CA2665940A1 - Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des molécules duales répondant à la formule (I) : da ns laquelle : - A représente un résidu de molécule à activité antipaludique de formules (IIa) ou (llla) ou un résidu facilitant la biodisponibilité; - B représente un groupe cycloalkyle éventuellement substitué, ou bien B représ ente un groupe bi- ou tricyclique pouvant être éventuellement substitué, ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles reliés entre eux par une liaison si mple ou une chaîne alkylène; - m et n représentent indépendamment l'un de l' autre 0, 1 ou 2; - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cyc loalkyle ou C1-3-alkylène- cycloalkyle; - Z1 et Z2, représentent un radical alkylène, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj représentant une structure mono- ou p olycyclique, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple; - R 1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un g roupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité; - Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comportant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 o u 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, éventuellem ent substitué par un ou plusieurs groupes R3 ; à l'état de base ou de sel d' addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélan ges. Procédé de préparation et application en tant que médicaments à activit é antipaludique.
Description
Molécules duales contenant un dérivé peroxydique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques L'invention a pour objet des molécules hybrides contenant un dérivé
peroxydique, possédant notamment une activité antipaludique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques.
Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche chaque année 100 à 200 millions de personnes. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à
plusieurs facteurs, dont :
- les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché, comme le DDT (abréviation de trichloro-1,1,1-bis(p-chlorophényl)-2,2-éthane) ;
- l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement, - la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine.
La découverte de l'artémisinine, puissant antipaludique extrait de Artemisia annua, a attiré l'attention vers des molécules présentant, comme l'artémisinine, une fonction endoperoxyde. L'artémisinine et certains de ses dérivés hémi-synthétiques, tels que l'artéméther et l'artésunate, se sont révélés très actifs sur les souches résistantes de P. falciparum. Cependant, le coût élevé de ces composés d'origine naturelle et les aléas d'approvisionnement en limitent l'utilisation. On mesurera donc l'intérêt de composés antipaludiques de synthèse, qui seraient accessibles à
bas prix.
De plus, de telles molécules sont généralement fortement métabolisées, rendant ainsi leur utilisation en tant que substance thérapeutique moins aisée.
Les demandes internationales publiées sous les numéros WO 01/77105 et W02005/04619 décrivent des molécules hybrides constituées d'un composé doté de propriétés antipaludiques et un dérivé de type peroxydique. Ces produits de couplage, bien qu'efficaces, sont cependant fortement métabolisés.
Il apparaît donc nécessaire de rechercher de nouveaux composés ayant une activité antipaludique efficace, tout en présentant des propriétés pharmacologiques améliorées, notamment des propriétés ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination), les rendant particulièrement aptes à leur utilisation en tant que médicament.
A cet effet, les inventeurs ont développé une nouvelle famille de molécules hybrides, ayant une activité antipaludique efficace et qui présentent de plus des propriétés ADME améliorées. Cette nouvelle famille de molécules, correspondant aux
peroxydique, possédant notamment une activité antipaludique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques.
Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche chaque année 100 à 200 millions de personnes. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à
plusieurs facteurs, dont :
- les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché, comme le DDT (abréviation de trichloro-1,1,1-bis(p-chlorophényl)-2,2-éthane) ;
- l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement, - la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine.
La découverte de l'artémisinine, puissant antipaludique extrait de Artemisia annua, a attiré l'attention vers des molécules présentant, comme l'artémisinine, une fonction endoperoxyde. L'artémisinine et certains de ses dérivés hémi-synthétiques, tels que l'artéméther et l'artésunate, se sont révélés très actifs sur les souches résistantes de P. falciparum. Cependant, le coût élevé de ces composés d'origine naturelle et les aléas d'approvisionnement en limitent l'utilisation. On mesurera donc l'intérêt de composés antipaludiques de synthèse, qui seraient accessibles à
bas prix.
De plus, de telles molécules sont généralement fortement métabolisées, rendant ainsi leur utilisation en tant que substance thérapeutique moins aisée.
Les demandes internationales publiées sous les numéros WO 01/77105 et W02005/04619 décrivent des molécules hybrides constituées d'un composé doté de propriétés antipaludiques et un dérivé de type peroxydique. Ces produits de couplage, bien qu'efficaces, sont cependant fortement métabolisés.
Il apparaît donc nécessaire de rechercher de nouveaux composés ayant une activité antipaludique efficace, tout en présentant des propriétés pharmacologiques améliorées, notamment des propriétés ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination), les rendant particulièrement aptes à leur utilisation en tant que médicament.
A cet effet, les inventeurs ont développé une nouvelle famille de molécules hybrides, ayant une activité antipaludique efficace et qui présentent de plus des propriétés ADME améliorées. Cette nouvelle famille de molécules, correspondant aux
2 composés de formule (I) décrits ci-après, présente notamment une stabilité
métabolique améliorée, sur microsomes hépatiques humains, confirmant ainsi l'intérêt des composés selon l'invention pour leur usage en tant que médicament.
L'invention porte donc sur des composés de formule (I), leur synthèse et leurs applications biologiques, notamment pour traiter les maladies parasitaires telles que le paludisme.
L'invention a pour objet des composés de formule (I) :
Rl ~Zi\ / Rx A-(CH2)m -B- (CH2)n - i -Ci~ Ç\
R5 i2 Ry (I) dans laquelle :
-- A représente :
= un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi :
une aminoquinoléine de formule (Ila) :
Bz N-Ra R' ~ I R
~ B/
(Ila) dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs (par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, .-NOz ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont
métabolique améliorée, sur microsomes hépatiques humains, confirmant ainsi l'intérêt des composés selon l'invention pour leur usage en tant que médicament.
L'invention porte donc sur des composés de formule (I), leur synthèse et leurs applications biologiques, notamment pour traiter les maladies parasitaires telles que le paludisme.
L'invention a pour objet des composés de formule (I) :
Rl ~Zi\ / Rx A-(CH2)m -B- (CH2)n - i -Ci~ Ç\
R5 i2 Ry (I) dans laquelle :
-- A représente :
= un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi :
une aminoquinoléine de formule (Ila) :
Bz N-Ra R' ~ I R
~ B/
(Ila) dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs (par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, .-NOz ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont
3 rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote.
. un groupe de formule (Illa):
R6-CHOH- (Illa) dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9-phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-quinoléinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple de 1 à 5) groupes R
tels que définis pour le composé de formule (Ila) ;
= ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une molécule mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée ou insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine ;
- B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, = ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, = ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, = ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle, un groupe -C(O)O-cycloalkyle ou un groupe C1_3-alkylène-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote.
. un groupe de formule (Illa):
R6-CHOH- (Illa) dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9-phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-quinoléinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple de 1 à 5) groupes R
tels que définis pour le composé de formule (Ila) ;
= ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une molécule mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée ou insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine ;
- B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, = ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, = ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, = ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle, un groupe -C(O)O-cycloalkyle ou un groupe C1_3-alkylène-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ;
4 - Z, et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z, + Z2 +
Ci + Cj représentant ainsi :
= soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, = soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z, ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z, et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
- R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ;
- R,e et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
10 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (par exemple 1 à 8) choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, . un groupe -O-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone ;
. ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même être substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter
Ci + Cj représentant ainsi :
= soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, = soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z, ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z, et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
- R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ;
- R,e et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
10 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (par exemple 1 à 8) choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, . un groupe -O-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone ;
. ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même être substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter
5 de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle peroxydique).
De manière avantageuse, le résidu A draine à l'intérieur du parasite le composé de formule (I) selon l'invention, qui exerce alors un effet alkylant sur l'hème et/ou les protéines parasitaires.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
L'invention vise les mélanges en toutes proportions de diastéréoisomères, ainsi que les diastéréoisomères purs de formule (I). L'invention vise également les mélanges racémiques, ainsi que les isomères optiquement purs des molécules de formule (I), et encore des mélanges en toutes proportions desdits isomères optiquement purs. L'invention vise également les molécules achirales.
Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- atome d'halogène : un atome de fluor, chlore, brome ou iode ;
- groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A
titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle ;
- radical ou chaîne alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-
18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle peroxydique).
De manière avantageuse, le résidu A draine à l'intérieur du parasite le composé de formule (I) selon l'invention, qui exerce alors un effet alkylant sur l'hème et/ou les protéines parasitaires.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
L'invention vise les mélanges en toutes proportions de diastéréoisomères, ainsi que les diastéréoisomères purs de formule (I). L'invention vise également les mélanges racémiques, ainsi que les isomères optiquement purs des molécules de formule (I), et encore des mélanges en toutes proportions desdits isomères optiquement purs. L'invention vise également les molécules achirales.
Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- atome d'halogène : un atome de fluor, chlore, brome ou iode ;
- groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A
titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle ;
- radical ou chaîne alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-
6 CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-) ;
- groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
- une structure bicyclique : une structure comportant 2 groupes aliphatiques cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes pouvant étre :
. fusionnés, c'est-à-dire qu'ils possèdent entre eux une liaison en commun.
A titre d'exemple, on peut citer le groupe perhydronaphtyle :
_~~U
ou bien pontés, c'est-à-dire qu'au moins 2 atomes de la structure bicyclique sont reliés par un une liaison simple ou une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone.
A titre d'exemple, on peut citer :
HzC I I
C
I H2 Ib12 H H CHZ
z bicyclo[3.2.1 ]octyle ou encore en jonction spiro, c'est-à-dire qu'ils sont reliés par un atome de carbone commun.
A titre d'exemple, on peut citer le groupe cyclopentane-spiro-cyclobutyle :
- une structure tricyclique : une structure comportant 3 groupes aliphatiques cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes pouvant être fusionnés (tel que défini précédemment) ou pontés (tel que défini précédemment).
A titre d'exemple de structure tricyclique fusionnée, on peut citer le groupe le perhydroanthracène :
A titre d'exemple de structure tricyclique pontée, on peut citer le groupe adamantyle qui est une structure tricyclique comprenant 10 atomes de carbone :
- groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
- une structure bicyclique : une structure comportant 2 groupes aliphatiques cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes pouvant étre :
. fusionnés, c'est-à-dire qu'ils possèdent entre eux une liaison en commun.
A titre d'exemple, on peut citer le groupe perhydronaphtyle :
_~~U
ou bien pontés, c'est-à-dire qu'au moins 2 atomes de la structure bicyclique sont reliés par un une liaison simple ou une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone.
A titre d'exemple, on peut citer :
HzC I I
C
I H2 Ib12 H H CHZ
z bicyclo[3.2.1 ]octyle ou encore en jonction spiro, c'est-à-dire qu'ils sont reliés par un atome de carbone commun.
A titre d'exemple, on peut citer le groupe cyclopentane-spiro-cyclobutyle :
- une structure tricyclique : une structure comportant 3 groupes aliphatiques cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes pouvant être fusionnés (tel que défini précédemment) ou pontés (tel que défini précédemment).
A titre d'exemple de structure tricyclique fusionnée, on peut citer le groupe le perhydroanthracène :
A titre d'exemple de structure tricyclique pontée, on peut citer le groupe adamantyle qui est une structure tricyclique comprenant 10 atomes de carbone :
7 PCT/FR2007/000946 Ji r - une structure polycyclique : une structure bi- ou tricyclique telle que définie précédemment ;
- un groupe peroxyde cyclique : un groupe alkyle cyclique comportant 2 atomes d'oxygène adjacents ;
- un groupe aryle : un système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 14 atomes de carbone et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle ;
- un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 18 chaînons, de préférence de 5 à 14 chaînons et de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes.
A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yie, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phthalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle ;
- résidu facilitant la biodisponibilité :
. un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 6 à 8 atomes de carbone saturé
ou insaturé, ledit groupe cycloalkyle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturé ou insaturé, lesdits groupes bi- ou tricycliques comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, . une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire éventuellement substituée, ladite chaîne comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
A titre d'exemples de résidus facilitant la biodisponibilité, on peut citer les résidus guanidinium, morpholino, peptidiques ou de polyamines ;
- groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule
- un groupe peroxyde cyclique : un groupe alkyle cyclique comportant 2 atomes d'oxygène adjacents ;
- un groupe aryle : un système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 14 atomes de carbone et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle ;
- un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 18 chaînons, de préférence de 5 à 14 chaînons et de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes.
A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yie, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phthalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle ;
- résidu facilitant la biodisponibilité :
. un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 6 à 8 atomes de carbone saturé
ou insaturé, ledit groupe cycloalkyle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturé ou insaturé, lesdits groupes bi- ou tricycliques comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, . une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire éventuellement substituée, ladite chaîne comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
A titre d'exemples de résidus facilitant la biodisponibilité, on peut citer les résidus guanidinium, morpholino, peptidiques ou de polyamines ;
- groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule
8 duale : un groupe avantageusement choisi parmi -COOH, -OH ou -N(Ra,Rb) avec Ra et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule (I) dans laquelle A, B, m, n, Z1, Z2, l'ensemble Z1 + Z2 +
Ci + Cj, R1, R2, RX, Rv sont tels que définis précédemment et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle ou un groupe -C(O)O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un second groupe de composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente une aminoquinoléine de formule (Ila) :
B NRa R' ~ a I R
B/
(Ila) dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs (par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, .-NO2 ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule (I) dans laquelle A, B, m, n, Z1, Z2, l'ensemble Z1 + Z2 +
Ci + Cj, R1, R2, RX, Rv sont tels que définis précédemment et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle ou un groupe -C(O)O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un second groupe de composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente une aminoquinoléine de formule (Ila) :
B NRa R' ~ a I R
B/
(Ila) dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs (par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, .-NO2 ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de
9 1 à 5 atomes de carbone ou bien R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien BI représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule (I) dans laquelle A représente une aminoquinoléine de formules (Ilb) ou (Ilc) qui suivent :
N-R4 114 R' / I R R' R
\ N N
(Ilb) (Ilc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila).
Parmi les composés de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule (I) dans laquelle B représente un groupe choisi parmi :
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de composés de formule (1) dans laquelle A représente un hétérocycle azoté de type aminoquinoléine de formule (lia) et qui répondent à la formule (1.1) qui suit:
R, R
R4\ ~(CH2)m B-(CH2)n-N-Cï~ Cj< x BZ N RI Ry \ 2 RI R
B-, Rz (I .1) dans laquelle R, R', Bl, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, Zi, Z2, Ci, Cj, R,, R2, RX, Ry, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Dans les composés de formule (I), Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 3 ou 4 atomes d'oxygène, Cj étant l'un des chaînons de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du 5 cycle peroxydique. De tels cycles peroxydiques peuvent notamment consister en :
- des trioxanes de formule (XI) :
Os O- R
~CJ (XI) dans laquelle R3 représente 1 à 4 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I) ou
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule (I) dans laquelle A représente une aminoquinoléine de formules (Ilb) ou (Ilc) qui suivent :
N-R4 114 R' / I R R' R
\ N N
(Ilb) (Ilc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila).
