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BRPI0710232A2 - antagonistas do receptor de il-8 - Google Patents

antagonistas do receptor de il-8 Download PDF

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Publication number
BRPI0710232A2
BRPI0710232A2 BRPI0710232-1A BRPI0710232A BRPI0710232A2 BR PI0710232 A2 BRPI0710232 A2 BR PI0710232A2 BR PI0710232 A BRPI0710232 A BR PI0710232A BR PI0710232 A2 BRPI0710232 A2 BR PI0710232A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
chloro
phenyl
hydroxy
urea
formula
Prior art date
Application number
BRPI0710232-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Jakob Busch-Petersen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of BRPI0710232A2 publication Critical patent/BRPI0710232A2/pt
Publication of BRPI0710232B1 publication Critical patent/BRPI0710232B1/pt
Publication of BRPI0710232B8 publication Critical patent/BRPI0710232B8/pt

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

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Abstract

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE IL-8 Esta invenção diz respeito a compostos inéditos e composições destes usados no tratamento de estados doentios mediados pela quimiocina, Interleucina-8 (IL-8).

Description

"ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE IL-8"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a compostos de sulfona inéditos, composiçõesfarmacêuticas, processos para sua preparação e uso destes no tratamento de IL-8, GROa,GROβ, GROy, NAP-2 e doenças mediadas por ENA-78.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Muitos nomes diferentes foram aplicados a lnterleucina-8 (IL-8), tal como proteína-1de atração /ativação de neutrófilos (NAP-1), fator quimiotático de neutrófilo derivado demonócito (MDNCF)1 fator de ativação de neutrófilo (NAF)1 e fator quimiotático de linfócito dacélula T. lnterleucina-8 é um quimioatrativo para neutrófilos, basófilos e um subconjunto decélulas T. Ela é produzida por uma maioria de células nucleadas incluindo macrófagos,fibroblastos, células endotelial e epitelial expostas a TNF1 IL-1a, IL-1 β ou LPS, e pelospróprios neutrófilos quando expostos a LPS ou fator quimiotáticos tais como FMLP. M.Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474(1987) e J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter1 et al., Science 243, 1467 (1989) e J. Biol.Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992).
GROα, GROβ, GROy e NAP-2 também pertencem à família da quimiocina α. ComoIL-8, estas quimiocinas também foram referidas por nomes diferentes. Por exemplo, GROα,β, γ foram referidas como MGSAα, β e γ respectivamente (Melanoma Growth StimulatingActivity), ver Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) and Chang et al., J.Immunol 148, 451 (1992). Todas as quimiocinas da família α que possuem o motivo ELRantecedendo diretamente o motivo CXC se ligam ao receptor IL-8 B (CXCR2).
IL-8, GROα, GROβ, GROy, NAP-2 e ENA-78 estimulam diversas funções in vitro.Eles todos mostram ter propriedades quimioatrativas para neutrófilos, ao passo que IL-8 eGROα demonstraram linfócito T e atividade quimiotática basofílica. Além disso, IL-8 podeinduzir liberação de histamina de basófilos tanto de indivíduos normais quanto atópicos.GRO-α e IL-8, além disso, podem induzir liberação da enzima Iisosomal e surto respiratóriodos neutrófilos. IL-8 mostrou também aumentar o expressão superficial de Mac-1(CD11b/CD18) nos neutrófilos sem de novo síntese de proteína. Isto pode contribuir para oaumento da adesão dos neutrófilos em células endoteliais vasculares. Muitas doençasconhecidas são caracterizadas por infiltração de neutrófilo massiva. Como IL-8, GROα,GROp, GROy e NAP-2 promovem o acúmulo e ativação de neutrófilos, estas quimiocinasforam implicadas em uma ampla faixa de desordens inflamatórias crônicas e agudasincluindo psoríase e artrite reumatóide, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller etal., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991);Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427(1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993). Além das quimiocinas ELR (aquelascontendo o motivo ELR de aminoácido apenas antes do motivo CXC) também foi implicadoem angiostase, Strieter et al., Science 258, 1798 (1992).
In vitro, IL-8, GROa1 GROp, GROy e NAP-2 induzem mudança na forma doneutrófilo, quimiotaxia, liberação de grânulo e surto respiratório, ligando e ativando osreceptores da família ligada a proteína sete transmembrana, em particular ligando areceptores de IL-8, mais notavelmente o receptor IL-δβ (CXCR2). Thomas et al., J. Biol.Chem. 266, 14839 (1991); e Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). O desenvolvimento deantagonistas de pequena molécula não peptídeo para membros desta família do receptortem precedente. Pra uma revisão, ver R. Freidinger em: Progress in Drug Research, Vol.40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Conseqüentemente, o receptor de IL-8representa um alvo promissor para o desenvolvimento de agentes antiinflamatórios inéditos.
Dois receptores humanos de alta afinidade de IL-8 (homologia 77 %) foramcaracterizados: CXCR1, que liga apenas IL-8 com alta afinidade, e CXCR2, que tem altaafinidade para IL-8 bem como para GROa1 GROp, GROy e NAP-2. Ver Holmes et al., supra;Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992);LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); e Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283(1993).
Continua haver uma necessidade para tratamento, neste campo, de compostos quesão capazes de se ligar aos receptores CXCR1 e/ou CXCR2. Portanto, condiçõesassociadas com um aumento na produção de IL-8 (que é responsável por quimiotaxia deneutrófilo e subconjuntos de células T no sítio inflamatório) seriam beneficiadas peloscompostos que são inibidores de ligação do receptor de IL-8.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção compreende antagonistas do receptor de IL-8 inéditosrepresentados pela Fórmula (I), e composições compreendendo os presentes compostos eum veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também compreende antagonistas do receptor de IL-8 inéditosrepresentados pela fórmula (I) e combinações compreendendo os presentes compostos eum ou mais ingredientes terapêuticos adicionais.
A presente invenção compreende adicionalmente um método de tratar uma doençamediada por quimiocina em que a quimiocina é uma que se liga a um receptor IL-8 a ou β, ecujo método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I)ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A presente invenção também diz respeito a um método de inibir a ligação de IL-8aos seus receptores em um mamífero, particularmente em um humano, que necessita deste,que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I).DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Compostos da fórmula (I) usados na presente invenção são representados pelaestrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
X é selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquilaC^, alcóxiC^, ciano,CF3 e OCF3;
R2 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilaC3-6, fenila e heteroarila, emque as frações fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas, uma vez ou duasvezes, independentemente, por um substituinte selecionado do grupo que consiste emalquilaC1-3, halogênio, CF3, OCF3, fenilóxi e benzilóxi; ou
R2 é fenila substituído por metilenodióxi ou por metilenodióxi (di-halo-substituído);
R1 representa heterociclilaC4-8(CH2)n em que a fração heterociclila é opcionalmentesubstituída, independentemente, uma vez ou duas vezes, por um substituinte selecionadodo grupo que consiste em alquilaC^s, C(0)0R4 e C(0)R5;
R4 e R5 são independentemente alquilaC1-3; e
n é O ou 1;ou
R1 é selecionado dos seguintes sistemas de anel (a-k):
<formula>formula see original document page 4</formula>em que R3 é H ou alquilaC1-3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Da maneira aqui usada, "alquilaC1-3" refere-se a um grupo de hidrocarbonetosaturado ramificado ou linear contendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de tais gruposincluem metila, etila, n-propila ou isopropila.
Da maneira aqui usada "cicloalquila" refere-se a um anel hidrocarbonetomonocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluemciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e similares.
Da maneira aqui usada, "heterociclila" refere-se a um anel monocíclico saturado ouinsaturado não aromático de 4 a 8 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deoxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos de tais anéis incluem pirrolidinila, azetidinila,pirazolidinila, piperidinila, piperazinila e similares.
Da maneira aqui usada "heteroarila" refere-se a um anel aromático monocíclico de5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre.Exemplos de tais anéis aromáticos monocíclicos incluem piridila, pirrolila, piranila, pirazolila,pirimidila, piridazinila, pirazinila e similares.
Da maneira aqui usada, "halogênio" ou "halo" refere-se a F, Cl, Br ou I.
Da maneira aqui usada, "alcóxiC1-3" refere-se a uma fração alcóxi contendo reta ouramificada de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de alcóxi incluídos aqui são metóxi, etóxi,propóxi e prop-2-óxi e similares.
Da maneira aqui usada, "opcionalmente substituídos", a menos queespecificamente definido, significa independentemente substituído, em cada ocorrência,uma a três vezes, por tais grupos como halogênio, alquilaC1-3, alcóxiC1-3, heterociclila, arila,e heteroarila, de maneira tal que os substituintes opcionais possam ser adicionalmentesubstituídos, exceto para halogênio, uma a três vezes, independentemente, por halogênioou alquilaC1-2.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbonoassimétricos e podem existir em formas racêmicas e oticamente ativas. Todos essescompostos e diastereômeros são contemplados para estar no escopo da presente invenção.
Adequadamente, X é selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquilaC1-3,alcóxiC1-3 ciano, CF3, e OCF3.
Em uma modalidade, X é halogênio.
Em uma outra modalidade, X é selecionado do grupo que consiste em F, Cl e Br.
Em uma outra modalidade, X é Cl.
Adequadamente, R2 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilaC3.6, fenila
e heteroarila, em que as frações fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas, umavez ou duas vezes, independentemente, por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em alquilaC1-3, halogênio, CF3l OCF3, fenilóxi e benzilóxi; ou
R2 é fenila substituído por metilenodióxi ou por metilenodióxi (di-halo-substituído).
Em uma modalidade, R2 representa fenila, opcionalmente substituído,independentemente, uma vez ou duas vezes, por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em alquilaC1-3, halogênio, OCF3 ou fenilóxi.
Em uma modalidade, R2 representa piridila, opcionalmente substituído uma vez porhalogênio.
Em uma outra modalidade, R2 representa piridila substituído por cloro.
Em uma outra modalidade, R2 representa fenila substituído por difluormetilenodióxi.
Em uma outra modalidade, R2 representa cicloalquilaC3-6.
Em uma outra modalidade, R2 representa halometilfenila, trialometiloxifenila,dialofenila, etilfenila ou feniloxifenila.
Em uma outra modalidade, R2 representa 3-flúor-2-metilfenila, 2-trifluormetiloxifenila, 2-cloro-3-fluorfenila, 2-etilfenila ou 2-feniloxifenila.
Em uma outra modalidade, R2 representa halopiridila.
Em uma outra modalidade, R2 representa 2-cloro-3-piridila.
Adequadamente, R1 representa heterociclilaC4-8(CH2)n· em que a fraçãoheterociclila é opcionalmente substituída, independentemente, uma vez ou duas vezes, porum substituinte selecionado do grupo que consiste em alquilaC1-3, C(0)0R4 e C(0)R5; e
em que R4 e R5 são, independentemente, alquilaCi-3; e η é 0 ou 1;
ou
R1 é selecionado de um grupo que consiste nos seguintes sistemas de anel (a-k):
<formula>formula see original document page 6</formula>em que R3 é H ou alquilaC1-3.
Em uma modalidade, a fração heterociclila R1 é pirrolidinila.
Em uma modalidade, a fração heterociclila R1 é selecionada do grupo que consisteem azetidinila, piperidinila e pirrolidinila.
Em uma outra modalidade, R1 é selecionado do grupo que consiste empirrolidinilmetila, azetidinila, piperidinila, pirrolidinila e etil-1-piperidinilcarboxilato.
Em uma outra modalidade, R1 é selecionado do grupo que consiste em 3-pirrolidinilmetila, 3-azetidinila, 4-piperidinila, 3-piperidinila, 3-pirrolidinila e etil-1-piperidinilcarboxilato.
Adequadamente, η é 0 ou 1.
Em uma modalidade, η é 0.
Em uma outra modalidade, η é 1.
