BRPI0721151A2

BRPI0721151A2 - Composto ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamento aceitável do mesmo, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para a profilaxia ou um tratamento de um estado doentio ou de uma condição doentia mediado (a) por uma quinase fgfr e para a profilaxia ou o tratamento de câncer

Info

Publication number: BRPI0721151A2
Application number: BRPI0721151-1A
Authority: BR
Inventors: Valerio Berdini; Gilbert Ebai Besong; Owen Callaghan; Maria Grazia Carr; Miles Stuart Congreve; Adrian Liam Gill; Charlotte Mary Griffiths-Jones; Andrew Madin; Christopher William Murray; Rajdeep Kaur Nijjar; Michael Alistair O'brien; Andrew Pike; Gordon Saxty; Richard David Taylor; Emma Vickerstaffe
Original assignee: Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2006-12-22
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2014-04-01
Also published as: DK2121687T3; SI2121687T1; PT2121687E; ME02376B; RS54495B1; BRPI0721151B1; ES2558839T3; HUE028310T2

Description

“COMPOSTO OU UM SAL, SOLV ATO OU DERIVADO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA A PROFILAXIA OU O TRATAMENTO DE UM ESTADO DOENTIO OU DE UMA CONDIÇÃO DOENTIA MEDIADO(A) POR UMA QUINASE FGFR E PARA A PROFILAXIA OU O TRATAMENTO DE CÂNCER”

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se aos novos compostos derivados heterocíclicos bicíclicos, às composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e ao uso de ditos compostos no tratamento de doenças, e.g. câncer. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspecto da invenção é produzido um composto de fórmula (I):

H

sendo que

Xi, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de X1-X3 represente nitrogênio;

3 Λ ·

X4 representa CR ou nitrogênio;

X5 representa CR6, nitrogênio ou C=zO;

desde que não mais do que três de X1-X5 representem nitrogênio;

------representa uma ligação simples ou dupla, de tal modo

que uma ligação dentro do sistema de anel de 5 membros seja uma ligação dupla;

R3 representa hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, C2_6

alquenila, C2_6 alquinila, C^ alcóxi, C3_6 ciclo-alquila, C3_6 ciclo-alquenila, ciano, haloCi-6 alquila, haloCj.6 alcóxi ou =O;

A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;

B representa um grupo -V-carbocíclico ou um grupo -W- heterociclila sendo que ditos grupos carbocíclico e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;

R2 e R6 independentemente representam halogênio, 15 hidrogênio, C\.6 alquila, CV6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2^alquinila, -C=N, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que ambos R2 e R6 não representem hidrogênio; 20 Re, Rf e Rw independentemente representam hidrogênio ou Cw

alquila;

Ra representa grupos halogênio, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.

6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3„8 ciclo-alquenila, -ORx, -(CH 2)n-0-Ci_6 alquila, -0-(CH 2)n-0Rx, haloCi-6 alquila, halo C^6 alcóxi, Q „6 alcanol, =O, 25 =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx5 -CORx, -(CRxRy)s- COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s- NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O- (CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz ou -(CH2)s-SO2NRxRy;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci„6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C)_6 alcanol, hidroxila, Ci_6 alcóxi, halo C]_6 alquila, -CO-(CH 2)n-C]_6 alcóxi, C3.b ciclo-alquila ou C3.8 ciclo-alquenila;

R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-carbociclila ou Z-heterociclila sendo que ditos grupos carbociclila e

heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g.

1,2 ou 3) grupos Ra;

VeW independentemente representam uma ligação ou um grupo -(CReRf)n-;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)s-, - (CH2)sO-, -S-,-SO- ou -(CH2)s-SO2-;

n representa um número inteiro de 1-4;

s e t independentemente representam um número inteiro de 0-

4;

q representa um número inteiro de 0-2;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do

mesmo,

desde que o composto de fórmula (!) não seja:

6-cloro-4-[3-(7-metil~imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-

piridina-3-il-amina; ou

N-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-(2-nitro-

fenil)-amina.

WO 01/38326 (Merck), WO 2003/048132 (Merck), WO 25 02/080914 (Gruenenthal), WO 01/14375 (Astra Zeneca), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2005/075470 (SmithKline Beecham), WO 2005/054230 (Cytopia), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 01/66098 (Aventis), WO 97/12613 (Warner Lambert), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals) e US 2006/0035921 (OSI Pharmaceuticals), EP 1790650 (Banyu), US 2005/021531 (OSI Pharmaceuticals), WO 02/066481 (Astra Zeneca), WO 01/00214 (Merck) WO 01/00213 (Merck), WO 01/00207 (Merck), FR 2851248 (Aventis) e Clark et al. (2007) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 1250-1253 cada uma revela uma série de derivados heterocíclicos

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO De acordo com um primeiro aspecto da invenção é produzido um composto de fórmula (I):

O)

sendo que

X1, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de

carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de Xi-X3 represente nitrogênio;

3 · *

X4 representa CR ou nitrogênio;

X5 representa CR6, nitrogênio ou C=O;

desde que não mais do que três de XpX5 representem

nitrogênio;

— representa uma ligação simples ou dupla, de tal modo que uma ligação dentro do sistema de anel de 5 membros seja uma ligação dupla;

R3 representa hidrogênio, halogênio, C].6 alquila, C2.6

alquenila, C2.6 alquinila, Cj.6 alcóxi, C3.6 ciclo-alquila, C3.6 ciclo-alquenila, ciano, haloCi_6 alquila, haloC].6 alcóxi ou =O; A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;

R2 e R6 independentemente representam halogênio, hidrogênio, Ci.6 alquila, Ci_6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, -C=N, C3.8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, um grupo arila 10 ou heterociclila sendo que ditos grupos C^6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que ambos R2 e R6 não representem hidrogênio;

Re, Rf e Rw independentemente representam hidrogênio ou Ci.6

alquila;

Ra representa grupos halogênio, C].6 alquila, C2.6 alquenila, C2.

6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila, -OR", -(CH 2)n-0-Ci.6 alquila, -0-(CH 2)n-0Rx, haloQ.6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s- COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s- 20 NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O- (CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz ou -(CH2)s-SO2NRxRy;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cj.6 alcanol, hidroxila, C ].6alcóxi, haloCj.6 alquila, -CO-(CH 2)n-Ci.6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3.8 ciclo- alquenila;

R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-carbociclila ou Z-heterociclila sendo que ditos grupos carbociclila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g.

1,2 ou 3) grupos Ra; VeW independentemente representam uma ligação ou um grupo -(CReRt)n-;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO-

, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)sO-, -

S-, -SO- ou -(CH2)s-SO2-;

n representa um número inteiro de 1-4;

s e t independentemente representam um número inteiro de O-

4;

q representa um número inteiro de 0-2;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do

mesmo,

desde que o composto de fórmula (I) não seja: 6-cloro-4-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- piridina-3-il-amina; ou

N-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-(2-nitro-

fenil)-amina.

Em uma modalidade, é produzido um composto de fórmula (I):

H

(!)

sendo que

X1, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de

carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de Xj-X3 represente nitrogênio; ο

X4 representa CR ou nitrogênio;

X5 representa CR6, nitrogênio ou C=O;

desde que não mais do que três de Xi-X5 representem

nitrogênio;

— representa uma ligação simples ou dupla, de tal modo que quando X5 representa C=O, X4 e X5 são unidos por uma ligação simples e de tal modo que uma ligação dentro do sistema de anel de 5 membros seja uma ligação dupla;

R3 representa hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C i_6alcóxi, C3.8 ciclo-alquila, C3_<s ciclo-alquenila, ciano, haloCi-6 alquila, haloCi_6 alcóxi ou =O;

R2 e R6 independentemente representam halogênio, hidrogênio, Ci_6 alquila, C^6 alcóxi, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, -C=N, C3_8 ciclo-alquila, C3-8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos Ci_6 alquila, C2„6 alquenila, C2.6 alquinila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que ambos R2 e R6 não representem hidrogênio;

Re, Rf e Rw independentemente representam hidrogênio ou C}_6

alquila;

Ra representa grupos halogênio, C|_6 alquila, C2_6 alquenila, C2.

6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila, -ORx, -0-(CH 2)n-ORx, haloCi_6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, - (CH2)sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s- CONRxRy, -(CH2)s-NRxRv, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s- NH-SOrNRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s. NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)r OR7 ou -(CH2)s-SO2NRxRy;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, C 1.5 alquila, C2-e alquenila, C2.6 alquinila, C^6 alcanol, hidroxila, Ci_6 alcóxi, IialoC1 _6 alquila, -CO-(CH 2)n-C1.6 alcóxi, C3_8 ciclo-alquila ou C3_b ciclo- alquenila;

R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;

VeW independentemente representam uma ligação ou um grupo -(CReRf)n-;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO- , -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-,-SO-ou -(CH2)s-SO2-;

n representa um número inteiro de 1-4;

s e t independentemente representam um número inteiro de 0-4;

q representa um número inteiro de 0-2;

arila representa um anel carbocíclico;

heterociclila representa um anel heterocíclico;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do

mesmo,

desde que o composto de fórmula (!) não seja:

6-cloro-4-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- piridina-3-il~amina; ou

N-[3-(7-metil-imidazo[l,2~a]piridin-3-il)-fenil]-N-(2-nitro- fenil)-amina.

(I):

sendo que

Xi, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de

Ί

X4 representa CR ou nitrogênio;

X5 representa CR6, nitrogênio ou C=O;

desde que não mais do que três de Xi-X5 representem

nitrogênio;

------representa uma ligação simples ou dupla; R representa

hidrogênio, halogênio, Cw alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, Cw alcóxi, Cw ciclo-alquila, C3.6 ciclo-alquenila, ciano, haloCw alquila, haloCw alcóxi ou =O;

B representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático;

R2 e R6 independentemente representam hidrogênio, Cw alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C3_8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila,

Em uma modalidade, é produzido um composto de fórmula

0) um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que quando R6 representa um grupo heterociclila, dito grupo heterociclila não seja pirazolila;

Ra representa grupos halogênio, Q _6 alquila, C2.e alquenila, C2-

8 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila, -ORx, -0-(CH ?)n-ORx, IialoC^6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci_6 alcanol, =O, =S, nitro, -(CH2)sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s- NRxRy, -(CH2)sNRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, -(CH2)s- NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz ou -(CH2)s-SO2NRxRy;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, Cj.6 alcanol, hidroxila, Ci_6 alcóxi, haloC,_6 alquila, -CO-(CH 2)n-Ci_6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3.8 ciclo- alquenila;

R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um

grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;

desde que quando R2 representa um grupo diferente de hidrogênio, X5 representa CH ou C=O e quando R2 representa hidrogênio, R6 representa um grupo diferente de hidrogênio;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)„-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO- , -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- ou -(CH2)s-SO2-;

m e n independentemente representam um número inteiro de 1-4; s e t independentemente representam um número inteiro de 0-4; q representa um número inteiro de 0-2; arila representa um anel carbocíclico; heterociclila representa um anel heterocíclico;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do

mesmo.

O termo 'Cl.6 alquila' como aqui usado como um grupo ou parte do grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e semelhantes.

O termo ’Ci_6 alcóxi' como aqui usado refere-se a um grupo -0-Ci_6 alquila sendo que Ci_6 alquila é como aqui definido. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou hexóxi e semelhantes.

O termo 'Ci_6 alcanol' como aqui usado refere-se a um grupo Ci_6 alquila substituído com um ou mais grupos hidroxila. Exemplos de tais grupos incluem hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila e semelhantes.

O termo 'C3-S ciclo-alquila' como aqui usado refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila e semelhantes.

O termo 'C3_6 ciclo-alquila' como aqui usado refere-se a um

anel hidrocarboneto monocíclico de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, e semelhantes.

O termo 'halogênio' como aqui usado refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo 'haloCi_6 alquila' como aqui usado refere-se um grupo Ci.6 alquila como aqui definido sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio. Exemplos de tais grupos incluem fluoro-etila, trifluoro-metila ou trifluoro-etila e semelhantes. O termo 'haloC^ alcóxi' como aqui usado refere-se a um grupo C].6 alcóxi como aqui definido sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio. Exemplos de tais grupos incluem difluoro-metóxi ou trifluoro-metóxi e semelhantes.

Referências aos grupos "carbocíclicos" e "heterocíclicos" como aqui usados devem, a não ser que o contexto indique de outra maneira, incluem ambos sistemas de anéis aromático e não-aromático. Assim, por exemplo, o termo "grupos carbocíclicos e heterocíclicos" inclui dentro de seu escopo sistemas de anel carbocíclico e heterocíclico aromático, não- aromático, insaturado, parcialmente saturado e totalmente saturado. Em geral, tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, 3 a 12 membros de anel, mais costumeiramente 5 a 10 membros de anel. Exemplos de grupos monocíclicos são grupos contendo 3, 4, 5, 6, 7, e 8 membros de anel, mais costumeiramente 3 a 7, e preferivelmente 5 ou 6 membros de anel. Exemplos de grupos bicíclicos são aqueles contendo 8, 9, 10, 11 e 12 membros de anel, e mais costumeiramente 9 ou 10 membros de anel. Quando é feita aqui referência aos grupos carbocíclicos e heterocíclicos, o anel carbocíclico ou heterocíclico pode, a não ser que o contexto indique de outra maneira, estar não substituído ou substituído com um ou mais substituintes por exemplo fragmentos moleculares, estruturas moleculares quer grupos funcionais como aqui discutidos. Será reconhecido que referências aos grupos "carbocíclicos" e "heterocíclicos" incluem referência aos grupos carbocíclicos e heterocíclicos que podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra ou Rb.

Os grupos carbocíclicos ou heterocíclicos podem ser grupos arila ou heteroarila tendo de 5 a 12 membros de anel, mais costumeiramente de 5 a 10 membros de anel. O termo "arila" como aqui usado refere-se a um grupo carbocíclico tendo caráter aromático e o termo "heteroarila" é aqui usado para denotar um grupo heterocíclico tendo caráter aromático. O termos "arila" e "heteroarila" incluem sistemas de anel policíclico (e.g. bicíclico) sendo que um ou mais anéis são não-aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode estar ligado pelo anel aromático, ou por um anel não-aromático.

5 O termo "grupo não-aromático" inclui sistemas de anel

insaturado sem caráter aromático, sistemas de anel carbocíclico e heterocíclico parcialmente saturado e totalmente saturado. O termos "saturado" e "parcialmente saturado" referem-se aos anéis sendo que a(s) estrutura(s) de anel contém átomos compartilhando ligação de mais do que 10 uma valência i.e. o anel contém pelo menos uma ligação múltipla e.g. uma ligação a C=C, C=C ou N=C. O termo "totalmente saturado" refere-se aos anéis onde não há ligações múltiplas entre os átomos de anel. Grupos carbocíclicos saturados incluem grupos ciclo-alquila como definidos abaixo. Grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluem grupos ciclo-alquenila 15 como definidos abaixo, por exemplo ciclo-pentenila, ciclo-hexenila, ciclo- heptenila e ciclo-octenila. Grupos heterocíclicos saturados incluem piperidina, morfolina, tio-morfolina. Grupos heterocíclicos parcialmente saturados incluem pirazolinas, por exemplo 2-pirazolina e 3-pirazolina.

Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e 20 bicíclicos contendo de cinco a doze membros de anel, e mais costumeiramente de cinco a dez membros de anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada de dois anéis de cinco e seis membros fusionados ou dois anéis de seis membros fusionados, ou dois anéis de cinco 25 membros fusionados. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais costumeiramente até 2, por exemplo um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um nitrogênio de imidazol ou piridina, ou essencialmente não-básico como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral o número de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo 5 heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.

Exemplos de grupos heteroarila de cinco membros incluem mas não são limitados aos grupos a pirrol, furano, tiofeno, imidazol, fúrazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol. Um outro exemplo de um grupo heteroarila de cinco membros inclui tiadiazol.

Exemplos de grupos heteroarila de seis membros incluem mas não são limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.

Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de:

a) um anel benzeno fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;

b) um anel piridina fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;

c) um anel pirimidina fusionado em um anel de 5 ou 6

membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;

d) um anel pirrol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;

e) um anel pirazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;

f) um anel imidazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;

g) um anel oxazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel; h) um anel isoxazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;

i) um anel tiazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;

j) um anel isotiazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros

contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;

k) um anel tiofeno fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;

1) um anel furano fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;

m) um anel oxazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;

n) um anel isoxazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;

o) um anel ciclo-hexila fusionado em um anel de 5 ou 6

membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; e

p) um anel ciclo-pentila fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel.

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de cinco membros fusionado em outro anel de cinco membros incluem mas não são limitados a imidazotiazol (e.g. imidazo[2,l- bjtiazol) e imidazoimidazol (e.g. imidazo[l,2-a]imidazol).

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de seis membros fusionado em um anel de cinco membros 25 incluem mas não são limitados aos grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (e.g., adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (e.g. pirazolo[l,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (e.g. [l,2,4]triazolo[l,5- ajpirimidina), benzodioxol e pirazolopiridina (e.g. pirazolo[ 1,5-a]piridina). Um outro exemplo de um grupo heteroarila bicíclico contendo um anel de seis membros fusionado em um anel de cinco membros inclui imidazopiridina.

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis de seis membros fusionados incluem mas não são limitados aos grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tio-cromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, fitalazina, naftiridina e pteridina.

Exemplos de grupos arila e heteroarila policíclicos contendo um anel aromático e um anel não-aromático incluem grupos tetra-hidro- naftaleno, tetra-hidro-isoquinolina, tetra-hidro-quinolina, di-hidro- benzotiofeno, di-hidro-benzofurano, 2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxina, benzoila,3]dioxol, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzofurano, indolina e indano. Um outro exemplo de um grupo heteroarila policíclico contendo um anel aromático e um anel não-aromático inclui tetra-hidro-triazolopirazina (e.g. 5,6,7,8-tetra-hidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina).

Um anel heteroarila contendo nitrogênio precisa conter pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Cada anel pode, em adição, conter até cerca de quatro outros heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel heteroarila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo 1,2 ou 3, mais costumeiramente até 2 nitrogênios, por exemplo um único nitrogênio. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um nitrogênio de imidazol ou piridina, ou essencialmente não-básico como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral o número de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.

Exemplos de grupos heteroarila contendo nitrogênio incluem, mas não são limitados a, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furazanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (e.g., 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, 5 benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol, benzotiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila (e.g., adenina [6-amino-purina], guanina [2-amino-6-hidróxi-purina]), indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

Exemplos de grupos heteroarila policíclicos contendo

nitrogênio contendo um anel aromático e um anel não-aromático incluem tetra-hidro-isoquinolinila, tetra-hidro-quinolinila, e indolinila.

Exemplos de grupos arila carbocíclicos incluem grupos fenila, naftila, indenila, e tetra-hidro-naftila.

Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos são grupos

tendo de 3 a 12 membros de anel, mais costumeiramente 5 a 10 membros de anel. Tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e tipicamente têm de membros heteroatômicos de anel (mais costumeiramente 1,2, 3 ou 4 membros heteroatômicos de anel), costumeiramente selecionados 20 de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, grupos éter cíclico (e.g. como em tetra-hidro-fiirano e dioxano), grupos tio-éter cíclicos (e.g. como em tetra-hidro-furano e ditiano), grupos amina cíclica (e.g. como em pirrolidina), grupos amida cíclica (e.g. como em pirrolidona), tio-amidas cíclicas, tio-ésteres cíclicos, uréias cíclicas (e.g. como 25 em imidazolidin-2-ona) grupos éster cíclico (e.g. como em butirolactona), sulfonas cíclicas (e.g. como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e suas combinações (e.g. tio-morfolina).

Exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (e.g. 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperidona, pirrolidina (e.g. l-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), di-hidro-tiofeno, di-hidro-pirano, di-hidro-furano, di-hidro-tiazol, tetra-hidro-furano, tetra-hidro-tiofeno, dioxano, tetra-hidro-pirano (e.g. 4-tetra-hidro-piranila), imidazolina, 5 imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, e N-alquil-piperazinas tal como N-metil-piperazina. Em geral, grupos heterocíclicos não-aromáticos preferidos incluem grupos saturados tais como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina e N-alquil-piperazinas.

Em um anel heterocíclicos não-aromático contendo nitrogênio 10 o anel precisa conter pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo grupos amina cíclica (e.g. como em pirrolidina), amidas cíclicas (tal como uma pirrolidinona, piperidona ou caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tal como um isotiazolidina 1,1-dióxido, [l,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [l,2]tiazepano 1,1-dióxido) e suas combinações. 15 Exemplos particulares de grupos heterocíclicos não-aromáticos

contendo nitrogênio incluem aziridina, morfolina, tio-morfolina, piperidina (e.g. 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (e.g. l-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, di-hidro- tiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-l,2,5-tiadiazina, 20 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquil-piperazinas tal como N-metil-piperazina.

Os grupos heterocíclicos podem ser sistemas de anéis policíclicos fusionados ou sistemas de anéis ligados por ponto tais como biciclo-alcanos, triciclo-alcanos e seus oxa- e aza-análogos (e.g. adamantano e 25 oxa-adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anéis fusionados e de anéis ligados por ponte, veja "Advanced Organic Chemistry", por Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.

Exemplos de grupos carbocíclicos não-aromáticos incluem grupos ciclo-alcanos tais como ciclo-hexila e ciclo-pentila, grupos ciclo-alquenila tais como ciclo-pentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila, bem como ciclo-hexadienila, ciclo-octatetraeno, tetra-hidro-naftenila e decalinila.

Os grupos heterocíclicos podem estar cada um não- substituídos ou substituídos com um ou mais grupos substituintes. Por exemplo, grupos heterocíclicos podem estar não-substituídos ou substituídos comi,2, 3 ou 4 substituintes. Onde o grupo heterocíclico é monocíclico ou bicíclico, ele tipicamente está não-substituído ou tem 1,2 ou 3 substituintes.

Como mencionado acima,-----representa uma ligação simples

ou dupla. Será claro para a pessoa experiente na técnica que quando X5 representa C=O ou R3 representa =O, X4 e X5 são unidos por uma ligação simples.

MODALIDADES PARTICULARES DA INVENÇÃO

Exemplos de sistemas de anel incluídos pelas definições de Xi-X5 são mostrados nas seguintes fórmulas (I)a-(I)t: Outros exemplos de sistemas de anel incluídos pelas definições de X1-X5 são mostrados nas seguintes fórmulas (I)u-(I)v: Em uma modalidade, duas ligações dentro do sistema de anel de 5 membros são ligações duplas.

Em uma modalidade, Xi representa C.

Em uma modalidade, Xi, X3 e X5 representam C e X2 e X4 representam nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)a).

Em uma modalidade alternativa, Xi, X3, X4 e X5 representam C e X2 representa nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)e).

Em uma modalidade alternativa, Xi, X3 e X4 representam C e X2 e X5 representam nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)f).

Em uma modalidade alternativa, Xi e X2 representam C, X3 representa nitrogênio, X4 representa CR3 (e.g. CH) e X5 representa CR6 (e.g. C-Me) (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)h).

Em uma modalidade alternativa, Xi, X2, X4 e X5 representam C e X3 representa nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)j).

Em uma modalidade alternativa, X], X2 e X4 representam C e X3 e X5 representam nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)k).

Em uma modalidade alternativa, X2, X3, X4 e X5 representam C e Xi representa nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)q).

Em uma modalidade alternativa, X2, X3 e X5 representam C e Xi, e X4 representam nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)r).

Em uma modalidade, XrX5 representam um sistema de anel de fórmulas (I)a, (I)e, (I)j ou (I)q. Em uma outra modalidade, Xi-X5 representam um sistema de anel de fórmula (I)a ou (I)j. Em uma outra modalidade, Xi -X5 representam um sistema de anel de fórmula (I)j.

Em uma modalidade, quando Xi, X2 e X5 representa C, X3 representa nitrogênio e A representa fenila, B é um grupo diferente de um grupo heterocíclico.

Em uma modalidade, quando Xh X2, X4 e X5 representa C, X3 representa nitrogênio e A representa pirimidinila, B representa um grupo diferente de um grupo heterocíclico.

Em uma modalidade, quando Xi, X3, X4 e X5 representa C, X2 representa nitrogênio e A representa pirimidinila, B representa um grupo diferente de um grupo heterocíclico.

Em uma modalidade, quando Xj, X3 e X5 representam C e X2 e X4 representam nitrogênio, Rd é um grupo diferente de =O.

Em uma modalidade, quando X2, X3, X4 e X5 representam C, X, representa nitrogênio, A representa tiazolila, Ra representa um grupo diferente de -CONRxRy.

Em uma modalidade, quando X2 e X3 representa C e Xi representa nitrogênio, A representa um grupo diferente de pirazinila.

Em uma modalidade, quando X2, X3, X4 e X5 representam C e X, representa nitrogênio, B representa um grupo diferente de fenila.

Em uma modalidade, quando X4 representa nitrogênio, X, representa um grupo diferente de nitrogênio.

Em uma modalidade, quando X5 representa CR6 e R6 representa um grupo heterociclila, dito grupo heterociclila é diferente de pirazol (e.g. pirazol opcionalmente substituído).

Em uma modalidade, quando Xi e X2 representam carbono e X3 representa nitrogênio, A representa um grupo diferente de piridinila ou pirimidinila.

Em uma modalidade, quando Xi representa carbono, pelo menos um de X2, X3, X4 e X5 é diferente de carbono. Em uma modalidade, quando X1 representa carbono e A representa pirimidinila, B representa um grupo diferente de fenila.

Em uma modalidade, quando X, representa nitrogênio, A representa pirimidinila, V representa -(CReRf)-, B representa um grupo diferente de piperazinila, morfolinila, tio-morfolinila, tioxo-morfolinila ou tio- dioxo-morfolinila.

Em uma modalidade, quando Xj representa nitrogênio, A representa pirimindinila, V representa -(CReRf)-, B representa um sistema de anel não-aromático.

Em uma modalidade, quando Xj representa nitrogênio, X2 e X3

representam carbono, A representa pirimindinila, V representa -(CReRf)-, B representa um sistema de anel aromático.

Em uma modalidade, quando X1 representa nitrogênio, A representa um grupo diferente de purin-2-ila.

Exemplos de sistemas de anel incluídos pela definição A são

mostrados nas seguintes fórmulas (I)A-(I)O:

çr (I)B Cr" rV (I)A (I)C (I)D ^Rl ^_^Rl R1 R1 Il ] (I)F (I)G ■ÇÍ t (I)H i I I I (I)E R1 R1 (I)K R1 r( T-( r~( 4Vnh (I)J mVh (I)I (I)L (I)M T qr H1 (I)N (I)O ri nV^nh 0)L2 O grupo (I)L pode ser um tautômero de imidazol e.g. (I)L2.

Em uma modalidade, A representa um grupo selecionado de qualquer uma das fórmulas (I)A a (I)J e (I)L a (1)0.

Em uma modalidade, A é um grupo diferente de pirazolila.

Em uma modalidade, A é selecionado de (I)B, (I)N, (1)0.

Em uma modalidade, A representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico tendo por exemplo um anel de 5, 6 ou 7 membros. Em uma outra modalidade, A representa um anel carbocíclico de 6 membros. Em ainda outra modalidade, A representa um 10 grupo fenila (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)a) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra. Em uma modalidade, A representa fenila não-substituída ou substituída com um grupo - (CH2)sCONRxRy (e.g. -CONH2), -(CH2)sCN (e.g. -CN), C,.6 alquila (e.g. metila) ou Ci_6 alcóxi (e.g. metóxi).

Em uma modalidade, A representa um sistema de anel

carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico tendo por exemplo um anel de 5, 6 ou 7 membros. Em uma outra modalidade, A representa um anel carbocíclico de 6 membros. Em ainda outra modalidade, A representa um grupo fenila (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)A) ou um grupo piridila (i.e. um sistema de anel de fórmula (IB) ou (IC)) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra. Em uma modalidade, A representa fenila não-substituída ou substituída com um grupo -(CH2)s-CONRxRy (e.g. - CONH2), -(CH2)sCN (e.g. -CN), halogênio (e.g. flúor), Ci_6 alquila (e.g. metila), C]_6 alcanol (e.g. -CH2OH) ou -ORx (e.g. metóxi ou -OCH(Me)2).

Será apreciado que na modalidade na qual X] representa

nitrogênio, anel A estará ligado em dito grupo X1 via um átomo de carbono.

Em uma modalidade, A representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico de 6 membros (e.g. fenila ou piridila), substituído com NH-B na posição-3 ou posição-5. Quando A representa fenila, em uma modalidade NH-B está presente na posição-3 da fenila com respeito à posição de ligação em X1.

Em uma modalidade, A representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico de 6 membros (e.g. fenila ou piridila), substituído com NH-B na posição-5 e adicionalmente opcionalmente substituído com um único grupo Ra na posição-3.

Em uma outra modalidade, A representa fenila não-substituída.

Quando VeW representam uma ligação, exemplos de sistemas de anel aromático incluídos pela definição de B-NH- são mostrados nas seguintes fórmulas B1-B47, em particular B1-B45:

O O 0 0 HN ", ■ HN ΗΓ| \ B2 \ B4 B1 B3 a N---, V ,N O HN -0 /=H HN \ HN HN \ 85 \ \ B8 B6 B7 N---, .0-°» OH OH HN HN 0 HN \ \ HN Y B9 B10 \ B12 B11 £>· ί>0 ΗΝ^\^ ί$ HN HN W/^0 ΗΝ\ \ \ HN Β16 BI 3 Β14 \ Β15 V%0 ί> / N HN HN H \ BI 7 Β18 S^n s"Xi HN O . Vn \ / N Β19 HN Β21 HN • \ \ Β20 Β22 "Q Pnh HN^w hO HN HN HN HN Ν \ \ \ \ Β23 Β24 Β25 Β26 hO Λ χ > HN^w HN Hl^ . ./~Ν "I \ Β2Θ HN Β30 Β27 \ Β29 ΗΝ^\. ,Gn 1/ O0 k: ' HN HN / N /~~Ν • \ \ HN HN Β32 Β33 \ ■ \ Β34 Β31 O X) M Ο¬ A“N HN HN χ 'N HN \ ' \ HN \ Β36 Β37 Y Β35 Β38 X> HN & JQ- HN \ HN HN \ B40 \ \ B39 B41 842 HN Ü η Λ \ HN B45 HN B43 i ■ \ B44 B46 Ú HN \ B47 Quando VeW representam uma ligação, exemplos particulares de anéis B incluem BI, B4 e B9. Outros exemplos particulares de anéis B incluem B19-21, B22, B24, B25, B27-36, B38-40, B42 e B44.

Quando V representa -(CReRt)n- (e.g. CH2), um exemplo de um sistema de anel aromático incluído pela definição de B-NH- é mostrado na seguinte fórmula B48:

Quando VeW representam uma ligação, exemplos de sistemas de anel aromático saturado ou parcialmente saturado incluídos pela definição de B-NH- são mostrados na seguinte Tabela 1:

Tabela 1 H g^N H ..... 1 I >=° HN^N xr O / N \ HN X HN H \ \ Λ Λ /^N f>° Z=^s HN HI^ / N Z-" \ HN I I \ JL hn>n \ \ Em uma modalidade, B representa -V-arila. Em uma modalidade, V representa uma ligação ou CH2. Em uma outra modalidade, V representa uma ligação. Em uma modalidade, o grupo arila de B representa um grupo fenila.

Em uma modalidade, B representa -W-heterociclila.

Em uma modalidade, W representa uma ligação.

Em uma modalidade, B representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não-aromático ou aromático.

Em uma modalidade, o grupo arila ou heterociclila de B 10 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico tendo por exemplo um anel de 5, 6 ou 7 membros (e.g. fenila, piridila, pirazinila, triazolila ou tiadiazolila). Em uma outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros (e.g. piridila, pirazinila, triazolila ou tiadiazolila). Em uma outra modalidade, 15 o grupo heterociclila de B representa um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros (e.g. piridila, pirazinila, triazolila, oxadiazolila, imidazolila ou tiadiazolila). Em ainda outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa um grupo de anel heterocíclico de 5 membros selecionado de compostos de fórmula Ba, Bb e Bc:

XaW

Xc

Xb

IO)

X Xd

*

Ba sendo que Xa é selecionado de NH, CH, e S; Xb é selecionado de C, N, O, e S; Xc é selecionado de N, e O; Xd é selecionado de C, N, O, e S; Xe é selecionado de C e N e

' representa o ponto de ligação em NH;

^Xb

Xa- '\

Ϊ* V _

J Xc=O1S *■ >/

Xe^ //

X Xd

*

Bb

sendo que a linha tracejada-----pode representar uma ligação

simples, ou dupla;

Xa é selecionado de NH, CH, e S; Xb é selecionado de C, N,

O, e S; Xc é selecionado de C, S e N; Xd é selecionado de C, N, O, e S; Xe é selecionado de C e N; e

; representa o ponto de ligação em NH;

--Xb Xa^' A I* Λ

: ;xc

11 Sf

S ^Xd

*

sendo que a linha tracejada-----pode representar uma ligação

simples, ou dupla;

Xa é selecionado de NH, CH, e S; Xb é selecionado de C, N, O, e S; Xc é selecionado de C, N, O, e S; Xd é selecionado de C, N, O, e S; Xe é selecionado de C e N; e

Λ

4*

representa o ponto de ligação em NH Em ainda uma outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa oxadiazolila, imidazolila, triazolila ou tiadiazolila. Em uma outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa triazolila ou tiadiazolila. Em ainda uma outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa tiadiazolila.

Em uma modalidade, quando B representa -NH-C(Me)-fenila ou -NH-CH2-fenila, A representa um grupo monocíclico.

Em uma modalidade, q representa O ou 1. Quando q representa

1, em uma modalidade, R1 representa C^6 alquila (e.g. metila). Quando q representa 1, em uma modalidade alternativa, R1 representa ou -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NH2). Em uma outra modalidade, q representa 0.

