CA2091127A1 - Derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennentInfo
- Publication number
- CA2091127A1 CA2091127A1 CA002091127A CA2091127A CA2091127A1 CA 2091127 A1 CA2091127 A1 CA 2091127A1 CA 002091127 A CA002091127 A CA 002091127A CA 2091127 A CA2091127 A CA 2091127A CA 2091127 A1 CA2091127 A1 CA 2091127A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- thiazolidine
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000002310 insulinopenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ZHONKTGSBHZJMH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(naphthalen-2-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C2)C2=C1 ZHONKTGSBHZJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 5
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 101100181592 Mus musculus Lep gene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- -1 derivatives of benzofuranyl-methylthiazolidine-2,4-dione Chemical group 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVRNCBWTEDOAQA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-2-bromoethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)CBr)=CC2=C1 NVRNCBWTEDOAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBWFQXGVILQRR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1h-indol-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)CBr)=CC2=C1 AFBWFQXGVILQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLCVXVVASQZLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CBr)=CC=CC2=C1 OQLCVXVVASQZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-2-ylethanone Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C21 YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZSOVOXHBTJJB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-quinolin-2-ylethanone Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)CBr)=CC=C21 RRZSOVOXHBTJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFQZNBCRQHXYBI-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1-benzofuran-2-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OC(CC=2OC3=CC=CC=C3C=2)=C2)C2=C1 HFQZNBCRQHXYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDCSKBAWASBFC-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C2)C2=C1 AMDCSKBAWASBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQIGDGFNRIUSU-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1h-indol-2-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OC(CC=2NC3=CC=CC=C3C=2)=C2)C2=C1 BMQIGDGFNRIUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCGQTOZRXXBDK-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(quinolin-2-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C2)C2=C1 LVCGQTOZRXXBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOXCJREJZXONZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(quinolin-2-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OC(CC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C2)C2=C1 BDOXCJREJZXONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
NOVEAUX DERIVES DE THIAZOLIDINE-2,4-DIONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT Composés de formule (I) : (I) dans laquelle : - la ligne en pointillés indique la présence ou non d'une double liaison, - R représente l'un quelconque des groupements A ou B tels que définis dans la description. Médicaments.
Description
- 2-091127 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiazolidine-2,4-dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
De nombreux dérivés de la thiazolidine-2,4-dione sont déjà décrits dans l'état de la technique comme agents anti-diabétiques, par exemple dans les brevets EP-A-356214 ou Wo-A-86/07056.
Le brevet EP-A-299620 mentionne des dérivés de la benzofuranyl-méthylthiazolidine-2,4-dione substituée par des groupements phényle ou phényles substitués, pyridyle ou pyridyles substitués et oxazolyle ou oxazolyles substitués.
Dans le brevet W0-A-91/12003 sont décrits des dérivés de la thiazolidinedione connus comme agents anti-diabétiques et utilisés pour leur propriété anti-hypertensive chez des sujets insulino-résistants.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se différentient des autres dérivés de la thiazolidine-2,4-dione par l'intensité de leurs propriétés pharmacologiques.
En effet, l'insulinorésistance et le défaut de sécrétion de l'insuline sont les responsables de l'intolérance au glucose observée chez les patients ayant un diabète non insulino-dépendant.
Les thérapeutiques actuellement disponibles permettent de corriger essentiellement le défaut de sécrétion d'insuline sans nécessairement améliorer la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques (muscles, tissu adipeux).
Les composés appartenant à la structure thiazolidine-2,4-dione sont capables de provoquer une baisse de la glycémie et d'améliorer la tolérance au glucose dans des modèles de diabète non insulino-dépendant sans provoquer une augmentation de sécrétion d'insuline. Nos composés présentent l'avantage d'être particulièrement puissants plus spécialement par rapport à la ciglitazone, composé de référence appartenant à cette structure chimique et dont l'efficacité reste faible.
- -2~91127 Ainsi les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement des états diabétiques non insulinopéniques, permettant d'obtenir un meilleur contrôle de la glycémie alors que le taux d'insuline circulante diminue.
La prévention de cette hyperinsulinémie relative, associée à une diminution des triglycérides circulant sous l'effet de ces produits, peut concourir à une réduction des risques de macroangiopathie.