Parmi les composés de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule (I) dans laquelle B représente un groupe choisi parmi :
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de composés de formule (1) dans laquelle A représente un hétérocycle azoté de type aminoquinoléine de formule (lia) et qui répondent à la formule (1.1) qui suit:
R, R
R4\ ~(CH2)m B-(CH2)n-N-Cï~ Cj< x BZ N RI Ry \ 2 RI R
B-, Rz (I .1) dans laquelle R, R', Bl, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, Zi, Z2, Ci, Cj, R,, R2, RX, Ry, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Dans les composés de formule (I), Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 3 ou 4 atomes d'oxygène, Cj étant l'un des chaînons de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du 5 cycle peroxydique. De tels cycles peroxydiques peuvent notamment consister en :
- des trioxanes de formule (XI) :
Os O- R
~CJ (XI) dans laquelle R3 représente 1 à 4 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I) ou
10 - des trioxepanes de formule (XII) :
O-~j R3 Cj O'O (XII) dans laquelle R3 représente 1 à 6 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I), ou - des trioxecanes de formule (XIII) :
Cj C
(XIII) dans laquelle R3 représente 1 ou 8 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I).
Dans les formules (XI), (XII) et (XIII) le carbone Cj est tel que défini pour les composés de formule (I), c'est-à-dire que Cj correspond au carbone de jonction entre le peroxyde cyclique et le cycle formé avec le carbone Cj et les radicaux Z, et Z2.
Dans la formule (XI), R3 représente avantageusement 1 à 4 groupes choisis parmi les atomes d'hydrogène et les groupes alkyles pouvant comporter de 1 à
atomes de carbone, ou deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique forment ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à
7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 5 à
atomes de carbone.
O-~j R3 Cj O'O (XII) dans laquelle R3 représente 1 à 6 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I), ou - des trioxecanes de formule (XIII) :
Cj C
(XIII) dans laquelle R3 représente 1 ou 8 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I).
Dans les formules (XI), (XII) et (XIII) le carbone Cj est tel que défini pour les composés de formule (I), c'est-à-dire que Cj correspond au carbone de jonction entre le peroxyde cyclique et le cycle formé avec le carbone Cj et les radicaux Z, et Z2.
Dans la formule (XI), R3 représente avantageusement 1 à 4 groupes choisis parmi les atomes d'hydrogène et les groupes alkyles pouvant comporter de 1 à
atomes de carbone, ou deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique forment ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à
7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 5 à
atomes de carbone.
11 Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un sixième groupe de composés qui répondent à la formule (1.2) qui suit :
RI
Z,\ _O R3 R4~ ~(CH2)m B- (CH2)n- N-Ci C O~
BZ N RI z R R O
I
Bi R2 (1.2) dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, Z,, Z2, Ci, Cj, R,, R2, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un septième groupe de composés qui répondent à la formule (1.3) qui suit:
-~ R3 R4 (CH2)m B- (CHz)~- N YB N~ RI O
~Z 5 R' I R
Bi (1.3) dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de formule (Ila) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Parmi les composé de l'invention, on peut citer notamment les composés de formules (1.1), (1.2) et (1.3) dans lesquelles B représente un groupe choisi parmi :
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer un huitième groupe de composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente une aminoquinoléine de formules (Ilb) ou (Ilc) qui suivent :
RI
Z,\ _O R3 R4~ ~(CH2)m B- (CH2)n- N-Ci C O~
BZ N RI z R R O
I
Bi R2 (1.2) dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, Z,, Z2, Ci, Cj, R,, R2, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un septième groupe de composés qui répondent à la formule (1.3) qui suit:
-~ R3 R4 (CH2)m B- (CHz)~- N YB N~ RI O
~Z 5 R' I R
Bi (1.3) dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de formule (Ila) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Parmi les composé de l'invention, on peut citer notamment les composés de formules (1.1), (1.2) et (1.3) dans lesquelles B représente un groupe choisi parmi :
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer un huitième groupe de composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente une aminoquinoléine de formules (Ilb) ou (Ilc) qui suivent :
12 / ~
R' I R R' R
\ N~ N
(IIb) (IIc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) ;
- B représente un groupe choisi parmi :
= un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, = ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ;
- Z, et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z, + Z2 +
Ci + Cj représentant ainsi :
= soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, = soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z, ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z, et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
- Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène ;
- RX et Rv forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
R' I R R' R
\ N~ N
(IIb) (IIc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) ;
- B représente un groupe choisi parmi :
= un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, = ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ;
- Z, et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z, + Z2 +
Ci + Cj représentant ainsi :
= soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, = soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z, ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z, et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
- Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène ;
- RX et Rv forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
13 atomes de carbone, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
5 18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle peroxydique).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer un neuvième groupe de composés choisis parmi :
10 PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.
Enfin, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer un dixième groupe de composés choisis parmi :
PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332, PA1336.
Les références indiquées ci-dessus réfèrent aux composés exemplifiés ci-après.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I).
Conformément à l'invention, pour préparer le composé de formules (1), on fait réagir un composé de formule (III) qui suit :
R4\ o(CHZ)m- B- (CH2)n- NH2 B
z N
R' R
Bi (III) dans laquelle B, R, R', BI, B2et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule (II) qui suit :
R, R.
O-Ci \ CK Ry ~
z2 I
(i~)
5 18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle peroxydique).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer un neuvième groupe de composés choisis parmi :
10 PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.
Enfin, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer un dixième groupe de composés choisis parmi :
PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332, PA1336.
Les références indiquées ci-dessus réfèrent aux composés exemplifiés ci-après.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I).
Conformément à l'invention, pour préparer le composé de formules (1), on fait réagir un composé de formule (III) qui suit :
R4\ o(CHZ)m- B- (CH2)n- NH2 B
z N
R' R
Bi (III) dans laquelle B, R, R', BI, B2et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ila) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule (II) qui suit :
R, R.
O-Ci \ CK Ry ~
z2 I
(i~)
14 dans laquelle R1, R2, Z1, Z2, RX et Ry sont tels que définis dans les composés de formule (I).
Le couplage entre la cétone et l'amine primaire est réalisé en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, à température ambiante, et d'un solvant alcoolique tel que le méthanol, l'isopropanol ou un mélange d'alcool.
Ces composés sont, par exemple, mis en oeuvre dans un rapport molaire amine/cétone primaire d'environ 1,5, l'agent réducteur étant utilisé à raison de 0,7 équivalent/cétone.
On obtient les composés de formule (III) en faisant réagir, par exemple, un composé de formule (V) qui suit:
% \
R I R' B
(V) dans laquelle B1, B2, R et R' sont tels que définis dans le composé de formule (Ila), étant entendu qu'au moins l'un de R ou de R' représente un atome d'halogène, avec une diamine de formule (IV) qui suit:
R4 , i(C Hz)m- B- (C Hz)n- N Ha N
H
(IV) La synthèse des dérivés peroxydiques de formule (II) comportant les résidus Rx et R,,, peut, de façon générale être effectuée par analogie avec les techniques présentées dans l'ouvrage de S. Pataï :"The Chemistry of Peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983.
Des composés de formule (II) peuvent aussi être obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, telle que la 1,4-cyclohexadione de formule (XX) ou la cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione de formule (XXI) :
O O O O
(XX) (XXI) pour conduire à des dérivés de trioxanes, de formule générale (Ilbis) :
RI
O=Ci Cf ~
Z/ O-O
RZ
(Ilbis) dans laquelle Zl, Z2, R,, R2 C;, C; et R3 sont tels que définis pour le composé de 5 formule (I).
Ces trioxanes sont obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, à raison de préférence de 3 équivalents molaires de dicétone. La réaction est par exemple réalisée en présence 10 d'acide paratoluènesuifonique, à température ambiante pendant 30 minutes.
Le trioxane fonctionnalisé est ensuite purifié. On a recours par exemple à une chromatographie sur colonne.
La réaction de couplage d'un composé de formule (III) avec un composé de
Le couplage entre la cétone et l'amine primaire est réalisé en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, à température ambiante, et d'un solvant alcoolique tel que le méthanol, l'isopropanol ou un mélange d'alcool.
Ces composés sont, par exemple, mis en oeuvre dans un rapport molaire amine/cétone primaire d'environ 1,5, l'agent réducteur étant utilisé à raison de 0,7 équivalent/cétone.
On obtient les composés de formule (III) en faisant réagir, par exemple, un composé de formule (V) qui suit:
% \
R I R' B
(V) dans laquelle B1, B2, R et R' sont tels que définis dans le composé de formule (Ila), étant entendu qu'au moins l'un de R ou de R' représente un atome d'halogène, avec une diamine de formule (IV) qui suit:
R4 , i(C Hz)m- B- (C Hz)n- N Ha N
H
(IV) La synthèse des dérivés peroxydiques de formule (II) comportant les résidus Rx et R,,, peut, de façon générale être effectuée par analogie avec les techniques présentées dans l'ouvrage de S. Pataï :"The Chemistry of Peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983.
Des composés de formule (II) peuvent aussi être obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, telle que la 1,4-cyclohexadione de formule (XX) ou la cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione de formule (XXI) :
O O O O
(XX) (XXI) pour conduire à des dérivés de trioxanes, de formule générale (Ilbis) :
RI
O=Ci Cf ~
Z/ O-O
RZ
(Ilbis) dans laquelle Zl, Z2, R,, R2 C;, C; et R3 sont tels que définis pour le composé de 5 formule (I).
Ces trioxanes sont obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, à raison de préférence de 3 équivalents molaires de dicétone. La réaction est par exemple réalisée en présence 10 d'acide paratoluènesuifonique, à température ambiante pendant 30 minutes.
Le trioxane fonctionnalisé est ensuite purifié. On a recours par exemple à une chromatographie sur colonne.
La réaction de couplage d'un composé de formule (III) avec un composé de
15 formule (II) est suivie, le cas échéant, d'une réaction avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour obtenir le produit de couplage sous forme de sel. Dans ce but, on procède à la protonation des azotes basiques en ajoutant un acide pharmaceutiquement acceptable organique ou minéral. La réaction peut être réalisée avec 2 équivalents d'acide. Le produit protoné est ensuite récupéré
et soumis à une ou plusieurs étapes de purification si nécessaire.
Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de réalisation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui suivent décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
et soumis à une ou plusieurs étapes de purification si nécessaire.
Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de réalisation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui suivent décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
16 Dans ce qui suit:
Me = méthyle, Et = éthyle, CLHP = Chromatographie Liquide Haute Pression, min = minute(s) 1- Synthèse du PA 1103, (Figure 1) N-(7-chloro-quinoli n-4-yl)-M-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 1-1 : Synthèse du 3-méthyl-3-f(triéthylsilyl)dioxyl-butanol 1 On procède selon la méthode décrite par P.M. O'Neill et al. (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 4569-4571) 1-2 : Synthèse de la 3 3-diméthyl-1 2 5-trioxa-spiro[5.51undecan-9-one On solubilise 7,84 g (35 mmoles) de 3-méthyl-3-[(triéthylsilyl)dioxy]-butanol 1 et 11,96 g (106 mmoles) de 1,4-cyclohexanedione dans 200 mL de chloroforme.On ajoute 4,66 g (24 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié par chromatographie (SiOz 60ACC 70-200pm, éluant : CH2CI2, éther (95/5, v/v)). Les solvants des phases contenant PA1004 sont évaporés et on obtient 2,13 g (Rdt = 30%) du composé sous forme d'un solide blanc.
Point de Fusion : 71 C.
1-3 = Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine :
On chauffe 58 g (0,29 mole) de 4,7-dichloroquinoléine et 100 g (0,87 mole) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 135 C pendant 1 h45 puis le mélange est porté à 190 C
sur 45 min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et le mélange est laissé revenir à température ambiante. On ajoute 300 mL de NaOH 1 M
au milieu réactionnel et un précipité se forme. Le milieu est filtré et le précipité lavé
avec 1 L d'eau distillée. Le précipité est séché et engagé sans autre purification dans l'étape suivante : 73 g (Rdt = 91 %). L'obtention de PA1019 suit le protocole de purification décrit ci-dessous : on solubilise 3 g de brut dans 10 mL de CH2CI2 puis 50 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous à
chaud dans un minimum d'acétate d'éthyle puis versé sur 5 fois le volume de n-hexane et filtré. On obtient PA1019 sous forme d'une poudre beige (Rdt = 37%).
Me = méthyle, Et = éthyle, CLHP = Chromatographie Liquide Haute Pression, min = minute(s) 1- Synthèse du PA 1103, (Figure 1) N-(7-chloro-quinoli n-4-yl)-M-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 1-1 : Synthèse du 3-méthyl-3-f(triéthylsilyl)dioxyl-butanol 1 On procède selon la méthode décrite par P.M. O'Neill et al. (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 4569-4571) 1-2 : Synthèse de la 3 3-diméthyl-1 2 5-trioxa-spiro[5.51undecan-9-one On solubilise 7,84 g (35 mmoles) de 3-méthyl-3-[(triéthylsilyl)dioxy]-butanol 1 et 11,96 g (106 mmoles) de 1,4-cyclohexanedione dans 200 mL de chloroforme.On ajoute 4,66 g (24 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié par chromatographie (SiOz 60ACC 70-200pm, éluant : CH2CI2, éther (95/5, v/v)). Les solvants des phases contenant PA1004 sont évaporés et on obtient 2,13 g (Rdt = 30%) du composé sous forme d'un solide blanc.
Point de Fusion : 71 C.
1-3 = Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine :
On chauffe 58 g (0,29 mole) de 4,7-dichloroquinoléine et 100 g (0,87 mole) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 135 C pendant 1 h45 puis le mélange est porté à 190 C
sur 45 min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et le mélange est laissé revenir à température ambiante. On ajoute 300 mL de NaOH 1 M
au milieu réactionnel et un précipité se forme. Le milieu est filtré et le précipité lavé
avec 1 L d'eau distillée. Le précipité est séché et engagé sans autre purification dans l'étape suivante : 73 g (Rdt = 91 %). L'obtention de PA1019 suit le protocole de purification décrit ci-dessous : on solubilise 3 g de brut dans 10 mL de CH2CI2 puis 50 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous à
chaud dans un minimum d'acétate d'éthyle puis versé sur 5 fois le volume de n-hexane et filtré. On obtient PA1019 sous forme d'une poudre beige (Rdt = 37%).
