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BRPI0610737A2 - formulações farmacêuticas e métodos de tratamento usando as mesmas - Google Patents

formulações farmacêuticas e métodos de tratamento usando as mesmas Download PDF

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BRPI0610737A2
BRPI0610737A2 BRPI0610737-0A BRPI0610737A BRPI0610737A2 BR PI0610737 A2 BRPI0610737 A2 BR PI0610737A2 BR PI0610737 A BRPI0610737 A BR PI0610737A BR PI0610737 A2 BRPI0610737 A2 BR PI0610737A2
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BR
Brazil
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formula
alkyl
cycloalkyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
BRPI0610737-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce A Malcolm
Prudence K Bradley
Zhihui Qiu
Anastasia Pavlovsky
Wing-Kee Philip Cho
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Abstract

A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas contendo pelo menos um composto de Fórmulas 1 - XXVI, inclusas e pelo menos um tensoativo. Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem também ser incluídos nas formulações. As formulações da presente invenção são adaptadas para uso em dosagens unitárias simples.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE TRATAMENTO USANDO AS MESMAS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas quesão úteis para tratamento de uma ampla variedade de doenças ou distúrbiosassociados com o vírus da hepatite C ("HCV") por inibição da HCV protease(por exemplo HCV NS3/NS4a serina protease), e/ou doenças ou distúrbiosassociados com a atividade de catepsina e inibição da atividade de catepsina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
HCV foi envolvido em cirrose do fígado e na indução de carci-noma hepatocelular. O prognóstico para pacientes sofrendo de Infecção deHCV é atualmente ruim. Infecção de HCV é mais difícil de tratar do que ou-tras formas de hepatite devido à deficiência de imunidade ou remissão asso-ciada com infecção de HCV. Os dados atuais indicam uma taxa de sobrevi-vência menor do que 50% em quatro anos após o diagnóstico de cirrose. Ospacientes diagnosticados com carcinoma hepatocelular ressecável localiza-do têm uma taxa de sobrevivência de cinco anos de 10-30%, enquanto a-queles com carcinoma hepatocelular não ressecável localizado têm uma ta-xa de sobrevivência de cinco anos de menos do que 1 %.
Terapias atuais para hepatite C incluem interferona-oc (INFfl) eterapia de combinação com ribavirina e interferona. Veja, por exemplo, Be-remguer e outros. (1998) Proa Assoc. Am. Phvsicians 110(2): 98-112. Estasterapias sofrem de uma taxa de resposta sustentada baixa e efeitos colate-rais freqüentes. Veja, por exemplo, Hoofnagle e outros. (1997) N. Engl. J.Med. 336:347. Atualmente, nenhuma vacina está disponível para infecçãopor HCV.
Vírus da hepatite C (HCV) é um vírus de RNA de filamento únicode sentido (+) que tem sido envolvido como o maior agente causador emhepatite não A, não B (NANBH), particularmente em NANBH associada aosangue (BB-NANBH) (veja, Publicação de Pedido de Patente InternacionalNQ WO 89/04669 e Publicação de Pedido de Patente Européia Ns EP 381216). NANBH deve ser diferenciada de outros tipos de doença hepática in-duzida por vírus, tal como vírus da hepatite A (HAV), vírus da hepatite B(HBV), vírus da hepatite delta (HDV), citomegalovírus (CMV) e vírus Epstein-Barr (EBV), bem como de outras formas de doença hepática tal como alcoo-lismo e cirrose biliar primária.
Recentemente, uma HCV protease necessária para processa-mento de polipeptídeo e replicação viral foi identificada, clonada e expressa;(veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos Ns 5.712.145). Esta polipro-teína de aproximadamente 3000 aminoácidos contém, do terminal amino aoterminal carbóxi, uma proteína de nucleocapsídeo (C), proteínas de invólucro(E1 e E2) e diversas proteínas não-estruturais (NS1, 2, 3, 4a, 5a e 5b). NS3é uma proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamen-te 1893 nucleotídeos do genoma de HCV, e tem dois domínios distintos: (a)um domínio de serina protease consistindo em aproximadamente 200 dosaminoácidos de terminal N; e (b) um domínio de ATPase dependente deRNA no terminal C da proteína. A NS3 protease é considerada um membroda família de quimiotripsina por causa das similaridades na seqüência daproteína, estrutura tridimensional total e mecanismo de catalise. Outras en-zimas similares à quimiotripsina são elastase, fator Xa, trombina, tripsina,plasmina, uroquinase, tPA e PSA. A HCV NS3 serina protease é responsá-vel pela proteólise do polipeptídeo (poliproteína) nas junções NS3/NS4a,NS4a/NS4b, NS4b/NS5a e NS5a/NS5b e é desse modo responsável pelageração de quatro proteínas virais durante a replicação viral. Isto tornou aHCV NS3 serina protease um alvo atrativo para quimioterapia antiviral.
Foi determinado que a proteína NS4a, um polipeptídeo de apro-ximadamente 6 kda, é um co-fator para a atividade de serina protease deNS3. A autoclivagem da junção NS3/NS4a pela NS3/NS4a serina proteaseocorre intramolecularmente (isto é, eis) ao mesmo tempo que os outros sítiosde clivagem são processados intermolecularmente (isto é, trans).
A análise dos sítios de clivagem naturais para HCV proteaserevelou a presença de cisteína em P1 e serina em P1' e que estes resíduossão estritamente conservados nas junções NS4a/NS4b, NS4b/NS5a eNS5a/NS5b. A junção NS3/NS4a contém uma treonina em P1 e uma serinaem P1\ A substituição Cys->Thr em NS3/NS4a é postulada ser responsávelpela exigência de processamento de eis em vez de trans nesta junção. Veja,por exemplo, Pizzi e outros. (1994) Proa Natl. Acad. Sei (USA) 91:888-892,Failla e outros. (1996) Folding & Desiqn 1_:35-42. O sítio de clivagem deNS3/NS4a é também mais tolerante à mutagênese do que os outros sítios.Veja, por exemplo, Kollykhalov e outros. (1994) J. Virol. 68:7525-7533. Foitambém descoberto que resíduos acídicos na região a montante do sítio declivagem são requeridos para clivagem eficiente. Veja, por exemplo, Komodae outros. (1994) J. Virol. 68:7351 -7357.
Inibidores de HCV protease que foram reportados incluem antio-xidantes (veja, Publicação de Pedido de Patente Internacional N9 WO98/14181), certos peptídeos e análogos de peptídeo (veja, Publicação dePedido de Patente Internacional N9 WO 98/17679, Landro e outros. (1997)Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella e outros. (1998) Biochem. 37:8906-8914, Llinàs-Brunet e outro. (1998) Bioorg Med. Chem. Lett. 8:1713-1718).inibidores com base no polipeptídeo eglin c de 70 aminoácidos (Martin e ou-tros. (1998) Biochem. 37:11459-11468), afinidade de inibidores selecionadosde inibidor de tripsina secretória pancreática humana (hPSTI-C3) e repertó-rios de minicorpo (MBip) (Dimasi e outros. (1997) J. Virol. 71:7461-7469),cVHE2 (um fragmento de anticorpo de domínio variável "camelizado") (Martine outros.(1997) Protein Ênq. 10:607-614), e a1-anti-quimiotripsina (ACT) (El-zouki e outros.} (1997) J. Hepat. 27:42-28). Uma ribozima destinada a seleti-vãmente destruir o RNA de vírus da hepatite C foi recentemente descoberta(veja, BioWorld Today 9(217): 4 (10 de Novembro de 1998)).
A referência é também feita às Publicações de PCT, N9 WO98/17679, publicada em 30 de Abril de 1998 (Vertex Pharmaceuticals Incor-porated); WO 98/22496, publicada em 28 de Maio de 1998 (F. Hoffmann-LaRoche AG); e WO 99/07734, publicada em 18 de Fevereiro de 1999 (Boe-hringer Ingelheim Canada Ltd.).
Pedidos de patente dos Estados Unidos de pendência e copen-dência, N9 de Série 60/194.607, depositado em 5 de Abril de 2000, e N9 deSérie 60/198.204, depositado em 19 de Abril de 2000, N9 de Série60/220.110, depositado em 21 de Julho de 2000, N9 de Série 60/220.109,depositado em 21 de Julho de 2000, N9 de Série 60/220.107, depositado em21 de Julho de 2000, N9 de Série 60/254.869, depositado em 12 de Dezem-bro de 2000, N9 de Série 60/220.101, depositado em 21 de Julho de 2000,N9 de Série 60/568.721 depositado em 6 de Maio de 2004, e WO2003/062265, descrevem vários tipos de peptídeos e/ou outros compostoscomo inibidores de NS-3 serina protease do vírus da hepatite C.
Existe uma necessidade de novos tratamentos e terapias parainfecção por HCV para tratar ou prevenir ou melhorar um ou mais sintomasde hepatite C, métodos para modular a atividade de serina proteases, parti-cularmente a HCV NS3/NS4a serina protease, e métodos de modular o pro-cessamento do polipeptídeo de HCV empregando-se os compostos forneci-dos aqui.
Outro aspecto da presente invenção é direcionado a inibição daatividade de catepsina. Catepsinas (Cats) pertencem à superfamília de pa-paína de cisteína proteases lisossomicas. Catepsinas estão envolvidas naproteólise normal e renovação de tecidos e proteínas alvos bem como nainiciação de cascatas proteolítjcas por ativação de pró-enzima e na partici-pação na expressão da molécula MHC classe II. Baldwin (1993) Proc. Natl.Acad. Sei., 90: 6796-6800; Mixuochi (1994) Immunol. Lett., 43:189-193.
Entretanto, expressão de catepsina aberrante foi também envol-vida em vários estados de doença humanos sérios. Catepsinas foram mos-tradas ser abundantemente expressas em células de câncer, incluindo célu-las de câncer de mama, pulmão, próstata, glioblastoma e cabeça/pescoço,(Kos e outros. (1998) Oncol. Rep., 5:1349-1361; Yan e outros. (1998) Biol.Chem., 379:113-123; Mort e outros. (1997) Int. J Biochem. Cell Biol., 29:715-720; Friedrick e outros. (1999) Eur. J câncer, 35:138-144) e são associ-adas com resultados de tratamento ruim de pacientes com câncer de mama,câncer de pulmão, tumor cerebral e câncer de cabeça/pescoço. Kos e ou-tros, supra. Adicionalmente, a expressão aberrante de catepsina é evidenteem diversos estados de doença inflamatórios, incluindo artrite reumatóide eosteoartrite. Keyszer (1995) Artrite Rheum., 38:976-984.
Os mecanismos moleculares de atividade de catepsina não sãocompletamente entendidos. Recentemente, foi mostrado que a expressãoforçada de catepsina B salvou as células de morte apoptótica induzida porprivação de soro (Shibata e outros. (1998) Biochem. Biophys. Res. Com-mun., 251: 199-203) e que o tratamento de células com oligonucleotídeosanti-sentido de catepsina B induziu apoptose. Isahara e outros (1999) Neu-roscience, 91:233-249. Estes relatos sugerem um papel antiapoptótico paraas catepsinas que é contrário aos relatos anteriores de que catepsinas sãomediadores de apoptose. Roberts e outros (1997) Gastroenterology, 113:1714-1726; Jones e outros. (1998) Am. J Physiol., 275: G723-730.
Catepsina K é um membro da família de enzimas que são parteda superfamília de papaína de cisteína proteases. Catepsinas B, H, L, N e Sforam descritas na literatura. Recentemente, polipeptídeo de catepsina K e ocDNA que codifica tal polipeptídeo foram descritos em Patente dos EstadosUnidos N9 5.501.969 (denominada catepsina O aqui). Catepsina K foi recen-temente expressa, purificada, e caracterizada. Bossard, M. J., e outros.,(1996) J Biol. Chem . 271, 12517-12524; Drake, F. H., e outros., (1996) J.Biol. Chem . 271, 12511-12516; Bromme, D., e outros., (1996) J. Biol. Chem271, 2126-2132.
Catepsina K foi variadamente denotada como catepsina O, ca-tepsina X ou catepsina 02 na literatura. A designação catepsina K é consi-derada ser a mais apropriada (nome designado por Nomenclature Commit-tee of the International Union of Biochemistry e Molecular Biology).
Catepsinas da superfamília de papaína de cisteína proteasesfuncionam nos processos fisiológicos normais de degradação de proteínaem animais, incluindo seres humanos, por exemplo, na degradação de teci-do conectivo. Entretanto, níveis elevados destas enzimas no corpo podemresultar em condições patológicas levando à doença. Desse modo, catepsi-nas foram implicadas em vários estados de doença, incluindo porém nãolimitados a, infecções por pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsano-ma brucei brucei, e Crithidia fusiculata; bem como em malária por esquisto-somíase, metástase de tumor, leucodistrofia metacromática, distrofia muscu-lar, amitrofia, e similares. Veja Publicação Internacional Número WO94/04172, publicada em 3 de Março de 1994, e referências citadas aqui. Ve-ja também Pedido de Patente Européia EP 0 603 873 A1, e referências cita-das aqui. Duas cisteína proteases bacterianas de P. gingivallis, chamadasgingipains, foram implicadas na patogênese de gengivite. Potempa, J., e ou-tro. (1994) Perspectives in Drug Discovery e Design, 2, 445-458.
Catepsina K é acreditada desempenhar um papel causativo emdoenças de perda de cartilagem ou óssea excessiva. Osso é composto deuma matriz de proteína na qual cristais em forma de fuso ou placa de hidro-xiapatita são incorporados. Colágeno tipo I representa a maior proteína es-trutural do osso compreendendo aproximadamente 90% da proteína estrutu-ral. Os 10% restantes de matriz são compostos de várias proteínas não co-lágenas, incluindo osteocalcina, proteoglicanos, osteopontina, osteonectina,trombospondina, fibronectina, e sialoproteína óssea. Osso esqueletal sofreremodelagem em focos distintos durante toda vida. Estes focos, ou unidadesde remodelagem, sofrem um ciclo consistindo em uma fase de reabsorçãoóssea seguida por uma fase de substituição óssea. Reabsorção óssea é rea-lizada por osteoclastos, que são células multinucleares de linhagem hema-topoiética. Em diversos estados de doença, tais como osteoporose e doençade Paget, o equilíbrio normal entre a formação e reabsorção óssea é rompi-do, e há uma perda de rede de osso em cada ciclo. Ultimamente, isto resultaem enfraquecimento do osso e pode resultar em risco de fratura aumentadocom trauma mínimo.
A expressão seletiva abundante de catepsina K em osteoclastosfortemente sugere que esta enzima é essencial para a reabsorção óssea.Desse modo, a inibição seletiva de catepsina K pode fornecer um tratamentoeficaz para doenças de perda de osso excessiva, incluindo, porém não limi-tada a, osteoporose, doenças gengivais tais como gengivite e periodontite,doença de Paget, hipercalcemia de malignidade, e doença óssea metabóli-ca. Níveis de catepsina K foram também demonstrados ser elevados emcondroclastos de sinóvia osteoartrítica. Desse modo, a inibição seletiva decatepsina K pode também ser útil para tratamento de doenças de degrada-ção de matriz ou cartilagem excessiva, incluindo, porém não limitada a, os-teoartrite e artrite reumatóide. Células neoplásicas metastáticas também tipi-camente expressam níveis elevados de enzimas proteolíticas que degradama matriz circundante. Desse modo, a inibição seletiva de catepsina K podetambém ser útil para tratamento de certas doenças neoplásicas.
Existem relatos na literatura da expressão de Catepsina B e an-tígeno L e que a atividade é associada com progressão de câncer colorretalprecoce. Troy e outros, (2004) Eur J Câncer, 40(10): 1610-6. As descobertassugerem que cisteína proteases desempenham um papel importante emprogressão de câncer colorretal.
Catepsina L foi mostrada ser uma proteína importante que mediaa malignidade de gliomas e foi sugerida que sua inibição pode diminuir suainvasão e resultar em apoptose de célula de tumor aumentada por reduçãodo limiar apoptótico. Levicar e outros., (2003) Câncer Gene Ther., 10(2):141-51.
Katunama e outros, (2002) Arch Biochem Biophys., 397(2):305-11 relata sobre efeitos anti-hipercalcêmicos e antimetastáticos de CLIK-148in vivo, que é um inibidor específico de catepsina L. Esta referência tambémrelata que tratamento por CLIK-148 reduziu metástase óssea distante para ofêmur e tíbia de tumores de melanoma A375 implantados no ventrículo es-querdo do coração.
Rousselet e outros, (2004) Câncer Res., 64(1): 146-51 relata quefragmento variável de cadeia única anticatepsina L (ScFv) pode ser usadopara inibir o fenótipo tumorigênico e metastático de melanoma humano, de-pendendo da secreção de procatepsina L, e o uso possível de ScFv antica-tepsina L como uma ferramenta molecular em um método celular terapêutico.
Colella e outros, (2003) Biotech Histochem., 78(2):101-8 relataque as cisteína proteinases catepsina L e B participam na capacidade inva-siva da linhagem celular de câncer de próstata PC3, e no potencial de em-pregar inibidores de cisteína protease tais como cistatinas como agentesantimetastáticos.
Krueger e outros, (2001) Câncer Gene Ther., 8(7):522-8 relataque em linhagem celular de osteosarcoma humano MNNG/HOS, catepsina Linfluencia a malignidade celular por promoção de migração e degradação demembrana basal.
Frohlich e outros, (2204) Arch Dermatol Res., 295(10):411-21relata que catepsinas B e L estão envolvidas em invasão de células de car-cinoma de célula basal (BCC).
Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N- de Série
Não Ainda Designado, entitulado "Compounds for Inhibiting Cathepsin Acti-vity", depositado em 20 de Abril de 2005, descreve vários tipos de peptídeose/ou outros compostos como inibidores de catepsina.
Catepsinas portanto são alvos atrativos para a descoberta denovos quimioterapêuticos e métodos de tratamento eficazes contra uma va-riedade de doenças. Existe uma necessidade para compostos e formulaçõesassociadas úteis na inibição da atividade de catepsina e no tratamento des-tes distúrbios.
Existe uma necessidade para formulações farmacêuticas inclu-indo inibidores de HCV protease ou catepsina que têm boa dissolução parafacilitar a absorção do inibidor.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece formulações farmacêuticas com-preendendo (i) pelo menos um tensoativo e (ii) pelo menos um composto deFórmulas l-XXVI.
Em uma modalidade, o composto é um composto de Fórmulaestrutural I<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste;em que:
Y é selecionado do grupo consistindo nas seguintes porções: alquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila,alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterocicloalquilóxi, cicloalquilóxi,alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalqui-lamino e heterocicloalquilamino, com a condição de que Y possa ser opcio-nalmente substituído com X11 ou X12;
X11 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila,heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ouheteroarilalquila, com a condição de que X11 possa ser adicional e opcional-mente substituído com X12;
X12 é hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carbóxi, car-balcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído,arilureído, halogênio, ciano, ou nitro, com a condição de que os referidosalquila, alcóxi, e arila possam ser adicionalmente opcionalmente substituídocom porções independentemente selecionadas de X12;
R1 é COR5 ou B(OR)2, em que R5 é H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7,CF2R6, R6, ou COR7 em que R7 é H, OH, OR8, CHR9R10, ou NR9R10, em queR6, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquila, arilal-quila, heteroarilalquila, [CH(R1')]pCOOR11, [CH(R1')] pCONR12R13,[CH(R1')]pS02R11, [CH(R1')]pCOR11, [CH(R1')]pCH(OH)RCH(Rr )CONHCH(R2')COO R11, CH(Rr)CONHCH(R2')CONR12R13, CH(Rr)CONHCH(R2' )R',CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COO R11,
CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3') CONR12R13,
CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3') CONHCH(R4)COO R11,
CH(R1')CONHCH(R2') CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13,
CH(R1')CONHCH(R2' )CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COO R11 e
CH(R1' )CONHCH(R2' )CONHCH(R3)CONHCH(R4)CONHCH(R5')
CONR12R13, em que R1, R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13, e R' são independen-temente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, arila, heteroalqui-la, heteroarila, cicloalquila, alquil-arila, alquil-heteroarila, aril-alquila e hetero-aralquila;
Z é selecionado de O, N, CH ou CR;
W pode estar presente ou ausente, e se W está presente, W é selecionadode C=0, C=S, C(=N-CN), ou S02;
Q pode estar presente ou ausente, e quando Q está presente, Q é CH, N, P,(CH2)P, (CHR)p, (CRR')P, O, NR, S, ou S02; e quando Q está ausente, M po-de estar presente ou ausente; quando Q e M estão ausentes, A é diretamen-te ligado a L;
A é O, CH2, (CHR) p, (CHR-CHR1) Pi (CRR1) p, NR, S, S02 ou uma ligação;
E é CH, N, CR, ou uma ligação dupla voltada para A, L ou G;
G pode estar presente ou ausente, e quando G está presente, G é (CH2)P,(CHR) p, ou (CRR')P; e quando G está ausente, J está presente e E é direta-mente conectado ao átomo de carbono na Fórmula I quando G é ligado a;
J pode estar presente ou ausente, e quando J está presente, J é (CH2)P, (C-HR) p, ou (CRR')P, S02, NH, NR ou O; e quando J está ausente, G está pre-sente e E é diretamente ligado a N mostrado na Fórmula I quando ligado a J;
L pode estar presente ou ausente, e quando L está presente, L é CH, CR, O,
S ou NR; e quando L está ausente, então M pode estar presente ou ausente;e se M está presente com L estando ausente, então M é direta e indepen-dentemente ligado a E, e J é diretamente e independentemente ligado a E;
M pode estar presente ou ausente, e quando M está presente, M é O, NR, S,S02, (CH2) p, (CHR) p (CHR-CHR%, ou (CRR') p ;p é um número de 0 a 6; eR, R', R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistin-do em H; CrCi0 alquila; C2-C10 alquenila; C3-C8 cicloalquila; C3-C8 heteroci-cloalquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxíli-co, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, halogênio; (cicloal-quil)alquila e (heterocicloalquil)alquila, em que a referida cicloalquila é feitade três a oito átomos de carbono, e zero a seis átomos de oxigênio, nitrogê-nio, enxofre, ou fósforo, e a referida alquila é de um a seis átomos de carbo-no; arila; heteroarila; alquil-arila; e alquil-heteroarila;
em que as referidas porções de alquila, heteroalquila, alquenila, heteroal-quenila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila podem ser opcio-nal, química e adequadamente substituídas, com o referido termo "substituí-do" referindo-se a substituição opcional e quimicamente adequada com umaou mais porções selecionadas do grupo consistindo em alquila, alquenila,alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, heterocíclico, halogênio, hidróxi, tio,alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carba-mato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona,sulfonil uréia, hidrazida, e hidroxamato;
também em que a referida unidade N-C-G-E-L-J-N representa uma estruturade anel cíclico de cinco membros ou de seis membros com a condição deque quando a referida unidade N-C-G-E-L-J-N representa uma estrutura deanel cíclico de cinco membros, ou quando a estrutura de anel bicíclico naFórmula I compreendendo N, C, G, E, L, J, N, A, Q, e M representa uma es-trutura de anel cíclico de cinco membros, então a referida estrutura de anelcíclico de cinco membros não tenha um grupo carbonila como parte do anelcíclico.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula II:
<formula>formula see original document page 12</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:Zé O, NHou NR12;
X é porção de alquilsulfonila, heterociclilsulfonila, heterociclilalquilsulfonila,arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilcarbonila, heterociclilcarbonila, hetero-ciclilalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, hetero-cicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquiaminocarbonila,heterociclilaminocarbonila, arilaminocarbonila, ou heteroarilaminocarbonila,com a condição de que X possa ser adicionalmente opcionalmente substituí-do com R12 ou R13;
XI é H; CrC4 alquila de cadeia linear; CrC4 alquila ramificada ou ; CH2-arila(substituída ou não-substituída);
R12 é porção de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alqui-Iheteroarila, ou heteroarilalquila, com a condição de que R12 possa ser adi-cional e opcionalmente substituído com R13.
