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BRPI0706654A2 - composição farmacêutica, método para tratar condições ou distìrbios em um mamìfero, uso de um composto, e, composto - Google Patents

composição farmacêutica, método para tratar condições ou distìrbios em um mamìfero, uso de um composto, e, composto Download PDF

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Publication number
BRPI0706654A2
BRPI0706654A2 BRPI0706654-6A BRPI0706654A BRPI0706654A2 BR PI0706654 A2 BRPI0706654 A2 BR PI0706654A2 BR PI0706654 A BRPI0706654 A BR PI0706654A BR PI0706654 A2 BRPI0706654 A2 BR PI0706654A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
bis
methyloxy
sulfonyl
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0706654-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerzy Ryszard Szewczyk
Yue H Li
Christopher P Laudeman
Karen Anderson Evans
Steven Thomas Dock
Zibin Chen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODO PARA TRATAR CONDIçõES OU DISTURBIOS EM UM MAMìFERO, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSTO. A presente invenção no geral diz respeito aos novos compostos terapéuticos e aos agonistas de AXOR 109, e aos processos para a fabricação e uso dos mesmos.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATARCONDIÇÕES OU DISTÚRBIOS EM UM MAMÍFERO, USO DE UMCOMPOSTO, E, COMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção no geral diz respeito aos novos compostosterapêuticos e agonistas de AXOR 109, e aos processos para a fabricação euso dos mesmos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O diabete melito é uma ameaça sempre crescente à saúdehumana. Por exemplo, nos Estados Unidos estimativas atuais mantêm quecerca de 16 milhões de pessoas sofrem de diabete melito.
O diabete tipo II responde por aproximadamente de 90 a 95%de casos de diabete, matando cerca de 193.000 residentes dos Estados Unidoscada ano. A diabete tipo II é a sétima causa que leva à todas as mortes. Nassociedades ocidentais, a diabete tipo II no presente afeta 6 % da populaçãoadulta com freqüência mundial esperada crescer para 6 % por ano. emboraexistam certas peculiaridades hereditárias que podem pré-dispor indivíduosparticulares a desenvolver a diabete tipo II, a força de propulsora atrás dopresente aumento na incidência da doença é o estilo de vida sedentárioaumentado, dieta, e obesidade agora predominantes em países desenvolvidos.Cerca de 80 % dos diabéticos com diabete tipo II estão significantementeacima do peso. Também, um número crescente de pessoas jovens estãodesenvolvendo a doença. A diabete tipo II é agora internacionalmentereconhecida como uma das maiores ameaças à saúde humana no século 21.
A diabete tipo II, também conhecida como diabete melito nãodependente de insulina, manifesta como uma incapacidade de regularadequadamente os níveis de glicose no sangue. A diabete tipo II pode sercaracterizada por um defeito na secreção de insulina ou por resistência àinsulina. Isto é, aqueles que sofrem da diabete tipo II muito pouca insulina ounão podem usar insulina de modo eficaz. A resistência à insulina se refere àincapacidade dos tecidos sangüíneos responder apropriadamente à insulinaendógena. A resistência à insulina desenvolve-se devido à múltiplos fatores,incluindo genéticos, obesidade, idade elevada, e tendo altos teores de açúcarno sangue durante longos períodos de tempo. A diabete tipo II, às vezeschamada de diabete de início de maturidade, pode se desenvolver em qualqueridade, porém mas comumente torna-se evidente durante a fase adulta.Contudo, a incidência de diabete tipo II em crianças está crescendo.
No desenvolvimento dos níveis de glicose no sangue e naurina causando micção excessiva, sede, fome, e problemas com gordura emetabolismo protéico. Se não tratada, a diabete melito pode causarcomplicações que ameaçam a vida, incluindo cegueira, deficiência renal, edoença cardíaca.
A diabete tipo II é atualmente tratada em vários níveis. Umprimeiro nível de terapia é através de dieta e/ou exercício, sozinhos ou emcombinação com agentes terapêuticos. Tais agentes podem incluir insulina ouagentes farmacêuticos que diminuem os níveis de glicose do sangue. Cerca de49 % de indivíduos com Diabete tipo II necessitam de medicações orais, cercade 40 % necessitam de injeções de insulina ou uma combinação de injeçõesde insulina e medicações orais, e 10 % usam dieta e exercício sozinhos.
As terapias atuais incluem: secretagogos de insulina, tais comosulfoniluréias, que aumentam a produção de insulina das células β pancreáticas;efetores que reduzem a glicose, tais como metformina que reduz produção deglicose do fígado; ativadores receptor ativado do receptor de peroxisoma γ(PPAR-γ), tais como as tiazolidinedionas, que aumentam a ação da insulina; einibidores de α-glucosidase que interferem com a produção de glicose nasvísceras. Estas são, contudo, deficiências associadas com tratamentosatualmente disponíveis. Por exemplo sulfoniluréias e injeções de insulinapodem ser associadas com episódios hipoglicêmicos e ganho de peso. Alémdisso, os pacientes freqüentemente perdem a sensibilidade às sulfoniluréiascom o tempo. Metformina e inibidores de α-glucosidase freqüentementelevam à problemas gastrointestinais e os agonistas de PPAR-γ tendem acausar ganho de peso aumentado e edema.
O AXOR 109, também conhecido como TGR5, BG37, M-BAR, ou hGPCR19, é um receptor ligado à proteína G do ácido biliarprimeiramente expressado em monócitos e macrófagos, pulmões, baço, e otrato intestinal. Em resposta aos ácido biliares, AXOR 109 foi apresentadocausar uma elevação dependente de dose em concentrações intracelulares decAMP na célula que expressam o receptor. Maruyama, T et al., Biochem.Biophys. Res. Comm. 298 (2002) 714-719. Os ácidos biliares e os compostosque afetam AXOR 109 também foram apresentados aumentar secreção depeptídeo-1 de equivalente a glucagon (GLP-I) de células intestinais primárias.Foi sugerido que os ácidos biliares induzem a secreção de GLP-Iaumentando-se os níveis de cAMP intracelulares através de AXOR 109.Katsuma, S. et al., Biochem Biophys Res Commun. 2005 Apr 1;329(1):386-90.
O GLP-I é um peptídeo secretado das células Lenteroendócrina, e tem uma ampla variedade de efeitos fisiológicos que foramdescritos em várias publicações nas duas décadas passadas. Maisrecentemente, muitas pesquisas foram focadas no uso de GLP-I no tratamentode condições e distúrbios tais como diabete melito, estresse, obesidade,controle de apetite e saciedade, Alzheimer, inflamação, e doenças do sistemanervoso central. Ver, por exemplo, Bojanowska, E. et al., Med. Sei. Monit.,2005, Agosto 11(8): RA271-8; Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005,Júlio 2(3): 377-85; e Meier, JJ. et al., Diabete Metab. Res. Rev., 2005,Março-Abril; 21(2); 91-117. Contudo, o uso de um peptídeo no tratamentoclinico é severamente limitado devido à administração difícil, e estabilidadein vivo. Portanto, uma pequena molécula que imita os efeitos do GLP-Idiretamente, ou aumenta a secreção de GLP-1, pode ser útil no tratamento devárias condições ou distúrbios acima descritos, isto é o diabete melito.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção identifica os agonistas de AXOR 109, quepodem ser úteis em tratar uma variedade de condições e distúrbiosapresentados ser afetados pela atividade de GLP-I.
Um aspecto da presente invenção é uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto selecionado de
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil] -sulfonil}piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N- [2-(metil {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] -3,4-bis(metilóxi)benzenosulfonamida;
N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenosulfonamida;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2 H-1,4-benzoxazino-7-sulfonamida;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -Nmetil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamida;
Ν,Ν'-1,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-metil-N- [2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;
(2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-piperazina;
(2S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-piperazina;
(2S,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-di-metilpiperazina;
trans-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-piperazina;
1,3 -bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexil-piperazina;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-1 H-azepin-3il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4(metilóxi)benzenossulfonamida;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( { 4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N-{2-[metil({4-(metilóxi)-3 [(trifluorometil)óxi]-fenil} sulfonil)amino]etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-di metilpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -( {4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina;
6-[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2 H-cromen-2-ona;
5 - [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil] -2-(metilóxi)fenol;
1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3,5-trimetil-piperazina;
l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3-dimetil-piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}amino)etil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N,N'-1,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
(2R,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dietil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-etil-5-metil-piperazina;
(2S,5S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-di-metilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -5,5-dimetil-2-piperazinona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,2-dimetil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-6 H-1,4-diazepin-6-ona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-6-fluoroexaidro-IH-1,4-diazepina;
1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-6,6-difluoro-hexaidro- IH-1,4-diazepina;
(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-dimetilpiperazina;
N,N'-2,3-butanediilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3 R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
Metanossulfonato de 4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenil;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,l,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
8- [((2S,5 S)-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]quinolina;
(2S,5S)-1 -(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-4- {[3,4-bis-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3,4-diidro-2 H-l,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;
N,N'-(2S)-1,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metiióxi)-benzenossulfonamida];
N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)-amino]etil}-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
ou um sal ou solvato destes.
Um outro aspecto da presente invenção é a administração deuma composição farmacêutica da presente invenção em um método para otratamento de condições ou distúrbios que são afetados por AXORl 09.
Um outro aspecto da presente invenção é a administração decomposições farmacêuticas da presente invenção em um método para otratamento de condições ou distúrbios que são afetados por GLP-1.
Um outro aspecto da presente invenção inclui o uso de umcomposto selecionado de:
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5-il)fenil] sulfonil }piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil]-sulfonil }piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N- [2-(metil {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2 H-1,4-benzoxazino-7-sulfonamida;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamida;
N,N'-l,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-metil-N- [2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;
(2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-piperazina;
(2 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil-piperazina;
1,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-piperazina;
(2S,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-di-metilpiperazina;trans-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;
1,3 -bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexil-piperazina;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( { 4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N-{2-[metil({4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]-fenil} sulfonil)amino] etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetilpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3 -oxazol-5-il)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;
4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -({4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina;
6-[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil] -2 H-cromen-2-ona;
5-[(4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3,5 -trimetil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -dimetil-piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- {2-[{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino]etil} -N-metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N,N'-l,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
(2R,5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dietilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-etil-5-metil-piperazina;
(2S,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;
l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-5,5-dimetil-2-piperazinona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H-1,4-diazepina;
1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,2-dimetil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-6 H-1,4-diazepin-6-ona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6-fluoroexaidro-1H-1,4-diazepina;1,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-6,6-difluoro-hexaidro- IH-1,4-diazepina;
(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;
N,N'-2,3-butanediilbispSr-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
4- [((2 S ,5 S)-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenilmetanossulfonato;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,l,3-trímetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
(2 S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
8-[((2S,5 S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]quinolina;
(2S,5 S)-1 -(1,3 -benzodioxol-5 -ilsulfonil)-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;
(2S,5S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,5-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
N-{2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3,4-diidro-2 H-l,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;
N,N'-(2S)-l,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)-amino]etil}-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida; ou um sal ousolvato destes, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento decondições ou distúrbios que são afetados por AXORl 09.
Um outro aspecto da presente invenção inclui o uso de umcomposto selecionado de:
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil] -sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N- [2-(metil {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2 H-1,4-benzoxazino-7-sulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino]etil} -N-metil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamida;
Ν,Ν'-1,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-metil-N- [2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-8 -quinolinassulfonamida;
(2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-piperazina;
(2 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil-piperazina;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-piperazina;
(2S,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;
trans-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,5-dimetil-piperazina;
1,3 -bis {3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexil-piperazina;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( { 4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)-óxi]fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N- {2-[metil({4-(metilóxi)-3 [(trifluorometil)óxi]-fenil} sulfonil)amino]etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetilpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -({4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina;
6-[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil] -2 H-cromen-2-ona;
5 -[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,3,5-trimetil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -dimetil-piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -N-metil-I 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-115 metil-3 -etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N,N'-l,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
(2R,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dietil-piperazina;
l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-etil-5-metil-piperazina;
(2S,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-di-metilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -5,5 -dimetil-2-piperazinona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,2-dimetil-piperazina;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-6 H-1,4diazepin-6-ona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6-fluoroexaidro-1H-1,4-diazepina;
,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6,6-difluoro-hexaidro-1H-1,4-diazepina;
(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;
N,N,-2,3-butanediilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3 R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
Metanossulfonato de 4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-di-metil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenila;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)-fenil]sulfonil}piperazina;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino]etil} -N,1,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-A- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
8-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-di-metil-l-piperazinil)sulfonil]quinolina;
(2S,5S)-1-(1,3 -benzodioxol-5-ilsulfonil)-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,A-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;
(2 S, 5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;
N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino]etil} -N-metil-3,4-diidro-2 H-l,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;
N,N'-(2S)-l,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)-amino]etil}-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida; ou um sal ousolvato destes, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento decondições ou distúrbios que são afetados por GLP-1.
Um outro aspecto da presente invenção inclui um compostopara o uso na terapia selecionado de:
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;
1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil] -sulfonil }piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N-[2-(metil {[3(metilóxi)fenil]sulfonil}amino)etil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2 H-1,4-benzoxazino-7-sulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonamida;
N,N'-l,2-etanodiilbis[N-nietil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-metil-N-[2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;
(2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-piperazina;
(2S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-metil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-cis-dimetil-piperazina;
(2S,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;
trans-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-piperazina;
1,3 -bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexil-piperazina;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-metilpiperazina;1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( { 4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N- {2- [metil( { 4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] -fenil} sulfonil)amino] etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3-oxazol-5-il)fenil]sulfonil}piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -( { 4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina;
6-[(4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2 H-cromen-2-ona;
5 - [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3,5 -trimetil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -dimetil-piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N,N'-1,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];
(2R,5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dietilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-etil-5-metil-piperazina;
(2 S, 5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -5,5 -dimetil-2-piperazinona;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,2-dimetil-piperazina;
l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}hexaidro-6 H-1,4-diazepina-6-ona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6-fluoroexaidro-1H-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6,6-difluoro-hexaidro- IH-1,4-diazepina;
(2R,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;
N,N'-2,3-butanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-di-metil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenilmetanossulfonato;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} piperazina;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,l,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
(2 S, 5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;
8-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]quinolina;
(2S,5S)-1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;
(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3,4-diidro-2 H-l,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;
N,N'-(2S)-l,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)-amino]etil}-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida; ou um sal ousolvato destes.
Um outro aspecto da presente invenção inclui um compostoselecionado de:
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil]-sulfonil jpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N-[2-(metil {[3-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2 H-1,4-benzoxazino-7-sulfonamida;
N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonamida;
Ν,Ν'-1,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-
sulfonamida];
N-metil-N-[2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -amino)etil] -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-(l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-3-pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;
(2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-dimetilpiperazina;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-piperazina;
(2 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-piperazina;
(2S,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;
trans-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetilpiperazina;
1,3 -bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexil-piperazina;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazino-diona;1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina;1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( { 4-(metilóxi)-3 -(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N-metil-N- {2-[metil({4-(metilóxi)-3 [(trifluorometil)óxi]-fenil}sulfonil)amino]etil}-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;
1- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -( { 4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]fenil} sulfonil)piperazina;
6-[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2 H-cromen-2-ona;
5-[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;
1,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3,5-trimetil-piperazina;
1,4-bis{3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3-dimetil-piperazina;
1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;
N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;
N,N'-l,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];
(2R, 5S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dietilpiperazina;
1,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-etil-5-metil-piperazina;
(2S,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -5,5-dimetil-2-piperazinona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,2-dimetil-piperazina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-6 H-1,4diazepin-6-ona;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6-fluoroexaidro-1H-1,4-diazepina;
1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6,6-difluoro-hexaidro- IH-1,4-diazepina;
(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;
N,N' -2,3 -butanodiilbis [N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;
N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;
N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
Metanossulfonato de 4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenila;1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil )amino] etil} -N,l,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;
N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}amino)-l-metiletil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;
8-[((2S,5 S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]quinolina;
(2S,5 S)-1 -(1,3 -benzodioxol-5 -ilsulfonil)-4- {[3,4-bis-(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;
(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino]etil} -N-metil-3,4-diidro-2 H-1,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;
N,N'-(2S)-1,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];
N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)amino]etil}
N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;
ou um sal ou solvato destes.
Um outro aspecto da presente invenção é a administração deum composto da presente invenção em um método para o tratamento decondições ou distúrbios que são afetados por AXORl09.Um outro aspecto da presente invenção é a administração deum composto da presente invenção em um método para o tratamento decondições ou distúrbios que são afetados por GLP-1.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As Figuras laelb demonstram o efeito de um compostorepresentativo da presente invenção na secreção GLP-I em ratos CD. Asfiguras laelb são as representações gráficas dos dados contidos nasTabelas 2a e 2b, respectivamente.
As figuras 2a, 2b, e 2c demonstram o efeito de um compostorepresentativo da presente invenção na glicose, insulina, e secreção de GLP-Iem ratos GK. As figuras 2a, 2b, e 2c são as representações gráficas dos dadoscontidos nas Tabelas 3a, 3b, e 3c, respectivamente.
As Figuras 3a e 3b demonstram o efeito de um compostorepresentativo da presente invenção na prevenção da hiperglicemia, níveis deinsulina aumentados, e níveis de glucagon aumentados após a dosagemcrônica em ratos GK. As Figuras 3a e 3b são as representações gráficas dosdados contidos nas Tabelas 4a e 4b, respectivamente.
As Figuras 4a, 4b, 4c, e 4d demonstram o efeito de umcomposto representativo da presente invenção na tolerância à glicose em ratosGK. As Figuras 4a, 4b, 4c, e 4d são as representações gráficas dos dadoscontidos nas Tabelas 5a, 5b, 5c, e 5d, respectivamente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA FORMA DE REALIZAÇÃOPREFERIDA
A presente invenção é descrita em termos conhecidos eapreciados por aqueles habilitados na técnica. Para uma fácil referência,certos termos são em seguida definidos. O fato de que certos termos sãodefinidos, contudo, não deve ser considerado como indicativo de que ostermos definidos são usados em uma maneira necessariamente inconsistentecom o significado usual ou, alternativamente, que qualquer termo que não édefinido ou é indefinido ou não usado dentro do significado usual e aceitado.Preferivelmente, todos os termos aqui usados são acreditados descrever ainvenção tal que aquele de habilidade comum pode apreciar o escopo dapresente invenção.
Como aqui usado, "um composto da presente invenção" incluitodos os compostos descritos nos Exemplos aqui contidos.
Os compostos da presente invenção podem cristalizar em maisdo que uma forma, uma característica conhecida como polimorfismo, e taisformas polimórficas ("polimorfos") estão dentro do escopo da presenteinvenção. O polimorfismo no geral pode ocorrer como uma resposta àsmudanças na temperatura, pressão, ou ambos. O polimorfismo também poderesultar das variações no processo de cristalização. Os polimorfos tambémpodem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na técnicatais como padrões de difração de raio X, solubilidade, e ponto de fusão.
Certos dos compostos aqui descritos contem um ou maiscentros quirais, ou podem de outro modo ser capazes de existir comoestereoisômeros múltiplos. O escopo da presente invenção inclui misturas deestereoisômeros bem como os enanciômeros purificados ou misturasenanciomericamente/diastereomericamente enriquecidas. Também estãoincluídos dentro do escopo da invenção os isômeros individuais doscompostos da presente invenção, bem como quaisquer misturas completa ouparcialmente equilibradas destes. A presente invenção também inclui osisômeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acimacomo misturas com isômeros destes em que um ou mais centros quirais sãoinvertidos.
Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presenteinvenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais abrangidos dentro dotermo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem aos sais não tóxicos doscompostos desta invenção. Os sais dos compostos da presente invençãopodem incluir os sais de adição de ácido. Os sais representativos incluem saisde acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato,borato, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato,dicloridreto, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato,glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto,cloridreto, hidróxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato,malato, maleato, mandelato, mesilato, sulfato de metila, maleato demonopotássio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato(embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato,tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilamônio, e valerato. Outros sais,que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação decompostos desta invenção e estes devem ser considerados formar um outroaspecto da invenção.
Como aqui usado, o termo "solvato" ser refere a um complexode estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, umcomposto da presente invenção ou um sal deste) e um solvente, tais solventes,para o propósito da invenção, não devem interferir com a atividade biológicado soluto. os exemplos não limitantes de solventes adequados incluem, masnão são limitados a água, metanol, etanol, e ácido acético. preferivelmente osolvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável, os exemplos nãolimitantes de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluemágua, etanol, e ácido acético. mais preferivelmente o solvente usado é água.
Como aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa que aquantidade de uma droga ou agente farmacêutico que definirá a respostabiológica ou médica de um tecido, sistema, animal, ou ser humano é quesendo procurado, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significaqualquer quantidade que, se comparado a um paciente correspondente quenão recebeu tal quantidade, resulta no tratamento melhorado, cura, prevenção,ou melhoramento de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou umadiminuição na taxa do avanço de uma doença ou distúrbio. O termo tambéminclui dentro de seu escopo as quantidades eficazes para aumentar a funçãofisiológica normal.
Para o uso na terapia, as quantidades terapeuticamente eficazesde um composto da presente invenção, bem como os sais e solvatos deste,podem ser administrados como o produto químico bruto. Adicionalmente, oingrediente ativo pode ser apresentado como uma composição farmacêutica.
Como aqui usado, o termo "tratamento" se refere a aliviar acondição especificada, eliminar ou reduzir os sintomas da condição, diminuirou eliminar a progressão da condição e prevenir ou atrasar a ocorrêncianatural da condição em um paciente, ou a reocorrência da condição e, umpaciente previamente aflito.
A presente invenção fornece as composições farmacêuticasque inclui as quantidades eficazes de um composto como aqui descrito, ou umsal ou solvato deste, e um ou mais carreadores, diluentes, ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. O(s) carreador(es), diluente(s) ou excipiente(s)devem ser aceitáveis, no sentido de ser compatíveis com os outrosingredientes da formulação e não deletério ao recipiente da composiçãofarmacêutica.
