BRPI0618500A2 - uso de um material biologicamente ativo, composição farmacêutica e agente biologicamente ativo - Google Patents
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Abstract
USO DE UM MATERIAL BIOLOGICAMENTE ATIVO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E AGENTE BIOLOGICAMENTE ATIVO. A presente invenção refere-se a agentes úteis para o tratamentode vários distúrbios metabólicos, tal como síndrome de resistência à insulina, diabetes, síndrome de ovário policistico, hiperlipidemia, doença hepática a- diposa, caquexia, obesidade, aterosclerose e arteriosclerose são descritos: O em que n é 1 ou 2; um de m e x é O e o outro é 0,1, 2, 3, ou 4; q é 0 ou 1; t é o ou 1; R^ 2^ é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R^ 3^ é hidrogênio, halo,alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; um de R^ 4^ e R^ 5^ é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono e o outro é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não substituida ou substituida por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel em que a cicloalquila é não substituida ou um ou dois carbonos de anel são independentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente ligado ao resíduo do composto de fórmula l por um carbono de anel; e R^ 1^ é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono. Alternativamente, quando R^ 1^ é hidrogênio, o agente biologicamente ativo pode ser um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula l.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UM MATERIAL BIOLOGICAMENTE ATIVO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E AGENTE BIOLOGICAMENTE ATIVO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este período reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provi- sória dos Estados Unidos N9 60/734,803, 9 de novembro de 2005, os conte- údos do qual são incorporados aqui por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Diabetes melito é a causa principal de morbidez e mortalidade. A glicose sangüínea cronicamente elevada leva à complicações debilitantes: ne- fropatias, freqüentemente necessitando de diálise ou transplante renal; neuropa- tia periférica; retinopatia induzindo à cegueira; ulceração das pernas e pés, indu- zindo à amputações; doença hepática adiposa, algumas vezes progredindo para cirrose; e vulnerabilidade à doença da artéria coronária e infarto do miocárdio.
Há dois tipos primários de diabetes. Tipo I, ou diabetes melito dependente de insulina (IDDM) é devido à destruição autoimune de células beta de produção de insulina nas ilhotas pancreáticas. O início destas doen- ças é geralmente na infância ou adolescência. O tratamento consiste prima- riamente em múltiplas injeções diárias de insulina, combinado com teste fre- qüente dos níveis de glicose sangüínea para orientar o ajuste das doses de insulina, porque o excesso de insulina pode causar hipoglicemia e compro- metimento conseqüente do cérebro e outras funções.
Tipo II, ou diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM) tipicamente desenvolve-se na infância. NIDDM é associada com resistência de tecidos utilizando glicose tipo tecido adiposo, músculo, e fígado, às ações de insulina. Inicialmente, as células betas de ilhotas pancreáticas compen- sam secretando o excesso de insulina. Eventual falência das ilhotas resulta em descompensação e hiperglicemia crônica. Ao contrário, insuficiência de ilhotas moderada pode preceder ou coincidir com resistência à insulina peri- férica. Existem diversas classes de fármacos que são úteis para o tratamen- to de NIDDM: 1) Iiberadores de insulina, que diretamente estimulam a libera- ção de insulina, portando o risco de hipoglicemia; 2) Iiberadores de insulina sulina prandial, que potencializam a secreção de insulina induzida por glico- se, e devem ser tomados antes de cada refeição; 3) biguanidas, incluindo metformina, que atenuam gliconeogênese hepática (que é paradoxicamente elevada em diabetes); 4) sensibilizantes de insulina, por exemplo, os deriva- dos de tiazolidinadiona rosiglitazona e pioglitazona, que melhoram a sensibi- lidade periférica à insulina, porém que têm efeitos colaterais como ganho de peso, edema, e toxicidade do fígado ocasional; 5) injeções de insulina, que são freqüentemente necessárias nos estágios terminais de NIDDM quando as ilhotas têm falência sob hiperestimulação crônica.
A resistência à insulina pode também ocorrer sem hiperglicemia acentuada, e é geralmente associada com aterosclerose, obesidade, hiperli- pidemia, e hipertensão essencial. Este grupo de anomalias constitui a "sín- drome metabólica" ou "síndrome de resistência à insulina". A resistência à insulina é também associada com fígado gorduroso, que pode progressar para inflamação crônica (NASH; "esteato-hepatite nonalcólica"), fibrose, e cirrose. Crescentemente, a síndromes de resistência à insulina, incluindo, porém não limitado a diabetes, sustentam quaisquer das principais causas de morbidade e morte de pessoas sobre 40 anos de idade.
A despeito da existência de tais fármacos, a diabetes permane- ce como um principal e crescente problema de saúde pública. As complica- ções em estágio terminal de diabetes consomem uma grande proporção de recursos de cuidados com a saúde nacional. Existe uma necessidade de novos agentes terapêuticos oralmente ativos que efetivamente tratam os efeitos primários de resistência à insulina e falência de ilhotas com efeitos colateriais menores e suaves do que os fármacos existentes.
Atualmente não existe tratamento eficaz e seguro para doença hepática adiposa. Portanto, um tal tratamento seria valioso no tratamento desta condição.
WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) e WO 04/073611 (Wellstat Therapeutics Corp.) descrevem certos compostos substituídos por dois hidrogênios na posição final do ácido, por exemplo, ácido 4-(3-(2,6- dimetilbenzilóxi)fenil)-butírico e ácido 3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenilacético. O WO n° 04/091486 (Wellstat Therapeutics Corp.) descreve certos compostos substituídos por hidróxi na posição final do ácido, por exemplo, ácido 4-(3- (2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-4-hidroxibutanóico. As publicações acima men- cionadas não descrevem quaisquer compostos dentro do escopo da Fórmula I mostrada abaixo, na qual a posição final do ácido é substituída por alquila.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece um agente biologicamente ativo como descrito abaixo. Esta invenção fornece o uso do agente biologicamente ativo descrito abaixo na fabricação de um medicamento para o tratamento de sín- drome de resistência à insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, doença hepática adiposa, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose. Esta inven- ção fornece métodos de tratar um paciente mamífero com síndrome de re- sistência à insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, doença hepática adi- posa, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz do agente biologicamente ativo des- crito abaixo. Esta invenção fornece composição farmacêutica compreenden- do o agente biologicamente ativo descrito abaixo e um veículo farmaceuti- camente aceitável.
O agente biologicamente ativo de acordo com esta invenção é um composto de fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que η é 1 ou 2; um de m e χ é 0 e o outro é 0,1, 2, 3, ou 4; q é 0 ou 1; t é 0 ou 1; R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hi- drogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; um de R4 e R5 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono e o outro é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel em que a cicloalquila é não substituída ou um ou dois carbonos de anel são independentemente monossubstituídos por metiia ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 hete- roátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é cova- lentemente ligado ao resíduo do composto de fórmula I por um carbono de anel; e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono. Alternati- vamente, quando R1 são hidrogênio, o agente biologicamente ativo pode ser um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I.
Os agentes biologicamente ativos descritos acima têm atividade em um ou mais dos ensaios de atividade biológica descritos acima, que são modelos animais estabelecidos de diabetes humana e síndrome de resistên- cia à insulina. Portanto, tais agentes seriam úteis no tratamento de diabetes e síndrome de resistência à insulina. Todos os compostos exemplificados que foram testados demonstraram atividade em pelo menos um dos ensaios de atividade biológica em que eles foram testados.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
Figura 1: curva de resposta de dose para Composto CW em en- saio de transativação de PPARa humana
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
Como usado aqui, o termo "alquila" significa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear. Um grupo alquila identificado como tendo um número certo de átomos de carbono significa qualquer grupo alquila tendo o número especificado de carbonos. Por exemplo, uma alquila tendo três áto- mos de carbono pode ser propila ou isopropila; e alquila tendo quatro áto- mos de carbono pode ser n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou t-butila.
Como usado aqui, o termo "halo" refere-se a um ou mais de flú- or, cloro, bromo, e iodo.
Como usado aqui, o termo "perflúor" como em perfluorometila ou perfluorometóxi, significa que o grupo em questão tem átomos de flúor em lugar de todos os átomos de hidrogênio.
Como usado aqui "Ac" refere-se ao grupo CH3C(O)-.
Certos compostos químicos são referidos aqui por seus nomes químicos ou pelos dois últimos códigos mostrados abaixo. Compostos CW, CX e DP são incluídos dentro do escopo da Fórmula I mostrada acima.
CW Ácido 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-(R,S)-metilacético
CX Ácido 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-(R,S)-etilacético
DP Ácido 3-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-(R,S)-metilpro- panóico
Como usado aqui, o termo de transição "compreendendo" é ili- mitado. Uma reivindicação usando este termo pode conter elementos além daqueles citados na tal reivindicação.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
O asterisco na representação de Fórmula I acima indica um cen- tro quiral. Esta invenção fornece o racemato, o enantiômero (R), e o enanti- ômero (S), dos compostos de Fórmula I, todos dos quais são ativos. As mis- turas destes enantiômeros podem ser separadas usando HPLC, por exem- pio, como descrito no Chirality 11:420-425 (1999).
Em uma modalidade do agente, usa-se, método ou composição farmacêutica descrita no Sumário acima χ é 0 e m é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em uma modalidade mais específica m é 0, 2 ou 4. Em outra modalidade, m é 0 e χ é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma modalidade mais específica χ é 0, 2, ou 4.
Em uma modalidade do agente, usa-se, método ou composição farmacêutica descrita no Sumário acima, η é 1; q é 0; t é 0; R3 é hidrogênio; e A é fenila, não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi ten- do 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi. Em uma modalidade mais específica, A é 2,6-dimetilfenila. Exemplos de tais compostos incluem Com- postos CW, CX e DP.