R13 é porção de hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino,arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, car-bóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilu-reído, arilureído, halogênio, ciano, ou nitro, com a condição de que alquila,alcóxi, e arila possam ser adicionalmente opcionalmente substituídos comporções independentemente selecionadas de R13.P1a, P1b, P2, P3, P4, P5, e P6 são independentemente:H; C1-C10 alquila de cadeia linear ou ramificada; C2-C10 alquenila de cadeialinear ou ramificada;
G3-C8 cicloalquila, C3-C8 heterocíclico; (cicloalquil)alquila ou (heteroci-clil)alquila, em que a referida cicloalquila é preparada de 3 a 8 átomos decarbono, e zero a 6 átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo, e areferida alquila é de 1 a 6 átomos de carbono;
arila, heteroarila, arilalquila, ou heteroarilalquila, em que a referida alquila éde 1 a 6 átomos de carbono;
em que as referidas porções de alquila, alquenila, cicloalquila, heterociclila;(cicloalquil)alquila e (heterociclil)alquila podem ser opcionalmente substituí-das com R , e também em que os referidos P1a e P1b podem opcionalmen-te ser unidos um ao outro para formar um anel espirocíclico ou espiroetero-cíclico, com o referido anel espirocíclico ou espiroeterocíclico contendo zeroa seis átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo, e podem ser adi-cional e opcionalmente substituídos com R13; e
P1' é H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heteroci-clila, heterociclil-alquila, arila, aril-alquila, heteroarila, ou heteroaril-alquila;com a condição de que o referido P1' possa ser adicional e opcionalmentesubstituído com R13.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula III
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula III
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:G, J e Y podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecio-nados do grupo consistindo nas porções: H, alquila, alquil-arila, heteroalqui-la, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, alquilamino,arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino e he-terocicloalquilamino, com a condição de que Y possa ser adicionalmenteopcionalmente substituído com X11 ou X12;
X11 é selecionado do grupo consistindo em porção de alquila, alquenila, al-quinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila,alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ou heteroarilalquila, com acondição de que X11 possa ser adicional e opcionalmente substituído comX12;
X12 é hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carbóxi, car-balcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído,arilureído, halogênio, ciano, ou nitro, com a condição de que os referidosalquila, alcóxi, e arila possam ser adicional e opcionalmente substituídoscom porções independentemente selecionadas de X12;R1 é COR5 ou B(OR)2, em que R5 é selecionado do grupo consistindo em H,OH, OR8, NR9R10, CF3> C2F5, C3F7> CF2R6, R6 e COR7 em que R7 é selecio-nado do grupo consistindo em H, OH, OR8, CHR9R10, e NR9R10, em que R6,R8, R9 e R10 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente sele-cionados do grupo consistindo em H, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila,cicloalquila, cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila,
CH(R1')COOR11,CH(R1')CONR12R13,CH(R1')CONHCH(R2')COOR11,CH(R1')CONHCH(R2')CONR12R13,CH(R1')CONHCH(R2')R,,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13,CH(R1')CONHCH(R2,)CONHCH(R3')CONHCH(R4,)COOR11,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3,)CONHCH(R4')CONR12R13,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5,)COOR11,andCH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5') CONR12R13, em que R1', R2', R3', R4', R5',R11, R12, R13, e R' podem ser iguais ou diferentes e são independentementeselecionados de um grupo consistindo em H, alquila, arila, heteroalquila, he-teroarila, cicloalquila, alquil-arila, alquil-heteroarila, aril-alquila e heteroaral-quila;
Z é selecionado de O, N, ou CH;
W pode estar presente ou ausente, e se W está presente, W é selecionadode C=0, C=S, ou S02; e
R, R', R , R e R são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H; C1-C10 alquila; C2-C10 alquenila; C3-C8 cicloalquila; C3-C8heterocicloalquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácidocarboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro; átomos de oxigê-nio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo (com os referidos átomos de oxigênio,nitrogênio, enxofre, ou fósforo enumerados de zero a seis); (cicloal-quil)alquila e (heterocicloalquil)alquila, em que a referida cicloalquila é feitade três a oito átomos de carbono, e zero a seis átomos de oxigênio, nitrogê-nio, enxofre, ou fósforo, e a referida alquila é de um a seis átomos de carbo-no; arila; heteroarila; alquil-arila; e alquil-heteroarila;em que as referidas porções de alquila, heíeroalquila, alquenila, heteroal-quenila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociçloalquila podem ser opcio-nalmente substituídas, com o referido termo "substituído" referindo-se asubstituição opcional e quimicamente adequada com uma ou mais porçõesselecionadas do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, aral-quila, cicloalquila, heterocíclico, halogênio, hidróxi, tio, alcóxi, arilóxi, alquiltio,ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, uréia, cetona, alde-ído, ciano, nitro, sulfonamida, sulfóxido, sulfona, sulfoniluréia, hidrazida, ehidroxamato.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 16</formula>
Fórmula IV
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:
Y é selecionado do grupo consistindo nas seguintes porções: alquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila,alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterocicloalquilóxi, cicloalquilóxi,alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalqui-lámirkTè hetérocicloalquilamino, com a condição de que Y possa ser opcio-nalmente substituído com X11 ou X12;
X11 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila,heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ouheteroarilalquila, com a condição de que X11 possa ser adicional e opcional-mente substituído com X12;
X12 é hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxila, car-balcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído,arilureído, halogênio, ciano, ou nitro, com a condição de que os referidosalquila, alcóxi, e arila possam ser adicional e opcionalmente substituídoscom porções independentemente selecionadas de X12;R1 é selecionado das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que k é um número de 0 a 5, que pode ser igual ou diferente, R11 denotasubstituintes opcionais, com cada dos referidos substituintes sendo indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquini-la, arila, cicloalquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila,alquil-heteroarila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterocicloal-quilóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, hete-roarilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, hidróxi, tio, alquiltio,ariltio, amino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,carboxila, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi,alquilureído, arilureído, halogênio, ciano, e nitro, com a condição de que R11(quando R11 * H) possa ser opcionalmente substituído com X11 ou X12;
Z é selecionado de O, N, CH ou CR;
W pode estar presente ou ausente, e se W está presente, W é selecionadode C=0, C=S, C(=N-CN), ou S(02);
Q pode estar presente ou ausente, e quando Q está presente, Q é CH, N, P,(CH2)P, (CHR)p, (CRR')P, O, N(R), S, ou S(02); e quando Q está ausente, Mpode estar presente ou ausente; quando Q e M estão ausentes, A é direta-mente ligado a L;
A é O, CH2, (CHR) p, (CHR-CHR1) p> (CRR1) p, N(R), S, S(02) ou uma ligação;
E é CH, N, CR, ou uma ligação dupla voltada para A, L ou G;
G pode estar presente ou ausente, e quando G está presente, G é (CH2)P,(CHR) p, ou (CRR')P; e quando G está ausente, J está presente e E é direta-mente conectado ao átomo de carbono na Fórmula I quando G é ligado a;J pode estar presente ou ausente, e quando J está presente, J é (CH2)P, (C-HR) p, ou (CRR')P, S(02), NH, N(R) ou O; e quando J está ausente, G estápresente e E é diretamente ligado a N mostrado na Fórmula I quando ligado a J;
L pode estar presente ou ausente, e quando L está presente, L é CH, C(R),O, S ou N(R); e quando L está ausente, então M pode estar presente ou au-sente; e se M está presente com L estando ausente, então M é direta e in-dependentemente ligado a E, e J é direta e independentemente ligado a E;
M pode estar presente ou ausente, e quando M está presente, M é O, N(R),S, S(02), (CH2)P, (CHR) p (CHR-CHR')P, ou (CRR1) p;
p é um número de 0 a 6; e
R, R', R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes, cada sendoindependentemente selecionado do grupo consistindo em H; CrCio alquila;C2-Ci0 alquenila; C3-C8 cicloalquila; C3-C8 heterocicloalquila, alcóxi, arilóxi,alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, uréia, ce-tona, aldeído, ciano, nitro, halogênio, (cicloalquil)alquila e (heterocicloal-quil)alquila, em que a referida cicloalquila é feita de três a oito átomos decarbono, e zero a seis átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo, ea referida alquila é de um a seis átomos de carbono; arila; heteroarila; alquil-arila; e alquil-heteroarila;
em que as referidas porções alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalqueni-la, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila podem ser opcionalmen-te substituídas, com o referido termo "substituído" referindo-se a substituiçãocom uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada sendoindependentemente selecionada do grupo consistindo em alquila, alquenila,alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, heterocíclico, halogênio, hidróxi, tio,alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carba-mato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona,sulfonil uréia, hidrazida, e hidroxamato;
também em que a referida unidade N-C-G-E-L-J-N representa uma estruturade anel cíclico de cinco membros ou estrutura de anel cíclico de seis mem-bros com a condição de que quando a referida unidade N-C-G-E-L-J-N re-presentar uma estrutura de anel cíclico de cinco membros, ou quando a bi-estrutura de anel cíclico na Fórmula I compreendendo N, C, G, E, L, J, N, A,Q, e M representar uma estrutura de anel cíclico de cinco membros, então areferida estrutura de anel cíclico de cinco membros não tenha um grupo car-bonila como parte do referido anel cíclico de cinco membros.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 19</formula>
Fórmula V
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do referido composto em que:
(1) R1 é-C(0)R5 ou-B(OR)2;
(2) R5 é H, -OH, -OR8, -NR9R10, -C(0)OR8, -C(0)NR9R1°, -CF3>-C2F5, C3F7, -CF2R6, -R6, -C(0)R7 ou NR7S02R8;
(3) R7 é H, -OH, -OR8, ou -CHR9R10;
(4) R6, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H: alquila, alquenila, arila, heteroalquila, heteroarila, cicloal-quila, arilalquila, heteroarilalquila, R14, -CH(R1')CH(Rr)C(0)OR1\[CH(Rr)]pC(0)OR11, -[CH(R1')]pC(0)NR12R13, -[CH(R1')] pS(02)R11, -[CH(R1')]PC(0)R11, -[CH(R1')]pS(02)NR12R13, CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')(R'), CH(R1)CH(R1')C(0)NR12R13, -CH(Rv)CH(Rr)S(02)R11, -CH(R1')CH(Rr)S(02)NR12R13,-CH(Rr)CH(R1')C(0)R11, -[CH(R1')]pCH(0H)R11, -CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(O)OR11, C(0)N(H)CH(R2')C(0)OR11,-C(0)N(H)CH(R2')C(0)R11, CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2) C(0)NR12R13, -CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')R', CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3)C(0)OR11, CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0)CH(R3)NR12R13, CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)NR12R13, CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH (R4')C(0)OR11,H(Rv)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)NR12R13,CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2)C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')C(0)OR11, e CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')C(0)NR12R13;
em que Rr, R2', R3', R4', R5', R11, R12 e R13 podem ser iguais ou diferentes,cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em: H,halogênio, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi,alquenila, alquinila, alquil-arila, alquil-heteroarila, heterocicloalquila, aril-alquila e heteroaralquila;ou
R12 e R13são ligados um ao outro em que a combinação é cicloalquila, hete-rocicloalquila, arila ou heteroarila;
R14 está presente ou não, e se presente é selecionado do grupo consistindoem: H, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, cicloalquila, alquil-arila, alila,alquil-heteroarila, alcóxi, aril-alquila, alquenila, alquinila e heteroaralquila;
(5) R e R' estão presentes ou não, e se presentes podem ser iguaisou diferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consis-tindo em: H, OH, C1-C10 alquila, C2-do alquenila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8heterocicloalquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, ami-no, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarbóxi, alquilaminocar-bóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, (aril)alquila, heteroarilalquila, éster,ácido carboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, halogênio,(cicloalquil)alquila, arila, heteroarila, (alquil)arila, alquilheteroarila, alquil-heteroarila e (heterocicloalquil)alquila, em que a referida cicloalquila é feitade três a oito átomos de carbono, e zero a seis átomos de oxigênio, nitrogê-nio, enxofre, ou fósforo, e a referida alquila é de um a seis átomos de carbo-no;
(6) U é H, OH, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila,ou heterociclila;
(7) M' é H, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, ari-lalquila, heterociclila ou uma cadeia lateral de aminoácido;
ou U e M' são ligados um ao outro para formar uma estrutura de anel emque a porção de Fórmula estrutural 1 representada poré representada pela Fórmula estrutural 2:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Fórmula 2
em que na Fórmula 2:
E está presente ou ausente e se presente é C, CH, N ou C(R);
J está presente ou ausente, e quando J está presente, J é (CH2)P, (CHR-CHR')P, (CHR)p, (CRR%, S(02), N(H), N(R) ou O; quando J está ausente e Gestá presente, L é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio marcado comoposição 2;
p é um número de 0 a 6;
L está presente ou ausente, e quando L está presente, L é C(H) ou C(R);
quando L está ausente, M está presente ou ausente; se M está presentecom L estando ausente, então M é direta e independentemente ligado a E, eJ é direta e independentemente ligado a E;
"J"G"èstá"'pílBS"èntêòu'àlJSénte, e quando G está presente, G é (CH2)P, (CHR)P,(CHR-CHR')P ou (CRR')P; quando G está ausente, J está presente e E é dire-tamente conectado ao átomo de carbono marcado como posição 1;
Q está presente ou ausente, e quando Q está presente, Q é NR, PR,(CR=CR), (CH2)P, (CHR)p, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, NR, S, SO, ou S02;
quando Q está ausente, M é (i) ou diretamente ligado a A ou (ii) um substitu-inte independente em L, o referido substituinte independente sendo selecio-nado de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R ou -NRR' ou (iii) ausente; quando ambosQ e M estão ausentes, A é ou diretamente ligado a L, ou A é um substituinteindependente em E, o referido substituinte independente sendo selecionadode -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R ou -NRR' ou A está ausente;A está presente ou ausente e se presente A é O, O(R), (CH2)P, (CHR)P, (C-HR-CHR')P, (CRR')P, N(R), NRR', S, S(02), -OR, CH(R)(R') ou NRR'; ou A éligado a M para formar uma ponte alicíclica, alifática ou heteroalicíclica;
M está presente ou ausente, e quando M está presente, M é halogênio, O,OR, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR)p (CHR-CHR')P, ou (CRR')P; ou M é ligadoa A para formar uma ponte alicíclica, alifática ou heteroalicíclica;(8) Z1 é representado pela Fórmula estrutural 3:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Fórmula 3
em que na Fórmula 3, Y é selecionado do grupo consistindo em: H, arila,alquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroci-cloalquilóxi, heteroalquil-heteroarila, heteroalquil-heterocicloalquila, cicloal-quilóxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino,cicloalquilamino e heterocicloalquilamino, e Y é não-substituído ou opcio-nalmente substituído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferen-tes e são independentemente selecionados de X11 ou X12;X11 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila,heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ouheteroarilalquila, e X11 é não-substituído ou opcionalmente substituído comuma ou mais das porções de X12 que são iguais ou diferentes e são inde-pendentemente selecionadas;
X12 é hidróxi, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilóxi, tio, alquiltio,ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alquilcarbonila,arilcarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroarilcarbonila, sulfoniluréia, cicloal-quilsulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heteroaril-sulfonamido,alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halogênio,ciano, ou nitro, e os referidos alquila, alcóxi, e arila são não-substituído ouopcionalmente independentemente substituídos com uma ou mais porçõesque são iguais ou diferentes e são independentemente selecionadas de al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, hetero-ciclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ou hete-roarilalquila;
Z é O, N, C(H) ou C(R);
R31 é H, hidroxila, arila, alquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, heterocicloalquilóxi, heteroalquil-heteroarila, cicloalquilóxi, alquila-mino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilaminoou heterocicloalquilamino, e R31 é não-substituído ou opcionalmente substi-tuído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentes e são inde-pendentemente selecionados de X13 ou X14;
X13 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila,heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ouheteroarilalquila, e X13 é não-substituído ou opcionalmente substituído comuma ou mais das porções de X14 que são iguais ou diferentes e são inde-pendentemente selecionadas;
X14 é hidróxi, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilóxi, tio, alquiltio,ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alquilcarbonila,arilcarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroarilcarbonila, cicloalquilsulfonami-do, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heteroarilsulfonamido, alcoxicarbonila-mino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureido, halogenio, ciano, ou nitro, eos referidos alquila, alcóxi, e arila são não-substituídos ou opcionalmenteindependentemente substituídos com uma ou mais porções que são iguaisou diferentes e são independentemente selecionadas de alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila,alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ou heteroarilalquila;
W pode estar presente ou ausente, e se W está presente, W é C(=0), C(=S),C(=N-CN), ou S(02);(9) X é representada pela Fórmula estrutural 4:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Fórmula 4
em que na Fórmula 4, a é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9;
b, c, d, e e f são 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
A é C, N, S ou O;
Ft29 e R29 estão independentemente presentes ou ausentes e se presentespodem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: H,halo, alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilamino, cicloalquilaminocarbonila,ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquil)2, carboxila, C(0)0-alquila, heteroarila, aralquila, alquilarila, aralque-nila, heteroaralquila, alquilheteroarila, heteroaralquenila, hidroxialquila, ariló-xi, aralcóxi, acila, aroíla, nitro, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfo-nila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfi-nila, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenila, heteroci-clila, heterociclonila, Y1Y2N-alquila-, YiY2NC(0)- e Y^NSCfe-, em que Y, eY2 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionadosdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, e aralquila; ou
R29 e R29 são ligados um ao outro de modo que a combinação é uma cadeiaalifática ou heteroalifática de 0 a 6 carbonos;
R30 está presente ou ausente e se presente é um ou dois substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, arila, hete-roarila e cicloalquila;
(10) D é representada pela Fórmula estrutural 5:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Fórmula 5
em que na Fórmula 5, R32, R33 e R34 estão presentes ou ausentes e se pre-sentes são independentemente um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em: H, halo, alquila, arila, cicloalquila,cicloalquilamino, espiroalquila, cicloalquilaminocarbonila, ciano, hidróxi, alcó-xi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquil)2, carboxila, -C(0)0-alquila, heteroarila, aralquila, alquilarila, aralquenila, heteroaralquila,alquilheteroarila, heteroaralquenila, hidroxialquila, arilóxi, aralcóxi, acila, aroí-la, nitro, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, hete-roarilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, ariltio, heteroarilti-o, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenila, heterociclila, heterociclonila,Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(0)- e Y1Y2NS02-, em que Yi e Y2 podem ser iguaisou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, alquila, arila, e aralquila; ou
R32 e R34 são ligados um ao outro de modo que a combinação forma umaporção de um grupo cicloalquila;
g é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9;
h, i, j, k, I e m são 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e
A é C, N, S ou O,
(11) contanto que quando a Fórmula estrutural 2:
Fórmula 2
<formula>formula see original document page 25</formula>W for CH ou N, igualmente as seguintes exclusões condicionais (i) e (ii) a-pliquem-se:
exclusão condicional (i): Z' não seja -NH-R36, em que R36 é H, C6 ou 10 arila,heteroarila, -C(0)-R37, -C(0)-OR37 ou -C(0)-NHR37, em que R37 é C1-6alquila ou C3-6 cicloalquila;
exclusão condicional (ii): R1 não seja -C(0)OH, um sal farmaceuticamenteaceitável de -C(0)OH, um éster de -C(0)OH ou -C(0)NHR38 em que R38éselecionado do grupo consistindo em Ci_8 alquila, C3-6 cicloalquila, C6 a 10arila ou C7-16 aralquila.
Em outra modalidade, o composto é um composto de Fórmula VI
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do referido compos-to, em que:
Cap e P' são independentemente H, alquila, alquil-arila, heteroalquila, hete-roarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi,arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, amino, alquilamino, arila-mino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxial-quilamino, arlylalquilóxi ou heterociclilamino, em que cada das referidas al-quila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila,cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, ciclo-alquilóxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroari-lamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquilóxi ou heterociclilaminopodem ser não-substituídos ou opcional e independentemente substituídoscom um ou dois substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são inde-pendentemente selecionados de X1 e X2;
X1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila,heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, arilheteroarila, heteroarila, he-terociclilamino, alquilheteroarila, ou heteroarilalquila, e X1 pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com uma oumais das porções de X2 que podem ser iguais ou diferentes e são indepen-dentemente selecionadas;
X2 é hidróxi, alquila, arila, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilami-no, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, al-quilureído, arilureído, halogênio, ciano, ceto, éster ou nitro, em que cada dosreferidos alquila, alcóxi, e arila pode ser não-substituído ou opcionalmenteindependentemente substituído com uma ou mais porções que podem seriguais ou diferentes e são independentemente selecionadas de alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilal-quila, arila, alquilarila, arilalquila, arilheteroarila, heteroarila, heterociclilami-no, alquilheteroarila e heteroarilalquila;
W pode estar presente ou ausente, e quando W está presente W é C(=0),C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) ou S(02);Q pode estar presente ou ausente, e quando Q está presente, Q é N(R),P(R), CR=CR', (CH2)P, (CHR)p, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, S, S(O) ou S(02);quando Q está ausente, M é (i) ou diretamente ligado a A ou (ii) M é umsubstituinte independente em L e A é um substituinte independente em E,com o referido substituinte independente sendo selecionado de -OR, -CH(R'), S(O)0-2R ou -NRR'; quando ambos Q e M estão ausentes, A é oudiretamente ligado a L, ou A é um substituinte independente em E, selecio-nado de -OR, CH(R)(R'), -S(O)0-2R ou -NRR';
A está presente ou ausente e se presente A é -O-, -O(R) CH2-, -(CHR)P-, -(CHR-CHR')P-, (CRR')P, N(R), NRR', S, ou S(02), e quando Q está ausente,A é -OR, -CH(R)(R") ou -NRR'; e quando A está ausente, ou Q e E são co-nectados por uma ligação ou Q é um substituinte independente em M;E está presente ou ausente e se presente E é CH, N, C(R);G pode estar presente ou ausente, e quando G está presente, G é (CH2)P,(CHR)P, ou (CRR')P; quando G está ausente, J está presente e E é direta-mente conectado ao átomo de carbono marcado como posição 1;J pode estar presente ou ausente, e quando J está presente, J é (CH2)P, (C-HR-CHR')P, (CHR)p, (CRR')P, S(02), N(H), N(R) ou O; quando J está ausentee G está presente, L é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio marcadocomo posição 2;
L pode estar presente ou ausente, e quando L está presente, L é CH, N, ouCR; quando L está ausente, M está presente ou ausente; se M está presentecom L estando ausente, então M é direta e independentemente ligado a E, eJ é direta e independentemente ligado a E;
M pode estar presente ou ausente, e quando M está presente, M é O, N(R),S, S(02), (CH2)P, (CHR)p, (CHR-CHR')P, ou (CRR%;p é um número de 0 a 6;
R, R' e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentementeselecionado do grupo consistindo em: H, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-Cs cicloalquila, C3-C8 heterociclila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, ami-do, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarbóxi, alquilaminocarbóxi, he-teroalquila, heteroalquenila, alquenila, alquinila, aril-alquila, heteroarilalquila,éster, ácido carboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, halo-gênio, (cicloalquil)alquila, arila, heteroarila, alquil-arila, alquilheteroarila, al-quil-heteroarila e (heterociclil)alquila;
R e R' em (CRR1) podem ser ligados um ao outro de modo que a combina-ção forma uma porção de cicloalquila ou heterociclila; e
R1 é N(R) ou O.
Em outra modalidade, o composto é um composto de Fórmula VII
<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que,M é O, N(H), ou CH2;
n é 0-4;
R1 é -OR6, -NR6R7 ou
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemen-te selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alqui-nila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxila, amino, arilamino ealquilamino;
R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, arila e cicloalquila; ou alterna-tivamente R4 e R5 juntos formam parte de um anel de 5 a 7 membros cíclicode modo que a porção
<formula>formula see original document page 29</formula>
é representada por
<formula>formula see original document page 29</formula>
ondeké0a2;
X é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde p é 1 a 2, q é 1-3 e P é alquila, arila, heteroarila, heteroalquila, cicloal-quila, dialquilamino, alquilamino, arilamino ou cicloalquilamino;
e
R3 é selecionado do grupo consistindo em: arila, heterociclila, heteroarila,
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde Y é O, S ou NH, e Z é CH ou N, e as porções de R podem ser iguaisou diferentes, cada R8 sendo independentemente selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heteroarila,heterociclila, hidroxila, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, al-quiltio, ariltio e alquilóxi.
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que,
M é O, N(H), ou CH2;
R1 é -OR6, -NR6R7 ou
Em outra modalidade, o composto é um composto de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Fórmula VIIIonde R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemen-te selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alqui-nila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxila, amino, arilamino ealquilamino;
P1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila haloalquila;
P3 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila e cicloal-quila fundida com arila;
R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, arila e cicloalquila; ou alterna-tivamente R4 e R5 juntos formam parte de um anel de 5 a 7 membros cíclicode modo que a porção
<formula>formula see original document page 31</formula>
é representada por
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde k é 0 a 2;
X é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde pé1 a 2, q é 1 a 3 e P2 é alquila, arila, heteroarila, heteroalquila, ciclo-alquila, dialquilamino, alquilamino, arilamino ou cicloalquilamino;eR3 é selecionado do grupo consistindo em: arila, heterociclila, heteroarila,
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde Y é O, S ou NH, e Z é CH ou N, e as porções de R8 podem ser iguaisou diferentes, cada R8 sendo independentemente selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heteroarila,heterociclila, hidroxila, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, al-quiltio, ariltio e alquilóxi.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula IX:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Fórmula IX
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que,
M é O, N(H), ou CH2;
néO-4;
R1 é -OR6, -NR6R7 ou
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemen-te selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alqui-nila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxila, amino, arilamino ealquilamino;
R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, arila e cicloalquila; ou alterna-tivamente R4 e R5 juntos formam parte de um anel de 5 a 7 membros cíclicode modo que a porção
<formula>formula see original document page 33</formula>
é representada por
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde k é 0 a 2;
X é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde p é 1 a 2, q é 1 a 3 e P2 é alquila, arila, heteroarila, heteroalquila, ciclo-alquila, dialquilamino, alquilamino, arilamino ou cicloalquilamino;e
R3 é selecionado do grupo consistindo em: arila, heterociclila, heteroarila,Copiar as fórmulas da página 30.
onde Y é O, S ou NH, e Z é CH ou N, e as porções de R8 podem ser iguaisou diferentes, cada R8 sendo independentemente selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heteroarila,heterociclila, hidroxila, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, al-quiltio, ariltio e alquilóxi.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula X:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;
A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo; ou A e M são conectadosum a outro de modo que a porção:
<formula>formula see original document page 34</formula>
mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;E é C(H) ou C(R);
L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;
R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR1 são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cla de quatro a oito membros;e Y é selecionado das seguintes porções:
em que G é NH ou O; e R15, R16, R17 e R18 podem ser iguais ou diferentes,cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em H,alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila,cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, oualternativamente, R15 e R16 são conectados um a outro para formar uma es-trutura de cicloalquila, heteroarila ou heterociclila de quatro a oito membros,e igual e independentemente R17 e R18 são conectados um a outro para for-mar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcional e independentemente substituídacom uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hidróxi,alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, al-quilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em uma modalidade, o composto é um composto de fórmula XI:
<formula>formula see original document page 35</formula>Fórmula XI
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;
A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, NR9R10, SR, S02R, e halo; ou A e M são conectados um aoutro (em outras palavras, A-E-L-M tomados juntos) de modo que a porção:
<formula>formula see original document page 36</formula>
mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;
E é C(H) ou C(R);
L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;
R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR1 são conectados um a outro de modo que NR9R10 forme uma heteroci-clicla de quatro a oito membros;
"Yé selecionado das seguintes porções:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que Y30 e Y31 são selecionados de
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
onde u é um número de 0 a 6;
X é selecionado de O, NR15, NC(0)R16, S, S(O) e S02;
G é NH ou O; e
R15, R16, R17, R18, R19, Ti, T2, T3 e T4 podem ser iguais ou diferentes, cadasendo independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila,heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalqui-la, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, ou alternati-vamente, R17 e R18 são conectados um a outro para formar uma cicloalquilaou heterociclicla de três a oito membros;
em que cada das referidas alquila, ariia, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substi-tuída com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hi-dróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XII:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Fórmula XII
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:
R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;
A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo; ou A e M são conectadosum a outro de modo que a porção:
<formula>formula see original document page 38</formula>
mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;
EéC(H)ouC(R);
L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;
R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR' são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cla de quatro a oito membros;
e Y é selecionado das seguintes porções:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que G é NH ou O; e R15, R16, R17, R18,e R19 podem ser iguais ou diferen-tes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em H,alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila,cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, oualternativamente, (i) ou R15 e R16 são conectados um a outro para formaruma estrutura cíclica de quatro a oito membros, ou R15 e R19 são conectadosum a outro para formar uma estrutura cíclica de quatro a oito membros, e (ii)igual e independentemente, R17 e R18 são conectados um a outro para for-mar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcional e independentemente substituídacom uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hidróxi,alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, al-quilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,alquila, arila, heteroarila, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Fórmula XIII
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:
R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;
A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo; ou A e M são conectadosum a outro (em outras palavras, A-E-L-M tomados juntos) de modo que aporção:
<formula>formula see original document page 39</formula>
mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;
E é C(H) ou C(R);
L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;
R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR' são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cla de quatro a oito membros;
e Y é selecionado das seguintes porções:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que G é.NH ou O, e R15, R16, R17, R18, R19 e R20 podem ser iguais ou di-ferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindoem H, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 heteroal-quenila, C2-C10 alquinila, C2-C10 heteroalquinila, C3-c8 cicloalquila, C3-C8 he-terociclila, arila, heteroarila, ou alternativamente: (i) ou R15 e R16 podem serconectados um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla dequatro a oito membros, ou R15 e R19 são conectados um a outro para formaruma cicloalquila ou heterociclila de cinco a oito membros, ou R15 e R20 sãoconectados um a outro para formar uma cicloalquila ou heterociclila de cincoa oito membros, e (ii) igualmente, independentemente, R17 e R18 são conec-tados um a outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oitomembros,
em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substi-tuída com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hi-dróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniló-xi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XIV:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Fórmula XIV
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;
A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo;
ou A e M são conectados um a outro de modo que a porção:
<formula>formula see original document page 41</formula>
mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;
E é C(H) ou C(R);
L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;
R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alque-nila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, heterociclila, arila,arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, ou alternativamente R e R' emNRR1 são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cla de quatro a oito membros;
e Y é selecionado das seguintes porções:
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que G é NH ou O; e R15, R16, R17 e R18 podem ser iguais ou diferentes,cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em H,alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila,cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila, ou alternativamente, (i) R15 eR16 são conectados um ao outro para formar uma estrutura cíclica de quatroa oito membros, e (ii) igual e independentemente R17 e R18 são conectadosum a outro para formar uma cicloalquila ou heterociclila de três a oito membros;
em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcional e independentemente substituídacom uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hidróxi,alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, al-quilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,alquila, arila, heteroarila, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 43</formula>
Fórmula XV
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, cicloalquil-, arilal-quil-, e heteroarilalquila;
E e J podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado do grupo consistindo em R, OR, NHR, NRR7, SR, halo, e S(02)R, ouE e J podem ser diretamente conectados um ao outro para formar ou umacicloalquila de três a oito membros, ou uma porção de heterociclila de três aoito membros;
Z é N(H), N(R), ou O, com a condição de que quando Z for O, G esteja pre-sente ou ausente e se G estiver presente com Z sendo O, então G sejaC(=0);
G pode estar presente ou ausente, e se G estiver presente, G seja C(=0) ouS(02), e quando G estiver ausente, Z seja diretamente conectado a Y;Y é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 44</formula>
R, R7, R2, R3, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alqui-nil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-,(heterociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-, em que cada das referidasheteroalquila, heteroarila e heterociclila independentemente tem uma a seisátomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo;em que cada das referidas porções de alquila, heteroalquila, alquenila, al-quinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila pode ser não-substituídaou opcionalmente independentemente substituída com uma ou mais porçõesselecionadas do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, aral-quila, cicloalquila, heterociclila, halo, hidróxi, tio, alcóxi, arilóxi, alquiltio, arilti-o, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído,ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonil uréia, hidrazida, e hidro-xamato.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XVI:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Fórmula XVI
_ou um_sal, solvato_QU-éster-farmaceuticamente aceitável.deste; em que:
R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila, ou alternativamente R9 e R10 emNR9R10 são conectados um a outro de modo que NR9R10 forme uma hetero-ciclicla de quatro a oito membros, e igual, independente e alternativamenteR9 e R10 em CHR9R10 são conectados um a outro de modo que CHR9R10forme uma cicloalquila de quatro a oito membros;
R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alquenila, hete-roalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalqui-la, heteroarila, e heteroarilalquila;
Y é selecionado das seguintes porções:
em que G é NH ou O; e R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 e R25podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila,alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroari-la, e heteroarilalquila, ou alternativamente (i) R17 e R18 são independente-mente conectados um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterocicliclade três a oito membros; (ii) igualmente independentemente R15 e R19 sãoconectados um a outro para formar uma heterociclicla de quatro a oito mem-bros; (iii) igual e independentemente R15 e R16 são conectados um a outropara formar uma heterociclicla de quatro a oito membros; (iv) igual e inde-pendentemente R15 e R20 são conectados um a outro para formar uma hete-rociclicla de quatro a oito membros; (v) igual e independentemente R22 e R23são conectados um a outro para formar uma cicloalquila de três a oito mem-bros ou uma heterociclicla de quatro a oito membros; e (vi) igual e indepen-dentemente R24 e R25 são conectados um a outro para formar uma cicloal-quila de três a oito membros ou uma heterociclicla de quatro a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcional e independentemente substituídacom uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em hidroxi,alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, al-quilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XVII:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Fórmula XVII
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;
A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo; ou A e M são conectadosum a outro de modo que a porção:
<formula>formula see original document page 48</formula>
mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;
E é C(H) ou C(R);
L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;
R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR' são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cla de quatro a oito membros;
Y é selecionado das seguintes porções:
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde u é um número de 0 a 1;
X é selecionado de O, NR15, NC(0)R16, S, S(O) e S02;
G é NH ou O; e
R15, R16, R17, R18, R19, Ti, T2, e T3 podem ser iguais ou diferentes, cada sen-do independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, he-teroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila,heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, ou alternativa-mente, R17 e R18 são conectados um a outro para formar uma cicloalquila ouheterociclicla de três a oito membros;
em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-em que Y é selecionado declila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substi-tuída com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hi-dróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmulaXVIII:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Fórmula XVIII
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:R8 é selecionado do grupo consistindo em alquil-, aril-, heteroalquil-, heteroa-ril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil-, heteroarilalquil-, e heterociclilalquila;R9 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, alquinila,arila e cicloalquila;
A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(02)R, e halo; ou A e M são conec-tados um a outro (em outras palavras, A-E-L-M tomados juntos) de modoque a porção:
<formula>formula see original document page 49</formula>
mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, cin-co, seis, sete ou oito membros, uma heterociclicla de quatro a oito membros,uma arila de seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez mem-bros;E é C(H) ou C(R);
L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;
ReR' podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-,heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heteroci-clil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emN(RR') são conectados um a outro de modo que N(RR') forme uma heteroci-clicla de quatro a oito membros;
