verfahren zur Herstellung eines Imidazolins. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines Imid- azolins, welches dadurch gekennzeiehnet ist, dass man Äthylendiamin mit einer den Rest
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abgebenden Verbindung umsetzt, wobei 2-(\- Phenyl-N-benzyl-aminomethyl)-imidazolin er halten wird. Als den genannten Rest abge bende Verbindung können z.
B. die N-Phen3-1- N-benzy 1-aminoessigsäure, ihre Imidoäther, Imidhalogenide, Thioirnidoäther, Ester, Halo genide, Amide, Thioamide oder Amidine oder ihr Nitril verwendet werden. Statt die Säure- derivate selbst als Ausgangsstoffe zu be nützen, kann das Verfahren auch unter sol chen Bedingungen durchgeführt werden, da1> sie im Laufe der Umsetzung entstehen.
Die Umsetzung lässt sich in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Konden sationsmitteln bei niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen Drucken durchführen. Ferner kann die eine Reaktions komponente im übersehuss verwendet werden: eine vorteilhafte Ausführungsform des Ver fahrens besteht z. B. darin. dass man auf N - Phenyl - N - benzyl - aminoessigsäure einen Überschuss an Äthylendiamin zur Einwirkung bringt. Das Verfahren lässt sich auch in zwei Stufen durchführen, indem z.
B. zuerst das Aeylderivat des Äthylendiamins gebildet und dieses mit Wasser abspaltenden 3Iitteln, wie Calciumoxyd, erhitzt. wird. Das Äthylen diamin kann als freie Base oder in Form seiner Monosalze, wie z. B. seines p-Toluol- sulfonates, umgesetzt. werden.
Das so erhaltene 2-(N-Phenyl-N-benzyl- aminomethy1)-imidazolin ist in der Schweiz. Patentschrift. Nr. 242839 beschrieben. Es soll als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel <I>1:</I> 25,6 Teile Phenyl-benzy l-aminoaeetothio- amid vom F. 168-170 (erhalten aus Phenyl- benzy 1-aminoaeetonitril durch .1stündiges Er hitzen mit einer mit. Ammoniak -und Sehwe- felwasserstoff gesättigten abs. alkoholisehen Lösung bei 120 ) werden mit. 12 Teilen 55 ; igem #,lthylendiamin langsam auf 130" aufgeheizt.
Sobald eine Reaktion feststellbar ist, kühlt man auf 100" und setzt zwecks Ab saugen von entstehendem Ammoniak und Schwefelwasserstoff leichtes Vakuum an. \ach dem Nachlassen der Gasentwicklung -ird ganz zur Trockne verdampft, abgekühlt, mit. 200 Teilen n-Salzsäure verrührt und ab filtriert.. Das Filtrat alkalisiert man hierauf mit. Ammoniak, wobei ein Öl ausfällt, das in Chloroform aufgenommen wird.
Die über Pottasche getrocknete Chloroformlösung hin terlä.sst beim Eindampfen das 2-(N-Phenyl- N-benzyl-aminomethyl)-imidazolin. Nacl@ Uni lösen aus Essigester schmilzt es bei 120--12l".
<I>Beispiel 2:</I> In eine auf 0 gekühlte Lösung von 2,6 Teilen 98 % igem Äthylendiamin in 50 Teilen als. Alkohol werden unter Rühren 15,
3 Teile Benzyl - phenyl- glycin -thioimido - äthyl-äther- dihydrochlorid (erhalten aus Phenyl-benzyl- aminoacetonitril und Äthylmercaptan in Chloroform durch Einleiten von 2 1,loläqiüva- lenten gasförmiger Salzsäure bei -10 , zwei tägigem Stehenlassen und anschliessendes Ausfällen mit Äther) eingetragen.
Die Reak- tionsmischung lässt man einige Stunden bei 0' , dann bei Raumtemperatur stehen. Hierauf wird auf 60 erwärmt, von entstandenem Ammoniumchlorid abfiltriert und das mit Salzsäure leicht congosauer gestellte Filtrat eingedampft. Umkristallisieren aus 80 Teilen als. Alkohol führt --um Hydrochlorid des 2- (N-Phenyl-N-benzyl-;aminornethyl)-imid- azolins vom F. 227-229 .
An Stelle des mit Äthylmercaptan ge wonnenen Thioimidoäthers kann auch der mit als. Alkohol herstellbare Imidoäther als Ausgangsstoff verwendet werden. <I>Beispiel 3:</I> 12 Teile Benzyl-phenyl-glycin werden in 50 Teilen Methanol gelöst und mit 1,5 Teilen Äthylendiamin neutralisiert.
