BRPI0611469A2 - usos do tripeptìdeo itp e produto alimentìcio - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se ao uso do tripeptideo ITP e seus sais para a preparação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina o alimento funcional. Também é fornecido o uso da combinação do tripeptídeo MAP e dotripeptídeo ITP e seus sais como um inibidor da enzima conversora e angiotensina nos alimentos funcionais.
Description
"USOS DO TRIPEPTÍDEO ITP E SEUS SAIS E PRODUTO ALIMENTÍCIO"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certos peptídeos para a preparaçãode um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) no alimento funcional.
Também é fornecido o uso do tripeptídeo ITP e seus sais como um inibidor daenzima conversora de angiotensina nos alimentos funcionais.
Antecedentes da Invenção
A hipertensão ou pressão sangüínea alta é considerada comosendo um dos principais fatores de risco para as Doenças Cardio-Vasculares(CVD). Um dos mecanismos que regula a pressão sangüínea é o sistemarenina-angiotensina. Este é uma cascata de reações que levam à formação daangiotensina II, que possui um forte efeito de vasoconstrição e, portanto, deaumento da pressão sangüínea. Inibição de uma das enzimas chaves nestacascata: a Enzima de Conversão da Angiotensina I (ACE) reduz a formação daangiotensina Il e, assim, possui um efeito de redução da pressão sangüínea.Os estudos de intervenção humana a longo prazo mostram que as ingestõesregulares de baixas quantidades de inibidores ACE reduz a CVD em 25%(Gerstein et al.) (2000), The Lancet 355, 253-259).
Os inibidores ACE nos produtos alimentícios são bem conhecidos.Tais produtos alimentícios foram, por exemplo, preparados pela fermentaçãodo leite ou de produtos lácteos. Nos estudos controle com placebo, o efeito deredução da pressão sangüínea de VPP e IPP em soro de leite foi mostrado emhumanos hipertensos (Hata, Y et al. (1996), American Journal of ClinicaiNutrition 64, 767-771).
Um produto lácteo fermentado disponível comercialmente, quealega ser "adequado para aqueles com hipertensão leve" é o soro de leiteCalpis, fermentado com Lactobacillus helveticus e Saccharomyces cervisiae,produzido pela Indústria Alimentícia Capis, Japão. Outro produto fermentadodisponível comercialmente é o Evolus, produzido pela Valio, Finlândia. Estesprodutos lácteos fermentados são fermentados com cepas de Lactobacillushelveticus (Lb. helveticus). Os produtos contêm peptídeos bioativos (VPP eIPP) que são produzidos pela proteólise de caseínas e que mostraram ainibição de ACE in vitro.
Descrição Resumida da Invenção
É um objeto da presente invenção fornecer um produto alimentícioapropriado para a inibição de ACE. É outro objeto fornecer tais produtosalimentícios que possuem um bom sabor, em particular, um amargor reduzido.
É um objeto adicional fornecer um produto alimentício que possui uma altaconcentração de inibidores ACE. Um ou mais destes objetos é realizado deacordo com a presente invenção pelo uso de tripeptídeo ITP e seus sais,opcionalmente em combinação com o tripeptídeo MAP para a preparação deum inibidor da enzima conversora de angiotensina no alimento funcional.
Também é fornecido de acordo com a presente invenção o uso dotripeptídeo ITP e seus sais como um inibidor da enzima conversora de angiotensinanos alimentos funcionais. Um terceiro aspecto da presente invenção refere-se aouso combinado do tripeptídeo MAP e do tripeptídeo ITP como um inibidor daenzima conversora de angiotensina nos alimentos funcionais.
De acordo com a presente invenção "(produto(s) de) alimento(s)funcional(is)" são definidos como produtos alimentícios (incluindo, por precaução dadúvida, as bebidas), adequados para o consumo humano, em que MAP e/ou ITPsão utilizados como um ingrediente em uma quantidade eficaz, tal que é obtido umbenefício notável à saúde do consumidor do produto alimentício.
Descrição Detalhada da Invenção
O código de uma letra comum é geralmente utilizado paradescrever os aminoácidos. MAP (Met-AIa-Pro) corresponde à posição da β-caseína 102-104, e ITP (IIe-Thr-Pro) à posição da a-s2-caseína 119-121.De acordo com a presente invenção, foi descoberto que ostripeptídeos MAP e ITP possui um alto efeito de inibição em ACE1correspondendo ao baixo valor IC50, respectivamente 0,4 para MAP e 10 paraITP (em μΜ) conforme determinado na parte experimental no presente. Alémdisso, foi descoberto que ambos os tripeptídeos MAP e ITP são estáveis notrato intestinal humano. O tripeptídeo MAP e/ou o tripeptídeo ITP e seus saissão, portanto, muitos apropriados como um inibidor da enzima conversora deangiotensina, em particular, in vivo nos humanos. O inibidor da enzimaconversora de angiotensina é um produto alimentício funcional.
A presente invenção fornece um produto alimentício apropriado parao inibidor da enzima conversora de angiotensina que compreende uma quantidadede 0,5 mg/ kg ou mais de MAP e/ou 3mg/kg ou mais do tripeptídeo ITP. Devido aoseu efeito inibidor de ACE, o produto alimentício de acordo com a presenteinvenção, em geral, é capaz de diminuir a pressão sangüínea de humanos quepossuem pressão sangüínea elevada e é particularmente apropriado para diminuir apressão sangüínea em humanos que possuem pressão sangüínea moderadamenteelevada. De preferência, o produto alimentício compreende uma quantidade de 1mg/kg ou mais de MAP e/ou uma quantidade de 6 mg/kg ou mais de tripeptídeoITP. De maior preferência, o produto alimentício compreende 2 mg/kg ou mais deMAP e/ou 12 mg/kg ou mais de tripeptídeo ITP, de maior preferência, ainda, de 5mg/kg a 20 mg/kg ou mais de MAP e/ou 25 a 100 mg/kg de ITP. MAP éespecialmente preferido por causa de seu valor IC50 excepcionalmente baixo. Depreferência, o produto alimentício compreende 12 mg ou mais de ITP, de maiorpreferência, de 25 a 100 mg/kg de ITP.
MAP e/ou ITP podem ser feitos pela hidrólise ou fermentação dequalquer substrato de proteína que contém as seqüências de aminoácidosMAP e/ou ITP. Vantajosamente, o substrato de proteína contém ambas asseqüências de aminoácidos MAP e ITP.Através da otimização das condições de fermentação ou hidrólise,a produção das moléculas biologicamente ativas MAP e/ou ITP podem sermaximizadas. Um técnico no assunto que tentar maximizar a produção, irásaber como ajustar os parâmetros do processo, tais como tempo de hidrólise,temperatura de hidrólise, tipo de enzima e concentração, etc.
