BRPI0709769A2

BRPI0709769A2 - implantes para o tratamento de estados associados À dopamina

Info

Publication number: BRPI0709769A2
Application number: BRPI0709769-7A
Authority: BR
Inventors: Terri B Sebree; Steven J Siegel
Original assignee: Nupathe Inc; Univ Pennsylvania
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2011-07-26
Also published as: KR101446813B1; ES2402376T3; US10278916B2; AU2007235232A1; HK1206262A1; CA2648479A1; IL194506A0; US20080152693A1; AU2007235232B2; BRPI0709769B1; WO2007117687A2; JP2013177425A; SI2010184T1; BRPI0709769B8; MX2008012683A; US8475829B2; EP2010184A4; CN101478971A; PL2010184T3; HK1125850A1

Abstract

IMPLANTES PARA O TRATAMENTO DE ESTADOS ASSOCIADOS A DOPAMINA São descritos implantes biodegradáveis compreendendo compostos que modulam a dopamina.

Description

"IMPLANTES PARA O TRATAMENTO DE ESTADOS ASSOCIADOS ADOPAMI NA"

PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

Este pedido de patente reivindica prioridade para o pedido de patente provisórioU.S. No de série 601789.961 depositado em 6 de abril de 2006; cujos conteúdos estão aquiincorporados pela referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Doença de Parkinson é uma doença degenerativa progressiva do sistema nervosocentral. O risco de desenvolver doença de Parkinson aumenta com a idade e indivíduos afe-tados são adultos acima de 40 anos. A doença de Parkinson ocorre em todas as partes domundo, e afeta mais que um milhão de indivíduos nos Estados Unidos somente.

Embora a causa primária da doença de Parkinson não seja conhecida, ela é carac-terizada por degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra. A substâncianegra é uma porção do cérebro inferior, ou tronco cerebral, que ajuda a controlar movimen-tos voluntários. Acredita-se que a escassez da dopamina no cérebro causada por perdadestes nèurônios causa os sintomas da doença observável.

Os sintomas da doença de Parkinson variam de paciente para paciente. O sintomamais comum é uma insuficiência de movimento, por exemplo, rigidez caracterizada por umamaior tensão dos músculos esqueléticos voluntários. Sintomas adicionais incluem tremor derepouso, bradiquinésia (diminuição do movimento), equilíbrio fraco e problemas para cami-nhar. Sintomas secundários comuns incluem depressão, distúrbio do sono, vertigem, postu-ra interrompida, demência, e problemas com a fala, respiração e deglutição. Os sintomas setornam progressivamente piores e finalmente resultam em morte.

Tratamentos cirúrgicos disponíveis para a doença de Parkinson incluem palidotomi-a, transplantes de tecido cerebral, e estímulo do cérebro profundo. Tais tratamentos sãoobviamente procedimentos altamente invasivos acompanhados pelo risco usual de cirurgiano cérebro, incluindo acidente vascular, perda parcial da visão, dificuldades de fala e deglu-tição e confusão.

Uma variedade de tratamentos quimioterapêuticos para a doença de Parkinsontambém são disponíveis. Talvez o mais bem conhecido seja administração de levodopa, umprecursor da dopamina. Embora a administração de levodopa possa resultar em uma melho-ra drástica nos sintomas, pacientes podem apresentar vários efeitos colaterais, incluindonáusea e vomito. A administração de carbidopa concorrente com levodopa é uma melhorasignificativa, com a adição de carbidopa que inibe o metabolismo de levodopa no intestino,fígado e outros tecidos, permitindo assim que mais levodopa alcance o cérebro. Abordagensterapêuticas adicionais incluem o uso de agonistas de dopamina, tais como ropinirol, pergo-lida e apomorfina.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para tratar um sujeitode um estado associado à dopamina. O método inclui administrar a um sujeito um implantebiodegradável. O implante compreende uma quantidade efetiva de um composto que modu-la dopamina para o tratamento de um estado associado à dopamina.

Em uma outra modalidade, a invenção inclui um implante biodegradável, que incluium composto que modula dopamina e um polímero biodegradável.

Ainda em uma outra modalidade, a invenção também diz respeito, pelo menos emparte, a um método para manter um nível plasmático terapêutico de um composto que mo-dula dopamina em um sujeito. O método inclui administrar ao sujeito um implante compre-endendo um polímero biodegradável e o composto que modula dopamina, de maneira talque o nível plasmático do composto seja mantido por pelo menos um dia.

Em uma modalidade adicional, a invenção também diz respeito, pelo menos emparte, a um método para tratar um sujeito de doença de Parkinson. O método inclui adminis-trar a um sujeito um implante biodegradável, em que o implante compreende uma quantida-de efetiva de ropinirol para tratar doença de Parkinson.

Em uma outra modalidade adicional, a invenção também inclui um implante biode-gradável, compreendendo ropinirol e um polímero biodegradável.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

A figura 1 é um gráfico que mostra os padrões de liberação de implante 40 % deropinirol/60 % de PLA com revestimentos de 85:15 de PLGA (+) e 100 de PLA (X).

A figura 2 é um gráfico que mostra os padrões de liberação de 40 % de ropinirolcom 30 % de PCL-L (PCL de baixo peso molecular) e 30 % de PCL-M (PCL de peso mole-cular médio).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um método para tratar um sujeito deum estado associado à dopamina. O método inclui administrar ao sujeito um implante bio-degradável, que compreende uma quantidade efetiva de um composto que modula dopamina.

O termo "estado associado à dopamina" inclui estados que podem sr tratados pelaadministração de um composto que modula dopamina ou de outra maneira associado à pre-sença ou ausência de dopamina. Exemplos de estados associados à dopamina incluem do-ença de Parkinson, desordem de déficit de atenção (ADD), desordem de hiperatividade dedéficit de atenção (ADHD), autismo, desordem de desenvolvimento pervasivo (PDD), sín-drome de Asberger, parkinsonismo induzido pela toxina, parkinsonismo induzido pela doen-ça, disfunção erétil, síndrome das pernas inquietas, e hiperprolactinemia. O termo "Parkin-sonismo" inclui condições resultantes de lesão ao sistema nervoso central que podem fazercom que um indivíduo apresente sintomas similares aos da doença de Parkinson. Parkinso-nismo pode resultar, por exemplo, da exposição à toxina, por exemplo, administração demonóxido de carbono ou posicionamento de manganês ou MPTP, ou de uma condição dedoença, tal como encefalite.