Em uma modalidade, R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra.

Em uma modalidade, quando R2 representa hidrogênio, X5 representa CR6 sendo que R6 representa um grupo diferente de hidrogênio.

Em uma modalidade, quando X5 representa CH ou nitrogênio, R representa um grupo diferente de hidrogênio.

Em uma modalidade, quando R2 representa um grupo diferente de hidrogênio, X5 representa CH, nitrogênio ou C=O.

Em uma modalidade, quando X5 representa CR6 sendo que R6 representa um grupo diferente de hidrogênio, R2 representa hidrogênio.

Quando R2 ou R6 representa um grupo heterociclila, em uma modalidade o grupo heterociclila é diferente de pirazolila (e.g. pirazolila opcionalmente substituída).

Em uma modalidade, R2 representa Ci_6 alquila (e.g. metila).

Em uma modalidade, R2 representa halogênio (e.g. cloro).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rb.

Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída com um grupo Rb.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos R selecionados de halogênio (e.g. flúor), haloC ^alcóxi (e.g. -OCF3), -ORx (e.g. metóxi ou -OCHsOHCHzOH), C,.6 alcanol (e.g. -CH2OH), -(CRxRy)s-COORz IO (e.g. -COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH ou -C(Me)2-COOMe), -(CH2)s, CN (e.g. -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (e.g.-NMe2, -(CH2)2-NH2, - (CH2)2-NMe2 ou -NH-CO-CH2-metóxi) ou -0-(CH 2)n-ORx (e.g. -O-(CH2)2- etóxi).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) 15 opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de halogênio (e.g. flúor), haloC]_6 alcóxi (e.g. -OCF3), -ORx (e.g. metóxi ou -OCH2OHCH2OH), C1^ alcanol (e.g. -CH2OH), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH ou -C(Me)2-COOMe), -(CH2)sCN (e.g. -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NH2, -NMe2, -(CH2)2-NH2, - 20 (CH2)2-NMe2 ou -NH-CO-CH2-metóxi), -(CH2)s-CONRxRy (e.g. -CONHMe ou -CH2-CONHMe), -(CH2)s-NRxSO2-Ry (e.g. -CH2-NHSO2Me) ou -0-(CH

2)n-ORx (e.g. -0-(CH2)2-etóxi).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb 25 selecionados de halogênio (e.g. flúor), Ci_6 alcanol (e.g. -CH2OH), -(CH2)s- NRxRy (e.g. -NH2), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -CH2-COOH), -(CH2)s-CONRxRy (e.g. -CONHMe ou -CH2-CONHMe), -(CH2)s-NRxSO2-Ry (e.g. -CH2- NHSO2Me).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um grupo -Y-arila (e.g. -Y-fenila).

Em uma modalidade, Y representa -O-(CH2)s- (e.g. -O-CH2-).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila (e.g. -Z-morfolinila, 5 -Z-azetidinila, -Z-pirrolidinila, -Z-tetrazolila, -Z-piperidinila, -Z-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de grupos Ci_6 alquila (e.g. metila) ou -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH, -COOMe ou -COOtBu).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) 10 opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila (e.g. -Z-morfolinila, -Z-azetidinila, -Z-pirrolidinila, -Z-tetrazolila, -Z-piperidinila, -Z-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais grupos (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de C].6 alquila (e.g. metila), =O (e.g. piperazin-2-ona) ou -(CRxRy)s-COOR7 (e.g. -COOH, - 15 COOMe ou -COOtBu).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um halogênio (e.g. flúor), grupo -Z- heterociclila (e.g. -CH2-morfolinila, -CH2-piperazinila, -CH2-piperidinila, - CH2-azetidinila), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH ou -C(Me)2-COOH), sendo 20 que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um grupo Ci_6 alquila (e.g. metila), ou -(CRxRy)s-COOR2 (e.g. -COOH).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um halogênio (e.g. flúor), grupo -Z- heterociclila (e.g. -CH2-morfolinila, -CO-morfolinila, -CH2-piperazinila, - 25 CH2-piperidinila, -CH2-azetidinila), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH ou - C(Me)2-COOH), sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um grupo Ci_6 alquila (e.g. metila), ou -(CRxRj)s-COORz (e.g. -COOH).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila (e.g. -CH2- morfolinila, -CO-morfolinila, -CH2-piperidinila ou -CH2-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de C]_6 alquila (e.g. metila) ou =O (e.g. piperazin-2-ona).

2

Em ainda outra modalidade, R representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (e.g. flúor) ou um grupo -Z-heterociclila (e.g. -CH2-morfolÍnila ou -CH2-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um grupo C).6 alquila (e.g. metila).

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (e.g. flúor).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila de membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila opcionalmente substituído com um grupo Rb.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila ou -(CH2)s-NRxRy.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. morfolinila, piperazinila, piridila, tienila, pirazinila, benzotienila, furanila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de grupos =O (e.g. piridinona), Ci_6 alquila (e.g. metila), -(CH2)s NRxRy (e.g. -NH2), -ORx (e.g. metóxi), -CORx (e.g. -COMe) ou Ci_6 alcanol (e.g. -CH2OH).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. morfolinila, piperazinila, piridila, tienila, pirazinila, benzotienila, furanila, imidazolila, pirazolila, benzodioxolila, pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, isoxazolila, benzodioxolila, tetra-hidro-triazolopirazinila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de grupos =O (e.g. piridinona ou 5-oxo-4,5-di-hidro- 5 [l,3,4]oxadiazolila), =S (e.g. tioxo-4,5-di-hidro-[l,3,4]oxadiazol), halogênio (e.g. flúor), Ci_6 alquila (e.g. metila, etila, propila, i-Pr ou t-Bu), haloCw alquila (e.g. -CH2-F, -CF3 ou -CH2CF3), C3_8 ciclo-alquila (e.g. ciclo-propila), -(CH2)s-NRxRy (e:g. -NH2), -ORx (e.g. hidroxila, metóxi ou -O-i-Pr), -(CH 2)n-

O-Ci-e alquila (e.g. -CH2-O-Me), -CORx (e.g. -COMe), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH, -COOEt ou -COOt-Bu), -S-Rx (e.g. -S-Me), -SO2-Rx (e.g. -SO2- Et), -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NH2), -(CH2)3-SO2NRxRy (e.g. -SO2-NMe2) ou Cu6 alcanol (e.g. -C(OH)(Me)2 ou -CH2OH).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. morfolinila, piperazinila, piridila, tienila, pirazinila, pirazolila, 15 piperidinila, benzodioxolila, benzotienila, furanila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de grupos =O (e.g. piridinona), Cj.6 alquila (e.g. metila), - (CH2)s-NRxRy (e.g. -NH2), -ORx (e.g. metóxi), -CORx (e.g. -COMe), - (CRxRy)s-COORz (e.g. -COOEt), -SO2-Rx (e.g. -SO2Et) ou Cu6 alcanol (e.g. - 20 CH2OH).

2 · ·

Em uma modalidade, R representa um grupo heterociclila

(e.g. morfolinila, piperazinila, piridila, pirazinila, pirazolila, piperidinila, benzodioxolila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de Cu6 alquila (e.g. metila), -(CH2)s- NRxRy (e.g. -NH2), -CORx (e.g. -COMe), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOEt) ou -SO2-Rx (e.g. -SO2Et).

Em uma outra modalidade, R representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -Z-piperazinila, -Z-morfolinila ou -Z-piperidinila). Em uma outra modalidade, R representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -Z-piperazinila, -Z-morfolinila, -Z-tetra-hidro-piranila ou - Z-piperidinila).

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -O-tetra-hidro-piranila).

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -(CH2)s- NRxRy (e.g. -NH2).

Em uma outra modalidade, R representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, pirazol, tiadiazol, tiazol, imidazol ou oxatiadiazol

opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

• 2 ·

Em uma outra modalidade, R representa oxazol, oxadiazol,

triazol, tetrazol, tiadiazol ou oxatiadiazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

Em uma outra modalidade, R representa tiadiazol, tiazol, ou imidazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

'y

Em uma outra modalidade, R representa um grupo heterociclila de 5 membros (e.g. oxazol, oxadiazol, triazol (e.g., 1,2,3-triazol ou 1,2,4-triazol), tetrazol, tiadiazol ou oxatiadiazol) opcionalmente substituído com um grupo C^6 alquila (e.g. metila ou metila) ou -S-Rx (e.g. - S-Me).

2 .

Em uma outra modalidade, R representa oxadiazol (e.g. 1,3,4-

oxadiazol), tetrazol ou tiadiazol (e.g. 1,3,4-tiadiazol) opcionalmente substituído com um grupo C]_6 alquila (e.g. metila ou metila) ou -S-Rx (e.g. - S-Me).

Em uma outra modalidade, R representa pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra, por exemplo um ou dois grupos Ci_6 alquila opcionalmente substituídos (e.g. CH3, CH2OH, (CH2)2OH ou (CH2)2NH2).

Em uma outra modalidade, R2 representa pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra, por exemplo um ou dois grupos Cm alquila (e.g. grupos metila).

Em uma outra modalidade, R2 representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, imidazol, tiadiazol ou oxatiadiazol substituído com um ou dois grupos Cm alquila opcionalmente substituídos (e.g. CH3, CH2OH) ou um grupo =O.

Em uma outra modalidade, R2 representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol ou oxatiadiazol substituído com um ou dois grupos C[.6 alquila opcionalmente substituídos (e.g. CH3, CH2OH).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (e.g. flúor) ou Rz representa um grupo heterociclila de 5 membros (e.g. oxadiazol, tetrazol ou tiadiazol) opcionalmente substituído com um grupo Cj.6 alquila (e.g. metila ou metila) ou -S-Rx (e.g. -S-Me).

Em uma outra modalidade, R representa um grupo heterociclila (e.g. piridila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila (e.g. -Z-azetidinila, -Z-piperazinila, -Z-morfolinila ou - Z-piperidinila).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -Z-piperazinila, -Z-morfolinila ou -Z-piperidinila).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -Z-piperazinila, -Z-morfolinila, Z-tetra-hidro-piranila ou -Z- piperidinila).

Em uma modalidade, R2 representa halogênio (e.g. flúor ou cloro). Em uma outra modalidade, R2 representa halogênio (e.g. cloro).

Em uma modalidade, R2 representa Ci_6 alquila (e.g. metila ou

metila) opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rb (e.g.-CH2OH, - C(OH)(Me)2 ou -CF3).

Em uma modalidade, R2 representa C3_8 ciclo-alquila (e.g.

ciclo-propila).

Em uma modalidade, R2 representa -CH=N-ORw (e.g. -CH=N-

OH ou -CH=N-OMe).

Em uma modalidade, R2 representa -NHSO2Rw (e.g. -

NHSO2Me).

Em uma modalidade, R2 representa Ci„6 alcóxi (e.g. metóxi ou

etóxi).

Em uma modalidade, R2 representa C2.6 alquinila (e.g. etinila

• · b

ou propinila) opcionalmente substituído com um grupo R (e.g. -C=C-

Si(Me)4). Em uma outra modalidade, R2 representa C2.6 alquinila (e.g. etinila) opcionalmente substituído com um grupo Rb (e.g. -C^C-Si(Me)4). Em uma outra modalidade, R representa C2.6 alquinila (e.g. etinila) opcionalmente substituído com um grupo Rb (e.g. ciclo-propila).

Em uma modalidade, R representa -C=N.

Em uma modalidade, R2 representa C2.6 alquenila opcionalmente substituído com um grupo Rb (e.g. -CH=CH-COOEt ou - CH=CHCONHMe).

Em uma modalidade R6 representa halogênio, hidrogênio, C]_6 alquila, C]_6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, -C=N, C3_8 ciclo-alquila, C3„8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, ou um grupo heterociclila monocíclico de 3-6 membros sendo que ditos grupos Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Ra.

2 6

Em uma modalidade ReR podem estar opcionalmente substituídos com um grupo Rb. Em uma outra modalidade Rb inclui um grupo Ra ou -Y-arila ou -Z-heterociclila.

Em uma modalidade, YeZ independentemente representam - CO-, -O-(CH2)s- ou -NH-(CH 2)n-.

Em uma modalidade, Z representa uma ligação, CO, -(CH 2)n- (e.g. -CH2-, -(CH2)2 ou -(CH2)3) ou -O-. Em uma outra modalidade, Z representa -O-, CO ou -(CH 2)n- (e.g. -CH2-). Em ainda outra modalidade, Z representa -(CH 2)n- (e.g. -CH2-).

Em uma modalidade, YeZ independentemente representam uma ligação, CO, -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3 ou -O-.

Em uma modalidade, Z representa uma ligação, CO, -(CH 2)n- (e.g. -CH2-, -(CH2)2 ou -(CH2)3) ou -O-. Em uma outra modalidade, Z representa -(CH 2)n- (e.g. -CH2-).

Em uma modalidade, Z representa uma ligação, CO, -(CH 2)n- (e.g. -CH2-, -(CH2)2 ou -(CH2)3) ou -O-.

Em uma modalidade, Z representa uma ligação ou -CH2-.

Em uma modalidade, Rb representa um grupo Ra ou um grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra.

Em uma modalidade, Re, R1 e Rw independentemente representam hidrogênio ou metila. Em uma outra modalidade, Re, Rf e Rw representam hidrogênio.

Em uma modalidade, n representa 1.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) ou (Ib): (Ia) (Ib)

sendo que

A representa um grupo carbocíclico ou heterocíclico aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;

B representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não-

aromático ou aromático;

R4 e R5 independentemente representam hidrogênio, Ci.6 alquila, C2-6 alquenila, Ci-β alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, Cj-6 alcanol, haloC,_6 alquila, -(CH 2)n-NRxRy, -(CH2)s-COORz, -(CH 2)n-0- (CH2)m-OH, -(CH 2)n-arila, -(CH 2)n-0-arila, -(CH 2)n-heterociclila ou -(CH

2)n-0-heterociclila sendo que ditos grupos C^6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C].6 alcanol, hidroxila, Cj_6 alcóxi, haloCi_6 alquila, -CO-(CH 2)n-Ci_6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3.8 ciclo- alquenila;

R2 independentemente representam hidrogênio, um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb;

Rd representa grupos halogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.

6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -ORx, -0-(CH 2)n-ORx, haloC]_6 alquila, haloCw alcóxi, Ci_6 alcanol, =O, =S, nitro, -(CH2)sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COOR2, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s- NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, -(CH2)s- NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)l-ORzOu -(CH2)s-SO2NRxRy;

R1 e Rb representa um grupo Ra ou um grupo -Y-arila ou -Z-

heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO- , -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- ou -(CH2)s-SO2-;

m e n independentemente representam um número inteiro de

1-4;

4;

s e t independentemente representam um número inteiro de O-

q representa um número inteiro de 0-2;

arila representa um anel carbocíclico;

heterociclila representa um anel heterocíclico;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do

mesmo.

• 12 Será apreciado que modalidades específicas de A, B, R , q e R

grupos em fórmulas (Ia) e (Ib) acima são como esboçados aqui acima para

fórmula (I).

Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) como anteriormente aqui definido.

Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) sendo que:

A é fenila ou piridina (e.g. piridin-4-ila);

B é benzila, tiadiazol (e.g [l,2,4]tiadiazol-5-ila ou [1.3.4]tiadiazol-2-ila), [l,2,4]triazol-3-amina, l-metil-lH-imidazol-2-ila ou [1.3.4]oxadiazol-2-ila;

R2 é um anel de 6 membros opcionalmente substituído tal como fenila, ou piridina, ou um heterociclo de 5 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído tal como pirazol ou tetrazol, sendo que os substituintes opcionais são selecionados de halogênio e.g. flúor, amino e Ci_4 alquila e.g. metila.

Em uma outra modalidade o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) sendo que

A é fenila ou piridina (e.g. piridin-4-ila);

B é benzila, tiadiazol (e.g [l,2,4]tiadiazol-5-ila ou

[1.3.4]tiadiazol-2-ila), [ 1,2,4]triazol-3-amina, I -metil-1 H-imidazol-2-ila ou[l ,3,4]oxadiazol-2-ila;

R2 é fenila opcionalmente substituída com halogênio e.g. flúor (tal como 4-fluoro-fenila), piridina opcionalmente substituída com amino (tal como 4-amino-piridin-2-ila), pirazol opcionalmente substituído com metila (tal como 1 -metil-lH-pirazol-4-ila) ou tetrazol opcionalmente substituído com metila (tal como 2-metil-2H-tetrazol-5-ila).

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é uma sub- fórmula de (Ia) e é definido por um composto de fórmula (Ic):

(Ic)

sendo que Ra, R1, R2, B e q são como aqui definidos, n representa um número inteiro de 0 a 3 e L representa um átomo de carbono ou nitrogênio.

Preferências particulares de variáveis Ra, R1, R2, Beq são aqui

definidas.

Em particular R2 é fenila opcionalmente substituída ou um heterociclo monocíclico de 5-6 membros. Preferências particulares de R são como esboçadas acima.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é uma sub- fórmula de (Ia) e é definido por um composto de fórmula (Id):

(Id)

sendo que Ra, R1, R2, B, L, n e q são como aqui definidos.

Preferências particulares de variáveis Ra, R1, R2, Beq são aqui

definidas.

Em particular, em uma modalidade R2 é fenila opcionalmente substituída com Rb. Em outra modalidade R2 é fenila opcionalmente substituída com Ra. Em uma modalidade o grupo Ra ou Rb está na posição-3 ou na posição-4 do anel fenila. Em uma modalidade onde o anel fenila está substituído com Ra, o grupo Ra está na posição-4 do anel fenila. Em uma modalidade onde o anel fenila está substituído com Rb, onde grupo Rb é grupo -Y-carbociclo (e.g. Y-arila) ou grupo -Z-heterociclila o grupo Rb está na posição-3 do anel fenila..

Em uma modalidade os grupos Rb são selecionados de halogênio (e.g. flúor ou cloro), deutério (e.g. D5), haloCi-f, alquila (e.g. -CF3), haloCN6 alcóxi (e.g. -OCF3), -ORx (e.g. metóxi ou -OCH2OHCH2OH), Cn6 alquila (e.g. i-Pr), C,.6 alcanol (e.g. -CH2OH), -(CRxRy)s-COOR7' (e.g. - COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH ou -C(Me)2-COOMe), - (CH2)sCN (e.g. -CN ou -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NMe2, -(CH2)2-NH2, - 5 (CH2)2-NMe2 ou -NH-CO-CH2-metóxi), -0-(CH 2)n-0Rx (e.g. -O-(CH2)2- etóxi), -(CH2)s-CONRxRy (e.g. -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH-iPr, -CH2-CONHMe, -CONH-(CH2)2-OMe ou -CONH-(CH2)2-NH2), -SO2-Rx (e.g. -SO2Me), -(CH2)s-SOzNRxRy (e.g. -SO2NH2), -(CH2)s-NRx-SO2-Ry (e.g. - NHSO2Me ou -CH2-NHSO2Me), -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy (e.g. -NH-SO2- 10 NMe2).

Em uma modalidade os grupos R são selecionados de halogênio (e.g. flúor), haloCN6 alcóxi (e.g. -OCF3), -ORx (e.g. metóxi ou - OCH2OHCH2OH), Cn6 alcanol (e.g. -CH2OH), -(CRxRy)s-COOR2 (e.g. - COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH ou -C(Me)2-COOMe), - 15 (CH2)sCN (e.g -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NMe2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)2- NMe2 ou -NH-CO-CH2-metóxi) ou -0-(CH 2)n-ORx (e.g. -0-(CH2)2-etóxi).

Em uma modalidade os grupos Rb são selecionados de halogênio (e.g. flúor), grupo -Y-arila (e.g. -Y-fenila) ou grupo -Z-heterociclila (e.g. -Z-morfolinila, -Z-azetidinila, -Z-pirrolidinila, -Z-tetrazolila, -Z- 20 piperidinila, -Z-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de grupos CN6 alquila (e.g. metila) ou -(CRxRy)s-COORz (e.g. - COOH, -COOMe ou -COOtBu) e onde Z é CO, CH2 ou uma ligação.

Em uma modalidade os grupos Rb são selecionados de grupo - 25 Z-heterociclila (e.g. -Z-morfolinila, -Z-azetidinila, -Z-pirrolidinila, -Z- pirazolila, -Z-tetrazolila, -Z-piperidinila, -Z-piperazinila, -Z-diazepanila ou - Z-tetra-hidro-piranila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de grupos CN6 alquila (e.g. metila ou metila), =O, -CORx (e.g. - COMe) ou -(CRxRy)s-COOR2 (e.g. -COOH, -COOMe ou -COOtBu) e onde Z é CH2 ou uma ligação.

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (e.g. flúor). Em ainda uma outra modalidade, R2 representa 4-fluoro-fenila.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é uma sub- fórmula de (Ib) e é definido por um composto de fórmula (Ie):

(Ie)

sendo que Ra, R1, R2, B, L, n e q são como aqui definidos.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (If):

(If)

sendo que Ra, R1, R2, B, L, n e q são como aqui definidos.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 1-43, o produto de Procedimento F8 [Benzil-[3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina], o material inicial de Procedimento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-

[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina] e o produto de Procedimento Gl [[3-(7-Cloro- imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-(3H-[ 1,2,3]triazol-4-il)-amina]). Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 1-42.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 1-13.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 1,2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o produto de Procedimento F8 [Benzil-[3-(7-cloro- imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina], o material inicial de Procedimento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina] e o produto de Procedimento Gl [[3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)- fenil]-(3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina]).

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12,13, 14, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 43 e o material inicial de Procedimento A4c [3-(7- Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina]).

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 7, 10, 11, 14, 27, 29, 31, 34, 37, 39 e 43.

Métodos para a preparação de compostos de fórmula (!)

Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido a não ser que o contexto indique de outra maneira, referências à fórmula (I) também incluem todos os seus outros sub-grupos e exemplos como aqui definidos.

Compostos de fórmula (1) podem ser preparados de acordo com métodos de síntese bem conhecidos pela pessoa experiente. Em particular compostos de fórmula (I) são prontamente preparados por químicas de copulação mediada por paládio entre cloro, bromo, iodo, ou pseudo- halogênios aromáticos tais como um trifluoro-metano-sulfonato (triflato) ou compostos de tosilato, e ácidos borônicos aromáticos ou derivados de estanano. Em particular, química de copulação de Suzuki é amplamente aplicável para síntese destes compostos. A reação de Suzuki pode ser realizada sob condições típicas na presença de um catalisador de paládio tal 5 como bis(tri-t-butil-fosfina)-paládio, tetraquis-(trifenil-fosfma)-paládio(0) ou um catalisador de paladaciclo (e.g. o catalisador de paladaciclo descrito em Bedford, R. B. e Cazin, C.S.J. (2001) Chem. Commun., 1540-1541) e uma base (e.g. um carbonato tal como carbonato de potássio) como discutido com mais detalhe abaixo. A reação pode ser realizada em um solvente polar, por 10 exemplo um sistema de solvente aquoso, incluindo etanol aquoso, ou um éter tal como dimetóxi-etano ou dioxano, e a mistura reacional é tipicamente submetida ao aquecimento, por exemplo para uma temperatura de 80°C ou maior, e.g. uma temperatura acima de 100°C.

Como ilustrado em Esquema 1, o núcleo imidazo[l,2- a]piridina pode ser sintetizado de materiais iniciais comercialmente disponíveis usando Rota A (para dar um anel 3,7-dissubstituído) ou C (para dar um anel 3,6-dissubstituído).

4-Cloro-piridin-2-il-amina ou 4-bromo-piridin-2-il-amina em um solvente e em uma base apropriados podem ser ciclizadas sob refluxo com cloro-acetaldeído para dar o anel imidazopiridina. A 7-cloro-imidazo[l,2- a]piridina em um solvente apropriado pode ser então iodada por exemplo usando N-iodo-succinimida na RT.

Funcionalidade apropriada então pode ser adicionada nas posições halogenadas, por exemplo usando uma variedade de reações 25 catalisadas por metal. Em particular, ácidos borônicos apropriadamente funcionalizados ou seus ésteres de boronano podem reagir com o haleto de arila. Esta transformação, comumente conhecida como a reação de Suzuki, tem sido revista por Rossi et al. (2004), Synthesis 15, 2419).

A reação de Suzuki é freqüentemente realizada em misturas de água e solventes orgânicos. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem tolueno, tetra-hidro-furano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxi-etano, acetonitrila, N-metil-pirrolidinona, etanol, metanol e dimetil-formamida. A mistura reacional é tipicamente submetida ao aquecimento, por exemplo para 5 uma temperatura acima de IOO0C. A reação é realizada na presença de uma base. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio. Exemplos de catalisadores adequados incluem bis(tri-t-butil-fosfina)-paládio(0), tris(dibenzilideno- acetona)-dipaládío(O), cloreto de bis(trifenil-fosfma)-paládio(II), acetato de 10 paládio(II), tetraquis(trifenil-fosfma)-paládio(0), bis (triciclo-hexil-fosfma)- paládio(O), [1,1 '-bis(difenil-fosfmo)-ferroceno]-dicloro-paládio(II), dicloro- bis(tri-o-tolil-fosfina)-paládio(II), complexo de cloreto de 2'-(dimetil-amino)- 2-bifenilil-paládio(II) / dinorbonil-uréia e complexo de cloreto de 2-(dimetil- amino)-fenOcen-l-il-paládio(II) / dinorbonil-uréia. Em alguns casos podem 15 ser adicionados ligantes adicionais para facilitar a reação de copulação. Exemplos de ligantes adequados incluem tri-t-butil-fosfina, 2,2-bis(difenil- fosfino)-1,1-binaftila, trifenil-fosfma, l,2-bis(difenil-fosfino)-etano, 1,1'- bis(difenil-fosfino)-ferroceno, triciclo-hexil-fosfma, 9,9-dimetil-4,5- bis(difenil-fosfmo)-xanteno, 1,3-bis(difenil-fosfmo)-propano, 2-(di-t-butil- 20 fosfmo)-bifenila, 2-diciclo-hexil-fosfino-2'-(n,n-dimetil-amino)-bifenila, tri-o- tolil-fosfma, 2-(diciclo-hexil-fosfino)-bifenila, 2-diciclo-hexil-fosfino-2',4’,6'- triiso-propil-bifenila, tri(2-furil)-fosflna, 2-diciclo-hexil-fosfmo-2',6'- dimetóxi-bifenila e 2-di-terc-butil-fosfino-2',4',6'-triiso-propil-bifenila. Rota Geral A

Rota Geral B

Ar/CYC

Rota

GeralC

,B(OH).

Ar/CYC

Esquema 1

Outros exemplos de possíveis funcionalizações catalisadas por metal são reações com reagentes de organo-estanho (a reação de Stille), com reagentes de Grignard e reação com nucleófllos de nitrogênio. Uma visão geral, e outras referências principais, destas transformações são apresentadas 5 em 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032- 9] e Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Editado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].

Em particular, uma reação que pode ser utilizada é a reação do tipo Buchwald-Hartwig (veja Revisão: J. F. Hartwig (1998), Angew. Chem.

Int. Ed. 37, 2046-2067) que proporciona um meio para síntese de aril-aminas catalisada por paládio. Os materiais iniciais são haletos ou pseudo-haletos de arila (por exemplo triflatos) e aminas primárias ou secundárias, na presença de uma base forte tal como terc-butóxido de sódio e um catalisador de paládio tal como tris-(dibenzilideno-acetona)-di-paládio (Pd2(dba)3), ou 2,2'- bis(difenil-fosfmo)-1'I-binaftil (BINAP).

Em particular, para síntese de compostos de fórmula (I) o haleto de arila pode ser reagido com ácido 3-amino-benzeno-borônico usando um catalisador de metal apropriado e.g. cloreto de bis(trifenil-fosfína)- paládio(II) para formar o precursor aminado para formações de ligação de amina secundária.

Esta seqüência de reações esboçada em Rota A pode ser alternada como esboçada em Rota B. Alternativamente a funcionalidade halogênio na posição-7 da imidazo[l,2-a]piridina pode ser convertida em um 10 éster ou ácido borônico e usada para sintetizar motivos alternativos como esboçado em Esquema 2. Isto pode ser então usado diretamente em qualquer uma das reações catalisadas por metal aqui esboçadas. Por exemplo, para conversão de um haleto em um boronato, o haleto é reagido com um catalisador de paládio e um ligante fosfma em um solvente apropriado e.g. 15 dioxano, e base e.g. KOAc, e o composto de boro substituído apropriado.

Rota GeraI E,

Ar

“-Q

a

Esquema 2

Uma vez sintetizada, uma variedade de conversões de grupo funcional pode ser empregada em compostos de imidazopiridina di-aril- substituídos para produzir outros compostos de fórmula (I). Por exemplo, algumas das reações que podem ser usadas são hidrogenação e.g. usando catalisador níquel de Raney, hidrólise, desproteção, e oxidação. Ar/CYC

Esquema 3

Em particular, como esboçado em Esquema 3, a funcionalidade amina introduzida pode ser usada para sintetizar compostos cíclicos aminados.

Aminas podem ser preparadas por redução dos nitro- 5 compostos correspondentes sob condições padrão. A redução pode ser realizada, por exemplo por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono em um solvente polar tal como etanol ou dimetil-formamida na temperatura ambiente.

Compostos de fórmula (I) contendo um grupo amina 10 secundária, podem ser preparados a partir de amino-compostos por numerosos métodos. Aminação redutiva com um aldeído ou uma cetona apropriadamente substituído(a) pode ser realizada na presença de uma variedade de agentes redutores (veja "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp898-900). Por exemplo, aminação redutiva pode 15 ser realizada na presença de triacetóxi-boro-hidreto de sódio na presença de um solvente aprótico, tal como dicloro-metano, nas ou próximo das temperaturas ambientes. Também podem ser preparados pela reação do composto aminado em reação de deslocamento nucleofílico, onde o reagente contém um grupo de saída tal como um halogênio.

Em adição o tiadiazolil-amino-composto pode ser sintetizado

pelo uso do ácido borônico substituído apropriado na reação de Suzuki e.g. pinacol-éster de ácido 3-([l,3,4]tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico ou pinacol-éster de ácido 3-(5-metil-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico. Estes podem ser sintetizados como aqui descrito. Alternativamente a amina secundária pode ser formada por ciclização de um grupo apropriado para formar um anel. Amino-tiadiazol- compostos podem ser sintetizados como descrito em Esquema 4.

η

Esquema 4

Este envolve reação do amino-composto em solvente anidro 5 e.g. tolueno, com l,r-tio-carbonil-di-2(lH)-piridona. Condições de reação típicas são aquecimento por 1 hora, processamento e então tratamento com hidrato de hidrazina para formar a tio-semicarbazida. Esta é então ciclizada sob condições, tais como através da adição de cloro-fosfato de dietila em gotas. Isto também pode gerar o produto de ciclização alternativo e como 10 conseqüência separação pode ser exigida.

Grupos heterocíclicos alternativos podem ser formados por reações de formação de anel heterocíclico conhecidas. Por exemplo o amino- triazol (e.g. 3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina) pode ser formado pela reação de nitrito de sódio em H2O com a amina em ácido e.g. HCl 2 N, seguido por 15 adição de hidrogeno-sulfato de amino-acetonitrila em H2O. Após um período de tempo apropriado NaOAc é adicionado e rearranjo para o heterociclo desejado é realizado por aquecimento em solvente e.g. etanol, por 16 horas.

Reagentes e materiais iniciais apropriados para estas reações podem ser obtidos comercialmente ou por qualquer um de numerosos métodos de síntese padrão bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica, por exemplo veja "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, e Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, e veja também os métodos descritos na seção experimental abaixo. Por exemplo uma variedade de materiais iniciais de amino-piridina e anilina funcionalizados, e catalisadores de metal está comercialmente disponível.

5 Muitos boronatos, por exemplo ácidos borônicos ou ésteres

borônicos ou trifluoro-boratos, adequados para uso na preparação de compostos da invenção estão comercialmente disponíveis, por exemplo na Boro Molecular Limited of Noble Park, Austrália, ou na Combi-Blocks Inc. de San Diego, USA. Onde o boronato apropriadamente substituído não estiver IO comercialmente disponível, eles podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo como descrito no artigo de revisão por Miyaura, N. e Suzuki, A. (1995) Chem. Rev,95, 2457. Assim, boronatos podem ser preparados pela reação do bromo-composto correspondente com um alquil-lítio tal como butil-lítio e então reação com um éster borato e.g. 15 (1PrO)3B. A reação é tipicamente realizada em um solvente polar seco tal como tetra-hidro-furano em uma temperatura reduzida (por exemplo -78°C). Ésteres de boronato (por exemplo um pinacolatoboronato) também podem ser preparados a partir de um bromo-composto pela reação com um éster de diboronato tal como tris(pinacolato)diboro na presença de uma fosfma tal 20 como triciclo-hexil-fosfma e um reagente de paládio(O) tal como tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0). A formação do éster de boronato é tipicamente realizada em um solvente aprótico polar seco tal como dioxano ou DMSO com aquecimento para uma temperatura de até cerca de IOO0C, por exemplo ao redor de 80°C. O derivado de éster de boronato resultante pode, 25 se desejado, ser hidrolisado para dar o ácido borônico correspondente ou convertido no trifluoro-borato.

Todas as reações descritas acima podem ser usadas para funcionalizar modelos heterocíclicos alternativos de fórmula (I), cuja síntese é esboçada abaixo. PirazoloT 1,5-alpirimidinas

O modelo pirazolo[l,5-a]pirimidina pode ser sintetizado a

partir do amino-pirazol (VI) apropriadamente substituído e dos fragmentos (VII) como mostrado em Esquema 5A, onde Ra pode ser hidrogênio ou Rj.