De acordo com um outro aspecto da invenção também éfornecido um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica,incluindo misturar um composto da presente invenção ou sais ou solvatosdeste, com um ou mais carreadores, diluentes ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção dependerá de vários fatores. Por exemplo, a espécie, idade,e peso do paciente, a condição precisa que necessita de tratamento suagravidade, a natureza da formulação, e a via de administração são todosfatores a ser considerados. A quantidade terapeuticamente eficaz basicamentedeve estar na discrição do médico ou veterinário atendente. Não obstante,uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para otratamento de seres humanos que sofrem de diabete e condições associadas,geralmente, devem estar na faixa de 0,01 a 100 mg/kg em epso corporal dorecipiente (mamífero) por dia. Mais usualmente a quantidade eficaz deve estarna faixa de 0,1 a 10 mg/kg em peso corporal por dia. Deste modo, para ummamífero adulto de 70 kg a quantidade atual por dia será usualmente de 7 a700 mg. Esta quantidade pode ser dada em uma dose única por dia ou emvárias (tais como duas, três, quatro, cinco, ou mais) sub-doses por dia tal quea dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvatodeste, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz docomposto da presente invenção por si. As dosagens similares devem serapropriadas para o tratamento de outras condições aqui referidas.
As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas emformas únicas de dosagem as quais contêm uma quantidade pré-determinadade ingrediente ativo por dose única. Uma tal unidade pode conter, como umexemplo não limitante, de 0,5 mg a 1 g de um composto da presente invenção,dependendo da condição sendo tratada, a via de administração, e a idade,peso, e condição do paciente. As formulações de dosagem única preferidassão aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose, como acima citado, ouuma fração apropriada desta, de um ingrediente ativo. Tais formulaçõesfarmacêuticas podem ser preparadas por quaisquer um dos métodos bemconhecidos na técnica da farmácia.
As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para aadministração através de qualquer via apropriada, por exemplo por uma viaoral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal,sublingual ou transdérmica), vaginal, ou parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem serpreparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmácia, porexemplo trazendo-se em associação o ingrediente ativo com o(s) carreador(es)ou excipiente(s). Por via de exemplo, e não intencionado a limitar a invenção,com respeito a certas condições e distúrbios para quais os compostos dapresente invenção são acreditados ser úteis, certas vias serão preferidas aoutras. Por exemplo, a administração oral é preferida para muitos regimes deterapia diabética.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administraçãooral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas outabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões, cada um com líquidosaquosos ou não aquosos; espumas e cremes comestíveis ou; ou emulsõeslíquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo. Por exemplo,para a administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente dedroga ativa pode ser combinado com um carreador inerte farmaceuticamenteaceitável oral, não tóxico tal como etanol, glicerol, água, e outros. No geral,pós são preparados triturando-se o composto a um tamanho fino adequado emisturando-se com um carreador farmacêutico apropriado tal como umcarboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agentes desabor, conservantes, agentes dispersantes, e agentes de coloração tambémpodem estar presentes.
As cápsulas podem ser feitas preparando-se um pó, líquido, oumistura de suspensão e depois encapsulando com gelatina ou algum outromaterial de cápsula apropriado. Os deslizantes e lubrificantes tais como sílicacoloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietilenoglicol sólido podem ser adicionados à mistura antes do encapsulamento. Umagente desintegrante ou solubilizante tal como ágar-ágar, carbonato de cálcioou carbonato de sódio também podem ser adicionados para melhorar adisponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida. Além disso,quando desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes, agentesdesintegrantes e agentes de coloração adequados também podem serincorporados na mistura. Os exemplos de aglutinantes adequados incluemamido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose,adoçantes de milho, gomas naturais ou sintéticas tais como acácia, tragacanto,ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e outros.Os lubrificantes úteis nas formas de dosagem incluem, por exemplo, oleato desódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetatode sódio, cloreto de sódio, e outros. Os desintegradores incluem, semlimitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana, e outros.
Os tabletes podem ser formulados, por exemplo, preparando-seuma mistura de pós, granulando-se ou triturando-se, adicionando umlubrificante e um desintegrante, e comprimindo em tabletes. Uma mistura depó pode ser preparada misturando-se o composto, adequadamente triturado,com um diluente ou base como descrito acima. Os ingredientes opcionaisincluem os aglutinantes tais como carboximetilcelulose, aliginatos, gelatinas,ou polivinil pirrolidona, retardantes de solução tais como parafina,aceleradores de reabsorção tais como um sal quaternário, e/ou agentes deabsorção tais como bentonita, caulim, ou fosfato de dicálcio. A mistura de póspode ser granulada úmida com um aglutinante tal como xarope, pasta deamido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais de celulose oupoliméricos, e forçando-se através de uma peneira. Como uma alternativa àgranulação, a mistura de pós pode ser desenvolvida através da máquina detabletes e o resultado é lingotes imperfeitamente formados quebrados emgrânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir pegajosidade aosmoldes que formam tabletes por intermédio da adição de ácido esteárico, umsal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é depoiscomprimida em tabletes. Os compostos da presente invenção também podemser combinados com um carreador inerte de fluxo livre e comprimidos emtabletes diretamente sem passar pelas etapas de granulação ou trituração. Umrevestimento de proteção transparente ou opaco que consiste de umrevestimento de vedação de goma-laca, um revestimento de açúcar oumaterial polimérico, e um revestimento de polimento de cera pode serfornecido. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos paradistinguir as diferentes unidades de dosagens.
Os fluidos orais tais como soluções, xaropes, e elixires podemser preparados na forma única de dosagem de modo que uma dada quantidadecontêm uma quantidade pré-determinada do composto, os xaropes podem serpreparados, por exemplo, dissolvendo-se o composto em uma um soluçãoaquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparadosatravés do uso de um veículo alcoólico não-tóxico.
As suspensões podem ser formuladas no geral dispersando-seo composto em um veículo não-tóxico. Os solubilizantes e emulsificadorestais como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polióxi etileno sorbitol,conservantes; aditivos de sabor tais como óleo de hortelã-pimenta, ouadoçantes naturais, sacarina, ou outros adoçantes artificiais; e outros tambémpodem ser adicionados.
Onde apropriado, as formulações únicas de dosagem para aadministração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também podeser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como por exemploatravés do revestimento ou incrustação do material particulado em polímeros,ceras ou outros.
Os compostos da presente invenção ou um sal ou solvatodestes, também podem ser administrados na forma de sistemas de liberaçãolipossômica, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículasunilamelares grandes, e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem serformados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol,estearilamina, ou fosfatidilcolinas.Os compostos da presente invenção ou um sal ou solvatodestes também podem ser liberados pelo uso de anti-corpos monoclonaiscomo carreadores individuais aos quais as moléculas do composto sãoligadas.
Em uma forma de realização da presente invenção, oscompostos da presente invenção, ou um sal ou solvato destes, sãoadministrados por um sistema de dispensação de droga alvo. Preferivelmente,os sistemas de liberação podem ser utilizados para dispensar a droga alvo parao trato gastrointestinal inferior ou cólon. Tais sistemas de dispensação dedroga incluem as composições de ligação covalentes, composiçõespoliméricas revestidas, composições incrustradas em matrizes, composiçõesde liberação com o tempo, composições poliméricas sensíveis a redox,composições bioadesivas, composições de revestimento microparticais, ecomposições de liberação osmótica. Ver, por exemplo, Chourasia, M.K. et al.J Pharm Pharmaceut. Sci., 6(l):33-66, 2003, e as referências nesta contida,aqui incorporados por referência até o ponto em que ensinam a utilização dossistemas de liberação de drogas alvo. As composições adequadas incluemaquelas que contem os polissacarídeos tais como quitosano, pectina, sulfatode condroitina, ciclodextrina, dextranos, goma guar, inulina, amilose e gomade feijão de alfarrobeira. Ver, por exemplo, Sinha, V.R. et al., InternationalJournal of Pharmaceutics, 224, (2001) 19-38. Os compostos também podemser ligados com polímeros solúveis. Tais polímeros podem incluirpolivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano,poliidróxipropilmetacrilamida-fenol, poliidróxi-etilespartamidofenol, oupolietilenoxidepolilisina substituídos com resíduos de palmitoíla. Além disso,os compostos podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis;por exemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido poliidróxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos, ecopolímeros de bloco anfipáticos reticulados de hidrogéis. Aqueleshabilitados na técnica apreciarão o uso de tais composições para os propósitosde liberação alvejada dos compostos da presente invenção, ou um sal ousolvato destes, para o trato gastrointestinal inferior do paciente sendo tratado.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administraçãotrasdérmica podem estar apresentadas como emplastros discretosintencioando a permanecer em contato íntimo com a epiderme do paciente porum período prolongado de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode serliberado a partir de um emplastro através da iontoforese como geralmentedescrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), aqui incorporado porreferência no que respeito aos tais sistemas de liberação.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administraçãotópica podem ser formuladas como ungüentos, cremes, suspensões, loções,pós, soluções, pastas, géis, pulverizadores, aerossóis, ou óleos.
Para tratamentos oculares ou em outros tecidos externos, porexemplo boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um ungüentoou creme tópicos. Quando formulado em um ungüento, o ingrediente ativopode ser utilizado com uma base de ungüento parafínico ou miscível em água.Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme comuma base de creme de óleo em água ou uma base de água em óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para asadministrações tópicas oculares incluem gotas oculares em que o ingredienteativo é dissolvido ou colocado em suspensão em um carreador adequado,especialmente um solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administraçãotópica bucais incluem comprimidos, pastilhas, e líquidos para limpeza bucal.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administraçãonasal, onde o carreador é um sólido, incluem um pó grosso tendo um tamanhode partícula por exemplo na faixa de 20 a 500 mícrons. O pó é administradoem uma maneira em que a fungada é dada, isto é, pela rápida inalação atravésda passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz.As formulações adequadas em que o carreador é um líquido, para aadministração como um pulverizador spray ou como gotas nasais, incluem assoluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administraçãoatravés da inalação incluem os pós ou névoas de partículas finas, que podemser gerados por intermédio de vários tipos de aerossóis nebulizadores ouinsufladores pressurizados de dose medida.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administraçãoretal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administraçãovaginal podem ser apresentadas como pessário, tamponas, cremes, géis,pastas, espumas, ou formulações pulverizadoras.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãoparenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas quepodem conter anti-oxidantes, tampões, bacterioestatos, e solutos que tornam aformulação isotônica com o sangue do paciente intencionado; e suspensõesestéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão eagentes de engrossamento. As formulações podem ser apresentadas emrecipientes de dose única ou de múltiplas doses, por exemplo amplos e frascoslacrados, e podem ser estocadas em uma um condição secada porcongelamento (Iiofilizada) que requer somente a adição de carreadoreslíquidos estéreis, por exemplo água para injeções, imediatamente antes douso. As soluções de injeção e suspensões extratemporâneas podem serpreparadas a partir de pós, grânulos, e tabletes estéreis.
Além dos ingredientes particularmente mencionados acima, asformulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendoconsideração com o tipo de formulação em questão. Por exemplo, asformulações adequados para a administração oral podem incluir agentes desabor ou de coloração.
Os compostos da presente invenção ou um sal ou solvatodestes, e as composições farmacêuticas da presente invenção, podem ser úteispara tratar as condições ou distúrbios afetados por AXOR 109 e/ou GLP-1, eincluem, mas não são limitados a, diabete tipo I, diabete tipo II, obesidade,controle de apetite, saciedade, intolerância a glicose, resistência à insulina,síndrome metabólica, hiperlipidemia, hiper-colesterolemia, aterosclerose,inflamação, doenças neurodegenerativas, Alzheimer, distúrbios de estresse, econdições cerebrovasculares. Preferivelmente, as condições ou distúrbios sãotipo I diabete, diabete tipo II, intolerância a glicose, resistência à insulina, esíndrome metabólica.
Os compostos da presente invenção ou um sal ou solvatodestes, podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros agentesterapêuticos. O(s) composto(s) da presente invenção e os outros agente(s)farmaceuticamente ativos podem ser administrados juntos ou separadamentee, quando administrados separadamente, a administração pode ocorrer demodo simultâneo ou seqüencial, em qualquer ordem. As quantidades do(s)composto(s) da presente invenção e os outros agente(s) farmaceuticamenteativo(s) e os tempos relativos de administração serão selecionados de modo aobter o efeito terapêutico desejado. A administração na combinação de umcomposto da presente invenção ou um sal ou solvato deste com outros agentesde tratamento pode ser em combinação pela administração concomitante em:
(1) uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos; ou
(2) as composições farmacêuticas separadas cada uma incluindo um doscompostos. Alternativamente, a combinação pode ser administradaseparadamente em uma maneira seqüencial em que um agente de tratamento éadministrado primeiro e o outro em segundo ou vice versa. Tal administraçãoseqüencial pode ser próxima em tempo ou remotas em tempo.
Os compostos da presente invenção podem ser usados notratamento de uma variedade de distúrbios e condições. Como tais, oscompostos da presente invenção podem ser usados em combinação com umavariedade de outros agentes terapêuticos úteis no tratamento de daquelesdistúrbios ou condições. Como brevemente debatido acima, as terapiasdiabéticas atuais incluem dieta, exercício, insulina, secretagogos de insulina,efetores que reduzem a glicose, agonistas de PPAR-γ, e inibidores de a-glucosidase. Os compostos da presente invenção podem ser combinados comestas ou outras terapias médicas para tratar e/ou prevenir a diabete e distúrbiose condições associados, incluindo mas não limitando a diabete tipos I e II,obesidade, intolerância a glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica,hiperlipidemia, hiper-colesterolemia, arteriosclerose, doençasneurodegenerativas, e outras indicações tais como inflamação e acidentevascular cerebral. Por exemplo, no tratamento da diabete tipo II, um compostoda presente invenção pode ser combinado com um ou mais agentesfarmaceuticamente ativos, incluindo metformina, sulfoniluréias tais comogliburida e glipizida, repaglinida, nateglinida, tiazolidinodionas tais comorosiglitazona e pioglitazona, acarbose, miglitol, exanatida, pramlintida, einsulina.
Os compostos desta invenção podem ser feitos em umavariedade de métodos. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos sãoapresentados abaixo e depois os compostos específicos da invenção sãopreparados nos Exemplos de trabalho.
Em todos os exemplos descritos abaixo, os grupos de proteçãopara os grupos sensíveis ou reativos são utilizados onde necessário de acordocom os princípios gerais da química sintética. Os grupos de proteção sãomanipulados de acordo com os métodos padrão da síntese orgânica (T. W.Green e P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, aqui incorporada por referência com respeito aos grupos deproteção). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da sínteseusando os métodos que são prontamente aparentes àqueles habilitados natécnica. A seleção de processos bem como as condições de reação e ordem desua execução devem ser consistentes com a preparação dos compostos dapresente invenção.
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão se umestereocentro existe nos compostos da presente invenção. Portanto, a presenteinvenção inclui todos os estereoisômeros possíveis e incluem não somente oscompostos racêmicos mas os enanciômeros individuais também. Quando umcomposto é desejado como um enanciômero único, este pode ser obtido pelasíntese estereoespecífica, pela resolução do produto final ou qualquerintermediário conveniente, ou por métodos cromatográficos quirais comocada um é conhecido na técnica. A resolução do produto final, umintermediário, ou um material de partida pode ser efetuada por qualquermétodo adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry ofOrganic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), aqui incorporada por referência no que diz respeito àestereoquímica.
ABREVIAÇÕES
Como aqui usado os símbolos e convenções usados nestesprocessos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles usados naliteratura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the AmericanChemical Society ou the Journal of Biological Chemistry. Especificamente, asseguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e através de todo orelatório descritivo:
g (gramas); mg (miligramas);
1 (litros); ml (mililitros);
μΐ (microlitros); psi (libras por polegada quadrada);
M (molar); mM (milimolar);
Hz (Hertz); MHz (megahertz);mol (moles); mmol (milimoles);min (min); rt (temperatura ambiente);h (horas); mp (ponto de fusão);RP (fase reversa); TLC (cromatografia de camada fina);tR (tempo de retenção); CH2Cl2 (cloreto de metileno);TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético);THF (tetraidrofurano); TFAA (anidrido trifluoroacético);SiO2 (sílica); CDCl3 (clorofórmio deuterado);atm (atmosfera); CD3OD (metanol deuterado);EtOAc (acetato de etila); DMSO (sulfóxido de dimetila);HCl (ácido clorídrico); 9-BBN (9-borabiciclo [3,3,1 Jnonila);CHCI3 (clorofórmio); DMF (N,N-dimetilformamida);Ac (acetila); Cs2COs (carbonato de césio);Me (metila); NMO (N-óxido de 4-metilmorfolina);Et (etila); DBAD (azodicarboxilato de dibenzila);EtOH (etanol); MeOH (metanol);t-Bu (butila terciário); PPTS (p-toluenossulfonato de piridínio);DME (1,2-dimetoxietano); N2 (nitrogênio).CsF (fluoreto de césio); MsCl (cloreto de metanosulfonila);sat'd (saturado); KOAc (acetato de potássio);Ac (grupo acetila); DCC (1,3-dicicloexilcarbodiimida);
Ps (polímero sustentado); BOC (grupo terc-butóxicarbonila);
DCM (diclorometano); DIEA (diisopropiletilamina);
conc. (concentrado); CBz (benzilóxicarbonila);
TPP (trifenilfosfino); DIAD (diisopropilazodicarboxilato).
ADDP (1,1'-(azodicarbonil)dipiperidino);
A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturassão expressadas em ° C (graus centígrados). Todas as reações são conduzidassob uma atmosfera inerte na temperatura ambiente a menos que de outromodo indicado.
Os espectros de 1H RMN foram gravados em um instrumentoVarian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400, espectrômetro umBruker 400 UltraShield, ou um General Electric QE-300. As mudançasquímicas são expressadas em partes por milhão (ppm, 8 unidades). Ospadrões de divisão descrevem as multiplicidades aparentes e são indicadoscomo s (avulso), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), ou b(amplo).
Os compostos da presente invenção podem ser preparadosatravés dos processos descritos abaixo. A ordem das seguintes etapas podemnão ser cruciais para a prática da invenção, e os processos podem serpraticados realizando-se as etapas em qualquer ordem adequada com base noconhecimento daqueles habilitados na técnica. Os compostos da invençãopodem ser preparados usando os Métodos de A a F descritos abaixo em quecada J1-J6 independentemente representam vários grupos incluindo, mas nãolimitando a, alquila, alquila substituído, alquila ramificado, alquila cíclico,arila, heteroarila, ou arila substituído; cada Z independentemente representamvários grupos incluindo, mas não limitando a, metileno, carbonila, metilenoalquilado, metileno halogenado, ou arila fundido; cada Y independentementerepresenta nada (n = 0) ou um átomo tal como carbono ou oxigênio; cada Xindependentemente representa um halogênio tal como iodo, bromo, ou cloro;e cada η independentemente é 0 ou um número inteiro tal como 1, 2, 3, ou 4.
Método A (Síntese de Fase em Solução de compostos da presente Invenção apartir do Intermediário A.)
<formula>formula see original document page 46</formula>
No Método A, o Intermediário A é misturado com um cloretode sulfonila, J3SO2Cl, em um solvente tal como cloreto de metileno com umabase tal como diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, ou preferivelmentetrietilamina em cloreto de metileno. As reações podem ser aquecidas, mas sãopreferivelmente misturadas na temperatura ambiente. O Intermediário A épreparado por um procedimento análogo ou de acordo com Lima et al. inBioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3067-73.
Método B (Síntese de Fase em Solução de compostos da presente Invenção apartir das Diaminas.)
Esquemática 2
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquemática 3
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquemática 4
<formula>formula see original document page 47</formula>
No Método B, uma diamina é misturada com pelo menos 2equivalentes de um cloreto de sulfonila, J3SO2Cl, em um solvente tal comocloreto de metileno com uma base tal como diisopropiletilamina, trietilamina,hidreto de sódio, piridina, ou preferivelmente trietilamina em cloreto demetileno. As reações podem ser aquecidas, mas são preferivelmentemisturadas na temperatura ambiente.
Método C (Síntese de Fase em Solução de compostos da presente Invenção apartir de Diaminas.)
Esquemática 5<formula>formula see original document page 48</formula>
No Método C, a diamina acíclica é misturada com pelo menos2 equivalentes de um cloreto de sulfonila, J3SO2CI, em um solvente tal comocloreto de metileno com uma base tal como diisopropiletilamina, trietilamina,hidreto de sódio, piridina, ou preferivelmente trietilamina em cloreto demetileno para formar o produto de bis-sulfonamida. As reações podem seraquecidas, mas são preferivelmente misturadas na temperatura ambiente. Oproduto é depois tratado com um haleto ácido apropriado ou haleto de alquilatal como dicloreto de etanodioíla, cloreto de 3-cloropropanoíla, ou 1,3-dibromobutano em um solvente tal como cloreto de metileno com uma basetal como diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, ou preferivelmentetrietilamina em cloreto de metileno. As reações podem ser aquecidas, mas sãopreferivelmente misturadas na temperatura ambiente.
Método D (Síntese de Fase em Solução de compostos da presente Invençãodas Diaminas.)
Esquemática 6
<formula>formula see original document page 48</formula>
No Método D, a diamina cíclica é misturada com dicarbonatode bis(l,l-dimetiletil) (Boc2O) em um solvente tal como cloreto de metilenopara formar o produto monoprotegido de Boc. As reações podem serconduzidas na temperatura ambiente, mas são preferivelmente misturadas a O°C.A amina Boc é depois misturada com pelo menos 1 equivalente de umcloreto de sulfonila, J3SO2CI, em um solvente tal como cloreto de metilenocom uma base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, hidreto de sódio,piridina, ou preferivelmente piridina e cloreto de metileno para formar oproduto de sulfonamida. As reações são preferivelmente misturadas a 80 0 C.O grupo Boc é depois removido através do tratamento com ácidotrifluoroacético (TFA) em um solvente tal como cloreto de metileno (DCM),preferivelmente TFA a 50 % em DCM na temperatura ambiente. As reaçõespodem ser aquecidas, mas são preferivelmente misturadas na temperaturaambiente. Por fim, a amina é depois misturada com pelo menos 1 equivalentede um cloreto de sulfonila, J4SO2Cl, em um solvente tal como cloreto demetileno com uma base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, hidreto desódio, piridina, ou preferivelmente piridina para formar o produto de bis-sulfonamida. As reações são preferivelmente misturadas a 80 0 C.Método E (Síntese de Fase em Solução de compostos da presente Invenção apartir de N,N'-bissulfonildiaminas.)