Em uma modalidade, R1 representa uma fração heterociclila selecionada do grupoque consiste em 2-azabiciclo[2.2.1]heptila, 8-azabiciclo[3.2.1]octila, 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octila, 3-azabiciclo[3.2.1]octila, 2-azabiciclo[2.2.2]octila, e 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octila.
Em uma outra modalidade, R1 representa 3-exo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilou 3-exo-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-ila.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos pelos versadosna tecnologia e incluem sais básicos de sais inorgânicos e orgânicos, tal como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácidooxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido benzóico, ácido salicílico,ácido fenilacético e ácido mandélico. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos da fórmula (I) podem também ser formados com um cátion farmaceuticamenteaceitável, por exemplo, se um grupo substituinte compreende uma fração carbóxi. Cátionsfarmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos pelos versados na tecnologiae incluem cátions alcalino, alcalino terroso, amônio e amônio quaternário.
Compostos ilustrativos da presente invenção incluem, mas sem limitações:
N-(4-cloro-2-hidróxi-34[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]fenil}-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil}uréia;
N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-metilfeni0
N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)uréia;
N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N44-cloro-2-hidróxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]fenil)-ureia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-etilfenil)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil]ureia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidiniIsulfonil]fenil}-N'-(2-etilfenil)uréia;
N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4^iperidinilsulfonil)fenil]-N43-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3^iperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-etilfenil)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N42-cloro-3-piridinil)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-pipendinilsulfonil)fenil]-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil]ureia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil}uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréi
N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;
Piperidinocarboxilato de 4-{[6-cloro-3-({[(3-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1- de etila;
N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil)ureia;
Piperidinocarboxilato de 4-({6-cloro-2-hidróxi-3-[({[2-(fenilóxi)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}sulfonil)-1-de etila;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-[2-(fenilóxi)feni
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]uréia;
Piperidinocarboxilato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1- de etila;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'44-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}ureia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N44-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-NX3-flúor-2-metilfenil)ureia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil>-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'44-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]feniQ
N-[4-doro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)feni^^
N-(2-cloro-3-fIuorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]uréia; e
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)uréia;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Adequadamente, o sal é o sal de cloridrato.
Em uma modalidade, compostos da presente invenção incluem, mas semlimitações:
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-clorp-3-piridinil)uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3^irrolidinilsulfon
N-[4-doro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;Piperidinocarboxilato de 4-{[6-cloro-3-({[(3-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1- de etila;
N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréPiperidinocarboxilato de 4-({6-cloro-2-hidróxi-3-[({[2-(fenilóxi)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}sulfonil)-1-de etila;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréiN-(2-doro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]uréia;Piperidinocarboxilato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1- de etila;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N44-cloro-2-hidróxi-3-p
N-(2-doro-3-fluorfenil)-N'-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}uréiN-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-NX3-flúor-2-metilfenil)uréiN-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-(2-doro-3-fluorfenil)-N'44-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N43-flúor-2-metilfenil)uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]uréia; eN-[4-cloro-2-hídróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N,-(2,3-diclorofenil)uréia;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade, compostos da presente invenção incluem, mas semlimitações:
N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifeníl}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-NX2-cloro-3-piridinil)uréia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}ureia;
N-[4-cloro-24iidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N-(2,3-diclorofenil)ureia;
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]uréia e
N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)uréia;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade, compostos da presente invenção incluem, mas sem
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;
N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil}-N'-(3-flúor-2-piridinil)uréia
N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N,-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}uréia;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Os presentes compostos podem ser sintetizados por um método compreendendoas etapas de:
A) oxidar um sulfeto de acordo com a fórmula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>(II)
em um sulfona de acordo com a fórmula (III):
<formula>formula see original document page 10</formula>
(III)
B) hidrolisar o sulfona em um aminofenol de acordo com a fórmula (IV):<formula>formula see original document page 11</formula>
e
C) expor o aminofenol a um isocianato ou precursor de isocianato para gerar oproduto final.
A presente invenção também envolve intermediários inéditos selecionados do grupoque consiste nas fórmulas (II):
<formula>formula see original document page 11</formula>
and (IV):
<formula>formula see original document page 11</formula>
Os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos aplicando procedimentos sintéticos,alguns dos quais são ilustrados no esquema 1 a seguir. A síntese provida nestes Esquemasé aplicável para produzir compostos da fórmula (I) tendo uma variedade de diferentesgrupos que são reagidos, empregando substituintes opcionais que são adequadamenteprotegidos, para alcançar compatibilidade com as reações aqui esboçadas. Desproteçãosubseqüente, nestes casos, então disponibiliza compostos da natureza geralmenterevelada. Uma vez que o núcleo da uréia foi estabilizado, compostos adicionais destasfórmulas podem ser preparados aplicando técnicas padrões para interconversão do grupofuncional, bem conhecidas na tecnologia.
Esquema 1.
a) aril fosfina, DMF; a1) i. Buli.ii. enxofre; b) R1-LG, base; c) agente de oxidação; d)H2SO4 ou HCI; e) R2C=N=0 ou R2CON3
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em exemplos onde R1 contém uma 3o fração ou uma fração ou frações de aminaaromática, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com Esquema 1.
O cloreto de sulfonila 1 (preparado de acordo com WO 01/68033A2, incorporadoaqui pela referência até o ponto em que ele preceitua preparar o esquema 1, compostos 1) éreduzido ao tiol correspondente 2 em condições tal como trifenilfosfina em DMF.Alternativamente, o composto 2 pode ser preparado finalizando o ânion de lítiocorrespondente (ver WO 01/68033A2, incorporado aqui pela referência até o ponto em queele preceitua preparar Esquema 1, compostos 1) com enxofre (S8). Alquilação de 2 é emseguida realizada por tratamento com R1-LG, onde LG denota um grupo abandonador taiscomo cloro, bromo, iodo ou sulfonato, na presença da base. Os sulfetos resultantes 3 sãoem seguida oxidados nos sulfonas 4 por exposição a um agente oxidante tal como peróxidode hidrogênio. A hidrólise da fração de benzoxazol produz os aminofenóis 5 que, por suavez, é exposto a um isocianato ou um precursor de isocianato adequado que pode sertransformada no icocianato in situ. Esta reação produz a uréia final 6.
Em casos onde R1 contém um 1o ou 2o amina protegido por um grupo Boc ou umgrupo de proteção lábil do ácido similar, os compostos podem ser preparados da maneiraesboçada no esquema 2. A formação e hidrólise de sulfona é realizada da maneira descritaanteriormente, entretanto, uma vez que o último resultará na remoção do Grupo Boc, eledeve ser ré-introduzido de maneira que possa ser realizado em condições de reaçãoadequadas tal como anidreto Boc e hidróxido de sódio produzindo o composto 5a. Depoisda formação de uréia, o grupo Boc é em seguida removido para o produto desejado 7 emcondições acídicas tal como ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano. Finalmente, o aminaresultante pode ser adicionalmente elaborado por um operação conhecida pelos versadosna tecnologia as aminação redutiva para formar os 2o ou 3o aminas 8.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 13</formula>
a) i) H2SO4/aq. 1,4-dioxano ii)NaOH, BoC2O; b) R2C=N=0 ou R2CON3 c) 4NHCl, 1,4-dioxano; d) NaCNBH3, aldeído ou cetona
Intermediários 4a, 5a, 6a, 7 e 8 representam intermediários inéditos no esquema 2.
EXEMPLOS SINTÉTICOS
O exemplos seguintes ilustram a invenção. Estes exemplos não deve limitar oescopo da presente invenção, mas em vez disso prover uma diretriz dos versados natecnologia para preparar e usar os compostos, composições, e métodos da presenteinvenção. Enquanto modalidades particulares da presente invenção são descritas, osversados na tecnologia perceberão que várias mudanças e modificações podem ser feitassem fugir do espírito e escopo da invenção.
Todas as referências a éter são a éter dietílico; salmoura refere-se a uma soluçãoaquosa saturada de NaCl, DCM refere-se a diclorometano, THF refere-se a tetraidrofurano,EtOAc refere-se a acetato de etila, Hex e Hx referem-se a hexano, IMS refere-se a bebidadestilada metilada industrial, TBME refere-se a éter terc-butilmetílico, DMF refere-se adimetilformamida, BOC e Boc referem-se a terc-butiloxicarbonila. A menos que de outraforma indicada, todas as temperaturas são expressas em 0C (graus centígrados). Todas asreações são conduzidas em uma atmosfera inerte a temperatura ambiente a menos que deoutra forma notada.
Espectros 1H NMR foram registrados em um espectrômetro Jeol Delta2 (300 MHz).Deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (ppm, δ unidades). Padrõesde divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singlete), d(douplete), t (triplete), q (quartete), quint (quintete), m (multiplete), br (amplo).
A menos que de outra forma declarada, "flash" e "cromatografia de coluna" referem-se a cromatografia de coluna flash em sílica usando os sistemas de solvente estabelecidos.
Dados LC-MS foram obtidos tanto em um sistema PE Sciex Single QuadrupolLC/MS API-150 combinado com um Shimadzu LC (SCL-10A Controller e dual UV detector)quanto em um módulo de separação Waters micromass ZQ combinado com um Waters2695.
Material de partida 1:
N-(3.4-diclorofenil)-2.2-dimetilpropanamida:
3,4-dicloroanilina (150 g) foi dissolvido em TBME 1,0 L e a solução foi resfriada a 10°C. Hidróxido de sódio (140,7 g de uma solução aquosa 30 %) foi adicionado sob agitaçãomecânica. Cloreto de pivaloíla (125,9 mL) foi adicionado gota a gota mantendo ainda atemperatura interna a 35 °C. Depois da adição, a temperatura da reação foi mantida a 30-35°C por mais 30 minutos. A mistura da reação foi em seguida resfriada naturalmente a30, temperatura ambiente e subseqüentemente mantida a 0-5 °C por 1 hora. O precipitadoresultante foi filtrado e lavado com 600 mL de água/MeOH (90/10) e em seguida com 900mL de água. O sólido resultante foi seco em um forno a vácuo a 55 °C por 4 dias.Rendimento: 162 g. 1H-NMR (DMSOd6) δ 9,46(s, 1H), 8,04 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,65(dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 1,22 (9H, s).
Material de partida 2:
Cloreto de 6-cloro-2-(1.1-dimetiletil)-1,3-benzoxazol-7- sulfonila:A/-(3,4-diclorofenil)-2,2-dimetilpropanamida (121 g) foi dissolvido em 720 mL de THFe a solução foi resfriada a -50 0C. Butilítio (433 mL, 2,5 N em hex) foi adicionado mantendoainda a temperatura interna entre -45 0C e -35 0C. (temperatura final: -35 0C). Mantido a -250C por 40 minutos. Uma verificação hplc da mistura da reação revelou que 5-10 % domaterial de partida permaneceu. Mais 35 mL de butilítio foram adicionados a -30 0C e areação foi a -30 a -25 0C por mais 30 minutos (HPLC: nenhuma mudança significativa). Amistura da reação foi resfriada a -45 0C e SO2 foi borbulhada através da solução até quesaturação pareceu ter sido atingida. Subseqüentemente, a mistura da reação foi agitada a -10 até 0 0C por 45 minutos. Argônio (2 volumes de balão duplo) foi borbulhado através dasolução depois que a mistura da reação foi resfriada a -5 0C. Cloreto de sulfurila (58,8 mL)foi adicionado mantendo ainda a temperatura abaixo de 22 0C. Subseqüentemente, mistura da reação foi mantida a 10-15 0C por 1 hora (HPLC: completo). EtOAc foi adicionadoe a mistura foi concentrada, lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado esalmoura, seco sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado in vácuo. O material brutocristalizado e foi triturado com hexano quente. Rendimento: 87,2 g. 1H-NMR (DMSO-de) δ7,60(d, J= 8,4Hz, 1H), 7,34(d, J= 8,4Hz, 1H), 1,43(9H, s).
