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BRPI0819833B1 - 5-[(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-1-arilpropil)amino]-1h-quinolin-2-onas, seus intermediários, seu uso e seu processos de produção, bem como composição farmacêutica e combinação - Google Patents

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BRPI0819833B1
BRPI0819833B1 BRPI0819833A BRPI0819833A BRPI0819833B1 BR PI0819833 B1 BRPI0819833 B1 BR PI0819833B1 BR PI0819833 A BRPI0819833 A BR PI0819833A BR PI0819833 A BRPI0819833 A BR PI0819833A BR PI0819833 B1 BRPI0819833 B1 BR PI0819833B1
Authority
BR
Brazil
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quinolin
fluoro
amino
chloro
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
BRPI0819833A
Other languages
English (en)
Inventor
May Ekkehard
Rehwinkel Hartmut
Schäcke Heike
Hasfeld Jorma
Berger Markus
Zollner Thomas
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Bayer Ip Gmbh
Bayer Pharma AG
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39575536&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0819833(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab, Bayer Ip Gmbh, Bayer Pharma AG, Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0819833A2 publication Critical patent/BRPI0819833A2/pt
Publication of BRPI0819833B1 publication Critical patent/BRPI0819833B1/pt

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Description

(54) Título: 5-[(3,3,3-TRIFLÚOR-2-HIDRÓXI-l-ARILPROPIL)AMINO]-lH-QUINOLIN-2-ONAS, SEUS INTERMEDIÁRIOS, SEU USO E SEU PROCESSOS DE PRODUÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO (73) Titular: ASTRAZENECA AB. Endereço: SE-151 85 Sõdertãlje, SUÉCIA(SE); BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH. Endereço: ALFRED-NOBEL-STR. 10, 40789 MONHEIM, ALEMANHA(DE) (72) Inventor: MARKUS BERGER; HARTMUT REHWINKEL; THOMAS ZOLLNER; EKKEHARD MAY; JORMA HASFELD; HEIKE SCHÃCKE.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 27/11/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 27/11/2018
Assinado digitalmente por:
Alexandre Gomes Ciancio
Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para 5-[(3,3,3TRIFLÚOR-2-HIDRÓXI-1-ARILPROPIL)AMINO]-1/7-QUINOLIN-2ONAS, SEUS INTERMEDIÁRIOS, SEU USO E SEU PROCESSOS DE
PRODUÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO.
A presente invenção se refere a compostos da fórmula I, um processo para sua produção e uso como agentes anti-inflamatórios.
Os agentes anti-inflamatórios mais comuns ainda são os glicocorticoides (GCs), que são moléculas pequenas com uma estrutura esteroidal que interage com o receptor glicocorticoide (GR), quer endógeno, como o cortisol, ou sintético, como a dexametasona e outros. No entanto, a aplicação de GCs altamente potentes, especialmente durante períodos de tratamento longo, levou à ocorrência de efeitos indesejáveis. Alguns destes efeitos são graves e por vezes irreversíveis, como por exemplo, diabetes, osteoporose, atrofia muscular e da pele, glaucoma (Schacke al. 2002 Pharmacol. & Therapêutics (2002) 96 (1) :23-43., Miner e outros 2005 Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14 (12) :15271545). Os GCs potencial mente inibem citocinas e quimiocinas próinflamatórias no sítio de administração, enquanto que faz surgir somente efeitos sistêmicos limitados (0'Connell, 2003 Clin. Ther. (2003) 25 (Suppl. C): C42-60; Welker e outros Int. Arch. Allergy Immunol. (1996) 109 (2) :110-115, 1996, Gunther e outros, 1998. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. (1998) 11 (1) :35-42). Apesar de localmente ativos, GCs parecem ser fármacos anti-inflamatórios ideais, sua aplicação é limitada devido aos efeitos colaterais locais e insuficiente eficácia em estados graves da doença.
Portanto, há uma grande necessidade médica de novos compostos que possuam atividade anti-inflamatória/imunomoduladora similares aos GCs comercializados, e são menos prováveis de produzir efeitos indesejáveis.
A partir da técnica anterior de DE 100 38 639 e WO 02/10143, agentes anti-inflamatórios da fórmula a seguir
Figure BRPI0819833B1_D0001
são conhecidos, onde o radical de Ar compreende ftalidas, tioftalidas, benzoxazinonas ou ftalazinonas. No experimento, estes compostos apresentam dissociações de ação entre os anti-inflamatórios e ações metabólicas indesejáveis, e são superiores aos glicocorticoides não esteroidais anteriormente descritos ou exibem, pelo menos, uma ação tão boa.
Compostos estruturalmente relacionados com os descritos no presente pedido de patente estão descritos em WO 2005/035518.
Figure BRPI0819833B1_D0002
Devido ao processo de fabricação, esses compostos contêm sempre um grupo
Figure BRPI0819833B1_D0003
em que o vínculo entre a e b, ou entre b e c pode ser insaturado e que, dessa maneira, deve conter um grupo selecionado de -CH2-CH (CH3)2, um CH = C(CH3)2 ou um -CH2-C(CH3)=CH2). Compostos de tal composição estão especificamente rejeitados no presente pedido
Apesar de todos os esforços, a seletividade dos compostos da técnica anterior para o receptor glicocorticoide (GR) em comparação com outros receptores de esteroides, bem como da sua eficácia ou potência, ainda requer melhoramento.
Dessa maneira foi o objetivo dessa invenção tornar os compostos disponíveis mostrando melhoramento de pelo menos um aspecto mencionado acima. Este objetivo foi conseguido pelos compostos de acordo com as reivindicações.
Esta invenção, portanto, refere-se aos compostos da fórmula geral I
Figure BRPI0819833B1_D0004
em que
R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C10) alquila opcionalmente substituído, um grupo (Ci-Cio)alcóxi opcionalmente substituído, um grupo (Cio-Ci)-alquiltio, um grupo (Ci-C5)perfluoroalquila um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos, um grupo que é selecionado dos grupos -O-(CH2)P-O-, -O-(CH2)P-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-alquil)-(CH2)p+i, e -NH-N=CH-, pelo que p = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminal e/ou átomos de carbono e/ou átomos de nitrogênio estão ligados diretamente adjacentes a átomos de carbono de anel, ou NR6R7, dessa maneira R6 e R7, independentemente um do outro, significam hidrogênio, CrCs-alquila ou (CO)-(Ci-Cs) alquila,
R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-C10) alquila opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10) alcóxi, um grupo alquiltio (C1-C10), ou um grupo (C1-C5) perfluoroalquila,
R4 significa hidrogênio, halogênio, hidróxi, (Ci-C5)-alquila, (C1-C5) alcóxi, (CrC5)-alquiltio, (Ci-C5)-perfluoroalquila, ciano, nitro, NR6R7, COOR9, (CO)NR6R7 ou um grupo (CrC5-alquileno)-O-(CO)-(Ci.C5)-alquila
R5 significa um grupo selecionado em
-(C1-C10) alquila, que pode ser opcionalmente parcialmente ou totalmente halogenado,
-(C2-C10) alquenila,
-(C2-C10) alquenila, (C3-C7)cicloalquil-(Ci-C8)-alquila, (Cs-CyJcicloaquiHC-i-CsFalquenila, (C3-C7)cicloalquil-(C2-C8)-alquinila, heterociclil-(Ci-C8)-alquila, heterociclil-(Ci-C8)-alquenila, heterociclil-(C2-C8)-alquinila,
-R8,
R^CrCsj-alquila,
R8-(C2-C8)-alquenila,
R8-(C2-C8)-alquinila,
-S-(Ci-C10)-alquila,
-S02-(Ci-Cio)-alquila
-S-R8,
-SO2-R8,
-CN
-Hal,
-(□-(CrC-ioj-alquüa,
-NR6R7 em que R6, R7têm o significado definido acima -O-R8, -OH com a exceção de -CH(CH3)2, ou -C(CH3)=CH2
R8 significa um grupo arila, que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 hidróxi, halogênio, Ci-C5-alquila, Ci-C5-alcóxi, ciano, CF3, nitro, COO(Ci-C5-alquila) ou C(O)OCH2-fenila ou um grupo heteroarila dessa maneira o grupo heteroarila pode conter 1-3 heteroátomos que podem ser opcionalmente substituídos por 1-3 grupos alquila, grupos hidróxi, halogênio, ciano ou C1-C5 alcóxi e seus sais, solvatos ou sais de solvatos.
Um aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo (Ci-C10) alquila opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10) alcóxi opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10) alquiltio, um grupo (C1-C5) perfluoroalquila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou
R1 e R2 juntos significa um grupo que é selecionado a dos grupos -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i, -N(Ci-C3-alquil)-(CH2)p+1, e -NH-N=CH-, em que p = 1 ou 2, e o terminal de átomos de oxigênio e/ou átomos de carbono e/ou átomos de nitrogênio estão ligados diretamente a átomos adjacentes de carbono em anel, ou NR6R7, em que R6 e R7, independentemente um do outro significa hidrogênio, C-i-C5-alquila ou (CO)-(Ci-C5)-alquila,
R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-C10) alquila opcionalmente substituído, um grupo (CrCw) alcóxi, um grupo (Ci-C10) alquiltio, ou um grupo (C1-C5) perfluoroalquila,
R4 significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio,
R5 significa um grupo selecionado de -(Ci-Cio)-alquila, que pode ser opcionalmente parcialmente ou totalmente halogenado
-(C2-C10)-alquenila,
-(C2-Ci0)-alquinila, (C3-C7)cicloalquil-(Ci-Cg)-alquila, (C3-C7)cicloalquil-(C2-C8-)-alquenila, (C3-C7)cicloalquil-(C2-C8-)-alquinila, heterocicliHCrCgj-alquila, heterociclil-(C2-C8)-alquenila, heterociclil-(C2-C8)-alquinila, -R8,
R8-(Ci-C8)-alquila,
R8-(C2-C8)-alquenila,
R8-(C2-C8)-alquinila,
-S-(Ci-Ci0)-alquila,
-S-R8,
-SO2-R8,
-S02-(Ci-Cio)-alquila,
-CN,
-Hal,
-(□-(CrCicO-alquila,
-NR6R7 em que R6, R7têm o significado indicado acima
-O-R8,
-OH com a exceção de -CH(CH3)2, ou -C(CH3)=CH2
R8significa uma arila que pode ser opcionalmente substituída com 1-3 alquila, hidróxi, halogênio, ciano ou grupos CiCs alcóxi ou um grupo heteroarila em que o grupo heteroarila pode conter 1-3 heteroátomos que podem ser opcionalmente substituídos com 1-3 alquila, hidróxi, halogênio, ciano ou grupos CrC5 alcóxi, n significa um número inteiro selecionado de 1, 2 e 3, 4, 5, e seus sais, solvatos ou sais de solvatos.
Outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, onde R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo (Ci-Cio)-alquila opcionalmente substituído, um grupo (Ci.C10)-alcóxi opcionalmente substituído, um grupo (Ci-C5)-perfluoroalquila, um grupo ciano, ou NR6R7, onde R6 e R7, independentemente um do outro, significam hidrogênio, Ci-C5-alquila ou (COHCrCs) alquila, R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-C10) alquila opcionalmente substituído, um grupo (Ci Ci0)-alcóxi, ou um grupo (Ci-C5)-perfluoroalquila, R4 significa hidrogênio, Cr C3 alquila, Ci-C3 alcóxi, hidróxi, halogênio, R5 significa um grupo selecionado de (Ci-C10)-alquila, que pode opcionalmente ser parcial ou totalmente (C2Cio)-alquenila halogenada, (C2-C10)-alquinila, -(C3-C7)-cicloalquil-(Ci-C8)7 alquila, -(C3-C7)-cicloalquil-(C2-C8)-alquenila, -S-íCrCioj-alquila, -SO2-(CiC10)-alquila, -CN, -Hal, -O-(Ci-Cw)-alquila, -NR6R7 em que R6, R7tem o significado definido acima, -OH, com exceção de -CH-(CH3)2 ou C-(CH3) = CH2 e seus sais, solvatos ou sais de solvatos. Um aspecto adicional da invenção são compostos da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2 e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, flúor, cloro, bromo, um grupo ciano, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo hidróxi, R4 é hidrogênio, Ci-C3-alquila, halogênio, R5 é um grupo cloro hidroxila, -SCH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3 ou -O-CH2-CH3,
-O-CH2-CH2-CH3i -N-(CH3)2i -N-(CH2-CH3)2 e sais, solvatos ou sais de solvatos dos mesmos. Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2 e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, flúor, cloro, bromo, um grupo ciano, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo hidroxila, R4 é hidrogênio, Ci-C3alquila, halogênio, R5 é um grupo hidroxila, cloro, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -SCH2-CH2-CH3, -O-CH3 , -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3 ou N(CH3)2 e seus sais, solvatos ou sais de solvatos.