Isto pode ocorrer por um processo de uma etapa ou de duas etapas, onde Xi e X2 são carbonos eletrofílicos (i.e. carbonila, carbonila mascarada i.e. acetal, enamina, alquinos ou alquenos conjugados) (Perkin I, J.C.S. (1979), 3085- 3094). X3 é um substituinte apropriado que um grupo R2 quer grupos tal como halogênio ou pseudo-halogênios que permitirão reação para introduzir R2 10 como aqui descrito. Ciclização do pirazol (VI) com um 1,3-carbonil-derivado mascarado ou livre apropriadamente substituído pode ser usada para preparar pirazolo[l,5-a]pirimidinas substituídas. Ciclização ocorre tipicamente em um solvente álcool ou em tolueno ou em ácido acético, e pode ter aditivos presentes tais como piperidina, etóxido de sódio, HCl, AcOH, pTsOH, ou

ZnCl2 (J. Med. Chem. (2001), 44 (3), 350-361; Buli. Korean Chem. Soc. (2002), 23 (4), 610-612; Australian Journal de Chemistry (1985), 38(1), 221- 30).

Esquema 5A

Um esquema de síntese particular para a preparação de pirazolo[l,5-a]pirimidinas 3,7-dissubstituídas é esboçado em Esquema 5B. O

substituído como fragmento VII com amino-pirazol. O malonaldeído substituído pode estar substituído com a funcionalidade cíclica desejada e.g.

2-(4-fluoro-fenil)-malonaldeído, ou com uma funcionalidade latente e.g. um halogênio como em 2-bromo-malonaldeído, que permite derivação adicional

X»

(Vil)

(VI)

anel pirazolopirimidina é formado pela reação de um malonaldeído nesta posição como no esquema mostrado abaixo usando as reações aqui esboçadas.

Os reagentes são então ciclizados sob aquecimento sob refluxo. O composto de fórmula (I) pode então ser sintetizado usando as reações de halogenação e catalisadas por metal aqui esboçadas.

ou podem ser preparados por analogia a métodos conhecidos. Muitos pirazóis 10 de fórmula (VI) estão comercialmente disponíveis. Alternativamente podem ser obtidos por métodos conhecidos e.g. a partir de cetonas em um processo descrito em EP308020 (Merck), ou por métodos discutidos por Schmidt em Helv. Chim. Acta. (1956), 39, 986-991 e Helv. Chim. Acta. (1958), 41, 1052- 1060 ou por conversão dos pirazóis de fórmula (VI) ou do composto de 15 fórmula (I) onde Ra é hidrogênio, halogênio, nitro, éster, ou amida na funcionalidade R1 desejada por métodos padrão conhecidos por uma pessoa

O

H

Br

.0

Ar

O

Ar

Esquema 5B

Na reação de ciclização, o malonaldeído em solvente é adicionado em 3-amino-pirazol seguido por ácido e.g. ácido acético glacial.

Compostos de fórmula (VI) e (VII) são compostos conhecidos experiente na técnica. Por exemplo, onde R1 é halogênio, reações de copulação com química de estanho ou paládio poderiam ser realizadas como aqui descrito.

PirazoloT 1,5-alpirazinas

Esquema 6

Reação de uma mistura de 2-bromo-5-iodo-pirazina e iodeto

de cobre (I) sob condições inertes em um solvente e em uma base apropriados e.g. DMF/Et3N com etinil-trimetil-silano usando um catalisador de paládio e.g. Pd(PPh3)4 na temperatura ambiente dá 2-Bromo-5-trimetil-silanil-etinil- pirazina. Este material pode ser usado sem purificação adicional e reagido 10 para formar 6-bromo-2-trimetil-silanil-pirazolo[l,5-a]pirazina usando O- (Mesitileno-sulfonil)-hidroxil-amina para formar o N-amino-aduto. Este então pode ser ciclizado pela reação com base e.g. K2CO3 para formar o núcleo pirazolopirazina (Esquema 6).

Grupos apropriados em posições 3 e 7 podem então ser introduzidos por halogenação e reação da funcionalidade latente nas posições 3 e 7 nas reações catalisadas por metal aqui esboçadas.

Pirazolo [ 1,5-alpiridinas

3-Bromo-piridina é reagida com o ácido borônico apropriadamente substituído em um solvente tal como em DME sob condições inertes com base (Na2CO3) e um catalisador de paládio para formar piridina 3-substituída (Esquema 7). 0-(Mesitileno-sulfonil)-hidroxil-amina é 10

15

então reagida com piridina 3-substituída sob condições inertes para formar a N-amino-piridina que pode ser usada sem purificação adicional. Ciclização do N-aduto usando base (K2CO3) e metil-éster de ácido 2-benzeno-sulfonil-3- dimetil-amino-acrílico em uma atmosfera inerte dá o pirazolo[l,5-a]piridina de éster de ácido 3-carboxílico. O éster carboxílico pode ser removido por exemplo por saponificação usando hidróxido de sódio para formar o ácido e então descarboxilação em ácido polifosfórico.

Esquema 7

Iodação com N-iodo-succinimida e reação catalisada por metal de haletos de arila, pode ser usada para introduzir a funcionalidade exigida na posição 3 como aqui esboçado.

Imidazo T4,5-bl piridinas

Um sistema de anel imidazo[4,5-b]piridina pode ser construído pela reação de uma anilina com 2-cloro-3-amino piridina como descrito em J. Heterocyclic Chemistry (1983), 20(5), 1339 (Esquema 8).

^ci

GC

N NHPh

CC,.

Ph \ N

CO

Esquema 8

Uma síntese alternativa de um intermediário funcionalizado tem sido descrita em US 06723735 (Esquema 9).

mais 10

N

NH,

NaNO,

c HCI

AfNHj

EtjN1 NMP

100“C

XX

NHPh

Ar

Ai-B(OH)3.

v€l

HCOjH

SO0C

Na2S

NH4Cl

MeOH

l.A,

NHPh

Ac* Pd(PPfij)4

1,3-propanodiol

NaiCO3 (aqy

DMe

Esquema 9

Como aqui descrito os haletos de arila similares àquele mostrado acima podem sofrer uma variedade de reações catalisadas por metal para gerar os compostos de fórmula (I) exigidos.

Imidazor4,5-clpiridinas

Um sistema de anel 3-aril-3H-imidazo[4,5-c]piridina pode ser construído pela reação de 3H-imidazo[4,5-c]piridina com um iodeto de arila como discutido em Biorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 5263 (Esquema 10).

Cul1 KiCOs

1,10-fenantrolina

CHWlF 110*0

Ar

\

CO

Esquema 10

E relatado que os produtos regioisoméricos podem ser separados por cromatografia. Uma maneira possível para adicionalmente elaborar este material para dar o padrão de substituição desejado é ilustrado abaixo (Esquema 11). R' = arila, NR1R2 χ = Halogênio, OR

Esquema 11

Reação com um agente oxidante, tal como ácido 3-cloro- perbenzóico, poderia ser usada para preparar o N-óxido que pode ser rearranjado para a 3H-imidazo[4,5-c]piridina com vários reagentes e.g. POCl3, SOCl2. Os produtos regioisoméricos poderiam então ser separados por 5 cromatografía. Deslocamento de X para dar produtos aril- e amino- substituídos poderia ser realizado pela reação de um nucleófilo adequado na presença de um catalisador de metal e.g. paládio.

Uma estratégia alternativa é mostrada em Esquema 12. A síntese de 6-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridina é descrita em J. Heterocyclic 10 Chem (1965), 2(2), 196-201. O grupo cloro pode ser deslocado com um nucleófilo na presença de um catalisador de metal (e.g. paládio) para dar produtos aril- e amino-substituídos. Um grupo protetor pode ser usado na conversão tal como um grupo carbamato ou benzila. Elaboração subseqüente para os N-aril compostos poderia ser então realizada de acordo com as 15 condições mostradas em Esquema 10.

Esquema 12 1,5-Diaril-lH-benzoimidazol Uma síntese de 1,5-diaril-lH-benzoimidazóis é relatada em Biorg. Med. Chem. Lett (2003), 13, 2485-2488 (Esquema 13).

I. AfNH2 NMP HOaC -:—

Br Z ZfiíÂcOH. 60 eC

3. HG(OEt)j, IOO °C

Ar Ò

Br

Ar1B(OH)1

---J».

P(HPPhj)4 NaiCps Dioxano /HjO eo ac

Ar \ N

i H

N

Ai1

Esquema 13

Deslocamento de flúor de 4-bromo-l-fluoro-2-nitro-benzeno com uma anilina apropriada seguido por redução e ciclização com ortoformiato de trietila dá o bromo-benzoimidazol com o padrão de substituição desejado. O produto pode ser adicionalmente elaborado por reação catalisada por metal do brometo para dar benzoimidazóis 1,5-dissubstituídos.

Imidazof 1,2-clpirimidinas

Imidazo[l,2-c]pirimidinas dis substituídas podem ser preparadas como esboçado em Esquema 14.

J Ar

____ /Kn^n _^ h^h

'Cl NiNAcl

Ar/C VC

H

■N

Ar/CYC

Ar N'

-N

Ar/CYC Esquema 14

Este inicia a partir de 7-cloro-imidazo[l,2-c]pirimidina, cuja síntese tem sido descrita em Yanai et al., Heterocyclic Compounds. XVIII. Synthesis of imidazo[l,2-c]- and pyrimido[l,2-c]pyrimidine derivatives, Yakugaku Zasshi (1974), 94(12), 1503-14. Este material então pode ser adicionalmente elaborado usando qualquer uma das reações descritas acima.

Alternativamente, onde a posição-7 é um heterociclo saturado N-ligado, por exemplo morfolina, uma reação SNAr (para exemplos de reação SNAr veja "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, 4th edition, páginas 641-644) poderia ser realizada, por exemplo como descrito em US4503050 (Esquema 15).

N-^=N

O

Ar

N

O

o

Esquema 15

Onde a posição-7 é um grupo arila ou heteroarila o grupo S1^Ar pode ser substituído com uma reação de copulação cruzada de paládio padrão usando químicas similares como aqui descrito (Esquema 16).

Ν'^'Ν

H2N Cl H2N ^ Ar

I. Ar

N

Esquema 16 ImidazoT 1,2-clpirimidin-5-ona

Ar Imidazo[l,2-c]pirimidin-5-onas 3,7-dissubstituídas podem ser preparadas a partir da 7-Cloro-6H-imidazo[l,2-c]pirimidin-5-ona (número CAS 56817-09-5) cuja síntese é descrita em Maggiali et al. (1982), Acta Naturalia de IAteneo Parmense, 18(3), 93-101 e Bartholomew et al. (1975) 5 Journal of Organic Chemistry, 40(25), 3708-13.

7-Cloro-6H-imidazo[l,2-c]pirimidin-5-onas podem ser derivadas usando reações de substituição nucleofílica tal como SNAr ou submetida a uma reação de Suzuki para adicionar funcionalidade na posição 7 (Esquema 17). Este composto pode ser então iodado como descrito acima antes de funcionalização adicional usando a reação de Suzuki.

iodação

SwAr

I °

iodação L.A.

NH

'CYC N CYC

Esquema 17

Alternativamente 7-Cloro-6H-imidazo[l,2-c]pirimidin-5-ona poderia ser diretamente iodada ao intermediário abaixo para uso nas reações aqui descritas (Esquema 18).

! i? k. A

iodação “N NH

Esquema 18

Em adição, outros oxo-heterociclos poderiam ser sintetizados a partir do cloro-derivado apropriado por hidrólise. O composto protegido seria submetido à hidrólise básica para dar a piridona. Esta poderia ser realizada com NaOH (ou NaOH/ H2O2) em H20/Me0H ou H2OAdioxano seguindo H2N'

Ar

'Ar

Ar

Esquema 19

A síntese do núcleo Imidazo[l,2-b]piridazina pode ser

realizada como descrito em Esquema 19 usando um derivado de piridazin-3- il-amina como relatado em J. Heterocyclic Chem. (2002), 39(4), p737-742. Introdução de substituintes na posição 3 é exemplificada em J. Med. Chem (2006), 49(4), pl235-1238 para dar os compostos 3,7-substituídos.

bem conhecidas, por exemplo como descrito em Comprehensive Heterocyclic Chemistry I (Editado por Katritzky, A.R. e Rees, C.W. (1982) Elsevier) e Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Editado por Katritzky, A.R., Rees, C. W. e E.F.V. Scriven, E.F.V. (1996) Elsevier, ISBN 0-08-042072-9).

proteger um ou mais grupos para prevenir ocorrência de reação em uma localização indesejável na molécula. Exemplos de grupos protetores, e métodos de proteger e desproteger grupos funcionais, podem ser encontrados

rd

em "Protective Groups in Organic Synthesis" (Green, T. e Wuts, P. (1999); 3 Edition; John Wiley and Sons).

Um grupo hidroxila pode ser protegido, por exemplo, como

um éter (-OR) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, como: um t-butil-éter;

Outros heterociclos podem ser sintetizados usando reações

Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário um benzil-, benzidril- (difenil-metila), ou tritil- (trifenil-metila) éter; um trimetil-silil- ou t-butil-dimetil-silil-éter; ou um acetil-éter (-0C(=0)CH3, - OAc). Um grupo aldeído ou acetona pode ser protegido, por exemplo, como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respectivamente, no qual o 5 grupo carbonila (>C=0) é convertido em um diéter (>C(OR)2), pela reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidrólise usando um excesso grande de água na presença de ácido. Um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: 10 uma metil-amida (-NHCO-CH3); uma benzil-óxi-amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butóxi-amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); uma 2- bifenil-2-propóxi-amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4CeH5, -NH-Bpoc),como uma 9-fluorenil-metoxil-amida (-NH-Fmoc), como uma 6-nitro-veratrilóxi- amida (-NH-Nvoc), como uma 2-trimetil-silil-metil-óxi-amida (-NH-Teoc), 15 como uma 2,2,2-tricloro-metil-óxi-amida (-NH-Troc), como uma alil-óxi- amida (-NH-Alloc), ou como uma 2-(fenil-sulfonil)-metil-óxi-amida (-NH- Psec). Outros grupos protetores para aminas, tais como aminas cíclicas e grupos N-H heterocíclicos, incluem grupo tolueno-sulfonil (tosila) e grupos metanol-sulfonila (mesila) e benzila tal como um grupo para-metóxi-benzila 20 (PMB). Um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster por exemplo, como: um Ci_7 alquil-éster (e.g., um metil-éster; um t-butil-éster); um Ci.7halo-alquil-éster (e.g., a Ci_7 tri-halo-alquil-éster); a triCi_7 alquil-silil- Ci_7alquil-éster; ou um C5_20 aril-Ci_7 alquil-éster (e.g., um benzil-éster; um nitro-benzil-éster); ou como uma amida, por exemplo, como uma metil- 25 amida. Um grupo tiol pode ser protegido, por exemplo, como um tio-éter (- SR), por exemplo, como: um benzil-tio-éter; um acetamido-metil-éter (-S- CH2NHC(^O)CH3).

Intermediários chave na preparação dos compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (XX). Novos intermediários químicos de fórmula (XX) formam um outro aspecto da invenção.

Um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como aqui definido, cujo processo compreende:

(i) a reação de um composto de fórmula (XX) ou (XXI):

H2N-A

Y

H2N-A

X1-

<f f3 >

R2

(XX) <xxd

ou uma sua forma protegida, com um aldeído ou uma cetona apropriadamente substituído(a); ou

(ii) a reação de um composto de fórmula (XX) ou (XXI):

H2N-A

X y

40χ

</ I3 I5

R2

(XX) (XXi)

ou uma sua forma protegida, com hidrato de hidrazina e então ciclização; e depois remoção de qualquer grupo protetor presente; ou sendo que X1, A e R2 são como aqui definidos; e opcionalmente depois conversão de um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I).

Seus ais, solvatos ou derivados farmaceuticamente

aceitáveis

Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, a

não ser que o contexto indique de outra maneira, referências à fórmula (I) incluem referências a todos os seus outros sub-grupos, preferências e exemplos como aqui definidos.

A não ser que seja especificado de outra maneira, uma referência a um composto particular também inclui suas formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-drogas, isótopos e formas protegidas, por exemplo, como discutido abaixo; preferivelmente, suas formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos; e mais preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou solvatos ou formas protegidas dos mesmos. Muitos compostos de fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos sais de bases orgânicas e inorgânicas tal como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos tais sais estão dentro do escopo da invenção, e referências aos compostos de fórmula (I) incluem as formas de sal dos compostos.

Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém um grupo básico ou ácido por métodos químicos convencionais tais como métodos descritos em "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, August 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de base ou ácido livre destes compostos com o ácido ou a base apropriado(a) em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados. Sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto orgânicos quanto inorgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo consistindo de ácidos acético, 2,2-dicloro-acético, adípico, algínico, ascórbico (e.g. L-ascórbico), L-aspártico, benzeno-sulfônico, benzóico, 4- acetamido-benzóico, butanóico, (+)-canfórico, canforo-sulfônico, (+)-(lS)- canforo-10-sulfônico, cáprioco, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecil-sulfúrico, etano-l,2-dissulfônico, etano-sulfônico, 2- hidróxi-etano-sulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glico- heptenóico, D-glicurônico (e.g. D-glicurônico), glutâmico (e.g. L-glutâmico), α-oxo-glutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, lático (e.g. (+)-L-lático, (±)-DL-lático), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metano-sulfônico, naftaleno-sulfônico (e.g.naftaleno-2-sulfônico), naftaleno-l,5-dissulfônico, 1- hidróxi-2-naftóico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tio- ciânico, tolueno-sulfônico (e.g. p-tolueno-sulfônico), undecilênico e valérico, bem como aminoácidos acetilados e resinas de troca catiônica.

Um grupo particular de sais consiste de sais formado dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, cítrico, lático, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benzeno-sulfônico, tolueno-sulfônico, metano-sulfônico (mesilato), etano-sulfônico, naftaleno- sulfônico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malônico, glicurônico e lactobiônico.

Outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados a partir dos ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Lático, fumárico, glicônico, glicurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metano-sulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.

Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di- sais dependendo do pKa do ácido do qual o sal é formado.

Se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (e.g., -COOH pode ser -COO’), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íons de metal alcalino tais como Na+ e K+, cátions de metal alcalino-terroso tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions tal como Al3+. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íon amônio (i.e., NH4+) e íons amônio substituídos (e.g., NH3R+, NH2R2+, NHR3+ NR4+).

Exemplos de alguns íons amônio substituído adequados são aqueles derivados de: metil-amina, dimetil-amina, diciclo-hexil-amina, trimetil-amina, butil-amina, metileno-diamina, etanol-amina, dietanol-amina, 5 piperazina, benzil-amina, fenil-benzil-amina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amônio quaternário comum é N(CH3)4+.

Onde os compostos de fórmula (I) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa experiente. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (I).

As formas de sal dos compostos da invenção são sais tipicamente farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais 15 farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Contudo, sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem então ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não-farmaceuticamente 20 aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.

Compostos de fórmula (!) contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto de fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N-óxido.

Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais

do que um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou de um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio.

N-Oxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um perácido (e.g. um ácido peróxi-carboxílico), veja por exemplo "Advanced Organic Chemistry", por Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas [sic]. Mais particularmente, N-óxidos podem ser preparados pelo 5 procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) no qual o composto aminado é reagido com ácido m-cloro-peróxi-benzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como dicloro-metano. Exemplos particulares de N-óxidos incluem morfolina-N-óxidos e piridina-N-óxidos.

Compostos de fórmula (I) podem existir em numerosas formas 10 tautoméricas, e isométricas geométricas diferentes e referências aos compostos de fórmula (I) incluem todas tais formas. Para a evitação de dúvida, onde um composto pode existir em uma de várias formas isoméricas geométricas ou tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são todavia incluídas pela fórmula (I).

Outros exemplos de formas tautoméricas incluem, por

exemplo, formas ceto, enol, e enolato, como em, por exemplo,os seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tio-cetona/enetiol, e nitro/aci-nitro.

01 OH

ceto

enol enolato

Onde compostos de fórmula (I) contêm um ou mais centros 20 quirais, e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências aos compostos de fórmula (I) incluem todas as suas formas isoméricas ópticas (e.g. enanciômeros, epímeros e diastereoisômeros), quer como isômeros ópticos individuais, quer como misturas (e.g. misturas racêmicas) quer como dois ou mais isômeros ópticos, a não ser que o contexto 25 exija de outro modo.

Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade óptica (i.e. + e - isômeros, ou d e 1 isômeros) ou podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura "R" e "S" desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, veja "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, 4lh Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109-114, e veja também Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.

Isômeros ópticos podem ser separados por numerosas técnicas incluindo cromatografia quiral (cromatografia sobre um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pela pessoa experiente na técnica.

Como uma alternativa à cromatografia quiral, isômeros ópticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di- toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, e ácido (-)-canforo- sulfônico, separação dos diastereoisômeros por cristalização preferencial, e então dissociação dos sais para dar o enanciômero individual da base livre.

Onde compostos de fórmula (I) existem como uma ou mais formas isoméricas ópticas, um enanciômero em um par de enanciômeros pode exibir vantagens sobre o outro enanciômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico apenas um de um par de enanciômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros. Conformemente, a invenção proporciona composições contendo um composto de fórmula (I) tendo um ou mais centros quirais, sendo que pelo menos 55% (e.g. pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%), 90% ou 95%) do composto de fórmula (I) está presente como um único isômero óptico (e.g. enanciômero ou diastereoisômero). Em uma modalidade geral, 99% ou mais (e.g. substancialmente toda) da quantidade total do composto de fórmula (I) pode estar presente como um único isômero óptico (e.g. enanciômero ou diastereoisômero). Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento particular inclui dentro de seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma

12 3

referência ao hidrogênio inclui dentro de seu escopo H, H (D), e H (T). Similarmente, referências a carbono e oxigênio incluem dentro de seu escopo respectivamente 12C, 13C e 14C e 16O e 18O.

Os isótopos podem ser radioativos ou não-radioativos. Em uma modalidade da invenção, os compostos não contêm isótopos radioativos. Tais compostos são preparados para uso terapêutico. Em outra modalidade, contudo, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto diagnóstico.

Ésteres tais como ésteres de ácido carboxílico e acil-óxi- ésteres dos compostos de fórmula (!) possuindo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila também são incluídos pela fórmula (I). Em uma modalidade da invenção, fórmula (I) inclui dentro de seu escopo ésteres de compostos de fórmula (I) possuindo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Em outra modalidade da invenção, fórmula (I) não incluem dentro de seu escopo ésteres de compostos de fórmula (I) possuindo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Exemplos de ésteres são compostos contendo o grupo -C(=0)0R, sendo que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, um grupo C3.20 heterociclila, ou um grupo C5_ arila, preferivelmente um grupo Ci_7 alquila. Exemplos particulares de éster grupos incluem, mas não são limitados a, -C(^O)OCH3, -C(=0)0CH2CH3, - C(^O)OC(CH3)3, e -C(=0)0Ph. Exemplos de grupos acil-oxila (éster inverso) são representados por -OC(zO)R, sendo que R é um substituinte acil-oxila, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, um grupo C3_20 heterociclila, ou um grupo C5.20 arila, preferivelmente um grupo Ci.7 alquila. Exemplos particulares de grupos acil-oxila incluem, mas não são limitados a, - OC(=<))CH3 (acetóxi), -OC(^O)CH2CH3, -0C(=0)C(CH3)3, -0C(=0)Ph, e - 0C(=0)CH2Ph. Também incluídas pela fórmula (I) estão as formas polimórficas dos compostos, solvatos (e.g. hidratos), complexos (e.g. clatratos ou complexos de inclusão com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos, e pró-drogas dos compostos. "Pró- drogas" tem o significado por exemplo de qualquer composto que é convertido in vivo em um composto de fórmula (I) biologicamente ativo.

Por exemplo, algumas pró-drogas são ésteres dos compostos ativos (e.g., um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante metabolismo, o grupo éster (-C(=0)0R) é clivado para dar a droga ativa. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=0)0H) no composto parental, com, onde apropriado, antes da proteção de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto parental, seguida por desproteção se exigida.

Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem aqueles de fórmula -C(=0)0R sendo que R é:

C 1.7 alquila (e.g., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

C]_7 amino-alquila (e.g., amino-metila; 2-(N,N-dimetil-amino)- metila; 2-(4-morfolino)-metila); e

acil-óxi-Ci_7alquila (e.g., acil-óxi-metila; acil-óxi-metila; pivaloil-óxi-metila; acetóxi-metila; 1-acetóxi-metila; I-(1 -metóxi- 1-metil)- metil-carbony lóxi-metila; -(benzoil-óxi)-metila; isopropóxi-carbonil-óxi- metila;

1 -isopropóxi-carbonil-óxi-metila; ciclo-hexil-carbonil-óxi-

metila;

1-ciclo-hexil-carbonil-óxi-metila;

ciclo-hexil-óxi-carbonil-óxi-metila;

1 -ciclo-hexil-óxi-carbonil-óxi-metila; (4-tetra-hidro-piranil- óxi) carbonil-óxi-metila; l-(4-tetra-hidro-piranil-óxi)-carbonil-óxi-metila;

(4-tetra-hidro-piranil)-carbonil-óxi-metila; e 1 -(4-tetra-hidro- piranil)-carbonil-óxi-etila).

Também, algumas pró-drogas são enzimaticamente ativadas 5 para dar o composto ativo, o um composto que, sob outra reação química, dá o composto ativo (por exemplo como uma terapia de pró-droga enzima antígeno-direcionada (ADEPT), terapia de pró-droga enzima gene- direcionada (GDEPT) e terapia de pró-droga enzima ligante-direcionada (LIDEPT) etc.). Por exemplo, a pró-droga pode ser um derivado de açúcar ou 10 outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.

Será apreciado que referências aos "derivados" incluem as referências às suas formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N- óxidos, ésteres, pró-drogas, isótopos e formas protegidas.

De acordo com um aspecto da invenção é produzido um

composto como aqui definido ou um seu sal, tautômero, N-óxido ou solvato.

De acordo com um outro aspecto da invenção é produzido um composto como aqui definido ou um seu sal ou solvato.

Referências aos compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e (If) e seus sub-grupos como aqui definidos incluem dentro de seu escopo os sais ou solvatos ou tautômeros ou N-óxidos dos compostos. Proteína tirosina quinases (PTK)

Os compostos da invenção aqui descritos inibem ou modulam a atividade de certas tirosina quinases, e assim os compostos serão úteis no tratamento ou na profilaxia de condições ou estados doentios mediados por aquelas tirosina quinases em particular FGFR.

FGFR

A família de fator de crescimento de fibroblasto (FGF) de receptores proteína tirosina quinase (PTK) regula uma variedade diversa de funções fisiológicas incluindo mitogênese, cicatrização de ferimento, diferenciação celular e angiogênese, e desenvolvimento. Tanto crescimento quanto proliferação de células normais e malignas são afetados por mudanças em concentração local de FGFs, moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores autócrinos bem como parácrinos. Sinalização de FRF autócrino pode ser particularmente importante na progressão de cânceres dependentes de hormônio esteróide para um estado independente de hormônio (Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197).

FGFs e seus receptores são expressados em níveis aumentados em vários tecidos e linhagens celulares e acredita-se que sobre-expressão contribui para o fenótipo maligno. Ademais, numerosos oncogenes são homólogos de genes codificadores de receptores de fator de crescimento, e há um potencial para ativação aberrante de sinalização dependente de FGF em câncer pancreático de humano (Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21,27-44).

Os dois membros prototípicos são fator de crescimento de fibroblasto ácido (aFGF ou FGF1) e fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF ou FGF2), e até o presente momento, pelo menos pelo menos vinte membros de família de FGF distintos têm sido identificados. A resposta celular aos FGFs é transmitida via quatro tipos de receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) proteína tirosina quinase de transmembrana de afinidade alta numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4). Sob ligação de ligante, os receptores dimerizam e auto- ou trans-fosforilam resíduos de tirosina citoplásmicos específicos para transmitir um sinal intracelular que finalmente regula efetores de fator de transcrição nuclear.

Disrupção da rota de FGFRl deve afetar a proliferação de célula de tumor porque este quinase é ativada em muitos tipos de tumor em adição a proliferação de células endoteliais. A sobre-expressão e ativação de FGFRl em vasculatura associada a tumor tem sugerido um papel para estas moléculas em angiogênese de tumor.

Receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto tem afinidade alta por fatores de crescimento de fibroblasto ácidos e/ou básicos, bem como os ligantes de fator de crescimento de queratinócito. Receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto também propaga os efeitos osteogênicos potentes de FGFs durante diferenciação e crescimento de osteoblasto. Mutações em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto, foi mostrado que mutações em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto, levando a alterações funcionais complexas, induzem ossificação anormal de suturas craniais (craniossinostose), implicando um papel maior de sinalização de FGFR em formação de osso intramembranoso. Por exemplo, em síndrome de Apert (AP), caracterizada por ossificação de sutura cranial prematura, os casos em sua maioria estão associados com mutações pontuais engendrando ganho-de-função em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Em adição, triagem de mutação em pacientes com craniossinostoses sindrômicas indica que numerosas mutações de FGFR2 recorrentes são responsáveis por formas severas de síndrome de Pfeiffer (Lajeunie et al, European Journal of Human Genetics (2006) 14, 289-298). Mutações particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.

Várias anormalidades severas em desenvolvimento esquelético de humano, incluindo síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare- Stevenson cutis gyrata, e Pfeiffer estão associadas com a ocorrência de 25 mutações em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto. Os casos, em sua maioria, se não todos, de Síndrome de Pfeiffer (PS) também são causados pela mutação de novo do gene de receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto (Meyers, et al. (1996) Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498; Plomp, et al. (1998) Am. J. Med. Genet., 75, 245-251), e foi recentemente mostrado que mutações em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto quebram uma das regras cardinais governando especificidade de ligante. A saber, duas formas de editoração de mutante de receptor de fator de crescimento de fibroblasto, FGFR2c e FGFR2b, têm adquirido a capacidade para se ligarem em e serem ativadas por ligantes FGF atípicos. Esta perda de especificidade de ligante leva à sinalização aberrante e sugere que os vários fenótipos destas síndromes de doença resultam de ativação dependente de ligante ectópico de receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto (Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 97,14536-14541).

Aberrações genéticas da tirosina quinase receptora FGFR3 tais como mutações pontuais ou translocações cromossômicas resultam em receptores FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos. Tais anormalidades estão ligadas a um subconjunto de múltiplos mielomas e em carcinomas de bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e cervicais (Powers, C.J. (2000), et al., Endocr. Rei. Cancer, 7, 165; Qiu, W. et. al. (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)). Conformemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de múltiplos carcinomas cervicais, de bexiga, e mieloma. FGFR3 também é sobre-expressado em câncer de bexiga, em particular câncer de bexiga invasivo. FGFR3 é freqüentemente ativado por mutação em carcinoma urotelial (UC) (Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98). Expressão aumentada estava associada com mutação (85% dos tumores mutantes mostraram expressão de nível alto) mas também 42% dos tumores sem mutação detectável mostraram sobre-expressão, incluindo muitos tumores músculo-invasivos.

Como tais, os compostos que inibem FGFR serão úteis no fornecimento de meios de prevenção de crescimento ou indução de apoptose em tumores, particularmente pela inibição de angiogênese. Portanto é esperado que os compostos se mostrem úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em particular tumores com mutantes ativadores de tirosina quinases receptoras ou supra-regulação de tirosina quinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mutantes ativadores de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas aqui discutidas também podem encontrar tratamento com inibidores de RTK particularmente benéfico.

Sobre-expressão de FGFR4 tem estado ligada ao prognóstico insatisfatório em ambos carcinomas de tireóide e de próstata (Ezzat, S., et al. (2002) The Journal of Clinicai Investigation, 109, I; Wang et al. (2004) Clinicai Cancer Research, 10). Em adição um polimorfismo de linhagem germinativa (Gly388Arg) está associado com incidência crescente de cânceres de pulmão, de mama, de cólon e de próstata (Wang et al. (2004) Clinicai Cancer Research, 10). Em adição, uma forma truncada de FGFR4 (incluindo o domínio de quinase) também tem sido encontrada presente em 40% de tumores de pituitária mas não presente em tecido normal.

Um estudo recente tem mostrado uma ligação entre expressão de FGFRl e tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC). CLCs respondem por 10-15% de todos os cânceres de mama e, em geral, são faltantes de expressão de p53 e FIer2 enquanto que mantêm expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação de gene de 8pl2-pll.2 foi demonstrada em -50% de casos de CLC e foi mostrado que isto está ligado a uma expressão aumentada de FGFRl. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFRl, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que linhagens celulares hospedando esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição desta rota de sinalização (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662.

Rabdomiossarcoma (RMS), o sarcoma de tecido mole pediátrico mais comum provavelmente resulta de proliferação e diferenciação anormais durante mitogênese esquelética. FGFRl é sobre-expressado em tumores de rabdomiossarcoma primários e está associado com hipo-metilação de uma ilha 5' CpG e expressão anormal dos genes AKTl, NOG, e BMP4 (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46(11), 1028-1038).

Condições fibróticas são um problema médico maior resultante de deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, incluindo cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, bem como o processo natural de cicatrização de ferimento. Os mecanismos de fibrose patológica não estão totalmente entendidos mas são considerados como resultado das ações de várias citocinas (incluindo fator de necrose de tumor (TNF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e fator beta de crescimento transformante. (TGFP) envolvido na proliferação de fibroblastos e na deposição de proteínas de matriz celular (incluindo colágeno e fibronectina). Isto resulta em alteração de função e estrutura de tecido e patologia subseqüente.

Numerosos estudos pré-clínicos têm demonstrado a supra- regulação de fatores de crescimento de fibroblasto em modelos pré-clínicos de fibrose de pulmão (Inoue, et al. (1997 & 2002); Barrios, et al. (1997)). Tem sido relatado que TGFpi e PDGF estão envolvidos no processo fibrogenético (revisto por Atamas & White, 2003) e outro estudo publicado sugere que a elevação de FGF's e conseqüente aumento na proliferação de fibroblasto, pode ser em resposta a TGFpi elevado (Khalila, et al., 2005). A relevância terapêutica potencial desta rota em condições fibróticas é sugerida pelo efeito clínico relatado de Pirfenidona (Arata, et al., 2005) em fibrose pulmonar idiopática (IPF).