R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alquenila, hete-roalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, cicloalquila espiro-ligada,heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila;
Y é selecionado das seguintes porções:
<formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
em que G é NH ou O; e R15, R16, R17, R18, R19 e R20 podem ser iguais ou di-ferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroal-quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilal-quila, ou alternativamente (i) R17 e R18 são independentemente conectadosum ao outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oitomembros; (ii) igual e independentemente R15 e R19 são conectados um aoutro para formar uma heterociclicla de quatro a oito membros; (iii) igualmen-te independentemente R15 e R16 são conectados um a outro para formaruma heterociclicla de quatro a oito membros; e (iv) igual e independente-mente R15 e R20 são conectados um a outro para formar uma heterocicliclade quatro a oito membros;
em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilaespiro-ligada, e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente in-dependentemente substituída com uma ou mais porções selecionadas dogrupo consistindo em hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, ami-do, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila,alquenila, arila, heteroarila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi,carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído,arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XIX:
<formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula>
em que:
Z é selecionado do grupo consistindo em uma porção de heterociclila,N(H)(alquila), -N(alquila)2, -N(H)(cicloalquila), -N(cicloalquila)2, -N(H)(arila, -N(arila)2, -N(H)(heterociclila), -N(heterociclila)2, -N(H)(heteroarila), e -N(heteroarila)2;
R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila, ou alternativamente R9 e R10 em
NR9R10 são conectados um a outro de modo que NR9R10 forme uma hetero-ciclicla de quatro a oito membros, e igualmente independentemente alterna-tivamente R9 e R10 em CHR9R10 são conectados um a outro de modo queCHR9R10 forme uma cicloalquila de quatro a oito membros;
R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alquenila, hete-roalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalqui-la, heteroarila, e heteroarilalquila;
Y é selecionado das seguintes porções:
<formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula>
em que G é NH ou O; e R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, hetero-alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroari-lalquila, ou alternativamente (i) R17 e R18 são independentemente conecta-dos um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oitomembros; (ii) igual e independentemente R15 e R19 são conectados um aoutro para formar uma heterociclicla de quatro a oito membros; (iii) igual eindependentemente R15 e R16 são conectados um a outro para formar umaheterociclicla de quatro a oito membros; e (iv) igual e independentementepis e p2o sg0 conectacjos um a outro para formar uma heterociclicla de qua-tro a oito membros;
em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcional e independentemente substituídacom uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em hidróxi,alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, al-quilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XX
<formula>formula see original document page 54</formula>
Fórmula XX
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que: a é0 ou 1; b é 0 ou 1; Y é H ou C-i-6 alquila;
B é H, um derivado de acila de fórmula R7-C(0)- ou uma sulfonila de fórmulaR7-S02 em que
R7 é (i) Cm o alquila opcionalmente substituído com carboxila, C1-6 alcanoiló-xi ou C1-6 alcóxi;
(ii) C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído com carboxila, (C1-6alcóxi)carbonila ou fenilmetoxicarbonila;
(iii) C6 ou C10 arila ou C7-16 aralquila opcionalmente substituído comC1-6 alquila, hidróxi, ou amino opcionalmente substituído com Ci-6 alquila; ou
(iv) Het opcionalmente substituído com Ci-6 alquila, hidróxi, aminoopcionalmente substituído com C1-6 alquila, ou amido opcionalmente substi-tuído com C1-6 alquila;
R6, quando presente, é C1-6 alquila substituída com carboxila;
R5, quando presente, é Ci.6 alquila opcionalmente substituída com carboxila;
R4 é C1-10 alquila, C3-7 cicloalquila ou C4-10 (alquilcicloalquila);
R3 é C1.10 alquila, C3-7 cicloalquila ou C4-10 (alquilcicloalquila);
R2 é CH2-R20, NH-R20, O-R20 ou S-R20, em que R20 é uma C3-7 cicloalquilasaturada ou insaturada ou C4-10 (alquil cicloalquila) sendo opcionalmentemono-, di- ou trissubstituído com R21, ou R20 é uma Ce ou C10 arila ou C7-16aralquila opcionalmente mono-, di- ou tri- substituída com R21,ou R20 é Het ou (alquila inferior)-Het opcionalmente mono-, di- ou tri- substi-tuído com R21,
em que cada R21 é independentemente C1-6 alquila; Ci-6alcóxi; amino opcio-nalmente mono- ou dissubstituído com C1.6 alquila; sulfonila; NO2; OH; SH;halo; haloalquila; amido opcionalmente monossubstituído com C1-6 alquila,C6 ou C10 arila, C7-16 aralquila, Het ou (alquila inferior)-Het; carboxila; carbó-xi(alquila inferior); C6 ou C10 arila, C7-16 aralquila ou Het, a referida arila, aral-quila ou Het sendo opcionalmente substituído com R22;em que R22 é Ci-6alquila; C1.6 alcóxi; amino opcionalmente mono- ou di-substituído com Ci-6 alquila; sulfonila; N02; OH; SH; halo; haloalquila; carbo-xila; amida ou (alquila inferior)amida;
Ri é C1.6 alquila ou C2-6 alquenila opcionalmente substituída com halogênio;
e
W é hidróxi ou um amino N-substituído.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmulaFórmula XXI
<formula>formula see original document page 55</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que:B é H, um C6 ou C10 arila, C7-16 aralquila; Het ou (alquila inferior)- Het, todosos quais opcionalmente substituídos com Ci-6 alquila; C1-6 alcóxi; C-i-6 alca-noíla; hidróxi; hidroxialquila; halo; haloalquila; nitro; ciano; cianoalquila; ami-no opcionalmente substituído com C1-6 alquila; amido; ou (alquila inferi-or)amida;
ou B é um derivado de acila de fórmula R4-C(0)-; uma carboxila de fórmulaR4-0-C(0)-; uma amida de fórmula R4-N(R5)-C(0)-; uma tioamida de fórmulaR4-N(R5)-C(S)-; ou uma sulfonila de fórmula R4-S02 em queR4 é (i) Cmo alquila opcionalmente substituída com carboxila, C1-6 alcanoíla,hidróxi, C1.6 alcóxi, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1.6alquila, amido, ou (alquila inferior) amida;
(ii) C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalcóxi, ou C4-10 alquilcicloalquila, todos opcio-nalmente substituídos com hidróxi, carboxila, (C1-6 alcóxi)carbonila, aminoopcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-6 alquila, amido, ou (alquilainferior)amida;
(iii) amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com Ci,6 alquila; amido;ou (alquila inferior)amida;
(iv) C6 ou C10 arila ou C7-16 aralquila, todas opcionalmente substituídas comC1- 6 alquila, hidróxi, amido, (alquila inferior)amida, ou amino opcionalmentemono- ou di- substituído com Ci-6 alquila; ou
(v) Het ou (alquila inferior)-Het, ambos opcionalmente substituídos com C1-6alquila, hidróxi, amido, (alquila inferior) amida, ou amino opcionalmente mo-no- ou dissubstituído com C1-6 alquila;
R5 é H ou C1-6 alquila;
com a condição de que quando FU for uma amida ou uma tioamida, R4 nãoseja (ii) um cicloalcóxi;
Y é H ou C1-6 alquila;
R3 é C1-8 alquila, C3-7 cicloalquila, ou C4-10 alquilcicloalquila, todos opcional-mente substituídos com hidróxi, Ci.6 alcóxi, C1-6 tioalquila, amido, (alquilainferior)amido, C6 ou C10 arila, ou C7-16 aralquila;
R2 é CH2-R20, NH-R20, O-R20 ou S-R20, em que R2o é uma C4-10 (alquilcicloal-quila) ou C3.7 cicloalquila saturada ou insaturada, todos aos quais sendo op-cionalmente mono-, di- ou tri- substituídas com R21, ou R2o é um C6 ou C10arila ou C7-14 aralquila, todas opcionalmente mono-, di- ou trissubstituídascom R21,
ou R20 é Het ou (alquila inferior)-Het, ambos opcionalmente mono-, di- ou tri-substituídos com R21,
em que cada R21 é independentemente Ci-6 alquila; Ci-6 alcóxi; tioalquila in-ferior; sulfonila; N02; OH; SH; halo; haloalquila; amino opcionalmente mono-ou di- substituído com Ci-6 alquila, C6 ou C10 arila, C7.14 aralquila, Het ou (al-quila inferior)-Het; amido opcionalmente monossubstituído com Ci-6 alquila,ou C10 arila, C7.u aralquila, Het ou (alquila inferior)-Het; carboxila; carbó-xi(alquila inferior); C6 ou C10 arila, C7.14 aralquila ou Het, a referida arila, aral-quila ou Het sendo opcionalmente substituída com R22;em que R22 é Ci-6 alquila; C3-7 cicloalquila; Ci-6 alcóxi; amino opcionalmentemono- ou dissubstituído com Ci-6 alquila; sulfonila; (alquila inferior)sulfonila;N02; OH; SH; halo; haloalquila; carboxila; amida; (alquila inferior)amida; ouHet opcionalmente substituído com Ci-6 alquila;
R1 é H; C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C2.6 alquenila, ou C2.6 alquinila, todasopcionalmente substituídas com halogênio.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XXII
<formula>formula see original document page 57</formula>
Fórmula XXII
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em queWéCHouN,
R21 é H, halo, Ci-6 alquila, C3.6 cicloalquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, C3.6cicloalcóxi, hidróxi, ou N(R23)2, em que cada R23 e independentemente H, Ci-6alquila ou C3.6 cicloalquila;
R22é H, halo, Ci-6 alquila, C3.6 cicloalquila, die haloalquila, Ci^ tioalquila, Ci-6 alcóxi, C3-6 cicloalcóxi, C2.7 alcoxialquila, C3-6 cicloalquila, Ce ou 10 arila ouHet, em que Het é um heterociclo saturado ou insaturado de cinco, seis, ousete membros contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de ni-trogênio, oxigênio e enxofre;
a referida cicloalquila, arila ou Het sendo substituída com R24, em que R24 éH, halo, C-i-6 alquila, C3.6 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, C3-6 cicloalcóxi, N02,N(R25)2, NH-C(0)-R25 ou NH-C(0)-NH-R25, em que cada R25 é independen-temente: H, C1-6 alquila ou C3.6 cicloalquila;ou R é NH-C(0)-OR 6 em que R é Ci-6 alquila ou C3.6 cicloalquila;R3 é hidróxi, NH2f ou um grupo de fórmula -NH-R31, em que R31 é C6ou 10arila, heteroarila, -C(0)-R32, -C(0)-NHR32 ou -C(0)-OR32, em que R32 é d-ealquila ou C3-6 cicloalquila;
D é uma cadeia de alquileno saturada ou insaturada de 5 a 10 átomos op-cionalmente contendo um a três heteroátomos independentemente selecio-nados de: O, S, ou N-R41, em que R41 é H, Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou -C(0)-R42, em que R42 é Ci-6 alquila, C3.6 cicloalquila ou C6 ou 10 arila; R4 é Hou de um a três substituintes em qualquer átomo de carbono da referida ca-deia D, o referido substituinte independentemente selecionado do grupoconsistindo em: Ci.6 alquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, hidróxi, halo, amino,oxo, tio e C1-6 tioalquila, e
A é uma amida de fórmula -C(0)-NH-R 5' em que R 5 é selecionado do grupoconsistindo em: Ci-8 alquila, C3-6 cicloalquila, Ceou 10 arila e C7-16 aralquila;ou A é um ácido carboxílico.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XXIII
<formula>formula see original document page 58</formula>
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste; em que:
R° é uma ligação ou difluorometileno;
R1 é hidrogênio, grupo alifático opcionalmente substituído, grupo cíclico op-cionalmente substituído ou grupo aromático opcionalmente substituído;
R2 e R9 são cada independentemente grupo alifático opcionalmente substitu-ído, grupo cíclico opcionalmente substituído ou grupo aromático opcional-mente substituído;
R3, R5 e R7 são cada independentemente:
(1, 1 - ou 1,2-)cicloalquileno opcionalmente substituído; ou
(1,1- ou 1,2-) heterociclileno opcionalmente substituído; oumetileno ou etileno), substituído com um substituinte selecionado do grupoconsistindo em um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo cícli-co opcionalmente substituído ou um grupo aromático opcionalmente substi-tuído, e em que o metileno ou etileno é também opcionalmente substituídocom um substituinte de grupo alifatico; ou;
R4, R6, R8 e R10 são cada independentemente hidrogênio ou grupo alifaticoopcionalmente substituído;
<formula>formula see original document page 59</formula>
é azaheterociclila monocíclica substituída ou azaheterociclila multicíclica op-cionalmente substituída, ou azaheterociclonila multicíclica opcionalmentesubstituída em que a insaturação está no anel distai ao anel transportando aporção de R9-L-(N(R8)-R7-C(0)-)nN(R6)-R5-C(0)-N e ao qual a porção de -C(0)-N(R4)-R3-C(0)C(0)NR2R1 é ligada; L é -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(0)2-, ou - NR10S(0)2-; e n é 0 ou 1,
contanto que
quando
<formula>formula see original document page 59</formula>
substituído, então L seja -OC(O)- e R seja alifatico opcionalmente substituí-do; ou pelo menos um de R3, R5 e R7 seja etileno, substituído com um subs-tituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alifatico opcionalmen-te substituído, um grupo cíclico opcionalmente substituído ou um grupo aro-mático opcionalmente substituído e em que o etileno seja também opcional-mente substituído com um substituinte de grupo alifatico; ou R4 seja alifaticoopcionalmente substituído.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XXIV
<formula>formula see original document page 59</formula>
Fórmula XXIVou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que: Wé:
<formula>formula see original document page 60</formula>
m é 0 ou 1;
cada R1 é hidróxi, alcóxi, ou arilóxi, ou cada R1 é um átomo de oxigênio ejuntamente com o boro, ao qual eles são cada ligados, formam um anel de 5a 7 membros, em que os átomos de anel são carbono, nitrogênio, ou oxigê-nio;
cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, arila, aralquila,aralquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicioalquenila, cicloalquenilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, ou heteroa-ralquila, ou dois grupos R2, que são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio,formam juntamente com aquele átomo de nitrogênio, um sistema de anelheterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros; em que qualquer átomo de car-bono R2 é opcionalmente substituído com J;
J é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi,heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, ceto, hidróxi, amino, alquila-mino, alcanoilamino, aroílamino, aralcanoilamino, carbóxi, carboxialquila,carboxamidoalquila, halo, ciano, nitro, formila, acila, sulfonila, ou sulfonamidoe é opcionalmente substituído com 1 -3 grupos J1;
J1 é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, ceto,hidróxi, amino, alcanoilamino, aroílamino, carbóxi, carboxialquila, carboxa-midoaikila, halo, ciano, nitro, formila, sulfonila, ou sulfonamido;L é alquila, alquenila, ou alquinila, em que qualquer hidrogênio é opcional-mente substituído com halogênio, e em que qualquer átomo de hidrogênio
ou halogênio ligado a qualquer átomo de carbono terminal é opcionalmentesubstituído com sulfidrila ou hidróxi;
A1 é uma ligação;R4 é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e é opcional-mente substituído com 1 - 3 grupos J;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, arila, aralqui-la, aralquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, heterociclila, he-terociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila, e é opcionalmente substituídocom grupos 1 - 3 J;
X é uma ligação, -C(H)(R7)-, -O-, - S-, ou -N(R8)-;
R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilal-quila, heteroarila, ou heteroaralquila, e é opcionalmente substituído com 1 - 3grupos J;
R8 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroaralquila, aralcanoíla, heterociclanoíla, heteroaralcanoíla, -C(0)R14, -S02R14, ou carboxamido, e é opcionalmente substituído com 1 - 3grupos J; ou R8 e Z, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados,formam um nitrogênio contendo sistema de anel mono- ou bicíclico opcio-nalmente substituído com 1 - 3 grupos J;
R14 é alquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ouheteroaralquila;
Y é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, -C(0)C(0)-, - S(O)-, -S(0)2-, ou -S(0)(NR7)-,em que R7 é como definido acima;
Z é alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete-rociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, -OR2, ou -N(R2)2, em que qualquerátomo de carbono é opcionalmente substituído com J, em que R2 é comodefinido acima;
A2 é uma ligação ou
<formula>formula see original document page 61</formula>
R9 é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e é opcional-mente substituído com 1 - 3 grupos J;
M é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, ou heteroaralquila, opcionalmente substituído por 1 - 3 grupos J, emque qualquer átomo de carbono de alquila pode ser substituído por um hete-roátomo;
V é uma ligação, -CH2-, -C(H)(R11)-, -O-, -S-, ou -N(R11)-.'R11 é hidrogênio ou C1-3 alquila;
K é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2-, ou -S(0)(NR11)-, em queR11 é como definido acima;
T é -R12, -alquil-R12, -alquenil-R12, - alquinil-R12, -OR12, -N(R12)2, -C(0)R12, -C(=NOalquil)R12, ou
R12 é hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquilideni-la, ou heterocicloalquilidenila, e é opcionalmente substituído com 1 - 3 gru-pos J, ou um primeiro R12 e um segundo R12, juntamente com o nitrogênioao qual eles são ligados, formam um sistema de anel mono- ou bicíclico op-cionalmente substituído por 1 -3 grupos J;
R10 é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, fieterociclila, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e é opcio-nalmente substituído com 1-3 grupos J de hidrogênios;R15 é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e é opcio-nalmente substituído com 1 - 3 grupos J; e
R16 é hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclila.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula XXV
<formula>formula see original document page 62</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste;
em que
E representa CHO ou B(OH)2;
R1 representa alquila inferior, halo- alquila inferior, ciano- alquila inferior, al-quiltio inferior - alquila inferior, aril- alquiltio inferior - alquila inferior, aril- al-quila inferior, heteroaril- alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior;
R2 representa alquila inferior, hidróxi- alquila inferior, carbóxi- alquila inferior,aril- alquila inferior, aminocarbonil- alquila inferior ou cicloalquila inferior -alquila inferior; e
R3 representa hidrogênio ou alquila inferior;
ou R2 e R3 juntos representam di- ou trimetileno opcionalmente substituídopor hidróxi;
R4 representa alquila inferior, hidróxi- alquila inferior, cicloalquila inferior -alquila inferior, carbóxi- alquila inferior, aril- alquila inferior, alquiltio inferior -alquila inferior, ciano- alquiltio inferior - alquila inferior, aril- alquiltio inferior -alquila inferior, alquenila inferior, arila ou cicloalquila inferior;
R5 representa alquila inferior, hidróxi- alquila inferior, alquiltio inferior - alquilainferior, aril- alquila inferior, aril- alquiltio inferior - alquila inferior, ciano- al-quiltio inferior - alquila inferior ou cicloalquila inferior;
R6 representa hidrogênio ou alquila inferior;
R7 representa alquila inferior, hidróxi- alquila inferior, carbóxi- alquila inferior,aril- alquila inferior, cicloalquila inferior - alquila inferior ou cicloalquila inferior;
R8 representa alquila inferior, hidróxi- alquila inferior, carbóxi- alquila inferiorou aril- alquila inferior; e
R9 representa alquilcarbonila inferior, carbóxi- alquilcarbonila inferior, arilcar-bonila, alquilsulfonila inferior, arilsulfonila, alcoxicarbonila inferior ou aril- al-coxicarbonila inferior.
Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmulaXXVI
<formula>formula see original document page 63</formula>
Fórmula XXV
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que
B é um derivado de acila de fórmula Rn-C(O)- em que Rn é C1-10 alquilaopcionalmente substituído com carboxila; ou Rn é C6 ou C10 arila ou C7-16aralquila opcionalmente substituída com um C1-6 alquila;a é O ou 1;
Re, quando presente, é carbóxi(inferior)alquila;
b é 0 ou 1;
R5, quando presente, é Ci-6alquila, ou carbóxi(inferior)alquila;
Y é H ou Ci.6alquila;
FU é Ci-io alquila; C3-10 cicloalquila;
R3 é C1-10 alquila; C3-10 cicloalquila;
W é um grupo de fórmula:
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que R2 é C-mo alquila ou C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído comcarboxila; Ce ou C10 arila; ou C7-16 aralquila; ou
W é um grupo de fórmula:
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que X é CH ou N; e
R21 é C3.4 alquileno que liga X para formar um anel de 5 ou 6 membros, oreferido anel opcionalmente substituído com OH; SH; NH2; carboxila; R12;OR12, SR12, NHR12 ou NR12R12' em que R12 e R12' são independentemente:C3-16 alquila cíclica ou Ci-i6 alquila acíclica ou C3-16 alquenila cíclica ou C2-16alquenila acíclica, a referida alquila ou alquenila opcionalmente substituídacom NH2, OH, SH, halo, ou carboxila; a referida alquila ou alquenila opcio-nalmente contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independen-temente do grupo consistindo em: O, S, e N; ou
R12 e Ri2* são independentemente Cô ou C10 arila ou C7-16 aralquila opcio-nalmente substituída com C1-6 alquila, NH2, OH, SH, halo, carboxila ou car-bóxi(inferior)alquila; a referida arila ou aralquila opcionalmente contendo pelomenos um heteroátomo selecionado independentemente do grupo consistin-do em: O, S, e N;
a referida alquila cíclica, alquenila cíclica, arila ou aralquila sendo opcional-mente fundida com um segundo anel de 5, 6 ou 7 membros para formar umsistema cíclico ou heterociclo, o referido segundo anel sendo opcionalmentesubstituído com NH2. OH, SH, halo, carboxila ou carbóxi(inferior)alquila; C6ou C10 arila, ou heterociclo; o referido segundo anel opcionalmente contendopelo menos um heteroatomo selecionado independentemente do grupo con-sistindo em: O, S, e N;
Q é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que Z é CH ou N;
XéOouS;
Ri é H, Ci-6 alquila ou Ci-6 alquenila ambas opcionalmente substituídas comtio ou halo;
e
quando Zé CH, então R13 é H; CF3; CF2CF3; CH2-Ri4; CH(F)-R14; CF2-R14;
NRi4Ri4'; S-Ri4; ou CO-NH-R14 em que RM e RW são independentementehidrogênio, C3-10 alquila cíclica ou Ci-10 alquila acíclica ou C3-10 alquenila cí-clica ou C2.io alquenila acíclica, a referida alquila ou alquenila opcionalmentesubstituída com NH2, OH, SH, halo ou carboxila; a referida alquila ou alque-nila opcionalmente contendo pelo menos um heteroatomo selecionado inde-pendentemente do grupo consistindo em: O, S, e N; ou
R14 e RiV são independentemente C6 ou C10 arila ou C7-16 aralquila opcio-nalmente substituída com Ci-6 alquila, NH2, OH, SH, halo, carboxila ou car-bóxi(inferior)alquila ou substituído com um outro C3-7 cicloalquila, Cô ou C10arila, ou heterociclo; a referida arila ou aralquila opcionalmente contendopelo menos um heteroatomo selecionado independentemente do grupo con-sistindo em: O, S, e N;
a referida alquila cíclica, alquenila cíclica, arila ou aralquila sendo opcional-mente fundida com um segundo anel de 5, 6 ou 7 membros para formar umsistema cíclico ou heterociclo, o referido segundo anel sendo opcionalmentesubstituído com NH2, OH, SH, halo, carboxila ou carbóxi(inferior)alquila ousubstituído com um outro C3-7 cicloalquila, C6 ou C10 arila, ou heterociclo; oreferido segundo anel opcionalmente contendo pelo menos um heteroatomoselecionado independentemente do grupo consistindo em: O, S, e N;ou R14 e RiV são independentemente Ci-4 alquila que quando unidos junta-mente com N formam um anel contendo nitrogênio de 3 a 6 membros que éopcionalmente fundido com um outro C3-7 cicloalquila, ou C10 arila ou he-terociclo;
com a condição de que quando Z for CH, então R13 não seja um a-aminoácido ou um éster deste;
quando Z é N, então R13 é H; carbóxi; C1-6 alquila opcionalmente substituídocom carbóxi; CH2-Ru; CHR14R14'; CH(F)-R14; O-R14; NR14R14' ou S-R14 emque Ri4 e Ri4' são como definidos acima; ou
Q é um grupo fosfonato da fórmula:
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que R15 e R16 são independentemente C6-20 arilóxi; e Ri é como definidoacima.
Na estrutura mostrada acima do composto de Fórmula XXVI, ostermos P6, P5, P4, P3, P2 e P1 denotam as respectivas porções de aminoá-cido como é convencionalmente conhecido por aqueles versados na técnica.Desse modo, a estrutura real do composto de fórmula XXVI é:
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em outra modalidade, o composto é selecionado do grupo con-sistindo em:
<formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
O tensoativo nas formulações farmacêuticas da presente inven-ção realça a umectação dos presentes compostos por sistemas aquosos(como em um mamífero) e melhora a taxa de dissolução dos compostos pa-ra tornar uma maior quantidade do composto disponível para absorção doque é disponível em uma formulação dos presentes compostos que não in-clui um tensoativo. Qualquer tensoativo farmaceuticamente aceitável quemelhora a umectação dos presentes compostos pode ser usado. Exemplosnão limitantes de tensoativos adequados incluem lauril sulfato de sódio, áci-do esteárico, monoetanolamina, docusato sódico, ésteres de ácido graxo desorbitano, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, álcoois alifá-ticos etoxilados, monocaprilato de propileno glicol, monoestearato de glice-rol, triglicerídeos de cadeia média, éteres de alquila de polioxietileno, e este-aratos de polioxietileno. Tensoativos adequados adicionais são descritosposteriormente.
As formulações farmacêuticas da presente invenção podem serusadas no tratamento de HCV e outras doenças/distúrbios, incluindo aquelesassociados com atividade de catepsina e/ou inibição da atividade de catep-sina em um indivíduo. Um exemplo de tais distúrbios é doenças proliferati-vas, tais como câncer, doenças auto-imunes, doenças virais, doenças fúngi-cas, distúrbios neurológicos/neurodegenerativos, artrite, inflamação, antipro-liferativa (por exemplo, retinopatia ocular), neuronal, alopécia e doença car-diovascular. Muitas destas doenças e distúrbios são listadas em U.S.6,413,974, a descrição do qual é incorporada aqui.
Outro exemplo de uma doença que pode ser tratada empregan-do-se as formulações farmacêuticas da presente invenção é uma doençainflamatória, tal como rejeição de transplante de órgão, doença enxerto ver-sus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória,dermatite atópica, psoríase, asma, alergias, esclerose múltipla, erupçõesmedicamentosas fixas, respostas de hipersensibilidade do tipo retardadacutânea, lepra tuberculóide, diabetes tipo I, e meningite viral. Outro exemplode uma doença que pode ser tratada empregando-se as formulações farma-cêuticas da presente invenção é uma doença cardiovascular. Outro exemplode uma doença que pode ser tratada empregando-se as formulações farma-cêuticas da presente invenção é uma doença do sistema nervoso central, talcomo depressão, doença da função cognitiva, doença neurodegenerativa talcomo doença de Parkinson, demência senil tal como doença de Alzheimer, epsicose de origem orgânica.
Outros exemplos de doenças que podem ser tratadas empre-gando-se as formulações farmacêuticas da presente invenção são doençascaracterizadas por perda óssea, tal como osteoporose; doenças gengivais,tais como gengivite e periodontite; e doenças caracterizadas por degradaçãode matriz ou cartilagem excessiva, tal como osteoartrite e artrite reumatóide.
De outra maneira nos exemplos de operação, ou onde de outromodo indicado, todos os números que expressam quantidades de ingredien-tes, condições de reação, e assim por diante usados no relatório descritivo ereivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos osexemplos pelo termo "cerca de".
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção fornece formulações farmacêuticas com-preendendo pelo menos um (um ou mais) composto de Fórmulas l-XXVI epelo menos um tensoativo. Tais formulações podem ser úteis para inibiçãode HCV protease e/ou atividade de captesina e têm boas características dedissolução para facilitar a absorção dos compostos de Fórmulas l-XXVI.
Compostos adequados de fórmula I são descritos em PublicaçãoInternacional de PCT WO03/062265 publicada em 31 de Julho de 2003. E-xemplos não limitantes de certos compostos descritos nesta publicação in-cluem:
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Em uma modalidade, o inibidor de HCV protease é selecionadodo grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 103</formula>
Fórmula Ia
e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
O composto de fórmula Ia foi recentemente separado em seusisômero/diastereômeros de Fórmulas Ib e Ic. Em uma modalidade, o inibidorde HCV protease é selecionado do grupo consistindo no composto de fórmu-la Ic e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes como um po-tente inibidor de HCV NS3 serina protease.
<formula>formula see original document page 103</formula>
Fórmula Ic
O nome químico do composto de fórmula Ic é (1R,2S,5S)-N-[(1 S)-3-amino-1 -(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2S)-2-[[[(1,1 -dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
Processos para preparação de compostos de fórmula I são des-critos em Publicação de Patente dos Estados Unidos Ne 2005/0059648,2005/0020689 e 2005/0059800, incorporada por referência aqui.
Exemplos não limitantes de compostos adequados de fórmula IIe métodos de preparação dos mesmos são descritos em WO02/08256 e emPatente dos Estados Unidos N9 6.800.434, em col. 5 até col. 247, incorpora-da aqui por referência.
Exemplos não limitantes de compostos adequados de fórmula IIIe métodos de preparação dos mesmos são descritos em Publicação de Pa-tente Internacional WO02/08187 e em Publicação de Patente dos EstadosUnidos 2002/0160962 na página 3, parágrafo 22 até página 132, incorporadaaqui por referência.
Exemplos não limitantes de compostos adequados de fórmula IVe métodos de preparação dos mesmos são descritos em Publicação de Pa-tente Internacional WO03/062228 e em Publicação de Patente dos EstadosUnidos 2003/0207861 na página 3, parágrafo 25 até página 26, incorporadaaqui por referência.
Exemplos não limitantes de compostos adequados de fórmula Ve métodos de preparação dos mesmos são descritos em Pedido de Patentedos Estados Unidos NQ 10/948,367 depositado em 23 de Setembro de 2004,e a preparação dos compostos são detalhados na seção experimental destepedido mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de compostos adequados de fórmula VIe métodos de preparação dos mesmos são descritos em Publicação de Pa-tente dos Estados Unidos N- de Série 2005/0085425 na página 3, parágrafo0023 até página 139, incorporada aqui por referência.
Compostos de fórmula VII-IX são descritos em Pedido de Paten-te dos Estados Unidos Ne de Série 10/993.394 depositado em 19 de No-vembro de 2004, e a preparação dos compostos são detalhados na seçãoexperimental deste pedido de patente mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos de fórmula VIIdescritos em Pedido de Patente dos Estados Unidos Ne de Série 10/993.394são:<formula>formula see original document page 105</formula><formula>formula see original document page 106</formula><formula>formula see original document page 107</formula><formula>formula see original document page 108</formula><formula>formula see original document page 109</formula><formula>formula see original document page 110</formula><formula>formula see original document page 111</formula><formula>formula see original document page 112</formula><formula>formula see original document page 113</formula><formula>formula see original document page 114</formula><formula>formula see original document page 115</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Exemplos não limitantes de certos compostos de fórmula VIIIdescritos em Pedido de Patente dos Estados Unidos N9 de Série 10/993.394são:
<formula>formula see original document page 115</formula><formula>formula see original document page 116</formula><formula>formula see original document page 117</formula><formula>formula see original document page 118</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Exemplos não limitantes de certos compostos de fórmula IXdescritos em Pedido de Patente dos Estados Unidos Ne de Série 10/993.394são:
<formula>formula see original document page 118</formula><formula>formula see original document page 119</formula><formula>formula see original document page 120</formula><formula>formula see original document page 121</formula><formula>formula see original document page 122</formula><formula>formula see original document page 123</formula><formula>formula see original document page 124</formula><formula>formula see original document page 125</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula X são descritos em Pedido de Patentedos Estados Unidos Ne de Série 11/065.572 depositado em 24 de Fevereirode 2005 e a preparação dos compostos é detalhada na seção experimentaldeste pedido de patente mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente dos Estados Unidos Nô de Série 11/065.572 depositado 24de Fevereiro de 2005 são:
<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><formula>formula see original document page 127</formula><table>table see original document page 128</column></row><table><formula>formula see original document page 129</formula><formula>formula see original document page 130</formula><table>table see original document page 131</column></row><table><formula>formula see original document page 132</formula><table>table see original document page 133</column></row><table><formula>formula see original document page 134</formula><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><formula>formula see original document page 137</formula><table>table see original document page 138</column></row><table><formula>formula see original document page 139</formula><table>table see original document page 140</column></row><table><formula>formula see original document page 141</formula><table>table see original document page 142</column></row><table><formula>formula see original document page 143</formula><table>table see original document page 144</column></row><table><formula>formula see original document page 145</formula><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><formula>formula see original document page 148</formula><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><formula>formula see original document page 151</formula><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><formula>formula see original document page 156</formula><table>table see original document page 157</column></row><table><formula>formula see original document page 158</formula><table>table see original document page 159</column></row><table><formula>formula see original document page 160</formula><table>table see original document page 161</column></row><table><formula>formula see original document page 162</formula><table>table see original document page 163</column></row><table><formula>formula see original document page 164</formula><table>table see original document page 165</column></row><table><formula>formula see original document page 166</formula><table>table see original document page 167</column></row><table><formula>formula see original document page 168</formula><table>table see original document page 169</column></row><table><formula>formula see original document page 170</formula><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><formula>formula see original document page 173</formula><formula>formula see original document page 174</formula><formula>formula see original document page 175</formula><formula>formula see original document page 176</formula><table>table see original document page 177</column></row><table><formula>formula see original document page 178</formula><table>table see original document page 179</column></row><table><formula>formula see original document page 180</formula><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><formula>formula see original document page 184</formula><table>table see original document page 185</column></row><table><formula>formula see original document page 186</formula><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><formula>formula see original document page 189</formula><table>table see original document page 190</column></row><table><formula>formula see original document page 191</formula><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><formula>formula see original document page 197</formula><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><formula>formula see original document page 200</formula><table>table see original document page 201</column></row><table>
Compostos de fórmula XI são descritos em Pedido dos EstadosUnidos Ne de Série 11/065.509 depositado em 24 de Fevereiro de 2005. Apreparação destes compostos é descrita na seção experimental deste pedi-do de patente mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido dos Estados Unidos Ne de Série 11/065.509 são:<formula>formula see original document page 202</formula><table>table see original document page 203</column></row><table><formula>formula see original document page 204</formula><table>table see original document page 205</column></row><table><formula>formula see original document page 206</formula>
e
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula XII são descritos em Pedido de Patentedos Estados Unidos N9 de Série 11/065.531 depositado em 24 de Fevereirode 2005. A preparação destes compostos é descrita na seção experimentaldeste pedido mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente dos Estados Unidos N9 de Série 11/065,531 são:<formula>formula see original document page 207</formula><formula>formula see original document page 208</formula><formula>formula see original document page 209</formula><formula>formula see original document page 210</formula><formula>formula see original document page 211</formula><formula>formula see original document page 212</formula><formula>formula see original document page 213</formula><formula>formula see original document page 214</formula><formula>formula see original document page 215</formula><formula>formula see original document page 216</formula><formula>formula see original document page 217</formula><formula>formula see original document page 218</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula XIII são descritos em Pedido de Patentedos Estados Unidos N9 de Série 11/065.647 depositado em 24 de Fevereirode 2005. A preparação destes compostos é descrita na seção experimentaldeste pedido mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente dos Estados Unidos N9 de Série 11/065.647 são:<formula>formula see original document page 220</formula><table>table see original document page 221</column></row><table><formula>formula see original document page 222</formula><formula>formula see original document page 223</formula><formula>formula see original document page 224</formula><formula>formula see original document page 225</formula><formula>formula see original document page 226</formula><formula>formula see original document page 227</formula><formula>formula see original document page 228</formula><formula>formula see original document page 229</formula><formula>formula see original document page 230</formula><formula>formula see original document page 231</formula><formula>formula see original document page 232</formula><formula>formula see original document page 233</formula><table>table see original document page 234</column></row><table><formula>formula see original document page 235</formula><formula>formula see original document page 236</formula><formula>formula see original document page 237</formula><formula>formula see original document page 238</formula><formula>formula see original document page 239</formula><formula>formula see original document page 240</formula><formula>formula see original document page 241</formula><formula>formula see original document page 242</formula><formula>formula see original document page 243</formula><formula>formula see original document page 244</formula><formula>formula see original document page 245</formula><formula>formula see original document page 246</formula><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><formula>formula see original document page 251</formula><table>table see original document page 252</column></row><table><formula>formula see original document page 253</formula><table>table see original document page 254</column></row><table><formula>formula see original document page 255</formula><table>table see original document page 256</column></row><table><formula>formula see original document page 257</formula><table>table see original document page 258</column></row><table><formula>formula see original document page 259</formula><table>table see original document page 260</column></row><table><formula>formula see original document page 261</formula><formula>formula see original document page 262</formula><formula>formula see original document page 263</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula XIV são descritos em Pedido de Patentedos Estados Unidos Ne de Série 11/064.673 depositado em 24 de Fevereirode 2005. A preparação destes compostos é descrita na seção experimentaldeste pedido de patente mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente dos Estados Unidos Ne de Série 11/064.673 são:
<formula>formula see original document page 263</formula><formula>formula see original document page 264</formula><formula>formula see original document page 265</formula><formula>formula see original document page 266</formula><formula>formula see original document page 267</formula><formula>formula see original document page 268</formula><formula>formula see original document page 269</formula><formula>formula see original document page 270</formula><formula>formula see original document page 271</formula><formula>formula see original document page 272</formula><table>table see original document page 273</column></row><table><formula>formula see original document page 274</formula><table>table see original document page 275</column></row><table><formula>formula see original document page 276</formula><table>table see original document page 277</column></row><table><formula>formula see original document page 278</formula><formula>formula see original document page 379</formula><formula>formula see original document page 280</formula><formula>formula see original document page 281</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula XV são descritos em Pedido de Patentedos Estados Unidos Ne de Série 11/007.910 depositado em 9 de Dezembrode 2004. A preparação destes compostos é descrita na seção experimentaldeste pedido de patente mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente dos Estados Unidos N9 de Série 11/007.910 são:
<formula>formula see original document page 281</formula><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table><formula>formula see original document page 285</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula XVI são descritos em Pedido de Patentedos Estados Unidos NQ de Série 11/064.757 depositado em 24 de Fevereirode 2005. A preparação destes compostos é descrita na seção experimentaldeste pedido de patente mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente dos Estados Unidos Ne de Série 11/064.757 são:
<table>table see original document page 286</column></row><table><formula>formula see original document page 287</formula><table>table see original document page 288</column></row><table><formula>formula see original document page 289</formula><table>table see original document page 290</column></row><table><formula>formula see original document page 291</formula><table>table see original document page 292</column></row><table><formula>formula see original document page 293</formula><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><formula>formula see original document page 296</formula><table>table see original document page 297</column></row><table><formula>formula see original document page 298</formula><table>table see original document page 299</column></row><table><formula>formula see original document page 300</formula><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><formula>formula see original document page 303</formula><formula>formula see original document page 304</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula XVII são descritos em Pedido de Patentedos Estados Unidos N9 de Série 11/064,574 depositado em 24 de Fevereirode 2005. A preparação destes compostos é descrita na seção experimentaldeste pedido de patente mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente dos Estados Unidos N9 de Série 11/064,574 são:
<formula>formula see original document page 305</formula><formula>formula see original document page 306</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula XVIII são descritos em Pedido de PatenteProvisório dos Estados Unidos N- de Série 60/605.234 depositado em 27 deAgosto de 2004. A preparação destes compostos é descrita na seção expe-rimental deste pedido mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente Provisório dos Estados Unidos NoS de Série 60/605.234 são:
<formula>formula see original document page 306</formula><formula>formula see original document page 307</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula XIX são descritos em Pedido de PatenteProvisório dos Estados Unidos NQ de Série 60/573.191 depositado em 20 deMaio de 2004. A preparação destes compostos é descrita na seção experi-mental deste pedido mencionado posteriormente.