Ainda outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2 e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, flúor, cloro, bromo, um grupo ciano, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo hidroxila, R4 é hidrogênio, Ci-C3alquila, halogênio, R5 é um grupo hidroxila, cloro-S-CH3, -S-CH2-CH3, -SCH2-CH2-CH3, -O-CH3 ou -O-CH2-CH3i -O-CH2-CH2-CH3 e seus sais, solvatos ou sais de solvatos.
Um aspecto da invenção são compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, onde R1 e R2 são independentemente um do outro hidrogênio, flúor, cloro, um grupo metóxi, um grupo hidroxila, R3 é hidrogênio, flúor, cloro ou de um grupo metóxi, R4 é hidrogênio ou flúor, R5 é um grupo hidróxi, um átomo de cloro, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2CH3 ou N(CH3)2 e sais, solvatos ou sais de solvatos dos mesmos. Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são independentemente um do outro hidro gênio, flúor, cloro, um grupo metóxi, R3é hidrogênio, flúor, cloro ou um grupo metóxi, R4 é hidrogênio ou flúor, R5é um grupo hidroxila, um átomo de cloro, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, ou -O-CH2-CH3 e sais, solvatos ou sais de solvatos dos mesmos.
Outro aspecto da invenção são os compostos de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 4, em forma enantiomericamente pura e sais, solvatos ou sais de solvatos dos mesmos. Outro aspecto da invenção são os compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados a partir da lista consistindo em
5-{[1-(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-1H-quinolin-2-ona
5-{[2-([Etilsulfanil]metil)-1-(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflÚor-2hidroxipropil]amino}-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-1/-/-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[ 1 -(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-trif I úo r-2-h idróxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflÚor-2hidroxipropil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(5-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)-propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(5-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{[3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metoximetil)-1-fenilpropil)amino}1H-quinolin-1-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(diaminometil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(4-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(me toximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-hidroxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona e seus sais, solvatos ou sais de solvatos.
Ainda outro aspecto da invenção são compostos enantiomericamente puros de acordo com a reivindicação 1, selecionados da lista consistindo em
5-{[1-(2-FLúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-1/-/-quinolin-2-ona
5-{[2-([Etilsulfanil]metil)-1 -(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-1/-/-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(5-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)-propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{[1-(5-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona
5-{[3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metoximetil)-1-fenilpropil)amino}1/-/-quinolin-1-uma e seus sais, solvatos ou sais de solvatos.
Outro aspecto da invenção são compostos enantiomericamente puros de acordo com a reivindicação 1 selecionados da lista consistindo em
5-{(1S,2R)[1-(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([me tilsulfanil]metil)propil]amino}-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(1S,2R)[2-([etilsulfanil]metil)-1-(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil]amino}-1H-quinolin-2-ona
5-{(1S,2R)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-1H-quinolin-2-ona
5-{(7S,2/?)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-
3.3.3- triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(7S,2S)/7-(2-c/oro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(7S,2S)/7-(2-c/oro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(7S,2S)/7-(2-c/oro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(íS,2S)[1-(5-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(7S,2R)fí-(5-c/oro-3-flúor-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1W-quinolin-2-ona
5-{(7S,2S)[3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metoximetil)-1-fenilpropil)amino}-1 H-quinolin-1 -ona
5-{[(1S,2R)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(diaminometil)-
3.3.3- triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{(1S,2S)/’1-(2-c/oro-3-flúor-4-hidroxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona e sais, solvatos ou sais de solvatos dos mesmos.
Outro aspecto da invenção são compostos enantiomericamente puros de acordo com a reivindicação 1, selecionado da lista consistindo em
5-{(7S,2R)[1-(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(1S,2/?)[2-([etilsulfanil]metil)-1-(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil]amino}-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(7S,2R)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(7S,2R)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-
3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona
5-{(1S,2S)/7-(2-c/oro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
5-{(1S,2S)/7-(2-c/oro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1A7-quinolin-2-ona
5-{(7S,2S)/7-(2-c/oro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona
5-{(7S,2S)[1-(5-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(7S,2R)f7-(5-c/oro-3-flúor-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-{(7S,2S)[3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metoximetil)-1-fenilpropil)amino}-1H-quinolin-1-ona e sais, solvatos ou sais de solvatos dos mesmos.
Compostos da fórmula geral I, onde pelo menos um de R1, R2 ou R3 são diferentes de hidrogênio, são uma modalidade preferida da invenção.
Compostos de fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1-7, em que pelo menos um de R1, R2 ou R3 é diferente de hidrogênio, são uma modalidade preferida da invenção.
Em outra modalidade dois de R1, R2 ou R3 de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicações 1-7 são diferentes de hidrogênio.
Em ainda uma terceira modalidade todos os três R1, R2 ou R3 de acordo com as reivindicações 1 ou 1-7 são diferentes de hidrogênio.
Em um aspecto da invenção, os grupos alquila dos compostos da fórmula (I) têm 1-5 átomos de carbono.
Em outro aspecto, os grupos alquila dos compostos da fórmula (I) têm 1-3 átomos de carbono.
O anel quinolona de fórmula I pode ser substituído por um radical R4 selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, (C1-C5)alquila (CrC5) alcóxi, (Ci-C5)-alquiltio, (Ci-C5)-perfluoroalquila, ciano, nitro, NR7R8 COOR9 (CO)NR7Rs ou um grupo (Ci-C5-alquileno)-O-(CO)-(Ci.C5)alquila, de preferência R4 é selecionado do grupo Ci-C3-alquila, C1-C3- alcó12 xi, hidróxi, halogênio. Em outro aspecto da invenção R4 é selecionado do grupo hidrogênio, Ci-C3-alquila, halogênio, hidróxi, de preferência de hidrogênio ou de halogênio, mais preferivelmente de hidrogênio, cloro ou flúor.
Outro sujeito da invenção são os compostos de acordo com a fórmula 1 em que R4 é hidrogênio ou flúor.
Ainda outro sujeito da invenção são os compostos de acordo com a fórmula 1 onde R4 é o flúor.
Mais particularmente os compostos de acordo com a fórmula I em que R4 é um 7-flúor-substituinte ou hidrogênio e pelo menos um de R1, R2 e R3 é selecionado de cloro, flúor, metóxi, hidróxi, R5 é selecionado de SCH2-CH3, -O-CH2-CH3, -S-CH3, -O-CH3 -, N(CH3)2, -OH e -Cl.
Outro aspecto da invenção são os compostos da fórmula I em que R4 é um 7-flúor-substituinte ou hidrogênio, e pelo menos um de R1, R2 e R3 é selecionado de cloro, flúor, metóxi, R5 é selecionado de S-CH2-CH3, -OCH2-CH3, -S-CH3, -O-CH3 -, -OH e -Cl. Um aspecto preferido da invenção são as subcombinações de todos os resíduos, tal como descrito nos exemplos.
Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral I, em que o grupo fenila é substituído com 1-3 dos mesmos ou diferentes substituintes R1, R2 e R3. R1 e R2 são independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo (Ci-Cio)-alquila opcionalmente substituído, um grupo (Ci-Cio)-alcóxi opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10) alquiltio, um grupo (C1-C5)perfluoroalquila, um grupo ciano, um grupo nitro ou R1 e R2 juntos significam um grupo que é selecionado dos grupos -O-(CH2)P-O-, -O-(CH2)P-CH2-, -OCH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i, -N(Ci-C3-alquil)-(CH2)p+i, e -NH-N=CH-, dessa maneira p = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminal e/ou átomos de carbono e/ou átomos de nitrogênio estão ligados diretamente aos átomos de carbono adjacentes, ou R1 e R2 são NR6R7, onde R6 e R7, independentemente um do outro, significam hidrogênio, Ci-Cs-alquila ou (CO) (C1-C5)alquila .
O terceiro substituinte R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-C10)alquila opcionalmente substituído, um grupo (Ci-Cio)-alcóxi, um grupo (C-iC10)-alquiltio, ou um grupo (Ci-C5)-perfluoroalquila.
Em um outro aspecto qualquer outro grupo fenila poderá ser substituído por um grupo selecionado de C-i-C3-alcóxi, hidróxi, halogênio e, em particular metóxi, hidróxi, flúor, cloro ou bromo.
Em outro aspecto da invenção dos compostos R5 das reivindicações 1a 6, selecionados de -(CrCi0)-alquila, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamente halogenada, -(C2-Cio)-alquenila, -(C2-C10)alquinila, (Cs-CyjcicloalquiHCrCsj-alquila, (C3-C7)cicloalquil-(C2-C8)-alquenila, (C3-C7)cicloalquil-(Ci-C8)-alquinila, heterociclil-(Ci-C8)-alquila, heterociclil-(C2-C8)-alquenila, heterociclil-(C2-C8)-alquinila -R8, R8-(Ci-C8)-alquila, R8-(C2-C8)-alquenila, R8-(C2-C8)-alquinila, -S-(Ci-C-io)-alquila, -S02-(Ci-Cio)alquil-S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hal, -O-(Ci-Ci0)-alquila, -NR6R7 (em que R6, R7 têm o significado acima definido), -O-R8e -OH com a exceção de -CH(CH3)2, ou -C(CH3)=CH2. Em ainda outro aspecto R5 é selecionado de um grupo consistindo em -(Ci-Cio)-alquila, a qual pode estar opcionalmente parcialmente ou completamente halogenada, -(C2-C-io)-alquenila, -(C2-Cio)-alquinila, -(C3-C7)cicloalquil-(Ci-C8)-alquila, -(C3-C7)cicloalquil-(C2-C8)-alquenila, -S-(Ci-Cio)-alquila, -SO2-(Ci-C10)-alquila, -CN, -Hal, -O-(Ci-Ci0)-alquila, -NR6R7 (em que R6, R7 tem o significado acima definido), -OH com a exceção de -CH(CH3)2, ou -C(CH3)=CH2, de preferência R5 é -OH, Cl, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, N(CH3)2 , NHCH3 com a exceção de -CH(CH3)2, ou -C(CH3)=CH2, R5 mais preferivelmente é -OH, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 ou N(CH3)2.
Em outro aspecto da invenção R5 dos compostos da reivindicação 1 a 6, é selecionado de (C3-C7)cicloalquil-(Ci-C8)-alquila, (C3-C7) cicloalquil-(C2-C8)-alquenila, (C3-C7)cicloalquil-(Ci-C8)-alquinila, heterociclil-(Ci-C8)alquila, heterociclil-(C2-C8)-alquenila, heterociclil-(C2-C8)-alquinila -R8, R8-(Ci-C8)-alquila, R8-(C2-C8)-alquenila, R8-(C2-C8)-alquinila, -S-(Ci-Ci0)alquila, -SO2-(Ci-Ci0)-alquil-S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hal, -O-(CrC10)-alquila, 14
NR6R7 (em que R6, R7têm o significado acima definido), -O-R8e -OH.
Em ainda outro aspecto R5 dos compostos das reivindicações 1 a 6, é selecionado de um grupo consistindo em -(Cs-CzjcicloalquiHCh-Ce)alquila, -(C3-C7)cicloalquil-(C2-C8)-alquenila, -S-(Ci-Cw)-alquila, -SO2(Ci-C10)-alquila, -CN, -Hal, -O-(Ci-C10)-alquila, -NR6R7 (em que R6, R7tem o significado acima definido), -OH; R5 é mais preferivelmente -OH, Cl, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -s-ch2-ch2-ch3, -o-ch3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, N(CH3)2 , NHCH3, R5 mais preferivelmente é -OH, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -OCH3, -O-CH2-CH3 ou N(CH3)2.
Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 6, em que R5 é selecionado de -R8, -S-(Ci-C-io)alquila, -SO^CrCioj-alquila, -S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hal, -O-(Ci-C10)-alquila, -NR6R7, onde R6, R7 tem o significado definido na reivindicação 1, -O-R8 ou -OH.
Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 6, em que R5 é selecionado de -S-(Ci-C10)-alquila, -SO2-(Ci-C10)-alquila, -CN, -Hal, -O-(Ci-C10)-alquila, -NR6R7, onde R6, R7tem o significado definido na reivindicação 1, ou -OH.
Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 6, qm que R5 é selecionado de -S-(Ci-Cw)-alquila, -O-(Ci-C10)-alquila, -NR6R7, onde R6, R7tem o significado definido na reivindicação 1, ou -OH.
Um aspecto da invenção são compostos de acordo com reivindicações 1 a 7, em que R5 não é -(C-i-C-io)-alquila ou -(C2-C-io)-alquenila.
Outro aspecto da presente invenção são compostos da fórmula geral I de acordo com reivindicações 1 a 7, onde R5 não é -(CrCwj-alquila ou -(C2-Ci0)-alquenila e a partir de R1/R2/R3 pelo menos dois são diferentes de hidrogênio ou R1/R2/R3 são todos diferentes de hidrogênio e R4 é halogênio. Além disso, a invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula geral I para a produção de fármacos, bem como sua utilização para a produção de fármacos para o tratamento de doenças inflamatórias.
Definições
A menos que de outra maneira mencionado o termo alquila refere-se a uma cadeia reta ou ramificada, substituída ou não substituída. Por exemplo, o termo propila compreende n-propil e /so-propila, o termo butila compreende n-butila, /so-butila e terc.-butila.
Os grupos alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada e representam por exemplo, um grupo metila, etila, n-propila, iso-propila, nbutila, iso-butila, terc-butila ou grupo n-pentila, ou um 2,2-dimetilpropila, 2metilbutila ou 3-metilbutila. Um grupo metila ou etila é o preferido. Eles podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos hidróxi, grupos ciano, halogênio, 1-3 grupos Ci-C5-alcóxi e/ou 1-3 grupos COO (CrCio-alquila ou benzila). Grupos hidróxi são os preferidos. O número total de substituintes depende do número de átomos de carbono da cadeia. Normalmente, o número de substituintes não excede o número de átomos de carbono, exceto para halogênio que leva a um número máximo de substituintes, por exemplo, grupos alquila perfluorados.
Para um grupo parcialmente ou completamente fluorado C1-C3alquila, são considerados os seguintes grupos parcialmente ou completamente fluorados: fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, 1,1difluoroetila, 1,2-difluoroetila, 1,1,1-trifluoroetila, tetrafluoroetila, e pentafluoroetila. Destes últimos, o grupo trifluorometila ou o grupo pentafluoroetila é o preferido.
Os grupos Ci-C5-alcóxi em R1, R2, R3 e R5 podem ser de cadeia reta ou ramificada e representar um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi ou n-pentóxi, 2,2 dimetilpropóxi, 2metilbutóxi ou 3-metilbutóxi. Um grupo metóxi ou etóxi é o preferido. Eles podem, opcionalmente, ser substituídos por grupos Ci-Cs-alquila, grupos ciano ou halogênio.
Os grupos CrCs-alquiltio podem ser de cadeia reta ou ramificada e representar um grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, terc-butiltio ou n-pentiltio, 2,2 dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio ou 3metilbutiltio. Um metiltio ou grupo etiltio é o preferido.
O termo átomo de halogênio, Hal ou halogênio, significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou de iodo. O preferido é um átomo de flúor, cloro ou bromo.
O grupo NR6R7 inclui, por exemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3i N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3, ou N(CO2CH3)2.
O termo C2-C8-alquenila é uma cadeia reta ou ramificada, substituída ou não substituída, incluindo isômeros tendo ligações duplas configuradas E- ou Z-, como por exemplo, vinila, propen-1-ila, propen-2-ila (alila), but-1 -en-1 -ila, but-1-en-2-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, 2-metil-prop-2-en1-ila, 2-metil-prop-1 -en-1 -ila, but-1-en-1-3-ila, but-3-en-1-ila. Se o resíduo alquenila é colocado entre duas outras metades o termo alquenila significa alquenileno como, por exemplo, vinileno, propen-1-ileno, propen-2-ileno (Alileno), but-1-en-1-ileno, but-1-en-2-ileno, but-2-en-1-ileno, but-2-en-2-ileno, 2metil-prop-2-en-1-ileno, 2-metil-prop-1-en-1-ileno, but-1 -eno-3-ileno, but-1eno-3-ileno.
O termo C2-Cs-alquinila representa uma cadeia reta ou ramificada, por exemplo, -OCH, -CH2-OCH, -OC-CH3, -CH(CH3)-CsCH, -OC-CH2(CH3), -C(CH3)2-OCH, -OC-CH(CH3)2, -CH(CH3)-OC-CH3,
-CH2-OC-CH2(CH3) ou, se 0 resíduo alquinila é colocado entre outras duas metades 0 termo alquinila significa alquinileno como, por exemplo. -OC-, -CH2-OC-, -OC-CH2-, -CH(CH3)-C=C-, -C=C-CH(CH3)-, -C(CH3)2-C=C-, -OC-C-(CH3)2-, -CH(CH3)-OC-CH2-, -CH2-OC-CH (CH3)-.
O termo C3-C7-cicloalquila significa um grupo substituído ou não substituído selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila. O substituintes possível pode ser selecionado a partir de hidróxi, halogênio, (Ci-C5)-alquila, (Ci-C5)-alcóxi, NR4R5, COO(Ci-C5)-alquila, CHO, ciano.
O termo C3-C7-cicloalquil-(Ci-Cio)-alquila- significa por exemplo -(CH2)-cicloalquila, -(C2H4)-cicloalquila, -(C3H6)-cicloalquila, -(C4H8)-cicloalquila, -(C5H10)-cicloalquila em que o cicloalquila representa por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila.
O termo C3-C7-cicloalquil-(C2-Cs)-alquenila significa por exemplo -(CH=CH)-cicloalquila, -[C(CH3)=CH]-cicloalquila, -[CH=C(CH3)]-cicloalquila, -(CH=CH-CH2)-cicloalquila, -(CH2-CH=CH)-cicloalquila, -(CH=CH-CH2-CH2)cicloalquila, -(CH2-CH=CH-CH2)-cicloalquila, -(CH2-CH2-CH=CH)-cicloal quila, -(C(CH3)=CH-CH2)-cicloalquila, -(CH=C(CH3)-CH2)-cicloalquila em que o termo cicloalquila está definido acima.
O termo heterociclila significa por exemplo, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, imidazolidinila ou pirrolidinila em que qual o grupo heterociclila pode estar ligado através de qualquer átomo de anel possível. O grupo heterociclila pode ser substituído por Ci-C5-alquila (opcionalmente substituído), hidróxi, Ci-Cs-alcóxi, NR4R5-, halogênio, ciano-, COOR8-, CHO-. Se possível, estes substituintes também podem ser ligados a um dos átomos de nitrogênio livre, se houver algum. Nóxidos estão também incluídos na definição.
O termo heterociclil-(Ci-Ci0)-alquenila-, significa um grupo alquileno como definido acima, que é conectado ao grupo heterociclila, que também já está definido acima.
O termo heterociclil-(C2-C8)-alquenila, significa um grupo alquilenileno como definido acima, que é ligado ao grupo heterociclila, que também já está definido acima.
O termo arila termo no sentido da invenção significa anéis carbocíclicos aromáticos ou parcialmente aromáticos tendo 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, fenila e que também pode ter um segundo ou terceiro anel condensado, como por exemplo, naftila ou antranila. Outros exemplos são fenila, naftila, tetralinila, antranila, benzoxazinona, di-hidroindolona, indanila e indenila. Os grupos arila podem ser substituídos em qualquer posição levando a uma molécula estável por um ou vários substituintes, por exemplo, 1-3 substituintes, tal como por exemplo, hidróxi, halogênio, C1-C5alquila, Ci-C5-alcóxi, ciano, CF3, nitro, COOíCrCs-alquila ou benzila) ou um grupo heteroarila, preferivelmente por 1-3 grupos Ci-Cs-alquila, hidroxila, halogênio, ciano ou C1-C5 alcóxi.
O grupo fenila opcionalmente substituído é um aspecto da in venção. Ainda, outro aspecto são os compostos de fórmula I em que R8 não é fenila.
O termo heteroarila significa um sistema de anéis aromáticos com 1-3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por cinco anéis associados o número máximo de três heteroátomos onde só dois átomos de enxofre ou de oxigênio são permitidos, desde que esses dois não estejam diretamente ligados a uns aos outros. Possíveis anéis heteroarila são por exemplo, tienila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazol, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, indolila, isoindolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, azaindolizinila, benzopiridila, benzopiridazinila, benzopirimidinila, benzopirazinila, benzotriazinila, quinolila, isoquinolila, ftalidila, tioftalidila, indolonila, dihidroindolonila, isoindolonila, di-hidroisoindolonila, benzofuranila ou benzimidazolila.
Os compostos da presente invenção podem existir em formas estereoisoméricas como enantiômeros de diastereoisômeros em função da sua estrutura e de resíduos, tal como definido na fórmula I. Em um aspecto da invenção, por conseguinte, todos estes enantiômeros, diastereoisômeros ou suas misturas são englobadas. O isolamento de isômeros puros diastereoisomericamente ou enantiomericamente pode ser feito por métodos do estado da técnica, por exemplo, utilizando cromatografia de coluna com uma fase quiral sólida.
Deverá ser possível que os compostos da invenção também existam em formas tautoméricas, estas também são um aspecto da presente invenção.
Em um aspecto da invenção, todos os compostos definidos na fórmula I, bem como seus sais, solvatos e solvatos de sais são abrangidos especialmente os sais, solvatos e solvatos de sais dos compostos descritos nos exemplos são um aspecto da invenção, desde que os próprios compostos descritos já não são sais, solvatos ou solvatos dos sais.
Sais, no sentido da presente invenção não são apenas sais irre preensíveis fisiologicamente mas também poderão ser desaprovados para uso farmacêutico, mas que são úteis por exemplo, durante o processo de isolamento e purificação.
O termo sais fisiologicamente irrepreendíveis inclui sais de adição de ácidos minerais, ácidos carbônicos, ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluolsulfonico, benzenossulfônico, ácido naftalinossulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido piválico, ácido maleico, ácido succínico e ácido benzóico.
Além disso, o termo sais fisiologicamente irrepreensíveis inclui sais de bases comumente adequadas, por exemplo sais de metal de álcali (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais alcalinoterrosos (por exemplo, sais de magnésio e cálcio) e sais de amónio, derivados de aminas NH3 ou aminas orgânicas com 1 a 16 átomos de carbono, por exemplo, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicicloexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.
Solvatos no sentido da invenção são essas formas de compostos das combinações presentes que constroem complexos através da coordenação das moléculas de água em um líquido ou uma fase sólida. Hidratos são formas especiais de um solvato onde moléculas de água são coordenadas.
Sais, no sentido da presente invenção não são apenas sais fisiologicamente irrepeensíveis, mas também sais que podem ser desaprovados para uso farmacêutico, mas que são úteis, por exemplo, durante o processo de isolamento e purificação.
Os compostos podem ser produzidos pelos dois processos que estão descritos abaixo (a-b).
Processo a etapa a)
Figure BRPI0819833B1_D0005
Figure BRPI0819833B1_D0006
Figure BRPI0819833B1_D0007
(IV)
Benzaldeídos de tipo (II) podem ser condensados com amino5 quinolonas substituídas do tipo (III) por imines do tipo (IV) usando ácidos de Lewis, preferivelmente alcoolatos de titânio Ti(OR)4 em que R é uma Ci-C4alquila, como por exemplo, ortotitanato de tetraetila ou ortotitanato de tetra terc. butila e/ou condições acídicas, por exemplo, ácidos orgânicos como o ácido acético como reagentes. Solventes apropriados são, por exemplo, ιοί 0 lueno, 1,4-dioxano ou misturas dos mesmos.