Fibrose pulmonar idiopática (também chamada de alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva envolvendo cicatrização do pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões se tomam substituídos por tecido fibrótico, que se toma mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade de tecido em transferir oxigênio para dentro da corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem respiração curta, tosse seca crônica, fadiga, dor torácica e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente série com aproximadamente 50% de mortalidade após 5 anos.

Fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)

Doenças proliferativas crônicas são freqüentemente acompanhadas por angiogênese profunda, que pode contribuir para ou manter um estado inflamatório e/ou proliferativo, ou que leva à destruição de tecido através de proliferação invasiva de vasos de sangue. (Folkman (1997), 79, 1- 81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1,27-31; Folkman e Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931).

Angiogênese é geralmente usada para descrever o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos ou substituição de vasos sanguíneos, ou neovascularização. E um processo fisiológico normal e necessário pelo qual vasculatura é estabelecida no embrião. Angiogênese não ocorre, em geral, na maioria dos tecidos adultos normais, exceção sendo sítios de ovulação, fluxo menstruai e cicatrização de ferimento. Muitas doenças, contudo, são caracterizadas por angiogênese persistente e desregulada. Por exemplo, em artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem a articulação e destroem a cartilagem (Colville-Nash e Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). Em diabete (e em muitas doenças oculares diferentes (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157). O processo de aterosclerose tem estado ligado à angiogênese (Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60). Tem sido verificado que crescimento e metástase de tumor são dependentes de angiogênese (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br. J. Rad, 66,181; Fidler e Ellis (1994), Cell, 79,185).

O reconhecimento do envolvimento de angiogênese em doenças maiores tem sido acompanhado por pesquisa para identificar e desenvolver inibidores de angiogênese. Estes inibidores são geralmente classificados em resposta aos alvos discretos na cascata de angiogênese, tal como ativação de células endoteliais por um sinal angiogênico; síntese e liberação de enzimas degradadoras; migração de célula endotelial;

5 proliferação de células endoteliais; e formação de túbulos capilares. Portanto, angiogênese ocorre em muitos estágios e tentativas estão em andamento para descobrir e desenvolver compostos que funcionam para bloquear angiogênese nestes vários estágios.

Há publicações que ensinam que inibidores de angiogênese, 10 funcionando por mecanismos diversos, são benéficos em doenças tais como câncer e metástase (0'Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990) Nature, 348, 555), doenças oculares (Friedlander, et al. (1995) Science, 270,1500), artrite (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med, 175, 1135; Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160,178) e hemangioma (Taraboletti, et al. (1995) J. 15 Natl. Cancer Inst, 87, 293).

Tirosina quinases receptoras (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática de células. Estas moléculas de transmembrana caracteristicamente consistem de um domínio de ligação de ligante extracelular conectado através de um segmento 20 na membrana plasmática em um domínio de tirosina quinase intracelular. Ligação de ligante no receptor resulta em estimulação da atividade de tirosina quinase receptor-associada que acarreta a fosforilação de resíduos de tirosina em ambos o receptor e as outras proteínas intracelulares, levando a uma variedade de respostas celulares. Até o presente momento, pelo menos 25 dezenove subfamílias de RTK distintas, definidas por homologia de seqüência de aminoácidos, têm sido identificadas.

Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipeptídeo, é mitogênico para células endoteliais in vitro e estimula respostas angiogênicas in vivo. VEGF também tem estado ligado à angiogênese inapropriada (Pinedo, H.M., et al. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2). VEGFR(s) são proteína tirosina quinases (PTKs). PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos em proteínas envolvidas em função celular regulando assim crescimento, sobrevivência e diferenciação celulares. (Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.l, 57-64; Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387; Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7(4), 267-277; Chan, A.C. (1996), Curr. Opin.Immunol., 8(3), 394- 401).

Têm sido identificados três receptores de PTK para VEGF: VEGFR-I (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos em angiogênese e participam em transdução de sinal (Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898).

De interesse particular é VEGFR-2, PTK receptora de transmembrana expressada primariamente em células endoteliais. Ativação de VEGFR-2 por VEGF é uma etapa crítica na rota de transdução de sinal que inicia angiogênese de tumor. Expressão de VEGF pode ser constitutiva para células de tumor e também pode ser supra-regulada em resposta a certos estímulos. Um de tais estímulos é hipoxia, onde expressão de VEGF é supra- regulada em ambos tecidos de tumor e tecidos de hospedeiro associados. O ligante de VEGF ativa VEGFR-2 por ligação com seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização de receptor de VEGFRs e auto- fosforilação de resíduos de tirosina no domínio de quinase extracelular de VEGFR- 2. O domínio de quinase opera para transferir um fosfato do ATP para os resíduos de tirosina, produzindo assim sítios de ligação para sinalização de proteínas a jusante de VEGFR-2 levando finalmente à iniciação de angiogênese (McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5(90001), 3-10).

Inibição no sítio de ligação de domínio de quinase de VEGFR-

2 bloquearia fosforilação de resíduos de tirosina e serviria para interromper a iniciação de angiogênese. Angiogênese é um processo fisiológico de formação de vasos sanguíneos novos mediada por várias citocinas chamadas de fatores angiogênicos. Embora seu papel patofisiológico potencial em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado por mais de 3 décadas, intensificação de angiogênese em leucemia linfocítica crônica (CLL) e outros distúrbios hematológicos malignos têm sido reconhecidos mais recentemente. Um nível aumentado de angiogênese tem sido documentado por vários métodos experimentais ambos em linfonodos e medula óssea de pacientes com CLL. Embora o papel de angiogênese na patofisiologia desta doença permaneça para ser totalmente elucidado, dados experimentais sugerem que vários fatores angiogênicos desempenham um papel na progressão da doença. Também foi mostrado que marcadores biológicos de angiogênese são de relevância prognostica em CLL. Isto indica que inibidores de VEGFR também podem ser benéficos para pacientes com leucemias tal como CLL.

Com o objeto de uma massa de tumor ir além de um tamanho crítico, ela precisa desenvolver uma vasculatura associada. Tem sido proposto que seleção de uma vasculatura de tumor limitaria a expressão de tumor e poderia ser uma terapia de câncer útil. Observações de crescimento de tumor têm indicado que massas de tumor pequenas podem persistir em um tecido sem qualquer vasculatura tumor-específica. A parada de crescimento de tumores não-vascularizados tem sido atribuída aos efeitos de hipoxia no centro do tumor. Mais recentemente, uma variedade de fatores pró- angiogênicos e antiangiogênicos tem sido identificada e tem levado ao conceito de "mudança angiogênica", um processo no qual disrupção da razão normal de estímulos angiogênicos e inibidores em uma massa de tumor permite vascularização autônoma. A mudança angiogênica parece ser governada pelas mesmas alterações genéticas que conduzem a conversão maligna: a ativação de oncogenes e a perda de genes supressores de tumor. Vários fatores de crescimento atuam como reguladores positivos de angiogênese. Principais destes são fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF), e angiogenina. Proteínas tais como trombospondina (Tsp-1), angiostatina, e endostatina funcionam como reguladores negativos de angiogênese.

Inibição de VEGFR2 mas não de VEGFRl notadamente interrompe a mudança angiogênica, angiogênese persistente, e crescimento de tumor inicial em um modelo de camundongo. Em tumores de último estágio, resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, porque tumores cresceram novamente durante tratamento após um período inicial de supressão de crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve reativação de angiogênese de tumor, independente de VEGF e associada com indução hipoxia-mediada de outros fatores pró-angiogênicos, incluindo membros da família FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascularização e no recrescimento de tumores na fase de evasão, porque bloqueio de FGF prejudica progressão diante de inibição de VEGF. Inibição de VEGFR2 mas não de VEGFRl notavelmente interrompeu mudança angiogênica, angiogênese persistente, e crescimento de tumor inicial. Em tumores de estágio final, resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, porque os tumores recresceram durante o tratamento após um período inicial de supressão de crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve reativação de angiogênese de tumor, independente de VEGF e associada com indução hipoxia-mediada de outros fatores pró-angiogênicos, incluindo membros da família FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascularização e no recrescimento de tumores na fase de evasão, porque bloqueio de FGF prejudica progressão diante de inibição de VEGF.

Tem sido previamente relatado que um adenovírus FGF-trap se liga em e bloqueia vários ligantes da família FGF, incluindo FGFl, FGF3, FGF7, e FGF10, efetivamente inibindo deste modo angiogênese in vitro e in vivo. De fato, adição do tratamento de FGF-trap na fase de recrescimento de um modelo de camundongo produziu um decréscimo significativo em crescimento de tumor comparado com anti-VEGFR2 sozinho. Este decréscimo em carga de tumor esteve acompanhado por um decréscimo em angiogênese que foi observado como densidade de vaso intratumoral diminuída.

Batchelor et al. (Batchelor et al., 2007, Cancer Cell, 11(1), 83- 95) proporcionou evidência para normalização de vasos sanguíneos de glioblastoma em pacientes tratados com um inibidor de tirosina quinase receptora de pan-VEGF, AZD2171, em um estudo de fase 2. A razão lógica do uso de AZD2171 foi baseada parcialmente nos resultados mostrando um decréscimo em perfusão e densidade de vaso em um modelo de câncer de mama in vivo (Miller et al., 2006, Clin. Cancer Res. 12, 281-288). Ademais, com o uso de um modelo de glioma ortotrópico, havia sido previamente identificada a janela de tempo ótima para liberar anticorpo anti-VEGFR2 para alcançar um efeito sinérgico com radiação. Durante a janela de normalização, houve oxigenação melhorada, cobertura de pericito aumentada, e supra- regulação de angiotensina-1 levando a um decréscimo em pressão intersticial e permeabilidade dentro do tumor (Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553- 563). A janela de normalização pode ser quantificada usando imagem por ressonância magnética (MRI) usando MRI gradiente-eco, spin-eco, e intensificação de contraste para medir volume de sangue, tamanho relativo de vaso, e permeabilidade vascular.

Os autores mostraram que progressão sobre o tratamento com AZD2171 estava associada com um aumento em CECs, SDF1, e FGF2, enquanto que progressão após interrupções de droga correlacionou-se com aumentos em níveis plásmicos de FGF2 e de células progenitoras circulantes (CPCs). O aumento em níveis plásmicos de SDFl e FGF2 correlacionados com medições por MRI, demonstraram um aumento no tamanho e na densidade de vaso relativo(a).assim, determinação por MRI de normalização de vaso em combinação com biomarcadores circulantes proporciona um meio eficaz para avaliar resposta aos agentes antiangiogênicos.

PDGFR

Um tumor maligno é o produto de proliferação celular descontrolada. Crescimento celular é controlado por um equilíbrio delicado entre fatores promotores de crescimento e inibidores de crescimento. Em tecido normal a produção e a atividade destes fatores resulta em crescimento de células diferenciadas em uma maneira controlada e regulada que mantém a integridade e o funcionamento normais do órgão. A célula maligna tem se evadido deste controle; o equilíbrio natural é perturbado (via uma variedade de mecanismos) e desregulado, ocorre crescimento celular aberrante. Um fator de crescimento de importância em desenvolvimento de tumor é o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeo que sinalizam através de receptores de tirosina quinase de superfície (PDGFR) e estimulam várias funções celulares incluindo crescimento, proliferação, e diferenciação. Expressão de PGDF tem sido demonstrada em numerosos tumores sólidos diferentes incluindo glioblastomas e carcinomas de próstata. O inibidor de tirosina quinase mesilato de imatinib, que tem o nome químico metano-sulfonato de 4-[(4- metil-l-piperazinil)-metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)- 2-il-piridinil]-

amino]-fenil]-benzamida, bloqueia atividade da oncoproteína Bcr-Abl e o receptor de tirosina quinase de superfície c-Kit, e como tal está aprovado para o tratamento de leucemia mielóide crônica e de tumores estromais gastrointestinais. Mesilato de imatinib é também um inibidor potente de PDFGR quinase e está sendo correntemente avaliado para o tratamento de leucemia mielomonocítica crônica e glioblastoma multiforme, baseado na evidência nestas doenças de mutações ativadoras em PDGFR. Em adição, soraíenib (BAY 43-9006) que tem o nome químico 4-(4-(3-(4-cloro-3- (trifluoro-metil)-fenil)-ureido)-fenóxi-N2-metil-piridina-2-carboxamida, seleciona ambas a rota de sinalização Raf para inibir a proliferação celular e as cascatas de sinalização de VEGFR/PDGFR para inibir a angiogênese de tumor. Sorafenib está sendo investigado para o tratamento de numerosos cânceres incluindo câncer de rim e de fígado.

Há condições que são dependentes da ativação de PDGFR tal como síndrome hipereosinofílica. Ativação de PDGFR também está associada com outras malignidades, que incluem leucemia mielomonocítica crônica (CMML). Em outro distúrbio, dermatofibrossarcoma protuberante, um tumor de pele infiltrativo, uma translocação recíproca envolvendo o gene codificador de ligante de PDGF-B resulta em secreção constitutiva do ligante quimérico e ativação de receptor. Imatinib que é um inibidor de PDGFR tem atividade contra todas estas três doenças.

Vantagens de um inibidor seletivo

Desenvolvimento de inibidores de quinase FGFR com um perfil de seletividade diferenciado proporciona uma oportunidade nova para usar agentes selecionados em sub-grupos de pacientes cuja doença é induzida pela desregulação de FGFR. Compostos que exibem ação inibitória reduzida sobre quinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade para terem um perfil de toxicidade ou efeito colateral diferenciado e como tais permitem um tratamento mais eficaz destas indicações. Inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta estão associados com toxicidades tais como hipertensão ou edema respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2 este efeito hipertensivo é freqüentemente limitante de dose, pode ser contra-indicado em certas populações de pacientes e exige supervisão clínica.

Atividade biológica e usos terapêuticos

Os compostos da invenção, e seus subgrupos, têm atividade modulatória ou inibitória de receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) e/ou atividade modulatória ou inibitória de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), e/ou atividade modulatória ou inibitória de receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), 5 e que serão úteis na prevenção ou no tratamento de condições ou estados doentios aqui descritos. Em adição os compostos da invenção, e seus subgrupos, serão úteis na prevenção ou no tratamento de doenças e condições mediadas por quinases. Referências à prevenção ou profilaxia ou ao tratamento de uma condição ou estado doentio tal como câncer influem dentro 10 de seu escopo alívio ou redução da incidência de câncer.

Como aqui usado, o termo "modulação", como aplicado à atividade de uma quinase, é intencionado para definir uma mudança no nível de atividade biológica da proteína quinase. Assim, modulação acompanha mudanças fisiológicas que afetam um aumento ou uma diminuição na 15 atividade de proteína quinase relevante. No último caso, a modulação pode ser descrita como "inibição". A modulação pode começar direta ou indiretamente, e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, incluindo por exemplo em nível de expressão de gene (incluindo por exemplo transcrição, tradução e/ou modificação de pós- 20 tradução), no nível de expressão de genes codificadores de elementos regulatórios que atuam diretamente ou indiretamente sobre os níveis de atividade de quinase. Assim, modulação pode implicar expressão elevada/suprimida ou sobre- ou sub-expressão de uma quinase, incluindo amplificação de gene (i.e. múltiplas cópias de gene) e/ou expressão 25 aumentada ou diminuída por um efeito de transcrição, bem como hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) proteína quinase(s) (incluindo (des)ativação) por mutação(ões). O termos "modulado", "modulação" e "modular" são para serem interpretados conformemente.

Como aqui usado, o termo "mediado", como usado e.g. conjuntamente com uma quinase como aqui descrito (e aplicado por exemplo a vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos e intervenções) é intencionado para operar limitadamente de modo que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções aos quais o termo é aplicado sejam aqueles nos quais a quinase desempenha um papel biológico. Nos casos onde o termo é aplicado a uma doença, estado, ou condição, o papel biológico desempenhado por uma quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, atividade de quinase (e em particular níveis aberrantes de atividade de quinase, e.g. sobre-expressão de quinase) não precisa necessariamente ser a causa proximal da doença, estado ou condição: em vez disso, é contemplado que as doenças, estados ou condições mediadas por quinase incluem aquelas tendo etiologias multifatoriais e progressões complexas nas quais a quinase em questão está apenas parcialmente envolvida. Em casos onde o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado ou condição doentia mediada por uma quinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer tratamento ou droga de câncer particular.

Assim, por exemplo, é considerado que os compostos da invenção serão úteis no alívio ou na redução da incidência de câncer.

Mais particularmente, os compostos de fórmulas (I) e seus sub-grupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, compostos da invenção têm atividade contra FGFRl, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4, e em particular FGFRs selecionados de FGFRl, FGFR2 e FGFR3.

Compostos preferidos são compostos que inibem um ou mais FGFR selecionados de FGFRl, FGFR2 e FGFR3, e também FGFR4. Compostos da invenção preferidos são aqueles tendo valores de IC50 menores do que 0,1 μΜ.

Compostos da invenção também têm atividade contra VEGFR.

Compostos da invenção também têm atividade contra PDGFR quinases. Em particular, os compostos são inibidores de PDGFR e, por exemplo, inibem PDGFR A e/ou PDGFR B.

Em adição muitos dos compostos da invenção exibem seletividade para a FGFR 1,2, e/ou 3 quinase, e/ou FGFR4 comparados com VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e tais compostos representam uma modalidade preferida da invenção. Em particular, os compostos exibem seletividade por VEGFR2. Por exemplo, muitos compostos da invenção têm valores de IC50 contra FGFR1,2 e/ou 3 e/ou FGFR4 que estão entre um décimo e um centésimo da IC50 contra VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR B. Em particular compostos preferidos da invenção têm atividade pelo menos 10 vezes maior contra ou inibição de FGFR em particular FGFRl, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Mais preferivelmente os compostos da invenção têm atividade pelo menos 100 vezes maior contra ou inibição de FGFR em particular FGFRl, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado usando os métodos aqui descritos.

Como uma conseqüência de sua atividade em modulação ou inibição de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR quinases, os compostos serão úteis em fornecimento de meios de prevenção do crescimento ou de indução de apoptose de neoplasias, particularmente por inibição de angiogênese. Portanto é esperado que os compostos se mostrem úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em adição, os compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de doenças nas quais há um distúrbio de proliferação, apoptose ou diferenciação.

Ein particular tumores com mutantes ativadores de VEGFR ou supra-regulação de VEGFR e pacientes com níveis elevados de lactato desidrogenase sérica podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção. Pacientes com mutantes ativadores de qualquer uma das isoformas das RKTs específicas aqui discutidas também podem achar o tratamento com os compostos da invenção particularmente benéfico. Por exemplo, sobre- 5 expressão de VEGFR em células de leucemia aguda onde o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Também, tumores particulares com mutantes ativadores ou supra-regulação ou sobre-expressão de qualquer uma das isoformas de FGFR tal como FGFRl, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção e assim pacientes 10 como aqui discutidos com tais tumores particulares também podem achar o tratamento com os compostos da invenção particularmente benéfico. Pode ser preferido que o tratamento esteja relacionado com ou direcionado a uma forma mutante de uma das tirosina quinases receptoras, tal como aqui discutido. Diagnose de tumores com tais mutações poderia ser realizada 15 usando técnicas conhecidas por uma pessoa experiente na técnica e como aqui descritas tais como RTPCR e FISH.

Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não são limitados a, um carcinoma, por exemplo um carcinoma de bexiga, mama, cólon (e.g. carcinomas colorretais tal como adenocarcinoma 20 de cólon e adenoma de cólon), rim, epiderme, fígado, pulmão, por exemplo adenocarcinoma, câncer de pulmão de célula pequena e carcinomas de pulmão de célula não-pequena, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas e.g. carcinoma pancreático exócrino, estômago, cerviz, endométrio, tiróide, próstata, ou pele, por exemplo carcinoma de célula escamosa; um tumor 25 hematopoiético de linhagem linfóide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula-B, linfoma de célula-T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, linfoma de célula capilar, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo leucemias, leucemias mielogenosas aguda e crônica, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplásiea, ou leucemia promieliocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular de tiróide; um tumor de origem mesenquimal, por exemplo fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso periférico ou central, por exemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma ou schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratocantoma; câncer folicular de tiróide; ou sarcoma de Kaposi.

Certos cânceres são resistentes ao tratamento com drogas particulares. Isto pode ser devido ao tipo de tumor ou pode ocorrer devido ao tratamento com o composto. Com relação a isto, referências ao mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo refratário ou mieloma múltiplo sensível a bortezomid. Similarmente, referências à leucemia mielógena crônica incluem leucemia mielógena crônica refratária e leucemia mielógena crônica sensível a imitanib. Leucemia mielógena crônica também é conhecida como leucemia mielóide crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML Igualmente, leucemia mielóide aguda, também é chamada leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não-linfocítica aguda ou AML.

Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação de célula anormal sejam pré-malignas ou estáveis tais como doenças mieloproliferativas. Doenças mieloproliferativas ("MPDs") são um grupo de doenças da medula óssea nas quais são produzidas células em excesso. Estão relacionadas com, e podem se desenvolver em, síndrome mielodisplásiea. Doenças mieloproliferativas incluem policitemia verdadeira, trombocitopenia essencial e mielofibrose primária.

Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratar uma doença ou condição compreendendo crescimento de célula anormal, a doença ou condição compreendendo crescimento de célula anormal em uma modalidade é um câncer. Ademais doenças linfoproliferativas de célula-T incluem aquelas derivadas de células Matadoras naturais. O termo linfoma de célula-B inclui linfoma de célula-B grande difuso.

Em adição os compostos da invenção podem ser usados para câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) e.g. tumores estromais gastrointestinais. Câncer gastrointestinal refere-se às condições malignas do trato gastrointestinal, incluindo o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos, e ânus.

Um outro exemplo de um tumor de origem mesenquimal é sarcoma de Ewing.

Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratar uma doença ou condição compreendendo crescimento de célula anormal, a doença ou condição compreendendo crescimento de célula anormal em uma modalidade é um câncer.

Subconjuntos particulares de cânceres incluem mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga, cervical, de próstata e de tiróide, cânceres de pulmão, mama, e cólon.

Um outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, carcinoma de bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e carcinomas cervicais.

Um outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga e cervicais.

É adicionalmente considerado que o composto da invenção tendo atividade inibitória de FGFR tal como FGFRl, será particularmente útil no tratamento ou na prevenção de câncer de mama em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC).

Como os compostos da invenção têm atividade de FGFR4 eles também serão úteis no tratamento de cânceres de próstata ou de pituitária.

Em particular os compostos da invenção como inibidores de FGFR, são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, e carcinoma de célula escamosa oral.

Outros subconjuntos de câncer são mieloma múltiplo, câncer

endometrial, câncer de bexiga, cervical câncer, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de mama, câncer colorretal e carcinomas de tiróide.

Em particular os compostos da invenção são úteis no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com 10 translocação t(4; 14) ou sobre-expressando FGFR3), câncer de próstata (carcinomas de próstata refratários a hormônio), câncer endometrial (em particular tumores endometriais com mutações ativadoras em FGFR2) e câncer de mama (em particular câncer de mama lobular).

Em particular os compostos são úteis para o tratamento de carcinomas lobulares tal como CLC (Carcinoma Lobular Clássico).

Como os compostos têm atividade contra FGFR3 serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e bexiga.

Em particular os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo translocação t(4;14) positiva.

Como os compostos têm atividade contra FGFR2 serão úteis

no tratamento de cânceres endometrial, ovariano, gástrico e colorretal. FGFR2 também é sobre-expressado em câncer epitelial de ovário, portanto os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento de câncer de ovário tal como câncer epitelial de ovário.

Compostos da invenção também podem ser úteis no

tratamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou anticorpo VEGFR2 (e.g. Avastin).

Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Anticorpos e inibidores de VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas de célula renal e tiróide, portanto os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas de célula renal e tiróide resistentes a VEGFR2.

Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis a inibição 5 de qualquer um ou mais FGFRs selecionados de FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFRl, FGFR2 ou FGFR3.

Se um câncer particular é ou não sensível à inibição de sinalização de FGFR, VEGFR ou PDGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento de célula descrito em Exemplos 79 e 80 abaixo ou por um método descrito na seção intitulada "Métodos de diagnose".

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E adicionalmente considerado que os compostos da invenção, e em particular aqueles compostos tendo atividade inibitória de FGFR, VEGFR ou PDGFR, serão particularmente úteis no tratamento ou na 15 prevenção de cânceres de um tipo associado com ou caracterizados pela presença de níveis elevados de FGFR, VEGFR ou PDGFR, por exemplo os cânceres referidos neste contexto na seção introdutória deste pedido.

Tem sido descoberto que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer. Por exemplo, pode 20 se benéfico combinar um inibidor que induz apoptose com outro agente que atua via um mecanismo diferente para regular crescimento de célula tratando assim duas da feições características de desenvolvimento de câncer. Exemplos de tais combinações são mostrados abaixo.

Também é considerado que os compostos da invenção serão 25 úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios em proliferação tal como diabete melito independente de insulina ou de tipo II, doenças autoimunes, trauma de cabeça, derrame cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como mal de Alzheimer, doença neuromotora, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick por exemplo doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.

Um subgrupo de condições e estados de doença onde é considerado que os compostos da invenção serão úteis consiste de doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimento.

Também é sabido que FGFR, VEGFR e PDGFR

desempenham um papel em apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e portanto os compostos da invenção também poderiam ser úteis no tratamento das seguintes doenças diferentes de câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo lúpus eritematoso sistêmico, 10 glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória intestinal, diabete melito autoimune, reações hipersensíveis a eczema, asma, COPD, rinite, e doença do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares por exemplo hipertrofia cardíaca, restenose, arteriosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo mal de Alzheimer, demência 15 relacionada com AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásicas, infartos do miocárdio associados a lesão isquêmica, derrame cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, arteriosclerose, doenças hepáticas relacionadas com álcool ou 20 induzidas por toxina, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplásica; doenças degenerativas do sistema muscolosquelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doença renal e dor de câncer.

Em adição, mutações de FGFR2 estão associadas com várias 25 anormalidades severas em desenvolvimento esquelético de humano e assim os compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de anormalidades em desenvolvimento esquelético de humano, incluindo ossificação anormal de suturas craniais (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate, e síndrome de Pfeiffer.

E adicionalmente considerado que o composto da invenção tendo atividade inibitória de FGFR tal como FGFR2 ou FGFR3, serão particularmente úteis no tratamento ou na prevenção de doenças esqueléticas.

5 Doenças esqueléticas particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica).

É adicionalmente considerado que o composto da invenção Tendo atividade inibitória de FGFR tal como FGFRl, FGFR2 ou FGFR3, serão particularmente úteis no tratamento ou na prevenção de patologias nas 10 quais fibrose progressiva é um sintoma. Condições fibróticas nas quais os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento incluem doenças exibindo deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso por exemplo em cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, bem como o processo natural de cicatrização de ferimento. Em 15 particular os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de fibrose pulmonar em particular em fibrose pulmonar idiopática.

A sobre-expressão e ativação de FGFR e VEGFR em vasculatura associada a tumor também tem sugerido um papel para os compostos da invenção na prevenção e na interrupção da iniciação de 20 angiogênese de tumor. Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metástase, leucemias tal como CLL, doenças oculares tal como degeneração macular relacionada com a idade em particular forma úmida de degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e 25 retinopatia diabética, artrite reumatóide e hemangioma.

Visto que os compostos da invenção inibem PDGFR também podem ser úteis no tratamento de numerosos tipos de leucemia e tumor incluindo glioblastomas tal como glioblastoma multiforme, carcinomas de próstata, tumores estromais gastrointestinais, câncer de fígado, câncer de rim, leucemia mielóide aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) bem como síndrome hipereosinofilica, um distúrbio hematológico proliferativo raro e dermatofibrossarcoma protuberante, um tumor de pele infiltrativo.

A atividade dos compostos da invenção como inibidores de 5 FGFRl-4, VEGFR e/ou PDGFR A7B pode ser medida usando os ensaios mostrados nos exemplos abaixo e o nível de atividade exibido por um dado composto pode ser definido em termos do valor de IC50. Compostos da presente invenção preferidos são compostos tendo um valor de IC50 de menor do que 1 μΜ, mais preferivelmente menor do que 0,1 μΜ.

A invenção produz compostos que têm atividade modulatória

ou inibitória de FGFR, e que é considerado que serão úteis na prevenção ou no tratamento de estados doentios ou condições doentias mediadas por quinases FGFR.

Em uma modalidade, é produzido um composto como aqui definido para uso em terapia-. Em uma outra modalidade, é produzido um composto como aqui definido para uso na profilaxia ou no tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR.

Conformemente, em um aspecto, a invenção proporciona o uso

de um composto para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR, o composto tendo a fórmula (I) como aqui definido.

Em uma modalidade, é proporcionado o uso de um composto como aqui definido para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia como aqui descrito.

Em uma outra modalidade, é proporcionado o uso de um composto como aqui definido para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de câncer.

Conformemente, a invenção proporciona inter alia:

Um método para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (!) como aqui definido.

Em uma modalidade, é proporcionado um método para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia como aqui descrito, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como aqui definido.

Em uma outra modalidade, é proporcionado um método para a profilaxia ou o tratamento de câncer, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como aqui definido.

Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como aqui definido.

Um método de inibir uma quinase FGFR, cujo método compreende contatar a quinase com um composto de fórmula (I) inibidor de quinase como aqui definido.

Um método de modular um processo celular (por exemplo divisão celular) por inibição da atividade de uma quinase FGFR usando um composto de fórmula (I) como aqui definido.

Um composto de fórmula (I) como aqui definido para uso como um modulador de um processo celular (por exemplo divisão celular) por inibição da atividade de uma quinase FGFR.

Um composto de fórmula (I) como aqui definido para uso como um modulador (e.g. inibidor) de FGFR. O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para a manufatura de um medicamento para modular (e.g. inibir) a atividade de FGFR.

Uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido na manufatura de um medicamento para modular um processo celular (por exemplo divisão celular) por inibição da atividade de uma quinase FGFR.

O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para a manufatura de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizada pela supra-regulação de uma quinase FGFR IO (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).

O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um câncer, o câncer sendo um que é caracterizado por supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).

O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para

a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de câncer em paciente selecionado de uma sub-população possuindo aberrações genéticas de quinase FGFR3.

O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de câncer em um paciente que tem sido diagnosticado como formando parte de uma sub-população possuindo aberrações genéticas de quinase FGFR3.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença ou condição caracterizada pela supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto de fórmula (I) como aqui definido.

Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizada pela supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto de fórmula (I) como aqui definido.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de (ou alívio ou redução de incidência de) câncer em um paciente sofrendo de ou suspeito de sofrer de câncer; cujo método compreende (i) submeter um paciente a um 5 teste diagnóstico para determinar se o paciente possui aberrações genéticas de gene FGFR3; e (ii) onde o paciente possui a dita variante, depois administrar ao paciente um composto de fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibitória de quinase FGFR3.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de (ou alívio ou 10 redução de incidência de) um estado doentio ou uma condição doentia caracterizado pela supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); cujo método compreende (i) submeter um paciente a um teste diagnóstico para detectar um marcador característico de supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou 15 FGFR4) e (ii) onde o teste diagnóstico é indicativo de supra-regulação de quinase FGFR, depois administrar ao paciente um composto de fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibitória de quinase FGFR.

Quinases mutadas

Mutações de quinase resistente à droga podem começar em 20 populações de pacientes tratados com inibidores de quinase. Estas ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se ligam em ou interagem com o inibidor particular usado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade de ligação do inibidor e inibem a quinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácido que interagem com o 25 inibidor ou são importantes para suportar a ligação de dito inibidor no alvo. Um inibidor que se liga em uma quinase alvo sem exigir a interação com o resíduo de aminoácido mutado provavelmente não será afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima (Carter et al. (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116). Há mutações que têm sido observadas em PDGFR em pacientes tratados com imatinib, em particular a mutação T674I. A importância clínica destas mutações pode crescer consideravelmente, como até o presente momento parece que representa o mecanismo primário de 5 resistência aos inibidores src/Abl em pacientes.

Em adição há mutações pontuais ou translocações cromossômicas que têm sido observadas em FGFR que ocasionam, estados biológicos de ganho-de-função, sobre-expressados ou biologicamente ativos.

Os compostos da invenção portanto encontrariam aplicação 10 particular em relação aos cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR ou PDGFR incluindo PDGFR-beta e PDGFR-alfa em particular a mutação T674I de PDGFR. Diagnose de tumores com tais mutações poderia ser realizada usando técnicas conhecidas por uma pessoa experiente na técnica e como aqui descritas tais como RTPCR e FISFL 15 Tem sido sugerido que mutações de um resíduo de treonina

conservado no sítio de ligação de ATP de FGFR resultaria em resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 tem sido mutado para uma metionina em FGFRl que corresponde à mutações previamente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que como tem sido mostrado concedem 20 resistência aos inibidores seletivos. Dados de ensaio para FGFRl V561M mostraram que esta mutação concedeu resistência a um inibidor de tirosina quinase comparada com aquela de tipo selvagem.

Formulações farmacêuticas

Embora seja possível que o composto ativo seja administrado 25 sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (e.g. formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo da invenção junto com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizadores, conservantes, lubrificantes, ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica e opcionalmente outros agentes profiláticos ou terapêuticos.

Assim, a presente invenção adicionalmente fornece composições farmacêuticas, como definidas acima, e métodos de preparação

5 de uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto ativo, como definido acima, junto com um ou mais veículos, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizadores, ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito.