Em uma modalidade preferida do agente biologicamente ativo desta invenção, o agente é em forma substancialmente pura (pelo menos 98%).
ESQUEMAS DE REAÇÃO
Os agentes biologicamente ativos da presente invenção podem ser feitos de acordo com os seguintes Esquemas de reação. O composto de fórmula I onde méO, xé0ou1,qé0ou1,té0 ou 1, e η é 1 ou 2, R2 são alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R4 e R5 é alquila tendo 1 a 3 átomos de carbo- no e o outro é hidrogênio ou alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que A é como descrito acima, pode ser preparado por meio de Esquema de reação de Esquema 1.
No Esquema de reação de Esquema 1, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 e R5 são como acima. R1 é grupo alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono. R7 é grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e Y1 é um haleto.
O composto de fórmula II é alquilado com o composto de fórmu- la III por meio de reação de etapa (a) para produzir o composto de fórmula IV. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como tetraidrofurano, tetraidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2 (1 H)-pirimidinona, tetraidrofura- no/hexametilfosforamida e os similares. Geralmente, a reação é realizada na presença de 2 a 3 equivalentes molares de base para produzir o composto de fórmula IV onde R4 é alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono e R5 é hidro- gênio ou 4 a 6 equivalentes molares de base para produzir o composto de fórmula IV onde R4 e R5 são alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. A base convencional para este propósito pode ser hidreto de sódio, hidreto de po- tássio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, diiso- propilamida de lítio e similares. Na realização desta reação é geralmente preferido utilizar sais de metal alcalino de hexametildissilano. A reação é realizada em temperaturas de -78°C a 25°C. Geralmente, a reação requer 6 a 72 horas. As técnicas convencionais tal como extração, evaporação, cro- matografia e recristalização podem ser utilizadas para purificar o produto.
O composto de fórmula IV é o composto de fórmula I onde R1 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono. O composto de fórmula IV pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula I onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula I onde R1 é H.
Se A for fenila substituída por 1 ou 2 grupos hidroxila, é preferi- do geralmente proteger o grupo hidroxila do composto de fórmula II. O grupo de proteção adequado pode ser descrito nos Grupos Protetores na Síntese Orgânica por T. Greene.
O grupo de proteção pode ser desprotegido utilizando agentes de desproteção adequados tais como aqueles descritos nos Grupos Proteto- res na Síntese Orgânica por T. Greene.
Esquemas de Reação 1
<formula>formula see original document page 8</formula>
O composto de fórmula I onde m é 1 a 4, χ é O, q é O ou 1, t é O ou 1, e η é 1 ou 2, R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R3 é hi- drogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R4 e R5 são alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono e o outro é hidrogênio ou alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. R1 é hidro- gênio ou alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que A é como descrito acima, pode ser preparado por meio de Esquema de reação de Esquema 2.
No Esquema de reação de Esquema 2, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 e R5 são como acima. R1 é grupo alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono. Y1 é um haleto.
O composto de fórmula IV pode ser reduzido para o composto de fórmula V por meio de reação de etapa (b). A reação é realizada utilizan- do um agente de redução convencional, por exemplo, hidreto de metal alca- lino tal como hidreto de alumínio de lítio. A reação é realizada em um solven- te adequado, tal como tetraidrofurano. Quaisquer das condições convencio- nais em tais reações de redução podem ser utilizadas para realizar uma rea- ção de etapa (b).
O composto de fórmula V pode ser convertido no composto de fórmula Vl deslocando grupo hidroxila com um grupo halogênio, o halogênio preferido sendo bromo ou cloro. Reagentes de halogenação apropriados incluem, porém não estão limitados a cloreto de oxalila, cloreto de tionila, bromo, tribrometo fosforoso, tetrabrometo de carbono e os similares. Qual- quer condição convencional em tais reações de halogenação pode ser Litili- zada para realizar uma reação de etapa (c).
O composto de fórmula Vl pode ser convertido no composto de fórmula Vll reagindo Vl com uma cianida de metal alcalino, por exemplo, co- bre, cianida de sódio ou potássio. A reação é realizada em um solvente ade- quado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, etanol, sulfóxido de dimetila e os si- milares. Quaisquer das condições convencionalmente usadas na preparação de nitrilo podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (d).
O composto de fórmula Vll pode ser convertido no composto de fórmula Vlll por meio da etapa de reação (e) por hidrólise de ácido ou base. Na realização desta reação é geralmente preferido utilizar hidrólise básica, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso. Quaisquer das condições conven- cionalmente usadas em hidrólise de nitrilo podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (e). As técnicas convencionais tal como extração, eva- poração, cromatografia e recristalização podem ser utilizadas para purificar o produto.
O composto de fórmula Vlll é o composto de fórmula I onde m é 1 e R1 éH.
O composto de fórmula Vlll pode ser convertido no composto de fórmula I onde R1 é alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono por esterificação de composto de fórmula VIII com metanol ou etanol. A reação pode ser rea- lizada usando catalisadores, por exemplo, H2SO4, TsOH e similares ou u- sando agentes de desidratação, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de esteri- ficação podem ser utilizadas para realizar a reação.
O composto de fórmula VI pode ser reagido com malonato de dietila utilizando uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio para fornecer o composto de fórmula IX. A reação é realizada em solvente ade- quado, tal como dimetilformamida, tetraidrofurano e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de alquilação podem ser utili- zadas para realizar uma reação de etapa (f).
O composto de fórmula IX pode ser hidrolisado e descarboxilado utilizando hidróxido de sódio em solvente adequado, tal como etanol-água para fornecer o composto de fórmula X.
Quaisquer das condições convencionais em tais reações podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (g). As técnicas convencio- nais tal como extração, evaporação, cromatografia e recristalização podem ser utilizadas para purificar o produto.
O composto de fórmula X é o composto de fórmula I onde m é 2 e R1 é H.
O composto de fórmula X pode ser convertido no composto de fórmula I onde R1 é alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono por esterificação do composto de fórmula X com metanol ou etanol. A reação pode ser reali- zada usando catalisadores, por exemplo, H2SO4, TsOH e similares ou usan- do agentes de desidratação, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida e os simila- res. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de esterifica- ção podem ser utilizadas para realizar a reação.
O composto de fórmula X pode ser reduzido para fornecer o composto de fórmula Xl por meio de reação de etapa (h). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como descrito anteriormente na reação de etapa (b). O composto de fórmula Xl pode ser convertido no composto de fórmula Xll por meio de reação de etapa (i) da mesma maneira como descri- to anteriormente com relação à reação de etapa (c).
O composto de fórmula Xll pode ser convertido no composto de fórmula Xlll por meio de reação de etapa (j) da mesma maneira como descri- to anteriormente com relação à reação de etapa (d).
O composto de fórmula Xlll pode ser convertido no composto de fórmula XIV por meio de reação de etapa (k) da mesma maneira como des- crito anteriormente com relação à reação de etapa (e). As técnicas conven- cionais tal como extração, evaporação, cromatografia e recristalização po- dem ser utilizadas para purificar o produto.
O composto de fórmula XIV é o composto de fórmula I onde m é 3 e R1 é H.
O composto de fórmula XIV pode ser convertido no composto de fórmula I onde R1 é alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono por esterificação de composto de fórmula XIV com metanol ou etanol. A reação pode ser rea- lizada usando catalisadores, por exemplo, H2SO4, TsOH e similares ou u- sando agentes de desidratação, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de esteri- ficação podem ser utilizadas para realizar a reação.
O composto de fórmula Xll pode ser convertido no composto de fórmula XV por meio de reação de etapa (I) da mesma maneira como descri- to anteriormente com relação à reação de etapa (f).
O composto de fórmula XV pode ser convertido no composto de fórmula XVI por meio de reação de etapa (m) da mesma maneira como des- crito anteriormente com relação à reação de etapa (g). As técnicas conven- cionais tal como extração, evaporação, cromatografia e recristalização po- dem ser utilizadas para purificar o produto.
O composto de fórmula XVI é o composto de fórmula I onde m é 4 e R1 é H.
O composto de fórmula XVI pode ser convertido no composto de fórmula I onde R1 é alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono por esterificação de composto de fórmula XVI com metanol ou etanol. A reação pode ser rea- lizada usando catalisadores, por exemplo, H2SO4, TsOH e similares ou u- sando agentes de desidratação, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de esteri- ficação podem ser utilizadas para realizar a reação.
Se A é fenila substituída por 1 ou 2 grupos hidroxila, é preferido geralmente proteger o grupo hidroxila do composto de fórmula IV. O grupo de proteção adequado pode ser descrito nos Grupos Protetores na Síntese Orgânica por T. Greene.
O grupo de proteção pode ser desprotegido utilizando agentes de desproteção adequados tais como aqueles descritos nos Grupos Proteto- res na Síntese Orgânica por T. Greene.
<formula>formula see original document page 12</formula> O composto de fórmula I onde χ é 2 a 4, m é 0, q é 0 ou 1, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R3 é hi- drogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R4 e R5 são alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono e o outro é hidrogênio ou alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. R1 é hidro- gênio ou alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que A é como descrito acima, pode ser preparado por meio de Esquema de reação de Esquema 3
No Esquema de reação de Esquema 3, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 e R5 são como acima. Y é um haleto ou grupo de saída, ρ é 2 a 4, s é 1 a 3, u é 1 a 3 e Y1 é haleto. R1 é grupo alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbo- no.