Etapa b)
Figure BRPI0819833B1_D0008
(VI) (I)
Iminas do tipo (IV) são tratadas em baixas temperaturas de -80° a -100°C com o epóxido litiado (V) para render compostos do tipo (VI). Solventes apropriados são por exemplo, tetraidrofurano, hexano, dietiléter ou misturas dos mesmos. Os epóxidos (VI) podem ser abertos por nucleófilos do tipo R5-Met para distribuir compostos (I). Met significa metal e inclui metais álcali por exemplo, metais de sódio ou lítio, alcalinoterrosos como, por exemplo magnésio, césio; alumínio, cobre, silício ou estanho (Sn) que ligam o resíduo nucleofílico de R5 de R5-Met dependendo da sua valência e de acordo com o conhecimento de uma pessoa versada. Os possíveis reagentes nucleofílicos resultantes R5-Met são, por exemplo, alquilcupratos, vinilcupratos, tióis, alilsilanos, vinilsilanos, vinil estananos, compostos de Grignard em que R5 é definido como na reivindicação 1, que reagem à presença de ácidos de Lewis, como por exemplo BF3 ou AIMe3, AICI3. Solventes apropriados são por exemplo, éter dietílico, dimetilformamida, tetra-hidrofurano. Os epóxidos (VI) também podem ser abertos diretamente por cianetos, aminas, alcoolatos, tioalcoolatos, halogenetos e até mesmo água ou Cs2CO3/H2O na presença de bases ou ácidos próticos fortes.
Bases apropriadas no sentido da invenção são, por exemplo Cs2CO3, K2CO3 ou NaOH.
Ácidos próticos fortes apropriados são por exemplo, HCIO4, HCI ou HBr.
Processo b) etapa a)
Figure BRPI0819833B1_D0009
Figure BRPI0819833B1_D0010
Figure BRPI0819833B1_D0011
(VIII)
Metoximetilamidas do tipo (VII) são tratados em temperaturas baixas de -80° a -100°C com o epóxido litiatado (V) para render compostos do tipo (VIII). Compostos de fórmula (VII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com Branca et al, Chimia 49, 10, 1995, 381-385.
etapa b)
Figure BRPI0819833B1_D0012
R5—Met
Figure BRPI0819833B1_D0013
(VIII) (IX)
Os epóxidos (VIII) podem ser abertos por nucleófilos do tipo R5Met para distribuir compostos (IX). Possíveis nucleófilos são alquilcupratos, vinilcupratos, tióis, alilsilanos, vinilsilanos, vinilestananos, compostos de
Grignard, na presença de ácidos de Lewis como BF3 ou ΑΙΜβ3, AICI3, ou di10 retamente por cianetos, aminas, alcoóis, tioalcoóis, halogenetos e água na presença de bases ou ácidos próticos fortes.
Etapa c)
Figure BRPI0819833B1_D0014
Figure BRPI0819833B1_D0015
Figure BRPI0819833B1_D0016
Cetonas do tipo (IX) podem ser condensadas com aminoquino15 lonas do tipo (III) substituídas por iminas e, subsequentemente ou simultaneamente reduzidas a aminoálcool I através de uma aminação redutiva utilizando hidretos complexos, como por exemplo, NaBFL ou L1AIH4 (Katritzky e outros J.Org.Chem. 1995, 60, 7631-7640) ou hidrogênio na presença de quantidades catalíticas de paládio ou platina ou através da aplicação de uma hidrogenação de transferência organocatalítica assimétrica (List e outros Angew. Chem. 2005, 117, 7590-7593).
Estes processos descritos acima podem ser executados enantiosseletivamento através do uso de epóxido enantiopuro de fórmula (V) para render compostos enantiomericamente puros de fórmula (VI), (VIII), (IX) e (I). A última etapa redutora de b) pode ser realizada de uma maneira diastereosseletiva para render o composto enantiopuro I quando composto enantiopuro IX é utilizado como material de partida.
Alternativamente, durante o processo de produção dos compostos de fórmula I em purificação de estágios diferentes para a obtenção de intermediários enantiomericamente ou diastereoisomericamente puros, podem ser realizados por exemplo, intermediários de fórmula VI, VIII, IX podem ser purificados na etapa, quando eles são obtidos, ou compostos de fórmula I podem ser purificados para a obter produtos finais enantiomericamente ou diastereoisomericamente puros, depois da reação em cascata completa. Exemplos de métodos para obtenção de compostos enantiopuros (enantiomericamente puros) estão descritos abaixo. A separação de isômeros ópticos pode ser realizada por meio do intermediários e/ou separação de produtos finais. Usualmente, a separação de intermediários e separação de produtos finais são alternativas, desde que não tenha havido racemização durante o processo de produção.
Se os compostos de acordo com a invenção estão presentes como misturas racêmicas, eles podem ser divididos em formas puras, formas ativas opticamente de acordo com os métodos de separação de racematos que são familiares para a pessoa versada na técnica. Por exemplo, as misturas racêmicas podem ser separadas por cromatografia mesmo em um material de veículo opticamente ativo (CHIRALPAK AD®) nos isômeros puros. É também possível utilizar agentes auxiliares quirais como ácidos opticamente puros. Para esse propósito o grupo hidróxi livre é esterificado para render um composto racêmico de fórmula geral I com um ácido opticamente ativo e para separar os ésteres diastereoisoméricos que são obtidos por cristalização fracionada ou por cromatografia, e saponificar os ésteres separa dos em cada caso, para os isômeros opticamente puros. Como um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido mandélico, ácido canforsulfônico ou ácido tartárico podem ser usados.
Dessa maneira, um aspecto da invenção é o processo de obtenção de compostos de fórmula I em forma diastereoisomericamente pura, opcionalmente usando cromatografia com colunas contendo material quiral ou usando agentes auxiliares quirais.
Cada um dos intermediários da síntese dos compostos da fórmula I é um aspecto da presente invenção, bem como especialmente seu uso para a síntese dos compostos da fórmula I. Um aspecto específico da invenção são os intermediários concretos como usados para a síntese dos compostos dos exemplos, como racemato ou na sua forma enantiomericamente (com um centro quiral) ou diastereoisomericamente (com dois centros quirais).
A ligação das substâncias ao receptor glicocorticoide (GR) e outros receptores de hormônios esteroides (receptor de corticoide mineral (MR), receptor de progesterona (PR) e receptor androgênico (AR)) é examinada com a ajuda de receptores produzidos recombinantemente. Preparações de citosol de células Sf9, que tinham sido infectadas com baculovírus recombinante que codificam para o GR, são usadas para os estudos de ligação. Em comparação com a substância de referência [3H]-dexametasona, as substâncias mostram uma alta a muito alta afinidade para GR. ICso(GR) = 6,8 nM, IC50(GR) = 5,7 nM e IC5o(GR) = 3,1 nM e IC50(GR) = 7,1 nM foram dessa maneira medidas para o composto dos Exemplos 1, 4, 5 e 7, respectivamente.
Como um mecanismo molecular essencial para a ação antiinflamatória dos glicocorticoides, a inibição mediada por GR da transcrição de citocinas, moléculas de adesão, enzimas e outros fatores próinflamatórios é considerada. Esta inibição é produzida por uma interação do GR com outros fatores de transcrição, por exemplo, AP-1 e NF-kappa-B (para um pesqisa, consulte, A. C. B., e Wade, E., BioEssays 18, 371-378, 1996).
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção inibem a secreção de citocina IL-8 na linha de célula de monócitos de ser humano THP-1, que é acionada por lipopolissacarídeo (LPS). A concentração de citocinas foi determinada na sobrenadante por meio de kits ELISA comerciamente disponíveis. O composto dos exemplos 4, 5, 7 e 8 mostraram uma inibição IC5o(IL8) = 0,61 nmol, ICso(IL8) = 0,19 nmol, IC50(IL8) = 0,44 nmol e IC5o(IL8) = 3,1 nmol com eficácias de 97%, 98%, 98% e 80% respectivamente, em comparação com a dexametasona como referência.
A ação anti-inflamatória dos compostos da fórmula geral I foi testada em experimento animal através de testes na inflamação induzida por óleo de cróton em ratos e camundongos (J. Exp. Med. 1995, 182, 99-108). A ação anti-inflamatória dos compostos da fórmula geral I foi testada em experimento animal por meio de testes na inflamação induzida por óleo de cróton em ratos e camundongos (J. Exp. Med. 1995, 182, 99-108). Para este fim, o óleo de cróton em solução etanólica foi aplicado topicamente nas orelhas dos animais. As substâncias de ensaio também foram aplicadas topicamente ou sistemicamente, ao mesmo tempo ou duas horas antes do óleo de cróton. Após 16-24 horas, o peso da orelha foi medido como um padrão de comparação para edema inflamatório, a atividade da peroxidase como um padrão para de comparação para as invasões de granulócitos, e a atividade elastase como um padrão de comparação para a invasão de granulócitos neutrofílicos. Neste teste, os compostos da fórmula geral I inibem os três parâmetros de inflamação acima mencionados tanto após administração tópica e depois da administração sistêmica.
Uma das ações indesejáveis mais frequentes na terapia de glicocorticoides é a assim chamada diabetes esteroide [conforme, Hatz, H. J., Glucocorticoids: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998], A razão para isto é a estimulação da gliconeogênese no fígado através da indução das enzimas responsáveis, a este respeito, e através de aminoácidos livres, que são produzidos a partir da degradação de proteínas (ação catabólica dos glicocorticoides). A enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é transferase de tirosinamino (TAT). A atividade desta enzima pode ser determinada de homogeneinados de fígado por fotometria e representa uma boa medida das ações metabólicas indesejáveis dos glicocorticoides. Para medir a indução de TAT, os animais são sacrificados 8 horas depois das substâncias serem administradas, os fígados são removidos, e a atividade de TAT é medida em homogeneinado. Neste teste, doses em que eles têm uma ação anti-inflamatória, os compostos da fórmula geral I induzem pouca ou nenhuma transferase de tirosinamina.
Por causa de sua ação anti-inflamatória e, além disso, antialérgica, imunossupressora e antiproliferativa, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento ou profilaxia das seguintes condições patológicas em mamíferos e seres humanos:
(i) neste caso, o termo DOENÇA representa indicações a seguir:
Doenças crônicas, obstrutivas do pulmão de qualquer origem, principalmente asma brônquica
Bronquite de diferentes origens
Síndrome de angústia respiratória em adultos (ARDS), síndrome da angústia respiratória aguda
Bronquiectasias
Todas as formas de doenças pulmonares restritivas, principalmente alveolite alérgica
Todas as formas de edema pulmonar, principalmente edema pulmonar tóxico; por exemplo, pneumonia radiogênica
Sarcoidoses e granulomatoses, especialmente doenças de Boeck.
(ii) Doenças Reumáticas/doenças auto-imunes/doenças das juntas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Todas as formas de doenças reumáticas, especialmente artrite reumatoide, febre reumática aguda, polimialgia reumática, doença de Behçet
Artrite reativa
Doenças inflamatórias do tecido mole de outras origens
Sintomas da artrite, no caso de doenças degenerativas das articulações (artroses)
Artrites traumáticas
Vitiligo
Colagenose de qualquer origem, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, síndrome de Sjõgren, síndrome de Still, síndrome de Felty
Sarcoidoses e granulomatoses
Reumatismo de tecidos moles (iii) As alergias ou doenças pseudoalérgicas, que coincidem com processos inflamatórios e/ou processos proliferativos:
Todas as formas de reações alérgicas, por exemplo, edema de Quincke, febre do feno, picadas de insetos, reações alérgicas a agentes farmacêuticos, hemoderivados, meios de contraste, etc, choque anafilático, urticária, dermatite de contato alérgica e irritativa, doenças vasculares alérgicas
Vasculite alérgica (iv) inflamações vasculares (vasculites)
Panarterite nodosa, arterite temporal, eritema nodoso
Poliarterite nodosa
Granulomatose de Wegner
Arterite de célula gigante (v) doenças dermatológicas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
Dermatite atópica (principalmente em crianças)
Todas as formas de eczema, como, por exemplo, eczema atópico (principalmente em crianças)
Erupções de qualquer origem ou dermatoses
Psoríase e grupos parapsoríase
Pitiríase rubra pilaris
Doenças eritematosas, desencadeada por diferentes agentes nocivos, por exemplo, radiação, produtos químicos, queimaduras, etc.