O termo "composto que modula dopamina" inclui tanto agonistas quanto antagonis-tas de dopamina. Em uma modalidade adicional, o composto que modula dopamina é umagonista da dopamina. Exemplos de agonistas de dopamina incluem compostos que sãocapazes de se ligar a um ou mais subgrupos do receptor de dopamina, resultando em efeitoterapêutico benéfico em um indivíduo tratado com o agonista. Os agonistas de dopaminapodem ser agonistas para pelo menos os subgrupo D2 de receptores da dopamina, e tam-bém podem ser agonistas de receptores D1 e/ou D3. Exemplos de compostos que modulama dopamina da invenção incluem apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina, pramipexol,compostos de 4-alquilamino-2(3H)-indolona (por exemplo, ropinirol), rotigotina, docarpami-na, tergurida, cabergolina, levodopa, sferamina, romergolina, carmoxirol, zelandopam, su-manirol, sibenadet, e combinações de dois ou mais destes agonistas de dopamina. Sais,ésteres, promedicamentos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveis destes compostostambém estão incluídos. Em uma modalidade adicional, o composto agonista da dopamina éropinirol.

O termo "composto de 4-alquilamino-2(3H)-indo!ona" inclui compostos da fórmula(I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

R é amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, benzilamino, dibenzilamino, arilalquilamino, ou diarilalquilamino; R11 R2 e R3são cada um independentemente hidrogênio ou alquila; e

η é 1, 2, ou 3, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em uma modalidade adicional, R é 4-hidroxifenetilamino ou di-(4-hidroxifenetilamino). Em uma outra modalidade adicional, R é amino, di-npropilamino, n-propil-n-butilamino ou 4-hidroxifenetilamino. Em uma modalidade, R1, R2, e R3 são cadaum alquila inferior (por exemplo, 1-6 carbonos). Em uma outra modalidade adicional, R1, R2,e R3 são cada um hidrogênio. Ainda em uma outra modalidade adicional, η é 2. Em umamodalidade, o composto de fórmula (I) é 4-(2-di-n-propilaminoetil)-2(3H)-indolona ("ropini-rol") ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

O termo "alquila inferior" inclui grupos de cadeia reta e ramificada de 1-6 carbonos,preferivelmente metila, etila, propila, ou butila para cada alquila em R e de 1-4 carbonos,preferivelmente metila, para cada um de R11 R2 e R3.

Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que modulam adopamina também são parte desta invenção. Os sais são preparados por métodos bem co-nhecidos na tecnologia e são formados com ácidos tanto inorgânicos quanto orgânicos, porexemplo: ácidos maléico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetilenos-salicílico, metanossulfônico, etanodissulfônico, acético, oxálico, propiônico, tartárico, salicíli-co, cítrico, glicônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-aminobenzóico,glutâmico, benzenossulfônico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, cicloexilsulfâmico, fosfórico enítrico. Os sais hidroálicos podem ser convenientemente usados.

Os produtos alquilados podem ser preparados por alquilação dos compostos paisde amino de fórmula I em que R é amino ou um amino secundário. Por exemplo, os produ-tos N-alquilados, fórmula I quando R é um amino secundário ou terciário, são conveniente-mente preparados por alquilação redutiva usando, por exemplo, o aldeído em uma ou duasquantidades equivalentes molares em condições de redução, tais como em condições dehidrogenação catalítica sobre um catalisador de paládio ou platina ou, tal como usando for-maldeído-ácido fórmico quando R é dimetilamino.

N-alquilação, tal como o uso de um haleto de alquila ou benzila na presença de umagente de ligação ácido, pode ser usada em condições padrão brandas. A proteção do hi-drogênio do amido no anel também é usada durante a alquilação, se necessário, da formaconhecida na tecnologia.

Substituintes alquila nas posições 1 ou 3 do anel de indolona são introduzidos for-mando os derivados de lítio na posição do anel, tal como o uso de butil lítio, seguido pelareação com um haleto de alquila inferior, especialmente um iodeto de alquila.

O termo "implante" inclui dispositivos cirurgicamente implantáveis compostos deuma ou mais seções. As seções podem ser de qualquer tamanho que permite que o implan-te desempenhe sua função pretendida. Em uma modalidade, as seções e/ou implante sãoremovíveis do sujeito. Em uma outra modalidade, o implante é composto de 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, ou mais seções distintas. Em uma outra modalidade, a seção pode ser em formade bastão. Em uma modalidade adicional, o implante é composto de um polímero biocompa-tível e/ou biodegradável. Preferivelmente, os implantes são removíveis em todo o período detempo quando o composto que modula dopamina é liberado ao sujeito em níveis terapêuti-cos. As seções podem ser modeladas na forma de bastões, discos, meia-lua, cones, esferasou qualquer outra forma que permite que o implante desempenhe sua função pretendida.Em uma modalidade, as seções são macroscópicas (por exemplo, pelo menos 1 mm dediâmetro). Em uma modalidade adicional, as seções são em forma de bastão. Em uma outramodalidade adicional, o diâmetro das seções são cerca de 0,5 a cerca de 5 mm de diâmetroe cerca de 0,5 cm a cerca de 10 cm de comprimento. Em uma outra modalidade adicional, odiâmetro das seções é cerca de 0,5 a cerca de 5 mm de diâmetro e cerca de 0,5 cm a cercade 5 cm de comprimento. Em uma outra modalidade adicional, as seções são cerca de 1mm a cerca de 3 mm de diâmetro e cerca de 1 cm a cerca de 3 cm de comprimento.

Em certas modalidades, o termo "implante" também inclui micropartículas. As mi-cropartículas são partículas de uma forma esférica, embora algumas vezes as micropartícu-las possam ser irregularmente modeladas. As micropartículas podem variar no tamanho,variando de submicron a 1 mm ou menos. Em uma modalidade adicional, as micropartículassão 1-500 microns, mais preferivelmente, 25-180 microns, e são preparadas de maneira talque a administração das micropartículas a um sujeito possa ser realizada com uma agulhade calibre padrão.

As micropartículas podem ser administradas a um sujeito em uma única administra-ção, liberando o medicamento de uma maneira constante ou pulsada no sujeito e eliminandoa necessidade de injeções repetitivas. As micropartículas podem ser misturadas por tama-nho ou por tipo, de maneira a fornecer a distribuição do composto que modula dopamina aosujeito de uma maneira multifásica e/ou de uma maneira que fornece diferentes agentes aosujeito em diferentes tempos, ou uma mistura de agentes ao mesmo tempo.