O composto de fórmula XVII é convertido no composto de fór- mula XIX por meio de reação de etapa (n) por condensação de Mitsunobu de XVII com XVIII usando trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila ou azodi- carboxilato de diisopropila. A reação é realizada em um solvente adequado, por exemplo, tetraidrofurano. Quaisquer das condições convencionalmente usadas em reações de Mitsunobu podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (η). O composto de fórmula XIX pode também ser preparado eterificando ou alqui- lando o composto de fórmula XVII com o composto de fórmula XX ou com o composto de fórmula XXI por meio da reação de etapa (o) usando base a- dequada tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, piri- dina e os similares. No composto de fórmula XXI, Y, incluem-se, porém não estão limitados a mesilóxi, tosilóxi, cloro, bromo, iodo, e os similares. Qual- quer condição convencional para alquilar um grupo hidroxila com um aleto ou grupo de saída pode ser utilizada para realizar uma reação de etapa (o). A reação de etapa (o) é preferida sobre etapa (n) se o composto de fórmula XXI é facilmente disponível.
O composto de fórmula XIX é convertido no composto de fórmu- la XXIII por meio de reação de etapa (p) usando reação Wittig tratando o composto de fórmula XIX com o composto de fórmula XXII. Qualquer méto- do convencional reagindo um aldeído com hidroaleto de triarilfosfina pode ser utilizado para realizar uma reação de etapa (p). Quaisquer das condições convencionais em reações Wittig podem ser utilizadas para realizar uma re- ação de etapa (ρ). O produto pode ser isolado e purificado por técnicas tal como extração, evaporação, cromatografia e recristalização.
O composto de fórmula XXIII é convertido no composto de fór- mula XXIV por meio de reação de etapa (q) por hidrogenação. A reação é realizada utilizando clorotris(trifenilfosfina)ródio (Catalisador Wilkinson). A reação é realizada em um solvente adequado, por exemplo, etanol absoluto e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações po- dem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (q). O produto pode ser isolado e purificado por técnicas tal como extração, evaporação, croma- tografia e recristalização.
O composto de fórmula XXIV é alquilado com o composto de fórmula III por meio de reação de etapa (r) para produzir o composto de fór- mula XXV. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como tetrai- drofurano, tetraidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2 (1H)-pirimidinona, tetraidrofurano/hexametilfosforamida e os similares. Geralmente, a reação é realizada na presença de 2 a 3 equivalentes molares de base para produzir o composto de fórmula XXV onde R4 são alquila tendo 1 a 3 átomos de car- bono e R5 é hidrogênio ou 4 a 6 equivalentes molares de base para produzir o composto de fórmula XXV onde R4 e R5 é alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. A base convencional para este propósito pode ser hidreto de sódio, hidreto de potássio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, diisopropilamida de lítio e os similares. Na realização desta reação é geralmente preferido utilizar sais de metal alcalino de hexametildissilano. A reação é realizada em temperaturas de -78ºC a 25ºC. Geralmente, a reação requer 6 a 72 horas. As técnicas convencionais tal como extração, evapora- ção, cromatografia e recristalização podem ser utilizadas para purificar o produto.
O composto de fórmula XXV é o composto de fórmula I onde R1 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono. O composto de fórmula XXV pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula I onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidró- lise de éster produzirá o composto de fórmula I onde R1 é H.
Se A for fenila substituída por 1 ou 2 grupos hidroxila, é preferi- do geralmente proteger o grupo hidroxila do composto de fórmula XVIII, o composto de fórmula XX e o composto de fórmula XXI. O grupo de proteção adequado pode ser descrito nos Grupos Protetores na Síntese Orgânica por T. Greene.
O grupo de proteção pode ser desprotegido utilizando agentes de desproteção adequados tais como aqueles descritos nos Grupos Proteto- res na Síntese Orgânica por T. Greene.
Esquemas de Reação 3
<formula>formula see original document page 15</formula> O composto de fórmula II, onde m é O1 χ é 0, q é 0, t é 0 ou 1, e
η é 1 ou 2, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, e R1 é alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que A é como descrito acima, pode ser preparado por meio de Esquema de reação de Esquema 4.
No Esquema de reação de Esquema 4, A, t, n, m, q, x, R1 e R3 são como acima. Y é haleto ou grupo de saída.
O composto de fórmula XXVI é convertido no composto de fór- mula Il por meio de reação de etapa (s) usando condensação de Mitsunobu de XXVI com XVIII usando trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila ou azo- dicarboxilato de diisopropila. A reação é realizada em um solvente adequa- do, por exemplo, tetraidrofurano. Quaisquer das condições convencional- mente usadas em reações de Mitsunobu podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (s).
O composto de fórmula Il pode também ser preparado eterifi- cando ou alquilando o composto de fórmula XXVI com o composto de fórmu- la XXI por meio de reação de etapa (s). No composto de fórmula XXI, Y, in- cluem-se, porém não estão limitados a mesilóxi, tosilóxi, cloro, bromo, iodo, e os similares. Qualquer método convencional de eterificação de um grupo hidroxila por reação com um aleto ou grupo de saída pode ser utilizado para realizar uma reação de etapa (s). Esquemas de Reação 4
<formula>formula see original document page 17</formula>
O composto de fórmula II onde m é O, χ é O, q é 1,t é O ou 1,en é 1 ou 2, R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 áto- mos de carbono, e R1 é alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que A é como descrito acima, pode ser preparado por meio do Esquema de reação de Esquema 5.
No Esquema de reação de Esquema 5, A, t, m, n, q, x, R1, R2, e R3 são como acima. Y1 é haleto.
O composto de fórmula XXVII pode ser mesilado para fornecer o composto de fórmula XXVIII por meio da reação de etapa (t). Qualquer con- dição convencional para realizar a reação de mesilação de um grupo hidroxi- la pode ser utilizada para realizar a etapa (t). O composto de fórmula XXVIII é em seguida reagido com o composto de fórmula XXIX para produzir o composto de fórmula XXX. Quaisquer das condições convencionais para produzir álcoois de amino podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (u).
No composto de fórmula XXX, álcool pode ser deslocado pelo cloro ou bromo tratando o composto de fórmula XXX com cloreto de oxalila, cloreto de tionila, bromo, tribrometo fosforoso e similares para produzir o composto de fórmula XX. Qualquer método convencional para deslocar ál- cool com cloro ou bromo pode ser utilizado para realizar uma reação de eta- pa (v).
O composto de fórmula XX pode ser reagido com o composto de fórmula XXVI por meio de reação de etapa (w) na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, piri- dina e os similares. A reação é realizada em solvente convencional tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, diclorometano e similares para produ- zir o composto correspondente de Fórmula II. Qualquer método convencio- nal de eterificação de um grupo hidroxila na presença de base (a base prefe- rida sendo carbonato de potássio) com cloro ou bromo pode ser utilizado para realizar uma reação de etapa (w).
Se A for fenila substituída por 1 ou 2 grupos hidroxila, é preferi- do geralmente proteger o grupo hidroxila. O grupo de proteção adequado pode ser descrito nos Grupos Protetores na Síntese Orgânica por T. Greene.
O grupo de proteção pode ser desprotegido utilizando agentes de desproteção adequados tais como aqueles descritos nos Grupos Proteto- res na Síntese Orgânica por T. Greene.
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto de fórmula XXVI onde m é O, x é O, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 áto- mos de carbono, e R1 é alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula: <formula>formula see original document page 19</formula>
podem ser preparados por meio do Esquema de reação de Es- quema 6.
No Esquema de reação de Esquema 6, R1 e R3 são descritos como acima. Y1 é um haleto.
O composto de fórmula XXXI pode ser reduzido para fornecer o composto de fórmula XXXILpor meio de reação de etapa (χ). A reação é rea- lizada utilizando um agente de redução convencional, por exemplo, hidreto de metal alcalino tal como hidreto de alumínio de lítio. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como tetraidrofurano e os similares. Quais- quer das condições convencionais em tais reações de redução podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (x).
O composto de fórmula XXXII pode ser convertido no composto de fórmula XXXIII deslocando grupo hidroxila com um grupo halogênio, o halogênio preferido sendo bromo ou cloro. Reagentes de halogenação apro- priados incluem, porém não estão limitados a cloreto de oxalila, cloreto de tionila, bromo, tribrometo fosforoso, tetrabrometo de carbono e os similares. Qualquer condição convencional em tais reações de halogenação pode ser utilizada para realizar uma reação de etapa (y).
O composto de fórmula XXXIII pode ser convertido no composto de fórmula XXXIV reagindo XXXIII com cianida de metal, por exemplo, co- bre, cianida de sódio ou potássio. A reação é realizada em um solvente ade- quado, tal como N,N- dimetilformamida, etanol, sulfóxido de dimetila e os similares. Quaisquer das condições convencionalmente usadas na prepara- ção de nitrilo podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (z).
O composto de fórmula XXXIV pode ser convertido no composto de fórmula XXXV por meio de reação de etapa (a') por ácido ou base hidróli- se. Na realização desta reação é geralmente preferido utilizar hidrólise bási- ca, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso. Quaisquer das condições con- vencionalmente usadas em hidrólise de nitrilos podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (a')·
O composto de fórmula XXXV pode ser convertido para com- posto de fórmula XXVI por esterificação de composto de fórmula XXXV com metanol ou etanol. A reação pode ser realizada usando catalisador, por e- xemplo, H2SO4, TsOH e similares ou usando agente de desidratação, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de esterificação podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (b').
Esquemas de Reação 6
<formula>formula see original document page 20</formula>
O composto de fórmula XVIII, quando t é O ou 1, η é 1 ou 2, isto
é, compostos de fórmula:
A-(CH2)t+n-OH
e composto de fórmula XXI, quando t é O ou 1, η é 1 ou 2, isto é, compostos de fórmula:
A-(CH2),+n-Y
podem ser preparados por meio de Esquema de reação de Es- quema 7.
Na reação de Esquema 7, A é descrito como acima. Y é um gru- po de saída.