Para a otimização do hidrolisado, a identidade dos precursoresdos peptídeos ativos precisa ser conhecida. Entretanto, a detecção e aidentificação dos peptídeos biologicamente ativos nos hidrolisados oufermentos complexos é uma tarefa desafiadora. Tipicamente, apenas algunspeptídeos biologicamente ativos estão presentes em níveis relativamentebaixos em uma amostra de complexo que contém centenas de peptídeos. Ométodo de identificação tradicional no emprego de ciclos repetidos dofracionamento cromatográfico líquido de alta performance (HPLC) e daavaliação bioquímica são, em geral, demorados e propensos à perda daatividade.
No presente trabalho, um ensaio bioquímico de fluxo contínuo éintegrado em série a um sistema de fracionamento de HPLC. O efluente dacoluna de HPLC é dividido entre um bio-ensaio ACE de fluxo contínuo e umatécnica de análise química (espectrometria de massa). Os hidrolisados nãoretificados são separados por HPLC, após o qual a presença de compostosbiologicamente ativos é detectada por meios do ensaio bioquímico em série.Os espectros de massa são registrados continuamente. Assim, a informaçãoestrutural é imediatamente disponível quando um peptídeo mostra um sinalpositivo no ensaio bioquímico.
Os produtos alimentícios de acordo com a presente invenção sãodefinidos como produtos, adequados para o consumo humano. De preferência,de acordo com a presente invenção, MAP e/ou ITP são utilizados como umingrediente em uma quantidade eficaz, tal que é obtido um efeito inibitório ACE.Os produtos alimentícios de acordo com a presente invenção são, depreferência, feitos de acordo com um processo envolvendo as seguintes etapas:
(a) hidrólise enzimática de um substrato de proteína quecompreende o produto de proteína hidrolisado;
(b) separação do produto de proteína hidrolisado de uma fraçãorica em tripeptídeo MAP e/ou em tripeptídeo ITP; e, opcionalmente,
(c) concentrar e/ou secar a fração da etapa (b) para obter umsólido rico em tripeptídeo MAP e/ou tripeptídeo ITP; e
(d) utilizar o sólido preparado na etapa (c) como um ingredientena preparação do produto alimentício.
A hidrólise enzimática da etapa (a) pode ser qualquer tratamentoenzimático de um substrato de proteína apropriado que leva à hidrólise daproteína resultando na liberação de MAP e/ou ITP.
De preferência, o substrato de proteína pode ser qualquer materialque contém a seqüência de aminoácidos MAP e/ou ITP. Os substratos de proteínasconhecidos por englobar MAP são, por exemplo, a caseína, glúten de trigo, isolado,proteína de ovo, proteína do arroz, proteína de quinoa, proteína de amaranto eproteína de girassol. Os exemplos de substratos especialmente apropriadosincluem o leite integral, leite desnatado, caseína (ácida) ou caseinato, caseínarenina, produtos do soro ácido ou produtos do soro de queijo.
De maior preferência, o substrato de proteína é a caseína ou oleite. O leite, a caseína, o pó de caseína, os concentrados do pó de caseína, osisolados do pó de caseína, ou a β-caseína ou a a-s2-caseína. De preferência,um substrato que possui um alto teor de caseína, tal como o isolado daproteína de caseína (CPI) ou o caseinato.
A enzima pode ser qualquer enzima que é capaz de hidrolisar osubstrato de proteína resultando na liberação de um ou mais de MAP e/ou ITP.
Os exemplos de um hidrolisado de enzima preferida A apropriada contendoMAP e ITP podem ser obtidos pela hidrólise com uma endoprotease e umtripeptídeo conforme descrito no documento WO 03/102905.
A separação da etapa (b) (ou a concentração da etapa (b)) pode serrealizada de qualquer maneira pelo técnico no assunto, por exemplo, por filtração,centrifugação ou cromatografia e suas combinações. De preferência, a separaçãoda etapa (b) é realizada utilizando uma técnica de ultrafiltração (UF) e/ou denanofiltração (NF). O tamanho dos poros das membranas utilizadas na etapa defiltração, bem como a carga da membrana podem ser utilizados para controlar aseparação do tripeptídeo MAP e/ou do tripeptídeo ITP. O fracionamento doshidrolisados de proteína da caseína que utilizam as membranas UF/NF carregadasé descrito em Y. Poilot et al, Joumal of Membrane Science 158 (1999) 105-114. Aeletrodiálise é, por exemplo, descrita no documento WO 00/42066. De maiorpreferência, a separação é realizada utilizando a precipitação ácida.
A etapa de secagem (c) envolve a secagem da fração da etapa(b) para obter um sólido rico em tripeptídeo MAP e/ou em tripeptídeo ITP. Estaetapa pode ser realizada de modo convencional, por exemplo, pela secagempor aspersão ou secagem por congelamento.
Em uma realização preferida, o produto da etapa de separação éseco até ser obtida uma solução concentrada da proteína hidrolisada, quepossui um baixo Aw. De tal maneira, a formação do sabor indesejado atravésdas reações de Maillard podem ser evitada.
A fração rica em peptídeos preparados na etapa (b) é, daqui pordiante designado como fração ACE e o sólido preparado na etapa (c) é, daquipor diante designado como sólido ACE. A fração ACE e/ou o sólido ACE podeser vantajosamente utilizado como um ingrediente em um produto alimentício.
O produto alimentício de acordo com a presente invenção ou osprodutos alimentícios derivados dos mesmos podem ser pasteurizados ouesterilizados.Os produtos alimentícios de acordo com a presente invenção podemser qualquer tipo alimentício. Eles podem compreender os ingredientes alimentícioscomuns em adição ao produto alimentício, tal como sabor, açúcar, frutas, minerais,vitaminas, estabilizantes, espessantes, etc, em quantidades apropriadas.
De preferência, o produto alimentício compreende de 50 a 200mmol/Kg de K+ e/ou de 15 a 60 mmol/Kg de Ca2+ e/ou de 6 a 25 mmol/Kg deMg2+, de maior preferência, de 100 a 150 mmol/Kg de K+ e/ou de 30 a 50mmol/Kg de Ca2+ e/ou de 10 a 25 mmol/Kg de Mg2+, e de maior preferência,ainda, de 110 a 135 mmol/Kg de K+ e/ou de 35 a 45 mmol/Kg de Ca2+ e/ou de13 a 20 mmol/Kg de Mg2+. Estes cátions possuem um efeito benéfico deredução adicional da pressão sangüínea quando incorporados nos produtosalimentícios de acordo com a presente invenção.