17 Point de Fusion : 174 C.
1-4: Synthèse de PA1103 12' 13~ 14' 11 10 9 O 6 7 ~ 10' 4' 11' H 12 13 30-0 8 8~ 3' 2 1 CI s' N 2' a' 1' PA1103 On met PA1019 (4,9 g; 18 mmoles) en solution dans 120 mL de MeOH puis on ajoute 2,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 2,4 g (12 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (0,53 g; 8,4 mmoles) préalablement dissous dans 25 mL de MeOH
est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute 200 mL
d'eau distillée puis 200 mL de CH2CI2 au milieu réactionnel et la phase organique est extraite en rajoutant 200 mL de CH2CI2. Cette phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, gradiant : 10 min :
CH2CI2/Et3N 98/2, v/v; 10 à 60 min : de CH2CI2/Et3N 98/2, v/v à CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v ; 60 à 90 min CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1103 sont réunies, évaporées et le brut est redissous à chaud dans 400 mL d'acétate d'éthyle et 400 mL d'eau distillée. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 3,2 g (Rdt = 58%) du composé
PA1103 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 176 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,49 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,93 (d, J
1,9 Hz, 1 H, HC8'), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, HC5'), 7,32 (dd, J = 9,0 Hz, J =
2,2 Hz 1 H, HC6'), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H +
1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H+ 1 H+ 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,25-1,18 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
1-5: Séparation des deux isomères de PA1103 Les deux isomères de PA1103 sont séparés par chromatographie CLHP super-critique : Système de chromatographie supercritique Berger Prep SFC.(Phase chirale:
CHIRALPAK AD-H 5pm, Phase mobile : C02 / Modifiant polaire= éthanol (60 % / 40 %) (% en volume)). Environ 605 mg de PA1103 ont été mis en solution aux ultrasons
1-4: Synthèse de PA1103 12' 13~ 14' 11 10 9 O 6 7 ~ 10' 4' 11' H 12 13 30-0 8 8~ 3' 2 1 CI s' N 2' a' 1' PA1103 On met PA1019 (4,9 g; 18 mmoles) en solution dans 120 mL de MeOH puis on ajoute 2,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 2,4 g (12 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (0,53 g; 8,4 mmoles) préalablement dissous dans 25 mL de MeOH
est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute 200 mL
d'eau distillée puis 200 mL de CH2CI2 au milieu réactionnel et la phase organique est extraite en rajoutant 200 mL de CH2CI2. Cette phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, gradiant : 10 min :
CH2CI2/Et3N 98/2, v/v; 10 à 60 min : de CH2CI2/Et3N 98/2, v/v à CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v ; 60 à 90 min CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1103 sont réunies, évaporées et le brut est redissous à chaud dans 400 mL d'acétate d'éthyle et 400 mL d'eau distillée. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 3,2 g (Rdt = 58%) du composé
PA1103 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 176 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,49 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,93 (d, J
1,9 Hz, 1 H, HC8'), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, HC5'), 7,32 (dd, J = 9,0 Hz, J =
2,2 Hz 1 H, HC6'), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H +
1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H+ 1 H+ 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,25-1,18 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
1-5: Séparation des deux isomères de PA1103 Les deux isomères de PA1103 sont séparés par chromatographie CLHP super-critique : Système de chromatographie supercritique Berger Prep SFC.(Phase chirale:
CHIRALPAK AD-H 5pm, Phase mobile : C02 / Modifiant polaire= éthanol (60 % / 40 %) (% en volume)). Environ 605 mg de PA1103 ont été mis en solution aux ultrasons
18 dans environ 25 mL d'éthanol puis purifié par chromatographie CLHP super-critique.
116 mg du premier isomère, PA1249 et 127 mg du second isomère PA1250 sont récupérés.
PA1249:
Point de Fusion : 176 C (déc).
RMN' H(400MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,54 (d, J= 5,2 Hz, 1 H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1 H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J= 2 Hz, 1 H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC3'), 4,82 (d, J= 6,8 Hz, 1 H, NH), 3,77-3,49 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,69 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,29-1,25 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,15 (s large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%).
PA1250:
Point de Fusion : 175 C (déc).
RMN' H(400MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,53 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1 H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz, 1 H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC3'), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,84-3,47 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,94-2,70 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,28-1,23 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,11 (s large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%).
A titre d'exemple, on synthétise (1 a., 1 b. et 1 c.) des sels correspondants du PA1103.
1 a. - Synthèse du sel di-phosphate de PA1103 (PA1278) :
On met en solution le composé PA1103 précédemment obtenu (403 mg ; 0,88 mmole) dans 5 mL de EtOH à 30 C puis on additionne 1,2 mL d'une solution de 405 mg d'acide phosphorique (H3PO4) à 85% dans 2 mL de EtOH. Après 30 min d'agitation à
température ambiante, le précipité est essoré, lavé par 1,5 mL de EtOH puis séché
sous vide à 45 C.
1b. - Synthèse du sel di-acétate de PA1103 (PA1279) :
On met en solution le composé PA1103 (388 mg ; 0,84 mmole) dans 4 mL de THF à
température ambiante puis on additionne 1,1 mL d'une solution de 200 mg de AcOH
dans 2 mL de THF. Après 1h15 d'agitation à température ambiante, le précipité
est essoré, lavé par 0,5 mL de THF et séché à l'air.
116 mg du premier isomère, PA1249 et 127 mg du second isomère PA1250 sont récupérés.
PA1249:
Point de Fusion : 176 C (déc).
RMN' H(400MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,54 (d, J= 5,2 Hz, 1 H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1 H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J= 2 Hz, 1 H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC3'), 4,82 (d, J= 6,8 Hz, 1 H, NH), 3,77-3,49 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,69 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,29-1,25 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,15 (s large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%).
PA1250:
Point de Fusion : 175 C (déc).
RMN' H(400MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,53 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1 H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz, 1 H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC3'), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,84-3,47 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,94-2,70 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,28-1,23 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,11 (s large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%).
A titre d'exemple, on synthétise (1 a., 1 b. et 1 c.) des sels correspondants du PA1103.
1 a. - Synthèse du sel di-phosphate de PA1103 (PA1278) :
On met en solution le composé PA1103 précédemment obtenu (403 mg ; 0,88 mmole) dans 5 mL de EtOH à 30 C puis on additionne 1,2 mL d'une solution de 405 mg d'acide phosphorique (H3PO4) à 85% dans 2 mL de EtOH. Après 30 min d'agitation à
température ambiante, le précipité est essoré, lavé par 1,5 mL de EtOH puis séché
sous vide à 45 C.
1b. - Synthèse du sel di-acétate de PA1103 (PA1279) :
On met en solution le composé PA1103 (388 mg ; 0,84 mmole) dans 4 mL de THF à
température ambiante puis on additionne 1,1 mL d'une solution de 200 mg de AcOH
dans 2 mL de THF. Après 1h15 d'agitation à température ambiante, le précipité
est essoré, lavé par 0,5 mL de THF et séché à l'air.
19 1 c. - Synthèse du sel di-sulfate de PA1103 (PA1280) :
On met en solution le composé PA1103 (360 mg ; 0,78 mmole) dans 4,5 mL de EtOH
puis on additionne lentement 1 mL d'une solution de 310 mg de H2SO4 dans 2 mL
de EtOH. Après 3h d'agitation à température ambiante, le précipité est essoré
puis séché
sous vide à 45 C.
2 - Synthèse du PA 1265, (Figure 2) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-M-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]u ndec-9-yl)-cyclohexane-cis-1,4-diami ne 2-1: Synthèse de l'ester tert-butyligue de l'acide (Cis-4-tert-butoxycarnonylamino-cVclohexyl)-carbamigue 2 On dissout 5 g (43 mmoles) d'un mélange commercial de cis/trans-1,4-cyclohexane diamine dans 50 mL de CH2CI2. On ajoute goutte à goutte 18,8 g (86 mmoles) de di-tert-butyl dicarbonate prélablement dissous dans 50 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. 500 mL d'eau distillée et 200 mL de CH2CI2 sont ajoutés et la phase organique est extraite puis séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à une poudre blanche : 11,3 g (Rdt =
83%). Ces 11,3 g du mélange cis/trans-(4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester sont dissous dans 100 mL d'acétonitrile. Le mélange est porté à reflux 20 min puis filtré. Le filtrat est refroidit dans un bain de glace pendant 1 h et un précipité apparaît. Le mélange est alors filtré. On obtient 4,8 g (Rdt =36%) de cis-(4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester 2 sous forme d' une poudre banche.
Point de Fusion : 144 C (déc).
2-3: Synthèse de la cis-1,4-cyclohexane diamine 3 On dissout 4,8 g (15 mmoles) de cis-(4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester 2 dans 50 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'HCI
dans l'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le pH est alors basculé par addition de 15 g de NaOH et la phase aqueuse est extraite avec 300 mL de CH2CI2. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés. On obtient 1,7 g (quant.) du composé sous forme d'une huile incolore.
2-4: Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-cis-1,4-cyclohexane-diamine 4 On chauffe 0,81 g (4,1 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine et 1,4 g (12 mmoles) de cis-1,4-diaminocyclohexane à 135 C pendant 1h45 puis le mélange est porté à 190 C
en 45 min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et le mélange est laissé revenir à température ambiante On ajoute 10 mL de NaOH 1M.
Le milieu réactionnel est laissé sous agitation toute la nuit. La phase aqueuse est 5 retirée et le brut est dissous dans 5 mL de méthanol puis on additionne 50 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré, redissous dans 1 mL de CH2CI2 puis on ajoute 100 mL de n-hexane. On obtient après filtration 0,5 g (Rdt = 44%) du composé 4 sous forme d'une poudre beige.
10 2-5: Synthèse de PA1265 11' 12' 13' 14' 61 àe~-'V
3 HN 10 9 O 6 7 C~ 79 N 2 11 12 13 3 0-0 8 $' 1' 2 1 PA1265 On met en solution le composé 4 (0,5 g; 1,8 mmoles) dans 20 mL de MeOH puis 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,24 g (1,2 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé
sous 15 agitation 1 h. Le NaBH3CN (53 mg ; 0,8 mmole) est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1265 sont réunies, évaporées et le
On met en solution le composé PA1103 (360 mg ; 0,78 mmole) dans 4,5 mL de EtOH
puis on additionne lentement 1 mL d'une solution de 310 mg de H2SO4 dans 2 mL
de EtOH. Après 3h d'agitation à température ambiante, le précipité est essoré
puis séché
sous vide à 45 C.
2 - Synthèse du PA 1265, (Figure 2) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-M-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]u ndec-9-yl)-cyclohexane-cis-1,4-diami ne 2-1: Synthèse de l'ester tert-butyligue de l'acide (Cis-4-tert-butoxycarnonylamino-cVclohexyl)-carbamigue 2 On dissout 5 g (43 mmoles) d'un mélange commercial de cis/trans-1,4-cyclohexane diamine dans 50 mL de CH2CI2. On ajoute goutte à goutte 18,8 g (86 mmoles) de di-tert-butyl dicarbonate prélablement dissous dans 50 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. 500 mL d'eau distillée et 200 mL de CH2CI2 sont ajoutés et la phase organique est extraite puis séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à une poudre blanche : 11,3 g (Rdt =
83%). Ces 11,3 g du mélange cis/trans-(4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester sont dissous dans 100 mL d'acétonitrile. Le mélange est porté à reflux 20 min puis filtré. Le filtrat est refroidit dans un bain de glace pendant 1 h et un précipité apparaît. Le mélange est alors filtré. On obtient 4,8 g (Rdt =36%) de cis-(4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester 2 sous forme d' une poudre banche.
Point de Fusion : 144 C (déc).
2-3: Synthèse de la cis-1,4-cyclohexane diamine 3 On dissout 4,8 g (15 mmoles) de cis-(4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester 2 dans 50 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'HCI
dans l'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le pH est alors basculé par addition de 15 g de NaOH et la phase aqueuse est extraite avec 300 mL de CH2CI2. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés. On obtient 1,7 g (quant.) du composé sous forme d'une huile incolore.
2-4: Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-cis-1,4-cyclohexane-diamine 4 On chauffe 0,81 g (4,1 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine et 1,4 g (12 mmoles) de cis-1,4-diaminocyclohexane à 135 C pendant 1h45 puis le mélange est porté à 190 C
en 45 min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et le mélange est laissé revenir à température ambiante On ajoute 10 mL de NaOH 1M.
Le milieu réactionnel est laissé sous agitation toute la nuit. La phase aqueuse est 5 retirée et le brut est dissous dans 5 mL de méthanol puis on additionne 50 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré, redissous dans 1 mL de CH2CI2 puis on ajoute 100 mL de n-hexane. On obtient après filtration 0,5 g (Rdt = 44%) du composé 4 sous forme d'une poudre beige.
10 2-5: Synthèse de PA1265 11' 12' 13' 14' 61 àe~-'V
3 HN 10 9 O 6 7 C~ 79 N 2 11 12 13 3 0-0 8 $' 1' 2 1 PA1265 On met en solution le composé 4 (0,5 g; 1,8 mmoles) dans 20 mL de MeOH puis 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,24 g (1,2 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé
sous 15 agitation 1 h. Le NaBH3CN (53 mg ; 0,8 mmole) est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1265 sont réunies, évaporées et le
20 brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une huile. Cette huile est précipité par addition de 1 mL de CHCI3 et 50 mL de n-hexane conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1265 : 10 mg (Rdt = 2%).
Point de Fusion : 140 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,48 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92 (d, J=
1,9 Hz, 1 H, HC8'), 7,71 (d, J= 8,9 Hz, 1 H, HC5'), 7,32 (dd, J= 8,9 Hz, J=
2,1 Hz 1 H, HC6'), 6,39 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 5,16 (t, J = 6,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H +
1H, HC5 + HC11'), 2,87-2,21 (m, 1 H+ 1 H+ 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,25-1,18 (m, 15H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM
(DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
Point de Fusion : 140 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,48 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92 (d, J=
1,9 Hz, 1 H, HC8'), 7,71 (d, J= 8,9 Hz, 1 H, HC5'), 7,32 (dd, J= 8,9 Hz, J=
2,1 Hz 1 H, HC6'), 6,39 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 5,16 (t, J = 6,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H +
1H, HC5 + HC11'), 2,87-2,21 (m, 1 H+ 1 H+ 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,25-1,18 (m, 15H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM
(DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
21 3 - Synthèse du PA 1251, (Figure 3) N-(2,8-bis-trifluorométhyl-quinolin-4-yl)-M-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 3-1 : Synthèse de la trans-N-(2,8-bis-trifluorométhyl-guinolin-4-yl)-cyclohexane 1,4-diamine 5 On chauffe 2 g (6,6 mmoles) de 4-chloro-2,8-bis(trifluorométhyl)quinoléine et 2,3 g (20 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 155 C pendant 2h. Le mélange est laissé
revenir à température ambiante et 13 mL de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité
lavé avec 2 x 20 mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 30 mL de CH2CI2 puis 50 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous dans 100 mL de CH2CI2, la phase organique lavée avec 100 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 1,9 g (Rdt = 76%) du composé 5 sous forme d'une poudre. PF: 173 C.