O composto de fórmula XXXVI pode ser reduzido para o com- posto de fórmula XXXVII por meio de reação de etapa (c'). A reação é reali- zada utilizando um agente de redução convencionai, por exemplo, hidreto de metal alcalino tal como hidreto de alumínio de lítio. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como tetraidrofurano. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de redução podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (c').
O composto de fórmula XXXVII é o composto de fórmula XVIII quando t é 0 e η é 1.
O composto de fórmula XXXVII pode ser convertido no compos- to de fórmula XXXVIII deslocando grupo hidroxila com um grupo halogênio, o halogênio preferido sendo bromo ou cloro. Reagentes de halogenação apro- priados incluem, porém não estão limitados a cloreto de oxalila, cloreto de tionila, bromo, tribrometo fosforoso, tetrabrometo de carbono e os similares. Qualquer condição convencional em tais reações de halogenação pode ser utilizada para realizar uma reação de etapa (d').
O composto de fórmula XXXVIII é o composto de fórmula XXI quando t é 0 e η é 1.
O composto de fórmula XXXVIII pode ser convertido no compos- to de fórmula XXXIX reagindo XXXVIII com cianida de metal, por exemplo, cobre, cianida de sódio ou potássio. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como etanol, sulfóxido de dimetila e Ν,Ν-dimetilformamida e os similares. Quaisquer das condições convencionalmente usadas na prepa- ração de nitrilos podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (e').
O composto de fórmula XXXIX pode ser convertido no composto de fórmula XL por meio da etapa de reação (f') por ácido ou base hidrólise. Na realização desta reação é geralmente preferido utilizar hidrólise básica, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso. Quaisquer das condições conven- cionalmente usadas em hidrólise de nitrilos podem ser utilizadas para reali- zar uma reação de etapa (f').
O composto de fórmula XL pode ser reduzido para fornecer o composto de fórmula XLI por meio de reação de etapa (g'). Esta reação po- de ser realizada da mesma maneira como descrito anteriormente na reação de etapa (c'). O composto de fórmula XLI é o composto de fórmula XVIII onde t é 1 e η é 1.
O composto de fórmula XLI pode ser convertido no composto de fórmula XLII por meio de reação de etapa (h') da mesma maneira como des- crito anteriormente com relação à reação de etapa (d').
O composto de fórmula XLII é o composto de fórmula XXI onde t é 1 ené 1.
O composto de fórmula XXXVIII pode ser reagido com malonato de dietila utilizando uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio para fornecer composto de fórmula XLIII. A reação é realizada em solventes ade- quados, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de alquilação po- dem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (i').
O composto de fórmula XLIII pode ser hidrolisado e descarboxi- lado utilizando hidróxido de sódio em solvente adequado, tal como etanol- água para fornecer o composto de fórmula XLIV. Quaisquer das condições convencionais em tais reações podem sèrutilizadas para realizar uma rea- ção de etapa (j').
O composto de fórmula XLIV pode ser convertido no composto de fórmula XLV por meio de reação de etapa (k') da mesma maneira como descrito anteriormente com relação à reação de etapa (c')·
O composto de fórmula XLV é o composto de fórmula XVIII on- de t é 1 e η é 2.
O composto de fórmula XLV pode ser convertido no composto de fórmula XLVI por meio de reação de etapa (Γ) da mesma maneira como descrito anteriormente com relação à reação de etapa (d').
O composto de fórmula XLVI é o composto de fórmula XXI onde t é 1 e η é 2.
Se A for fenila substituída por 1 ou 2 grupos hidroxila, é preferi- do geralmente proteger o grupo hidroxila da fórmula XXXVI. O grupo de pro- teção adequado pode ser descrito nos Grupos Protetores na Síntese Orgâ- nica por T. Greene. O grupo de proteção pode ser desprotegido utilizando agentes de desproteção adequados tais como aqueles descritos nos Grupos Proteto- res na Síntese Orgânica por T. Greene.
Esquemas de Reação 7
<formula>formula see original document page 23</formula>
O composto de fórmula XXXI1 onde R3 é halo, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na literatura como segue:
1.3-Br ou F-2-0HC6H3C02H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541 -1545.
2.4-Br-2-0HC6H3C02H
WO 9916747 ou JP 04154773.
3.2-Br-6-0HC6H3C02H
JP 47039101.
4.2-Br-3-0HC6H3C02H
WO 9628423.
5.4-Br-3-0HC6H3C02H
WO 2001002388.
6.3-Br-5-0HC6H3C02H
Journal of Iabelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82. 7. 2-Br-5-0HC6H3C02H e 3-CI-4-0HC6H3C02H WO 9405153 e US 5519133.
8. 2-Br-4-0HC6H3C02H e 3-Br-4-0HC6H3C02H WO 20022018323
9.2-CI-6-0HC6H3C02H
JP 06293700 10. 2-CI-3-0HC6H3C02H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), data de Volume 1982, 92, 145-51.
11. 3-CI-5-0HC6H3C02H
WO 2002000633 e WO 2002044145. 12,2-CI-5-0HC6H3C02H WO 9745400.
13. 5-l-2-0HC6H3C02H e 3-I, 2-0HC6H3C02H Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.
14. 4-l-2-0HC6H3C02H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.
15. 6-l-2-0HC6H3C02H US 4932999.
16. 2-l-3-0HC6H3C02H e 4-l-3-0HC6H3C02H WO 9912928.
17. 5-l-3-0HC6H3C02H
J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.
18. 2-l-4-0HC6H3C02H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.
19. 3-l-4-0HC6H3C02, J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.
O composto de fórmula XXXI, onde R3 é alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula: <formula>formula see original document page 25</formula>
podem ser preparados por meio do Esquema de reação de Es- quema 8.
No Esquema de reação de Esquema 8, R1 e R3 são como aci- ma. R6 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono. R8 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono. Y1 é um haleto.
O composto de fórmula XLVII pode ser convertido no composto de fórmula XLVIII reduzindo aldeído para álcool primário. Na realização des- ta reação é preferido, porém não limitado a usar boroidreto de sódio como o agente de redução. Quaisquer das condições adequadas em tais reações de redução podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (m').
O composto de fórmula XLVIII pode ser convertido no composto de fórmula XLIX por meio de reação de etapa (n') protegendo 1 a 3 Dióis usando 1,1,3,3-tetraisopropildissiloxano. As condições adequadas para este grupo de proteção podem ser descritas nos Grupos Proteção na Síntese Or- gânica por T. Greene.
O composto de fórmula XLIX pode ser convertido no composto de fórmula L por meio de reação de etapa (o') protegendo grupo fenol usan- do brometo de benzila. As condições adequadas para este grupo de prote- ção podem ser descritas nos Grupos Proteção na Síntese Orgânica por T. Greene.
O composto de fórmula L pode ser convertido no composto de fórmula Ll por desproteção usando fluoreto de tetrabutilamônio por meio de reação de etapa (p'). As condições adequadas para a desproteção podem ser descritas nos Grupos Proteção na Síntese Orgânica por T. Greene.
O composto de fórmula LI pode ser convertido para composto de fórmula LII por meio de reação de etapa (q') por oxidação. Qualquer gru- po oxidante convencional que converte álcool primário para um ácido, por exemplo, óxido de cromo e similares pode ser utilizado para realizar uma reação de etapa (q'). O composto de fórmula Lll pode ser convertido no composto de fórmula Llll por esterificação de composto de fórmula Lll com metanol ou etanol. A reação pode ser realizada usando catalisador, por exemplo, H2SO4, TsOH e similares ou usando agente de desidratação, por exemplo, dicicloe- xilcarbodiimida e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de esterificação podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (r').
O composto de fórmula Llll pode ser convertido no composto de fórmula LVI por meio de reação de etapa (s') usando condensação de Mitsu- nobu de Llll com LIV usando trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de diisopropila. A reação pode ser realizada em um solven- te adequado, por exemplo, tetraidrofurano. Quaisquer das condições con- vencionalmente usadas em reações de Mitsunobu podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (s').
O composto de fórmula Llll pode também se convertido no com- posto de fórmula LVI eterificando ou alquilando o composto de fórmula Llll com o composto de fórmula LV como na reação de etapa (s'). A reação é realizada utilizando uma base adequada tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, piridina e os similares. A reação é realizada em um solvente convencional tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, diclorometano e os similares. Qualquer método convencional de eterificação de um grupo hidroxila na presença de base (a base preferida sendo carbo- nato de potássio) com cloro ou bromo pode ser utilizado para realizar uma reação de etapa (s').
O composto de fórmula LVI pode ser convertido no composto de fórmula XXXI por desproteção de éster e grupos benzila por meio de reação de etapas (t'). Os agentes de desproteção adequados podem ser descritos nos Grupos Proteção na Síntese Orgânica por T. Greene. <formula>formula see original document page 27</formula>
O composto de fórmula XXXI, onde R3 é alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na literatura como segue:
1. 2-0Me-4-0HC6H3C02H
US 2001034343 ou WO 9725992.
2. 5-0Me-3-0HC6H3C02H
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.
3. 2-0Me-5-0HC6H3C02H
US 6194406 (Page 96) e Journal of the American Chemical So- ciety (1985), 107(8), 2571-3. 4. 3-0Et-5-0HC6H3C02H Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.
5. 4-0Et-3-0HC6H3C02H WO 9626176
6.2-0Et-4-0HC6H3C02H Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221 -8. JP 07070025.
7. 3-0Et-4-0HC6H3C02H WO 9626176.
8.3-0Pr-2-0HC6H3C02H
JP 07206658, DE 2749518. 9. 4-0Pr-2-0HC6H3C02H Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6. JP 08119959.