Vantajosamente, o produto alimentício compreende uma ou maisvitaminas Β. A vitamina B é, de preferência, um ou mais do ácido fólico,Vitamina B2, Vitamina B6 e Vitamina B12. De preferência, a composiçãocompreende todas as vitaminas B do ácido fólico, Vitamina B2, Vitamina B6 eVitamina B12.
O ácido fólico é a forma estável e sintética dos folatos deocorrência natura. O ácido fólico e conhecido por participar no metabolismo dahomocisteína que é um aminoácido da dieta humana. Os altos níveis dehomocisteína foram correlacionados c um maior risco de doençascardiovasculares. Acredita-se que a diminuição da homocisteína pode reduziros riscos de doença cardiovascular. No presente, o termo ácido fólico tambéminclui os folatos.
As vitaminas B6 e B12 são também conhecidas por interferir nabiossíntese da purina e da tiamina, por participar na síntese do grupo metila noprocesso de metilação da homocisteína para a produção de metionina e emdiversos processos do crescimento. A Vitamina B6 (cloreto de piridoxina) é umsuplemento vitamínico conhecido. A Vitamina B12 (cianobalamina) contribuipara a saúde do sistema nervoso e está envolvida na produção de célulasvermelhas sangüíneas. Também é conhecida como uma vitamina nossuplementos alimentares.
Devido aos seus efeitos positivos combinados na redução do risco dedoenças cardiovasculares, é preferível que os produtos, de acordo com a presenteinvenção, compreendam a Vitamina B6 e a Vitamina B12 e o ácido fólico.
A quantidade de vitaminas B no produto alimentício pode sercalculada pelo técnico no assunto, com base nas quantidades diárias destasvitaminas B dadas no presente: Ácido fólico: 200 a 800 μιτι/ dia, de preferência,200 a 400 pm/ dia; Vitamina B6: 0,2 a 2 mg/ dia, de preferência, 0,5 a 1 mg/ diae Vitamina B12: 0,5 a 4 pm/ dia, de preferência, 1 a 2 pm/ dia.
De preferência, o produto alimentício compreende um ou maisfitosteróis, fitostanóis e/ou análogos ou seus derivados.
Tipicamente os fitosteróis, fitostanóis e/ou análogos ou seusderivados podem ser selecionados a partir de um ou mais dos fitosteróis, fitostanóis,análogos sintéticos de fitosteróis e fitostanóis e os derivados esterificados dequalquer dos precedentes, e as misturas de quaisquer destes. A quantidade total detais substâncias em um produto alimentício ou suplemento alimentar é, depreferência, de 0,01% a 20%, de maior preferência, de 0,1% a 15%, ainda de maiorpreferência, de 0,2% a 8%, e de maior preferência, ainda, de 0,3% a 8% em pesoda composição do produto alimentício.
De preferência, a ingestão diária de tais componentes do tipoesterol da combinação é de 0,1 a 3 g, de maior preferência, de 1,5 a 2,5 g, demaior preferência, ainda, de 2 g a 2,25 g por dia.
Os fitosteróis, também conhecidos como esteróis de plantas ouesteróis vegetais, podem ser classificados nestes três grupos, 4-desmetilesteróis, 4-monometilesteróis e 4,4'-dimetilesteróis. Nestes óleos elesexistem principalmente como esteróis livres e ésteres de esterol de ácidosgraxos embora os glicosídeos esteróis e os glicosídeos esteróis aciladostambém estejam presentes. Existem três principais fitosteróis denominados β-sitosterol, stigmasterol e campesterol. Os desenhos esquemáticos doscomponentes citados são dados em Influence of Processing on Sterols ofEdible Vegetable Oils, S. P. Kochhar; Prog. Lipid Res 22: pp. 161-188.
Os fitosteróis são os derivados respectivos de 5a-saturados defitosteróis tais como sitostanol, campestanol e seus derivados.
Os análogos sintéticos de quaisquer dos fitosteróis e fitostanóis(que incluem os fitosteróis ou fitostanóis naturais, quimicamente modificados)podem ser utilizados.
De preferência, o fitosterol e o fitostanol são selecionados a partirdo grupo que consiste em éster de ácido graxo de β-sitosterol, β-sitostanol,campesterol, campestanol, stigmasterol, stigmastanol e suas misturas.
Os materiais de fitosteróis e fitostanóis opcionais citados acimapodem opcionalmente ser fornecidos na forma de um ou mais de seus ésteresde ácido graxo. As misturas dos materiais esterificados e não esterificadostambém podem ser utilizados.
Assim, quaisquer dos fitosteróis, fitostanóis e seus análogossintéticos utilizados na presente invenção são, de preferência, esterificadoscom um ácido graxo. De preferência, eles são esterificados com um ou maisácidos graxos C2-C22· Para os propósitos da presente invenção, o termo ácidograxo C2-C22 refere-se a qualquer molécula que compreende uma cadeiaprincipal de C2-C22 e pelo menos um grupo ácido. Embora não preferido dentrodo presente contexto, a cadeia principal pode conter de 1 a 6 ligações duplas,ser parcialmente substituída ou podem estar presentes cadeias laterais.
Entretanto, os ácidos graxos C2-C22 são, de preferência, moléculas linearesque compreendem um ou dois grupos ácidos como grupos terminais. São demaior preferência os ácidos graxos lineares C8-C22 como ocorrem nos óleoslíquidos naturais.
Os exemplos apropriados de tais ácidos graxos são o ácido acético,ácido propiônico, ácido butírico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico.
Outros ácidos apropriados são, por exemplo, o ácido cítrico, ácido láctico, ácidooxálico e ácido maléico. De maior preferência, são o ácido láurico, ácido palmítico,ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behenico, ácido oléico, ácido cetoléico,ácido erúcico, ácido eláidico, ácido linoléico e ácido linolênico.
Quando desejado, uma mistura de ácidos graxos pode serutilizada para a esterificação dos esteróis. Por exemplo, é possível utilizar umagordura ou óleo de ocorrência natural como uma fonte de ácido graxo e pararealizar a esterificação por meio de uma reação de interesterificação. O uso deuma fonte natural quase sempre resulta em uma mistura de ácidos graxos.