Esquemática 7
<formula>formula see original document page 49</formula>
No Método E, um bis-sulfonamida acíclico é misturado compelo menos 2 equivalentes de um agente de alquilação, J5X, em um solventetal como acetonitrila, acetona, ou DMSO com uma base tal como carbonatode potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio ou preferivelmente carbonatode potássio em acetonitrila para formar o produto de bis-sulfonamidaalquilado. As reações podem ser aquecidas, mas são preferivelmentemisturadas na temperatura ambiente.Método F (Síntese de Fase em Solução de compostos da presente Invenção apartir de N,N'-bissulfonildiaminas.)
Esquemática 8
<formula>formula see original document page 50</formula>
No Método F, uma bis-sulfonamida acíclica é misturada compelo menos 1 equivalente de um agente de alquilação, J6X, em um solvente talcomo acetonitrila, acetona, ou DMSO com uma base tal como carbonato depotássio, carbonato de césio, hidreto de sódio ou preferivelmente carbonato depotássio em acetonitrila para formar o produto de bis-sulfonamida alquilado.As reações podem ser aquecidas, mas são preferivelmente misturadas natemperatura ambiente.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são intencionados quanto a ilustraçãoapenas e não são intencionados a limitar o escopo da invenção de qualquermodo. A menos que de outro modo indicado, os reagentes sãocomercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com osprocedimentos descritos na literatura. Onde não incluídos com as preparações,os dados de caracterização são relatados na Tabela 1 no fim desta seção.
As purificações cromatográficas dos produtos finais foramrealizadas usando cromatografia líquida de fase reversa de alta pressão, amenos que de outro modo especificado. A purificação cromatográfica dosintermediários, quando necessário, foi realizada usando gel de sílica sobpressão de ar. As Reações foram realizadas em recipientes adequados, quepodem incluir polipropileno ou tubos de Teflon ou placas de reservatóriosprofundos, ou recipientes de vidro.
Exemplo Intermediário 1: Metanossulfonato de 5-(cloro-sulfonil)-2-metoxifenil
a). Preparação de 2-metoxifenilmetanossulfonato: A umasolução resfriada (0o C) de guaincol (5,05 g, 124,1 mmol) e 25 ml dediclorometano (DCM) foi adicionado trietilamina (8,5 ml, 61,04 mmol) emetanocloreto de sulfonila (4,72 ml, 61,04 mmol). Após agitar por 2 horas areação tornou-se completa através de TLC. A solução de reação foi diluídacom cloreto de amônio saturado e água e a fase orgânica foi isolada econcentrada até um óleo no vácuo. O material bruto foi purificado através decromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila/hexano. O produtodesejado foi produzido como um óleo claro (7,5 g, 91 % de rendimento). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 7,31 (1 Η, dq), 7,28 (1 Η, dd), 7,19 (1 Η, dd),6,97 (1 Η, dq), 3,82 (s, 3 H), 3,32 (3 H, s).
b). Preparação de 5-(cloro-sulfonil)-2-metoxifenilmetano-sulfonato: A uma solução resfriada (-10° C) de ácido clorossulfônico (11,78ml, 176,5 mmol) e 100 ml de DCM foi adicionada às gotas uma solução de 2-metoxifenilmetanossulfonato (7,13g, 35,3 mmol) dissolvida em 15 ml deDCM. Após 4,5 horas a reação foi adicionada ao gelo, a fase orgânica foiisolada, secada em Na2SO^ filtrada e concentrada no vácuo até um óleoamarelo claro que solidificou para produzir o produto como um sólido branco(10,04 g, 95 % de rendimento). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ : 7,52 (1 Η,dd), 7,42 (1 Η, d), 7,14 (1 Η, d), 3,83 (3 Η, s), 3,31 (3 Η, s).
Exemplo 1: l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina (Método A, Esquemática 1).
a) Preparação de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-piperazina: A uma solução de cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzeno de sulfonila(4 g, 16,9 mmol) em 282 ml de diclorometano (DCM), foi adicionadopiperazina (2,91 g, 2 eq) toda de uma vez. A reação tornou-se completaatravés de LCMS dentro de minutos. Após agitar durante a noite, o progressoda reação manteve-se inalterado por LCMS. A mistura foi concentrada pelametade no vácuo. Agua foi adicionada e a solução acidificada pela adição deIN de ácido clorídrico (HCL). A camada orgânica foi descartada. A camadaaquosa foi lavada 1 χ com DCM, e depois tornada básica pela adição dehidróxido de sódio 1 N (NaOH). A fase aquosa foi extraída com acetato deetila (6 χ 40 ml cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas emsulfato de magnésio (MgSC^)5 filtradas, concentradas, e secadas no vácuo. Oproduto final foi produzido como um sólido branco e 100 % de pureza porLCMS (Μ + H = 287,2) e RMN (3,19 g, 65 % de rendimento). 1H RMN(DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,29 (1 Η, dd), 7,19 (1 Η, d), 7,13 (1 Η, d), 3,86 (3Η, s), 3,83 (3 Η, s), 2,76 (4 Η, br q), 2,70 (4 H, br q).
b) Preparação de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina: em um recipiente único de umBloco de reação de 2,5 ml, 96 reservatórios de Robbins Flex-Chem Systemfoi adicionado l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina (60 umol, 500 μΐ,solução 0,12 M em DCM). Trietilamina foi adicionada (1,5 eq, 12,5 μΐ),seguido por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzeno sulfonila (1,1 eq, 500 μΐ,solução 0,13 M em DCM). O bloco foi lacrado e rotacionado durante a noitena temperatura ambiente. Após 15 horas, a reação foi filtrada e coletada porfiltração à vácuo. Os sólidos da reação foram lavados com DCM (1 χ 200 μΐ).A mistura de reação bruta foi concentrada no vácuo, dissolvida em 700 μΐ deDMSO, e purificada usando HPLC de fase reversa para produzir o produtofinal.
Exemplo 2: 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil]sulfonil} piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1,exceto que cloreto de 4-( 1,3-oxazol-5-il)benzeno sulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzeno de sulfonila.
Exemplo 3: 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil]sulfonil} piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que cloreto de 4-metil-2-(metilóxi)benzenossulfonila foi substituídopor cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.Exemplo 4: l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 5: 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que cloreto de 2-cloro-6-metilbenzenossulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 6: 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil]sulfonil }piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que cloreto de 4-(metilóxi)benzenossulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 7: l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-4-{ [3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina
a) Preparação de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-hexaidro-1H-1,4-diazepina: Este composto foi preparado como descrito no Exemplo Iaexceto que homopiperazina foi substituído por piperazina. O produto final foiproduzido como um óleo transparente, e 100 % de pureza por LCMS (Μ + H= 301,4) e RMN (3,67 g, 72 % de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7,35 (1 Η, dd), 7,20 (1 Η, d), 7,13 (1 Η, d), 3,84 (3 Η, s), 3,83 (3 Η,s), 3,25 (2 Η, dd), 3,18 (2 Η, dd), 2,73 (2 Η, dd), 2,68 (2 Η, dd), 1,63 (1 Η,quinteto).
b) Preparação de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}hexaidro-IH-1,4-diazepina: Este compostofoi preparado como descrito no Exemplo 1 exceto que l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}hexaidro-1H-1,4-diazepina, preparado como noExemplo 7a, foi substituído por l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-piperazina.
Exemplo 8: 1 -{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina,preparado como no Exemplo 7a, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina, e cloreto de 2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonila foi substituído por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 9: 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -hexaidro- IH-1,4-diazepina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina,preparado como no Exemplo 7a, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina, e cloreto de 3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonila foi substituído por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 10: N-metil-N-[2-(metil{ [3-(metilóxi)fenil]-sulfonil}amino)etil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
a) Preparação de N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3,4-bis-(metilóxi)benzenossulfonamida: Este composto foi preparado como descritono Exemplo Ia exceto que N,N'-dimetil-l,2-etanodiamina foi substituído porpiperazina. O produto final foi produzido como um óleo amarelo claro e 100% de pureza através de LCMS (Μ + H = 298,2) e RMN (3,21 g, 66 % derendimento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,34 (1 Η, dd), 7,19 (1 Η, d),7,16 (1 Η, d), 3,85 (3 Η, s), 3,83 (3 Η, s), 2,97 (2 Η, t), 2,66 (3 Η, s), 2,58 (2Η, t), 2,26 (3 Η, s).
b). Preparação de N-metil-N-[2-(metil{[3-(metilóxi)fenil]-sulfonil} amino)etil] -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida:
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que N-metil-N- [2-(metilamino)etil] -3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida, preparado como no Exemplo 10a, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina, e cloreto de 3-(metilóxi)-benzenossulfonila foi substituído por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)-benzenossulfonila.
Exemplo 11: N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -(metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que N-metil-N- [2-(metilamino)etil] -3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida, preparado como no Exemplo 10a, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina.
Exemplo 12: N-metil-N-{2-[{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}(metil)amino]etil}-4-metil-3,4-diidro-2 H-l,4-benzoxazino-7-sulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida, preparado como no Exemplo 10a, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil jpiperazina, e cloreto de 4-metil-3,4-diidro-2 H-1,4-benzoxazina-7-sulfonila foi substituído por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 13: N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -(metil)amino] etil} -N-metil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida, preparado como no Exemplo 10a, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina, e cloreto de 2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonila foi substituído por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.Exemplo 14: N,N'-l,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis-(metilóxi)benzenossulfonamida]
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida, preparado como no Exemplo 10a, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina, e cloreto de 3,4-bis-(metilóxi)benzenossulfonila foi substituído por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 15: N-metil-N-[2-(metil {[4-(metilóxi)fenil]-sulfonil} amino)etil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida, preparado como no Exemplo 10a, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina, e cloreto de 4-(metilóxi)-benzenossulfonila foi substituído por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)-benzenossulfonila.
Exemplo 16: N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida
a) Preparação de (l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-3-pirrolidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila: A uma solução de 1,1- 3-pirrolidinilcarbamato de dimetiletila (5 g, 26,8 mmoles) em 250 ml dediclorometano (DCM), foi adicionado diisopropiletilamina (6,9 g, 53,6mmol), seguido por cloreto de 3,4-dimetoxisulfonila (6,3 g, 26,8 mmol). Areação tornou-se completa através de LCMS após 3 horas na temperaturaambiente. Após agitar durante a noite, o progresso da reação permaneceuinalterado por LCMS. A mistura foi concentrada para a metade no vácuo.Água foi adicionada e a solução foi acidificada pela adição de HCl IN. Acamada orgânica foi lavada com IN de HCl, solução de bicarbonato de sódiosaturada, e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio(MgSO4), filtrada, concentrada, e secada no vácuo. O produto final foiproduzido como um sólido castanho e 96 % de pureza por LCMS (M + H =387,2) e RMN (7,99 g, 77 % de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ:7,45 (1 Η, dd), 7,28 (1 Η, d), 6,97 (1 Η, d), 4,5 (1 Η, m), 4,17 (1 Η, m), 3,96(3 Η, s), 3,94 (3 Η, s), 3,35 (2 Η, m), 3,20 (2 Η, m), 1,75 (1 Η, m), 1,42 (9H, s).
b) Preparação de trifiuoroacetato de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinamina: Ao (1 - {[3,4-bis(metilóxi)-fenil]sulfonil}-3-pirrolidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (7,99 g, 20,7mmol) foi lentamente adicionada uma solução de ácido trifluoroacético a 50% em diclorometano (50 ml). A reação tornou-se completa através de LCMSapós 20 minutos na temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura dereação foi concentrada e secada no vácuo. O produto final foi produzido comoum sólido rosa claro e 100 % de pureza através de LCMS (M + H = 287,2) eRMN (12,32 g, excesso de massa devido ao TFA residual). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,06 (br H), 7,39 (1 H, dd), 7,21 (1 H, br s), 7,19 (1 H, s),3,86 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,70 (1 H, m), 3,34 (1 H, ddt), 3,28 (1 H, dd), 3,12(2 H, m), 2,04 (1 H, m), 1,78 (1 H, m), 1,26 (2 H, dd).
c) Preparação de N-(l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-3-pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida: Este composto foi preparado comodescrito no Exemplo 1 exceto que trifiuoroacetato de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pirrolidinamina, preparado como no Exemplo16b, foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-piperazina, umequivalente adicional de trietilamina no Exemplo Ib foi usado para solubilizaro sal de trifiuoroacetato, e cloreto de 8-quinolinassulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 17: (2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil} -2,6-dimetilpiperazina
Em um frasco de 4 ml, foi combinado cloridreto de (2R,6R)-2,6-dimetilpiperazina (60 umol) e 500 μl de piridina. Cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (2,5 eq) foi adicionado. O frasco foi lacrado eagitado a 80°C. Após 44 horas, a mistura de reação foi concentrada no vácuo,e depois submetida novamente às condições de reação com cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila adicionado primeiro, seguido por 500 μΐpiridina. O frasco foi lacrado e agitado a 80°C por 6 horas. A mistura dereação foi concentrada no vácuo, dissolvida em 700 μl de DMSO, e purificadausando HPLC de fase reversa para produzir o produto final.
Exemplo 18:1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 17exceto que 2,5-dimetilpiperazina foi substituído por cloridreto de (2R,6R)-2,6-dimetilpiperazina.
Exemplo 19: (2S)-1,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-metilpiperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 17exceto que (2S)-2-metilpiperazina foi substituído por cloridreto de (2R,6R)-2,6-dimetilpiperazina.
Exemplo 20: 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 17exceto que 2,6-cisdimetilpiperazina foi substituído por cloridreto de (2R,6R)-2,6-dimetilpiperazina.
Exemplo 21: (2S,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 17exceto que (2S,6S)-2,6-dimetilpiperazina foi substituído por cloridreto de(2R,6R)-2,6-dimetilpiperazina.
Exemplo 22: trans-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetilpiperazina
Em um frasco de 4 ml, foi combinado trans-2,5-dimetilpiperazina (200 μτηοΐ) e 1000 μΐ de piridina. Cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (3 eq) foi adicionado. O frasco foi lacrado eagitado a 80° C. Após 21 horas, a mistura de reação foi concentrada no vácuo,dissolvida em DMS O, e purificada usando HPLC de fase reversa paraproduzir o produto final.
Exemplo 23: 1,3-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona
A uma solução de 2-imidazolidinona (0,1 g, 1,16 mmol) emDCM (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,058 g, 2,32 mmol). Amistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 10 minutossob nitrogênio, seguido pela adição de cloreto de 3,4-dimetoxifenilsulfonila(0,7 g, 3,0 mmol). Após agitar na temperatura ambiente durante a noite, amistura foi concentrada sob nitrogênio. O produto bruto foi dissolvido emDMSO (3ml), filtrado, e purificado usando HPLC fase reversa. O produtofinal foi produzido como um sólido marrom claro e 100 % puro por LCMS(0,2 g, 35,4 % de rendimento).
Exemplo 24: 1,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-cicloexilpiperazina
Em um recipiente único de um bloco de reação de 2,5 ml com96 reservatórios de um Sistema de Robbins Flex-Chem, foi adicionado 2-cicloexilpiperazina (60 Mmol, solução 0,117 M em DCM). cloreto de 3,4-dimetoxifenilsulfonila (90 Mmol, solução 0,067 M em DCM com trietilaminaa 10 %). O bloco foi lacrado e rotacionado durante a noite na temperaturaambiente. A reação foi filtrada, concentrada no vácuo, dissolvida em 700 μΐ deDMSO, e purificada usando HPLC de fase reversa para produzir o produtofinal (5,5 mg, 9,5 μπιοί, 15,8 % de rendimento).
Exemplo 25: N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}hexa-hidro-lH-azepin-3-il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 24exceto que hexaidro-lH-azepin-3-amina foi substituído por 2-cicloexil-piperazina.Exemplo 26: N,N'-l,2-etanodilbis[3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida]
A uma solução de 1,2-etanodiamina (1,0 g, 16,7 mmol) emDCM (50 ml) foi adicionada trietilamina (4,5 ml, 33,3 mmol) , seguido pelaadição de cloreto de 3,4-bis(metilóxibenzenossulfonila (7,9 g, 33,3 mmol) emDCM (20 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. Agua (50 ml) foi adicionada à solução. A camada orgânica foisecada em sulfato de magnésio (MgSO4), filtrada, concentrada, e secada novácuo. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (10 ml), filtrado, epurificado usando HPLC de fase reversa. O produto final foi produzido comoum sólido marrom claro e 100 % puro por LCMS (3,0 g, 39 % derendimento).
Exemplo 27: 1,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3-piperazinadiona
A uma solução de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-amino)etil]-3-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida do Exemplo 32 (0,3 g,0,65 mmol) em DCM com 10 % de trietilamina (10 ml) foi adicionadodicloreto de etanodioíla (0,114 ml, 1,3 mmol) às gotas. A solução resultantefoi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Agua (20 ml) foiadicionada à solução. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio(MgSO4), filtrada, concentrada, e secada no vácuo. O produto bruto foidissolvido em DMSO (3 ml), filtrado, e purificada usando HPLC de fasereversa. O produto final foi produzido como um sólido marrom claro (0,020g, 6 % de rendimento).
Exemplo 28: l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}hexa-hidro-5 H-1,4-diazepin-5-ona
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 27exceto que cloreto de 3-cloropropanoíla foi substituído por dicloreto deetanodioíla.
Exemplo 29: 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 24exceto que 2-metilpiperazina foi substituído por 2-cicloexilpiperazina.Exemplo 30: 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( { 4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina
Em um recipiente único de um bloco de reação de 2,5 ml com96 reservatórios de um sistema de Robbins Flex-Chem foi adicionado 1-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro- IH-1,4-diazepina como preparadono Exemplo 7 (90 umol, 1000 μΐ, solução 0,09 M em DCM) com trietilaminaa 10 %. Cloreto de 4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]benzenossulfonila (300μΐ, solução 0,3 M em DCM) foi adicionado. O bloco foi lacrado e rotacionadodurante a noite na temperatura ambiente. Após 15 horas, a reação foi filtrada ecoletada por filtração à vácuo. Os sólidos da reação foram lavados com DCM(1 χ 200 μΐ). A mistura de reação bruta foi concentrada no vácuo, dissolvidaem 700 μΐ de DMSO, e purificada usando HPLC de fase reversa para produziro produto final.
Exemplo 31: N-metil-N-{2-[metil({4-(metilóxi)-3 [(tri-fluorometil)óxi]fenil} sulfonil)amino] etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 30exceto que N-metil-N- [2-(metilamino)etil] -3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida foi substituído por l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-hexaidro-IH-1,4-diazepina.
Exemplo 32: l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-4-{ [3-fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina
a) Preparação de 3,5-cis-dimetil-l-piperazinacarboxilato de1,1-dimetiletila: A uma solução de 2,6-cis-dimetilpiperazina (2,8 g, 24,56mmol) em DCM (45 ml) foi adicionado dicarbonato de bis( 1,1-dimetiletila)(5,1 g, 25,37 mmol) a 0o C. A mistura de reação resultante foi deixada agitarde 0o C até a temperatura ambiente por um período de 2,5 horas. Uma soluçãode bicarbonato de sódio (solução aquosa a 5 %, 50 ml) foi adicionada àmistura de reação. Após agitar por outros 10 minutos, a camada orgânica foisecada em sulfato de magnésio (MgSC^), filtrada através de uma coluna degel de sílica Bond Elute®, e concentrada no vácuo. O produto final foiproduzido como um sólido branco (3,5 g, 66,6 % de rendimento) (M+l =215,4), 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 8: 3,95 (br 2 H), 2,80 (br, 2 H), 2,35(br,2 H), 7,19 (1 H, s), 1,46 (9H, s), 1,05 (dd, 6 H, J = 6,3 Hz).
b) Preparação de 4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3,5-cis-dimetil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila:
A uma solução de carboxilato de l,l-dimetiletil-3,5-cis-dimetil-1 -piperazina (1,45 g, 6,78 mmol) em piridina (60 ml) foi adicionada asolução de cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (l,43g, 7,43 mmol)em DCM (20 ml) às gotas. Após agitar a 80° C durante a noite, a mistura dereação foi concentrada no vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia em uma coluna de gel de sílica (gradiente de acetato deetila/hexano,) para produzir o produto desejado como um óleo incolor (3,8 g,78,5 % de rendimento). (M+l = 415,4), 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 7,27(dd 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H) 1,44 (s,9H), 1,32 (dd, 6 H, J = 7,0 Hz).
c) Preparação de trifluoroacetato de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cisdimetilpiperazina: 4-{[3,4-bis-(metilóxi)fenil]sulfonil}-3,5-cis-dimetil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-di-metiletila foi agitado em 50 % de ácido trifluoroacético em DCM por 0,5hora. A solução de reação foi depois concentrada no vácuo para fornecer oproduto desejado como um sólido marrom claro. (M+l = 315,2).
d) Preparação de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina: Em um recipienteúnico de um Bloco de reação de 2,5 ml com 96 reservatórios de um sistemade Robbins Flex-Chem foi adicionado trifluoroacetato de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina (60 μΐηοΐ, solução 0,067M em piridina), e cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila (60 μηιοί,solução 0,2 M em piridina). O bloco foi lacrado e rotacionado a 80° C durantea noite. A reação foi filtrada, concentrada no vácuo, dissolvida em 700 μΐ deDMSO, e purificada usando HPLC de fase reversa para produzir o produtofinal.