3-2: Synthèse de PA1251 12' 13- 14' 11 10 9 O C ~
HN~~N~~j-10' 4' 11' H 12 13 3 O-O 8 6 3' 2 1 7- \ I ~ 2' a, 9' N CF3 CF3 1' PA1251 Le composé 5(0,56 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg, 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PA1251 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. La poudre ainsi obtenue est broyée et 15 mL de n-hexane sont ajoutés. Cette suspension est filtrée et 1 mL d'éther est ajouté, le mélange évaporé sous vide. On obtient 0,21 g (Rdt = 37%) du composé PA1251 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 168 C (déc).
RMN 'H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,04 (d, J= 7,2 Hz, 1 H, HC7'), 7,91 (d, J
revenir à température ambiante et 13 mL de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité
lavé avec 2 x 20 mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 30 mL de CH2CI2 puis 50 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous dans 100 mL de CH2CI2, la phase organique lavée avec 100 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 1,9 g (Rdt = 76%) du composé 5 sous forme d'une poudre. PF: 173 C.
3-2: Synthèse de PA1251 12' 13- 14' 11 10 9 O C ~
HN~~N~~j-10' 4' 11' H 12 13 3 O-O 8 6 3' 2 1 7- \ I ~ 2' a, 9' N CF3 CF3 1' PA1251 Le composé 5(0,56 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg, 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PA1251 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. La poudre ainsi obtenue est broyée et 15 mL de n-hexane sont ajoutés. Cette suspension est filtrée et 1 mL d'éther est ajouté, le mélange évaporé sous vide. On obtient 0,21 g (Rdt = 37%) du composé PA1251 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 168 C (déc).
RMN 'H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,04 (d, J= 7,2 Hz, 1 H, HC7'), 7,91 (d, J
22 8,4 Hz, 1 H, HC5'), 7,53 (dd, J= 7,8 Hz, J= 7,9 Hz, 1 H, HC6'), 6,77 (s, 1 H, HC3'), 5,09 (d, J = 7,3 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H + 1 H, HC5 + HC11' +
HC11), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 14H + 1 H
+ 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) :
562 (MH+, 100%).
4- Synthèse du PA 1252, (Figure 4) N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-N'-(7-trifluorométhyl-quinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 4-1 : Synthèse de la trans-N-(7-trifluorométhyl-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-diamine 6 On chauffe 10 g (43 mmoles) de 4-chloro-7-trifluorométhylquinoléine et 14,8 g (129 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 130 C pendant 1h puis le mélange est porté à 190 C sur 1 h, le mélange est ensuite laissé revenir à température ambiante.
85 mL de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité lavé avec 250 mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 100 mL de CH2CI2 puis 900 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré, le précipité obtenu est alors à nouveau solubilisé dans 500 mL de CH2CI2, le mélange est filtré, la phase organique récupérée et lavée avec 750 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 100 mL. 900 mL
de n-hexane sont versés sur ce brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché.
On obtient 4,8 g (Rdt = 36%) du composé 6 sous forme d'une poudre. PF: 186,5 C.
4-2: synthèse de PA1252 12' 13- 14' 11 10 9 O 6 7 HN~N~
6ài 0~ \ 13r H 12 13 30-0 8 7 F3C 9 N 2' 8- 1' PA1252 Le composé 6(0,46 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g(1 mmoie) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL
de MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures.
Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases
HC11), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 14H + 1 H
+ 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) :
562 (MH+, 100%).
4- Synthèse du PA 1252, (Figure 4) N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-N'-(7-trifluorométhyl-quinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 4-1 : Synthèse de la trans-N-(7-trifluorométhyl-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-diamine 6 On chauffe 10 g (43 mmoles) de 4-chloro-7-trifluorométhylquinoléine et 14,8 g (129 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 130 C pendant 1h puis le mélange est porté à 190 C sur 1 h, le mélange est ensuite laissé revenir à température ambiante.
85 mL de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité lavé avec 250 mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 100 mL de CH2CI2 puis 900 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré, le précipité obtenu est alors à nouveau solubilisé dans 500 mL de CH2CI2, le mélange est filtré, la phase organique récupérée et lavée avec 750 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 100 mL. 900 mL
de n-hexane sont versés sur ce brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché.
On obtient 4,8 g (Rdt = 36%) du composé 6 sous forme d'une poudre. PF: 186,5 C.
4-2: synthèse de PA1252 12' 13- 14' 11 10 9 O 6 7 HN~N~
6ài 0~ \ 13r H 12 13 30-0 8 7 F3C 9 N 2' 8- 1' PA1252 Le composé 6(0,46 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g(1 mmoie) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL
de MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures.
Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases
23 contenant PA1252 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL
d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,29 g (Rdt = 59%) du composé
sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 166,5 C (déc).
RMN 1 H(250MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 8,24 (s, 1 H, HC8'), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, HC5'), 7,56 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H, HC6'), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8).
SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 494 (MH+, 100%).
5- Synthèse du PA 1253, (Figure 5) N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]u ndec-9-yl)-N'-(6-diméthylamino-quinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 5-1: Synthèse de la trans-N-(6-N, N-diméthyl-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-diamine 7 On chauffe 1,5 g (7,3 mmoles) de 4-chloro-6-diméthylaminoquinoléine (préparé
selon la méthode décrite par Riegel et al., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264) et 2,5 g (22 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 130 C pendant 2h puis à 190 C
pendant 9h. Le mélange est laissé ensuite revenir à température ambiante et 15 mL de NaOH
1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à une huile. L'huile est lavée avec 10 mL d'eau distillée et 20 mL de CH2CI2 sont ajoutés. La phase organique est décantée, lavée avec 3 x 20 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 2 mL. 100 mL de n-hexane sont alors versés sur le =
brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché. On obtient 0,5 g (Rdt
d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,29 g (Rdt = 59%) du composé
sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 166,5 C (déc).
RMN 1 H(250MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 8,24 (s, 1 H, HC8'), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, HC5'), 7,56 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H, HC6'), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8).
SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 494 (MH+, 100%).
5- Synthèse du PA 1253, (Figure 5) N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]u ndec-9-yl)-N'-(6-diméthylamino-quinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 5-1: Synthèse de la trans-N-(6-N, N-diméthyl-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-diamine 7 On chauffe 1,5 g (7,3 mmoles) de 4-chloro-6-diméthylaminoquinoléine (préparé
selon la méthode décrite par Riegel et al., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264) et 2,5 g (22 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 130 C pendant 2h puis à 190 C
pendant 9h. Le mélange est laissé ensuite revenir à température ambiante et 15 mL de NaOH
1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à une huile. L'huile est lavée avec 10 mL d'eau distillée et 20 mL de CH2CI2 sont ajoutés. La phase organique est décantée, lavée avec 3 x 20 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 2 mL. 100 mL de n-hexane sont alors versés sur le =
brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché. On obtient 0,5 g (Rdt
24%) du composé 7 sous forme d'une poudre.
5-2: synthèse de PA1253 16' 12' 13' 14' 11 10 9 0 6 7 HN~~N" ~15' N 6/ 10' ~ 13 H 12 13 3o-O 8 7' s N 2 8' 1' PA1253 Le composé 7(0,43 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante.
0,20 g (1 mmoie) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé
sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL
de MeOH est alors additionné au mélange. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation et sous argon à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PA1253 sont réunies, évaporées et le brut est solubilisé dans 100 mL d'acétate d'éthyle.
Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,25 g (Rdt = 53%) du composé PA1253 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 193 C (déc).
RMN'H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2'), 7,86 (d, J
9,3 Hz, 1 H, HC8'), 7,30 (dd, J = 9,3 Hz, J =2,6 Hz, 1 H, HC7'), 6,53 (d, J =
2,6 Hz, 1 H, HC5'), 6,38 (d, J = Hz, 1 H, HC3'), 4,56 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H
+ 1 H, HC5 + HC11'), 3,06 (s, 6H, HC15' + HC16'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH +
HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 469 (MH+, 33%).
6 - Synthèse du PA 1255, (Figure 6) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-M-(3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-trans-l,4-diamine 6-1: Synthèse du 3-hydroperoxy-butan-2-ol 8 On mélange dans un erlenmeyer à 0 C 150 mL d'éther et 8,3 mL (147 mmoles) de H202 à 50% en solution dans l'eau. A ce mélange est ajouté par petites fractions 10 g (83 mmoles) de MgSO4 anhydre. Le mélange est laissé sous agitation 20 min puis filtré sur fritté. Le filtrat est alors versé dans un ballon de 500 mL
contenant un mélange de 10 mL d'éther, 0,23 g (0,7 mmole) de Mo02(acac)2 et 1 g (14 mmoles) de cis-2,3-epoxybutane. Le mélange est laissé à température ambiante sous agitation 24h. 100 mL d'eau distillée et 100 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés et la phase organique est extraite. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une solution saturée en NaCI puis séchée sur MgSO4 et filtrée. Les solvants sont ensuite évaporés.
On obtient 0,5 g (Rdt = 34%) du composé 8 sous forme d'une huile incolore.
6-2: Synthèse de la 3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spirof5.51undecan-9-one :
On solubilise 0,5 g (4,8 mmoles) de 3-Hydroperoxy-butan-2-ol 8 et 1,61 g (14 mmoles) de 1,4-cyclohexanedione dans 50 mL de chloroforme. 0,6 g (3,3 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique sont ajoutés à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié
par chromatographie (Si02 60ACC 70-200pm, éluant: CH2CI2, éther (95/5, v/v)).
Les solvants des phases contenant PA1226 sont évaporés. On obtient 0,38 g (Rdt =
39%) du composé PA1226 sous forme d'une huile incolore.
5 6-3: Synthèse de PA1255 12' 13- 14' 1l 10 9 0 s a H N
5' 10' 4' 11' H 12 13 3 0-O
6~ I ~ 3 2 1 CI N 2' 1' PA1255 On met en solution le composé PA1019 (0,8 g; 2,8 mmoles) dans 20 mL de MeOH puis on ajoute 0,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite 0,38 g (1,8 mmoles) de cétone PA1226 et le 10 mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (83 mg ; 1,3 mmoles) est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés et le milieu réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant:
CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1255 sont réunies, évaporées et le 15 brut est solubilisé dans 200 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,58 g (Rdt = 67%) du composé PA1255 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 166 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,94 (d, J
20 2,1 Hz, 1 H, HC8'), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J 2,1 Hz 1 H, HC6'), 6,46 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,93 (s, 1 H, NH), 4,01-3,71 (m, 1 H+
1 H, HC5 +
HC6), 3,48 (m, 1 H, HC11'), 2,90-2,66 (m, 1 H+ 1 H+ 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,24-1,20 (m, 15H + 1H, HCcyclohexyle + NH), 1,14-1,06 (m, 6H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
7 - Synthèse du PA 1305, (Figure 7) N-(6-trifluorométhoxy-qu inolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undéc-9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 7-1: Synthèse de la 4-chloro-6-trifluorométhoxy-guinoline 9 On solubilise 1g (4,4 mmoles) de 6-trifluorométhoxy-quinolin-4-oi dans 4,1 mL
(44 mmoles) de POCI3. Le mélange est chauffé à 115 C pendant 3 h. Après retour à
température ambiante le POCI3 est évaporé sous vide. Au résidu obtenu sont ajoutés
5-2: synthèse de PA1253 16' 12' 13' 14' 11 10 9 0 6 7 HN~~N" ~15' N 6/ 10' ~ 13 H 12 13 3o-O 8 7' s N 2 8' 1' PA1253 Le composé 7(0,43 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante.
0,20 g (1 mmoie) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé
sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL
de MeOH est alors additionné au mélange. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation et sous argon à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PA1253 sont réunies, évaporées et le brut est solubilisé dans 100 mL d'acétate d'éthyle.
Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,25 g (Rdt = 53%) du composé PA1253 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 193 C (déc).
RMN'H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2'), 7,86 (d, J
9,3 Hz, 1 H, HC8'), 7,30 (dd, J = 9,3 Hz, J =2,6 Hz, 1 H, HC7'), 6,53 (d, J =
2,6 Hz, 1 H, HC5'), 6,38 (d, J = Hz, 1 H, HC3'), 4,56 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H
+ 1 H, HC5 + HC11'), 3,06 (s, 6H, HC15' + HC16'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH +
HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 469 (MH+, 33%).
6 - Synthèse du PA 1255, (Figure 6) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-M-(3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-trans-l,4-diamine 6-1: Synthèse du 3-hydroperoxy-butan-2-ol 8 On mélange dans un erlenmeyer à 0 C 150 mL d'éther et 8,3 mL (147 mmoles) de H202 à 50% en solution dans l'eau. A ce mélange est ajouté par petites fractions 10 g (83 mmoles) de MgSO4 anhydre. Le mélange est laissé sous agitation 20 min puis filtré sur fritté. Le filtrat est alors versé dans un ballon de 500 mL
contenant un mélange de 10 mL d'éther, 0,23 g (0,7 mmole) de Mo02(acac)2 et 1 g (14 mmoles) de cis-2,3-epoxybutane. Le mélange est laissé à température ambiante sous agitation 24h. 100 mL d'eau distillée et 100 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés et la phase organique est extraite. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une solution saturée en NaCI puis séchée sur MgSO4 et filtrée. Les solvants sont ensuite évaporés.
On obtient 0,5 g (Rdt = 34%) du composé 8 sous forme d'une huile incolore.
6-2: Synthèse de la 3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spirof5.51undecan-9-one :
On solubilise 0,5 g (4,8 mmoles) de 3-Hydroperoxy-butan-2-ol 8 et 1,61 g (14 mmoles) de 1,4-cyclohexanedione dans 50 mL de chloroforme. 0,6 g (3,3 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique sont ajoutés à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié
par chromatographie (Si02 60ACC 70-200pm, éluant: CH2CI2, éther (95/5, v/v)).
