BRPI0807868A2 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido, método para o tratamento de um ser humano ou animal que sofre um câncer, e, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido do mesmo - Google Patents

Abstract

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU N-ÓXIDO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU N-ÓXIDO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM SER HUMANO OU ANIMAL QUE SOFRE DE UM CÂNCER, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU N-ÓXIDO DO MESMO". A presente invenção diz respeito aos compostos que inibem a função de HSP90, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contenham como ingrediente ativo, ao seu uso como medicamentos e ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento em animais de sangue quente tais como seres humanos de doenças tais como para o tratamento de tumores sólidos.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU N-ÓXIDO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU N-ÓXIDO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM SER HUMANO OU ANIMAL QUE SOFRE DE UM CÂNCER, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU N-ÓXIDO DO MESMO" CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a novos derivados de 5,6,7,8- tetraidropteridina, suas composições farmacêuticas e métodos de uso. Além disso, a presente invenção diz respeito a métodos terapêuticos para o tratamento e prevenção de cânceres e ao uso destes derivados de 5,6,7,8- tetraidropteridina na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento e prevenção de cânceres. FUNAMENTOS DA INVENÇÃO

As proteínas de choque térmico (a seguir HSP) são proteínas acompanhantes que regulam a estabilidade conformacional e maturação de muitas proteínas celulares. Numerosas HSPs são conhecidas e são classificadas de acordo com o seu peso molecular. HSP90 é um acompanhante de proteína de 90 k Dalton que desempenha um papel central na regulagem, por exemplo, da homeostase de proteína. HSP90 regula a estabilidade de certas proteínas ("proteínas clientes") e as mantêm na conformação tridimensional apropriada de modo que elas possam realizar as suas funções celulares. Nos seres humanos, existem duas isoformas de HSP90 no citosol, HSP90a e HSP90p. Estas proteínas estão intimamente relacionadas e, até agora, nenhuma diferença em suas atividades foi identificada.

Além da função celular normal, certas proteínas clientes de HSP90 estão associadas com a função celular anormal. Por exemplo muitas das proteínas estabilizadas pela HSP90 são oncoproteínas e proteínas de sinalização celular importantes na proliferação de célula cancerosa e sobrevivência de célula cancerosa, incluindo muitas quinases e fatores de transcrição incluindo, mas não limitado a ErbB2, Raf-1, Akt/PKB, p53 mutante, v-src, c-src, MEK, quinase de adesão focai (FAK), P210bcr-abl, CDK4 e Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

Consequentemente, HSP90 foi implicada no câncer e outras doenças. HSP90 é portanto um alvo importante para medicamentos que inibem a função de HSP90 e o seu papel em doenças tais como o câncer.

HSP90 é super expressada em células cancerígenas e é considerada estar envolvida em vários processos celulares, tais como proliferação celular, diferenciação e apoptose. A inibição de HSP90 é esperada resultar no bloqueio de caminhos que causam câncer múltiplo pela promoção da degradação de muitas proteínas clientes de HSP90 oncogênicas, portanto os inibidores de HSP90 são esperados fornecer atividade anti-tumor de amplo espectro.

Os efeitos anti-câncer da inibição de HSP90 foram demonstrados tanto in vitro quanto in vivo para uma variedade de tumores hematológicos e sólidos diferentes incluindo mieloma múltiplo (Vilenchik et al, Chem & Bio, junho de 2004, 11, 787-797; Solit et al., Clin Can Res, maio de 2002, 8, 986-993, Beliocoff et al, Anticancer Drugs agosto de 2004; 15(7): 651-62; Bagatel et al, Molecular Câncer Therapeutics, agosto de 2004; 3(8): 1021-30; e Cullinan et al, Seminars in Oncology, agosto de 2006; 33(4):457-65).

Os inibidores de HSP90 podem ser úteis no tratamento de outros distúrbios, por exemplo doenças inflamatórias, infecções, distúrbios autoimunes, acidente vascular cerebral, isquemia, distúrbios cardíacos, distúrbios neurológicos, distúrbios fibrogenéticos e doenças metabólicas.

Vários inibidores de HSP90 são conhecidos. O antibiótico de benzoquinona ansamicina, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17- AAG) e derivados destes estão correntemente em testes clínicos um agente anticâncer em pacientes com doença de tumor sólido.

WO 03/037860 divulga certos derivados de purina como inibidores de HSP90.

WO 2005/021552 divulga certos derivados de pirimido-tiofeno como inibidores de HSP90.

WO 2005/028434 divulga certos derivados de pirimidina como inibidores de HSP90. WO 2006/117669 divulga certos derivados de resorcinol de

pirimidina como inibidores de HSP90.

WO 2006/122631 divulga certos derivados de quinazolina como inibidores de HSP90.

WO 2006/105372 divulga certos derivados de alquinil pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores de HSP90.

WO 2007/035963 divulga certos compostos heterocíclicos, tais como 2-aminopurinas, pirazolopirimldinas, pirrolopirimidinas, alquinil pirrolopirimidina e triazopirimidinas como inibidores de HSP90.

WO 2007/092496 divulga certos compostos de 7,9- diidropurin-8-ona como inibidores de HSP90.

Kasibhatla et ai. (J. Med. Chem., 2007, 50(12), 2767-2778) divulga certos derivados de purina como inibidores de HSP90.

Permanece, entretanto, uma necessidade para desenvolver inibidores alternativos de HSP90. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, os requerentes verificaram novos compostos de 5,6,7,8-tetraidropteridina, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividade inibidora de HSP90 e são consequentemente úteis para a sua atividade anti-proliferação e/ou pró- aptótica (tal como anti-câncer) e em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também diz respeito aos processos para a fabricação dos ditos compostos de 5,6,7,8-tetraidropteridina, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, às composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso na produção, por exemplo, de um efeito anti-proliferativo e/ou pro-apoptótico em animais de sangue quente tal como ser humano.

Também de acordo com a presente invenção os requerentes fornecem métodos de usar tais compostos de 5,6,7,8-tetraidropteridina, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento do câncer.

Os compostos reivindicados nesta invenção podem ser do valor no tratamento do estado de doença associado com proliferação celular e outras condições tais como cânceres (tanto tumores sólidos e quanto leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas, doenças oculares com proliferação do vaso retinal, infecções, distúrbios autoimunes, acidente vascular cerebral, isquemia, distúrbios cardíacos, distúrbios neurológicos e doenças metabólicas.

Além disso, os compostos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, da invenção são esperados ser do valor no tratamento ou profilaxias de cânceres incluindo câncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancerático, câncer cervical, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer ovariano, câncer endometrial, câncer uterino, câncer da vulva, câncer mamário, câncer prostático, câncer da bexiga, melanoma, câncer pulmonar - câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), e câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, câncer do duto biliar, câncer ósseo, câncer neuronal, câncer de pele, câncer testicular, linfoma e leucemia, mieloma múltiplo ou linfoma; particularmente câncer ovariano, câncer mamário, câncer prostático e câncer pulmonar-NSCLC e SCLC; mais particularmente melanoma, cânceres mamário, ovariano, pulmonar e gástrico. DESCRIPÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Consequentemente a presente invenção fornece um composto

da fórmula I:

I

em que:

12 3

R1, R e R são independentemente selecionados de H, halo, ciano, nitro ou um grupo da fórmula:

-X1-R85

em que X é uma ligação direta, O, S ou NR a, em que R8a é H

ou alquila Ci.β, e R8 é selecionado de H, alquila Ci.6, alquenila C2-6, cicloalquila C3.7 e alquinila C2-e,

12 3

e em que R5ReR podem ser independentemente um do outro opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes

selecionados de halo, hidróxi, amino, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C 1-0)2 amino, alcóxi Ci.6, cicloalquila C3.7, carbamoíla, N-(alquila C 1.0) carbamoíla e N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla;

ρ é 1 ou 2;

A é NR9 ou CR10R11;

R4 e R10 são independentemente selecionados de H, alquila

Ci_6, alquenila C2-6 e alquimia C2-6, em que R4 e R10 podem ser, independentemente um do outro, opcionalmente substituídos no carbono por halo, hidróxi, amino, alcóxi Ci.6, N-(alquila Ci„6) amino e N,N- (alquila Ci_6)2 amino;

R5 e R11 são independentemente selecionados de H, ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, alcanoíla C]_6, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila C].6)2 carbamoíla, N- (alcóxi Ci_4) carbamoíla, N-(alquila Ci.4)-N-(alcóxi C1.4) carbamoíla, alcóxi C].6 carbonila,

• 2 3

alquila Ci_6 sulfonilamino-carboníla, carbociclil-X -, heterociclil-X - ou heteroaril-X4-,

em que R5 e R11 podem ser independentemente um do outro

13

opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R5 e Rn pode

opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R5 e R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3 ; ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O);

ou R10 e Ru juntos formam oxo (=O);

ou um dos seguintes pares de substituintes (i) R4 e R6, (ii) R4 e R10 ou (iii) R4 e R9 juntos formam uma ligação;

R6eR9 são independentemente selecionados de H, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, alcanoíla Ci_6, alquila C^6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N- (alquila Ci_6)2

f> 7

carbamoíla, carbociclil-X -, heterociclil-X - ou heteroaril-X -,

em que X5, X6 e X7 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO2-; em que R12 é selecionado de hidrogênio ou alquila C i_4,

e em que R6 e R9 podem ser, independentemente um do outro, opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH-

este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo

11

selecionado de R ,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 e R9 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R6 e R9 pode opcionalmente portar um grupo

alquilenodióxi C1.3;

1 · ·

R é selecionado de H, halo, hidróxi, trifluorometóxi,

mercapto, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alquila Ci^S(O)a em que a é 0 a 2, em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por

um ou mais R15;

R13, R15 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, alquila C1^, alquenila C2.e, alquinila C7 -6? alcóxi Ci_6, alquenilóxi C2-6, alquinilóxi C2-6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C ^2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, N'-(alquila Ci_6) ureído, N',N'-(alquila Ci.6)2 ureído, N,N',N'-(alquila Ci.6)3 ureído, alquila Ci. 6S(0)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila C^2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-X -, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

e em que R13, R15 e R16 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R18,

e em que se o dito heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13, R15 e R16 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou

heteroarila dentro de R13, R15 e R16 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3;

R14, R17 e R19 são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, Ν- ΙΟ (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Cu6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R14, R17 e R19 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no

ΛΛ

carbono por um ou mais R ;

X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 é hidrogênio ou alquila C 1.4;

X8, X9 e X10 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-, - S02N(R24)- e -N(R25)SO2-; em que R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1.4 e q é O a 2;

R18 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci- 6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoíla C 1.5, alcanoilóxi Ci_6, N- (alquila C]_6) amino, N,N-(alquila C 1.6)2 amino, alcanoíla C^6 amino, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila C^6S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila C]_6) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R25; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R26;

1R

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro R18 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1-3;

26 r

R é selecionado de alquila C^6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N5N- (alquila Ci_6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R27; e

25 27

R , R e R são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil- N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etil-sulfamoíla; ou um N-óxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção ainda fornece um composto da fórmula I,

em que:

12 3

R1, Ri e Rj são independentemente selecionados de H, halo ou um grupo da fórmula:

-X1-R8, em que X1 é uma ligação direta, O, S ou NR8a, em que R8a é H ou alquila Ci.6, e R8 é selecionado de H, alquila Ci_6, alquenila C2.6, cicloalquila C3_7 e alquinila C2-6,

e em que R1, R2 e R3 podem ser independentemente um do outro opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C 1.5)2 amino, alcóxi Ci_6, cicloalquila C3.7, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla e N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla;

ρ é 1 ou 2;

A é NR9 ou CR10R11;

R4 e R10 são independentemente selecionados de H, alquila Ci_6, alquenila C2_6 e alquinila C2-6, em que R4 e R10 podem ser, independentemente um do outro, opcionalmente substituídos no carbono por halo, hidróxi, amino, alcóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino e N,N-(alquila Cj.6)2 amino;

R5 e R11 são independentemente selecionados de H, ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, alcanoíla Ci.6, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, N- (alcóxi C1.4) carbamoíla, N-(alquila Ci_4)-N~(alcóxi C1.4) carbamoíla, alcóxi Q_6 carbonila,

Λ Λ

alquila Ci_6 sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X -, heterociclil-X - ou heteroaril-X4-,

em que R5 e R11 podem ser independentemente um do outro

1 ^

opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14,

11

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R e R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R5 e R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1.3;

ou R4eR5 juntos formam oxo (=O); ou R10 e R11 juntos formam oxo (—O);

ou um dos seguintes pares de substituintes (i) R4 e R6, (ii) R4 e R10 ou (iii) R4 e R9 juntos formam uma ligação;

R6eR9 são independentemente selecionados de H, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C^) carbamoíla, N,N- (alquila C^2

6 V

carbamoíla, carbociclil-X heterociclil-X - ou heteroaril-X

em que X5, X6 e X7 são independentemente selecionados de

• 19 19

uma ligação direta, -C(O)-, -N(Riz)C(O)- e -SO2 em que R é selecionado de hidrogênio ou alquila C1.4,

e em que R6 e R9 podem ser, independentemente um do outro, opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo

1 Π

selecionado de R ,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 e R9 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R6 e R9 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3;

R7 é selecionado de H, halo, hidróxi, trifluorometóxi, mercapto, alquila C^6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alquila C]. 6S(0)a em que a é O a 2,

em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15;

R13, R15 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquimia C2_6, alcóxi Ci.6, alquenilóxi C2-6, alquinilóxi C2-e, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci-ô) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila C1.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, N'-(alquila Cw) ureído, Ν',Ν'- (alquila C1^2 ureído, N,N',N'-(alquila C1^3 ureído, alquila CwS(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci.6 carbonila, N-(alquila Cw) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Cw sulfonilamino, carbociclil-X8-, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

e em que R13, R15 e R16 podem ser opcionalmente substituídos • 18

no carbono por um ou mais R ,

e em que se o dito heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13, R15 e R16 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R135 R15 e R16 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1.3;

R14, R17 e R19 são independentemente selecionados de alquila Cw, alcanoíla C^ alquila Cw sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Cw)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que Rl\ R1' e Riy independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R20:

X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 é hidrogênio ou alquila C^4;

X8, X9 e X10 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(0)N(R23)-, -S(O)q-, - S02N(R24)- e -N(R25)SO2-; em que R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci_4 e q é O a 2;

R18 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alcóxi C\.6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C1 _6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci.6 amino, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila Ci.6S(0)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R25;

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila

contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente

• 26

substituído por um grupo selecionado de R ;

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R18 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro R18 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1-3;

R26 é selecionado de alquila Ci_6, alcanoíla C\.e, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi C1^ carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N- (alquila C,.6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituído no carbono por

um ou mais R27; e

R20, R25 e R27 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil- N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metóxi-carbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N5N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;

ou um N-óxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados neste relatório descritivo e reivindicações têm os seguintes significados. Definições

Onde substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes que são escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes que são escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.

"halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto ramificada mas referências a grupos alquila individuais tais como "propila" são específicas apenas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, "alquila C1V e "alquila Ci_4" incluem metila, etila, propila, isopropila e t-butila, sec-butila, n-pentila, n-hexila e outros. Entretanto, referências a grupos alquila individuais tais como 'propila' são específicas apenas para a versão de cadeia reta e referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como 'isopropila' são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção similar aplica-se a outros radicais.

O termo "grupo Cm_n" ou "Cm.n" usado sozinho ou como um prefixo, refere-se a qualquer grupo tendo m a η átomos de carbono.

Um grupo "alquileno," "alquenileno," ou "alquinileno" é um grupo alquila, alquenila, ou alquinila que é posicionado entre e para conectar outros dois grupos químicos. Assim, "alquileno Ci_6" significa um radical hldrocarboneto linear saturado bivalente de um a seis átomos de carbono ou um hldrocarboneto radical ramificado saturado bivalente de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, e outros.

"Alquenileno C2V significa um radical hldrocarboneto linear bivalente de dois a seis átomos de carbono ou um radical hldrocarboneto ramificado bivalente de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, como em etenileno, 2,4-pentadienileno, e outros.

"Alquinileno C2-6" significa um radical hldrocarboneto linear bivalente de dois a seis átomos de carbono ou um radical hldrocarboneto ramificado bivalente de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, como em etinileno, propinileno, e butinileno e outros.

"Cicloalquila C3.7" significa um anel de hldrocarboneto contendo de 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou biciclo[2,2,l]heptila.

"Cicloalquenila C3.7" significa um anel de hldrocarboneto contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila ou cicloeptenila, tal como 3-cicloexen-l-ila, ou ciclooctenila.

"Cicloalquila C3.7 alquileno Ci_6" significa um grupo cicloalquila C3.7 covalentemente ligado a um grupo alquileno C]_6, ambos dos quais são aqui definidos.

Um "carbociclila" é um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou não saturado, mono ou bicíclico que contém de 3 a 12 átomos; em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclila" incluem ciclo-alquila C3_7, cicloalquenila C3.7 e arila, por exemplo "carbociclila" inclui ciclopropila, ciclobutila, 1- oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloexenila, 4-oxocicloex-l-ila, 3-oxocicloept-5-en-l-ila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila.

0 termo "heterociclila" significa um sistema(s) de anel heterocíclico não aromático saturado ou parcialmente não saturado monocíclico, fundido, ligado em ponte, ou espiro bicíclico. Anéis heterocíclicos monocíclicos contêm de cerca de 3 a 12 átomos no anel, com 1 a 5 heteroátomos selecionado de N, O, e S, e adequadamente de 3 a 7 átomos membros, no anel (por exemplo um anel monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionado de O, S e N). Os heterociclos bicíclicos contêm de 7 a 17 membros átomos, adequadamente de 7 a 12 membros átomos, no anel. Os heterociclos bicíclicos contêm de cerca de 7 a cerca de 17 átomos no anel, adequadamente de 7 a 12 átomos no anel. Os anéis heterocíclicos bicíclicos podem ser sistemas de anel fundidos, espiro, ou ligados em ponte. Os exemplos dos grupos heterocíclicos incluem éteres cíclicos (oxiranos) tais como óxido de etileno, tetraidrofurano, dioxano. Os heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetraidrotriazina, tetraidropirazol, e outros. Os heterociclos contendo enxofre típicos incluem tetraidrotiofeno, diidro-1,3- ditiol-2-ila, e hexaidrotiepin-4-ila. Outros heterociclos incluem diidro-oxatiol- 4-ila, tetraidro-oxazolila, tetraidro-oxadiazolila, tetraidrodioxazolila, tetraidro- oxatiazolila, hexaidro-triazinila, tetraidro-oxazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidro-pirimidinila, dioxolinila, octaidrobenzofuranila, octaidrobenzimidazolila, e octaidrobenzotiazolila. Quanto aos heterociclos contendo enxofre, os heterociclos de enxofre oxidados contendo grupos SO ou SO2 também são incluídos. Os exemplos incluem as formas de sulfóxido e sulfona de tetraidrotiofeno. Um valor adequado para um grupo heterociclila que porta 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo é, por exemplo, 2-oxo- pirrolidinila, 2-tioxopirrolidinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-tioxo- imidazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2,5-dioxo- imidazolidinila ou 2,6-dioxopiperidinila.

O termo "heterociclila" aqui usado também abrange sistemas de anel policíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N, em que pelo menos um ou mais anéis são aromáticos e pelo menos um dos outros anéis é um anel não aromático, saturado ou parcialmente não saturado opcionalmente por exemplo anéis heteroarila parcialmente saturados ou bicíclicos tais como l,2,3,4-tetraidro-l,8-naftiridinila, 1,2,3,4- tetraidropirido[2,3-b]pirazinila e 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazinila.

Os heterociclos particulares incluem oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, oxepanila, tetraidrotienila, 1,1-dioxo- tetraidrotienila, tetraidrotiopiranila, 1,1-dioxotetraidrotiopiranila, aziridinila, azetidinila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, morfolinila, tetraidro-l,4-tiazinila, 1,1- dioxotetraidro-l,4-tiazinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila, 2-azabiciclo[2,2,l]heptila, quinuclidinila, cromanila, isocromanila, indolinila, isoindolinila, diidropiridinila, tetraidropiridinila, diidropirimidinila ou tetraidropirimidinila. Outros heterociclos particulares incluem azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidro-piranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila ou isoindolinila.

Como uma pessoa habilitada avaliaria, qualquer heterociclo pode ser ligado a um outro grupo por intermédio de qualquer átomo adequado, tal como por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio.

Um valor adequado para um tal grupo heterociclila que porta 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo é, por exemplo, 2-oxo-pirrolidinila, 2- tioxopirrolidinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-tioxo-imidazolidinila, 2- oxopiperidinila, 4-oxo-l,4-diidropiridinila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2,5- dioxoimidazolidinila ou 2,6-dioxopiperidinila.

"Heterociclil-alquila CW' significa um grupo heterociclila covalentemente ligado a um grupo alquileno C1 _6, ambos dos quais são aqui definidos.

O termo "arila" significa um anel aromático cíclico ou policíclico tendo de 5 a 12 átomos de carbono. O termo arila inclui tanto espécies monovalentes quanto espécies bivalentes. Os exemplos dos grupos arila incluem, mas não são limitados a, fenila, bifenila, nafitila e outros.

O termo "aril-alquila CW' significa um grupo arila covalentemente ligado a um grupo alquila Ci_6, ambos dos quais são aqui definidos. Os exemplos dos grupos aril-alquila CW incluem benzila, feniletila e outros.

O termo "heteroarila" significa um anel aromático mono, bi ou policíclico que incorpora um ou mais (por exemplo de 1 a 4) heteroátomos selecionados de N, O, e S. O termo heteroarila inclui tanto espécies monovalentes quanto espécies bivalentes. Os exemplos do heteroarila incluem furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazenila, benzofuranila, indolila, isoindolila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiazolila, indazolila, purinila, benzofurazanila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, pteridinila, naftiridinila, carbazolila, fenazinila, benzisoquinolinila, piridopirazinila, tieno[2,3-b]furanila, 2H- furo [3,2-b] -piranila, 5H-pirido [2,3 -d] -o-oxazinila, 1 H-pirazolo [4,3 -d] - oxazolila, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolila, pirazino[2,3-d]piridazinila, imidazo[2,1 -b]-tiazolila, imidazo[l ,2-b] [ 1,2,4]triazinila. As referências aqui a um sistema de anel "6,5" ou "6,6" arila ou heteroarila referem-se ao anel de 5 membros fundido a um outro anel de 6 membros tal como um anel de benzotienila (um anel 6,5); ou anel de 6 membros fundido a um outro anel de 6 membros tal como um anel de naftila, quinolila ou quinazolinila (um anel 6,6). A menos que de outro modo estabelecido, um grupo heteroarila 6,5 pode ser ligado por intermédio do anel de 5 ou 6 membros.

"Heteroaril-alquila Ci_6" significa um grupo heteroarila covalentemente ligado a um grupo alquila Ci_6, ambos dos quais são aqui

definidos. Os exemplos dos grupos heteroaril-alquila Ci.6 incluem piridin-3- ilmetila, 3-(benzofuran-2-il)propila, e outros.

"Haloalquila" significa alquila substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos halo, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, e outros.

Os exemplos para os substituintes dentro do composto da

fórmula I incluem:-

para halo flúor, cloro, bromo e iodo;

para alquila Ci_6: metila, etila, propila, isopropila e

terc-butila;

para alquenila C2_6: vinila, isopropenila, alila e but-2-

enila;

para alquinila C2^: etinila, 2-propinila e but-2-inila;

para alcóxi Ci_6: metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi

e butóxi;

para alquenilóxi C2.6: vinilóxi e alilóxi;

para alquinilóxi C2.6: etinilóxi e 2-propinilóxi;

para alquila Ci_6 tio: metiltio, etiltio e propiltio;

para alquila Ci_6 sulfinila: metilsulfinila e etilsulfinila;

para alquila Ci_6 sulfonila: metilsulfonila e etilsulfonila; para N-(alquila Ci_6) amino:

10

15

20

25

para N,N-(alquila Ci_6)2ammo: para alcóxi Ci_6 carbonila:

para N-(alquila Ci„6) carbamoíla:

para N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla:

para alcanoíla Ci_6: para alcanoilóxi Ci_6: para alcanoíla C^6 amino:

metilamino, etilamino,

propilamino, isopropilamino e butilamino;

dimetilamino, dietilamino, N-etil- N-metilamino e diisopropilamino; metoxicarbonila, etoxicarbonila, propóxi -carbonila e terc- butoxicarbonila;

N-metilcarbamoíla, N-

etilcarbamoíla e N-

propilcarbamoíla; Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N-etil-N- metilcarbamoíla e N5N- dietilcarbamoíla; formila, acetila e propionila; acetóxi e propionilóxi; acetamido e propionamido;

para N-(alquila Ci_6) alcanoíla Ci_6 amino: N-metilacetamido e N-metil-

propionamido;

para N-(alquila Ci.6) sulfamoíla: N-metilsulfamoíla e N-

etilsulfamoíla;

para N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla: N,N-dimetilsulfamoíla;

para alquila Ci_6 sulfonilamino: metanossulfonilamino e

etanossulfonilamino; para N-(alquila Ci.6) alquila C,_6 sulfonilamino: N-metilmetano-

sulfonilamino e N-

metiletanosulfonilamino; para alquila Cj_6 sulfonilaminocarbonila: metilsulfonilaminocarbonila; para N'-(alquila Ci_6) ureído: N'-metilureído e N'-etilureído; 10

15

20

25

para N',N'-di-[alquila (l-6C)]ureído: Ν',Ν'-dimetilureído e N'-metil-

Ν'-etilureído;

para N-alquila (1-6C) ureído: N-metilureído e N-etilureído;

para N,N'-di-[alquila (l-6C)]ureído: Ν,Ν'-dimetilureído, N-metil-N'-

etilureído e N-etil-N'-metilureído; para N,N',N'-di-[alquila (l-6C)]ureído: Ν,Ν',Ν'-trimetilureído; para amino-alquila Ci-ô: aminometila, 2-aminoetila, 1-

aminoetila e 3-aminopropila; para alquila Ci.6 amino-alquila Ci_6: metilaminometila, etilaminometila,

1-metilaminoetila, 2-

metilaminoetila, 2-etilaminoetila e 3 -metilaminopropila; para N,N-(alquila Ci_6)2 amino-alquila Ci_6: dimetilaminometila, dietil-

aminometila, 1 -dimetilaminoetila,

para hidróxi-alquila Ci.6:

para alcóxi Ci_6-alquila Ci.6:

para ciano-alquila

para mercapto-alquila (1-6C):

para alquila C\.e tio-alquila Ci_6:

2-dimetilaminoetila e 3- dimetilaminopropila; hidroximetila, 2-hidroxietila, 1- hidroxietila e 3-hidroxipropila; metoximetila, etoximetila, 1- metoxietila, 2-metoxietila, 2- etoxietila e 3-metoxipropila; cianometila, 2-cianoetila, 1- cianoetila e 3-cianopropila; mercaptometila, 2-mercaptoetila, 1-mercaptoetila e 3-

mercaptopropila;

metiltiometila, etiltiometila, 2- metiltioetila, 1-metiltioetila e 3- metiltiopropila; para alquila Ci.6 sulfmil-alquila Ci^: metilsulfinilmetila, ilsulfinil-

metila, 2-metilsulfiniletila, 1-metil- sulfiniletila e 3-

metilsulfinilpropila;

para alquila Ci_6 sulfonil-alquila Ci_6: metilsulfonilmetila, etilsulfonil-

metila, 2-metilsulfoniletila, 1- metil-sulfoniletila e 3- metilsulfonilpropila; para alcanoíla Ci_6 amino-alquila Ci.6: acetamidometila, propionamido- metila e 2-acetamidoetila;

para ureído-alquila Ci_6: ureídometila, 2-ureídoetila e 1-

ureído-etila;

para N'-(alquila Ci_6) ureído-alquila Ci_6: N'-metilureídometila, 2-(N'-

metilureído)etila e 1-(N'- metilureído)-etila;

para N',N'-(alquila ureído-alquila Ci^: Ν',Ν'-dimetilureídometila,

2-(N',N'-dimetilureído)etila e 1- (N' ,N' -dimetilureído)etila; para N-(alquila Ci^) ureído-alquila Ci_6: N-metilureídometila, 2-(N-

metilureído)etila e 1-(N-

metilureído)-etila;

para N,N'-(alquila C].6)2 ureído-alquila Ci_6: N,N'-dimetilureídometila, 2-

(N,N'-dimetilureído)etila e 1- (N,N' -dimetilureído)etila; para N,N',N'-(alquila Ci„6)3 ureído-alquila Ci_6: Ν,Ν',Ν'-trimetilureído-

metila, 2-(N,N' ,N'-trimetilureído) etila e 1-(N5N',N'-trimetilureído) etila;

para carbóxi-alquila Ci.6: carboximetila, 1-carboxietila, 2- carboxietila, 3-carboxipropila e 4- carboxibutila;

para alcóxi Ci_6 carbonilamino-alquila C]_6: metoxicarbonilaminometila,

etoxicarbonilaminometila, terc- butóxi-carbonilaminometila e 2- metoxicarbonil-aminoetila. O termo "alquilenodióxi C1.3" inclui por exemplo, metilenodióxi, etilidenodióxi, isopropilidenodióxi ou etilenodióxi e seus átomos de oxigênio ocupam posições do anel adjacente.

O termo "opcionalmente substituído" refere-se a grupos, estruturas, ou moléculas que são substituídos e aqueles que não são substituídos.

Quando, como aqui definido que, por exemplo, R6 ou R9 sao carbociclil-X5-, heterociclil-X6- ou heteroaril-X7- e, por exemplo, X5, X6 ou

7 12

X são um grupo de ligação -N(R )C(0)-, é o átomo de nitrogênio, não o átomo de carbono, do grupo de ligação -N(R12)C(O)- que está ligado aos grupos carbociclila, heterociclila ou heteroarila. O mesmo princípio se aplica aos outros grupos aqui definidos, por exemplo quando, por exemplo, R5 ou R11 são, por exemplo, heterociclil-X3- e X3 é -N(R22)C(O)- o átomo de nitrogênio do grupo

de ligação -N(Rzz)C(O)- está ligado ao heterociclila.

^ o

Como será constatado, quando por exemplo, heterociclil-X - é heterociclil- N(R22)C(O)-

e o dito grupo heterociclila está ligado ao grupo -N(R22)C(O)-

11 3

por um carbono do anel. Similarmente, quando R ou R são heterociclil-X - e X é uma ligação direta, o grupo heterociclila está ligado ao anel de 5,6,7,8- tetraidropteridina por um átomo de carbono do anel no grupo heterociclila.