Intermediário 1:
<formula>formula see original document page 15</formula>
O material de partida 1, N-(3,4-diclorofenil)-2,2-dimetilpropanamida (preparado deacordo com W001/68033A2, incorporado aqui pela referência, até o ponto em que elepreceitua a síntese de material de partida 1, também descrito anteriormente) foi dissolvidoem THF seco (400 mL), em seguida resfriado a -75 0C) em uma atmosfera de argônio. n-BuLi (160 mL, 2,5 M em hexano, 5 eq.) foi adicionado gota a gota mantendo ainda atemperatura abaixo de -60 0C. Uma vez que todo o n-BuLi foi adicionado, a reação foiagitada a -5 0C por 1,5 hora, em seguida resfriada a -70 0C e enxofre ("flores de enxofre") (13g) foi adicionado seguido por agitação a -70 0C até a temperatura ambiente por toda a noite.Depois de agitar a mistura da reação a -10 0C, a solução mudou a cor de amarelo paramarrom/laranja. A mistura da reação foi resfriada a 0 0C, em seguida finalizada com soluçãode HCI 2 N (200 mL) e agitada por 10 minutos. A camada orgânica foi separada ebaseificada com solução de NaOH 2 N para pH 12 a 13, em seguida lavada com EtOAc. Acamada aquosa foi acidificada novamente com solução de HCI 2 M até cerca de pH 1 eextraída com diclorometano (2 X) que foi lavado com água, seco sobre Na2SO4 econcentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando 1:5(EtOAc/Hex). Rendimento: 6g (30 %, óleo laranja). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,39-7,30 (m, 2H),4,08 (s, 1H), 1,50 (9H, s).
Alternativamente, o Intermediário 1 é preparado da seguinte maneira:
Trifenilfosfina (89 g) foi dissolvida em DCM (200 mL) e DMF (2,2 mL). A solução foiresfriada em um banho gelo/metanol até -1 °C. A isto foi adicionada uma solução de cloretode 6-cloro-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-benzoxazol-7- sulfonila, material de partida 2, (preparado deacordo com W001/68033A2, incorporado aqui pela referência, até o ponto em que elepreceitua a síntese de material de partida 2, também descrito anteriormente) (35 g) em DCM(100 mL) durante 30 minutos mantendo a temperatura abaixo de 15 °C. A mistura da reaçãofoi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por 18 horas. A mistura da reação foifinalizada usando ácido clorídrico 2 N (200 mL). As fases foram separadas e a fase orgânicafoi evaporada in vácuo. O resíduo foi suspenso em hidróxido de sódio 2 N (400 mL) eagitado rapidamente por 3 horas. O sólido foi removido por filtração e lavado com água. Os15 filtrados e lavagens combinados foram resfriados em um banho gelo/água e acidificadosusando ácido clorídrico 5 N até ~ pH 1. Isto foi extraído usando TBME (400 mL). A faseorgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vácuo para dar o Intermediário 1(22,85 g) na forma de um sólido marrom.
Intermediário 2: (Procedimento geral A)
<formula>formula see original document page 16</formula>
A uma suspensão de cloridrato de (R)-(+)-3-hidroxipiperidino (1 g) em DCM (20 mL)
foi adicionado Et3N (3,04 mL) seguido por BOC2O (1,75 g) a 0 °C que foi deixado durante ofim de semana. Água (50 mL) foi adicionada e extraída com DCM (100 mL). Orgânicoscombinados foram lavados com água (2 χ 50 mL) em seguida salmoura (50 mL), secos(Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi disposto em coluna (flash, eluído com um gradientede 0 - 10 % MeOH/DCM). Rendimento: 1,55 g. 1H-NMR (CDCI3) δ 3,74-3,69 (2H, m),3,56-3,48 (1H, m), 3,18-3,03 (2H, m), 1,92-1,83 (1H, m), 1,79-1,71 (2H, m), 1,55-1,45(1H, m), 1,43 (9H, s).
Intermediário 3: (Procedimento geral B)<formula>formula see original document page 17</formula>
A uma solução de Intermediário 2 (1 g) em DCM (10 mL) foi adicionado Et3N (1,38mL) seguido por MsCI (0,46 mL) gota a gota a 0°C. Após agitação a O0C por 1 hora a reaçãofoi aquecida ao morno até a temperatura ambiente, finalizada com água (10 mL) e separada.A camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 20 mL). Orgânicos combinados foram lavadoscom água (40 mL), uma espátula de sílica adicionada, seco (NaSO4) e concentrado.Rendimento: 1,4148 g. 1H-NMR (CDCI3) δ 4,71 (1H, br s), 3,62 (2H, br d), 3,49-3,27(2H, m), 3,04 (3H, s), 2,01-1,76 (3H, m), 1,79-1,71(2H, m), 1,55-1,45 (1H, m), 1,45(9H, s).
Intermediaro 4: (procedimento geral C)
<formula>formula see original document page 17</formula>
A uma suspensão de NaH (0,30 g) em THF (20 mL) foi adicionado Intermediário 1(usando material de partida 1) (1,22 g) gota a gota. Após agitação por 1 hora, Intermediário3 (1,41 g) em THF foi adicionado e a reação aquecida a 80 0C e deixada por toda a noite. Amistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente em seguida finalizada com NaHCO3saturado aquoso (50 mL). A mistura da reação foi extraída com DCM (2 χ 50 mL). Osorgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), secos (NaSO4) e concentrados. Oresíduo disposto em coluna (flash, EtOAC/Hx 20 %, sílica). Rendimento: 946,9 mg. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,50 (d, J= 7,9Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7,9Hz, 1H), 3,82 (d, J= 13,4Hz,1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H).
Intermediário 5: (Procedimento geral D)
<formula>formula see original document page 17</formula>A uma solução de intermediário 4 (946,9 mg) em DCM (10 mL) foi adicionadomCPBA (2,31 g) em DCM (10 mL) a -10 0C. A reação foi agitada a -10 0C por 1 hora, emseguida aquecida ao morno até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi finalizadacom NaHCO3 saturado aquoso (50 mL) em seguida extraída com DCM (2 x 70 mL). Os5 orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), secos (Na2SO4) e concentrados. Oresíduo disposto em coluna (flash, EtOAc/Hx 30 %, sílica). Rendimento 353,6 mg (35 %,óleo amarelo). MS (m/z, ES+, M+H): 457,08.
Intermediário 6: (Procedimento geral E)
<formula>formula see original document page 18</formula>
A uma solução de Intermediário 5 (353 mg) em IMS (5 mL) foi adicionado HCIconcentrado aquoso (5 mL). A reação foi em seguida aquecida a 80 °C e deixada por toda anoite. A mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e foi concentrada pararemover IMS. O resíduo foi baseificado até o pH 12 com NaOH saturado aquoso, EtOAc (30mL), BOC2O (1 eq., 0,17 g) adicionado a 0 °C e deixado por toda a noite. A mistura dareação foi separada, e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os orgânicoscombinados foram seco (com Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi disposto em coluna(flash, eluído com um gradiente de EA/Hx 10 % - 30 %). Rendimento: dois produto contendofrações foram isolados: 58,0 mg e 180,9 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 291,01.
Intermediário 7: (Procedimento geral F)
<formula>formula see original document page 18</formula>
3-flúor-2-metilanilina (7,4 g) foi dissolvido em DCM (220 mL) a temperaturaambiente em uma atmosfera de argônio. Após resfriamento a 0 °C, NaHCO3 saturadoaquoso (220 mL) foi adicionado seguido por trifosfogênio (5,85 g). A reação foi deixadaagitar a 0 °C por 1 hora. Após este tempo, o produto foi extraído com DCM (2 χ 50 mL). Asfrações orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e o solvente removido in vácuopara render um óleo amarelo. A adição de hexano permitiu a precipitação de um sal brancoque foi separado por filtração. A remoção do hexano in vácuo produziu um óleo amarelo(7,69 g, 86 %). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,09 (dd, 1H), 6,92-6,85 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).
Intermediário 8: (Procedimento geral G)
<formula>formula see original document page 19</formula>
A uma solução de Intermediário 6 (60 mg) em DCM (3 mL) foi adicionadoIntermediário 7 (70 mg) e a reação foi deixada durante o fim de semana. A mistura dareação foi concentrada e o resíduo disposto em coluna (flash, eluído com um gradiente deEtOAc/Hx 20 % - 30 %). Rendimento: 56,2 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 542,01.
Exemplo 1: N-M-cloro^-hidróxi-S-fCSSVS-piperidinilsulfoninfenilVN-CS-flúor^-metilfeniDuréia. (Procedimento geral H)
<formula>formula see original document page 19</formula>
Intermediário 8 (56,2 mg) e HCI/dioxano 4N (3 mL) foram agitados juntos atemperatura ambiente e deixados por toda a noite. Intermediários 6, 5, 4, 3 e 2 foram feitosda maneira descrita anteriormente. Intermediário 1 foi feito usando material de partida 1 parasintetizar o Exemplo 1. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo dissolvido emquantidade mínima de MeOH e Et2O foi adicionado. O sólido quebrado que foi filtrado eseco. Rendimento bruto: 28,4 mg. O produto bruto foi dissolvido em uma quantidademínima de MeOH e Et2O adicionado. O sólido foi quebrado, o solvente foi decantado e o
sólido seco. Rendimento: 18,8 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 441,98, NMR (MeOD) δ 8,40(1H, d, ArH), 7,46 (1H, d, ArH), 7,19-7,15 (2H, m, ArH), 6,85 (1H, t, ArhQ, 4,14 (1H,dt, CH), 3,66 (1H, dd, CH), 3,37 (2H, d, CH2). 3,04 (1H, dt, CH), 2,19 (3H, S, ArCH3),2,14-1,69 (4H, m, 2XCH2).
Intermediário 9:<formula>formula see original document page 20</formula>
Trifosfogênio (7,7 g) em DCM (40 mL) foi adicionado a 3-amino-2-cloropiridina (10g) em DCM (200 mL) e NaCHO3 aquoso saturado (200 mL) a 0 0C. A reação foi em seguidadeixada agitar por 1 hora. O produto foi em seguida extraído com DCM (2 χ 50 mL), secosobre Na2SO4 e o solvente removido in vácuo para render um sólido branco gelo. Atrituração com hexano seguido por filtração dos sólidos e remoção do solvente do eluenteproduziu o produto na forma de um óleo incolor. Depois de lavar o produto com argônio ecolocá-lo no refrigerador, um sólido cristalino branco aparece (6 g). 1H-NMR (CDCI3) δ8,22 (br s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H).
Intermediário 10:
<formula>formula see original document page 20</formula>
A uma solução de Intermediário 6 (60 mg) em DCM (3 mL) foi adicionado oIntermediário 9 (71 mg) e a reação foi deixada durante o fim de semana. A mistura dareação foi concentrada e o resíduo disposto em coluna (flash, EtOAc/Hx 20-30 %, sílica).
Rendimento: 60,0 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 544,97
Exemplo 2. N-(4-cloro-2-hidróxi-3-r(3S)-3-piperidinilsulfonil1fenil)-N'-(2-cloro-3-piridiniDuréia
<formula>formula see original document page 20</formula>
Intermediário 10 (60 mg) e HCI/dioxano 4 N (3 mL) foram agitados juntos atemperatura ambiente e deixados por toda a noite. Intermediários 6, 5, 4, 3 e 2 foram feitosda maneira descrita anteriormente. Intermediário 1 foi feito usando material de partida 1 parasintetizar Exemplo 2. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo dissolvido em umaquantidade mínima de MeOH e EtOAc foi adicionado. O sólido foi quebrado, o solvente foi5 decantado e sólido seco. Rendimento: 9,1 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 444,91, NMR(MeOD) δ 8,57 (1H, dd, ArH), 8,45 (1H, d, ArH), 8,04 (1H, dd, ArH), 7,35 (1H, dd,ArH), 7,19 (1H, d, ArH), 4,17-4,09 (1H, m, CH), 3,64 (1H, dd, CH), 3,39-3,33 (2H, m,CH2), 3,05 (1H, dt, CH), 2,15-1,74 (4H, m, 2xCü).