Man erhitzt die so erhaltene Lösung innert 1 Stunde auf 230 und lässt eine weitere Stunde bei dieser Tem peratur unter gleichzeitigem Zutropfen von 20 Teilen Äthylendiamin. Es entweicht zu nächst der Methylalkohol, dann Äthylen diamin-hydrat und schliesslich rauchendes Äthylendiamin. Der hinterbleibende gelbe Honig wird in als. Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäurelösung eben congo- sauer gestellt.
Man nutscht von wenig aus gefallenem Äthylendiamin-dihydroehlorid ab imd dampft das Filtrat ein. Nun wird der kristallisierte Rückstand mit 500 Teilen Wasser verkocht, die filtrierte Lösung mit Ammoniak all@alisiert und das ausgeschie dene öl in Äthylenchlorid aufgenommen.
Der Äthylenchloridausztig hinterlässt nach dem Trocknen und Eindampfen das 2-(N-Phenyl- N-benzyl-aminomethyl) -imidazolin, das in Alkohol, gelöst und mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure versetzt das Hydro- chlorid vom F. 227-229 ergibt.
An Stelle des Benzyl-phenyl-gly cins kann auch ein entsprechender Ester, z. B. der mit Diazomethan herstellbare Methylester vom F. 57-580, verwendet werden.
Anderseits lässt sich dasselbe Endprodukt ausgehend von einem Säurehalogenid des Benzyl-phenylglycins durchUmsetzuing mit.Äthylendiamingewinnen. <I>Beispiel 4:</I> Eine Mischung von 22,2 Teilen Pheny 1- benzyl - amino - acetonitril mit 27,8 Teilen Äthylenäiamin-mono-p-toluolsiüfonat, erhal ten z.
B. durch Umsetzung von molekularen Mengen von Äthylendiamin und p-Toluol- sulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie Al kohol, wird atü 160-205 während 2 bis 4 Stunden erhitzt. Dabei entweicht Ammoniak.
Die Reaktionsmasse wird in Methyläthylketon gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und ge kühlt, wobei das 2-(N-Phenyl-N-benzyl-amino- methyl)-imidazolin-mono-p-toluolsulfonat aus fällt; es bildet farblose Kristalle vom F. 161 bis 163 , die nach Umkristallisieren aus Me- thyläthylketon bei 164-166 schmelzen.
<I>Beispiel 5:</I> 27,6 Teile Phenyl-benzyl-aminoacetamidin- hydrochlorid werden mit 7 Teilen Äthylen diamin in Alkohol auf dem Wasserbad unter Rückflusskühlung bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung erhitzt.
Nach Neutra lisieren mit alkoholischer Salzsäure wird von wenig Äthylendiamin-dihydrochlorid abfil- triert und durch Kühlen aus dem Filtrat das 2- (N-Phenyl-M-benzyl-aminomethyl)-imid- azolin-hydrochlorid als farblose Kristalle vom F. 227-229 gewonnen.
Das als Ausgangsstoff verwendete Phenyl- benzyl-amino-acetamidin-hydrochlorid vom F. 165 kann man z. B. aus Phenyl-amino- acetamidin-hydrochlorid durch Behandeln mit Benzylchlorid in Alkohol gewinnen.
process for the production of an imidazoline. The subject of the present patent is a process for the production of an imidazoline, which is characterized in that one ethylenediamine with a remainder
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releasing compound converts, with 2 - (\ - Phenyl-N-benzyl-aminomethyl) -imidazoline he will keep. As the remainder mentioned abbende compound can, for.
B. N-Phen3-1- N-benzy 1-aminoacetic acid, its imido ethers, imide halides, thioirnido ethers, esters, halides, amides, thioamides or amidines or their nitrile can be used. Instead of using the acid derivatives themselves as starting materials, the process can also be carried out under conditions such that they arise in the course of the reaction.
The reaction can be carried out in the presence or absence of diluents and / or condensation agents at lower or higher temperatures and different pressures. Furthermore, the one reaction component can be used in excess: an advantageous embodiment of the method consists, for. B. in it. that an excess of ethylenediamine is brought into action on N-phenyl-N-benzyl-aminoacetic acid. The method can also be carried out in two stages, e.g.
B. first formed the aeyl derivative of ethylene diamine and heated this with water-releasing 3Iittel, such as calcium oxide. becomes. The ethylene diamine can be used as a free base or in the form of its monosalts, such as. B. its p-toluenesulfonate implemented. will.
The 2- (N-phenyl-N-benzyl-aminomethy1) -imidazoline obtained in this way is in Switzerland. Patent specification. No. 242839. It is said to be used as a remedy.