Ces mêmes composés trouvent de plus une utilisation dans le traitement de l'hypertension chez des sujets présentant une insulino-résistance associée ou non à d'autres anomalies métaboliques.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule (I) :
dans laquelle :
- le trait en pointillés signifie la présence ou non d'une double liaison, - R représente l'un des groupements A ou B suivants :
Rl ~ Rl dans lesquels :
- R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un radical CH ou un atome d'a~ote, - Y représente un radical NH, un atome d'oxygène ou de soufre, leurs isomères, énantiomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable~
~ 3 ~ 2~9~1 2 7 L'invention englobe également le procédé de préparation des composés de - formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) :
~ Hal (II) o dans laquelle :
- R est tel que défini dans la formule (I), - Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec le 5-bromosalicylaldéhyde en présence d'un sel alcalin, par exemple le carbonate de potassium, pour donner (III) :
~ Br R ~ ~ (III) - où R est tel que décrit dans (II) qui, soumis à l'action du triéthyl silane, est réduit en (IV) :
~ Br R ~ ~ (IV) formule dans laquelle R est tel que décrit précédemment, lequel est transformé en composé de formule (V) par le cyanure cuivreux :
~ CN
R ~ ~ (V) où R est tel que décrit précédemment, pour donner par réaction avec un amalgame aluminium/nickel en présence d'acide, comme par exemple l'acide trifluoroacétique, le composé de formule (VI), ces deux dernières étapes étant décrites par R.L. Dow et coll. (J. Med. Chem., ~, (1988), 1538-1544) :
- 4 - 2~ 9 ~ 1 2 7 ~ / CH0 R ~ ~ (VI) dans laquelle R a la même signification que précédemment, lequel composé
(VI) est condensé sur la thiazolidine-2,4-dione en présence d'une base, comme la pipéridine, afin d'obtenir le composé (Ia), cas particulier des composés de formule (I) :
~ H
où R est tel que décrit précédemment, qui, par hydrogénation catalytique, conduit au produit (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
n ;; ~ . H (Ib) où R est tel que décrit précédemment, composés de formules (Ia) et (Ib) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. En effet, les dérivés de la thiazolidinedione sont généralement inactifs in vitro et chez les animaux normoglycémiques ne présentant pas d'anomalie de la tolérance au glucose. L'étude pharmacologique des composés de l'invention est donc réalisé :
- dans un modèle de diabète non insulino-dépendant (NIDDM) : la souris ob/ob et - dans un modèle de tolérance au glucose diminuée, associée à une hyperinsulinémie et une hyperlipémie : le rat Zucker FaFa.
~ 5 ~ 2 0 9 1 1~ 7 Les résultats obtenus lors de ces tests montrent que les composés de l'invention permettent un contrôle de la glycémie alors que les taux d'insuline circulante et de triglycérides diminuent.
En plus de ces propriétés pharmacologiques relatives à l'hyperinsulinémie, les composés de formule (I), bien que dépourvus d'activité hypotensive intrinsèque, diminuent la pression artérielle des sujets insulino-résistants et de ce fait peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension associée aux états d'insulino-résistance et d'autres maladies métaboliques telles que par exemple obésité, dyslipémie, hyperinsulinémie, etc...... qui constituent des facteurs de risques cardiovasculaires importants (coronaropathies, macroangiopathie, etc...).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un dérivé de formule (I) ou un de ses sels physiologiquement tolérables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement appropriés.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous formes convenant pour l'administration orale, parentérale ou nasale comme par exemple les comprimés (simples ou dragéifiés), les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, ainsi que sous formes de suppositoires, de crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration et selon la nature des traitements associés. De manière générale, la posologie s'échelonne de 50 à 1000 mg de principe actif de l'invention, en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou sont préparés selon des modes opératoires classiques, à partir de matières premières connues.
- 6 - 2 ~ 9 1 1 2 7 . EXEMPLE 1 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthylène~
thiazolidine-Z,4-dione Première étaPe : 2-(2-Naphtovl)-5-bromobenzofurane 186 g (0,74 moles) de 2-bromo-2'-acétonaphtone, 150 g (0,74 moles) de 5-bromosalicylaldéhyde et 103 g (0,74 moles) de carbonate de potassium sont mélangés dans 3,5 litres de cyanure de méthyle ; le tout est ensuite porté à reflux pendant toute une nuit. Le mélange est refroidi à 0C puis filtré pour donner 220 g d'un solide marron qui est lavé et séché.
Point de fusion : 158-159C
Deuxième étaDe : 2-(2-NaDhtylméthyl)-5-bromobenzofurane 220 g (o,63 moles) de produit précédemment obtenu sont ajoutés à 1,5 litre d'acide trifluoroacétique et le mélange refroidi à 0C. 220 ml (1,38 moles) de triéthylsilane sont ajoutés goutte à goutte puis la température maintenue 2 heures à 0C.
Après évaporation de l'acide trifluoroacétique, le résidu est repris par l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, avant d'être séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant et purification sur colonne de silice (éluant :
cyclohexane/chlorure de méthylène : 95/5), 75 g de produit attendu sont obtenus.
Point de fusion : 98-100C
Troisi~me étaDe : 2-(2-Naphtvlméthyl)-5-cvanobenzofurane 75 g (0,22 moles) de produit obtenu dans la deuxième étape sont ajoutés à
température ambiante à 40 g (0,44 moles) de cyanure cuivreux dans 620 ml de diméthylformamide. Le mélange est porté à 150C pendant 48 heures 20 g (0,22 moles) de cyanure cuivreux sont alors ajoutés et le mélange est à nouveau porté à 150C pendant 60 heures.
_ 7 _ 2 09 1 1 2 ~
Le milieu réactionnel, revenu à température ambiante, est versé sur 300 ml d'ammoniaque concentré provoquant une coloration bleue. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des solvants, 60 g d'une huile noire sont obtenus. Une purification sur colonne de silice donne le produit attendu sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 202-203C
-Quatrième étape : ?-(2-Naphtvlméthvl)-5-Pormvlbenzofurane 21 g (74,2 mmoles) du produit de la troisième étape sont chargés à
température ambiante, dans un ballon contenant 22,3 g d'un amalgame aluminium/nickel dans 220 ml d'acide formique à 70 %. L'ensemble est porté au reflux pendant 2 heures 30. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et les résidus solides lavés avec de l'acide formique à 70 %.
Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle et l'amalgame Ni/Al repris plusieurs fois par l'acétate d'éthyle bouillant. Les phases organiques sont lavées avec une solution d'hydroxyde de sodium 4N, jusqu'à une valeur de pH constante et égale à 12. Après lavage à l'eau, ces phases organiques sont séchées et évaporées pour obtenir 19,7 g du produit attendu.
Point de fusion : 97-101C
Cinquième étaPe : ~-~2-(2-Naphtvlméthvl) 5-benzofuranvl-méthvlènelthiazolidine-2 4-dione 19,7 8 (68,8 mmoles) de l'aldéhyde obtenu dans la quatrième étape est mis en présence, à température ambiante de 8,1 g (69,2 mmoles) de thiazolidine-2,4-dione et de 5 ml de pipéridine, dans 650 ml d'éthanol absolu. Le mélange est porté toute une nuit à reflux puis mis à refroidir à température ambiante. Le solvant est évaporé et une huile épaisse est obtenue. Celle-ci est reprise à l'isopropanol dans lequel l'huile précipite.
Le solide obtenu 17,3 g) est filtré puis séché.
- 8 _ 2 0 9 1 1 2 7 Point de Pusion : 210C
EXEMPLE 2 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thîazolidine-2,4-dione 5,5 g (14,3 mmoles) de composé obtenu dans l'exemple 1 sont chargés en autoclave à température ambiante avec 5 g de palladium (dispersé à 10 %
dans le charbon) dans 80 ml de tétrahydrofurane. L'autoclave est mis en pression à 60 kg et la réaction est effectuée à 60C pendant 2 jours.
Après purification sur colonne de silice et évaporation des solvants, le solide est lavé à l'éther et 530 mg de produit blanc sont obtenus.
Point de fusion : 151-153C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S ~
calculé 71,30 4,42 3,61 8,28 trouvé 71,12 4,43 3,95 8,05 EXEMPLE 3 : 5-[2-(2-QuinolyLméthyl)-5-benzofuranyLméthylène]
thiazolidine-2,4-dione Le produit est préparé selon le mame mode opératoire décrit pour l'exemple 1, la première étape étant dans ce cas une réaction entre le 5-bromosalicylaldéhyde et la bromométhyl(2-quinolyl)cétone.
EXEMPLE 4 : 5-[2-(2-Benzofuranylméthyl)-5-benzofuranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ la bromométhyl(2-benzofuranyl)cétone.
EXEMPLE 5 : 5-[2-(2-Indolylméthyl)-5-benzofuranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione Procédé de préparation identique à celui de l'exemple 1 en utilisant la bromométhyl(2-indolyl)cétone comme produit de départ.
EXEMff'LE 6 : 5-[2-(2-Benzotb3thiénylméthyl)-5-benzofhranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ la bromométhyl(2-benzo[b]thiényl)cétone.
EXEMPLE 7 : 5-[2~ Naphtylméthyl)-5-benzoPuranylméthylène~
thiazolidine-2,4-dione Procédé de préparation identique à celui de l'exemple 1, le produit de départ étant la bromométhyl(1-naphtyl)cétone.
Les exemples 8 à 12 suivants présentent les produits hydrogénés des composés des exemples 3 à 7 respectivement. Les hydrogénations sont effectuées selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 8 : 5-[2-(2-Quinolylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 3.
EXEMPLE ~ : 5-[2-(2-BenzoPuranylméthyl)-5-benzofuranyLméthyl]
thiazolidine-2,4-dione Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 4.
EXEMPLE 10 : 5-[2-(2-Indolylméthyl)-5-benzofuranylm~thyl]
thiazolidine-2,4-dione - ' - 20 9 1 1 2 7 .Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 5.
EXEMPLE 11 : 5-[2-(2-Benzo[b]thiénylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 6.
EXEMPLE 12 : 5-[2-(1-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 7.
EXEMPLES 13 et 14 : Enantiomères de l'exemple 2 EXEMPLE 13 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl~-5-benzofuranylméthyl]thiazolidine-2,4-dione, isomère ~
EXEMPLE 14 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl~thiazolidine-2,4-dione, isomère ~
Les isomères ~ et ~ du composé de l'exemple 2 ont été séparés par chromatographie chirale dans les conditions suivantes :
Colonne : acier inoxydable, L = 25 cm, diamètre intérieur : 4 mm Phase stationnaire : Chiralcel OJ (DIACEL) Phase mobile : Ethanol/hexane (5/5) Température : 35C
Débit : 0,9 ml/min Détection : UV - 254 nm Temps de rétention : isomère ~: 35 min isomère ~: 62 min - ' - 20~1127 UDE P~ARMACOLO&IQUE
EXEMPLE 15 : Etude de l'activit~ des composés de l'invention sur un modèle de diabète non insulino-dépendant (NIDDM) Les animaux (souris ob/ob) sont traités chaque jour, pendant 4 jours, en administrant par voie orale les composés de l'invention en suspension dans une solution à 20 % de gomme du Sénégal.