Les solvants des phases contenant PA1226 sont évaporés. On obtient 0,38 g (Rdt =
39%) du composé PA1226 sous forme d'une huile incolore.
5 6-3: Synthèse de PA1255 12' 13- 14' 1l 10 9 0 s a H N
5' 10' 4' 11' H 12 13 3 0-O
6~ I ~ 3 2 1 CI N 2' 1' PA1255 On met en solution le composé PA1019 (0,8 g; 2,8 mmoles) dans 20 mL de MeOH puis on ajoute 0,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite 0,38 g (1,8 mmoles) de cétone PA1226 et le 10 mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (83 mg ; 1,3 mmoles) est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés et le milieu réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant:
CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1255 sont réunies, évaporées et le 15 brut est solubilisé dans 200 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,58 g (Rdt = 67%) du composé PA1255 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 166 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,94 (d, J
20 2,1 Hz, 1 H, HC8'), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J 2,1 Hz 1 H, HC6'), 6,46 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,93 (s, 1 H, NH), 4,01-3,71 (m, 1 H+
1 H, HC5 +
HC6), 3,48 (m, 1 H, HC11'), 2,90-2,66 (m, 1 H+ 1 H+ 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,24-1,20 (m, 15H + 1H, HCcyclohexyle + NH), 1,14-1,06 (m, 6H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
7 - Synthèse du PA 1305, (Figure 7) N-(6-trifluorométhoxy-qu inolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undéc-9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine 7-1: Synthèse de la 4-chloro-6-trifluorométhoxy-guinoline 9 On solubilise 1g (4,4 mmoles) de 6-trifluorométhoxy-quinolin-4-oi dans 4,1 mL
(44 mmoles) de POCI3. Le mélange est chauffé à 115 C pendant 3 h. Après retour à
température ambiante le POCI3 est évaporé sous vide. Au résidu obtenu sont ajoutés
25 mL d'eau distillée puis quelques gouttes de NH4OH afin de ramener le pH de la
26 solution autour du pH 8-9. Le composé est alors extrait en ajoutant 60 mL de CH2CI2.
La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis les solvants sont évaporés conduisant à un 0,9 g (Rdt = 92%) d'un liquide marron identifié comme étant 9.
7-2 : Synthèse de la N-(6-trifluorométhoxy-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-diamine 10 On solubilise 0,5 g (2 mmoles) de 4-chloro-6-trifluorométhoxy-quinoline 9 dans 2 mL
de N-méthylpyrrolidinone. A cette solution sont ajoutés 0,7 g (6 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane et 280 pL (2 mmoles) de triéthylamine ; le mélange est alors chauffé à 190 C pendant 6 h 30. Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 17 mL de NaOH 1 M puis 30 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce mélange est chauffé à 50 C et la phase organique est récupérée.
L'extraction est répétée en rajoutant 40 mL d'eau distillée à la phase aqueuse précédemment obtenue et 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées avec Na2SO4, filtrée puis les solvants sont évaporés conduisant à 0,4 g (Rdt = 61%) de 10.
7-3: Synthèse de PA1305 12' 13l 14' 1l 10 0 6 HNN ,11 5 10' 4- 11' H 12 13 3O-O 8 F3C' 0 s' 3' 2 1 2' 8' 9 N' PA1305 On met 10 (0,35 g, 12 mmoles) en solution dans 10 mL de MeOH sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite à ce mélange 158 pL (0,8 mmole) de HCI
5,5 M dans l'isopropanol et 0,16 g (0,8 mmole) de cétone PA1004. Le mélange est laissé
sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (0,035 g, 0,5 mmole) préalablement dissous dans mL de MeOH est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est ensuite directement purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant :
Acétate d'éthyle/Et3N, gradient : 5 min ; Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v; 5 à
45 min :
de Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v; 45 à 65 min Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v; 65 à 70 min : Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v à
Acétate d'éthyle/Et3N 85/15, v/v ; de 70 à 95 min : Acétate d'éthyle/Et3N
85/15, v/v).
Les phases contenant PA1305 sont réunies. Cette phase organique est lavée par mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,19 g (Rdt =
La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis les solvants sont évaporés conduisant à un 0,9 g (Rdt = 92%) d'un liquide marron identifié comme étant 9.
7-2 : Synthèse de la N-(6-trifluorométhoxy-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-diamine 10 On solubilise 0,5 g (2 mmoles) de 4-chloro-6-trifluorométhoxy-quinoline 9 dans 2 mL
de N-méthylpyrrolidinone. A cette solution sont ajoutés 0,7 g (6 mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane et 280 pL (2 mmoles) de triéthylamine ; le mélange est alors chauffé à 190 C pendant 6 h 30. Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 17 mL de NaOH 1 M puis 30 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce mélange est chauffé à 50 C et la phase organique est récupérée.
L'extraction est répétée en rajoutant 40 mL d'eau distillée à la phase aqueuse précédemment obtenue et 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées avec Na2SO4, filtrée puis les solvants sont évaporés conduisant à 0,4 g (Rdt = 61%) de 10.
7-3: Synthèse de PA1305 12' 13l 14' 1l 10 0 6 HNN ,11 5 10' 4- 11' H 12 13 3O-O 8 F3C' 0 s' 3' 2 1 2' 8' 9 N' PA1305 On met 10 (0,35 g, 12 mmoles) en solution dans 10 mL de MeOH sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite à ce mélange 158 pL (0,8 mmole) de HCI
5,5 M dans l'isopropanol et 0,16 g (0,8 mmole) de cétone PA1004. Le mélange est laissé
sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (0,035 g, 0,5 mmole) préalablement dissous dans mL de MeOH est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est ensuite directement purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant :
Acétate d'éthyle/Et3N, gradient : 5 min ; Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v; 5 à
45 min :
de Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v; 45 à 65 min Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v; 65 à 70 min : Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v à
Acétate d'éthyle/Et3N 85/15, v/v ; de 70 à 95 min : Acétate d'éthyle/Et3N
85/15, v/v).
Les phases contenant PA1305 sont réunies. Cette phase organique est lavée par mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,19 g (Rdt =
27 31 %) du composé PA1305 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 165 C (déc).
RMN 'H (250MHz, 298K, CDCI3) : 5, ppm : 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,99 (d, J
9,5 Hz, 1 H, HC8'), 7,49-7,47 (m, 1 H, HC7' + HC5'), 6,46 (d, J = 2,3 Hz 1 H, HC3'), 4,68 (d, J= 7,1 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H
+ 1H, HC11 + NH), 2,23-1,15 (m, 17H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 510 (MH+, 37%).
8 - Synthèse du PA 1308, (Figure 8) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-N'-méthyl-cyclohexane-cis-l,4-diamine 8-1: Synthèse de l'ester éthylique de l'acide f4-(7-chloro-guinolin-4-ylamino)-cyclohexyll-carbamigue 11 On prépare une suspension de 2,2 g (7,9 mmoles) de PA1019 dans 400 mL d'eau distillée. On ajoute goutte à goutte 1,45 mL (11,9 mmoles) d'éthylchloroformate à
température ambiante. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à
température ambiante. Le pH du mélange est alors ramené à pH 8 par addition de NaHCO3. Le milieu est ensuite extrait avec 1200 mL de CH2CI2. La phase organique est séchée sur NaaSO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à un brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant 11 sont lavées par 500 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant le composé
11 :
1,04 g (Rdt = 38%).
Point de Fusion : 241 C (déc).
8-2: Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-N'-méthyl-cyclohexane-l,4-diamine : PA1307 On dissout 1 g (2,9 mmoles) 11 dans 50 mL de THF sec. Cette solution est ajoutée goutte à goutte, sous argon, pendant une heure à une solution, refroidie par un bain de glace, de 25 mL de THF sec et 11,5 mL (11,5 mmoles) de LiAIH4 1 M dans l'éther.
Lorsque l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 30 min. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé et 250 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés.
La phase organique récupérée est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à un brut qui est purifié par fias h-ch romatog raph ie sur colonne de silice (éluant :
CH2CI2/MeOH/Et3N, gradient : 5 min CH2CI2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v; de 10 à 40 min : CH2CI2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v ; à CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v; 45 à
Point de Fusion : 165 C (déc).
RMN 'H (250MHz, 298K, CDCI3) : 5, ppm : 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,99 (d, J
9,5 Hz, 1 H, HC8'), 7,49-7,47 (m, 1 H, HC7' + HC5'), 6,46 (d, J = 2,3 Hz 1 H, HC3'), 4,68 (d, J= 7,1 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H
+ 1H, HC11 + NH), 2,23-1,15 (m, 17H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 510 (MH+, 37%).
8 - Synthèse du PA 1308, (Figure 8) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-N'-méthyl-cyclohexane-cis-l,4-diamine 8-1: Synthèse de l'ester éthylique de l'acide f4-(7-chloro-guinolin-4-ylamino)-cyclohexyll-carbamigue 11 On prépare une suspension de 2,2 g (7,9 mmoles) de PA1019 dans 400 mL d'eau distillée. On ajoute goutte à goutte 1,45 mL (11,9 mmoles) d'éthylchloroformate à
température ambiante. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à
température ambiante. Le pH du mélange est alors ramené à pH 8 par addition de NaHCO3. Le milieu est ensuite extrait avec 1200 mL de CH2CI2. La phase organique est séchée sur NaaSO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à un brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant 11 sont lavées par 500 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant le composé
11 :
1,04 g (Rdt = 38%).
Point de Fusion : 241 C (déc).
8-2: Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-N'-méthyl-cyclohexane-l,4-diamine : PA1307 On dissout 1 g (2,9 mmoles) 11 dans 50 mL de THF sec. Cette solution est ajoutée goutte à goutte, sous argon, pendant une heure à une solution, refroidie par un bain de glace, de 25 mL de THF sec et 11,5 mL (11,5 mmoles) de LiAIH4 1 M dans l'éther.
Lorsque l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 30 min. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé et 250 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés.
La phase organique récupérée est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à un brut qui est purifié par fias h-ch romatog raph ie sur colonne de silice (éluant :
CH2CI2/MeOH/Et3N, gradient : 5 min CH2CI2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v; de 10 à 40 min : CH2CI2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v ; à CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v; 45 à
28 min : CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v). Les phases contenant PA1307 sont réunies, évaporées et le brut est dissous dans 500 mL d'acétate d'éthyle et 250 mL
d'une solution de NaHCO3 à pH 9. Cette phase organique est récupérée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1307 :
0,59 g (Rdt = 71 %).
Point de Fusion : 185 C (déc).
8-3: Synthèse de PA1308 11` 1N 1 10 93 0 5 HN
5 10 4' H 13 o \ ,~ii17 8 / \ 3 12 2 0 7' \ I / 1 8 CI 91 N 2' 8' 1' PA1308 On met en solution 0,46 g (1,6 mmoles) de PA1307 dans 25 mL de MeOH puis 210 pL (1,15 mmoles) de HCI 5,5 M dans l'isopropanol sont ajoutés sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite 0,21 g (1,0 mmole) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (46 mg, 0,7 mmole) est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v). Les phases contenant PA1308 sont réunies, lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1308 : 0,136 g (Rdt = 27%).
Point de Fusion : 179 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, DMSOd6) : b, ppm : 8,37-8,31 (m, 1 H + 1 H, HC2' +
HC5'), 7,75 (d, J = 0,6 Hz, 1 H, HC8'), 7,42 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz 1 H, HC6'), 6,92 (d, J =
7,6 Hz, 1 H, NH), 6,51 (d, J= 5,6 Hz, 1 H, HC3'), 3,90-3,40 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,57 (m, 1 H + 1 H, HCcyclohexyle + HC11), 2,17 (s, 3H, H3CN), 2,05-1,20 (m, 16H +
3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,05 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) :
474 (MH+, 100%).
9 - Synthèse du PA 1329, (Figure 9) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-N'-éthyl-cyclohexane-cis-l,4-diamine
d'une solution de NaHCO3 à pH 9. Cette phase organique est récupérée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1307 :
0,59 g (Rdt = 71 %).
Point de Fusion : 185 C (déc).
8-3: Synthèse de PA1308 11` 1N 1 10 93 0 5 HN
5 10 4' H 13 o \ ,~ii17 8 / \ 3 12 2 0 7' \ I / 1 8 CI 91 N 2' 8' 1' PA1308 On met en solution 0,46 g (1,6 mmoles) de PA1307 dans 25 mL de MeOH puis 210 pL (1,15 mmoles) de HCI 5,5 M dans l'isopropanol sont ajoutés sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite 0,21 g (1,0 mmole) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (46 mg, 0,7 mmole) est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v). Les phases contenant PA1308 sont réunies, lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1308 : 0,136 g (Rdt = 27%).
Point de Fusion : 179 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, DMSOd6) : b, ppm : 8,37-8,31 (m, 1 H + 1 H, HC2' +
HC5'), 7,75 (d, J = 0,6 Hz, 1 H, HC8'), 7,42 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz 1 H, HC6'), 6,92 (d, J =
7,6 Hz, 1 H, NH), 6,51 (d, J= 5,6 Hz, 1 H, HC3'), 3,90-3,40 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,57 (m, 1 H + 1 H, HCcyclohexyle + HC11), 2,17 (s, 3H, H3CN), 2,05-1,20 (m, 16H +
3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,05 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) :
474 (MH+, 100%).
9 - Synthèse du PA 1329, (Figure 9) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-N'-éthyl-cyclohexane-cis-l,4-diamine
29 9-1: Synthèse de PA1329 11' 1N 11 10 93 0 5 HN
10~ 4 H 13 ~\ 6,uii7 7' \ I / 1 8 CI N 2' 1' PA1329 On met en solution 0,2 g (0,4 mmole) de PA1103 dans 11 mL de CH2CI2 puis on 5 ajoute 73 pL (1,3 mmoles) d'acétaldéhyde sous argon à température ambiante.
On ajoute ensuite 0,55 g (2,6 mmoles) de NaBH(OAc)3. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 h. On ajoute à nouveau 36 pL
(0,6 mmole) d'acétaldéhyde et 0,27 g (1,3 mmoles) de NaBH(OAc)3 puis le mélange est laissé sous agitation 2 h. Le mélange est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1329 sont réunies et lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées. La poudre ainsi obtenue est identifiée comme étant le composé PA1329 : 0,13 g (Rdt = 63%).
Point de Fusion : 165 C (déc).
RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,50 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,94 (d, J
2,0 Hz, 1 H, HC8'), 7,61 (dd, J 9,1 Hz, J = 2,7 Hz, 1 H, HC5'), 7,38-7,31 (m, 1 H, HC6'), 6,42 et 6,41 (d, J= 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,78 (d, J= 7,6 Hz, 1 H, HN), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,68-2,54 (m, 1 H + 2H + 2H, HC11 + HCcyclohexyle +
H2CN), 2,27 (m, 2H, HCcyclohexyle), 1,86-1,22 (m, 13H + 3H, HCcyclohexyle +
HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8), 1,02 et 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H, H3CH2N).
SM
(DCI/NH3>0) : m/z (%) : 448,5 (MH+, 100%).
10- Synthèse du PA 1333, (Figure 10) (7-chloro-quinolin-4-yi)-{3-[(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-ylamino)-méthyl]-adamantane-1-ylméthyl}-amine 10-1: Synthèse du di-ester éthyligue du di-acide adamantane-1,3-carboxyligue On chauffe à reflux 2,4 g (10 mmoles) d'acide adamantane-1,3-dicarboxylique et 4 mL
d'acide sulfurique concentré dans 100 mL d'éthanol 95% pendant 9 h. Le mélange est ensuite laissé revenir à température ambiante. 50 mL de NH4OH sont ajoutés au milieu réactionnel puis les solvants sont évaporés. Le résidu sec est repris dans 100 mL d'eau saturée en NaCI puis extrait avec 200 mL de CH2CI2. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée conduisant à une huile identifiée comme étant 12 : 2,6 g (Rdt = 93%) 10-2: synthèse du (3-hydroxyméthyl-adamantan-1-yl)-méthanol 13 On dissout 2,1 g (7,6 mmoles) de 12 dans 10 mL de THF sec. Cette solution est 5 ajoutée goutte à goutte, sous argon, pendant une heure à une solution, refroidie par un bain de glace, de 25 mL de THF sec et 30 mL (30 mmoles) de LiAIH4 1 M dans l'éther. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 1 h 30.
Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé et 400 mL d'éther sont ajoutés. La phase organique récupérée est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée conduisant une poudre identifiée 10 comme étant 13: 0,63 g (Rdt = 42%).
10-3 : synthèse du (3-hydroxyméthyl-adamantan-1-yl)-méthanol 14 On prépare une solution contenant 0,62 g (3,2 mmoles) de 13 et 1,3 mL (6,7 mmoles) de diisopropyl azodicarboxylate dans 50 mL de THF sec sous argon. A cette solution, 15 sont ajoutés 1,79 g (6,7 mmoles) de PPh3 et 0,99 g (6,7 mmoles) de phthalimide. Le mélange est laissé sous agitation 24 h sous argon à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés et le résidu est dissous dans 50 mL de méthanol. A
cette solution, sont ajoutés 1,2 mL (13 mmoles) d'hydrazine en solution aqueuse à
35%. La solution est alors portée à reflux 15 h. Après retour à température ambiante, 20 les solvants sont évaporés et le solide blanc obtenu est dissous dans 50 mL
d'une solution aqueuse d'acide acétique à pH 4. La suspension obtenue est filtrée et le pH
du filtrat est amené à pH 14 par addition de pastilles de KOH. Cette phase aqueuse est extraite avec 200 mL de CH2CI2, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de 25 silice (éluant : CH2CI2/MeOH/NH3aq, 80/20/1, v/v/v). Les phases contenant 14 sont =
réunies, évaporées conduisant à un solide identifié comme étant 14 : 0,37 g (Rdt 59%).
10-4: synthèse de PA1328
10~ 4 H 13 ~\ 6,uii7 7' \ I / 1 8 CI N 2' 1' PA1329 On met en solution 0,2 g (0,4 mmole) de PA1103 dans 11 mL de CH2CI2 puis on 5 ajoute 73 pL (1,3 mmoles) d'acétaldéhyde sous argon à température ambiante.
On ajoute ensuite 0,55 g (2,6 mmoles) de NaBH(OAc)3. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 h. On ajoute à nouveau 36 pL
(0,6 mmole) d'acétaldéhyde et 0,27 g (1,3 mmoles) de NaBH(OAc)3 puis le mélange est laissé sous agitation 2 h. Le mélange est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1329 sont réunies et lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées. La poudre ainsi obtenue est identifiée comme étant le composé PA1329 : 0,13 g (Rdt = 63%).
Point de Fusion : 165 C (déc).
RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,50 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,94 (d, J
2,0 Hz, 1 H, HC8'), 7,61 (dd, J 9,1 Hz, J = 2,7 Hz, 1 H, HC5'), 7,38-7,31 (m, 1 H, HC6'), 6,42 et 6,41 (d, J= 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,78 (d, J= 7,6 Hz, 1 H, HN), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,68-2,54 (m, 1 H + 2H + 2H, HC11 + HCcyclohexyle +
H2CN), 2,27 (m, 2H, HCcyclohexyle), 1,86-1,22 (m, 13H + 3H, HCcyclohexyle +
HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8), 1,02 et 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H, H3CH2N).
SM
(DCI/NH3>0) : m/z (%) : 448,5 (MH+, 100%).
10- Synthèse du PA 1333, (Figure 10) (7-chloro-quinolin-4-yi)-{3-[(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-ylamino)-méthyl]-adamantane-1-ylméthyl}-amine 10-1: Synthèse du di-ester éthyligue du di-acide adamantane-1,3-carboxyligue On chauffe à reflux 2,4 g (10 mmoles) d'acide adamantane-1,3-dicarboxylique et 4 mL
d'acide sulfurique concentré dans 100 mL d'éthanol 95% pendant 9 h. Le mélange est ensuite laissé revenir à température ambiante. 50 mL de NH4OH sont ajoutés au milieu réactionnel puis les solvants sont évaporés. Le résidu sec est repris dans 100 mL d'eau saturée en NaCI puis extrait avec 200 mL de CH2CI2. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée conduisant à une huile identifiée comme étant 12 : 2,6 g (Rdt = 93%) 10-2: synthèse du (3-hydroxyméthyl-adamantan-1-yl)-méthanol 13 On dissout 2,1 g (7,6 mmoles) de 12 dans 10 mL de THF sec. Cette solution est 5 ajoutée goutte à goutte, sous argon, pendant une heure à une solution, refroidie par un bain de glace, de 25 mL de THF sec et 30 mL (30 mmoles) de LiAIH4 1 M dans l'éther. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 1 h 30.
Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé et 400 mL d'éther sont ajoutés. La phase organique récupérée est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée conduisant une poudre identifiée 10 comme étant 13: 0,63 g (Rdt = 42%).
10-3 : synthèse du (3-hydroxyméthyl-adamantan-1-yl)-méthanol 14 On prépare une solution contenant 0,62 g (3,2 mmoles) de 13 et 1,3 mL (6,7 mmoles) de diisopropyl azodicarboxylate dans 50 mL de THF sec sous argon. A cette solution, 15 sont ajoutés 1,79 g (6,7 mmoles) de PPh3 et 0,99 g (6,7 mmoles) de phthalimide. Le mélange est laissé sous agitation 24 h sous argon à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés et le résidu est dissous dans 50 mL de méthanol. A
cette solution, sont ajoutés 1,2 mL (13 mmoles) d'hydrazine en solution aqueuse à
35%. La solution est alors portée à reflux 15 h. Après retour à température ambiante, 20 les solvants sont évaporés et le solide blanc obtenu est dissous dans 50 mL
d'une solution aqueuse d'acide acétique à pH 4. La suspension obtenue est filtrée et le pH
du filtrat est amené à pH 14 par addition de pastilles de KOH. Cette phase aqueuse est extraite avec 200 mL de CH2CI2, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de 25 silice (éluant : CH2CI2/MeOH/NH3aq, 80/20/1, v/v/v). Les phases contenant 14 sont =
réunies, évaporées conduisant à un solide identifié comme étant 14 : 0,37 g (Rdt 59%).
10-4: synthèse de PA1328
30 On chauffe 0,3 g (1,6 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine et 0,37 g (1,9 mmoles) à
190 C dans 5 mL de N-méthylpyrrolidinone pendant 3 h. Le mélange est laissé
ensuite revenir à température ambiante puis 25 mL d'eau et 0,15 g (3,7 mmoles) de NaOH
sont ajoutés. Un résidu huileux est alors récupéré. Ce brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1328 sont réunies, évaporées et le résidu liquide obtenu est versé
sur 50 mL d'eau. Un précipité alors apparaît et le filtrat est éliminé. Après séchage sous vide, ce précipité est dissous à nouveau dans 1 mL de CH2CI2 et 20 mL de n-hexane sont ajoutés. Le précipité formé est filtré et séché sous vide conduisant à une poudre
190 C dans 5 mL de N-méthylpyrrolidinone pendant 3 h. Le mélange est laissé
ensuite revenir à température ambiante puis 25 mL d'eau et 0,15 g (3,7 mmoles) de NaOH
sont ajoutés. Un résidu huileux est alors récupéré. Ce brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1328 sont réunies, évaporées et le résidu liquide obtenu est versé
sur 50 mL d'eau. Un précipité alors apparaît et le filtrat est éliminé. Après séchage sous vide, ce précipité est dissous à nouveau dans 1 mL de CH2CI2 et 20 mL de n-hexane sont ajoutés. Le précipité formé est filtré et séché sous vide conduisant à une poudre
31 identifiée comme étant PA1328 : 0,46 g(Rdt=80%).
Point de Fusion : 170 C (déc).
10-5 : synthèse du 3-f(7-chloro-guinolin-4-ylamino)-méthyll-adamantane-1-carboxaldehvde 15 On dissout 0,45 g (1,3 mmoles) de PA1328 dans 10 mL de CH2CI2 sec. A cette solution sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 5,3 mL d'une solution de Dess-Martin periodinane (dosée à environ 0,5 M) dans le CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation 1 h 30 puis 5,3 mL d'une solution dans le CH2CI2 de Dess-Martin periodinane (dosée à environ 0,5 M) sont à nouveau ajoutés. Le mélange est laissé
sous agitation 30 min puis directement purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant 15 sont réunies. La phase organique est lavée avec 200 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant 15 : 0,13 g (Rdt = 28%).
10-6 : synthèse de la 3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spirof5.51undec-9-ylamine 16 Dans un ballon de 50 mL sont mélangés à 5 mL de méthanol sec sous argon, 0,52 g (2,6 mmoles) de PA1004, 2g (26 mmoles) d'acétate d'ammonium et 1 mL de tamis 4Å
préalablement séché. A ce mélange est ajouté 0,16 g (2,6 mmoles) de NaBH3CN en poudre. Le mélange est laissé sous agitation 24 h. 10 mL d'eau distillée sont alors ajoutés et le pH est amené à pH 2 par addition d'une solution de HCI 6 M.
Lorsque le dégagement gazeux a cessé, le pH est remonté à pH 8 par addition d'une solution de KOH. Le mélange est extrait avec 100 mL de dichlorométhane, la phase organique recueillie est séchée avec du Na2SO4, filtrée puis évaporée conduisant à une huile identifiée comme étant 16 : 0,28 g, (Rdt = 54%).
10-7 : synthèse de PA1333 CI
8" 5~II 6 F
1 ~ I 0 N
2' 4' H N 9 12' 6 ,n~l 7 H 12 ~ 0 On mélange 0,13 g (0,36 mmole) de 15 et 0,10 g (0,43 mmoie) de 16 dans 5 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation sous argon 30 min. On additionne
Point de Fusion : 170 C (déc).
10-5 : synthèse du 3-f(7-chloro-guinolin-4-ylamino)-méthyll-adamantane-1-carboxaldehvde 15 On dissout 0,45 g (1,3 mmoles) de PA1328 dans 10 mL de CH2CI2 sec. A cette solution sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 5,3 mL d'une solution de Dess-Martin periodinane (dosée à environ 0,5 M) dans le CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation 1 h 30 puis 5,3 mL d'une solution dans le CH2CI2 de Dess-Martin periodinane (dosée à environ 0,5 M) sont à nouveau ajoutés. Le mélange est laissé
sous agitation 30 min puis directement purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant 15 sont réunies. La phase organique est lavée avec 200 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant 15 : 0,13 g (Rdt = 28%).
10-6 : synthèse de la 3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spirof5.51undec-9-ylamine 16 Dans un ballon de 50 mL sont mélangés à 5 mL de méthanol sec sous argon, 0,52 g (2,6 mmoles) de PA1004, 2g (26 mmoles) d'acétate d'ammonium et 1 mL de tamis 4Å
préalablement séché. A ce mélange est ajouté 0,16 g (2,6 mmoles) de NaBH3CN en poudre. Le mélange est laissé sous agitation 24 h. 10 mL d'eau distillée sont alors ajoutés et le pH est amené à pH 2 par addition d'une solution de HCI 6 M.
Lorsque le dégagement gazeux a cessé, le pH est remonté à pH 8 par addition d'une solution de KOH. Le mélange est extrait avec 100 mL de dichlorométhane, la phase organique recueillie est séchée avec du Na2SO4, filtrée puis évaporée conduisant à une huile identifiée comme étant 16 : 0,28 g, (Rdt = 54%).
10-7 : synthèse de PA1333 CI
8" 5~II 6 F
1 ~ I 0 N
2' 4' H N 9 12' 6 ,n~l 7 H 12 ~ 0 On mélange 0,13 g (0,36 mmole) de 15 et 0,10 g (0,43 mmoie) de 16 dans 5 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation sous argon 30 min. On additionne
32 ensuite 0,15 g (0,71 mmole) de NaBH(OAc)3 et le mélange est laissé sous agitation min. 20 pL (0,35 mmoie) d'acide acétique sont alors ajoutés au mélange qui est laissé sous agitation à température ambiante 12 h. Le mélange est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 98/2, v/v). Les 5 phases contenant PA1333 sont réunies. La phase organique est lavée avec 200 mL
d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Au brut obtenu est rajouté
1 mL d'un mélange n-hexane/Et20, 50/50, v/v, puis les solvants sont évaporés conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1333 : 0,14 g (Rdt = 71%).
Point de Fusion : 95 C.
10 RMN 'H (200MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,47 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92 (d, J=
1,0 Hz, 1 H, HC8'), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J =
2,0 Hz, 1 H, HC6'), 6,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 5,23 (m, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H, HC5), 3,00 (d, J= 2,9 Hz, 2H, HC11'), 2,57 (m, 1H, HC11), 2,32-1,16 (m, 2H + 14H +
8H +
3H + 1 H, HC12' + HCadamantane + HCcyclohexyle + HC7,8 + NH), 1,10 (s, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 540,5 (MH+, 100%).