O termo "farmaceuticamente aceitável" como aqui usado 10 refere-se aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico correto, adequado para uso em contato com os tecidos de um sujeito (e.g. humano) sem causar excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão de benefício/risco razoável. Cada veículo, 15 excipiente, etc. também precisa ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

Composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula (I) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, veja por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Conformemente, em um outro aspecto, a invenção produz compostos de fórmula (I) e seus subgrupos como aqui definidos na forma de composições farmacêuticas.

As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma 25 adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, retal, intra-vaginal, ou transdermal. Onde as composições são intencionadas para administração parenteral, elas podem ser formuladas para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para liberação direta em um tecido ou órgão alvo por injeção, infusão ou outro meio de liberação. A liberação pode ser por injeção de bolo, infusão de curta duração ou infusão de longa duração e pode ser via liberação passiva ou através da utilização de uma bomba de infusão adequada.

Formulações famiacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções aquosas e não-aquosas estéreis para injeção que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, co-solventes, misturas de solventes orgânicos, agentes de complexação de ciclodextrina, agentes emulsificadores (para formar e estabilizar formulações de emulsão), componentes de lipossomo para formar lipossomos, polímeros gelificáveis para formar geles poliméricos, protetores de liofilização e combinações de agentes para, inter alia, estabilizar o ingrediente ativo em uma forma solúvel e tomar a formulação isotônica com o sangue do paciente recipiente intencionado. Formulações farmacêuticas para administração parenteral também podem tomar a forma de suspensões aquosas e não-aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes (R. G. Strickly (2004), "Solubilizing excipients in oral and injectable formulations", Pharmaceutical Research, Vol 21(2), p 201-230).

Lipossomos são vesículas esféricas fechadas compostas de membranas de bicamada lipídica externa e um núcleo aquoso interno e com um diâmetro total de <100 μηι. Dependendo do nível de hidrofobicidade, drogas moderadamente hidrofóbicas podem ser solubilizadas por lipossomos se a droga se tomar encapsulada ou intercalada dentro do lipossomo. Drogas hidrofóbicas também podem ser solubilizadas por lipossomos se a molécula de droga se tomar uma parte integral da membrana de bicamada lipídica, e neste caso, a droga hidrofóbica é dissolvida na porção lipídica da bicamada lipídica.

As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo frascos e ampolas vedados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (Iiofilizada) exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso.

A formulação farmacêutica pode ser preparada por liofilização de um composto de fórmula (I), ou seus sub-grupos. Liofilização refere-se ao procedimento de secagem por congelamento de uma composição. Secagem por congelamento e liofilização são portanto aqui usadas como sinônimos.

Suspensões e soluções para injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de tabletes, grânulos e pós estéreis.

Composições farmacêuticas da presente invenção para injeção parenteral também podem compreender emulsões, suspensões ou soluções aquosas ou não-aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis bem como pós estéreis para reconstituição em dispersões ou soluções injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos de veículos, solventes, diluentes ou agentes de transporte aquosos e não-aquosos incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno-glicol, poli(metileno-glicol), e semelhantes), carbóxi-metil-celulose e suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

As composições da presente invenção também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificadores, e agentes dispersantes. Preservação contra a ação de microorganismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, cloro-butanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Também pode ser desejável a inclusão de agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser ocasionada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina. Em uma modalidade preferida da invenção, a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração Lv., por exemplo por injeção ou infusão. Para administração intravenosa, a solução pode ser dosada como tal, ou pode ser injetada dentro de um saco de infusão (contendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como solução salina 0,9% ou dextrose 5%), antes da administração.

Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração subcutânea (s.c.).

Formas de dosagem farmacêuticas adequadas para administração oral incluem tabletes, cápsulas, cápsulas pequenas, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, tabletes sublinguais, bolachas ou emplastros e emplastros bucais.

Assim, composições de tablete podem conter uma dosagem unitária de composto ativo juntamente com um veículo ou diluente inerte tal como um açúcar ou álcool de açúcar, e.g.; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente não-derivado de açúcar tal como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou seu derivado tal como metil-celulose, etil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, e amidos tal como amido de milho. Tabletes também podem conter ingredientes padrão tais como agentes aglutinantes e de granulação tal como poli(vinil- pirrolidona), desintegrantes (e.g. polímeros reticulados incháveis tal como carbóxi-metil-celulose reticulada), agentes lubrificantes (e.g. estearatos), conservantes (e.g. parabenos), antioxidantes (e.g. BHT), agentes tampão (por exemplo tampões fosfato ou citrato), e agentes efervescentes tais como misturas de citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não necessitam ser discutidos aqui em detalhe.

Formulações de cápsula podem ser da variedade de gelatina mole ou de gelatina dura e podem conter o componente ativo em forma sólida, semi-sólida, ou líquida. Cápsulas de gelatina podem ser formadas de gelatina animal ou de seus equivalentes sintéticos ou derivados de planta.

As formas de dosagem sólidas (eg; tabletes, cápsulas etc.) podem estar revestidas ou não-revestidas, mas tipicamente têm um revestimento, por exemplo um revestimento de filme protetor (e.g. uma cera ou um verniz) ou um revestimento de liberação controlada. O revestimento (e.g. um polímero do tipo Eudragit ™) pode ser planejado para liberar o componente ativo em uma localização desejada dentro do trato gastrointestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de modo a se degradar sob certas condições de pH dentro do trato gastrointestinal, liberando deste modo seletivamente o composto no estômago ou no íleo ou no duodeno.

Em vez de, ou em adição a, um revestimento, a droga pode ser apresentada em uma matriz sólida compreendendo um agente de controle de liberação, por exemplo um agente retardador de liberação que pode ser adaptado para seletivamente liberar o composto sob condições de acidez ou alcalinidade variada no trato gastrointestinal. Alternativamente, o material de matriz ou o revestimento retardador de liberação pode tomar a forma de um polímero erodível (e.g. um polímero de anidrido maleico) que é substancialmente continuamente erodido à medida que a forma de dosagem passa através do trato gastrointestinal. Como uma outra alternativa, o composto ativo pode ser formulado em um sistema de liberação que proporciona controle osmótico da liberação do composto. Formulações de liberação osmótica e de outra liberação retardada ou liberação prolongada podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica.

As composições farmacêuticas compreendem de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, na forma de dosagem unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, drágeas, tabletes ou cápsulas.

Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejada granulação de uma mistura resultante, e processamento da mistura, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, em tabletes, núcleos de drágea ou cápsulas. Também é possível que sejam incorporados em veículos plásticos que permitem que os ingredientes ativos se difundam ou sejam liberados em quantidades medidas.

Os compostos da invenção também podem ser formulados como dispersões sólidas. Dispersões sólidas são fases dispersas extremamente finas homogêneas de dois ou mais sólidos. Soluções sólidas (sistemas molecularmente dispersados), um tipo de dispersão sólida, são bem conhecidas para uso em tecnologia farmacêutica (veja (Chiou e Riegelman (1971), J. Pharm. Sci., 60,1281-1300) e são úteis em aumentar as taxas de dissolução e aumentar a biodisponibilidade de drogas fracamente solúveis em água.

Esta invenção também produz formas de dosagem sólidas compreendendo a solução sólida descrita acima. Formas de dosagem sólidas incluem tabletes, cápsulas e tabletes mastigáveis. Excipientes conhecidos podem ser misturados com a solução sólida para obter a forma de dosagem desejada. Por exemplo, uma cápsula pode conter a solução sólida misturada com (a) um desintegrante e um lubrificante, ou (b) um desintegrante, um lubrificante e um tensoativo. Um tablete pode conter a solução sólida misturada com pelo menos um desintegrante, um lubrificante, um tensoativo, e um agente de deslizamento. O tablete mastigável pode conter a solução sólida misturada com um agente encorpante, um lubrificante, e se desejado um agente edulcorante adicional (tal como um edulcorante artificial), e aromatizantes adequados. As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um paciente em "pacotes de paciente" contendo um curso inteiro de tratamento em um único pacote, normalmente um pacote de bolhas. Pacotes de paciente têm uma vantagem sobre prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide um suprimento de paciente de um fármaco a partir de um suprimento a granel, pelo fato de que o paciente sempre tem acesso ao inserto de pacote contido no pacote de paciente, normalmente ausente em prescrições de paciente. Tem sido mostrado que a inclusão de um inserto de pacote melhora a aceitação pelo paciente das instruções do médico.

Composições para uso tópico incluem pomadas, cremes, borrifos, emplastros, geles, gotas líquidas e insertos (por exemplo insertos intraoculares). Tais composições podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos.

Exemplos de formulações para administração retal ou intra- vaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, formados de um material ceroso ou moldável moldado contendo o composto ativo.

Composições para administração por inalação podem tomar a forma de composições de pó ou borrifos de pó ou líquido inaláveis, e podem ser administradas em forma padrão usando dispositivos de inalação de pó ou dispositivos de dispensação de aerossol. Tais dispositivos são bem conhecidos. Para administração por inalação, as formulações em pó tipicamente compreendem o composto ativo juntamente com um diluente em pó sólido inerte tal como lactose.

Os compostos de fórmula (!) geralmente serão apresentados em forma de dosagem unitária e, como tal, tipicamente conterão composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, e.g. de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro desta faixa, sub-faixas particulares de composto são 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo (mais costumeiramente de 10 miligramas a 1 grama, e.g. 50 miligramas a 500 miligramas), ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo 1 micrograma a 10 miligramas, e.g. 0,1 miligrama a 2 miligramas de ingrediente ativo).

Para composições orais, uma forma de dosagem unitária pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente 10 miligramas a 1 grama, por exemplo 50, miligramas a 1 grama, e.g. 100 miligramas a 1 grama, de composto ativo.

O composto ativo será administrado a um paciente em necessidade do mesmo (por exemplo um paciente animal ou humano) em uma quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado.

Exemplos de formulações farmacêuticas ( i) Formulação de tablete

Uma composição de tablete contendo um composto de fórmula (!) é preparada por misturação de 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e compressão para formar um tablete na maneira conhecida.

(ii) Formulação de cápsula

Uma formulação de cápsula é preparada por misturação de 100 mg de um composto de fórmula (I) com 100 mg de lactose e enchimento das cápsulas de gelatina dura opacas padrão com a mistura resultante.

Gii) Formulação injetável I

Uma composição parenteral para administração por injeção pode ser preparada por dissolução de um composto de fórmula (I) (e.g. em uma forma de sal) em água contendo 10% de propileno-glicol para dar uma concentração de composto ativo de 1,5% em peso. A solução é então esterilizada por filtração, e uma ampola é cheia com a mesma e vedada. (iv) Formulação injetável II Uma composição parenteral para injeção é preparada por dissolução em água de um composto de fórmula (I) (e.g. em forma de sal) (2 mg/ml) e manitol (50 mg/ml), esterilmente filtrando a solução e ampolas ou frascos de 1 ml vedáveis são cheios com a mesma.

v) Formulação injetável III

Uma formulação para liberação i.v. por injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto de fórmula (I) (e.g. em uma forma de sal) em água a 20 mg/ml. O frasco é então vedado e esterilizado em autoclave.

vi) Formulação injetável IV

Uma formulação para liberação i.v. por injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto de fórmula (I) (e.g. em uma forma de sal) em água contendo um tampão (e.g. acetato 0,2 M de pH 4,6) a 20mg/ml. O frasco é então vedado e esterilizado em autoclave.

(vii) Formulação para injeção subcutânea

Uma composição para administração subcutânea é preparada por misturação de um composto de fórmula (I) com óleo de milho de grau farmacêutico para dar uma concentração de 5 mg/ml. A composição é esterilizada e um recipiente adequado é cheio com a mesma. viii) Formulação liofilizada

Alíquotas de composto de fórmula (I) formulado são postas em frascos de 50 ml e liofilizadas. Durante liofilização, as composições são congeladas usando um protocolo de congelamento de uma etapa a (-45°C). A temperatura é elevada para -IO0C para temperar, então abaixada para congelar a -45°C, seguido por secagem primária a +25°C por aproximadamente 3400 minutos, seguida por uma secagem secundária com incrementos de temperatura de 50°C. A pressão durante as secagens primária e secundária é ajustada a 11 Pascal. Métodos de tratamento E considerado que os compostos de fórmula (I) e seus sub- grupos como aqui definidos serão úteis na profilaxia e no tratamento de uma variedade de estados doentios e condições doentias mediados(as) por FGFR. Exemplos de tais estados doentios ou condições doentias são citados acima.

Os compostos são geralmente administrados a um sujeito em necessidade de tal administração, por exemplo um paciente animal ou humano, preferivelmente um humano.

Os compostos tipicamente serão administrados em quantidades que são terapêutica ou profilaticamente úteis e que geralmente são não- tóxicas.

Contudo, em certas situações (por exemplo no caso de doenças ameaçadoras da vida), os benefícios de administração de um composto de fórmula (I) podem ser mais importantes do que as desvantagens de quaisquer efeitos colaterais ou efeitos tóxicos, em cujo caso pode ser considerado desejável administrar compostos em quantidades que estão associadas com um grau de toxicidade.

Os compostos podem ser administrados durante um período prolongado para manter efeitos terapêuticos benéficos ou podem ser administrados por um período de tempo curto apenas. Alternativamente podem ser administrados em uma maneira pulsátil ou contínua.

Uma dose diária típica do composto de fórmula (I) pode estar dentro da faixa de 100 picogramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, mais tipicamente 5 nanogramas a 25 miligramas por quilograma de peso corporal, e mais costumeiramente 10 nanogramas a 15 miligramas por quilograma (e.g. 10 nanogramas a 10 miligramas, e mais tipicamente 1 micrograma por quilograma a 20 miligramas por quilograma, por exemplo 1 micrograma a 10 miligramas por quilograma) por quilograma de peso corporal embora doses mais altas ou mais baixas possam ser administradas onde exigido. O composto de fórmula (1) pode ser administrado em uma base diária ou em uma base repetida a cada 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 10 ou 14, ou 21, ou 28 dias por exemplo.

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente em uma faixa de doses, por exemplo 1 a 1500 mg, 2 a 800 mg, ou 5 a 500 mg, e.g. 2 a 200 mg ou 10 a 1000 mg, exemplos particulares de doses incluindo 10, 20, 50 e 80 mg. O composto pode ser administrado uma ou mais vezes por dia. O composto pode ser administrado continuamente (i.e. tomado diariamente sem uma interrupção da duração do regime de tratamento. Alternativamente, o composto pode ser tomado intermitentemente, i.e. tomado continuamente por um dado período tal como uma semana, então descontinuado por um período tal como uma semana e então tomado continuamente por outro período tal como uma semana e assim por diante no decorrer de toda a duração do regime de tratamento. Exemplos de regimes de tratamento envolvendo administração intermitente incluem regimes sendo que a administração é em ciclos de uma semana sim, uma semana não; ou duas semanas sim, uma semana não; ou três semanas sim, uma semana não; ou duas semanas sim, duas semanas não; ou quatro semanas sim duas semanas não; ou uma semana sim três semanas não - por um ou mais ciclos, e.g. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ou mais ciclos.

Em um planejamento de dosagem particular, um paciente receberá uma infusão de um composto de fórmula (1) por períodos de uma hora diariamente por até dez dias em particular até cinco dias por uma semana, e o tratamento é repetido em um intervalo desejado tal como duas a quatro semanas, em particular a cada três semanas.

Mais particularmente, um paciente pode receber uma infusão de um composto de fórmula (I) por períodos de uma hora diariamente por 5 dias e o tratamento é repetido a cada três semanas.

Em outro planejamento de dosagem particular, um paciente recebe uma infusão durante 30 minutos a 1 hora seguida por infusões de manutenção de duração variável, por exemplo 1 a 5 horas, e.g. 3 horas.

Em um outro planejamento de dosagem particular, um paciente recebe uma infusão contínua por um período de 12 horas a 5 dias, em

particular uma infusão contínua de 24 horas a 72 horas.

Finalmente, contudo, a quantidade de composto administrada e o tipo de composição usado será correspondente à natureza da doença ou da condição física sendo tratada e ficará à discrição do médico.

Os compostos como aqui definidos podem ser administrados 10 como um agente terapêutico sozinho ou podem ser administrados em terapia de combinação com um ou mais outros compostos para tratamento de um estado doentio particular, por exemplo uma doença neoplásica como um câncer como definido aqui anteriormente. Exemplos de outros agentes terapêuticos ou tratamentos que podem ser administrados juntos (quer 15 concorrentemente quer em intervalos de tempo diferentes) com os compostos de fórmula (I) incluem mas não são limitados a:

Inibidores de topoisomerase I Antimetabólitos

Agentes selecionadores de tubulina Inibidores de topoisomerase II e ligante de DNA

Agentes de alquilação Anticorpos monoclonais Anti-hormônios

Inibidores de transdução de sinal Inibidores de proteossomo

DNA metil transferases Citocinas e retinóides Terapias de seleção de cromatina Radioterapia, e, Outros agentes profiláticos ou terapêuticos; por exemplo agentes que reduzem ou aliviam alguns dos efeitos colaterais associados com quimioterapia. Exemplos particulares de tais agentes incluem agentes anti- eméticos e agentes que previnem ou diminuem a duração de neutropenia associada à quimioterapia e previnem complicações que resultam de níveis reduzidos de células vermelhas do sangue ou de células brancas do sangue, por exemplo eritropoietina (EPO), fator estimulante de colônia de macrófago- granulócito (GM-CSF), e fator estimulante de colônia de granulócito (G- CSF). Também estão incluídos agentes que inibem ressorção óssea tais como agentes de biofosfonato e.g. zoldronato, pamidronato e ibandronato, agentes que suprimem respostas inflamatórias (tais como dexametazona, prednisona, e prednisolona) e agentes usados para reduzir níveis sanguíneos de hormônio de crescimento e IGF-I em pacientes com acromegalia tais como formas sintéticas do hormônio cerebral somatostatina, que incluem acetato de octretide que é um optapeptídeo de longa ação com propriedades farmacológicas que imitam aquelas do hormônio natural somatostatina. São adicionalmente incluídos agentes tais como leucovorina, que é usado como um antídoto para drogas que diminuem os níveis de ácido fólico, ou próprio ácido folínico e agentes tal como acetato de megestrol que pode ser usado para o tratamento de efeitos colaterais incluindo edema e episódios tromboembólicos.

Cada um dos compostos presentes nas combinações da invenção pode ser dado em planejamentos de dose individualmente variada e via rotas diferentes.

Onde o composto de fórmula (I) é administrado em terapia de combinação com um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos (preferivelmente um ou dois, mais preferivelmente um), os compostos podem ser administrados simultânea ou seqüencialmente. Quando administrados seqüencialmente, podem ser administrados em intervalos rigorosamente espaçados (por exemplo durante um período de 5-10 minutos) ou em intervalos mais longos (por exemplo 1,2, 3, 4 ou mais horas à parte, ou até mesmo períodos mais longos à parte onde exigido), o regime de dosagem preciso sendo comensurado com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).

Os compostos da invenção também podem ser administrados conjuntamente com tratamentos não-quimioterapêuticos tais como radioterapia, terapia fotodinâmica, terapia genética, cirurgia e dietas controladas.

Para uso em terapia de combinação com outro agente quimioterapêutico, o composto de fórmula (I) e um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos podem ser, por exemplo, formulados juntos em uma forma de dosagem contendo dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos. Em uma alternativa, os agentes terapêuticos individuais podem ser formulados separadamente e apresentados juntos na forma de um kit, opcionalmente com instruções para seu uso.

Uma pessoa experiente na técnica saberia através de seu conhecimento geral comum os regimes de dosagem e as terapias de combinação a usar.

Métodos de diagnose

Antes da administração de um composto de fórmula (I), um paciente pode ser selecionado para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está sofrendo ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR, VEGFR e /ou PDGFR.

Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como câncer, que o paciente tem ou pode vir a sofrer é uma que é caracterizada por uma expressão de proteína anormal ou anormalidade genética que leva à supra-regulação dos níveis ou da atividade de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR ou à sensibilização de uma rota para atividade normal de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR, ou à supra-regulação destas rotas de sinalização de fator de crescimento tais como níveis de ligante de fator de crescimento ou atividade de ligante de fator de crescimento ou à supra-regulação de uma rota bioquímica a jusante ativação de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR.

Exemplos de tais anormalidades que resultam em ativação ou sensibilização do sinal de FGFR, VEDFR e/ou PDGFR incluem perda de, ou inibição de rotas apoptóticas, supra-regulação dos receptores ou ligantes, ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligantes e.g variantes de PTK. Tumores com mutantes de FGFRl, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou supra-regulação, em particular sobre-expressão de FGFRl, ou mutantes de ganho-de-função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis aos inibidores de FGFR.

Por exemplo, mutações pontuais engendrando ganho-de- função em FGFR2 têm sido identificadas em numerosas condições (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Em particular mutações ativadoras em FGFR2 têm sido identificadas em 10% de tumores endometriais (Pollock et al., Oncogene, 2007, 26, 7158-7162).

Em adição, aberrações genéticas da tirosina quinase receptora FGFR3 tal como mutações pontuais ou translocações cromossômicas resultando em receptores FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos têm sido identificadas em um sub-conjunto de mielomas múltiplos, carcinomas de bexiga e cervicais (Powers, C.J., et al. (2000), Endocr. Rei. Cancer, 7, 165). Uma mutação particular T674I do receptor PDGF tem sido identificada em pacientes tratados com imatinib.

Em adição, a amplificação de gene de 8pl2-pll.2 foi demonstrada em -50% dos casos de câncer de mama lobular (CLC) e foi mostrado que isto está ligado a uma expressão aumentada de FGFRl. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFRl, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que linhagens celulares hospedando esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição desta rota de sinalização (Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res. 12(22), 6652- 6662).

Alternativamente, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para perda de um regulador ou supressor negativo de FGFR, VEGFR ou PDGFR. No presente contexto, o termo "perda" inclui a deleção de um gene codificador de regulador ou supressor, a truncação do gene (por exemplo por mutação), a truncação do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (e.g. por mutação pontual) ou seqüestro por outro produto de gene.

O termo supra-regulação inclui expressão elevada ou sobre - expressão, incluindo amplificação de gene (i.e. múltiplas cópias de gene) e expressão aumentada por um efeito de transcrição, e hiperatividade e ativação, incluindo ativação por mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste diagnóstico para detectar um marcador característico de supra-regulação de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR. O termo diagnose inclui triagem. Em relação ao marcador incluímos marcadores genéticos incluindo, por exemplo, a medição de composição de DNA para identificar mutações de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR. 0 termo marcador também inclui marcadores que são característicos de supra-regulação de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR, incluindo atividade de enzima, níveis de enzima, estado de enzima (e.g. fosforilada ou não) e níveis de mRNA das proteínas anteriormente mencionadas.

As triagens e testes diagnósticos são tipicamente conduzidos em uma amostra biológica selecionada de amostras de biopsia de tumor, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de células de tumor desprendidas), biopsias de fezes, saliva, análise de cromossomo, fluido pleural, fluido peritoneal, estiletes bucais, biopsia ou urina. Métodos de identificação e análise de mutações e supra- regulação de proteínas são conhecidos por uma pessoa experiente na técnica. Métodos de triagem poderiam incluir, mas não são limitados a, métodos padrão tais como reação em cadeia da transcriptase reversa polimerase (RT- PCR) ou hibridização in situ tal como hibridização in situ com fluorescência (FISH).

Identificação de um indivíduo trazendo uma mutação em FGFR, VEGFR e /ou PDGFR pode significar que o paciente seria particularmente adequado para tratamento com um inibidor de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR. Tumores podem ser preferivelmente triados para presença de uma variante de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR antes do tratamento. O processo de triagem tipicamente envolve seqüenciamento direto, análise de microarranjo de oligonucleotídeo, ou um anticorpo específico para mutante. Em adição, diagnose de tumores com tais mutações poderia ser realizada usando técnicas conhecidas por uma pessoa experiente na técnica e como aqui descritas tais como RT-PCR e FISH.

Em adição, formas mutantes de, por exemplo FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas por seqüenciamento direto de, por exemplo, biopsias de tumor usando PCR e métodos para seqüenciar produtos de PCR diretamente como descrito aqui anteriormente. O técnico experiente reconhecerá que todas tais técnicas bem conhecidas para detecção da sobre- expressão, ativação ou mutações das proteínas acima mencionadas poderiam ser aplicáveis no presente caso.

Em triagem por RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado por criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguida por amplificação do cDNA por PCR. Métodos de amplificação por PCR, a seleção de iniciadores, e as condições para amplificação, são conhecidos por uma pessoa experiente na técnica. Manipulações de ácido nucleico e PCR são realizadas por métodos padrão, como descritos por exemplo em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley

& Sons Inc., ou Innis, M.A. et al., eds. (1990) "PCR Protocols: a guide to methods and applications", Academic Press, San Diego. Técnicas de reações e 5 manipulações envolvendo ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente um kit comercialmente disponível para RT-PCR (por exemplo Roche, Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como descrita em Patentes dos Estados Unidos 10 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, e 6,218,529 e aqui incorporadas como referências. Um exemplo de uma técnica de hibridização in-situ para avaliar expressão de mRNA seria hibridização in- situ com fluorescência (FISH) (veja Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).

Geralmente, hibridização in situ compreende as seguintes

etapas principais: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré- hibridização da amostra para aumentar acessibilidade do ácido nucleico alvo, e para reduzir ligação não-específica; (3) hibridização da mistura de ácidos nucleicos com o ácido nucleico no tecido ou na estrutura biológica; (4) 20 lavagens de pós-hibridização para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização, e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente marcadas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. Sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 25 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir hibridização específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo(s) sob condições estringentes. Métodos padrão para realizar FlSH são descritos em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley

& Sons Inc e "Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview" por John M. S. Bartlett em "Molecular Diagnose of Cancer, Methods and Protocols", 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; "Series: Methods in Molecular Medicine".

Métodos para perfil de expressão de gene são descritos em 5 (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Resumidamente, o protocolo é como segue: cDNA de fita dupla é sintetizado a partir de RNA total usando um oligômero (dT)24 para iniciar síntese de primeira fita de cDNA, seguida por síntese de segunda fita de cDNA com iniciadores hexaméricos aleatórios.

O cDNA de fita dupla é usado como um modelo para transcrição in vitro de cRNA usando ribonucleotídeos biotinilados. cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), e então hibridizado durante a noite em Arranjos de Genoma Humano.

Alternativamente, os produtos de proteína expressados dos 15 mRNAs podem ser ensaiados por imuno-histo-química de amostras de tumor, imunoensaio em fase sólida com placas de microtítulo, Western blotting, eletroforese bidimensional em gel de SDS-poliacrilamida, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para detecção de proteínas específicas. Métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos sítio- 20 específicos. A pessoa experiente reconhecerá que todas tais técnicas bem conhecidas para detecção de supra-regulação de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR, ou detecção de Mutantes ou variantes de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.

Níveis anormais de proteínas tal como FGFR ou VEGFR 25 podem ser medidos usando ensaios de enzima padrão, por exemplo, aqueles ensaios aqui descritos. Ativação ou sobre-expressão também poderia ser detectada em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido de tumor. Por medição da atividade de tirosina quinase com um ensaio tal como aquele de Chemicon International. A tirosina quinase de interesse seria imunoprecipitada do lisado da amostra e sua atividade medida.

Métodos alternativos para a medição da sobre-expressão ou ativação de FGFR ou VEGFR incluindo as suas isoformas, incluem a medição de densidade de microvaso. Esta pode ser por exemplo medida usando 5 métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Métodos de ensaio também incluem o uso de marcadores, por exemplo, no caso de VEGFR estes incluem CD31, CD34 e CD 105 (Mineo et at. (2004) J Clin Pathol. 57(6), 591-7).

Portanto todas estas técnicas também poderiam ser usadas para identificar tumores particularmente adequados para tratamento com os compostos da invenção.

Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de célula escamosa oral e causa 15 ativação constitutiva da atividade de quinase. Mutações ativadoras de FGFR3 também têm sido identificadas em casos de carcinoma de bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com graus variados de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Em adição, tem sido verificado que um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 está associado com incidência 20 aumentada e agressividade de câncer de próstata, cólon, pulmão e mama.

Portanto em um outro aspecto a invenção inclui uso de um composto de acordo com a invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de um estado doentio ou uma condição doentia em um paciente que tem sido triado e tem sido determinado como 25 sofrendo de, ou estando sob risco de sofrer de, uma doença ou condição que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.

Mutações particulares para as quais um paciente é triado incluem mutações G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q em FGFR3 e polimorfísmo Gly388Arg em FGFR4.

Em outro aspecto a invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou no tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma sub-população possuindo uma variante do gene FGFR (por exemplo mutação G697C em FGFR3 e polimorfísmo Gly388Arg em FGFR4).

Determinação de normalização de vaso por MRI (e.g. usando MRI gradiente-eco, spin-eco, e intensificação de contraste para medir volume de sangue, tamanho relativo de vaso, e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPCs), CECs, SDF1, e FGF2) também podem ser usados para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para tratamento com um composto da invenção.

EXPERIMENTAL

Descrição de método e de sistema analítico de LC-MS

Nos exemplos, os compostos preparados foram caracterizados por cromatografia líquida e espectroscopia de massa usando sistemas comercialmente disponíveis ("Waters Platform LC-MS system", "Waters Fractionlynx LC-MS system"), condições de operação padrão e colunas comercialmente disponíveis (Phenomenex, Waters etc) mas uma pessoa experiente na técnica considerará que sistemas e métodos alternativos poderiam ser usados. Onde átomos com isótopos diferentes estão presentes e uma massa única é citada, a massa citada para o composto é a massa monoisotópica (i.e. 35Cl; 79Br etc.).

Sistema de LC-MS com purificação direcionada para massa

LC (ou HPLC) preparativa - MS é um método eficaz e padrão usado para a purificação de moléculas orgânicas pequenas tais como os compostos aqui descritos. Os métodos para cromatografia líquida (LC) e espectrometria de massa (MS) podem ser variados para proporcionarem separação melhor de materiais brutos e detecção aperfeiçoada das amostras por MS. Otimização do método de LC preparativa em gradiente envolverá variadas colunas, eluentes voláteis e modificadores, e gradientes. São bem conhecidos na técnica métodos para otimizar métodos de LC preparativa - MS e também seu uso para purificar compostos. Tais métodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; "Optimal fraction collecting in preparative LC/MS"; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, "Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries"; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.

Dois tais sistemas para purificar compostos via LC preparativa - MS são o "Waters Fractionlynx system" ou o "Agilent 1100 LC-MS preparative system" embora uma pessoa experiente na técnica considerará que sistemas e métodos alternativos poderiam ser usados. Em particular, métodos em fase reversa foram usados para HPLC preparativa para os compostos aqui descritos, mas métodos baseados em LC preparativa em fase normal poderiam ser usados no lugar dos métodos em fase reversa. Os sistemas de LC preparativa - MS utilizam em sua maioria LC em fase reversa e modificadores ácidos voláteis, porque a abordagem é muito eficaz para a purificação de moléculas pequenas e porque os eluentes são compatíveis com espectroscopia de massa com pulverização eletrônica de íon positivo. De acordo com o traço analítico obtido é escolhido o tipo de cromatografia preparativa mais apropriado. Uma rotina típica é operar uma LC-MS analítica usando o tipo de cromatografia (de pH baixo ou alto) mais adequada para a estrutura do composto. Uma vez tendo mostrado o traço analítico cromatografia boa é escolhido um método preparativo adequado do mesmo tipo. Uma variedade de soluções cromatográficas e.g. LC de fase reversa ou normal; fase móvel ácida, básica, polar, ou lipofilica tamponada; modificadores básicos poderia ser usada para purificar os compostos. Da informação obtida uma pessoa experiente na técnica poderia purificar os compostos aqui descritos por LC preparativa - MS.

Todos os compostos foram costumeiramente dissolvidos em MeOH 100% ou em DMSO 100%.

Rotas de síntese geral Rota Geral A

Cl

CXX

Em uma solução de 4-Cloro-piridm-2-il-amina (12,8 g, 100 mmol, 1,0 equiv) em EtOH (170 ml) foi adicionado NaHCO3 (16,8 g, 200 mmol, 2,0 equiv) seguido por cloro-acetaldeído (19,0 ml, 150 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi refluxada por 6 h. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura bruta foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluído com EtOAc 50% - petrol) para dar 13,2 g de produto. Procedimento A2 - Iodação geral Em uma solução de 7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridina (30,9 g, 186 mmol, 1,0 equiv) em DMF (280ml) foi adicionada N-iodo-succinimida (43,6 g, 194 mmol, 1,05 equiv) e a mistura resultante foi agitada durante a noite na RT. A lama marrom fina foi diluída com água (840ml), salmoura 5 (280 ml) e extraída com EtOAc (560 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (3 x 280ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 280ml), tiossulfato de sódio 10% p/v (280 ml), salmoura (280 ml), secas (MgSO4), filtradas em vácuo para dar um resíduo marrom. O resíduo foi triturado com éter (200ml), filtrado e o 10 sólido foi lavado com éter (2 x 50ml) e seco sobre filtro para dar 39 g de produto.

