[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BRPI0618301B1 - processos para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos e para a preparação de amidas e de ésteres (ariloxi) piridilcarboxílicos - Google Patents

processos para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos e para a preparação de amidas e de ésteres (ariloxi) piridilcarboxílicos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0618301B1
BRPI0618301B1 BRPI0618301A BRPI0618301A BRPI0618301B1 BR PI0618301 B1 BRPI0618301 B1 BR PI0618301B1 BR PI0618301 A BRPI0618301 A BR PI0618301A BR PI0618301 A BRPI0618301 A BR PI0618301A BR PI0618301 B1 BRPI0618301 B1 BR PI0618301B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyridylcarboxylic
process according
amides
esters
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0618301A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Hendrik Wevers
Marcus Knell
Monika Brink
Original Assignee
Basf Se
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Se filed Critical Basf Se
Publication of BRPI0618301A2 publication Critical patent/BRPI0618301A2/pt
Publication of BRPI0618301B1 publication Critical patent/BRPI0618301B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

processos para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos e para a preparação de amidas e de ésteres (arilóxi) piridilcarboxílicos. a invenção refere-se a um processo para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos i, fórmula (i) em que hal, x e r^ 1^ têm os significados fornecidos na reivindicação 1, que compreende as seguintes etapas: (a) o aquecimento de uma mistura que consiste essencialmente de uma triclorometilpiridina ii, fórmula (ii) em que hal tem o significado dado e 1,0 a 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado, caracterizado pelo fato de que a triclorometilpiridina ii em uma forma líquida é adicionada ao ácido sulfúrico concentrado a uma temperatura de 110<198>c até 160<198>c e (b) a reação do produto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina ou um álcool iii, hxr^ 1^, em que x e r^ 1^ têm o significado dado, opcionalmente na presença de um solvente e/ou de uma base.

Description

“PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS E DE ESTERES PIRIDILCARBOXÍLICOS E PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS E DE ESTERES (ARILÓXI) PIRIDILCARBOXÍLICOS” A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos I I, em que Hal representa um átomo de halogênio; X representa O ou NR2; R1 representa um grupo Ci-C6-alquila ou arila, em que ambos os grupos podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Ci-C6-alquila, Ci-C6-haloalquila ou CrC6-alcóxi; R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Q-Có- alquila; que compreende as seguintes etapas: (a) o aquecimento de uma mistura que consiste essencialmente de uma triclorometilpiridina II, II, em que Hal tem o significado dado, e 1,0 a 1,5 equivalente de ácido sulfurico concentrado, caracterizado pelo fato de que a triclorometilpiridina II em uma forma líquida é adicionada ao ácido sulfurico concentrado a uma temperatura de desde 110 até 160 °C e (b) reação do produto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina ou um álcool III, hxr1 m, em que X e R1 têm o significado dado, opcionalmente na presença de um solvente e/ou de uma base.
Um outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de amidas e ésteres (arilóxi) piridilcarboxílicos IV IV, em que R1 e X têm o significado dado e R representa um grupo anla, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Ci-C6-alquila, CrC6-haloalquila ou Ci-Cô-alcóxi; em que as amidas e os ésteres piridilcarboxílicos I ou um sal do mesmo são preparados partindo de uma triclorometilpiridina II de acordo com a presente invenção e (c) são também reagidos com um álcool aromático V, R3-OH v, o em que R tem o significado dado, opcionalmente na presença de uma base.
As amidas e os ésteres piridilcarboxílicos I são intermediários adequados para a preparação de uma ampla variedade de compostos que são úteis em produtos agroquímicos ou farmacêuticos. Em particular, eles são intermediários fundamentais na preparação de fenoxipiridilcarboxamidas herbicidas que são descritas, por exemplo, na EP 0 447 004. O pedido de patente Européia EP 0 646 566 sugere hidrolisar os triclorometil heteroarenos com água na presença de hidrocarbonetos clorados e um ácido de Lewis e reagir o cloreto de heteroarilcarbonila resultante com uma amina.
No entanto, este processo causa problemas em relação à taxa de dosagem e a dosagem equimolar exata de água. Qualquer excesso de água irá causar hidrolise do composto cloreto de ácido desejado e, portanto, irá reduzir os rendimentos. Além disso, nestes dias o uso de hidrocarbonetos clorados não é desejável por causa de problemas ambientais e a quantidade de solvente usada no procedimento da técnica anterior é alta. Além disso, o tempo de reação necessário com a utilização de água/1, 2-dicloroetano é muito longo (24 horas). O Pedido de patente Européia EP 0 899 262 divulga um processo para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos em que o ácido sulfurico é adicionado a um composto piridiltriclorometano.