Dermatoses bolhosas, tais como, por exemplo, pênfigo autoimune vulgar, penfigoide bolhoso
Doenças do grupo liquenoide,
Prurido (por exemplo, de origem alérgica)
Eczema seborreico
Grupo de Rosacea
Eritema multiforme exsudativo
Balanite
Vulvite
Manifestação de doenças vasculares
A perda de cabelo, tais como alopecia areata
Linfoma cutâneo (vi) doenças dos rins, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
Síndrome nefrótica
Todas as nefrites, por exemplo, glomerulonefrite (vii) doenças do fígado, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
Decomposição aguda de células do fígado
Hepatite aguda de diferentes origens, por exemplo, viral, tóxico, induzida por agente farmacêutico
Hepatite crônica agressiva e/ou hepatite intermitente crônica (viii) doenças gastrointestinais, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
Enterite regional (doença de Crohn)
Colite ulcerosa
Gastrite
Refluxo esofágico
- Colite ulcerativa de outras origens, por exemplo, psicose nativa (ix) doenças proctológicas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
- Eczema Anal
- Fissuras
- Hemorroides
- Proctite Idiopática (x) doenças dos olhos, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
- Ceratite alérgica, uveíte, irite
- Conjuntivite
- Blefarite
- Neurite óptica
- Corioidite
- Oftalmia simpática (xi) doenças da área de orelha-nariz-garganta, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
- A rinite alérgica, febre do feno
- Otite externa, por exemplo, causada por dermatite de contato, infecção, etc.
- Otite média (xii) doenças neurológicas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
- Edema cerebral, principalmente edema cerebral induzido por tumor
- Esclerose múltipla
- Encefalomielite aguda
- Meningite
- Várias formas de convulsões, por exemplo, espasmos infantis
- Lesão aguda da medula espinhal
- Acidente vascular cerebral (xiii) doenças do sangue, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferivos, tais como, por exemplo: linfomas de M. Hodgkin ou
Não-Hodgkin, trombocitemias, eritrocitoses
- Anemia hemolítica adquirida
- Trombocitopenia idiopática (xiv) doenças de tumores, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos de proliferação, tais como, por exemplo, carcinomas ou sarcomas
- Leucemia linfática aguda
- Linfoma maligno
- Linfogranulomatoses
- Linfossarcoma
- Metástases extensas, principalmente na mama, câncer de próstata e brônquica (xv) doenças endócrinas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos de proliferação, tais como, por exemplo:
- Orbitopatia Endócrina
- Crise Tireotóxica
- Tireoidite de Quervain
- Tireoidite de Hashimoto
- Doença de Basedow
- Tireoidite granulomatosa
- Bócio Linfadenoide (xvi) transplantes de órgãos e de tecidos do enxerto, doença enxerto versus hospedeiro (xvii) condições de choque graves, por exemplo, choque anafilático, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) (xviii) a terapia de substituição em:
- Insuficiência suprarrenal primária congênita, por exemplo, síndrome adrenogenital congênita
- Insuficiência suprarrenal primária adquirida, por exemplo, doença de Addison, adrenalites autoimunes, tumores meta-infecciosos, metástases, etc.
- Insuficiência suprarrenal secundária congênita, por exemplo, hipopituitarismo congênito
- Insuficiência suprarrenal secundária adquirida, por exemplo, tumores meta-infecciosos, metástases, etc.
(xix) êmeses, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou processos proliferativos:
- Por exemplo, em combinação com um antagonista de 5-HT3 em um vômito induzido por agente citostático (xx) dores de origem inflamatória, por exemplo, lumbago (xxi) outros estágios diferentes de doenças, incluindo diabetes tipo I (diabetes dependente de insulina), osteoartrite, síndrome de Guillain-Barré, restenose após angioplastia transluminal percutânea, doença de Alzheimer, dor aguda e crônica, arteriosclerose, lesão de reperfusão, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, lesão térmica, lesão de órgãos múltiplos secundária ao trauma, meningite aguda purulenta, enterocolite necrosante e síndromes associadas à hemodiálise, leucaférese e transfusão de granulócitos.
Além disso, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser usados para o tratamento e profilaxia de condições patológicas adicionais que não são mencionados acima, para as quais os glicocorticoides sintéticos são usados agora (vide a este respeito Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas as indicações mencionadas anteriormente (i) a (xx) estão descritas mais detalhadamente em Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Todas as doenças mencionadas acima têm em comum aquilo que se acha ser causado por processos inflamatórios, alérgicos, imunossupressores ou antiproliferativos. Dessa maneira, a invenção também se refere a métodos para o tratamento de processos inflamatórios, alérgicos, doenças imunossupressoras ou antiproliferativas e o uso dos compostos de fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos para a fabricação de um medicamento para tratamento dos mesmos. Um aspecto especial é o tratamento de doenças inflamatórias.
O receptor de glicocorticoides é conhecido por ser envolvido no processo de inflamação. Dessa maneira, um outro aspecto da invenção é um método de tratar um estado de doença mediada por um receptor de glicocorticoides em um mamífero, que compreende administrar para um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e ao uso de um composto ou fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado nas reivindicações de 1 a 6, para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um estado de doença mediado por um receptor de glicocorticoides.
Outro aspecto da invenção são compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal como reivindicado nas reivindicações 1 a 6, para uso na terapia.
Para as ações terapêuticas em condições patológicas mencionadas acima, a dose adequada varia e depende, por exemplo, da força ativa do composto de fórmula I geral, do hospedeiro, o tipo de administração, e do tipo e da gravidade das condições que devem ser tratadas, bem como o uso como um agente profilático ou agente terapêutico.
Além disso, a invenção prevê:
(i) a utilização de um dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção ou a mistura do mesmo para a produção de um medicamento para tratar uma DOENÇA;
(ii) um processo para tratar uma DOENÇA, o dito processo compreende uma administração de uma quantidade do composto de acordo com a invenção, em que a quantidade suprime a doença e em que a quantidade do composto é dada para um paciente que necessita de tal medicação;
(iii) uma composição farmacêutica para tratar uma DOENÇA, o dito tratamento compreende um dos compostos de acordo com a invenção ou mistura dos mesmos e pelo menos um adjuvante e/ou veículo farmacêutico.
Em geral, resultados satisfatórios podem ser esperados em animais, quando as doses diárias compreendem uma faixa de 1 μρ a 100.000 μ9 do composto de acordo com a invenção por kg de peso corporal. No caso dos mamíferos maiores, como por exemplo o ser humano, a dose diária recomendada situa-se na faixa de 1 μ9 a 100.000 μ9^ de peso corporal. A preferência é uma dose de 10 a 30.000 μθ/kg de peso corporal, e mais preferida é uma dose de 10 a 10.000 μθ/kg de peso corporal. Por exemplo, esta dose é administrada apropriadamente várias vezes por dia. Para o tratamento de choque agudo (por exemplo, choque anafilático), doses individuais podem ser dadas em valores significativamente acima da doses acima mencionadas.
A formulação de preparações farmacêuticas com base nos novos compostos é realizada de uma maneira que é conhecida na técnica através do ingrediente ativo sendo processado com os veículos que são comumente usados em galênicos, agentes de enchimento, substâncias que influenciam na decomposição, agentes de ligação, umectantes, lubrificantes, absorventes, diluentes, corretivos de flavorizantes, agentes corantes, etc., e convertida para a forma de administração desejada. Neste caso, é feita referência a Remingtoris Pharmaceutical Science, 15th Edition, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Para a administração oral, especialmente comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, pastilhas, suspensões, emulsões ou soluções são adequados.
Para a administração parenteral, são possíveis preparações de injeção e infusão.
Para a injeção intra-articular, podem ser usadas suspensões de cristal preparadas correspondentemente.
Para injeção intramuscular, podem ser usadas injeções de soluções de injeção aquosa e oleosa ou suspensões e preparações de depósito correspondente.
Para a administração retal, os novos compostos podem ser usados sob a forma de supositórios, cápsulas, soluções (por exemplo, sob a forma de enemas) e pomadas, tanto para o tratamento sistêmico e local.
Para a administração pulmonar dos novos compostos, este último pode ser usado na forma de aerossóis e inalantes.
Para aplicação local nos olhos, canais auditivos externos, canais auditivos médios, cavidade nasal e seios paranasais, os novos compostos podem ser usados como gotas, pomadas e tinturas em preparações farmacêuticas correspondentes.
Para aplicação tópica, são possíveis formulações em gel, unguentos, unguentos graxos, cremes, pastas, pós, leite e tinturas. A dosagem dos compostos da fórmula geral I deve ser de 0,01% a 20% nestas preparações para realizar uma ação farmacológica suficiente.
A invenção também compreende os compostos de fórmula geral
I de acordo com a invenção como ingredientes ativos terapêuticos.
Além disso, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção fazem parte da invenção como ingredientes ativos terapêuticos, juntamente com adjuvantes e veículos farmaceuticamente compatíveis e aceitáveis.
A invenção também compreende uma composição farmacêutica que contém um dos compostos ativos farmaceuticamente de acordo com a invenção ou misturas dos mesmos, ou um sal do mesmo farmaceuticamente compatível, ou adjuvantes e veículos farmaceuticamente compatíveis.
Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem, opcionalmente, também ser formulados e/ou administrados em combinação com outros ingredientes ativos.
A invenção também refere-se, portanto, às terapias de combinação ou composições combinadas, em que um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo , ou uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma , é administrada simultaneamente (opcionalmente na mesma composição) ou em sucessão, junto com um ou mais agentes farmacêuticos para tratar uma das condições patológicas acima mencionadas. Por exemplo, para o tratamento de artrite reumatoide, osteo artrite, COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), asma ou rinite alérgica, um composto de fórmula geral (I) desta invenção pode ser combinado com um ou mais agentes farmacêuticos para tratar tal condição. Quando tal combinação é administrada por inalação, o agente farmacêutico que deve ser combinado pode ser selecionado da seguinte lista:
um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma de PDE4D, um agonista p.sub2.adrenoceptor, tal como, por exemplo, metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orcipresnalina, o mesilato de bitolterol, pirbuterol ou indacaterol;
um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo, um antagonista M1, M2 ou M3, tal como, por exemplo, um antagonista M3 mais seletivo), como, por exemplo, brometo de ipratrópio, o brometo de tiotrópio, brometo oxitropio, pirenzepina ou telenzepina;
um modulador da função de receptor de quimiocina (tal como, por exemplo, um antagonista do receptor CCR1), ou um inibidor da função de quinase p38.
Para outro objetivo desta invenção, tal combinação com um composto de fórmula geral (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável é usado para o tratamento da COPD, asma ou rinite alérgica e pode ser administrada por inalação ou por via oral em combinação com xantina (tal como, por exemplo, aminofilina ou tieofilina), que também pode ser administrada por inalação ou via oral.
Parte Experimental:
Os vários aspectos da invenção descrita neste pedido são ilustrados pelos exemplos a seguir que não são destinados a limitar a invenção de forma alguma.
Exemplo 1
Figure BRPI0819833B1_D0017
5-{[1-(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-1 H-quinolin-2-ona
5-{[(2-flúor-4-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-1Hquinolin-2-ona.
A 600 mg (3,9 mmols) de 5-amino-7-flúor-1H-quinolin-2-ona e
624 mg (3,9 mmols) 2-flúor-4-metoxibenzaldeído em 12 ml de tolueno são adicionados 18 μΙ de ácido acético e 2 g de peneira molecular. A mistura é aquecida durante 25 horas, sob refluxo e filtrada através de um caminho de celites após o resfriamento. O solvente é evaporado e o resíduo é duas ve10 zes destilado azeotropicamente com pequenas porções de tolueno para obter 5-{[ 1 -(2-flúor-4-metoxifenil)-metilideno]amino}-1 H-quinolin-2-ona são quantitativamente. 0,81 ml (11,6 mmols) 1,1,1-trifluoroepoxipropano em 12 ml THF e 3,5 ml de hexano são resfriados a -100°C e 3,75 ml de uma solução de n-butil lítio a 2,5 M (9,4 mmols) em hexano são adicionados mais de 15 10 minutos, enquanto a temperatura não excede -95°C. 10 minutos após a adição completa de 1,11 g (12 mmols) de 5-{[1-(2-flúor-4-metoxifenil)metilideno]amino)-1H-quinolin-2-ona em 10 ml de THF são adicionados durante 15 minutos, enquanto a temperatura não excede -95°C. Depois de três horas a -100°C, 3,75 ml de dietil éter são adicionados e a mistura da reação 20 é aquecida a -10°C durante uma hora. A reação é resfriada pela adição de solução saturada de cloreto de amónio. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e, em seguida, evaporadas. A cromatografia instantânea em sílica-gel (acetona, 25 hexano em 0 a 80%) rende 410 mg de 5-{[(2-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-1H-quinolin-2-ona.