Na fórmula estrutural I, deve ser entendido que onde é estabelecido que "um dos seguintes pares de substituintes (i) R4 e R6, (ii) R4 e R ou

(iii) R4 e R9

juntos formam uma ligação" apenas 1 ligação é formada no composto da fórmula I, para dar compostos das seguintes fórmulas: Na fórmula estrutural I, deve ser entendido que onde é estabelecido que "R4 e R5 juntos formam oxo (=O), ou R10 e R11 juntos formam oxo (=O), o grupo oxo está ligado ao anel para dar, por exemplo, um composto da fórmula:

Na fórmula estrutural I, deve ser entendido que onde é

estabelecido que o composto da fórmula I pode estar na forma de um N-óxido

do composto da fórmula I, este refere-se a um nitrogênio de um grupo

heteroarila ou heterociclila que está na forma de seu N-óxido correspondente,

em particular o nitrogênio da piridila no composto da fórmula I pode formar o

N-óxido, fornecendo deste modo um composto da fórmula: Os compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço são chamados "isômeros". Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens invertidas um do outro são chamados "diastereômeros" e aqueles que são imagens de espelho não sobrepostas um do outro são chamados "enanciômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, o mesmo é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enanciômeros é possível. Um enanciômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento de R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira no plano de luz polarizada e designada como dextrorrotatória ou levorrotatória (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir como enanciômero individual ou como uma mistura deste. Uma mistura contendo porções iguais de enanciômeros é chamada de uma "mistura racêmica".

Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos portanto podem ser produzidos como estereoisômeros (R)- ou (S)- individuais ou como misturas destes. Por exemplo, os compostos desta invenção podem possuir um centro assimétrico no grupo A quando A representa CR10Ru e R10 representa H e Ru representa um grupo outro que não H como definido mais acima. A menos que de outro modo indicado, a descrição ou nomeação de um composto particular no relatório descritivo e reivindicações é intencionado incluir tanto enanciômeros individuais quanto misturas, racêmicas ou de outro modo deste. Os métodos para a determinação da estereoquímica e da separação dos estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver o debate no Capítulo 4 da "Advanced Organic Chemistry", 4a edição J. March, Jobn Wiley and Sons, Nova Iorque, 2001), por exemplo pela síntese de materiais de partida opticamente ativos ou pela redução de uma forma racêmica. Alguns dos compostos da invenção podem ser centros geométricos isoméricos (isoméricos E e Z). Deve ser entendido que a presente invenção abrange todos os isômeros ópticos, diastereisômeros e geométricos e misturas destes que possuem a atividade inibidora HSP90. A presente invenção também abrange todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I que possuem a atividade inibidora HSP90.

Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula I podem existir nas formas solvatadas assim como nas não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas solvatadas que possuem a atividade inibidora HSP90. Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula

I podem exibir polimorfismos, e que a invenção abrange todas as formas que possuem a atividade inibidora HSP90.

Deve ser entendido que certos compostos da fórmula I definidos acima podem exibir o fenômeno do tautomerismo. Em particular, tautomerismo pode afetar anéis heteroarila ou grupos heterocíclicos dentro dos compostos da fórmula I que porta 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo. Por exemplo quando R4 é H e R5 é hidróxi é provável que o composto tautomerise para forma oxo mais estável: ο

7

D'

,6

(I

R

O

Deve ser entendido que a presente invenção inclui na sua

definição qualquer uma de tais formas tautoméricas, ou uma mistura desta, que possui a atividade acima mencionada e não deve ser meramente limitada a qualquer uma forma tautomérica utilizada dentro das fórmulas desenhadas ou mencionadas nos Exemplos. Por exemplo, onde o composto da fórmula I porta um grupo pirazolila, uma mistura tautomérica de compostos que compreendem um grupo lH-pirazol-3-ila e um grupo lH-pirazol-5-ila podem estar presentes. No geral, apenas uma de qualquer uma de tais formas tautoméricas é indicada nos Exemplos que seguem a seguir ou é apresentada em quaisquer desenhos de fórmulas relevantes que seguem a seguir.

excipiente que é útil na preparação de uma composição farmaceuticamente aceitável que é no geral segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um excipiente que é aceitável para o uso veterinário assim como uso farmacêutico humano. Um excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado no relatório descritivo e reivindicações inclui tanto um e mais do que um tal excipiente.

tendo carga oposta àquela da substância com que a mesma está associada e que é farmaceuticamente aceitável. Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, p- tolilsulfonato, trifluoroacetato, acetato, e outros.

Um excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um

Um contra íon farmaceuticamente aceitável" significa um íon

Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto precursor. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da fórmula I é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da fórmula I, por exemplo um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, trifluoroacético, cítrico ou maleico; ou, por exemplo, um sal de um composto da fórmula I que é suficientemente ácido, por exemplo um sal de metal alcalino ou alcalino terroso tal como um sal de cálcio ou magnésio, ou um sal de amônio, ou um sal com uma base orgânica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil) amina. Os compostos da invenção podem formar sais internos ou zwitteríons, por exemplo entre um grupo carbóxi e um grupo suficientemente básico no composto da fórmula I.

"Grupo de partida" tem o significado convencionalmente associado com ele na química orgânica sintética isto é, um átomo ou grupo capazes de serem deslocados por um nucleófilo e inclui halogênio (tal como cloro, bromo, iodo), alcanossulfonilóxi (tal como mesilóxi ou trifluorossulfonilóxi) ou arenossulfonilóxi (tal como tosilóxi), e outros. Os grupos de partida são bem conhecidos na técnica e são catalogados na "Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed.", editada por Theodora Green e Peter Wuts (John Wiley, 1999).

Deve ser ainda entendido que um pró medicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I também forma um aspecto da presente invenção. Consequentemente, os compostos da invenção administrados na forma de um pró medicamento, que é um composto que é decomposto no corpo humano ou animal para liberar um composto da invenção. Um pró medicamento pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Um pró medicamento pode ser formado quando o composto da invenção contém um grupo adequado ou substituinte ao qual um grupo modificador de propriedade pode ser ligado. Os exemplos de pró medicamentos incluem derivados de éster cliváveis in vivo que podem ser cliváveis em um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi em um composto da fórmula I e derivados de amida clivados in vivo que podem ser cliváveis em um grupo carbóxi ou um grupo amino em um composto da fórmula I.

Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I como definidos mais acima quando feito disponível pela síntese orgânica e quando feito disponível dentro do corpo humano ou animal por meio de clivagem de um pró medicamento deste. Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I que são produzidos por meios orgânicos sintéticos e também tais compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por meio de metabolismo de um composto precursor, que é um composto da fórmula I pode ser um composto sinteticamente produzido ou um composto metabolicamente produzido.

Um pró medicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I é um que é fundamentado no julgamento médico razoável como sendo adequado para administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida.

Várias formas de pró medicamento foram descritas, por exemplo nos seguintes documentos :-

a) Methods in Enzvmology, Vol. 42, p. 309-396, editada por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) Design Pro-Drugs, editada por H. Bundgaard, (Elsevier,

1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, editada por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", por Η. Bundgaard ρ. 113-191 (1991);

d) Η. Bundgaard5 Advanced Drug Deliverv Reviews, 8, 1-38

(1992);

e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285(1988);

f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e

h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

Um pró medicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster deste clivado in vivo. Um éster clivado in vivo de um composto da fórmula I contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido precursor. Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de alquila Ci.6 tais como metila, etila e terc- butila, ésteres de alcóxi Ci^ metílicos tais como ésteres metoximetílicos, ésteres alcanoilóxi Ci_6 metílicos tais como ésteres pivaloiloximetílicos, ésteres 3-ftalidílicos, ésteres de cicloalquila C3.8 carbonilóxi alquila Ci_6 tais como ésteres ciclopentilcarbonilóxi-metílico e 1-cicloexilcarboniloxietílico, ésteres 2-oxo-l,3-dioxolenil-metílicos tais como ésteres 5-metil-2-oxo-l,3- dioxolen-4-ilmetmetílicos e ésteres de alcóxi Q_6 carbonilóxi de alquila C].6 tais como ésteres de metoxicarboniloximetila e 1-metoxicarboniloxietila . Um pró medicamento farmaceuticamente aceitável adequado

de um composto da fórmula I que possui um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster clivado in vivo ou éter deste. Um éster clivado in vivo ou éter de um composto da fórmula I contendo um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável ou éter que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto hidróxi precursor. Grupos que formam éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos). Outros grupos que formam éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos alcanoíla Cmo tais como acetila, benzoíla, fenilacetila e grupos benzoíla e fenilacetila substituídos, grupos alcóxi Cm0 carbonila tais como etoxicarbonila, N5N - carbamoíla (Ci_6)2, grupos de 2-dialquilaminoacetila e 2-carboxiacetila. Os exemplos de substituintes do anel nos grupos de fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N-dialquilamino-metila, morfolinometila, piperazin-l-ilmetila e 4-(alquila Ci_4)piperazin-l-ilmetila. Grupos que formam éter farmaceuticamente aceitável adequado para um grupo hidróxi incluem grupos α-aciloxialquila tais como grupos acetoximetila e pivaloiloximetila.

Um pró medicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, uma amida clivável in vivo deste, por exemplo uma amida formada com uma amina tal como amônia, um alquila C1.4 amina tal como metilamina, um (alquila Ci_4)2 amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina ou dietilamina, um alcóxi C1.4 alquila C2-4 amina tal como 2-metoxietilamina, um fenil-alquila Ci_4 amina tal como benzil-amina e aminoácidos tais como glicina ou um éster destes.

Um pró medicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I que possui um grupo amino é, por exemplo, um derivado de amida clivável in vivo deste. As amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo uma amida formada com grupos alcanoíla Cm0 tais como um grupo acetila, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídos. Os exemplos de substituintes do anel nos grupos de fenil-acetila e benzoíla incluem aminometila, N- alquilaminometila, Ν,Ν-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1- ilmetila e 4-(alquila Ci.4)piperazin-l-ilmetila.

Os efeitos in vivo de um composto da fórmula I podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados dentro do corpo humano ou animal depois da administração de um composto da fórmula I. Como mais acima estabelecido, os efeitos in vivo de um composto da fórmula I também podem ser exercidos por meio de metabolismo de um composto precursor (um pró medicamento).

"Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui:

1. prevenir a doença, isto é fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que possa ser exposto ou pré disposto à doença mas não ainda experimentaram ou demonstraram os sintomas da doença;

2. inibir a doença, isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou

3. aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença ou seus sintomas clínicos.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, a doença e sua severidade e a idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

A frase "composto da invenção" significa aqueles compostos que são aqui divulgados, tanto genérica quanto especificamente.

Os compostos novos particulares da invenção incluem, por exemplo, compostos da fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e pró medicamentos destes, em que, a menos que de outro modo estabelecido, cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, ρ e A tem qualquer um dos significados definido mais acima ou em qualquer um dos parágrafos (1) a (87) a seguir:- (1) R15 R2 e R3 são independentemente selecionados de H, halo ou um grupo da fórmula:

-X1-R83

em que X é uma ligação direta, O, S ou NR , em que Ré H ou alquila Ci_4, e R8 é selecionado de H, alquila Cm5 alquenila C2-4, cicloalquila C3.6 e alquinila C2-4,

e em que R1, R2 e R3 podem ser independentemente um do outro opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcóxi Cm, cicloalquila C3.6, carbamoíla, N-(alquila Cm) carbamoíla e N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla.

(2) R1, R2 e R3 são independentemente selecionados de H, halo ou um grupo da fórmula:

-X1-R8,

em que X é uma ligação direta, O, S ou NR , em que R8a é H ou alquila Cm, e R8 é selecionado de H, alquila Cm» alquenila C2-4, cicloalquila C3.6 e alquinila C2-4,

e em que R1, R2 e R3 podem ser independentemente um do outro opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, alcóxi Cm e cicloalquila C3.6.

(3) R1, R2 e R3 são independentemente selecionados de halo ou um grupo da fórmula:

-X1-R8,

em que X1 é uma ligação direta, O ou S, e R8 é selecionado de H e alquila Cm.

(4) R1, R2 e R3 são independentemente selecionados de H, cloro, bromo, iodo, amino ou um grupo da fórmula:

-X1-R8,

em que X1 é uma ligação direta, O ou S, e R8 é selecionado de Η, alquila Ci_4, alquenila C2-4 e cicloalquila C3.6,

e em que R15 R2 e R3 podem ser independentemente um do outro opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, alcóxi Ci_3 cicloalquila C3_6·

12 3

(5) R15 Rz e Rj são cada um grupo da fórmula:

-X1-R8,

1 8 em que X é uma ligação direta ou O, e R é alquila C1.4

(particularmente alquila Ci_2, por exemplo metila),

12 3

e em que R5ReR podem ser independentemente um do outro opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, alcóxi Ci_3 cicloalquila C3_6.

12 3

(6) R1, R e R3 são cada um grupo da fórmula:

-X1-R8,

1 8 em que X é uma ligação direta ou O, e R é alquila C1.4

(particularmente alquila C\.2, por exemplo metila).

12 3

(7) R1, R e R são independentemente selecionados de H, cloro, bromo, iodo, amino, metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi,

isobutilóxi, alilóxi, metiltio, etiltio, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2- metoxietóxi, 2-hidroxietóxi e ciclopropilmetóxi.

12 3

(8) R1, Rz e Rj são independentemente selecionados de metila

e metóxi.

(9) R1 é selecionado de H, halo, alquila C1.4 e alcóxi Ci_4.

(10) R1 é selecionado de H, halo e alquila C1.3.

(11) R1 é selecionado de halo e alquila C 1.3.

(12) R1 é selecionado de cloro, bromo, metila e metóxi.

(13) R1 é selecionado de cloro, bromo e metila. (14) R1 é alquila Cks.

(15) R1 é metila.

Λ

(16) R é selecionado de H, halo, hidróxi, amino, alquila Ci_4, alcóxi Cm, alquiltio CM, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi Cm-

(17) R2 é selecionado de halo, hidróxi, alquila C1.3, alcóxi Ci_3, alquiltio Ci_3, em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por

um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi C1-3.

(18) R2 é selecionado de cloro, bromo, iodo, hidróxi, metóxi, metila e metiltio.

(19) R2 é selecionado de cloro, bromo, iodo, metóxi, metila e

metiltio.

(20) R2 é alcóxi C 1.3.

(21) R2 é selecionado de halo, alcóxi Ci_3 e alquiltio Ci_3 (particularmente bromo, metóxi e metiltio).

(22) R2 é metóxi.

(23) ρ é 1 ou 2 (particularmente 1) e R3 é selecionado de H,

halo, hidróxi, alquila Cm9 alcóxi Cm e alquiltio Cm» em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi Ci_3.

(24) ρ é 1 e R3 é selecionado de cloro, bromo, iodo, hidróxi, metóxi, metila e metiltio.

(25) ρ é 1 e R3 é alquila C1.3 (particularmente metila).

(26) pé 1, R3 é alquila C1.3 e R3 é na posição meta em relação ao nitrogênio da piridila.

(27) ρ é 1, R3 é metila e R3 é na posição meta em relação ao nitrogênio da piridila.

(28) pelo menos 1 de R1, R2 e R3 não é H.

(29) R1 é selecionado de H, halo e alquila Ci_3 (particularmente R1 é halo ou alquila C 1.3);

R2 é selecionado de halo, hidróxi, alquila Ci_3, alcóxi Ci_3, alquiltio Ci_3, em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi C 1.3; e

pé 1, R3 é na posição meta em relação ao nitrogênio da piridila, e R3 é selecionado de H, halo, hidróxi, alquila C1-4, alcóxi C1.4 e alquiltio Ci_4, em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi C1.3 (particularmente R3 é selecionado de cloro, bromo, alquila C1.3 e alcóxi C1-3).

(30) R1 é selecionado de H, halo e alquila Ci_3 (particularmente R1 é halo ou alquila Ci_3);

R2 é selecionado de halo, alquila C1.3, alcóxi C1.3 e alquiltio

Ci_3 (particularmente R2 é halo, alcóxi Ci_3 ou alquiltio C1-3, mais particularmente bromo, metóxi ou metiltio), em que R é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi C 1.3; e

ρ é 1, R3

é na posição meta em relação ao nitrogênio da piridila, e R3 é selecionado de H, halo, hidróxi, alquila C1.4, alcóxi C1.4 e alquiltio C1.4, em que R3 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e alcóxi Ci_3 (particularmente R é selecionado de cloro, bromo, alquila C1.3 e alcóxi Ci_3).

(31) R1 é alquila C 1.3 (particularmente metila);

R2 é alcóxi Ci_3 (particularmente metóxi); e ρ é 1, R3 é na posição meta em relação ao nitrogênio da piridila, e R3 é alquila Ci_3 (particularmente metila).

(32) O grupo piridila na fórmula I está na forma do N-óxido da

fórmula: em que R15 R25 R3 e ρ têm qualquer um dos valores aqui definidos, particularmente aqueles definidos em (1) a (31) acima.

(33) O grupo piridila na fórmula I é da fórmula:

3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro-3,5-dimetil-1 -oxipiridin-2-ila, 4-metóxi-3,5- dimetil-l-oxipiridin-2-ila, 4-bromo-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-bromo -3,5- dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5- dimetilpiridin-2-ila, 3-bromo-4,5,6-trimetoxipiridin-2-ila, 3-cloro-4,5,6- trimetoxipiridin-2-ila, 3,4,5-trimetilpiridin-2-ila, 3,4,5-tri-metil-l-oxipiridin-

2-ila, 3,4,5-trimetoxipiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6-bromo-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi-3,5-dimetil-l- óxi-piridin-2-ila, 6-bromo-4-metóxi-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 6,4- dimetóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6,4-dimetóxi-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila,

3-bromo-4,5,6-trimetóxi-l-óxi-piridin-2-ila e 3-cloro-4,5,6-trimetóxi-l-óxi- piridin-2-ila.

3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro-3,5-dimetil-1 -oxipiridin-2-ila, 4-metóxi-3,5- dimetil-l-oxipiridin-2-ila, 4-bromo-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-metil-tio-3,5- dimetilpiridin-2-ila, 4-bromo-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-metiltio-3,5- dimetil-l-óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5-dimetil-l-óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5- dimetilpiridin-2-ila, 3-bromo-4,5,6-trimetoxipiridin-2-ila, 3-cloro-4,5,6-

(34) O grupo piridila na fórmula I é da fórmula:

é selecionado de 4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro- trimetoxipiridin-2-ila, 3,4,5-trimetilpiridin-2-ila, 3,4,5-trimetil-l-oxipiridin-2- ila, 3,4,5-trimetoxipiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6- bromo-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi-3,5-dimetil-1 -óxi- piridin-2-ila, 6-bromo-4-metóxi-3,5-dimetil-l-óxi-piridin-2-ila, 6,4-dimetóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6,4-dimetóxi-3,5-dimetil-l-óxi-piridin-2-ila, 3- bromo-4,5,6-trimetóxi-1 -óxi-piridin-2-ila e 3-cloro-4,5,6-trimetóxi-1 -óxi- piridin-2-ila.

(35) O grupo piridila na fórmula I da fórmula:

é selecionado de 4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro- 3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro-3,5-dimetil-l-oxipiridin-2-ila, 4-metóxi-3,5- dimetil-l-oxipiridin-2-ila, 4-bromo-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-bromo -3,5- dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5- dimetilpiridin-2-ila e 3-bromo-4,5,6-trimetoxipiridin-2-ila.

(36) O grupo piridila na fórmula I da fórmula:

é selecionado de 4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro- 3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro-3,5-dimetil-l-oxipiridin-2-ila, 4-metóxi-3,5- dimetil-1 -oxipiridin-2-ila, 4-bromo-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-metil-tio-3,5- dimetilpiridin-2-ila, 4-bromo-3,5-dimetil-l-óxi-piridin-2-ila, , 4-metiltio-3,5- dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5- dimetilpiridin-2-ila, 3-bromo-4,5,6-trimetoxipiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-ila e 6-bromo-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila. (37) o grupo da fórmula:

na fórmula I é da fórmula: em que "^wv indica o ponto de ligação para o nitrogênio na

fórmula I.

definidos.

(38) A é CR10R11, em que R10 e R11 são como mais acima

(39) A é CR10R11, em que R10 é H ou alquila Ci_4, e R11 é como

mais acima definido.

(40) A é CR10R11, em que R10 é H e R11 é H, carbóxi,

carbamoíla, alquila C\.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, N-

(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alcóxi C^6

* 2*2

carbonila, alquila Ci.6 sulfonilaminocarbonila, cicloalquila C3.7-X -, aril-X ,

2 3 4

cicloalquenila C3.7-X -, heterociclil-X - ou heteroaril-X

2 3 4 · ·

em que X, Xj e X" são selecionados de uma ligação direta, -

C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 é hidrogênio ou alquila CM,

em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono por

1 Λ

um ou mais R ; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou

heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser

opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode

opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo, e em que qualquer grupo arila ou heteroarila dentro de R11

pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C 1.3;

R13 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C]_6,

alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Q.6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C 1-6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi C^6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, N,N-(alquila

o o

Ci.6)2 sulfamoíla, alquila C^6 sulfonilamino, cicloalquila C3.7-X aril-X heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-, em que X8, X9 e X10 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-, -S02N(R24)- ou -N(R25)SO2-, em que

21 22 23 24 25

R 5 R , R , R e Rzj são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cm e q é O a 2,

Ι Λ

e em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R18,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19,

13

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo,

13

e em que qualquer grupo arila ou heteroarila dentro R pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1.3;

R14 e R19 são independentemente selecionados de alquila C\.e, alcanoíla Ci_6, alquila C]_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila C].6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.0)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R14 e R19 pode ser

• ΛΑ

opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Rzu:

R é selecionado de halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila C].4)2 amino; e

R é selecionado de halo, amino, metila, etila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N- etilamino; ou R10 e R11 juntos formam oxo (=O).

(41) A é CR10R11, em que R10 é H e R11 é H, carbamoíla, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, N- (alquila C1^) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila C,_6)2 sulfamoíla, cicloalquila C3.7-X2-, fenil-X2, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-, em que a dita heteroarila é um anel heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos (adequadamente 1 ou 2 heteroátomos) selecionados de O, S e N, e a dita heterociclila é um anel heterociclila monocíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2 heteroátomos) heteroátomos selecionados de O, S e N,

em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo, e em que qualquer grupo fenila ou heteroarila dentro de R11

pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3;

R13 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_4, alquenila C2.4, alquinila C2.4, alcóxi Ci_4, alcanoíla Cm, alcanoilóxi CM, N- (alquila CM) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoíla Ci_4 amino, N- (alquila Ci_4) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é 0 a 2, alcoxicarbonila C,_4, N-(alquila CM) sulfamoíla, N,N-(alquila Cj.4)2 sulfamoíla, cicloalquila C3.7, fenil-, um anel heteroarila monocíclico de ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N, e um anel heterociclila monocíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de O, S e N,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituído no carbono

• r>18

por um ou mais R ,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19,

13

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo,

13

e em que qualquer grupo arila ou heteroarila dentro R pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3;

R1" e Riy são independentemente selecionados de alquila C1-4, alcanoíla Ci_4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila Ci_4, carbamoíla, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, benzila,

benziloxicarbonila e benzoíla;

18

R é selecionado de halo, hidróxi, amino, alquila C1.4, alcóxi Ci_4, N-(alquila Ci_4) amino e N,N-(alquila Ci_4)2 amino; e

2 3 4

X, Xj e X" são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)- em que R22 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci_4;

ou R10 e R11 juntos formam oxo (=O).

(42) A é CR10R11, em que R10 é H e R11 é H, alquila Ci_6, cicloalquila C3.7-X2-, fenil-X2, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-, em que a dita heteroarila é um anel heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N, e a dita heterociclila é um anel heterociclila monocíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de O, SeN,

em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo, e em que qualquer grupo fenila ou heteroarila dentro de R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1.3;

R13 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro-

metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1.4,

alquenila C2_4, alquinila C2.4, alcóxi C 1.4, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-

(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-

(alquila C 1.4) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em

que a é O a 2, alcoxicarbonila Cm» N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila

Cm)2 sulfamoíla, cicloalquila C3.7, fenil-, um anel heteroarila monocíclico de

ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N, e

um anel heterociclila monocíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3

(adequadamente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de O, S e N,

1 ^

e em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono

152

por um ou mais R ,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19,

13

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R14 e R19 são independentemente selecionados de alquila C].4, alcanoíla Cmj alquilsulfonila Cm, alcoxicarbonila Cm» carbamoíla, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila e benzoíla;

R18 é selecionado de halo, hidróxi, amino, alquila Cm, alcóxi Cm, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Cm)2 amino; e

X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-, em que R22 é selecionado de hidrogênio ou alquila Cm;

ou R10 e R11 juntos formam oxo (—O). (43) A é CR10R11, em que R10 é H e R11 é H, alquila Cw, cicloalquila C3_7-X2-, fenil-X2, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-,

em que a dita heteroarila é selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

em que a dita heterociclila é selecionada de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila,

em que a dita cicloalquila C3.7 é selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila,

e em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono

1 Λ

por um ou mais R ; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

t -3

R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Ci_4, alcanoíla Ci_4, alcanoilóxi C1.4, N- (alquila Ci_4) amino, N,N-(alquila C1^2 amino, alcanoíla Ci_4 amino, N- (alquila C 1.4) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Ci_4 S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila C1.4, N-(alquila Ci_4) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, uma heteroarila selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, e uma heterociclila selecionada de azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila, e em que R13 pode ser opcionalmente substituído no carbono

• IO

por um ou mais R ,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19;

• 13

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R14 e R19 são independentemente selecionados de alquila C1.4, alcanoíla C 1.4, alquilsulfonila Cm» alcoxicarbonila C1.4, carbamoíla, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila C^2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila e benzoíla;

R18 é selecionado de halo, hidróxi, amino, alquila C1.4, alcóxi Ci_4, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Ci_4)2 amino; e

X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-, em que R22 é selecionado de hidrogênio ou alquila C 1.4.

(43a) A é CR10R11, em que R10 é H e R11 é selecionado de H e alquila C 1.4, em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alcóxi C1.4, alcanoíla Ci_4, alcanoilóxi Ci_4, N-(alquila C1.4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Ci_4 amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila Cm5 N- (alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, alquilsulfonila C,. 4mino, fenila, piridila e pirimidinila. Por exemplo, R11 é selecionado de H e alquila Cm.

(44) A é CR10R11, em que R10 é H e R11 é H, alquila Ci_6 ou cicloalquila C3.7-X -,

em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13;

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C 1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcoxi C1.4, alcanoila C 1.4, alcanoiloxi C1.4, N- (alquila C1.4) amino, N,N-(alquila C1J2 amino, alcanoila Cm amino，N- (alquila C1.4) carbamoila, N,N-(alquila C1J2Carbamoila, alquila C“ S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila CM, N-(alquila C1^) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7, fenil-，um anel heteroarila monociclico de ou 6 membros contend。1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N，e um anel heterociclila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono

.η 18

por um ou mais K ,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porQao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19;

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R19 e selecionado de alquila C1.4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila C1.4, carbamoila, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N5N- (alquila C\.e)i carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila;

R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila CM)2 amino; e

X2 e selecionado de uma liga?ao direta, -C(O)-, -N(R22)C(O)-; 2i> em que R22 e hidrogenio ou alquila C1.4.

(45) A e CR10R11, em que R10 e H e R11 e H ou alquila C^6, em que R11 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13;

R13 e selecionado de fluor, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1.4, alquenila C2_4, alquinila C2_4, alcoxi C1.4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi C1.4, N- (alquila C1.4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoila C1.4 amino, N- (alquila Cj.4) carbamoila, N,N-(alquila C1-J2 carbamoila, alquila Ci_4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila C 1.4, N-(alquila C1.4) sulfamoila, N,N-(alquila C 1-4)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7, fenil-, um anel heteroarila monociclico de ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N, e um anel heterociclila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma ροΓςδο -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19;

• 13

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R19 e selecionado de alquila C1.4, alcanoila C 1.4, alquilsulfonila C 1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N5N- (alquila C 1-6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila; e

R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila Cm, alcoxi C1-4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila C\.4)2 amino.

(46) A e CR10R11, em que R10 e H e R11 e H ou alquila Q-6， em que R11 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13;

R13 e selecionado de fliior, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro-

metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C 1.4,

... -.. ...........-

alquenila C2.4, alquinila C2-4, alcoxi C1.4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi C1.4, N- (alquila Ci_4) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoila Q_4 amino, N- (alquila C1.4) carbamoila, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoila, alquila Q_4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila C1+ N-(alquila Ci_4) sulfamoila, N,N-(alquila Q_4)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7 e fenila,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono 18

por um ou mais R ； e R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila Ci_4, alcoxi

Ci_4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino.

(47) A e CR10R11, em que R10 e H e R11 e H ou alquila C1^5 em que R11 pode ser opcionalmente substituido no carbono por

um ou mais R13;

R13 e selecionado de carboxi, carbamoila, N-(alquila C1.4)

carbamoila, N，N-(alquila Ci.4)2 carbamoila, alcoxicarbonila C1.4 e fenila,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18; e

R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C 1.4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino.

(48) A e CR10R11, em que R10 e H e R11 e H ou alquila Q_6, em que R11 pode ser opcionalmente substituido no carbono por

um ou mais R13;

R13 e selecionado de carboxi, carbamoila, N-(alquila C1^) carbamoila, alcoxicarbonila C1.4 e fenil-,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18; e

R18 e N,N-(alquila C1^2 amino.

(49) A e CR10R11, em que R10 e H e R11 e selecionado de H, metila, propila, 2-metilpropila, benzila, metoxicarbonilmetila, carboxi-metila,

carbamoilmetila, N- [3 -(dimetilamino)propil] carbamoilmetila e N-[2- (dimetilamino)etil]carbamoilmetila.

(50) A e CR10R11, em que R10 e H e R11 e H ou alquila CM, por exemplo R11 e H, metila, etila ou isopropila. (51) A e NR9, em que R9 e como mais acima definido. (52) A e NR9, em que R9 e selecionado de H, alquila Cu6, cicloalquila C3_7, cicloalquila C3.7 alquila Ci.6, alcanoila Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcoxi C^6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N5N- (alquila C 1.6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R9 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e

R16 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C 1.4, N-(alquila C 1.4) amino e N,N-(alquila ¢1.4)2 amino.

(53) A e NR9, em que R9 e selecionado de H, alquila Ci.4， cicloalquila C3.7, cicloalquila C3.7 alquila C4, por exemplo R9 e selecionado de H，metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo- propil-alquila C1.4, ciclobutil-alquila C1.4, ciclopentil-alquila Ci_4 e cicloexil- alquila C 1.4. Mais particularmente R9 e selecionado de H, metila e etila.

(54) R4SHeR5 e como mais acima definido, ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O).