No entanto, este processo causa problemas, pois o intermediário formado se solidifica a temperaturas abaixo de 100 °C, porém a re-fusão deste intermediário solidificado é difícil em virtude da decomposição sob liberação de ácido clorídrico e trióxido de enxofre. E, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um novo processo eficiente para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos com grande rendimento e alta pureza. O novo processo aperfeiçoado evita as desvantagens dos processos da técnica anterior e permite realizar a produção de piridilcarboxamidas e ésteres em grau técnico e altos rendimentos usando-se produtos facilmente disponíveis.
Além disso, o processo de acordo com a presente invenção tem diversas vantagens em relação à segurança do processo comparado com o processo divulgado pela EP 0 899 262 A: A mistura obtida na etapa (a) não é tão sensível ao resfriamento durante a adição da triclorometilpiridina II. A mistura da reação obtida durante o tempo de adição é mais estável e a perda de calor não causaria problemas de solidificação.
Além disso, quando o ácido sulfurico for adicionado à triclorometilpiridina II como divulgado pela EP 0 899 262, a triclorometilpiridina II apresenta a tendência a evaporar de uma mistura da reação para o sistema do topo e está se condensando e/ou se solidificando ali. Além da perda potencial de rendimento, isto pode causar bloqueio das válvulas e dos tubos de ventilação representando um risco de segurança.
Assim, o processo da presente invenção evidentemente reduz a evaporação da triclorometilpiridina II.
Outros objetivos e vantagens da presente invenção serão evidentes aos peritos na técnica pela descrição a seguir e pelas reivindicações anexas.
Em termos gerais, a não ser se for declarado aqui de outra maneira, o termo “a triclorometilpiridina de fórmula II em uma forma líquida" inclui as triclorometilpiridinas II, que são líquidas à temperatura ambiente e as triclorometilpiridinas II, que são sólidas à temperatura ambiente, porém são utilizadas seja na forma de uma solução em um solvente inerte ou a uma temperatura acima de seu ponto de fusão, isto é, elas são utilizadas na forma fundida.
Em termos gerais, a não ser se for aqui citado de outra forma, o termo “amidas piridilcarboxílicas I” representa “amidas e ésteres 'y piridilcarboxílicos I, em que X representa NR ”.
Em termos gerais, a não ser se for aqui citado de outra forma, o termo “ésteres piridilcarboxílicos I” representa “amidas e ésteres piridilcarboxílicos I, em que X representa O”.
Em termos gerais, a não ser se for aqui citado de outra forma, o termo “amina 111“ representa “amina ou álcool III, em que X representa NR2”.
Em termos gerais, a não ser se for aqui citado de outra forma, o termo “álcool 111“ representa “amina ou álcool III, em que X representa O”.
Em termos gerais, a não ser se for aqui citado de outra forma, o termo amidas “(arilóxi) piridilcarboxílicas IV” representa “amidas e ésteres (arilóxi) piridilcarboxílicos IV, em que X representa NR2”.
Em termos gerais, a não ser se for aqui citado de outra forma, o termo ésteres “(arilóxi) piridilcarboxílicos IV” representa “amidas e ésteres (arilóxi) piridilcarboxílicos IV, em que X representa O”.
Os grupamentos orgânicos mencionados na definição dos substituintes R1, R2 e R3 ou como substituintes sobre anéis fenila, naftila ou antranila são - como o termo halogênio - termos coletivos para citações individuais dos membros individuais do grupo. Todas as cadeias de hidrocarboneto, isto é, grupos alquila, haloalquila e alcóxi podem ser de cadeia reta ou ramificada, o prefixo Cn-Cm representando em cada caso o numero possível de átomos de carbono no grupo. Os substituintes halogenados de preferência contêm um, dois, três, quatro ou cinco átomos de halogênio idênticos ou diferentes. O termo halogênio representa em cada caso flúor, cloro, bromo ou iodo.