Avant et après traitement, soit à Jo et à Js, le sang est prélevé par ponction du sinus orbital et la glycémie est déterminée.
Le tableau 1 présente les doses des différents produits à administrer pour obtenir le même effet hypoglycémiant (base 100).
- Tableau 1 : Doses Drovoauant le même effet hv~o~lvcémiant chez la souris ob~ob -PioglitazoneEnglitazoneC~S 045CiglitazoneExemple 2 Dose (mg/kg/jour) 10 10-20 150-200 50-100 5-10 pendant 4 jours Pouvoir hypoglycémiant I 100 100 100 100 100 L'étude d'un effet-dose montre que la dose donnant une diminution de la glycémie initiale de 30 % : ED30 pour le composé de l'exemple 2 est inférieure à 0,1 mg/kg alors que celle de la pioglitazone est comprise entre 5 et 10 mg/kg. La dose minimum active : DMA montrant une diminution de la glycémie de 10 à 15 % est de 0,1 mg/kg pour le composé de l'exemple 2 alors qu'elle est de 3 mg/kg pour la pioglitazone.
EXEMPLE 16 : Etude de l'activité des composés de l'invention sur un modèle de tolérance au glucose diminuée associée à une hyperinsulinémie et une hyperlipémie Les animaux (rats Zucker Fa/Fa mâles) sont traités, chaque jour, pendant 10 ~ours en administrant, par voie orale, les composés de l'invention à la dose de 5 mg/kg/~our en suspension dans une solution à 20 % de gomme du Sénégal. Le 11ème jour, les animaux sont sacrifiés et le sang recueilli afin de déterminer la glycémie, les triglycérides plasmatiques et l'insuline immuno-réactive. D'autre part, les animaux sont pesés avant et après traitement.
Dans ces conditions, les composés de l'invention n'ont pas d'influence sur le taux de glucose circulant mais diminuent le taux de triglycérides et d'acides gras libres plasmatiques ainsi que celui de l'insuline immuno-réactive. Cette activité est égale ou supérieure à celle d'autres dérivés de thiazolidinedione de référence.
- Tableau 2 : Etude ~harmacolo~iaue sur rats mâles Zucker Fa/Fa -Dose Poids Glyc~miePlasma TG ~GL
pendant lOJours ~ P%J1mJ1 (%) insuline (%) (%) I
Con~rôle 0 100 100 100 100100 Pioglitazone 5 219 10361 44 52 Exemple 2 5 250 97 50 35 48 (TG = triglycérides ; AGL = acides gras libres) COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
EXEMPLE 17 : Comprim~ : formule de préparation pour 1000 comprimés dosés ~ 50 mg 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzo~uranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione ................... 50 g Hydroxy propyl cellulose . . . . . . . . . . . . . . 2 g Amidon de blé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 g Stéarate de magnésium .................... .3 g Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 g
De nombreux dérivés de la thiazolidine-2,4-dione sont déjà décrits dans l'état de la technique comme agents anti-diabétiques, par exemple dans les brevets EP-A-356214 ou Wo-A-86/07056.
Le brevet EP-A-299620 mentionne des dérivés de la benzofuranyl-méthylthiazolidine-2,4-dione substituée par des groupements phényle ou phényles substitués, pyridyle ou pyridyles substitués et oxazolyle ou oxazolyles substitués.
Dans le brevet W0-A-91/12003 sont décrits des dérivés de la thiazolidinedione connus comme agents anti-diabétiques et utilisés pour leur propriété anti-hypertensive chez des sujets insulino-résistants.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se différentient des autres dérivés de la thiazolidine-2,4-dione par l'intensité de leurs propriétés pharmacologiques.
En effet, l'insulinorésistance et le défaut de sécrétion de l'insuline sont les responsables de l'intolérance au glucose observée chez les patients ayant un diabète non insulino-dépendant.
Les thérapeutiques actuellement disponibles permettent de corriger essentiellement le défaut de sécrétion d'insuline sans nécessairement améliorer la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques (muscles, tissu adipeux).
Les composés appartenant à la structure thiazolidine-2,4-dione sont capables de provoquer une baisse de la glycémie et d'améliorer la tolérance au glucose dans des modèles de diabète non insulino-dépendant sans provoquer une augmentation de sécrétion d'insuline. Nos composés présentent l'avantage d'être particulièrement puissants plus spécialement par rapport à la ciglitazone, composé de référence appartenant à cette structure chimique et dont l'efficacité reste faible.
- -2~91127 Ainsi les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement des états diabétiques non insulinopéniques, permettant d'obtenir un meilleur contrôle de la glycémie alors que le taux d'insuline circulante diminue.
La prévention de cette hyperinsulinémie relative, associée à une diminution des triglycérides circulant sous l'effet de ces produits, peut concourir à une réduction des risques de macroangiopathie.