11- Synthèse du PA 1335, (Figure 11) (7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-octahydro-pentalene-2,5-diamine 11-1 : Synthèse du tétrahydro-pentalene-2,5-dione bis-(O-méthyl-oxime) 16 On met en solution 2 g (14,4 mmoles) de cis-bicyclo [3.3.0] octane-3,7-dione dans 21 mL d'éthanol 95% puis on ajoute 3,63 g (43,4 mmoles) de méthoxylamine hydrochloride et 21 mL de pyridine. Le mélange est chauffé à reflux 18 h. On ajoute ensuite 42 mL d'eau distillée et le mélange est extrait avec 126 mL d'éther.
La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés conduisant au composé 16 : 1,96 g (Rdt = quantitatif).
11-2 : Synthèse de l'octahydro-pentalene-2,5-diamine 17 Dans un ballon de 250 mL sous argon, on introduit à température ambiante 25 mL
de THF et 1,93 g (51 mmoles) de NaBH4 en poudre. A ce mélange, on ajoute lentement 3,8 mL (51 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Lorsque l'effervescence est terminée, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (5,1 mmoles) de 16 dissous dans 14 mL de THF sec. Quand l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 14 h. Le milieu réactionnel est alors versé sur 65 mL d'eau distillée puis des pastilles de KOH sont ajoutés au mélange pour atteindre pH 14. Le milieu est extrait avec 260 mL de CH2CI2, la phase organique séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants évaporés conduisant au composé 17 : 0,7 g (Rdt = quantitatif).
d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Au brut obtenu est rajouté
1 mL d'un mélange n-hexane/Et20, 50/50, v/v, puis les solvants sont évaporés conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1333 : 0,14 g (Rdt = 71%).
Point de Fusion : 95 C.
10 RMN 'H (200MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,47 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92 (d, J=
1,0 Hz, 1 H, HC8'), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J =
2,0 Hz, 1 H, HC6'), 6,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 5,23 (m, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H, HC5), 3,00 (d, J= 2,9 Hz, 2H, HC11'), 2,57 (m, 1H, HC11), 2,32-1,16 (m, 2H + 14H +
8H +
3H + 1 H, HC12' + HCadamantane + HCcyclohexyle + HC7,8 + NH), 1,10 (s, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 540,5 (MH+, 100%).
11- Synthèse du PA 1335, (Figure 11) (7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-octahydro-pentalene-2,5-diamine 11-1 : Synthèse du tétrahydro-pentalene-2,5-dione bis-(O-méthyl-oxime) 16 On met en solution 2 g (14,4 mmoles) de cis-bicyclo [3.3.0] octane-3,7-dione dans 21 mL d'éthanol 95% puis on ajoute 3,63 g (43,4 mmoles) de méthoxylamine hydrochloride et 21 mL de pyridine. Le mélange est chauffé à reflux 18 h. On ajoute ensuite 42 mL d'eau distillée et le mélange est extrait avec 126 mL d'éther.
La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés conduisant au composé 16 : 1,96 g (Rdt = quantitatif).
11-2 : Synthèse de l'octahydro-pentalene-2,5-diamine 17 Dans un ballon de 250 mL sous argon, on introduit à température ambiante 25 mL
de THF et 1,93 g (51 mmoles) de NaBH4 en poudre. A ce mélange, on ajoute lentement 3,8 mL (51 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Lorsque l'effervescence est terminée, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (5,1 mmoles) de 16 dissous dans 14 mL de THF sec. Quand l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 14 h. Le milieu réactionnel est alors versé sur 65 mL d'eau distillée puis des pastilles de KOH sont ajoutés au mélange pour atteindre pH 14. Le milieu est extrait avec 260 mL de CH2CI2, la phase organique séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants évaporés conduisant au composé 17 : 0,7 g (Rdt = quantitatif).
33 11-3 : Synthèse de la N2-(7-chloro-guinolin-4-yl)-octahydro-pentalene-2,5-diamine 18 On solubilise 0,26 g (1,3 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine dans 2 mL de N-méthylpyrrolidinone. A cette solution sont ajoutés 0,74 g (5,3 mmoles) 17 et 741 pL
(5,3 mmoles) de triéthylamine ; le mélange est alors chauffé à 190 C pendant 3 h 20.
Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 10 mL de NaOH 1 M puis mL d'eau distillée sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce mélange est laissé
sous agitation 2 h. Un résidu pâteux apparaît. Ce résidu est récupéré, dissous dans un volume minimum de CH2CI2 et précipité par addition de n-hexane. Le précipité
est filtré
puis séché sous vide conduisant à un composé identifié comme étant 18 : 0,25 g (Rdt = 63%).
11-4: Synthèse de PA1335 12' 13' 14' 4 5HN^^ 15 N1110 3 5 6' 10' 6 ii 7 3' HS 13 V -12 0 7' I , 2 1 8 CI s' N 2' On mélange 0,23 g (0,76 mmole) de 18 et 0,15 g (0,76 mmoie) de PA1004 dans 19 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation sous argon 24 h. On ajoute ensuite 0,23 g (1,1 mmoles) de NaBH(OAc)3 et 44 pL (0,76 mmole) d'acide acétique puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante 12 h. On ajoute ensuite 19 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est récupérée, séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut obtenu est ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant :
Acétate d'éthyle/Et3N, gradient : 5 min : Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v; 5 à 30 min : de Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v; 30 à 40 min :
Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v; 40 à 60 min : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v ; de 60 à 70 min : Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v).
Les phases contenant PA1335 sont réunies, lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1335 : 0,04 g (Rdt = 11 %).
Point de Fusion : 110 C.
RMN 1 H(200MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,49 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92 (d, J=
2,1 Hz, 1 H, HC8'), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 9,0 Hz, J =
2,2 Hz, 1 H, HC6'), 6,43 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 5,12 (d, J= 6,7 Hz, 1 H, NH), 4,10-3,25 (m,
(5,3 mmoles) de triéthylamine ; le mélange est alors chauffé à 190 C pendant 3 h 20.
Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 10 mL de NaOH 1 M puis mL d'eau distillée sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce mélange est laissé
sous agitation 2 h. Un résidu pâteux apparaît. Ce résidu est récupéré, dissous dans un volume minimum de CH2CI2 et précipité par addition de n-hexane. Le précipité
est filtré
puis séché sous vide conduisant à un composé identifié comme étant 18 : 0,25 g (Rdt = 63%).
11-4: Synthèse de PA1335 12' 13' 14' 4 5HN^^ 15 N1110 3 5 6' 10' 6 ii 7 3' HS 13 V -12 0 7' I , 2 1 8 CI s' N 2' On mélange 0,23 g (0,76 mmole) de 18 et 0,15 g (0,76 mmoie) de PA1004 dans 19 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation sous argon 24 h. On ajoute ensuite 0,23 g (1,1 mmoles) de NaBH(OAc)3 et 44 pL (0,76 mmole) d'acide acétique puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante 12 h. On ajoute ensuite 19 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est récupérée, séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut obtenu est ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant :
Acétate d'éthyle/Et3N, gradient : 5 min : Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v; 5 à 30 min : de Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v; 30 à 40 min :
Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v; 40 à 60 min : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v ; de 60 à 70 min : Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v).
Les phases contenant PA1335 sont réunies, lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1335 : 0,04 g (Rdt = 11 %).
Point de Fusion : 110 C.
RMN 1 H(200MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,49 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92 (d, J=
2,1 Hz, 1 H, HC8'), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 9,0 Hz, J =
2,2 Hz, 1 H, HC6'), 6,43 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 5,12 (d, J= 6,7 Hz, 1 H, NH), 4,10-3,25 (m,
34 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,49 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC11 + HC15' + NH), 2,28-1,11 (m, 10H + 8H + 6H, HCoctahydro-pentalene + HCcyclohexyle + HC7,8). SM (DCI/NH3>0) :
m/z (%) : 486 (MH+, 100%).
Outre les composés dont les protocoles d'obtention ont été détaillés dans ce qui précède, d'autres composés de formule (I) selon l'invention sont rassemblés dans le tableau 2 qui suit ; ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
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L'étude des propriétés pharmacologiques des produits de couplage de formule (I) selon l'invention a montré qu'ils présentent une activité antipaludique.
L'obtention d'un tel effet est d'autant plus avantageux que les phénomènes de résistance de souches de Plasmodium falciparum, l'espèce mortelle, vis-à-vis des médicaments antimalariques usuels se développent et que, de plus, la protection vaccinale, pour laquelle d'importantes recherches sont effectuées, ne pourra être réalisée avant plusieurs années.
A. Etude de l'activité antipaludigue des molécules duales selon l'invention sur P. falciparum Sont rapportés ci-après les résultats obtenus in vitro sur P. falciparum cultivé
dans des hématies humaines.
1. Culture de P. falciparum Les souches de P. falciparum sont cultivées en continu selon la méthode de Trager et Jensen (Science, 1976, 193, 673-675) : les parasites sont maintenus dans des globules rouges humains (0 ), dilués à 2 % de parasitémie dans un milieu RPMI
1640 supplémenté avec 25 mM d'Hépes + 24 mM NaHCO3 + 2 mM L-glutamine et complémenté avec 5 % de sérum humain de tous groupes. Les parasites sont incubés à 37 C, en atmosphère humide et à 5 % de C02. Les souches FcB1-Columbia et FcM29-Cameroon sont respectivement moyennement (CI50 : 66 nM) et très fortement (C150 : 258 nM) chloroquino-résistantes. Les C150 de l'artémisinine sur ces 2 souches sont respectivement de 11 nM et 5 nM.
2. Test de chimiosensibilité
Les tests d'activité antipaludique sont effectués selon la microméthode radioactive de Desjardins et al. (Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718).
Chaque molécule est testée en triple exemplaire. Les essais sont réalisés dans des microplaques de 96 puits. Les souches de P. falciparum sont mises en culture dans des solutions de RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain avec un hématocrite à 2 % et une parasitémie à 1,5 %. Pour chaque essai, les parasites sont incubés avec des concentrations décroissantes des composés à tester pendant 48 h à
37 C, en atmosphère humide et à 5 % de C02. L'artémisinine et la chloroquine di-phosphate sont utilisées comme molécules de référence. La première dilution des composés à tester est réalisée à 1 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde. La gamme de dilution des solutions filles successives est également réalisée dans du diméthylsuifoxyde. Chaque dilution fille est ensuite diluée au 1/50ème dans du RPMI
1640 complémenté avec 5 % de sérum humain, l'ensemble des dilutions étant réalisé
à 37 C. Ces dilutions sont ensuite ajoutées aux parasites en culture dans les microplaques. Après ajout du composé à tester, les parasites sont mis en culture dans du RPMI 1640 à 5 % de sérum humain et à 1% de diméthylsuifoxyde. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée (ajoutée 24 h après le début de l'exposition au composé à tester) et comparée à l'incorporation en l'absence du composé à tester (prise comme 100 %). Les valeurs de C15o (concentrations nécessaires pour inhiber de 50% la croissance du parasite) sont déterminées en traçant le pourcentage d'inhibition en fonction du logarithme de la dose à l'aide du logiciel de traitement GraphPad Prism 4 (GraphPad software, Inc., Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, USA).
3. Résultats Les C150 des composés de formule (I) selon l'invention sont inférieures à 1 pM.
Sur les souches utilisées, ces C150 sont, pour la plupart des composés de formule (I) testés, comparables à celles de l'artémisinine, voire meilleures.
On ne mesure pas de différence notable entre les CI50 des composés testés sur l'une ou l'autre des souches, à savoir sur la souche FcB1-Colombia (souche moyennement résistante à la chloroquine) et sur la souche FcM29-Cameroon (souche fortement résistante à la chloroquine).
A titre d'exemples, les C150 des composés selon l'exemple 1 sur la souche FcM29-Cameroon sont respectivement égales à 6 nM pour PA1103 et 4 nM pour PA1188.
L'invention vise la mise à profit des propriétés des composés de l'invention pour leur utilisation en tant que médicament et pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques à propriétés antipaludiques.
B. Etude de la stabilité métaboligue Les composés selon l'invention ont été testés pour leur stabilité métabolique sur microsomes hépatiques humains, par comparaison à des composés de l'état de la technique.
Ces expériences ont été effectuées sur des microsomes hépatiques humains, en présence de cofacteur NADPH nécessaire à l'activité des principales enzymes que sont les Cytochromes P-450 (CYP) et les Mono-Oxygénases à Flavine (FMO). En présence de NADPH, les substrats testés subissent des réactions de biotransformations oxydatives. Au bout de 20 minutes, la réaction est stoppée par addition d'l volume d'acétonitrile.
Le surnageant est ensuite prélevé après centrifugation (vitesse 3000 g pendant minutes à +4 C).
Le surnageant est analysé par la méthode de chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) et la dégradation de chacun des composés testés est calculée en pourcentage (%) par rapport au To.
1. Préparation des fractions microsomales hépatiques humaines Les fractions microsomales sont préparées à partir de tissu hépatique humain provenant d'au moins 12 donneurs différents et congelé à-80 C.
Le tissu est décongelé puis séché, pesé et coupé en fines lamelles avant homogénéisation.
L'homogénéisation du tissu est effectuée à l'aide d'un homogénéiseur de type Potter-Elvejheim à+4 C. Les homogénats de tissu sont ensuite centrifugés à 10000 g pendant 30 minutes à+4 C. Le surnageant est centrifugé, à 105 000 g pendant 1 heure à+4 C. Le culot est finalement remis en suspension dans un volume final de tampon KH2PO4 / K2HPO4 contenant 20 %(v/v) de glycerol (1 mL pour 2 grammes de tissus). Les fractions microsomales hépatiques ainsi obtenues sont aliquotées (500 pL), rapidement congelées dans l'azote liquide et conservées congelées à-80 C
jusqu'à leur utilisation.
2. Incubation des microsomes Conditions d'incubation :
- concentration de protéines microsomales : 1 mg/mL
- concentration de BSA (Bovine Serum albumine (BSA) : 1 mg/mL
- concentration du substrat (composé testé) : 5 pM
- Co-facteurs des CYP et FMO : 1 mM NADPH
- Tampon phosphate (pH 7,4) 10 mM
La réaction est initiée par addition de 1 mM de NADPH et incubé pendant 20 minutes à 37 C avec agitation. La réaction est arrêtée par addition de 1 volume d'acétonitrile froid.