As micropartículas podem ser preparadas por qualquer método capaz de produzirmicropartículas. Um método de preparação é o descrito na patente U.S. No. 4.389.330. Nes-te método o composto é dissolvido ou disperso em um solvente apropriado. O material dematriz polimérica é adicionado ao meio contendo o composto em uma quantidade relativa àsua carga desejada. Opcionalmente, todos os ingredientes do produto de micropartículapodem ser misturados juntos no meio solvente.

Solventes para o composto e o material de matriz polimérica que podem ser em-pregados incluem solventes orgânicos, tal como acetona; hidrocarbonetos halogenados, talcomo clorofórmio, cloreto de metileno, e similares; compostos de hidrocarboneto aromático,compostos de hidrocarboneto aromático halogenado; éteres cíclicos; álcool, tal como álcoolbenzílico; acetado de etila; e similares.

O termo "biodegradável" inclui implantes que compreendem polímeros que degra-dam por processos corporais a produtos prontamente descartáveis pelo corpo e, vantajosa-mente, não se acumulam no corpo. Os produtos da biodegradação também devem ser bio-compatíveis com o corpo no mesmo sentico que a matriz polimérica é biocompatível com ocorpo. Exemplos adequados de polímeros biodegradáveis incluem poli(ácido glicólico), ácidopoli-D,L-lático, ácido poli-L-lático (PLA), copolímeros dos seguintes (por exemplo, PLGA, porexemplo, 85:15 PLGA, 75:25 PLGA, 50:50 PLGA, etc.), poli(ácidos carboxílicos alifáticos),copolioxalatos, policaprolactona (PCL), polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetais),poli(ácido lático-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidri-dos, e polímeros naturais incluindo albumina, caseína, e ceras, tais como, glicerol mono- ediestearato, e similares. Além disso, alguns polímeros também podem ser modificados commodificações na capa da extremidade, tais como capas de alquila. Tais capas da extremida-de são descritas em Journal of Controlled Release 52 (1998) 53-62 e Journal of ControlledRelease 67 (2000) 281 292, cujos conteúdos estão aqui incorporados pela referência.

Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado de maneira que ele intera-ge com o composto que modula dopamina por meio de interações iônicas. Estas interaçõespodem retardar a liberação de um composto carregado ou ionicamente ativo que moduladopamina. Por exemplo, um composto positivamente carregado que modula dopamina, talcomo HCI ropinirol pode interagir com um polímero negativamente carregado.

Em uma modalidade, o implante é composto de um polímero que é biocompatível.O termo "biocompatível" inclui polímeros que são atóxicos ao corpo humano, não são carci-nogênicos, e não induzem significativamente a inflamação em tecidos corporais.

Em uma modalidade, o polímero compreende polilactídeo ou um copolímero com-preendendo polilactídeo, tal como dl(polilactídeo-co-glicolídeo). Exemplos de tais polímerosbiodegradáveis incluem os que compreendem cerca de 30 a 100 % de polilactídeo e 0 a 70 %de poliglicolídeo. O copolímero e o composto que modula dopamina podem ser fabricadosem um implante por meio de fundição de solvente e moldagem por compressão. Em umamodalidade, os polímeros individuais e o composto são dissolvidos em um solvente orgânicoe solvente fundido em uma temperatura na qual o solvente evapora por um período de tem-po que permite completa secagem da mistura polímero-composto. A completa secagem po-de ser estimada pesando o material no início da fundição do solvente e no final da fundiçãodo solvente para garantir que todo solvente evapore. Pode-se observar que deve-se tomarcuidado para formar uma mistura homogênea para evitar a criação de áreas macroscópicasde altas concentrações do composto que modula dopamina que pode resultar em "liberaçãoexcessiva do medicamento."

Em uma modalidade adicional, os implantes da invenção podem adicionalmentecompreender um revestimento hidrofóbico que pode compreender um ou mais polímeroshidrofóbicos. Exemplos de tais polímeros hidrofóbicos incluem PLGA (incluindo, mas semlimitações, 85:15 PLGA, 75:25 PLGA, 50:50 PLGA, etc.), policapralactona (PCL), PLA1 etil-celulose, e combinações e co-polímeros destes (incluindo, mas sem limitações, PLGA-co-PCL e PLA-co-PCL). Em uma modalidade adicional, os polímeros hidrofóbicos são selecio-nados para reduzir permeabilidade à água do implante e diminuir a liberação do compostoque modula dopamina. O revestimento hidrofóbico pode ser aplicado ao implante revestindopor imersão o implante em uma solução do polímero (por exemplo, um 10 % de solução dePLA). Em uma outra modalidade adicional, o revestimento hidrofóbico é selecionado de ma-neira ral que o medicamento seja distribuído gradualmente em vez de com uma arrancadainicial (por exemplo, a quantidade de medicamento administrada no primeiro dia ou semanaé significativamente mais (por exemplo, cerca de 50 % ou mais, cerca de 75 % ou mais, cer-ca de 100 % ou mais, cerca de 200 % ou mais ou cerca de 500 % ou mais) que a taxa deliberação do medicamento duas ou três semanas depois da implantação.

O composto que modula concentrações de dopamina pode variar de cerca de 5 % acerca de 95 %, de cerca de 10 % a cerca de 80 %, de cerca de 20 % a cerca de 60 %, ou decerca de 30 % a cerca de 50 % no implante dependendo do período de liberação. Em umamodalidade adicional, o composto que modula concentração de dopamina é cerca de 20 %ou cerca de 40 %.

Em uma modalidade adicional, o implante libera cerca de 0,05 %, cerca de 0,1 %,cerca de 0,5 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %,cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 %, cerca de 5,5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %,cerca de 7,5 %, cerca de 8 %, cerca de 8,5 %, cerca de 9 %, cerca de 9,5 % ou cerca de 10% do composto que modula dopamina no implante por dia.

O termo "sujeito" inclui animais (por exemplo, mamíferos, por exemplo, gatos, cães,cavalos, porcos, vacas, ovelha, roedores, coelhos, esquilos, ursos, primatas (por exemplo,chimpanzés, gorilas, e humanos)) que são capazes de (ou atualmente) sofrem de estadosassociados à dopamina. Também inclui modelos de animal transgênicos. Em uma modali-dade adicional, o sujeito é um humano que sofre de doença de Parkinson ou parkinsonismoinduzido por doença ou toxina.