Ces mêmes composés trouvent de plus une utilisation dans le traitement de l'hypertension chez des sujets présentant une insulino-résistance associée ou non à d'autres anomalies métaboliques.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule (I) :
dans laquelle :
- le trait en pointillés signifie la présence ou non d'une double liaison, - R représente l'un des groupements A ou B suivants :
Rl ~ Rl dans lesquels :
- R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un radical CH ou un atome d'a~ote, - Y représente un radical NH, un atome d'oxygène ou de soufre, leurs isomères, énantiomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable~
~ 3 ~ 2~9~1 2 7 L'invention englobe également le procédé de préparation des composés de - formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) :
~ Hal (II) o dans laquelle :
- R est tel que défini dans la formule (I), - Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec le 5-bromosalicylaldéhyde en présence d'un sel alcalin, par exemple le carbonate de potassium, pour donner (III) :
~ Br R ~ ~ (III) - où R est tel que décrit dans (II) qui, soumis à l'action du triéthyl silane, est réduit en (IV) :
~ Br R ~ ~ (IV) formule dans laquelle R est tel que décrit précédemment, lequel est transformé en composé de formule (V) par le cyanure cuivreux :
~ CN
R ~ ~ (V) où R est tel que décrit précédemment, pour donner par réaction avec un amalgame aluminium/nickel en présence d'acide, comme par exemple l'acide trifluoroacétique, le composé de formule (VI), ces deux dernières étapes étant décrites par R.L. Dow et coll. (J. Med. Chem., ~, (1988), 1538-1544) :
- 4 - 2~ 9 ~ 1 2 7 ~ / CH0 R ~ ~ (VI) dans laquelle R a la même signification que précédemment, lequel composé
(VI) est condensé sur la thiazolidine-2,4-dione en présence d'une base, comme la pipéridine, afin d'obtenir le composé (Ia), cas particulier des composés de formule (I) :
~ H
où R est tel que décrit précédemment, qui, par hydrogénation catalytique, conduit au produit (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
n ;; ~ . H (Ib) où R est tel que décrit précédemment, composés de formules (Ia) et (Ib) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. En effet, les dérivés de la thiazolidinedione sont généralement inactifs in vitro et chez les animaux normoglycémiques ne présentant pas d'anomalie de la tolérance au glucose. L'étude pharmacologique des composés de l'invention est donc réalisé :
- dans un modèle de diabète non insulino-dépendant (NIDDM) : la souris ob/ob et - dans un modèle de tolérance au glucose diminuée, associée à une hyperinsulinémie et une hyperlipémie : le rat Zucker FaFa.
~ 5 ~ 2 0 9 1 1~ 7 Les résultats obtenus lors de ces tests montrent que les composés de l'invention permettent un contrôle de la glycémie alors que les taux d'insuline circulante et de triglycérides diminuent.
En plus de ces propriétés pharmacologiques relatives à l'hyperinsulinémie, les composés de formule (I), bien que dépourvus d'activité hypotensive intrinsèque, diminuent la pression artérielle des sujets insulino-résistants et de ce fait peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension associée aux états d'insulino-résistance et d'autres maladies métaboliques telles que par exemple obésité, dyslipémie, hyperinsulinémie, etc...... qui constituent des facteurs de risques cardiovasculaires importants (coronaropathies, macroangiopathie, etc...).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un dérivé de formule (I) ou un de ses sels physiologiquement tolérables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement appropriés.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous formes convenant pour l'administration orale, parentérale ou nasale comme par exemple les comprimés (simples ou dragéifiés), les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, ainsi que sous formes de suppositoires, de crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration et selon la nature des traitements associés. De manière générale, la posologie s'échelonne de 50 à 1000 mg de principe actif de l'invention, en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou sont préparés selon des modes opératoires classiques, à partir de matières premières connues.
- 6 - 2 ~ 9 1 1 2 7 . EXEMPLE 1 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthylène~
thiazolidine-Z,4-dione Première étaPe : 2-(2-Naphtovl)-5-bromobenzofurane 186 g (0,74 moles) de 2-bromo-2'-acétonaphtone, 150 g (0,74 moles) de 5-bromosalicylaldéhyde et 103 g (0,74 moles) de carbonate de potassium sont mélangés dans 3,5 litres de cyanure de méthyle ; le tout est ensuite porté à reflux pendant toute une nuit. Le mélange est refroidi à 0C puis filtré pour donner 220 g d'un solide marron qui est lavé et séché.
Point de fusion : 158-159C
Deuxième étaDe : 2-(2-NaDhtylméthyl)-5-bromobenzofurane 220 g (o,63 moles) de produit précédemment obtenu sont ajoutés à 1,5 litre d'acide trifluoroacétique et le mélange refroidi à 0C. 220 ml (1,38 moles) de triéthylsilane sont ajoutés goutte à goutte puis la température maintenue 2 heures à 0C.
Après évaporation de l'acide trifluoroacétique, le résidu est repris par l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, avant d'être séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant et purification sur colonne de silice (éluant :
cyclohexane/chlorure de méthylène : 95/5), 75 g de produit attendu sont obtenus.
Point de fusion : 98-100C
Troisi~me étaDe : 2-(2-Naphtvlméthyl)-5-cvanobenzofurane 75 g (0,22 moles) de produit obtenu dans la deuxième étape sont ajoutés à
température ambiante à 40 g (0,44 moles) de cyanure cuivreux dans 620 ml de diméthylformamide. Le mélange est porté à 150C pendant 48 heures 20 g (0,22 moles) de cyanure cuivreux sont alors ajoutés et le mélange est à nouveau porté à 150C pendant 60 heures.