1H-RMN (CDCI3); δ = 2,59 (dq, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,93 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,67 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 1H).
A 50 mg (0,12 mmol) de 5-{[(2-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-1H-quinolin-2-ona e 80 mg de Cs2CO3 em 0,5 ml de DMF são adicionados 14 pl (0,18 ml) de uma solução de metilmer captano a 1M em DMF. A mistura é agitada vigorosamente durante 4 horas e água é adicionada. A camada aquosa é extraída com acetato de etila, a fase orgânica lavada em salmoura e seca com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em camada fina do solvente em sílica-gel(acetona, hexano em 50%) produz 27 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,09 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,24 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,68 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,97 (d, 1H).
Exemplo 2
Figure BRPI0819833B1_D0018
5-{í2-([Etilsulfanil1metil)-1-(2-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-1 /-/-quinolin-2-ona
A 50 mg (0,12 mmol) de 5-{[(2-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-1H-quinolin-2-ona e 80 mg de Cs2CO3 em 0,5 ml de DMF são adicionados 14 pl (0,18 mmol) de mercaptano etílico em DMF. A mistura é agitada vigorosamente durante 4 horas e água é adicionada. A camada aquosa é extraída com acetato de etila, a fase orgânica lavada em salmoura e seca com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em camada fina do solvente em sílica-gel (acetona, hexano em 50%) produz 20 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,18 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 2,85 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,19 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,68 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 3
Figure BRPI0819833B1_D0019
5-{í1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil1metil)propil1amino}-1/7-quinolin-2-ona
2-cloro-3-flúor-4-metoxibenzaldeído.
1g (6,2 mmols) de 3-Cloro-2-fluoroanisol em 20 ml de THF são refrigerados a -70°C e 2,7 ml de uma solução de lítio de n-butila a 2,5 M em hexano são adicionados. Depois de uma hora a -70°, 3,93 ml de DMF em 7 ml de THF são adicionados a -70°C e a mistura é agitada mais uma hora a 70°C. 15 ml de uma solução aquosa de HCI 1 M a são adicionados e a reação é aquecida à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é dividida entre dietií éter e água. A fase aquosa é extraída com dietil éter, as fases orgânicas combinadas são lavadas em salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel para render 0,25 g de 2-cloro-3-flúor-4-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDCI3); δ = 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 10,30 (s, 1H).
5-Amino- 7-flúor-1 H-quinolin-2-ona.
A uma solução de 2-bromo-3-fluoranilina (6,5 g, 34,17 mmols) e piridina (2,7 g, 34,17 mmols) em 20 ml de CH2CI2, cloreto de cinamoil (5,95 g, 35,88 mols) em 10 ml de CH2Cl2é adicionado gota a gota e a mistura aquecida em refluxo durante 30 min. A mistura de reação é diluída com CH2CI2, a camada orgânica lavada com HCI diluído, solução saturada de Na2CO3, água, e seca (Na2SO4). O solvente é removido sob vácuo para dar
10,5 g de N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-fenilacrilamido. A uma solução de N-(2bromo-3-fluorofenil)-3-fenilacrilamido (10,5 g, 32,8 mmols) em 70 ml de cloro-benzeno a 130°C AICI3 (21,9 g, 0,164 mol) é adicionado em porções, a mistura é agitada nesta temperatura por duas horas e despejada em água com gelo. O precipitado é filtrado e seco. Rendimento 6,05 g (76%). 6 g (24,8 mmols) de 8-bromo-7-flúor-1H-quinolin-2-ona são refluxados em 30 ml de POCI3 durante 2 horas, em seguida, derramado sobre o gelo, extraído com benzeno. O extrato de benzeno é seco (Na2SO4) para render 6,1 g de
8-bromo-2-cloro-7-fluoroquinolina após a remoção do solvente. A uma mistura de 10 ml a 10%- de óleo e 1,4 g (22,2 mmols) de HNO3 8-bromo-2-cloro7-fluoroquinolina (4,8 g 18,5 mmols) fumengante é adicionada em porções. A mistura é aquecida a 100°C por duas horas 0,17 g de HNO3 adicional é adicionado e agitado por mais uma hora. A mistura de reação é derramada em água gelada, extraída com EtOAc, filtrada através de sílica-geç, e cristalizada a partir de heptano-tolueno para render 2,3 g (50%) de 8-bromo-2-cloro7-flúor-5-nitroquinolina. 2,3 g (7,54 mmols) de 8-bromo-2-cloro-7-flúor-5nitroquinolina são aquecidos a 100°C por 5 horas em solução contendo 16 ml de CH3COOH, 3,2 ml de H2O e 5 ml de HCI concentrado. A mistura é despejada na água, 0 precipitado formado é filtrado, agitado em EtOAc e filtrada para render 1,71 g. de 8-bromo-7-flúor-5-nitro-1H-quinolin-2-ona. A uma suspensão de 1,7 g (5,92 mmols) de 8-bromo-7-flúor-5-nitro-1Wquinolin-2-ona e 2,3 g (35,5 mmols) de HCOONH4 em 10 ml de etanol, 0,1 g a 10% de Pd-C é adicionado, e agitado por duas horas a 60°C. Um sólido desapareceu e depois formado novamente. O precipitado é filtrado, dissolvido em 3 ml de DMSO e filtrado através de sílica-gel. 15 Ml da água são adicionados para eluir o precipitado é seco para render 0,5 g (47%) de 5-amino7-flúor-1H-quinolin-2-ona. 1H-RMN (DMSO-d6); δ = 6,14 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,27 (br, 2H), 8,06 (d, 1H), 11,50 (br., 1H).
5-{[(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-flúor1 H-quinolin-2-ona.
Para 1,6 g (9 mmols) de 5-amino-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona e 1,69 g (9 mmols) de 2-cloro-3-flúor-4-metoxibenzaldeído em 27 ml de tolueno e 8 ml de 1,4-dioxano são adicionados 1,96 ml de ácido acético e 7 ml de ortotitanato de tetrabutila. A mistura é aquecida durante 20 horas a 110°C, resfriada à temperatura ambiente e vertida em solução aquosa de fluoreto de amônio. Acetato de etila é adicionado e a mistura é agitada vigorosamente durante uma hora. As fases são separadas e a adição de acetato de etila é repetida duas vezes, enquanto a agitação é feita sob refluxo e as fases são separadas quando ainda estão quentes. As fases orgânicas combinadas estão concentradas e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (acetato de etila, metanol em diclorometano, em seguida, 15% a 20%) para a produção de 2,17 g de 5-{[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)metilideno]-amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona. 465 mg de NaH (55% em óleo mineral, 9,7 mmols) foram lavados com THF seco e suspenso, juntamente com 2,6 g (7,5 mmols) de 5-{[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)metilidenoJamino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona em 90 ml de THF. Cloreto de t-butildimetilsilil é adicionado como sólido e a mistura é agitada por 3,5 horas, enquanto ela se torna uma solução clara. Paralelamente 0,96 ml de 1,1,1-triflúor-2,3epoxipropano em 24 ml de THF e 7 ml de hexano são resfriados até -100°C e 4,5 ml de uma solução de n-butil lítio a 2,5 M em hexano são adicionados durante 10 minutos, enquanto a temperatura não excede a -95°C. 10 minutos depois da adição completa, a solução previamente preparada de 1-{fbutildimetilsilil}-5-{[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)metilideno]amino}-7fluoroquinolin-2-ona em THF é adicionada durante 30 minutos enquanto a temperatura não excede a -95°C. Após 3 horas e -100°C, 7,5 ml de dietil éter são adicionados e a mistura de reação é aquecida até à temperatura ambiente durante uma hora. A reação é resfriada pela adição de solução de cloreto de amônio saturado. Depois de agitar durante 30 minutos, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e, depois, evaporadas. A cromatografia instantânea em sílica-gel (acetato de etila em hexano 50 a 100%) rende 2,14 g de 5-{[(2-cloro-3-flúor-4metoxifenil)(2-trifluorometiloxiranil)metil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona que é usada por alguns dos exemplos a seguir para abertura do anel de oxirano com nucleófilos diferentes.
1H-RMN (DMSO-de); δ = 2,62 (m, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 11,63 (s, 1H).
A 65 mg (0,14 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona e 92 mg (0,28 mmol) de Cs2CO3 em 0,5 ml de DMF é adicionado 0,21 ml de uma solução de metilmercaptano a 1M em DMF. A mistura é agitada vigorosamente por 20 horas e água é adicionada. A camada aquosa é extraída com acetato de etila, a fase orgânica lavada em salmoura e seca com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em sílica-gel (acetato de etila) da camada fina de solvente rende 22 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCh); δ = 1,91 (s, 3H), 2,68 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,21 (d, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H).
Exemplo 4
Figure BRPI0819833B1_D0020
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-([Etilsulfanillmetil)-3l3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
A 66 mg (0,14 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona obtidos no exemplo 3, e 93 mg (0,29 mmol) CS2CO3 em 0,6 ml de DMF são adicionados 16 μΙ (0,22 mmol) de etil mercaptano em DMF. A mistura é agitada vigorosamente durante 20 horas e água é adicionada. A camada aquosa é extraída com acetato de etila, as fases orgânicas lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em sílica-gel da camada fina do solvente (acetato de etila), rende 14 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCh); δ = 1,07 (t, 3H), 2,27 (dq, 2H), 2,69 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,20 (d, 1H), 5,79 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H).
Exemplo 5
Figure BRPI0819833B1_D0021
5-íí1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2(metoximetil)propil1amino)-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
2,14 g (4,64 mmols) de 5-{[(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona obtidos no exemplo 3 são agitadas com 2,57 g (7,9 mmols) de carbonato de césio em 37 ml de metanol. Após 3 dias é adicionada água e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em sílica-gel de camada instântanea do solvente (metanol em diclorometano 0 a
5%) rende 0,98 g do composto do título.
1H-RMN (CD3OD); δ = 3,07 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 6,02 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H).
Exemplo 6
Figure BRPI0819833B1_D0022
5~íri-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona mg (0,15 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona obtidos no exemplo 3 são agitados com 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de césio em 0,67 ml de etanol. Após 40 horas é adicionada água e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em sílica-gel de camada fina preparativa de solvente (acetato de etila) rende 22 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,15 (t, 3H), 3,39 (dq, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,51 (dq, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,26 (d, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H). Exemplo 7
Figure BRPI0819833B1_D0023
5-{[1(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)propil1amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
250 mg (0,54 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-flúor-1 /-/-quinolin-2-ona são agitados com 353 mg (1,1 mmol) de carbonato de césio em DMF 3 ml, 1,9 ml de água e 0,5 ml de DMSO. A água é adicionada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em sílica-gel instantânea de solvente (metanol em diclorometano 0 a 5%) rende 0,98 g do composto do título.
1H-RMN (CD3OD); δ = 3,60 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 5,96 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H).
Figure BRPI0819833B1_D0024
Exemplo 8 S-ííl-ÍS-Cloro-S-flúor^-metoxifeniD-S.S.S-triflúor^-hidróxi^-íhidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
5-Cloro-3-flúor-2-metoxibenzaldeído
A 5 g (34 mmols) de 4-cloro-2-fluorofenol e 416 mg (3,41 mmols) de 4-dimetilaminopiridina em 18 ml de THF são adicionados 3,7 ml (37,5 mmols) de isocianato de isopropil e a mistura é aquecida por 20 horas a 60°C. Após resfriar até a temperatura ambiente, HCI a 2 M é adicionado e a fase aquosa é extraída com diteil éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas para render 7,2 g de éster de ácido 4-cloro-2-fluorofenil isopropilcarbâmico como o produto bruto. Para 7,2 g (31 mmols) de éster de ácido 4-Cloro-2-fluorofenil isopropilcarbâmico e 5,1 ml de diamina de tetrametileno em 300 ml de dietil éter são adicionados 5,9 ml (32,5 mmols) de (trimetilsilil)(trifluorometano) sulfonato à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura é resfri ada a -70°C, e 10,2 ml de diamina de tetrametileno e 27 ml de uma solução de n-BuLi a 2,5 M são adicionados sucessivamente. Depois de uma hora a 70°C, 24 ml de DMF a -70°C são adicionados e a mistura é agitada mais uma hora a -70°C. 130 Ml de etanol e 36 ml de uma solução aquosa de NaOH a 2 M são adicionados e a reação é aquecida à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é tornada acídica através da adição de 100 ml de HCI aquoso a 2 M e particionada entre o dietil éter e água. A fase aquosa é extraída com dietil éter, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel para render 1,1 g de 5cloro-3-flúor-2-hidroxibenzaldeído. 1,1 g (6,1 mmols) de 5-cloro-3-flúor-2hidroxibenzaldeído e 1,56 g (11,3 mmols) de carbonato de potássio são agitados vigorosamente em 11 ml de DMF, enquanto 0,7 ml de metiliodeto é adicionado. A agitação continua por 18 horas e água é adicionada. A fase aquosa é extraída com dietil éter, as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto bruto é purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila em hexano 0 a 10%) para render 570 mg de 5-cloro-3-flúor-2-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDCh); δ = 4,10 (d, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 10,35 (s, 1H).