Em uma realização particular, a mistura de ácido graxo contémuma alta quantidade (maior (>) que 50%, de preferência, maior que 70%, demaior preferência, maior que 80%) de insaturados, sendo os ácidos graxosmonoinsaturados (MUFA) e/ou os ácidos graxos poliinsaturados (PUFA). Istonão fornece apenas a vantagem de que, por exemplo, o PUFA em si possuaboa capacidade de redução do colesterol sangüíneo, mas também de ésteresde esterol preparados com tais ácidos graxos.
De preferência, são utilizadas as misturas de ácidos graxos degirassol, açafrão, colza, semente de linhaça, óleo de oliva, Iinola e/ou soja. Estassão as fontes típicas de alto teor de PUFA e/ou baixo teor de SAFA. As condiçõesde esterificação apropriadas estão, por exemplo, descritas no WO 92/19640.
Os ingredientes alimentícios descritos acima, que contribuem paramelhorar a saúde cardiovascular, K+, Ca2+ e Mg2+, vitaminas B (ácido fólico, B6,B12) e esteróis são coletivamente referidos no presente como ingredientes desaúde cardíaca.De preferência, os produtos alimentícios de acordo com a presenteinvenção são as bebidas, de maior preferência, os produtos de suco de fruta oubebidas lácteas, opcionalmente com suco de fruta adicionado, produtos de tipolácteo, produtos de confeitos congelados ou espalháveis/ margarinas. Estes tipospreferidos de produtos alimentícios são descritos com alguns detalhes abaixo e nosexemplos. Também são apropriados os produtos assados, biscoitos e muffíns(bolinhos doces), alimentos do tipo lácteo, lanches, etc.
Produtos de Suco de Frutas
Os exemplos de produtos de suco de fruta de acordo com apresente invenção são sucos derivados de frutas cítricas como a laranja e atoronja, frutas tropicais, banana, pêssego, pêra, morango ao qual sãoadicionados o sólido ACE e/ou a fração ACE e, opcionalmente, um ou mais dosingredientes para a saúde cardíaca.
Produtos do Tipo Lácteo
Os exemplos de produtos de suco de fruta de acordo com a presenteinvenção são o leite, os espalháveis lácteos, o queijo cremoso, as bebidas do tipolácteas e iogurtes, ao qual são adicionados o sólido ACE e/ou a fração ACE e,opcionalmente, um ou mais dos ingredientes para a saúde cardíaca.
O produto alimentício pode ser utilizado tal como uma bebida dotipo láctea. Alternativamente, o sabor ou outros aditivos podem seradicionados. Um produto do tipo lácteo também pode ser feito pela adição dosólido ACE e/ou da fração ACE à água ou a um produto lácteo.
Um exemplo de uma composição para um produto do tipo iogurteé cerca de 50 a 80% em peso de água, 0,1 a 15% em peso de sólido ACE e,opcionalmente, um ou mais ingredientes para a saúde cardíaca, de 0 a 15%em peso de pó de soro, de 0 a 15% em peso (por exemplo, sacarose), de 0,01a 1% em peso de cultura de iogurte, de 0 a 20% em peso de fruta, de 0,05 a5% em peso de vitaminas e minerais, de 0 a 2% em peso de flavorizante, de 0a 5% em peso de estabilizante (agentes espessante ou geleificante). Pode seradicionada fruta ao iogurte.
Um tamanho típico de porção para um produto do tipo iogurtepode ser de 50 a 250 g, em geral, de 80 a 200 g.
Produtos de Confeitos Congelados
Para os propósitos da presente invenção, o termo produto deconfeito congelado inclui os confeitos congelados que contém leite tais comosorvetes, iogurte congelado, sorvete de frutas, sorvete de frutas de água,sorvete de leite e pudim congelado, geladinhos, sorvete de raspadinha e purêde frutas congelado.
De preferência, o nível de sólidos no confeito congelado (porexemplo, açúcar, gordura, flavorizante, etc) é mais do que 3% em peso, demaior preferência, de 10 a 70% em peso, por exemplo, de 40 a 70% em peso.
O sorvete conterá tipicamente de 0 a 20% em peso de gordura,de 0,1 a 20% em peso de sólido ACE e, opcionalmente um ou maisingredientes para a saúde cardíaca, adoçantes, de 0 a 10% em peso decomponentes de leite sem gordura e os componentes adicionais opcionais taiscomo emulsificantes, estabilizantes, conservantes, ingredientes flavorizantes,vitaminas, minerais, etc, sendo o balanço a água. Tipicamente, o sorvete seráaerado, por exemplo, a um excesso de 20 a 400%, mais especificamente, de40 a 200% e congelado a uma temperatura de -2 a -200° C, maisespecificamente de -10 a -30° C. O sorvete geralmente compreende cálcio emum nível de cerca de 0,1% em peso.
Outros Produtos Alimentícios
Outro produto alimentício de acordo com a presente invençãopode ser preparado pelo técnico no assunto com base nos conhecimentosgerais comuns, MAP e/ou ITP como tal ou em um hidrolisado de proteína e,opcionalmente, um ou mais ingredientes para a saúde cardíaca emquantidades apropriadas. Os exemplos de tais produtos alimentícios são osprodutos assados, alimentos de tipo lácteo, lanches, etc.
Vantajosamente o produto alimentício é uma emulsão contendo óleoou água, por exemplo, um espalhável. A emulsão oleosa ou aquosa é no presentedefinida como uma emulsão que compreende óleo e água e inclui emulsão óleo-em-água (o/w) e emulsão água-em-óleo (w/o) e as emulsões mais complexas, porexemplo, as emulsões água-em-óleo-em-água (w/o/w). O óleo é definido nopresente como incluindo a gordura. De preferência, o produto alimentício em umespalhável, confeito congelado ou molho. De preferência, um espalhável de acordocom a presente invenção compreende de 30 a 90% de óleo vegetal.
Vantajosamente um espalhável possui um pH de 4,2 a 6,0.
Exemplos
Técnicas de Análise
Espectrometria de Massa de Varredura de Alta Resolução (HRS-MS)
O MAP e o ITP como novos peptídeos inibidores d ACE foramidentificados nas amostras ao utilizar a separação cromatográficabidimensional combinada com um ensaio de atividade de ACE de linha eespectrometria de massa para a identificação. Na primeira análise, a mistura depeptídeo é separada em uma coluna de cromatografia líquida (LC) ODS3. Umperfil de atividade é criado a partir frações coletadas a partir da análiseutilizando um ensaio Matsui levemente modificado. Em segunda análise, asfrações da primeira coluna que mostram uma alta atividade são aindaseparados em uma coluna Biosuite LC utilizando um diferente perfil degradiente. As coletadas a partir desta segunda coluna são divididas em duaspartes, uma parte é utilizada para a medida da atividade enquanto o MS e oMS-MS é aplicado na outra parte para a identificação dos peptídeos presentes.