10. 2-0Pr-5-0HC6H3C02H e 2-0Et-5-0HC6H3C02H Adaptar a síntese de US 6194406 (Página 96) usando iodeto de propila e iodeto de etila.
11. 4--0Pr-3-0HC6H3C02H Adaptar síntese de WO 9626176
12.2-0Pr-4-0HC6H3C02H
Adaptar síntese de Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8 usando haleto de propila.
13. 4-0Et-3-0HC6H3C02H
Biomedieal Mass Speetrometry (1985), 12(4), 163-9.
14.3-0Pr-5-0HC6H3C02H
Adaptar síntese de Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56 usando haleto de propila.
O composto de fórmula XXXI, onde R3 é uma alquila tendo 1 a 3
átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula> são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na literatura como segue:
I. 5-Me-3-0HC6H3C02H e 2-Me-5-0HC6H3C02H
WO 9619437.
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
2 .2-Me-4-0HC6H3C02H
WO 8503701.
3. 3-Et-2-0HC6H3C02H e 5-Et-2-0HC6H3C02H
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.
4. 4-Et-2-0HC6H3C02H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.
5. 2-Et-6-0HC6H3C02H e 2-n-Pr-6-0HC6H3C02H
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
6. 2-Et-3-0HC6H3C02H
JP 10087489 e WO 9628423.
7. 4-Et-3-0HC6H3C02H
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
WO 9504046.
8. 2-Et-5-0HC6H3C02H
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.
9. 2-Et-4-0HC6H3C02H e 3-Et-4-0HC6H3C02H
JP 04282345.
10. 3-n-Pr-2-0HC6H3C02H
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.
II. 4-n-Pr-2-0HC6H3C02H
EP 279630.
12. 5-n-Pr-2-0HC6H3C02H
J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.
13. 2-n-Pr-3-0HC6H3C02H
WO 9509843 e WO 9628423.
14. 4-n-Pr-3-0HC6H3C02H
WO 9504046. 15. 2-n-Pr-5-0HC6H3C02H
A Síntese pode ser adaptada de J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9
usando alfa formilvalerato de etila.
16. 3-n-Pr-4-0HC6H3C02H Polímero (1991), 32(11) 2096-105.
17. 2-n-Pr-4-0HC6H3C02H
3-propilfenol pode ser metilado por 3-propilanisol, que foi em
seguida formilado por 4-metóxi-3-benzaldeído. O aldeído pode ser oxilado por reagente Jone para fornecer ácido correspondente e desproteção de grupo metila por BBr3 fornecerá o composto do título.
18.1. 3-Et-5-0HC6H3C02H e 3-Pr-n-5-0HC6H3C02H
Adaptar síntese de J.O.C. 2001, 66, 7883-88 usando 2- etilacroleína e 2-propilacroleína.
O composto de fórmula XVII onde R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de car- bono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
podem ser preparados por meio de reação de Esquema 9.
No Esquema de reação de Esquema 9, R3 é como acima. R6 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, e P é um grupo de prote- cao.
O composto de fórmula LVII pode ser convertido no composto de fórmula LVIII por meio da reação de etapa (u') protegendo o grupo hidróxi utilizando grupo de proteção adequado tais como aqueles descritos nos Grupos Proteção na Síntese Orgânica por T. Greene.
O composto de fórmula LVIII pode ser convertido no composto de fórmula LIX por meio de reação de etapa (v') reduzindo ácido para álcool. A reação pode ser realizada utilizando um agente de redução convencional, por exemplo, hidreto de metal alcalino tal como hidreto de alumínio de lítio. A reação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como tetraidrofura- no. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de redução po- dem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (v').
O composto de fórmula LIX pode ser convertido no composto de fórmula LX por meio de reação de etapa (w') por oxidação de álcool do alde- ído. A reação pode ser realizada utilizando um agente oxidante adequado, por exemplo, clorocromato de piridínio, sulfóxido de dimetila ativado por 2,4,6-tricloro[1,3,5]-triazina (cloreto cianúrico, TCT) sob condições de oxida- ção Swern (J.O.C. 2001, 66, 7907-7909) e os similares. Quaisquer das con- dições convencionais em tais reações de oxidação podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (w').
No composto de fórmula LX, o grupo hidróxi pode ser desprote- gido por meio de reação de etapa (x') utilizando agentes de desproteção a- dequados tais como aqueles descritos nos Grupos Proteção na Síntese Or- gânica por T. Greene para fornecer o composto de fórmula XVII.
Esquemas de Reação 9
<formula>formula see original document page 31</formula>
O composto de fórmula XXII, onde R1 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono e ρ é 2 a 4, isto é, compostos de fórmula:
Ph3P+-(CH2)0CO2R1JBr-
podem ser preparados por meio de reação de Esquema 10. No Esquema de reação de Esquema 10, R1 e ρ são como aci- ma.
O composto de fórmula LXI é reagido com o composto de fór- mula LXII por meio da reação de etapa (y') para fornecer o composto de fórmula XXII. Quaisquer das condições convencionalmente usadas na rea- ção de trifenilfosfina com hidroaleto podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (y').
Esquemas de Reação 10
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto de fórmula LVII onde R6 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono e R3 é halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
podem ser preparados por meio de reação de Esquema 11.
Em reação de Esquema 11, R3 e R6 são como acima.
O composto de fórmula XXXI pode ser convertido no composto de fórmula LVII por meio de reação de etapa (z') por esterificação de com- posto de fórmula XXXI com metanol ou etanol. A reação pode ser realizada usando catalisadores, por exemplo, H2SO4, TsOH e similares ou usando a- gentes de desidratação, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida e os similares. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de esterificação podem ser utilizadas para realizar uma reação de etapa (z'). Esquema de Reação 11
<formula>formula see original document page 33</formula>
USO NOS MÉTODOS DE TRATAMENTO
Esta invenção fornece um método para tratar um paciente ma- mífero com uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome de resistência à insulina, diabetes (tanto diabetes essenciais primárias quanto diabetes Tipo I ou diabetes Tipo Il e diabetes não essenciais secundárias) e síndrome de ovário policístico, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade de um agente biologicamente ativo como descrito aqui, eficaz para tratar a condição. De acordo com o método desta invenção um sintoma de diabetes ou a possibilidade de desenvolver um sintoma de diabetes, tal como aterosclerose, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, doença hepáti- ca adiposa, nefropatias, neuropatia, retinopatia, ulceração de pé e cataratas, cada tal sintoma sendo associado com diabetes, pode ser reduzido. Esta invenção também fornece um método para tratar hiperlipidemia compreen- dendo administrar ao indivíduo uma quantidade de um agente biologicamen- te ativo como descrito aqui, eficaz para tratar a condição. Como mostrado nos exemplos, compostos reduzem triglicerídeos de soro e ácidos graxos livres em animais hiperlipidêmicos. Esta invenção também fornece um méto- do para tratar caquexia compreendendo administrar ao indivíduo uma quan- tidade de um agente biologicamente ativo como descrito aqui, eficaz para tratar a caquexia. Esta invenção também fornece um método para tratar o- besidade compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade de um agente biologicamente ativo como descrito aqui, eficaz para tratar a condi- ção. Esta invenção também fornece um método para tratar uma condição selecionada de aterosclerose ou arteriosclerose compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade de um agente biologicamente ativo como des- crito aqui, eficaz para tratar a condição. Os agentes ativos desta invenção são eficazes para tratar hiperlipidemia, doença hepática adiposa, caquexia, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose se ou não o indivíduo tem diabe- tes ou síndrome de resistência à insulina. O agente pode ser administrado por qualquer rotina convencional de administração sistêmica. Preferivelmen- te o agente é administrado oralmente. Portanto, é preferido para o medica- mento a ser formulado para administração oral. Outras rotinas de adminis- tração que podem ser usadas de acordo com esta invenção incluem retal- mente, parenteralmente, por injeção (por exemplo, injeção intravenosa, sub- cutânea, intramuscular ou intraperitoneal), ou nasalmente.
Outras modalidades de cada um dos usos e métodos de trata- mento desta invenção compreendem administrar qualquer uma das modali- dades dos agentes biologicamente ativos descritos acima. No interesse de prevenir redundância desnecessária, cada tal agente e grupo de agentes não está sendo repetido, porém eles são incorporados nesta descrição de usos e métodos de tratamento como se eles fossem repetidos.
Muitas destas doenças ou distúrbios que são motivados pelos compostos da invenção incluem-se em duas categorias amplas: síndromes de resistência à insulina e conseqüências de hiperglicerina crônica. A desre- gulação do metabolismo de combustível, especialmente resistência à insuli- na, que pode ocorrer na ausência de diabetes (hiperglicemia persistente) por si própia, é associada com uma variedade de sintomas, incluindo hiperlipi- demia, aterosclerose, obesidade, hipertenção essencial, doença hepática adiposa (NASH; esteato-hepatite nonalcólica), e, especialmente com relação a câncer ou doença inflamatória sistêmica, caquexia. A caquexia pode tam- bém ocorrer com relação a Diabetes Tipo I ou Diabetes Tipo Il de estágio terminal. Melhorando-se o metabolismo de combustível de tecido, os agen- tes ativos da invenção são últeis para previnir ou melhorar doenças e sinto- mas associados com resistência à insulina, como é demonstrado em animais nos exemplos. Enquanto um grupo de sinais e sintomas associados com resistência à insulina pode coexistir em um paciente individual, muitos casos somente um sintoma pode predominar, devido às diferenças individuais em vulnerabilidade dos muitos sistemas fisiológicos afetados por resistência à insulina. Apesar de tudo, uma vez que resistência à insulina é um colabora- dor maior para muitas condições de doença, fármacos que motivam esta imperfeição celular e molecular são últeis para prevenção ou melhora virtu- almente de qualquer sintoma em qualquer sistema de orgão que pode ser devido à, ou exacerbado por resistência à insulina.