Exemplos não limitantes de certos compostos descritos em Pe-dido de Patente Provisório dos Estados Unidos NQ de Série 60/573.191 são:<formula>formula see original document page 308</formula><table>table see original document page 309</column></row><table><formula>formula see original document page 310</formula><formula>formula see original document page 311</formula><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><formula>formula see original document page 314</formula><table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos de fórmula (XX) foram descritos em Patente dos Es-tados Unidos Ne 6.767.991 na col. 3, linha 48 até col. 147, incorporada aquipor referência.
Compostos de fórmula (XXI) foram descritos em Publicação dePatente dos Estados Unidos Nf! 2002/0016442, 2002/0037998 e Patentedos Estados Unidos N!f 6.268.207, 6.323.180 na col. 3, linha 28 até col. 141,linha 60, 6.329.379 na col. 3, linha 28 até col. 147, linha 27, 6.329.417 nacol. 3, linha 25 até col. 147, linha 30, 6.410.531 na col. 3, linha 28 até col.141, 6.534.523 na col. 3, linha 34 até col. 139, linha 29, e 6.420.380 na col.3, linha 28 até col. 141, linha 65, cada qual incorporada aqui por referência.
Compostos de fórmula (XXII) foram descritos em Publicação dePatente Internacional de PCT WO00/59929 publicada em 12 de Outubro de2000, Publicação de Patente dos Estados Unidos Ne 2004/0002448 e Paten-te dos Estados Unidos N9 6.608.027 na col. 4 até col. 137, incorporada aquipor referência.
Compostos de fórmula (XXIII) foram descritos em Publicação dePatente Internacional de PCT WO02/18369 publicada em 7 de Março de 2002.
Compostos de fórmula (XXIV) foram descritos em Publicação dePatente dos Estados Unidos Nos. 2002/0032175, 2004/0266731 e Patentedos Estados Unidos Nos. 6.265.380 na col. 3, linha 35 até col. 121 e6.617.309 na col. 3, linha 40 até col. 121, cada qual incorporada aqui porreferência.
Compostos de fórmula (XXV) foram descritos em Patente dosEstados Unidos N^f 5.866.684 na col. 1 até col. 72 e 6.018.020 na col. 1 atécol. 73, cada qual incorporada aqui por referência.
Compostos de fórmula (XXVI) foram descritos em Patente dosEstados Unidos NQ 6.143.715 na col. 3, linha 6 até col. 62, linha 20, incorpo-rada aqui por referência.
Isomeros dos vários presentes compostos (onde eles existem),incluindo enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros e racema-tos são também contemplados como sendo parte desta invenção. A inven-ção inclui d e I isomeros tanto em forma pura quanto em mistura, incluindomisturas racêmicas. Isomeros podem ser preparados empregando-se técni-cas convencionais, ou por reação de materiais de partida opticamente purosou opticamente enriquecidos ou por separação de isomeros de um compostoda presente invenção. Isomeros podem também incluir isomeros geométri-cos, por exemplo, quando uma ligação dupla está presente. Formas polimor-fas dos presentes compostos, ou cristalinas ou amorfas, também são con-templadas como sendo parte desta invenção. Os (+) isomeros dos presentescompostos são compostos preferidos empregados na presente invenção.
A menos que de outra maneira estabelecido, estruturas descritasaqui pretendem também incluir compostos que se diferem apenas na pre-sença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo,compostos tendo as presentes estruturas exceto para a substituição de umhidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por umcarbono 13C- ou 14C-enriquecido incluem-se também no escopo desta invencão.
Será evidente para alguém versado na técnica que certos dospresentes compostos podem existir em formas tautoméricas alternativas.Todas as tais formas tautoméricas dos presentes compostos incluem-se noescopo da invenção. A menos que de outra maneira indicado, a representa-ção de cada tautômero pretende incluir o outro. Por exemplo, ambos os isô-meros (1) e (2) são contemplados:
<formula>formula see original document page 318</formula>
em que R' é H ou Ci-6 alquila não-substituída.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam-bém contemplados aqui. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T.Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 daA.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Per-gamon Press. O termo "pró-fármaco" significa um composto (por exemplo,um precursor de fármaco) que é transformado in vivo para produzir um com-posto de fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitá-vel do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (porexemplo, por processos metabólicos ou químicos), tais como, por exemplo,através de hidrólise no sangue. Uma descrição do emprego de pró-fármacosé fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Sys-tems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers inDrug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto de fórmula (I) ou um sal, hidratoou solvato farmaceuticamente aceitável do composto contiver um grupo fun-cional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um ésterformado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com umgrupo tal como, por exemplo, (CrC8)alquila, (C2-Ci2)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos decarbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono,N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(CrC2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como p-dimetilaminoetila), carbamoil-(Ci-C2)alquila, N,N-di(CrC2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de fórmula (I) contiver um grupofuncional álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do áto-mo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, (d-C6)alcanoiloximetila, 1-((CrC6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((CrC6)alcanoilói)etila, (CrC6)alcoxicarboniloximetila, N-(CrC6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (CrC6)alcanoíla, a-amino(d-C^alcanila, arilacila e a-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde cadagrupo a-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos deocorrência natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0(CrC6)alquila)2 ou glicosila (o radicalresultando da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de umcarboidrato), e similares.
Se um composto de fórmula (I) incorporar um grupo funcionalamina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo dehidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde R e R' são cada independen-temente (CrCio)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é umaa-aminoacila natural ou a-aminoacila natural, -C(OH)C(0)OY1 em que Y1 éH, (CrC6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (CrC4) alquila e Y3 é(C-i-C6)alquila, carbóxi(CrC6)alquila, amino(CrC4)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(CrC6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mor-folino de mono-N- ou di-N,N-(CrC6)alquilamino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila, e similares.
"Solvato" significa uma associação física de um composto destainvenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação físicaenvolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação dehidrogênio. Em certos exemplos o solvato será capaz de isolamento, porexemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas natreliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos de fasede solução quanto isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos adequadosincluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em quea molécula de solvente é H20.
Um ou mais dos presentes compostos podem também existircomo, ou opcionalmente ser convertidos em, um solvato. A preparação desolvatos é geralmente conhecida. Desse modo, por exemplo, M. Cairá e ou-tro, J. Pharmaceutical Sei., 93(3), 601-611 (2004) descrevem a preparaçãodos solvatos do fluconazol antifúngico em acetato de etila bem como de á-gua. Preparações similares de solvatos, hemisolvato, hidratos e similaressão descritas por E. C. van Tonder e outro, AAPS PharmSciTech., 5(1), arti-go 12 (2004); e A. L. Bingham e outro, Chem. Commun., 603-604 (2001).Um processo, não limitante, típico envolve a dissolução de um composto emquantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturasdestes) em uma temperatura maior do que a temperatura ambiente, e resfri-amento da solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são emseguida isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, porexemplo espectroscopia I. R., mostram a presença do solvente (ou água)nos cristais como um solvato (ou hidrato).
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"pretende descrever uma quantidade de um composto ou uma composiçãoempregada na presente invenção eficaz em inibição de HCV protease e/oucatepsinas, e desse modo produzindo o efeito terapêutico, de melhora, inibi-tório ou preventivo desejado em um indivíduo adequado.Os presentes compostos formam sais que se incluem tambémno escopo desta invenção. A referência a um composto da presente inven-ção aqui é entendida incluir a referência aos sais, ésteres e solvatos destes,a menos que de outra maneira indicado. O termo "sais", como empregadoaqui, denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos,bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas.
Além disso, quando um composto de fórmula I contiver tanto uma porçãobásica, tal como, porém não limitada a uma piridina ou imidazol, quanto umaporção acídica, tal como, porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitte-rions ("sais internos") podem ser formados e são inclusos no termo "sais"como empregado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxi-cos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejamtambém úteis. Sais dos presentes compostos das várias fórmulas descritasaqui podem ser formados, por exemplo, por reação dos presentes compos-tos com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equiva-lente, em um meio tal como um em que o sal precipita-se ou em um meioaquoso seguido por liofilização. Ácidos (e bases) que são geralmente consi-derados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis decompostos farmacêuticos básicos (ou acídicos) são descritos, por exemplo,por S. Berge e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Andersone outros, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, NewYork; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.em sua websité); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbookof Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use, (2002) lnt'l. Union ofPure e Applied Chemistry, páginas 330-331. Estas descrições são incorpo-radas aqui por referência a eles.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, adipatos,alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfa-tos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentano-propionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gli-coeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hi-drocloretos, bromidrato, iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, ma-leatos, metanossulfonatos, sulfatos de metila, 2-naftalenossulfonatos, nicoti-natos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succi-natos, sulfatos, sulfonatos (tais como aqueles mencionados aqui), tartaratos,tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) unde-canoatos, e similares.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalde álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco,sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benza-tinas, dietilamina, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formadas com etilenodi-amina de N,N-bis(desidroabietila)), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, aminas de t-butila, piperazina, fenilcicloexilamina, colina, trome-tamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Gru-pos contendo nitrogênio básicos podem ser quarternizados com agentes taiscomo haletos de alquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos demetila, etila, propila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos dedimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplocloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletosde aralquila (por exemplo brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais de ácido e sais de base pretende-se que se-jam sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção. Todosos sais de ácido e base, bem como ésteres e solvatos, são consideradosequivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para propósi-tos da invenção.
Ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostosincluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos poresterificação dos grupos hidróxi, em que a porção de não carbonila da por-ção de ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada de alquila decadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo,benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenilaopcionalmente substituída com, por exemplo, halogênio, C^alquila, ou C1-4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfoni-la (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo,L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di-ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem também ser esterificados por, porexemplo, um C1-20 álcool ou derivado reativo deste, ou por um 2,3-di(C6-24)acil glicerol.
Em tais ésteres, a menos que de outra maneira especificado,qualquer porção de alquila presente preferivelmente contém de 1 a 18 áto-mos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais particu-larmente de 1 a 4 átomos de carbono. Qualquer porção de cicloalquila pre-sente em tais ésteres preferivelmente contém de 3 a 6 átomos de carbono.Qualquer porção de arila presente em tais ésteres preferivelmente compre-ende um grupo fenila.
Os compostos de Fórmulas l-XXVI podem exibir atividade inibitó-ria de HCV e/ou atividade inibitória de captesina. Formulações farmacêuticascontendo estes compostos podem possuir utilidade no tratamento de hepati-te C e distúrbios relacionados e/ou distúrbios associados com captesina epodem ser usadas por administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz da formulação farmacêutica inventiva a um paciente tendo uma taldoença ou doenças e em necessidade de um tal tratamento.
As formulações farmacêuticas da presente invenção são adap-tadas para tratamento de infecção por qualquer dos genótipos de HCV. Ti-pos e subtipos de HCV podem diferir-se em sua antigenicidade, nível de vi-remia, severidade da doença produzida, e resposta à terapia de interferona.(Holland, J. e outros, "Hepatite C genotyping by direct sequencing of o pro-duto from the Roche Amplicor Test: methodology e application to a SouthAustralian population," Pathology, 30:192-195, 1998). A nomenclatura deSimmonds, P. e outros. ("Classification of hepatitis C virus into six major ge-nótipos e a series of subtipos by philogenetic analysis of the NS-5 region," J.Gen. Virol., 74:2391-9, 1993) é amplamente usada e classifica isolados emseis genótipos maiores, 1 até 6, com dois ou mais subtipos relacionados, porexemplo, 1a, 1b. Genótipos adicionais 7-10 e 11 foram propostos, entretantoa base filogenética na qual esta classificação é baseada foi questionada, edesse modo isolados tipos 7, 8, 9 e 11 foram redesignados como tipo 6, eisolados tipo 10 como tipo 3. (Lamballerie, X. e outros, "Classification of he-patitis C variants in six major types based on analysis of the envelope 1 enonstructural 5B genome regions e complete poliprotein sequences," J. Gen.Virol., 78:45-51, 1997). Os maiores genótipos foram definidos como tendosimilaridades de seqüência entre 55 e 72% (média de 64,5%), e subtiposdentro de tipos como tendo similaridade de 75%-86% (média de 80%) quan-do seqüenciados na região NS-5. (Simmonds, P. e outro, "Identification ofgenotypes of hepatitis C by sequence comparisons in the core, E1 e NS-5regions," J. Gen. Virol., 75:1053-61, 1994).
As formulações da invenção podem ser usadas para o tratamen-to de HCV em humanos em modo de monoterapia ou em um modo de tera-pia de combinação (por exemplo, combinação dupla, combinação tripla etc.)tal como, por exemplo, em combinação com agentes antivirais e/ou imuno-modulatórios. Exemplos de tais agentes antivirais e/ou imunomodulatóriosincluem Ribavirina (de Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey)e Levovirin® (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, Califórnia), VP 50406®(de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsilvania), ISIS 14803® (de ISISPharmaceuticals, Carlsbad, Califórnia), Heptazyme® (de Ribozyme Pharma-ceuticals, Boulder, Colorado), VX 497® (de Vertex Pharmaceuticals, Cam-bridge, Massachusetts), Thymosin® (de SciClone Pharmaceuticals, San Ma-teo, Califórnia), Maxamina® (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, Califórnia),mofetila de micofenolato (de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), interfe-rona (tal como, por exemplo, interferona-alfa, conjugados PEG-interferonaalfa) e similares. "Conjugados PEG-interferona alfa" são moléculas de inter-ferona alfa covalentemente ligadas a uma molécula de PEG. ConjugadosPEG-interferona alfa ilustrativos incluem interferona alfa-2a (Roferon®, deHoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) na forma de interferona alfa-2a pe-gilado (por exemplo, como vendido sob o nome comercial Pegasys®), interfe-rona alfa-2b (Intron , de Schering-Plough Corporation) na forma de interfe-rona alfa-2b pegilado (por exemplo, como vendido sob o nome comercialPEG-Intron®), interferona alfa-2c (Berofor Alfa®, de Boehringer Ingelheim,Ingelheim, Alemanha) ou interferona de consenso como definido por deter-minação de uma seqüência de consenso de interferona alfas de ocorrêncianatural (Infergen®, de Amgen, Thousand Oaks, Califórnia).
As formulações da presente invenção podem ser administradasem combinação com interferona alfa, conjugados PEG-interferona alfa ouinterferona consenso coincidente ou consecutivamente em dosagens reco-mendadas para a duração do tratamento de HCV. As formas comercialmen-te disponíveis de interferona alfa incluem interferona alfa 2a e interferonaalfa 2b e também formas pegiladas de ambos os interferona alfas anterior-mente mencionados. A dosagem recomendada de interferona alfa 2b IN-TRON-A (comercialmente disponível de Schering-Plough Corp.) quando ad-ministrada por injeção subcutânea em 3MIU (12 mcg)/0,5mUTIW é durante24 semanas ou 48 semanas para o tratamento na primeira vez). A dosagemrecomendada de interferona alfa 2b pegilado PEG-INTRON (comercialmentedisponível de Schering-Plough Corp.) quando administrada por injeção sub-cutânea em 1,5 mcg/kg/semana, dentro de uma faixa de 40 a 150mcg/semana, é durante pelo menos 24 semanas. A dosagem recomendadade inteferon alfa 2a ROFERON A (comercialmente disponível de Hoffmann-La Roche) quando administrada por injeção subcutânea ou intramuscular em3MIU (11,1 mcg/mL)/TIW é durante pelo menos 48 a 52 semanas, ou alter-nativamente 6 Ml U/TI W durante 12 semanas seguidas por 3 MIU/TIW duran-te 36 semanas. A dosagem recomendada de interferona alfa 2a pegiladoPEGASUS (comercialmente disponível de Hoffmann-La Roche) quando ad-ministrada por injeção subcutânea em 180 mcg/1ml_ ou 180 mcg/0,5mL éuma vez por semana durante pelo menos 24 semanas. A dosagem reco-mendada de interferona alfacon-1 INFERGEN (comercialmente disponívelde Amgen) quando administrada por injeção subcutânea em 9mcg/TIW édurante 24 semanas para tratamento de primeira vez e até 15 mcg/TIW du-rante 24 semanas para tratamento não responsivo ou de reincidência. Op-cionalmente, Ribavirina, um análogo de nucleosídeo sintético com atividadecontra um amplo espectro de viroses incluindo HCV, pode ser incluído emcombinação com o interferona e o inibidor de HCV protease. A dosagem re-comendada de ribavirina é em uma faixa de 600 a 1400 mg por dia durantepelo menos 24 semanas (comercialmente disponível como ribavirina REBE-TOL de Schering-Plough ou ribavirina COPEGUS de Hoffmann-La Roche).
As formulações da presente invenção compreendem pelo menosum composto de Fórmulas l-XXVI, como definido acima, juntamente com umou mais tensoativos. A formulação pode também compreender um ou maisadjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentesterapêuticos e veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Cadaexcipiente deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outrosingredientes da formulação e não prejudicial ao mamífero em necessidadede tratamento.
Em uma modalidade, o adjuvante é pelo menos um tensoativofarmaceuticamente aceitável ou pelo menos um agente acidificante ou am-bos. Quando desejado ou necessário, veículos adequados e outros excipien-tes (tais como aglutinantes, agentes de desigamento, lubrificantes, e desin-tegrantes) podem também ser incorporados na formulação. Estes adjuvan-tes, veículos e excipientes bem como outros são descritos posteriormente.
"Tensoativo", como empregado aqui, refere-se a um materialadjuvante que reduz o ângulo de contato entre o componente de fármacoativo e o ambiente de seu uso em um mamífero e pode também ser referidocomo um agente de umectação. Tratamento de doenças que requerem do-sagens elevadas dos presentes compostos, tal como HCV, é realçado pormelhora da taxa de absorção dos compostos desse modo melhorando a ex-tensão de absorção dos compostos em um mamífero. O tensoativo nas for-mulações farmacêuticas da presente invenção realça a umectação dos pre-sentes compostos por sistemas aquosos (como em um mamífero) e melhoraa taxa de dissolução dos compostos para tornar uma maior quantidade docomposto disponível para absorção do que é disponível em uma formulaçãodos presentes compostos que não inclui um tensoativo. Qualquer tensoativofarmaceuticamente aceitável que melhora a umectação dos presentes com-postos pode ser usado. Tensoativos particularmente adequados incluem lau-ril sulfato de sódio, ácido esteárico, monoetanolamina, docusato sódico, és-teres de ácido graxo de sorbitano, ésteres de ácido graxo de sorbitano depolioxietileno, álcoois alifáticos etoxilados, monocaprilato de propileno glicol,monoestearato de glicerol, triglicerídeos de cadeia média, éteres de alquilade polioxietileno, e estearatos de polioxietileno. Em uma modalidade, o ten-soativo é lauril sulfato de sódio. Em outra modalidade, o tensoativo é um és-ter de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno. Em ainda outra modalida-de, o tensoativo é éter de PEG-1-PEG-9-laurila glicol. Estes tensoativos po-dem ser usados sozinhos em ou combinação nas formulações farmacêuticasda presente invenção em uma quantidade total de cerca de 0,1 a cerca de10% em peso ou cerca de 1 a cerca de 5% em peso.
Agente acidificante refere-se a um material adjuvante que reduzo pH da formulação. Um ambiente de pH acídico pode melhorar a estabilida-de dos presentes compostos. Qualquer agente acidificante farmaceutica-mente aceitável que melhora a estabilidade dos presentes compostos podeser usado. Agentes acidificantes particularmente adequados incluem ácidotartárico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido lático e ácidosuccínico. Em uma modalidade, o agente acidificante é ácido tartárico. Estesagentes acidificantes podem ser usados sozinhos em ou combinação nasformulações farmacêuticas da presente invenção em uma quantidade totalde cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso ou cerca de 1 a 5% em peso.
Veículo refere-se a uma substância que usualmente prepara amaior porção da forma de dosagem ou composição. Veículos adequadosincluem celuloses tais como celulose microcristalina; açúcares tais comolactose, sacarose, manitol e sorbitol; e amidos tais como são derivados detrigo, milho, arroz e batata. A quantidade de veículo na formulação pode va-riar de cerca de 10 a cerca de 90% em peso da formulação total, ou cerca de25 a cerca de 75% em peso, ou cerca de 30 a cerca de 60% em peso, oucerca de 12 a cerca de 60% em peso. Em uma modalidade, o veículo é celu-lose microcristalina.Aglutinantes referem-se às substâncias que ligam ou "colam"pós entre si e torna-os coesivos por formação de granulos, desse modo fun-cionando como o "adesivo" na formulação. Aglutinantes adicionam resistên-cia coesiva anteriormente disponível no diluente ou agente de volume. Aglu-tinantes adequados incluem açúcares tais como adoçantes de lactose, saca-rose e milho; amidos derivados de trigo, milho, arroz e batata; gomas natu-rais tais como acácia, gelatina e tragacanto; derivados de alga marinha taiscomo ácido algínico, alginato de sódio e alginato de cálcio de amônio; mate-riais celulósicos tais como metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio ehidroxipropilmetilcelulose; polivinilpirrolidona; polietileno glicol; ceras e inor-gânicos tais como silicato de alumínio de magnésio. A quantidade de agluti-nante na formulação pode variar de cerca de 10 a cerca de 90% em peso daformulação total, ou cerca de 25 a cerca de 75% em peso, ou cerca de 30 acerca de 60% em peso, ou cerca de 12 a cerca de 60% em peso. Em umamodalidade, o aglutinante é lactose anidrosa.
Agentes de desigamento referem-se ao material que previne aaglutinação e melhora as características de fluxo de granulações, a fim deque o fluxo seja suave e uniforme. Agentes de desigamento adequados in-cluem dióxido de silício e talco. A quantidade de agente de desigamento naformulação pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da formu-lação total, ou de cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso.
Lubrificantes são substâncias adicionadas à forma de dosagempara permitir os comprimido, granulos etc. após terem sido prensados, libe-rarem-se do molde ou matriz por redução da fricção ou deterioração. Lubrifi-cantes adequados incluem estearatos metálicos tal como estearato de mag-nésio, estearato de cálcio ou estearato de potássio; ácido esteárico; ceras deponto de fusão elevado; e lubrificantes solúveis em água tais como cloretode sódio de ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de só-dio de cloreto de sódio, polietileno glicóis e d'1-leucina. Lubrificantes são u-sualmente adicionados na última etapa antes da compressão, uma vez queeles podem estar presentes sobre as superfícies dos granulos e entre eles eas partes da prensa de comprimido. A quantidade de lubrificante na formula-ção pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso da formulação, oude cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso.
Desintegrante refere-se aos materiais adicionados à formulaçãopara ajudá-la a desunir-se (desintegrar) e liberar o fármaco. Desintegrantesadequados incluem amidos; amidos modificados "solúveis em água fria" taiscomo amido de carboximetila de sódio; gomas naturais e sintéticas tais co-mo feijão alfarrobeira, caraia, goma guar, tragacanto e ágar; derivados decelulose tais como metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio; celulosesmicrocristalinas e celuloses microcristalinas reticuladas tais como croscar-melose de sódio; alginatos tais como ácido algínico e alginato de sódio; argi-las tais como bentonitas; e misturas efervescentes. A quantidade de desin-tegrante na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 15% em pesoda formulação, ou de cerca de 2 a cerca de 10% em peso.
Agentes colorantes fornecem coloração à formulação ou à formade dosagem. Tais excipientes podem incluir tinturas de grau alimentício etinturas de grau alimentício adsorvidas em um adsorvente adequado tal co-mo argila ou oxido de alumínio. A quantidade do agente colorante pode vari-ar de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso da formulação, ou de cerca de0,1 a cerca de 1%.
Agentes adoçantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, anti-oxidantes e conservantes podem também ser incluídos onde apropriado.
O termo formulação farmacêutica abrange tanto a formulação devolume quanto as formas de dosagem única individuais. A composição devolume é material que não foi ainda formado em unidades de dosagem indi-viduais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagemoral tal como comprimidos, cápsulas e similares.
As formulações da presente invenção podem ser administradasoral, intravenosa, subcutânea, ou transdermicamente. Preferivelmente, aformulação farmacêutica é em uma forma de dosagem única. Em tal forma,a preparação é subdividida em doses únicas adequadamente medidas con-tendo quantidades apropriadas dos componentes ativos, por exemplo, umaquantidade eficaz para obter o propósito desejado. Formas de dosagem úni-ca adequadas são sólidos, géis, ou fluidos incluindo elixires, grânulos dis-persíveis, xaropes, suspensões. Preparações de forma sólida incluem pós,comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, cachets e supositórios.
Os pós, comprimidos e cápsulas podem ser compreendidos decerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Comprimidos, pós,selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas ade-quadas para administração oral. Outros exemplos de veículos farmaceuti-camente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições po-dem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's PharmaceuticalSciences, 18ã Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania. Asformulações da presente invenção podem ser produzidas por meio de umprocesso de granulação úmida em um processador de mistura seca e carre-gadas ou prensadas em cápsulas ou comprimidos.
Cápsulas (de carga sólida, carga semi-sólida ou carga líquida)são caixas ou recipientes especiais, freqüentemente feitas de metil celulose,álcoois polivinílicos, ou gelatinas desnaturadas ou amido para reter ou contera formulação farmacêutica. Cápsulas de casca dura são tipicamente feitasde misturas de gelatinas de pele de porco e osso de resistência de gel relati-vamente elevada. A cápsula propriamente dita pode conter quantidades pe-quenas de tinturas, agentes de opacificação, plasticizantes e conservantes.
Comprimido refere-se a uma forma de dosagem sólida moldadaou prensada contendo a formulação farmacêutica. O comprimido pode serpreparado por compressão de misturas ou granulações obtidas por granula-ção úmida, granulação seca ou por compactação.
Um gel, tal como um gel oral refere-se às formulações dispersasou solubilizadas em uma matriz semi-sólida hidrof ílica.
Supositórios contendo as formulações da presente invenção po-dem ser preparados por fusão de uma cera de fusão baixa tal como umamistura de glicerídeos de ácido graxo tais como manteiga de cacau, e dis-persão dos componentes das formulações homogeneamente inclusas poragitação ou mistura similar. A mistura homogênea fundida é em seguidadespejada em moldes de tamanho conveniente, deixadas resfriar e dessemodo solidificar-se.
Adicionalmente, as composições da presente invenção podemser formuladas em forma de liberação sustentada para fornecer a liberaçãode taxa controlada de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredien-tes ativos para otimizar os efeitos terapêuticos, isto é, atividade inibitória deHCV e similares. Formas de dosagem adequadas para liberação sustentadaincluem comprimidos em camadas contendo camadas de taxas de desinte-gração variáveis ou matrizes poliméricas de liberação controlada impregna-das com os componentes ativos e moldadas em forma de comprimido oucápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas encapsuladas ou im-pregnadas.
Formas fluidas podem ser líquidos incluindo soluções, suspen-sões e emulsões contendo as formulações. Exemplos não limitantes incluemágua ou soluções de água - propileno glicol para injeções parenterais ou a-dição de adoçantes e pacificantes para soluções, suspensões e emulsõesorais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções paraadministração intranasal.
Também inclusas estão preparações de aerossol da presenteinvenção que são adequadas para inalação. Aerossóis podem incluir solu-ções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com umveículo farmaceuticamente aceitável tal como gás comprimido inerte, porexemplo nitrogênio.