Todas as análises são realizadas utilizando um sistema de HPLCAlliance 2795 (Waters, Etten-Leus, Holanda) equipado com um detector UV desinal duplo. Para a identificação dos peptídeos, o sistema HPLC foi acoplado aum espectrofotômetro de massa Q-TOF do mesmo fornecedor.
Foi injetado 20 μΙ de uma solução a 10% (p/v) de pH em águaMilli-Q em uma coluna ODS3 150 χ 2,1 Inertsil 5 com um tamanho de partículade 5 μm (Varian, Middelburg, Holanda). A fase móvel A consistia de umasolução de ácido trifluoroacético (TFA) a 0,1% em água Milli-Q. A fase móvel Bconsistia de uma solução de TFA a 0,1% em acetonitrila. A composição eluenteinicial era de 100% A. O eluente foi mantido a 100% A por 5 minutos. Então,um gradiente linear foi iniciado em 10 minutos a 5% de B, seguido por umgradiente linear em 10 minutos a 30% de Β. A coluna fluiu ao aumentar aconcentração de B a 70% em 5 minutos, e foi mantida a 70% de B por outros 5minutos. Posteriormente, o eluente foi reduzido a 100% de A em 1 minutos eequilibrado por 9 minutos. O tempo de corrida total era de 50 minutos. Oefluente que fluiu era de 0,2 ml min"1 e a temperatura da coluna foi fixada em60° C. Um cromatograma UV foi registrado a 215 nm. As frações do eluenteforam coletadas em um prato de 96 cavidades utilizando um intervalo de tempode 1 minuto, resultando em volumes de fração de 200 μΙ. O efluente nascavidades foi neutralizado pela adição de 80 μΙ de uma solução a 0,05% dehidróxido de amônia aquosa (25%). O solvente foi evaporado até a secura sobnitrogênio a 50° C. Subseqüentemente, o resíduo foi reconstituído em 40 μΙ deágua Milli-Q e misturado por 1 minuto. Então, 27 μΙ de uma solução de EnzimaConversora de Angiotensina (ACE) de 33,4 mU ml"1 em solução salinatamponada com fosfato (PBS) pH 7,4 com uma concentração de cloreto de 260mM foi adicionado e a mistura foi deixada para incubar por 5 minutos em ummisturador de prato de 96 cavidades a 700 rpm. Após o período de incubação,13 μl de uma solução de ácido hipúrico-histidina-leucina (HHL) a 0,35 mM emtampão de PBS foi adicionado e misturado por 1 minutos a 700 rpm. A misturafoi deixada para reagir por 60 minutos a 50° C em um forno GC. Após a reação,o prato foi resfriado em gelo derretido e analisado em uma coluna flash-HPLC.30 μΙ da mistura reacional de cada cavidade foi injetada em uma coluna deHPLC Chromlith Flash RP18e 25 χ 4,6 mm (Merck, Darmstadt, Alemanha)equipada com uma coluna guarda de 10 χ 4,6 mm de RP 18e do mesmofornecedor. A fase móvel isocrática consistia de uma solução a 0,1% de TFAem água/ acetonitrila 79/ 21. O eluente que fluiu era de 2 ml min"1 e atemperatura da coluna era de 25° C. As injeções foram realizadas com umtempo de intervalo de 1 minuto. O ácido hipúrico (H) e o HHL forammonitorados a 280 nm. As alturas do pico de H e HHL foram medidas e o ACEIde cada fração foi calculado de acordo com a equação:
<formula>formula see original document page 16</formula>
- ACEIa: Porcentagem de inibição do analito
- DHw: Grau de hidrólise de HHL a H e HL em água
- DHa: Grau de hidrólise de HHL a H e HL para o analito
O grau de hidrólise (DH) foi calculado ao expressar o alto pico deH como uma fração da soma das alturas dos picos de H e HHL.
A maior atividade foi medida nas frações eluídas entre 18 e 26minutos. Esta região foi coletada e injetada novamente em uma coluna 150 χ 2,1mm Biosuite com um tamanho de partícula de 3 prn (Waters, Etten-Leur, Holanda).
A fase móvel A consistia no presente de solução de ácido fórmico a 0,1% (FA) emágua Milli-Q. A fase móvel B consistia de uma solução de 0,1% de FA em metanol.
A composição do eluente inicial era de 100% A. O eluente foi mantido a 100% de Apor 5 minutos. Posteriormente, foi iniciado um gradiente linear em 15 minutos a 5%de B, seguido por um gradiente linear em 30 minutos a 60% de Β. O eluente foimantido a 60% de B por outros 5 minutos. Finalmente, o eluente foi reduzido a100% da fase móvel A em 1 minutos e equilibrado por 10 minutos. O tempo total decorrida foi de 65 minutos. O fluxo de eluente era de 0,2 ml min"1 e a temperatura dacoluna foi fixada a 60° C. O traço de UV foi registrado a 215 nm. As frações foramcoletadas a partir da coluna Biosuite a 10 segundos de tempo de intervalo. Asfrações foram divididas em duas partes, uma parte foi utilizada para a medida daatividade enquanto o método ACE descrito anteriormente, enquanto a outra parte foiutilizada para a identificação dos peptídeos ativos utilizando o MS e o MS-MS.
Dois picos cromatográficos com íons moleculares de 326.2080 Dae dois outros picos com íons moleculares de 330.2029 Da e 318.1488 Dacorrespondentes com as maiores atividades medidas na área entre 18 e 26minutos. Utilizando o MS-MS, estes peptídeos foram identificados como osisômeros estruturais IPP e LPP (- 0,6 ppm), ITP (- 4,8 ppm) e MAP (+ 2,8)respectivamente. As fontes de proteínas dos peptídeos são o IPP β-caseínaf74-76, LPP β-caseína f-151-153, ITP a-s2-caseína f119-121 e MAP β-caseínaf102-104. O IPP e o LPP são relatados anteriormente como peptídeos ACEIcom valores IC50 de 5 e 9,6 μΜ, respectivamente (Y. Nakamura, M.Yamamoto., K. Sakai., A. Okubo., S. Yamazaki, T. Takano, J. Dairy Sei. 78(1995) 777-783; Y. Aryoshi, Trends in Food Science and Technol. 4 (1993) 139-144). O ITP e o MAP não são, a título de conhecimento, relatados previamentecomo peptídeos ACEI. Os peptídeos foram sintetizados e a atividade de cadapeptídeo foi medida utilizando um ensaio Matsui modificado descritoposteriormente. Os valores IC50 de ITP e MAP foram determinados comosendo 10 μΜ e 0,4 μΜ, respectivamente.