O termo "tratado," "tratando" ou "tratamento" inclui tratamento terapêutico e/ou profi-lático de um estado associado à dopamina. O tratamento inclui a diminuição ou alívio depelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado associado à dopamina. Por e-xemplo, tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas do estado associado àdopamina ou completa erradicação.

A linguagem "quantidade efetiva" do composto que modula dopamina é a quantida-de necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um estado associado à dopamina em umsujeito, por exemplo, prevenir os vários sintomas morfológicos e somáticos de um estadoassociado à dopamina em um sujeito. A quantidade efetiva pode variar dependendo de fato-res, tais como tamanho e peso do sujeito, do tipo de enfermidade, ou do composto particularque modula dopamina. Por exemplo, a escolha do composto que modula dopamina podeafetar o que constitui uma "quantidade efetiva".

O termo "quantidade efetiva" também inclui a quantidade do composto que moduladopamina que renderá uma resposta terapêutica desejada, por exemplo, um nível ou quan-tidade para reduzir sintomas de um estado associado à dopamina, tais como doença deParkinson e/ou maiores períodos de efetividade terapêutica (períodos "ligado") para um pa-ciente que passa por terapia dopaminérgica crônica para doença de Parkinson idiopática ouparkinsonismo induzido pela doença ou toxina, ou tratamento benéfico, isto é, redução oualívio de sintomas adversos ou indesejáveis de uma condição tratável com um agonista dadopamina, tais como disfunção erétil, síndrome das pernas inquietas, ou hiperprolactinemia.Para o tratamento de doença de Parkinson ou parkinsonismo, a efetividade é freqüentemen-te associada à redução nas flutuações "ligado"/"desligado" associadas a um regime de tra-tamento de doença de Parkinson particular, tal como por exemplo, administração de Ievodo-pa crônica. Uma quantidade que é "terapeuticamente efetiva" para um sujeito particular podedepender de tais fatores como uma idade do sujeito, peso, fisiologia e/ou o sintomas oucondição particulares a ser tratados, e poderão ser verificados por um profissional médico.

Em uma modalidade adicional, a quantidade efetiva do composto que modula do-pamina é a quantidade necessária para atingir uma concentração plasmática do compostoque modula dopamina de cerca de 0,5 a cerca de 100 ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 90ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 80 ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 70 ng/mL, de cercade 0,5 a cerca de 60 ng/mL, de cerca de 0,5 a cerca de 50 ng/mL, 1 ng/mL a cerca de 40ng/ml, cerca de 1 ng/mL a cerca de-30 ng/mL, cerca de 1 ng/mL a cerca de 20 ng/mL, 1ng/mL a cerca de 15 ng/mL, ou cerca de 2,5 ng/mL a cerca de 10 ng/mL. Em uma modali-dade adicional, a quantidade efetiva é efetiva para manter a concentração plasmática men-cionada anteriormente por pelo menos um dia ou mais, uma semana ou mais, duas sema-nas ou mais, três semanas ou mais, quatro semanas ou mais, seis semanas ou mais, doismeses ou mais, três meses ou mais, quatro meses ou mais, cinco meses ou mais, seis me-ses ou mais, sete meses ou mais, oito meses ou mais, nove meses ou mais, dez meses oumais, onze meses ou mais, doze meses ou mais, ou mais de um ano ou mais.

O termo "administrar" inclui administrar cirurgicamente, implantar, inserir ou injetar oimplante (ou seções deste) em um sujeito. O implante (ou seção) pode ser localizado subcu-tânea, intramuscularmente ou localizado em uma outra localização no corpo que permiteque o implante desempenhe sua função pretendida. Geralmente, implantes (ou seções) sãoadministradas por implante subcutâneo em locais incluindo, mas sem limitações, o antebra-ço, costas ou abdome de um sujeito. Outros locais adequados para administração podemser prontamente determinados por um profissional médico. Múltiplos implantes ou seçõespodem ser administrados para atingir uma dosagem desejada para tratamento.

Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a um implante biodegradável,compreendendo um composto que modula dopamina e um polímero biodegradável. Em umamodalidade adicional, o implante compreende uma quantidade efetiva de um composto quemodula dopamina para tratar um estado associado à dopamina, tal como doença de Parkinson.Em uma modalidade adicional, o composto que modula dopamina está presente emuma quantidade no implante que é efetiva para manter um nível plasmático efetivo do com-posto. Em uma modalidade adicional, o nível plasmático efetivo é pelo menos 1 ng/mL porpelo menos um dia, uma semana, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cincomeses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses ou dozemeses ou mais. Em uma modalidade adicional o nível plasmático do composto que moduladopamina é entre cerca de 1 ng/mL e cerca de 100 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 90ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 80 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 70 ng/mL, cercade 1 ng/mL e cerca de 60 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 50 ng/mL, cerca de 1 ng/mL ecerca de 40 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 30 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 20ng/mL, ou cerca de 1 ng/mL e cerca de 10 ng/mL.

Em uma outra modalidade, a invenção também inclui um método para manter umnível plasmático efetivo de um composto que modula dopamina em um sujeito. O métodoinclui administrar ao sujeito um implante compreendendo um polímero biodegradável e umcomposto que modula dopamina, de maneira tal que o nível plasmático do dito compostoseja mantido por pelo menos um dia. Em uma modalidade adicional, a quantidade efetiva éentre cerca de 1 ng/mL e cerca de 100 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 90 ng/mL, cercade 1 ng/mL e cerca de 80 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 70 ng/mL, cerca de 1 ng/mL ecerca de 60 ng/mL, 1 ng/mL e cerca de 50 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 40 ng/mL,cerca de 1 ng/mL e cerca de 30 ng/mL, cerca de 1 ng/mL e cerca de 20 ng/mL, ou cerca de1 ng/mL e cerca de 10 ng/mL. Em uma outra modalidade, os níveis plasmáticos são manti-dos por pelo menos um dia, uma semana, um mês, dois meses, três meses, quatro meses,cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses oudoze meses ou mais.