(55) R4 e H e R5 e H, carboxi, carbamoila, sulfamoila, alquila C1-6，alquenila C2-6, alquinila C2.e, alcanoila Ci_6, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila C1^2 carbamoila, alcoxi C1.6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoila, N,N-(alquila C1-6)2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilaminocarbonila, cicloalquila C3.7-X2-, aril-X2, cicloalquenila C3.7-X2- ou heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-,

em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R5 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo,

e em que qualquer grupo arila ou heteroarila dentro de R5 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1.3；

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro-

metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C 1.6,

alquenila C2-6, alquinila C2.e, alcoxi Ci.6, alcanoila C 1.6, alcanoiloxi Ci_6, N-

(alquila Ci^) amino, N,N-(alquila Ci^ amino, alcanoila Ci_6 amino, N-

(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci^2 carbamoila, alquila Ci_6 S(O)a em

que a e O a 2, alcoxi Ci_6 carbonila, N-(alquila C!_6) sulfamoila, N,N-(alquila

8 · 8

Ci_6)2 sulfamoila, alquila C“6 sulfonilamino, cicloalquila C3.7-X -,aril-X-, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono

• 18 .

por um ou mais R ,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por^ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19,

• · 13

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode

opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo,

13

e em que qualquer grupo arila ou heteroarila dentro R pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1.3；

R14 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C1.6, alcanoila C1^6, alquila C^6 sulfonila, alcoxi C^6 carbonila, carbamoila, N- (alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R14 e R19 podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R20;

R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila Q_4) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino;

R20 e selecionado de halo, amino，metila, etila, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil- N-etilamino;

X2, X3 e X4 sao independentemente selecionados de uma liga9ao direta, -C(O)-, -N(R22)C(O)-; em que R22 e hidrogenio ou alquila C1.4； e

X85 X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma liga?ao direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(〇)N(R23)-，-S(O)q-, - S02N(R24)- ou -N(R25)SO2-; em que R21, R225 R23, R24 e R25 sao independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila C1.4 e q e O a 2;

ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O).

(56) R4 e H e R5 e H, carbamoila, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoila Cue, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N5N- (alquila C[6)2 carbamoila, alcoxi C\.e carbonila, N-(alquila Q_6) sulfamoila,

2 2 3

N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7-X -, fenil-X , heterociclil-X - ou heteroaril-X4-, em que a dita heteroarila e um anel heteroarila monociclico de 5 ou 6 membros contend。1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N, e a dita heterociclila e um anel heterociclila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N,

em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma ροΓςδο -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R145 e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R5 pode

opcionalmente portar 1 substituinte oxo,

e em que qualquer grupo fenila ou heteroarila dentro de R5 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C^3;

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2_4, alcoxi C1.4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquila Q_4) amino, N’N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoila C1-4 amino, N- (alquila C1.4) carbamoila, N,N-(alquila C 1-4)2 carbamoila, alquila C1.4 S(O)a em

que a e O a 2, alcoxicarbonila C^4, N-(alquila C 1.4) sulfamoila, N,N-(alquila C1.^ sulfamoila, cicloalquila C3.7, fenil-，um anel heteroarila monociclico de 5 ou 6 membros contend。1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N, e um anel heterociclila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N,

13

e em que R pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porgao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19,

1 q

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R14 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C1.4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, benzila,

benziloxicarbonila e benzoila;

18

R e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila C^4) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino; e

2 3 4

X，X e X sao independentemente selecionados de uma liga?ao direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 e hidrogenio ou alquila C1.4；

ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O).

(57) R4 e H e R5 e H, alquila C1^5 cicloalquila C3_7-X2-, fenil- X2, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-, em que a dita heteroarila e um anel heteroarila monociclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N, e a dita heterociclila e um anel heterociclila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N，

em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R4 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo, e em que qualquer grupo fenila ou heteroarila dentro de R4

pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1.3；

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1.4, alquenila C2.4, alquinila C2.4, alcoxi C1.4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi C1.4, Ν- ΙΟ (alquila C 1.4) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoila C1.4 amino, N- (alquila Ci_4) carbamoila, N,N-(alquila ¢1.4)2 carbamoila, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila Ci.4, N-(alquila C1.4) sulfamoila, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7, fenil-, um anel heteroarila monociclico de ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N, e um anel heterociclila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porgSo -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R195

13

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo,

13

e em que qualquer grupo arila ou heteroarila dentro R pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1.3；

R14 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C^4, alcanoila C^4, alquilsulfonila C^4, alcoxicarbonila Ci_4, carbamoila, N- (alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila Q_6)2 carbamoila, benzila,

benziloxicarbonila e benzoila; R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi Ci_4, N-(alquila Ci_4) amino e N,N-(alquila C1J2 amino; e

X2, X3 e X4 sao independentemente selecionados de uma ligagao direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 e hidrogenio ou alquila C1.4；

ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O).

(58) R4 e H e R5 e H, alquila C^6, cicloalquila C3_7-X2-, fenil- X2, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-,

em que a dita heteroarila e selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

em que a dita heterociclila e selecionada de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila,

em que a dita cicloalquila C3.7 e selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila,

e em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono

• 13 ·

por um ou mais R ； e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R5 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo,

e em que qualquer grupo fenila ou heteroarila dentro de R5 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1.3；

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1-4, alquenila C2.4, alquinila C2-4, alcoxi C1.4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi C1.4,

N-(alquila C1.4) amino, N,N-(alquila Q_4)2 amino, alcanoila C1.4 amino, N- (alquila Ci_4) carbamoila, N,N-(alquila CM)2 carbamoila, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila C1.4, N-(alquila C^4) sulfamoila, N,N-(alquila C1-J2 sulfamoila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, uma heteroarila selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, e uma heterociclila selecionada de azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila,

13

e em que R pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18,

em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porgao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19;

13

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R14 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C1.4, alcanoila C 1.4, alquilsulfonila C 1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila C1-J2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila;

R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila Q_4)2 amino; e

X2, X3 e X4 sao independentemente selecionados de uma IigagSo direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 e hidrogenio ou alquila C1-4;

ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O). (59) R4 e H e R5 e H, alquila Ci_6 ou cicloalquila C3.7-X2-， em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13;

R13 e selecionado de halo (tal como fliior), nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto，sulfamoila, alquila Ci_4, alquenila C2.4, alquinila C2_4, alcoxi Q-4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi C1.4, N-(alquila C14) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoila C1.4 amino, N-(alquila Q_4) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, alquila Ci_4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila C1.4, N-(alquila Cm) sulfamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7, fenil-, um anel heteroarila monociclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O，S e N, e um anel heterociclila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N,

13

e em que R pode ser opcionalmente substituido no carbono

t Q

por um ou mais R，

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19,

ι

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R19 e selecionado de alquila C1.4, alcanoila C 1.4, alquilsulfonila C 1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N-(alquila Q_6) carbamoila, N5N- (alquila Ci_6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila;

R e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C^4, alcoxi C 1.4, N-(alquila Ci.4) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino; e

X e selecionado de uma IigagSo direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22

e hidrogenio ou alquila Ci_4;

ouR4eR5 juntos formam oxo (=O).

(60) R4 e H e R5 e H ou alquila C1.4, ou R4 e R5 juntos formam

oxo (=O).

Por exemplo R4 e H e R5 e H, metila, etila ou isopropila. Alternativamente, R4 e R5 juntos formam oxo (=O). (61) R4 e R5 sao ambos H, ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O). (62) R6 e selecionado de H, alquila Ci_6, alquenila C2.e, alquinila C2_6, alcanoila Ci_6, alquila C!_6 sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoila, cicloalquila C3.7-X5-, cicloalquenila C3.7-X5-, aril-X5-, heterociclil-X6- e heteroaril-X7-,

6 7

em que X , X e X sao independentemente selecionados de uma IigaySo direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO2-; em que R12 e selecionado de hidrogenio ou alquila

e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R17,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

R16 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcoxi C^6, alcanoila Ci.6, alcanoiloxi Ci_6, N- (alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila Q_6)2 amino, alcanoila Cp6 amino, N- (alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi Q_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila Q_6)2 sulfamoila, alquila C^6 sulfonilamino, cicloalquila C3.7-X8-, aril-X8-, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

e em que R16 pode ser opcionalmente substituido no carbono

1 O

por um ou mais R ,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

R17 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C\.e, alcanoila Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcoxi C^6 carbonila, carbamoila, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila (^_6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R17 e R19 podem ser

opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R20;

1 g · R e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1-4, alcoxi

C 1.4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila Ci-^2 amino;

R20 e selecionado de halo, amino, metila, etila, metoxi, etoxi,

metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil- N-etilamino; e

X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma

liga9ao direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-,-

S02N(R24)- ou -N(R25)SO2-; em que R21, R22, R23, R24 e R25 sao

independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila C1^ e q e O a2.

(63) R6 e selecionado de H, alquila Ci_6, alquenila C2-6,

alcanoila C 1.6, alquila Ci_6 sulfonila, alcoxi C1.6 carbonila, carbamoila, N-

(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Q_6)2 carbamoila, cicloalquila C3.7-X5-,

fenil-X5-, heterociclil-X6- e heteroaril-X7-, em que a dita heteroarila e um anel

heteroarila monociclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos

selecionados de O，S e N, e a dita heterociclila e um anel heterociclila

monociclico de 5，6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou

2) heteroatomos selecionados de O, S e N;

em que X5, X6 e X7 sao independentemente selecionados de

uma ligagao direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO 2"； em que R e selecionado

de hidrogenio ou alquila C1.4,

e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono

por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou

heteroarila contem uma ροΓφδο -NH- este nitrogenio que pode ser

• 17

opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R , e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R16 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcoxi C^6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci.6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Q-6)2 amino, alcanoila Ci.6 amino, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila C1-J2 carbamoila, alquila Q.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C!_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilamino, cicloalquila C3_7-X8-, fenil-X8-, heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila e um anel heterociclila monociclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N, heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila e um anel heteroarila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O，S e N, e em que R16 pode ser opcionalmente substituido no carbono

por um ou mais R18,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode

opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R17 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C1.4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N- (alquila C1.4) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, benzila,

benziloxicarbonila e benzoila;

18 · R e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi

C1-4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino; e

X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma

liga9ao direta，-O-, -C(O)-, e -S(O)q-, em que R21 e selecionado de hidrogenio ou alquila Ci_4 e q e O a 2. (64) R6 e selecionado de H e alquila Ci_6, e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16;

R16 e selecionado de fliior, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, alcoxi Ci.6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci_6, N- (alquila Ck) amino, N,N-(alquila (ZV6)2 amino, alcanoila Ci.6 amino, N- (alquila Q_6) carbamoila, N,N-(alquila C\.6)2 carbamoila, alquila Q_6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Q_6) sulfamoila, N,N-(alquila C1^2 sulfamoila, alquila C“6 sulfonilamino, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-， heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila e um anel heterociclila monociclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N, heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila e um grupo heteroarila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N,

e em que R16 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R185

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R19 e independentemente selecionado de alquila Ci_4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila C 1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N-(alquila CV4) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila;

18 · R e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C 1.4, alcoxi

C1-4，N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino; e X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma liga9ao direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, e -S(O)q-, em que R21 e selecionado de hidrogenio ou alquila Cm e q e O a 2.

(65) R6 e selecionado de H e alquila Ci_6, e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16;

R16 e selecionado de fliior, alcoxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C1J2 amino, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-, heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila e um anel heterociclila monociclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N, heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila e um anel heteroarila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N,

e em que R16 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R185

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porgao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R19 e independentemente selecionado de alquila C1.4, alcanoila C 1.4, alquilsulfonila Ci.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N-(alquila C 1.4) carbamoila，N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila;

R e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C1-4, N-(alquila Ci_4) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino; e

X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma ligafao direta, -0-，-N(R21)-, -C(O)-, e -S(O)q-, em que R21 e selecionado de hidrogenio ou alquila C1.4 e q e O a 2. (66) R6 e selecionado de H e alquila C^, e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16;

R16 e selecionado de Mor, alcoxi Ci_6, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-, heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila e um anel heterociclila monociclico de 5 ou 6 membros contend。 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de O, S e N, heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila e um anel heteroarila monociclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; e

X8, X9 e X10 sao cada um uma liga9ao direta.

(67) R6 e selecionado de H, alquila C1.4, alquenila C2-4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N- (alquila C1.4) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, cicloalquila C3.7-X5-, fenil-X5-, heterociclil-X6- e heteroaril-X7-,

em que a dita heteroarila e selecionada de furila, pirrolila, tienila，oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila， piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

em que a dita heterociclila e selecionada de azetidinila， tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila,

em que a dita cicloalquila C3.7 e selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila,

em que X5, X6 e X7 sao independentemente selecionados de uma IigapSo direta, -C(O)- e -N(R12)C(O)-, em que R12 e selecionado de hidrogenio ou alquila C1.4,

e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser

17

opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R，

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R16 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcoxi C1.4, alcanoila C 1.4, alcanoiloxi C1.4, N- (alquila C1.4) amino, N,N-(alquila Q_4)2 amino, alcanoila C1.4 amino, N- (alquila C1.4) carbamoila, N,N-(alquila C1-J2 carbamoila, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila C 1.4, N-(alquila C1.4) sulfamoila, N,N-(alquila

ο · 8

C 1.4)2 sulfamoila, alquilsulfonila Ci^mino, ciclopropil-X -, ciclobutil-X -, ciclopentil-X8-, cicloexil-X8-, fenil-X8-，heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila e selecionada de azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila, e heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila e selecionada de flirila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila， tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

e em que R16 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19，

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R17 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C1.4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila C 1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N- (alquila C1.4) carbamoila, N,N-(alquila C1J2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila; R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C 1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila C1-J2 amino; e

X83 X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma liga9ao direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, e -S(O)q-, em que R21 e selecionado de hidrogenio ou alquila C1.4 e q e O a 2.

(67a) R6 e selecionado de H, alquila C1-6, cicloalquila C3.7-X5-,

^ /r >η

fenil-X -, heterociclil-X - e heteroaril-X _,

em que a dita heteroarila e selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

em que a dita heterociclila e selecionada de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila,

em que X5, X6 e X7 sao independentemente selecionados de uma liga9ao direta, -C(O)- e -N(R12)C(O)-, em que R12 e selecionado de hidrogenio ou alquila Ci.4?

e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma ροΓςδο -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R ,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R16 e selecionado de halo, ciano, hidroxi, amino, mercapto, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcoxi C1.4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi Ci.4, N-(alquila C1.4) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoila C1.4 amino, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila C1.4, ciclopropil-X8-, ciclobutil-X8-, ciclopentil-X8-, cicloexil-X8-, fenil-X8-, heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila e selecionada de azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila, e heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila e selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila， triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

e em que R16 pode ser opcionalmente substituido no carbono

Ί 8

por um ou mais R ,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por^ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R17 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C1.4, alcanoila C^4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila C1.4, carbamoila, N- (alquila C 1.4) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila;

R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C 1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila C1-J2 amino; e

.ο Λ ι rv

X5XeX sao independentemente selecionados de uma ligafao direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, e -S(O)q-, em que R21 e selecionado de hidrogenio ou alquila C1.4 e q e O a 2.

(68) R6 e selecionado de H e alquila C 1.6, e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16;

R16 e selecionado de halo (particularmente fliior), alcoxi C1.4,

N,N-(alquila Ci.4)2 amino, ciclopropil-X8-, fenil-X8-, heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila e selecionada de imidazolidinila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila, e heteroaril-X10-, em que a dita

heteroarila e selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; e X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma

liga9ao direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, e -S(O)q-, em que R21 e selecionado de hidrogenio ou alquila Cm e q e O a 2 (particularmente X8, X9 e X10 sao cada um uma IigaySo direta).

(69) R6 e selecionado de H e alquila Cue,

ID e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono

por um ou mais R16;

R16 e selecionado de halo (particularmente fhior), alcoxi C1.4, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, ciclopropil-X8-, fenil-X8-, heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila e selecionada de imidazolidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperazinila, e heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila e piridila，

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; e

X8, X9 e X10 sao cada um uma liga9ao direta.

(70) R6 e selecionado de H, alquila C 1.4, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropil-alquila C1.4, ciclobutil-alquila

C 1.4, ciclopentil-alquila Ci_4, cicloexil-alquila C1.4, azetidinil-alquila C1.4, pirrolidinil-alquila C].4, morfolinil-alquila C1.4，piperidinil-alquila C1.4 e piperazinil-alquila C^4,

em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi, amino, alquila C 1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino,

e em que qualquer NH em um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila em R6 e opcionalmente

substituido por alquila C 1.4, e em que qualquer grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila em R6 opcionalmente porta 1 substituinte oxo.

(71) R6 e selecionado de H, alquila Q_6, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenil-alquila C1.4, ciclopropil-alquila C1.4, ciclo-butil-alquila C1.4, ciclopentil-alquila C 1.4, cicloexil-alquila C1.4, azetidinil -alquila C1.4, pirrolidinil-alquila C1.4, morfolinil-alquila C1.4, piperidinil-alquila C1.^ imidazolidinil-alquila C1.4, piperazinil-alquila C1.4 e piridinil-alquila C1.4,

em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila Ci_4) amino e N，N-(alquila Ci.4)2 amino,

e em que qualquer NH em um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, imidazolidinila, piperidinila ou piperazinila em R6 e opcionalmente substituido por alquila C1.4,

e em que qualquer grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila em R6 opcionalmente porta 1 substituinte oxo.

(72) R6 e selecionado de H, alquila Ci_6, ciclopropil-alquila C1.4, fenil-alquila C1.4, pirrolidinil-alquila C1.4, morfolinil-alquila C1.4, imidazolidinil-alquila C1.4, piperazinil-alquila C1.4 e piridinil-alquila Ci_4，

em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais substituintes selecionados de halo, alcoxi Q_4 e N,N-(alquila Ci_4)2 amino,

e em que qualquer grupo pirrolidinila, morfolinila, imidazolidinila ou piperazinila em R6 opcionalmente porta 1 substituinte oxo.

(73) R6 e selecionado de H, metila, etila, 3 -metoxipropila, 2- feniletila, 2-piperazin-1 -iletila, 2,2-difluoroetila, 3-metilbutila, propila,

benzila, ciclopropilmetila, 2-pirrolidin-1 -iletila, 2-(dimetilamino)-2- metilpropila, 3 -(dimetilamino)propila, 2-morfolin-4-iletila, 2-piridin-4-iletila, 2-piridin-3-iletila, 3 -piridin-3 -ilpropila, 2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etila e 2-(2- oxopirrolidin-1 -il)etila.

(74) R6 e selecionado de H e alquila C1.4. Por exemplo R6 e selecionado de H, metila ou etila, particularmente R6 e H ou metila.

(75) R7 e selecionado de H, halo, hidroxi, trifluorometoxi, mercapto, alquila Ci_6, alquenila C2_6，alquinila C2_6, alcoxi Ci.6, alquila Ci.6 S(O)a em que a έ O a 2,

em que R7 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R15;

R15 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2_6，alquinila C2_6, alcoxi Ci_6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci.6, N- (alquila Ci.6) amino，N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoila C[6 amino, N- (alquila Q_6) carbamoila, N，N-(alquila C1J2 carbamoila, alquila C1^ S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C" carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila

8 · ι 8

Ci-6)2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilamino, cicloalquila C3.7-X -, aril-X -, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

e em que R15 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R185

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porgSo -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R15 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo,

e em que qualquer grupo arila ou heteroarila dentro R15 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1-3;

R19 e selecionado de alquila Ci_6, alcanoila Ci_6, alquila Ci_6

sulfonila, alcoxi C1^ carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N,N- (alquila Ci.6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R19 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R20;

R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila CM) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino;

R20 e selecionado de halo, amino, metila, etila, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino，dimetilamino, dietilamino e N-metil- N-etilamino; e

X8，X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma Iiga9So direta, -O-, -N(R21)-，-C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(0)N(R23)-, -S(O)q-,- S02N(R24)- ou -N(R25)SO2-; em que R215 R225 R23, R24 e R25 sao independentemente selecionados de hidrogenio ou alquilaQ_4 e qe O a2.

(76) R7 e selecionado de H，halo, hidroxi, trifluorometoxi, mercapto, alquila Q_6, alquenila C2.e, alquinila C2_6, alcoxi C^6, alquila Cu6 S(O)a em que a e O a 2,

em que R7 pode ser opcionalmente substituido no carbono por

um ou mais R15;

R15 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto，sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcoxi C^6, alcanoila C{.6, alcanoiloxi Ci.6, N- (alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila C1-Q2 amino, alcanoila Ci-6 amino, N- (alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila C1J2 carbamoila, alquila Ci_6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C" carbonila, N-(alquila C1^) sulfamoila, N,N-(alquila

• 8 ·ι 8

Ci.6)2 sulfamoila, alquila Ci.6 sulfonilamino, cicloalquila C3.7-X -, aril-X -， heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

e em que R15 pode ser opcionalmente substituido no carbono

por um ou mais R18,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porgSo -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R15 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo,

e em que qualquer grupo arila ou heteroarila dentro R15 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1^;

R19 e selecionado de alquila Q_6, alcanoila Ci_6, alquila Ci_6

sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N5N- (alquila Q_6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R19 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R20;

R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila Ci.4, alcoxi

C1.4, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino;

R20

e selecionado de halo, amino, metila, etila, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino，dimetilamino, dietilamino e N-metil- N-etilamino; e

X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de -O-,- N(R21)- ou -S(O)q-; em que R21 e selecionado de hidrogenio e alquila C" e q e O a 2.

(77) R7 e selecionado de H，halo, hidroxi, mercapto, alquila

η

Ci-4, alquenila C2.4, alquinila C2.4, alcoxi Cm e alquila-S- Ci.4, em que R pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R15; R15 e selecionado de halo, nitro, ciano，hidroxi, trifluoro-

metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_4, alquenila C2_4, alquinila C2_4, alcoxi Ci.4, alcanoila Ci_4, alcanoiloxi Ci_4, N- (alquila Ci_4) amino, N,N-(alquila C1-J2 amino, alcanoila Q_4 amino, N- (alquila Ci.4) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, alquila Ci_4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila Cm, N-(alquila Cw) sulfamoila, N,N-(alquila C1-J2 sulfamoila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, uma heteroarila selecionada de fiirila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, e uma heterociclila selecionada de azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila,

e em que R15 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18,

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma poipao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19;

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R15 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo;

R19 e selecionado de alquila C1-4, alcanoila C 1.4, alquilsulfonila

C 1.4, alcoxicarbonila C1.4, carbamoila, N-(alquila Q_6) carbamoila, N5N-

(alquila C 1—6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila e benzoila; e 18

R e selecionado de halo, hidroxi, amino, alquila C1.4, alcoxi C1.4, N-(alquila C^4) amino e N,N-(alquila Q_4)2 amino.

(78) R e selecionado de H, halo, hidroxi, mercapto, alquila C1.4, alcoxi C1.4 e alquila-S- C1.4, em que R7 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi, amino, alcoxi C1.4, N-(alquila C 1.4) amino e N,N-(alquila C 1.4)2 amino, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila,

e em que qualquer NH em um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila em R7 e opcionalmente substituido por alquila C1.4,

e em que qualquer grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila em R7 opcionalmente porta 1 substituinte oxo.

(79) R7 e selecionado de H, halo, hidroxi, mercapto, alquila C1.4, alcoxi Ci.4 e alquila-S- C1.4, em que R7 pode ser opcionalmente

substituido no carbono por 1 ou 2 substituintes selecionados de halo, hidroxi, amino, alquila C", alcoxi C1.4, N-(alquila Ci_4) amino e N,N-(alquila C1-J2 amino.

(80) R7 e selecionado de H, halo, alquila C 1.4 e alquila-S- Q_4 (particularmente H, halo e alquila C1-4).

(81) R7 έ selecionado de H, cloro, metila e metiltio

(particularmente H, cloro e metila, mais particularmente H e cloro).

(82) R7 e selecionado de H, halo e alquila C1.4. Por exemplo,

7^ 7 ·

R e H, fliior，cloro, bromo, metila ou etila, particularmente R e H ou metila.

ιη 7

(83) R e H ou halo (particularmente R e halo tal como cloro ou bromo, mais particularmente cloro. Alternativamente R7 e H).

(84) A e CR10R11, em que R10 e H e R11 e selecionado de H ou

alquila Q_6,

em que R11 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13;

13 · r ,

Re selecionado de nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi,

amino, carboxi, carboxiamino, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Q_4, alquenila C2-4, alquinila C2_4, alcoxi C 1.4, alcanoila C 1.4, alcanoiloxi C 1.4, N- (alquila C1.4) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoila Q_4 amino, N- (alquila C 1.4) carbamoila, N,N-(alquila C1J2Carbamoila, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila Ci_4, N-(alquila C1-4) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-, piridinil-X10-, pirimidinil- X10-, tiazolil-X10-, imidazolil-X10-，pirazolil-X10-, piperazinil-X9-, pirrolidinil- X9-, piperidinil-X9-, em que X8，X9 e X10 cada um representa uma IigagSo direta;

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono

por um ou mais R185

e em que se ο dito heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19; R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, trifluorometoxi, alquila C1.4 (que alquila C1-4 e opcionalmente substituido por Mor), alcoxi Ci. 4, N-(alquila C1.4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, N-(alquila Cm) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, piperazinila, pirrolidinila, piperidinila e morfolinila; e

R19 e selecionado de alquila C1.4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila C1.4, N-(alquila C1.4) carbamoila e N,N-(alquila Ci.^ carbamoila.

(85) A e CR10R11, em que R10 e H e R11 e selecionado de H, alquila Ci_6, cicloalquila C3.7-X2-, fenil-X2, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-, em que a dita heteroarila e selecionada de furila, pirrolila,

tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila， tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

em que a dita heterociclila e selecionada de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila,

em que a dita cicloalquila C3.7 e selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila,

em que X25 X3 e X4 sao independentemente selecionados de uma IigaySo direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-, em que R22 e hidrogenio ou alquila C^;

em que R11 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13;

R13 e selecionado de nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carboxiamino, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcoxi Ci_4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi C1.4, N- (alquila C 1.4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoila C1.4 amino, N- (alquila CM) carbamoila, N,N-(alquila Q_4)2 carbamoila, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila C1.4, N-(alquila C 1.4) sulfamoila, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-, piridinil-X10-, pirimidinil- X10-, tiazolil-X10-, imidazolil-X10-，pirazolil-X10-, piperazinil-X -, pirrolidinil- X9-, piperidinil-X9-, em que X8, X9 e X10 cada um representa uma ligafao direta;

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono

por um ou mais R18,

e em que se ο dito heterociclila ou heteroarila contem uma porgao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19; R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, trifluorometoxi,

alquila Q_4 (que alquila C1.4 e opcionalmente substituido por fliior), alcoxi Ci-4，N-(alquila C1.4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alquila C^4 S(O)a em que a e O a 2, N-(alquila Q-4) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, piperazinila, pirrolidinila, piperidinila e morfolinila; e R19 e selecionado de alquila C1.4, alcanoila C1^4, alquilsulfonila

C1.4, N-(alquila C1.4) carbamoila e N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoila.

(86) R6 e selecionado de H, alquila C^6 e alquinila C2-6 (particularmente H e alquila Ci_6),

e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R17;

em que R16 e selecionado de fliior, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carboxiamino, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C 1.4, alquenila G2.4, alquinila C2-4, alcoxi C 1.4, alcanoila C 1.4, alcanoiloxi C1.4, N-(alquila C1.4) amino, N，N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoila Ci_4 amino, N-(alquila C1.4) carbamoila, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoila, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, alcoxicarbonila Ci_4, N-(alquila C 1.4) sulfamoila, N,N-(alquila C1J2 sulfamoila, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-, piridinil-X10-, pirimidinil-X10-, tiazolil-X10-, imidazolil-X10-, pirazolil-X10-, piperazinil-X9-, pirrolidinil-X9-, piperidinil-X9- e morfolinil-X9-, em que X8, X9 e X10 cada um representa uma ligagao direta; e em que R16 e

• I g

opcionalmente substituido com um ou mais R ；

em que R18 e selecionado de halo, hidroxi, amino, trifluoro- metoxi, alquila C1.4 (que alquila C1.4 e opcionalmente substituido por fliior), alcoxi C1-4, N-(alquila C1.4) amino e N,N-(alquila C1^2 amino; e

em que R17 e selecionado de alquila C1.4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila CM, N-(alquila C1.4) carbamoila e N,N-(alquila C 1.4)2 carbamoila.

(87) R6 e selecionado de H, alquila Ci.6, cicloalquila C3.7-X5-, fenil-X5-, heterociclil-X6- e heteroaril-X7-, em que a dita heterociclila e um anel heterociclila monociclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroatomos selecionados de ◦, S e N, e em que a dita heteroarila e um anel heteroarila monociclico de 5，6 ou 7 membros contendo 1，2 ou 3 heteroatomos selecionados de O, S e N,

e em que X5, X6 e X7 sao cada um independentemente selecionados de uma liga^o direta ou -N(R12)C(O)-, em que R12 e hidrogenio ou alquila C1^4,

e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contem uma ροΓφείο -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por

• 17

um grupo selecionado de R ；

em que R16 e selecionado de Mor, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carboxiamino, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C 1.4, alquenila C2-4, alquinila C2.a, alcoxi Ci_4, alcanoila C1.4, alcanoiloxi Cm, N-(alquila Q_4) amino, N,N-(alquila CXA)2 amino, alcanoila C1.4 amino, N-(alquila Q_4) carbamoila, N,N-(alquila ClA)2 carbamoila, alquila C1.4 S(O)a em que a έ O a 2, alcoxi Ci_4carbonila, N-(alquila C 1.4) 5

10

5 1—_

20

ο O

sulfamoila，N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoila, cicloalquila C3.7-X -, fenil-X -, piridinil-X10-, pirimidinil-X10-, tiazolil-X10-, imidazolil-X10-, pirazolil-X10-, piperazinil-X9-, pirrolidinil-X9-, piperidinil-X9- e morfolinil-X9-, em que X8, X9 e X10 cada um representa uma liga?So direta;

e em que R16 e opcionalmente substituido com um ou mais

R18;

18

em que R e selecionado de halo, hidroxi, amino, trifluoro-

metoxi, alquila C1.4 (que alquila C1.4 e opcionalmente substituido por fliior), alcoxi C1.4, N-(alquila Q_4) amino e N,N-(alquila Ci_4)2 amino; e

R17 e selecionado de alquila C1.4, alcanoila C 1.4, alquilsulfonila C 1.4, N-(alquila C1-4) carbamoila e N,N-(alquila C 1.4)2 carbamoila.

Em uma forma de realizafao da inven9ao e fornecido um composto da formula I que e da formula IA:

FT

IA

em que R4, R5, R6, R7, R10 e R11 tem qualquer um dos significados definido mais acima ou a seguir;

R1 e selecionado de H, halo, alquila C!_3 e alcoxi Q_3 (por exemplo R1 e H, halo ou alquila C1.3, particularmente, R1 e metila, cloro ou bromo);

R2 e selecionado de halo, alquila C1.3 e alcoxi C1.3 (por exemplo R1 e selecionado de cloro, bromo, iodo, metila e metoxi); e

R3 e selecionado de H，halo e Ci_3-alquila;

ou um N-oxido do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo. Em uma outra forma de realizagSo da invenfao e fornecido um compost。da formula I que e da foraiula IB:

O、 IB

em que R45 R5, R6, R7, R10 e R11 tern qualquer um dos significados definido mais acima ou a seguir;

ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.