A quantificação de MAP e ITP nas amostras foi realizada em uminstrumento Micromass Quattro Il MS operado no modo de monitoramento demúltiplas reações, eletrospray positivo. O método de HPLC utilizado era similaràquele descrito acima. As configurações MS (ESI+) foram conforme segue:voltagem do cone 37V, voltagem do capilar de 4 kV, secagem do gás nitrogênioa 300 l/h. Temperatura da fonte e do nebulizador: 100° C e 250° C,respectivamente. Os peptídeo sintetizados foram utilizados para preparar umalinha de calibração utilizando o íon precursor 318,1 e a soma dos íons produtos227,2 e 347,2 para MAP e utilizando o íon precursor 320,2 e a soma dos íonsprodutos 282,2 e 501,2 para ITP.
Medida da Atividade ACE de MAP ε ITP Utilizando um Ensaio Matsui
Modificado
Esta atividade de inibição ACE foi analisada de acordo com ométodo Matsui et a!., (Matsui et al. (1992) Biosci. Biotech. Biochem. 56: 517-518) com as modificações descritas abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Para cada amostra, 75 μΙ de Ieucina histidina hipurila a 3 mM (Hip-His-Leu, Sigma Chemical Co.; o produto químico foi dissolvido em 250 mM deBorate contendo NaCI a 200 mM, pH 8,3); 20 μΙ de ACE a 0,1 U/ml (obtido pelaSigma) ou H2O, e 25 μΙ de amostra ou H2O foram misturados (vide Tabela 1). Asmisturas foram incubadas a 37° C e pararam após 30 minutos pela adição de 125 μΙde HCI a 0,5M. Subseqüentemente, 225 μΙ de solução de bicine/NaOH (1M deNaOH: 0,25 M de bicine (4:6)) foi adicionado, seguido por 25 μΙ de TNBS a 0,1 M(2,4,6-trinitrobenzenossulfônico, Fluka, Suíça; em Na2HPO4 a 0,1 M). Após aincubação por 20 min a 37° C, 4 ml de Na2SO3 a 4 mM em NaH2PO4 0,2 M foiadicionado e a absorbância a 416 nm foi medido com um espectrofotômetro UV/vis(Shimadzu UV-1601 com um controlador CPS1 Holanda).
A quantidade de atividade inibitória ACE (ACEI) foi calculadacomo uma porcentagem da inibição comparada com a taxa de conversão deACE na ausência de um inibidor:
ACEI (%) = (((C1-C2) - (S1-S2))/ (C1-C2)) * 100 (1)
em que:
- C1 = absorbância sem o componente inibitório ACE (= atividadede ACE max.) [AU].
- C2 = absorbância sem o componente inibitório ACE e sem ACE(secundário) [AU].
- S1 = absorbância na presença de ACE e do componenteinibitório ACE [AU].
- S2 = absorbância na presença do componente inibitório ACE,mas sem ACE [AU].
Análise de HRS-MS das Amostras Hidrolisadas
Como um resultado, a importância dos peptídeos inibitórios ACEencontrados no pH onde MAP (β-caseína, pós 102-104), e ITP (a-s2-caseína,pós 119-121) em uma concentração de 2,85 e 1,41 mg/g, respectivamente(Tabela 1). O IC50 de MAP e ITP foram determinados como sendo 0,4 e 10 μΜ,respectivamente.
As proteínas do leite e os hidrolisados de proteína do leite sãogeralmente conhecidos como precursores de uma ampla gama de peptídeosinibitórios ACE. Após o consumo, as proteínas e os peptídeos são submetidosa diversos processos enzimáticos digestivos no trato gastro-intestinal humano,o que resulta na liberação de peptídeos inibitórios ACE in vivo. A fim de avaliara fragmentação dos peptídeos bioativos identificados e a formação dos novospeptídeos ativos após o consumo humano, o pH foi processado por um tratogastro-intestinal artificial, que simula as condições tipicamente encontradas nocorpo humano. Em certos tempos, as amostras foram retiradas do sistemamodelo GIT. Estes também foram analisados utilizando o sistema on-lineHPLC-Bioassay-MS ou o HRS-MS. Isto mostrou que ambos o MAP e o ITP sãode importância particular por causa de suas altas resistências contra a digestãoGIT e suas altas atividades possuem, portanto, potenciais muito altos paraserem um peptídeo de redução da pressão sangüínea.
Exemplo 1
Identificação dos Novos ε Potentes Tripeptídeos MAP ε ITP de Inibição deACE em Hidrolisados de Caseína Concentrada
Para facilitar uma análise mais completa dos peptídeos bioativospresentes, o hidrolisado de caseína obtido pela digestão da endoproteaseespecífica de prolina derivada de A. niger puro e purificado pela precipitação acidafoi preparado em uma escala preparativa. Para esta finalidade, 3.000 gramas decaseinato de potássio foram suspensos em 25 litros de água de 75° C. Após umahomogeneização completa, o pH foi lentamente ajustado a 6,0 utilizando o ácidofosfórico diluído. Após o resfriamento a 55° C, as endoproteases específicas deprolinas derivada de A. niger puro foram adicionadas em uma concentração de 4unidades de enzimas/ grama de caseinato (vide a seção Materiais e Métodos para adefinição de unidade). Após uma incubação (com agitação) por 3 horas a 55° C, opH foi diminuído a 4,5 ao adicionar lentamente o ácido fosfórico concentrado. Nestamaior escala de preparação, a etapa de tratamento a quente para inativar aendoprotease específica de prolina nesta parte do processo foi omitida. Então, asuspensão foi rapidamente resfriada a 4o C e mantida durante a noite (semagitação) nesta temperatura. Na manha seguinte, a camada clara superior foidecantada e evaporada para obter o nível de 40% de matéria seca. O líquidoconcentrado posteriormente foi submetido a um tratamento de UHT de 4 segundosa 140° C e então, ultrafiltrado a 50° C. Após filtração inicial, o líquido foi seco poraspersão. Este material é referido a seguir no presente como Peptídeo BioativoDerivado de Caseína (CDBAP). Utilizando os procedimentos LC/ MSesquematizado na seção Materiais e Métodos, o teor de IPP, LPP e VPP do produtoem pó foi determinado. De acordo com seu teor de nitrogênio, o produto em pópossui um teor de proteína de cerca de 60% (utilizando um fator de conversão de6,38). Os teores de IPP, LPP e VPP do pó são fornecidos na Tabela 6. Acomposição de aminoácido do produto CDBAP é fornecida na Tabela 7. É bastantenotável o aumento do teor molar de prolina do material seco por pulverização obtidoapós a precipitação ácida: a partir de um inicial de 12% a cerca de 24%.