Exemplo 33: l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-di-metil-4-{[3-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 32exceto que cloreto de 3-(metilóxi)benzenossulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 34: l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-di-metil-4-{[4-(l,3-oxazol-5-il)fenil]sulfonil}piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 32exceto que cloreto de 4-(l,3-oxazol-5-il)benzenossulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 35: l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-di-metil-4-{[4-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 32exceto que cloreto de 4-(metilóxi)benzenossulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 36: 4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-l-({4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina.
a) Preparação de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3,5-cis-dimetilpiperazina: A uma solução de 2,6-cis-dimetilpiperazina (0,91 g, 7,98mmol) em DCM (10 ml) a 0o C foi adicionado trietilamina (1 ml), seguidopela adição da solução de cloreto de 3,4-bis(metilóxi) benzenossulfonila (1,72g, 7,25 mmol) em DCM (20 ml) às gotas por um período de 10 minutos. Apósagitar de 0o C até a temperatura ambiente durante a noite, água (30 ml) foiadicionada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio (MgSC^),filtrada, e concentrada no vácuo para produzir o produto como um óleoincolor (2,25 g, 98 % de rendimento). (M+l = 315,2), 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ: 7,37 (dd 1 H, J = 2,1 Hz), 7,26 (s, 1 H), 6,95 (dd, IH1J = 8,5 Hz),3,93 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,62 (br, 2 H), 3,00 (br, 2 H), 1,85 (br, 2 H), 1,03(dd, 6 H, J = 6,2 Hz).
b) Preparação de 4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-1 -({4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)-piperazina:
Em um 8 ml tubo de teste foi adicionado l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3,5-cisdimetilpiperazina (60 μπιοί, solução 0,067M em piridina), e cloreto de 4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]benzenossulfonila (60 umol, solução 0,2 M em piridina). O tubo de teste foilacrado e agitado a 80° C durante a noite. A reação foi filtrada, concentradano vácuo, dissolvida em 700 pL de DMSO, e purificada usando HPLC de fasereversa para produzir o produto final.
Exemplo 37: 6-[(4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2 H-cromen-2-ona
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 42exceto que cloreto de 2-oxo-2 H-cromeno-6-sulfonila foi substituído porcloreto de 4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]benzenossulfonila
Exemplo 38: 5- [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol
a) Preparação de Metanossulfonato de 5-[(-4-{[3,4-bis-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenila:
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 36exceto que metanossulfonato de 5-(clorossulfonil)-2-(metilóxi)fenil (ExemploIntermediário 1) foi substituído por cloreto de 4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]benzenossulfonila. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,62(dd 1 H,), 7,61 (s, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,88 (dd,1 H,), 4,20 (br, 2 H), 3,99 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,46 (br, 2 H),3,23 (s, 3 Η), 2,29 (br, 2 Η) ,1,39 (dd, 6 Η).
b) Preparação de 5-[(-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol: Metano-sulfonato de 5-[(-4- {[3,4-bis-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenila (0,02 g, 0,035 mmol) foi agitado em uma solução a 5 % deKOH (33 % de água em álcool isopropílico) (10 ml) em um tubo de 25 mllacrado a 100° C durante a noite. A mistura de reação foi extraída com DCM(3x10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio (MgSC^),filtrada, concentrada, e secada no vácuo. O produto bruto foi dissolvido emDMSO (1,4 ml), filtrado, e purificado usando HPLC de fase reversa. Oproduto final foi produzido como um sólido branco.
Esquemática Sintética
<formula>formula see original document page 65</formula>
Exemplo 39:1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3,5 -trimetilpiperazinaa) Preparação de N-[2-({ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-amino)propil]-N-(2-hidróxi-1 -metilpropil)-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida: Cis-2,3-dimetiloxirano 0,5 g (6,9 mmol) foi dissolvido em 2,06g (27,2 mmol) de 1,2-propanodiamina e agitado durante a noite a 100° C emum tubo lacrado. O excesso de 1,2-propanodiamina foi removido sob pressãoreduzida, e o produto (3-[(2-aminopropil)amino]-2-butanol) bruto foi obtido:1,01 g (87 % de rendimento). Em seguida, 0,2 g (1,37 mmol) de 3-[(2-aminopropil)amino]-2-butanol foi dissolvido em cloreto de metileno. 0,53 gde diisopropiletil amina foi adicionado seguido por 0,712 g (3,01 mmol) decloreto de 3,4-bis(metilóxi) benzenossulfonila, e a mistura foi agitada durantea noite. O solvente foi evaporado e produto foi purificado através decromatografia em SiO2 com cloreto de metileno:acetato etila (gradiente de100 %:0 % a 50 %:50 %) produzindo 0,6 g (80 % de rendimento) de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)propil] -N-(2-hidróxi-1 -metilpropil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida. O produto continha uma pequenaquantidade de acetato etila como determinado por RMN. 1H RMN (400 MHz,CDCl3 + TFA): δ 7,55 - 7,45 (m, 2 H); 7,40 - 7,30 (m, 2 H), 6,98 - 6,90 (m, 2H); 3,96 - 3,92 (m, 12H); 3,86 - 2,72 (m, 5 H); 1,16 (m, 3 H); 0,98 (m, 3 H);0,77 (m, 3 H). LCMS (Μ + H = 547).
b) Preparação de 1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil }-2,3,5-trimetilpiperazina: 0,144 g (0,55 mmol) de trifenilfosfino e 0,111 g(0,55 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram dissolvidos em 3 mlde THF seco a 0o C e agitados por 30 minutos. 0,20 g (0,37 mmol) de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)propil] -N-(2-hidróxi-1 -metilpropil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida em 2 ml de THF seco foi adicionado àsgotas, e a mistura foi agitada durante a noite. O produto foi purificado atravésde cromatografia em SiO2 com cloreto de metileno:acetato etila (gradiente de100 %:0 % a 50 %:50 %). A cristalização subseqüente a partir de metanolforneceu 0,160g (83 % de rendimento) de (2R,3S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3,5-trimetilpiperazina. O produto foi umamistura de dois diaestereoisômeros (razão de 4:6) 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ 7,41 - 7,30 (m, 2 H); 7,26 - 7,18 (m, 2 H); 6,94 - 6,86 (m, 2 H); 5,00- 4,93 (m, 0,4 H); 4,52 - 4,44 (m, 0,4 H); 4,14 - 4,06 (m, 1 H); 3,96 - 3,88 (m,12H); 3,84 - 3,77 (m, 1 H); 3,63 - 3,57 (m, 0,6 H); 3,48 - 3,42 (m, 0,4 H);3,34 - 3,28 (m, 0,4 H); 3,26 - 3,18 (m, 0,6 H); 3,10 - 3,04 (m, 0,6 H); 1,34 -1,20 (m, 9Η). LCMS (Μ + H = 529).
Exemplo 40: l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3-dimetilpiperazina
a) Preparação de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-amino)etil]-N-(2-hidróxi-1 -metilpropil)-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida: Este composto foi obtido de acordo com os procedimentos porexemplo 39a exceto que 1,2-etanodiamina foi substituído por 1,2-propanodiamina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d,d, 1 H); 7,40 (d,d,, 1H); 7,34 (d, 1 H); 7,26 (d, 1 H); 6,92 (d,d, 2 H); 5,97 - 5,92 (m, 1 H); 3,95 -3,91 (m, 12H); 3,68 - 3,55 (m, 2 H); 3,41 - 3,10 (m, 4 H); 1,20 (d, J = 6 Hz, 3H); 0,81 (d, 3 H). LCMS (Μ + H = 533).
b) Preparação de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3-dimetilpiperazina: N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] -N-(2-hidróxi-l-metilpropil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida foi tratado deacordo com o procedimento por exemplo 39b para fornecer o composto dotítulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d,d, 2 H); 7,18 (d, 2 H); 6,92 (d, Jj = 8Hz, 2 H); 3,95 (s, 6 H); 3,91 (s, 6 H); 3,66 - 3,58 (m, 2 H); 3,42 - 3,36 (m,2 H); 3,24 - 3,17 (m, 2 H); 1,17 (d, 6 H). LCMS (M + H = 515).
Exemplo 41: 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}hexaidro-lH-1,4-diazepina; (Método A, Esquemática 1).
a) Preparação de cloreto de 3-etil-4-(metilóxi) benzeno-sulfonila: Sob uma atmosfera de nitrogênio e condições anidras. O complexoDMF-SO3 (4,51 g; 29 mmol) foi colocado em suspensão em dicloroetano (20ml). 2-metiloxietilbenzeno (3,45 g; 25 mmol) foi adicionado em uma porção ea mistura foi aquecida a 75° C por 2 horas depois deixado resfriar até atemperatura ambiente durante a noite. A solução foi tratada com cloreto deoxalila (15,0 ml a 2,0 M em DCM; 30 mmol) adicionada às gotas depoisaquecida a 65° C por 4 horas. A reação foi extinta pela adição lenta de 50 mlde água. A mistura foi dividida, e a fase orgânica foi lavada com água (2 χ 50ml), secada em Na2SO4, e concentrada no vácuo para fornecer 6,03 g de 3-etil-4- cloreto de metiloxibenzenossulfonila como um óleo amarelotransparente. > 99 % de pureza por HPLC. LCMS ([(M-Cl)+OH]- = 215). 1HRMN (DMSOd6) δ 7,39 (dd, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 3,76 (s, 3 H),2,53 (q, 2 H), 1,09 (t, 3 H).
b) Preparação de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-etil-4-metiloxifenil]sulfonil}hexaidro-lH-l,4-diazepina: Uma solução de 1-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}hexaidro-lH-l,4-diazepina (51 mg; 0,17mmol) em 2 ml de DCM foi tratada com DIEA (36 mg; 0,28 mmol) seguidopor cloreto de 3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonila (43 mg; 0,18 mmol). Asolução foi coberta sob nitrogênio e deixada agitar durante a noite natemperatura ambiente. Após 15 horas, a reação foi diluída até 10 ml comDCM e lavada uma vez cada com 5 ml de IM de NaHSO4, água, e NaHCC^saturado aquoso. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada novácuo para fornecer 74 mg do composto do título como um sólido amorfo. 95% de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 499). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,57(dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,09 (d, 1H), 3,82 (m, 13H), 3,17 (dd, 4 H), 2,58 (q, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 1,09 (t, 3 H).Exemplo 42: N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-amino)etil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Uma solução de N-metiletilenodiamina (40 mg; 0,54 mmol) eDIEA (235 μΐ; 1,35 mmol) em 2 ml de DCM foi tratada com 3,4-de cloreto dedimetoxibenzenossulfonila (262 mg; 1,11 mmol). A reação foi coberta sobnitrogênio e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A soluçãoresultante foi diluída até 10 ml com DCM e lavada uma vez cada com 5 ml deNaHSO4 1M, água, e NaHCOs saturado aquoso. A fase orgânica foi secadaem Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer 232 mg do composto dotítulo como um sólido amorfo branco. 98 % de pureza por HPLC. LCMS (M+ H = 475). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,56 (t, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2Η), 7,10 (m, 3 Η), 3,82 (s, 3 Η), 3,81 (s, 3 Η), 3,79 (s, 3 Η), 3,79 (s, 3 Η), 2,91(m, 2 Η), 2,83 (m, 2 Η), 2,60 (s, 3 Η).
Exemplo 43: N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil} -(metil)amino]etil} -N-metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida.
Uma solução de N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3,4-bis-(metilóxi)benzenossulfonamida (50 mg; 0,17 mmol), preparada como oExemplo 10a, e DIEA (46 μΐ; 0,26 mmol) em 2 ml de DCM foi tratada comcloreto de 3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonila (43 mg; 0,18 mmol)(preparado como Exemplo 41a). A solução foi coberta sob nitrogênio edeixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluídaaté 10 ml com DCM e lavada uma vez cada com 5 ml de NaHSO4 1 M, água,e NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 econcentrada no vácuo para fornecer 78 mg do composto do título como umsólido amorfo branco. 90 % de pureza através de HPLC. LCMS (Μ + H =487). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,58 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,33 (dd, 1 H),7,17 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,61 (s,3 H), 3,05 (m, 4 H), 2,66 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,60 (q, 2 H), 1,11 (t, 3 H).
Exemplo 44: N,N'-l,2-propanodilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida]
a) Preparação de N,N'-l,2-propanodilbis[3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida]: A uma solução de 1,2-diaminopropano (80 mg; 1,08mmol) em 4 ml de DCM foi adicionado DIEA (0,47 ml; 2,7 mmol) seguidopor cloreto de 3,4-dimetiloxibenzenossulfonila (524 mg; 2,21 mmol). Asolução foi coberta sob nitrogênio e deixada agitar na temperatura ambientedurante a noite. A reação foi diluída a 10 ml com DCM e lavada uma vezcada com 5 ml de NaHSO4 1 M, água, e NaHCO3 saturado aquoso. A faseorgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer 533 mgde N,N'-l,2-propanodilbis-[3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida] como umsólido amorfo branco. 97 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 475). 473[M-H]". 1H RMN (DMSOd6) δ 7,46 (t, 1 Η), 7,40 (d, 1 Η), 7,28 (dd, 1 Η),7,23 (d, 1 Η), 7,21 (m, 2 Η), 7,04 (m, 2 Η), 3,82 (s, 3 Η), 3,81 (s, 3 Η), 3,77(s, 3 Η), 3,76 (s, 3 Η), 3,08 (m, 1 Η), 2,62 (m, 1 Η), 2,43 (m, 1 Η), 0,84 (d, 3 Η).
b) Preparação de N,N'-l,2-propanodilbis[N-metil-3,4-bis-(metilóxi)benzenossulfonamida]: Uma solução de N,N'-l,2-propano-dilbis[3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida] (50 mg; 0,11 mmol) em 1,5 mlde CH3CN foi tratada com K2CO3 (86 mg; 0,63 mmol) seguido poriodometano (61 mg; 0,43 mmol). A mistura foi agitada na temperaturaambiente durante a noite depois brevemente aquecida. A reação foi diluído até10 ml com DCM e lavada uma vez cada com 5 ml de NaHSO4 1 M, água, eNaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada em Na2S04 econcentrada no vácuo para fornecer 47 mg do composto do título como umsólido cristalino branco. 94 % de pureza através de HPLC. LCMS (Μ + H =503). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,36 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H),7,16 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,82 (s,1 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,09 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H),2,55 (m, 1 H), 0,75 (d, 3 H).
Exemplo 45: (2R,5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] -sulfonil} -2,5-dietilpiperazina
Uma mistura de cloridreto de (2R,5S)-2,5-dietilpiperazina (19mg; 0,09 mmol) colocado em suspensão em DCM (2 ml) foi tratada comDIEA (77 μ1; 0,44 mmol) seguido por cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (44 mg; 0,19 mmol). A solução resultante foi coberta sobnitrogênio e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foidiluída até 10 ml com DCM e lavada uma vez com 5 ml de NaHSO4 1 M,água, e NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 econcentrada no vácuo para fornecer 46 mg de produto bruto. A amostra foitriturada com CH3CN, e o sobrenadante foi concentrado no vácuo paraj fornecer 24 mg do composto do título. 99 % de pureza por HPLC. LCMS (M, +H = 543). 1H RMN (DMSOd6) δ 7,34 (dd, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 7,08 (d, 2I H), 3,80 (s, 6 H), 3,78 (s, 6 H), 3,71 (m, 2 H), 3,48 (d, 2 H), 3,01 (dd, 2 H),1,30 (m, 2 H), 1,00 (m, 2 H), 0,58 (t, 6 H).
Exemplo 46: l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-etil-5-metilpiperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 45exceto que cloridreto de 2-etil-5-metilpiperazina foi substituído por cloridretode (2R,5S)-2,5-dietilpiperazina, e o trabalho de extração forneceu 68 mg deproduto suficientemente puro. 91 % de pureza por HPLC. LCMS (M + H =529). 1H RMN (DMSOd6) δ 7,33 (m, 2 H), 7,16 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H). 4,01(bs, 1 H), 3,79 (m, 12H), 3,12 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,11 (m,1 H), 0,67 (d, 3 H), 0,62 (t, 3 H).
Exemplo 47: (2S,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 45exceto que bromidreto de (2S,5S)-2,5-dimetilpiperazina foi substituído porcloridreto de (2R,5S)-2,5-dietilpiperazina. Por este método, o trabalho deextração forneceu 41 mg de produto suficientemente puro. 93 % de purezapor HPLC. LCMS (Μ + H = 515). 1H RMN (DMSO-(I6) δ 7,24 (dd, 2 H),7,07 (d, 2 H), 7,03 (d, 2 H). 3,82 (s, 6 H), 3,75 (s, 6 H), 3,37 (q, 2 H), 3,12 (d,4 H), 1,12 (d, 6 H).
Este composto pode ser preparado a partir de aminoácidosoticamente puros do seguinte modo:<formula>formula see original document page 72</formula>
Preparação de N-{[(l,l-dimetiletil)óxi]carbonil}-l-alanil-N-(fenilmetil)-l-alaninato de metila: Uma mistura de N-Boc-1-alanina (0,73 g;3,86 mmol) e cloridreto do éster metilílico de N-benzil-1-alanina (0,83 g; 3,61mmol) em 50 ml de DCM foi tratada com DIEA (1,04 g; 8,04 mmol) seguidopor hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N,N' -tetrametilurônio (1,51g; 3,98 mmol). A solução resultante foi coberta sob nitrogênio e agitada natemperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com -200 ml deCH2Cl2 e lavada com 100 ml cada um de NaHSO4 1M, água, e NaHCO3saturado. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada no vácuo. Aamostra bruta foi retirada em 100 ml de EtOAc e lavada com 3 X 25 ml deNaHSO4 1 Μ. A fase orgânica foi secada e concentrada no vácuo, e a amostrafoi aplicada a gel de sílica e purificada através de cromatografia em 40 g degel de sílica eluindo com 2 a 30 % de CH2Cl2/EtOAc para fornecer 0,691 g deN- {[(1,1 -dimetiletil)óxi] carbonil} -1 -alanil-N-(fenilmetil)-1 -alaninato comouma resina incolor transparente contaminada com benzotriazol. 87 % depureza através de HPLC.
LCMS (Μ + H = 365). 1H RMN (DMSOd6) δ 7,35 (m, 4 H),7,25 (m, 1 H), 4,65 (d, 2 H), 4,34 (m, 1 H), 4,25 (q, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 1,32(s, 9H), 1,17 (d, 3 H), 1,10 (d, 3 H).
b) Preparação de (3S,6S)-3,6-dimetil-l-(fenilmetil)-2,5-piperazinodiona: Uma solução de N-{[(l,l-dimetiletil)óxi]carbonil}-l-alanil-N-(fenilmetil)-1 -alaninato (0,69 g; </= 1,89 mmol) em 15 ml de DCM foitratada com 5 ml de TFA. A solução foi agitada na temperatura ambiente por30 minutos e depois concentrada no vácuo. O resíduo foi retirado duas vezesem 20 ml de metanol e concentrado no vácuo para fornecer a resinatransparente que retirada em 500 ml de metanol. A solução foi tratada comDIEA até a aplicação ao papel de pH fornecer um pH de 10, e poucos cristaisde NaCN foram adicionados. A reação foi deixada agitar durante a noite natemperatura ambiente, depois esta foi concentrada no vácuo. O resíduo foiretirado em 75 ml de EtOAc e a solução foi lavada 3 χ 25 ml com NaHSO4 1M, 2 χ 25 ml com NaHCO3 1 M, e 1 χ 25 ml com salmoura. O EtOAc foisecado com Na2S04 e concentrado no vácuo para fornecer 0,303 g de (3S,6S)-3,6-dimetil-l-(fenilmetil)-2,5-piperazinodiona como uma resina incolortransparente. 98 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 233). 1H RMN(DMSO-d6) δ 8,30 (bs, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,25 (m, 3 H), 4,92 (d, 1), 4,17 (d,1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,68 (q, 1 H), 1,36 (d, 3 H), 1,34 (d, 3 H).
c) Preparação de (2S,5S)-2,5-dimetil-l-(fenilmetil)-piperazina:Sob uma atmosfera de nitrogênio e condições anidras, (3S,6S)-3,6-dimetil-l-(fenilmetil)-2,5-piperazinodiona (0,276 g; 1,19 mmol) em 10 ml de THF foitratado com borano-THF (8,5 ml a 1,0 M; 8,5 mmol). A solução foi aquecidaaté o refluxo por 4 horas depois tratada com borano-THF adicional (8,5 ml a1,0 M) e aquecida por 3 horas. A reação foi cuidadosamente extinta com —10ml de metanol seguido por ~0,5 ml de HCl concentrado. A reação extinta foibrevemente aquecida até 70° C depois resfriada e concentrada no vácuo. Aamostra concentrada foi retirada em CH3CN e concentrada para fornecer osólido branco que foi triturado com éter dietílico. O sobrenadante foidescartado e o sólido restante foi secado no vácuo para fornecer cloridreto de(2S,5S)-2,5-dimetil-l-(fenilmetil)piperazina como um sólido branco. 92 % depureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 205).
d) Preparação de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,5-dimetil-4-(fenilmetil)piperazina: uma suspensão de cloridreto de (2S,5S)-2,5-dimetil-l-(fenilmetil)piperazina (< ou = 1,19 mmol) em 20 ml de DCMfoi tratada com DIEA (0,62 g; 4,8 mmol) seguido por cloreto de 3,4-dimetiloxibenzenossulfonila (0,31 g; 1,3 mmol). A solução resultante foicoberta sob nitrogênio e agitada na temperatura ambiente durante a noite. Areação foi diluída com 100 ml de CH2Cl2 e lavada 3 χ 50 ml com NaHCO3aquoso. A fase orgânica foi secada com Na2SÜ4 e concentrada no vácuo. Oproduto bruto foi aplicado ao gel de sílica e purificado por cromatografia decoluna em 40 g de gel de sílica eluindo com de 0 a 30 % de DCM/EtOAc parafornecer 384 mg de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-4-(fenilmetil)piperazina como uma resina incolor transparente. 99 % depureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 405). 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 7,34 (dd, 1H), 7,21 (m, 5 H), 7,18 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 3,95 (d, 1 H), 3,90 (bs, 1 H),3,82 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,52 (dd, 1), 2,92 (d, 1 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,35(dd, 1 H), 2,09 (s, 1 H), 1,90 (dd, 1 H), 1,05 (d, 3 H), 0,97 (d, 3 H).
e) Preparação de cloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina: Sob uma atmosfera denitrogênio, uma solução de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-4-(fenilmetil)piperazina (0,357 g; 0,88 mmol) em 20 ml de etanolabsoluto foi tratada com HCl 1,00 M (0,93 ml) seguido por 10 % de Pd/C(-20 mg). Gás de hidrogênio foi introduzido na pressão atmosférica, e amistura foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente durante a noite. Areação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado no vácuo. Aamostra resultante foi retirada em etanol absoluto e concentrada para removera água arrastada como conseqüência do produto cristalizado para fornecer 302mg de cloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina como um sólido cristalino branco. 100 % de pureza porHPLC. LCMS (Μ + H = 315). 1H RMN (DMSOd6) δ 9,29 (bs, 0,5 H), 8,59(bs, 0,5 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,85(m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,12 (d, 1 H), 2,95 (bs, 1 H), 2,87 (m, 2H), 1,20 (d, 3 H), 1,09 (d, 3 H).
e) Preparação de (2S,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina: Uma solução de cloridreto de (2S,5S)-1-{[3,4-bis-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina (20 mg; 0,057 mmol)em 4 ml de DCM foi tratada com DIEA (25 μΐ; 0,14 mmol) seguido porcloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (15 mg; 0,063 mmol). Asolução foi coberta sob nitrogênio e agitada na temperatura ambiente por 3dias. A reação foi diluída até 10 ml com DCM e lavada 2 χ 5 ml com NaHSO41 Μ, 1 χ 5 ml com água, e 2 χ 5 ml com NaHCC^ saturado aquoso. A faseorgânica foi secada e concentrada no vácuo para fornecer 31 mg de produtobruto. A amostra foi aplicada ao gel de sílica e purificada através decromatografia em 4 g de gel de sílica eluindo com de 0 a 20 % deEtOAc/DCM para fornecer 18 mg do composto do título como um sólidocristalino branco. 100 % de pureza através de HPLC, 98 % de purezaenancioméria através de SFC quiral. LCMS (Μ + H = 515). 1H RMN(DMSOd6) δ 7,24 (dd, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 7,03 (d, 2 H), 3,82 (s, 6 H), 3,75(s, 6 H), 3,36 (m, 2 H), 3,12 (d, 4 H), 1,12 (d, 6 H).