_ 7 _ 2 09 1 1 2 ~
Le milieu réactionnel, revenu à température ambiante, est versé sur 300 ml d'ammoniaque concentré provoquant une coloration bleue. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des solvants, 60 g d'une huile noire sont obtenus. Une purification sur colonne de silice donne le produit attendu sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 202-203C
-Quatrième étape : ?-(2-Naphtvlméthvl)-5-Pormvlbenzofurane 21 g (74,2 mmoles) du produit de la troisième étape sont chargés à
température ambiante, dans un ballon contenant 22,3 g d'un amalgame aluminium/nickel dans 220 ml d'acide formique à 70 %. L'ensemble est porté au reflux pendant 2 heures 30. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et les résidus solides lavés avec de l'acide formique à 70 %.
Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle et l'amalgame Ni/Al repris plusieurs fois par l'acétate d'éthyle bouillant. Les phases organiques sont lavées avec une solution d'hydroxyde de sodium 4N, jusqu'à une valeur de pH constante et égale à 12. Après lavage à l'eau, ces phases organiques sont séchées et évaporées pour obtenir 19,7 g du produit attendu.
Point de fusion : 97-101C
Cinquième étaPe : ~-~2-(2-Naphtvlméthvl) 5-benzofuranvl-méthvlènelthiazolidine-2 4-dione 19,7 8 (68,8 mmoles) de l'aldéhyde obtenu dans la quatrième étape est mis en présence, à température ambiante de 8,1 g (69,2 mmoles) de thiazolidine-2,4-dione et de 5 ml de pipéridine, dans 650 ml d'éthanol absolu. Le mélange est porté toute une nuit à reflux puis mis à refroidir à température ambiante. Le solvant est évaporé et une huile épaisse est obtenue. Celle-ci est reprise à l'isopropanol dans lequel l'huile précipite.
Le solide obtenu 17,3 g) est filtré puis séché.
- 8 _ 2 0 9 1 1 2 7 Point de Pusion : 210C
EXEMPLE 2 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thîazolidine-2,4-dione 5,5 g (14,3 mmoles) de composé obtenu dans l'exemple 1 sont chargés en autoclave à température ambiante avec 5 g de palladium (dispersé à 10 %
dans le charbon) dans 80 ml de tétrahydrofurane. L'autoclave est mis en pression à 60 kg et la réaction est effectuée à 60C pendant 2 jours.
Après purification sur colonne de silice et évaporation des solvants, le solide est lavé à l'éther et 530 mg de produit blanc sont obtenus.
Point de fusion : 151-153C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S ~
calculé 71,30 4,42 3,61 8,28 trouvé 71,12 4,43 3,95 8,05 EXEMPLE 3 : 5-[2-(2-QuinolyLméthyl)-5-benzofuranyLméthylène]
thiazolidine-2,4-dione Le produit est préparé selon le mame mode opératoire décrit pour l'exemple 1, la première étape étant dans ce cas une réaction entre le 5-bromosalicylaldéhyde et la bromométhyl(2-quinolyl)cétone.
EXEMPLE 4 : 5-[2-(2-Benzofuranylméthyl)-5-benzofuranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ la bromométhyl(2-benzofuranyl)cétone.
EXEMPLE 5 : 5-[2-(2-Indolylméthyl)-5-benzofuranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione Procédé de préparation identique à celui de l'exemple 1 en utilisant la bromométhyl(2-indolyl)cétone comme produit de départ.
EXEMff'LE 6 : 5-[2-(2-Benzotb3thiénylméthyl)-5-benzofhranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ la bromométhyl(2-benzo[b]thiényl)cétone.
EXEMPLE 7 : 5-[2~ Naphtylméthyl)-5-benzoPuranylméthylène~
thiazolidine-2,4-dione Procédé de préparation identique à celui de l'exemple 1, le produit de départ étant la bromométhyl(1-naphtyl)cétone.
Les exemples 8 à 12 suivants présentent les produits hydrogénés des composés des exemples 3 à 7 respectivement. Les hydrogénations sont effectuées selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 8 : 5-[2-(2-Quinolylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 3.
EXEMPLE ~ : 5-[2-(2-BenzoPuranylméthyl)-5-benzofuranyLméthyl]
thiazolidine-2,4-dione Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 4.
EXEMPLE 10 : 5-[2-(2-Indolylméthyl)-5-benzofuranylm~thyl]
thiazolidine-2,4-dione - ' - 20 9 1 1 2 7 .Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 5.
EXEMPLE 11 : 5-[2-(2-Benzo[b]thiénylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 6.
EXEMPLE 12 : 5-[2-(1-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 7.
EXEMPLES 13 et 14 : Enantiomères de l'exemple 2 EXEMPLE 13 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl~-5-benzofuranylméthyl]thiazolidine-2,4-dione, isomère ~
EXEMPLE 14 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl~thiazolidine-2,4-dione, isomère ~
Les isomères ~ et ~ du composé de l'exemple 2 ont été séparés par chromatographie chirale dans les conditions suivantes :
Colonne : acier inoxydable, L = 25 cm, diamètre intérieur : 4 mm Phase stationnaire : Chiralcel OJ (DIACEL) Phase mobile : Ethanol/hexane (5/5) Température : 35C
Débit : 0,9 ml/min Détection : UV - 254 nm Temps de rétention : isomère ~: 35 min isomère ~: 62 min - ' - 20~1127 UDE P~ARMACOLO&IQUE
EXEMPLE 15 : Etude de l'activit~ des composés de l'invention sur un modèle de diabète non insulino-dépendant (NIDDM) Les animaux (souris ob/ob) sont traités chaque jour, pendant 4 jours, en administrant par voie orale les composés de l'invention en suspension dans une solution à 20 % de gomme du Sénégal.