Também inclusas estão preparações de forma sólida que se pre-tende que sejam convertidas, concisamente antes do uso, em preparaçõesde forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidasincluem soluções, suspensões e emulsões. Alternativamente, as formula-ções da presente invenção podem ser preparadas em misturas em pó quepodem ser suspensas em água ou sucos.
Formulações transdérmicas podem tomar a forma de cremes,loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser inclusas em um emplastrotransdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na téc-nica para este propósito.Biodisponibilidade refere-se à taxa e extensão na qual o ingredi-ente de fármaco ativo ou porção terapêutica é absorvida na circulação sis-têmica a partir uma forma de dosagem administrada quando comparada aum padrão ou controle.
A presente invenção descreve métodos para preparação dasformulações farmacêuticas da presente invenção. Métodos convencionaispara preparação de comprimidos e cápsulas são conhecidos. Tais métodosincluem métodos secos tais como compressão direta e compressão de gra-nulação produzida por compactação, ou métodos úmidos ou outros procedi-mentos especiais. Em uma modalidade, uma cápsula contendo a formulaçãofarmacêutica da presente invenção é produzida por mistura do componentede fármaco ativo com alguns excipientes, compactação da mistura tal comocom um compactador em rolo, moagem da mistura compactada, mistura domaterial moído com qualquer excipientes remanescentes e carregamento damistura final em cápsulas.
Em uma modalidade, a formulação farmacêutica do presente éadministrada oralmente e é em uma forma de dosagem única. Em tal forma,a preparação é subdividida em doses únicas adequadamente medidas con-tendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, umaquantidade eficaz para alcançar o propósito desejado.
A quantidade e freqüência de administração das formulações dapresente invenção serão reguladas de acordo com o diagnóstico do clínicoassistente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho dopaciente bem como severidade dos sintomas a serem tratados. Um regimede dosagem diário recomendado típico para administração oral pode variarde cerca de 50 mg/dia a cerca de 3.000 mg/dia, em duas a quatro doses di-vididas.
A quantidade de composto ativo em uma dose única de prepara-ção pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, oude cerca de 50 mg a cerca de 800 mg, ou de cerca de 50 mg a cerca de 600mg, ou de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, ou de cerca de 50 mg a cercade 200 mg de acordo com a aplicação particular. Em uma modalidade, aforma de dosagem contém cerca de 200 mg do composto ativo. Em outramodalidade, a forma de dosagem contém cerca de 200 mg do composto ativo.
A dosagem eficaz empregada pode ser variada dependendo dasnecessidades do paciente e da severidade da condição a ser tratada. A de-terminação do regime de dosagem apropriado para uma situação particularinclui-se na experiência da técnica. Por conveniência, a dosagem diária totalpode ser dividida e administrada em porções durante o dia quando requerido.
As seguintes formulações exemplificam algumas das formas dedosagem da presente invenção. Na formulação, o "Composto Ativo" designaqualquer um dos compostos de Fórmulas l-XXVI, como definido acima, ouum sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável destes.
EXEMPLO 1: Mistura Seca
<table>table see original document page 333</column></row><table> Em uma modalidade, o Composto Ativo em pó pode ser mistu-rado com alguns dos ingredientes e compactado com um compactador emrolo para densificar o pó. O compacto resultante é moído, e o compacto mo-ldo é misturado com os ingredientes restantes e carregado em uma cápsulaou prensado em um comprimido.EXEMPLO 2: Mistura Úmida
<table>table see original document page 334</column></row><table>
Em uma modalidade, o Composto Ativo em pó pode ser mistu-rado com alguns dos ingredientes, granulado com uma solução de aglutinan-tes e secado. Os grânulos secos são moídos e misturados com os ingredien-tes restantes e carregados em uma cápsula ou prensados em um comprimido.
A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos deFórmula XI:
<formula>formula see original document page 334</formula>
Abreviações que são usadas nas descrições dos esquemas,preparações e os exemplos que seguem são:
THF: Tetraidrofurano
DMF: N,N-Dimetilformamida
EtOAc: Acetato de etila
AcOH: Ácido acético
HOOBt: 3-Hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
EDCI: Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
NMM: N-Metilmorfolina
ADDP: 1,1 '-(Azodicarbobil)dipiperidina
DEAD: Dietilazodicarboxilato
MeOH: MetanolEtOH: Etanol
Et20: Éter de dietila
DMSO: Dimetilsulfóxido
HOBt: N-Hidroxibenzotriazol
PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio
DCM: Diclorometano
DCC: 1,3-Dicicloexilcarbodiimida
TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametil-1 -piperidinilóxi
Phg: Fenilglicina
Chg: Cicloexilglicina
Bn: Benzila
Bzl: Benzila
Et: Etila
Ph: Fenila
iBoc: Isobutoxicarbonila
iPr: Isopropila
lBu ou Bul: terc-Butila
Boc: íerc-Butiloxicarbonila
Cbz: Benziloxicarbonila
Cp: Ciclopentildienila
Ts: p-Toluenossulfonila
MCPBA: Ácido 3-cloroperbenzóico.
Me: Metila
HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio
DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina
Bop: Benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfato
PCC: Piridinioclorocromato
Outras abreviações são comumente usadas, abreviações tais co-mo de acordo com as normas publicadas por Journal of Organic Chemistry.
Esquemas Gerais para Preparação de Compostos-Alvo
Os compostos da presente invenção foram sintetizados empre-gando-se os esquemas gerais (Métodos A-E) descritos abaixo.
Método A
Desproteção da funcionalidade de N-Boc de 1,01 sob condiçõesacídicas forneceu o sal de cloridrato 1,02 que foi subsqüentemente acopladocom N-Boc-fe/ü-leucina sob metodologia de acoplamento de peptídeo (LouisA Carpino e outros. "Preparation of uronium e immonium salts for peptidecoupling", WO 2002094822, página 76) para fornecer 1,03. Desproteção deN-Boc seguida por tratamento com isocianato apropriado forneceu a uréia1,05. Hidrólise do éster de metila forneceu o ácido 1,06. Acoplamento depeptídeo do ácido 1,06 com a porção de amida primária PrP' apropriadaforneceu a amida de hidroxila 1,07. Oxidação (Moffatt, ou Dess-Martin's) re-sultou no composto-alvo 1,08.
<formula>formula see original document page 336</formula>Método B
Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidasecundária P-i-P' apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,09. Oxidação(Moffatt ou Dess-Martin's) resultou no composto-alvo 1,10.Método C
Em outra variação, o acoplamento de peptídeo do ácido N-Boc-P2-P3 1,03 com a porção de amida PrP' apropriada forneceu a amida dehidroxila 1,11. Oxidação (Moffatt ou Dess-Martin's) resultou na ceto-amida1,12. Desproteção da N-Boc empregando-se ou ácido fórmico ou 4 M de HCIem dioxano forneceu o formiato ou sal de cloridrato 1,13. O tratamento comum isocianato adequado (ou equivalente de isocianato) resultou no compos-to-alvo 1,14.
Método D
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato 1,13 foi convertidono carbamato de 4-nitrofenila 1,15 por reação com cloroformiato de 4-nitrofenila. Tratamento subseqüente com uma amina (ou sal de cloridrato deamina) de escolha forneceu o composto-alvo 1,14.<formula>formula see original document page 338</formula>
Método E
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato de dipeptídeo 1,04foi convertido no carbamato de 4-nitrofenila como descrito acima. Tratamen-to com uma amina (ou sal de cloridrato de amina) de escolha forneceu o de-rivado de uréia 1,05. Hidrólise e outra elaboração como descrito nos Méto-dos A/B forneceram os compostos-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 338</formula>
A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos daFórmula XII:
<formula>formula see original document page 338</formula>
As abreviações que são usadas nas descrições dos esquemas,preparações e nos exemplos que seguem são:
THF: TetraidrofuranoDMF: N,N-DimetilformamidaEtOAc: Acetato de etilaAcOH: Ácido acético
HOOBt: 3-Hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onaEDCI: Cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaNMM: N-MetilmorfolinaADDP: 1,1 '-(Azodicarbobil)dipiperidinaDEAD: DietilazodicarboxilatoMeOH: MetanolEtOH: Etanol
Et20: Éter de dietilaDMSO: DimetilsulfóxidoHOBt: N-Hidroxibenzotriazol
PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônioDCM: Diclorometano
DCC: 1,3-Dicicloexilcarbodiimida
TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametil-l -piperidinilóxi
Phg: Fenilglicina
Chg: CicloexilglicinaBn: Benzila
Bzl: Benzila
Et: Etila
Ph: Fenila
iBoc: IsobutoxicarbonilaiPr: Isopropila
lBu ou Bul: Terc-butila
Boc: Terc-Butiloxicarbonila
Cbz: Benziloxicarbonila
Cp: CiclopentildienilaTs: p-toluenossulfonila
Me: Metila
HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilu-ronio
DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina
BOP: Benzotriazol-1 -il-óxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfatoPCC: Piridinioclorocromato
Esquemas Gerais para Preparação de Compostos-alvo
Os compostos da presente invenção foram sintetizados empre-gando-se os esquemas gerais (Métodos A-E) descritos abaixo.
Método A:
Desproteção da Funcionalidade de N-Boc de 1,01 sob condiçõesacídicas forneceu o sal de cloridrato 1,02 que foi subsqüentemente acopladocom N-Boc-terc-leucina sob metodologia de acoplamento de peptídeo parafornecer 1,03. Desproteção de N-Boc seguida por tratamento com isocianatoapropriado forneceu a uréia 1,05. Hidrólise do éster de metila forneceu o á-cido 1,06. Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidaprimária PrP' apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,07. Oxidação (Mof-fatt ou processo relacionado - T.T.TidwelI, Synthesis, 1990, 857; ou Dess-Martin's - J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) resultou no composto-alvo 1,08.
<formula>formula see original document page 340</formula><formula>formula see original document page 341</formula>
Método B
Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidasecundária PrP' apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,09. Oxidação(Moffatt ou Dess-Martin's) resultou no composto-alvo 1,10.
<formula>formula see original document page 341</formula>
Método C
Em outra variação, acoplamento de peptídeo do ácido N-B0C-P2-P31,17 com a porção de amida PrP' apropriada forneceu a amida de hidro-xila 1,11. Oxidação (Moffatt ou Dess-Martin's) resultou na ceto amida 1,12.Desproteçao da Funcionalidade de N-Boc forneceu o sal de cloridrato 1,13.Tratamento com um isocianato adequado (ou equivalente de isocianato) re-sultou no composto-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 341</formula><formula>formula see original document page 342</formula>
Método D
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato 1,13 foi convertidono carbamato de 4-nitrofenila 1,15 por reação com cloroformiato de 4 -nitrofenila. Tratamento subseqüente com uma amina (ou sal de cloridrato deamina) de escolha forneceu o composto-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 342</formula>
Método E
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato de dipeptídeo 1,03foi convertido no carbamato de 4-nitrofenila como descrito acima. Tratamen-to com uma amina (ou sal de cloridrato de amina) de escolha forneceu o de-rivado de uréia 1,05. Hidrólise e outra elaboração como descrito nos Méto-dos A/B forneceram os compostos-alvo 1,14.<formula>formula see original document page 343</formula>
A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos daFórmula XIII:
<formula>formula see original document page 343</formula>
As abreviações que são usadas nas descrições dos esquemas,preparações e nos exemplos que seguem são:
THF: Tetraidrofurano
DMF: N,N-DimetilformamidaEtOAc: Acetato de etilaAcOH: Ácido acético
HOOBt: 3-Hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onaEDCI: Cloridrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
NMM: N-Metilmorfolina
ADDP: 1,1'-(Azodicarbobil)dipiperidina
DEAD: Dietilazodicarboxilato
—DIAD: Diisopropilazodicarboxilato
MeOH: Metanol
EtOH: Etanol
Et20: Éter de dietila
DMSO: Dimetilsulfóxido
HOBt: N-HidroxibenzotriazolPyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio
DCM: Diclorometano
DCC: 1,3-Dicicloexilcarbodiimida
TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametil-1 -piperidinilóxiPhg: FenilglicinaChg: CicloexilglicinaBn: BenzilaBz: BenzilaEt: EtilaPh: Fenila
iBoc: IsobutoxicarbonilaiPr: IsopropilalBu ou Bu1: terc-ButilaBoc: terc-ButiloxicarbonilaCbz: BenziloxicarbonilaCp: CiclopentildienilaTs: p-toluenossulfonilaMe: Metila
Ms ou Mesil: Metanossulfonila
HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrame-tilurônio
DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina
Bop: Benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfato
PCC: Piridinioclorocromato
DIBAL-H: hidreto de alumínio de diisopropila
rt ou RT: Temperatura ambiente
quant.: Produção quantitativa
h ou hr: hora
min: minuto
TFA: Ácido trifluoroacético
Esquemas Gerais para Preparação de Compostos-alvo
Os compostos da presente invenção foram sintetizados empre-gando-se os esquemas gerais (Métodos A-E) descritos abaixo.
Método A
Desproteção da funcionalidade de N-Boc de 1,01 sob condiçõesacídicas forneceu o sal de cloridrato 1,02 que foi subsqüentemente acopladocom N-Boc-terc-leucina sob metodologia de acoplamento de peptídeo parafornecer 1,03. Desproteção de N-Boc seguida por tratamento com isocianatoapropriado forneceu a uréia 1,05. Hidrólise do éster de metila forneceu o á-cido 1,06. Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidaprimária PrP' apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,07. Oxidação (Mof-fatt ou processo relacionado - T.T.TidwelI, Synthesis, 1990, 857; ou periodi-nano de Dess-Martin (J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) resultou no composto-alvo 1,08.
<formula>formula see original document page 345</formula>
Método B
Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidasecundária P-i-P1 apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,09. Oxidação(Moffatt ou Dess-Martin's) resultou no composto-alvo 1,10.<formula>formula see original document page 346</formula>
Método C
Em outra variação, acoplamento de peptídeo do ácido N-B0C-p2-P3 1,17 com a porção de amida PrP' apropriada forneceu a amida de hidro-xila 1,11. Oxidação (Moffatt ou Dess-Martin's) resultou na ceto amida 1,12.Desproteção da funcionalidade de N-Boc forneceu o sal de cloridrato 1,13.Tratamento com um isocianato adequado (ou equivalente de isocianato) re-sultou no composto-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 346</formula>Método D
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato 1,13 foi convertidono carbamato de 4-nitrofenila 1,15 por reação com cloroformiato de 4-nitrofenila. Tratamento subseqüente com uma amina (ou sal de cloridrato deamina) de escolha forneceu o composto-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 347</formula>
Método E
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato de dipeptídeo 1,03foi convertido no carbamato de 4-nitrofenila como descrito acima. Tratamen-to com uma amina (ou sal de cloridrato de amina) de escolha forneceu o de-rivado de uréia 1,05. Hidrólise e outra elaboração como descrito nos Méto-dos A/B forneceu os compostos-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 347</formula>A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos daFórmula XIV:
Para os procedimentos descritos abaixo, as seguintes abrevia-ções são usadas:
THF: Tetraidrofurano
DMF: N.N-DimetilformamidaEtOAc: Acetato de etilaAcOH: Ácido acético
HOOBt: 3-Hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onaEDCI: Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
NMM: N-Metilmorfolina
ADDP: 1,1'-(Azodicarbobil)dipiperidina
DEAD: Dietilazodicarboxilato
MeOH: MetanolEtOH: Etanol
Et20: Éter de dietila
DMSO: Dimetilsulfóxido
HOBt: N-Hidroxibenzotriazol
PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônioDCM: Diclorometano
DCC: 1,3-Dicicloexilcarbodiimida
TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidinilóxi
Phg: Fenilglicina
Chg: CicloexilglicinaBn: Benzila
Bzl: Benzila
Et: Etila
Ph: Fenila
DMF-DMA: N,N-Dimetilformamida-dimetilacetaliBoc: IsobutoxicarbonilaiPr: IsopropilalBu ou Bul: terc-ButilaBoc: terc-ButiloxicarbonilaCbz: BenziloxicarbonilaCp: CiclopentildienilaTs: p-toluenossulfonilaMe: Metila
HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilu-rônio
DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina
BOP : Benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfatoPCC: Piridinioclorocromato
KHMDS: Hexametildisilazida de Potássio ou bis(trimetilsililamida) de Potás-sio
NaHMDS: Hexametildisilazida de Sódio ou bis(trimetilsililamida) de SódioLiHMDS: Hexametildisilazida de Lítio ou bis(trimetilsililamida) de Lítio10% Pd/C: Paládio a 10% sobre carbono (em peso).TG: Tioglicerol
Esquemas Gerais para Preparação de Compostos-alvo
Os compostos da presente invenção foram sintetizados empre-gando-se os esquemas gerais (Métodos A-E) descritos abaixo.
Método A
Desproteção da Funcionalidade de N-Boc de 1,01 sob condiçõesacídicas forneceu o sal de cloridrato 1,02 que foi subsqüentemente acopladocom N-Boc-terc-leucina sob metodologia de acoplamento de peptídeo parafornecer 1,03. Desproteção de N-Boc seguida por tratamento com isocianatoapropriado forneceu a uréia 1,05. Hidrólise do éster de metila forneceu o á-cido 1,06. Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidaprimária PrP' apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,07. Oxidação (Mof-fatt oxidação ou processo relacionado - Veja, T. T. Tidwell, Synthesis, 1990,857), ou Periodinano de Dess-Martin- J. Org. Chem., (1983) 48, 4155) resul-tou no composto-alvo 1,08.<formula>formula see original document page 350</formula>
Método B
Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidasecundária PrP" apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,09. Oxidação(Moffatt ou Dess-Martin's) resultou no composto-alvo 1,10.
<formula>formula see original document page 350</formula>Método C
Em outra variação, acoplamento de peptídeo do ácido N-Boc-P2-P3 1,17 com a porção de amida PrP' apropriada forneceu a amida dehidroxila 1,11. Oxidação (Moffatt ou Periodinano de Dess-Martin) resultou naceto amida 1,12. Desproteção da Funcionalidade de N-Boc forneceu o sal decloridrato 1,13. Tratamento com um isocianato adequado (ou equivalente deisocianato) resultou no composto-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 351</formula>
Método D
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato 1,13 foi convertidono carbamato de 4-nitrofenila 1,15 por reação com cloroformiato de 4-nitrofenila. Tratamento subseqüente com uma amina (ou sal de cloridrato deamina) de escolha forneceu o composto-alvo 1,14.<formula>formula see original document page 352</formula>
Método E
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato de dipeptídeo 1,03foi convertido no carbamato de 4-nitrofenila como descrito acima. Tratamen-to com uma amina (ou sal de cloridrato de amina) de escolha forneceu o de-rivado de uréia 1,05. Hidrólise e outra elaboração como descrito nos Méto-dos A/B forneceram os compostos-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 352</formula>
A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos daFórmula XV:
Para os procedimentos descritos abaixo, as seguintes abrevia-ções são usadas:THF: TetraidrofuranoDMF: N,N-DimetilformamidaEtOAc: Acetato de etilaAcOH: Ácido acético
HOOBt: 3-Hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onaEDCI: Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaNMM: N-Metilmorfolina
ADDP: 1,1'-(Azodicarbobil)dipiperidinaDEAD: DietilazodicarboxilatoMeOH: MetanolEtOH: EtanolEt20: Éter de dietilaDMSO: DimetilsulfóxidoHOBt: N-Hidroxibenzotriazol
PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio
DCM: DiclorometanoDCC: 1,3-Dicicloexilcarbodiimida
TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametil-1 -piperidinilóxi
Phg: Fenilglicina
Chg: Cicloexilglicina
Bn: BenzilaBzl: Benzila
Et: Etila
Ph: Fenila
iBoc: Isobutoxicarbonila
iPr: IsopropilalBu ou Bu': terc-Butila
Boc: terc-Butiloxicarbonila
Cbz: Benziloxicarbonila
Cp: Ciclopentildienila
Ts: p-toluenossulfonilaMe: Metila
HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilu-rônioDMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina
BOP : Benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfatoPCC: Piridinioclorocromato
KHMDS: Hexametildisilazida de Potássio ou bis(trimetilsililamida) de Potás-sio
NaHMDS: Hexametildisilazida de Sódio ou bis(trimetilsililamida) de SódioLiHMDS: Hexametildisilazida de Lítio ou bis(trimetilsililamida) de Lítio10% Pd/C: Paládio a 10% sobre carbono (em peso).Exemplo Preparativo 1:
Uma solução de ácido pirazinacarboxílico 1a (3 g) em 150 ml_ dediclorometano seco e 150 mL de DMF seco foi agitada a 0°C e tratada comHATU (1,4 eq, 6,03 g). Cloridrato de L-cicloexilglicina 1b (1,2 eq, 6,03 g) foiadicionado em pequenas porções. Em seguida, N-metilmprfolina (4 eq, 10mL, d 0,920) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi gradualmenteaquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 20 h. Todos os volá-teis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 500 mL deacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), 1N deHCI aquoso (100 mL), solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa(100 mL), e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foicromatografado sobre sílica-gel (gradiente: acetona/hexanos; 5:95 a 3:7)para fornecer o produto 1c como um sólido branco.
Etapa B
<formula>formula see original document page 355</formula>
Uma solução de éster de metila 1c (6,5 g) em 270 ml_ de umamistura de 1:1:1 de THF/MeOH/água foi resfriada até 0°C e tratada com mo-noidrato de hidróxido de lítio (2,5 eq, 2,45 g). A mistura foi agitada e monito-rada por TLC (acetona/hexanos; 2:8). Quando todo o material de partida foiconsumido, a mistura de reação foi tratada com 100 mL de 1N de HCI aquo-so e a mistura foi concentrada sobre o rotavap. Diclorometano (250 mL) foiadicionado e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca-das sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas para fornecer oproduto 1d como um sólido branco.
O éster de amino 1e foi preparado seguindo o método de R.Zhang e J. S. Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999, 64, 330), com a exceçãode que o grupo Boc foi clivado pela reação do aminoácido protegido por Boccom HCI metanólico (4M de HCI em dioxano foram também empregadospara as desproteção).
(Observe: Em uma variação da síntese reportada, o ileto de sulfônio foisubstituído com o ileto de fosfônio correspondente).
Etapa C
<formula>formula see original document page 355</formula>Etapa D
<formula>formula see original document page 356</formula>
Uma solução de Boc-terc-Leu 1f (Fluka, 5,0 g, 21,6 mmols) emCH2CI2/DMF seco (50 ml_, 1:1 ) foi resfriada até 0°C e tratada com o cloridra-to de amina 1e (5,3 g, 25,7 mmols), NMM (6,5 g, 64,8 mmols) e reagenteBOP (11,6 g, 25,7 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambientedurante 24 horas, diluída com HCI aquoso (1 M) e extraída com CH2CI2. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1M de HCI aquoso,NaHC03 saturado, salmoura, secadas (MgS04), filtradas e concentradas emvácuo e purificadas por cromatografia (Si02, Acetona/Hexano 1:5) para pro-duzir 1g como um sólido incolor.
Etapa E
<formula>formula see original document page 356</formula>
Uma solução de éster de metila 1g (4,0 g, 10,46 mmols) foi dis-solvida em 4M de HCI em dioxáho e agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para obter osal de cloridrato de amina, 1h que foi usado sem purificação.
Etapa F
<formula>formula see original document page 356</formula>
Uma solução de ácido 1d (100 mg) em 5 ml_ de diclorometanoseco e 5 mL de DMF seco foi agitada a 09C e tratada com HATU (1,4 eq,202 mg). O cloridrato de amina 1h (1,2 eq, 146 mg) foi adicionado. Em se-guida, N-metilmorfolina (4 eq, 0,17 mL, d 0,920) foi também adicionado. Amistura de reação foi agitada a 0°C durante a noite. Todos os voláteis foramremovidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 80 mL de acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), 1N de HCI aquoso (10mL), solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (10 mL), e salmoura(10 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre síli-ca-gel (gradiente: acetona/hexanos; 1:9 a 4:6) para fornecer o produto 1icomo um sólido branco.
mistura de 1:1:1 de THF/MeOH/água foi resfriada até 0QC e tratada com mo-noidrato de hidróxido de lítio (2,5 eq, 35 mg). A mistura foi agitada e monito-rada por TLC (acetona/hexanos; 3:7). quando todo o material de partida foiconsumido, a mistura de reação foi tratada com 50 mL de 1N de HCI aquosoe a mistura foi concentrada sobre o rotavap. Diclorometano (80 mL) foi adi-cionado e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com diclo-rometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas para fornecer o produtocomo um sólido branco.
<formula>formula see original document page 357</formula>
Uma solução de éster de metila 1i (180 mg) em 9 mL de uma
Etapa H
<formula>formula see original document page 357</formula>
Uma solução de ácido 1k (2 g) em 100 mL de diclorometano se-co e 5 ml_ de DMF foi tratada com cloridrato de N,0-dimetilhidroxilamina (1,1eq, 986 mg), reagente BOP (1,1 eq, 4,47 g), e N-metilmorfolina (3,3 eq, 3,3ml_, d 0,920) nesta ordem. A mistura foi aquecida para 50°C durante a noite.A mistura de reação foi concentrada para metade de seu volume e diluídacom 400 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (80ml_), 1M de HCI aquoso (80 ml_), solução de bicarbonato de sódio saturadaaquosa (80 mL), e salmoura (80 ml_). A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi cromatografado sobre sílica-gel (gradiente: acetona/hexanos; 5:95 a 3:7)para fornecer o produto 11 como um óleo claro.
Etapa I
Uma solução de amida 11 (2,2 g) em 100 mL de THF seco foiresfriada até°C. Solução de hidreto de alumínio de lítio (1,3 eq) foi adiciona-da em gotas. O banho de resfriamento foi removido após 5 min e a misturafoi deixada atingir a temperatura ambiente. Análise TLC (acetato de eti-la/hexanos; 2:8) mostrou que todo o material de partida foi consumido. OLAH em excesso foi cuidadosamente extinto por adição de gotas de sulfatode hidrogênio de sódio saturado aquoso. A mistura foi diluída com 200 mLde éter e sulfato de hidrogênio de sódio saturado aquoso foi adicionado empequenas porções até um sólido branco precipitar-se. A mistura foi filtradaatravés de celita e o filtrado foi lavado com 50 mL de salmoura. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O re-síduo foi cromatografado sobre sílica-gel (gradiente: acetato de eti-la/hexanos; 5:95 a 4:6) para fornecer o produto de aldeído 1m como um óleoincolor.Etapa J
<formula>formula see original document page 359</formula>
Uma solução de aldeído 1m (1,8 g) em 100 ml_ de diclorometanoseco foi tratada com isonitrila (1,1 eq, 680 mg) e ácido acético (2 eq, 1,02ml_, d 1,0149). A mistura foi agitada durante a noite. Todos os voláteis foramremovidos sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (gradi-ente: acetato de etila/hexanos; 2:8 to 6:4) para fornecer o produto 1 n comoum sólido branco.
1:1:1 de THF/MeOH/água foi tratada com monoidrato de hidróxido de lítio eagitada durante aproximadamente 1 hora até todo o material de partida serconsumido como determinado por análise TLC (acetato de etila/hexanos;1:1). Os voláteis foram removidos em rotavap e o resíduo foi diluído comdiclorometano (150 ml_). As camadas foram separadas e a camada aquosafoi diluída com 30 ml_ de solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa eextraída com diclorometano (3 x 80 ml_). As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para for-necer o produto 1 p como um sólido branco.
Etapa K
<formula>formula see original document page 359</formula>
Uma solução de acetato 1n (1,6 g) em 60 ml_ de uma mistura deEtapa L
<formula>formula see original document page 360</formula>
A amina protegida por N-Boc 1p (1,5 g) foi dissolvida em 20 mLde 4M de HCI em dioxano. A mistura de reação foi agitada durante cerca de1 hora até todo o material de partida ser consumido. Todos os voláteis foramremovidos sob vácuo para fornecer o produto 1q como um sólido branco.
Etapa M
<formula>formula see original document page 360</formula>
Uma solução de ácido 1j (50 mg) em 2 mL de diclorometano se-co e 2 mL de DMF seco foi agitada a 05C e tratada com HATU (1,4 eq, 52mg). O cloridrato de amina 1q (1,2 eq, 26 mg) foi adicionado. Em seguida, N-metilmorfolina (4 eq, 0,042 mL, d 0,920) foi também adicionado. A mistura dereação foi agitada a 0°C durante a noite. Todos os voláteis foram removidossob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 80 mL de acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água (10 mL), 1N de HCI aquoso (10 mL), soluçãode bicarbonato de sódio saturada aquosa (10 mL), e salmoura (10 mL). Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentra-da sob pressão reduzida. O produto 1 r foi usado sem outra purificação.
Etapa N
<formula>formula see original document page 360</formula>
Uma solução de álcool 1r (65 mg) em 5 mL de diclorometanoseco foi tratada com periodinano de Dess-Martin (3 eq, 121 mg). A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistu-ra foi tratada com solução de tiossulfato sódio a 1M aquoso (10 mL) e solu-ção de bicarbonato de sódio saturada aquosa (10 mL) e agitada durante 15minutos. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, econcentradas. O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (gradiente: ace-tona/hexanos; 2:8 a 5:5) para fornecer o produto 1 como um sólido branco.
Alguém versado na técnica entenderá que outros compostosadequados de Fórmula XV podem ser preparados de uma maneira similaràquela descrita acima .
A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos deFórmula XVI:
<formula>formula see original document page 361</formula>
Exemplo Preparativo A
Uma solução de ácido 1 (255 mg) em 5 mL de diclorometanoseco e 5 mL de DMF seco foi agitada a 0QC e tratada com HATU (368 mg).O cloridrato de amina 2 (201 mg) foi adicionado seguido por adição de N-metilmorfolina (0,42 mL). A mistura de reação foi gradualmente aquecida atéa temperatura ambiente e agitada durante a noite. Todos os voláteis foramremovidos sob vácuo e o resíduo foi apreendido em 100 mL de acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI aquoso (15 mL), NaH-C03 saturado aquoso (15 ml_), água (15 ml_), salmoura (15 ml_), secada so-bre MgS04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer oproduto desejado A1. Nenhuma outra purificação foi realizada para o produ-to.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 362</formula>
Uma solução de A1 (360 mg) em 20 ml_ de uma mistura de 1:1de tolueno/DMSO foi tratada com EDCI (1,3 g) e ácido dicloroacético (0,42mL, d 1,563). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante cerca de 3 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano(100 mL) e lavada com NaHC03 saturado aquoso (15 mL), 1N de HCI aquo-so (15 mL), e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foicromatografado sobre sílica-gel (gradiente: acetona/hexanos; 2:8 a 5:5) parafornecer o produto A2 em 84% de rendimento.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 362</formula>
A amina protegida por N-Boc A2 foi tratada com 10 mL de ácidofórmico. A solução resultante foi agitada durante 2 horas. Todos os voláteisforam removidos sob pressão reduzida. Nenhuma outra purificação foi feitapara o produto A3.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 362</formula><formula>formula see original document page 363</formula>
A uma solução do sal de amina A3 em 1 ml_ de cloreto de meti-leno seco foi adicionado N-metilmorfolina (0,037 mL, d 0,920). A soluçãoresultante foi resfriada em um banho de água gelada e uma solução de iso-cianato em tolueno (2,5 mL de uma solução a 0,135 M) foi lentamente adi-cionada. A mistura foi agitada durante 2 horas (temperatura 0 a 25-C). Amistura de reação foi diluída com 60 mL de diclorometano e lavada com 15mL de 1N de HCI aquoso. A camada aquosa foi novamente extraída comdiclorometano (2 x 20 mL). Camadas orgânicas combinadas foram secadassobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Oresíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (gradiente: acetona/hexanos; 1:9a 6:4) para fornecer o produto A (15 mg) como um sólido branco em 20% derendimento. HRMS (FAB) calculado para C37H53N6O7 [M+H] 693.3976; en-contrado 693.3987.