5-{[(5-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil1amino}-7-flúor1H-quinolin-2-ona
Para 0,54 g (3 mmols) de 5-amino-7-flúor-1H-quinolin-2-ona e 0,57 g (3 mmols) de 5-Cloro-3-flúor-2-metoxibenzaldeído em 9 ml de tolueno e 2,6 ml de 1,4-dioxano são adicionados 0,65 ml de ácido acético e 2,4 ml de ortotitanato de tetrabutila. A mistura é aquecida durante 17 horas a 110°C, resfriada à temperatura ambiente e despejada em solução de fluoreto de amônio aquoso. Acetato de etila é adicionado e a mistura é agitada vigorosamente durante uma hora. As fases são separadas e a adição de acetato de etila é repetida duas vezes, enquanto agitando sob refluxo e as fases são separadas enquando elas ainda estão quentes. As fases orgânicas combinadas são concentradas e 0 resíduo é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (acetato de etila, em seguida metanol em diclorometano a
10% a 20%) para render 0,63 g de 5-{[1-(5-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)metilideno]-amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona. 57 mg de NaH (55% em óleo mineral, 1,4 mmol) foram lavados com THF seco e suspensos junto com 0,63 g (1,8 mmol) de 5-{[1-(5-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)metilideno]amino}-7-flÚor1/-/-quinolin-2-ona em 22 ml de THF. É adicionado cloreto de t-butildimetilsilila como sólido e a mistura é agitada por 2,5 horas, enquanto ela se torna uma solução clara. Em paralelo 0,24 ml de 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano em 6 ml de THF e 2 ml de hexano são refrigerados a -100°C e 1,1 ml de uma solução de n-butil lítio a 2,5 M em hexano são adicionados durante 10 minutos, enquanto a temperatura não excede -95°C. 10 minutos após a adição completa da solução de 1-{t-butildimetilsilil}-5-{[1-(5-cloro-3-flúor-2metoxifenil)metilideno]amino}-7-flúor-1 H-quinolin-2-ona anteriormente preparada em THF é adicionada durante 20 minutos enquanto a temperatura não excede -95°C. Após 3,5 horas a -100°C, 2 ml de dietil éter são adicionados e a mistura de reação é aquecida até à temperatura ambiente durante uma hora. A reação é resfriada através da adição de solução de cloreto de amônio saturada. Depois de ter agitado durante 30 minutos, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e, depois, evaporadas. A cromatografia instantânea em sílica-gel (acetato de etila em 0 a 100% de hexano) rende 152 mg de 5-{[(5-cloro-3-flúor-2metoxifenil)(2-trifluorometiloxiranil)metil]-amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona 1H-RMN (CDCh); δ = 2,48 (m, 1H), 3,18 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 5,13 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,88 (d, 1H) e 87 mg de 5-{[1-(5-cloro-3-flúor-2metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1Hquinolin-2-ona.
Mg (0,11 mmol) de 5-{[(5-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-flúor-1 /7-quinolin-2-ona são agitados com 67 pl de ácido perclórico (70%) em 0,55 ml de DMF, por 24 horas a 40°C. Um adicional com 67 pl de ácido perclórico (70%) é acrescentado e a mistura é agitada por mais 48 horas a 40°C. Uma solução de NH4CI aquosa saturada é adicionada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em sílica-gel de camada fina do solvente (acetato de etila) rende 39 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD); δ = 3,49 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,14 (d, 3H), 5,48 (s, 1H), 6,12 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,10 (d, 1H).
Exemplo 9
Figure BRPI0819833B1_D0025
S-fll-ÍS-Cloro-S-flúor^-metoxifeniD^-fclorometiD-S.S.O-triflúor^-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
Pode ser isolado como um produto na síntese de epóxido do exemplo 8 depois de elaboração de cloreto de amônia aquoso.
1H-RMN (DMSO-de); δ = 3,88 (d, 1H), 4,00 (d, 3H), 4,19 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,37 (d, 2H), 6,51 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,24 (d,1H).
Exemplo 10
Figure BRPI0819833B1_D0026
5-{[3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metoximetil)-1-fenilpropil)amino}-1/-/-quinolin-1ona
3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metoximetilpropan-1-ona
2,3 ml (26 mmols) de 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano em 30 ml de THF e 8 ml de hexano são resfriados a -100°C e 6,3 ml de uma solução de n-butil lítio a 2,5 M (16 mmols) em hexano são adicionados durante 15 minutos, enquanto a temperatura não excede a -95°C. 10 minutos após a adição completa, 2,0 g (12 mmols) N-metóxi-N-metilbenzamida em 38 ml de THF são adicionados durante 15 minutos, com temperatura não excedendo a 95°C. Depois de 5 horas a -100°C, 12 ml de dietil éter são adicionados e a mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente durante 14 horas. A reação é resfriada pela adição de solução de cloreto de amônio saturada. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas para render 2,59 g de fenil-[2(trifluorometil)oxiranil]metanona, 1H-RMN (CDCI3); δ = 3,07 (dq, 1H), 3,38 (d, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,65 (tt, 1H), 8,07 (d, 2H).
2,59 g (12 mmols) de fenil-[2-(trifluorometil)oxiranil]metanona são agitados com 8,8 g (27 mmols) de carbonato de césio em 94 ml de metanol. A reação é resfriada através da adição de água depois de 3 dias. A camada aquosa é extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e, em seguida, evaporadas para render 2,87 g de 3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2metoximetilpropan-1-ona, 1H-RMN (CDCI3); δ = 3,42 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,60 (t, 1H), 8,01 (d, 2H).
A 194 mg (1,2 mmol) de 5-amino-1/-/-quinolin-2-ona e 300 mg (1,2 mmol) de 3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metoximetilpropan-1-ona em 4 ml de tolueno e 1 ml de 1,4-dioxano são adicionados 0,26 ml de ácido acético e 1 ml de ortotitanato de tetrabutila. A mistura é aquecida durante 20 horas a 110°C, resfriada à temperatura ambiente e despejada em solução aquosa de fluoreto de amônio. Acetato de etila é adicionado e a mistura é agitada vigorosamente por 30 minutos. As fases são separadas e duas vezes extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são concentradas para render quantitativamente 5-[(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metoximetil-1-fenilpropilideno)amino]-1H-quinolin-2-ona. 396 mg (1 mmol) de imina em 22 ml de metanol são resfriados a 5°C e 700 mg de hidreto de boro de sódio são adicionadas em múltiplas porções durante o período de 24 horas. A reação é resfriada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio e diluída com água e acetato de etila. As fases são separadas, a camada aquosa é extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia instantânea em sílica-gel do solvente (acetato de etila em 0 a 80% de hexano) rende 53 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD); δ = 3,45 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,58 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 8,05 (d, 1H).
Exemplo 11
Figure BRPI0819833B1_D0027
5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(diaminometil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona
150 mg (0,33 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)(2trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona obtidas no exemplo 3 são agitados com 69 mg de perclorato de lítio e peneira molecular em 3,25 ml (6,5 mmols) de uma solução de THF a 2 M de dimetilamina em um frasco de pressão a 60°C. Depois de 20 horas a mistura de reação foi filtrada dos sólidos e lavada com acetato de etila. Após a remoção da cromatografia instantânea em sílica-gel do solvente (acetato de etila em 0% a 100 de hexano) rende 129 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCI3); δ = 1,68 (br, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,36 (br, 3H), 2,77 (br, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,09 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 12
Figure BRPI0819833B1_D0028
5-{[1-(4-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3l3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(metoximetil)propillamino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona (4-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metanona.
g (6,2 mmols) de 3-cloro-2-fluoroanisol em 10 ml de THF é resfriado a -70°C e 2.7 ml de uma solução de n-butil litio a 2,5 M em hexano são adicionados. Depois de 15 horas a -70°, 1 g (6,9 mmols) de N,N'-dimetóxiΝ,Ν'-dimetil uréia em 6 ml de THF é adicionado a -70°C e a mistura é agitada durante outra hora a -70°C. 7,5 ml de HCI aquoso a 2 M são adicionados e a reação é aquecida até à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é dividida entre dietil éter e água. A fase aquosa é extraída com dietil éter, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila em hexano 0 a 30%) para render 0,59 g de 4-cloro-3-flúor-2,/V-dimetóxi-N-metilbenzamida, 1H-RMN (CDCl3); δ = 3,35 (br, 3H), 3,49 (br, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,99 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H).
0,44 ml (5,1 mmols) de 1,1,1-triflúor-2,3-epoxipropano em 7,5 ml de THF e 2,2 ml de hexano são resfriados a -100°C e 2,03 ml de uma solução de 2,5 M de n-butil litio (5,1 mmols) em hexano são adicionados durante 15 minutos, com a temperatura não excedendo a -95°C. 10 minutos após a adição completa, 0,57g (2,3 mmols) de 4-cloro-3-flúor-2,/V-dimetóxi-Nmetilbenzamida em 10 ml de THF são adicionados por 15 minutos enquanto a temperatura não excede a -95°C. Depois de 3 horas a -100°C, 2,3 ml de éter dietílico é adicionada e a mistura de reação é aquecida até à temperatura ambiente durante 14 horas. A reação é extinta pela adição de solução saturada de cloreto de amónio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com dietil éter, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas para render 570 mg de (4-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metanona, 1H-RMN (CDCI3); δ = 2,99 (dq, 1H), 3,37 (d, 1H), 4,14 (d, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,19 (m, 1H).
285 mg (0,95 mmols) de (4-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)[2(trifluorometil)oxiranil]metanona são agitados com 622 mg (1,9 mmol) de carbonato de césio em 6,7 ml de metanol. A reação é resfriada pela adição de água depois de um dia. A camada aquosa é extraída com acetato de eti
Ia, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e em seguida evaporadas para render 262 mg de 1-(4-cloro3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metoximetilpropan-1 -ona. A 27 mg (0,15 mmol) de 5-amino-7-flúor-1H-quinolin-2-ona e 50 mg (0,15 mmol) de 1-(4-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metoximetilpropan-1-ona em 0,45 ml de tolueno e 0,13 ml de 1,4-dioxano são adicionados 33 pl de ácido acético e 0,12 ml de ortotitanato de tetrabutila. A mistura é aquecida durante 20 horas a 110°C, resfriada à temperatura ambiente e despejada em solução aquosa de fluoreto de amônio. Acetato de etila é adicionado e a mistura é agitada vigorosamente por 30 minutos. As fases são separadas e duas vezes extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são concentradas para render quantitativamente 5-{[1-(4-cloro3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metoximetilpropilideno]amino}7-flúor-1H-quinolin-2-ona. A imina bruta em 4,2 ml de metanol é resfriada até 5°C e 120 mg de hidreto de boro de sódio são adicionados em várias porções durante o período de 72 horas. A reação é resfriada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio e diluída com água e acetato de etila. As fases são separadas, a camada aquosa é extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em camada em sílica-gel de camada fina preparativa do solvente (30% de acetona em cloreto de metileno) rende 9,5 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD); δ = 3,44 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 4,05 (d, 3H), 5,44 (s, 1H), 6,03 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H).