Exemplo 48: l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-5,5-dimetil-2-piperazinona
a) Preparação de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-amino)-1,1 -dimetiletil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: Uma soluçãode 2-metil-l,2-propanodiamina (0,080 g; 0,91 mmol) em 4 ml de DCM foitratada com DIEA (0,40 ml; 2,27 mmol) seguido por 3,4- cloreto debis(metilóxi)benzenossulfonila (0,44 g; 1,86 mmol). A solução resultante foicoberta sob nitrogênio e agitada na temperatura ambiente durante a noite. Areação foi diluída até 10 ml com DCM e lavada uma vez cada com 5 ml deNaHSO4 1 M, água, e NaHCC^ saturado aquoso. A fase orgânica foi secadaem Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer 454 mg de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil} amino)-1,1 -dimetiletil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida como um sólido amorfo branco. 95 % de pureza atravésde HPLC. LCMS (Μ + H = 489). 1H RMN DMSO-d6) δ 7,41 (t, 1 H), 7,31(dd, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,06 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 2,57 (d, 2 H), 0,98 (s, 6 H).
b) Preparação de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-5,5-dimetil-2-piperazinona: Uma solução de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)-fenil] sulfonil} amino)-1,1 -dimetiletil] -3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida(50 mg; 0,10 mmol) em 4 ml de DCM sob nitrogênio foi tratada com DIEA(54 μ1; 0,31 mmol) seguido por cloreto de cloroacetila (9,2 μΐ; 0,11 mmol).
Após 15 horas na temperatura ambiente, a reação foi tratada com DIEAadicional (40 μΐ) e cloreto de cloroacetila (10 μΐ). Após 72 horas natemperatura ambiente, a reação diluída até 10 ml com DCM e lavada uma vezcada com 5 ml de NaHSO4 1 M, água, e NaHCOs saturado aquoso. A faseorgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada no vácuo. O produto brutoresultante foi aplicado ao gel de sílica e purificado através de cromatograflade coluna usando 4 g de gel de sílica e eluindo com de 20 a 80 %EtOAc/hexano para fornecer 41 mg do composto do título como um sólidocristalino castanho claro. 100 % de pureza através de HPLC. LCMS (Μ + H =529). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,51 (m, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 7,03(m, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H),3,73 (s, 3 H), 1,36 (s, 6 H).
Exemplo 49: l,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil }-2-metilexaidro- IH-1,4-diazepina
Uma solução de N,N'-l,2-propanodilbis[3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida] (25 mg; 0,05 mmol), preparado como descrito noExemplo 44a, em 2 ml de CH3CN foi tratada com K2CO3 (16 mg; 0,12 mmol)seguido por 1,3-dibromopropano (11 mg; 0,05 mmol). A mistura foi lacrada eaquecida a 80° C. Após o material de partida ser consumido, a mistura foifiltrada, concentrada no vácuo, e purificada através de HPLC preparativo parafornecer 21 mg do composto do título como um sólido amorfo branco. 98 %através de HPLC. LCMS (Μ + H = 515). 1H RMN (DMSO-(I6) δ 7,37 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 3,81 (m, 13H), 3,63 (m, 1 H),3,44 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 1,54 (m, 2 H), 0,97(d, 3 H).
Exemplo 50:1,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,2-dimetilpiperazina
a) Preparação de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,2-dimetil-l,2,3,4-tetraidropirazina: Sob uma atmosfera de nitrogênio econdições anidras, uma suspensão de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-5,5-dimetil-2-piperazinona (50 mg; 0,10 mmol) em THF foi tratadacom 1 M de borano-THF (0,29 ml; 0,29 mmol). A mistura foi aquecida até65° C por 3 dias depois extinta através de uma adição de metanol. A misturafoi concentrada no vácuo e depois purificada através de uma coluna decromatografia em 4 g de gel de sílica eluindo com de 0 a 20 % deEtOAc/DCM para fornecer 26 mg de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,2-dimetil-l,2,3,4-tetraidropirazina. 85 % depureza através de HPLC. LCMS (Μ + H = 513).
b) Preparação de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,2-dimetilpiperazina: Uma solução de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,2-dimetil-l,2,3,4-tetraidropirazina (26 mg; 0,05 mmol) em 10 ml de etanol e2 ml de EtOAc foi tratada com 10 % de Pd/C (10 mg) seguido pela introduçãode hidrogênio na pressão atmosférica. A mistura foi vigorosamente agitadapor 7 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e um filtro de 0,2 μΐη. Ofiltrado foi concentrado no vácuo, e o produto foi cristalizado a partir deetanol para fornecer 14 mg do composto do título como um pó branco. 95 %de pureza através de HPLC. LCMS (Μ + H = 515). 1H RMN (DMSOd6) δ7,32 (dd, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,07 (m, 2 H), 3,84(s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 2,97 (m, 2H), 2,60 (bs, 2 H), 1,16 (s, 6 H).
Exemplo 51: l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}hexa-hidro-6 H-1,4-diazepin-6-ona
a) Preparação de N,N'-etano-l,2-dilbis(3,4-dimetoxi-benzenossulfonamida): A uma solução resfriada (0o C) de 3,4- cloreto dedimetoxibenzenossulfonila (3,37 g, 14,25 mmol), 30 ml de DCM ediisopropiletileno diamina (5,2 ml, 29,9 mmol) foi adicionado às gotas 1,2-diaminoetano (2,0 ml, 29,9 mmol). A reação foi completada após aquecer atéa temperatura ambiente e agitar por 15 horas. Os sólidos foram retirados porfiltração e descartados. O filtrado foi coletado e o produto precipitadolavando-se com IN de HCl. Os sólidos foram coletados e secados no vácuo a35° C. O produto desejado foi produzido como sólido branco (1,96 g, 30 % derendimento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 7,25 (2 Η, dd), 7,21 (2 Η, d),7,05 (2 Η, d), 3,81 (6 Η, s), 3,76 (6 Η, s), 2,67 (4 Η, s).
b) Preparação de l,4-bis[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-l,4-diazepan-6-ol: A uma solução resfriada (0o C) de N,N'-etano-l,2-diil-bis(3,4-dimetoxibenzenossulfonamida) (1,96 g, 4,26 mmol) e carbonato de potássiosólido (5,87 g, 42,6 mmol) em 100 ml de acetonitrila foi adicionada às gotasl,3-dibromo-2-propanol (217 μΐ, 2,13 mmol). A reação foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e depois aquecida até 82° C por 15 horas. 1,3-dibromo-2-propanol adicional (109 μΐ, 1,07 mmol) foi adicionado e a reaçãofoi aquecida por 48 horas adicionais. O carbonato de potássio foi retirado porfiltração e o filtrado foi concentrado no vácuo até um óleo claro, quetransformou-se em um sólido no repouso. O produto desejado foi utilizadonesta forma bruta (998 mg, 45 % de rendimento). LCMS (Μ + H = 517,1) 1HRMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,32(2 Η, dd), 7,17 (2 Η, d), 7,11 (2 Η, d),5,23 (1 Η, d), 3,82(6 Η, s), 3,80 (6 Η, s), 3,71 (1 Η, m), 3,46 (2 Η, d), 3,43 (2Η, d), 3,08 (2 Η, m), 2,85 (2 Η, m).
c) Preparação de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-hexaidro-6 H-l,4-diazepin-6-ona.
A uma solução of l,4-bis[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-l,4-diazepan-6-ol (125 mg, 0,24 mmol) em 15 ml de DCM, foi adicionadoclorocromato de piridínio ligado a sílica (1,25 g de 20 % p/p). A suspensão foibrevemente sonicada e depois agitada na temperatura ambiente por 3 dias. Aresina foi retirada por filtração e o filtrado foi concentrado no vácuo até umóleo. A mistura bruta foi purificada usando HPLC de fase reversa paraproduzir o produto desejado como uma espuma (12,8 mg, 10 % derendimento). LCMS (Μ + H = 515,0) 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,36(2 Η, dd), 7,17 (2 Η, d), 7,11 (2 Η, d), 3,90 (4 Η, s), 3,82 (6 Η, s), 3,80 (6 Η,s), 3,53 (4 H, s).
Exemplo 52: 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6-fluoroexaidro-1H-1,4-diazepina
A uma solução de l,4-bis[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-l,4-diazepan-6-ol (300 mg, 0,579 mmol) em 20 ml de DCM foi adicionadodietilaminossulfurtrifluoreto (153 μΐ, 1,16 mmol). Após agitar por 2 horas, 10ml de bicarbonato de sódio saturado e 10 ml de água foram adicionados. Afase orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada novácuo. O material bruto foi triturado com metanol e secado no vácuo. Oproduto desejado foi produzido como um sólido branco (45,6 mg, 15 % derendimento). LCMS (Μ + H = 519,0) 1H RMN (DMSOd6, 400MHz) δ: 7,35(2 Η, dd), 7,20 (2 Η, d), 7,11 (2 Η, d), 4,84 (1 Η, m), 3,82 (6 Η, s), 3,81 (6 Η,s), 3,57 (2 Η, m), 3,39 (4 Η, m), 3,15 (2 Η, m). 1H RMN (DMSOd6,400MHz) δ : - 48,38 (s).
J Exemplo 53: l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-6,6-difluoroexaidro-lH-l,4-diazepina
a) Preparação de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-hexaidro-6 H-l,4-diazepin-6-ona: A uma solução de l,4-bis[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-l,4-diazepan-6-ol (323 mg, 0,625 mmol) em 45 ml deDCM foi adicionado um periodinana de Des-Martin (402 mg, 0,95 mmol).Após agitar por 1,5 hora, a reação foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso.As camadas orgânicas foram secadas em Na2SC^, filtradas e concentradas novácuo. O produto desejado foi utilizado nesta forma bruta (254 mg, 79 % derendimento bruto). LCMS (Μ + H = 515,0, M-H = 513,1).
b) Preparação de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-6,6-difluoroexaidro-lH-l,4-diazepina: A uma solução de l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}hexaidro-6 H-l,4-diazepin-6-ona (254 mg, 0,49mmol) em 10 ml DCM foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (196I μΐ, 1,48 mmol). Após agitar na temperatura ambiente por 5 horas a reação foidiluída com DCM e bicarbonato de sódio saturado. As camadas orgânicasforam separadas, secadas em Na2SC^, filtradas e concentradas no vácuo. Omaterial isolado foi triturado com metanol. O produto desejado foi isoladocomo um sólido branco (157 mg, 60 % de rendimento). LCMS (Μ + H =537,0) 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ : 7,38 (2 Η, dd), 7,21 (2 Η, d), 7,11(2 Η, d), 3,82 (6 Η, s), 3,81 (6 Η, s), 3,71 (4 Η, dd), 3,31 (4 Η, s). 19F RMN((DMSOd6, 400 MHz) δ: -100,57 (s).
Exemplo 54: (2R,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina
Uma solução de cis-2,6-dimetilpiperazina (50 mg, 1,1 mmol),cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (184 mg, 0,78 mmol) ediisopropiletil amina (135 μΐ, 0,78 mmol) em 1,5 ml de DCM foi aquecida emum recipiente lacrado no refluxo por 3 dias. A suspensão resultante foifiltrada e os sólidos recuperados, lavando com metanol. O produto desejadofoi produzido como um sólido branco (37 mg, 16 % de rendimento). LCMS(Μ + H = 515,0). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,28 (1 Η, dd), 7,13 (1Η, dd), 7,07 (1 Η, d), 7,06 (1 Η, d), 6,97 (1 Η, d), 6,95 (1 Η, d), 4,11 (2 Η, m),3,84 (3 Η, s), 3,76 (6 Η, s), 3,65 (3 Η, s), 3,28 (2 Η, d), 1,77 (2 Η, m), 1,31 (3Η, s), 1,29 (3 Η, s).
Esquemática Sintética
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Exemplo 55: N,N'-2,3-butanodilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida]
a) Preparação de N,N'-2,3-butanodilbis[3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida]: 0,6 g de (6,8 mM) de 2,3-butanodiamina (obtido deacordo com Robert M. Snapka, Sung Ho Woo, Andrei V. Blokhin e DonaldT. Witiak Biochem Pharm, 52, 543 (1996)) foi dissolvido em cloreto demetileno, e 2,7 g (20,4 mM) de di-isopropiletilamina foram adicionados. Amistura foi resfriada até 0o C e 1,93 g (8,17 mM) de 3,4- cloreto debis(metilóxi)benzenossulfonila foi adicionado. A mistura foi agitada durante anoite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foipurificado por cromatografia (S1O2; Cloreto de metileno : Acetato etila 100%:0 % a 50 %:50 %) para fornecer 1 g (30 % de rendimento) do composto dotítulo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,48 (d-d, 2 H); 7,35(d, 2 H);6,92 (d, 2 H); 4,80 (m, 2 H); 3,92 (d, 12H); 3,22 (m, 2 H); 0,94 (d, 6 H).LCMS (Μ + H = 489).b) Preparação de N,N'-2,3-butanodilbis[N-metil-3,4-bis-(metilóxi)benzenossulfonamida]: 30 mg (0,06 mM) de N,N'-2,3-butanodilbis[3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida foram dissolvidos emacetonitrila e 60 mg (0,18 mM) de carbonato de césio foram adicionados. Amistura foi resfriada em um banho de gelo e 19 mg (0,14 mM) de iodeto demetila foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite e o sólidoinorgânico foi removido através de filtração. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o produto foi purificado através de cromatografia (SiO2Cloreto de metileno : Acetato etila 100 %:0 % a 50 %:50 %) para fornecer 14mg (44 % de rendimento) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)7,47 (d, 2 H); 7,25 (d, 2 H); 6,03 (d, 2 H); 4,03 (m, 2 H); 3,94 (s, 12H»; 2,72(s, 6 H); 0,91 (d, 6 H), LCMS (M +H = 517).
Exemplo 56: N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida
a) Preparação de N-(l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: A uma solução de 3-aminopirrolidina (694 mg, 8,05 mmol) e diisopropiletilamina (3,07 ml, 17,71mmol) em 30 ml de DCM foi adicionado cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (3,9 g, 16,52 mmol) em uma maneira àsporções. Após 2 horas a solução de reação foi lavada com 1 N de HCl e umasolução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas orgânicas foramsecadas em Na2SOzi, filtradas e concentradas no vácuo. O produto desejado foiproduzido como uma espuma (3,92 g, 99 % de rendimento). LCMS (Μ + H =487,0). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,74 (1 Η, d), 7,30 (1 Η, dd), 7,2825 (1 Η, dd), 7,23 (1 Η, d), 7,11-7,14 (2 Η, m), 7,08 (1 Η, d), 3,83 (3 Η, s), 3,81(3 Η, s), 3,80 (3 Η, s), 3,77 (3 Η, s), 3,35 (1 Η, m), 3,16 (2 Η, m), 3,05 (1 Η,m), 2,88 (1 Η, m), 1,70 (1 Η, m), 1,48 (1 Η, m).
b) Preparação de N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida: Uma suspensãode N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (75 mg, 0,15 mmol), 1-iodopropano (30,14μΐ, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (212 mg, 1,54 mmol) em 2 ml deacetonitrila foi aquecida até o refluxo em um frasco lacrado por 36 horas. Asuspensão foi resinada até a temperatura ambiente e quaisquer sólidos foramretirados por filtração. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa. Oproduto desejado foi produzido como um óleo (35,1 mg, 44 % derendimento). LCMS (Μ + H = 529,1). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ :7,31 (1 Η, dd), 7,28 (1 Η, dd), 7,13 - 7,17 (3 Η, m), 7,08 (1 Η, d), 4,22 (1 Η,ρ), 3,84 (3 Η, s), 3,83 (3 Η, s), 3,80 (3 Η, s), 3,77 (3 Η, s), 3,28 (1 Η, m), 3,07(1 Η, dd), 2,72 - 2,95 (4 Η, m), 1,78 (1 Η, m), 1,40 - 1,59 (3 Η, m), 0,74 (3 Η, t).
Exemplo 57: N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3 ,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida
Uma suspensão de N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pinOlidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (75 mg, 0,15 mmol),iodeto de isobutila (36 μΐ, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (212 mg, 1,54mmol) em 2 ml de acetonitrila foi aquecida até 82° C em um frasco lacradopor 36 horas. A suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente equaisquer sólido foram retirados por filtração. O filtrado foi purificado atravésde HPLC de fase reversa. O produto desejado foi produzido como um óleo(34 mg, 42 % de rendimento). LCMS (Μ + H = 543,2). 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ : 7,30 (1 Η, dd), 7,27 (1 Η, dd), 7,12 - 7,17 (3 Η, m), 7,08 (1 Η,d), 4,18 (1 Η, ρ), 3,84 (3 Η, s), 3,82 (3 Η, s), 3,81 (3 Η, s), 3,77 (3 Η, s), 3,29(1 Η, m), 3,07 (1 Η, m), 2,91 (1 Η, m), 2,75 (1 Η, m), 2,67 (2 Η, m), 1,70 (1Η, m), 1,51 (1 Η, m), 0,77 (3 Η, d), 0,75 (3 Η, d).
Exemplo 58: N-(l -{[3,4-bis(metilóxí)fenil] sulfonil}-3-pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Uma suspensão de N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (75 mg, 0,15 mmol),ciclobutano de bromometila (35 μΐ, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (212mg, 1,54 mmol) em 2 ml de acetonitrila foi aquecida até 82° C em um frascolacrado por 36 horas. A suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente equaisquer sólidos foram retirados por filtração. O filtrado foi purificadoatravés de HPLC de fase reversa. O produto desejado foi produzido como umóleo (30 mg, 36 % de rendimento). LCMS (Μ + H = 555,1). 1H RMN(DMSOd6, 400 MHz) δ : 7,29 (2 Η, m), 7,14 - 7,18 (2 Η, m), 7,12 (1 Η, d),7,08 (1 Η, d), 4,18 (1 Η, ρ), 3,84 (3 Η, s), 3,82 (3 Η, s), 3,81 (3 Η, s), 3,77 (3Η, s), 3,30 (1 Η, m), 3,08 (1 Η, dd), 2,87 - 2,97 (2 Η, m), 2,71 (1 Η, dd), 2,33(1 Η, m), 1,83 (2 Η, m), 1,62 - 1,77 (3 Η, m), 1,44-1,62 (3 Η, m).
Exemplo 59: N-((3R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida
a) Preparação de N-((3R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: A uma solução dedicloridreto de (3R)-3-pirrolidinamina (280 mg, 1,76 mmol) e trietilamina(1,10 ml, 7,92 mmol) em 15 ml de DCM foi adicionado cloreto de 3,4-bis(metilóxibenzenossulfonila (811 mg, 3,43 mmol). Após agitar por 1,5 hora,a solução de reação foi diluída com 1 N de HCl. A fase orgânica foi separada,secada em Na2SO^ filtrada e concentrada no vácuo. O produto desejado foiproduzido como uma espuma (560 mg, 65 % de rendimento). LCMS (Μ + H= 487,2). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 7,73 (1 Η, d), 7,30 (1 Η, dd),7,28 (1 Η, dd), 7,23 (1 Η, d), 7,10 - 7,14 (2 Η, m), 7,08 (1 Η, d), 3,83 (3 Η, s),3,81 (3 Η, s), 3,80 (3 Η, s), 3,77 (3 Η, s), 3,36 (1 Η, ρ), 3,12 - 3,20 (2 Η, m),3,01 - 3,10 (1 Η, m), 1,70 (1 Η, m), 1,49 (1 Η, m).
b) Preparação de N-((3R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida:
Uma suspensão de N-((3R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (50 mg, 0,10mmol), 1-iodopropano (30 μΐ, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (70 mg, 0,5mmol) em 2 ml de acetonitrila foi aquecida até o refluxo em um frascolacrado por 15 horas. A suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente equaisquer sólidos foram retirados por filtração. O filtrado foi purificadoatravés de HPLC de fase reversa. O produto desejado foi produzido como umóleo (27 mg, 52 % de rendimento). LCMS (Μ + H = 529,2). 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) δ : 7,31 (1 Η, dd), 7,28 (1 Η, dd), 7,13 - 7,17 (3 Η, m),7,08 (1 Η, d), 4,22 (1 Η, m), 3,84 (3 Η, s), 3,82 (3 Η, s), 3,80 (3 Η, s), 3,77 (3Η, s), 3,28 (1 Η, m), 3,07 (1 Η, dd), 2,71 - 2,95 (4 Η, m), 1,78 (1 Η, m), 1,39 -1,62 (3 Η, m), 0,73 (3 Η, t).