A invenção também diz respeito aos métodos compreendendo administrar agentessecundários em combinação com os implantes biodegradáveis da invenção. Os agentessecundários podem ser quaisquer agentes que melhoram ou aumentam a efetividade dotratamento do estado associado à dopamina e/ou reduzem a inflamação no local da admi-nistração do implante biodegradável, ou que previne ou retarda a oxidação dos compostosque modulam a dopamina. Por exemplo, um agente antiinflamatório, tais como por exemplo,um esteróide (por exemplo, dexametasona, triamcinolona, betametasona, clobetasol, corti-sona, hidrocortisona, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes), ou um agente antiin-flamatório não esteroidal ("NSAID"; por exemplo, diclofenaco de potássio, diclofenaco desódio, diclofenaco de sódio com misoprostol, diflunisal, etodolac, fenoprofeno de cálcio, flur-biprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato de sódio, ácido mefenâ-mico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, naproxeno de sódio, oxaprozina, piroxicam, su-lindac, tolmetina, inibidores da COX-2 (por exemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib), salici-latos acetilados (por exemplo, aspirina), salicilatos não acetilados (por exemplo, colina,magnésio e salicilatos de sódio, salicilato)), e/ou uma antiistamina (por exemplo, Ioratadina("LT"), astemizol, dicloridrato de cetrizina, clorfeniramina, dexoclorfeniramina, difenidramina,napadisilato de mebidrolina, maleato de feniramina, prometazina, ou terfenadina). Os agen-tes secundários podem ser encapsulados no implante biodegradável para prevenir ou redu-zir a inflamação local no da administração. Os agentes secundários também podem ser ad-ministrados separadamente ao sujeito por qualquer via que permite que os agentes secun-dários desempenhem suas funções pretendidas. Os agentes secundários podem ser admi-nistrados oral, parental, tópica, subcutânea, sublingualmente, etc. Qualquer um dos agentessecundários, ou combinações destes, também pode ser incluído no mesmo implante(s) co-mo dopamina que modula ou alternativamente, pode ser incorporado em um ou mais im-plantes separados ou seções destes que não incluem o composto que modula dopamina.

Um antioxidante, por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, glutationa, pode serincluído no mesmo implante ou seção destes como composto que modula dopamina paraprevenir ou reduzir oxidação do composto que modula dopamina durante a preparação, ar-mazenamento e/ou administração do implante ou seção destes.

Em uma modalidade adicional, a invenção também inclui um método para tratar umsujeito de doença de Parkinson, compreendendo administrar ao sujeito um implante biode-gradável, em que o implante compreende uma quantidade efetiva de ropinirol para tratardoença de Parkinson.

Em uma outra modalidade adicional, a invenção também diz respeito a um implantebiodegradável, compreendendo ropinirol e um polímero biodegradável.

Os implantes (e seções destes) podem ser fabricados usando métodos conhecidosna tecnologia. Para implantes compostos de polímeros que são líquidos viscosos em tempe-raturas de processamento de 60-80 0C (por exemplo, policapralactona e similares), o polí-mero é fundido em um forno, banho de óleo ou por um outro método conhecido na tecnolo-gia, e o composto que modula dopamina é misturado no polímero fundido com um mistura-dor elétrico. A mistura homogênea do composto que modula dopamina e o polímero é entãoformada nos implantes vertendo-a em moldes e/ou moldando por compressão e/ou extrusão.

Para implantes (ou seções destes) compostos de polímeros que requerem pressãopara fluir na temperatura de processamento, o composto que modula dopamina e o polímerosão misturados fundidos em um misturador/extrusor de rosca única ou gêmea que aquece eamassa o medicamento e polímero antes da extrusão. Os implantes (ou seções destes) sãoentão formados por extrusão somente ou em combinação com moldagem por compressão.Os implantes podem adicionalmente ser revestidos por imersão com uma solução de polí-mero hidrofóbico.Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que modulam adopamina também são parte desta invenção. Os sais são preparados por métodos bem co-nhecidos na tecnologia e são formados com ácidos tanto inorgânicos quanto orgânicos, porexemplo: ácidos maléico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetilenos-salicílico, metanossulfônico, etanodissulfônico, acético, oxálico, propiônico, tartárico, salicíli-co, cítrico, glicônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-aminobenzóico,glutâmico, benzenossulfônico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, cicloexilsulfâmico, fosfórico enítrico. Os sais hidroálicos podem ser convenientemente usados.

O termo "alquila" inclui grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de ca-deia reta (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, deci-la, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (isopropila, terc-butil, isobutil, etc.), grupos ci-cloalquila (alicíclicos) (ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila), grupos al-quila substituídos por cicloalquila, e grupos cicloalquila substituídos por alquila. O termo al-quila adicionalmente inclui grupos alquila, que podem adicionalmente incluir átomos de oxi-gênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem um ou mais carbonos do espinha dorsaldo hidrocarboneto. Em certas modalidades, um alquila de cadeia reta ou cadeia ramificadatem 6 ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, C1-C6 para cadeiareta, C3-C6 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 4 ou menos. Igualmente, cicloal-quilas preferidos têm de 3-8 átomos de carbono na sua estrutura do anele, e mais preferi-velmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura do anel. O termo C1-C6 inclui grupos alquila con-tendo 1 a 6 átomos de carbono.

Além disso, o termo alquila inclui tanto "alquilas insubstituídos" quanto "alquilassubstituídos", o último dos quais refere-se a frações alquila com substituintes que substituemum hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Tais substitu-intes podem incluir, por exemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila,alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbo-nila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino,arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbo-nilamino, carbamoyl e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfa-tos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, hete-rociclila, alkylaril, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Cicloalquilas podem ser adi-cionalmente substituídos, por exemplo, com os substituintes descritos anteriormente. Umsfração "alquilarila" ou um "arilalquila" é um alquila substituído por um arila (por exemplo, fe-nilmetila (benzila)). O termo "alquila" também inclui as cadeias laterais de aminoácidos natu-rais e não naturais.

O termo "arila" inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de 5 e 6 membros de úni-co anel que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, fenila, pir-rol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piri-dina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e similares. Além disso, o termo "arila" inclui gruposarila multicíclicos, por exemplo, tricíclico, bicíclico, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, ben-zodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxofenila, quinolina, isoqui-nolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina ou indolizina. Osgrupos arila com heteroátomos na estrutura do anel também podem ser referidos como "ari-la heterocíclicos", "heterociclos," "heteroarilas" ou "heteroaromáticos". O anel aromático po-de ser substituído em uma ou mais posições do anel com tais substituintes descritos anteri-ormente, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi,alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminoacarbonila, arilal-quila aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarboni-Ia1 alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato,fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, alquilamino, diarilamino, e al-quilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureí-do), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilasulfmila, sulfona-to, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou umafração aromática ou heteroaromática. Grupos arila também podem ser fundidos ou ligadoscom anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromáticos, de maneira a formar umpoliciclo (por exemplo, tetralina).