Exemplo 13
Figure BRPI0819833B1_D0029
5-{f1-(4-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino)-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
1-(4-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-tríflúor-2-etoximetil-2-hidroxipropan-1-ona
285 mg (0,95 mmol) de (4-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)[2(trifluorometil)-oxiranil]metanona obtidos no exemplo 12 são agitados com 622 mg (1,9 mmol) de carbonato de césio em 8 ml de etanol. A reação é resfriada por adição de água depois de 1 dia. A camada aquosa é extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e depois evaporadas para produzir 173 mg de 1(4-cloro-3-flúor-2-metoxifenil )-3,3,3-trifIúor-2-etoximetil-2-hidróxi propan-1 ona. 1H-RMN (CDCI3); δ = 1,20 (t, 3H), 3,60 (dq, 1H), 3,62 (dq, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,97 (d, 3H), 4,09(d, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H).
A 26 mg (0,15 mmol) de 5-amino-7-flúor-1H-quinolin-2-ona e 50 mg (0,15 mmol) de 1-(4-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-etoximetil2-hidroxipropan-1-ona em 0,44 ml de tolueno e 0,13 ml de 1,4-dioxano são adicionados 30 pl de ácido acético e 0,11 ml ortotitanato de tetrabutila. A mistura é aquecida durante 20 horas a 110°C, resfriada à temperatura ambiente e despejada em solução aquosa de fluoreto de amônio. Acetato de etila é adicionado e a mistura é agitada vigorosamente por 30 minutos. As fases são separadas e duas vezes extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são concentradas para render quantitativamente 5_{[1.(4-cioro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-etoximetil-2-hidroxipropilideno]amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona. A imina bruta em 4,7 ml de metanol é resfriada a 5°C e 180 mg de hidreto de boro de sódio são adicionados em várias porções durante o período de 72 horas. A reação é resfriada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio e diluída com água e acetato de etila. As fases são separadas, a camada aquosa é extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. Após a remoção da cromatografia em sílica-gel de camada fina preparativa do solvente (acetona em cloreto de metileno 30%) rende 3,2 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD); δ = 1,25 (t, 3H), 3,58 (dq, 1H), 3,59 (dq, 1H), 3,68 (dq, 1H), 3,74 (d, 1H), 4,05 (d, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,02 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H).
Exemplo 14
Figure BRPI0819833B1_D0030
5-{ri-(2-Cloro-3-flúor-4-hidroxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)propillamino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
A 100 mg (0,20 mmol) de 5-{[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona do exemplo 5 em 8,6 de diclorometano a -30°C é adicionado 1,6 ml de solução de tribrometo de boro a 1 M em diclorometano, sob argônio. A mistura de reação é agitada por 16 horas em uma temperatura na faixa de 0°C e 25°C. A mistura de reação é misturada a 0°C com solução saturada de bicarbonato de sódio. Depois da diluição com acetato de etila a batelada é deixada para atingir a temperatura ambiente, agitada por 10 minutos e as fases são separadas. A fase aquosa é acidificada com HCI a 4 M e extraída com metanol a 10% em diclorometano. Após a remoção da cromatografia em sílica-gel de camada fina preparativa do solvente (acetato de etila/metanol 4:1) rende 16 mg do composto do título.
1H-RMN (CD3OD); δ = 3,62 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 5,32 (s, 1H),
5,99 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H).

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam fórmula geral (I) na qual
    R1e R2 são independentemente um do outro hidrogênio, flúor, cloro, e um grupo metóxi
    R3é hidrogênio, flúor, cloro ou um grupo metóxi
    R4 é flúor
    R5 é um grupo hidroxila, um átomo de cloro, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, ou -O-CH2-CH3 e sais dos mesmos.
  2. 2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados da lista consistindo em:
    5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- (hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{[1-(5-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hiPetição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 5/17 droximetil)-propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{[1-(5-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{[1-(4-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{[1-(4-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflúor-2hidroxipropil)amino}-7-flúor-1/7-quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-hidroxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona e sais dos mesmos.
  3. 3. Compostos enantiomericamente puros, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados da lista consistindo em:
    5-{(1S,2R)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-7-flúor-1/-/-quinolin-2-ona
    5-{(1S,2R)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
    5-{(1S,2S)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
    5-{(1S,2S)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
    5-{(1S,2S)[1-(2-cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
    5-{(1S,2S)[1-(5-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
    5-{(1S,2R)[1-(5-cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3triflúor-2-hidroxipropil)amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona
    5-{[(1S,2S)[1-(2-cloro-3-flúor-4-hidroxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona e sais dos mesmos.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo
    Petição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 6/17 fato de que é 5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-2([etilsulfanil]metil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-{[1-(2-Cloro-3-fluor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2(metoximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-{[1-(2-Cloro-3-flúor-4-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-{[1-(5-Cloro-3-flúor-2-metoxifenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-propil]amino}-7-flúor-1H-quinolin-2-ona.
  8. 8. Uso dos compostos de fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para fabricar produtos farmacêuticos.
  9. 9. Uso dos compostos de fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para fabricar produtos farmacêuticos para tratamento de uma doença.
  10. 10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença inflamatória.
  11. 11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença dermatológica.
  12. 12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que as doenças dermatológicas são selecionadas dentre:
    dermatite atópica eczema erupções de qualquer origem dermatoses psoríase e grupos parapsoríase pitiríase rubra pilaris doenças eritematosas dermatoses bolhosas doenças do grupo liquenoide
    Petição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 7/17 prurido eczema seborreico grupo de rosacea eritema multiforme exsudativo
    5 balanite vulvite manifestação de doenças vasculares perda de cabelo, tais como alopecia areata linfoma cutâneo.
    10
  13. 13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Processo para fabricar compostos de fórmula geral (I), como
  15. 15 definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as seguintes etapas são realizadas:
    Etapa (a):
    Etapa (c)
    Petição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 8/17 (VI) (I) sendo que todos os resíduos apresentam as definições, como definidas na reivindicação 1,
    R é Ci-C4-alquila, e
    Met significa metais álcali, metais alcalino-terrosos, alumínio, cobre, silicone ou estanho.
    15. Processo da Etapa (a), de acordo com a reivindicação 14, para fabricar intermediários da fórmula geral (IV), caracterizado pelo fato de que os benzaldeídos de fórmula geral (II) reagem com aminas quinolonas substituídas da fórmula (III) para iminas de fórmula geral (IV) na presença de ácidos de Lewis e/ou sob condições acídicas, sendo que
    R1, R2, R3e R4 possuem os significados, como definidos na reivindicação 1, e
    R é um Ci-C4-alquila.
  16. 16. Processo da Etapa (b), de acordo com a reivindicação 14, para fabricar intermediários de fórmula geral (VI), caracterizado pelo fato de que trifluoroepoxipropano metalizado (V), opcionalmente, estando em sua forma enantiomericamente pura, é reagido com iminas da fórmula (IV) em baixas
    Petição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 9/17 temperaturas para render epóxidos da fórmula geral (VI) sendo que
    R1, R2, R3 e R4têm os significados, como definidos na reivindicação 1, e, opcionalmente, em seguida, é realizada uma separação de diastere5 oisômeros.
  17. 17. Processo da Etapa (c), de acordo com a reivindicação 14, para fabricar compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo fato de que epóxidos de fórmula geral (VI), opcionalmente, em sua forma enantiomericamente pura são reagidos com compostos de fórmula geral
    10 R5-Met na qual
    Met significa metais álcali, metais alcalinoterrosos, alumínio, cobre, silicone ou estanho, e
    R5 apresenta as definições, como definidas na reivindicação 1,
    15 na presença de ácidos de Lewis, ou são abertos diretamente por cianetos, aminas, álcoois, tioalcoois, halogenetos e/ou água na presença de bases ou ácidos próticos fortes para gerar os compostos de fórmula geral (I) sendo que
    Petição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 10/17
    R1, R2, R3, R4 e R5 apresentam os significados, como definidos na reivindicação 1, e, opcionalmente, em seguida, é realizada uma separação dos diastereoisômeros.
  18. 18. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fór-
    5 mula geral (VI), como definida na reivindicação 16, na forma de uma mistura racêmica ou como isômero enantiomericamente puro.
  19. 19. Processo para fabricar compostos de fórmula geral (I), como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as seguintes eta-
    10 pas são executadas:
    Etapa (a):
    nBuLi, -80Ό-(-100)Ό
    R-—Met (IX) (VIII)
    Etapa (c):
    Petição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 11/17 sendo que todos os resíduos apresentam o significado, como definido na reivindicação 1,
    5 Met significa metais álcali, metais alcalinoterrosos, alumínio, cobre, silício ou estanho, e
    R é Ci-C4-alquila.
  20. 20. Processo da Etapa (c), de acordo com a reivindicação 19, para fabricar compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo fato de que cetonas 10 do tipo (IX), opcionalmente em sua forma enantiomericamente pura pode ser condensada com aminoquinolonas do tipo (III) substituídas por iminas e, simultaneamente ou subsequentemente, reduzidas para render compostos da fórmula (I) (IX) (l) sendo que
    15 R1, R2, R3, R4 e R5 apresentam os significados, como definidos na reivindicação 1, e
    R como definido como na reivindicação 8, e, opcionalmente, sem
    Petição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 12/17 seguida, pode ser realizada uma separação dos diastereoisômeros.
  21. 21. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, e um ou mais agentes selecionados a partir 5 da lista que inclui:
    um inibidor de PDE4, incluindo um inibidor da isoforma PDE4D;
    um agonista adrenoceptor p.sub2. seletivo tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol ou indacate10 rol;
    um antagonista receptor muscarínico (por exemplo, um antagonista, Μ1 M2 ou M3, tal como um antagonista seletivo M3), como o brometo de ipratrópio, o brometo de tiotrópio, brometo de oxitropio, pirenzepina ou telenzepina;
    15 um modulador da função de receptor de quimiocina (tal como um antagonista receptor de CCR1), ou um inibidor da função de quinase p38.
    Petição 870180126644, de 05/09/2018, pág. 13/17
BRPI0819833A 2007-11-22 2008-11-08 5-[(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-1-arilpropil)amino]-1h-quinolin-2-onas, seus intermediários, seu uso e seu processos de produção, bem como composição farmacêutica e combinação BRPI0819833B1 (pt)

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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
US20100016338A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents
JP6061373B2 (ja) * 2012-07-24 2017-01-18 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ２−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物、これを含有するコラーゲン細胞外分泌阻害剤及び医薬品組成物
JP2018523667A (ja) * 2015-08-07 2018-08-23 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ５−アミノ−キノリン−２（１ｈ）−オンおよびその互変異性体形態５−アミノ−キノリン−２−オールを調製する方法
EP3373936A1 (en) 2015-11-13 2018-09-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017161518A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
WO2018046681A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Forms of 5-{[(1s,2s)-1-(2-chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluoro-1h-quinolin-2-one
WO2018046678A1 (de) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Aktiengesellschaft Glukokorticoid-rezeptor-agonisten enthaltende formulierungen
WO2018046685A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline derivatives for treatment of inflammatory skin diseases
WO2018046684A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for the preparation of substituted 5-{[2-(alkoxymethyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-phenylpropyl]amino}quinolin-2(1h)-ones
KR20210119980A (ko) * 2019-01-22 2021-10-06 아크리베스 바이오메디컬 게엠베하 손상된 피부 상처를 치료하기 위한 선택적 글루코코르티코이드 수용체 개질제

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1045180A (en) * 1963-09-20 1966-10-12 Parke Davis & Co Quinazoline derivatives
US4189453A (en) * 1977-03-10 1980-02-19 Ciba-Geigy Corporation Processes for the production of sulphur-containing esters of phosphoric acid and phosphorous acid
JPH06172321A (ja) 1992-10-08 1994-06-21 Agro Kanesho Co Ltd 置換アミノピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする有害生物駆除剤
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
WO2000010977A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 The Scripps Research Institute Catalytic asymmetric aminohydroxylation with amino-substituted heterocycles
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
KR100840846B1 (ko) 2000-12-22 2008-06-23 스미스클라인비이참피이엘시이 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염
AU2003230700A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2531060A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Heterocyclically-substitued pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050090559A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050009109A1 (en) * 2003-07-08 2005-01-13 Stanford University Fluorophore compounds and their use in biological systems
DE10347385A1 (de) * 2003-10-08 2005-05-12 Schering Ag Umgelagerte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1878717A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20100016338A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents

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