Exemplo 60: N-((3R)-1-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no exemplo 59exceto que iodoetano foi substituído por 1-iodopropano. LCMS (M + H =515,2). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ : 7,31 (1 Η, dd), 7,29 (1 Η, dd),7,12 - 7,17 (3 Η, m), 7,08 (1 Η, d), 4,22 (1 Η, ρ), 3,84 (3 Η, s), 3,82 (3 Η, s),3,81 (3 Η, s), 3,77 (3 Η, s), 3,29 (1 Η, m), 3,06 (1 Η, m), 2,98 (2 Η, m), 2,87(1 Η, m), 2,77 (1 Η, m), 1,80 (1 Η, m), 1,58 (1 Η, m), 1,08 (3 Η, t).
Exemplo 61: N-((3S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida
a) Preparação de N-((3S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: A uma solução de (3 S)-3-aminopirrolidina (237 mg, 2,75 mmol) e trietilamina (843 μΐ, 6,05 mmol)em 9 de ml DCM foi adicionado cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (1,27 g, 5,36 mmol). Após agitar por 2 horas,a solução de reação foi diluída com 1 N de HCl. A fase orgânica foi separada,secada em Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo. O produto desejado foiproduzido como uma espuma (560 mg, 65 % de rendimento). LCMS (Μ + H= 487,2). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ : 7,73 (1 Η, d), 7,30 (1 Η, dd),, 7,28 (1 Η, dd), 7,23 (1 Η, d), 7,10 - 7,14 (2 Η, m), 7,08 (1 Η, d), 3,83 (3 Η, s),3,81 (3 Η, s), 3,80 (3 Η, s), 3,77(3 Η, s), 3,36(1 Η, sep), 3,12 - 3,20 (2 Η, m),3,06 (1 Η, m), 2,88(1 Η, m), 1,70 (1 Η, m), 1,48 (1 Η, m).
b) Preparação de N-((3S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida:Umasuspensão de N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] -sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (50 mg, 0,10 mmol), 1-iodopropano (30 μΐ,0,30 mmol) e carbonato de potássio (70 mg, 0,5 mmol) em 2 ml deacetonitrila foi aquecida até o refluxo em um recipiente lacrado por 15 horas.
A suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente e quaisquer sólidosforam retirados por filtração. O filtrado foi purificado por HPLC de fasereversa. O produto desejado foi produzido como um óleo (27 mg, 52 % derendimento). LCMS (Μ + H = 529,3). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ :7,31 (1 Η, dd), 7,28 (1 Η, dd), 7,13 - 7,17 (3 Η, m), 7,08 (1 Η, d), 4,22 (1 Η,m), 3,84 (3 Η, s), 3,82 (3 Η, s), 3,80 (3 Η, s), 3,77 (3 Η, s), 3,28 (1 Η, m),,07 (1 Η, dd), 2,71 - 2,95 (4 Η, m), 1,78 (1 Η, m), 1,39-1,62 (3 Η, m), 0,73 (3 Η, t).
Exemplo 62: N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 61exceto que iodoetano foi substituído por 1-iodopropano. LCMS (M + H =515,2). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ : 7,31 (1 Η, dd), 7,29 (1 Η, dd),7,12 - 7,17 (3 Η, m), 7,08 (1 Η, d), 4,22 (1 Η, ρ), 3,84 (3 Η, s), 3,82 (3 Η, s),3,81 (3 Η, s), 3,77 (3 Η, s), 3,29 (1 Η, m), 3,06 (1 Η, m), 2,98 (2 Η, m), 2,87(1 Η, m), 2,77 (1 Η, m), 1,80 (1 Η, m), 1,58 (1 Η, m), 1,08 (3 Η, t).
Exemplo 63: 4-[((2S,5S)-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil} -2,5-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenilmetano-sulfonato
Uma mistura de cloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)-fenilsulfonil}-2,5-dimetilpiperazina (20 mg; 0,06 mmol), preparado como noExemplo 47e, em 2 ml de DCM foi tratada com DIEA (30 μΐ; 0,17 mmol)seguido por 4-(clorossulfonil)-2-(metilóxi)fenilmetano-sulfonato (21 mg; 0,07mmol) (Exemplo Intermediário 1) A solução resultante foi coberta e agitadana temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi diluída até 10 ml com DCMe lavada com IM de NaHSO4, água, NaHCO3 saturado aquoso. A faseorgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer 35 mgdo composto do título. 96 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 579). 1HRMN (DMSO-d6) δ 7,66 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,27 (dd, 1H), 7,09 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,43(m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,22 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 1,09 (d, 3 H), 1,07 (d, 3 H).
Exemplo 64: 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil]sulfonil} piperazina
Uma solução de l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-piperazina(50 mg; 0,18 mmol), preparada como no Exemplo la, em 2 ml de DCM foitratada com DIEA (46 μΐ; 0,26 mmol) seguido por cloreto de 3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonila (43 mg; 0,18 mmol), preparado como noExemplo 41a. A solução foi coberta sob nitrogênio e agitada na temperaturaambiente durante a noite. A reação foi diluída até 10 ml com DCM e lavadauma vez cada com IM de NaHSO4, água, e NaHCO3 saturado aquoso. A faseorgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer 79 mgdo composto do título como um sólido cristalino branco. 97 % de pureza porHPLC. LCMS (Μ + H = 485). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,50 (dd, 1 H), 7,38(bs, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,03 (d, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3 H), 2,93 (bs, 8H), 2,57 (q, 2 H), 1,09 (t, 3 H).
Exemplo 65: N-metil-N-{2-[{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}(metil)amino]etil}-l,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida
a) Preparação de cloreto de l,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonila: Sob uma atmosfera de nitrogênio e condiçõesanidras, ácido clorossulfônico (11,3 g; 97 mmol) foi resfriado até 0o C e 1,3-dimetil-l,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona (3,14 g; 19,4 mmol) em 5 ml deDCM foi adicionado lentamente às gotas. A solução resultante foi deixadachegar até a temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por 2 dias. Amistura foi concentrada no vácuo e depois lentamente adicionada a gelomoído. A suspensão aquosa resultante foi filtrada, e o resíduo foi lavado bemcom água e secado no vácuo para fornecer 4,35 g de pó branco escuro. 98 %de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 261). 1H RMN: δ 7,34 (dd, 1 H), 7,31(d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H).
b) Preparação de N-metil-N-{2-[{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil} (metil)amino] etil} -1,3 -dimetil-2-oxo-2,3 -diidro-1 H-benzimidazol-5 -sulfonamida: Uma solução de N-metil-N-[2-(metil-amino)etil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (50 mg; 0,17 mmol), preparado como no( Exemplo 10a, e DIEA (43 μΐ; 0,25 mmol) em 2 ml de DCM foi tratada comcloreto de l,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonila (47 mg;0,18 mmol). A solução foi coberta sob nitrogênio e agitada na temperaturaambiente durante a noite. A reação foi diluída até 10 ml com DCM e lavadauma vez cada com IM de NaHSO4, água, e NaHCO3 saturado aquoso. A faseorgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer 87 mgdo composto do título como sólido amorfo branco. 92 % de pureza através deHPLC. LCMS (Μ + H = 513). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,49 (m, 2 H), 7,32 (m,2 H), 7,14 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H),3,07 (bs, 4 H), 2,67 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H).
Exemplo 66: N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
a) Preparação de N -{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil }-alaninamida: cloridreto de DL-alaninamida: (0,500 g; 4,01 mmol) colocadoem suspensão em 20 ml de DCM foi tratado com DIEA (1,80 ml; 10,0 mmol)seguido por cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonila (0,997 g; 4,21mmol). A mistura foi coberta sob nitrogênio e agitada na temperaturaambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e depois lavadauma vez cada com IM de NaHSO^ água, e NaHCOs saturado aquoso. Osextratos orgânicos combinados foram filtrados, e o resíduo foi lavado bemcom água e secada no vácuo para fornecer 0,756 g de N -{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}alaninamida como um pó branco brilhante. 92 %de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 289).
b) Preparação de N -{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-N -metilalaninamida: Uma solução de N -{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-alaninamida (0,250 g; 0,87 mmol) em 20 ml de CH3CN foi tratada comK2CO3 (0,60 g; 4,3 mmol) seguido por iodometano (0,165 ml; 2,60 mmol). Amistura foi lacrada sob nitrogênio e aquecida até 40° C durante a noite depoisdiluída com CH3CN e DCM e filtrada. O filtrado foi concentrado no vácuopara fornecer o sólido que foi triturado com água. A mistura foi filtrada e oresíduo foi lavado bem com água e secado no vácuo para fornecer 218 mg deN -{[3,4-bis(metilóxi)-fenil]sulfonil}-N -metilalaninamida como um póbranco brilhante. 100 % de pureza por HPLC. LCMS (M +H = 303).
c) Preparação de cloridreto de N-(2-amino-l-metiletil)-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: Sob uma atmosfera denitrogênio e condições anidras, uma solução de N -{[3,4-bis(metilóxi)-fenil]sulfonil}-N -metilalaninamida (0,215 g; 0,71 mmol) em 10 ml de THFfoi tratada com complexo 1,0M de borano-THF (4,3 ml). A solução resultantefoi aquecida até 65° C por 4 horas e depois tratada com borano-THF adicional(4,0 ml) e aquecida até 65° C durante a noite. A reação resfriada foi extintaatravés da adição lenta de metanol depois concentrada no vácuo. O sólidoresultante foi retirado em metanol, tratado com 4 ml de HCl IM e aquecidoaté 65° C por 30 minutos. A mistura resfriada foi concentrada até umasolução aquosa que foi secada por congelamento para fornecer 301 mg decloridreto de N-(2-amino-l-metiletil)-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida como um sólido amorfo amarelo. 88 % de pureza porI HPLC. LCMS (Μ + H = 289). 1H RMN (DMSOd6) δ 7,84 (bs, 2-3 H), 7,36(dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H), 2,79 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 0,68 (d, 3 H).
d) Preparação de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-amino)-l-metiletil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: Umasolução de cloridreto de N-(2-amino-l-metiletil)-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (0,290 mg; 0,89 mmol) em 25 ml de DCMfoi tratada com DIEA (0,60 ml; 3,4 mmol) seguido por cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (236 mg; 0,98 mmol). A solução foi cobertasob nitrogênio e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foidiluída até 50 ml com DCM e lavada uma vez cada com IM de NaHSO4,água, e NaHCC>3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 econcentrada no vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado atravésde cromatografia de coluna em 12 g de gel de sílica eluindo com de 0 a 30 %EtOAc/DCM para fornecer 274 mg do composto do título. 98 % de purezaatravés de HPLC. LCMS (Μ + H = 489). 1H RMN (DMSO-d6) 8 7,52 (bt, 1I H), 7,29 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H) 7,15 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 3,93 (m, 1 H),3,81 (s, 6 H), 3,79 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 2,59 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 0,75 (d,3 H).
Exemplo 67: (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina
Uma mistura de cloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina (20 mg; 0,06 mmol),preparado como no Exemplo 47e, em 2 ml de DCM foi tratada com DIEA (30μ1; 0,17 mmol) seguido por cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi) benzenossulfonila(15 mg; 0,07 mmol). A solução resultante foi coberta e agitada na temperaturaambiente por 3 dias. A reação foi diluída até 10 ml com DCM e lavada comIM de NaHSO4, água, NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secadacom Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer 32 mg do composto dotítulo. 98 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 503). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,51 (m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H),3,76 (s, 3 H), 3,40 (m, 2 H), 3,15 (m, 3 H), 1,10 (m, 6 H).
Exemplo 68: (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina
Uma mistura de cloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)-fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina (20 mg; 0,06 mmol), preparado como noExemplo 47e, em 2 ml de DCM foi tratada com DIEA (30 μΐ; 0,17 mmol)seguido por cloreto de 3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonila (16 mg; 0,07mmol) preparado como no Exemplo 41a. A solução resultante foi coberta eagitada na temperatura ambiente por 3 dias . A reação foi diluída até 10 mlcom DCM e lavada com IM de NaHSO4, água, e NaHCOs saturado aquoso.
A fase orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer29 mg do composto do título. 95 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H =513). 1H RMN (DMSO-dé) δ 7,49 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H),7,07 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,75 (s,3 H), 3,34 (m, 2 H), 3,09 (m, 3 H), 2,54 (q, 2 H), 1,12 (m, 6 H), 1,05 (t, 3 H).
Exemplo 69: 8-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]quinolina
Uma mistura de cloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)-fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina (20 mg; 0,06 mmol), preparado como noExemplo 47e, em 2 ml de DCM foi tratada com DIEA (30 μΐ; 0,17 mmol)seguido por cloreto de 8-quinolinassulfonila (16 mg; 0,07 mmol). A soluçãoresultante foi coberta e agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A reaçãofoi diluída até 10 ml com DCM e lavada com IM de NaHSO4, água, eNaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 econcentrada no vácuo para fornecer 12 mg do composto do título. 92 % depureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 506). 1H RMN (DMSO-(I6) δ 8,91 (dd, 1Η), 8,46 (dd, 1 Η), 8,29 (dd, 1 Η), 8,23 (dd, 1 Η), 7,68 (dd, 1 Η), 7,61 (dd, 1Η), 7,17 (dd, 1 Η), 7,00 (d, 1 Η), 6,97 (d, 1 Η), 3,81 (s, 3 Η), 3,71 (s, 3 Η),3,29-3,15 (m, 5 Η), 2,99 (dd, 1 Η), 1,16 (d, 3 Η), 0,99 (d, 3 Η).
Exemplo 70: (2S,5S)-l-(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil} -2,5-dimetilpiperazina
a) Preparação de cloreto de l,3-benzodioxol-5-sulfonila:
Sob uma atmosfera de nitrogênio e condições anidras, umcomplexo de DMF-SO3 (5,23 g; 34 mmol) foi colocado em suspensão emdicloroetano (20 ml). 1,3-benzodioxol (3,62 g; 30 mmol) em DCE (5 ml) foiadicionado às gotas e a mistura foi aquecida até 75° C durante a noite. Asolução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e tratada com cloretode oxalila (17,0 ml a 2,0 M em DCM; 34 mmol) adicionada às gotas e depoisaquecida até 65° C por 5 horas. A reação foi extinta pela adição lenta de 50ml de água. A mistura foi dividida, e a fase orgânica foi lavada com água,secada em Na2SO4, e concentrada no vácuo para fornecer 6,90 g de um óleoamarelo transparente que cristalizou. A amostra bruta foi triturada comhexano, e os sólidos foram secados no vácuo para fornecer 6,33g de cloretode 1,3-benzodioxol-5-sulfonila como um sólido cristalino branco escuro. 98% de pureza por HPLC. LCMS [(M-Cl)+OH = 201]. 1H RMN (DMSOd6) δ7,10 (dd, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,99 (s, 2 H).
b) Preparação de (2S,5S)-l-(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina: Uma mistura decloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-piperazina (20 mg; 0,06 mmol), preparado como no Exemplo 47e, em 2 ml deDCM foi tratada com DIEA (30 μΐ; 0,17 mmol) seguido por cloreto de 1,3-benzodioxol-5-sulfonila (15 mg; 0,07 mmol). A solução foi resultante foicoberta e agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi diluída até10 ml com DCM e lavada com IM de NaHSO4, água, e NaHCO3 saturadoaquoso. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada no vácuo parafornecer 31 mg do composto do título. 97 % de pureza por HPLC. LCMS (M+ H = 499). 1H RMN (DMSO-(I6) δ 7,49 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1H), 7,07 (d, 1 H), 7,04 (d,l H), 7,02 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,75(s, 3 H), 3,34 (m, 2 H), 3,09 (m, 3 H), 2,54 (q, 2 H), 1,12 (m, 6 H), 1,05 (t, 3 H).
Exemplo 71: (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina
Uma mistura de cloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)-fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina (20 mg; 0,06 mmol), preparado como no
Exemplo 47e, em 2 ml de DCM foi tratada com DIEA (30 μΐ; 0,17 mmol)seguido por cloreto de 2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonila (15 mg; 0,06mmol). A solução resultante foi coberta e agitada na temperatura ambientepor 3 dias. A reação foi diluída até 10 ml com DCM e lavada com IM deNaHSO4, água, e NaHCOs saturado aquoso. A fase orgânica foi secada comNa2SC>4 e concentrada no vácuo para fornecer o produto bruto que foipurificado através de cromatografia de coluna em 4 g de gel de sílica eluindocom de 0 a 20 % de EtOAc/DCM para fornecer 12 mg do composto do título.100 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 513). 1H RMN (DMSOd6) δ7,27 (dd, 1 H), 7,10 (m, 3 H), 7,06 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,30 (m, 4 H), 3,81(s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,43 (m, 1 H), 3,24 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,00 (dd, 1H), 1,11 (m, 6 H).
Exemplo 72: (2S,5S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina
Uma mistura de cloridreto de (2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)-fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina (20 mg; 0,06 mmol), preparada como noExemplo 47e, em 2 ml de DCM foi tratada com DIEA (30 μΐ; 0,17 mmol)seguido por cloreto de 4-(metilóxi)benzenossulfonila (14 mg; 0,07 mmol). Asolução resultante foi coberta e agitada na temperatura ambiente por 3 dias. Areação foi diluída até 10 ml com DCM e lavada com IM de NaHSO4, água, eNaHCC>3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 econcentrada no vácuo para fornecer 34 mg do composto do título. 99 % depureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 485). 1H RMN (DMSO-Ci6) δ 7,58 (d, 2H), 7,27 (dd, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 3,82 (s, 3 H),3,81 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,44 (m, 1 H), 3,27-3,09 (m, 4 H), 3,00 (dd, 1 H),1,11 (m, 6H.
Exemplo 73: N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -(metil)amino]etil} -N-metil-3,4-diidro-2 H-1,5-benzodioxepin-7-sulfonamida
Uma solução de N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3,4-bis-(metilóxi)benzenossulfonamida (20 mg; 0,07 mmol), preparado como noExemplo 10a, em 4 ml de DCM foi tratada com DIEA (25 μΐ; 0,15 mmol)seguido por cloreto de 3,4-diidro-2 H-l,5-benzodioxepin-7-sulfonila (19 mg;0,08 mmol). A solução foi coberta sob N2 e agitada na temperatura ambientepor 3 dias. A reação foi diluída até 10 ml com DCM e lavada com IM deNaHSO4, água, e NaHCOs saturado aquoso. A fase orgânica foi secada comNa2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer 37 mg do composto do título.97 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 501). 1H RMN (DMSO-d6) δ7,32 (m, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,14 (m, 3 H), 4,22 (m, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81(s, 3 H), 3,06 (bs, 4 H), 2,67 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,14 (m, 2 H).
Exemplo 74: N,N'-(2S)-l,2-propanodilbis[N-etil-3,4-bis-(metilóxi)benzenossulfonamida]
a) Preparação de N,N'-(2S)-l,2-propanodilbis[3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida]: Os enanciômeros de N,N'-1,2-propanodilbis[3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida], preparado como noExemplo 44a, foram ressolvidos através de cromatografia fluida quiral supercrítica para fornecer N,N'-(2S)-l,2-propanodilbis[3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida]. > 98 % de pureza e um enanciômeroúnico através de cromatografia fluida quiral super crítica. A configuraçãoabsoluta foi determinada pela análise espectral de dicroísmo infra-vermelhovibracional.
b) N,N'-(2S)-l,2-propanodilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-1 benzenossulfonamida]: Uma solução de N,N'-(2S)-l,2-propano-dilbis[3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida] (15 mg; 0,03 mmol) em 2 ml de CH3CNfoi tratada com K2CO3 (0,05 g; 0,4 mmol) seguido por iodeto de etila (16 μΐ;0,20 mmol). A mistura foi aquecida até 70° C e monitorada por HPLC. Apósa rxn estar completa, a mistura foi diluída com CH2Cl2, filtrada através deCelite, e concentrada no vácuo. A amostra foi triturada com CH2Cl2, filtradaatravés de um filtro de 0,2 μτη, e concentrada no vácuo para fornecer 17 mgdo composto do título. 100 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 531). 1HRMN (DMSOd6) δ 7,38 (dd, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,11 (d, 1H), 7,09 (d, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H),3,78 (s, 3 H), 3,23-2,95 (m, 6 H), 1,13 (t, 3 H), 0,95 (d, 3 H), 0,90 (t, 3 H).