Alguém versado na técnica entenderá que outros compostosadequados de Fórmula XVI podem ser preparados de uma maneira similaràquela descrita acima.
A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos deFórmula XVII:
<formula>formula see original document page 363</formula>
As abreviações que são usadas nas descrições dos esquemas,preparações e nos exemplos que seguem são:
THF: Tetraidrofurano
DMF: N,N-Dimetilformamida
EtOAc: Acetato de etila
AcOH: Ácido acéticoHOOBt: 3-Hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
EDCI: Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaNMM: N-MetilmorfolinaADDP: 1,1'-(Azodicarbobil)dipiperidinaDEAD: DietilazodicarboxilatoMeOH: MetanolEtOH: Etanol
Et20: Éter de dietilaDMSO: DimetilsulfóxidoHOBt: N-Hidroxibenzotriazol
PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônioDCM: Diclorometano
DCC: 1,3-Dicicloexilcarbodiimida
TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametil-1 -piperidinilóxi
Phg: Fenilglicina
Chg: CicloexilglicinaBn: Benzila
Bzl: Benzila
Et: Etila
Ph: Fenila
iBoc: IsobutoxicarbonilaiPr: Isopropila
lBu ou Bul: terc-Butila
Boc: terc-Butiloxicarbonila
Cbz: Benziloxicarbonila
Cp: CiclopentildienilaTs: p-toluenossulfonila
Me: Metila
HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 J,3,3-tetrametilurônio
DMAP: 4-N,N-DimetilaminopiridinaBOP : Benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfatoPCC: Piridinioclorocromato
KHMDS: Hexametildisilazida de Potássio ou bis(trimetilsililamida) de Potássio
NaHMDS: Hexametildisilazida de Sódio ou bis(trimetilsililamida) de SódioLiHMDS: Hexametildisilazida de Lítio ou bis(trimetilsililamida) de Lítio10% Pd/C: Paládio a 10% sobre carbono (em peso).TG: Tioglicerol
Esquemas gerais para Preparação de Compostos-alvo
Os compostos da presente invenção foram sintetizados empre-gando-se os esquemas gerais (Métodos A-E) descritos abaixo.
Método A
Desproteçao da funcionalidade de N-Boc de 1,01 sob condições
acídicas forneceu o sal de cloridrato 1,02 que foi subsqüentemente acopladocom N-Boc-terc-leucina sob metodologia de acoplamento de peptídeo parafornecer 1,03. Desproteçao de N-Boc seguida por tratamento com isocianatoapropriado forneceu a uréia 1,05. Hidrólise do éster de metila forneceu o á-cido 1,06. Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidaprimária PrP' apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,07. Oxidação (oxi-dação Moffatt ou processo relacionado - Veja, T. T. Tidwell, Synthesis, 1990,857), ou Periodinano de Dess-Martin- J. Org. Chem., (1983) 48, 4155) resul-tou no composto-alvo 1,08.
<formula>formula see original document page 365</formula><formula>formula see original document page 366</formula>
Método B
Acoplamento de peptídeo do ácido 1,06 com a porção de amidasecundária PrP' apropriada forneceu a amida de hidroxila 1,09. Oxidação(Moffatt ou Dess-Martin's) resultou no composto-alvo 1,10.
<formula>formula see original document page 366</formula>
Método C
Em outra variação, o acoplamento de peptídeo do ácido N-Boc-P2-P3 1,17 com a porção de amida PrP' apropriada forneceu a amida dehidroxila 1,11. Oxidação (Moffatt ou Periodinano de Dess-Martin) resultou naceto amida 1,12. Desproteção da funcionalidade de N-Boc forneceu o sal decloridrato 1,13. Tratamento com um isocianato adequado (ou equivalente deisocianato) resultou no composto-alvo 1,14.<formula>formula see original document page 367</formula>
Método D
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato 1,13 foi convertidono carbamato de 4-nitrofenila 1,15 por reação com cloroformiato de 4-nitrofenila. O tratamento subseqüente com uma amina (ou sal de cloridratode amina) de escolha forneceu o composto-alvo 1,14.
Método E
<formula>formula see original document page 367</formula>
Em ainda outra variação, o sal de cloridrato de dipeptídeo 1,03foi convertido no carbamato de 4-nitrofenila como descrito acima. Tratamen-to com uma amina (ou sal de cloridrato de amina) de escolha forneceu o de-rivado de uréia 1,05. Hidrólise e outra elaboração como descrito nos Méto-dos A/B forneceram os compostos-alvo 1,14.
<formula>formula see original document page 368</formula>
A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos deFórmula XVIII:
<formula>formula see original document page 368</formula>
Exemplo 3 - Preparação do Composto de Fórmula 3
<formula>formula see original document page 368</formula>
A uma solução resfriada (0°C) dos intermediários 1,06 (75,0 mg,0,2 mmol) e 1,09 (100,0 mg, 0,36 mmol) em DMF (5,0 ml_) foi adicionadoHATU (Aldrich, 76,05 mg, 0,20 mmol), seguido por DIPEA (0,102 ml_, 6mmols). A mistura de reação foi agitada durante dois dias em seguida aque-cida até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (40,0 ml_), la-vada com 5% de KH2P04 contendo 0,05 em volume de 1M de H3P04 e sal-moura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentradaaté a secura. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel empregando-se aceto-na-CH2CI2 (1:9 a 1:1) para obter 8,0 mg do produto de fórmula 3 (6,5% derendimento); LCMS : (590,1).
Alguém versado na técnica entenderá que outros compostosadequados de fórmula XVIII podem ser preparados de uma maneira similaràquela descrita acima.A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos deFórmula XIX:
<formula>formula see original document page 369</formula>
Síntese dos Exemplos Preparativos
Síntese do Exemplo 101
Etapa 1
1.01
A uma solução agitada do derivado de prolina 1,01 (3,66 mmols,preparado como descrito acima ) em diclorometano (20 mL) e DMF (15 mL)a 0°C foi adicionado L-boc-terc-leucina (930 mg, 4,03 mmols), DIPEA (2,02mL, 10,98 mmols) e HATU (1,8 g, 4,76 mmols). Após 15 minutos naquelatemperatura, um frasco de reação foi armazenado no congelador (-20°C),durante a noite (16 horas). A mistura de reação foi diluída com diclorometa-no (80 mL) e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (80 mL),solução de ácido cítrico aquosa a 10% (80 mL), salmoura (80 mL), secada(Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromato-grafia de sílica empregando-se 25/75 a 50/50 de EtOAc/hexanos para forne-cer 1,77 g do material requerido, 101a. LC-MS: 518,1 (M+H)+.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 369</formula>A uma solução do éster de metila 101a (1,21 g, 2,34 mmols) emTHF (10 ml_) e MeOH (5 ml_) foi adicionada solução de LiOH a 1M aquosa (5mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4horas. Ela foi em seguida concentrada, diluída com água (50 mL) e acidifica-da com ácido cítrico sólido (pH de aproximadamente 3) quando o material desólido branco quebrou-se. Este sólido foi filtrado, lavado com água e secadoem vácuo para fornecer 970 mg de 101b. LC-MS: 504,1 (M+H)+.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 370</formula>
O ácido 101b (503 mg, 1 mmol) foi acoplado com o intermediário13,06 (334 mg, 1,5 mmol) empregando-se essencialmente o procedimentodescrito acima (Etapa 1, Preparação de 101a) para fornecer 101c que foiusado sem purificação. MS: 672,37 (M+H)+.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 370</formula>
A uma solução do composto de hidroxila 101c acima em diclo-rometano (15 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (848 mg, 2mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante5 horas. Neste momento, a mistura de reação foi diluída com diclorometano(30 mL) e lavada com mistura de 1:1 de solução de tiossulfato de sódio a10% aquosa e solução de bicarbonato de sódio saturada (2 x 25 ml_ cadauma), salmoura (50 ml_), secada (Na2S04), filtrada e concentrada. O materialbruto foi purificado por cromatografia de sílica empregando-se 15/85 a 50/50de acetona/hexanos para fornecer 410 mg do material requerido, 101 d. LC-MS: 670,2 (M+H)+.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 371</formula>
Desproteção da funcionalidade de N-Boc de 101 d para fornecero material requerido 101e foi realizada como descrito para o intermediário1,01, Etapa 3 (tempo de reação = 2 horas). LC-MS: 570,1 (M+H)+.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 371</formula>
A uma solução do sal de amina 101e (60 mg, 0,1 mmol) em di-clorometano (2 ml_) a 0°C foi adicionado DIPEA (0,06 ml_, 0,3 mmol) seguidopelo intermediário de isocianato 65,01 (0,25 M de solução em tolueno, 0,8ml_, 0,2 mmol). Após 15 minutos naquela temperatura, o frasco de reação foiarmazenado no congelador (-20°C), durante a noite (16 horas). A mistura dereação foi diluída com diclorometano (20 ml_) e lavada com solução de clore-to de amônio saturada (20 ml_), salmoura (20 ml_), secada (Na2S04), filtradae concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílicaempregando-se 15/85 a 50/50 de acetona/hexanos para fornecer o compos-to requerido 101 (53 mg); LC-MS: 872,2 (M+H)+.
Alguém versado na técnica entenderá que outros compostosadequados de Fórmula XIX podem ser preparados de uma maneira similaràquela descrita acima.
A seguinte seção experimental aplica-se à preparação dos compostos de
Fórmulas Ia, Ib e Ic:
Abreviações:
As abreviações que são usadas nas descrições dos esquemas,preparações e nos exemplos que seguem são:
THF: TetraidrofuranoDMF: N,N-DimetilformamidaEtOAc: Acetato de etilaAcOH: Ácido acéticoHOOBt: 3-Hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onaEDCI: Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaNMM: N-MetilmoríolinaMeOH: MetanolEtOH: EtanolEt20: Éter de dietilaDMSO: DimetilsulfóxidoK*BuO: Potássio terc-butóxidoDCM: DiclorometanoChg: CicloexilglicinaBn: BenzilaEt: EtilaPh: FenilaiPr: IsopropilalBu ou Bul: terc-ButilaBoc: terc-ButiloxicarbonilaCbz: BenziloxicarbonilaHATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilu-ronio
BOP : Benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfato10% Pd/C: Paládio a 10% sobre carbono (em peso).
Exemplo:
Síntese de (1 R,5S)-N-f3-Amino-1 -(Ciclobutilmetil)-2,3-Dioxopropin-3-f2(S)-rrf(1,1 -Dimetiletil)AminolCarboninAmino1-3,3-Dimetil-1 -Oxobutill-6,6-Dimetil-3-Azabicicloí3.1,0lHexan-2(S)-Carboxamida (Estrutura Ia):
<formula>formula see original document page 373</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 373</formula>
Uma solução agitada da cetimima 1a' (50 g, 187,1 mmols, dis-ponível de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) sob N2 emTHF seco (400 ml_) foi resfriada até -78°C e tratada com 1 M de solução deK-lBuO (220 ml_, 1,15 equiv.) em THF. A mistura de reação foi aquecida pa-ra 0°C e agitada durante 1 hora e tratada com bromometilciclobutano (28ml_, 249 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 48 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em Et20(300 ml_) e tratado com HCI aquoso (2 M, 300 ml_). A solução resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 5 horas e extraída com Et20 (1 L).
A camada aquosa foi tornada básica a pH ~ 12 -14 com NaOH aquoso (50%) e extraída com CH2CI2 (3 x 300 ml_). As camadas orgânicas combinadasforam secadas (MgS04), filtradas, e concentradas para fornecer amina pura(1b1, 18 g) como um óleo incolor.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 374</formula>
Uma solução da amina 1b' (18 g, 105,2 mmols) a 0°C em CH2CI2(350 ml_) foi tratada com di-terc-butildicarbonato (23 g, 105,4 mmols) e agi-tada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após conclusão da reação(TLC), a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissol-vido em THF/H20 (200 ml, 1:1) e tratado com LiOH«H20 (6,5 g, 158,5mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura dereação foi concentrada e a camada aquosa básica foi extraída com Et20. Acamada aquosa foi acidificada com HCI concentrado para pH ~ 1 - 2 e extra-ída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Mg-S04), filtradas, e concentradas em vácuo para produzir 1c' como um óleoviscoso incolor que foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 374</formula>
Uma solução do ácido 1c' (15,0 g, 62 mmols) em CH2CI2 (250ml_) foi tratada com reagente BOP (41,1 g, 93 mmols), N-metilmorfolina (27ml_), cloridrato de hidroxilamina de N,0-dimetila (9,07 g, 93 mmols) e agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluídacom 1 N de HCI aquoso (250 ml_), e as camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 300 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgS04), filtradas, concentradas em vácuo epurificadas por cromatografia (Si02, EtOAc/Hex 2:3) para produzir a amida1d (15,0 g) como um sólido incolor.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 375</formula>
Uma solução da amida 1d (15 g, 52,1 mmols) em THF seco (200mL) foi tratada em gotas com uma solução de LiAIH4 (1M, 93 mL, 93 mmols)a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora e cuidadosamente saciada a 0°C com uma solução de KHS04 (10%aquosa) e agitada durante 0,5 hora. A mistura de reação foi diluída com HCIaquoso (1 M, 150 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 200 mL). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com HCI aquoso (1 M), NaHCÜ3 satura-do, salmoura, e secadas (MgS04). A mistura foi filtrada e concentrada emvácuo para produzir 1e como óleo incolor viscoso (14 g).
Etapa 5
<formula>formula see original document page 375</formula>
Uma solução do aldeído 1e (14 g, 61,6 mmols) em CH2CI2 (50mL), foi tratada com Et3N (10,73 mL, 74,4 mmols), e cianoidrina de acetona(10,86 g, 127,57 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 24 ho-ras. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e diluída com HCI aquo-so (1 M, 200 mL) e extraída em CH2CI2 (3 x 200 mL). A camada orgânicacombinada foi lavada com H20, salmoura, secada (MgS04), filtrada, concen-trada em vácuo e purificada por cromatografia (Si02, EtOAc/Hex 1:4) paraproduzir 1f (10,3 g) como um líquido incolor como uma mistura de diastere-ômeros.
Etapa 6<formula>formula see original document page 376</formula>
Metanol saturado com HCI*, preparado por borbulhamento degás de HCI para CH3OH (700 ml) a 0°C, foi tratado com cianoidrina 1f e a-quecido até o refluxo durante 24 horas. A reação foi concentrada em vácuopara produzir 1g, que foi usado na próxima etapa sem purificação.
Alternativamente 6M de HCI preparados por adição de AcCI ao metanolseco podem também ser usados.
Etapa 7
<formula>formula see original document page 376</formula>
Uma solução do cloridrato de amina 1g em CH2CI2 (200 ml_) foitratada com Et3N (45,0 mL, 315 mmols) e Boc20 (45,7g, 209 mmols) a -78°C. A mistura de reação foi em seguida agitada em temperatura ambientedurante a noite e diluída com HCI (2 M, 200 mL) e extraída em CH2CI2. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04) filtradas, concen-tradas em vácuo e purificadas por cromatografia (EtOAc/Hex 1:4) para pro-duzir éster de hidróxi 1 h.
Etapa 8
<formula>formula see original document page 376</formula>
Uma solução de éster de metila 1h (3g, 10,5 mmols) emTHF/H20 (1:1) foi tratada com LiOH«H20 (645 mg, 15,75 mmols) e agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi acidifica-da com HCI aquoso (1 M, 15 ml_) e concentrada em vácuo. O resíduo foisecado em vácuo.
Uma solução do ácido em CH2CI2 (50 mL) e DMF (25 ml_) foitratada com NH4CI (2,94 g, 5,5 mmols), EDCI (3,15 g, 16,5 mrnols), HOOBt(2,69 g, 16,5 mmols), e NMM (4,4 g, 44 mmol). A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante 3 dias. Os solventes foram removi-dos sob vácuo e o resíduo foi diluído com HCI aquoso (250 mL) e extraídocom CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaH-C03 saturado aquoso, secadas (MgS04) filtradas, concentradas em vácuopara obter 1i, que foi usado como ele está nas etapas seguintes. (Alternati-vamente 1i pode também ser obtido diretamente pela reação de 1f (4,5 g,17,7 mmols) com H202 aquoso (10 mL), LiOH«H20 (820 mg, 20,8 mmols) a0°C em 50 mL de CH3OH durante 0,5 hora).
Etapa 9
<formula>formula see original document page 377</formula>
Uma solução de 1i obtida na etapa anterior foi dissolvida em 4 Nde HCI em dioxano e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 1j como um sóli-do, que foi usado sem outra purificação.
Etapa 10
<formula>formula see original document page 377</formula>
O éster de amino 11 foi preparado seguindo o método de R.Zhang e J. S. Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999, 64, 330), com a exceçãode que o grupo Boc foi clivado pela reação do aminoácido protegido por Boccom HCI metanólico.
Uma solução de Boc-terc-Lue 1k (Fluka, 5,0 g, 21,6 mmols) emCH2CI2/DMF secos (50 mL, 1:1) foi resfriada até 0°C e tratada com a amina11 (5,3 g, 25,7 mmols), NMM (6,5 g, 64,8 mmols) e reagente BOP (11,6 g,25,7 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 ho-ras, diluída com HCI aquoso (1 M) e extraída com CH2CI2. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com HCI (aquoso, 1 M), NaHC03 satu-rado, salmoura, secadas (MgS04), filtradas e concentradas em vácuo e puri-ficadas por cromatografia (Si02, acetona/hexano 1:5) para produzir 1m comoum sólido incolor.
Etapa 11
<formula>formula see original document page 378</formula>
Uma solução de éster de metila 1m (4,0 g, 10,46 mmols) foi dis-solvida em HCI (4 M de solução em dioxano) e agitada em temperatura am-biente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo paraobter o sal de cloridrato de amina usado na próxima etapa sem outra purificação.
Uma solução do sal de cloridrato de amina (397 mg, 1,24 mmol)em CH2CI2 (10 mL) foi resfriada até - 78°C e tratada com isocianato de terc-butila (250 mg, 2,5 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluídocom HCI aquoso (1M) e extraído com CH2CI2. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com HCI aquoso (1M), NaHCÜ3 saturado e salmoura.As camadas orgânicas foram secadas, filtradas e concentradas em vácuo eo resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, acetona/Hex 1:4) para pro-duzir 1 n como um sólido incolor.
Etapa 12
<formula>formula see original document page 379</formula>
Uma solução de éster de metila 1n (381 mg, 1,0 mmol) emTHF/H20 (1:1,5 ml_) foi tratada com LiOHDH20 (62 mg, 1,5 mmol) e agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi acidifica-da com HCI aquoso e concentrada em vácuo para obter o ácido livre.
Uma solução de ácido (254,9 mg, 0,69 mmol) em DMF/CH2CI2(1:1, 5,0 ml_) foi tratada com amina 1j (159 mg, 0,763 mmol), EDCI (199 mg,1,04 mmol), HOOBt (169,5 mg, 1,04 mmol) e NMM (280 mg, 2,77 mmols) a -20°C. A mistura de reação foi agitada a - 20°C durante 48 horas e concen-trada em vácuo. O resíduo foi diluído com 1M de HCI aquoso e extraído comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com NaHC03aquoso, HCI aquoso, salmoura, secadas (MgS04), filtradas, concentradasem vácuo para obter 1o (470 mg) como um sólido colorido de castanho quefoi usado na próxima reação sem outra purificação.
Etapa 13
<formula>formula see original document page 379</formula>Uma solução de amida 1o (470 mg, 0,9 mmol) em tolueno eDMSO (1:1 20 mL) a 0°C foi tratada com EDCI (1,72 g, 9,0 mmols) e ácidodicloroacético (0,37 mL, 4,5 mmols) e agitada a 0°C durante 4 horas. A mis-tura de reação foi diluída com CH2CI2, e lavada com NaHC03 saturado, esalmoura. A camada orgânica foi secada (MgS04), filtrada, concentrada emvácuo e purificada por cromatografia (Si02> acetona/hexanos 3:7) para pro-duzir 1a como um sólido incolor.
Separação do Composto de Fórmula 1 em diastereômeros de Fórmulas Ib e Ic:
<formula>formula see original document page 380</formula>
Condição de HPLC preparativa para separação
<table>table see original document page 380</column></row><table>
Procedimento: 1 g do composto 1a foi dissolvido em 10 mL de CH2CI2/25 mLde Hexanos e injetado na coluna. Ele foi eluído com 120 mL/min e dois picosforam independentemente coletados e concentrados. O resíduo sólido foitambém secado em vácuo elevado e analisado por HPLC analítica. Uma vezque o polar (segundo isômero) continha 2,6% de diastereomero não polar(primeiro isômero), ele foi purificado uma vez mais para isolar os diastereô-meros puros.
Condições analíticas para análise de pureza diastereomérica<table>table see original document page 381</column></row><table>
2,5 mg de composto em 1 mL foram usados e 20 DL foram injetados e anali-sados com um detector de U.V em □= 254 nm.
Dados analíticos para os compostos 2 e 3.
Composto 3 [Diastereômero polar]
1H RMN (de-dmso, 500 MHz): ô 8,26 (d, 1 H, J= 7,0 Hz), 8,00 (s, 1 H), 7,75(s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,84 (d, 1 H, J = 10 Hz), 4,96 (m, 1 H), 4,28 (s, 1H),4,11 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3,94 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,73 (dd, 1 H, J = 10 & 5Hz), 2,48 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,61 (m, 1 H), 1,59 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H),1,57 (m, 1 H), 1,74 (m, 2 H), 1,42 (dd, 1 H, J = 7,5 & 5 Hz), 1,28 (d, 1 H, J =7,5 Hz), 1,17 (s, 9 H), 1,01 (s, 3 H), 0,90 (s, 9 H), 0,85 (s, 3 H). 13C RMN (de-dmso, 125 MHÇ): Ô 197,8, 170,9, 170,8, 162,8, 157,4, 59,1, 56,8, 51,8, 48,9,47.4, 36,7, 34,0, 32,0, 30,6, 29,1, 27,8, 27,3, 27,1, 26,4, 26,1, 18,5, 17,7,12.5. MS [FAB] 520 (55), 421 (100), 308 (75), 213 (90). HRMS calculado pa-ra C27H46O5N5 [M+1]+520.3499; observado: 520.3505.
Composto 2 [Diastereômero não polar]
1H RMN (de-dmso, 500 MHz): ô 8,15 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,96 (s, 1 H), 7,74(s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,86 (d, 1 H, J = 10 Hz), 4,85 (m, 1 H), 4,27 (s, 1H),4,13 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 3,97 (d, 1H, J=10Hz), 3,76 (dd, 1 H, J = 10 & 5Hz), 2,36 (m, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H),1,75 (m, 2 H), 1,44 (dd, 1 H, J = 7,5 & 5 Hz), 1,27 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 1,17(s, 9 H), 1,00 (s, 3 H), 0,89 (s, 9 H), 0,82 (s, 3 H). 13C RMN (d6-dmso 125MHQ D197.1, 171,1, 170,7, 163,0, 157,3, 59,4, 56,9, 52,1, 48,9, 47,4, 36,6,34,0, 32,1, 30,5, 29,1, 27,9, 27,4, 26,8, 26,4, 26,1, 18,5, 17,8, 12,4. MS[FAB] 520 (40), 421 (100), 308 (60), 213 (65). HRMS calculado paraC27H46O5N.5 [M+1]+520.3499; observado: 520.3514.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que alteraçõespodem ser feitas às modalidades descritas acima sem afastar-se do amploconceito inventivo destas. É entendido, portanto, que esta invenção não élimitada às modalidades particulares descritas, porém é pretendida abrangeras modificações que incluem-se no espírito e escopo da invenção, como de-finido pelas reivindicações anexas.
Cada documento (incluindo patentes concedidas, pedidos depatente publicados, e publicações de não patente tais como artigos de jor-nal) referido neste pedido é incorporado em sua totalidade por referênciapara todos os propósitos.