Tabela 2
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Tabela 3
Composição de Aminoácido do Material de Partida do Caseinato dePotássio ε CDBAP (Teores de Aminoácidos após a Hidrólise do Ácido εMostrado como Porcentagens do Teor de Aminoácidos Molar)
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
Exemplo 2
Digestão Gastro-Intestinal Estimulada in vitro de um Isolado de Proteínade Caseína Hidrousada Obtida a partir de DSM (Delft. Holanda)
A digestão do hidrolisado de proteína (a partir deste momentoPH), um isolado de proteína de caseína hidrolisada obtida pela DSM (Delft,Holanda). O hidrolisado de proteína (PH) foi preparado pela incubação de 10%em peso de caseinato com a endoprotease superproduzida e essencialmentepura a partir de Aspergillus niger conforme descrito no documento WO02/45524.
O procedimento de digestão foi realizado utilizando um modelo dedissolução (VankeI) com um frasco de 100 ml. A temperatura do banho deágua foi fixada a 37,5° Cea velocidade da espátula foi selecionada tal que aamostra foi mantida em suspensão (100 rpm).Cerca de 3,4 gramas de PH (nível de proteína de 59%) foidissolvido/ suspenso em 100 ml de água Milli-Q. Durante a simulação gástrica,HCI a 5 M foi utilizado para diminuir o pH, no final da simulação gástrica edurante a fase duodenal, NaOH 5M foi utilizada para aumentar o pH.
Em t = 0 minuto, 0,31 grama de pepsina (Fluka No do pedido77161) foi suspensa separadamente em 5 mL da amostra e foi diretamenteadicionada.
O pH foi ajustado lentamente e manualmente utilizando umpHmetro separado, de acordo com o seguinte esquema;
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Em t = 90 min, 0,139 g de pancreatina USP 8 vezes (Sigma No dopedido P7545) foi suspensa separadamente em 5 mL da amostra e foidiretamente adicionada;
<table>table see original document page 23</column></row><table>
O experimento foi interrompido a t = 125 min e o pH foi verificado(ainda era um pH de 7).
As amostras foram transferidas para um béquer e foramaquecidas em um microondas até a fervura. Subseqüentemente, asamostras foram transferidas em tubos de vidro e incubadas a 95° C por 60min. Isto é necessário para inativar toda a atividade da protease. Após oresfriamento, as amostras eram colocadas em tubos Falcon ecentrifugadas por 10 min a 3.000 χ g. O sobrenadante era seco porcongelamento. A concentração N total foi determinada e convertida aonível de proteína utilizando o fator Kjeldahl de caseína (6,38). O nível deproteína do PH digerido era de 48,4%.
Tabela 4
Resultados do Exemplo 1
Concentração de MAP ε ITP em PH ε no Produto da Digestão no TratoGastro-Intestinal Humano Artificial (mg/L)
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Tabela 5
Inibição ACE (valores IC50) de MAP. ITP ε IPP. os valores determinadospelo ensaio ACE da linha ε o ensaio Matsui modificado
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Exemplo 3
Digestão Gastro-Intestinal Estimulada in vitro de um MAP ε ITP Sintético
A fim de medir a estabilidade dos peptídeos no tratogastrointestinal (GI) foi utilizada a micro-dissolução. Este teste seguinte foiutilizado para testar a estabilidade no Gl do MAP e do ITP.Componentes
Para a dissolução das seguintes soluções foram utilizados:-HCIaO1I mol/L
- NaHCO3 a 1 mol/ LFluido gástrico simulado;
- 1 g de cloreto de sódio em 3,5 mL de HCI a 0,1 mol/ L em 500mL de água (degaseificada em banho de sonificação, 10 min)
Condições gástricas das enzimas (quantidades necessárias em 1mL do volume total):
- 2,9 mg de pepsina em 0,45 mg de Amano Lípase-FAP15 em 50μL de fluido gástrico simulado
Condições intestinais das enzimas (quantidades necessárias em 1mL de volume total):
- 9 mg de pancreatina (Sigma P8096) em 0,125 mg de extrato debile em 50 pL de NaHCO3 a 1,0 mol/ L
Procedimento
Condições Gástricas:
- Cada frasco foi preenchido com:
- 0,82 mL de fluído gástrico simulado + 70 pL de MiIIiQ + 10 pg(10 vezes diluído) de Mistura 1,
- pegar a amostra quando T = 37,5° C (t = 0), adicionar 50 mL demistura de pepsina/ lípase (agitar).
- O pH é medido e ajustado a 3,5 com HCI a 0,1 mol/ L
- Incubação por 60 min, após 60 minutos a amostra é retirada.
Condições intestinais:
- 50 pL de mistura de pancreatina é adicionado, o pH é medido eajustado a 6,8 com:
- HCI.- As amostras são retiradas a 5 min, 30 min e 60 min após aadição da pancreatina (agitar).
- Todas as amostras são mantidas a 98° C por 60 minutos parainterromper a enzima de sua atividade.
- Após o resfriamento, as amostras foram armazenadas a -20° Caté a análise.
- As amostras foram centrifugadas e analisadas com HPLC-MRM-MS. (Para VAWWMY, foi necessário muito mais energia para a suafragmentação, para a finalidade de medida. Isto foi necessário devido agrandeza do peptídeo.)
Foi utilizado o Insel IS89 (com agitação suave a 0), que é umdispositivo de incubação com a finalidade para pratos de 96 cavidades.
Para as Tabelas 6 e 7, a concentração medida do peptídeo édada em ng/ ml_, calculada para a concentração relativa de MAP.
Tabela 6
Digestão Gastro-Intestinal Estimulada in vitro do MAP Sintético -1micrograma/ ml
<table>table see original document page 26</column></row><table>Onde - é indicado denota que as medidas não foram tomadas.
Tabela 7
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Onde - é indicado denota que as medidas não foram tomadas.
Tabela 8
<table>table see original document page 27</column></row><table>Onde - é indicado denota que as medidas não foram tomadas.
Tabela 9
Digestão Gastro-Intestinal Estimulada in vitro do ITP Sintético -10micrograma/ ml
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Onde - é indicado denota que as medidas não foram tomadas.