Exemplo 75: N-{2-[{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}(2-buten-l-il)amino] etil} -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
a) Preparação de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-amino)etil]-N-2-buten-l-il-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: Umasolução de N,N'-l,2-etanodilbis[3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida] (50mg; 0,11 mmol), preparado como no Exemplo 26, em 2 ml de CH3CN foitratada com K2CO3 (-80 mg; -0,58 mmol) seguido por 1,3-dibromobutano(26 mg; 0,12 mmol). A mistura foi coberta sob N2 e aquecida até 80° Cdurante a noite. A mistura foi diluída com CH2Cl2, filtrada, e concentrada novácuo. A amostra foi purificada através de cromatografia em sílica eluindocom de 0 a 30 % de EtOAc/CH2Cl2 para fornecer 36 mg de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}amino)etil]-N-2-buten-l-il-3,4-
bis(metilóxi)benzenossulfonamida. 97 % de pureza por HPLC. LCMS (M +H = 515). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,53 (t, 1 H); 7,28 (m, 3 H); 7,10 (m, 3 H);5,53 (m, 1 H); 5,16 (m, 1 H); 3,82 (s, 6 H); 3,79 (s, 6 H); 3,62 (d, 2 H); 2,89(m, 2 H); 2,78 (m, 2 H); 1,54 (d, 3 H).b) Preparação de N-{2-[{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}(2-buten-1 -il)amino]etil} -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida:
Uma solução de N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-amino)-etil]-N-2-buten-l-il-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (33 mg;0,06 mmol) em 2 ml de CH3CN foi tratada com K2CO3 (40 mg; 0,13 mmol)seguido por iodometano (10 mg; 0,07 mmol). A mistura foi coberta sob N2 eagitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi depois tratadacom iodometano adicional (10 mg; 0,07 mmol) e deixada agitar natemperatura ambiente por 2 dias. A reação foi diluída com DCM, filtrada, econcentrada no vácuo. O sólido restante foi triturado com DCM e osobrenadante foi concentrado no vácuo para fornecer 34 mg do composto dotítulo como sólido cristalino amarelo claro. 95 % de pureza por HPLC. LCMS(Μ + H = 529). 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 7,35 (dd, 1 H); 7,29 (dd, 1 H); 7,19 (d,1 H); 7,13 (m, 3 H); 5,62 (m, 1 H); 5,22 (m, 1 H); 3,83 (s, 3 H); 3,82 (s, 3 H);3,81 (s, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 3,69 (bd, 2 H); 3,14 (m, 2 H); 3,00 (m, 2 H); 2,63(d, 3 H); 1,58 (m, 3 H).
Exemplo 76: 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil} -2-piperazinona
A uma suspensão de N,N'-etano-l,2-dilbis(3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida) (4,93 g, 10,72 mmol) em 150 ml de acetonitrila,carbonato de potássio (4,4 g, 32,16 mmol) e cloreto de cloroacetila (0,896 ml,11,25 mmol) foram adicionados. Após agitar por 30 minutos carbonato depotássio adicional (15 g, 108,5 mmol) e cloreto de cloroacetila (1,71 ml,21,44 mmol) foram adicionados. A suspensão foi agitada durante a noite natemperatura ambiente. Os sólidos foram retirados por filtração e o filtrado foiconcentrado sob vácuo até um óleo. O óleo foi redissolvido em DCM e lavadocom 1 N de NaOH (2 χ 100 ml) e 1 N de HCl (2 χ 100 ml), secado emNa2S04, filtrado e concentrado aos sólidos. Os sólidos foram triturados commetanol, coletados e secados sob vácuo. LCMS (Μ + H = 501,2). 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,46 (1 Η, dd), 7,34 (1 Η, dd), 7,30 (1 Η, d), 7,12 (1Η, d), 7,11 (1 Η, d), 7,09 (1 Η, d), 3,84 (9 Η, m), 3,77 (7 Η, m), 3,41 (2 Η, t).Exemplo 77: N-((3R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fen^bis(metilóxi)benzenossulfonamida
A uma solução de dicloridreto de (3R)-3-pirrolidinamina (280mg, 1,76 mmol) e trietilamina (1,10 ml, 7,92 mmol) em 15 ml de DCM foiadicionado cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonila (811 mg, 3,43mmol). Após agitar por 1,5 hora a solução de reação foi diluída com 1 N deHCl. A fase orgânica foi separada, secada em Na2SC^, filtrada e concentradano vácuo. O produto desejado foi produzido como uma espuma (560 mg, 65% de rendimento). LCMS (Μ + H = 487,2). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz)δ: 7,73 (1 Η, d), 7,30 (1 Η, dd), 7,28 (1 Η, dd), 7,23 (1 Η, d), 7,10-7,14 (2 Η,m), 7,08 (1 Η, d), 3,83 (3 Η, s), 3,81 (3 Η, s), 3,80 (3 Η, s), 3,77 (3 Η, s), 3,36(1 Η, ρ), 3,12-3,20 (2 Η, m), 3,01-3,10 (1 Η, m), 1,70 (1 Η, m), 1,49 (1 Η, m).
Exemplo 78: l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-(2,3-diidro-l ,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 1exceto que cloreto de 2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonila foi substituídopor cloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila.
Exemplo 79: cis-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 32exceto que cloreto de 3,4-dimetiloxibenzenossulfonila foi substituído porcloreto de 3-fluoro-4-(metilóxi)benzenossulfonila, e que a etapa final foi feitaem um recipiente de vidro individual ao invés do Sistema Flex-Chem deRobbins.
Exemplo 80: l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-({4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 30exceto que l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina foi substituído por1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-1H-1,4-diazepina.
Exemplo 81: N-{2-[{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}(ciclo-propil)amino]etil} -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Uma suspensão de N-[2-({ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-amino)etil]-N-ciclopropil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: (40 mg,0,08 mmol), iodometano (10 μΐ, 0,16 mmol) e carbonato de potássio (110 mg,0,8 mmol) em 2 ml de acetonitrila foi aquecida até 150° C por 10 minutos emum recipiente lacrado usando um Emrys Optimizer microwave da PersonalChemistry. A suspensão foi resinada até a temperatura ambiente e quaisquersólidos foram retirados por filtração. O filtrado foi purificado porcromatografia cintilante em gel de sílica usando 30 % de EtOAc/DCM. Oproduto desejado foi produzido como um óleo (38 mg, 93 % de rendimento).LCMS (Μ + H = 515,0). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,38 (1 Η, dd),7,30 (1 Η, dd), 7,21 (1 Η, d), 7,15 (1 Η, d), 7,13 (2 Η, m), 3,83 (3 Η, s), 3,81(3 Η, s), 3,23 (2 Η, t), 3,06 (2 Η, t), 2,66 (3 Η, s), 2,06 (1 Η, m), 0,75 (2 Η,m), 0,66 (2 Η, m).
Exemplo 82: N-{2-[{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }(ciclo-propil)amino]etil} -N-( 1 -metiletil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Uma suspensão de N-[2-({ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-amino)etil]-N-ciclopropil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (26 mg,0,052 mmol), 2-iodopropano (6,2 μΐ, 0,10 mmol) e carbonato de potássio (72mg, 0,52 mmol) em 2 ml de acetonitrila foi aquecida até o refluxo em umrecipiente lacrado por 18 horas. A suspensão foi resfriada até a temperaturaambiente e quaisquer sólidos retirados por filtração. O filtrado foi purificadoatravés de cromatografia cintilante em gel de sílica usando 30 % deEtOAc/DCM. O produto desejado foi produzido como um óleo (19,7 mg, 72% de rendimento). LCMS (Μ + H = 543,2). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz)δ: 7,39 (1 Η, dd), 7,35 (1 Η, dd), 7,24 (1 Η, d), 7,21 (1 Η, d), 7,19 (1 Η, d),7,11 (1 Η, d), 3,99 (1 Η, m), 3,85 (3 Η, s), 3,82 (3 Η, s), 3,81 (3 Η, s), 3,79 (3Η, s), 3,23 (2 Η, m), 3,13 (2 Η, m), 2,16 (1 Η, m), 0,91 (6 Η, d), 0,78 (2 Η,m), 0,71 (2 Η, m).
Exemplo 83: N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (ciclo-propil)amino]etil} -N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Uma suspensão de N-[2-({ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-amino)etil]-N-ciclopropil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (26 mg,0,052 mmol), iodoetano (5,0 μΐ, 0,10 mmol) e carbonato de potássio (72 mg,0,52 mmol) em 2 ml de acetonitrila foi aquecida até o refluxo em umrecipiente lacrado por 18 horas. A suspensão foi resfriada até a temperaturaambiente e quaisquer sólidos retirados por filtração. O filtrado foi purificadoatravés de cromatografia cintilante em gel de sílica usando 30 % deEtOAc/DCM. O produto desejado foi produzido como um óleo (20,0 mg, 74% de rendimento). LCMS (Μ + H = 529,2). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 7,37 (1 Η, dd), 7,33 (1 Η, dd), 7,21 (1 Η, d), 7,18 (1 Η, d), 7,16 (1 Η, d),7,12 (1 Η, d), 3,84(3 Η, s), 3,83(3 Η, s), 3,81 (3 Η, s), 3,80(3 Η, s), 3,17(4 Η,m), 3,13(2 Η, q), 2,08(1 Η, m), 1,02(3 Η, t), 0,75(2 Η, m), 0,68(2 Η, m).
Exemplo 84: 4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 - {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 36exceto que cloreto de 3-(metilóxi)benzenossulfonila foi substituído porcloreto de 4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]benzenossulfonila.Exemplo 85: N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexa-hidro-1 H-azepin-3 -il)-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Em um frasco de 8 ml, foram combinados N-metilexaidro-lH-azepin-3-amina (80 μίτιοί) e cloreto de 3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonila (57mg) em 1000 μΐ de piridina. O frasco foi lacrado e agitado a 80° C durante ofim de semana. A mistura de reação foi depois concentrada no vácuo,dissolvida em DMSO, e purificada usando HPLC de fase reversa paraproduzir o produto final.Exemplo 86: N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 85exceto que N-metil-3-pirrolidinamina foi substituído por N-metilexaidro-lH-azepin-3-amina.
Exemplo 87: N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil} -3-pinOlidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 85exceto que N-etil-3-pirrolidinamina foi substituído por N-metilexaidro-lH-azepin-3-amina.
Exemplo 88: N,N'-l,2-etanodilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida]
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 85exceto que N,N'-dietil-l,2-etanodiamina foi substituído por N-metilexaidro-1 H-azepin-3 -amina.
Exemplo 89: l,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 85exceto que 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina foi substituído por N-metil-hexaidro-1 H-azepin-3-amina.
Exemplo 90: N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 61exceto que iodometano foi substituído por 1-iodopropano. LCMS (M + H =501,2). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,29 (1 Η, dd), 7,27 (1 Η, dd), 7,13(4 Η, m), 4,29 (1 Η, m), 3,84 (3 Η, s), 3,83 (3 Η, s), 3,80 (3 Η, s), 3,78 (3 Η,s), 3,23 (1 Η, m), 3,05 (1 Η, m), 2,89 (1 Η, m), 2,81 (1 Η, m), 2,52 (3 Η, s),1,71 (1 Η, m), 1,56(1 Η, m).
Exemplo 91: N-((3R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pirrolidinil)-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 85exceto que (3R)-N-metil-3-pirrolidinamina foi substituído por N-metil-hexaidro-1 H-azepin-3 -amina.
Exemplo 92: (lS,4S)-2,5-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,5-diazabiciclo[2,2,l ]heptano
Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 85exceto que (lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano foi substituído por N-metilexaidro-1 H-azepin-3 -amina.
Exemplo 93: N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-piperidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
a) Preparação de N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-piperidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: Uma solução dedicloridreto de 3-aminopiperidina (268 mg, 1,55 mmol), cloreto de 3,4-bis(metil)oxibenzenossulfonila (752 mg, 3,17 mmol) e DIEA (1,13 ml, 6,51mmol) em 25 ml de DCM foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Areação foi lavada com 1 N de HCl seguido por uma solução de bicarbonatoaquosa. Os orgânicos foram separados, secados em Na2SO4, filtrados econcentrados no vácuo. O produto desejado foi produzido como sólidosbrancos (470 mg, 61 % de rendimento). LCMS (Μ + H = 486,9, M-H =485,2). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,66 (1 Η, d), 7,36(1 Η, dd), 7,31(1 Η, d), 7,17(1 Η, dd), 7,11 (2 Η, m), 7,02(1 Η, d), 3,83 (6 Η, s), 3,79 (3 Η,s), 3,30 (2 Η, m), 3,00 (1 Η, m), 2,24 (1 Η, m), 2,03 (1 Η, m), 1,62 (1 Η, m),1,46 (1 Η, m), 1,31 (1 Η, m), 1,01 (1 h, M).
b) Preparação de N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-piperidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: A uma solução deN-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -piperidinil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (50 mg, 0,1 mmol) e 1-iodoetano (120 μΐ,1,5 mmol) em 1 ml de acetonitrila foi adicionado carbonato de potássio sólido(69 mg, 0,5 mmol). A suspensão foi aquecida até 70° C por 15 horas,resfriada até a temperatura ambiente e os sólidos foram retirado por filtração.
0 filtrado foi submetido à purificação por HPLC de fase reversa. O produtodesejado foi produzido como um óleo (15 mg, 28 % de rendimento). LCMS(Μ + H = 529,2). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,37 (1 Η, dd), 7,24 (1Η, dd), 7,20 (1 Η, d), 7,14 (1 Η, d), 7,09 (1 Η, d), 7,07 (1 Η, d), 3,82 (6 Η, s),3,80 (3 Η, s), 3,78 (3 Η, s), 3,70 (1 Η, m), 3,52 (1 Η, m), 3,44 (1 Η, m), 3,11(2 Η, m), 2,24 (1 Η, m), 2,12 (1 Η, m), 1,64 (1 H5 m), 1,28 - 1,47 (3 H, m),1,04 (3 H, t).
Exemplo 94 N-[((2S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
a) Preparação de N-[((2S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: Umasolução de [(2S)-2-pirrolidinilmetil]amina (50 mg; 0,50 mmol) em 2 ml deDCM foi tratada com DIEA (194 mg; 1,50 mmol) seguido por cloreto de 3,4-bis(metil)oxibenzenossulfonila (236 mg, 1,00 mmol). A solução foi lacradasob N2 e deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A soluçãofoi diluída até 10 ml com DCM e lavada com IM de NaHSC^, água, eNaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada e concentrada no vácuopara fornecer 199 mg de N-[((2S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida como um sólidoamorfo branco. 99 % de pureza por HPLC. LCMS (Μ + H = 501). 1H RMN(DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,65 (t, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,28 (dd,1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 3,83 (bs, 6 H), 3,80 (bs, 6 H),3,47 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 2,68 (m, 1 H), 1,68 (m, 2 H), 1,39(m, 2 H).
b) Preparação de N-[((2S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida:
Uma solução de N-[((2S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida (42 mg; 0,08 mmol)em 2 ml de CH3CN foi tratada com K2CO3 (0,1 g; 0,7 mmol) seguido poriodometano (36 mg; 0,25 mmol). A mistura foi lacrada sob N2 e aquecida até40° C durante a noite. A reação foi diluída com DCM e filtrada através deCelite. O filtrado foi concentrado no vácuo, e a amostra foi triturada comDCM. O sobrenadante foi removido, filtrado, e concentrado no vácuo parafornecer 44 mg do composto do título como sólido amorfo branco. 100 % depureza por HPLC. LC / MS (Μ + H = 515). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz)δ: 7,41 (dd, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H),7,15 (d, 1 H), 3,83 (m, 12H), 3,74 (m, 1 H), 3,30 (não ressolvido a partir deágua), 3,02 (m, 4 H), 2,72 (s, 3 H), 1,78 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H).
Exemplo 95: N-[((2S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Esta amostra foi preparada como descrito no Exemplo 94bexceto que iodoetano foi substituído por iodometano para fornecer 43 mg docomposto do título como sólido amarelo amorfo. 99 % de pureza por HPLC.LC / MS (Μ + H = 529). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,42 (dd, 1 H),7,39 (dd, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 3,84(s, 6 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,06 (m, 3Η), 1,78 (m, 2 Η), 1,46 (m, 2 Η), 1,01 (t, 3 H).
Exemplo 96: N-[((2S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida
Esta amostra foi preparada como descrito no Exemplo 94bexceto que iodopropano foi substituído por iodometano para fornecer 44 mgdo composto do título como um sólido amorfo. 99 % de pureza por HPLC.LC / MS (Μ + H = 543). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,40 (m, 2 H),7,29 (d, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 3,83 (m, 12H), 3,77 (m, 1 H), 3,16(dd, 1 H), 3,05 (m, 3 H), 2,92 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H), 0,79 (t, 3H).Exemplo 97: N-[((2R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-pirrolidinil)metil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
a) Preparação de N-[((2R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil} -2-pirrolidinil)metil]-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida: Sobcondições anidras e atmosfera de nitrogênio, uma solução de D-prolinamida(515 mg; 4,51 mmol) em 10 ml de THF foi resfriada até 0o C e tratada com13,5 ml de 1,0 M de hidreto de lítio alumínio em THF adicionado às gotas. Amistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e depois aquecida até 75° C durantea noite. A suspensão resultante foi resfriada em um banho de gelo e extintapela adição às gotas de Na2SO saturado aquoso. A mistura extinta foi filtradae o filtrado foi concentrado no vácuo. A amostra foi retirada em EtOAc esecada com Na2SO4 e depois concentrada no vácuo para fornecer um óleolevemente amarelo que foi retirado em 10 ml de DCM e tratado com DIEA(2,36 ml; 13,5 mmol) seguido por cloreto de 3,4-bis(metilóxi) benzeno-sulfonila (2,14 g; 9,03 mmol). A mistura foi coberta sob nitrogênio e agitadana temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com DCM elavada com IM de NaHSO4, água, e NaHCO3 saturado aquoso. A faseorgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer oproduto bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em gel desílica eluindo com DCM e EtOAc para fornecer 1,085 g de N-[((2R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-pirrolidinil)-metil] -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida como um sólido amorfo branco. > 99 % de pureza porHPLC. 98,6 % de pureza enanciomérica por SFC quiral. LC / MS (Μ + H =501). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,65 (t, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,31 (d,1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 3,82 (m, 12H),3,47 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 1,68 (m, 2 H), 1,39(m, 2 H).
b) Preparação de N-[((2R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida:Uma solução de N-[((2R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida (40 mg; 0,08mmol) em 2 ml de CH3CN foi tratada com carbonato de potássio (>50 mg; >0,36 mmol) seguido por iodometano (15 μΐ; 0,24 mmol). A mistura foi lacradasob N2 e aquecida até 40° C durante a noite. A reação foi diluída com DCM efiltrada através de Celite. O filtrado foi concentrado no vácuo, e a amostra foitriturada com DCM. O sobrenadante foi removido, filtrado, e concentrado novácuo para fornecer 43 mg do composto do título como um sólido amorfobranco. > 99 % de pureza por HPLC. LC / MS (Μ + H = 515). 1H RMN(DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,39 (m, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,16 (m, 2 H), 3,83 (m,12H), 3,74 (m, 1 H), 3,02 (m, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 1,78 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H).
Exemplo 98: N-[((2R)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Esta amostra foi preparada como descrito no Exemplo 97bexceto que iodoetano foi substituído por iodometano para fornecer 48 mg docomposto do título como um sólido amorfo. > 99 % de pureza por HPLC. LC1 / MS (Μ + H = 529). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,42 (dd, 1 H), 7,39(dd, 1Ή), 7,28 (d, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,06 (m, 3 H),1,78 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 1,01 (t, 3 H).
Exemplo 99: N- [((2R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-pirrolidinil)metil] -3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida
Esta amostra foi preparada como descrito no Exemplo 97bexceto que 1-iodopropano foi substituído por iodometano para fornecer 41 mgdo composto do título como um sólido amorfo. > 99 % de pureza por HPLC.LC / MS (Μ + H = 543). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,40 (m, 2 H),7,27 (m, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 3,83 (m, 12H), 3,78 (m, 1 H), 3,30 (sinal nãoressolvido a partir de água), 3,16 (m, 1 H), 3,05 (m, 3 H), 2,92 (m, 1 H), 1,77(m, 2 Η), 1,45 (m, 4 Η), 0,79 (t, 3 Η).
Exemplo 100: N-[((2R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2-pirrolidinil)metil]-N-(l-metiletil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida
Esta amostra foi preparada como descrito no Exemplo 97bexceto que 2-iodopropano foi substituído por iodometano e o produto foipurificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo comDCM e EtOAc para fornecer 32 mg do composto do título como um sólidoamarelo cristalino. > 99 % de pureza por HPLC. LC / MS (Μ + H = 543). 1HRMN (DMSOd6, 400 MHz) δ: 7,42 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 7,17 (m, 2 H),3,98 (m, 2 H), 3,82 (m, 12H), 3,31 (sinal não ressolvido a partir de água), 3,18(m, 1 H), 3,05 (m, 3 H), 1,82 (m, 2 H), 1,41 (m, 2 H), 0,96 (d, 3 H), 0,81 (d, 3 H).
SEÇÃO BIOLÓGICA
AXORl 09 Humano/U20S/Ensaio
A linha celular de osteosarcoma U20S foi mostrada expressare ligar os receptores 7TM eficazmente e, portanto, foi selecionada como alinha hospedeira. Um ensaio de gene repórter direcionado ao MRECRE(elemento de resposta múltipla / elemento de resposta de cAMP) foi usadopara a formação de perfil do composto contra AXORl 09. Os compostos dapresente invenção foram testados em células recombinantes U20S em umensaio similar ao descrito abaixo.
As células U20S foram desenvolvidas em DMEM/F12 semvermelho fenol mais FBS a 10 % e 2 mM de L-Glutamina (meio deDesenvolvimento Celular). AXORl 09 e as construções repórteres de vírusMRECRE-Luciferase BacMam foram transduzidas em células U20S. Nestascélulas recombinantes, a elevação mediada por AXORl09 induzidas porácidos biliares mediou a elevação de cAMP. Deste modo, o ácido litocólicofoi usado como um controle positivo.
Os compostos testados foram serialmente diluídos (usualmente3 vezes) para a produção de curvas de resposta de concentração de 11 pontos.De 18 a 24 horas de pós-transdução de vírus, as células foram incubadas comos compostos testados a 37° C por aproximadamente 5 horas. Seguindo aincubação, a luminescência foi medida usando-se um conjunto, tal como oSistema de Ensaio de Luciferase Steady-Glo® (Promega). No geral, oscompostos que apresentam um pEC50 de > 5,0 são preferidos.
INIBIÇÃO DE TNF-ALFA INDUZIDO POR LPS NO ENSAIO DEMONÓCITOS HUMANOS
Os sangue total foi coletado a partir de doadores em seringasheparinizadas. PBMCs (células mononutransparentes de sangue periférico)foram isoladas a partir do sangue por centrifugação em tubos AccuspinSystem-Histopaque (Sigma). Os monócitos foram isolados a partir dosPBMCs usando-se microgotas Miltenyi MACS CD14. Os monócitos foramcontados e colocados em placas de 96 reservatórios em uma densidade de40.000 células/reservatório.