Vol total d'incubation = 300 pL
3. Résultats Les résultats sont consignés dans le tableau 2 suivant :
Tableau 2 Composé Structure Pourcentage de métabolisation invention : H~Me 11%
exemple 1 HN 00-0 Me ~ I
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exemple 6 (DU1302) H o-o CI N
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D'après les résultats du tableau 2, le composé selon l'exemple 1 de l'invention est environ 3 fois moins dégradé que la chloroquine et environ 10 fois moins dégradé que les composés de l'état de la technique.
Le composé selon l'exemple 1 de l'invention est beaucoup plus stable dans les microsomes hépatiques humains que les autres composés testés.
Ainsi, les composés de l'invention, outre leur bonne activité antipaludique présentent, de façon avantageuse une très bonne stabilité métabolique, rendant les composés de l'invention particulièrement intéressants pour leur usage en thérapeutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un soivat du composé
de formule (I).
5 Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans la prévention et le traitement du paludisme.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé
10 selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui 15 sont connus de l'Homme de l'art.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré
20 sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, pour la prévention ou le traitement du paludisme.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les 25 granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, 30 pommades ou lotions. Des voies d'administration préférées sont les voies orale, rectale et injectable.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
m/z (%) : 486 (MH+, 100%).
Outre les composés dont les protocoles d'obtention ont été détaillés dans ce qui précède, d'autres composés de formule (I) selon l'invention sont rassemblés dans le tableau 2 qui suit ; ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
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L'étude des propriétés pharmacologiques des produits de couplage de formule (I) selon l'invention a montré qu'ils présentent une activité antipaludique.
L'obtention d'un tel effet est d'autant plus avantageux que les phénomènes de résistance de souches de Plasmodium falciparum, l'espèce mortelle, vis-à-vis des médicaments antimalariques usuels se développent et que, de plus, la protection vaccinale, pour laquelle d'importantes recherches sont effectuées, ne pourra être réalisée avant plusieurs années.
A. Etude de l'activité antipaludigue des molécules duales selon l'invention sur P. falciparum Sont rapportés ci-après les résultats obtenus in vitro sur P. falciparum cultivé
dans des hématies humaines.
1. Culture de P. falciparum Les souches de P. falciparum sont cultivées en continu selon la méthode de Trager et Jensen (Science, 1976, 193, 673-675) : les parasites sont maintenus dans des globules rouges humains (0 ), dilués à 2 % de parasitémie dans un milieu RPMI
1640 supplémenté avec 25 mM d'Hépes + 24 mM NaHCO3 + 2 mM L-glutamine et complémenté avec 5 % de sérum humain de tous groupes. Les parasites sont incubés à 37 C, en atmosphère humide et à 5 % de C02. Les souches FcB1-Columbia et FcM29-Cameroon sont respectivement moyennement (CI50 : 66 nM) et très fortement (C150 : 258 nM) chloroquino-résistantes. Les C150 de l'artémisinine sur ces 2 souches sont respectivement de 11 nM et 5 nM.
2. Test de chimiosensibilité
Les tests d'activité antipaludique sont effectués selon la microméthode radioactive de Desjardins et al. (Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718).
Chaque molécule est testée en triple exemplaire. Les essais sont réalisés dans des microplaques de 96 puits. Les souches de P. falciparum sont mises en culture dans des solutions de RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain avec un hématocrite à 2 % et une parasitémie à 1,5 %. Pour chaque essai, les parasites sont incubés avec des concentrations décroissantes des composés à tester pendant 48 h à
37 C, en atmosphère humide et à 5 % de C02. L'artémisinine et la chloroquine di-phosphate sont utilisées comme molécules de référence. La première dilution des composés à tester est réalisée à 1 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde. La gamme de dilution des solutions filles successives est également réalisée dans du diméthylsuifoxyde. Chaque dilution fille est ensuite diluée au 1/50ème dans du RPMI
1640 complémenté avec 5 % de sérum humain, l'ensemble des dilutions étant réalisé
à 37 C. Ces dilutions sont ensuite ajoutées aux parasites en culture dans les microplaques. Après ajout du composé à tester, les parasites sont mis en culture dans du RPMI 1640 à 5 % de sérum humain et à 1% de diméthylsuifoxyde. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée (ajoutée 24 h après le début de l'exposition au composé à tester) et comparée à l'incorporation en l'absence du composé à tester (prise comme 100 %). Les valeurs de C15o (concentrations nécessaires pour inhiber de 50% la croissance du parasite) sont déterminées en traçant le pourcentage d'inhibition en fonction du logarithme de la dose à l'aide du logiciel de traitement GraphPad Prism 4 (GraphPad software, Inc., Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, USA).
3. Résultats Les C150 des composés de formule (I) selon l'invention sont inférieures à 1 pM.
Sur les souches utilisées, ces C150 sont, pour la plupart des composés de formule (I) testés, comparables à celles de l'artémisinine, voire meilleures.
On ne mesure pas de différence notable entre les CI50 des composés testés sur l'une ou l'autre des souches, à savoir sur la souche FcB1-Colombia (souche moyennement résistante à la chloroquine) et sur la souche FcM29-Cameroon (souche fortement résistante à la chloroquine).
A titre d'exemples, les C150 des composés selon l'exemple 1 sur la souche FcM29-Cameroon sont respectivement égales à 6 nM pour PA1103 et 4 nM pour PA1188.
L'invention vise la mise à profit des propriétés des composés de l'invention pour leur utilisation en tant que médicament et pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques à propriétés antipaludiques.
B. Etude de la stabilité métaboligue Les composés selon l'invention ont été testés pour leur stabilité métabolique sur microsomes hépatiques humains, par comparaison à des composés de l'état de la technique.
Ces expériences ont été effectuées sur des microsomes hépatiques humains, en présence de cofacteur NADPH nécessaire à l'activité des principales enzymes que sont les Cytochromes P-450 (CYP) et les Mono-Oxygénases à Flavine (FMO). En présence de NADPH, les substrats testés subissent des réactions de biotransformations oxydatives. Au bout de 20 minutes, la réaction est stoppée par addition d'l volume d'acétonitrile.
Le surnageant est ensuite prélevé après centrifugation (vitesse 3000 g pendant minutes à +4 C).
Le surnageant est analysé par la méthode de chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) et la dégradation de chacun des composés testés est calculée en pourcentage (%) par rapport au To.
1. Préparation des fractions microsomales hépatiques humaines Les fractions microsomales sont préparées à partir de tissu hépatique humain provenant d'au moins 12 donneurs différents et congelé à-80 C.
Le tissu est décongelé puis séché, pesé et coupé en fines lamelles avant homogénéisation.
L'homogénéisation du tissu est effectuée à l'aide d'un homogénéiseur de type Potter-Elvejheim à+4 C. Les homogénats de tissu sont ensuite centrifugés à 10000 g pendant 30 minutes à+4 C. Le surnageant est centrifugé, à 105 000 g pendant 1 heure à+4 C. Le culot est finalement remis en suspension dans un volume final de tampon KH2PO4 / K2HPO4 contenant 20 %(v/v) de glycerol (1 mL pour 2 grammes de tissus). Les fractions microsomales hépatiques ainsi obtenues sont aliquotées (500 pL), rapidement congelées dans l'azote liquide et conservées congelées à-80 C
jusqu'à leur utilisation.
2. Incubation des microsomes Conditions d'incubation :
- concentration de protéines microsomales : 1 mg/mL
- concentration de BSA (Bovine Serum albumine (BSA) : 1 mg/mL
- concentration du substrat (composé testé) : 5 pM
- Co-facteurs des CYP et FMO : 1 mM NADPH
- Tampon phosphate (pH 7,4) 10 mM
La réaction est initiée par addition de 1 mM de NADPH et incubé pendant 20 minutes à 37 C avec agitation. La réaction est arrêtée par addition de 1 volume d'acétonitrile froid.
Vol total d'incubation = 300 pL
3. Résultats Les résultats sont consignés dans le tableau 2 suivant :
Tableau 2 Composé Structure Pourcentage de métabolisation invention : H~Me 11%
exemple 1 HN 00-0 Me ~ I
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WO01/77105 : 95 - 100%
exemple 6 (DU1302) H o-o CI N
W02005/049619: 0 98 %
PA1110 HN i CI \ N
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H COOH
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D'après les résultats du tableau 2, le composé selon l'exemple 1 de l'invention est environ 3 fois moins dégradé que la chloroquine et environ 10 fois moins dégradé que les composés de l'état de la technique.
Le composé selon l'exemple 1 de l'invention est beaucoup plus stable dans les microsomes hépatiques humains que les autres composés testés.
Ainsi, les composés de l'invention, outre leur bonne activité antipaludique présentent, de façon avantageuse une très bonne stabilité métabolique, rendant les composés de l'invention particulièrement intéressants pour leur usage en thérapeutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un soivat du composé
de formule (I).
5 Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans la prévention et le traitement du paludisme.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé
10 selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui 15 sont connus de l'Homme de l'art.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré
20 sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, pour la prévention ou le traitement du paludisme.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les 25 granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, 30 pommades ou lotions. Des voies d'administration préférées sont les voies orale, rectale et injectable.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
35 Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention.
Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement ou de prévention du paludisme qui comprend l'administration, à
un patient, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les composés selon l'invention. Ces réactifs peuvent être utilisés comme références ou étalons dans des études d'éventuelles activités antipaludiques.
Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement ou de prévention du paludisme qui comprend l'administration, à
un patient, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les composés selon l'invention. Ces réactifs peuvent être utilisés comme références ou étalons dans des études d'éventuelles activités antipaludiques.
Claims (19)
1. Composé répondant à la formule (I) qui suit :
dans laquelle :
- A représente :
.cndot. un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi :
~ une aminoquinoléine de formule (IIa) :
dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, .-NO2 ou -N(R a,R b), où R a et R b, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien R a et R b, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien R a et R b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote, ~ un groupe de formule (IIIa):
R6-CHOH- (IIIa) dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9-phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-quinoléinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R tels que définis pour le composé de formule (IIa) ;
.cndot. ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une molécule mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée ou insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine ;
- B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, .cndot. ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, .cndot. ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, .cndot. ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle, un groupe -C(O)O-cycloalkyle ou un groupe C1-3-alkylène-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ;
- Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 +
C i + C j représentant ainsi :
.cndot. soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, = soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
- R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ;
- R x et R y forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, . un groupe -O-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à
8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone ;
. ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même être substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
dans laquelle :
- A représente :
.cndot. un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi :
~ une aminoquinoléine de formule (IIa) :
dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, .-NO2 ou -N(R a,R b), où R a et R b, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien R a et R b, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien R a et R b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote, ~ un groupe de formule (IIIa):
R6-CHOH- (IIIa) dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9-phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-quinoléinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R tels que définis pour le composé de formule (IIa) ;
.cndot. ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une molécule mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée ou insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine ;
- B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, .cndot. ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, .cndot. ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, .cndot. ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle, un groupe -C(O)O-cycloalkyle ou un groupe C1-3-alkylène-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ;
- Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 +
C i + C j représentant ainsi :
.cndot. soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, = soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
- R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ;
- R x et R y forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, . un groupe -O-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone, . un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à
8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone ;
. ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même être substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus, . ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle A, B, m, n, Z1, Z2, l'ensemble Z, + Z2 + Ci + Cj, R1, R2, R x, R y sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle ou un groupe -C(O)O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle :
- A représente une aminoquinoléine de formule (IIa):
dans laquelle:
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
~ un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
atomes de carbone, ~ un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ~ -NO2 ou -N(R a,R b), où R a et R b, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien R a et R b, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien R a et R b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou bien R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B1 représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B1 représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
- A représente une aminoquinoléine de formule (IIa):
dans laquelle:
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
~ un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
atomes de carbone, ~ un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ~ -NO2 ou -N(R a,R b), où R a et R b, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien R a et R b, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien R a et R b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou bien R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B1 représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B1 représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 3, dans laquelle A représente une aminoquinoléine de formules (IIb) ou (IIc) qui suivent :
dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa);
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa);
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle B représente un groupe choisi parmi :
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle A
représente un hétérocycle azoté de type aminoquinoléine de formule (IIa) et répondant à la formule (I.1) qui suit :
dans laquelle R, R', B1, B2, et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) et B, Ci, C j, R1, R2, Z1, Z2, R x, R y, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
représente un hétérocycle azoté de type aminoquinoléine de formule (IIa) et répondant à la formule (I.1) qui suit :
dans laquelle R, R', B1, B2, et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) et B, Ci, C j, R1, R2, Z1, Z2, R x, R y, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
7. Composé de formule (I.1) selon la revendication 6 dans laquelle B
représente un groupe choisi parmi:
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
représente un groupe choisi parmi:
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant à la formule (I.2) qui suit:
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) et B, Z1, Z2, Ci, C j, R1, R2, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I);
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) et B, Z1, Z2, Ci, C j, R1, R2, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I);
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
9. Composé de formule (I.2) selon la revendication 8 dans laquelle B
représente un groupe choisi parmi:
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
représente un groupe choisi parmi:
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant à la formule (I.3) qui suit:
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de formule (IIa) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I);
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de formule (IIa) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I);
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
11. Composé de formule (I.3) selon la revendication 10, dans laquelle B
représente un groupe choisi parmi:
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
représente un groupe choisi parmi:
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-cyclohexane ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle :
-A représente une aminoquinoléine de formules (IIb) ou (IIc) qui suivent :
dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) ;
- B représente un groupe choisi parmi :
.cndot. un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, .cndot. ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ;
- Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 +
Ci + Cj représentant ainsi :
.cndot. soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, .cndot. soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
- R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ;
- R x et R y forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
~ hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
atomes de carbone, ~ ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
-A représente une aminoquinoléine de formules (IIb) ou (IIc) qui suivent :
dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) ;
- B représente un groupe choisi parmi :
.cndot. un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, .cndot. ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ;
- Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 +
Ci + Cj représentant ainsi :
.cndot. soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, .cndot. soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
- R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ;
- R x et R y forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
~ hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
atomes de carbone, ~ ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
13. Composés selon la revendication 1 choisis parmi :
PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.
PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.
14. Composés selon la revendication 1 choisis parmi :
PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332, PA1336.
PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332, PA1336.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III) qui suit:
dans laquelle B, R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule (II) qui suit:
dans laquelle R1, R2, Z1, Z2, R x et R y sont tels que définis dans les composés de formule (I).
dans laquelle B, R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule (II) qui suit:
dans laquelle R1, R2, Z1, Z2, R x et R y sont tels que définis dans les composés de formule (I).
16. Composé de formule (III) qui suit:
dans laquelle B, R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
dans laquelle B, R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (IIa) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
17. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
19. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à
la prévention du paludisme.
la prévention du paludisme.
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