O termo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos no comprimento epossível substituição para os alquilas descritos anteriormente, mas que contêm pelo menosuma dupla ligação.

Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de cadeia reta (por exem-plo, etilenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila,etc.), grupos alquenila de cadeia ramificada, grupos cicloalquenila (alicíclicos) (cicloprope-nila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila), grupos alquila ou alquenilasubstituídos por cicloalquenila, e cicloalquila ou grupos cicloalquenil substituídos por alque-nila. O termo alquenila adicionalmente inclui grupos alquenila que incluem átomos de oxigê-nio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem um ou mais carbonos da espinha dorsaldo hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou cadeiaramificada tem 6 ou poucos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, C2-C6para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). Igualmente, grupos cicloalquenila podemter de 3-8 átomos de carbono na sua estrutura do anele, e mais preferivelmente têm 5 ou 6carbonos na estrutura do anel. O termo C2-C6 inclui grupos alquenila contendo 2 a 6 átomosde carbono.

Além disso, o termo alquenila inclui tanto "alquenilas insubstituídos" quanto "alque-nilas substituídos", cujo último refere-se a frações alquenila com substituintes que substitu-em um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Tais subs-tituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila,alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbo-nila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbo-nila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilaamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino}, acilamino (incluindo alquilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio,tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila,ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromática.

O termo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos no comprimento epossível substituição para os alquilas descritos anteriormente, mas que contêm pelo menosuma tripla ligação.

Por exemplo, o termo "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo,etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc.), gruposalquinila de cadeia ramificada, e grupos alquinila substituídos por cicloalquila ou cicloalque-nila. O termo alquinila adicionalmente inclui grupos alquinila que incluem átomos de oxigê-nio, nitrogênio, enxofre ou fósforo que substituem um ou mais carbonos da espinha dorsaldo hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeia reta ou cadeia ra-mificada tem 6 ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, C2-C6para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo C2-C6 inclui grupos alquinila con-tendo 2 a 6 átomos de carbono.

Além disso, o termo alquinila inclui tanto "alquinilas insubstituídos" quanto "alquini-Ias substituídos", cujo último refere-se a frações alquinila com substituintes que substituemum hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal do hidrocarboneto. Tais substitu-intes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, al-quilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarboni-la, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarboni-la, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfonato, ciano, amino (incluindo alquilaamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulffiydrila, alquiltio, aril-tio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorme-tila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma fração aromática ou heteroaromática.

A menos que o número de carbonos seja de outra forma especificado, "alquila infe-rior" da forma aqui usada significa um grupo alquila, da forma definida anteriormente, mascom de um a cinco átomos de carbono na sua estrutura de espinha dorsal. "Alquenila inferi-or" e "alquinila inferior" têm comprimentos de cadeia de, por exemplo, 2-5 átomos de carbo-no.

O termo "alcóxi" inclui grupos alquila, alquenil, e alquinila substituídos ou insubstitu-ídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluemgrupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, e pentóxi. Exemplos de grupos alcóxisubstituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídospor grupos, tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarboni-lóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicar-bonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alco-xila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquila amino, dialquilamino, arila-mino, diarilamino, e alquilarilamino}, acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilami-no, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluormetila, ciano, azido, heterocicli-la, alquilarila, ou um aromatic ou heteroaromatic moieties. Exemplos de grupos alcóxi substi-tuídos por halogênio incluem, mas sem limitações, fluormetóxi, difluormetóxi, tifluormetóxi,clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, etc.

O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um átomo de nitrogênio é cova-lentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. O termo "alquilamino" incluigrupos e compostos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquila adicional.O termo "dialquilamino" inclui grupos em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menosdois grupos alquila adicionais. O termo "arilamino" e "diarilamino" incluem grupos em que onitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente.

O termo "amida" ou "aminocarbonila" inclui compostos ou frações que contêm umátomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou um tiocarbonila. Otermo inclui grupos "aminocarbonila" ou "alquilaminocarbonila" que incluem grupos alquila,alquenila, arila ou alquinila ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Ele incluigrupos arilaminocarbonila que incluem frações arila ou heteroarila ligados a um grupo aminoque é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos "alquilaminocar-bonila, "alquenilaminocarbonila," "alquinilaminocarbonila, "arilaminocarbonila, "alquilcarboni-lamino," "alquenilcarbonilamino," "alquinilacarbonilamino," e "arilcarbonilamino" estão incluí-dos no termo "amida. Amidas também incluem grupos uréia (aminocarbonilamino) e carba-matos (oxicarbonilamino).

O termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui grupos com um -OH ou - O

O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo "peralogenado" ge-ralmente refere-se a uma fração em que todos os hidrogênios são substituídos por átomosde halogênio.

O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento a não ser carbono ouhidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.O termo "cíclico" inclui frações aromáticas saturadas ou insaturadas, de anel aro-mático ou não aromático. Exemplos de frações cíclicas saturadas incluem piperidina, pipe-razina, morfolina, cicloexila, ciclobutila, ciclopentila, etc.Exemplificacão da invenção:

Exemplo 1: Fabricação do Implante

Implantes são fabricados por meio de fundição do solvente e moldagem por com-pressão. Quatro polímeros, 100 % de polilactídeo (PLA), 85 % de polilactídeo com 15 % depoliglicolídeo (85:15 PLGA), 65 % de polilactídeo com 35 % de poliglicolídeo (65:35 PLGA),e 50 % de polilactídeo com 50 % de poliglicolídeo (50:50 PLGA) são presentes tanto sozinhosquanto em sistema combinado de liberação durante um período de 1 a 5 meses. Cada copo-límero tem um período distinto de degradação, que é determinado pela razão de lactídeopara glicolídeo e o peso molecular da molécula resultante produzida. Um polímero adicionalde policaprolactona (PCL) e ou polilactídeo (PLA) é usado para teste in vivo em camundon-gos. Polímeros individuais e ropinirol são dissolvidos em DMF (dimetil formamida) ou DMSO(sulfóxido de dimetila) e fundição de solvente, misturando ao mesmo tempo a 150 cC segui-do por evaporação adicional por até 14 dias. Material de fundição de solvente é moldado porcompressão a 80 0C e 25.000 psi (densidade 1,1 ± 0,10 gramas/cc).