Em uma forma de realizagao da invenfao e fornecido um composto da formula I ou formula IA ou formula IB como mais acima definido em que: R4 e H;

R5 e H ou alquila C 1.4 ou R4 e R5 juntos formam oxo (por exemplo R4 e H, R5 e H ou metila, ou R4 e R5 juntos formam oxo);

R6 e selecionado de H, alquila Ci_4, alquenila C2_4, alcanoila C 1.4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila C 1.4, carbamoila, N-(alquila C1.4) carbamoila e N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoila (por exemplo R6 e H ou alquila C1.4)；

R7 e selecionado de H, halo, hidroxi, trifluorometoxi, mercapto, alquila C1.4, alquenila C2.4, alquinila C2-4, alcoxi C1.4, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2 (por exemplo R7 e selecionado de H, halo, hidroxi, alquila Q_4 e alcoxi Q_4, particularmente R7 e selecionado de H, halo, metila, etila, e metoxi, mais particularmente R7 e selecionado de H, cloro e bromo);

A no composto da formula I e CR10R11; R10 nos compostos das formulas I e IA e H; R11 nos compostos das formulas I e IA e selecionado de H, ciano, carboxi, carbamoila, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoila Ci_6, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, N-(alcoxi Q_4) carbamoila, N-(alquila Ci.4)-N-(alc0xi C1.4) carbamoila, alcoxi C^ carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X -, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-,

em que R11 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo; e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou

heteroarila dentro de R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1-3;

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, ureido, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, alcoxi Ci.6, alqueniloxi C2_6，alquiniloxi C2.6, alcanoila Ci_6，alcanoiloxi Ci.6, N-(alquila Ci_6) amino，N,N-(alquila Ci.6)2 amino, alcanoila Q_6 amino, N-(alquila Q_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, N'-(alquila Ci_6) ureido, N',N'-(alquila Ci_6)2 ureido, N5N',N'-(alquila C1J3 ureido, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C】_6 carbonila, N-(alquila Q_6) sulfamoila, N,N-(alquila C1-J2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-X8-, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R18,

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contem uma ροΓφδο -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R195

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13 pode opcionalmente portar 1 on 2 substituintes oxo ou tioxo, e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou

heteroarila dentro de R13 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi

Ci-3；

R14 e R19 sao independentemente selecionados de alquila Ci_6, alcanoila Q_6, alquila Ci.6 sulfonila, alcoxi Cu6 carbonila, carbamoila, Ν- ΙΟ (alquila Q_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R14 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R20;

X2, X3 e X4 sao independentemente selecionados de uma IigagSo direta，-C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 e hidrogenio ou alquila C 1.4；

X8，X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma Iiga9So direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-,- s02N(r24)- ou -N(R25)SO2-; em que r215 r225 R23, r24 e r25 sao independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila C1.4 e q e O a 2; R18 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro-

metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci.6) alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcoxi Ci.6, alcanoila Ci.6, alcanoiloxi Ci_6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C1-J2 amino, alcanoila Cu6 amino, N- (alquila Q_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi Cu6 carbonila, N-(alquila Q.6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoila, alquila Cu6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R25;

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R26;

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R18 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou

heteroarila dentro R18 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi

C1.3；

R26 e selecionado de alquila Cj.6, alcanoila Ci.6, alquila Ci_6 sulfonila, alcoxi Q_6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,Ν- ΙΟ (alquila Ci^ carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R27; e

R20, R25 e R27 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, metila, etila, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, Ν,Ν-dimetilcarbamoila, N5N- dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, metiltio, etiltio, metil-sulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxi-carbonila, N- metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, Ν,Ν-dimetilsulfamoila, N5N- dietilsulfamoila ou N-metil-N-etilsulfamoila;

ou um N-oxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo. Nesta forma de realizagSo valores particulares para R11 incluem, por exemplo qualquer um daqueles descritos nos paragrafos (40) a (50), (84) e (85) descritos mais acima.

Em uma outra forma de realiza9ao da invenfao e fomecido um composto da formula I ou formula IA da formula IB como mais acima

definido em que: A no composto da formula I e CR10R11; R10 nos compostos das formulas I, IA e IB έ H; R11 nos compostos das formulas I, IA e IB e H ou alquila Ci_4， ou R10 e R11 juntos formam oxo;

R6 e selecionado de H, alquila Ci_4, alquenila C2.4, alcanoila Ci_4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila C1.4, carbamoila, N-(alquila C1.4) carbamoila e N,N-(alquila C 1.4)2 carbamoila (por exemplo R6 e H ou alquila C1-4);

R7 e selecionado de H, halo, hidroxi, trifluorometoxi, mercapto, alquila C1.4, alquenila C2—4, alquinila C2_4, alcoxi C1.4, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2 (por exemplo R7 e selecionado de H，halo, hidroxi, alquila C1.4 e alcoxi C 1.4, particularmente R7 e selecionado de H, halo, metila, etila, e metoxi, mais particularmente R7 e selecionado de H, cloro e bromo); R4eH;

R5 e selecionado de H, ciano, carboxi, carbamoila, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcanoila Q_6, N-(alquila Q_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, N-(alcoxi C 1.4) carbamoila, N- (alquila Ci-4)-N-(alc0xl· C 1.4) carbamoila, alcoxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoila, alquila Q_6 sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X2-，heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-,

em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R5 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R5 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi 13 ‘ ·

R e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, ureido, alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcoxi Ci_6, alqueniloxi C2.6，alquiniloxi C2-6, alcanoila Ci.6, alcanoiloxi Ci.6, N-(alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, alcanoila Ci.6 amino, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoila, N'-(alquila Ci.6) ureido, N',N'-(alquila C1J2 ureido, N,N',N'-(alquila Ci.6)3 ureido, alquila C^6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C1^6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoila, alquila C1.6 sulfonilamino, carbociclil-X8-, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-, e em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono

por um ou mais R18,

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13 pode

opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo,

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R13 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi

C1-3；

R14 e R19 sao independentemente selecionados de alquila Ci_6,

alcanoila C\.e, alquila Cue sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N- (alquila Q_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R14 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R20; X2, X3 e X4 sao independentemente selecionados de uma

liga9ao direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 e hidrogenio ou alquila

C 1.4；

X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma Iiga9EO direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, _C(0)N(R23)-, -S(O)q-,- S02N(R24)- e -N(R25)SO2-; em que R215 R22, R23, R24 e R25 sao

independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila C1.4 e q e O a 2;

18 ·

R e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C\.e, alquenila C2_6，alquinila C2-6, alcoxi Ci_6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi C 1.6, N- (alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoila Q_6 amino, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila (Z^6)2 carbamoila, alquila Ci_6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou

heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituido no carbono por

• -1-,25

um ou mais R ；

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma poi^So -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R26;

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R18 pode

opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro R18 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi C1-3；

R26 e selecionado de alquila Ci_6, alcanoila Ci_6, alquila Ci_6

sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N5N- (alquila C1—6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R27; e

R20, R25 e R27 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi,

trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, metila, etila, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-

metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, Ν,Ν-dimetilcarbamoila, N5N- dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, metiltio, etiltio, metil-sulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxi-carbonila, N- metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, Ν,Ν-dimetilsulfamoila, N5N- dietilsulfamoila ou N-metil-N-etilsulfamoila;

ou um N-oxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo. Nesta forma de realizagSo valores particulares para R5 incluem, por exemplo qualquer um daqueles descritos nos paragrafos (54) a (61) descritos mais acima. Em uma outra forma de realiza9ao da inven9ao e fornecido um

composto da formula I, formula IA ou formula IB como mais acima definido em que:

R4 e R5 sao independentemente H ou alquila C1.4 ou R4 e R5 juntos formam oxo (por exemplo R4 e H, R5 e alquila Cj_4 tal como metila, ou R4 e R5 juntos formam oxo);

A no composto da formula I e CR10R11; R10 nos compostos das formulas I，IA e IB έ H; R11 nos compostos das foraiulas I, IA e IB e H ou alquila C1.4； R7 e selecionado de H, halo, hidroxi, trifluorometoxi, mercapto, alquila C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcoxi C1.4, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2 (por exemplo R7 e selecionado de H, halo, hidroxi, alquila C 1.4 e alcoxi C 1.4, particularmente R7 e selecionado de H, halo, metila, etila, e metoxi, mais particularmente R7 e selecionado de H, cloro e bromo);

R6 e selecionado de H, alquila C1-6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcanoila Ci.6, alquila Ci_6 sulfonila, alcoxi C1-6 carbonila, carbamoila, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoila, carbociclil-X5-,

zr η

heterociclil-X - ou heteroaril-X -，

em que X5, X6 e X7 sao independentemente selecionados de uma Iiga9So direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO 2-; em que R e selecionado de hidrogenio ou alquila Ci_4,

e em que R6 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R17,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R6 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi

Ci.3；

R16 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, ureido, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcoxi Q_6, alqueniloxi C2_6，alquiniloxi C2-6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, alcanoila Q_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoila, N'-(alquila Ci_6) ureido, N',N'-(alquila Ci.6)2 ureido, N,N',N'-(alquila C1J3 ureido, alquila Ci_6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila Q_6)2 sulfamoila, alquila Cj.6 sulfonilamino, carbociclil-X8-, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-, e em que R16 pode ser opcionalmente substituido no carbono

por um ou mais R185

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R19, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode

opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R16 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodioxi

C1-3； R17 e R19 sao independentemente selecionados de alquila Ci.6, alcanoila Ci_6, alquila Q_6 sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N- (alquila C1^) carbamoila, N,N-(alquila C1J2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R17 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R20;

X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma Iiga9So direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-,- s02N(r24)- ou -N(r25)so2-; em que r21, r22, R23, r24 e r25 sao independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila Q_4 e q e O a2; R18 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro-

metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcoxi Ci_6, alcanoila Ci.6, alcanoiloxi Ci.6, N- (alquila Ci_6) amino, N，N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoila Ci_6 amino, N- (alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila C1J2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi Ci.6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila C].6)2 sulfamoila, alquila C^6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R25;

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R26;

18

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

R26 e selecionado de alquila Ci.6, alcanoila C\.6, alquila Q_6 sulfonila, alcoxi Ci.6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N5N- (alquila C1J2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R27; e

R20, R25 e R27 sao independentemente selecionados de halo, 0

1

5 1

20

nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, metila, etila, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil- N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N,N- dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxi-carbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N5N- dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietilsulfamoila ou N-metil-N-etilsulfamoila;

ou um N-oxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.

Nesta forma de realiza9ao valores particulares para R6 incluem, por exemplo qualquer um daqueles descritos nos paragrafos (62) a (74), (86) e (87) descritos mais acima.

Em uma forma de realiza^o e fornecido um composto das

formulas I, IA ou IB, em que A e CR10R11 e R10 e hidrogenio, que e um

composto selecionado de um composto da formula I*, IA* e IB*, ou um sal

ou um N-oxido do mesmo farmaceuticamente aceitaveis:

,6 „6

、R Jl

H2N, H2N入N

R' R' O 〜

I* ΙΑ* IB*

em que R1, R25 R35 R43 R5, R65 R7, R11 e ρ sao como mais acima em relafao aos compostos das formulas I, IA e IB respectivamente. Os compostos particulares das formulas I，IA ou IB sao aqueles em que R11 e hidrogenio ou alquila C1.4 (particularmente R11 e alquila Ci_4).

Em uma outra forma de realizagSo sao compostos das formulas I*, ΙΑ* ou IB* em que R7 e cloro. Por exemplo aqueles compostos em que R7 e cloro e R11 e hidrogenio ou alquila C1.4, em que R11 e opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alcoxi C1.4, N- (alquila Q_4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoila Ci_4 amino, N- (alquila Q_4) carbamoila, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoila, alcoxicarbonila C1.4, alquila Q_4 S(O)a em que a e O a 2, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoila, alquilsulfonila Ci.4mino, fenila, piridila ou pirimidinila.

7 11 ,

Mais particularmente aqueles compostos em que R e cloro e R e selecionado de hidrogenio e alquila C" (por exemplo R11 e alquila C1.4).

Em uma outra forma de realizagSo da invenfao e fomecido um composto da formula I, formula IA ou foraiula IB como mais acima definido em que:

R4 e R5 sao independentemente H ou alquila C1.4 ou R4 e R5 juntos formam oxo (por exemplo R4 e H, R5 e alquila C1.4 tal como metila, ou R4 e R5 juntos formam oxo);

A no composto da formula I e CR10R11;

R10 nos compostos das formulas I, IA e IB έ H;

R11 nos compostos das formulas I, IA e IB e H ou alquila C 1.4, em que R11 e opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alcoxi Cj.4, N-(alquila C1.4) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoila Q_4 amino, N-(alquila Q_4) carbamoila, N,N-(alquila €1.4)2 carbamoila, alcoxicarbonila C14, alquila Ci_4 S(O)a em que a e O a 2, N- (alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila C1^2 sulfamoila, alquilsulfonila Ci.4mino, fenila, piridila ou pirimidinila (particularmente R11 e H ou alquila C1-4);

R6 e selecionado de H, alquila C1.4, alquenila C2-4, alcanoila C1.4, alquilsulfonila C1.4, alcoxicarbonila C1.4, carbamoila, N-(alquila C1.4) carbamoila e N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoila (por exemplo R6 e H ou alquila Ci-4); e

R7 e selecionado de H, halo e alquila C1.4 (por exemplo R7 e

• y r

selecionado de H, halo, hidroxi, alquila C1.4 e alcoxi C1.4, particularmente R e selecionado de H, halo, metila, etila, e metoxi, mais particularmente R7 e selecionado de H, cloro e bromo);

ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo. Em uma outra forma de realizafao da invenfao e fomecido um composto da fonnula I，formula IA ou formula IB como mais acima definido em que quando A e CR10R11, R10 e R11 juntos nao formam um grupo oxo.

Em uma forma de realiza?So da ΐηνεηςείο e fomecido um composto da formula I que e da formula IC:

IC

em que:

R15 R2 e R3 sao independentemente selecionados de halo, ciano, nitro ou um grupo da formula:

-X1-R8,

1 8 · em que X e uma IigaySo direta, O ou S e R e alquila C1-4,

ρ e 1 ou 2;

A e CR10R11;

R4 e R10 sao independentemente selecionados de H e alquila

C

1-4,

R5 e selecionado de H, ciano, carboxi, carbamoila，alquila C 1.4, alquenila C2-4, alquinila C2_4, alcanoila e alcoxicarbonila C 1.4；

R11 e selecionado de H, ciano, carboxi, carbamoila, alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcanoila Cu6, N-(alquila Ci-6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila，N-(alcoxi C14) carbamoila, N-(alquila Q-4)-N- (alcoxi C1.4) carbamoila, alcoxi Q_6 carbonila, alquila Ci_6 sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X2-, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-,

em que R11 e opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grapo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O); ou R10 e R11 juntos formam oxo (=O); R6 e selecionado de H, alquila Cu6, alquenila C2_6, alquinila

C2-6, alcanoila Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcoxi Cj.6 carbonila, carbamoila, N- (alquila C1^) carbamoila, N，N-(alquila C1J2 carbamoila, carbociclil-X -,

6 7

heterociclil-X - ou heteroaril-X -,

em que X5, X6 e X7 sao independentemente selecionados de uma IigagSo direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO2-; em que R12 e selecionado de hidrogenio ou alquila C1.4,

e em que R6 e opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente

• 17

substituido por um grupo selecionado de R ,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

R7 e selecionado de H, halo, alquila C1.4 e alquila C1.4 S(O)a

em que a e O, R13 e R16 sao independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carboxiamino, carbamoila, mercapto, sulfamoila, ureido, alquila Ci-6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci_6’ N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoila C!_6 amino, N- (alquila Ci^) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, N'-(alquila C1.6) ureido, N',N'-(alquila Ci^ureido, N,N',N'-(alquila Ci_6)3 ureido, alquila Ci_6 S(O)a em que a e O a2, alcoxi Q_6 carbonila, N-(alquila Q_6) sulfamoila, N5N- (alquila Ci.6)2 sulfamoila, alquila Ci.6 sulfonilamino, carbociclil-X -, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

-1 ·> 1 /-

e em que R e R podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R18,

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R195

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13 e R16 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

R14, R17 e R19 sao independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoila Ci_6, alquila Ci.6 sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N- (alquila C1^) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R14, R17 e R19 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R20;

X2, X3 e X4 sao independentemente selecionados de uma ligagao direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 e hidrogenio ou alquila C1.4；

X8, X9 e X10 sao independentemente selecionados de uma Iiga9So direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(0)N(R23)-, -S(O)q-,- S02N(R24)- e -N(R25)SO2-; em que R21, R22, R235 R24 e R25 sao independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila Ci_4 e q e O a 2;

R18 e selecionado de halo, nitro, ciano，hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2.e, alcoxi Cj.6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci_6, N- (alquila Ci-6) amino, N,N-(alquila Q_6)2 amino, alcanoila C“6 amino, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila C 1.6)2 carbamoila, alquila Q_6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C 1.6 carbonila, N-(alquila C 1.6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.6)2sulfamoila, alquila Ci-6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R25;

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contem uma porfao -NH- este nitrogenio que pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R26;

1 ο

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

R26 e selecionado de alquila Ci_6, alcanoila C1.^, alquila Ci_6 sulfonila, alcoxi Ci.6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Q_6) carbamoila, N,N- (alquila Ci.6)2 carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituido no carbono por zu um ou mais R27:e

R20, R25 e R27 sao independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, metila, etila, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil- N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N,N-di-metilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, metil-tio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxi-carbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila，N-etilsulfamoila, N,N-di-metilsulfamoila,

Ν,Ν-dietilsulfamoila ou N-metil-N-etilsulfamoila; ou um N-oxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo. Em particular, nos compostos das formulas IC, R15 R2 e R3 sao independentemente selecionados de bromo, ciano, nitro, metila, metoxi e metiltio. Mais particularmente, nos compostos das formula IC, R1, R2 e R3 sao independentemente selecionados de metila e metoxi e ρ e 1.

Em particular, nos compostos das formulas IC, R4 e R5 sao ambos H ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O).

Em particular, nos compostos da formula IC, R7 e selecionado de H, cloro, metila e metiltio, mais particularmente H e cloro，e ainda mais

• 7

particularmente R e cloro.

Em uma forma de realiza9ao e fornecido um composto da formula IC da formula IC*, ou um sal ou um N-oxido do mesmo farmaceuticamente aceitaveis:

IC*

1 O "J f. π ι ι

em que R , R , R , R , R , R e ρ sao como mais acima

definidos em rela9ao a um composto da formula IC.

Os compostos particulares da formula IC* sao aqueles em que R11 e H ou alquila Cj.4, em que R11 e opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alcoxi Ci_4, N-(alquila Q_4) amino, N5N- (alquila 01.4)2 amino, alcanoila C1.4 amino, N-(alquila C 1.4) carbamoila, N,N-

(alquila Ci_4)2 carbamoila, alcoxicarbonila C 1.4, alquila C1.4 S(O)a em que a e O a 2, N-(alquila Ci_6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci„4)2 sulfamoila, alquilsulfonila Ci.4mino, fenila, piridila ou pirimidinila. Mais particulannente R11 e selecionado de H e alquila Ci_4.

Outros compostos particulares da formula IC* sao aqueles em que R7 e cloro. Por exemplo os compostos da formula IC * em que R7 e cloro e R11 e selecionado de H e alquila C^4 (Por exemplo R11 e metila. Altemativamente R11 e hidrogenio).

Em uma forma de realizagao da invengSo e fornecido um composto da formula I que e da formula ID:

OCH ID

em que:

R3 e selecionado de halo, ciano, nitro ou um grupo da formula:

-X1-R8,

em que X1 e uma IigaySo direta, O ou S e R8 e alquila Ci_4, ρ e 1 ou 2; A e CR10R11;

R4 e R5 sao ambos H, ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O);

R10 e H;

R11 e selecionado de H, ciano, carboxi, carbamoila, alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcanoila Q_6，N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Cμ6)2 carbamoila, N-(alcoxi Ci_4) carbamoila, N-(alquila C1-O-N- (alcoxi C1.4) carbamoila, alcoxi Ci_6 carbonila, alquila Ci_6

2 * 3 4

sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X -, heterociclil-X - ou heteroaril-X -, em que Rn é opcionalmente substituído no carbono por um ou

• 13

mais R ; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode

opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi ■ C1-3;

R6 é selecionado de H, alquila Cj_6, alquenila C2-6, alquinila

C2-6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila C1.0)2 carbamoíla, carbociclil-X5-,

/ I-J

heterociclil-X - ou heteroaril-X -,

6 7

em que XJ, Xo e X' são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO2-; em que R é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci_4,

e em que R6 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R6 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci-3

η

R é selecionado de H, halo, alquila Ci_4 e alquila Cm S(O)a

em que a é 1,

R13 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-e, alcóxi Ci_6, alquenilóxi C2_6, alquinilóxi C2_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Cw, N- (alquila Cw) amino, N,N-(alquila Cw)2 amino, alcanoíla Cw amino, N- (alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Cw)2 carbamoíla, N'-(alquila Ci_6) ureído, N',N'-(alquila Ci_6)2 ureído, N,N',N'-(alquila Ci.6)3 ureído, alquila Cw S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Cw carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N- (alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Cw sulfonilamino, carbociclil-X8-, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

13 16

e em que R e R podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R18,

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13 e R16 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R13 e R16 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1.3;

R14, R17 e R19 são independentemente selecionados de alquila Cw, alcanoíla Cw, alquila Cw sulfonila, alcóxi Cw carbonila, carbamoíla, N- (alquila Cw) carbamoíla, N,N-(alquila Cw)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R14, R17 e R19 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no

90

carbono por um ou mais R :

2 3 4

Xz, Xj e X" são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 é hidrogênio ou alquila Ci_4;

X8, X9 e X10 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-, - S02N(R24)- e -N(R25)SO2-; em que R215 R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci_4eqé0a2;

R18 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci-6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci.6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N- (alquila Cu6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila C].g)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R25;

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila

contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente

• 26

substituído por um grupo selecionado de R ;

18

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R18 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1-3;

R26 é selecionado de alquila Ci_6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N- (alquila Ci_6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R27; e

R20, R25 e R27 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil- N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-di-metilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metil-tio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metóxi-carbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-di-metilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;

ou um N-óxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3 18

Em particular, nos compostos da fórmula ID, R é -X -R em que X1 é O e R8 é alquila Cm (mais particularmente R3 é metóxi) e ρ é 1.

Em particular, nos compostos da fórmula ID, R7 é selecionado de H, cloro, metila e metiltio. Particularmente R é cloro.

Em uma forma de realização é fornecido um composto da fórmula ID da fórmula ID*, ou um sal ou um N-óxido do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:

OCH3 ID*

em que R3, R6, R7, R11 e ρ são como mais acima definidos em relação a um composto da fórmula ID.

Os compostos particulares da fórmula ID* são aqueles em que R11 é selecionado de H e alquila Cm, em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alcóxi Ci_4, alcanoíla Ci_4, alcanoilóxi Ci_4, N-(alquila C,.4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila CM) carbamoíla, N,N-(alquila CwJ2 carbamoíla, alquila Ci_4 S(O)a em que a é 0 a 2, alcoxicarbonila Cm, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 sulfamoíla, alquilsulfonila Ci_4mino, fenila, piridila e pirimidinila. Particularmente R11 é selecionado de hidrogênio e alquila C 1.4.

Outros compostos particulares da fórmula ID* são aqueles em

Ir 1

que R é cloro. Por exemplo compostos da fórmula ID* em que R é cloro e R11 é selecionado de H e alquila Ci_4 (Por exemplo R11 é metila. Alternativamente R11 é H).

Em uma forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I que é da fórmula IE:

OCH3 IE

em que: A é CR10R11;

R4 e R5 são ambos H, ou R4eR5 juntos formam oxo (=O); R10 é H;

R11 é selecionado de H, ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, N-(alcóxi Ci_4) carbamoíla, N-(alquila Ci_4)-N- (alcóxi C1.4) carbamoíla, alcóxi Ci_6 carbonila, alquila Ci_6

2 3 4

sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X -, heterociclil-X - ou heteroaril-X -,

em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou

13

mais R ; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1.3;

R6 é selecionado de H5 alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci.6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-

(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, carbociclil-X5-,

6 * 1 heterociclil-X - ou heteroaril-X

em que X5, X6 e X7 são independentemente selecionados de

uma ligação direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO2-; em que R12 é selecionado

de hidrogênio ou alquila Cm,

e em que R6 é opcionalmente substituído no carbono por um

ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila

contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente

17

substituído por um grupo selecionado de R ,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R6 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1.3

R7 é selecionado de H, cloro, metila e metiltio; R13 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, alquila C1 _6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, alcóxi Ci_6, alquenilóxi C2.6, alquinilóxi C2.6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C,_6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla C1^ amino, N- (alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, N'-(alquila Ci_6) ureído, N',N'-(alquila C1^2 ureído, N,N',N'-(alquila Ci.6)3 ureído, alquila Cj.6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, N,N- (alquila C^2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-X heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-, e em que

R13 e R16 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R18,

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19,

13 16

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R e R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou

1 Λ Λ S-

heteroarila dentro de R e R pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3;

R14, R17 e R19

são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alcanoíla Cj_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi C^6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila Ci-e) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.0)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que

R145 R17 e R19

independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no

ΛΛ

carbono por um ou mais

R ;

Λ Λ Λ

Xj e X"

são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(Rzz)C(O)-;

em que R é hidrogênio ou alquila

C 1.4;

X8, X9 e X10

são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-, -S02N(R24)- e -N(R25)SO2-; em que R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1.4 e q é O a 2;

R18 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, alcanoíla C].6 amino, N- (alquila Ci-6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1-5)2 carbamoíla, alquila Ci.6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R25;

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila

contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente

• 26

substituído por um grupo selecionado de R ;

18

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R18 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1-3;

R26 é selecionado de alquila C1-6, alcanoíla C].6, alquila C^6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N- (alquila Ci.6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R27; e

R20, R25 e R27 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil- N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-di-metilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metil-tio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metóxi-carbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-di-metilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; ou um N-óxido do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização é fornecido um composto da fórmula IE da fórmula IE*, ou um sal ou um N-óxido do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:

OCH3 IE*

Os compostos particulares da fórmula IE* são aqueles em que R11 é selecionado de H e alquila CU4, em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alcóxi CM, alcanoíla Ci_4, alcanoilóxi CM, N-(alquila CM) amino, N,N-(alquila CM)2 amino, alcanoíla Ci_4 amino, N-(alquila Ci.4) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, alquila Cw S(O)a em que a é 0 a 2, alcoxicarbonila ClA, N-(alquila C,.4) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, alquilsulfonila Ci.4mino, fenila, piridila e pirimidinila. Particularmente R11 é selecionado de H e alquila Ci_4.

Outros compostos particulares da fórmula IE* são aqueles em

I-J

que R7 é cloro. Por exemplo compostos da fórmula IE* em que R é cloro e R11 é selecionado de H e alquila Cw (Por exemplo R11 é metila. Alternativamente Ru é H).

Em uma forma de realização da invenção é fornecido um

composto da fórmula I que é da fórmula IF: IF

em que: A é CR10R11;

R4 e R5 são ambos H, ou R4eR5 juntos formam oxo (=O); R10 é H;

R11 é selecionado de H, ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila

Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla C]_6, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, N-(alcóxi Ci_4) carbamoíla, N-(alquila Ci_4)-N- (alcóxi Cm) carbamoíla, alcóxi Ci_6 carbonila, alquila C].6

2 · 3 · 4

sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X -, heterociclil-X - ou heteroaril-X em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou

mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1-3;

R6 é selecionado de H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla Cw, alquila Cu6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila C,_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, carbociclil-X5-,

6 7

heterociclil-X - ou heteroaril-X -, em que X5, X6 e X7 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO2-; em que R12 é selecionado de hidrogênio ou alquila Cm,

e em que R6 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R6 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci-3

13 16

Rlj e R10 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alquenilóxi C2_6, alquinilóxi C2_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N- (alquila C^) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N- (alquila C]_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, N'-(alquila C]_6) ureído, N',N'-(alquila C 1.0)2 ureído, N,N',N'-(alquila Ci_6)3 ureído, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila C1 _6) sulfamoíla, N5N-

Q

(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Ci.6 sulfonilamino, carbociclil-X -,

heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-,

e em que R13 e R16 podem ser opcionalmente substituídos no 18

carbono por um ou mais R ,

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19,

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13 e R16 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R13 e R16 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C^3;

R145 R17 e R19 são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alcanoíla Ci.6, alquila Ci.6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R14, R17 e R19

independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no

• 20

carbono por um ou mais R ;

X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 é hidrogênio ou alquila C1-4;

X8, X9 e X10 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-, -S02N(R24)- e -N(R25)SO2-; em que R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1.4 e q é 0 a 2;

R18 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C^6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci.6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla C1.6 amino, N- (alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Cw sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R25;

e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila

contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente

• 26

substituído por um grupo selecionado de R ;

18

e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R18 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1-3;

R26 é selecionado de alquila Cw, alcanoíla C 1.5, alquila Cw sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N- (alquila C 1.6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R27; e

R , Rzd e Rz'

são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil- N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-di-metilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metil-tio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metóxi-carbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-di-metilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; ou um N-óxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização é fornecido um composto da fórmula IF da fórmula IF*, ou um sal ou um N-óxido do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:

OCH3

IF* em que R6 e R11 são como mais acima definidos em relação a um composto da fórmula IF.

Os compostos particulares da fórmula IF* são aqueles em que R11 é selecionado de H e alquila Cm, em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1-4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é 0 a 2, alcoxicarbonila Cm, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, alquilsulfonila Ci.4mino, fenila, piridila e pirimidinila. Particularmente R11 é selecionado de H e alquila Cm-

Em um aspecto dos compostos das fórmulas IC, ID, IE e/ou IF, R10 é H e R11 é selecionado de H ou alquila C\.e,

em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13;

R13 é selecionado de nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C 1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm5 alcanoilóxi Cm, N- (alquila Cm) amino, N,N-(alqmla Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, N- (alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é 0 a 2, alcoxicarbonila Cm, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-, piridinil-X10-, pirimidinil- X10-, tiazolil-X10-, imidazolil-X10-, pirazolil-X10-, piperazinil-X9-, pirrolidinil- X9- ou piperidinil-X9-, em que X8, X9 e X10 cada um representa uma ligação direta;

e em que R13 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R18,

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19;

R18 é selecionado de halo, hidróxi, amino, trifluorometóxi, alquila Cm (que alquila Cm é opcionalmente substituído por flúor), alcóxi Cj_4, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila CM)2 amino, alquila Cm S(O)a em que a é 0 a 2, N-(alquila CM) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, piperazinil-, pirrolidinil-, piperidinil- e morfolinil-, e

R19 é selecionado de alquila Cm, alcanoíla Cm, alquilsulfonila Cm, N-(alquila CM) carbamoíla e N,N-(alquila C m)2 carbamoíla.