Quando a resistência à insulina e concomitante produção de insulina inadequada pelas ilhotas pancreáticas são suficientemente severas, a hiperglicemia crônica ocorre, definindo o princípio de diabetes melito Tipo Il (NIDDM). Além dos distúrbios metabólicos relacionados à resistência à insulina indicados acima, sintomas de doenças secundários à hiperglicemia também ocorrem em pacientes com NIDDM. Isto inclui nefropatias, neuropa- tia periférica, retinopatia, doença microvascular, ulceração das extremida- des, e conseqüências de glicosilação nonenzimática de proteínas, por e- xemplo, dano ao colágeno e outros tecidos conectivos. Atenuação de hiper- glicemia reduz a taxa de princípio e severidade destas conseqüências de diabetes. Porque, como é demonstrado nos exemplos, agentes ativos e composições da invenção ajudam a reduzir hiperglicemia em diabetes, eles são últeis para prevenção e melhora de complicações de hiperglicerina crô- nica.
Tanto indivíduos mamíferos humanos quanto não humanos po- dem ser tratados de acordo com o método de tratamento desta invenção. A dose ideal de um agente ativo particular da invenção para um indivíduo par- ticular pode ser determinada na determinação clínica por um clínico versado. No caso de administração oral a um humano para tratamento de distúrbios relacionados à resistência à insulina, diabetes, hiperlipidemia, doença hepá- tica adiposa, caquexia ou obesidade o agente é geralmente administrado em uma dose diária de 1 mg a 400 mg, administrado uma vez ou duas vezes por dia. No caso de administração oral a um camundongo o agente é geralmente administrado em uma dose diária de 1 a 300 mg do agente por kg de peso de corpo. Agentes ativos da invenção são usados como monoterapia em diabetes ou síndrome de resistência à insulina, ou em combinação com um ou mais outros fármacos com utilidade nestes tipos de doenças, por exem- pio, agentes de liberação de insulina, liberadores de insulina prandial, bigua- nidas, ou insulina por si própia. Tais fármacos adicionais são administrados de acordo com prática clínica padrão. Nos mesmos casos, agentes da in- venção melhorarão a eficácia de outras classes de fármacos, permitindo do- ses inferiores (e, portanto menos tóxicas) de tais agentes a serem adminis- trados a pacientes com resultados terapêuticos satisfatórios. As taxas de dose eficazes e seguras estabelecidas em humanos para compostos repre- sentativos são: metformina 500 a 2550 mg/dia; glibureto 1,25 a 20 mg/dia; GLUCOVANCE (formulação combinada de metformina e glibureto) 1,25 a 20 mg/dia de glibureto e 250 a 2000 mg/dia de metformina; atorvastatina 10 a 80 mg/dia; Iovastatina 10 a 80 mg/dia; pravastatina 10 a 40 mg/dia; e sinvas- tatina 5 a 80 mg/dia; clofibrato 2000 mg/dia; genfibrozil 1200 a 2400 mg/dia, rosiglitazona 4 a 8 mg/dia; pioglitazona 15 a 45 mg/dia; acarbose 75 a 300 mg/dia; repaglinida 0,5 a 16 mg/dia.
Diabetes melito Tipo I: Um paciente típico com Diabetes Tipo I controla sua doença primariamente por auto-administração de uma à diver- sas doses de insulina por dia, com freqüente monitoramento da glicose san- güínea para permitir ajuste apropriado da dose e cronometragem da admi- nistração da insulina. A hiperglicemia crônica conduz a complicações tal co- mo nefropatias, neuropatia, retinopatia, ulceração de pé, e mortalidade pre- coce; hipoglicemia devido à dosagem de insulina excessiva pode causar dis- função cognitiva ou inconsciência. Um paciente com Diabetes Tipo I é trata- do com 1 a 400 mg/dia de um agente ativo desta invenção, em forma de comprimido ou cápsula como uma dose simples ou dividida. O efeito anteci- pado será uma redução na dose ou freqüência de administração da insulina requerida para manter a glicose sangüínea em uma taxa satisfatória, e uma incidência reduzida e severidade dos episódios hipoglicêmicos. O resultado clínico é monitorado pela avaliação de glicose sangüínea e hemoglobina gli- cosilada (um índice de suficiência de controle glicêmico integrado sobre um período de diversos meses), bem como por incidência reduzida e severidade de complicações típicas de diabetes. Um agente biologicamente ativo desta invenção pode ser administrado em conjunção com transplantação de ilhotas para ajudar a manter a eficácia anti-diabética do transplante de ilhotas.
Diabetes melito Tipo II: Um paciente típico com diabetes Tipo Il (NIDDM) controla sua doença por programas de dieta, bem como tomando medicações tal como metformina, glibureto, repaglinida, rosiglitazona, ou acarbose, cuja todas fornecem alguma melhora em controle glicêmico em alguns pacientes, porém nenhum dos quais são livres de efeitos colaterais ou insuficiência de tratamento eventual devido à progressão da doença. A falência de ilhotas ocorre durante um período em pacientes com NIDDM, necessitando de injeções de insulina em uma grande fração de pacientes. É antecipado que o tratamento diário com um agente ativo da invenção (com ou sem classes adicionais de medicação antidiabética) melhorará o controle glicêmico, reduzirá a taxa de falência de ilhotas, e reduzirá a incidência e severidade de sintomas típicos de diabetes. Além disso, agentes ativos da invenção reduzirão triglicerídeos de soro elevados e ácidos graxos, desse modo reduzindo o risco de doença cardiovascular, uma causa maior de mor- te de pacientes diabéticos. Como é o caso para todos os outros agentes te- rapêuticos para diabetes, a optimização de dose é feita em pacientes indivi- duais de acordo com a necessidade, efeito clínico, e suscetibilidade para efeitos colaterais.
Hiperlipidemia: triglicerídeo elevado e níveis de ácidos graxos livres no sangue atingem uma fração substancial da população e são um importante fator de risco para aterosclerose e infarto miocardíaco. Agentes ativos da invenção são últeis para reduzir circulação de triglicerídeos e áci- dos graxos livres em pacientes hiperlipidêmicos. Pacientes hiperlipidêmicos freqüentemente também têm níveis de colesterol no sangue elevados, que também aumentam o risco de doença cardiovascular. Fármacos de redução de colesterol tal como inibidores de HMG-CoA reductase ("estatinas") podem ser administrados aos pacientes hiperlipidêmicos além dos agentes da in- venção, opcionalmente incorporados na mesma composição farmacêutica.
Doença hepática adiposa: Uma fração substancial da população é atingida por doença hepática adiposa, também conhecida como esteato- hepatite nonalcólica (NASH); NASH é freqüentemente associado com obesi- dade e diabetes. A esteatose hepática, a presence de gotas de triglicerídeos com hepatócitos, predispõe o fígado à inflamação crônica (detectado em amostras de biópsia como inflamação de leucócitos inflamatórios), que pode resultar em fibrose e cirrose. A doença hepática adiposa é geralmente detec- tada por obsevação de níveis de soro elevados das enzimas específicas tal como a transaminases ALT e AST1 que servem como índices de lesão hepa- tócita, bem como por apresentação de sintomas que incluem fadiga e dor na região do fígado, outro diagnóstico definitivo freqüentemente requer uma biópsia. O benefício antecipado é uma redução na inflamação do fígado e conteúdo de gordura, resultando na atenuação, detenção, ou reversão da prgressão de NASH com relação à fibrose e cirrose.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Esta invenção fornece composição farmacêutica compreenden- do um agente biologicamente ativo como descrito aqui e um veículo farma- ceuticamente aceitável. Outras modalidades da composição farmacêutica desta invenção compreendem qualquer uma das modalidades dos agentes biologicamente ativos descritos acima. No interesse de prevenir redundância não necessária, cada tal agente e grupo de agentes não está sendo repeti- do, porém eles são incorporados nesta descrição de composições farmacêu- ticas como se eles fossem repetidos.
Preferivelmente a composição é adaptada para administração oral, por exemplo, na forma de um comprimido, comprimido revestido, drá- gea, cápsula de gelatina mole e dura, solução, emulsão ou suspensão. Em geral a composição oral compreenderá de 1 mg a 400 mg de tal agente. É conveniente para o indivíduo engolir um ou dois comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, ou cápsulas de gelatina por dia. Entretanto a composi- ção pode também ser adaptada para administração por quaisquer outros meios convencionais de administração sistêmica incluindo retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção, ou nasalmente.
Os compostos biologicamente ativos podem ser preparados com veículos orgânicos ou inorgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de composições farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou deri- vados destes, tálco, ácido esteárico ou seus sais e similares podem ser usa- dos, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos reves- tidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Veículos adequados para cáp- sulas de gelatina moles são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e os similares. Dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum veículo é, entretanto, geralmente requerido no ca- so de cápsulas de gelatina moles, diferente da gelatina mole em si. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais e os similares. Veículos adequados para su= positórios são, por exemplo, óleos hidrogenados e naturais, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e os similares.
As composições farmacêuticas podem, além disso, conter con- servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifica- dores, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmó- tica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas podem tam- bém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas, particular- mente agentes antidiabéticos ou hipolipidêmicos representados através de mecanismos diferentes daqueles sujeitos a efeitos dos compostos da inven- ção. Agentes que podem vantajosamente ser combinados com compostos da invenção em uma formulação simples incluem, porém não estão limitados a biguanidas tal como metformina, agentes de liberação de insulina tal como o glibureto liberador de insulina de sulfoniluréia e outros liberadores de insu- lina de sulfoniluréia, fármacos de liberação de colesterol tal como os inibido- res de HMG-CoA reductase de "estatina" tal como atrovastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina, agonistas de alfa PPAR tal como clofibrato e gemfibrozil, agonistas de gama PPAR tal como tiazolidinedionas (por exem- plo, rosiglitazona e pioglitazona, inibidores de alfa glicosidase tal como acar- bose (que inibe disgestão de amido), e liberadores de insulina prandial tal como repaglinida. As quantidades de agentes complementares combinados com compostos da invenção em formulações simples são de acordo com as doses usadas na prática clínica padrão. As taxas de dose eficazes e seguras para certos compostos representativos são apresentados acima.