Intermediário 11:
<formula>formula see original document page 21</formula>
A uma solução de Intermediário 6 (60 mg) em DCM (3 mL) foi adicionado oisocianato de 2-cloro-3-fluorfenila (79 mg) e a reação foi deixada durante o fim de semana. Amistura da reação foi concentrada e o resíduo disposto em coluna (flash, eluído com umgradiente de EtOAc/Hx 0 - 30 %). Rendimento: 71,2 mg. Rf: 0,51 (EA/Hx 50 %). MS (m/z,ES+, M+H): 561,95.
Exemplo 3. N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]feni}uréia
<formula>formula see original document page 21</formula>
Intermediário 11 (71,2 mg) e HCl/dioxano 4 N (3 mL) foram agitados juntos atemperatura ambiente e deixados por toda a noite. Intermediários 6, 5, 4, 3 e 2 foram feitosda maneira descrita anteriormente. Intermediário 1 foi feito usando material de partida 1 parasintetizar Exemplo 3. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo dissolvido em umaquantidade mínima de MeOH e Et2O foi adicionado. O sólido foi quebrado e foi filtrado eseco. Rendimento: 50,1 mg (sólido branco gelo). MS (m/z, ES+, M+H): 461,96, NMR(MeOD) δ 8,42 (1H, d, ArH), 7,93 (1H, d, ArH), 7,26 (1H, dt, ArH), 7,18 (1H, d, ArH),6,95 (1H, dt, ArH), 4,21-4,11 (1H, m, CH), 3,66 (1H, dd, CH), 3,39-3,31 (2H, m, CH2),3,03 (1H, dt, CH), 2,17-1,72 (4H, m, 2XCH2)·
Tabela 1. Intermediários feitos de acordo com procedimentos gerais A-E.
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
Intermediário 18:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Dois lotes de 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-amina (1 g e 3,58 g) foram tratados comtrifosfogênio (566 mg e 2,04 mg) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL e 80 mL) em DCM (20mL e 80 mL) de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 9 rendendo 3,27 gdo produto desejado após os 2 lotes terem sido combinados. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,05 (t,1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (d, 1H).
Intermediário 1 foi preparado usando material de partida 1 para todas as sínteses.Tabela 2. Exemplos preparados de intermediários na Tabela 1.
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
Intermediário 19:
<formula>formula see original document page 29</formula>
N-Boc-nortropinona (6,3 g) foi dissolvido em MeOH (150 mL) e resfriado a 0 0C.NaBH4 foi adicionado em porções e a mistura da reação foi agitada a 0 0C por 2,5 horas. Areação foi finalizada com água, acidificada até o pH 3 e extraída com DCM (x 3). Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas rendendo oproduto desejado (5,0 g, 79 %, sólido branco). Rf: 0,38 (EtOAc/Hx: 1/1).
Intermediário 20:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Intermediário 19 foi preparado do Intermediário 18 e Intermediário 1 (usandomaterial de partida 1) de acordo com os procedimentos gerais B, C, D e E. Rendimentogeral: 29 %. MS (m/z, ES+, M+H): 316,99.<formula>formula see original document page 30</formula>
A um frasco de base redonda de 100 ml_ foi adicionado (R)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol(1,5 g) em uma atmosfera de argônio. CBr4 (1,5 g) foi em seguida adicionado seguido porTHF seco (50 ml_) e a mistura foi resfriada a 5 0C. PPh3 foi em seguida adicionado durante 5minutos e o progresso foi seguido por TLC. O sólido foi removido por filtração e lavado cométer. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna eluindo com 1:3EtOAc:Hx. Rendimento: 2,3g (> 100 %, usado sem purificação adicional). 1H-NMR (CDCI3)
δ 4.48 (br s, 1H), 3,82-3,65 (m, 2H), 3,62-3,46 (m, 2H), 2,38-2-18 (m, 2H), 1,46 (s,9H).
Intermediário 22: (Procedimento geral I)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Intermediário 1 (1,0g), Intermediário 21 (1,24 g) e K2CO3 (0,49 g) em metiletilcetona(10 ml_) foram agitados a temperatura ambiente por toda a noite. Intermediário 1 foi feitousando material de partida 1. A reação foi finalizada com água, extraída com EtOAc e ascamadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna eluindo com 1:4 EtOAc:Hx. Rendimento: 0,60 g (36
%, óleo marrom). 1H-NMR (CDCI3) δ 7.53 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H),4.15-4.05 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,50-3,27 (m, 2H), 2,28-2,10 (m, 1H), 1,90-1,77(m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).
Intermediário 23:<formula>formula see original document page 31</formula>
Intermediário 22 (0,40 g) foi agitado em DCM (4 mL) a -10 0C e mCPBA (0,68 g) foiadicionado. A mistura resultante foi agitada a -10 0C por 30 minutos. A reação foi finalizadacom solução de NaHCO3, extraída com DCM1 lavada com água. As camadas orgânicasforam secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna eluindocom 1:3 EtOAc:Hx. Rendimento: 0,30 g (69 %, sólido branco). LCMS (m/z, M+H): 443.
Intermediário 23 (0,30 g) foi agitado em THF (2 mL), em seguida adicionado HCIconcentrado e aquecido a 80 0C por toda a noite. A mistura da reação foi resfriada, osolvente removido e o mistura remanescente foi baseificada com solução de NaOH aquosa50 %. A mistura foi resfriada a 0 0C e EtOAc foi adicionado seguido por BOC2O (0.155g) e omistura resultante foi em seguida agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturafoi em seguida diluída com EtOAc e a fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 econcentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com umgradiente de 33-75 % EtOAc em hexano. 0,25 g (quantitativo). LCMS (m/z, M+H-tBu):
Intermediário 24: (Procedimento geral J)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Intermediário 25:
<formula>formula see original document page 31</formula>Intermediário 25 foi preparado do Intermediário 1 (0,5 g) e N-Boc-4-bromopiperidino(0,59 g) de acordo com os procedimentos gerais I,D e J. Rendimento: 0,50 g (58 % geral).Intermediário 1 foi feito usando material de partida 1.
Exemplo 27. Piperidinocarboxilato 4-({6-cloro-2-hidróxi-3-[({f2-(fenilóxi)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}sulfonil)-1-de etila(Procedimento geral K)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Intermediário 25 (0,25 g) e isocianato 2-fenoxifenila (0,175 g) foram dissolvido emDMF (3 mL) e as misturas da reação foram agitadas a temperatura ambiente por toda anoite. O excesso de DMF foi evaporado e A mistura remanescente foi carregada em uma coluna e eluído com 1:3 EtOAc:Hx. Rendimento: 400 mg (quantitativo, sólido branco) MS(m/z, ES+, M+H): 574,17.
Exemplo 28; N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 32</formula>
O exemplo 27 (0,20 g) foi agitado em CHCI3 (2 mL) a temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio. Iodotrimetilsilano (0,21 g) foi adicionado e a mistura foi aquecidaa refluxo por toda a noite. A reação não continuou, entretanto, até que dois lotes declorotrimetilsilano (0,037 g por lote) e Nal (0,051 g por lote) fosse adicionado e a reação foiaquecida a 75 0C por mais 6 horas. Neste tempo, MeOH foi adicionado e a mistura foiagitada por mais 30 minutos após o que os solventes foram removidos, a amônia emmetanol foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM, a camada orgânica lavada comágua, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi triturado com DCM/éter e emseguida purificado por cromatografia de coluna eluindo com metanol. Rendimento: 10 mg (6%, sólido marrom claro) MS (m/z, ES+, M+H): 502,06.
Intermediários 4-6, 8, 10-17, 20, 22-25 são intermediários inéditos.
Tabela 3. Exemplos preparados dos intermediários 20, 24 e 25.
<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>
MÉTODO DE TRATAMENTO
Compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, podemser usados na fabricação de um remédio para o tratamento profilático ou terapêutico dequalquer estado da doença em um humano, ou outro mamífero, que é exacerbado oucausado por produção citocina IL-8 excessiva ou desregulada por célula de mamífero comoesse, tal como, mas sem limitações, monócitos e/ou macrófagos, ou outras quimiocinas queligam ao receptor IL-8 a ou β, também referido como o receptor tipo I ou tipo II.
Dessa maneira, a presente invenção fornece um método de tratar uma doençamediada porquimiocina, em que a quimiocina é uma que se liga a um receptor IL-8 aoujSecujo método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I)ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em particular, as quimiocinas são IL-8, GROa, GRO β, GROy, NAP-2 ou ENA-78.
Os compostos da fórmula (I) são administrados em uma quantidade suficiente parainibir função de citocina, em particular IL-8, GROct, GRO/?, GROy, NAP-2 ou ENA-78, demaneira tal que eles sejam biologicamente infra-regulados até níveis normais de funçãofisiológica, ou em algum caso para níveis anormais, de maneira a melhorar o estado dadoença. Níveis anormais de IL-8, GROct, GRO,0, GROy NAP-2 ou ENA-78, por exemplo, nocontexto da presente invenção, constituem: (i) níveis de IL-8 livre maior que ou igual a 1picograma por mL; (ii) qualquer IL-8 associado a célula, GRO a, GRO β, GROy, NAP-2 ouENA-78 acima de níveis fisiológicos normais; ou (iii) a presença de IL-8, GROa1 GRO/?,GROy, NAP-2 ou ENA-78 acima de níveis basais em células ou tecidos em que IL-8, GROa,GRO/?, GROy, NAP-2 ou ENA-78 respectivamente, são produzidos.
Existem muitos estados de doença em que produção de IL-8 excessiva oudesregulada é implicada em exacerbar e/ou causar a doença. Doenças mediadas porquimiocina incluem psoríase, dermatite atópica, osteoartrite, artrite reumatóide, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, doençado intestino inflamatório, doença de Crohn, colite ulcerativa, acidente vascular cerebral,choque séptico, choque endotóxico, sepse gram negativa, síndrome do choque tóxico, lesãoda reperfusão cardíaca e renal, glomerulonefrite, trombose, reação de enxerto versushospedeiro, doença de Alzheimer, rejeição a aloenxerto, malária, restinose, angiogênese,aterosclerose, osteoporose, gengivite, doenças virais tal como rinovírus ou liberaçãoindesejada de células tronco hematopoiéticas.
Estas doenças são basicamente caracterizada s por infiltração de neutrófilomassivo, infiltração de célula T, ou crescimento neovascular, e são associadas com maiorprodução de IL-8, GROct, GRO/?, GROy, NAP-2 ou ENA-78 que é responsável pelaquimiotaxia de neutrófilos no sítio inflamatório ou o crescimento direcional de célulasendoteliais. Ao contrário de outras citocinas inflamatórias (IL-1, TNF1 e IL-6), IL-8, GROa,GRO/?, GROy, NAP-2 ou ENA-78 têm o propriedade exclusiva de promover quimiotaxia deneutrófilo, liberação de enzima incluindo, mas sem limitações, liberação de elastase bemcomo produção e ativação de superóxido. As σ-quimiocinas, mas particularmente, GROc,GRO0, GROy, NAP-2 ou ENA-78, trabalhando através do receptor IL-8 tipo I ou II, podepromover a neovascularização de tumores promovendo o crescimento direcional de célulasendoteliais. Portanto, a inibição de quimiotaxia ou ativação induzida por IL-8 levaria a umaredução direta na infiltração de neutrófilo.
Evidência recente também implica a lista de quimiocinas no tratamento deinfecções de HIV, Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) e Koup et a/., Nature 381, pp.667(1996).