Em um outro aspecto dos compostos das fórmulas IC, ID, IE e/ou IF, R10 é H e R11 é selecionado de H, alquila Cu6, cicloalquila C3_7-X -, fenil-X2-, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-,

em que a dita heteroarila é selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila,

em que a dita heterociclila é selecionada de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila, em que a dita cicloalquila C3.7 é selecionada de ciclopropila,

ciclobutila, ciclopentila e cicloexila,

em que X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-, em que R22 é hidrogênio ou alquila Cm;

em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono por

um ou mais R13;

R13 é selecionado de nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm9 alquenila C2r4f alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N- (alquila Ci_4) amino, N,N-(alquila Ci-4)2 amino, alcanoíla C 1.4 amino, N- (alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, alquila C1.4 S(O)a em que a é 0 a 2, alcoxicarbonila C1.4, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-, piridinil-X10-, pirimidinil- X10-, tiazolil-X10-, imidazolil-X10-, pirazolil-X10-, piperazinil-X9-, pirrolidinil- X9- ou piperidinil-X9-, em que X8, X9 e X10 cada um representa uma ligação direta;

e em que R13 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R18,

e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19;

R18 é selecionado de halo, hidróxi, amino, trifluorometóxi, alquila C1.4 (que alquila Ci„4 é opcionalmente substituído por flúor), alcóxi Ci„4, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alquila Cm S(O)a em que a é O a 2, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, piperazinil-, pirrolidinil-, piperidinil- e morfolinil-, e

R19 é selecionado de alquila Cm, alcanoíla Cm, alquilsulfonila Cm, N-(alquila Cm) carbamoíla e N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla.

Em particular, nos compostos das fórmulas IC, ID, IE e/ou IF, R10 é H e Ru é selecionado de H e alquila Ci_6, em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13 em que R13 é selecionado de carbóxi, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, alcóxi Ci_6 carbonila e carbociclil-X8- (tal como fenil-X8-), em que X8 representa uma ligação direta e em que R13 é opcionalmente substituído no carbono por N,N-(alquila Ci.6)2 amino.

Em um aspecto dos compostos das fórmulas IC, ID5 IE, IF5 IC*, ID*, IE* e/ou IF*, R6 tem qualquer um dos valores definidos mais acima, por exemplo como definido em qualquer um de (62) a (74) acima. Em um aspecto dos compostos das fórmulas IC, ID5 IE, IF, IC*, ID*, IE* e/ou IF*, R6 é selecionado de H, alquila Ci_6 e alquinila C2.6 (particularmente H e alquila Ci^),

e em que R6 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por

17

um grupo selecionado de R ;

em que R16 é selecionado de flúor, ciano, hidróxi,

trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto,

sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2.4, alquinila C2_4, alcóxi Cm, alcanoíla

Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Cm)2 amino,

alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2

carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila Cm, N-

(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, cicloalquila C3.7-X -,

fenil-X8-, piridinil-X10-, pirimidinil-X10-, tiazolil-X10-, imidazolil-X10-,

pirazolil-X10-, piperazinil-X9-, pirrolidinil-X9-, piperidinil-X9- e morfolinil-

X9-, em que X8, X9 e X10 cada um representa uma ligação direta; e em que R16

• 18

é opcionalmente substituído com um ou mais R ;

em que R18 é selecionado de halo, hidróxi, amino, trifluorometóxi, alquila Cm (cIue alquila Cm é opcionalmente substituído por flúor), alcóxi Cm, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila CmJ2 amino; e

em que R17 é selecionado de alquila Cm, alcanoíla Cm, alquilsulfonila Cm, N-(alquila Cm) carbamoíla e N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla.

Em um outro aspecto dos compostos das fórmulas IC, ID, IE, IF, IC*, ID*, IE* e/ou IF*, R6 é selecionado de H, alquila Ci_6, cicloalquila C3.7-X5-, fenil-X5-, heterociclil-X6- e heteroaril-X7-, em que a dita heterociclila é um anel heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 (adequadamente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de O, S e N, e em que a dita heteroarila é um anel heteroarila monocíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N,

r Η

e em que Xo e X' são cada um independentemente selecionados de uma ligação direta ou -N(R12)C(O)-, em que R12 é hidrogênio ou alquila Cm,

e em que R6 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17;

em que R16 é selecionado de flúor, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ομ)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila Cm, N- (alquila C 1.4) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, cicloalquila C3.7-X8-, fenil-X8-, piridinil-X10-, pirimidinil-X10-, tiazolil-X10-, imidazolil-X10-, pirazolil-X10-, piperazinil-X9-, pirrolidinil-X9-, piperidinil-X9- e morfolinil- X9-, em que X8, X9 e X10 cada um representa uma ligação direta;

e em que R16 é opcionalmente substituído com um ou mais

R18;

em que R18 é selecionado de halo, hidróxi, amino, trifluorometóxi, alquila Cm (que alquila Cm é opcionalmente substituído por flúor), alcóxi Cm» N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Cm)2 amino; e

R17 é selecionado de alquila Cm, alcanoíla Cm, alquilsulfonila Cm, N-(alquila Cm) carbamoíla e N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla.

Em particular, nos compostos da fórmula IC, ID, IE, IF, IC*, ID*, IE* e/ou IF*, R6 é selecionado de H e alquila Ci_6, em que R6 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16, em que R16 é • 8

selecionado de flúor, alcóxi Q_6, N,N-(alquila Ci„6)2 amino, carbociclil-X heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-, em que X8, X9 e X10 cada um representa uma ligação direta e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 opcionalmente porta 1 ou 2 substituintes oxo.

Em um outro aspecto dos compostos da fórmula IC, ID5 IE, SE, IC*, ID*, IE* e/ou IF*, R6 tem qualquer um dos valores definido mais acima, por exemplo como definido em qualquer um de (62) a (74) acima; e R11 é selecionado de H e alquila Ci_4, em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbóxi-amino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila Cm, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, alquilsulfonila Ci.4mino, fenila, piridila e pirimidinila (particularmente R11 é selecionado de H e alquila Cm)·

Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I selecionado de:

(7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona;

(7S)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil- 5,6,7,8-tetra-idropteridin-2-amina;

(7 S)-2-amino-8- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -5,7- dimetil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7S)-2-amino-5-etil-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-ammo-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7- dimetil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-metil- 7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7S)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7-dimetil- 5,6,7,8-tetra-idropteridin-2-amina; (7R)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-

5,6,7,8-tetra-idropteridin-2-amina; e

(7R)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7-dimetil- 5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um

composto da fórmula I selecionado de:

(7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona; (7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7-

dimetil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7S)-2-amino-5-etil-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -5,7- dimetil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-metil- 7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7S)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil- 5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina;

(7S)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7-dimetil- 5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina;

(7R)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil- 5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina; (7R)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7-dimetil-

5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina;

8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-metil-5,6,7,8- tetraidropteridin-2-amina;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-7- (2-metilpropil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-7-benzil-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

{(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6- oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}acetato de metila; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-7-

propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-4-cloro-8- [(4-metóxi-3,5 -dimetil-piridin-2-il)metil] - 5,7-diidropteridin-6-ona;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-4- metilsulfanil-5,7-diidropteridin-6-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-(3- metoxipropil)-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-(3- metoxipropil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-feniletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-piperazin-1 -iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-5-(2,2-difluoroetil)-8-[(4-metóxi-3,5-

dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-(3- metilbutil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5- (3-metilbutil)-7,8-diidropteridm-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(3-metilbutil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3J5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-5-benzil-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-

il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2- amino- 5 -(ciclopropilmetil)- 8- [(4-metóxi-3,5 - dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-pirrolidin-l-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-8-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridm-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridi

(7R)-2-amino-5-[3-(dimetilamino)propil]-8-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-

metil-5-(2-morfolin-4-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-piridin-4-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpirídin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-piridin-3-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(3-piridin-3-ilpropil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5- (2-piridin-3-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-propil- 7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino- 8 - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-[2-(2-oxoimidazolidin-l-il)etil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-[2-(2-oxopirrolidin-l-il)etil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-5-benzil-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5- propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5- (2-feniletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona;

r

Acido { (7R)-2-amino-8- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2 il)metil]-6-oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}acético;

2-{(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6 oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}acetamida;

2- {(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6 oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il} -N- [3 -(dimeti 1 amino)propil] acetamida;

2-{(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6 oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il} -N- [2-(dimetilamino)etil] acetamida;

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-4-metil- 5,7-diidropteridin-6-ona;

ou um N-óxido do mesmo;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Síntese

Os compostos da presente invenção podem ser preparados em várias maneiras usando métodos análogos aos métodos bem conhecidos da síntese orgânica. Mais especificamente, os novos compostos desta invenção podem ser preparados usando as reações e as técnicas aqui descritas. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, são escolhidos para serem as condições padrão para esta reação. E entendido por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostas. Tais restrições para os substituintes, que não são compatíveis com as condições de reação, estarão evidentes para uma pessoa habilitada na técnica e métodos alternativos devem ser então usados .

Será avaliado que durante certos dos seguintes processos podem requerer proteção para prevenir sua reação indesejada. O químico habilitado avaliará quando tal proteção é requerida, e como tais grupos de proteção podem ser colocados no lugar, e mais tarde removidos.

Para exemplos de grupos de proteção ver um dos muitos textos gerais sobre o assunto, por exemplo, 'Protective Groups in Organic Chemistry', editada por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) and 'Protective Groups in Organic synthesis', 2a edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley Interscience (1991). Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente como descrito na literatura ou conhecido pelo técnico habilitado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, estes métodos sendo escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo de proteção com perturbação mínima de grupos em outro lugar da molécula. Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi os meemos podem ser desejados para proteger o grupo em algumas das aqui mencionadas.

Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla podem ser removidos por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfórico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com um alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo aroíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio, hidróxido de sódio ou amônia. Alternativamente um grupo arila tal como um grupo benzila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um grupo etila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

As resinas também podem ser usadas como um grupo de

proteção.

Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas no ramo químico.

Os compostos da fórmula I, ou sais ou pró medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados por qualquer processo conhecido ser aplicável para a preparação de compostos e intermediários quimicamente relacionados, por exemplo como descritos na WO 04/076454, WO 03/020722, WO 04/076454 e WO 03/020722. Tais processos, quando usados para preparar um composto da fórmula I, ou um sal ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, são fornecidos como uma outra característica da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos. Necessariamente os materiais de partida podem ser obtidos pelos procedimentos padrão da química orgânica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). A preparação de tais materiais de partida é descrita dentro dos Exemplos não limitantes anexos. Alternativamente, os materiais de partida necessários são obtidos pelos procedimentos análogos àqueles ilustrados que estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico.

A presente invenção também fornece que os compostos da fórmula I, ou sais ou pró medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados por um processo (a) a (g) como segue (em que os variáveis são como definidos acima a menos que de outro modo estabelecido): Processo (a):

Para a preparação dos compostos da fórmula I em que A é CR10R11 e R4 e R5 juntos formam oxo, a redução e ciclização na presença de um agente de redução adequado do composto da fórmula II:

em que R15 R2, R3, R7, R10, R11 e ρ são como mais acima definidos, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário; e Pg1 é um grupo de proteção carbóxi adequado; ou Processo (b)

para a preparação destes compostos da fórmula I em que R6 é opcionalmente alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.e, heterociclila, carbociclila ou heteroarila substituídos, a ligação de um composto da fórmula I em que R6 é H, com um álcool da fórmula R6-OH; ou Processo (c) para a preparação destes compostos da fórmula I em que R4 e R5 são ambos hidrogênio, a redução de um composto da fórmula I da fórmula F:

K7 f

F

em que R1, R25 R3, R65 R7, A e ρ são como mais acima definidos, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário; ou Processo (d)

para a preparação destes compostos da fórmula I em que A no composto da fórmula I é CHR11 e R11 é opcionalmente alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila G2.6, cicloalquila C3.7 substituídos, ou um heterociclila ligado em carbono opcionalmente substituído, a desproteção e alquilação de um composto da fórmula I" com um composto da fórmula III:

R11-Lg3

I" III

em que R1, R2, R3, R65 R7, R11 e ρ são como mais acima definidos, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e Lg3 é um grupo deslocável; ou Processo (e)

IV

em que R15 R25 R3, R4, R5, R6, R75 A e ρ são como mais acima definidos, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e Lg4 é um grupo deslocável; ou Processo (f)

para a preparação destes compostos da fórmula I em que A no composto da fórmula I é CHR11 e R11 é um grupo alquila Ci_6 substituído por um grupo carbóxi, a hidrólise de um composto da fórmula I'":

em que R1, R2, R3, R6, R7 e ρ são como mais acima definidos,

r · 28 r

exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e R é um grupo alquila Ci_6; ou Processo (g)

para a preparação destes compostos da fórmula I em que A no composto da fórmula I é CHR11 e R11 é um grupo alquila Cu6 substituído por um grupo carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla ou N,N-(alquila C1.5)2 carbamoíla, a ligação de um composto da fórmula I"" (ou um sal deste adequado) com amônia ou um grupo N-(alquila Ci_6) amino ou N,N-(alquila Ci_6)2 amino:

j5 51 ?

em que R15 R2, R3, R65 R7 e ρ são como mais acima definidos, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário;

e consequentemente, se necessário (em qualquer ordem):

(i) converter um composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I;

(ii) remover qualquer um dos grupos de proteção; e

(iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto

da fórmula I.

As condições específicas para as reações acima são como segue. Condições de reação para o processo (a):

Pg1 é um grupo de proteção carbóxi adequado tal como alquila

Ci_6, por exemplo metila.

A redução do grupo nitro no composto da fórmula II é convenientemente realizado na presença de um agente de redução adequado tal como um metal de transições, por exemplo ferro na presença de um ácido adequado. Ácidos adequados incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou ácidos orgânicos tais como ácido acético ou ácido fórmico. Outros agentes de redução adequados que podem ser usados sob condições de pH neutro incluem zinco, di-iodeto de samário e titânio trivalente. Convenientemente a reação é realizado na presença de um solvente ou diluente inertes, por exemplo um álcool ou éster tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etila, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetraidrofurano ou 1,4- dioxano, um solvente aromático tal como tolueno, ou um solvente bipolar tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetila ou acetonitrila. A reação acima é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 0o C a 180° C, convenientemente na faixa da temperatura ambiente a 80° C ou preferivelmente, na ou próximo da temperatura de refluxo do solvente quando usado.

A reação acima convenientemente dá a ciclização in situ do derivado de amina resultante do composto da fórmula II, fornecendo deste modo o composto da fórmula I.

Preparação dos materiais de partida para o processo (a)

O composto da fórmula II pode ser preparado usando métodos convencionais, por exemplo como ilustrado no Esquema de Reação 1 :

lie

aminação NH3 (aq) THF

Esquema de Reação 1

■f Il em que R1, R25 R3, R7, R105 R11 e ρ são como mais acima definidos, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário; Pgi é um grupo de proteção carbóxi adequado tal como alquila C\.e (por exemplo metila) ou benzila; e Lg5 Lg1 e Lg2 são grupos deslocáveis adequados.

Lg é por exemplo halo, tal como cloro. Grupos deslocáveis

adequados representados por Lg1 e Lg2 incluem, por exemplo grupo halo

(particularmente cloro), arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfonila,

arilsulfonila, alquilsulfonilóxi ou arilsulfonilóxi metanossulfonilóxi ou

1 2

tolueno-4-sulfonilóxi. Um grupo particular deslocável por Lg e Lg é cloro.

As condições de reação adequadas para o Esquema de Reação 1 são bem conhecidos para a preparação dos compostos similares e são ilustrados pelos exemplos aqui descritos.

Os materiais de partida das fórmulas IIa e IIb são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando métodos convencionais.

Condições de reação para o processo (b):

A reação de ligação é adequadamente realizada sob condições de Mitsunobu como descrito na Hughes, D. L. et ai. Org. Prep. (1996), 28, 127-164. Por exemplo, a reação é convenientemente realizada na presença de um agente de ativação eletrofílica adequado, por exemplo, azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) ou l,r-(azo-dicarbonil)dipiperidina (ADDP) ou 4,7- dimetil-3,5,7-hexaidro-l,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona (DHTD) em combinação com um agente de ativação nucleofílica tal como por exemplo agente de ativação com base em fósforo tal como por exemplo tributilfosfina, trifenilfosfina, ou cianometilenotributilfosforano. A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inertes adequados, por exemplo um éter tal como tetraidrofurano ou um solvente aromático tal como por exemplo benzeno ou tolueno ou um solvente não polar tal como acetonitrila. A reação é convenientemente realizada em temperaturas em uma faixa, por exemplo, de abaixo da temperatura ambiente até temperaturas elevadas tais como o ponto de ebulição do solvente, convenientemente na ou próximo da temperatura ambiente.

O reagente de ligação de fosfina é opcionalmente imobilizado em um suporte sólido. Condições de reação para o processo Tc):

A redução é realizado na presença de um agente de redução adequado tal como um complexo de borano THF. A reação é adequadamente realizada em um solvente tal como um éter, por exemplo tetraidrofurano. A reação é convenientemente realizada em temperatura elevada, por exemplo, sob condições de refluxo. Condições de reação para o processo Td)

Grupos deslocáveis adequados representados por Lg incluem por exemplo halo tal como bromo ou iodo.

A desprotonação do composto da fórmula I" pode ser realizada pela formação de enolato de metal alcalino do composto da fórmula I'' por exemplo o enolato de lítio ou potássio.

A reação é convenientemente realizada na presença de uma base adequada, por exemplo, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, uma dissalazida de metal alcalino tal como hexametildissalazida de sódio ou um reagente de organolítio tal como N-butil-lítio ou metil-lítio.

A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inertes adequados, por exemplo um éter tal como tetraidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático tal como tolueno, ou um solvente aprótico bipolar tal como Ν,Ν-dimetilforaiamida, N5N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, ou sulfóxido de dimetila.

A reação é adequadamente realizada em uma temperatura de - 80° C a 30° C, convenientemente em temperaturas de -78° C.

As condições de reação adequadas para a desprotonação e 11 3

reação com R -Lg são conhecidas na literatura, por exemplo como descritas na Bull et al., Tetrahedron (2006), 62(33), 7911-25; ou Viso et ai, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(4), 1442-48. Condições de reação para o processo (e):

Lg4 é um grupo deslocável adequado, por exemplo, um halo (particularmente cloro), arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfonila, aril- sulfonila, alquilsulfonilóxi ou arilsulfonilóxi ou grupos por exemplo grupo cloro, bromo, flúor, metóxi, fenóxi, pentafluorofenóxi, metiltio, metanossulfonila, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi. Um grupo particular deslocável Lg4 é cloro.

A reação é convenientemente realizada na presença de base, ácido ou catalisador de metal de transição, as condições particulares são o deslocamento de Lg4 na presença de base.

A reação de aminação é convenientemente realizada em um solvente ou diluente inertes, por exemplo um álcool ou éster tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etila, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetraidrofiirano ou 1,4-dioxana, um solvente aromático tal como tolueno, ou um solvente bipolar tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N5N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetila ou acetonitrila. Os solventes particulares são éteres tais como tetraidro-furano ou 1,4-dioxano.

A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 0o C a 180° C, particularmente na faixa da temperatura ambiente a 80° C ou mais particularmente, na ou próximo da temperatura de refluxo do solvente quando usado.

Convenientemente a reação de aminação é realizada com amônia, ou uma forma latente de amônia tal um derivado de benzilamina ou hidrazina. Convenientemente a aminação pode ser realizada usando uma fonte latente de amônia na presença de um catalisador de metal de transição adequado. Por exemplo benzofenonimina poderia ser usada como uma fonte latente de amônia na presença de um catalisador de paládio. Se as fontes latentes de amônia são usadas, o grupo amino é liberado depois da reação de deslocamento, por exemplo com ácidos tais como ácido trifluorossulfônico, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico. Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que na liberação de funcionalidades amino latentes poderia requerer a utilidade do ácido aquoso. Os ácidos aquosos adequados incluem, por exemplo ácido clorídrico, ou e ácido orgânico tal como ácido acético um tampão também pode ser usado para manter o pH no nível desejado durante a reação. Particularmente, a aminação usa de amônia, que pode ser convenientemente dissolvida em um solvente adequado tal como para água ou metanol.

Condições de reação para o processo (f):

A reação de hidrólise é convenientemente realizada na presença de uma base aquosa adequada ou ácido aquoso adequado. As bases aquosas adequadas incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio aquoso. Os ácidos aquosos adequados incluem ácido sulfurico aquoso.

Convenientemente a reação de hidrólise é realizada na presença de um solvente ou diluente inertes, por exemplo água, um éster ou um éter tal como tetraidrofurano ou 1,4-dioxano. Por exemplo, um solvente adequado pode ser uma mistura de água e tetraidrofurano. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 0o Cal 00° C, convenientemente na temperatura ambiente. Condições de reação para o processo (g):

Para a ligação do composto da fórmula I"" com um grupo N- (alquila Ci_6) amino ou N,N-(alquila Ci_6)2 amino, a reação é convenientemente conduzida usando condições análogas àquelas definidas acima para o processo (b). Para a ligação do composto da fórmula I"" com amônia, a reação é convenientemente realizada na presença de um agente de ligação adequado. Um agente de ligação adequado é, por exemplo, um agente de ligação de peptídeo adequado, tal como hexafluoro-fosfato de 0-(7- azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) ou uma carbodiimida tal como dicicloexilcarbodiimida ou cloridreto de l-(3- dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI). A reação pode ser convenientemente realizada na presença de uma base adequada. Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica tal como piridina, 2,6- lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, ou um carbamato de metal alcalino ou alcalino terroso, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de cálcio.

A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inertes adequados, por exemplo um éster tal como acetato de etila, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetraidrofurano ou 1,4-dioxana, um solvente aromático tal como tolueno, um álcool tal como metanol ou etanol, ou um solvente aprótico bipolar tal como N5N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetila. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de, por exemplo, de 0 a 120° C, particularmente na ou próximo da temperatura ambiente. Convenientemente, esta reação também pode ser realizada pelo aquecimento dos reagentes em um vaso selado usando um aparelho de aquecimento adequado tal como um aquecedor de microonda.

Será avaliado que certos dos vários substituintes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificações do grupo convencional funcional antes ou imediatamente a seguir dos processos mencionados acima, e como tais são incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares das reações de substituição aromáticas incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença do ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio para alquilsulfinila ou alquilsulfonila.

Quando um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I é requerido, por exemplo um ácido ou sal de adição de base, o mesmo pode ser obtido por exemplo, pela reação do composto da fórmula I com um ácido adequado ou base usando um procedimento convencional. Os métodos para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a seguinte reação de um composto da fórmula I com um ácido ou base do sal requerido pode ser precipitado a partir da solução pela supersaturação da solução contendo o composto da fórmula I. Super saturação pode ser realizada usando técnicas bem conhecidas, por exemplo pelo esfriamento da solução, pela remoção do solvente pela evaporação ou pela adição de um de um anti-solvente adequado para precipitar o sal.

Para facilitar a isolação de um composto da fórmula I durante a sua preparação, o composto pode ser preparado na forma de um sal que não é um sal farmaceuticamente aceitável. O sal resultante pode ser depois modificado pelas técnicas convencionais para dar um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Tais técnicas de modificação de sal são bem conhecidas e incluem, por exemplo técnicas de trocas iônicas ou re- precipitação do composto a partir da solução na presença de um contra íon farmaceuticamente aceitável como descrito acima, por exemplo pela re- precipitação na presença de um ácido farmaceuticamente aceitável adequado para dar sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável requerido de um composto da fórmula I.

Os estereoisômeros dos compostos da fórmula I podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo cromatografia ou cristalização fracionária. Os enanciômeros podem ser isolados pela separação de um racemato por exemplo pela cristalização fracionária, resolução ou HPLC. Os diastereoisômeros podem ser isolados pela separação em virtude das propriedades físicas diferentes dos diastereoisômeros, por exemplo, pela cristalização fracionária, HPLC ou cromatografia cintilante. Estereoisômeros alternativamente particulares podem ser fabricados pela síntese quiral através dos materiais de partida quirais sob condições que não causarão racemização ou epimerização, ou pela derivação, com um reagente quiral. Quando um estereoisômero específico é isolado o mesmo é adequadamente isolado substancialmente livre de outros estereoisômeros, por exemplo contendo menos do que 20%, particularmente menos do que 10% e mais particularmente menos do que 5% em peso de outros estereoisômeros.

Na seção de síntese acima e daqui em diante, a expressão "solvente inerte" refere-se a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos em uma maneira que afete adversamente o rendimento do produto desejado.

A pessoa habilitada na técnica avaliará que, de modo a obter os compostos da invenção em uma maneira alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, as etapas de processos individuais mencionados mais acima podem ser realizadas em ordem diferente e/ou as reações individuais podem ser realizadas em estágio diferente no caminho global (isto é transformações químicas podem ser realizadas em intermediários diferentes àqueles associados mais acima com uma reação particular). Atividade biológica

Os seguintes ensaios podem ser usados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores de HSP90. Teste (a) Ensaio de Ligação In vitro

O Teste (a) mede a capacidade de um composto para ligar à bolsa de ATP de HSP90a. proteína HSP90a alvejada com 6His (aminoácidos 2 a 732) expressada na E. coli foi purificada e armazenada a -80° C em alíquotas. As medições de ensaio foram realizadas em tampão de ensaio compreendendo 20 mM de HEPES pH 7,4, 50 mM de KCl, 20 mM de NaHMoO4, 0,01% de Nonidet P40, 2 mM de DTT e 0,1 mg/ml de BSA. A seguir da recolocação em suspensão em DMSO, a sonda de FP 3-[[5-(5-etil- 2,4-diidróxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)2H-pirazol-3-carbonil]amino]propil- Cy3B-amida; 14-(2-{ [3-({ [3-(5-etil-2,4-diidróxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)- IH- pirazol-5-il]carbonil}amino)propil]-amino}-2-oxoetil)-16,16,18,18-tetrametil- 2-sulfo-6,7,7a,8a,9,10,16,18-octaidro-benzo[2",3"]indolizino[8",7":5',6'] pirano[3',2':3,4]pirido[l,2-a]indol-5-io) foi diluído a uma concentração final de 5 nM em tampão de ensaio. Os compostos de teste foram preparados pela diluição em 100% de DMSO para dar a faixa de dose apropriada e dispensada em uma placa de ensaio de 384 reservatórios como um concentrado de 6X. Na adição de HSP90a recombinante a uma concentração de ensaio final de 1 μg/ml, a sonda FP foi adicionada e as placas incubadas na temperatura ambiente por 1 a 4 horas. A concentração de DMSO final foi de 1% em um volume de ensaio total de 18 μΐ. as medições de polarização de fluorescência foram feitas usando uma leitora de placa Tecan Ultra usando um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. Os valores de milipolarização (mP) foram estimados usando o software Xfluor.

Sonda de Ensaio

O 3-[[5-(5-etil-2,4-diidróxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)2H-pirazol- 3 -carbonil] amino]propil-Cy 3 B -amida; 14-(2- {[3-({ [3-(5-etil-2,4-diidróxi- fenil)-4-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il]carbonil}amino)-propil]amino}-2- oxoetil)-16,16,18,18-tetrametil-2-sulfo-6,7,7a,8a,9,10,16,18-octaidro- benzo[2,^3"]indolizino[8'\7'':5\6']pirano-[3^2':3,4]pirido[l,2-a]indol-5-io usado como a sonda de ensaio no Teste (a) foi preparado como segue:

HO

Sonda de Ensaio

Uma solução fria (0o C) de pirano[3",2":3,4;5",6":3',4']- dipirido[l,2-a:l',2'-a']diindol-5-io, 2-[2-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)óxi]-2- oxoetil]-6,7,9,10,16,18-hexaidro-16,16,18,18-tetrametil-14-sulfo-, sal interno [(9CI) CAS No: 228272-52-4 (também conhecido como Éster Cy 3B NHS)] (5 mg) em 1 ml de DMF seco foi adicionado a um solução de N-(3- aminopropil)-5-(5-etil-2,4-diidróxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)-2H-pirazol-3- carboxamida (4 mg) e Ν,Ν-diisopropiletilamina seca (7 μΐ) em 2 ml de DMF seco. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 1 hora antes, depois aquecido até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois agitada por um adicional de 14 horas na temperatura ambiente.

O produto foi isolado diretamente da mistura de reação sem trabalho anterior pela HPLC de fase reversa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida em uma temperatura não excedendo 30° C. As Condições de Purificação: Waters XTerra® Cl8 50 χ 10 mm Coluna de HPLC, tamanho de partícula de 5 mícrons, vazão 3,5 ml/min, gradiente 30% a 55% de B em 10 minutos (A = 10% de NH3/H20; B = 100% de CH3CN). Espectro de Massa:_(M + H+) 953 Tempo de retenção 1,89 minutos. (Para condições alternativas ver Moulick et.al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16, 4515-18).

O material de partida de N-(3-aminopropil)-5-(5-etil-2,4-di- idróxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxamida foi reparado como segue:

Preparação de l-(5-etil-2,4-diidróxi-fenil)-2-r4-metóxi-fenil)etanona:

4-Etilbenzeno-1,3-diol (17,5 g, 159 mmol) e ácido 4- metoxifenilacético (26,4 g, 159 mmol) foram aquecidos com solução de trifluoreto dieterato de boro (100,7 ml, 795 mmol) até 90° C por 3 horas. A mistura foi depois esfriada a 50° C antes que a mesma fosse adicionada a uma solução agitada de acetato de sódio aquoso a 10% (1 litro). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite na temperatura ambiente. O sólido resultante foi separado por filtração dissolvido em um volume mínimo de metanol e pré absorvido em gel de sílica. Para a purificação inicial o material bruto foi submetido a cromatografia, eluindo com uma mistura crescentemente polar de cloreto de metileno/metanol (95/5 até 90/10). As frações contendo o produto foram agrupadas em dois grupos, evaporadas sob vácuo para dar um sólido que foi triturado com éter dietílico em uma outra etapa de purificação. O composto do título foi obtido em três porções de pureza variada como um sólido branco amarelado de frações mais puras combinadas (10,78 g, 26,2%) as frações menos puras (7,56 g, 18,4%) e dos líquidos percursores combinados, evaporados depois da trituração renovada com iso-hexano/éter dietílico para dar o produto do título (6,32 g, 15,4 %). Espectro de 1H RMN_(sólido mais puro): δΗ (300 MHz, CDCl3) 1,22 (3H t, J = 7,5 Hz), 1,63 (1Η, s), 2,57 (2Η q, J = 7,5 Hz), 3,79 (3H, s), 4,16 (2H d, J = 3,0 Hz), 5,52 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,85-6,90 (2H, m), 7,16-7,21 (2H, m), 7,59 (1H, s), 12,51 (1H, s); Espectro de Massa: (M + H') 258,20.