Procedimento A3 - Suzuki geral na posição-3

Procedimento A3a - Suzuki

Em uma solução de 7-Cloro-3-iodo-imidazo[l,2-a]piridina 15 (2,8g, IOmmol) em acetonitrila (IOOml) foi adicionado ácido 3-amino- benzeno-borônico (2,5g, 10,57mmol), Na2CO3 2M (21,6ml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por cloreto de bis(trifenil-fosfma)-paládio(II) (0,35g, 0,49mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A 20 camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna em Biotage (SiO2, eluído com 80%) EtOAC em petrol a EtOAc 100%) para dar l,9g de produto. MS: [M+H]+ 244 Procedimento A3b - Suzuki Em uma solução de 3-Iodo-7-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)- imidazo[l,2-a]piridina (l,55g, 3,72mmol) em DME (20ml) foi adicionado ácido 3-amino-benzeno-borônico (0,69g, 4,8mmol) e Na2CO3 2M (6,93ml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por 5 tetraquis(trifenil-fosfma)-paládio(0) (0,139g, 0,12mmol). A mistura foi aquecida a 750C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna em Biotage (SiO2, eluído com EtOAC - 20% MeOH/EtOAC) para dar 0,56g 10 de produto. MS: [M+H]+ 385

Procedimento A4 - Adição de ciclo na posição-7 mediada por paládio geral Procedimento A4a - Suzuki

Em uma suspensão do apropriado 7-cloro-imidazo[l,2- a]piridin-3-il (0,3mmol) em tolueno (0,5ml) são adicionados 4-(4,4,5,5- 15 Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (0,078g, 0,36mmol), K2CO3 (0,25g, l,8mmol), MeOH (0,5ml), EtOH (0,5ml), H2O (0,75ml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por bis(tri-t-butil- fosfina)-paládio(O) (0,003g,0,0058mmol). A mistura é aquecida usando irradiação de microondas em um sintetizador de microondas CEM discover 20 (50W) a 140°C até que a reação fosse completa. A reação é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado.

Procedimento A4b - Suzuki

3-il (0,35mmol) em DME (4ml) é adicionado ácido 4-fluoro-fenil-borônico (0,059g, 4,2mmol) e Na2CO3 2M (l,2ml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por tetraquis(trifenil-fosfina)- paládio(O) (0,018g, 0,015mmol, 5% em mol). A mistura é aquecida a 80°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por HOPLC preparativa para dar o produto desejado.

Procedimento A4c - Suzuki com ácido fluoro-fenil-borônico

Em uma solução de [3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)- fenil[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina (preparado de acordo com Rota A, 226mg, 0,69mmol) em DME (8ml) foi adicionado ácido 4-fluoro-fenil-borônico (125mg, 0,90mmol) e Na2CO3 2M (3ml). A reação foi desoxigenada e tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (42mg) adicionado. A mistura foi de novo desoxigenada e então aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi esfriada, diluída com água e extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto desejado (78mg) MS: [M+H]+ 388.

Procedimento A4d - Copulação de Suzuki

Uma solução do apropriado 7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il (1 equivalente), pinacol-éster do ácido l-metil-pirazol-4-borônico (comercialmente disponível, 2 equivalentes), carbonato de potássio (6

(IOml), tolueno (IOml) e água (IOml) é aquecida a 750C por 3 h. A mistura reacional é dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado.

Rota Geral B

Ar

\

equivalentes), e bis(tri-t-butil-fosfma)-paládio(0) (0,05 equivalente) em etanol

Ar/GYC

Ar

Ar/CYC

Ar/C YC

Procedimento Bl - Adição de ciclo na posição-7 mediada por paládio geral

Procedimento Bla- Suzuki para ciclos arila Método como descrito em Procedimento 4a ou 4 de Rota Geral

Ab

Procedimento Blb- Buchwald para ciclos saturados

Em uma solução do apropriado 7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin- 5 3-il (0,32 mmol) em dioxano anidro (4ml) é adicionado a apropriada amina (0,35mmol), NaOtBu (0,096g, 0,96mmol) [reação foi desgaseifícada borbulhando N2 através da mesma] seguido por BINAP (0,021g, 0,033mmol) e Pd2dba3 (tris-(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(O)) (0,016g, 0,017mmol). A mistura é aquecida a 80°C durante a noite, então diluída com água e extraída 10 com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa ou por cromatografia em sílica para dar o produto desejado.

Procedimento Blc- Copulação de Suzuki para heterociclos.

Uma solução de 7-Bromo-imidazol[l,2-a]piridina (0,5g, 15 2,54mmol, 1 equivalente, preparada de acordo com procedimento geral Al usando 4-bromo-piridin-2-il-amina no lugar de 4-cloro-piridin-2-il-amina), 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (1,1 g, 5,08mmol, 2 equivalentes), bis(tri-t-butil-fosfina)-paládio(0) (66mg, 0,13mmol, 0,05 equivalente) e carbonato de potássio (2,lg, 15,24mmol, 6 20 equivalentes) em etanol (IOml), tolueno (IOml) e água (IOml) foi aquecida a 75°C por 2 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi então lavada com uma solução de salmoura saturada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi removido por evaporação em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage SP4, 25S, vazão de fluxo 25ml/min, gradiente 0% a 20% de metanol em acetato de etila) para dar 7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-imidazo[l,2,a]piridina como um óleo incolor (350mg, 70%). MS: [M+H]+199.

Procedimento Bld - Síntese de 7-r3-(4-Metil-piperazin-l-il-metil)-fenin- imidazoí 1.,2-alpiridina

usando ácido 3-formil-fenil-borônico.

Em uma solução de 3-Imidazo[l,2-a]piridin-7-il-benzaldeído (1,889 g, 8,5 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (30 ml) e metanol (10 ml) foi adicionada N-metil-piperazina (1,1 ml, 10,2 mmol, 1,2 equiv). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 3 h e os solventes foram 15 removidos sob pressão reduzida. A imina bruta resultante foi dissolvida em etanol e metanol (1:1, 30 ml) e boro-hidreto de sódio (483 mg, 12,75 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada durante a noite e solventes foram removidos em vácuo. A reação foi interrompida muito lentamente pela adição de NaOH aquoso 2N (20 ml). Acetato de etila 20 foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna (eluído com metanol 5%: dicloro-metano) para dar o composto desejado. Procedimento B2 - Iodação

10

Método como descrito em Procedimento A2 de Rota Geral A Procedimento B3a - Suzuki geral na posição-3

Método como descrito em Procedimento A3a ou A3b de Rota

Geral A

Procedimento B3b - Suzuki geral na posição-3

I Ar

(/ I »

Ar/CYC N' ^ 'Ar/CYC

Método como descrito em Rota Geral B procedimento 1 c Modificações gerais D na posição-7

Funcionalidade latente na posição-7 da imidazo[l,2-a]piridina pode ser utilizada com o propósito de sintetizar motivos alternativos

Ar Ar

ÒCX ~ Cf

N

'Ar/CYC

Procedimento D3 - Desproteção de Boc

'ArVCYC'

No composto Boc-protegido (0,39mmol) em CFI2Cl2(IOml) é adicionado HCl 4M em dioxano (0,5ml, 5equiv). A mistura reacional é permitida agitar na temperatura ambiente por 18h antes de o solvente ser removido em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para dar o amino-derivado desejado.

carboxílico (0,027mmol) pode ser tratado com EtOAc/HCl saturado, agitado na temperatura ambiente por 3 horas, concentrado sob pressão reduzida então seco para dar o composto desejado.

Procedimento D3b - Desproteção de Boc

([l,3,4]Tiadiazol-2-il-amino)-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-7-il}-fenil)- carbâmico (190mg, 0,39mmol) em CH2Cl2 (IOml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (0,5ml, 2mmol). A mistura reacional foi permitida agitar na temperatura ambiente por 18h antes do solvente ser removido em vácuo. O 15 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto desejado (120mg) MS: [M+H]+385.

Procedimento E

5

Em um procedimento alternativo o terc-butil-éster de ácido

10

Em uma solução de terc-butil-éster de ácido (3-{3-[3-

Em uma solução de 7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridina (l,0g, 6,58mmol) em dioxano anidro (60ml) foi adicionado morfolina (0,64ml, 6,58mmol), NaOtBu (l,9g, 19,74mmol) [reação foi desgasei ficada borbulhando N2 através da mesma] seguido por BINAP (0,43g, 0,69mmol) e Pd2dba3 (tris-(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(O)) (0,32g, 0,36mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica para dar o produto desejado (0,55g) MS: [M+H]+204. Modificações gerais F na posição-3

Funcionalidade latente na posição-3 da imidazo[l,2-a]piridina pode ser utilizada com o propósito de sintetizar motivos alternativos

Procedimento F4 - arilação

{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-

piridin-4-il-amina

Uma mistura de 3-[7-(4-fluoiO-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin-3- il]-fenil-amina (200mg, 0,65 mmol), 4-bromo-piridina.HCl (130mg, 0,67mmol), (±)-Binap (63mg, 0,1 mmol) e NaO1Bu (250mg, 2,6 mmol) em dioxano seco (3ml) foi desoxigenada por evacuação / reenchimento com N2 (x3). Pd2(dba)3 (30mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada de novo (x3). A reação foi agitada e aquecida a IOO0C por 18 horas sob N2. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O, então filtrada. As camadas foram separadas e o sólido foi combinado com camadas orgânicas que foram então evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica seguida por HPLC preparativa para dar o composto do título (40mg,

imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenü-amina (0,25g, 0,65 mmol) em tolueno anidro (20ml) foi adicionada l,r-tio-carbonil-di-2(lH)-piridona (0,5lg, 0,65mmol) agitada e aquecida a 1100C por lh. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo marrom. Resíduo foi recolhido em THF (4ml), esfriado em um banho de gelo e tratado com hidrato de hidrazina (0,05ml, 9,7 mmol). Após completitude da adição, a reação foi agitada nesta temperatura por 15 min e concentrada sob pressão reduzida. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa abaixo.

sólido). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,63 (IH, d), 8,44 (IH, s), 8,22 (2H, d), 7,87-7,79 (4H, m), 7,70 (IH, t), 7,63-7:59 (2H, m), 7,48-7,43 (IH, m), 7,37 (IH, dd), 7,31-7,24 (2H, m), 7,17 (2H, d).

Procedimento F5 - Síntese de triazol-3-tionas e amino-tiadiazóis

Em uma suspensão de 3-[7-(3-Morfolin-4-il-metil-fenil)- Em uma solução de tio-semicarbazida (0,305g, 0,66mmol) em DMF anidra (5ml) foi adicionado cloro-fosfato de dietila (0,23ml, l,58mmol) em gotas de tal modo que a temperatura interna permanecesse <25°C. Após min mais cloro-fosfato de dietila foi adicionado. A mistura reacional foi derramada em Fl2O e extraída com EtOAc. A fração aquosa foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com etanol quente, sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por HPLC preparativa para dar 0,08g de produto. MS: [M+H]+ 469 Procedimento F8 - Alquilação

Em uma solução de 3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)- fenil-amina (0,20g, 0,82mmol) em DMF seca (5ml) a O0C foi adicionado hidreto de sódio como uma dispersão 60% (0,04g, 0,99mmol) e a mistura reacional agitada por 5 min. Brometo de benzila (0,1 Oml, 0,82mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi permitida aquecer para temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 18 h. A reação foi extinta usando NH4Cl(aq) (IOml) e então dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc, as frações orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi purificado usando um cartucho SCX seguido por HPLC em fase reversa para dar o produto. MS: [M+HJ* 333.

Procedimento Geral G Exemplos de 1.,2,3-triazol Procedimento Gl - [3-f7-Cloro-imidazo[K2-alPirídin-3-il)-fenill-(3H- Γ1,2,3]triazol-4-il)-amina

Uma solução de nitrito de sódio (285mg, 4,1 mmol) em H2O (2ml) foi adicionada em uma suspensão agitada de 3-(7-cloro-imidazo[l,2- 5 a]piridin-3-il)-fenil-amina (lg, 4,1 mmol) em HCl 2 N (8ml) de tal modo que a temperatura interna fosse <5°C. Após completitude da adição a reação foi agitada por 15 minutos nesta temperatura antes da adição de hidrogeno- sulfato de amino-acetonitrila (635mg, 4,1 mmol) em H2O (2ml) [temperatura interna mantida <50C]. Após 1 hora NaOAc (14g) foi adicionado. A mistura 10 foi agitada por 1 hora com esfriamento em banho de gelo, então o sólido foi coletado por filtração. Este material foi recolhido em EtOH diretamente (-20 ml).Esta solução foi agitada e aquecida a 90°C por 18 horas sob N2. Após esfriamento para RT os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (100% CH2Cl2-+ 5% NH3 2M- 15 MeOH / CH2Cl2) para dar o composto do título (318mg, sólido). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,94 (IH, s), 8,58 (IH, d), 7,84 (IH, d), 7,77 (IH, s), 7,58 (IH, s), 7,48 (IH, s), 7,40 (IH, t), 7,33 (IH, d), 7,07-7,02 (2H, m). Procedimento G2:

Fonniato de 3-{7-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenin-imidazo[ 1,2- a]piridin-3-il)-fenil)-(3H-[ 1,2,3]triazol-4-il)-amina H

Uma mistura de [3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-

(3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina (60mg, 0,19 mmol) e pinacol-éster de ácido 4- (4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil-borônico (80mg, 0,25 mmol) e complexo de cloreto de 2'-(dimetil-amino)-2-bifenil-paládio(II) / dinorbomil-fosfina 5 (lOmg, 0,02 mmol) em DME (Iml) e Na2CO3 2N (aq., lml) em um frasco de microondas foi desoxigenada por borbulhamento de N2 através da mesma for 30 segundos. O frasco foi vedado e então agitado e aquecido a 150°C em um forno de microondas for 25 minutos. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O e filtrada. As camadas foram separadas 10 usando um cartucho de separação de fases. A camada orgânica foi evaporada e combinada com o sólido acima. Este material foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (30mg, sólido). 1H RMN (400 MHz,

(2H, s), 2,48-2,20 (8H, brm), 2,17 (4H, brs).

Síntese de ácidos e ésteres borônicos Ácido Borônico 14

Pinacol-éster de ácido 3-rL3,41tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico Etapa 1: 3-Bromo-fenil-tio-semicarbazida

DMSO-d6): 8,95 (IH, s), 8,64 (IH, d), 8,27 (2H, s), 7,98 (IH, s), 7,86-7,75 (3H, m), 7,63 (IH, brs), 7,48 (IH, s), 7,46-7,28 (6H, m), 7,09 (IH, d), 3,52

s

20

Uma solução de 3-bromo-fenil-tio-isocianato (lOg, 47 mmol) em THF (20ml) foi adicionada em uma solução agitada de hidrato de hidrazina (4,54ml, 94 mmol) em THF (80ml) de tal modo que a temperatura interna fosse <5°C. Após completitude da adição, a reação foi agitada nesta temperatura por lhr. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi 5 triturado com petrol. O sólido foi coletado por filtração e então seco para dar 3-bromo-fenil-tio-semicarbazida (12,5g, sólido). Este material foi usado sem purificação adicional.

Etapa 2: (3-Bromo-fenil)-ri,3,41tiadiazol-2-il-amina

Cloro-fosfato de dietila (16,3ml, 117 mmol) foi adicionado lentamente em uma solução agitada de 3-bromo-fenil-tio-semicarbazida (from acima, 12,5g) em DMF seca (120ml) de tal modo que a temperatura interna

nesta temperatura por 20 minutos. O sólido foi coletado por filtração então seco sob vácuo a 50°C para dar o composto do título (7,4g, sólido). 1H RMN

fosse <25°C. Após 1 hora a mistura reacional foi derramada em H2O e agitada

(400 MHz, DMSO-d6): 10,59 (IH, s), 8,96 (IH, s), 8,08 (IH, t), 7,49 (IH, dd), 7,30 (IH, t), 7,18 (IH, ddd).

Etapa 3: Pinacol-éster de ácido 3-(Fl,3.,41tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico

Uma mistura de (3-bromo-fenil)-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina (7,3g, 29 mmol), bis(pinacolato)diboro (14,5g, 57 mmol) e KOAc (8,5g, 87 mmol) em DMSO seco (50ml) foi desoxigenada por evacuação / reenchimento com N2 (x3). PdCl2ddpf (l,05g, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada de novo (x3) então agitada e aquecida a IOO0C sob N2 por 16 horas. Uma quantidade adicional de PdCl2dppf (l,05g) foi adicionada, a reação foi desoxigenada (x3) e a reação foi aquecida a IOO0C 5 por mais 20 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O então filtrada através de Celite®. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (xl). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (xl), salmoura (xl) então secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia 10 sobre sílica (20^-60% EtOAc/petrol) para dar o composto do título (4,lg, sólido - após trituração com petrol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,37 (IH, brs), 8,91 (IH, s), 8,03 (IH, d), 7,73 (IH, ddd), 7,42-7,27 (2H, m), 1,31 (12H, s).

Ácido Borônico 15

Pinacol-éster de ácido 3-(5-metil-ri,3,41tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico Etapa 1: (3-Bromo-fenil)-(5-metil-r 1,3,41tiadiazol-2~iQ-amina

HN

(X

3-Bromo-fenil-tio-semicarbazida (l,0g, 4,0 mmol) foi adicionada em uma mistura agitada de H2SO4 c. (Iml) e AcOH (280μ1, 4,9 mmol) na RT (exoterma observada). A suspensão foi agitada e aquecida a 20 80°C por 2 horas. Após esfriamento para RT, a mistura foi esfriada em banho de gelo e cuidadosamente neutralizada com NH3 aquosa concentrada. O pH foi ajustado para ~ pHIO e o sólido foi coletado por filtração então seco para dar o composto do título (732mg, sólido). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,01 (IH, t), 7,45 (IH, dd), 7,28 (IH, t), 7,16 (IH, d), 2,57 (3H, s).

Etapa 2: Pinacol-éster de ácido 3-(5-metil-|T,3,41tiadiazol-2-il- amino)-fenil-borônico

Uma mistura de (3-bromo-fenil)-(5-metil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-

amina (680mg, 2,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (l,27g, 5,0 mmol) e KOAc (740mg, 7,5 mmol) em DMSO seco (5ml) foi desoxigenada por evacuação / 5 reenchimento com N2 (x3). PdCl2ddpf (91 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada de novo (x3) então agitada e aquecida a IOO0C sob N2 por 3 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O então filtrada através de Celite®. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (xl). Os extratos orgânicos 10 combinados foram lavados com salmoura (xl) então secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (30—>80% EtOAc/petrol) para dar o composto do título (211 mg, óleo). MS: [M+H]+ 318 Ácido Borônico 116

(l-Metil-lH-imidazol-2-iQ-r3-(4A5,5-tetrametil-|T,3,21dioxaborolan-2-il)- fenill-amina

il)-fenil-amina (0,5g, 2,28mmol) em 2-Bromo-l-metil-lH-imidazol (0,367g,

Uma solução de 3-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2- 2,28mmol) foi aquecida em um sintetizador de microondas CEM discover (5 0W) at 125° C até que a reação fosse completa. A mistura reacional foi esfriada e usada diretamente no procedimento seguinte. MS: [M+H]+ 300. Análogo Borônico 117 (trifluoro-boratos)

[3-(ri,3.,41Tiadiazol-2-il-aminoVfenill-trifluoro-borato de potássio

s-^\

HN

N

K

Uma solução de KHF2 em H2O (4,5M, 36ml) foi adicionada em uma solução agitada de [3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina e fenil-[l,3,4]tiadiazol-241-amina (—1:1, 10 g) em MeOH (90 ml) na RT. Após 15 minutos a mistura reacional foi 10 evaporada até secura. O resíduo foi suspenso em acetona (150 ml). Esta mistura foi agitada e aquecida sob refluxo por 1 hora, então filtrada enquanto ainda quente. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi suspenso em EtOAc (50 ml). O sólido foi coletado por filtração e seco para dar o composto do título (3,0 g) como um sólido creme. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,00 (1H, 15 s), 8,78 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,07 (1H, t), 7,00 (1H, d).

Ácido Borônico 118

N-Metil-2-r3-(4,4,5,5-tetrametil-n,3,21dioxaborolan-2-il)-fenil-acetamida Em uma solução de ácido [3-(4,4,5,5-Tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (0,60g, 2,28mmoí) em DMF (15ml) foi adicionada uma solução de 1-hidróxi-benzotriazol (0,37g, 2,73mmol) e TBTU tetrafluoro-borato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-urônio (0,88g, 2,73mmol) em DMF (15ml). Trimetil-amina (0,95 ml) e metil-amina (1,2 ml) foram adicionadas e a mistura reacional foi deixada agitar por 18h na temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada usando cromatografia em fase reversa para dar uma mistura de éster/ácido borônico, que foi usada bruta. MS: [MH+] 276 (éster), [MH+] 194 (ácido).

Ácido Borônico 119

Ácido (3-metil-piperazinona)-fenil-borônico

HO

Em uma solução de piperazina-2-ona (0,2g, 2mmol) em THF/DMSO seco (10ml:2,5ml) foram adicionados ácido (3-bromo-metil- fenil)-borônico, neopentil-glicol-éster (0,45g, l,6mmol), NaHCO3 (0,34g, 4mmol) e NaI (0,01 g, 0,74mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 12h, esfriada e passada através de uma coluna de cromatografia em fase reversa Cl8 para dar uma goma incolor, que foi usada bruta MS:

[MH+] 235

Ácido Borônico 121

a O0C foi adicionado 4-hidróxi-tetra-hidro-pirano (1,02 ml, 10 mmol). A mistura reacional foi permitida aquecer para temperatura ambiente e agitada por 30 min antes de 4-bromo-2-cloro-piridina (0,89 ml, 8,0 mmol) ser adicionado em gotas. A mistura reacional foi agitada por 18 h antes de ser 10 extinta com EtOH (1 ml), dividida entre CH2Cl2 e H2O e extraída CH2Cl2 (x2). Os extratos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4), filtrados e o solvente foi removido em vácuo. Purificado por cromatografia em coluna para dar 4-Bromo-2-(tetra-hidro-piran-4-il-óxi)-piridina MS: [MH]+258, 260

0,77mmol) em DMSO (5ml) (desgaseificado por borbulhamento de N2 através do mesmo) foram adicionados 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octametil-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborolano (0,39g, l,55mmol) e acetato de potássio (0,27g, 2,31 mmol). PdCl2ddpf (0,028, 0,04mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi de novo desgaseificada e então aquecida a IOO0C por 5 h. O composto foi 20 passado através de uma coluna de cromatografia em fase reversa Cl 8 para dar

o produto desejado, usado bruto. MS: [MH]+224.

Acido 2-ftetra-hidro-piran-4-il-óxi)-4-piridinil-borônico

Br

Rr

5

Em uma suspensão de NaH (0,4 g, 10 mmol) em THF (20 ml)

H(

Br

Em 4-Bromo-2-(tetra-hidro-piran-4-il-óxi)-piridina (0,2g, Ácido Borônico 123

Ácido 3-(Th3,41tiadiazol-2-il-amino)-benzeno-borônico

I N

S^s

L N

HN^5rN

OH

LiOH (340mg, 14 mmol) foi adicionado em uma solução

agitada de [3-([l,3,4]Tiadiazol-2-il-amino)-fenil]trifluoro-borato de potássio 5 (l,15g, 4 mmol) em CH3CN (20ml) e H2O (IOml) na RT. A reação foi agitada na RT por 20 horas. A mistura foi tratada com NH4Cl aquoso saturado (32ml) e HCl 2 N (5ml) para dar ~pH5. EtOAc foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (x2). Os extratos combinados foram evaporados e o resíduo foi combinado com o 10 sólido acima. Este material foi suspenso em EtOAc. O sólido foi coletado por filtração e então seco para dar o composto do título (1,1 g) sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) => mistura, possivelmente o ácido borônico e espécies cíclicas. Este material foi usado sem purificação adicional.

Ácido Borônico 124 Pinacol-éster de ácido 3-(Tl,2,41tiadiazol-5-il-amino)-fenil-borônico

Etapa 1: l-(3-Bromo-fenil)-3-U-dimetil-amino-met-(E)-ilideno1-tio-uréia

S

(3-Bromo-fenil)-tio-uréia (2,1 g, 9,1 mmol) foi suspensa em Ν,Ν-dimetil-formamida-dimetil-acetal e foi aquecida a IOO0C por 2 d. A mistura esfriada foi diluída com éter e filtrada e o sólido foi lavado com éter para dar o composto do título (2,42 g).

Etapa 2: (3-Bromo-fenil)-ri,2,41-tiadiazol-5-il-amina

'Br

Em uma suspensão de l-(3-Bromo-fenil)-3-[l-dimetil-amino- met-(E)-ilideno]-tio-uréia (570 mg, 2,0 mmol) dicloro-metano seco (4 ml) foi 5 adicionado mesitil-sulfonil-hidroxil-amina (475 mg, 2,2 mmol) dicloro- metano seco (4 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio, antes de ser diluída com dicloro-metano e lavada com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado. A fração orgânica foi seca por passagem através de um cartucho de separação de fases e 10 concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10 —> 40% EtOAc/petrol) para gerar o brometo (135 mg) como um sólido incolor. MS: [M+H]+ = 256,

Etapa 3: Pinacol-éster de ácido 3-(Tl,2,41tiadiazol-5-il-amino)-fenil-borônico

(3-Bromo-fenil)-[l,2,4]-tiadiazol-5-il-amina foi convertida no produto do título usando o método descrito em Etapa 3 da síntese de boronato

14. O produto foi usado sem purificação.

Procedimento j - Formação de sal de HCl Ar

Em uma suspensão do composto imidazo[l,2-a]piridin-3-il- derivado (58μηιο1) em dioxano (Iml) foi adicionado HCl 4M em dioxano e agitado até tudo em solução. O solvente foi removido em vácuo para dar o sal de cloridrato.

Alternativamente uma suspensão do composto apropriado em EtOH pode ser tratada com EtOAc/HCl saturado agitada até tudo em solução, concentrada sob pressão reduzida, e resíduo foi triturado com éter seco para dar o sal de HCl desejado como produto.

General Esquema para sintetizar pirazolo|T,5-a1pirímidinas

Br

o

Ar

NH,

N

H

Γ d.

N

H

N-Nn^

Ar

n-n^

Br

Ar

Procedimento K - Formação de anel geral Em uma solução de 2-Bromo-malonaldeído (12,8 g, 80 mmol) em EtOH (150 ml) foi adicionado 3-amino-pirazol (6 g, 37 mmol) seguido por ácido acético glacial (10 ml). A mistura foi refluxada por 4 h então permitida esfriar, sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre NaOH IM (50ml) e EtOAc (200ml) [algum material insolúvel foi filtrado]. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi cristalizado em MeOH, filtrado quente e lavado com mais MeOH e seco para dar 4,5g de produto. MS: [M+H]+ 198 Preparação (ou Procedimento) Kl

F

Mesmas condições que as da Preparação K (acima) mas substituição de 2-bromo-maIonaldeído por 2-(4-fluoro-fenil)-malonaldeído. Preparação (ou Procedimento) L - Reação de Suzuki

2,5mmol) em DME (IOml) foram adicionados ácido 4-fluoro-fenil-borônico (0,46g, 3,25mmol) e Na2CO3 2M (IOml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por tetraquis(trifenil-fosfma)-

Br

F

Em uma solução de 6-Bromo-pirazolo[l,5-a]pirimidina (0,5g, paládio(O) (0,130g, 0,11 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Resíduo foi triturado com EtOAc, filtrado, e o sólido foi lavado com 5 mais EtOAc então seco para dar (0,16g) do produto. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em Biotage (SiO2, eluído com EtOAc 5% - petrol - EtOAc 50% - petrol) para dar mais 0,223g de produto. MS: [M+H]+214 Preparação (ou Procedimento) M - Iodacão

10

Método como descrito em Procedimento 2 (A2) de Rota Geral

A

Preparação (ou Procedimento) N - Suzuki na posição-3

H

F

Método como descrito em Procedimento 3 b de Rota Geral A

Procedimento Ol: N-(4-Bromo-2-nitro-fenil)-benzeno-K3-diamina Uma mistura de 4-bromo-1 -fluoro-2-nitro-benzeno (l,14ml, 9,25mmol), benzeno-l,3-diamina (l,96g, 18,1 mmol) e DIPEA (1,93ml, 11,1 mmol) em NMP seco (5ml) foi desoxigenada por evacuação / enchimento com N2 (x3), então agitada e aquecida a 120°C sob N2 por 18 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e HCl 0,5N. A camada orgânica foi lavada com H2O (xl), salmoura (xl) então seca (MgSO4)5 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10—»40% EtOAc/petrol) para dar o composto do título (l,8g) como um sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dó): 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,07 (1H, t), 6,49 (1H, s), 6,48-6,39 (2H, m), 5,24 (2H, s).

Procedimento 02: N-(4'-Fluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-benzeno-l,3-diamina

bromo-2-nitro-fenil)-benzeno-1,3-diamina (Procedimento Ol, l,8g, 5,8mmol) e ácido 4-fluoro-fenil-borônico (975mg, 7,0 mmol) em DME (IOml) foi adicionado Na2CO3 2N (lOml). A reação foi desoxigenada por evacuação / enchimento com N2 (x3), então agitada e aquecida a 90°C sob N2 por 18 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O e então filtrada através de Celite. A camada orgânica foi lavada com H2O (xl), salmoura (xl) então seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10—>50% EtOAc/petrol) para dar o

O

Em uma mistura de PdCl2dppf (210mg, 0,29 mmol), N-(4- composto do título (l,66g) como um sólido marrom/vermelho escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 9,30 (IH, s), 8,32 (IH, d), 7,85 (IH, dd), 7,72 (2H, dd), 7,35-7,24 (3H, m), 7,08 (IH, t), 6,54 (IH, s), 6,47 (2H, t), 5,25 (2H,s).

Procedimento 03: N*4*-(3-Amino-fenil)-4'-fluoro-bifenil-3,4-diamma

(Procedimento 02, l,66g, 5,1 mmol) foi hidrogenada na pressão atmosférica sobre Pd 10% / C (300mg) em EtOH/AcOH (3:1, 40ml) até cessar o consumo de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração - lavagem com EtOH. 10 Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi azeotropado com PhMe para dar o composto do título. Este material foi usado imediatamente na etapa seguinte.

Procedimento 04: 3-r5-(4-Fluoro-feniO-benzoimidazol-l-ill-fenil-amina

Γ

Uma solução de N*4*-(3-Amino-fenil)-4'-fluoro-bifenil-3,4- diamina (Procedimento 03, —5,1 mmol) em orto-formiato de trimetila (30ml)

HCl c. (2ml), então agitado e aquecido sob refluxo por 3 horas. Após

F

N-(4'-Fluoro-3 -nitro-bi fenil-4-il)-benzeno-1,3 -diamina

foi agitada e aquecida a 120°C sob N2 por 10 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi recolhido em EtOH (30ml) e tratado com esfriamento para RT, a mistura foi concentrada para ~2ml, então diluída com H2O. NaHCO3 (sat) foi adicionado para dar ~pH7,5. O sólido foi recolhido em CH2Cl2. A camada orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (0%—»1%—>2% NH3 2M-MeOH/CH2Cl2). O 5 material foi então triturado com Et2O para dar o composto do título (890mg) como um sólido quase branco.

Preparação Q7a:

Uma solução de 3-[5-(4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-il]- fenil-amina (300mg, 1 mmol) e l,r-tio-carbonil-di-2-(lH)-piridona (240mg, 10 1 mmol) em tolueno seco foi agitada e aquecida sob refluxo sob N2 por 2 h. Após esfriamento para RT os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi recolhido em THF (5ml) e esfriado em banho de gelo. Hidrato de hidrazina (300 μΐ) foi adicionado e a mistura foi agitada a O0C por 1 hora e então evaporada. O resíduo foi usado sem purificação adicional.

Preparação_Q7b_j3-r5-(4-Fhioro-fenil Vbenzoimidazol--l-il~|-fenil}-

Γ1,3,41tiadiazol-2-il-amina

Cloro-fosfato de dietila (350 μΐ, 2,4 mmol) foi adicionado lentamente em uma solução agitada da N-aril-tio-semicarbazida (Preparação 10

07a, ~1 mmol) em DMF seca (5ml) na RT sob N2. Após 90 minutos a mistura foi derramada em NaHCO3 aquoso saturado. O sólido foi coletado por filtração e, o filtrado foi extraído com EtOAC (x2). O sólido foi adicionado nos extratos combinados que foram secos, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado em um cartucho SCX, eluindo com MeOH seguido por NH3 2M-MeOH. As frações de NH3-MeOH foram combinadas e evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (30mg).

Modificação Geral Q (formação de triazol)

N*3*-(3-r7-(4-Fluoro-fenil)-imidazori,2-a1piridin-3-in-fenil|-lH-

ri,2,41triazol-3,5-diamina

3-[7-(4-Fluoro-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil-amina

15

N NH,

Preparada usando Rota Geral B, procedimento Bla usando ácido 4-fluoro-fenil-borônico, procedimento B2, procedimento B3a usando ácido 3-amino-benzeno-borônico.

NH2

Em uma solução de 3-[7-(4-Fluoro-fenil)-imidazo[l,2- a]piridin-3-il]-fenil-amina (0,lg,, 0,33mmol) em 2-propanol (3ml) foi adicionada difenil-ciano-carbondiimidato (0,078g, 0,33mmol). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, o sólido resultante foi filtrado, e seco para dar 0,12g de intermediário. MS: [M+H]+ 448

Este foi dissolvido em MeOH (2ml) e tratado com hidrato de

hidrazina (0,013ml) agitado na temperatura ambiente por 30 min, o sólido foi filtrado e purificado por LC preparativa para dar 0,013g de produto. MS: [M+H]+386

Procedimento Geral S: formação 1,3,4 oxadiazol {3-r7-(4-Fluoro-fenil)-imidazorL2,alpiridin-3-ill-fenil|-n,3,41oxadiazol-2- il-amina Procedimento S1:

il]-fenil-amina (320mg, 1,05 mmol) e cloro-formiato de 4-nitro-fenila (225mg, 1,12 mmol) em THF seco (IOml) foi agitada e aquecida a 60°C por 2 15 horas. Após esfriamento para RT, DIPEA (550 μΐ, 3,2 mmol) e hidrato de hidrazina (102 μΐ, 2,1 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada na RT por 1 hora, então dividida entre NaHCO3 (aq) e CH2Cl2. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob vácuo para dar a semicarbazida. MS: [M+H]+ 362. Este material foi usado sem purificação adicional.