A invenção será melhor entendida com referência aos exemplos seguintes que ilustram, porém não limita a invenção descrita aqui. EXEMPLOS DE SÍNTESE QUÍMICA
EXEMPLO 1
Ácido 2- (3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-2-metilacético ETAPA A: PREPARAÇÃO DE 3-HIDROXIFENILACETATO DE ETILA:
uma solução de ácido 3-hidroxifenilacético (25 g, 164,31 mmols) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,49 g, 18,3 mmols) em etanol absoluto (250 ml) foi refluxada durante 4 horas ou até todo o material de par- tida ser consumado. A mistura reacional foi concentrada, diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila 2:1) para fornecer o composto do título.
1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,6-7,2 (m, 4H).
ETAPA B: PREPARAÇÃO DE 3-(2.6-DIMETlLBENZILÓXOFENILACETATO DE ETILA:
uma solução de álcool 2,6-dimetilbenzílico (5,25 g, 38,6 mmols) e azodicarboxilato de diisopropila (DIAD, 8,49 g, 42 mmols) em THF (30 ml) e DMF (13 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 3- hidroxifenilacetato de etila (Etapa A, 6,66 g, 37 mmols) e trifenilfosfina (11 g, 42 mmols) em THF (100 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, diluída com éter e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila 4:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz1 CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H).
ETAPA C: PREPARAÇÃO DE 2-(3-(2,6-DIMETILBENZILÓXI)FENIL)-2- METILACETATO DE ETILA:
A uma solução agitada de 3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenilacetato de etila (Etapa B, 4 g, 13,6 mmols) em THF seco (30 ml) a -68°C sob uma at- mosfera de argônio seca foi adicionado LiHMDS gota a gota (1 M de solução em THF, 17,45 ml, 17,4 mmols), e a solução laranja resultante foi agitada em temperatura baixa durante 30 minutos antes de CH3I (5,71 g, 40,26 mmols) ser adicionado. A mistura reacional foi suavemente aquecida para tempera- tura ambiente e agitada durante 15 horas. A reação foi extinta com gelo, e o produto foi extraído com EtOAc (2X), a fase orgânica lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (hex: éter 5:1) para fornecer o com- posto do título.
1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 1,5 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,7 (m, 1H); 4,1 (q, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H).
ETAPA D: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(3-(2,6- DIMETILBENZILÓXnFENIÜ-2-METILACÉTICO:
A uma solução agitada de 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-2- metilacetato de etila (Etapa C, 3 g, 9,6 mmols) em etanol absoluto (60 ml) foi adicionado 1N de NaOH (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi agitada durante 3 horas, acidificada para pH 3,5-4,0 por 1N de HCI, e concentrada. O resíduo foi apreendido em clorofórmio e lavado com 1N de HCI, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5 reforçado com acético ácido ) para fornecer o composto do título.
1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,5 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,7 (m, 1H); 5,0 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H).
EXEMPLO 2 <formula>formula see original document page 42</formula>
Ácido 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-2-etilacético ETAPA A: PREPARAÇÃO DE 3-HIDROXIFENILACETATO DE ETILA:
Usando a método de Exemplo 1, Etapa A, o composto do título foi obtido.
1H RMN (270 MHz1 CDCI3): 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,6-7,2 (m, 4H).
ETAPA B: PREPARAÇÃO DE 3-(2.6-DIMETILBENZILÓXI)FENILACETATO DE ETILA:
Usando o método de Exemplo 1, Etapa B1 o composto do título foi obtido.
1H RMN (270 MHz1 CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H).
ETAPA C: PREPARAÇÃO DE 2-(3-(2,6-DIMETILBENZILÓXI)FENIÜ-2- ETILACETATO DE ETILA:
A uma solução agitada de 3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenilacetato de etila (Etapa B, 4,84 g, 16,2 mmols) em THF seco (60 ml) e HMPA (15 ml) a - 78°C sob uma atmosfera de argônio seca foi adicionado LDA gota a gota (2 M de solução em THF, 25 ml, 48,72 mmols), e a solução laranja resultante foi agitada em temperatura baixa durante 30 minutos antes de CH3CH2I (10,13 g, 64,96 mmols) ser adicionado. A mistura reacional foi suavemente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. A reação foi extinta com ácido cítrico aquoso, e o produto foi extraído com EtOAc (2X), a fase orgânica lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, con- centrada e purificada por cromatografia instantânea em uma coluna de síli- ca-gel (hex: acetato de etila 4:1) para fornecer o composto do título.
1H RMN (270 MHz1 CDCI3): 9 (t,3H); 1,2 (t, 3H); 1,8 (m,1H); 2,1(m,1H); 2,4 (s,6H); 3,4 (t,1H); 4,1 (q, 2H); 5,0 (s,2H); 6,9 (m,2H); 7,15- 7,30 (m, 5H).
ETAPA D: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(3-(2-6- DIMETILBENZILÓXI)FENIL)-2-ETILACÉTICO:
A uma solução agitada de 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-2- etilacetato de etila (Etapa C, 3,26 g, 10,0 mmols) em etanol absoluto (60 ml) foi adicionado 1N de NaOH (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura re- acionai foi agitada durante 3 horas, acidificada por 1N de HCI, e concentra- da. O resíduo foi apreendido em clorofórmio e lavado com .1N de HCI, sal- moura, secado sobre Na2SO4, filtrado, concentrado e purificado por croma- tografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5 reforçado com acético ácido ) para fornecer o composto do título.
1H RMN (270 MHz, CDCI3): .9 (t, 3H); 1,8 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,4 (s, 6H); 3,4 (t, 1H); 5,0 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 5H). EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ácido 3- (3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-2-metilpropanóico ETAPA A: PREPARAÇÃO DE 3-(3-HIDROXIFENIL)PROPANOATO DE ETI- LA:
Uma solução de ácido 3-hidroxifenilpropanóico (25 g, 150,60 mmols) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,80 g, 20 mmols) em etanol absoluto (250 ml) foi refluxada durante 4 horas ou até todo o material de partida ser consumado. A mistura reacional foi concentrada, diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila 2:1) para fornecer o composto do título.
1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 6,7-6,8 (m, 3H); 7,2 (m, 1H).
ETAPA B: PREPARAÇÃO DE 3-(2,6-DIMETILBENZILÓXI)FENIL)PRO- PANOATO DE ETILA:
Uma solução de álcool 2,6-dimetilbenzílico (7,71 g, 56,7 mmols) e azodicarboxilato de diisopropila (DIAD1 11,36 g, 56,18 mmols) em THF (30 ml) e DMF (13 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 3-(3- hidroxifenil)propanoato de etila (Etapa A, 10,0 g, 51,5 mmols) e trifenilfosfina (14,73 g, 56,18 mmols) em THF (100 ml) a O0C. A mistura reacional foi agi- tada na mesma temperatura durante 4 horas, diluída com éter e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila 4:1) para fornecer o composto do título.
1H RMN (270 MHz1 CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,6 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,2-7,4 (m, 4H).
ETAPA C: PREPARAÇÃO DE ETILA 3-(3-(2,6-DIMETILBENZILOXI)FENIL)- 2-METILPROPANOATO:
A uma solução agitada de 3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenilacetato de etila (Etapa B, 4,53 g, 14,5 mmols) em THF seco (30 ml) a -68°C sob uma atmosfera de argônio seca foi adicionado LiHMDS gota a gota (1 M de solu- ção em THF, 21,77 ml, 21,77 mmols), e a solução laranja resultante foi agi- tada em temperatura baixa durante 30 minutos antes de CH3I (20,60 g, 145,2 mmols) ser adicionado. A mistura reacional foi suavemente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. A reação foi extinta com gelo, e o produto foi extraído com EtOAc (2X), a fase orgânica foi lava- da com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (hex: éter 5:1) para fornecer o composto do título.
1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 1,5 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 25 2,51-2,58 (m, 1H); 2,71 (dd, 1H); 2,88 (dd, 1H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 3H); 7,2-7,4 (m, 4H).
ETAPA D: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 3- (3-(2.6- DIMETILBENZILÓXI)FENIL)-2-METILPROPANÓICO:
A uma solução agitada de 3-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-2- metilpropanoato de etila (Etapa C, 1,61 g, 4,9 mmols) em etanol absoluto (25 ml) foi adicionado 1N de NaOH (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas, acidificada para pH 3,5 a 4,0 por 1N de HCI, e concentrada. O resíduo foi apreendido em clorofórmio e lavado com 1N de HCI, salmoura, secada sobre NaaSO4, filtrada, concentrada e purifica- da por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5 reforçado com acético ácido ) para fornecer o composto do título.
1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,5 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,51-2,58 (m, 1H); 2,71 (dd, 1H); 2,88 (dd, 1H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 3H); 7,2-7,4 (m, 4H).
Para todos dos exemplos de atividade biolóica que seguem, o Composto CW foi produzido de acordo com síntese química de Exemplo 1. EXEMPLOS DE ATIVIDADE BIOLÓGICA
EXEMPLO A: EFEITOS ANTIDIABÉTICOS DE COMPOSTO CW EM CA- MUNDOGO PB/PB.