Preparação_de_6-etil-7-hidróxi-3-(,4-metoxifenilV4-oxo-cromeno-2-

carboxilato de metila:

l-(2,4-Diidroxifenil)-2-(4-hidroxifenil)etanona (18,16 g, 63,42 mmol) foi dissolvida e piridina anidra (100 ml). A solução foi esfriada a 0o C em um banho gelado. Depois cloroacetato de metila (17,5 ml, 190,27 mmol) foi adicionado às gotas em um período de 15 minutos à solução vigorosamente agitada. Um precipitado formou-se imediatamente. A suspensão resultante foi agitada a 0o C por mais 4 horas antes que a mesma fosse colocada em um refrigerador durante a noite. Depois a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente antes que todos os componentes voláteis fossem removidos a vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão com DCM e lavado com solução 1 N aquosa de ácido clorídrico, salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada até a secura. A análise de LC/MS indicou que a reação de condensação foi completada apenas parcialmente. Para completar a reação de condensação o material bruto foi dissolvido em metanol (400 ml) e ácido clorídrico 2 N foi adicionado (100 ml) e subseqüentemente aquecido até o refluxo por 2 horas. Depois a mistura de reação foi filtrada enquanto quente para dar o produto do título como um sólido branco (13,6 g) que foi usado sem outra purificação. Espectro de Massa: (M + H+) 355,28, (M + H') 353,08.

Preparação do ácido 6-etil-7-hidróxi-3-f4-metoxifenilV4-oxo-cromeno-2- carboxílico:

6-etil-7-hidróxi-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-cromeno-2- carboxilato de metila (13,6 g, 41,73 mmol) foi dissolvido em acetona (200 ml). Depois uma solução 2 N aquosa de hidróxido de sódio (62,59 ml, 125,19 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois que a reação foi completada a mistura foi acidificada sob esfriamento com ácido clorídrico concentrado até o pH 2,5. Um sólido precipitou da solução. O sólido foi separado por filtração, lavado com água e éter dietílico e secado a 40° C sob vácuo para produzir o produto do título como um sólido branco amarelado (11,2 g quantitativo). O material foi usado diretamente sem outra purificação na etapa seguinte. Espectro de Massa: (M + Hf) 341,25, (Μ + H") 339,19. Preparação do ácido 5-f5-etil-2,4-diidróxi-fenilV4-(4-metoxifenilV2H- pirazol-3-carboxílico:

r _

Acido 6-Etil-7-hidróxi-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-cromeno-2-

carboxílico (13,6 g, 41,73 mmol) e hidrazina monoidratada (6,1 ml, 125,19 mmol) foram colocados em suspensão em etanol (200 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi depois aquecida lentamente a 70° C e agitada nesta temperatura por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e todos os componentes voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi dividido entre água (1 litro) e acetato de etila (1,4 litro). Depois a fase aquosa foi separada. A fase orgânica produziu algum produto. O resto do produto foi extraído da fase aquosa com acetato de etila (4 χ 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e evaporados até a secura sob vácuo resultando em uma outra quantidade do produto desejado. As porções de produto isolado combinadas produziu 6,99 g (51%) de um sólido marrom claro. Espectro de 1H RMN: δΗ (400 MHz, DMSO-6d) 0,84 (3H t, J = 7,5 Hz), 2,23 (2H q, J = 7,5 Hz), 3,38 (1H s, br), 3,74 (3H, s), 6,36 (1H, s), 6,56 (1H, s), 6,85 (2H d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H d, J = 8,7 Hz), 9,3 (1H s, br), 9,4 (1H s, br), 12,8 (1H s, br); Espectro de Massa: (M + H+) 355,04, (Μ + H") 353,09.

Preparação de N-[3-[[5-f5-etil-2,4-diidróxi-feml)-4-(4-metoxifenil)2H- pirazol-3-carbonil]amino]propil]carbamato de terc-butila:

HOBT (572 mg, 4,2 mmol), NMM (1,55 ml, 14,1 mmol) e EDAC.HC1 (820 mg, 4,3 mmol) foram adicionados a 0o C consecutivamente a um solução do ácido 5-(5-etil-2,4-diidróxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)-2H- pirazol-3-carboxílico (500 mg, 1,4 mmol) em 40 ml do DCM seco. A mistura resultante foi agitada a 0o C por 15 minutos. Depois uma solução de N-BOC- 1,3-diaminopropano (740 mg, 4,3 mmol) em 5 ml do DCM seco foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 0o C por uma hora e na temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi lavada com 50 ml de solução a 10% p/v aquosa de ácido cítrico, 50 ml de solução a 20% aquosa de KHC03 e 50 ml de água destilada. Os extratos orgânicos foram secados em MgS04 e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna automatizada em um cartucho de sílica de fase normal de 40 g RediSep® usando um ISCO Companion® eluindo com uma mistura de 5% de metanol em DCM foi usado. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido branco (450 mg, 63%); Espectro de 1H RMN: δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (3H t, J = 7,5 Hz), 1,38 (9H, s), 1,56 (2H t, J = 6,9 Hz), 2,28 (2H q, J = 7,4 Hz), 2,95 (2H d, J = 6,1 Hz), 3,15- 3,20 (2H, m), 3,72 (3H, s), 6,41 (1H, s), 6,57 (2H, s), 6,72 (1H, s br), 6,78 (2H d, J = 7,3 Hz), 7,12-7,14 (2H, m), 7,92-8,02 (1H, m br), 9,28-9,35 (2H, m), 12,89 (1H, s, br); Espectro de Massa: (M + Ht) 511,12; (M-H+) 509,2, (M-tBu) 455,08, (M-BOC) 411,09.

Preparação de N-C 3-aminopropil)-5-(5-etil-2,4-diidróxi-fenil)-4-(/4- metoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxamida

N-[3-[[5-(5-etil-2,4-diidróxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)2H- pirazol-3-carbonil]amino]propil]carbamato de terc-butila (350 mg) foi adicionado como uma solução em 15 ml de metanol seco na temperatura ambiente a uma solução de HCl 4 M em dioxano (15 ml). A solução resultante foi aquecida a 50° C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente antes que a mesma fosse evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e portado em um cartucho SCX-2 de 20 gramas. O cartucho foi lavado com metanol antes que o produto fosse eluído com uma mistura de metanol e amônia 7 N. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar um sólido marrom claro (326 mg). O material foi subseqüentemente colocado em suspensão com éter di-etílico seco (50 mg) e agitado durante a noite. O material resultante foi separado por filtração e secado e foi identificado como o composto do título como um sólido marrom claro (274 mg, 83%); Espectro de 1H RMN: (400,132 MHz, d6-DMSO) δ 0,89 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,77 (2H, m), 2,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,79 (2H, m), 3,26 (2H, q, J = 6,2 Hz), 3,72 (3H, s), 6,46 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz,), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, s br), 8,20 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,40 (1H, s br); Espectro de Massa: (M + H+) 411,30; (M-H+) 409,27. Teste (b) Ensaio Celular A regulagem mediada por HSP90 tanto de Her2 quanto do

receptor de Androgênio é bem documentada e ensaios para medir a inibição de HSP90 são descritos na literatura. A infra regulagem de Her2 em linhagem de célula mamária SKBr3 pode ser monitorada usando um anticorpo na análise de ELISA ou Western blot depois da exposição a um inibidor de HSP90 (Huezo et al, Chemistry and Biology, 2003, 10, 629-634). Alternativamente um anticorpo fluorescentemente rotulado pode ser usado para detectar níveis de Her2 usando uma leitora de placa. A redução dos níveis de Receptor de Androgênio pelos inibidores de HSP90, como medido pela detecção de anticorpo, em linhagens de célula prostática por exemplo, LNCaP, CWR22, também pode ser usada para medir a atividade celular (Solit et al, Clin. Can. Res., 2002, 8, 986-993).

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula I variem com a mudança estrutural como esperado, no geral a atividade possuída pelos compostos da fórmula I, pode ser demonstrada nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos testes (a) ou (b) acima de por exemplo:

Teste (a): IC50 de menos do que 200 μΜ, no geral na faixa de, por exemplo, 10 nM a 150 μΜ (por exemplo 10 nM a 100 μΜ). Os compostos preferidos são aqueles com um IC50 de menos do que 5 μΜ, mais preferivelmente menos do que 1 μΜ.

Teste (b): IC50 na faixa, por exemplo, de 0,1 nM a 10 μΜ. Por meio de exemplo, a atividade para os seguintes compostos

foi observada no Teste (a):

Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ) 1 10,03 11,6 0,09679 2,1 14,84 11,7 0,3749 2,2 0,8572 11,8 0,552 2,3 1,157 11,9 0,3245 3 18,44 11,10 0,8032 4,1 16,65 11,11 6,089 4,2 0,7883 11,12 16,03 4,3 0,33 11,13 4,853 81,1 11,14 2,397 6,1 152 11,15 0,5631 6,2 2,871 11,16 0,5421 6,3 15,64 11,17 1,481 6,4 12,99 11,18 0,1659 7,1 1,942 11,19 0,6192 7,2 0,5265 11,20 2,681 7,3 0,3252 11,21 4,611 7,4 1,796 11,22 0,288 8 0,1003 11,23 0,04956 9 1,39 11,24 0,0818 1,216 12 7,339 11,1 1,94 13 1,747 11,2 0,128 14,1 1,635 11,3 7,827 14,2 1,616 11,4 0,1909 15 0,808 11,5 3,777

Os dados na tabela acima foram gerados em um ensaio

substancialmente como descritos acima em relação aos Ensaios de Ligação in vitro (a). Alguns dos compostos mostrados na tabela foram testados mais do que uma vez no ensaio. Para aqueles compostos do valor IC50 mostrado é a média geométrica dos valores IC50 medidos. Portanto, como será entendido, os valores IC50 cotados acima não são absolutos e outras medições dos valores IC50 podem resultar em um valor IC50 médio diferente.

Os compostos dos exemplos 5 e 6,1 exibem a atividade baixa no ensaio de enzima, teste (a). Consequentemente estes compostos não são compostos preferidos. Consequentemente, em uma forma de realização os compostos dos exemplos 5 e 6,1 são excluídos ((7S)-8-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina e (7S)-8- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetraidropteridin- 2-amina).

Composições Farmacêuticas

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como definido mais acima em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsão, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração pela inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração pela insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para a dosagem retal).

As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmaceuticamente convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições intencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.

Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o uso em terapia da infecção é uma porção suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um ser humano, os sintomas da infecção, para diminuir a progressão da infecção, ou para reduzir em pacientes com sintomas da infecção o risco de piorar.

A quantidade do ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação intencionada para a administração oral aos seres humanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g do agente ativo (mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo de 1 a 30 mg) combinados com uma quantidade apropriada e conveniente dos excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total.

O tamanho da dose para o propósito terapêutico e profilático de um composto da fórmula I naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, da idade e do sexo do animal ou paciente e via de administração, de acordo com os princípios bem conhecidos da medicina.

No uso de um composto da fórmula I para o propósito terapêutico e profilático o mesmo no geral será administrado assim que uma dose diária na faixa de, por exemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg do peso corporal é recebido, dado se requerido em doses divididas. No geral doses mais baixas serão administradas quando uma via parenteral é utilizada. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg do peso corporal será no geral usada. Similarmente, para administração pela inalação, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg do peso corporal será usada. A administração oral é entretanto preferida, particularmente na forma de tablete. Tipicamente, a forma de dosagem unitária conterá cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção.

Os compostos da presente invenção são esperados possuir, entre outras, propriedades anti-angiogênicas tais como propriedades anti- câncer que são acreditadas surgir das suas Propriedades inibidoras de HSP90.

Consequentemente, os compostos da presente invenção são esperados serem úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas em parte pelo HSP90, isto é os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de HSP90 em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento. Assim os compostos da presente invenção fornecem um método para o tratamento de células malignas caracterizados pela inibição de HSP90. Particularmente os compostos da invenção podem ser usados para produzir um efeito anti-tumor por meio de efeito anti-angiogênico e/ou um anti-proliferativo e/ou anti-invasivo e/ou efeito apoptótico e/ou de parada do ciclo celular mediados sozinhos em parte pela inibição de HSP90. Particularmente, os compostos da presente invenção são esperados serem úteis na prevenção ou tratamento destes tumores que são sensíveis à inibição de HSP90 que são envolvidos por exemplo na, angiogênese, proliferação, regulagem do ciclo celular, invasão e as etapas de transdução de sinal associadas com isso. Consequentemente os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos incluindo psoríase, hiperplasia prostática benigna (BPH) e câncer pelo fornecimento de um efeito anti-proliferativo e/ou anti-invasivo e/ou efeito anti-angiogênico e/ou um efeito pró-apoptótico, particularmente no tratamento de cânceres sensíveis a HSP90. Tais tumores benignos ou malignos podem afetar qualquer tecido e incluem tumores não sólidos tais como leucemia, mieloma ou linfoma múltiplos, e também tumores sólidos, por exemplo, câncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer ovariano, sarcoma endometrial, câncer uterino, câncer vulvar, câncer mamário, câncer colorretal, câncer prostático, câncer da bexiga, melanoma, câncer pulmonar - câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), e câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, câncer de duto biliar, câncer ósseo, câncer neuronal, câncer testicular, particularmente câncer ovariano, câncer mamário, câncer colorretal, câncer prostático e câncer pulmonar-NSCLC e SCLC.

Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de angiogênese patogênica, por exemplo no tratamento de cânceres como mais acima descritos e outras doenças em que a angiogênese inadequada ou patogênica ocorre, por exemplo retinopatia diabética. Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento ou profilaxia de outras condições em que HSP90 é implicado, por exemplo doenças inflamatórias, infecções, distúrbios autoimunes, acidente vascular cerebral, isquemia, distúrbios cardíacos, distúrbios neurológicos e doenças metabólicas, tais como esclerose múltipla, lupos, artrite reumatóide e síndrome do intestino irritado CJD, doença de Huntington e doença de Alzheimer. Os compostos também podem ser úteis para a preparação de células normais contra a toxicidade induzida pela quimioterapia,

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como definido mais acima para o uso como um medicamento.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal, N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento ou profilaxia de um câncer, por exemplo um câncer que envolve um tumor sólido.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento ou profilaxia da doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmão (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer broncoalveolar), cólon, reto, próstata, duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cerviz, vulva ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumor tais como melanoma, mieloma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma, e tumores cerebrais malignos.

Ainda em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento ou profilaxia de doenças patologicamente angiogênicas, doenças inflamatórias, infecções, distúrbios autoimunes, acidente vascular cerebral, isquemia, distúrbios cardíacos, distúrbios neurológicos e doenças metabólicas.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis para o uso na atividade inibidora de HSP90.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um câncer, por exemplo um câncer que envolve um tumor sólido.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmão (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer broncoalveolar), cólon, reto, próstata, duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cerviz, vulva ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumor tais como melanoma, mieloma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma, e tumores cerebrais malignos.

Ainda em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças patologicamente angiogênicas, doenças inflamatórias, infecções, distúrbios autoimunes, acidente vascular cerebral, isquemia, distúrbios cardíacos, distúrbios neurológicos e doenças metabólicas .

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o uso na atividade inibidora de HSP90.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na fabricação de um medicamento para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal ou N- óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definidos antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito inibidor de HSP90 em um animal de sangue quente tal como ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal ou N- óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definidos antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente tal como ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal ou N- óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definidos antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal ou N- óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definidos antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento ou profilaxia de doenças patologicamente angiogênicas, doenças inflamatórias, infecções, distúrbios autoimunes, acidente vascular cerebral, isquemia, distúrbios cardíacos, distúrbios neurológicos e doenças metabólicas.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método de inibir a angiogênese patogênica em um ser humano ou animal que compreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método de inibir HSP90 que compreende administrar a um animal ou ser humano em necessidade da dita inibição de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método de profilaxia ou tratamento de uma doença mediada em parte ou sozinha pelo HSP90 que compreende administrar a um animal ou ser humano em necessidade da dita inibição de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método para o tratamento de um ser humano ou animal que sofrem de um câncer que compreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I5 ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.

Em outra forma de realização a presente invenção fornece um método de profilaxia ou tratamento de câncer que compreende administrar a um ser humano ou animal em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método para o tratamento de um ser humano ou animal que sofrem de uma doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmão (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer broncoalveolar), cólon, reto, próstata, duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cerviz, vulva ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumor tais como melanoma, mieloma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma, e tumores cerebrais malignos que compreendem administrar a um ser humano ou animal em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método para o tratamento de um ser humano ou animal que sofrem de uma doença patologicamente angiogênica que compreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal ou N-óxido ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis. Terapias combinadas

O tratamento anti-câncer definido mais acima pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou rádio terapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias dos agentes anti-tumor:

(i) outros medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usados na oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucila, busulfano, temozolamida e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo gencitabina e antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, e hidroxiuréia); antibióticos anti-tumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e toxóides como inibidores de taxol e taxotero e poloquinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou Agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestana) e inibidores de 5a-redutase tal como finasterido;

(iii) agentes anti-invasão [por exemplo inibidores da família quinase c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)etóxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-{6-[4-(2- hidroxietil)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}-tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e bosutinib (SKI-606), e inibidores de metaloproteinase como marimastato, inibidores da função do receptor ativador de plasminogênio da uroquinase ou anticorpos para Heparanase];

(iv) inibidores da função de fator de crescimento: por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor de fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin®], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbBl cetuximab [Erbitux, C225] e qualquer fator de crescimento ou anticorpos do receptor de fator de crescimento divulgados por Stern et aí. Criticai reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); tais inibidores também incluem inibidores da tirosina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores de tirosina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZDl 839), N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina

(erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inibidores da tirosina quinase de erbB2 tais como lapatinib); inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito; inibidores da família do fator de crescimento da insulina; inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta tais como inibidores de imatinib e/ou nilotinib (AMN107); de serina/treonina quinases (por exemplo inibidores da sinalização de Ras/Raf tais como inibidores de farnesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (RI 15777) e lonafarnib (SCH66336)), inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKT quinases, inibidores de c-kit, inibidores de abi quinase, inibidores de PI3 quinase, inibidores de Plt3 quinase, inibidores de CSF-IR quinase, receptor de IGF(fator de crescimento equivalente à insulina) inibidores de quinase; inibidores da aurora quinase (por exemplo AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 E AX39459) e inibidores de quinase dependentes da ciclina tais como inibidores de CDK2 e/ou CDK4;

(v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo o anticorpo anti-fator de crescimento endotelial vascular bevacizumab (Avastin®) e por exemplo, um inibidor do receptor da tirosina quinase de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) e 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6- metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro da WO 00/47212), compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina)];

(vi) agentes do dano vascular tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii) um antagonista do receptor de endotelina, por exemplo zibotentan (ZD4054) ou atrasentan;

(viii) terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras;

(ix) métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró medicamento enzimático direcionado a gene) tais como aqueles usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e

(x) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor de paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos. Tal tratamento conjunto pode ser realizado por meio da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita mais acima e os outros agentes farmaceuticamente ativos dentro da sua faixa de dosagem aprovada.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um produto farmacêutico que compreende um composto da fórmula I como definido mais acima e um agente anti-tumor adicional como definido mais acima para o tratamento conjunto de câncer.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para o tratamento de um ser humano ou animal que sofrem de um câncer que compreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró medicamento ou N-óxido destes simultânea, seqüencial ou separadamente com um agente anti-tumor adicional como definido mais acima.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró medicamento ou N-óxido destes para o uso simultânea, seqüencial ou separadamente com um agente anti-tumor adicional como definido mais acima, no tratamento de um câncer.

Embora os compostos da fórmula I sejam primariamente do valor como agentes terapêuticos para o uso em animais de sangue quente (incluindo ser humano), eles também são úteis sempre que é requerido inibir os efeitos de HSP90. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para o uso no desenvolvimento de testes biológicos novos e na pesquisa quanto a novos agentes farmacológicos. Exemplos

A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos em que, no geral:

(i) as operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é na faixa de 17 a 25° C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio a menos que de outro modo estabelecido;

(ii) no geral, o curso das reações foi seguido pela cromatografía de camada fina (TLC) e/ou cromatografia líquida de alta pressão analítica (HPLC); os tempos de reação que são dados não são necessariamente o mínimo atingível;

(iii) quando necessário, as soluções orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro, os procedimentos de trabalho foram realizados usando técnicas de separação de camada tradicionais, as evaporações foram realizadas pela evaporação rotatória a vácuo ou em um Genevac HT-4 / EZ-2.

(iv) os rendimentos, onde presentes, não são necessariamente o máximo atingível, e quando necessário, as reações foram repetidas se uma quantidade maior do produto de reação foi requerido;

(v) no geral, as estruturas dos produtos finais da fórmula I foram confirmadas pela ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou técnicas espectrais de massa; os dados espectrais de massa de eletropulverização foram obtidos usando um espectrômetro Waters ZMD ou Waters ZQ LC/massa adquirindo dados de íon tanto positivo quanto negativo, no geral, apenas íons que dizem respeito à estrutura precursora são relatados; os valores de mudança química da RMN de próton foram medidos na escala delta usando um Bruker DPX-400. As seguintes abreviações foram usadas: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo;

(vi) a menos que de outro modo estabelecido os compostos contendo um átomo de carbono e/ou enxofre assimétricos não foram resolvidos;

(vii) os intermediários não foram necessariamente purificados de modo completo mas suas estruturas e purezas foram avaliadas pela TLC, LCMS analítica e/ou análise de RMN;

(viii) a menos que de outro modo estabelecido, a cromatografia de coluna (pelo procedimento cintilante) foi realizada em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385); cromatografia líquida de pressão média (MPLC) usando cartucho empacotado de sílica de 40 a 63 μηι 60 Â compatível Silicycle® Isco®; Cromatografia de troca iônica foi realizada com cartuchos de troca de cátion (SCX) Isolute®.

(ix) os seguintes métodos HPLC analíticos foram usado; no geral, sílica de fase reversa foi usada com uma vazão de cerca de 1 ml por minuto e a detecção foi pela Espectrometria de Massa de eletropulverização e pela absorbância de UV em um comprimento de onda de 254 nm;

(x) as seguintes abreviações foram usadas:- DCM: diclorometano

DMF: N5N-Dimetilformamida

THF: Tetraidrofurano

DIAD: azodicarboxilato de diisopropila

DMSO: Sulfóxido de dimetila

DMA: N,N-dimetilacetamida

MeOH: Metanol

HATU: 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N' ,N'-Tetrametil- urônio Hexafluoro-Fosfato

Exemplo 1

(7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona H2N

(2S)-2-[(2-amino-5-nitro-pirímidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-

dimetil-piridin-2-il)metil]amino]propionato de metila (Intermediário 1) (500 mg, 1,28 mmol) foi dissolvido em ácido acético (4 ml) e aquecido a 70° C, depois pó de ferro (144 mg, 2,58 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70° C por 1 hora, depois 100° C por 30 minutos. A mistura escura foi filtrada através de celite®, e o meio filtrante foi lavado com DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, depois purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com 5 a 20% de metanol em DCM) para produzir o produto do título como uma espuma cremosa (354 mg, 84%); espectro de 1H RMN

(400 MHz5 DMSOd6) δ 1,30 (3H, d), 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,88 (1H, q), 4,15 (1H, d), 5,51 (1H, d), 5,83 (2H, s), 7,40 (1H, s), 8,18 (1H, s), 10,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 329.

dimetil-piridin-2-il)metil]amino]propionato de metila (Intermediário 1) usado como o material de partida foi preparado como segue: Intermediário 2

(2S)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino] propionato de metila

O (2S)-2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-

o

Uma suspensão de cloridreto do éster de alanina metila (22,6 g, 162 mmol) em DMF (215 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (56 ml, 0,32 mol) e agitada por 5 minutos até que a dissolução ocorresse. Cloridreto de 2-Clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina, (12 g, 54 mmol) foi adicionado às porções e a solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi aquecido a 50° C por 1,5 hora. A mistura foi dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. Os orgânicos foram lavados duas vezes com água e salmoura, depois secados com sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MPLC em sílica usando elução de gradiente (3% de metanol/DCM a 10% de metanol/DCM). O Intermediário 2 foi obtido como um óleo amarelo (9,76 g); espectro de 1H RMN Í400 MHz5 CDCl3) δ 1,38 (3H, d), 2,21 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,50 (1H, q), 3,71 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (1H, d), 3,84 (1H, d), 8,20 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 253. Intermediário 3

(2S)-2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]propionato de metila

o~

propionato de metila (Intermediário 2) (2,9 g, 11,5 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado a uma mistura of 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (2,23 g, 11,5 mmol) e carbonato de potássio (1,64 g, 11,90 mmol) em acetona (10 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente depois dividida entre acetato de etila e água. Os orgânicos foram secados com sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MPLC em sílica usando elução de gradiente (15% de acetato de etila/isoexano a 50% de acetato de etila/isoexano) para dar Intermediário 3 como uma goma

+

o

(2S)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino] amarela (2,29 g, 49%). espectro de 1H RMN Í400 MHz, CDCl3) δ 1,63 (3H, d), 2,14 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,50 (1H, d), 4,81 (1H, d), 5,27 (1H, q), 8,02 (IH5 s), 8,50 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 410,412. Intermediário 1

(2S)-2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]propionato de metila

N NH2

o

UM solução de (2S)-2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4- metóxi-3,5 -dimetil-piridin-2-il)metil] aminojpropionato de metila (Intermediário 3) (1,0 g, 2,44 mmol) em THF (30 ml) foi tratada com amônia (28% em água, 3 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas, depois dividida entre DCM e água. A solução orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MPLC em sílica usando elução de gradiente (30% de acetato de etila/isoexano a 100% de acetato de etila). O Intermediário 1 foi obtido como uma espuma amarela (770 mg, 81%); espectro de 1H RMN: (400 MHz CDCl3) δ 1,63 (3H, d), 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,44 (1H, d), 4,64-4,72 (2H, m), 5,24 (2H, s), 8,14 (1H, s), 8,66 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 391. Exemplo 2

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, os compostos mostrados na Tabela 1 foram preparados pela ciclização da nitropirimidina apropriada dos materiais de partida mostrados como "SM" na Tabela 1. Tabela 1 N°. e Nota Composto SM [1] (7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metü]-7-propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona H2n-Hf Vn n=( >=o /=n n—\ i Intermediário 4 [2] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona H2N-K7 Vnv- n=< >=0 —o ^ Intermediário 5 [3] 2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7,8-diidropteridin-6(5H)-ona h2n-C VV n=< >=0 /=n n—' —o x Intermediário 6

Notas para Tabela 1

Os produtos deram os dados de caracterização mostrados

abaixo:

[1] espectro de 1HRMN: (400 MHz, DMSOd6) δ 0,85 (3H, t), 1,18-1,30 (2H, m), 1,71-1,79 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,73 (3H, s),

3,85-3,87 (1H, m), 4,12 (1H, d), 5,57 (1H, d), 5,81 (2H, s), 7,36 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,22 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 359.

[2] espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3H, d), 2,19 (4H, s), 2,20 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,88 (1H, q), 4,15 (1H, d), 5,51

(1H, d), 5,83 (2H, s), 7,40 (1H, s), 8,18 (1H, s), 10,18 (1H, s); Espectro de massa :(M + H)+329.

[3] espectro de 1H RMN: (400 MHz, DMSOd6) δ 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,73 (2H, s), 7,35 (1Η, s), 8,15 (1Η, s), 10,24 (1Η, s); Espectro de massa : (M + H)+ 315.

O Intermediário 4 usado como o material de partida foi (2S)-2- [(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]pentanoato de benzila e foi preparado como segue: Intermediário 7

(2S)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino] pentanoato de benzila

o

O Intermediário 7 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 2, exceto éster L-norvalina benzílico comercialmente disponível, 4-toluenossulfonato foi usado no lugar do éster L-alanina metílico, cloridreto para dar o Intermediário 7 como óleo amarelo (11,15 g); espectro de 1H RMN Í400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (3H, t), 1,35-1,43 (2H, m), 1,62 (1H, s), 1,64-1,75 (1H, m), 1,67-1,73 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,41 (1H, t), 3,73 (3H, s), 3,74-3,83 (2H, m), 5,16 (2H, s), 7,29-7,36 (5H, m), 8,18 (IH5 s); Espectro de massa : (M + H)+ 357. Intermediário 8

(2S)-2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]pentanoato de benzila

O

Intermediário 8 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 3, exceto o Intermediário 7 foi usado no lugar do Intermediário 2 para dar o Intermediário 8 como uma goma amarela (7,44 g); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (3H, t), 1,50-1,57 (2Η, m), 1,85-2,15 (5Η, m), 2,17 (3Η, s), 3,69 (3Η, s), 4,49 (1Η, d), 4,68 (1H, d), 5,06 (1H, d), 5,19 (1H, d), 5,49-5,53 (1H, m), 7,29-7,36 (5H, m), 7,91 (1H, s), 8,46 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 514,516.

Intermediário 4

(2S)-2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]pentanoato de benzila

o"

àquele usado para a preparação do Intermediário 1, exceto o Intermediário 8 foi aminado no lugar do Intermediário 3 para dar o Intermediário 4 (4,49 g);

espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (3H, t), 1,50-1,58 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,00-2,14 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,47 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,74-4,77 (1H, m), 4,87-4,97 (3H, m), 5,04 (1H, d), 7,19-7,21 (2H, m), 7,28-7,33 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 495.

2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]propionato de metila e foi preparado como segue: Intermediário 9

(2R)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino] propionato de metila

Intermediário 4 foi preparado usando um método análogo

15

O Intermediário 5 usado como o material de partida foi (2R)-

NH

Λ" .0.

O Intermediário 9 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 2, exceto éster D-alanina metílico comercialmente disponível, cloridreto foi usado no lugar do éster L- alanina metílico, cloridreto para dar Intermediário 9 como um óleo amarelo (12,8 g); espectro de 1H RMN: (400 MHz, DMSOd6) δ 1,23 (d, 3H), 3,41 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 8,16 (s, 1H); Espectro de massa : (M + H)+ 253.

Intermediário 5

(2R)-2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]propionato de metila

o"

adicionado a uma mistura de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (8,93 g, 46 mmol) e carbonato de potássio (6,91 g, 50 mmol) em acetona (100 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente e depois a mistura de reação foi filtrada para remover os sais indesejados. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente de 10% a 100% de acetato de etila/isoexano para produzir um óleo amarelo (3,5 g); Espectro de massa : (M + H)+ 410, 412. Este material foi tratado com amônia aquosa concentrada (20 ml) em THF (70 ml). A mistura foi vigorosamente agitada por 2 horas antes de ser dividida entre DCM e água. Os orgânicos foram secados com sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica usando elução de gradiente (30% de acetato de etila/isoexano a 100 % de acetato de etila). O Intermediário 5 foi obtido como um sólido cristalino amarelo (1,73 g, 53 %); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,63 (3Η, d), 2,10 (3Η, s), 2,22 (3Η, s), 3,65 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,44 (1H, s), 4,62-4,73 (2H, m), 5,23 (2H, s), 8,14 (1H, s), 8,66 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 391.