Esses resultados demonstram que o tripeptídeo MAP exibeuma estabilidade razoavelmente boa sob as condições gastrointestinaisespecialmente após 1 hora sob as condições estomacais. Entretanto, elesnão sofrem uma degradação adicional antes de atingir o fim do intestino.
Acredita-se que MAP é protegido contra essa degradação na presença deoutros peptídeos dentro do hidrolisado de caseína; isto explica a aparentediferença na estabilidade de MAP mostrada nos Exemplos 2 e 3.
Os resultados também demonstram a excelente estabilidadesob as condições gastrointestinais de ITP. Essa excelente estabilidadecompensa um pouco a menor potência de ITP como um inibidor de ACEem comparação a MAP.Exemplo 4
Preparação do Leite Fermentado Contendo MAP ε ITP
Preparação da Cultura Prévia
O leite desnatado estéril (Yopper, antiga Campina, Holanda) foiinoculado por 24 horas a 37° C com 2 a 4% de uma cultura de um Lactobacillusdelbruecki subespécie Lactis 05-14 (depositada na Central Bureau voorSchimmelculturen (CBS), Holanda, em 26/01/2001 e possuindo o número CBS109270) que foi armazenado a -80° C como uma cultura de crescimento totalno leite desnatado descrito acima, diluído com glicerol estéril a 10% a umaconcentração de 6% de glicerol. O produto resultante é designado como cultura prévia.
A cepa foi caracterizada por uma lâmina API50CHL. A cepaera capaz de fermentar a D-glicose, D-frutose, D-manose, N-acetilglucosamina, maltose, lactose, sacarose e trealose. De acordo com obanco de dados APILAB Plus (versão 5.0), ela era subseqüentementeidentificada como Lactobacillus delbrueckii subespécie lactis. A lâminaAPI50CHL e o banco de dados estão disponíveis pela bioMerieux AS,69280 Marcy- l'Etoile, França.
Fermentação
O leite reconstituído de 4,2% de MPC-80 (Campina, Holanda),0,5% de lactose e 0,3% de Lacprodan 80 (Campina, Holanda), foi pasteurizadapor 2 minutos a 80 graus. O leite foi fermentado com 2% em peso da culturaprévia de Lactobacillus delbruecki subespécie lactis 05-14. A fermentação foirealizada em jarras de 150 ml sob condições estáticas e realizada sem ocontrole do pH a 40° C.
Após 24 horas, uma amostra foi tomada e centrifugada por 10minutos a 14.000 gramas. O pH era de 5,3 e a concentração de MAP era de18,3 mg/L. O ITP não poderia ser encontrado no leite fermentado.Exemplo 5
Muffin que Compreende o Hidrolisado da Proteína Redutora da Pressão
Sangüínea
O MAP e o ITP que contém as composições de acordo com apresente invenção podem ser incorporados em uma variedade de produtosincluindo os produtos alimentícios. Para ilustrar suas utilizações em um produto demassa popular, os peptídeos inibitórios de ACE foram incorporados em um muffin.
Uma massa de muffin foi preparada ao combinar em primeiro lugar osseguintes ingredientes: 500 gramas de farinha de trigo (Reiger da Meneba1Holanda), 141 gramas de pó de ovo inteiro, 4,7 gramas de pó de ovo branco, 35,2gramas de dextrose, 470 gramas de sacarose, 2,4 gramas de emulsificante (nestecaso o Admul 5306 da Quest, Holanda), 4,7 gramas de sal, 7 gramas debicarbonato de sódio, 9,4 gramas de pirofosfato, 1,6 gramas de ácido cítrico e 3,5gramas de ácido sórbico. A este, foi adicionado o pó de CDBAP contendo MAP eITP para obter a concentração final de 10 gramas de pó de CDBAP por kg demassa. Então, todos os ingredientes foram totalmente misturados.
A esta mistura seca, 475 gramas de água e 475 gramas de óleovegetal foi adicionado e o pó e os líquidos foram misturados por 7 minutos navelocidade 1 de um misturador Hobart. A massa resultante foi vertida emtravessas de muffin com cada molde de muffin individual contendo cerca de 50gramas de massa. As travessas foram assadas por 23 minutos a 195-200° C.as crostas dos muffins resultantes eram levemente mais escuras do que ascrostas dos muffins de referência assados sem o pó de CDBAP adicionado.Entretanto, as consistências de ambos os tipo de muffin eram idênticas.
Na base de seu teor de CDBAP, cada um dos muffins assimobtidos contém cerca de 0,5 grama de CDBAP representando cerca de metadeda dosagem diária desejada de peptídeos inibitórios de ACE para uma pessoacom hipertensão.
Claims (13)
1. USO DO TRIPEPTÍDEO ITP E SEUS SAIS, para apreparação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina no alimentofuncional.
2. USO DO TRIPEPTÍDEO ITP E SEUS SAIS, como uminibidor da enzima conversora de angiotensina no alimento funcional.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que otripeptídeo ITP é utilizado em combinação com o tripeptídeo MAP.
4. PRODUTO ALIMENTÍCIO, capaz de inibir a enzimaconversora de angiotensina que compreende uma quantidade de 1 mg/kg oumais do tripeptídeo ITP.
5. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com a reivindicação 4, em que a quantidade de tripeptídeo ITP é de 3 mg/Kg ou mais.
6. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com areivindicação 4, que também compreende o tripeptídeo MAP, em que aquantidade de MAP é de 1 mg/kg ou mais e a quantidade de tripeptídeoITP é de 6 mg/kg ou mais.
7. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com a reivindicação 6, que compreende uma quantidade de 12 mg ou mais de ITP.
8. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com a reivindicação 7, que compreende uma quantidade de 5 mg/kg a 20 mg/kg ou mais de MAPe/ou 25 a 100 mg/kg de ITP.
9. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com asreivindicações 4 a 8, que compreende de 50 a 200 mmol/Kg de K+ e/ou de 15 a 60 mmol/Kg de Ca2+ e/ou de 6 a 25 mmol/Kg de Mg2+.
10. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com a reivindicação 9, em que de 110 a 135 mmol/Kg de K+ e/ou de 35 a 45 mmol/Kg de Ca2+ e/oude 13 a 20 mmol/Kg de Mg2+.
11. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com uma dasreivindicações 1 a 10, que compreende uma ou mais vitaminas B.
12. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com a reivindicação-11, que compreende o ácido fólico, a Vitamina B6 e a Vitamina B12.
13. PRODUTO ALIMENTÍCIO, de acordo com uma dasreivindicações 4 a 12, que compreende de 3 a 25% em peso de esterol, demaior preferência, de 7 a 15% em peso de esterol.
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