Camundongos db/db têm uma imperfeição em sinalização de leptina, induzindo à hiperfagia, obesidade e diabetes. Além disso, ao contrá- rio, os camundongos ob/ob em uma base C57BL/6J, os camundongos db/db em uma base C57BLKS sofreram falência de suas células de ilhotas pan- creáticas produtoras de insulina, resultando em progresso de hiperinsuline- mia (associada com resistência à insulina periférica) para diabetes hipoinsu- linêmica.
Camundongos C57BL/Ksola obesos machos (db/db homozigo- to) de aproximadamente 8 semanas de idade, foram obtidos de Jackson Labs (Bar Harbor, ME) e aleatoriamente designados em grupos 5-7 ani- mais tal que os pesos corporais (40 -45 g) e níveis de glicose de soro (>300 mg/dl em condição de alimentado) foram similares entre os grupos; camun- dongos magos (db/+ heterozigoto) serviram como controles coorte. Um mí- nimo de 7 dias foi permitido para adaptação após a chegada. Todos os ani- mais foram mantidos sob temperatura controlada (23 9C), umidade relativa (50 + 5 %) e luz (7:00 - 19:00), e deixados com livre acesso à ração padrão (Formulab Piet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MP) e água.
Os camundongos receberam doses orais diárias de veículo ou Composto CW durante 2 semanas. No final do período de tratamento 100 μΙ de sangue venoso foram retirados em um tubo capilar heparinizado da cavi- dade retroorbital para análise química de soro. Os camundongos ficaram na condição de alimentados no período de amostragem de sangue.
Após 2 semanas de dosagem oral diária, o Composto CW obte- ve uma redução significantes em glicose sangüínea (Tabela 1). Similarmen- te, o Composto CW reduziu triglicerídeos de soro (Tabela 2). TABELA 1: EFEITO DO COMPOSTO CW SOBRE GLICOSE DE SORO NO
MODELO DE CAMUNDONGOS DB/DB C >E DIABETES TIPO Il <table>table see original document page 46</column></row><table>
*p<0,05 significantemente diferente comparado com o controle de veículo
TABELA 2: EFEITO DO COMPOSTO CW SOBRE TRIGLICERÍDEOS DE
<table>table see original document page 46</column></row><table>
EXEMPLO B: ATIVIDADE DO COMPOSTO CW EM PPARa HUMANA
A fim de examinar a atividade do Composto CW em PPARα, um ensaio de transativação foi usado. O ensaio de transativação leva vantagem da estrutura de domínio modular de receptores nucleares. Uma fusão de proteína foi feita entre o domínio de ligação de ligando PPAR de camundon- gos ou humanos (PPAR-LBD) e o domínio de ligação de DNA de Gal4 de levedura ("plasmídeo ativador"). A construção de gene repórter consistido no elemento de ligação de DNA de Gal4 em c/s com um repórter luciferase. Quando um agonista liga-se a Gal4/PPAR-LBD, a fusão de proteína liga-se ao elemento de ligação de DNA do Ga14 sobre o gene repórter resultando na transcrição do gene vaga-lume luciferace. A Luciferase oxida a Iuciferina de substrato em uma reação dependente de ATP; a quantidade de luz forne- cida é uma medição direta do nível da enzima e, conseqüentemente, da ati- vidade do ligando, ligando o PPAR-LBD.
O ativador expressando plasmídeos conteve um domínio de li- gação de DNA de GAL4 de levedura fundido à ligação de ligando de PPARa humano e domínios de articulação (a.a. 167-468). O plasmídeo repórter u- sado foi pFRLuc, que tem o gene de vaga-lume Iuciferase sob o controle de um GAL4 UAS contendo promotor (Stratagene (La Jolla, CA)).
Um dia anterior à tranfecção, células foram semeadas em pla- cas de 24 cavidades em uma densidade de 5x104-2x105 células/cavidade, dependendo do tipo de célula. As células foram transfectadas usando rea- gente Lipofectamina 2000 (Invitrogen (Calsbad, CA)). O Lipofectamina 2000 foi adicionado (2,5 pL/cavidade) a um tubo contendo 50 μL de meios ideais. Em um segundo tubo, o DNA de plasmídeo foi adicionado em uma taxa de 4:3 (repórter:ativador); quando apropriado, o DNA de esperma de salmão foi substituído para ativador expressando plasmídeo para produzir um total de 0,8 pg de DNA/cavidade. O DNA foi adicionado aos 50 μL de meios de Soro Reduzido Ideais (sem adicionar soro).
As duas soluções foram incubadas em temperatura ambiente durante 5 minutos, e em seguida combinadas. A solução combinada foi in- cubada em temperatura ambiente durante mais 30 minutos para formar o complexo lipossoma.
Células foram lavadas uma vez com PBS, e 100 μL de mistura de transfecção adicionada à cada cavidade. Placas foram incubadas a 37°C em um incubador de C02 a 5% durante aproximadamente 4 horas, seguido por aspiração da mistura de transfecção e substituição do meio por meio essencial mínimo de Eagle fresco (EMEM (Cambrex (East Rutherford, NJ)) suplementado com 10% de FBS e glutamina "EMEM completo"). 24 horas pós-transfecção, as placas foram tratadas com os compostos apropriados nos meios completos EMEM. 24 horas após o tratamento, as células foram lavadas uma vez com PBS e 100 μL/cavidade de tampão de Iise repórter (Promega (Madison, Wl)) foram adicionados. As células foram congela- das/descongeladas uma vez antes da análise. Aproximadamente 10 \iL de lisado foram adicionados à 100 μL de substrato de vaga-lume luciferase.
Os resultados mostram que PN2069 é um agonista parcial em PPARa humano (no mesmo experimento, o Wy-14,643 de controle positivo atingiu a atividade máxima de -40,000 RLU).
Claims (23)
1. Uso de um material biologicamente ativo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome de resistência à insulina, diabetes incluindo Diabetes Tipo I e Diabetes Tipo II, e síndrome de ovário policístico; ou para o tratamento ou redução na possibilidade de de- senvolver aterosclerose, arteriosclerose, obesidade, hipertensão, hiperlipi- demia, doença hepática adiposa, nefropatias, neuropatia, retinopatia, ulcera- ção de pé ou cataratas associadas com diabetes; ou para o tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hiperlipidemia, caquexi- a, e obesidade; em que o agente é um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 48</formula> em que n é 1 ou 2; um de m e χ é 0 e o outro é 0, 1, 2, 3, ou 4; q é 0 ou 1; té 0 ou 1; R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; um de R4 e R5 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono e o outro é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos se- lecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel em que a cicloalquila é não subs- tituída ou um ou dois carbonos de anel são independentemente monossubs- tituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromáticos de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel hete roaromático é covalentemente ligado ao resíduo do composto de fórmula I por um carbono de anel; e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono; ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que umdemexéOeo outro é O, 2 ou 4.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que η é 1; q é 0; t é 0; R3 é hidrogênio; e A é fenila, não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos sele- cionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que um de R4 e R5 é hidrogênio.
5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são cada independentemente uma alquila tendo de 1 a 3 á- tomos de carbono.
6. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que A é 2,6-dimetilfenila.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente biologicamente ativo é selecionado do grupo consistindo em ácido 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-metilacético; ácido 2-(3-(2,6- dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-etilacético; e ácido 3-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-metilpropanóico.
8. Uso de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado para administração oral.
9. Composição farmacêutica para uso no tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome de resistência à insulina, diabetes, síndrome de ovário policístico, hiperlipidemia, doença he- pática adiposa, caquexia, obesidade, aterosclerose, arteriosclerose e adap- tada para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um miligrama a quatrocentos miligra- mas de um agente biologicamente ativo, em que o agente é um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 50</formula> em que η é 1 ou 2; umdemexéOeo outro é O, 1,2,3, ou 4; q é O ou 1; t é O ou 1; R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; um de R4 e R5 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono e o outro é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos sele- cionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel em que a cicloalquila é não substituída ou um ou dois carbonos de anel são indepen- dentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroá- tomos de anel selecionados de N1 S e O e o anel heteroaromático é covalente- mente ligado ao resíduo do composto de fórmula I por um carbono de anel; e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono; ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que um de m e χ é 0 e o outro é 0, 2 ou 4.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que η é 1; q é 0; t é 0; R3 é hidrogênio; e A é fenila, não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos sele- cionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que um de R4 e R5 é hidrogênio.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que R4 e R5 são cada independentemente uma alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que A é 2,6-dimetilfenila.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é selecionado do grupo consistindo em ácido 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2- metilacético; ácido 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-etilacético; e ácido 3-(3- (2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-metilpropanóico.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 15, caracterizada pelo fato de que é em forma de dosa- gem oral.
17. Agente biologicamente ativo, caracterizado pelo fato de que o agente é um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 51</formula> em que n é 1 ou 2; umdemexéOeo outro é 0, 1, 2, 3, ou 4; q é 0 ou 1; t é 0 ou 1; R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; um de R4 e R5 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono e o outro é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos sele- cionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel em que a cicloalquila é não substituída ou um ou dois carbonos de anel são indepen- dentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroá- tomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalente- mente ligado ao resíduo do composto de fórmula I por um carbono de anel; e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono; ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
18. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação -17, caracterizado pelo fato de que umdemexéOeo outro é 0, 2 ou 4.
19. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação -18, caracterizado pelo fato de que η é 1; q é 0; t é 0; R3 é hidrogênio; e A é fenila, não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos sele- cionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi.
20. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que um de R4 e R5 é hidrogênio.
21. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são cada independentemente uma alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono.
22. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que A é 2,6-dimetilfenila.
23. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em ácido 2-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-metilacético; ácido 2-(3-(2,6- dimetilbenzilóxi)-fenil)-2-etilacético; e ácido 3-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-fenil)- 2-metilpropanóico.
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