Procedimento S2: 10

15

H n-n//^Í Ν-γ O

O-/

Uma suspensão da semicarbazida (procedimento SI, 130mg, 0,35 mmol) e glioxilato de etila (50% em PhMe, 120μ1,~0,6 mmol) em Et0H/H20 (2:1, 3ml) foi agitada e aquecida a 80°C por 90min. Após esfriamento para RT o precipitado foi coletado por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e uma colheita adicional de produto foi coletada. As duas bateladas foram combinadas e usadas sem purificação adicional. MS: [M+H]+ 446.

Procedimento S3:

Etil-éster de ácido 5-(347-(4-fluoro-fenil1-imidazo|T,2-a1piridin-3-iri-fenil- amino}-Γ1,3,41oxadiazol-2-carboxílico

Brometo (20 μΐ, 0,39 mmol) em AcOH (Iml) foi adicionado em uma suspensão agitada da imina (Procedimento S2, -0,35 mmol) em AcOH (2ml) na RT. A mistura foi agitada na RT por 1 h, at 40°C por 30 minutos, então permitida repousar na RT durante a noite. A reação foi então aquecida a 120°C for 10 minutos. Após esfriamento para a RT a mistura foi diluída com água. O sólido foi coletado por filtração, lavado com Et2O e então seco sob vácuo para dar o composto do título (120mg). [M+H]+ 444. Este material foi usado sem purificação adicional.

Procedimento S4: {3-[7-(4-Fluoro-fenil)-imidazon,2-alpiridin-3-ill-fenil)- Γ1,3,41oxadiazol-2-il-amina

a]piridin-3-il]-fenil-amino[l,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (120mg, 0,27 mmol) e NaOH 5N (0,5ml, 2,5 mmol) em dioxano (2ml) foram agitados e aquecidos a IOO0C por 1 hora. Após esfriamento para RT, HCl 5N (0,5ml) foi adicionado. A mistura foi diluída com Et2O e o líquido foi decantado. O

foi suspenso em EtOH (3ml) e aquecido sob refluxo por 15 minutos. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (12mg).

Procedimento U: Formações de halo-monômero

Ul: Síntese de (2-cloro-piridin-4-ir)-rh3,41tiadiazol--2-il-amina

O

Etil-éster de ácido 5-{3-[7-(4-fluoro-fenil)-imidazo[l,2-

resíduo foi tratado com EtOH e o sólido foi coletado por filtração. Este sólido

Etapa 1: Em 4-amino-2-cloro-piridina (0,50 g, 3,89 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada l,r-tio-carbonil-di-2(lH)-piridona (0,91 g, 3,90 mmol) e a mistura foi aquecida a 110°C sob N2 por 1 hora. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 (25 mL) e H2O (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto foi usado bruto na reação subseqüente.

THF (20 mL) a O0C foi adicionada NH2NH2-H2O (0,21 mL, 4,3 mmoL) e a reação foi agitada a O0C por 40 minutos. A reação foi concentrada em vácuo e

o produto usado bruto.

Etapa 2:

S

Em 2-cloro-4-iso-tio-cianato-piridina (0,66 g, 3,90 mmol) em

Etapa 3:

S

Em tio-semicarbazida (0,79 g, 3,89 mmol) em DMF seca (15 mL) na temperatura ambiente foi adicionado cloro-fosfato de dietila (1,35 mL, 9,3 mmol) em gotas. A reação foi agitada por 1 hora. O pH da mistura reacional foi ajustado para pH 7 usando uma solução saturada de NaHCO3 e a DMF foi removida em vácuo. O resíduo foi dividido entre H2O (15 mL) e CH2Cl2 (25 mL) e a fase aquosa foi re-extraída com CH2Cl2 (2x15 mL). As 5 fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. Os sólidos foram suspensos em EtOAc, filtrados e lavados com EtOAc para dar o produto com um sólido marrom pálido (0,35 g).

Rota Geral V

Procedimento Vl- Iodação

Método como descrito em Procedimento 2 (A2) de Rota Geral

A

Procedimento V2 - Formação de 6-(4-fluoro-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- Γ1,3,21dioxaboiOlan-2-il)-pirazolor 1,5-alpirimidina 10

15

T ^ "F

Em 6-(4-fluoro-fenil)-3-iodo-pirazolo[l,5-a]pirimidina (0,69g, 2,02 mmol) em DMSO anidro (4 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (l,03g, 4,07 mmol) e KOAc (0,63g, 6,38 mmol). O frasco de reação foi purgado com N2 e PdCl2dppf (82 mg, 0,11 mmol) adicionado. O frasco de reação foi adicionalmente purgado com N2 e então aquecido a IOO0C por 3 h. Após esfriamento para temperatura ambiente, EtOAc (30 mL) e H2O (30 mL) foram adicionados e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi retido e as fases orgânicas e aquosas foram separadas. A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O sólido foi triturado com Et2O para dar o composto do título como um sólido marrom (0,35 g).

Procedimento V3 - Reação de Suzuki geral

[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazolo[l,5-a]pirimidina (70 mg, 0,21 mmol) e (2- Cloro-piridin-4-il)-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina (57 mg, 0,27 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados 2-diciclo-hexil-fosfmo-2',6'-dimetóxi- bifenil (3,4 mg, 0,008 mmol), K3PO4 IM (0,62 mL, 0,62 mmol) e Pd2(dba)3 (3,8 mg, 0,004 mmol). A reação foi aquecida a 90°C por 18 horas. A reação foi concentrada em vácuo e dividido entre CH2Cl2 (15 mL) e H2O (15 mL). A fase aquosa foi re-extraída com CH2Cl2 (15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto desejado como um sólido amarelo (3,9 mg).

Procedimento W

Etapa 1: Imidazori,2-alpiridina-7-carbonitrila

Cloro-acetaldeído (-50% em H2O, 3,24 ml, 26 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 2-amino-isonicotinonitrila (l,6g, 3,4 mmol) e NaHCO3 (2,23g, 26,5 mmol) em etanol (20ml) na RT sob N2. A reação foi agitada e aquecida a 80°C por 18 horas. Após esfriamento para RT os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. Esta mistura foi filtrada para remover algum resíduo insolúvel escuro. O sólido foi lavado com MeOH. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2).Os extratos combinados de EtOAc foram secos (Na2SO4) e filtrados. As lavagens de MeOH foram adicionadas e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica: 100% DCM —» 1% NH3 2M-MeOH /DCM para dar o produto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (IH, dd), 8,35 (IH, s), 8,19 (IH, s), 7,86 (IH, s), 7,21 (IH, dd).

Etapa 2: 7-(2H-Tetrazol-5-iD-imidazo|T,2-a1piridina Azida de sódio (97mg, 1,45 mmol) foi adicionada em uma mistura agitada de NH4Cl (82mg, 1,53 mmol) e imidazo[l,2-a]piridina-7- carbonitrila (200mg, 1,4 mmol) em DMF seca (5ml) na RT sob N2. A reação foi agitada e aquecida a 80°C em um frasco vedado por 10 horas. [3 reações idênticas foram realizadas em paralelo] Após esfriamento para RT as misturas reacionais foram combinadas e diluídas com Et2O. O sólido foi coletado por filtração e seco para dar o composto do título (860mg) como um sólido marrom claro, [presumidamente contém NaCl] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8,55 (IH, dd), 8,02 (IH, s), 7,94 (IH, s), 7,57 (IH, d), 7,54 (lH,dd).

Etapa 3: 7-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-imidazo|T,2-a1piridina + isômero

Iodeto de metila (580 p.l, 9,4mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 7-(2H-tetrazol-5-il)-imidazo[l,2-a]piridina (~4,5 mmol) e K2CO3 (l,3g) 9,4 mmol) em DMSO seco (5ml) na RT sob N2. Após 5 horas, a reação foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). Os extratos combinados de EtOAc foram secos (Na2SO4) e filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica: 100% DCM ->4% NH3 2M-MeOH / DCM para dar os dois regioisômeros [Regioquímica foi determinada usando estudos nOe]:

7-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-imidazo[l,2-a]piridina (menos polar): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,73 (IH, d), 8,19 (IH, s), 8,10 (IH, s), 7,72 (IH, d), 7,50 (IH, dd), 4,46 (3H, s). 7-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)- imidazo[l,2-a]piridina (mais polar): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,78 (IH, dd), 8,18-8,15 (2H, m), 7,79 (IH, d), 7,35 (IH, dd), 4,28 (3H, s).

Etapa 4: 3-Iodo-7-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-imidazo|T,2-a1piridina

N-Iodo succinimida (300mg, 1,3 mmol) foi adicionada em 5 uma porção em uma suspensão agitada de 7-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- imidazo[l,2-a]piridina (240mg, 1,2 mmol) em DMF seca (2ml) na RT sob N2. Após 5 horas, a reação foi extinta com tiossulfato de sódio aquoso saturado / NaHCO3 aquoso saturado (1:1,2 ml). Água (2ml) foi então adicionada e a mistura foi agitada na RT por 15 minutos. O sólido foi coletado por filtração e 10 seco em vácuo para dar o composto do título (360mg) como um sólido creme. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,51 (IH, dd), 8,20 (IH, dd), 7,86 (IH, s), 7,65 (IH, dd), 4,47 (3H, s).

Etapa 5: (3-r7-(2-Metil-2H-tetrazol-5-iD-imidazo|T,2-a1piridin-3-il1-fenil}- Γ1,3,41tiadiazol-2-il-amina

Uma mistura de 3-iodo-7-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-

imidazo[l,2-a]piridina (300mg, 0,92 mmol), pinacol-éster de ácido 3- ([l,3,4]tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico (14, 350mg, 1,15 mmol) e Na2CO3 2N (4,5ml) em DME seco (4,5ml) foi desoxigenada por evacuação / enchimento com N2 (x2). PdCl2dppf (70mg, 0,10 mmol) foi adicionado, e a mistura foi desoxigenada de novo (x3). A reação foi agitada e aquecida a 85°C por 3 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O e agitado por 20 min. O sólido que permaneceu foi coletado por 5 filtração e purificado por cromatografia em coluna de sílica (100% CH2Cl2 - 5% NH3 2M-MeOH/ CH2Cl2) para dar o composto desejado (IOOmg). MS: [M+H]+ = 376.

Rota Geral AA

Procedimento AAl - Formação de anel de imidazopiridina

Em uma solução de uma 4-substituída-piridin-2-il-amina (1,0

equiv) em EtOH foi adicionado NaHCO3 (2,0 equiv.) seguido por cloro- acetaldeído (1,5 equiv). A mistura foi refluxada por 2 h. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura bruta foi dividida entre água e EtOAc. O produtos foram purificados usando cromatografia em coluna, trituração ou recristalização.

R R' Produto MS: [M+H]+ CH3 H 7-Metil-imidazo[l ,2-a]piridina 133 Procedimento AA2 -Iodação Em uma solução de Imidazo[l,2-a]piridina 7-substituída (1,0 equiv) em DMF foi adicionada N-iodo-succinimida (1,2 equiv) e a mistura resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A lama marrom fina foi diluída com água, tiossulfato de sódio 10% p/v e carbonato de sódio (IM) e extraída com CH2Cl2. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas em vácuo para dar o produto. Onde necessário, o produto foi adicionalmente purificado por trituração ou cromatografia em coluna de sílica.

R R' Produto MS: [M+H]+ CH3 H 3-Iodo-7-metil-imidazo[l,2- 259 a]piridina Procedimento AA3b - Reação de Suzuki com pinacol-éster de ácido 3- ([l,3,4]tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico (14)

Em uma solução de 7-substituída-3-iodo-imidazo[l ,2- ajpiridina (1 equiv) em DME foi adicionado pinacol-éster de ácido 3-([ 1,3,4]- tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico (14) (1,2 equiv.), Na2CO3 IM (8 equiv) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por tetraquis(trifenil-fosfma)-paládio(0) (0,05 equiv.). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produtos foram purificados por trituração com Et2O, cromatografia em coluna de sílica ou HPLC em fase reversa. Onde apropriado

o produto foi dissolvido em HCl/dioxano, o solvente foi removido e o produto recristalizado em MeOH para dar o cloridrato.

R R1 Produto CH3 H Cloridrato de [3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- [l,3,4]tiadiazol-2-il-amina EXEMPLOS I A 9

Pelos seguintes métodos descritos acima, os compostos de

Exemplos 1 a 9 mostrados em Tabela abaixo foram preparados.

Eg- Composto Nome Procedimento Dados de N.M.R. M.S. No. Comercial 1 PfVy {3-[7-(4- Rota Geral B, 'HRMN(400MHz, MS: KJ fluoro-fenil)- procedimento B1 a DMSO-d6): 9,71 [M+H] N=( ) imidazo[l,2- usando ácido 4-fluoro- (lH,s), 8,71 (IH, + 382 F ajpiridin- 3- fenil-borônico, d),8,28(lH,s), 8,20 il]-fenil}- procedimento B2, (IH, s), 8,10 (lH,s), pitazin-2-il- procedimento B3a 8,04-7,89 (4H, m), amina usando ácido 3-amino- 7,84(1 H, s),7,72(lH, benzeno-borônico, d), 7,51 (IH, t), 7,47- Modificação Geral F4 7,25 (4H, m). usando 2-cloro-pirazina 2 ixxCro {3-[7-(3- Rota Geral B; 1H RMN (400 MHz, MS: morfolin- A- Procedimento Bl a DMSO-d6): 10,63 [M+H] il-metil- usando 4-[3-(4,4,5,5- (1H,s),8,95(1H, + 469 fenil)- tetrametil-1,3,2- s),8,67(lH,d), 8,04 imidazo[l,2- dioxaborolan-2-il)- (IH, t), 7,99 (IH, a]piridin- 3- benzil]-morfolina; brs), 7,84(1 H, s), il]-fenil}- procedimento B2; 7,81-7,72 (2H, m), [l,3,4]tia procedimento B3a 7,68(1 H.dd), 7,56 diazol-2-il- usando pinacol-éster de (IH, t), 7,48 (lH,t), amina ácido 3- 7,44-7,36 (2H, m), ([ 1,3,4]tiadiazol-2-il- 7,34(1 H, dt), 3,66- amino)-fenil-borônico 3,53 (6H, m), 2,47- (14). 2,33 (4H, m). 3 JiV (5-metil- Rota Geral A; 1H RMN (400 MHz, MS: O [l,3,4]tia Procedimento Al e A2, DMSO-de): 10,44 [M+H] O diazol-2-iI)- Procedimento A3b (IH, s), 8,66(1 H, d), + 483 ---O {3-[7- (3- usando pinacol-éster de 8,04-7,95 (2H, morfolin- 4- ácido 3-(5~metil- m),7,83(lH,s), 7,81- il-meti 1- [1,3,4]tiadiazol-2-il- 7,71 (2H, m), 7,63 fenil)- amino)-fenil-borônico (IH, brd), 7,54 imidazo[l,2- (15), Procedimento A4b (lH,t),7,48(lH,t), a]piridin- 3- com 4-[3-(4,4,5,5- 7,44-7,35 (2H, m), il]-fenil}- tetrametil-1,3,2- 7,31 (IH, d),3,66- amina dioxaboron-2-il)- 3,54 (6H, m), 2,58 benzilj-morfolina. (3H, s), 2,46-2,35 (4H, m). 4 rfà sal de Procedimento Geral G; 1H RMN (400 MHz, MS: XJ formiato de procedimentos Gl DMSO-d6): 8,95 [M+H] N (3-{7-[4- (4- andG2 (IH, s), 8,64 (IH, d), + 465 í metil- 8,27 (2H, s), 7,98 piperazin- 1- (IH, s), 7,86-7,75 il-metil)- (2H, m), 7,63 (IH, fenil]- brs), 7,48 (IH, s), imidazo[l,2- 7,46-7,28 (5H, m), a]piridin- 3- 7,09 (IH, d), 3,52 il}-fenil)- (2H, s), 2,28-2,46 (3 H- (8H, brm), 2,17 (3H, [l,2,3]triaz s). ol-4-il)- amina rfO sal de Rota Geral B, 1H RMN (400 MHz, MS: vy formiato de procedimento B1 a Me-drOD): 8,55 [M+H] Xaf {3-[7-(4- _ usando ácido 4-fluoro- (1H,d),8,21(1 H, S), + 380 fluoro-fenil)- fenil-borônico, 7,85-7,74 (3H, imidazo[l,2- procedimento B2, m),7,70(lH,s), 7,40 ajpiridin- 3- procedimento B3a (IH, t), 7,36-7,12 il]-fenil}- usando ácido 3-amino- (9H, m), 7,07 fenil- amina benzeno-borônico, (lH,d),6,91(lH, t). Modificação Geral F4 usando bromo-benzeno 6 rfO sal de Rota Geral B, 1H RMN (400 MHz, MS: vy formiato de procedimento Bla Me-d3-OD): 8,63 [M+H] /TN^ {3-[7-(4- usando ácido 4-fluoro- (lH,d),8,44(l H, s), + 381 .Xi-F fluoro-fenil)- fenil-borônico, 8,22 (2H, d), 7,87- imidazo[l,2- procedimento B2, 7,79 (4H, m), 7,70 ajpiridin- 3- procedimento B3a (1 H,t), 7,63-7,59 il]-fenil}- usando ácido 3-amino- (2H, m), 7,48-7,43 piridin-4-il- benzeno-borônico, (IH, m), 7,37 (IH, amina Modificação Geral F4 dd), 7,31-7,24 (2H, usando cloridrato de 4- m), 7,17 (2H, d). bromo-piridina 7 Vf {3-[7-(4- Rota Geral B, 1H RMN (400 MHz, MS: fluoro-fenil)- procedimento Bla DMSOd6): 10,69 [M+H] imidazofl ,2- usando ácido 4-fluoro- (IH, s), 9,00 (IH, + 388 a]piridin- 3- fenil-borônico, s),8,72(lH, d), 8,10- il]-fenil}- procedimento B2, 8,06 (2H,m), 8,01- [l,3,4]tia procedimento B3a 7,96 (2H, m), 7,89 diazol-2-il- usando pinacol-éster de (lH,s), 7,74 amina ácido 3-([l ,3,4]- (lH,dd),7,61(lH, t), tiadiazol-2-il-amino)- 7,45-7,37 (4H, m). fenil-borônico (14) 8 OmO {3-[7-(3- Rota Geral B, 1H RMN (400 MHz, MS: Ο-q morfolin- 4- procedimento Bla Me-d3-OD): 8,59 [M+H] il-metil- usando 4-[3-(4,4,5,5- (lH,d), 7,89-7,82 + 461 fenil)- tetrametil-1,3,2- (IH, m), 7,78 (IH, s), imidazofl ,2- dioxaborolan-2-il)- 7,76-7,65 (2H, m), ajpiridin- 3- benzil]-morfolina, 7,52-7,46 (IH, m), - il]-fenil}- procedimento B2, 7,46-7,39 (2H, m), fenil-amina procedimento B3a 7,35(1 H.dd), 7,33- usando ácido 3-amino- 7,25 (3H, m), 7,25- benzeno-borônico, 7,14 (3H, m), 7,11 Modificação Geral F4 (IH, d), 6,97-6,87 usando bromo-benzeno (IH, m), 3,78-3,68 (4H, m), 3,64 (2H, s), 2,59-2,48 (4H, m). 9 H N. sal de Rota Geral B 1H RMN (400 MHz, MS: O formiato de procedimento Bld, B2, Me-d3-OD): 8,83 [M+H] ry (3-{7-[3- (4- B3a usando pinacol- (lH,s),8,72(lH, d), + 482 Metil- éster de ácido 3- 8,38 (3H, s), 8,19 piperazin- 1- ([1,3,4]-tiadiazol-2-il- (lH,s), 7,87 il-metil)- amino)-fenil-borônico (lH,s),7,79(2H, fenil]- (14) s),7,73(lH,d), 7,57- imidazo[l,2- 7,32 (6H, m), 3,76 ajpiridin- 3- (2H, s), 3,23 (4H, s), il}-fenil)- 2,81 (7H, m). [l,3,4]tia diazol-2-il- amina EXEMPLOS 10 A 11

Pelos seguintes métodos descritos acima, os pirazolo[l,5- ajpirimidina-compostos de Exemplos 10 a 11 mostrados em Tabela abaixo foram preparados. Eg- Composto Nome Comercial Método Dados de N.M.R. M.S. No. «Sa. {3-[6-(4-fluoro- Procedimento Kl, ‘HRMN(400 MHz, MS: fenil)- M, então DMSO-d6): 10,52 (IH, [M+ pirazolo[l,5- procedimento N brs), 9,54 (IH, d), 9,04 H]+ a]pirimidin-3-il]- usando pinacol- (lH,d),8,91(lH, 389 fenil}- éster de ácido 3- s),8,74(lH,s), 8,31 [l,3,4]tiadiazol- ([1,3,4]tiadiazol (lH,t), 8,01-7,91 (2H, 2-il- amina 2-il-amino)-fenil- m), 7,79-7,67 (2H, m), borônico (14) 7,48-7,35 (3H, m). 11 H sal de cloridrato Procedimento L 1H RMN (400 MHz, MS: Cj Ύy> de 5-{3-[3- usando 2-amino-5- DMSOd6): 10,57- [M+ ^ / \ ([l,3,4]tiadiazol- (4,4,5,5-tetrametil- 10,52 (IH, m), 9,59 H]+ N-N / 2-il-amino)- 1,3,2- (lH,d), 9,01 (IH, 387 N NHl fenil]- dioxaborolan-2-il)- d),8,92(lH,s), 8,77 pirazoIo[l,5- piridina, (IH, s), 8,51 a]pirimidin-6- procedimento M (1H,d),8,45(1 H, dd), il} -piridin-2-il- então 8,36(1 H,s), 7,74 (IH, amina procedimento N d), 7,71-7,62 (IH, m), usando pinacol- 7,45 (lH,t),7,14(lH, éster de ácido 3- d). ([l,3,4]tiadiazol - 2-il-amino)-fenil- borônico (Γ4) Exemplo_12_{3-r6-(4-Fluoro-feml)-pirazolo[T,5-a1piridin-3-iH-

fenil Γ1,3,41tiadiazol-2-il-amina Etapa 1: 3-(4-Fluoro-fenil|-piridina

Uma solução de 3-bromo-piridina (2,5g, 15,8 mmol) e ácido 4- 5 fluoro-fenil-borônico (2,8g, 20,0 mmol) em DME (20ml) e Na2CO3 2N (aq, 20ml) foi desoxigenada por evacuação / reenchimento com N2 (x2). PdCl2dppf (600mg, 0,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada de novo (x3). A reação foi agitada e aquecida a 80°C sob N2 por 16 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada 10 aquosa foi extraída com EtOAc (x2).Os extratos combinados foram lavados com salmoura (xl), secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10—»40% EtOAc/Petrol) para dar o composto do título (3,Og, óleo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,83 (IH, brs), 8,61 (IH, brs), 7,85 (IH, d), 7,54 (2H, dd), 7,39 (IH, brs), 7,18 (2H, t). Etapa 2: Metil-éster de ácido 6-f4-fluoro-fenil)-pirazololT..5-alpiridina-3- carboxílico

0-(Mesitileno-sulfonil)-hidroxil-amina (3,5g, 16,2 mmol) foi adicionada em uma porção em uma solução agitada de 3-(4-fluoro-fenil)- piridina (2,8g, 16mmol) em CH2Cl2 seco a O0C sob N2. Após 30 minutos o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada na RT por 16 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo e a N-amino-piridina foi usada sem purificação adicional. K2CO3 (4,4g, 32 mmol) foi adicionado em uma solução agitada da N-amino-piridina acima (—16 mmol) e metil-éster de ácido 2- benzeno-sulfonil-3-dimetil-amino-acrílico (4,3g, 16 mmol) em DMF seca (48ml) na RT sob N2. Após 3 horas na RT a reação foi aquecida a IOO0C por 2 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2).Os extratos combinados foram lavados com água (xl), salmoura (xl), então secos (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por trituração com CH2Cl2/ petrol para dar o composto do título (2,7g, sólido). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,68 (IH, s), 8,42 (IH, s), 8,22 (IH, d), 7,63 (IH, dd), 7,60-7,51 (2H, m), 7,23- 7,14 (2H, m), 3,94 (3H, s).

Etapa 3: ó-^-Fluoro-feniD-pirazolorUS-alpiridina

Uma mistura de metil-éster de ácido 6-(4-fluoro-fenil)- pirazolo[l,5-a]piridina-3-carboxílico (l,08g, 4 mmol) e NaOH aquoso (2N, 4ml) e EtOH (16ml) foi agitada e aquecida a 85°C sob N2 por 30 minutos. A reação foi permitida esfriar para RT, então posta em um banho de gelo. Aeido clorídrico 2N (5ml) foi adicionado lentamente. O sólido foi coletado por filtração, lavado com Et2O então seco sob vácuo. O ácido foi usado sem manipulação adicional. Uma suspensão do ácido acima em ácido polifosfórico 5 (~15ml) foi agitada e aquecida a 150°C sob N2. Após 3 horas a reação foi permitida esfriar para RT então derramada cuidadosamente em água gelada.

O sólido foi isolado por filtração, então dissolvido em CH2Cl2. Esta solução foi passada através de um cartucho de separação de fases então evaporada para dar o composto do título (582mg, sólido). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,66 (IH, s), 7,98 (IH, s), 7,63-7,51 (3H, m), 7,34 (IH, d), 7,17 (2H,t), 6,55(1

H, s).

Etapa 4: 6-(4-Fluoro-fenil)-3-iodo-pirazolo[ 1,5-alpiridina

sF

N-iodo-succinimida (630mg, 2,8 mmol) foi adicionada em uma porção em uma solução agitada de 6-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[l,5- 15 a]piridina (500mg, 2,4 mmol) em DMF seca (6ml) na RT sob N2. Após 45 minutos, a reação foi extinta com tiossulfato de sódio aquoso saturado / NaHCO3 saturado (l:l,40ml). A mistura foi agitada na RT por 15 minutos então dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com água (xl), salmoura (xl), então seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi 20 purificado por trituração com petrol para dar o composto do título (635mg, sólido). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,61 (IH, s), 7,98 (IH, s), 7,57-7,51 (3H, m), 7,42 (IH, dd), 7,22-7,13 (2H,m).

Etapa_5;_(3-r6-(4-Fluoro-fenil)-pirazoloF 1,5-alpiridin-3-il]-

fenilf 1,3,41tiadiazol-2-il-amina Uma mistura de 6-(4-fluoro-fenil)-3-iodo-pirazolo[l,5- a]piridina (150mg, 0,44 mmol), pinacol-éster de ácido 3-([l,3,4]tiadiazol-2-il- amino)-fenil-borônico (190mg, 0,62 mmol) e PdCl2ddpf (32mg, 0,04 mmol) em DME (l,5ml) e Na2CO3 2N (aq, l,5ml) em um frasco de microondas foi 5 desoxigenada por borbulhamento de N2 através da mesma por 30 segundos. O frasco foi vedado e então agitado e aquecido a 150°C em um forno de microondas por 30 minutos. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (15mg, 10 sólido).

Eg. No. Composto Nome Método Dados de N.M.R. M.S. Comercial 12 H s. {3-[6-(4-fluoro- exemplo 1H RMN (400 MHz, MS: N-N fenil)- único DMSO-d6): 10,52 [M+H]+ pirazolo[l,5- descrito (1 H,s), 9,12 (lH,s), 8,94 388 a]piridin-3-il]- acima (lH,s), 8,42 (lH,s), fenil}- 8,12-8,06 (2H, m), 7,93- [l,3,4]tiadiazol- 7,87 (2H, m), 7,74 (IH, 2-il-amina dd), 7,54(1 H,d), 7,45 (IH, t), 7,41-7,30 (3H, m). EXEMPLOS 13 a 43