Exemplos de outros significados são: - Ci-C4-alquila: CH3, C2H5, n-propila, CH(CH3)2, n-butila, CH(CH3)-C2H5, CH2-CH(CH3)2 e C(CH3)3; - Ci-C6-alquila: Ci-C4-alquila como mencionado acima e também, por exemplo, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2.2- dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1.2.2- trimetilpropila, 1-etil-l-metilpropila ou 1 -etil-2-metilpropila, de preferência metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1,1-dimetiletila, n-pentila ou n-hexila;
Ci-C4-haloalquila: um radical Ci-C4-alquila como mencionado acima que está parcialmente ou completamente substituído por flúor, cloro, bromo e/ou iodo, isto é, por exemplo, CH2F, CHF2, CF3, CFI2C1, diclorometila, triclorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-brom-oetila, 2-iodoetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluor-oetila, 2-cloro-2,2- difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tri-cloroetila, C2F5, 2- fluoropropila, 3-fluoropropila, 2,2-difluoropropila, 2,3-difluoro-propila, 2-cloro-propila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 2-bromopropila, 3- bromopropila, 3,3,3-trifluoropropila, 3,3,3-tricloropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptafluoro-propila, l-(fluorometil)-2-fluoroetila, 1-(clorometil)-2-cloroetila, l-(bromometil)-2-bromoetila, 4-fluorobutila, 4-clorobutila, 4-bromobutila ou nonafluorobutila; - Ci-Cô-haloalquila: um radical Ci-C4-haloalquila como mencionado acima e também, por exemplo, 5-fluoropentila, 5-cloropentila, 5-bromopentila, 5-iodopentila, undecafluoropentila, 6-fluorohexila, 6- clorohexila, 6-bromohexila, 6-iodohexila e dodecafluoro hexila; - Ci-C4-alcóxi: por exemplo, OCH3, OC2H5, n-propóxi, OCH(CH3)2, n-butóxi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2 ou OC(CH3)3, de preferência OCH3, OC2H5 ou OCH(CH3)2; - Ci-C6-alcóxi: a radical Ci-C4-alcóxi como mencionado acima e também, por exemplo, pentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metoxilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 1-etilpropóxi, hexóxi, 1-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4-metilpentóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2-tri-metilpropóxi, 1,2,2-tri-metilpropóxi, 1-etil-l-metilpropóxi e l-etil-2-metilpropóxi; - arila: um carbociclo aromático mono-, bi- ou tricíclico contendo 6 a 14 elementos no anel, por exemplo, fenila, naftila e antracenila;
Como uma regra são preferidos os grupos aromáticos, que são substituídos por pelo menos um grupo de retirada de elétrons, em particular por um ou mais átomos de halogênio, nitro, ciano ou grupos Ci-C6-haloalquila.
Em uma modalidade em particular do processo de acordo com a presente invenção os radicais dos compostos de acordo com a presente invenção são como definidos abaixo, estas definições sendo tanto por si como em combinação ente si, modalidades em particular da presente invenção: E dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que Hal representa flúor, cloro ou bromo; de preferência cloro ou bromo; de preferência em particular, cloro. É dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que X representa oxigênio. É dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que X representa NR2. E dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que R1 representa Cj-Cô-alquila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Ci-C6-alquila, Ci-C6-haloalquila ou CrC6-alcóxi; de preferência Ci-C6-alquila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio; particularmente de preferência Cj-C6-alquila; muito particularmente de preferência Ci-C4-alquila. É dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que R1 representa um grupo arila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Ci-Có-alquila, CrC6-haloalquila ou Ci-Có-alcoxi; de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, CpCe-alquila, Ci-C6-haloalquila ou Q -Ce-alcóxi; particularmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um ou dois átomos de halogênio selecionados entre flúor e cloro; muito particularmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um átomo de halogênio; especialmente, de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um átomo de flúor. E dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que R2 representa hidrogênio. É dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que R2 representa Ci-C6-alquila; de preferência Q-C^alquila. É dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que X representa O e R1 representa Ci-C6-alquila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, CrC6-alquila, C,-C6-haloalquila ou Ci-Có-alcóxi; de preferência CrC6-alquila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio; particularmente de preferência Ci-C6-alquila; muito particularmente de preferência Ci-C4-alquila; mais preferivelmente ainda isopropila. E dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que X representa NR2; R1 representa um grupo arila, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, CrCg-alquila, Ci-C6-haloalquila ou Ci-C6-alcóxi; de preferência um grupo fenila, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Cj-Có-alquila, Ci-Cô-haloalquila ou CpCó-alcóxi; particularmente de preferência um grupo fenila, que é substituído por um ou dois átomos de halogênio e/ou grupos CrC6-haloalquila; muito particularmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um ou dois átomos de halogênio selecionados entre flúor e cloro; muito particularmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um átomo de halogênio; especialmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um átomo de flúor e R representa hidrogênio. É dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que R3 representa um grupo arila, que pode ser substituído por um ou dois átomos de halogênio ou grupos Ci -C6-haloalquila; de preferência um grupo arila, que pode ser substituído por um grupo CrC6- haloalquila. r E dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que R representa um grupo fenila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, CrC6-alquila, Ci-Cô-haloalquila ou CrC6-alcóxi; de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupos CrC6- haloalquila; particularmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um grupo Ci-Có- haloalquila; muito particularmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um grupo C\-Cç- haloalquila na posição 3 do grupamento fenila; especialmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um grupo Q-C4- haloalquila na posição 3 do grupamento fenila. E dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que as triclorometilpiridinas II são substituídas por um átomo de halogênio, de preferência por um átomo de cloro.