Evidência presente também indica o uso de inibidores de IL-8 no tratamento deaterosclerose. A primeira referência, Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363mostra, através de transplante da medula óssea, que a ausência de receptores de IL-8 nascélulas tronco (e, portanto, em monócitos/macrófagos) leva a uma redução nodesenvolvimento de placas ateroscleróticas em camundongos deficientes de receptor deLDL. Referências de suporte adicionais são: Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17:317-323; Rus1 et al., Aterosclerose. 1996, 127:263-271; Wang et al., J. Biol. Chem. 1996,271:8837-8842; Yue1 et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, et al., Am. J. Pathol,1993, 142:1423-1431; Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; e Terkeltaub et al.,Arterioscler. Thromb.. 1994, 14:47-53.
A presente invenção também fornece um meio de tratar lesões de CNS pelocompostos antagonista do receptor de quimiocina da fórmula (I). Tal tratamento é providoem um quadro agudo, bem como para prevenção de lesão nos indivíduos consideradossuscetíveis a lesão.
Lesões de CNS da maneira aqui definida incluem tanto trauma de cabeça aberta oupenetrante, tal como por cirurgia, quanto uma lesão de trauma de cabeça fechada, quantopor uma lesão da região da cabeça. Acidente vascular cerebral isquêmico também estáincluído nesta definição, particularmente da área cerebral.
Acidente vascular cerebral isquêmico pode ser definido como uma desordemneurológica focai que resulta no suprimento sangüíneo insuficiente para uma área cerebralparticular, normalmente em decorrência de um êmbolo, trombo, ou fechamento ateromatosolocal do vaso sangüíneo. A lista de citocinas inflamatórias nesta área foi emergente e apresente invenção fornece meios para o tratamento potencial destas. Tratamentorelativamente pequeno, para uma lesão aguda tal como esta foi disponível.
TNF-σ é uma citocina com ações pró-inflamatórias, incluindo expressão damolécula de adesão de leucócito endotelial. Leucócitos infiltrados nas lesões cerebraisisquêmicas e conseqüentemente compostos que inibem ou diminuem os níveis de TNFseriam usados para tratamento de lesão cerebral isquêmica. Ver Liu et al., Stroke, Vol. 25.,No. 7, pp. 1481-88 (1994) cuja revelação está incorporada aqui pela referência.
Modelos de lesões de cabeça fechada e tratamento com agentes 5-LO/COmisturados são discutidos em Shohami et al., J. of Vaisc & Clinicai Physiology andPharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992). Tratamento que reduziu a formação edemafoi encontrado para melhorar o resultado funcional nestes animais tratados.
Compostos da fórmula (I) são administrados em uma quantidade suficiente parainibir IL-8, ligando aos receptores IL-8 alfa ou beta, a partir da ligação desses receptores, talcomo evidenciado por uma redução em quimiotaxia de neutrófilo e ativação. A descobertade que os compostos da fórmula (I) são inibidores de ligação de IL-8 é baseado nos efeitosdos compostos da fórmula (I) nos ensaios de ligação do receptor in vitro que são descritosaqui. Compostos da fórmula (I) mostraram ser inibidores de receptores de IL-8 tipo II.
Da maneira aqui usada, o termo "doença ou estado da doença mediada por IL-8"refere-se a qualquer e todos estados doentios em que IL-8, GROa, GRO/?, GROy, NAP-2 ouENA-78 desempenham um papel, tanto por produção de IL-8, GROa, GRO/?, GROy, NAP-2ou do próprio ENA-78, quanto por IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78 fazendocom que uma outra monocina seja liberada, tal como, mas sem limitações, IL-1, IL-6 ouTNF. Um estado da doença em que, por exemplo, IL-1 é um componente principal, e cujaprodução ou ação, é exacerbada ou secretada em resposta a IL-8, portanto seriaconsiderado um estado da doença mediada por IL-8.
Da maneira aqui usada, o termo "doença ou estado da doença mediada porquimiocina" refere-se a qualquer e todos os estados doentios em que uma quimiocina quese liga a um receptor IL-δσ ou β desempenha um papel, tais como, mas sem limitações, IL-8, GROa, GRO/?, GROy, NAP-2 ou ENA-78. Isto incluirá um estado da doença em que, IL-8desempenha um papel, tanto por produção de IL-8 por si mesmo, quanto por IL-8 fazendocom que uma outra monocina seja liberada, tais como, mas sem limitações, IL-1, IL-6 ouTNF. Um estado da doença em que, por exemplo, IL-1 é um componente principal, e cujaprodução ou ação, é exacerbada ou secretada em resposta ao IL-8, seria portantoconsiderado um estado da doença mediado por IL-8.
Da maneira aqui usada, o termo "citocina" refere-se a qualquer polipeptídeosecretado que afeta as funções de células e é uma molécula que modula interações entrecélulas na resposta imune, inflamatória ou hematopoiética. Uma citocina inclui, mas semlimitações, monocinas e linfocinas, independente de quais células as produzem. Porexemplo, uma monocina é geralmente referida como sendo produzida e secretada por umacélula mononuclear, tal como um macrófago e/ou monócito. Muitas ouras células, entretanto,também produzem monocinas, tal como células matadoras naturais, fibroblastos, basófilos,neutrófilos, células endoteliais, astrócitos cerebrais, células estromais da medula óssea,epideral queratinócitos e B-linfócitos. Linfocinas são geralmente referido como sendoproduzida por células linfócito. Exemplos de citocinas incluem, mas sem limitações,lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-6 (IL-6), lnterleucina-8 (IL-8), Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-σ) e Fator de Necrose Tumoral beta (TNF-β).
Da maneira aqui usada, o termo "quimiocina" refere-se a qualquer polipeptídeosecretado que afeta as funções das células e é uma molécula que modula interações entrecélulas na imune, resposta inflamatória ou hematopoiética, similar ao termo "citocina"anterior. Uma quimiocina é basicamente secretada através das transmembranas celulares ecausa quimiotaxia e ativação de células sangüíneas brancas específicas e leucócitos,neutrófilos, monócitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliais e células domúsculo da boca. Exemplos de quimiocinas incluem, mas sem limitações IL-8, GROa,GROβ, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1 a, MIP-0, PF4, e MCP 1, 2 e 3.
A fim de usar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste em terapia, será normalmente formulado em uma composição farmacêutica de acordocom prática farmacêutica padrão. Esta invenção, portanto, também diz respeito a umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva, não tóxica de umcomposto da fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Compostos da fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis destes e composiçõesfarmacêuticas incorporando os mesmos podem convenientemente ser administrados porqualquer da vias convencionalmente usadas para administração de medicamento, porexemplo, oralmente, topicamente, parenteralmente ou por inalação. Os compostos dafórmula (I) podem ser administrados em formas de dosagem convencionais preparadoscombinando um composto da fórmula (I) com veículos farmacêuticos padrões de acordocom procedimentos convencionais. Os compostos da fórmula (I) podem também seradministrados em dosagens convencionais em combinação com um segundo compostoterapeuticamente ativo conhecido. Estes procedimentos podem envolver misturar, granular ecomprimir ou dissolver os ingredientes da maneira apropriada para a preparação desejada.Percebe-se que a forma e caráter do caráter ou diluente farmaceuticamente aceitável éditada pela quantidade de ingrediente ativo com o qual eles devem ser combinados, a via deadministração e outras variáveis bem conhecidas. O veículo(s) deve ser "aceitável" nosentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério aorecipiente destes.
O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, tanto um sólido quantolíquido. Exemplares de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina,ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Exemplares deveículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, água e similares.Similarmente, o veículo ou diluente pode incluir material de atraso de tempo bem conhecidopela tecnologia, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho oucom uma cera.
Uma ampla variedade de formas farmacêuticas pode ser empregada. Assim, se umveículo sólido é usado, a preparação pode ser em forma de comprimido, colocada em umacápsula de gelatina dura em forma de pó ou precipitado ou na forma de um trocisco oucomprimido em forma de losango. A quantidade de veículo sólido variará amplamente, maspreferivelmente será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Quando um veículo líquido é usado,a preparação será na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia, líquidoinjetável estéril tal como uma ampola ou suspensão líquida não aquosa.
Compostos da fórmula (I) podem ser administrados topicamente, ou seja poradministração não sistêmica. Isto inclui a aplicação de um composto da fórmula (I)externamente na epiderme ou na cavidade bucal e o instilação de um composto como esseno ouvido, olho e nariz, de maneira tal que o composto não entre significativamente nacorrente sangüínea. Ao contrário, administração sistêmica refere-se a administração oral,intravenosa, intraperitonial e intramuscular.
Formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidasou semilíquidas adequadas para penetração através da pele no sítio de inflamação tal comolinimentos, loções, cremes, ungüentos ou pastas, e gotas adequadas para administração noolho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para administração tópica, de0,001 % a 10 % p/p, por exemplo, de 1 % ao 2 % em peso da formulação. Ele pode,entretanto, compreender até 10 % p/p, mas preferivelmente compreenderá menos que 5 %p/p, mais preferivelmente de 0,1 % a 1 % p/p da formulação.
Loções, de acordo com a presente invenção, incluem aquelas adequadas paraaplicação na pele ou olho. Uma loção para olho pode compreender uma solução aquosaestéril opcionalmente contendo um bactericida e pode ser preparada por métodos similaresàqueles para a preparação de gotas. Loções ou linimentos para aplicação na pele podemtambém incluir um agente para acelerar a secagem e resfriar a pele, tal como um álcool ouacetona, e/ou um hidratante tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de rícino ou óleo deamendoim.
Cremes, ungüentos ou pastas de acordo com a presente invenção são formulaçõessemi-sólidas de ingrediente ativo para aplicação externa. Eles podem ser feitos misturando oingrediente ativo em forma finamente dividida ou pulverizada, sozinhos ou em solução oususpensão em um fluido aquoso ou não aquoso, com a ajuda de maquinário adequado, comuma base oleosa ou não oleosa. A base pode compreender hidrocarbonetos tais comoparafina dura, macia ou líquida, glicerol, cera de abelhas, um sabão metálico; umamucilagem; um óleo de origem natural tal como amêndoa, milho, amendoim, rícino ou óleode oliva; gordura de lã ou seus derivados ou um ácido graxo tal como ácido estérico ouoléico junto com um álcool tais como propileno glicol ou um macrogel. A formulação podeincorporar qualquer ativo agente de superfície adequado tal como um agente tensoativoaniônico, catiônico ou não iônico tal como um éster sorbitano ou um derivado depolioxietileno destes. Agentes de suspensão tais como natural gomas, derivados de celuloseou materiais inorgânicos tal como sílicas silicáceas e outros ingredientes tal como Ianolinapodem também ser incluídos.
Gotas, de acordo com a presente invenção pode compreender soluções oususpensões aquosas ou oleosas estéreis e podem ser preparados dissolvendo o ingredienteativo em uma solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ouqualquer outro conservante adequado, e preferivelmente incluindo um agente de superfícieativa. A solução resultante pode em seguida ser clarificada por filtração, transferida para umrecipiente adequado que é em seguida selado e esterilizado por autoclave ou mantendo a98-100 oC por meia hora. Alternativamente, a solução pode ser esterilizada por filtração etransferida para o recipiente por um técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas efungicidas adequados para inclusão nas gotas são nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcônio (0,01 %) e acetato de clorexidina (0,01 %). Solventes adequadospara a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propileno glicol.
Compostos da fórmula (I) podem ser administrados parenteralmente, que é poradministração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intraretal, intravaginal ouintraperitonial. As formas de administração subcutânea e intramuscular parenteral sãogeralmente preferidas. Formas de dosagem apropriadas para tal administração podem serpreparadas técnicas convencionais. Compostos da fórmula (I) podem também seradministrados por inalação, que é por administração intranasal e inalação oral. Formas dedosagem apropriadas para tal administração, tal como uma formulação aerossol ou uminalador de dose medido, podem ser preparadas por técnicas convencionais.