Exemplo 2: Ensaio in vitro

Implantes individuais são colocados em 0,5 a 1,0 litros de salina tamponada de fos-fato (PBS), pH 7,4 a 37 °C em movimento constante. A quantidade de ropinirol é medida porespectro UV, HPLC/LN ou GCMS. Cada ensaio inclui controles negativos de implantes feitosde polímero sozinho e um padrão de ropinirol de 100 ng/mL para estimar a estabilidade deropinirol na solução durante o tempo. O ensaio também é repetido usando o mesmo proce-dimento a pH 2,0 a 6,4.

Exemplo 3: Ensaio in vitro

Um implante 100 % de PLA foi avaliado colocando o implante em garrafas de vidroâmbas limpas contendo PBS, pH 7,0 a 37 °C em uma tabela de agitação. Todos os implan-tes amostra foram designados de maneira tal que a liberação de medicamento total (aproxi-madamente 5 ou 10 mg dependendo da carga) permanecesse abaixo dos limites de solubili-dade para criar condições para afundar (por exemplo, 10-20 mg/200 mL = 0,05-0,10 mg/mL =menos que 1 % de solubilidade de ropinirol em um meio aquoso). Amostras foram removi-das diariamente (M-F) por três semanas, seguido por três vezes por semana daí em diante(MWF). Todos os conjuntos de ensaio foram corridos em placas de 96 poços e incluíramuma solução de controle positiva, controle negativo contendo o polímero pareado e um jarrode salina em branco. Os ensaior foram corridos com uma curva padrão em cada ponto deamostra usando o software de quantificação espectrofotométrica de UV do fabricante. Osdados são dispostos em gráficos para concentração em 200 mL de solução, de maneira talque 20 % de implantes de exatamente 50 mg (10 mg de API) rendam uma concentraçãomáxima teórica de 0,05 mg/mL.

A figura 1 é um gráfico que mostra os padrões de liberação de implante 40 % de ro-pinirol/60 % de PLA com revestimentos de 85:15 PLGA (+) e 100 PLA (X). Observou-se queos implantes PLA com revestimentos PLA liberaram aproximadamente 3 % do medicamentopor dia. Isto corresponde a um intervalo de distribuição de aproximadamente 1 mês semuma explosão distinta durante o período inicial.

A figura 2 é um gráfico que mostra os padrões de liberação de 40 % de ropinirol com30 % de PCL-L (PCL de baixo peso molecular) e 30 % de PCL-M (PCL de peso molecularmédio). Também é mostrado neste gráfico o efeito da lavagem para remover ropinirol dasuperfície para testar ou revestir tanto com PCL-M quanto PGLA. Os implantes foram fabri-cados usando os métodos descritos anteriormente e usaram procedimentos de mistura fun-dida para incorporar 40 % da carga do medicamento com uma mistura PCL-M e PCL-L.

Observou-se que revestimentos tanto de PLGA quanto de PCL-M efetivamente re-tardaram a explosão inicial e produziram um implante capaz de distribuir tanto 0,3 % por diapara uma preparação de 9-10 meses (revestimento de PCL-M) quanto 0,4 % por dia parauma preparação de 6 meses (revestimento d PLGA).

Exemplo 4: Ensaio de roedor in vivo

Implantes também são testados em camundongos (n=16). Animais são mantidoscom um ciclo claro:escuro 12:12 com todos os testes e procedimentos realizados durante ociclo de luz.

Camundongos são anestesiados com isofourano 5 % para indução e 1 % para ma-nutenção. Uma incisão de 0,1 a 1-cm é feita na pele no aspecto dorsal do animal e um im-plante é colocado entre a derme e o músculo. A remoção dos implantes é realizada comanestesia e incisão idênticas seguidas pela recuperação do implante.

A bioatividade de implantes de ropinirol é estimada em camundongos. Os camun-dongos receberam implantes feitos de 85:15 PLGA, 65:35 PLGA1 50:50 PLGA ou PCL sozi-nho ou com entre 35 % e 45 % de ropinirol para estimar os efeitos dos implantes na locomo-ção. Depois de aproximadamente duas, quatro, seis, oito, dez e doze semanas de implanta-ção, a distância total atravessada é estimada por um período de trinta minutos. Implantessão removidos tanto em 6 quanto 12 semanas e animais foram sacrificados para estimarníveis séricos.

EQUIVALENTES

Os versados na tecnologia perceberão, ou serão capazes de verificar, usando nãomais que a experimentação de rotina, inúmeros equivalentes aos procedimentos específicosaqui descritos. Tais equivalentes são considerados no escopo da presente invenção e sãocobertos pelas seguintes reivindicações. Os conteúdos de todas as referências, patentes epedidos de patente citados em todo este pedido de patente estão aqui incorporados pelareferência. Os componentes, processos e métodos apropriados das patentes, pedidos depatente e outros documentos podems er selecionados para a presente invenção e modali-dades desta.

Claims

1. Método para tratar um sujeito de um estado associado à dopamina,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito sujeito um implantebiodegradável, em que o dito implante compreende uma quantidade efetiva de um compostoque modula dopamina, de maneira tal que o dito sujeito seja tratado para o dito estado as-sociado à dopamina.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que odito estado associado à dopamina é doença de Parkinson, desordem de déficit de atenção(ADD), desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), autismo, desordem dedesenvolvimento pervasivo (PDD), síndrome de Asberger, toxin-induced parkinsonism, par-kinsonismo induzido pela doença, disfunção erétil, síndrome das pernas inquietas, ou hiper-prolactinemia.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que odito estado associado à dopamina é doença de Parkinson.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto que modula dopamina é um agonistada dopamina.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que odito agonista da dopamina é apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina, pramipexol, roti-gotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, sferamina, romergolina, carmoxirol,zelandopam, sumanirol, sibenadet um composto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona ou umacombinação destes.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que odito composto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona é de fórmula (I):<formula>formula see original document page 19</formula>em que:R é amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, benzilamino, dibenzilamino, arilalquilamino, ou diarilalquilamino; R1, R2 e R3são cada um independentemente hidrogênio ou alquila; en é 1, 2, ou 3, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que odito composto que modula dopamina é ropinirol.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita quantidade efetiva resulta em um nível plasmáti-co do dito composto que modula dopamina entre cerca de 1 ng/mL e cerca de 40 ng/mL nodito sujeito por pelo menos um dia.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que adita quantidade efetiva resulta em um nível plasmático entre cerca de 1 ng/mL e cerca de 20ng/mL.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que adita quantidade efetiva resulta em um nível plasmático entre cerca de 1 ng/mL e cerca de 15ng/mL.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-10,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito nível plasmático do dito composto que moduladopamina no dito sujeito é mantido por pelo menos um semana.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito nível plasmático é mantido por pelo menos um mês.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito nível plasmático é mantido por pelo menos três meses.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito nível plasmático é mantido por pelo menos seis ou mais meses.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero compreende poli(ácido glicólico), ácidopoli-D,L-lático, ácido poli-L-lático, copolímeros of o foregoing, poli(ácidos carboxílicos alifáti-cos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetais),poli(ácido lático-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidri-dos, polímeros naturais, ou misturas destes.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito polímero natural é albumina, caseína, ou uma cera.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero é carregado.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15, em CARACTERIZADO pelo fato deque o dito polímero é um co-polímero poliglicolídeo/polilactídeo ou policaprolactona.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito implante compreende uma ou mais seções.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito implante compreende duas ou mais seções.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de queas ditas seções têm diferentes taxas de degradação.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21,CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um sintoma da doença de Parkinson é tra-tado.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito implante compreende um revestimento hidrofóbi-