O Intermediário 6 usado como o material de partida foi 2-[(2- amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]acetato de metila e foi preparado como segue: Intermediário 10

2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino] acetato de metila

Intermediário 10 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 2, exceto éster de glicina metílica comercialmente disponível, cloridreto foi usado no lugar do éster L- alanina metílico, cloridreto para dar Intermediário 10 como um óleo amarelo (9,96 g); espectro de 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 1,87 (2H, s), 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,92-3,93 (2H, m), 8,21 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 239. Intermediário 11

2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)- metil]amino] acetato de metila

o

Intermediário 11 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 3, exceto Intermediário 10 foi usado no lugar do Intermediário 2 para dar o Intermediário 11 como um óleo marrom (6,28 g); espectro de 1H RMN: (500 MHz, DMSOd6) δ 2,15 (3Η, s), 2,18 (4H, s), 3,70 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,46 (2H, s), 4,85 (2H, s), 8,09 (1H, s), 8,83 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 396, 398. Intermediário 6

2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino] acetato de metila

o

Intermediário 6 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 1, exceto Intermediário 11 foi usado no lugar do Intermediário 3 para dar Intermediário 6 como um sólido amarelo (2,87 g); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 2,10 (3Η, s), 2,18 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,71 (2H, s), 7,28 (1H, s), 7,42 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,66 (1H, s) Espectro de massa : (M + H)+ 377. Exemplo 3

(7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7-dimetil-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona

(7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona (Exemplo 1) (164 mg, 0,5 mmol) foi agitado em THF anidro (1 ml) e trifenilfosfína (400 mg, 1,53 mmol) e metanol (0,2 ml, 4,94 mmol) foram adicionados. DIAD (0,3 ml, 1,52 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi portada em um cartucho SCX e lavada com THF e metanol, depois eluindo com amônia metanólica (7 Μ). O produto foi ainda purificado pela MPLC eluindo com O a 15 % de metanol/DCM. O composto do título foi isolado como uma espuma incolor da depois trituração e re-concentração a partir de éter (113 mg, 66 %); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, d), 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,03-4,15 (2H, m), 4,66 (2H, s), 5,71 (1H, d), 7,57 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 343. Exemplo 4

Usando um procedimento similar àquele usado par a síntese do Exemplo 3, os compostos mostrados na Tabela 2 foram preparados a partir da 7,8-diidropteridin-6-ona apropriada (SM na Tabela 2) e álcool apropriado (ROH na Tabela 2).

Tabela 2

N°. e Nota Composto ROH SM [1] (7S)-2-amino-5-etil-8-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona H2N N N "" CH3CH2OH Exemplo 1 N0. e Nota Composto ROH SM [2] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin- 2-il)metil]-5,7-dimetil-7,8-diidropteridin-6(5H)- ona I CH3OH Exemplo 2 [2] [3] 2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-5-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona H2N N N CH3OH Exemplo 2[3]

Notas para Tabela 2

Os produtos deram os dados de caracterização mostrados

abaixo:

[1] espectro de 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 1,22 (3H, t), 1,36 (3H, d), 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,70-3,81 (4H, m), 3,91-3,98 (1H, m),

4,03 (1H, q), 4,09 (1H, d), 4,66 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,60 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 356.

[2] espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, d), 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,04-4,15 (2H, m), 4,65

(2H, s), 5,71 (1H, d), 7,57 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 343.

[3] espectro de 1HRMN: (400 MHz, DMSOd6) δ 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,83 (2H, s), 7,57 (1H, s), 8,14 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 329.

Exemplo 5 (7S)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiri idropteridin-2-amina

H

o--.

(7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona (Exemplo 1) (164 mg, 0,50 mmol) foi agitada em THF (3 ml) e complexo de borano THF (1 M em THF, 2 ml, 2 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois aquecida ao refluxo por 30 minutos. A mistura foi lentamente tratada com ácido clorídrico (2 M, 5 ml). A solução foi portada em uma coluna SCX e lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia metanólica (7 M) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Outra purificação foi obtida pela MPLC eluindo com 5 a 30 % de metanol/ DCM para dar o composto do título como uma espuma cremosa (115 mg, 73 %); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, d), 2,24 (6H, s), 2,94- 2,97 (1H, m), 3,13-3,17 (1H, m), 3,20 (1H, s), 3,57-3,62 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,32 (1H, d), 4,36 (2H, s), 5,59 (1H, d), 7,33 (1H, s), 8,17 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 315. Exemplo 6

Usando um procedimento similar àquele usado par a síntese do Exemplo 5, os compostos mostrados na Tabela 3 foram preparados pela redução da 7,8-diidropteridin-6-ona apropriada (SM na Tabela 3). Tabela 3

N0. e Nota Composto SM [1] (7S)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7- dimetil-5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina (105 mg) Exemplo 3 [2] (7R)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil- 5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina (70 mg) H Exemplo 2 [2] [3] (7R)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7- dimetil-5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina (47 mg) Exemplo 4 [2] [4] 8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-metil-5,6,7,8- tetraidropteridin-2-amina xyS H2N N N Exemplo 4 [3]

Os produtos deram os dados de caracterização mostrados abaixo:

[1] espectro de 1H RMN; (400 MHz5 CDCl3) δ 1,25 (3H, d), 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,72-2,74 (4H, m), 2,93-2,97 (1H, m), 3,59-3,64 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,32 (3H, d), 5,60 (1H, d), 7,18 (1H, s), 8,16 (1H, s);

Espectro de massa : (M + H)+ 329.

[2] espectro de 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, d), 2,24 (6H, s), 2,94-2,97 (1H, m), 3,13-3,17 (1H, m), 3,25 (1H, s), 3,57-3,61 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,32 (1H, d), 4,37 (2H, s), 5,59 (1H, d), 7,34 (1H, s), 8,17 (1H, s); Espectro de massa: (M + H)+315.

[3] espectro de 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (3H, d),

2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,72-2,74 (4H, m), 2,96 (1H, dd), 3,59-3,64 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,28-4,39 (3H, m), 5,60 (1H, d), 7,18 (1H, s), 8,16 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 329.

[4] espectro de 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,15 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,88 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,65-3,69 (3H, m), 4,34 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,10 (1H, s), 8,09 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 315.

Exemplo 7

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, os compostos mostrados na Tabela 4 foram preparados pela ciclização da nitropirimidina apropriada dos materiais de partida mostrados como "SM" na Tabela 4.

Tabela 4

N0. e Nota Composto SM [1] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]-7-(2-metilpropil)-7,8-diidropteridin-6(5H)- ona W NH -^N A L \ I1 N x NH2 Intermediário 12 N0. e Nota Composto SM [2] (7R)-2-amino-7-benzil-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil- piridin-2-il)metil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona VT^ "HU0' nh2 Intermediário 13 [3] {(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)- metil]-6-oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}acetato de metila .OO / tX V-n n—χ >=n V// V- h2n ' o— Intermediário 14 [4] (7R)-2-amino-8 - [(4-metóxi-3,5 -dimetil-piridin-2-il)- metil]-7-propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona O N-^ Ν/ Vn n^Sv >-N V// y- h2n ' o— Intermediário 15

Notas para Tabela 1

Os produtos deram os dados de caracterização mostrados

abaixo:

[1] espectro de 1H RMN Í400 MHz, CDCl3) δ 0,91-0,93 (6H, m), 1,65-75 (3H, m), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,00 (1H, t), 4,12

(1H, d), 5,69-5,76 (3H, m), 7,42 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,50 (1H, br); Espectro de massa : (M + H)+.

[2] espectro de 1H RMN Í400 MHz, CDCl3) δ 2,13 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,08-3,13 (1H, m), 3,30-3,34 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,16 (1H, d),

4,35 (1H, t), 5,72 (2H, s), 5,77 (1H, d), 6,93 (1H, s), 7,07-7,19 (5H, m), 8,20 (1H, s); Espectro de massa : 405 (M + H)+.

[3] espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,19 (6H, s), 2,72-2,92 (2Η, m), 3,51 (3Η, s), 3,73 (3Η, s), 4,23 (1Η, d), 4,29 (1H, t), 5,45 (1H, d), 5,76 (2H, s), 7,37 (1H, s), 8,14 (1H, s), 10,33 (1H, s); Espectro de massa :387 (M + H)+.

1,12-1,35 (2H, m), 1,65-1,81 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,81-3,88 (1H, m), 4,11 (1H, d), 5,56 (1H, d), 5,80 (2H, s), 7,36 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,22 (1H, s); Espectro de massa : 357 (M + H)+.

2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-i amino]-4-metil-pentanoato de metila e foi preparado como segue: Intermediário 16

(2R)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino]-4-metil-pentanoato de metila

o

Intermediário 16 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 2, exceto éster de D-Ieucina metílico comercialmente disponível, cloridreto foi usado no lugar do éster L- alanina metílico, cloridreto para dar Intermediário 16 como um óleo amarelo; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,86-0,93 (6H, dd), 1,53-1,57 (2H, t), 1,73-1,80 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,40 (1H, t), 3,71 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,74-3,84 (2H, m), 8,19 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 295.

Intermediário 17

(2R)-2- [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)- [(4-metóxi-3,5 -dimetil-piridin-2-

[4] espectro de Ή RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,85 (3H, t),

O Intermediário 12 usado como o material de partida foi (2R)- il)metil]amino]-4-metil-pentanoato de metila

o

Intermediário 17 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 3, exceto o Intermediário 16 foi usado no lugar do Intermediário 2 para dar o Intermediário 17 como uma goma amarela; espectro de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (3H, d), 1,03 (3H, d), 1,81-1,91 (3H, m), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,57 (1H, d), 4,78 (1H, d), 5,70-5,73 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,44 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 452, 454. Intermediário 12

(2R)-2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]-4-metil-pentanoato de metila

o

Intermediário 12 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 1, exceto o Intermediário 17 foi usado no lugar do Intermediário 3 para dar o Intermediário 12 como um sólido amarelo; espectro de 1H RMN Í300 MHz, DMSOd6) δ 0,88 (3H, d), 0,96 (3H, d), 1,77-1,85 (2H, m), 1,90-1,97 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,48 (1H, d), 4,63 (1H, d), 5,15-5,18 (1H, m), 7,03- 7,49 (2H, br), 8,05 (1H, s), 8,53 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 433.

O Intermediário 13 usado como o material de partida foi (2R)- 2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-pm il)metil]amino]-3-fenil-propionato de benzila e foi preparado como segue: Intermediário 18

(2R)-2- [(4-metóxi-3,5 -dimetil-piridin-2-il)metilamino] -3 -fenil-propionato de

àquele usado para a preparação do Intermediário 2, exceto éster de D- fenilalanina benzílico comercialmente disponível, 4-toluenossulfonato foi usado no lugar do éster L-alanina metílico, cloridreto para dar Intermediário 18 como um óleo amarelo; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,09 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,02-3,04 (2H, m), 3,68 (1H, t), 3,71 (3H, s), 3,74-3,84 (2H, m), 5,02-5,09 (2H, m), 7,13-7,37 (10H, m), 8,14 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 405. Intermediário 19

(2R)-2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]-3-fenil-propionato de benzila

o"

benzila

o

Intermediário 18 foi preparado usando um método análogo

Intermediário 19 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do Intermediário 3, exceto Intermediário 18 foi usado no lugar do Intermediário 2 para dar Intermediário 19 como uma goma amarela; espectro de 1H RMN Í400 MHz, CDCl3) δ 1,98 (3Η, s), 2,17 (3H, s), 3,33-3,46 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,41 (1H, d), 4,60 (1H, d), 5,00 (1H, d), 5,17 (1H, d), 5,54 (1H, t), 7,19-7,36 (10H, m), 7,93 (1H, s), 8,48 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 562, 564. Intermediário 13

(2R)-2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]-3-fenil-propionato de benzila

o

Intermediário 13 foi preparado usando um método análogo

àquele usado para a preparação do Intermediário 1, exceto Intermediário 19 foi usado no lugar do Intermediário 3 para dar Intermediário 13 como um sólido amarelo; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,97 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,38 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,67 (3H, s), 4,28 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,89-4,99 (4H, m), 5,05 (1H, d), 7,16-7,32 (10H, m), 8,08 (1H, s), 8,63 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 543.

O Intermediário 14 usado como o material de partida foi (2R)- 2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]butanodioato de dimetila e foi preparado como segue: Intermediário 20

(2R)-2- [(4-metóxi-3,5 -dimetil-piridin-2-il)metilamino] butanodioato de dimetila ο

Intermediário 20 foi preparado usando um método análogo

àquele usado para a preparação do Intermediário 2, exceto éster dimetílico do ácido D-aspártico comercialmente disponível, cloridreto foi usado no lugar do éster L-alanina metílico, cloridreto para dar Intermediário 20 como um óleo

amarelo; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,21 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,70-2,76 (1H, m), 2,77-2,84 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,77-3,81 (1H, m), 3,84 (1H, d), 3,91 (1H, d), 8,18 (1H, s); Espectro de massa 1 (M + H)+ 311. Intermediário 21

(2R)-2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin--2- il)metil]amino]butanodioato de dimetila

O"

àquele usado para a preparação do Intermediário 3, exceto Intermediário 20 foi usado no lugar do Intermediário 2 para dar Intermediário 21 como uma

goma amarela; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,13 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,23 (1H, dd), 3,44 (1H, dd), 3,66 (3H, s), 3,74 (6H, s), 4,70 (1H, d),

+

Intermediário 21 foi preparado usando um método análogo 4,77 (1Η, d), 5,11-5,19 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,52 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 468, 470. Intermediário 14

(2R)-2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]butanodioato de dimetila

o"

àquele usado para a preparação do Intermediário 1, exceto Intermediário 21 foi usado no lugar do Intermediário 3 para dar Intermediário 14 como um sólido amarelo; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,10 (3H, s), 2,21

(3H, s), 3,20-3,26 (1H, m), 3,44-3,50 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,55 (1H, d), 4,68 (1H, d), 4,87-4,90 (1H, m), 5,25 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,65 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 449.

2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil] amino]pentanoato de benzila e foi preparado como segue: Intermediário 22

(2R)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino]pentanoato de benzila

àquele usado para a preparação do Intermediário 2, 4-toluenossulfonato do

Intermediário 14 foi preparado usando um método análogo

O Intermediário 15 usado como o material de partida foi (2R)-

o

Intermediário 22 foi preparado usando um método análogo éster D-norvalina benzílico comercialmente disponível foi usado no lugar do éster L-alanina metílico, cloridreto para dar Intermediário 22 como um óleo amarelo; espectro de 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,88 (3H, t), 1,36-1,42 (2H, m), 1,62-1,75 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,41 (1H, t), 3,73 (3H, s), 3,74-3,82 (2H, m), 5,16 (2H, s), 7,29-7,37 (5H, m), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 357. Intermediário 23

(2R)-2-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]pentanoato de benzila

àquele usado para a preparação do Intermediário 3, exceto Intermediário 22 foi usado no lugar do Intermediário 2 para dar Intermediário 23 como uma goma amarela; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (3H, t), 1,48 - 1,60 (2H, m), 1,91-1,99 (1Η, m), 2,02 (3H, s), 2,04-2,15 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,48 (1H, d), 4,68 (1H, d), 5,06 (1H, d), 5,19 (1H, d), 5,49- 5,53 (1H, m), 7,29-7,37 (5H, m), 7,91 (1H, s), 8,46 (1H, s); Espectro de massa :(M + H)+514, 516. Intermediário 15

(2R)-2-[(2-amino-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]amino]pentanoato de benzila

o

10

Intermediário 23 foi preparado usando um método análogo ο

Intermediário 15 foi preparado usando um método análogo

àquele usado para a preparação do Intermediário 1, exceto Intermediário 23 foi usado no lugar do Intermediário 3 para dar Intermediário 15 como um sólido amarelo; espectro de 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,96 (3H, t), 1,50- 1,61 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,01-2,16 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,47 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,74-4,78 (1H, m), 4,85-4,98 (3H, m), 5,04 (1H, d), 7,19-7,22 (2H, m), 7,28-7,33 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 495. Exemplo 8

2-Amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-5,7- diidropteridin-6-ona

dimetil-piridin-2-il)metil]amino]acetato de metila (Intermediário 25) (2,0 g) foi dissolvido em ácido acético (120 ml) e aquecido a 65° C. Pó de ferro (5 g) foi adicionado e a mistura aquecida a 85° C por 40 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar, filtrada e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica, eluindo com misturas crescentemente polares de metanol DCM (1/99-10/90) para dar o produto bruto. O produto foi triturado com metanol (3 ml) e o sólido resultante separado por filtração depois redissolvido em HCl 5 N aquoso (5

Cl

2-[(2-amino-6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5- ml) e aquecido a 80° C por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada, evaporada até a secura e o resíduo triturado com solução aquosa de amônia (d=0,880). O sólido resultante foi separado por filtração para dar o composto do título (129 mg) como um sólido de cor bege; espectro de Ή RMN (400 MHz, DMSO) 2,20 (6H, s), 3,74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,17 (2H, s), 8,15 (1H, s), 9,92 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+349,37, 351,33

O 2-[(2-amino-6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil]amino]acetato de metila (Intermediário 25) usado como material de partida foi feito como segue: Intermediário 24

2-[(2-amino-6-hidróxi-5-nitro-pirim 2-il)metil]amino] acetato de metila, aduto de DMF

A uma mistura de N,N-diisopropiletilamina (3,86 ml) e 2-[(4- metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino]acetato de metila (Intermediário 10) (2,38 g) em DMF (50 ml) foi adicionada 2-amino-4-cloro-5-nitro-6- hidroxipirimidina sólida (1,9 g) (preparada como descritos na Justus Leibigs Annalen der Chemie (1964), 677, 113-126). a solução amarela foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo dividido entre DCM e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado evaporado até a secura para dar Intermediário 24 como um sólido amarelo (3,65 g). RMN mostrou a presença de 1 equivalente de DMF; espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,15 (2Η, s), 4,63 (2Η, s), 6,79-7,13 (2Η, br), 7,97 (1H, s), 8,14 (1H, s), 10,77 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 393,35.

Intermediário 25

2-[(2-amino-6-cloro-5-nitro-pirimidm^ il)metil] amino] acetato de metila

dimetil-piridin-2-il)metil]amino]acetato de metila, aduto de DMF (Intermediário 24) (2 g) foi dissolvido em tolueno e a solução evaporada até a secura. Este procedimento foi repetido duas vezes mais para dar 2-[(2-amino- 6-hidróxi-5 -nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5 -dimetil-piridin-2-il)metil] aminojacetato de metila, livre de DMF, como um sólido marrom claro. Todo deste material foi adicionado ao oxicloreto de fósforo agitado (40 ml) e aquecido até 90° C por 20 minutos. A mistura foi evaporada até a secura e submetida a azeotropia com tolueno para dar Intermediário 25 (1,9 g) como uma goma marrom; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 2,14 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,07 (2H, s), 8,17 (1H, s); Espectro de massa : (M + HD+411,33. Exemplo 9

2-Amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-4-metilsulfanil-5,7- diidropteridin-6-ona

O" Cl

O

2-[(2-amino-6-hidróxi-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-

A uma solução de 2-[(2-amino-6-metilsulfanil-5-nitro- pirimidin-4-il)- [(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil] amino] acetato de metila (Intermediário 26) (212 mg) em ácido acético glacial (5 ml) agitado a 70° C foi adicionado pó de ferro (120 mg). A mistura de reação foi aquecida a 70° C por 30 minutos depois foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, o evaporado até a secura e submetida a azeotropia com tolueno para dar uma goma marrom. Este material foi agitado com 5 % de metanol em DCM (10 ml) e depois filtrado para remover os resíduos de ferro. O filtrado foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica eluindo com um gradiente crescentemente polar de metanol/DCM (0/100 a 5/95) para dar o composto do título (52 mg) como um sólido bege. espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 2,11 (6H, s), 2,37 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,68 (2H, s), 5,80 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,34 (1H, s); Espectro de massa : (M + HYt" 361,44. O 2-[(2-amino-6-metilsulfanil-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-

metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]amino]acetato (Intermediário 26) usado como material de partida foi feito como segue: Intermediário 26

2-[(2-Ainino-6-metilsulfanil-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5-dimetil- piridin-2-il)metil] amino] acetato

H0N

—o

2-[(2-amino-6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil]amino]acetato de metila (Intermediário 25) (250 mg) foi dissolvido em DMA (3 ml) e metanotiolato de sódio (43 mg) adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi monitorada pela LC/MS durante a adição de porções adicionais de metanotiolato de sódio, até que todo o material de partida fosse consumido. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica, eluindo com um gradiente crescentemente polar de acetato de etila/DCM (0/100 a 20/80) para dar Intermediário 26 como uma espuma amarela (218 mg), espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 2,06 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,99 (2H, s), 8,09 (1H, s); Espectro de massa: (M + H)+ 423,13. Exemplo 10

(7R)-2-Amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-(3-metóxi- propil)-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona

metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona (Exemplo 2[2]) (60 mg, 0,18 mmol) foi colocada em suspensão em THF (10 ml) e o 3-metóxi-l-propanol (70 μΐ, 0,73 mmol) foi adicionado, seguido pela trifenilfosfina (192 mg, 0,73 mmol) e DIAD (144 μΐ, 0,73 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Uma outra quantidade de trifenil-fosfina (192 mg, 0,73 mmol) e DIAD (144 μΐ, 0,73 mmol) foram adicionados e agitação continuada por 2 horas. Uma outra quantidade de trifenilfosfina (192 mg, 0,73 mmol) e DIAD (144 μΐ, 0,73 mmol) foram adicionados e agitação continuada durante a noite. A análise de TLC e LCMS mostrou a reação completa; a mistura foi diluída com metanol (5 ml) e portada em uma coluna de SCX-2 que foi equilibrada

15

(7R)-2-Amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- com 30 % de metanol em DCM. A coluna foi eluída com 30 % de metanol em DCM para remover as impurezas, depois com 30 % (3 M NH3 em metanol) em DCM para eluir o produto. As frações apropriadas foram concentradas a vácuo; o resíduo (cerca de 40 mg) foi verificado ser uma mistura de produtos N- e O-alquilados. A amostra foi dissolvida em metanol (5 ml) e HCl 6 N (2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. LCMS mostrou a hidrólise completa do material O-alquilado; o material N-alquilado desejado foi inalterado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia, eluindo com 0 a 5 % (metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1) em DCM. As frações apropriadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma goma amarela clara (20 mg, 27%); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, d), 1,89 (2H, ddt), 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,39 (2H, td), 3,75 (3H, s), 3,81 (1H, dd), 3,97 (1H, dd), 4,03 (1H, q), 4,09 (1H, d), 4,67 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 401.

Exemplo 11

Usando um procedimento similar àquele usado par a síntese do Exemplo 3, os compostos mostrados na Tabela 5 foram preparados a partir da 7,8-diidropteridin-6-ona apropriada (SM na Tabela 5) e álcool apropriado (ROH na Tabela 5). THF ou DCM podem ser usados como solvente, como indicado na Tabela 5. As quantidades adicionais de trifenilfosfina e DIAD foram adicionadas (tipicamente 4 equivalentes de cada um adicionados a cada 2 horas) até que a maior parte dos materiais de partida fossem consumidos. Em todos os casos o excesso foi removido durante a etapa de purificação de SCX (como descritos para o exemplo 10). Onde indicado, para facilitar a purificação dos compostos N-alquilados requeridos, Os isômeros O-alquilados foram hidrolisados na temperatura ambiente com ácido clorídrico e metanol (como descritos para o exemplo 10), antes da purificação pela MPLC ou HPLC de fase reversa preparativa . A purificação, em alguns casos, também pode ser obtida pela cristalização fracionária. A escolha do método de purificação foi determinada com base na facilidade de separação, como julgado a partir da análise de TLC

e LCMS. Tabela 5

N0. e Nota Composto ROH Solvente SM [1] 2-amino-8-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil]-5- (3-metóxi-propil)-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona o Xx Λ^ο- 1 N^N NH2 MeO(CH2)3OH THF Exemplo 2 [3] [2] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] - 7-metil-5-(2-feniletil)-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona pfayO N ff J- N H2N PhCH2CH2OH THF Exemplo 2 [2] [3] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] - 7-metil-5-(2-piperazin-1 - iletil)-7,8-diidropteridin- 6(5H)-ona Nv ff J-N H2N ô 1 (Ao THF Exemplo 2 [2] N°. e Nota Composto ROH Solvente SM [4] (7R)-2-amino-5-(2,2- difluoroetil)-8-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)- ona NH2 1 I n^sNI 0A^nV F CHF2CH2OH THF Exemplo 2 [2] [5] 2-amino-8-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil] -5 - (3-metil-butil)-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona tfufc+ ΝγΝ NH2 THF Exemplo 2 [3] [6] 2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 5-(3-metilbutil)-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona ΝγΝ NH2 DCM Exemplo 8 [7] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7-metil-5-(3-metilbutil)-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona NH2 N^N DCM Exemplo 2 [2] N0. e Nota Composto ROH Solvente SM [Β] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7-metil-5-propil-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona NH, 1 2 N^N , V^nVy0- J-γΚ N Jk CH3(CH2)2OH DCM Exemplo 2 [2] [9] (7R)-2-amino-5-benzil-8-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7-metil-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona H2N χ V /^N \ PhCH2OH THF Exemplo 2 [2] [10] (7R)-2-amino-5- (ciclopropilmetil) -8-[(4- metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2- il)metil] -7-metil-7,8 - diidropteridin-6(5H)-ona NH2 k 1 T N M Γ OH THF Exemplo 2 [2] [11] (7R)-2-amino-8- [(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7-metil-5-(2-pirrolidin-l- iletil)-7,8-diidropteridin- 6(5H)-ona H2N V Λ ΓΛ /—o» THF Exemplo 2 [2] N°. e Nota Composto ROH Solvente SM [12] (7R)-2-amino-5 - [2- (dimetilamino) -2-metilpropil]- 8-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)- ona NH2 N^N ^-OH >r DCM Exemplo 2 [2] [13] (7R)-2-amino-5-[3- (dimetilamino) -propil]-8-[(4- metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]-7-metil-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona H2N / /NK Me2N(CH2)3OH THF Exemplo 2 [2] [14] (7R)-2-amino-8 - [(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7-metil-5-(2-morfòlin-4-iletil)- 7,8-diidropteridin-6(5H)-ona ' / V-N7 N-^ N. Ii y-H H2N /-\ /-OH O_^N—' THF Exemplo 2 [2] N°. e Nota Composto ROH Solvente SM [15] (7R)-2-amino-8- [(4-metóxi- 3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] - 7-metil-5-(2-piridin-4-iletil)- 7,8-diidropteridin-6(5H)-ona Nv } J- N H2N THF Exemplo 2 [2] [16] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7-metil-5-(2-piridin-3-iletil)- 7,8-diidropteridin-6(5H)-ona N. } J-N H2N THF Exemplo 2 [2] [17] (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7-metil-5 -(3 -piridin-3 - ilpropil)-7,8-diidropteridin- 6(5H)-ona N N-/ ^ ν W1 <3 ° v Qv .OH rI THF Exemplo 2 [2] [18] 2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 5-(2-piridin-3-iletil)-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona NH, I2 N^N ^fV-Xl O^ o Sr Ν=λ / OH DCM/ THF (1:1) Exemplo 8 N°. e Nota

Composto

ROH

Solvente

SM

[19]

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil]-5- propil-7,8 -diidropteridin- 6(5H)-ona

CH3(CH2)2OH

DCM

Exemplo 2 [3]

N N NH,

[20]

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7-metil-5-[2-(2- oxoimidazolidin-1 -il)etil]-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona

O

Λ

HN N'

-OH

THF

Exemplo 2 [2]

O

U1M

N

Nv // J-H

H2N

-Çn

O

[21]

(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi- 3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] - 7-metil-5-[2-(2-oxopirrolidin- 1 -il)etil]-7,8-diidropteridin- 6(5H)-ona

-OH

THF

Exemplo 2 [2]

N-

[22] 2-amino-5-benzil-4-cloro-8- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)-metil]-7,8-diidropteridin- 6(5H)-ona

PhCH2OH

THF

Exemplo 8 N°. e Nota Composto ROH Solvente SM [23] 2-amino-4-cloro- 8 - [(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] - 5-propil-7,8-diidropteridin- 6(5H)-ona NH2 N^N r v ^ J o CH3(CH2)2OH THF Exemplo 8 [24] 2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi- 3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] - 5-(2-feniletil)-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona NH2 N^N PhCH2CH2OH THF Exemplo 8

Notas para Tabela 5

A seguir da purificação de SCX os produtos foram ainda purificados como segue, e deram os dados de caracterização mostrados abaixo:

[1] Purificação foi obtida pela MPLC em sílica eluindo com 2

% a 10 % de metanol em DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ 1,74-1,80 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,74 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,11 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,86 (2H, s), 7,62 (1H, s), 8,15 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 387. [2] O produto foi agitado em HCl 6 N/metanol por 2 horas,

concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 10 % de metanol em DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,33 (3H, d), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,84-3,94 (1H, m), 3,99-4,15 (3H, m), 4,68 (2H, s), 5,69 (1H, d), 7,16-7,32 (5H, m), 7,56 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 433.

[3] O produto foi agitado em HCl concentrado (37 %) (1 ml) e metanol (5 ml) por 2 horas, depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela MPLC em sílica eluindo com 2 % a 20 % de metanol em

DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, d), 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,40-2,48 (2H, m), 2,53-2,60 (4H, m), 2,84-2,89 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,80-3,85 (1H, m), 4,00-4,14 (3H, m), 4,67 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,69 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+441.

[4] O produto foi agitado em HCl 6N/metanol por 2 horas, concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela MPLC em sílica

eluindo com 0 % a 10 % de metanol em DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (3H, d), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,86- 3,95 (1H, m), 4,08-4,16 (2H, m), 4,31-4,40 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,69 (1H, d), 5,85-6,16 (1H, m), 7,74 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+393.

[5] Purificação foi obtida pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 3 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em acetato de etila. O material resultante foi recristalizado duas vezes a partir de acetato de etila/isoexano; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (3H, s), 0,98

(3H, s), 1,51 (2H, m), 1,66 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,82 (2H, m), 4,14 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,46 (1H, s), 8,17 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 385.

[6] Purificação foi obtida pela MPLC em sílica eluindo com 50 % a 60 % de acetato de etila/isoexano. O material resultante foi recristalizado

a partir de acetato de etila/isoexano espectro de; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,87 (6H, d), 1,39 (2H, ddd), 1,49 (2H, ddd), 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,12 (2H, ddd), 4,72 (2H, s), 4,77 (2H, s), 8,14 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+419, 421.

[7] Purificação foi obtida pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 3 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em acetato de etila. O material resultante foi agitado em HCl 6N/metanol por 2 horas, depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela AlPLC em sílica eluindo com 0 % a 3 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] in acetato de etila; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (6H, d), 1,36 (3H, d), 1,48 (2H, dddd), 1,64 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,74 (1H, ddd), 3,86 (1H, ddd), 4,03 (1H, q), 4,10 (1H, d), 4,86 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,55 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 399.

[8] Purificação foi obtida pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 3 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em DCM; espectro de ^H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (3H, t), 1,37 (3H, d), 1,65 (2H, tq), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,70 (1H, ddd), 3,75 (3H, s), 3,84 (1H, ddd), 4,03 (1H, q), 4,09 (1H, d), 4,75 (2H, s), 5,71 (1H, d), 7,57 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa: (M + H)+371.

[9] O produto foi agitado em HCl 6N/metanol por 16 horas, concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela AlPLC em sílica eluindo com 0 % a 7% [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em acetato de etila. O material resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila/isoexano; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,51 (3H, d), 2,19 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,16 (1H, d), 4,24 (1H, q), 4,75 (1H, d), 5,00 (2H, s), 5,30 (1H, d), 5,71 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,32 (2H, dd), 7,39 (1H, s), 8,20 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+419.