Avant et après traitement, soit à Jo et à Js, le sang est prélevé par ponction du sinus orbital et la glycémie est déterminée.
Le tableau 1 présente les doses des différents produits à administrer pour obtenir le même effet hypoglycémiant (base 100).
- Tableau 1 : Doses Drovoauant le même effet hv~o~lvcémiant chez la souris ob~ob -PioglitazoneEnglitazoneC~S 045CiglitazoneExemple 2 Dose (mg/kg/jour) 10 10-20 150-200 50-100 5-10 pendant 4 jours Pouvoir hypoglycémiant I 100 100 100 100 100 L'étude d'un effet-dose montre que la dose donnant une diminution de la glycémie initiale de 30 % : ED30 pour le composé de l'exemple 2 est inférieure à 0,1 mg/kg alors que celle de la pioglitazone est comprise entre 5 et 10 mg/kg. La dose minimum active : DMA montrant une diminution de la glycémie de 10 à 15 % est de 0,1 mg/kg pour le composé de l'exemple 2 alors qu'elle est de 3 mg/kg pour la pioglitazone.
EXEMPLE 16 : Etude de l'activité des composés de l'invention sur un modèle de tolérance au glucose diminuée associée à une hyperinsulinémie et une hyperlipémie Les animaux (rats Zucker Fa/Fa mâles) sont traités, chaque jour, pendant 10 ~ours en administrant, par voie orale, les composés de l'invention à la dose de 5 mg/kg/~our en suspension dans une solution à 20 % de gomme du Sénégal. Le 11ème jour, les animaux sont sacrifiés et le sang recueilli afin de déterminer la glycémie, les triglycérides plasmatiques et l'insuline immuno-réactive. D'autre part, les animaux sont pesés avant et après traitement.
Dans ces conditions, les composés de l'invention n'ont pas d'influence sur le taux de glucose circulant mais diminuent le taux de triglycérides et d'acides gras libres plasmatiques ainsi que celui de l'insuline immuno-réactive. Cette activité est égale ou supérieure à celle d'autres dérivés de thiazolidinedione de référence.
- Tableau 2 : Etude ~harmacolo~iaue sur rats mâles Zucker Fa/Fa -Dose Poids Glyc~miePlasma TG ~GL
pendant lOJours ~ P%J1mJ1 (%) insuline (%) (%) I
Con~rôle 0 100 100 100 100100 Pioglitazone 5 219 10361 44 52 Exemple 2 5 250 97 50 35 48 (TG = triglycérides ; AGL = acides gras libres) COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
EXEMPLE 17 : Comprim~ : formule de préparation pour 1000 comprimés dosés ~ 50 mg 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzo~uranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione ................... 50 g Hydroxy propyl cellulose . . . . . . . . . . . . . . 2 g Amidon de blé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 g Stéarate de magnésium .................... .3 g Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 g
Claims (6)
1. Composés de formule (I) :
(I) dans laquelle :
- le trait en pointillés signifie la présence ou non d'une double liaison, - R représente l'un des groupements A ou B suivants :
A: B: dans lesquels :
- R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un radical CH ou un atome d'azote, - Y représente un radical NH, un atome d'oxygène ou de soufre, leurs isomères, énantiomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
(I) dans laquelle :
- le trait en pointillés signifie la présence ou non d'une double liaison, - R représente l'un des groupements A ou B suivants :
A: B: dans lesquels :
- R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un radical CH ou un atome d'azote, - Y représente un radical NH, un atome d'oxygène ou de soufre, leurs isomères, énantiomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle le groupement R représente le radical naphtyle, leurs isomères, énantiomères et épimères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 5-[2-(2-naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]thiazolidine-2,4-dione, ses énantio-mères et épimères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) :
(II) dans laquelle :
- R est tel que défini dans la formule (I), - Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec le 5-bromosalicylaldéhyde en présence d'un sel alcalin, par exemple le carbonate de potassium, pour donner (III) :
(III) où R est tel que décrit dans (II) qui, soumis à l'action du triéthyl silane, est réduit en (IV) :
(IV) formule dans laquelle R est tel que décrit précédemment, lequel est transformé en composé de formule (V) par le cyanure cuivreux :
(V) où R est tel que décrit précédemment, pour donner par réaction avec un amalgame aluminium/nickel en présence d'acide, comme par exemple l'acide trifluoroacétique, le composé de formule (VI) :
(VI) dans laquelle R a la même signification que précédemment, lequel composé
(VI) est condensé sur la thiazolidine-2,4-dione en présence d'une base, comme la pipéridine, afin d'obtenir le composé (Ia), cas particulier des composés de formule (I) :
(Ia) où R est tel que décrit précédemment, qui, par hydrogénation catalytique, conduit au produit (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
(Ib) où R est tel que décrit précédemment, composés de formules (Ia) et (Ib) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
(II) dans laquelle :
- R est tel que défini dans la formule (I), - Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec le 5-bromosalicylaldéhyde en présence d'un sel alcalin, par exemple le carbonate de potassium, pour donner (III) :
(III) où R est tel que décrit dans (II) qui, soumis à l'action du triéthyl silane, est réduit en (IV) :
(IV) formule dans laquelle R est tel que décrit précédemment, lequel est transformé en composé de formule (V) par le cyanure cuivreux :