Para todos os métodos de uso revelados aqui para os compostos da fórmula (I) oregime de dosagem oral diária será preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 80 mg/kgde peso corpóreo total. O regime de dosagem parenteral diário cerca de 0,001 a cerca de 80mg/kg de peso corpóreo total. O regime de dosagem tópica diária será preferivelmente de0,1 mg a 150 mg, administrados uma até quatro, preferivelmente duas ou três vezesdiariamente. O regime de dosagem de inalação diária será preferivelmente de cerca de 0,01mg/kg a cerca de 1 mg/kg por dia. Versados na tecnologia percebem que a quantidade eespaço ideal de dosagens individuais de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste será determinado pela natureza e extensão da condiçãosendo tratada, a forma, via e sítio de administração, e o paciente particular sendo tratado, eque tais condições ideais podem ser determinadas por técnicas convencionais. Versados natecnologia percebem que o curso ideal de tratamento, isto é, o número de doses de umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste dado por dia para umnúmero definido de dias, podem ser verificados pelos versados na tecnologia usando cursoconvencional de testes de determinação do tratamento.
Combinações:
O composto e formulações farmacêuticas de acordo com a invenção podem serusados em combinação com, ou incluem um ou mais outros agentes terapêuticos, porexemplo, selecionados de agentes antiinflamatórios, agentes anticolinérgicos(particularmente um antagonista do receptor M1/M2/M3), agonistas β2-adrenoreceptor,agentes antiinfecciosos, tais como antibióticos, antivirais, ou anti-histaminas. A invençãofornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional destes junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos, por exemploselecionados de um agente antiinflamatório, tais como um corticosteróide ou um NSAID, umagente anticolinérgico, um agonista β2-adrenoreceptor, um agente antiinfeccioso, tais comoum antibiótico ou um antiviral, ou um anti-histamina. Uma modalidade da invenção englobacombinações compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional destes, junto com um agonista β2-adrenoreceptor, e/ou um anticolinérgicos, e/ou um inibidor de PDE-4, e/ou um anti-histamina.
Ficará claro aos versados na tecnologia que, onde apropriado, o(s) outro(s)ingrediente(s) terapêutico(s) podem ser usado(s) na forma de sais, por exemplo, como metalalcalino ou sais de amina ou como sais de adição ácida, ou promedicamentos, ou comoésteres, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ou como solvatos, por exemplo hidratospara otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas, tal como solubilidade,do ingrediente terapêutico. Ficará também claro que, onde apropriado, os ingredientesterapêuticos podem ser usados na forma oticamente pura.
Em uma modalidade, a invenção engloba uma combinação compreendendo umcomposto da invenção junto com um agonista /?2-adrenoreceptor.
Exemplos de agonistas p2-adrenoreceptor incluem salmeterol (que pode ser umracemato ou um enantiômero simples tal como o enantiômero R), salbutamol (que pode serum racemato ou um enantiômero simples tal como o enantiômero R), formoterol (que podeser um racemato ou um diastereômero simples tal como o diastereômero R,R), salmefamol,fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol,bambuterol, indacaterol, terbutalina e sais destes, por exemplo o xinafoato (1-hidróxi-2-naftalenocarboxilato) sal de salmeterol, o sal de sulfato ou base livre de salbutamol ou o salde fumarato de formoterol. Em uma modalidade os agonistas p2-adrenoreceptor sãoagonistas p2-adrenoreceptor de longa ação, por exemplo, compostos que fornecembroncodilatação efetiva por cerca de 12 horas ou mais. Outros agonistas p2-adrenoreceptorincluem aqueles descrito em W02002/066422, W02002/070490, W02002/076933,W02003/024439, W02003/072539, W02003/091204, W02004/016578, W02004/022547,W02004/037807, W02004/037773, W02004/037768, W02004/039762, W02004/039766,W02001/42193 e W02003/042160.
Exemplos adicionais de agonistas p2-adrenoreceptor incluem:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)fenil]et'il}amino)
hexil] óxi} butil) benzenossulfonamida;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-hidroximetil) fenil] etil}-amino) heptil] óxi}propil) benzenossulfonamida;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2, 6-diclorobenzil) óxi] etóxi} hexil) amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butóxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida;
N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-Nquinolinon-5-il)etilamina; e
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fem^8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.
O agonista /?2-adrenoreceptor pode ser na forma de um sal formado com um ácidofarmaceuticamente aceitável selecionado de ácido sulfúrico, clorídrico, fumárico,hidroxinaftanóico (por exemplo, 1- ou 3-hidróxi-2-naftanóico), cinâmico, cinâmicosubstituídos, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2- ou 4-hudroxubenzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.
Agentes antiinflamatórios adequados incluem corticosteróides. Exemplos decorticosteróides que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção sãoos corticosteróides orais e inalados e seus promedicamentos que têm atividadeantiinflamatória.
Exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, fluticasonapropionato, éster S-fluormetílico do ácido 6a,9a-diflúor-11p-hidróxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotiótico, éster S-fluormetílico doácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico (furoato de fluticasona), éster S-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-ílico) doácido 6a,9a-diflúòr-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi- androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, éster S-cianometílico do ácido 6a,9a-diflúor-11 β-hidróxi-l6a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3- tetrameticiclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico e éster S-fluormetílico do ácido 6a,9a-diflúor-11 β-hidróxi-l 6a-metil-17a-(1 -meticiclopropilcarbonil)óxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, ésteres de beclometasona (por exemplo o éster17-propionato ou o éster 17,21-dipropionato), ésteres de budesonida, flunisolida,mometasona (por exemplo furoato de mometasona), triamcinolona acetonida, rofleponida,ciclesonida (16a,17-[[(R)-cicloexilmetileno]bis(óxi)]-11yff,21-diidróxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541, e ST-126. Em uma modalidadecorticosteróides incluem propionato de fluticasona, éster S-fluormetílico do ácido 6α,9a-diflúor-11 β-hidróxi-l 6a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, éster S-fluormetílico do ácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-03^30ίϊόϊ00, éster S-cianometílico do ácido 6a, 9a-diflúor-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico e éster S-fluormetílico doácido 6a,9a-diflúor-11 β-hidróxi-l 6a-metil-17a-( 1-meticiclopropilcarbonil)óxi-3-oxo-androsta-1,4<Ιίβη0-17β-03^)0ίίόί00. Em uma modalidade o corticosteróide é éster S-fluormetílico doácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico.
Exemplos de corticosteróides também incluem aqueles descritos emW02002/088167, W02002/100879, W02002/12265, W02002/12266, W02005/005451,W02005/005452, W02006/072599 e W02006/072600.
Compostos não esteroidais tendo agonismo glucocorticóide que podem possuirseletividade para trans-repressão sobre transativação e que podem ser usados em terapiade combinação incluem aqueles cobertos nas seguintes patentes e pedidos de patentepublicados: W02003/082827, W01998/54159, W02004/005229, W02004/009017,W02004/018429, W02003/104195, W02003/082787, W02003/082280, W02003/059899,W02003/101932, W02002/02565, W02001/16128, W02000/66590, W02003/086294,W02004/026248, W02003/061651, W02003/08277, W02006/000401, W02006/000398 eW02006/015870.
Compostos não esteroidais tendo agonismo glicocorticóide que podem possuirseletividade para trans-repressão sobre transativação e que podem ser usados nacombinação terapia incluem aqueles cobertos nas seguintes patentes: W02003/082827,WOI998/54159, W02004/005229, W02004/009017, W02004/018429, W02003/104195,W02003/082787, W02003/082280, W02003/059899, W02003/101932, W02002/02565,W02001/16128, W02000/66590, W02003/086294, W02004/026248, W02003/061651 eW02003/08277.
Exemplos de agentes antiinflamatórios incluem medicamentos antiinflamatórios nãoesteroidais (NSAID's).
Exemplos de NSAID's incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódio, inibidoresde fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidoresPDE3/PDE4 misturados), antagonistas de leucocitrieno, inibidores de síntese de Ieucotrieno(por exemplo, montelucast), inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase,antagonistas de beta-2 integrina e agonistas do receptor de adenosina ou antagonistas (istoé, agonistas de Adenosina 2a), antagonistas de citocina (por exemplo, antagonistas dequimiocina, tal como um antagonista de CCR3) ou inibidores de síntese de citocina, ouinibidores de 5-lípoxigenase. Em uma modalidade, a invenção engloba inibidores de iNOS(sintase de óxido nítrico indutível) para administração oral. Exemplos de inibidores de iNOSincluem aqueles revelados em W01993/13055, W01998/30537, W02002/50021,W01995/34534 e W01999/62875. Exemplos de inibidores de CCR3 incluem aquelesrevelados em W02002/26722.
Em uma modalidade a invenção fornece o uso dos compostos da fórmula (I) emcombinação com um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo, no caso de umaformulação adaptada para inalação. O inibidor de PDE4 usado neste aspecto da invençãopode ser qualquer composto que é conhecido ou que é descoberto para agir como uminibidor de PDE4, isto é, como um inibidor de PDE4B e/ou PDE4D.
Compostos inibitórios de PDE4 incluem ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexan-1-carboxílico, 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)cicloexan-1-ona e cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)cicloexan-1-ol]. Também, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]cicloexano-1-carboxílico (também conhecido como cilomilast) e seus sais,ésteres, promedicamentos ou formas físicas, que é descrito na patente U.S 5.552.438,depositado em 03 de setembro de 1996.
Outros compostos inibitórios de PDE4 incluem AWD-12-281 (N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-1-[4-fluorfenil)metil]-5-hidróxi-a-oxo-1H-indol-3-acetamida) da Elbion (Hofgen, N. etal. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS referênciaNo. 247584020-9); um derivado de 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 pela ChiroScience and Schering-Plough; um inibidor de PDE4 de benzodiazepinaidentificado como CI-1018 (PD-168787) e atribuído a Pfizer; um derivado de benzodioxolrevelado pela Kyowa Hakko em W099/16766; K-34 pela Kyowa Hakko; V-11294A pelaNapp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva)1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (3-(ciclopropilmetóxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluormetóxi)benzamida) (ver EP 0 706 513 B1 para Byk Gulden Lomberg, isto é,ver Exemplo 5 deste); um ftalazinona (W01999/47505) pela Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-Ν,Ν-diisopropilbenzamida que é um inibidor de PDE3/ misturado de PDE4 que foi preparadoe publicado pela Byk-Gulden, atualmente Altana; arofilina em desenvolvimento pela Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 pela Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. JPharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), e 2585.
Compostos adicionais inibitórios de PDE4 são revelados nos pedidos de patenteinternacionais publicados W02004/024728, W02004/056823, W02004/103998 (isto é,Exemplo 399 ou 544 aqui revelados), W02005/058892, W02005/090348, W02005/090353,e W02005/090354, todos no nome de Glaxo Group Limited.
Exemplos de agentes anticolinérgicos são aqueles compostos que agem comoantagonistas nos receptores muscarínicos, em particular aqueles compostos que sãoantagonistas dos receptores M1 ou M3, antagonistas duplos dos receptores M1ZM3 ou M2/M3,ou pan-antagonistas dos receptores M1ZM2ZM3. Compostos exemplares para administraçãopor meio de inalação incluem ipratrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 22254-24-6,vendido com o nome Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 30286-75-0) etiotrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 136310-93-5, vendido com o nome Spiriva).Também de interesse são revatropato (por exemplo, como o bromidrato, CAS 262586-79-8)e LAS-34273 que é revelado em W02001/04118. Compostos exemplares paraadministração oral incluem pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4,ou CAS 133099-07-7 para o bromidrato vendido com o nome Enablex), oxibutinina (CAS5633-20-5, vendido com o nome Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS124937-51-5, ou CAS 124937-52-6 para o tartrato, vendido com o nome Detrol), otilônio (porexemplo, como o brometo, CAS 26095-59-0, vendido com o nome Spasmomen), cloreto detróspio (CAS 10405-02-4) e solifenacina (CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2 para osuccinato também conhecido como YM-905 e vendido com o nome Vesicare).