Os compostos testados foram diluídos em PBS a umaconcentração de IOX e depois adicionados às células de modo que aconcentração final seja de IX. As concentrações de medicamento mais altasusadas foram 30 a 50 uM. Para as curvas de resposta de dose, diluições 1:2 de8 a 10 pontos começando na concentração mais alta foram realizadas. Aconcentração de DMSO final não foi maior do que 0,5 %.
Os compostos foram incubados nos monócitos por 1 hora. LPS(Lipopolissacarídeo) foram adicionados em uma concentração final de 1ng/ml a todos os reservatórios exceto nos controles de tratamento. As célulasforam incubados durante a noite a 37° C, 5 % de CO2. No dia seguinte, aplaca foi rotacionada para granular as células e o sobrenadante removido econgelado a -70° C. Um conjunto de ELISA de TNFalfa humano (R&DSystems) foi usado para medir a quantidade de TNFalfa no sobrenadante. Osobrenadante foi diluído 1:8 no tampão de diluição de ensaio. O ELISA foirealizado de acordo com as instruções do kit. A absorbância da placa deELISA foi lida em 450 nm em um espectrômetro SpectraMax (MolecularDevices).
Uma curva padrão de TNF-alfa padrão foi realizada em cadaplaca. Os valores de densidade ótica para cada reservatório foram usados paracalcular novamente um valor para TNF-alfa a partir da curva padrão. Aporcentagem de inibição de TNF-alfa foi calculada pela comparação docomposto de teste também aos reservatórios que não receberam compostomas foram estimulados por LPS (100 % de estimulação de TNF-alfa). Nogeral, os compostos que apresentam um pEC50 > 5,0 são preferidos.
ENSAIO DE AXORl 09 HUMANO / MELANOFORO
O AXORl 09 é um receptor ligado por Gs e, portanto, aumentacAMP intracelular que leva à dispersão de melanosoma. Os compostos daI presente invenção foram caracterizados em um ensaio de melanoforo como115 descrito em Jayawickreme CK, et al., Current Protocols in Pharmacology(2005) 12,9,1-12,9,16. Resumidamente, as células de melanoforo sãotransfectadas pela eletroporação com cDNA que expressa AXORl 09. Ascélulas são depois colocadas em placas de fundo transparente de 384reservatórios em células 8E3 por reservatório em 50 μΐ de meio de fibroblastocondicionado (CFM). Os compostos a serem testados são serialmente diluídos3 vezes em DMSO e ainda diluídos 1:100 com tampão de ensaio demelanoforo (MAB) +10 nM de Melatonina para produzir curvas de respostade concentração de 11 pontos. Seguindo a incubação de 2 horas com MAB +1 % DMSO +10 nM de Melatonina, a transmitância inicial é lida em umleitor de placa um Twisterll/Spectramax. Os compostos são depoisadicionados às células e incubados por 1 hora e a transmitância final é lidacomo antes. Os resultados são comparados com o veículo (MAB + 1 %DMSO +10 nM de Melatonina) e a um controle positivo (MAB + 1 %DMSO + 10 nM de Melatonina + 200 nM alfa-MSH). Os dados sãocalculados para cada reservatório como segue: l-(Transmitância-final /Transmitância-inicial). Cada resultado de reservatório é depois normalizados aoalfa-MSH, o controle máximo para o sistema para receptores ligados por Gs/Gqusando-se a seguinte equação: (ObjX-Controlel)/(Controle2-Controlel)*100. Osistema de percentual máximo é usado para gerar o pEC50 usando-se a equação: y= ((Vmax*xAn) / (K^+x^n)) + Y2. Os valores iniciais de Z aceitáveis devem ser >0,4. Os compostos da presente invenção têm um pEC50 > 5,0 no ensaio descritoacima. O pEC50 e a % max para os compostos da presente invenção são resumidosnas colunas 4 e 5 da Tabela 1 abaixo.
Tabela I
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
* pEC50 a partir do ensaio de melanoforo como descrito acima. "+" = 5,0 a 5,9, "++" = 6,0a 6,9, "+++" = > 6,9.
+% Max a partir do ensaio de melanoforo como descrito acima. "*" = 0 % a 50 %, "**" =51 % a 75 %, "***" = 76 % a 100 %, "****" = > 100 %.
Estudos In Vivo
Efeito de um composto representativo na secreção de GLP-I em ratosCD.
Doze ratos CD normais anestesiados de 10 semanas de idade(seis por grupo) foram dosados com veículo (0,5 % de HPMC / 0,1 % deTween80) ou 2,5 mg do Exemplo 9 através da injeção intracolônica no pontode tempo 0 após uma amostra de sangue de controle ser coletada. As amostrasde sangue foram coletadas em 5, 15, 30 e 60 minutos após a dosagem. Plasmaativo e GPP-1 total plsdms foram medidos (ELISA kits, LINCO) e os valoresforam convertidos a % de controles. Os animais que receberam o Exemplo 9demonstraram um nível mais alto de GLP-I ativo e total quando comparadoscom os controles. Os resultados são listados nas Tabelas 2a e 2b egraficamente representados nas Figuras Iae lb, respectivamente.
Tabela 2a
<table>table see original document page 121</column></row><table>
Efeito de um composto representativo em secreção de glicose, insulina eGLP-I em ratos GK.
Ratos GK conscientes de oito semanas de idade (quatro porgrupo) foram pré-tratados com um inibidor de DPPIV imediatamente após aamostragem de sangue de controle a -40 minutos (seta negra) e dosados como veículo (0,5 % de HPMC / 0,1 % de Tween80) ou 5 mg/kg do Exemplo 14através da injeção intracolônica em pontos de tempo -30 (seta azul). A glicose(1 g/kg) foi dada oralmente em 0 minuto. As amostras de sangue foramcoletadas em -40, 0, 5, 15, 30, 60, 90 e 120 minutos após a dosagem. Aglicose sangüínea total, plasma insulina e o GLP-I ativo foram medidos(ELISA kits, LINCO). Os animais que receberam o Exemplo 14demonstraram um nível mais alto de GLP-I ativo e insulina, com adistribuição de glicose melhorada, em comparação com os controles. Osresultados são listados nas Tabelas 3a, 3b e 3c e graficamente representadosnas Figuras 2a, 2b, e 2c, respectivamente.
Tabela 3 a
<table>table see original document page 122</column></row><table>
Tabela 3b
<table>table see original document page 122</column></row><table>Tabela 3 c
<table>table see original document page 123</column></row><table>
£feito de um representativo composto na prevenção de hiperglicemia,níveis de insulina aumentados e níveis de glucagon aumentados, após adosagem crônica em ratos GK.
Um estudo crônico de dezesseis dias em ratos GK conscientes(5 animais por grupo) com a dosagem intracolônica de Exemplo 9 (0,3 mg/kg,QD) mostrou que nenhuma hiperglicemia se desenvolveu em comparaçãocom os ratos que recebem veículo (0,5 % HPMC /0,1 % de Tween80). Osaumentos em insulina no dia 3 e no dia 9 foram observados no grupo deveículo antes da observação de hiperglicemia e estes ratos também mostraramníveis de glucagon altos no dia 16. Entretanto, os ratos tratados com oExemplo 9 mostraram níveis de insulina normais e nenhum aumento emglucagons nos pontos de tempo equivalentes. Os resultados são listados nasTabelas 4a e 4b e graficamente representados nas Figuras 3a e 3b,respectivamente.
Tabela 4a
<table>table see original document page 123</column></row><table>TABELA 4B
<table>table see original document page 124</column></row><table>
EFEITO DE UM COMPOSTO REPRESENTATIVO NA TOLERÂNCIA ÀGLICOSE EM RATOS GK
No mesmo estudo crônico em ratos GK como nas Tabelas 4a e4b, um teste intravenoso de tolerância à glicose foi realizado nos dias 1, 3, 9,e 16. No dia 16, a hiperglicemia se desenvolveu nos ratos que receberam oveículo, mas não em ratos tratados com o Exemplo 9. A excreção de glicosedurante o teste oral de tolerância à glicose foi menor no grupo tratado mcomparação com o grupo. Estes resultados são listados nas Tabelas 5a, 5b, 5ce 5d e graficamente representados nas Figuras 4a, 4b, 4c e 4d,respectivamente.
Tabela 5
<table>table see original document page 124</column></row><table>
Tabela 5b
<table>table see original document page 124</column></row><table>Tabela 5 c
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Tabela 5d
<table>table see original document page 125</column></row><table>

Claims (21)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto selecionado de-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -A- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5-il)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-A-[(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil] -sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-A- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3-diidro-1, A-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-I ,A-diazepina;N-metil-N- [2-(metil {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] --3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonamida;N,N'-l,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-metil-N- [2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] --3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;(2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-dimetilpiperazina;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-piperazina;(2S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-cis-dimetil-piperazina;(2S,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;trans-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-piperazina;-1,3 -bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexil-piperazina;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,3-piperazinodiona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,3-piperazinodiona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( {4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;N-metil-N- {2- [metil( {4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] -fenil} sulfonil)amino] etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3-oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -( {4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina;-6-[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2H-cromen-2-ona;-5-[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N,N'-l,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];(2R, 5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dietil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-etil-5-metil-piperazina;(2 S, 5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -di-metilpiperazina;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-5,5-dimetil-2-piperazinona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H--1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,2-dimetil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-6H-1,4-diazepin-6-ona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-6-fluoroexaidro- IH-- 1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6,6-difluoro-hexaidro- 1H-1,4-diazepina;(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;N,N'-2,3-butanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3 R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)--3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;Ν-((3 R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;Metanossulfonato de 4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-di-metil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenil;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,l,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetilpiperazina;-8-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-di-metil-lpiperazinil)sulfonil]quinolina;(2S,5S)-l-(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-4-{[3,4-bis-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino]etil} -N-metil-3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;N,N'-(2S)-1,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida]; N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)amino] etil} -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;ou um sal ou solvato destes.
2. Método para tratar condições ou distúrbios em ummamífero, caracterizado pelo fato de que a dita condição ou distúrbio sãoafetados por AXOR 109, que compreende administrar uma composiçãofarmacêutica como definida na reivindicação 1.
3. Método para tratar condições ou distúrbios em ummamífero, caracterizado pelo fato de que a dita condição ou distúrbio sãoafetados por GLP-1, que compreende administrar a composição farmacêuticacomo definida na reivindicação 1.
4. Método de acordo com as reivindicações 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que a dita condição ou distúrbio é um ou mais dediabete tipo I, diabete tipo II, obesidade, controle do apetite, saciedade,intolerância à glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica,hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, inflamação, doençasneurodegenerativas, Alzheimer, distúrbios de estresse, e condiçõescerebrovasculares.
5. Método de acordo com as reivindicações 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que a dita condição ou distúrbio é um ou mais dediabete tipo I, diabete tipo II, intolerância à glicose, resistência à insulina, esíndrome metabólica.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-2 a 5, caracterizado pelo fato de que a dita administração é através de umsistema de dispensação de droga alvo.
7. Método de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pelofato de que o dito sistema de dispensação de droga alvo é um sistema dedispensação de droga alvo no cólon.
8. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições oudistúrbios afetados por AXOR 109, em que o dito composto é selecionado de:-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;-l-{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-4-[(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil] -sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4--(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro- IH-1,4-diazepina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;N-metil-N- [2-(metil {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil]--3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} --N,4-dimetil-3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino]etil} -N-metil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamida;N,N'-l,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-metil-N- [2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] --3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;(2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil--piperazina;(2 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil--piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil--piperazina;(2S,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-di-metilpiperazina;trans-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-piperazina;-1,3 -bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexil-piperazina;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,3-piperazinodiona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazinodiona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-metilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( { 4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;N-metil-N- {2- [metil( {4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] -fenil} sulfonil)amino]etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil }piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -( { 4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina;-6- [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2H-cromen-2-ona;-5 - [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 --piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3,5-trimetil--piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -dimetil-piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)--fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -N-metil--3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N--metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N,N'-l,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];(2R,5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dietilpiperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-etil-5-metil-piperazina;(2 S, 5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -5,5 -dimetil-2-piperazinona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H--1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,2-dimetil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-6H-1,4-diazepin-6-ona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6-fluoroexaidro- 1H--1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6,6-difluoroexaidro-1H-1,4-diazepina;(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-dimetilpiperazina;N,N'-2,3-butanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)--3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;Metanossulfonato de 4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenil;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-4- {[3-etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil }piperazina;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,l,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;(2 S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;-8-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]quinolina;(2S,5 S)-1 -(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-4- {[3,4-bis-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;N,N'-(2S)-l,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1-il)-amino] etil} -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;ou um sal ou solvato destes.
9. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições oudistúrbios afetados por GLP-1, em que o dito composto é selecionado de:-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -A- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-A- {[4-( 1,3 -oxazol-5 --il)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metil--fenil)sulfonil]piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,A-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro-lH-1,4-diazepina;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}hexaidro-lH-l,4-diazepina;N-metil-N- [2-(metil {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] --3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamida;N,N'-l,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-metil-N- [2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] --3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;(2R,6R)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-piperazina;(2S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-piperazina;(2S,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;trans-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-piperazina;-1.3-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-imidazolidinona;-1--.4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexilpiperazina;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,3-piperazinodiona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazinodiona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( { 4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;N-metil-N- {2- [metil( { 4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] -fenil} sulfonil)amino]etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3-oxazol-5-il)fenil]sulfonil}piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -( { 4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina;-6- [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2H-cromen-2-ona;-5- [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3,5 -trimetil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -dimetil-piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;N-[2-({[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}amino)etil]-N-metil--3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N,N'-l,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];(2R,5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dietilpiperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-etil-5-metil--piperazina;(2S,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -5,5 -dimetil-2-piperazinona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H--1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,2-dimetil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-6H-1,4--diazepin-6-ona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6-fluoroexaidro- 1H--1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-6,6-difluoroexaidro--1H-1,4-diazepina;(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;N,N'-2,3-butanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)--3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;Metanossulfonato 4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil} -2,5 -dimetil-1 -piperazinil)sulfonil] -2-(metilóxi)fenil;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} piperazina;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,l,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;-8-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]quinolina;(2S,5S)-1 -(1,3 -benzodioxol-5 -ilsulfonil)-4- {[3,4-bis-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;(2S,5S)-l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;N,N'-(2S)-1,2-propanodiilbis [N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)amino] etil} -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;ou um sal ou solvato destes.
10. Uso de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que a dita condição ou distúrbio é um ou mais de diabete tipo I,diabete tipo II, obesidade, controle do apetite, saciedade, intolerância àglicose, resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia,hipercolesterolemia, aterosclerose, inflamação, doenças neurodegenerativas,Alzheimer, distúrbios de estresse, e condições cerebrovasculares.
11. Uso de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que a dita condição ou distúrbio é um ou mais de diabete tipo I,diabete tipo II, intolerância à glicose, resistência à insulina, e síndromemetabólica.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a-11, caracterizado pelo fato de que a dita administração é através de umsistema de dispensação de droga alvo.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12 caracterizado pelofato de que o dito sistema de dispensação de droga alvo é a sistema dedispensação de droga alvo no cólon.
14. Composto para a terapia de uso, caracterizado pelo fato deque o dito composto é selecionado de:-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5-il)fenil]sulfonil}piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil] -sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4--diazepina;N-metil-N- [2-(metil {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] --3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino]etil} -3-fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonamida;N,N'-l,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-metil-N- [2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] --3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;(2R,6R)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-dimetilpiperazina;-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-piperazina;(2S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-cis-dimetil-piperazina;(2S,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;trans-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-piperazina;-1.3-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-imidazolidinona;-1.4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-cicloexil--piperazina;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;-1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3-piperazinodiona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazinodiona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-metilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( {4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi]fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;N-metil-N- {2- [metil( {4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)-óxi] fenil} sulfonil)amino] etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetilpiperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -( { 4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]fenil}sulfonil)piperazina;-6- [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2H-cromen-2-ona;-5 - [(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3,5-trimetil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -dimetil-piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -N-metil--3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N,N'-l,2-propanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];(2R,5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-di-etilpiperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-etil-5-metil-piperazina;(2 S, 5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -5,5-dimetil-2-piperazinona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilexaidro-1H-- 1,4-diazepina;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,2-dimetil-piperazina;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-6H-l ,4-diazepin-6-ona;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-6-fluoroexaidro- IH-- 1,4-diazepina;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6,6-difluoroexaidro-- 1H-1,4-diazepina;(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-dimetilpiperazina;N,N'-2,3-butanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-- 3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;Metanossulfonato de 4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)-fenil] sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenil;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)-fenil] sulfonil} piperazina;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -Ν, 1,3-triinetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-sulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetilpiperazina;-8-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]quinolina;(2S,5S)-1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-4- {[3,4-bis-(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetilpiperazina;(2 S, 5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;(2 S, 5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3,4-diidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;N,N'-(2S)-l,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)-amino]etil} -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;ou um sal ou solvato destes.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil]sulfonil}piperazina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-metil-2-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- [(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]piperazina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[4-(metilóxi)fenil]-sulfonil}piperazina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-IH-1,4-diazepina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;N-metil-N- [2-(metil {[3 -(metilóxi)fenil] sulfonil} -amino)etil]-- 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -3 -fluoro-N-metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N,4-dimetil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonamida;Ν,Ν'-1,2-etanodiilbis[N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzeno-sulfonamida];N-metil-N- [2-(metil {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-etil] -- 3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-(l-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-3-pirrolidinil)-8-quinolinassulfonamida;(2R,6R)-l,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5-dimetil-piperazina;(2S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metil-piperazina;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-piperazina;(2S,6S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-dimetilpiperazina;trans-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-piperazina;- 1,3-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-imidazolidinona;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-cicloexil-piperazina;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-1 H-azepin-3 -il)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -3 -metil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;- 1,4-bis{ [3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,3-piperazinodiona;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -piperazinodiona;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-( {4-(metilóxi)-3 -[(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)hexaidro- IH-1,4-diazepina;N-metil-N-{2-[metil({4-(metilóxi)-3-[(trifluorometil)óxi]-fenil} sulfonil)amino] etil} -3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,6-cis-dimetilpiperazina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[3 -(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-( 1,3 -oxazol-5 -il)fenil] sulfonil} piperazina;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;-4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1-({4-(metilóxi)-3 - [(trifluorometil)óxi] fenil} sulfonil)piperazina;-6-[(4- {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-cis-dimetil-1 --piperazinil)sulfonil] -2H-cromen-2-ona;-5-[(4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,6-cis-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)fenol;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3,5 -trimetil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,3 -dimetil-piperazina;-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3-etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} hexaidro- IH-1,4-diazepina;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)etil] -N-metil--3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3-etil-4-(metilóxi)benzenossulfonamida;Ν,Ν'-1,2-propanodiilbis[ISÍ-metil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];(2R,5S)-l,4-bis{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dietil-piperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2-etil-5 -metil-piperazina;(2 S, 5 S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetilpiperazina;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -5,5 -dimetil-2-piperazinona;-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-2-metilexaidro- IH--1,4-diazepina;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,2-dimetil-piperazina;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }hexaidro-6H-1,4-diazepin-6-ona;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil }-6-fluoroexaidro- IH-- 1,4-diazepina;- 1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -6,6-difluoroexaidro-- 1H-1,4-diazepina;(2R,6S)-1,4-bis {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,6-di-metilpiperazina;N,N '-2,3 -butanodiilbis [N-metil-3,4-bis(metilóxi) benzeno-sulfonamida];N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-(2-metilpropil)benzenossulfonamida;N-( 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-N-(ciclobutilmetil)-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3 -pirrolidinil)-- 3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3R)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-3,4-bis(metilóxi)-N-propilbenzenossulfonamida;N-((3 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -3-pirrolidinil)-N-etil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;Metanossulfonato 4-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]-sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil]-2-(metilóxi)de fenila;- 1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil} piperazina;N- { 2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] -etil} -Ν, 1,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro- lH-benzimidazol-5-sulfonamida;N- [2-( {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} amino)-1 -metiletil] -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -fluoro-4-(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4- {[3 -etil-4-(metilóxi)fenil] sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;- 8-[((2S,5S)-4-{[3,4-bis(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetil-l-piperazinil)sulfonil] quinolina;(2S,5S)-1-(1,3 -benzodioxol-5 -ilsulfonil)-4- {[3,4-bis-(metilóxi)fenil]sulfonil}-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -4-(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina;(2S,5 S)-1 - {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} -2,5 -dimetil-4- {[4-(metilóxi)fenil] sulfonil }piperazina;N- {2-[ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (metil)amino] etil} -N-metil-3,4-diidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-sulfonamida;N,N'-(2S)-l,2-propanodiilbis[N-etil-3,4-bis(metilóxi)-benzenossulfonamida];N- {2- [ {[3,4-bis(metilóxi)fenil] sulfonil} (2-buten-1 -il)-amino] etil} -N-metil-3,4-bis(metilóxi)benzenossulfonamida;ou um sal ou solvato destes.
16. Método para tratar condições ou distúrbios em ummamífero, caracterizado pelo fato de que a dita condição ou distúrbio sãoafetados por AXOR 109, que compreende administrar um composto comodefinido na reivindicação 15.
17. Método para tratar condições ou distúrbios em ummamífero, caracterizado pelo fato de que a dita condição ou distúrbio sãoafetados por GLP-1, que compreende administrar um composto comodefinido na reivindicação 15.
18. Método de acordo com as reivindicações 16 ou 17,caracterizado pelo fato de que a dita condição ou distúrbio é um ou mais dediabete tipo I, diabete tipo II, obesidade, controle do apetite, saciedade,intolerância à glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica,hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, inflamação, doençasneurodegenerativas, Alzheimer, distúrbios de estresse, e condiçõescerebrovasculares.
19. Método de acordo com as reivindicações 16 ou 17,caracterizado pelo fato de que a dita condição ou distúrbio é um ou mais dediabete tipo I, diabete tipo II, intolerância à glicose, resistência à insulina, esíndrome metabólica.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-16 a 19, caracterizado pelo fato de que a dita administração é através de umsistema de dispensação de droga alvo.
21. Método de acordo com a reivindicação 20 caracterizadopelo fato de que o dito sistema de dispensação de droga alvo é um sistema dedispensação de droga alvo no cólon.
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