[10] O produto foi agitado em HCl 6 N/metanol por 16 horas, concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 7% [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em acetato de etila; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,36 (1H, m), 0,41 (1H, m), 0,50 (2H, m), 1,11 (1H, m), 1,38 (3H, d), 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,63 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 4,03 (1H, q), 4,11 (1H, d), 4,78 (2H, s), 5,72 (1H, d), 7,69 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+383. [11] O produto foi agitado em HCl 6 N/metanol por 16 horas, concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 5 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, d), 1,77 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,68 (2H, ddd), 3,75 (3H, s), 3,86 (1H, ddd), 4,03 (1H, q), 4,04 (1H, ddd), 4,08 (1H, d), 4,63 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 426.

[12] O produto foi purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 7% [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 (6H, s), 1,33 (3H, d), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (6H, s), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, br.s), 3,99 (1H, q), 4,08 (1H, d), 4,62 (2H, s), 5,69 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 428.

[13] O produto foi agitado em HCl 6 N/metanol por 2 horas, depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 5 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, d), 1,80 (2H, ddt), 2,17 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,33 (2H, td), 3,75 (3H, s), 3,79 (1H, dt), 3,93 (1H, dt), 4,03 (1H, q), 4,09 (2H, d), 4,65 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 414.

[14] O produto foi agitado em HCl 6 N/metanol por 16 horas, depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 5 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em DCM. Outra purificação foi pela HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com 20 % a 40 % de acetonitrila em água contendo 1 % de solução aquosa de amônia (d = 0,88); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (3H, d), 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,51 (4H, m), 2,56 (2H, dd), 3,66 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,04 (1H, q), 4,10 (1H, d), 4,64 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,67 (1H, s), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 442. [15] Purificação foi obtida pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 6 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em acetato de etila; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,32 (3H, d), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,92 (2H, t), 3,76 (3H, s), 4,03 (1H, q), 4,05 (1H, dd), 4,08 (1H, d),

4,12 (1H, dd), 4,65 (2H, s), 5,68 (1H, d), 7,14 (2H, dd), 7,60 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,50 (2H, dd); Espectro de massa : (M + H)+ 434.

[16] O produto foi agitado em HCl 6 N/metanol por 5 horas depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 6 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em acetato

de etila. Outra purificação foi realizada pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 5 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em DCM; espectro de ^H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,31 (3H, d), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,94 (2Π, t), 3,76 (3H, s), 3,96 (1H, dd), 4,01 (1H, q), 4,08 (1H, d), 4,14 (1H, dd), 4,66 (2H, s), 5,68 (1H, d), 7,20 (1H, ddd), 7,57 (1H, ddd), 7,59 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,45 (1H, d), 8,47 (1H, dd); Espectro de massa : (M + H)+ 434.

[17] O produto foi agitado em HCl 6 N/metanol por 5 horas, depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 6 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1 em acetato de etila. Outra purificação foi realizada pela MPLC em sílica eluindo com 0

% a 5 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em DCM; espectro de ^H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (3H, d), 1,95 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,67 (2H, t), 3,74 (3H, s), 3,81 (1H, ddd), 3,91 (1H, ddd), 4,06 (1H, q), 4,09 (1H, d), 4,64 (2H, s), 5,69 (1H, d), 7,21 (1H, ddd), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, ddd), 8,17 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,45 (2H, dd); Espectro de massa : (M + H)+448.

[18] O produto foi purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 2 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em acetato de etila. Outra purificação foi realizado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 2 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em DCM espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,20 (3Η, s), 2,24 (3Η, s), 2,91 (2Η, t), 3,77 (3Η, s), 3,97 (2Η, s), 4,33 (2Η, t), 4,72 (2Η, s), 4,74 (2Η, s), 7,17 (1Η, dd), 7,50 (1Η, dd), 8,13 (1Η, s), 8,37 (1Η, d), 8,44 (1Η, dd); Espectro de massa : (M + H)+454, 456.

[19] O produto foi purificado pela MPLC em sílica eluindo

com 0 % a 3 % [metanol/NH3 concentrado (aquoso) 10:1] em acetato de etila. O material resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila/isoexano; espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,89 (3H, t), 1,56 (2H, tq), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,10 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,84 (2H, s), 7,62 (1H, s), 8,15 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+357.

[20] Purificada pela HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com 20 % a 40 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia aquosa (d = 0,88); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,29 (3H, d), 2,11 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,22-3,35 (3H, m), 3,36-3,53 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,69-3,77

(1H, m), 3,95-4,15 (4H, m), 4,57 (2H, s), 5,63 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,10 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 441,50.

[21] O produto foi agitado em metanol/HCl 6 N por 16 horas, depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com 20 % a 40 % de acetonitrila em água

contendo 1 % de amônia aquosa (d = 0,88); espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,68-1,75 (2H, m), 1,98 (2H, t), 1,15 (3H, d), 2,09 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,18-3,36 (3H, m), 3,38-3,46 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 3,83 (1H, q), 4,01 (1H, d), 5,47 (1H, d), 5,89 (2H, s), 7,67 (1H, s), 8,09 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 440,52 [22] Purificação foi obtida pela HPLC de fase reversa

preparativa, eluindo com 20 % a 40 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia aquosa (d = 0,88); espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,16 (3H, s), 2,21 (4H, s), 3,75 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,40 (2H, s), 7,09-7,14 (2H, m), 7,18-7,29 (m, 3H), 8,18 (1H, s); Espectro de massa : (Μ + H)+ 439,43

[23] O produto foi agitado em metanol/HCl 6 N por 16 horas,

depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 10 % de metanol em DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,74 (3H, t), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,99 (2H, t), 4,65 (2H, s), 4,71 (2H, s), 8,07 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+391,39

depois concentrado sob pressão reduzida e purificado pela MPLC em sílica eluindo com 0 % a 10 % de metanol em DCM; espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,26 (2H, t), 4,65 (4H, s), 7,05-7,18 (5H, m), 8,07 (1H, s); Espectro de massa: (M + H)+ 453,15 Exemplo 12

Ácido {(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6-oxo-

5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}acético

solução de {(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)-metil]-6-oxo- 5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il} acetato de metila (272 mg, 0,26 mmol) (Exemplo 7[3]) em metanol (1 ml) e THF (3 ml). A mistura foi agitada por 2 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. A solução foi diluída com água (1 ml) e feita ácido pela adição do ácido acético. Esta solução foi portada em uma coluna de SCX, lavada com água e depois metanol e o

[24] O produto foi agitado em metanol/HCl 6 N por 16 horas,

o

Hidróxido de sódio (1 ml, 2 M, 2 mmol) foi adicionado a uma produto foi eluído com amônia 2 M em metanol. Assim, o composto do título foi obtido como um sólido creme (169 mg, 65 %); espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,18 (6H, s), 2,29 (1H, d), 2,38 (1H, d), 3,72 (3H, s), 4,13- 4,15 (1H, m), 4,41 (1H, d), 5,49 (1H, d), 5,55 (2H, s), 7,27 (1H, s), 8,13 (1H, s), 9,91 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 373. Exemplo 13

2-{(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6-oxo-5,6,7,8- tetraidropteridin-7-il} acetamida

HATU (128 mg, 0,34 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2- {(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6-oxo-5,6,7,8-

tetraidropteridin-7-il} acetamida (106 mg, 0,28 mmol) (Exemplo 12) e diisopropiletilamina (0,1 ml) em DMF (2 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos e amônia aquosa concentrada (0,2 ml) foi depois adicionada. A mistura de reação foi agitada por 16 horas na temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre DCM e água. A solução orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa preparativa (acetonitrila/água/0,1 % de amônia). O composto do título foi obtido como um sólido incolor (17 mg, 16 %); espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,03-4,18 (2H, m), 5,44-5,60 (3H, m), 6,82 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,79 (1H, br), 8,15 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 372. Exemplo 14

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 10, os compostos mostrados na Tabela 4 foram preparados pela ligação do Exemplo 12 com as aminas mostradas como "SM" na Tabela 4.

Tabela 4

N°. e Nota Composto SM [1] 2-{(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)-metil]-6-OXO-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}-N-[3- (dimetilamino)propil] acetamida η H o Vn^ A, J " NH1 0N Me2N(CH2)3NH2 Pl 2- {(7R)-2-amino-8- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)-metil]-6-oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}-N-[2- (dimetilamino)etil] acetamida Γ, H I o VnN-* -N^ Λ T YT Ij N NH Me2N(CH2)2NH2

Notas para Tabela 4

Os produtos deram os dados de caracterização mostrados

abaixo:

[1] espectro de 1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ 1,42-1,49 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,12-2,22 (8H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 3,00 (2H, q), 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, d), 4,22 (1H, t), 5,52 (1H, d), 5,70 (2H, s), 7,34 (1H,

s), 8,01 (1H, t), 8,15 (1H, s), 10,16 (TH, s); Espectro de massa : (M + H)+457.

[2] espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,19 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,32 (2H, t), 2,82-2,94 (2H, m), 3,22-3,25 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,33-4,37 (2H, m), 5,52-5,65 (3H, m), 6,92 (1H, s), 7,43 (1H, s), 8,15 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 443.

Exemplo 15

2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-4-metil-5,7- diidropteridin-6-ona H

2-[(2-amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil]amino]acetato de metila (Intermediário 27) (190 mg, 0,49 mmol) foi aquecido a 70° C em ácido acético (10 ml) e pó de ferro (55 mg, 0,97 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 70° C por 1,5 hora. A mistura foi vertida através de celite®, lavada com DCM (200 ml) e o filtrado concentrado a vácuo. NaHCO3 (saturado aquoso, 200 ml) foi adicionado e extraído com DCM (3 χ 100 ml). Os orgânicos foram combinados e concentrados e purificados pela cromatografia de coluna (eluindo com OalO % de amônia metanólica 2 M em DCM) e frações apropriadas combinadas com o composto do título como um sólido amarelo (87 mg, 54 %); espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,12 (3H, s), 2,20 (6H, s), 3,74 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,67 (2H, s), 8,15 (1H, s), 9,81 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 329.

O 2-[(2-amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil]amino]acetato de metila (Intermediário 27) usado como um material de partida foi feito como segue: Intermediário 28

N-(2-cloro-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]glicinato de metila

2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilamino]acetato de

metila (Intermediário 10) (1,15 g, 4,81 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado a um mistura agitada de 2,4-dicloro-6-metil-5-nitro-pirimidina (1 g, 4,81 mmol) e carbonato de potássio (731 mg, 5,29 mmol) em acetona (20 ml) e a mistura agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e água (200 ml) adicionada e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). Os orgânicos foram combinados e concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano) e frações apropriadas combinadas para produzir o Intermediário 28 como um óleo laranja (958 mg, 49 %); espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,76 (6H, s), 4,41 (2H, s), 4,71 (2H, s), 8,14 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 410.

Intermediário 27

N-(2-amino-6-metil-5-nitropirimidin-4-il)-N-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]glicinato de metila

2-[(2-cloro-6-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil]amino]acetato de metila (Intermediário 28) (465 mg, 1,13 mmol) foi agitado em THF (50 ml) e amônia (28 % em água, 10 ml) foi adicionada e a mistura agitada na temperatura ambiente durante a noite. As misturas foram concentradas a vácuo e água (200 ml) foi adicionado e extraída com DCM (3 χ 100 ml) e concentração a vácuo produziu o Intermediário 27 um sólido laranja (437 mg, 99 %); espectro de 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,21 (9H, m), 3,63 (3H, d), 3,73 (3H, s), 4,39 (2H, d), 4,98 (2H, d), 7,90 (2H, s), 8,14 (1H, s); Espectro de massa : (M + H)+ 391.

Claims (26)

1. Composto ou um sal faraiaceuticamente aceitável ou N- óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I: em que: <formula>formula see original document page 203</formula> R1, R2 e R3 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, nitro ou um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 203</formula> em que X1 é uma ligação direta, O, S ou NR8a, em que R8a é H ou alquila Ci_6, e R8 é selecionado de H, alquila Ci_6, alquenila C2.e, cicloalquila C3.7 e alquinila C2-6, e em que R1, R2 e R3 podem ser independentemente um do outro opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, N-(alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila C 1.5)2 amino, alcóxi Ci_6, cicloalquila C3.7, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla e N,N-(alquila C1^2 carbamoíla; ρ é 1 ou 2; A é NR9 ou CR10R11; R4 e R10 são independentemente selecionados de H, alquila Ci_6, alquenila C2_6 e alquinila C2-6, em que R4 e R10 podem ser, independentemente um do outro, opcionalmente substituídos no carbono por halo, hidróxi, amino, alcóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino e N,N-(alquila Ci_6)2 amino; Rj e R11 são independentemente selecionados de H, ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, N-(alcóxi Cm) carbamoíla, N-(alquila Ci.4)-N-(alcóxi Cm) carbamoíla, alcóxi Cu6 carbonila, alquila Ci_6 sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X2-, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-, em que R5 e R11 podem ser independentemente um do outro opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R5 e R11 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo; e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R5 e R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3; ou R4 e R5 juntos formam oxo (=O); ou R10 e R11 juntos formam oxo (=O); ou um dos seguintes pares de substituintes (i) R4 e R6, (ii) R4 e R10 ou (iii) R4 e R9 juntos formam uma ligação; R6eR9 são independentemente selecionados de H, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi C,_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, carbociclil-X5-, heterociclil-X6- ou heteroaril-X7-, em que X5, X6 e X7 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)-, -N(R12)C(O)- e -SO2-; em que R12 é selecionado de hidrogênio ou alquila Cm, e em que R6 e R9 podem ser, independentemente um do outro, opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17, " D e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 e R9 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo; e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R6 e R9 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3; η β R é selecionado de H, halo, hidróxi, trifluorometóxi, mercapto, alquila Ci_g, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcóxi Ci.g, alquila Ci.g S(O)a em que a é 0 a 2, IJ ^ em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15; R , R e Rlb são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, ureído, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C 1.6, alquenilóxi C2-6, alquinilóxi C2_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci-6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila C1^) carbamoíla, N,N-(alquila C,.6)2 carbamoíla, N'-(alquila C]_6) ureído, N',N'-(alquila Ci_6)2 ureído, N,N',N'-(alquila Ci.6)3 ureído, alquila Ci_6 S(O)a em que a é 0 a 2, alcóxi Cu6 carbonila, N-(alquila Cj.6) sulfamoíla, N,N- (alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-X8-, heterociclil-X9- ou heteroaril-X10-, e em que R , R e R podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R18, e em que se a dita heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH-, este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R , R15 e R16 pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro de R13, R15 e R16 podem opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi Ci_3; R14, R17 e R19 são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alcanoíla C[_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R14, R17 e R19 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R20; X, Xj e X" são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-; em que R22 é hidrogênio ou alquila C1-4; X8, X9 e X10 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R2s)-, -S(O)q-, -S02N(R24)- e -N(R25)SO2-; em que R215 R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci_4 e q é O a 2; R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla C,_6 amino, N- (alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila, heterociclila ou heteroarila; em que R18 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R25; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R26; e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo; e em que qualquer grupo carbociclila, heterociclila ou heteroarila dentro R18 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C1-3; R26 é selecionado de alquila Ci.6, alcanoíla C1-6, alquila Ci^ sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N- (alquila Ci.6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R26 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R27; e R205 R25 e R27 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil- N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metóxi-carbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é CR10R11 em que R10 e R11 são como definidos de acordo com a reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é CR10R11; R10 é H; e R11 é selecionado de H, alquila Ci_6, cicloalquila C3.7-X2-, fenil-X2, heterociclil-X3- ou heteroaril-X4-, em que a dita heteroarila é um anel heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N, e a dita heterociclila é um anel heterociclila monocíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S e N, em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo, e em que qualquer grupo fenila ou heteroarila dentro de R11 pode opcionalmente portar um grupo alquilenodióxi C 1.3; R13 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C 1.4, alquenila C2.4, alquinila C2-4, alcóxi C1.4, alcanoíla C1.4, alcanoilóxi Cy, N- (alquila C 1.4) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoíla C1.4 amino, N- (alquila C1.4) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, alquila C1-4 S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila C 1.4, N-(alquila C 1.4) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla, cicloalquila C3.7, fenila, um anel heteroarila monocíclico de ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N, e um anel heterociclila monocíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S e N, e em que R13 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R18, e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19, • 13 e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; são independentemente selecionados de alquila C1.4, alcanoíla Cm, alquilsulfonila Cm, alcoxicarbonila Cm, carbamoíla, N- (alquila Ci-ô) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila e benzoíla; -18 ^ R é selecionado de halo, hidróxi, amino, alquila C 1.4, alcóxi Ci_4, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Ci_4)2 amino; e -2 3 4 X", X^ e Xt são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-, em que R22 é selecionado de hidrogênio ou alquila C 1.4.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é CR10R11; R10 éH; -11 Ί R é selecionado de H, alquila Ci_6, cicloalquila C3.7-X -, fenil-X2, heterociclil-X3- e heteroaril-X4-, em que a dita heteroarila é selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, em que a dita heterociclila é selecionada de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila, em que a dita cicloalquila C3.7 é selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, e em que R11 pode ser opcionalmente substituído no carbono -^ por um ou mais R ; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R11 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; 23 β R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_4, alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcóxi Ci_4, alcanoíla Ci_4, alcanoilóxi C].4, N- (alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N- (alquila Ci.4) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, alquila Ci_4 S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila Cm, N-(alquila Ci_4) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1-4)2 sulfamoíla, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, uma heteroarila selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, e uma heterociclila selecionada de azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila, 13 e em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R18, e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19; e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R13 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; R14 e Riy são independentemente selecionados de alquila Ci_4, alcanoíla C 1.4, alquilsulfonila Ci_4, alcoxicarbonila Ci_4, carbamoíla, N- (alquila Ci_ô) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.0)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila e benzoíla; 18 R é selecionado de halo, hidróxi, amino, alquila Ci_4, alcóxi Ci_4, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Ci_4)2 amino; e 2 3 4 X", Xo e X" são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R22)C(O)-, em que R22 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci_4.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é CR10R11; R10 éH;e R11 é selecionado de H e alquila Ci_6, em que R11 é • 13 opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; R13 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alcóxi Ci_4, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N5N- (alquila Cw)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila CM) carbamoíla, N,N- (alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é 0 a 2, alcoxicarbonila Cm, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, alquilsulfonila Ci^mino, fenila, piridila e pirimidinila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que : R6 é selecionado de H, alquila Ci_6, cicloalquila C3.7-X5-, fenil- X5-, heterociclil-X6- e heteroaril-X7-, em que a dita heteroarila é selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, em que a dita heterociclila é selecionada de azetidinila, tetraidrofiiranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila, em que X5, X6 e X7 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R12)C(O)-, em que R12 é selecionado de hidrogênio ou alquila C 1.4, e em que R6 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R , e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; R16 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino, mercapto, alquila Ci_4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C 1.4, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila CM)2 amino, alcanoíla Cm amino, alquila Cm S(O)a em que a é 0 a 2, alcoxicarbonila Cm» ciclopropil-X8-, ciclobutil-X8-, ciclopentil-X8-, cicloexil-X8-, fenil-X8-, heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila é selecionada de azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila, e heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila é selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, e em que R16 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R18, e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; R17 e R19 são independentemente selecionados de alquila Cm» alcanoíla Cm» alquilsulfonila Cm, alcoxicarbonila Cm, carbamoíla, N- (alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila e benzoíla; Jg R é selecionado de halo, hidróxi, amino, alquila C1.4, alcóxi Cm, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Ci.4)2 amino; e X5, Xy e Xiu são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, e -S(O)q-, em que R21 é selecionado de hidrogênio ou alquila Cm e q é O a 2.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R6 é selecionado de H, alquila C 1.6, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenil-alquila Cm, ciclopropil-alquila Cm9 ciclo-butil- alquila C]A, ciclopentil-alquila Cm, cicloexil-alquila Cm, azetidinil-alquila Cm, pirrolidinil-alquila Cm, morfolinil-alquila Cm, piperidinil-alquila Cm, imidazolidinil-alquila Cm, piperazinil-alquila Cm e piridinil-alquila Cm, em que R6 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, alquila C 1.4, alcóxi Cm, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Cyj2 amino, e em que qualquer NH em um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, imidazolidinila, piperidinila ou piperazinila em R6 é opcionalmente substituído por alquila Cm, e em que qualquer grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila em R6 opcionalmente porta 1 substituinte oxo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é CR10R11; R10 é H; e R11 é selecionado de H e alquila Ci_6, em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13; R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm» N-(alquila Cm) amino, N,N- (alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N- (alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila Cm, N-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, alquilsulfonila Ci_4mino, fenila, piridila e pirimidinila; e cr R é de acordo com a reivindicação 6

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4eR5 juntos formam oxo.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é cloro.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado de halo e alquila C 1.3; R é selecionado de halo, alcóxi Ci_3 e alquiltio Cj.3; e r 3 β ρ é 1 e R é na posição meta em relação ao nitrogênio da piridila, e é selecionado de H, halo, hidróxi, alquila Cm5 alcóxi C 1.4 e alquiltio Cm.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo piridila na fórmula I é da fórmula: é selecionado de 4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro- 3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro-3,5-dimetil-l-oxipiridin-2-ila, 4-metóxi-3,5- dimetil-l-oxipiridin-2-ila, 4-bromo-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-bromo-3,5- dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5- dimetilpiridin-2-ila, 3-bromo-4,5,6-trimetoxipiridin-2-ila, 3-cloro-4,5,6- trimetoxipiridin-2-ila, 3,4,5-trimetilpiridin-2-ila, 3,4,5-trimetil-1 -oxipiridin-2- ila, 3,4,5-trimetoxipiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6- bromo-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi-3,5-dimetil-l-óxi- piridin-2-ila, 6-bromo-4-metóxi-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 6,4-dimetóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6,4-dimetóxi3,5-dimetil-l-óxi-piridin-2-ila, 3- bromo-4,5,6-trimetóxi-1 -óxi-piridin-2-ila e 3 -cloro-4,5,6-trimetóxi-1 -óxi- piridin-2-ila. precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo da fórmula: na fórmula I é da fórmula: ^ em que -vw^ indica o ponto de ligação para o nitrogênio na fórmula I. <formula>formula see original document page 215</formula>

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo piridila na fórmula I é da fórmula:

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações <formula>formula see original document page 215</formula> é selecionado de 4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro- -3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-cloro-3,5-dimetil-1 -oxipiridin-2-ila, 4-metóxi-3,5- dimetil-1 -oxipiridin-2-ila, 4-bromo-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 4-bromo-3,5- dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 4-iodo-3,5- dimetilpiridin-2-ila, 3 -bromo-4,5,6-trimetoxipiridin-2-ila, 3 -cloro-4,5,6- trimetoxipiridin-2-ila, 3,4,5-trimetilpiridin-2-ila, 3,4,5-trimetil-1 -oxipiridin-2- ila, 3,4,5-trimetoxipiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6- bromo-4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6-cloro-4-metóxi-3,5-dimetil-1 -óxi- piridin-2-ila, 6-bromo-4-metóxi-3,5-dimetil-1 -óxi-piridin-2-ila, 6,4-dimetóxi- -3,5-dimetilpiridin-2-ila, 6,4-dimetóxi-3,5-dimetil-l-óxi-piridin-2-ila, 3- bromo-4,5,6-trimetóxi-1 -óxi-piridin-2-ila e 3-cloro-4,5,6-trimetóxi-1 -óxi- piridin-2-ila; R7 é cloro; e R4 e R5 juntos formam oxo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IF*: <formula>formula see original document page 216</formula> em que: R6 e R11 são como definidos de acordo com a reivindicação 1.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IF*, em que R11 é selecionado de H e alquila Ci_4, em que R11 é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carboxiamino, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alcóxi C1.4, alcanoíla C1.4, alcanoilóxi C1.4, N-(alquila Ci_4) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Ci_4 amino, N- (alquila C1.4) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Ci_4 S(O)a em que a é O a 2, alcoxicarbonila Ci_4, N-(alquila C1.4) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, alquilsulfonila Ci_4mino, fenila, piridila e pirimidinila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IF*, em que R6 é selecionado de H, alquila Ci_6, cicloalquila C3-7-X5-, fenil-X5-, heterociclil-X6- e heteroaril-X7-, em que a dita heteroarila é selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, em que a dita heterociclila é selecionada de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e isoindolinila, em que X5, X6 e X7 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -C(O)- e -N(R12)C(O)-, em que R12 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci_4, e em que R6 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R , e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R6 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; R16 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino, mercapto, alquila Ci_4, alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcóxi Ci_4, alcanoíla C1.4, alcanoilóxi Ci_4, N-(alquila Ci_4) amino, N,N-(alquila Ci_4)2 amino, alcanoíla Ci.4 amino, alquila CmS (O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_4carbonila, ciclopropil-X8-, ciclobutil-X8-, ciclopentil-X8-, cicloexil-X8-, fenil-X8-, heterociclil-X9-, em que a dita heterociclila é selecionada de azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila, e heteroaril-X10-, em que a dita heteroarila é selecionada de furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, e em que R16 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R18, e em que se qualquer um dos ditos heterociclila ou heteroarila contém uma porção -NH- este nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R19, e em que qualquer grupo heterociclila dentro de R16 pode opcionalmente portar 1 substituinte oxo; R e R são independentemente selecionados de alquila Ci_4, alcanoíla Cm, alquilsulfonila Cm, alcoxicarbonila Cm? carbamoíla, N- (alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila C 1-4)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila e benzoíla; R é selecionado de halo, hidróxi, amino, alquila Cm, alcóxi Ci_4, N-(alquila Cm) amino e N,N-(alquila Cm)2 amino; e Χδ, Xy e Xiu são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(RZ>, -C(O)-, e -S(O)q-, em que R é selecionado de hidrogênio ou alquila Cm e q é O a 2.

18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N- óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: (7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- diidropteridin-6(5H)-ona; (7S)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7- dimetil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7S)-2-amino-5-etil-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino- 8- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -5,7- dimetil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-metil- -7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil- -5,6,7,8-tetraidropteridin-2-amina; (7R)-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5,7-dimetil- -5:>6,7,8-tetraidropteridin-2-amina; -8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-metil-5,6,7,8- tetraidropteridin-2-amina; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-7- (2-metilpropil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-7-benzil-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2- il)metil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; {(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6- oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}acetato de metila; (7R)-2-amino- 8- [(4-metóxi-3,5 -dimetil-piridin-2-il)metil] -7- propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]- -5,7-diidropteridin-6-ona; -2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-4- metilsulfanil-5,7-diidropteridin-6-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-(3- metóxi-propil)-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-(3- metoxipropil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino- 8- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -7- metil-5-(2-feniletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-piperazin-1 -iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-5-(2,2-difluoroetil)-8-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5-(3 - metilbutil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5- (3-metil-butil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(3 -metilbutil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-5-benzil-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-5-(ciclopropilmetil)-8-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-pirrolidin-1 -iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-5- [2-(dimetilamino)-2-metilpropil] -8 - [(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridi (7R)-2-amino-5-[3-(dimetilamino)propil]-8-[(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-morfolin-4-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-piridin-4-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(2-piridin-3-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-(3-piridin-3-ilpropil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5- (2-piridin-3-iletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpirídin-2-il)metil]-5-propil- -7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-[2-(2-oxoimidazolidin-141)etil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; (7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7- metil-5-[2-(2-oxopirrolidin-l-il)etil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-5-benzil-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5- propil-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; -2-amino-4-cloro-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-5- (2-feniletil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona; Ácido {(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-6-oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il} acético; -2-{(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6- oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}acetamida; -2-{(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6- oxo-5,6J,84etraidropteridin-7-il}-N-[3-(dimetilamino)propil]acetamida; -2-{(7R)-2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-6- oxo-5,6,7,8-tetraidropteridin-7-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida; -2-amino-8-[(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]-4-metil- -5,7-diidropteridin-6-ona.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido, como definido em qualquer uma das reivindicações em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

20. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -18, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.

21. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -18, caracterizado pelo fato de ser para o uso como no tratamento de um câncer.

22. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um câncer

23. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada em parte ou sozinha pelo HSP90.

24. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um câncer simultâneo, seqüencial ou separadamente com um agente anti-tumor adicional.

25. Método para o tratamento de um ser humano ou animal que sofre de um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de -1 a 18.

26. Processo para preparar um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: Processo (a): para a preparação dos compostos da fórmula I em que A é CR10R11 e R4 e R5 juntos formam oxo, a redução e ciclização na presença de um agente de redução adequado do composto da fórmula II: R7 em que R15 R2, R3, R75 R105 R11 e ρ são como definidos de acordo com a reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário; e Pgi é um grupo de proteção carbóxi adequado; ou Processo (b) <formula>formula see original document page 223</formula> para a preparação destes compostos da fórmula I em que R6 é opcionalmente substituído alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2.e, heterociclila, carbociclila ou heteroarila, a ligação de um composto da fórmula I em que R6 é H, com um álcool da fórmula R6-OH; ou Processo Tc) para a preparação destes compostos da fórmula I em que R e R3 são ambos hidrogênio, a redução de um composto da fórmula I da fórmula <formula>formula see original document page 224</formula> em que R1, R25 R3, R6, R7, A e ρ são como definidos de acordo com a reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário; ou Processo (d) para a preparação destes compostos da fórmula I em que A no composto da fórmula I é CHR11 e R11 é opcionalmente substituído alquila C i-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3.7, ou um heterociclila ligado em carbono opcionalmente substituído, a desproteção e alquilação de um composto da fórmula I" com um composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 224</formula> em que R1, R2, R3, R6, R7, R11 e ρ são como definidos de acordo com a reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e Lg3 é um grupo deslocável; ou Processo (e) <formula>formula see original document page 225</formula> em que R1, R2, R35 R45 R5, R6, R7, A e ρ são como definidos de acordo com a reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e Lg4 é um grupo deslocável; ou Processo (f) para a preparação destes compostos da fórmula I em que A no composto da fórmula I é CHR11 e R11 é um grupo alquila Ci_6 substituído por um grupo carbóxi, a hidrólise de um composto da fórmula I"': em que R1, R2, R3, R65 R7 e ρ são como definidos de acordo com a reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e R é um grupo alquila C\.e, ou Processo (g) para a preparação destes compostos da fórmula I em que A no composto da fórmula I é CHR11 e R11 é um grupo alquila Ci_6 substituído por um grupo carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla ou N,N-(alquila C,.6)2 carbamoíla, a ligação de um composto da fórmula I"" (ou um sal deste adequado) com amônia ou um grupo N-(alquila C^6) amino ou N,N-(alquila C 1.6)2 amino: <formula>formula see original document page 226</formula> em que R1, R2, R35 R6, R7 e ρ são como definidos de acordo com a reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário; e consequentemente, se necessário (em qualquer ordem): (i) converter um composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I; (ii) remover qualquer um dos grupos de proteção; e (iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I.