Compostos adicionais são revelados em WO 2005/037280, WO 2005/046586 e WO2005/104745. As presentes combinações incluem, mas sem limitações:
iodeto de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
brometo de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-
azoniabiciclo[3.2.1]octano;
brometo de 4-[hidróxi(difenil)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano; e
brometo de (1R,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos que são revelados em USpedido de patente 60/487981, aqui incorporado na sua íntegra pela referência. Estesincluem, por exemplo:
iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrila;(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiônico;lodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano;brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol;
N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;lodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
1 -benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida;N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida;3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrila;iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzenossulfonamida;
[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanossulfonamida; e/ou
brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Compostos adicionais incluem:
iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; e/ou
brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Em uma modalidade a invenção fornece uma combinação compreendendo umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste junto com umantagonista de Exemplos de antagonistas de H1 incluem, sem limitação, amelexanox,astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina,efletirizina, clorfeniramina, clemastina, cilizina, carebastina, ciroeptadina, carbinoxamina,descarboetoxioratadina, doxiamina, dimetindeno ebastina, epinastina, efletirizina,fexofenadina, hiroxiina, cetotifeno loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina,mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina,prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina,particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina e fexofenadina. Em uma modalidadeadicional a invenção fornece uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável destes junto com um antagonista de H3 (e/ouagonista inverso). Exemplos de antagonista de H3 incluem, por exemplo, os compostosrevelados em WO2004/035556 e em WO2006/045416. Outros antagonistas do receptor dehistamina que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invençãoincluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor de H4, por exemplo, oscompostos revelados em Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).
Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação compreendendo umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste junto com umantagonista do receptor de CCR5, tal como 4,4-diflúor-N-((1S)-3-{3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)cicloexanocarboxamida:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação compreendendo umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste junto com umantagonista do receptor de CXCR3 tal como N-((1R)-1-{3-[4-(etilóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}etil)-N-(3-piridinilmetil)-2-{4-[(trifluormetil)oxi]fenil}acetamida:
<formula>formula see original document page 49</formula>
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou seu derivadofisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitáveis junto com um inibidor de PDE4.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou seu derivadofisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitáveis junto com um agonista de /?2-adrenoreceptor.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou seu derivadofisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitáveis junto com um corticosteróide.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou seu derivadofisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitáveis junto com um agonista de GR nãoesteroidal.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou seu derivadofisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitáveis junto com um anticolinérgico.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou seu derivadofisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitáveis junto com um anti-histamina.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou seu derivadofisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitáveis junto com um inibidor de PDE4 eum agonista β2-adrenoreceptor.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um composto da fórmula (I) e/ou um sal, solvato ou seu derivadofisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitáveis junto com um anticolinérgico e uminibidor de PDE-4.
As combinações referidas anteriormente podem convenientemente serapresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e assim formulaçõesfarmacêuticas compreendendo uma combinação da maneira definida anteriormente juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis representam um aspecto adicionalda invenção.
Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados tantoseqüencialmente quanto simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas oucombinadas. Em uma modalidade, os compostos individuais serão administradossimultaneamente em um formulação farmacêutica combinada. Doses apropriadas deagentes terapêuticos conhecidos serão facilmente percebidas pelos versados na tecnologia.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêuticacompreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um outro agenteterapeuticamente ativo.A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêuticacompreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um inibidor dePDE4.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêuticacompreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um agonista β2-adrenoreceptor.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêuticacompreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com umcorticosteróide.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêuticacompreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um agonista deGR não esteroidal.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêuticacompreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com umanticolinérgicos.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêuticacompreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um anti-histamina.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêuticacompreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com antagonista doreceptor de CXCR3.
A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, um farmacêutica combinaçãoda invenção junto com um antagonista do receptor de CCR5.
A invenção será agora descrita pela referência aos seguintes exemplos biológicosque são meramente ilustrativos e não devem ser considerados como uma limitação doescopo da presente invenção.
EXEMPLOS BILÓGICOS
Os efeitos inibitórios IL-8, e GRO-σ quimiocina de compostos da presente invençãosão determinados pelo seguinte ensaio in vitro:
Ensaios de ligação do receptor:
[1251] IL-8 (recombinante humano) foi obtido Cuidado de saúde de GE, comatividade específica 2000 Ci/mmol. Todas as outras substâncias químicas foram de grauanalítico. Altos níveis de receptores recombinante humanos CXCR1 (IL-8 tipo a) e CXCR2(IL-8 tipo β) foram individualmente expressos em células Ovário de hamster chinês nãoaderente (CHO) da maneira descrita anteriormente (Holmes, et ai, Science, 1991, 253,1278). As membranas foram preparadas de acordo com um protocolo descrito previamente,Haour, et a!., J. Biol. Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)), incorporado aqui pela referência atéo ponto exigido para preparar as presentes membranas, exceto que o tampão dehomogeneização foi modificado para Tris-HCL 40 mM (pH 7,5), MgS04 1 mM, EGTA 0.5mM (ácido etileno- glicol-bis(2-aminoetiléter)- N1N1N',N' tetra-acético), PMSF 1 mM (fluoretode σ-toluenossulfonila), Ieupeptina 2,5 mg/L e aprotinina 0,1 mg/mL. Células foramhomogeneizadas e centrifugadas a 2.000 rpm por 10 minutos. O sobrenadante foicentrifugado a 100.000 χ g por 1 hora. O sobrenadante foi descartado e membranasarmazenadas a -80 C. A concentração de proteína na membrana foi determinada usandoreagente BioRad de acordo com o protocolo dos fabricantes usando albumina sérica bovina(BSA) como um padrão.
Toda ligação de IL-8 foi conduzida usando Ensaios de proximidade de cintilação(SPA) usando microesferas aglutinina do germem do trigo em um formato de placa de 96poços. Membranas CHO-CXCR1 ou CHO-CXCR2 foram pré-incubadas com asmicroesferas no tampão de ligação por 30 minutos para tampão de 4 oC contido em tampãoBis-Trispropano 20 mM, pH 8,0, contendo MgS04 1 mM, EDTA 0,1 mM e NaCl 25 mM.Compostos foram diluídos em DMSO a 20 X a diluição final (concentração do composto finalentre 1 nM e 30 uM e concentração DMSO final de 5 %). O ensaio foi realizado em placa de96 poços (optiplate 96, Packard) a temperatura ambiente, em tampão de ligação commembranas 0,1 mL e CHAPS 0,04 % (3-[(3-colamidopropil) dimetilamônio]-1-propanossulfonato), BSA 0,0025 % e nM [1251] IL-8 0,23. Placas foram misturadas em umaplataforma por 1 hora, na extremidade de incubação as placas foram centrifugadas a 2.000rpm por 5 minutos e contadas em um contador Top Count. O receptor IL-8 Ra CXCR1 ouTipo I recombinante, é também referido aqui como o receptor não permissivo e o receptor IL-8 Ra CXCR2 ou Tipo II recombinante, é referido como o receptor permissivo.
Compostos exemplificados da fórmula (I), Exemplos 1 a 38, exibiu atividadeinibitória positiva neste ensaio a níveis IC50 < 30 uM, e serão considerados ativos.
Ensaio de Quimiotaxia:
As propriedades inibitórias in vitro destes compostos foram determinadas em umensaio de quimiotaxia de neutrófilo. Neutrófilos humanos primários foram isolados dosangue total periférico usando centrifugação de gradiente descontínua de Percoll,sedimentação de dextrano e Iise hipotônico. Os quimioatrativos IL-8 (CXCL8) ou GRO-a(CXCL1) foram colocados na câmara inferior de um câmara multi-poço 96 (ChemoTxSistema, Neuro Probe, Gaithersburg, MD). A concentração do agonista usada foi umaconcentração EC80. As duas câmaras são separadas por uma membrana de policarbonatode 5 μΜ. Quando os compostos desta invenção foram testados, eles foram pré-incubadoscom as células antes de colocação no topo do filtro. Quimiotaxia continuou naturalmente por45 minutos em um incubador umidificado a 37 oC com CO2 5 %. No final do período deincubação, a membrana foi removida e as células migradas na câmara inferior foramtransferidas para uma placa de 96 poços. Estas células foram medidas usando um ensaiode viabilidade de célula Iuminescente (Celltiter-GIo, Promega1 Madison, Wl). Cada amostrafoi testada em duplicata e cada composto repetido pelo menos três vezes. Células decontrole positivo foram células sem composto adicionado e representam a resposta quimiotática máxima. O controle negativo (não estimado) foi sem quimiocina adicionada àcâmara inferior. A diferença entre o controle positivo e o controle negativo representa aatividade quimiotática das células.
Exemplos 1 a 3 foram testados neste ensaio. Um composto seria considerado ativose valores IC50 fossem < 5 uM. Ensaio do Sangue Total Humano CD11 b:
Os compostos indicados foram testados por sua capacidade de inibir a expressãoinduzida de GROff de integrina CD11b nos neutrófilos no sangue total humano.
O sangue foi extraído (9 mL) usando uma linha borboleta e uma seringa de 10 mLcontendo 0,2 mL de Heparina sódica funcional. O sangue foi mantido a 37ºC até ser colocado no gelo na etapa 5 abaixo. Soluções de estoque do composto foram em seguidadiluídas por 12 vezes a concentração final máxima, 120 uM. Metade das diluições seriaisLog foram em seguida realizadas no veículo. Dez microlitros das diluições do composto ouveículo foram em seguida adicionados aos tubos de polipropileno 12 χ 75 apropriados. Cemmicrolitros do sangue total foram adicionados por tubo e incubados por 10 minutos em um banho de água de 37ºC com agitação inicial (suave) e novamente em 5 minutos. O estoqueGROafoi diluído 1:166.66 em BSA-DPBS 0,1 % em concentração "12 x" de 120 nM e 10 uLda diluição GROa ou BSA-DPBS 0,1 % foram adicionados aos tubos apropriados demaneira que a concentração GROa final de igualasse a 10 nM. Os tubos foram incubadospor 10 minutos a 37ºC com agitação manual suave e novamente em 5 minutos. Amostrasforam em seguida colocadas no gelo e 250 uL de diluição funcional CeIIFix resfriada no geloforam adicionados seguido por uma incubação de um minuto no gelo. Tubos Eppendorf de1,5 mL foram lidos durante a incubação de GROa adicionando o anticorpos apropriados.Cada tubo recebeu 10 uL de CDHb-FITC e 5 uL de CD16-PE, exceto para o controle deisotipo que recebeu 10 uL de lgG2a-FITC em vez de CD11b. A adição de 50 uL do sangue fixado de cada tubo foi adicionado ao tubo Eppendorf apropriado. Amostras foram incubadasnaturalmente em seguida por 20 minutos a 4ºC no escuro. A adição das misturassangue/anticorpo a 500 uL de DPBS frio feita ao tubo de poliestireno 12 χ 75 marcadoapropriadamente. A mistura resultante foi mantida no gelo. Estoque de LDS (10 uL) foiadicionado e a mistura foi incubada por 10 minutos a 4 °C. antes da análise de fluxo. As amostras foram mantidas em um ambiente escurecido. A adição de LDS foi escalonada àmedida que as amostras eram coletadas no citômetro de fluxo de maneira que todas asamostras corressem -10 a 20 minutos após a adição de LDS.
Vazão do meio foi usada para coleção de fluxo e o patamar de FL3 aumentou paraeliminar células sangüíneas vermelhas da análise usando o sinal LDS. A compensação decor foi adequadamente ajustada usando amostras não marcadas e amostras de uma corpara subtrair LDS derramado no PE e o derramado no PE no FITC e FITC no PE. Para ocitômetro BD LSR1 LDS=FL3, PE=FL2, FITC=FLI. Um mínimo de 2.000-3.000 evento quesatisfaz a entrada de granulócito por SSC vs. FSC e foram CD16 positivo pelo sinal FL2foram coletados.