Eg- Estrutura Nome do Método Dados de RMN Dados de No. Composto MS 13 Om ácido {3-[3-(3- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ c» benzil-amino- procedimento A3 MHz, Me-d3- 434 O fenil)- usando 3-(4,4,5,5- OD): 8,26 imidazo[l,2- tetrametil-1,3,2- (lH,d),7,83(lH, a]piridin-7-il]- dioxaboroan-2-il)- s), 7,72 (IH, s), fenil}- acético anilina e condições 7,66 (IH, d), descritas em A4d, 7,64-7,58 (IH, modificação F8, m), 7,53-7,25 procedimento A4e (9H, m), 7,22 usando ácido 2-(3- (IH, dd), 6,86 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- (IH, d), 6,78 (2H, dioxaborolan-2-il)- d), 4,43 (2H, s), fenil)-acético 3,73 (2H, s). 14 cá {3-[7-(l-metil- Rota Geral B, 1HRMN(DMSC)- [M+H]+ ■0 IH- pirazol-4- Procedimento B1 c d6) (IH, 374 I il)- usando 7-bromo- s)10,60;(lH, imidazo[l,2- imidazol[l,2-a]piridina s)8,94(lH, a]piridin-3-il]- e pinacol-éster do ácido d)8,59(lH, fenil}- 1 -metil-pirazol-4- s)8,37;(lH, [l,3,4]tiadiazo borônico, B2 e então s)8,09;(lH, 1-2-il- amina B3b usando pinacol- s)8,00;(lH, éster de ácido 3- s)7,39;(lH, ([ 1,3,4]tiadiazol-2-il- s)7,73;(lH, amino)-fenil-borônico dd)7,65;(lH,t)7,5 (14) 4;(1 H, dd)7,30;(lH, dd)7,25;(3H, s)3,90 M-trvQ [3-(6- Procedimento K usando 1H RMN (400 [M+H]+ VV Pirimidin-4-iL- 2-(4- MHz, DMSOd6): 373 JJ-O pirazolo[l,5 pirimidil)malondialdeíd 9,99 a]pirimidin- 3- o, procedimento B2, (lH,d),9,43(lH,d) il)-fenil]- procedimento B3a , 9,33 (IH, s), [l,3,4]tiadiazo usando 117 9,00-8,93 (IH, 1-2-il- amina m), 8,85 (2H, d), 8,35 (IH, d), 8,28 (IH, s), 7,76-7,64 (2H, m), 7,43 (lH,t). ! 16 cAs* {3-[6-(l-metil- Procedimento K, Blc 1 HRMN(I)M SO- [M+H]' J^N-N IH- pirazol-4- usando pinacol-éster do d6) (IH, 375 f il)- ácido l-metil-pirazol-4- s)10,50;(lH, m) pirazolo[l,5 borônico, M e então 9,47,(1 H, ajpirimidin- 3- B3b usando pinacol- m,)8,98;(lH, il]-fenil}- éster de ácido 3- s)8,91;(lH, [l,3,4]tiadiazol- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- s)8,66;(l H, 2-il- amina amino)-fenil-borônico s)8,39;(lH, (14) t)8,30;(lH, s)8,12;(2H, m)7,70;(lH, t)7,43;(3H, s)3,92 17 yÇT' [3-(6-piridin- Procedimento K usando 1H RMN (400 [M+H]+ PO 4-il- 2-(4- MHz, DMS0-d6): 372 pirazolo[l,5 a] piridil)malondialdeído, 10,58-10,50 (IH, pirimidin- 3- procedimento B2, m), 9,77 il)-fenil]- procedimento B3a (lH,d),9,16(lH,d) [l,3,4]tiadiazo usando 117 , 8,92 (IH, s), 1-2-il- amina 8,81 (IH, s), 8,73 (2H, d), 8,33 (IH, t), 8,02-7,94 (2H, m), 7,79-7,67 (2H, m), 7,46 (lH,t). 18 K-O [3-(6- pirazin- Procedimento K usando 1H RMN (400 [M+H]*' 2-il- 2-(2- pirazinil)- MHz, DMSO-d6): 373 pirazolo[l,5 - malondialdeído 10,55 (IH, s), a]pirimidin-3- procedimento B2, 9,93(1 H, d), 9,49 il)-fenil]- procedimento B3a (IH, d), 9,39 [l,3,4]tiadiazo usando 117 (1 H,d),8,92(lH, 1-2-il- amina s), 8,84 (IH, s), 8,81 (IH, t), 8,72 (IH, d), 8,33 (IH, s), 7,78-7,71 (2H, m), 7,47 (lH,d). 19 Ortl^ [3-(7- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]" C» morfolin- 4-il- procedimento Blb MHz, Me-dj- 379 0 imidazo[l,2- usando morfolina (como OD): 8,82 (IH, s), a] piridin-3-il)- descrito em 8,47(1 H,d), 8,05 fenil]- Procedimento E), (IH, s), 7,57-7,48 [l,3,4]tiadiazo procedimento B2, (3H, m), 7,33- 1-2-il- amina procedimento B3a 7,25 (IH, m), usando pinacol-éster de 6,96 (IH, dd), ácido 3- 6,80 (IH, d), 3,88 ([ 1,3,4]tiadiazol-2-il- (4H, t), 3,32-3,30 amino)-fenil-borônico (4H, m). (14) vOU- formiato de [3- Rota Geral A, 1H RMN (400 [Aduto]' VK5> (7-benzo[l,3] procedimento Al, MHz, DMSO-d6): 414 dioxol-5-il- procedimentos A2, 10,62 (IH, s), imidazo[l,2- procedimento A3b 8,95(1 H,s), 8,61 a]piridin-3-il)- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,02 (IH, fenil]- ácido 3- s),7,95(lH, s), [l,3,4]tiadiazol ([1,3,4]tiadiazol-2-il- 7,81 (IH, s), -2-il- amina amino)-fenil-borônico 7,73-7,59 (2H, (14), procedimento A4b m), 7,59-7,46 usando, pinacol-éster de (2H, m), 7,42- ácido 3,4-metileno- 7,28 (3H, m), dióxi-fenil-borônico. 7,05 (lH,d),6,l l(2H,s) 21 ■Λ cloridrato de Rota Geral B, 1H RMN (400 [Aduto]+ {3-[7-(4- procedimento Blb MHz, DMSO-d6): 470 etano-sulfonil- usando 1-etano-sulfonil- 10,89-10,82 (IH, piperazin-l-il)- piperazina, m), 8,96 (IH, s), imidazo[l,2- procedimento B2, 8,14 (IH, s), 8,09 a]piridin-3-il]- procedimento B3a (IH, s), 7,71 (IH, fenil}- usando, pinacol-éster de d), 7,59 (IH, t), [l,3,4]tiadiazol ácido 3- 7,33 (IH, dd), -2-il- amina ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 7,30 (IH, d), amino)-fenil-borônico 6,97(1 H,d), 3,65 (14). Procedimento J (4H, m), 3,37 (4H, m), 3,18- 3,11 (2H, m), 1,25 (3H,t). 22 Ο-' cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ morfolin- 4-il- procedimento Al, MHz, DMSO-d6): 483 (3-{3- [3- procedimento A2, 10,94 (IH, s), ([l,3,4]tiadiaz procedimento A3b 8,97(1 H,s), 8,87 ol-2-il-amino)- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,49 (IH, fenil]- ácido 3- s), 8,34(1 H,s), imidazo[l,2- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 8,22 (IH, s), 8,05 a]piridin-7-il}- amino)-fenil-borônico (IH, d), 7,99 (IH, fenil)- (14), procedimento A4b s), 7,92 (IH, d), metanona usando ácido 3- 7,79 (IH, d), (morfolina-4-carbonil)- 7,76-7,56 (3H, fenil-borônico, m), 7,39 (IH, d), Procedimento J 3,64 (6H, br m), 3,42 (2H, d). 23 ςΛ> {3-[5-(4- Procedimento Geral O, 1H RMN (400 [M+H]' cP" fluoro-fenil)- Procedimentos Ol, 02, MHz, DMSO-d6): 388 F benzoimidazol 03, 04, Procedimentos 10,77 (IH, s), -l-il]-fenil}- 07ae 07b 8,98 (lH,s), 8,65 [1,3,4]tiadiazol- (IH, s), 8,17 (IH, 2-il- amina t), 8,06 (IH, d), 7,83-7,75 (3H, m), 7,71-7,56 (3H, m), 7,38- 7,25 (3H,m). 24 0*ϊ> [3-(7- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]+ ca piperidin-l-il- procedimento B1 b MHz, Me-d3-0D): 377 O ■ imidazo[l,2- usando piperidina, 8,85 (IH, s), a]piridin-3-il)- procedimento B2, 8,48(1 H,d), 8,41 fenil]-, procedimento B3a (IH, s), 8,24 (IH, [1,3,4]tiadiazol usando pinacol-éster de s), 7,72(1 H,s), -2-il- amina ácido 3-([l,3,4]- 7,56 (2H, d), tiadiazol-2-il-amino)- 7,36-7,27 (IH, fenil-borônico (14) m), 7,27-7,12 (IH, m), 6,83 (IH, d), 3,58 (4H, m), 1,75 (6H,m). Orli* {5-[6-(4- Rota Geral Kl, rota 1H RMN (400 [M+Hf cf" fluoro-fenil)- geral V, procedimento MHz, DMSO-d6): 390 F pirazolo[l,5 VI, procedimento V2, 10,72 (IH, s), a]pirimidin-3- procedimento V3 9,59(1 H,d), 9,09 il]- piridin-3- usando a halo- (IH, d), 8,99 (IH, il}- [1,3,4] monômero de s), 8,95 (IH, s), tiadiazol-2-il- procedimento U que 8,88 (IH, s), 8,82 amina usou 5-bromo-piridin-3- (2H, s), 7,97 (2H, il-amina dd), 7,41 (2H,t). 26 Ν=λ cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ Νγ8 N-metil-2- (3- procedimento Al, MHz, DMSOd6): 441 Çr“ {3-[3- procedimento A2, 11,04 (IH, s), cá ([l,3,4]tiadiaz procedimento A3b 8,96 (IH, s), 8,88 ol-2-il-amino)- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,48 (IH, fenil]- ácido 3- s), 8,23 (2H, d), imidazo[l,2- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 8,12 (IH, m), a]piridin-7-il}- amino)-fenil-borônico 7,90-7,76 (4H, fenil)- (14), procedimento A4b m), 7,65 (IH, t), acetamida usando 118, 7,54 (IH, t), 7,45 Procedimento J (IH, d), 7,39 (IH, d), 3,55 (2H, s), 2,60 (3H, s). 27 JXJcr N*3*-{3-[7- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+Hf »<> (4-fluoro- procedimento Bl a MHz, DMSOd6): 386 ^Lt" fenil)- usando ácido 4-fluoro- 11,17 (IH, s), NH3 imidazo[l,2- fenil-borônico, 8,84(1 H,s), 8,64 a]piridin-3-il]- procedimento B2, (IH, d), 7,98 (IH, fenil}- IH- procedimento B3 s), 7,94-7,90 (3H, [l,2,4]triazo! usando ácido 3- amino- m), 7,76 (IH, s), e-3,5- diamina benzeno-borônico, 7,52 (IH, d), Modificação Geral Q 7,39-7,33 (4H, m), 7,03 (IH, d), 5,89 (2H, s). 28 pi formiato de 4- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+Hf H ο (3-{3-[3- procedimento A1, MHz, DMSO-d6): 482 ([l,3,4]tia procedimento A2, 10,65 (IH, diazol-2-il- procedimento A3b s),8,95(lH, s), amino)-fenil]- usando pinacol-éster de 8,68 (IH, d), 8,20 imidazo[l,2- ácido 3- (2H, s), 8,07-7,97 a]piridin-7-il} - ([1,3,4]tiadiazol-2-il- (2H, m), 7,84 benzil)- amino)-fenil-borônico (IH, s), 7,83-7,72 piperazin-2- (14), procedimento A4b (3H, m), 7,68 ona usando 119 (IH, d), 7,56 (IH, t), 7,50 (IH, t), 7,40 (2H, d), 7,34 (IH, d), 3,66 (2H, s), 3,18 (2H, s), 2,98 (2H, s). 29 ZX I {3-[7-(4- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]+ tf fluoro-fenil)- procedimento Bla MHz, DMSO-d6): 372 imidazo[l,2- usando ácido 4-fluoro- 10,69 (IH, s), a]piridin-3-il] - fenil-borônico, 8,78 (IH, s), 8,65 fenil}- [1,3,4] procedimento B2, (IH, dd), 8,01 oxadiazol-2-il- procedimento B3a (IH, d), 7,99-7,87 amina usando ácido 3-amino- (3H, m), 7,83 benzeno-borônico, (IH, s), 7,65-7,61 procedimento S (IH, m), 7,56 (IH, t), 7,44-7,29 (4H, m). N"\ cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ N^S N-metil-3- {3- procedimento Al, MHz, DMSOd6): 427 çr“ 13- ([1,3,4] procedimento A2, 11,00 (IH, s), H ^ tiadiazol-2-il- procedimento A3b 8,96(1 H,s), 8,90 amino)-fenil]- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,77 (IH, imidazo[l,2- ácido 3- m), 8,50 (IH, s), a]piridin-7-il}- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 8,38 (2H, d), 8,23 benzamida amino)-fenil-borônico (IH, s), 8,11 (IH, (14), procedimento A4b d), 8,02 (IH, d), usando ácido 3-(N- 7,96 (IH, dd), metil-amino-carboni 1)- 7,81 (IH, dd), benzeno-borônico, 7,76-7,60 (2H, Procedimento J m), 7,39 (IH, d), 2,85 (3H, d). 31 H {2-[6-(4- Rota Geral Kl, rota 1H RMN (400 [M+H]+ λ Tr T Ti fluoro-fenil)- geral V, procedimento MHz, DMSO-d6): 390 N-N 1^N pirazolo[l,5 VI, procedimento V2, 11,06 (lH,s), L N-N a]pirimidin- 3- procedimento V3 9,59(1 H.d), 9,10 Çy il]- piridin[4- usando halo- monômero (IH, d), 9,06 (IH, F [l,3,4]tiadiazol Ul s),8,85(lH, s), 8,51 -2-il- amina (IH, s), 8,50-8,47 (IH, m), 8,03-7,94 (2H, m), 7,80 (IH, dd), 7,47-7,36 (2H,m). 32 cà cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ {3-[7-(3- procedimento Al, MHz, DMSO-d6): 385 amino-fenil)- procedimento A2, 10,98 (IH, imidazo[l,2- procedimento A3b s),8,96(lH, s), a]piridin-3-il]- usando pinacol-éster de 8,89 (IH, d), 8,48 fenil}- ácido 3- (IH, s), 8,20 [l,3,4]tiadiazol ([l,3,4]tiadiazol-2-il- (2H,d), 7,85-7,74 -2-il- amina amino)-fenil-borônico (2H, m), 7,69- (14), procedimento A4b 7,50 (4H, m), 7,39 usando ácido (3-Boc- (IH, d), 7,28-7,19 amino-fenil)-borônico, (lH,m). Procedimento D3b 33 Çr\> (3-{7-[2- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ cT (tetra-hidro- - procedimento Al, MHz, Me-d3-OD): 471 °Co piran-4-il-óxi)- procedimento A2, 8,83 (IH, s), piridin-4-il]- procedimento A3b 8,73(1 H,d), 8,27- imidazo[l,2- usando pinacol-éster de 8,17 (IH, m), 8,15 a]piridin-3-il}- ácido 3- (IH, s), 8,00 (IH, fenil)- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- s), 7,83 (lH,s), [l,3,4]tiadiazol amino)-feni 1-borônico 7,62-7,54 (2H, -2-il- amina (14), procedimento A4b m), 7,42 (IH, d), usando 121 7,35 (2H,d), 7,18 (IH, s), 5,34-5,23 (IH, m), 4,07- 3,95 (2H, m), 3,71-3,59 (2H, m), 2,18-2,05. (2H, m), 1,88- 1,74 (2H,m). 34 ps® cloridrato{3- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]f Jk^ [7-(4-fluoro- procedimento Bla MHz, Me-d3-OD): 384 fenil)- usando ácido 4-fluoro- 8.87-8,79 (IH, m), imidazo[l,2- feni 1-borônico, 8,19 (2H, d), 8,01- a]piridin-3-il]- procedimento B2, 7,92 (2H, m), fenil}- (1- procedimento B3a 7.87-7,72 (2H, m), metil- IH- usando (1-metil-lH- 7,70-7,62 (2H, m), imidazol-2-il)- imidazol-2-il)-[3- 7,52 (IH, d), 7,37 amina (4,4,5,5-tetrametil- (2H, t), 7,20 (IH, [1,3,2]dioxaborolan -2- d), 7,09(1 H,d), il)-fenil]-amina (116) 3,75 (3H, s). HO~{j (3-{3-[3- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ ([l,3,4]tia procedimento Al, MHz, Me-d3-OD): 400 diazol-2- procedimento A2, 8,83 (IH, s), ilamino)- procedimento A3b 8,72(1 H,d), 8,13 fenil]- usando pinacol-éster de (IH, s), 7,88 (IH, imidazo[l,2- ácido 3- s), 7,79 (2H, d), a]piridin-7 ([ 1,3,4]tiadiazol-2-il- 7,71 (IH, d), 7,65- il}-fenil)- amino)-fenil-borônico 7,48 (3H, m), metanol (14), procedimento A4b 7,48-7,33 (3H, m), usando ácido (3- 4,74 (2H,s), hidróxi-metil-fenil)- borônico 36 N=\ etil-éster de Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]+ NyS ácido 4-{3-[3- procedimento Blb MHz, Me-d3-OD): 450 NH ([l,3,4]tia usando piperazina-1- 8,84 (lH,s),8,51 cá diazol-2-il- carboxilato de etila, (IH, d), 8,42 (IH, o amino)-fenil]- procedimento B2, s), 8,21 (IH, s), O imidazo[l,2- procedimento B3a 7,72(1 H, s), 7,63- a]piridin-7- usando pinacol-éster de 7,49 (2H, m), 7,30 piperazina-1- ácido 3- (IH, d), 7,18 (IH, carboxílico ([l,3,4]tiadiazol-2-il- d), 6,92-6,82 (IH, amino)-fenil-borônico m), 4,19 (2H, q), (14). 3,68 (4H, s), 3,54 (4H, s), i,31 (3H, t). 37 rr“i> cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ HjN 5-{3-[3- procedimento Al, MHz, DMSO-d6): 386 ([l,3,4]tia procedimento A2, 10,91 (IH, s), diazol-2-il- procedimento A3b 8,96(1 H,s), 8,85 amino)-fenil]- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,67 (IH, imidazo[l,2- ácido 3- d), 8,45(1 H,d), a]piridin-7-il}- ( l,3,4]tiadiazol-2-il- 8,40 (IH, m), 8,21 piridin- 2-il- amino)-fenil-borônico (2H, m), 8,15 (2H, amina (14), procedimento A4b br.s) 7,84-7,71 usando 2-amino-5- (2H, m), 7,63(1 H, (4,4,5,5- tetrametil- t), 7,37 (IH, d), l,3,2-dioxaborolan-2- 7,10 (IH, m). il)-piridina, Procedimento J 38 σ"ϊ>< l-(4-{3-[3- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]+ c« ([l,3,4]tia procedimento Blb MHz, Me-d3-OD): 420 σ diazol-2-il- usando N-acil- 9,11 (IH, s), 8,53 -■< amino)-fenil]- piperazina, (lH,d), 7,99 (IH, o imidazo[l,2- procedimento B2, s), 7,88 (IH, s), a]piridin-7-il}- procedimento B3a 7,79-7,67 (2H, m), piperazin-1- usando pinacol-éster de 7,62 (IH, d), 7.33 il)-etanona ácido 3- (1 H,d), 6,98 (IH, ([l,3,4]tiadiazol-2-il- s), 3,83 (4H, m), amino)-feni 1-borônico 3,73 (4H, m), 2,22 (14). (3H, s). 39 ,Cp {3-[7-(4- Rota Geral B. 1H RMN (400 [M+Hf fluoro-fenil)- Procedimentos B1 a MHz, DMSO-dô): 388 imidazo[l,2- usando ácido 4-fIuoro- 11,18 (IH, s), 8,70 a]piridin-3-il]- fenil-borônico, (lH,d), 8,26 (IH, fenil}- [1,2,4] procedimento B2, s), 8,06-7,89 (4H, tiadiazol-5-il- procedimento B3b m), 7,86 (IH, s), amina usando pinacol-éster 7,65-7,54 (2H, m), ácido 3- 7,46-7,30 (4H, m) ([l,2,4]tiadiazol-5-il- amino)-fenil-borônico (124), K3PO4 no lugar de Na2CO3 40 N^S N-(3-{3-[3- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ C» ([l,3,4]tia procedimento Al, MHz, Me-d3- 477 o-s diazol-2-il- procedimento A2, OD): 8,81 (IH, s), amino)-fenil]- procedimento A3b 8,58(1 H,d), 8,30 imidazo[l,2- usando pinacol-éster de (IH, s), 8,07 (IH, a]piridin-7-il}- ácido 3- s), 7,78(1 H,s), benzil)- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 7,72 (2H, d), 7,62 metano- amino)-fenil-borônico (IH, d), 7,55-7,37 sulfonamida (14), procedimento A4b (4H, m), 7,30 usando ácido (3- (IH, d), 7,25(1 H, metano-sulfonil-amino- d), 4,33 (2H, s), metil)-benzeno borônico 2,94 (3H, s). 41 H cloridrato de Procedimento AA1, 1H RMN (400 [Aduto]+ I Y M * [3-(7-metil- usando 4-metil-2- MHz, DMSO-d6): 308 1W1 N-n imidazo[l,2- amino-piridina, 8,04-7,95 (IH, £» a]piridin-3-il)- Procedimento AA2, m), 7,70 (lH,d), fenil]- procedimento AA3b 7,23 (IH, s), 6,83 [l,3,4]tiadiazol usando pinacol-éster de (IH, s), 6,78 (IH, -2-il- amina ácido 3- d), 6,76-6,70 (IH, ([1,3,4]tiadiazol-2-il- m), 6,60 (IH, s), amino)-fenil-borônico 6,50(1 H, d), 6,09 (14). Procedimento J. (IH, d), 1,65 (3H, s). 42 ^tIUO benzil-{3-[7- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ β (1-meti 1-1H- procedimento A3 MHz, Me-d3- 380 i pirazol-4-il)- usando 3-(4,4,5,5- OD): 8,21-8,10 imidazo[l,2- tetrametil-1,3,2- (2H, m), 7,97 a]piridin-3-il]- dioxaboroan-2-il)- (IH, s), 7,69 (IH, fenil}-amina anilina e condições s), 7,60-7,48 (IH, descritas em A4d, m), 7,47-7,21 modificação F8, (7H, m), 7,08 procedimento A4b (IH, d), 6,87-6,78 usando 1-meti 1-4- (IH, m), 6,75 (4,4,5,5- tetrametil- (2H, d), 4,41 (2H, 1,3,2-dioxaborolan-2- s), 3,97 (3 H, s). il)-lH-pirazol e K3PO4 no lugar de Na2CO3 43 tf* {3-[7-(2-metil- Procedimento W 1H RMN (400 [M+H]+ -V1 2H- tetrazol-5- MHz, DMSO-d„): 376 iO- 10,64 (IH, s), imidazo[l,2- 8,95(1 H,s), 8,78 a]piridin-3-il]- (IH, d), 8,29 (IH, fenil}- s), 8,02(1 H,s), [l,3,4]tiadiazol 7,94 (IH, s), 7,73 -2-il- amina (IH, dd), 7,61- 7,55 (2H, m), 7,35 (IH, d), 4,48 (3H, s). Ensaios biológicos

Ensaios de atividade inibitória de quinase in vitro de FGFR3 e PDGFR

Enzimas (de Upstate) foram preparadas em concentração final x2 e em tampão de ensaio de quinase Ix (como descrito abaixo). Enzimas foram então incubadas com compostos de teste, substrato Flt3 biotinilado (biotina-DNEYFYV) (Cell Signalling Technology Inc.) e ATP. A reação foi permitida proceder por 3 horas (FGFR3) ou 2,5 h (PDGFR-beta) na temperatura ambiente sobre um agitador de placa a 900 rpm antes de ser interrompida com 20 μΐ de EDTA 35 mM, pFI 8 (FGFR3) ou EDTA 55 mM, pH 8 (PDGFR-beta). Vinte μΐ de mistura de detecção 5x (FtEPES 50 mM pH 7,5, BSA 0,1%, Eu-anti-pY (PY20) 2nM (Perkin Elmer) SA-XL665 15nM (Cisbio) para FGFR3 e HEPES 50 mM, pH 7,5, KF 0,5 M, BSA 0,1%, Eu- anti-pY (PT66) 11,34 nM (Perkin Elmer), SA-XL665 94nM (Cisbio) para PDGFR-beta) foram então adicionados em cada cavidade e a placa foi vedada e incubada na temperatura ambiente por uma hora sobre um agitador de placa a 900 rpm. A placa foi lida em uma leitora de placa Packard Fusion no modo

TRF.

Enzima Tampão de ensaio Concentração de Concentração de Ix substrato Flt3 ATP FGFR3 A 0,125 μΜ 8 μΜ PDGFR-beta B 0,15 μΜ 30 μΜ Tampões para ensaio de quinase foram:

A: HEPES 50 mM pH 7,5, MnCl2 6 mM, DTT I mM, Triton

X-IOO 0,1%

B: MOPS 20 mM pH 7,0, MnCl2 10 mM, Triton X-IOO 0,01%, DTT 1 mM, orto-vanadato de sódio 0,1 mM

Compostos da invenção (por exemplo Exemplos 1-14 e 16-43) têm valores de IC50 menores do que 10 μΜ ou proporcionam inibição de pelo menos 50% da atividade de FGFR3 em uma concentração de 10 μΜ. Compostos preferidos da invenção (por exemplo Exemplos 1,2, 3, 4, 6, 7, 8,

9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,

31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o produto de Procedimento F8 [Benzil-[3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina], o material 15 inicial de Procedimento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- [l,3,4]tiadiazol-2-il-amina] e o produto de Procedimento Gl [[3-(7-Cloro- imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-(3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina]) têm valores de IC50 menores do que 1 μΜ no ensaio de FGFR3.

Ensaio de atividade inibitória de quinase in vitro de VEGFR2 Reações de ensaio contendo enzima contendo VEGFR2

(comprada de Upstate), e substrato Poly (Glu5Tyr) 4:1 250 μΜ (CisBio) em HEPES 50 mM, pH 7,5, MnCl2 6 mM, DTT I mM, Triton X-IOO 0,01%, ATP 5 μΜ (2,8 Ci/mmol) foram realizadas na presença de composto. Reações foram interrompidas após 15 minutos pela adição de um excesso de fosfórico 25 ácido. A mistura reacional foi então transferida para uma placa de filtro Millipore MAPH onde o peptídeo se liga e o ATP não usado é removido por 10

15

20

lavagem. Após lavagem, agente de cintilação foi adicionado e a atividade incorporada foi medida por contagem de cintilação em um Packard Topcount. Ensaios de atividade inibitória de quinase in vitro de FGFRl, FGFR2, FGFR4, VEGFRl e VEGFR3

A atividade inibitória contra FGFRl, FGFR2, FGFR4, VEGFRl e VEGFR3 pode ser determinada em Upstate Discovery Ltd. Enzimas foram preparadas em concentração final IOx em tampão de enzima (MOPS 20 mM, pH 7,0,EDTA 1 mM, B-mercapto-etanol 0,1%, Brij-3 5

0,01%, glicerol 5%, BSA 1 mg/ml). Enzimas foram então incubadas em tampão de ensaio com vários substratos e 33P-ATP (-500 cpm/pmol) como descrito na tabela.

A reação foi iniciada pela adição de Mg/ATP. A reação foi permitida proceder por 40 minutos na temperatura ambiente antes de ser interrompida com 5 μΐ de uma solução de ácido fosfórico 3%. Dez μΐ da mistura reacional foram transferidos para um filtermatA ou P30 filtermat e lavados três vezes em ácido fosfórico 75 mM e uma vez em metanol antes de ser seco para leitura de cintilação.

Compostos foram testados duas vezes nas concentrações detalhadas abaixo contra todas as quinases e a atividade percentual comparada com controle foi calculada. Onde inibição foi alta foi determinada uma IC50.

Enzima Tampão Substrato Concentração de ATP (MM) de ensaio FGFRl A KKKSPGEYVNIEFG 250 μΜ 200 μΜ FGFR2 B poly(Glu, Tyr) 4:1 0,1 mg/ml 90 μΜ FGFR4 C poly(Glu, Tyr) 4:1 0,1 mg/ml 155 μΜ VEGFRl A KKKSPGEYVNIEFG 250 μΜ 200 μΜ VEGFR3 A GGEEEEYFELVKKKK 500 μΜ 200 μΜ Tampão de enzima A: MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,2 mM, Acetato de Mg 10 mM

Tampão de enzima B: MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,2 mM, MnCL 2,5 mM, Acetato de Mg 10 mM Tampão de enzima C: MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,2 mM, MnCl2 10 mM, Acetato de Mg 10 mM.

Método de pERK ELISA baseado em célula

Células de mieloma múltiplo LP-I ou JIM-I foram semeadas em placas de 96 cavidades a IxlO6 células/ml em 200μ1 por cavidade em meios livres de soro. Células HUYEC foram semeadas a 2,5x105 células/ml e permitidas se recuperarem por 24h antes da transferência para meios livres de soro. Células foram incubadas por 16h a 37°C antes da adição de um composto de teste por 30 minutos. Compostos de teste foram administrados em uma concentração final de 0,1% em DMSO. Após esta incubação de 30 min uma mistura de GF-I/Heparina (FGF-1 a lOOng/ml final e Heparina a 100μg/ml) ou VEGF165 (100μg/ml) foi adicionada em cada uma das cavidades por mais 5 minutos. O meio foi removido e foram adicionados 50μ1 de tampão de Iise ERK ELISA (R and D Systems DuoSet ELISA para pERK e Total ERK #DYC-1940E, DYC-1018E). Placas de ELISA e padrões foram preparados de acordo com os protocolos padrão DuoSet e as quantidades relativas de pERK para ERK total em cada amostra foram calculadas de acordo com a curva padrão.

Em particular, compostos da invenção foram testados contra a linhagem de célula LP-I (DSMZ no.: ACC 41) derivada de mieloma múltiplo de humano. Foi verificado que muitos compostos da invenção têm valores de IC50 menores do que 20 μΜ neste ensaio e alguns compostos (por exemplo Exemplos 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 26, 28, 30,

32, 43 e o material inicial de Procedimento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[l,2- a]piridin-3-il)-fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina]) têm valores de IC5o menores do que 1 μΜ.

Ensaios de seletividade baseados em célula HUVEC

Células HUVEC foram semeadas em placas de 6 cavidades a IxlO6 células/cavidade e permitidas se recuperarem por 24h. Foram transferidas para meios livres de soro por 16 horas antes do tratamento com composto de teste por 30 minutos em concentração final de 0,1% em DMSO. Após incubação de composto FGF-I (lOOng/ml) e Heparina (100μg/ml) ou VEGF163 (lOOng/ml) foram adicionados por 5 minutos. Meio foi removido, 5 células foram lavadas em PBS gelado e lisadas em ΙΟΟμΙ de tampão de Iise TG (Tris 20mM, NaCl 130nM, Triton-X-100 1%, glicerol 10%, inibidores de protease e fosfatase, pH 7,5). Amostras contendo quantidades equivalentes de proteína foram completadas com tampão de amostra LDS e corridas sobre SDS PAGE seguido por western blotting para numerosos alvos de rota 10 VEGFR e FGFR a jusante incluindo fosfo-FGFR3, fosfo-VEGFR2 e fosfo- ERK1/2.

Modelos de hipertensão in vivo

Há numerosos modelos animais para medir os efeitos hipertensivos potenciais de inibidores de molécula pequena. Podem ser 15 classificados em dois tipos principais; medidas indiretas e diretas. O método indireto mais comum é a técnica cuff. Tais métodos têm as vantagens de serem não-invasivos e como tais podem ser aplicados a um grupo maior de animais experimentais contudo o processo permite apenas amostragem intermitente de pressão de sangue e exige que o animal seja restringido em 20 alguma maneira. Aplicação de restrição pode estressar o animal e significa que mudanças em pressão sanguínea atribuíveis a um efeito de droga específico podem ser difíceis de captar.

Metodologias diretas incluem aquelas que fazem uso de tecnologia de radiotelemetria ou via sondas de demora conectadas em 25 transdutores externamente montados. Tais métodos exigem um nível alto de perícia técnica para a cirurgia inicial envolvida em implantação e os custos envolvidos são altos. Contudo uma vantagem chave é que permitem monitoração contínua da pressão sanguínea sem restrição no decorrer do período de tempo do experimento. Estes métodos são revistos em Kurz et al. (2005) Hypertension. 45: 299-310.

Resultados

Dados biológicos do ensaio de atividade inibitória de quinase in viíro de FGFR3 e de método de pERK ELISA baseado em célula descritos acima para exemplos identificados são mostrados abaixo.

Número do Exemplo FGFR3 IC50^M) LP-I pERK ELISA (μΜ) 7 0,00220 0,069 10 0,00482 0,0390 11 0,00603 0,0400 14 0,0160 0,00850 37 0,00255 27 0,130 29 0,0110 31 0,350 39 0,115 34 0,480 43 0,0339 0,140

Claims

1. Composto ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 185</formula> sendo que Xj, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de X1-X3 represente nitrogênio; X4 representa CR3 ou nitrogênio; X5 representa CR6, nitrogênio ou C=O; desde que não mais do que três de X1-X5 representem nitrogênio; -----representa uma ligação simples ou dupla, de tal modo que uma ligação dentro do sistema de anel de 5 membros seja uma ligação dupla; R3 representa hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, Ci_6 alcóxi, C3_6 ciclo-alquila, C3.6 ciclo-alquenila, ciano, haloCi_6 alquila, haloC]_6 alcóxi ou =O; A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rd; B representa um grupo -V-carbocíclico ou um grupo -W- heterociclila sendo que ditos grupos carbocíclico e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra; R2 e R6 independentemente representam halogênio, hidrogênio, Cuó alquila, Cj.6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, -C=N, C3_8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que ambos R2 e R6 não representem hidrogênio; Re, Rf e Rw independentemente representam hidrogênio ou Ci .6 alquila; Ra representa grupos halogênio, Cu6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -ORx, -(CH 2)n-0-Cu6 alquila, -0-(CH 2)n-ORx, haloCuó alquila, haloCuó alcóxi, Cv8 alcanol, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(Cii2)sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, - (CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy- (CH2)rOR2 ou -(CH2)s-SO2NRxRy; Rx, Ry e R7 independentemente representam hidrogênio, Cuó alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, Cuó alcanol, hidroxila, Cuó alcóxi, haloCuó alquila, -CO-(CH 2)n-Ci_6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3.8 ciclo- alquenila; R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-carbociclila ou Z-heterociclila sendo que ditos grupos carbociclila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos Ra; VeW independentemente representam uma ligação ou um grupo -(CReRf)n-; YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, -S-, -SO- ou -(CH2)s-SO2-; n representa um número inteiro de 1-4; s e t independentemente representam um número inteiro de 0-4; q representa um número inteiro de 0-2; desde que o composto de fórmula (I) não seja: 6-cloro-4-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- piridina-3-il-amina; ou N-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-(2-nitro- fenil)-amina.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xl, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de Xr-X3 represente nitrogênio; X4 representa CR ou nitrogênio; X5 representa CH, nitrogênio ou C=O; desde que não mais do que três de Xi-X5 representem nitrogênio; -----representa uma ligação simples ou dupla; R representa hidrogênio ou =0; A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra; B representa um grupo heterocíclico aromático ou não- aromático; R representa um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rb; Ra representa grupos halogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 e alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -ORx, -0-(CH 2)n-ORx, haloCi_6 alquila, IialoCu6 alcóxi, C i_6alcanol, =O, =S, nitro, -(CH2)sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s- NRxRy, -(CH2)sNRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, -(CH2)s- NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORzOu -(CH2)s-SO2NRxRy; Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C^6 alcanol, hidroxila, Cj.6 alcóxi, haloCi_6 alquila, -CO-(CH 2)n-Ci.6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3_8 ciclo- alquenila; ReR independentemente representam um grupo R ou um grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra; desde que quando R2 representa um grupo diferente de hidrogênio, X5 representa CH ou C=O; YeZ independentemente representam uma ligação, -CO-, -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-(CH2)s- ou -NH-(CH 2)n-; m e n independentemente representam um número inteiro de1-4; s e t independentemente representam um número inteiro de 0-4; q representa um número inteiro de 0-2; arila representa um anel carbocíclico; heterociclila representa um anel heterocíclico;

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo fenila ou piridila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que A representa fenila não-substituída.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que B representa um grupo -V-arila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que V representa uma ligação ou -CH2-.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que arila representa fenila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que B representa um grupo -W-heterociclila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que W representa uma ligação.

11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o grupo heterociclila é um grupo heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o grupo heterociclila é piridila, pirazinila, triazolila, oxadiazolila, imidazolila ou tiadiazolila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo heterociclila é triazolila ou tiadiazolila.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que B representa tiadiazolila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que q representa 0.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenila opcionalmente substituída com um grupo halogênio, -(CRxRy)s-COOR7 ou grupo -Z-heterociclila, sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra selecionados de Ci-6 alquila ou grupos -(CRxRy)s-COOR2.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rb selecionados de halogênio CN6 alcanol, -(CH2)sNRxRy -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy ou -(CH2)S-NRxSO2-Ry.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 representa morfolinila, piperazinila, piridila, pirazinila, pirazolila, piperidinila, benzodioxolila ou pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R selecionados de Ci^ alquila, -(CH2)s-NRxRy, -CORx, -(CRxRy)s-COORz ou -SO2-Rx.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 representa morfolinila, piperazinila, piridila, tienila, pirazinila, benzotienila, furanila ou pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos =O, Cj.6 alquila, -(CH2)s-NRxRy, -ORx, -CORx ou Cu6 alcanol.

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R2 representa piridila opcionalmente substituído com um grupo NH2.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 representa Cu6 alquila.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que XpXs são definidos pelos seguintes sistemas de anel: <formula>formula see original document page 191</formula>

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que X1-X5 são definidos pelos seguintes sistemas de anel: <formula>formula see original document page 191</formula>

25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que X1-X5 são definidos pelo seguinte sistema de anel: <formula>formula see original document page 191</formula>

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que YeZ independentemente representam uma ligação, -CO-, -CH2-, -(CH2)2- ou -(CH2)3-.

27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que Z representa -CH2-.

28. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (Id): <formula>formula see original document page 192</formula> sendo que Ra, R1, R2, Beq são como definidos em reivindicação 1, n representa um número inteiro de 0 a 3.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é um composto selecionado de Exemplos 1-43, Benzil-[3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina,3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina e [3- (7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-(3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina].

30. Composto, caracterizado pelo fato de ser como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes ou um seu sal, tautômero, N- óxido ou solvato.

31. Composto, caracterizado pelo fato de ser como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou um seu sal ou solvato.

32. Processo para a preparação de um composto de fórmula (!) como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de compreender: (i) a reação de um composto de fórmula (XX) ou (XXI): <formula>formula see original document page 193</formula> ou uma sua forma protegida, com um aldeído ou uma cetona apropriadamente substituído(a); ou (ii) a reação de um composto de fórmula (XX) ou (XXI): <formula>formula see original document page 193</formula> ou uma sua forma protegida, com hidrato de hidrazina e então ciclização; e depois remoção de qualquer grupo protetor presente; ou sendo que Xi_5, A e R2 são como aqui definidos; e opcionalmente depois conversão de um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I).

33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou no tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR.

36. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações I a 31, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR.

37. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia como aqui descrito.

38. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de câncer.

39. Método para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou de uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.

40. Método para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou de uma condição doentia como aqui descrito, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.

41. Método para a profilaxia ou o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.