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito revestimento hidrofóbico é PLA.

25. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito polímero é PLA.

26. Implante biodegradável, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende umcomposto que modula dopamina e um polímero biodegradável.

27. Implante, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito composto que modula dopamina é um agonista da dopamina.

28. Implante, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito agonista da dopamina é apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina, pramipe-xol, rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, sferamina, romergolina, car-moxirol, zelandopam, sumanirol, sibenadet, um composto de 4-alquilamino-2(3H)-indolonaou uma combinação destes.

29. Implante, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito composto de 4-alqui!amino-2(3H)-indolona 35 é de fórmula (I):<formula>formula see original document page 21</formula>R é amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilanrino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, benzilamino, dibenzilamino, arilalquilamino, ou diarilalquilamino; R11 R2 e R3são cada um independentemente hidrogênio ou alquila; eη é 1, 2, ou 3, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

30. Implante, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito composto que modula dopamina é ropinirol.

31. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-30,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero compreende poli(ácido glicólico), ácidopoli-D,L-lático, ácido poli-L-lático, copolímeros dos seguintes, poli(ácidos carboxílicos alifáti-cos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetais),poli(ácido lático-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidri-dos, polímeros naturais, ou misturas destes.

32. Implante, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito polímero é um copolímero poliglicolídeo/polilactídeo ou policaprolactona.

33. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-32,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto que modula dopamina está presenteem uma quantidade que é efetiva para tratar um sujeito de um estado associado à dopamina.

34. Implante, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito estado associado à dopamina é doença de Parkinson, desordem de déficit deatenção (ADD), desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), autismo, desor-dem de desenvolvimento pervasivo (PDD), síndrome de Asberger, toxin-induced parkinso-nism, parkinsonismo induzido pela doença, disfunção erétil, síndrome das pernas inquietas,ou hiperprolactinemia.

35. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-34,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto que modula dopamina está presenteem uma quantidade que é efetiva para manter um composto que modula o nível de dopaminaentre cerca de 1 ng/mL e cerca de 40 ng/mL em um sujeito por pelo menos um dia.

36. Implante, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito composto que modula níveis de dopamina é mantido por pelo menos uma semana.

37. Implante, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito composto que modula níveis de dopamina é mantido por pelo menos um mês.

38. Implante, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito composto que modula níveis de dopamina é mantido por pelo menos três meses.

39. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-38,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito implante compreende um revestimento hidrofóbico.

40. Implante, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito revestimento hidrofóbico é PLA.

41. Implante, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito polímero é PLA.

42. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-41,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito implante é fabricado usando um procedimento demistura fundida.

43. Método para manter um nível plasmático entre cerca de 1 e 40 de um compostoque modula dopamina em um sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ad-ministrar ao dito sujeito um implante compreendendo um polímero biodegradável e o ditocomposto que modula dopamina, de maneira tal que o nível plasmático do dito compostoseja mantido por pelo menos um dia.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito nível plasmático é mantido por pelo menos um 30 mês.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito nível plasmático é mantido por pelo menos três meses.

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-45,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sujeito sofre de um estado associado à dopaminaselecionado de doença de Parkinson, desordem de déficit de atenção (ADD), desordem dehiperatividade de déficit de atenção (ADHD), autismo, desordem de desenvolvimento perva-sivo (PDD), síndrome de Asberger, parkinsonismo induzido pela toxina, parkinsonismo indu-zido pela doença, disfunção erétil, síndrome das pernas inquietas, ou hiperprolactinemia.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito estado associado à dopamina é doença de Parkinson.

48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-47,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto que modula dopamina é um agonistada dopamina.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito agonista da dopamina é apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina, pramipexol,rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, sferamina, romergolina, cannoxi-role, zelandopam, sumanirol, sib enadet, um composto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona, ouuma combinação destes.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito composto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona é de fórmula (I):<formula>formula see original document page 23</formula>R é amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, benzilamino, dibenzilamino, arilalquilamino, ou diarilalquilamino; R1, R2 e R3são cada um independentemente hidrogênio ou alquila; eη é 1, 2, ou 3, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de queem que:o dito composto que modula dopamina é ropinirol.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-51,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero compreende poli(ácido glicólico), ácidopoli-D,L-lático, ácido poli-L-lático, copolímeros dos seguintes, poli(ácidos carboxílicos alifáti-cos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetais),poli(ácido lático-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidri-dos, polímeros naturais, ou misturas destes.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito polímero é um copolímero poliglicolídeo/polilactídeo ou policaprolactona.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-53,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito implante compreende um revestimento hidrofóbi-co.

55. Método, de acordo com a reivindicação 54, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito revestimento hidrofóbico compreende PLA.

56. Implante, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito polímero é PLA.

57. Método para tratar um sujeito de doença de Parkinson, CARACTERIZADO pelofato de que compreende administrar ao dito sujeito um implante biodegradável, em que o ditoimplante compreende uma quantidade efetiva de ropinirol para tratar doença de Parkinson.

58. Implante biodegradável, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ropi-nirol e um polímero biodegradável.

59. Implante, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito implante compreende um revestimento hidrofóbico.