Claims (25)

1. Formulação farmacêutica compreendendo:(a) pelo menos um tensoativo; e(b) pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em compos-tos de Fórmulas I a XXVI abaixo:a. Fórmula I <formula>formula see original document page 383</formula> ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste,em que na Fórmula I acima:Y é selecionado do grupo consistindo nas seguintes porções:alquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroci-cloalquilóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino,heteroarilamino, cicloalquilamino e heterocicloalquilamino, com a condiçãode que Y possa ser opcionalmente substituído com X11 ou X12;X11 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alqui-Iheteroarila, ou heteroarilalquila, com a condição de que X11 possa ser adi-cionalmente opcionalmente substituído com X12;X12 é hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilami-no, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, al-quilureído, arilureído, halogênio, ciano, ou nitro, com a condição de que areferida alquila, alcóxi, e arila possam ser adicional e opcionalmente substi-tuídos com porções independentemente selecionadas de X12;R1 é COR5 ou B(OR)2, em que R5 é H, OH, OR8, NR9R10, CF3,C2F5) C3F7) CF2R6, R6, ou COR7 em que R7 é H, OH, OR8, CHR9R10, ouNR9R10, em que R6, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, cicloalquila,cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, [CH(Rr)]pCOOR1\ [CH(R1)]PC0NR12R13, [CH(R1')]pS02R11, [CH(R1')]pCOR11, [CH(R1)]pCH(OH)R11, CH(R1')CONHCH(R2)COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2)R\ CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13, CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4)CONR12R13,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11andCH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4,)CONHCH(R5) CONR12R13,em que R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13, e R' são independentemente sele-cionados do grupo consistindo em H, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila,cicloalquila, alquil-arila, alquil-heteroarila, aril-alquila e heteroaralquila;Z é selecionado de O, N, CH ou CR;W pode estar presente ou ausente, e se W está presente, W éselecionado de C=0, C=S, C(=N-CN), ou S02;Q pode estar presente ou ausente, e quando Q está presente, Qé CH, N, P, (CH2)P, (CHR)p, (CRR')P, O, NR, S, ou S02; e quando Q está au-sente, M pode estar presente ou ausente; quando Q e M estão ausentes, A édiretamente ligado a L;A é O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')P,(CRR')P, NR, S, S02 ou umaligação;E é CH, N, CR, ou uma ligação dupla voltada para A, L ou G;G pode estar presente ou ausente, e quando G está presente, Gé (CH2)P, (CHR) p, ou (CRR')P; e quando G está ausente, J está presente e Eé diretamente conectado ao átomo de carbono na Fórmula I quando G é li-gado a;J pode estar presente ou ausente, e quando J está presente, J é(CH2)P, (CHR) p, ou (CRR')P, S02, NH, NR ou O; e quando J está ausente, Gestá presente e E é diretamente ligado a N mostrado na Fórmula I quandoligado a J;L pode estar presente ou ausente, e quando L está presente, L éCH, CR, O, S ou NR; e quando L está ausente, então M pode estar presenteou ausente; e se M está presente com L estando ausente, então M é direta-mente e independentemente ligado a E, e J é diretamente e independente-mente ligado a E;M pode estar presente ou ausente, e quando M está presente, Mé O, NR, S, S02, (CH2) p, (CHR) p (CHR-CHR%, ou (CRR1) P ;p é um número de 0 a 6; eR, R', R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do gru-po consistindo em H; C1-C10 alquila; C2-C10 alquenila; C3-C8 cicloalquila; C3-Cs heterocicloalquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, áci-do carboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, halogênio;(cicloalquil)alquila e (heterocicloalquil)alquila, em que a referidacicloalquila é feita de três a oito átomos de carbono, e zero a seis átomos deoxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo, e a referida alquila é de um a seisátomos de carbono; arila; heteroarila; alquil-arila; e alquil-heteroarila;em que as referidas porções de alquila, heteroalquila, alquenila,heteroalquenila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila podem seropcional, química e adequadamente substituídas, com o referido termo"substituído" referindo-se à substituição opcional e quimicamente adequadacom uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em alquila,alquenila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, heterocíclico, halogênio, hi-dróxi, tio, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxíli-co, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido,sulfona, sulfonil uréia, hidrazida, e hidroxamato;também em que a referida unidade N-C-G-E-L-J-N representauma estrutura de anel cíclico de cinco membros ou seis membros com acondição de que quando a referida unidade N-C-G-E-L-J-N representar umaestrutura de anel cíclico de cinco membros, ou quando a estrutura de anelbicíclico na Fórmula I compreendendo N, C, G, E, L, J, N, A, Q, e M repre-sentar uma estrutura de anel cíclico de cinco membros, então a referida es-trutura de anel cíclico de cinco membros não tenha um grupo carbonila comoparte do anel cíclico;b. Fórmula II <formula>formula see original document page 386</formula> Fórmula IIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste;em que na Fórmula II acima:Zé O, NHou NR12;X é porção de alquilsulfonila, heterociclilsulfonila, heterociclilal-quilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilcarbonila, heterociclilcar-bonila, heterociclilalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicar-bonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alqui-laminocarbonila, heterociclilaminocarbonila, arilaminocarbonila, ou heteroari-laminocarbonila, com a condição de que X possa ser adicionalmente opcio-nalmente substituído com R12 ou R13;XI é H; C1-C4 alquila de cadeia linear; C1-C4 alquila ramificadaou ; CH2-arila (substituída ou não-substituída);R12 é porção de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal-quil-alquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, hete-roarila, alquilheteroarila, ou heteroarilalquila, com a condição de que R12possa ser adicional e opcionalmente substituído com R13.R13 é porção de hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino,alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsul-fonamido, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicar-bonilóxi, alquilureído, arilureído, halogênio, ciano, ou nitro, com a condiçãode que alquila, alcóxi, e arila possam ser adicional e opcionalmente substitu-idos com porções independentemente selecionadas de R13.P1a, P1b, P2, P3, P4, P5, e P6 são independentemente:H; C1-C10 alquila de cadeia linear ou ramificada; C2-C10 alque-nila de cadeia linear ou ramificada;C3-C8 cicloalquila, C3-C8 heterocíclico; (cicloalquil)alquila ou (he-terociclil)alquila, em que a referida cicloalquila é preparada de 3 a 8 átomosde carbono, e zero a 6 átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo, ea referida alquila é de 1 a 6 átomos de carbono;arila, heteroarila, arilalquila, ou heteroarilalquila, em que a referi-da alquila é de 1 a 6 átomos de carbono;em que as referidas porções de alquila, alquenila, cicloalquila,heterociclila; (cicloalquil)alquila e (heterociclil)alquila podem ser opcional-mente substituídas com R13, e também em que os referidos P1a e P1b po-dem opcionalmente ser unidos um ao outro para formar um anel espirocícli-co ou espiroeterocíclico, com o referido anel espirocíclico ou espiroeterocí-clico contendo zero a seis átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósfo-ro, e podem ser adicionalmente opcionalmente substituídos com R13; eP1' é H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclil-alquila, arila, aril-alquila, heteroarila, ou he-teroaril-alquila; com a condição de que o referido P1' possa ser adicional-mente opcionalmente substituído com R13;c. c. Fórmula III <formula>formula see original document page 387</formula> Fórmula IIIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste;em que na Fórmula III acima:G, J e Y podem ser iguais ou diferentes e são independentemen-te selecionados do grupo consistindo nas porções: H, alquila, alquil-arila,heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, al-quilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterocicloalquilóxi, cicloalquilóxi,alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalqui-lamino e heterocicloalquilamino, com a condição de que Y possa ser adicio-nal e opcionalmente substituído com X11 ou X12:X11 é selecionado do grupo consistindo em porção de alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilal-quila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ou heteroari-lalquila, com a condição de que X11 possa ser adicionalmente opcionalmentesubstituído com X12;X12 é hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilami-no, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, al-quilureído, arilureído, halogênio, ciano, ou nitro, com a condição de que osreferidos alquila, alcóxi, e arila possam ser adicional e opcionalmente substi-tuídos com porções independentemente selecionadas de X12;R1 é COR5 ou B(OR)2, em que R5 é selecionado do grupo con-sistindo em H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6 e COR7 emque R7 é selecionado do grupo consistindo em H, OH, OR8, CHR9R10, eNR9R10, em que R6, R8, R9 e R10 podem ser iguais ou diferentes e são inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, arila, hete-roalquila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila,CHÍR^JCOOR^.CHÍR^JCONR^R^.CHÍR^JCONHCHÍR^COOR CHÍR1'ONH-CH(R2,)CONR12R13,CH(R1,)CONHCH(R2,)R,,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3,)COOR11,CH(R1')CONHCH(R2,)CONHCH(R3')CONR12R13,CH(R1,)CONHCH(R2')CONHCH(R3,)CONHCH(R4')COOR11,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13,CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3,)CONHCH(R4')CONHCH(R5')COO R1\ eCH(R1') CONHCH(R2' )CONHCH(R3')CONHCH(R4,)CONHCH(R5')CONR12R13, em que R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13, e R' podem ser iguaisou diferentes e são independentemente selecionados de um grupo consis-tindo em H, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, cicloalquila, alquil-arila,alquil-heteroarila, aril-alquila e heteroaralquila;Z é selecionado de O, N, ou CH;W pode estar presente ou ausente, e se W está presente, W éselecionado de C=0, C=S, ou SO2; eR, R', R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do gru-po consistindo em H; CrCio alquila; C2-C10 alquenila; C3-C8 cicloalquila; C3-Cs heterocicloalquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, áci-do carboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro; átomos deoxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo (com os referidos átomos de oxigê-nio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo numerados de zero a seis); (cicloal-quil)alquila e (heterocicloalquil)alquila, em que a referida cicloalquila é feitade três a oito átomos de carbono, e zero a seis átomos de oxigênio, nitrogê-nio, enxofre, ou fósforo, e a referida alquila é de um a seis átomos de carbo-no; arila; heteroarila; alquil-arila; e alquil-heteroarila;em que as referidas porções de alquila, heteroalquila, alquenila,heteroalquenila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila podem seropcionalmente substituídas, com o referido termo "substituído" referindo-se asubstituição opcional e quimicamente adequada com uma ou mais porçõesselecionadas do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, aral-quila, cicloalquila, heterocíclico, halogênio, hidróxi, tio, alcóxi, arilóxi, alquiltio,ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, uréia, cetona, alde-ído, ciano, nitro, sulfonamida, sulfóxido, sulfona, sulfoniluréia, hidrazida, ehidroxamato;d. d. Fórmula IV <formula>formula see original document page 389</formula> Fórmula IVou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste;em que na Fórmula IV acima :Y é selecionado do grupo consistindo nas seguintes porções:alquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroci-cloalquilóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino,heteroarilamino, cicloalquilamino e heterocicloalquilamino, com a condiçãode que Y possa ser opcionalmente substituído com X11 ou X12;X11 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alqui-Iheteroarila, ou heteroarilalquila, com a condição de que X11 possa ser adi-cional e opcionalmente substituído com X12;X12 é hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilami-no, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,carboxila, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi,alquilureído, arilureído, halogênio, ciano, ou nitro, com a condição de que osreferidos alquila, alcóxi, e arila possam ser adicional e opcionalmente substi-tuídos com porções independentemente selecionadas de X12;R1 é selecionado das seguintes estruturas : <formula>formula see original document page 390</formula> em que k é um número de 0 a 5, que podem ser iguais ou diferentes, R11denota substituintes opcionais, com cada dos referidos substituintes sendoindependentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila,alquinila, arila, cicloalquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, he-terocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino.arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino,hidróxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfona-mido, arilsulfonamido, carboxila, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilami-no, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halogênio, ciano, e nitro, com acondição de que R11 (quando R11 * H) possa ser opcionalmente substituídocom X11 ou X12;Z é selecionado de O, N, CH ou CR ;W pode estar presente ou ausente, e se W está presente, W éselecionado de C=0, C=S, C(=N-CN), ou S(02);Q pode estar presente ou ausente, e quando Q está presente, Qé CH, N, P, (CH2)P, (CHR)p, (CRR%, O, N(R), S, ou S(02); e quando Q estáausente, M pode estar presente ou ausente; quando Q e M estão ausentes,A é diretamente ligado a L;A é O, CH2) (CHR) p, (CHR-CHR1) Pi (CRR1) p, N(R), S, S(02) ouuma ligação;E é CH, N, CR, ou uma ligação dupla voltada para A, L ou G;G pode estar presente ou ausente, e quando G está presente, Gé (CH2)P, (CHR)p, ou (CRR')P; e quando G está ausente, J está presente e Eé diretamente conectado ao átomo de carbono na Fórmula I quando G é li-gado a;J pode estar presente ou ausente, e quando J está presente, J é(CH2)P, (CHR) p, ou (CRR')P, S(02), NH, N(R) ou O; e quando J está ausente,G está presente e E é diretamente ligado a N mostrado na Fórmula I quandoligado a J;L pode estar presente ou ausente, e quando L está presente, L éCH, C(R), O, S ou N(R); e quando L está ausente, então M pode estar pre-sente ou ausente; e se M está presente com L estando ausente, então M édiretamente e independentemente ligado a E, e J é diretamente e indepen-dentemente ligado a E;M pode estar presente ou ausente, e quando M está presente, Mé O, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR)p (CHR-CHR%, ou (CRR')P ;p é um número de 0 a 6; eR, R', R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes, cada sendoindependentemente selecionado do grupo consistindo em H; CrCi0 alquila;C2-C10 alquenila; C3-C8 cicloalquila; C3-C8 heterocicloalquila, alcóxi, arilóxi,alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, uréia, ce-tona, aldeído, ciano, nitro, halogênio, (cicloalquil)alquila e (heterocicloal-quil)alquila, em que a referida cicloalquila é feita de três a oito átomos decarbono, e zero a seis átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo, ea referida alquila é de um a seis átomos de carbono; arila; heteroarila; alquil-arila; e alquil-heteroarila;em que as referidas porções de alquila, heteroalquila, alquenila,heteroalquenila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila podem seropcionalmente substituídas, com o referido termo "substituído" referindo-se asubstituição com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes,cada sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em alqui-la, alquenila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, heterocíclico, halogênio,hidróxi, tio, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxí-lico, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido,sulfona, sulfonil uréia, hidrazida, e hidroxamato;também em que a referida unidade N-C-G-E-L-J-N representauma estrutura de anel cíclico de cinco membros ou estrutura de anel cíclicode seis membros com a condição de que quando a referida unidade N-C-G-E-L-J-N representar uma estrutura de anel cíclico de cinco membros, ouquando uma estrutura de anel bicíclico na Fórmula I compreendendo N, C,G, E, L, J, N, A, Q, e M representar uma estrutura de anel cíclico de cincomembros, então a referida estrutura de anel cíclico de cinco membros nãotenha um grupo carbonila como parte do referido anel cíclico de cinco membros;e. Fórmula V <formula>formula see original document page 392</formula> Fórmula Vou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste,em que na Fórmula V acima :(1) R1 é-C(0)R5 ou-B(OR)2;(2) R5 é H, -OH, -OR8, -NR9R10, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10, -CF3, -C2F5, C3F7, -CF2R6, -R6, -C(0)R7 ou NR7S02R8;(3) R7 é H, -OH, -OR8,ou -CHR9R10;(4) R6, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em H: alquila, alquenila, arila, heteroalquila, heteroarila,cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, R14,CH(R1,)CH(Rr)C(0)OR11,[CH(R1')]pC(0)OR11,-[CH(R1,)]pC(0)NR12R13,-[CH(RV)]P S(02)R11, -[CH(R1')]pC(0)R11, -[CH(R1')]pS(02)NR12R13,CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')(R'), CH(R1')CH(R1')C(0)NR12R13,CH(R1')CH(R1')S(02)R11, -CH(R1')CH(R1')S(02)NR12R13,CH(R1,)CH(R1,)C(0)R11,-[CH(R1')]pCH(OH)R11,-CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)OR11, C(0)N(H)CH(R2')C(0)OR11,-C(0)N(H)CH(R2')C(0)R11,CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0) NR12R13,-CH(R1,)C(0)N(H)CH(R2')R,,CH(R1,)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3)C(0)OR11,CH(R1')C(0)N(H)CH(R2,)C(0)CH(R3')NR12R13,CH(R1)C(0)N(H)CH(R2,)C(0)N(H)CH(R3,)C(0)NR12R13,CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)OR11,CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4)C(0)NR1-2R13,CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2)C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')C(0)OR11, eCH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')C(0)NR12R13;em que R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12e R13 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em: H, halogênio, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, cicloalquila, al-cóxi, arilóxi, alquenila, alquinila, alquil-arila, alquil-heteroarila, heterocicloal-quila, aril-alquila e heteroaralquila;ouR12 e R13são ligados um ao outro em que a combinação é ciclo-alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;R14 está presente ou não e se presente é selecionado do grupoconsistindo em: H, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, cicloalquila, alquil-arila, alila, alquil-heteroarila, alcóxi, aril-alquila, alquenila, alquinila e heteroa-ralquila;(5) Re R1 estão presentes ou não e se presentes podem ser i-guais ou diferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupoconsistindo em: H, OH, CrCi0 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C8 cicloalquila,C3-C8 heterocicloalquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino,amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarbóxi, alquilamino-carbóxi, heteroalquila, alquenila, alquinila, (aril)alquila, heteroarilalquila, és-ter, ácido carboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído, ciano, nitro, halogê-nio, (cicloalquil)alquila, arila, heteroarila, (alquil)arila, alquilheteroarila, alquil-heteroarila e (heterocicloalquil)alqui(a, em que a referida cicloalquila é feitade três a oito átomos de carbono, e zero a seis átomos de oxigênio, nitrogê-nio, enxofre, ou fósforo, e a referida alquila é de um a seis átomos de carbo-no;(6) U é H, OH, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalqui-Ia, ou heterociclila;(7) M' é H, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila,arilalquila, heterociclila ou uma cadeia lateral de aminoácido;ou L e M' são ligados um ao outro para formar uma estrutura deanel em que a porção de Fórmula estrutural 1 representada por <formula>formula see original document page 394</formula> é representada pela Fórmula estrutural 2:<formula>formula see original document page 395</formula> Fórmula 2em que na Fórmula 2:E está presente ou ausente e se presente é C, CH, N ou C(R);J está presente ou ausente, e quando J está presente, J é(CH2)P, (CHR-CHR')P, (CHR)p, (CRR')P, S(02), N(H), N(R) ou O; quando Jestá ausente e G está presente, L é diretamente ligado à posição 2 marcadado átomo de nitrogênio;p é um número de 0 a 6;L está presente ou ausente, e quando L está presente, L é C(H)ou C(R); quando L está ausente, M está presente ou ausente; se M estápresente com L estando ausente, então M é direta e independentementeligado a E, e J é direta e independentemente ligado a E;G está presente ou ausente, e quando G está presente, G é(CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P ou (CRR')P; quando G está ausente, J estápresente e E é diretamente conectado à posição 1 marcada do átomo decarbono;Q está presente ou ausente, e quando Q está presente, Q é NR,PR, (CR=CR), (CH2)P, (CHR)P, (CRR%, (CHR-CHR')P, O, NR, S, SO, ou S02;quando Q está ausente, M é (i) ou diretamente ligado a A ou (ii) um substitu-inte independente de L, o referido substituinte independente sendo selecio-nado de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R ou -NRR' ou (iii) ausente; quando ambosQ e M estão ausentes, A é ou diretamente ligado a L, ou A é um substituinteindependente de E, o referido substituinte independente sendo selecionadode -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R ou -NRR' ou A está ausente;A está presente ou ausente e se presente A é O, O(R), (CH2)P,(CHR)p, (CHR-CHR')P, (CRR')P, N(R), NRR', S, S(02), -OR, CH(R)(R') ouNRR'; ou A é ligado a M para formar uma ponte alicíclica, alifática ou hetero-alicíclica;M está presente ou ausente, e quando M está presente, M é ha-logênio, O, OR, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR)P (CHR-CHR')P, ou (CRR')P; ouM é ligado a A para formar uma ponte alicíclica, alifática ou heteroalicíclica;(8) Z' é representado pelo:Fórmula estrutural 3: <formula>formula see original document page 396</formula> Fórmula 3em que na Fórmula 3, Y é selecionado do grupo consistindo em:H, arila, alquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroci-cloalquilóxi, heteroalquil-heteroarila, heteroalquil-heterocicloalquila, cicloal-quilóxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino,cicloalquilamino e heterocicloalquilamino, e Y é não-substituído ou opcio-nalmente substituído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferen-tes e são independentemente selecionados de X11 ou X12;X11 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alqui-Iheteroarila, ou heteroarilalquila, e X11 é não-substituído ou opcionalmentesubstituído com uma ou mais das porções de X12 que são iguais ou diferen-tes e são independentemente selecionadas;X12 é hidróxi, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilóxi, tio,alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila,alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alquil-carbonila, arilcarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroarilcarbonila, sulfonilu-réia, cicloalquilsulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heteroaril-sulfonamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído,halogênio, ciano, ou nitro, e os referidos alquila, alcóxi, e arila são não-substituídos ou opcionalmente independentemente substituídos com uma oumais porções que são iguais ou diferentes e são independentemente sele-cionadas de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, hete-rociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilhete-roarila, ou heteroarilalquila;ZéO, N, C(H) ou C(R);R31 é H, hidroxila, arila, alquila, alquil-arila, heteroalquila, hetero-arila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi,arilóxi, heteroarilóxi, heterocicloalquilóxi, heteroalquil-heteroarila, cicloalqui-lóxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, ciclo-alquilamino ou heterocicloalquilamino, e R31 é não-substituído ou opcional-mente substituído com um ou dois substituintes que são iguais ou diferentese são independentemente selecionados de X13 ou X14;X13 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alqui-Iheteroarila, ou heteroarilalquila, e X13 é não-substituído ou opcionalmentesubstituído com uma ou mais das porções de X14 que são iguais ou diferen-tes e são independentemente selecionadas;X14 é hidróxi, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilóxi, tio,alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila,alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alquil-carbonila, arilcarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroarilcarbonila, cicloalquil-sulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heteroarilsulfonamido, alcoxi-carbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halogênio, ciano, ounitro, e os referidos alquila, alcóxi, e arila são não-substituídos ou opcional-mente independentemente substituídos com uma ou mais porções que sãoiguais ou diferentes e são independentemente selecionados de alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila, heterociclilal-quila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroarila, alquilheteroarila, ou heteroari-lalquila;W pode estar presente ou ausente, e se W está presente, W éC(=0), C(=S), C(=N-CN), ou S(02);(9) X é representada pela Fórmula estrutural 4:<formula>formula see original document page 398</formula> Fórmula 4em que na Fórmula 4, a é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9;b, c, d, e e f são 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;A é C, N, S ou O;R29 e R29 estão independentemente presentes ou ausentes e sepresentes podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentementeum ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em: H, halo, alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilamino, cicloalquilami-nocarbonila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquil)2, carboxila, C(0)0-alquila, heteroarila, aralquila,alquilarila, aralquenila, heteroaralquila, alquilheteroarila, heteroaralquenila,hidroxialquila, arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, nitro, ariloxicarbonila, aralcoxi-carbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfinila, aril-sulfinila, heteroarilsulfinila, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,cicloalquenila, heterociclila, heterociclonila, YiY2N-alquil-, YiY2NC(0)- eY1Y2NSO2-, em que e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila,e aralquila; ouR29 e R29' sgQ |jgaC|0S um a0 outro de modo que a combinação éuma cadeia alifática ou heteroalifática de 0 a 6 carbonos;R30 está presente ou ausente e se presente é um ou dois substi-tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: H, alqui-la, arila, heteroarila e cicloalquila;(10) D é representado pela Fórmula estrutural 5: <formula>formula see original document page 398</formula> Fórmula 5em que na Fórmula 5, R32, R33 e R34 estão presentes ou ausentes e se pre-sentes são independentemente um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em: H, halo, alquila, arila, cicloalquila,cicloalquilamino, espiroalquila, cicloalquilaminocarbonila, ciano, hidróxi, alcó-xi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carboxila,-C(0)0-alquila, heteroarila, aralquila, alquilarila, aralquenila, heteroaralquila,alquilheteroarila, heteroaralquenila, hidroxialquila, arilóxi, aralcóxi, acila, aroí-la, nitro, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, hete-roarilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, ariltio, heteroarilti-o, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenila, heterociclila, heterociclonila,Y^N-alquila-, Y^NCÍO)- e Y1Y2NS02-, em que Yi e Y2 podem ser iguaisou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, alquila, arila, e aralquila; ouR32 e R34 são ligados um ao outro de modo que a combinaçãoforme uma porção de um grupo de cicloalquila;gé 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9;h, i, j, k, I e m são 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; eAéC.N, Sou O,(11) contanto que quando a Fórmula estrutural 2: <formula>formula see original document page 399</formula> Fórmula 2e <formula>formula see original document page 399</formula>W é CH ou N, ambas as seguintes exclusões condicionais (i) e(ii) aplicam-se:exclusão condicional (i): Z' não é -NH-R36, em que R36 é H, C6ouarila, heteroarila, -C(0)-R37, -C(0)-OR37 ou -C(0)-NHR37, em que R37 é Ci--6 alquila ou C3.6 cicloalquila;e exclusão condicional (ii): R não é -C(0)OH, um sal farmaceuti-camente aceitável de -C(0)OH, um éster de -C(0)OH ou -C(0)NHRJB emque R38é selecionado do grupo consistindo em C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila,Ce a 10 arila ou C7-16 aralquila;f. Fórmula VI <formula>formula see original document page 400</formula> Fórmula VIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do refe-rido composto, em que na Fórmula VI acima:Cap e P' são independentemente H, alquila, alquil-arila, hetero-alquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi,alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, amino, alqui-lamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilami-no, carboxialquilamino, arilalquilóxi ou heterociclilamino, em que cada dosreferidos alquila, alquil-arila, heteroalquila, heteroarila, aril-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila, alquilóxi, alquil-arilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroci-clilóxi, cicloalquilóxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilami-no, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquilóxi ou he-terociclilamino podem ser não-substituídos ou opcionalmente independen-temente substituídos com um ou dois substituintes que podem ser iguais oudiferentes e são independentemente selecionados de X1 e X2;X1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,heterociclila, heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, arilheteroarila,heteroarila, heterociclilamino, alquilheteroarila, ou heteroarilalquila, e X1 po-de ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituídocom uma ou mais das porções de X2 que podem ser iguais ou diferentes esão independentemente selecionadas;X2 é hidróxi, alquila, arila, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, ami-no, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, aril-sulfonamido, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxi-carbonilóxi, alquilureído, arilureído, halogênio, ciano, ceto, éster ou nitro, emque cada dos referidos alquila, alcóxi, e arila pode ser não-substituído ouopcionalmente independentemente substituído com uma ou mais porçõesque podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionadasde alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, heterociclila,heterociclilalquila, arila, alquilarila, arilalquila, arilheteroarila, heteroarila, he-terociclilamino, alquilheteroarila e heteroarilalquila;W pode estar presente ou ausente, e quando W está presente Wé C(=0), C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) ou S(02);Q pode estar presente ou ausente, e quando Q está presente, Qé N(R), P(R), CR=CR', (CH2)P> (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, S, S(O) ouS(02); quando Q está ausente, M é (i) ou diretamente ligado a A ou (ii) M éum substituinte independente de L e A é um substituinte independente de E,com o referido substituinte independente sendo selecionado de -OR, -CH(R'), S(0)o-2R ou -NRR'; quando ambos Q e M estão ausentes, A é oudiretamente ligado a L, ou A é um substituinte independente de E, selecio-nado de -OR, CH(R)(R'), -S(O)0-2R ou -NRR';A está presente ou ausente e se presente A é -O-, -O(R) CH2-, -(CHR)P-, -(CHR-CHR')P-, (CRR%, N(R), NRR', S, ou S(02), e quando Q estáausente, A é -OR, -CH(R)(R') ou -NRR'; e quando A está ausente, ou Q e Esão conectados por uma ligação ou Q é um substituinte independente de M;E está presente ou ausente e se presente E é CH, N, C(R);G pode estar presente ou ausente, e quando G está presente, Gé (CH2)P, (CHR)p, ou (CRR')P; quando G está ausente, J está presente e E édiretamente conectado à posição 1 marcada do átomo de carbono;J pode estar presente ou ausente, e quando J está presente, J é(CH2)P, (CHR-CHR')P, (CHR)P, (CRR%, S(02), N(H), N(R) ou O; quando Jestá ausente e G está presente, L é diretamente ligado à posição 2 marcadado átomo de nitrogênio;L pode estar presente ou ausente, e quando L está presente, L éCH, N, ou CR; quando L está ausente, M está presente ou ausente; se Mestá presente com L estando ausente, então M é diretamente e independen-temente ligado a E, e J é diretamente e independentemente ligado a E;M pode estar presente ou ausente, e quando M está presente, Mé O, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P, ou (CRR%;p é um número de 0 a 6;R, R' e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em: H, C1-C10 alquila, C2-Cioalquenila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 heterociclila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, arilti-o, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarbóxi, alquilami-nocarbóxi, heteroalquila, heteroalquenila, alquenila, alquinila, aril-alquila, he-teroarilalquila, éster, ácido carboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído,ciano, nitro, halogênio, (cicloalquil)alquila, arila, heteroarila, alquil-arila, alqui-Iheteroarila, alquil-heteroarila e (heterociclil)alquila;R e R' em (CRR1) podem ser ligados um ao outro de modo que acombinação forma uma porção de cicloalquila ou heterociclila; eR1 é N(R) ou O;g. g. Fórmula VII<formula>formula see original document page 403</formula> Fórmula VIIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que naFórmula VII acima:M é O, N(H), ou CH2;n é 0-4;R1 é -OR6, -NR6R7 ou <formula>formula see original document page 403</formula> em que R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxila, amino,arilamino e alquilamino;R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, arila e cicloalquila; ou alterna-tivamente R4 e R5 juntos formam parte de um anel de 5 a 7 membros cíclico de modo que a porção <formula>formula see original document page 403</formula> é representada por <formula>formula see original document page 403</formula> em que k é 0 a 2;X é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 404</formula> em que p é 1 a 2, q é 1-3 e P2 é alquila, arila, heteroarila, heteroalquila, ci-cloalquila, dialquilamino, alquilamino, arilamino ou cicloalquilamino;eR3 é selecionado do grupo consistindo em: arila, heterociclila, heteroarila, <formula>formula see original document page 404</formula> em que Y é O, S ou NH, e Z é CH ou N, e as porções de R podem ser i-guais ou diferentes, cada R8 sendo independentemente selecionado do gru-po consistindo em hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, hete-roarila, heterociclila, hidroxila, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino,halo, alquiltio, ariltio e alquilóxi;h. Fórmula VIII<formula>formula see original document page 405</formula> Fórmula VIIIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que naFórmula VIII acima,M é O, N(H), ou CH2;R1 é -OR6, -NR6R7 ou <formula>formula see original document page 405</formula> em que R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxila, amino,arilamino e alquilamino;P1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila haloalquila;P3 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila e cicloal-quila fundida com arila;R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, arila e cicloalquila; ou alterna-tivamente R4 e R5 juntos formam parte de um anel de 5 a 7 membros cíclicode modo que a porção <formula>formula see original document page 405</formula> seja representada por <formula>formula see original document page 405</formula>em que k é O a 2;X é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 406</formula> em que pé 1 a 2, q é 1 a 3 e P2 é alquila, arila, heteroarila, heteroalquila,cicloalquila, dialquilamino, alquilamino, arilamino ou cicloalquilamino;eR3 é selecionado do grupo consistindo em: arila, heterociclila, heteroarila, <formula>formula see original document page 406</formula> em que Y é O, S ou NH, e Z é CH ou N, e as porções de R8 podem ser i-guais ou diferentes, cada R8 sendo independentemente selecionado do gru-po consistindo em hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, hete-roarila, heterociclila, hidroxila, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino,halo, alquiltio, ariltio e alquilóxi;i. Fórmula IX<formula>formula see original document page 407</formula> Fórmula IXou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que naFórmula IX acima,M é O, N(H), ou CH2;n é 0-4;R1 é -OR6, -NR6R7 ou <formula>formula see original document page 407</formula> em que R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxila, amino,arilamino e alquilamino;R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, arila e cicloalquila; ou alterna-tivamente R4 e R5 juntos formam parte de um anel de 5 a 7 membros cíclicode modo que a porção <formula>formula see original document page 407</formula> seja representada por <formula>formula see original document page 407</formula> em que k é 0 a 2;X é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 408</formula> a em que pé1 a 2, q é 1 a 3 e P2 é alquila, arila, heteroarila, heteroalquila,cicloalquila, dialquilamino, alquilamino, arilamino ou cicloalquilamino;eR3 é selecionado do grupo consistindo em: arila, heterociclila, heteroarila, <formula>formula see original document page 408</formula> em que Y é O, S ou NH, e Z é CH ou N, e as porções de R podem ser i-guais ou diferentes, cada R8 sendo independentemente selecionado do gru-po consistindo em hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, hete-roarila, heterociclila, hidroxila, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino,halo, alquiltio, ariltio e alquilóxi;j. j. Fórmula X<formula>formula see original document page 409</formula> Fórmula Xou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste;em que na Fórmula X acima:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo; ou A e M são conectadosum a outro de modo que a porção: <formula>formula see original document page 409</formula> mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;E é C(H) ou C(R);L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-,heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente Re R' emNRR1 são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterociclilade quatro a oito membros;e Y é selecionado das seguintes porções:<formula>formula see original document page 410</formula> em que G é NH ou O; e R15, R16, R17 e R18 podem ser iguais ou diferentes,cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em H,alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila,cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, oualternativamente, R15 e R16 são conectados um a outro para formar uma ci-cloalquila de quatro a oito membros, estrutura de heteroarila ou heterociclila,e igualmente, independentemente R17 e R18 são conectados um a outro paraformar uma cicloalquila ou heterociclila de três a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substi-tuída com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hi-dróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro;k. Fórmula XI <formula>formula see original document page 410</formula> Fórmula XIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XI acima:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, NR9R10, SR, S02R, e halo; ou A e M são conectados um aoutro (em outras palavras, A-E-L-M tomados juntos) de modo que a porção: <formula>formula see original document page 411</formula> mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;E é C(H) ou C(R);L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-,heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR' são conectados um a outro de modo que NR9R10 forme uma heteroci-clila de quatro a oito membros;Y é selecionado das seguintes porções: <formula>formula see original document page 411</formula> em que Y30 e Y31 são selecionados de<formula>formula see original document page 412</formula> onde u é um número 0-6;X é selecionado de O, NR15, NC(0)R16, S, S(O) e S02;G é NH ou O; eR15, R16, R17, R18, R19, Ti, T2, T3 e T4 podem ser iguais ou diferentes, cadasendo independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila,heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalqui-la, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, ou alternati-vamente, R17 e R18 são conectados um a outro para formar uma cicloalquilaou heterociclila de três a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentementesubstituídas com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindoem: hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, ari-lamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila,alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido,alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureido, halo, ciano, enitro;I. I. Fórmula XII <formula>formula see original document page 412</formula> Fórmula XIIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XII acima:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilaíquil-, e heteroarilalquila;A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo; ou A e M são conectadosum a outro de modo que a porção: <formula>formula see original document page 413</formula> mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;E é C(H) ou C(R);L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-,heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR' são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cia de quatro a oito membros;e Y é selecionado das seguintes porções: <formula>formula see original document page 413</formula> ou <formula>formula see original document page 413</formula> em que G é NH ou O; e R15, R16, R17, R18,e R19 podem ser iguais ou diferen-tes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em H,alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila,cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, oualternativamente, (i) ou R15 e R16 são conectados um a outro para formaruma estrutura cíclica de quatro a oito membros, ou R15 e R19 são conectadosum a outro para formar uma estrutura cíclica de quatro a oito membros, e (ii)igualmente, independentemente, R17 e R18 são conectados um a outro paraformar uma cicloalquila ou heterociclila de três a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substi-tuída com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hi-dróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,alquila, arila, heteroarila, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro;m. m. Fórmula XIII <formula>formula see original document page 414</formula> Fórmula XIIIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XIII acima:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo; ou A e M são conectadosum a outro (em outras palavras, A-E-L-M tomados juntos) de modo que aporção:<formula>formula see original document page 415</formula> mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;E é C(H) ou C(R);L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-,heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR' são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cla de quatro a oito membros;e Y é selecionado das seguintes porções: <formula>formula see original document page 415</formula> em que G é NH ou O, e R15, R16, R17, R18, R19 e R20 podem ser iguais ou di-ferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindoem H, CrCi0 alquila, CrCi0 heteroalquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 heteroal-quenila, C2-Ci0 alquinila, C2-Ci0 heteroalquinila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 he-terociclila, arila, heteroarila, ou alternativamente: (i) ou R15 e R16 podem serconectados um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla dequatro a oito membros, ou R15 e R19 são conectados um a outro para formaruma heterociclila ou cicloalquila de cinco a oito membros, ou R15 e R20 sãoconectados um a outro para formar uma heterociclila ou cicloalquila de cincoa oito membros, e (ii) igualmente, independentemente, R17 e R18 são conec-tados um a outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oitomembros,em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcional e independentemente substituídacom uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hidróxi,alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, al-quilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniló-xi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro;n. n. Fórmula XIV <formula>formula see original document page 416</formula> Fórmula XIVou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XIV acima:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo;ou A e M são conectados um a outro de modo que a porção:<formula>formula see original document page 417</formula> mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;E é C(H) ou C(R);L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alque-nila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, heterociclila, arila,arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, ou alternativamente R e R' emNRR' são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cla de quatro a oito membros;e Y é selecionado das seguintes porções: <formula>formula see original document page 417</formula> em que G é NH ou O; e R15, R16, R17 e R18 podem ser iguais ou diferentes,cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em H,alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila,cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila, ou alternativamente, (i) R15 eR16 são conectados um ao outro para formar uma estrutura cíclica de quatroa oito membros, e (ii) igual e independentemente R17 e R18 são conectadosum a outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substi-tuída com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hi-dróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,alquila, arila, heteroarila, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro;o. o. Fórmula XV<formula>formula see original document page 418</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XV acima:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, cicloalquil-, arilal-quil-, e heteroarilalquila;E e J podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado do grupo consistindo em R, OR, NHR, NRR7, SR, halo, e S(02)R, ouE e J podem ser diretamente conectados um ao outro para formar ou umaporção de cicloalquila de três a oito membros, ou uma de heterociclila detrês a oito membros;Z é N(H), N(R), ou O, com a condição de que quando Z é O, G está presenteou ausente e se G está presente com Z sendo O, então G é C(=0);G pode estar presente ou ausente, e se G está presente, G é C(=0)S(02), e quando G está ausente, Z é diretamente conectado a Y;Y é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 419</formula>R, R7, R2, R3, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alqui-nil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-,(heterociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-, em que cada das referidasheteroalquila, heteroarila e heterociclila independentemente tem um a seisátomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou fósforo;em que cada das referidas porções de alquila, heteroalquila, alquenila, al-quinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila pode ser não-substituídaou opcionalmente independentemente substituída com uma ou mais porçõesselecionadas do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, aral-quila, cicloalquila, heterociclila, halo, hidróxi, tio, alcóxi, arilóxi, alquiltio, arilti-o, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, uréia, cetona, aldeído,ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonil uréia, hidrazida, e hidro-xamato;p. p. Fórmula XVI<formula>formula see original document page 420</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XVI acima:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila, ou alternativamente R9 e R10 emNR9R10 são conectados um a outro de modo que NR9R10 forme uma hetero-ciclicla de quatro a oito membros, e igualmente independentemente alterna-tivamente R9 e R10 em CHR9R10 são conectados um a outro de modo queCHR9R10 forme uma cicloalquila de quatro a oito membros;R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alquenila, hete-roalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalqui-la, heteroarila, e heteroarilalquila;Y é selecionado das seguintes porções:em que G é NH ou O; e R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 e R25podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila,alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroari-la, e heteroarilalquila, ou alternativamente (i) R17 e R18 são independente-mente conectados um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterocicliclade três a oito membros; (ii) igualmente independentemente R15 e R19 sãoconectados um a outro para formar uma heterociclicla de quatro a oito mem-bros; (iii) igualmente independentemente R15 e R16 são conectados um a ou-tro para formar uma heterociclicla de quatro a oito membros; (iv) igualmenteindependentemente R15 e R20 são conectados um a outro para formar umaheterociclicla de quatro a oito membros; (v) igualmente independentementeR22 e R23 são conectados um a outro para formar uma cicloalquila de três aoito membros ou uma heterociclicla de quatro a oito membros; e (vi) igual-mente independentemente R24 e R25 são conectados um a outro para formaruma cicloalquila de três a oito membros ou uma heterociclicla de quatro aoito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substi-tuída com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em hi-dróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro;<formula>formula see original document page 422</formula>Fórmula XVIIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XVII acima:R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila;A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, e halo; ou A e M são conectadosum a outro de modo que a porção: <formula>formula see original document page 423</formula> mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, seis,sete ou oito membros, uma heterociclila de quatro a oito membros, uma arilade seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez membros;E é C(H) ou C(R);L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;R, R', R2, e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-,cicloalquil-, heteroalquil-.heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (he-terociclil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emNRR' são conectados um a outro de modo que NRR' forme uma heterocicli-cla de quatro a oito membros;Y é selecionado das seguintes porções: <formula>formula see original document page 423</formula> em que Y30 é selecionado de<formula>formula see original document page 424</formula>onde u é um número 0-1;X é selecionado de O, NR15, NC(0)R16, S, S(O) e S02;G é NH ou O; eR15, R16, R17, R18, R19, Ti, T2, e T3 podem ser iguais ou diferentes, cada sen-do independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, he-teroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila,heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, ou alternativa-mente, R17 e R18 são conectados um a outro para formar uma cicloalquila ouheterociclicla de três a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substi-tuída com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em: hi-dróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro;<formula>formula see original document page 424</formula>Fórmula XVIIIou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que naFórmula XVIII acima:R8 é selecionado do grupo consistindo em alquil-, aril-, heteroalquil-, heteroa-ril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil-, heteroarilalquil-, e heterociclilalquila;R9 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, alquinila, ari-la e cicloalquila;A e M podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(02)R, e halo; ou A e M são conec-tados um a outro (em outras palavras, A-E-L-M tomados juntos) de modoque a porção:<formula>formula see original document page 425</formula>mostrada acima na Fórmula I forme ou uma cicloalquila de três, quatro, cin-co, seis, sete ou oito membros, uma heterociclicla de quatro a oito membros,uma arila de seis a dez membros, ou uma heteroarila de cinco a dez mem-bros;E é C(H) ou C(R);L é C(H), C(R), CH2C(R), ou C(R)CH2;R e R' podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-,heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heteroci-clil)alquil-, aril-alquil-, e heteroaril-alquil-; ou alternativamente R e R' emN(RR') são conectados um a outro de modo que N(RR') forme uma heteroci-clicla de quatro a oito membros;R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alquenila, hete-roalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, cicloalquila espiro-ligada,heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila;Y é selecionado das seguintes porções:<formula>formula see original document page 426</formula> em que G é NH ou O; e R15, R16, R17, R18, R19 e R20 podem ser iguais ou di-ferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroal-quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilal-quila, ou alternativamente (i) R17 e R18 são independentemente conectadosum ao outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oitomembros; (ii) igualmente independentemente R15 e R19 são conectados um aoutro para formar uma heterociclicla de quatro a oito membros; (iii) igualmen-te independentemente R15 e R16 são conectados um a outro para formaruma heterociclicla de quatro a oito membros; e (iv) igualmente independen-temente R15 e R20 são conectados um a outro para formar uma heterocicliclade quatro a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilaespiro-ligada, e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente in-dependentemente substituída com uma ou mais porções selecionadas dogrupo consistindo em hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, ami-do, alquilamino, arilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila,alquenila, arila, heteroarila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi,carbalcóxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído,arilureído, halo, ciano, e nitro;s. Fórmula XIX <formula>formula see original document page 427</formula> em que na Fórmula XIX acima:Z é selecionado do grupo consistindo em uma porção de heterociclila,N(H)(alquila), -N(alquil)2, -N(H)(cicloalquila), -N(cicloalquil)2, -N(H)(arila,-N(aril)2, -N(H)(heterociclila), -N(heterociclila)2, -N(H)(heteroarila), e-N(heteroarila)2;R1 é H, OR8, NR9R10, ou CHR9R10, em que R8, R9 e R10 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-,heterociclil-, arilalquil-, e heteroarilalquila, ou alternativamente R9 e R10 emNR9R10 são conectados um a outro de modo que NR9R10 forme uma hetero-ciclicla de quatro a oito membros, e igualmente independentemente alterna-tivamente R9 e R10 em CHR9R10 são conectados um a outro de modo queCHR9R10 forme uma cicloalquila de quatro a oito membros;R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada sendo independentemente se-lecionado do grupo consistindo em H, alquila, heteroalquila, alquenila, hete-roalquenila, alquinila, heteroalquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalqui-la, heteroarila, e heteroarilalquila;Y é selecionado das seguintes porções:<formula>formula see original document page 428</formula>em que G é NH ou O; e R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 podem ser iguais oudiferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, hetero-alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroari-lalquila, ou alternativamente (i) R17 e R18 são independentemente conecta-dos um ao outro para formar uma cicloalquila ou heterociclicla de três a oitomembros; (ii) igualmente independentemente R15 e R19 são conectados um aoutro para formar uma heterociclicla de quatro a oito membros; (iii) igualmen-te independentemente R15 e R16 são conectados um a outro para formaruma heterociclicla de quatro a oito membros; e (iv) igual independentementeR15 e R20 são conectados um a outro para formar uma heterociclicla de qua-tro a oito membros;em que cada das referidas alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-clila pode ser não-substituída ou opcional e independentemente substituídacom uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em hidróxi,alcóxi, arilóxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, al-quilsulfonila, arilsulfonila, sulfonamido, alquila, arila, heteroarila, alquilsulfo-namido, arilsulfonamido, ceto, carbóxi, carbalcóxi, carboxamido, alcoxicar-bonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano, e nitro;t. t. Fórmula XX <formula>formula see original document page 429</formula> ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XX acima:a é 0 ou 1; b é 0 ou 1; Y é H ou Ci-6 alquila;B é H, um derivado de acila de fórmula R7-C(0)- ou uma sulfonila de fórmulaR7-S02 em queR7 é (i) C1-10 alquila opcionalmente substituída com carboxila, C1-6 alcanoiló-xi ou C1-6 alcóxi;(ii) C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída com carboxila, (Ci-6 alcó-xi)carbonila ou fenilmetoxicarbonila;(iii) C6 ou C10 arila ou C7-16 aralquila opcionalmente substituída com C1-6 al-quila, hidróxi, ou amino opcionalmente substituído com C1-6 alquila; ou(iv) Het opcionalmente substituído com alquila, hidróxi, amino opcional-mente substituído com C1-6 alquila, ou amido opcionalmente substituído comC1-6 alquila;R6, quando presente, é C1-6 alquila substituída com carboxila;R5, quando presente, é C1-6 alquila opcionalmente substituída com carboxila;R4 é Cmo alquila, C3-7 cicloalquila ou C4-10 (alquilcicloalquila);R3 é C1-10 alquila, C3-7 cicloalquila ou C4-10 (alquilcicloalquila);R2 é CH2-R20, NH-R2o, O-R20 ou S-R20, em que R2o é uma C3-7 cicloalquilasaturada ou insaturada ou C4-10 (alquil cicloalquila) sendo opcionalmentemono-, di- ou trissubstituída com R21, ou R20 é uma C6 ou C10 arila ou C7-16aralquila opcionalmente mono-, di- ou tri- substituída com R21,ou R20 é Het ou (alquila inferior)-Het opcionalmente mono-, di- ou tri- substi-tuído com R21,em que cada R21 é independentemente C1.6 alquila; Ci-6alcóxi; amino opcio-nalmente mono- ou dissubstituído com C1-6 alquila; sulfonila; NO2; OH; SH;halo; haloalquila; amido opcionalmente monossubstituído com d-6 alquila,C6 ou C10 arila, d-16 aralquila, Het ou (alquila Ínferior)-Het; carboxila; carbó-xi(alquila inferior); C6 ou C10 arila, C7-16 aralquila ou Het, a referida arila, aral-quila ou Het sendo opcionalmente substituído com R22;em que R22 é d-6 alquila; C1.6 alcóxi; amino opcionalmente mono- ou di-substituído com d-6 alquila; sulfonila; N02; OH; SH; halo; haloalquila; carbo-xila; amida ou (alquil inferior)amida;Ri é C1-6 alquila ou C2-6 alquenila opcionalmente substituído com halogênio;eW é hidróxi ou um amino N-substituído;u. Fórmula XXI:<formula>formula see original document page 430</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XXI acima:B é H, uma C6 ou C10 arila, C7.i6 aralquila; Het ou (alquila inferior)-Het, todosdos quais opcionalmente substituídos com C1-6 alquila; C^e alcóxi; C1.6 alca-noíla; hidróxi; hidroxialquila; halo; haloalquila; nitro; ciano; cianoalquila; ami-no opcionalmente substituído com C1-6 alquila; amido; ou (alquila inferi-or)amida;ou B é um derivado de acila de fórmula R4-C(0)-; uma carboxila de fórmulaR4-0-C(O)-; uma amida de fórmula R4-N(R5)-C(0)-; uma tioamida de fórmulaR4-N(R5)-C(S)-; ou uma sulfonila de fórmula R4-S02 em queR4 é (i) C1-10 alquila opcionalmente substituída com carboxila, C1-6 alcanoíla,hidróxi, alcóxi, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-6alquila, amido, ou (alquila inferior)amida;(ii) C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalcóxi, ou. C4-10 alquilcicloalquila, todos opcio-nalmente substituídos com hidróxi, carboxila, (C1.6 alcóxi)carbonila, aminoopcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-6 alquila, amido, ou (alquilainferior) amida;(iii) amino opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-6 alquila; amido;ou (alquila inferior)amida;(iv) C6 ou C10 arila ou C7-16 aralquila, todos opcionalmente substituídos comC1- 6 alquila, hidróxi, amido, (alquila inferior)amida, ou amino opcionalmentemono- ou di- substituído com Ci-6 alquila; ou(v) Het ou (alquila inferior)-Het, ambos opcionalmente substituídos com C1-6alquila, hidróxi, amido, (alquila inferior)amida, ou amino opcionalmente mo-no- ou dissubstituído com C1-6 alquila;R5 é H ou C1-6 alquila;com a condição de que quando R4 for uma amida ou uma tioamida, R4 nãoseja (ii) um cicloalcóxi;Y é H ou C1-6 alquila;R3 é Ci-8 alquila, C3-7 cicloalquila, ou C4-10 alquilcicloalquila, todos opcional-mente substituídos com hidróxi, Ci.6 alcóxi, C1.6 tioalquila, amido, (alquilainferior)amido, C6 ou C10 arila, ou C7-16 aralquila;R2 é CH2-R20, NH-R20, O-R20 ou S-R20, em que R2o é uma C4-10 (alquilcicloal-quila) ou C3-7 cicloalquila saturada ou insaturada, todas das quais sendo op-cionalmente mono-, di- ou trissubstituídas com R21, ou R20 é uma Ce ou C10arila ou C7.14 aralquila, todas opcionalmente mono-, di- ou trissubstituídascom R21,ou R20 é Het ou (alquila inferior)-Het, ambos opcionalmente mono-, di- ou tri-substituidos com R2i,em que cada R21 é independentemente C1.6 alquila; C1-6 alcóxi; tioalquila in-ferior; sulfonila; N02; OH; SH; halo; haloalquila; amino opcionalmente mono-ou di- substituído com Ci-6 alquila, C6 ou C10 arila, C7-14 aralquila, Het ou (al-quila inferior)-Het; amido opcionalmente monossubstituído com C1.6 alquila,C6 ou C10 arila, C7.14 aralquila, Het ou (alquila inferior)-Het; carboxila; carbó-xi(alquila inferior); C6 ou C10 arila, C7-14 aralquila ou Het, a referida arila, aral-quila ou Het sendo opcionalmente substituída com R22;em que R22 é C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; C1-6 alcóxi; amino opcionalmentemono- ou dissubstituído com C1-6 alquila; sulfonila; (alquila inferior)sulfonila;N02; OH; SH; halo; haloalquila; carboxila; amida; (alquila inferior)amida; ouHet opcionalmente substituído com C1-6 alquila;R1 é H; C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila, todosopcionalmente substituídos com halogênio;v. Fórmula XXII: <formula>formula see original document page 432</formula> ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XXII acima:WéCHou N,R21 é H, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, Ci-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6cicloalcóxi, hidróxi, ou N(R23)2, em que cada R23 e independentemente H, C1-6alquila ou C3-6 cicloalquila;R22 é H, halo, Ci-6 alquila, C3.6 cicloalquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 tioalquila, C1. 6 alcóxi, C3-6 cicloalcóxi, C2-7 alcoxialquila, C3-6 cicloalquila, Cô ou 10 arila ouHet, em que Het é um heterocíclico saturado ou insaturado de cinco, seis, ousete membros contendo de um a quatro heteroatomos selecionados de ni-trogênio, oxigênio e enxofre;a referida cicloalquila, arila ou Het sendo substituído com R24, em que R24 eH, halo, d-6 alquila, C3.6 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalcóxi, N02,N(R25)2, NH-C(0)-R25 ou NH-C(0)-NH-R25' em que cada R25 é independente-mente: H, d-6 alquila ou C3-6 cicloalquila;ou R24 é NH-C(0)-OR26em que R26éCi-6 alquila ou C3-6 cicloalquila;R3 é hidróxi, NH2, ou um grupo de fórmula -NH-R31em que R31 eC6ou 10 ari-la, heteroarila, -C(0)-R32, -C(0)-NHR32 ou -C(0)-OR32, em que R32 é d-e al-quila ou C3.6 cicloalquila;D é uma cadeia de alquileno saturada ou insaturada de 5 a 10 átomos op-cionalmente contendo um a três heteroatomos independentemente selecio-nados de: O, S, ou N-R41, em queR41 é H, d-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou -C(0)-R42,em que R42 e d-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou Ce ou 10 arila;R4 e H ou de um a três substituintes em qualquer átomo de carbono da refe-rida cadeia D, o referido substituinte independentemente selecionado dogrupo consistindo em: d-6 alquila, d-6 haloalquila, d-6 alcóxi, hidróxi, halo,amino, oxo, tio e C 1-6 tioalquila, eA é uma amida de fórmula -C(0)-NH-R 5' em que R 5 é selecionado do grupoconsistindo em: d-8 alquila, C3-6 cicloalquila, Ceou 10 arila e C7-16 aralquila;ou A é um ácido carboxílico;w. Fórmula XXIII:<formula>formula see original document page 433</formula>um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que na Fór-mula XXIII acima:R° é uma ligação ou difluorometileno;R1 é hidrogênio, grupo alifático opcionalmente substituído, grupo cíclico op-cionalmente substituído ou grupo aromático opcionalmente substituído;R2 e R9 são cada qual grupo alifático independentemente opcionalmentesubstituído, grupo cíclico opcionalmente substituído ou grupo aromático op-cionalmente substituído;R3, R5 e R7 são cada qual independentemente:(1, 1- ou 1,2-)cicloalquileno opcionalmente substituído; ou(1,1- ou 1,2-) heterociclileno opcionalmente substituído; oumetileno ou etileno), substituído com um substituinte selecionado do grupoconsistindo em um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo cícli-co opcionalmente substituído ou um grupo aromático opcionalmente substi-tuído, e em que o metileno ou etileno é também opcionalmente substituídocom um substituinte de grupo alifático; ou;R4, R6, R8 e R10 são cada independentemente hidrogênio ou grupo alifáticoopcionalmente substituído; <formula>formula see original document page 434</formula> é azaeterociclila monocíclica substituída ou azaeterociclila multicíclica opcio-nalmente substituída, ou azaeterociclonila multicíclica opcionalmente substi-tuída em que a insaturação está no anel distai ao anel que transposta a por-ção R9-L-(N(R8)-R7-C(0)-)nN(R6)-R5-C(0)-N e ao qual a porção -C(0)-N(R4)-R3-C(0)C(0)NR2R1 é ligada; L é -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(0)2-, ou -NR10S(0)2-;ené0ou1,contanto quequando <formula>formula see original document page 434</formula> substituído, então L seja -OC(O)- e R seja alifático opcionalmente substituí-do; ou pelo menos um de R3, R5 e R7 seja etileno, substituído com um subs-tituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alifático opcionalmen-te substituído, um grupo cíclico opcionalmente substituído ou um grupo aro-mático opcionalmente substituído e em que o etileno é também opcional-mente substituído com um substituinte de grupo alifático; ou R4 é alifáticoopcionalmente substituído;x. Fórmula XXIV: <formula>formula see original document page 435</formula> ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XXIV acima:W é: <formula>formula see original document page 435</formula> m é O ou 1;cada R1 é hidróxi, alcóxi, ou arilóxi, ou cada R1 é um átomo de oxigênio ejuntamente com o boro, ao qual eles são cada qual ligados, formam um anelde 5 a 7 membros, em que os átomos de anel são carbono, nitrogênio, ouoxigênio;cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, arila, aralquila,aralquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, cicloalquenilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, ou heteroa-ralquila, ou dois grupos R2, que são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio,formam juntamente com aquele átomo de nitrogênio, um sistema de anelheterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros; em que qualquer átomo de car-bono R2 é opcionalmente substituído com J;J é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi,heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, ceto, hidróxi, amino, alquila-mino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carbóxi, carboxialquila,carboxamidoalquila, halo, ciano, nitro, formila, acila, sulfonila, ou sulfonamidoe é opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1 ;J1 é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, ceto,hidróxi, amino, alcanoilamino, aroilamino, carbóxi, carboxialquila, carboxami-doaikila, halo, ciano, nitro, formila, sulfonila, ou sulfonamido;L é alquila, alquenila, ou alquinila, em que qualquer hidrogênio é opcional-mente substituído com halogênio, e em que qualquer átomo de hidrogênioou halogênio ligado a qualquer átomo de carbono terminal é opcionalmentesubstituído com sulfidrila ou hidróxi;A1 é uma ligação;R4 é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e é opcional-mente substituído com 1-3 grupos J;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, arila, aralqui-la, aralquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, heterociclila, he-terociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila, e é opcionalmente substituídocom 1 -3 grupos J ;X é uma ligação, -C(H)(R7)-, -0-, - S-, ou -N(R8)-;R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilal-quila, heteroarila, ou heteroaralquila, e é opcionalmente substituído com 1-3grupos J;R8 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroaralquila, aralcanoíla, heterocyclanoila, heteroaralcanoíla, -C(0)R14, -S02R14, ou carboxamido, e é opcionalmente substituído com 1-3grupos J; ou R8 e Z, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados,formam um nitrogênio contendo sistema de anel mono- ou bicíclico opcio-nalmente substituído com 1-3 grupos J;R14 é alquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ouheteroaralquila;Y é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, -C(0)C(0)-, - S(O)-, -S(0)2-, ou -S(0)(NR7)-,em que R7 é como definido acima;Z é alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete-rociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, -OR2, ou -N(R2)2, em que qualquerátomo de carbono é opcionalmente substituído com J, em que R2 é comodefinido acima;A2 é uma ligação ou <formula>formula see original document page 437</formula> R9 é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e é opcional-mente substituído com 1-3 grupos J;M é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, ou heteroaralquila, opcionalmente substituído por 1 - 3 grupos J, emque qualquer átomo de carbono alquila pode ser substituído por um heteroá-tomo;V é uma ligação, -CH2-, -C(H)(R11)-, -0-, -S-, ou -N(R11)-;R11 é hidrogênio ou C1.3 alquila;K é uma ligação, -0-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2-, ou -S(0)(NR11)-, em que R11é como definido acima;T é -R12, -alquil-R12, -alquenil-R12, - alquinil-R12, -OR12, -N(R12)2, -C(0)R12, -C(=NOalquil)R12, ouR12 é hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquilideni-la, ou heterocicloalquilidenila, e é opcionalmente substituído com 1 - 3 gru-pos J, ou um primeiro R12 e um segundo R12, juntamente com o nitrogênioao qual eles são ligados, formam um sistema de anel mono- ou bicíclico op-cionalmente substituído por 1 - 3 grupos J;R10 é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e é opcio-nalmente substituído com 1-3 grupos J de hidrogênios;R15 é alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e é opcio-nalmente substituído com 1 - 3 grupos J; eR16 é hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclila;y. Fórmula XXV:<formula>formula see original document page 438</formula>Fórmula XXVou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste;em que na Fórmula XVII acima:E representa CHO ou B(OH)2;R1 representa alquila inferior, halo-alquila inferior, ciano-alquila inferior, al-quiltio-inferior, alquila inferior, aril-inferior alquiltio-alquila inferior, aril-alquilainferior, heteroaril alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior;R2 representa inferior alquila, hidróxi-alquila inferior, carbóxi alquila inferior,aril-alquila inferior, aminocarbonil-alquila inferior ou cicloalquil- inferior alquilainferior; eR3 representa hidrogênio ou alquila inferior;ou R2 e R3 juntos representam di- ou trimetileno opcionalmente substituídopor hidróxi;R4 representa alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, cicloalquil-alquila inferi-or, carbóxi-alquila inferior, aril alquila inferior, alquiltio-alquila inferior, ciano-inferior alquiltio-alquila inferior, aril- inferior alquiltio- alquila inferior, alquenilainferior, arila ou inferior cicloalquila;R5 representa alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alquiltio-alquila inferior,aril-alquila inferior, aril- inferior alquiltio-alquila inferior, ciano- inferior alquil-tio- alquila inferior ou cicloalquila inferior;R6 representa hidrogênio ou alquila inferior;R7 representa alquila inferior, hidróxi alquila inferior, carbóxi alquila inferior,aril-alquila inferior, cicloalquil-inferior alquila inferior ou inferior cicloalquila;R8 representa alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, carbóxi inferior alquilaou aril- inferior alquila; eR9 representa alquilcarbonila inferior, carbóxi-alquilcarbonila inferior, arilcar-bonila, alquilsulfonila inferior, arilsulfonila, alcoxicarbonila inferior ou aril- al-coxicarbonila inferior; ez. Fórmula XXVI:<formula>formula see original document page 439</formula> ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que naFórmula XXVI acimaB é um derivado de acila de fórmula Rn-C(O)- em que Rn é CI-10 alquilaopcionalmente substituído com carboxila; ou Rn é Ce ou C10 arila ou C7-16aralquila opcionalmente substituído com a C1-6 alquila;a é 0 ou 1;R6, quando presente, é carbóxi(inferior)alquila;b é 0 ou 1;R5, quando presente, é Cve alquila, ou carbóxi(inferior)alquila;Y é H ou alquila;R4 é C1-10 alquila; C3-10 cicloalquila;R3 é C1-10 alquila; C3.10 cicloalquila;W é um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 439</formula> em que R2 é Cm0 alquila ou C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída comcarboxila; C6 ou C10 arila; ou C7-16 aralquila; ouW é um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 439</formula> em que X é CH ou N; eR2' é C3.4 alquileno que liga X para formar a anel de 5 ou seis membros, oreferido anel opcionalmente substituído com OH; SH; NH2; carboxila; R12;OR12, SR12, NHR12 ou NR12Ri2' em que R12 e Ri2' são independentemente:C3-16 alquila cíclica ou Ci-16 alquila acíclica ou C3.16 alquenila cíclica ou C2-16alquenila acíclico, a referida alquila ou alquenila opcionalmente substituídacom NH2, OH, SH, halo, ou carboxila; a referida alquila ou alquenila opcio-nalmente contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independen-temente do grupo consistindo em: 0, S, e N; ouR12 e R12' são independentemente C6 ou C10 arila ou C7-16 aralquila opcio-nalmente substituído com Ci-6 alquila, NH2, OH, SH, halo, carboxila ou car-bóxi(inferior)alquila; a referida arila ou aralquila opcionalmente contendo pelomenos um heteroátomo selecionado independentemente do grupo consistin-do em: 0, S, e N;a-referida alquila cíclica, cíclico alquenila, arila ou aralquila sendo opcional-mente fundida com um segundo anel de 5, 6 ou 7 membros para formar umsistema cíclico ou heterocíclico, o referido segundo anel being sendo opcio-nalmente substituído com NH2. OH, SH, halo, carboxila ou carbó-xi(inferior)alquila; C6 ou C10 arila, ou heterocíclico; o referido segundo anelopcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo selecionado indepen-dentemente do grupo consistindo em: 0, S, e N;Q é um grupo da fórmula : <formula>formula see original document page 440</formula> em que Z é CH ou N;X é 0 ou S;é H, C1-6 alquila ou Ci-6 alquenila ambas opcionalmente substituídas comtio ou halo;equando Z é CH, então R13 é H; CF3; CF2CF3; CH2-Ri4; CH(F)-R14; CF2-R14;NR14R14'; S-R14; ou CO-NH-R14 em que R14 e Ri4' são independentementehidrogênio, C3-10 alquila cíclica ou acíclica C1-10 alquila ou C3-10 alquenila cí-clica ou C2-io alquenila cíclica, a referida alquila ou alquenila opcionalmentesubstituída com NH2, OH, SH, halo ou carboxila; a referida alquila ou alque-nila opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo selecionado inde-pendentemente do grupo consistindo em: 0, S, e N; ouR14 e R14' são independentemente C6 ou C10 arila ou C7-16 aralquila opcio-nalmente substituída com C1-6 alquila, NH2, OH, SH, halo, carboxila ou car-bóxi(inferior)alquila ou substituído com um outro C3-7 cicloalquila, Ce ou C10arila, ou heterocíclico; a referida arila ou aralquila opcionalmente contendopelo menos um heteroátómo selecionado independentemente do grupo con-sistindo em: 0, S, e N;a referida alquila cíclica, cíclico alquenila, arila ou aralquila sendo opcional-mente fundida com um segundo anel de 5, 6 ou 7 membros para formar asistema cíclico ou heterocíclico, o referido segundo anel being opcionalmen-te substituído com NH2, OH, SH, halo, carboxila ou carbóxi(inferior)alquila ousubstituído com um outro C3.7 cicloalquila, Ce ou C10 arila, ou heterocíclico; oreferido segundo anel opcionalmente contendo pelo menos um heteroátómoselecionado independentemente do grupo consistindo em: 0, S, e N;ou R14 e RW são independentemente C1-4 alquila que quando unidos junta-mente com N formam um anel contendo nitrogênio de 3 a 6 membros que éopcionalmente fundido com um outro C3.7 cicloalquila, C6 ou C10 arila ou he-terocíclico;com a condição de que quando Z é CH, então R13 não é um a-aminoácidoou um éster deste;quando Z é N, então R13 é H; carbóxi; Ci-6 alquila opcionalmente substituídacom carbóxi; CH2-R14; CHR14Ri4'; CH(F)-Ri4; 0-Ri4; NRi4R14' ou S-Ru emque Ri4 e Ri4' são como definidos acima; ouQ é um grupo de fosfonato da fórmula:<formula>formula see original document page 441</formula>em que R15 e Ri6 são independentemente Ce-20 arilóxi; e Ri é como definidoacima.
2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido pelo menos um composto é selecionado do grupo consis-tindo em:<formula>formula see original document page 442</formula><formula>formula see original document page 443</formula><formula>formula see original document page 444</formula> ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido pelo menos um composto é selecionado do grupo consis-tindo em: <formula>formula see original document page 444</formula> Fórmula Iae sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos deste.
4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido pelo menos um composto é selecionado do grupo consis-tindo em: <formula>formula see original document page 444</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos deste.
5. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido pelo menos um tensoativo é selecionado do grupo consis-tindo em lauril sulfato de sódio, ácido esteárico, monoetanolamina, docusatosódico, poloxâmero, tecitina, ésteres de polioxietileno de ácido graxo de po-lioxietileno sorbitano, ésteres de polioxietileno de ácido graxo de polioxietile-no sorbitano, álcoois alifáticos etoxilados, monocaprilato de propileno glicol,monoestearato de glicerol, triglicerídeos de cadeia média, éteres de alquilade polioxietileno, e estearatos de polioxietileno.
6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,em que o referido pelo menos um tensoativo compreende lauril sulfato desódio.
7. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,em que o referido pelo menos um tensoativo compreende ésteres de polioxi-etileno ácido graxo de sorbitano.
8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,em que o referido pelo menos um tensoativo compreende Éter de PEG-1-PEG-9-laurila glicol.
9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,também compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente acei-tável.
10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,em que o referido pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável éselecionado do grupo consistindo em um aglutinante, um agente de desiga-mento, um lubrificante, um diluente, e um desintegrante.
11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que a referida formulação é na forma de uma cápsula, um comprimido,um gel, um supositório, um pó, ou um fluido.
12. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 11,em que a referida formulação é em forma de cápsula.
13. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido pelo menos um tensoativo está presente em uma quanti-dade de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso.
14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido pelo menos um tensoativo está presente em uma quanti-dade de cerca de 1 a cerca de 5% em peso.
15. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido pelo menos um composto está presente em uma quanti-dade de cerca de 50 a cerca de 1000 mg.
16. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido pelo menos um composto está presente em uma quanti-dade de cerca de 200 a cerca de 800 mg.
17. Forma de dosagem unitária de uma formulação farmacêuticacomo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, 13, 14, 15 e 16,em que o referido composto está presente em uma quantidade de cerca de-50 a cerca de 1000 mg.
18. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-16, em que o referido pelo menos um composto está presente em umaquantidade de cerca de 50 a cerca de 800 mg.
19. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-17, em que o referido pelo menos um composto está presente em umaquantidade de cerca de 50 a cerca de 600 mg.
20. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-17, em que o referido pelo menos um composto está presente em umaquantidade de cerca de 50 a cerca de 400 mg.
21. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-17, em que o referido pelo menos um composto está presente em umaquantidade de cerca de 50 a cerca de 200 mg.
22. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação--17, em que a referida forma é uma cápsula, um comprimido, um gel, um su-positório, um pó ou um fluido.
23. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-17, em que a referida forma é uma cápsula.
24. Método de tratar Infecção de HCV compreendendo adminis-trar uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 3, a um indivíduo em necessidade detal tratamento.
25. Método de tratar um distúrbio associado com catepsinacompreendendo administrar uma quantidade eficaz da formulação farmacêu-tica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 a um indivíduoem necessidade de tal tratamento.
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