Example <I> 1: </I> 25.6 parts of phenylbenzyl-aminoaeetothioamide with a melting point of 168-170 (obtained from phenylbenzy1-aminoaeetonitrile by heating for 1 hour with an ammonia and sehwe - Absolute alcoholic solution saturated with hydrogen sulfide at 120) with. 12 parts 55; igem #, ethylenediamine slowly heated to 130 ".
As soon as a reaction can be determined, the mixture is cooled to 100 "and a slight vacuum is applied to suck off any ammonia and hydrogen sulfide that are formed. After the evolution of gas has subsided, it is completely evaporated to dryness, cooled, stirred with 200 parts of n-hydrochloric acid and removed filtered .. The filtrate is then made alkaline with ammonia, an oil precipitating which is taken up in chloroform.
The chloroform solution, dried over potash, leaves 2- (N-phenyl-N-benzyl-aminomethyl) -imidazoline on evaporation. Dissolve Nacl @ Uni from ethyl acetate, it melts at 120-12l ".
<I> Example 2: </I> In a solution, cooled to 0, of 2.6 parts of 98% strength ethylenediamine in 50 parts as. Alcohol are stirred for 15,
3 parts of benzyl-phenyl-glycine-thioimido-ethyl-ether-dihydrochloride (obtained from phenyl-benzyl-aminoacetonitrile and ethyl mercaptan in chloroform by introducing 2 liters of molten hydrochloric acid at -10, leaving it to stand for two days and then precipitating it with ether ) entered.
The reaction mixture is left to stand for a few hours at 0 ', then at room temperature. The mixture is then heated to 60, the ammonium chloride formed is filtered off and the filtrate, which has been made slightly acidic with hydrochloric acid, is evaporated. Recrystallize from 80 parts as. Alcohol leads to the hydrochloride of 2- (N-phenyl-N-benzyl-; aminomethyl) -imid-azoline from F. 227-229.
Instead of the thioimido ether obtained with ethyl mercaptan, the can also be used as. Imidoethers that can be prepared from alcohol can be used as the starting material. <I> Example 3: </I> 12 parts of benzyl-phenyl-glycine are dissolved in 50 parts of methanol and neutralized with 1.5 parts of ethylenediamine.
The solution thus obtained is heated to 230 within 1 hour and left at this temperature for a further hour with the simultaneous dropwise addition of 20 parts of ethylenediamine. First the methyl alcohol escapes, then ethylene diamine hydrate and finally fuming ethylene diamine. The remaining yellow honey is used in as. Dissolve alcohol and make it congo-acidic with an alcoholic hydrochloric acid solution.
A little of the precipitated ethylenediamine dihydrochloride is suctioned off and the filtrate is evaporated. Now the crystallized residue is boiled with 500 parts of water, the filtered solution is all @ alized with ammonia and the precipitated oil is taken up in ethylene chloride.
The ethylene chloride extract leaves behind after drying and evaporation the 2- (N-phenyl-N-benzyl-aminomethyl) -imidazoline, which, dissolved in alcohol and mixed with the calculated amount of alcoholic hydrochloric acid, gives the hydrochloride of F. 227-229.
Instead of the benzyl-phenyl-gly cins, a corresponding ester, for. B. the methyl ester of F. 57-580 which can be prepared with diazomethane can be used.
On the other hand, the same end product can be obtained starting from an acid halide of benzylphenylglycine by reacting with ethylenediamine. <I> Example 4: </I> A mixture of 22.2 parts of pheny 1-benzyl - amino - acetonitrile with 27.8 parts of Äthylenäiamin-mono-p-toluene sulfonate, obtained z.
B. by reacting molecular amounts of ethylenediamine and p-toluenesulfonic acid in a solvent such as alcohol, atü 160-205 is heated for 2 to 4 hours. Ammonia escapes in the process.
The reaction mass is dissolved in methyl ethyl ketone, the solution is clarified with charcoal and cooled, the 2- (N-phenyl-N-benzyl-aminomethyl) -imidazoline-mono-p-toluenesulfonate falling out; it forms colorless crystals with a melting point of 161 to 163 which, after recrystallization from methyl ethyl ketone, melt at 164-166.
<I> Example 5: </I> 27.6 parts of phenylbenzylaminoacetamidine hydrochloride are heated with 7 parts of ethylene diamine in alcohol on a water bath under reflux cooling until the evolution of ammonia subsides.
After neutralizing with alcoholic hydrochloric acid, a little ethylenediamine dihydrochloride is filtered off, and the 2- (N-phenyl-M-benzyl-aminomethyl) -imidazoline hydrochloride is obtained as colorless crystals of F. 227-229 by cooling won.
The phenyl-benzyl-amino-acetamidine hydrochloride used as starting material from F. 165 can be z. B. from phenyl-aminoacetamidine hydrochloride by treating with benzyl chloride in alcohol.