Compostos exemplificados da fórmula (I), Exemplos 1-3, 12, 17, 18, 23 e 26apresentaram atividade iníbitória positiva neste ensaio em valores IC50 de < 5 uM, e seriamconsiderados ativos. Compostos de Exemplos 1-3, 12, 17, 18, 23 e 26 testados no ensaioanterior tiveram um valor IC50 de cerca de 2 uM a cerca de 0,5 uM.
Mobilização de cálcio em células CHO-K1 estáveis que expressam CXCR2 e Gq16:
Células CHO-K1 estáveis que expressam CXCR2 e Ga16_cresceram até 80 % deconfluência em DMEM/F12 (HAM's)1:1, p/ FCS 10 % (inativadas no calor), L-glutamina p/ 2mM, G418 p/ 0,4 mg/mL mantendo ainda a 37 0C em um incubador de CO2 5 %. Vinte quatrohoras antes do ensaio, células foram colhidas e plaqueadas, 40.000 células por poço, emuma placa de fundo claro, parede preta de 96 poços, (Packard View) e retornado para oincubador de CO2. No dia do ensaio, compostos foram serialmente diluídos em DMSO 100% até 300 X a concentração do ensaio desejada. O meio de crescimento é separado poraspiração de células e substituído com 100 uL de meio carregado (EMEM com sais Earl"sp/L-Glutamina, BSA 0,1 %, (Bovuminar Cohen Fraction Vfrom Seriologicals Corp.), coranteindicador fluorescente de éster Fluo-4-acetoximetílico 4 uM (Fluo-4 AM, from MolecularProbes), e probenecida 2,5 mM) e incubado por 1 hora a 37 0C em incubador de CO2. Meiocarregado foi aspirado e substituído com 100 uL de EMEM com sais de Earfs p/L-Glutamina, gelatina 0,1 %, e probenecida 2,5 mM e incubado por mais 10 minutos.Composto serialmente diluído (3 uL) em DMSO a 300 X foi transferido para uma placa de 96poços contendo 297 micro litros de KRH (NaCI 120 mM, KCI 4,6 mM, KH2PO41,03 mM,NaHCO3 25 mM, CaCI2 1,0 mM, MgCI2 1,1 mM, Glicose 11 mM, HEPES 20 mM (pH 7,4))probenecida ρ/ 2,5 mM e gelatina 0,1 % (composto agora a 3 X). O meio foi separado dascélulas por aspiração, e as células lavadas 3 vezes com KRH probenecida p/ 2,5 mM, p/gelatina 0,1 %. KRH (100 uL ) probenecida p/ 2,5 mM com gelatina 0,1 % foi adicionado apoços, então 50 uL de 3 X composto em KRH probenecida p/ 2,5 mM e gelatina 0,1 % foramadicionados aos poços (composto agora a 1 X) e incubados a 37 0C no incubador de CO2por 10 minutos. Placas foram colocadas em FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader,Molecular Devices, Sunnyvale CA) para análise da maneira descrita previamente (Sarau etal., 1999). A porcentagem de mobilização de Ca2+ induzido por IL-8 humano máximoinduzido por IL-8 1,0 nM, um EC8O con. para CXCR2, foi determinada para cadaconcentração de composto e o IC50 calculado como a concentração de composto teste queinibe 50 % da resposta máxima induzida por IL-8 1,0 nM. Exemplos 1-38 exibiram atividadeinibitória positiva neste ensaio a valores IC50 de < 10 uM e seriam considerados ativo.
Compostos 1-38 testados pelo ensaio anterior tiveram um IC50 de cerca de 6.000 nM a cercade 5nM.
A descrição anterior revela totalmente a invenção incluindo modalidades preferidasdestes. Modificações e melhorias das modalidades especificamente reveladas aqui estão noescopo das seguintes reivindicações. Sem elaboração adicional, acredita-se que versadosna tecnologia possam, usando a descrição apresentada, utilizar a presente invenção emtoda sua abrangência. Portanto, os Exemplos aqui devem ser meramente ilustrativos, e deforma nenhuma uma limitação do escopo da presente invenção. As modalidades dainvenção em que uma propriedade exclusiva ou privilégio é reivindicada são definidas aseguir.

Claims (33)

1. Composto, de acordo com a fórmula (I):<formula>formula see original document page 56</formula> CARACTERIZADO pelo fato de queX é selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquilaC1-3, alcóxiC1-3, ciano,CF3, e OCF3;R2 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3^1 fenila e heteroarila, emque as frações fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas, uma vez ou duasvezes, independentemente, por um substituinte selecionado do grupo que consiste emalquilaC1-3, halogênio, CF3, OCF3, fenilóxi e benzilóxi; ouR2 representa fenila substituído por metilenodióxi ou por (di-halo-substituídos)-metilenodióxi;R1 representa heterociclilaC4-8(CH2)n, em que a fração heterociclila é opcionalmentesubstituída, independentemente, uma vez ou duas vezes, por um substituinte selecionadodo grupo que consiste em alquilaC1-3, C(O)OR4 e C(O)R5;R4 e R5 são, independentemente, alquilaC1-3; en é 0 ou 1;ouR1 é selecionado dos seguintes sistemas de anel (a-k):<formula>formula see original document page 56</formula>em que R3 é H ou alquilaC1-3;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queX é halogênio.
3. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queX é Cl.
4. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é fenila, opcionalmente substituído, independentemente, uma vez ou duas vezes, por umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em alquilaCi.3, halogênio, OCF3 e fenilóxi.
5. Composto, de acordo com reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é selecionado do grupo que consiste em 3-flúor-2-metilfenila, 2-trifluormetiloxifenila, 2-cloro-3-fluorfenila, 2-etilfenila ou 2-feniloxifenila.
6. Composto, de acordo com reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo, fato de queR2 é 3-flúor-2-metilfenila ou 2-cloro-3-fluorfenila.
7. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é piridila, opcionalmente substituído uma vez por halogênio.
8. Composto, de acordo com reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é 2-cloro-3-piridila.
9. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ηé 0 e R1 é heterociclila.
10. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é selecionado do grupo que consiste em azetidinila, piperidinila e pirrolidinila.
11. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de quen é 1 e R1 é pirrolidinila.
12. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é 3-exo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il ou 3-exo-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-ila.
13. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queé selecionado do grupo que consiste em:N-(4-cloro-2-hidróxi-3-{[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]fenil}-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil}uréia;N-[3-(3-azetídinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-meN-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)uréia;N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-NX2-cloro-3-piridinil)uréia;N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-(2-cloro-3-fIuorfenil)-N44-cloro-2-hidróxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]fenil}ureia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-etilfenil)uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil}ureia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-etilfenil)uréia;N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2,2-diflúor-4-il)uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N43-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-etilferiil)uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil]-fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)-ureia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-{2-[(trifluormetil)óxi]fenil}uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;piperidinocarboxilato de 4-{[6-cloro-3-({[(3-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1- etila;N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil]ureia;piperidinocarboxilato de 4-({6-cloro-2-hidróxi-3-[({[2-(fenilóxi)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}sulfonil)-1 etila;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]uréia;piperidinocarboxilato 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1- etila;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'44-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}uréiaN-(2-cloro-3-fluorfenil)-NX4-doro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-NX3-flúor-2-metilfenil]ureia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfo^N-(2-cloro-3-fIuorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3^iperidinilsulfonil)fenil]uré eN-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3^iperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)uréia;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
14. Composto, de acordo com reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em:N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)uréN-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-[2-(fenilóxi)fenil]uréia;piperidinocarboxilato de 4-{[6-cloro-3-({[(3-flúor-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1- etila;N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfénil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N43-flúor-2-metilfenipiperidinocarboxilato de 4-({6-cloro-2-hidróxi-3-[({[2-(fenilóxi)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}sulfonil)-1- etila;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-[2-(fenilóxi)feniN-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]uréia;piperidinocarboxilato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorfenil)amino]carbonil}amino)--2-hidroxifenil]sulfonil}-1 - etila;N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'44-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3^irrolidinilsulfonil]fenil}uréiN-(2-cloro-3-fluorfenil)-NX4-cloro-2-hidróxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-metilfenil^N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-NX2-cloro-3-piridiniN-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'44-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3^iperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréia^N-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]uréia; eN-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-pipéridinilsulfonil)fenil]-N42,3-diclorofenil)uréia;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
15. Composto, de acordo com reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em:N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-NX3-flúor-2-metilfenil)uréia;N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil^N-(2-cloro-3-fIuorfenil)-N'-{4-cIoro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}uréia;N-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3^iperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-flúor-2-metilfenil)uréraN-(2-cloro-3-fluorfenil)-N'-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]uréia; eN-[4-cloro-2-hidróxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)uréia;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
16. Composto, de acordo com reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em:N-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-flúor-2-metilfeniON-{4-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-NX2-cloro-3-piridin eN-(2-cloro-3-fluorfenil)-N44-cloro-2-hidróxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}uréou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16,CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal decloridrato.
18. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendeum composto, de acordo com reivindicação 1 ou 13, e um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
19. Composto, de acordo com reivindicação 1 ou 13, CARACTERIZADO pelo fatode que é para uso como uma substância terapêutica ativo.
20. Composto, de acordo com reivindicação 1 ou 13, CARACTERIZADO pelo fatode que é para uso no tratamento de uma doença mediada por quimiocina, em que aquimiocina se liga a um receptor IL-8 a ou β em um mamífero.
21. Composto, de acordo com reivindicação 1 ou 13, CARACTERIZADO pelo fatode que é para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste emasma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou síndrome do desconforto respiratório doadulto.
22. Uso de um composto, de acordo com reivindicação 1 ou 13, na fabricação deum medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso no tratamento dedoença mediada por quimiocina.
23. Uso de um composto, de acordo com reivindicação 1 ou 13, na fabricação deum medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso no tratamento dedoença mediada por quimiocina em que a doença é selecionada do grupo que consiste emasma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou síndrome do desconforto respiratório doadulto.
24. Método de tratar uma doença mediada por quimiocina, em que a quimiocina seliga a um receptor de IL-8 a ou β em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de quemétodo compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade efetiva de um compostode acordo com reivindicação 1 ou 13.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de queo mamífero é afligido com uma doença mediada por quimiocina selecionada do grupo queconsiste em psoríase, dermatite atópica, osteoartrite, artrite reumatóide, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, doença dointestino inflamatório, doença de Crohn, colite ulcerativa, acidente vascular cerebral, choqueséptico, choque endotóxico, sepse gram negativa, síndrome do choque tóxico, lesão dareperfusão cardíaca e renal, glomerulonefrite, trombose, reação de enxerto versushospedeiro, doença de Alzheimer, rejeição a aloenxerto, malária, restinose, angiogenese,aterosclerose, osteoporose, gingivite, doenças virais tais como rinovírus e liberaçãoindesejada de células tronco hematopoiéticas.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de queo mamífero é afligido com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou síndrome dodesconforto respiratório do adulto.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de queo mamífero é afligido com doença pulmonar obstrutiva crônica.
28. Combinação farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendeum composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 13 e um ou mais ingredientesterapêuticos adicionais.
29. Combinação, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fatode que o ingrediente terapêutico adicional é um antagonista do receptor de CXCR3 ou umantagonista do receptor de CCR5.
30. Método de sintetizar um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 13,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:A) oxidar um sulfeto de acordo com a fórmula (II):<formula>formula see original document page 61</formula>com um sulfona de acordo com a fórmula (III):<formula>formula see original document page 62</formula>Β) hidrolisar o sulfona com um aminofenol de acordo com a fórmula (IV):<formula>formula see original document page 62</formula>C) expor o aminofenol a um isocianato ou precursor de isocianato para gerar oproduto final.
31. Intermediário, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo queconsiste nas fórmulas (II):<formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula>
32. Método de sintetizar um composto, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que a fração R1 é protegida por um grupo de proteção deácido lábil que é removido e subseqüentemente ré-introduzido.
33. Intermediário selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que Boc representa um grupo de proteção lábil deácido.
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