(V) où R est tel que décrit précédemment, pour donner par réaction avec un amalgame aluminium/nickel en présence d'acide, comme par exemple l'acide trifluoroacétique, le composé de formule (VI) :
(VI) dans laquelle R a la même signification que précédemment, lequel composé
(VI) est condensé sur la thiazolidine-2,4-dione en présence d'une base, comme la pipéridine, afin d'obtenir le composé (Ia), cas particulier des composés de formule (I) :
(Ia) où R est tel que décrit précédemment, qui, par hydrogénation catalytique, conduit au produit (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
(Ib) où R est tel que décrit précédemment, composés de formules (Ia) et (Ib) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
5. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 utiles dans le traitement des diabètes non insulinopéniques associés ou non à une hypertension.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202671A FR2688220A1 (fr) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR92.02671 | 1992-03-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2091127A1 true CA2091127A1 (fr) | 1993-09-07 |
Family
ID=9427406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002091127A Abandoned CA2091127A1 (fr) | 1992-03-06 | 1993-03-05 | Derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0559571A1 (fr) |
| JP (1) | JPH069629A (fr) |
| AU (1) | AU654899B2 (fr) |
| CA (1) | CA2091127A1 (fr) |
| FR (1) | FR2688220A1 (fr) |
| NZ (1) | NZ247068A (fr) |
| ZA (1) | ZA931593B (fr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| CZ283339B6 (cs) * | 1993-09-15 | 1998-03-18 | Sankyo Company Limited | Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu |
| CA2171702A1 (fr) * | 1995-03-14 | 1996-09-15 | Takashi Sohda | Composes de type benzofurane et leur utilisation |
| DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
| EP0977753A1 (fr) * | 1997-12-02 | 2000-02-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones utilises dans le traitement du diabetes, de la dyslipidemie et de l'hypertension |
| JP2002514572A (ja) * | 1998-05-04 | 2002-05-21 | ツェンタリス アクチエンゲゼルシャフト | インドール誘導体および悪性疾患および病理的細胞増殖にもとづく他の疾患を治療するためのその使用 |
| AU6331099A (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Roche Diagnostics Gmbh | Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| US6756360B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| GB8713861D0 (en) * | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
-
1992
- 1992-03-06 FR FR9202671A patent/FR2688220A1/fr active Granted
-
1993
- 1993-03-05 EP EP93400568A patent/EP0559571A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-03-05 ZA ZA931593A patent/ZA931593B/xx unknown
- 1993-03-05 NZ NZ247068A patent/NZ247068A/en unknown
- 1993-03-05 JP JP5045192A patent/JPH069629A/ja active Pending
- 1993-03-05 CA CA002091127A patent/CA2091127A1/fr not_active Abandoned
- 1993-03-05 AU AU34008/93A patent/AU654899B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2688220B1 (fr) | 1995-06-02 |
| ZA931593B (en) | 1993-09-27 |
| NZ247068A (en) | 1994-01-26 |
| FR2688220A1 (fr) | 1993-09-10 |
| EP0559571A1 (fr) | 1993-09-08 |
| AU3400893A (en) | 1993-09-09 |
| AU654899B2 (en) | 1994-11-24 |
| JPH069629A (ja) | 1994-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0528734B1 (fr) | Dérivés de 2,4-thiazolidinedione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1150969B1 (fr) | Derives de alpha-azacyclomethyl quinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire | |
| CA2091127A1 (fr) | Derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0543713B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0074873B1 (fr) | Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0593348B1 (fr) | Dérivés de thiazolidin-2,4-dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0008259A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0065907B1 (fr) | ((Tétra- et hexahydro pyridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments | |
| CA1202631A (fr) | Derives de la quinidine, procede de preparation et application en therapeutique | |
| EP1140861B1 (fr) | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0518769B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0275221B1 (fr) | Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| CA2337350C (fr) | Derives de polyhydroxyalkylpyrazine, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2726268A1 (fr) | Nouvelles o-arylmethyl n-(thio)acyl hydroxylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2707982A1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2491471A1 (fr) | Benzoxazolinones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2766180A1 (fr) | Medicaments contenant en tant que principe actif un derive de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine,nouveaux derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) pyrazine et leur preparation | |
| EP0039646A1 (fr) | Nouvelles benzo (1,4) dioxines, leurs méthodes de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2921366A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2846328A1 (fr) | Nouveaux derives de l'imidazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CH635307A5 (fr) | Derives de l'acide cyclohexyl-4 naphtalene acetique-1, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives. | |
| BE827375A (fr) | Derives d'aminotetralol et leur procede de preparation | |
| BE884978A (fr) | Nouveaux esters de l'acide benzoique substitue |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EEER | Examination request | ||
| FZDE | Dead |