Especial E dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que as triclorometilpiridinas II são representadas pelas triclorometilpiridinas IIA I IA, em que Hal representa um átomo de halogênio; de preferência flúor, cloro ou bromo; particularmente de preferência cloro ou bromo; especialmente de preferência cloro.
Mais preferência ainda é dada a um processo de acordo com a presente invenção em que as triclorometilpiridinas II são representadas por nitrapirina (NP), um composto IIA, em que Hal é Cl. A etapa (a) do processo de acordo com a presente invenção compreende aquecer uma mistura que consiste essencialmente de uma triclorometilpiridina II e de 1,0 a 1,5 equivalentes de ácido sulfurico concentrado, caracterizado pelo fato de que a triclorometilpiridina II em uma forma líquida é adicionada ao ácido sulfurico concentrado a uma temperatura de desde 110 até 160 °C: intermediário O produto intermediário formado na etapa (a) compreende um composto de fórmula VI e/ou de fórmula VII ou uma forma estrutural isomérica do mesmo: A reação da triclorometilpiridina II com o ácido sulfurico é realizada a desde 110 °C até 160 °C, de preferência de desde 120 °C até 150 °C, mais preferivelmente ainda a 135 °C. É dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que na etapa (a) a mistura da triclorometilpiridina II e do ácido sulfurico concentrado é mantida a temperaturas de desde 120 até 150 °C durante 30 a 300 minutos, mais preferivelmente durante 30 a 240 minutos. A etapa (a) pode ser realizada sob pressão reduzida ou elevada, de preferência é realizada à pressão ambiente. A etapa (a) pode ser realizada em um solvente orgânico inerte com um ponto de ebulição adequado ou na ausência de solvente.
Os solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos tais como misturas de C5-C8-alcanos, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno e hidrocarbonetos halogenados tal como clorobenzeno.
Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que a etapa (a) é realizada na ausência de solvente. r E dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que na etapa (a) o ácido sulfurico concentrado contém menos do que 3 % em peso de água. A etapa (a) é realizada na presença de 1,0 a 1,5 equivalente, de preferência, de 1,1 a 1,4 equivalente, particularmente de preferência de 1,25 a 1,35 equivalente de ácido sulfurico concentrado. r E dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que na etapa (a) a triclorometilpiridina II é adicionada lentamente, mais de preferência adicionada em uma faixa de tempo de 1 a 5 horas ao ácido sulfurico concentrado.
Sob estas condições preferidas da reação a reação da etapa (a) é, como regra, completada em 30 a 300 minutos, de preferência em 45 a 240 minutos, em particular dentro de 60 a 210 minutos.
As triclorometilpiridinas II necessárias são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas por halogeuação da 2-triclorometilpiridina (por exemplo, A. R. Katritzky, C. D. Johnson, Angew. Chem. Int. Ed. 1967, 6, 608-615). A etapa (b) do processo de acordo com a presente invenção compreende reagir o produto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina ou um álcool III opcionalmente na presença de um solvente inerte e/ou de uma base: A reação do produto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina ou um álcool III é habitualmente realizada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reação, de preferência a desde 0 °C até 140 °C, particularmente de preferência a desde 20 °C até 120 °C, mais preferida ainda a 40 °C até 100 °C na presença de um solvente inerte e/ou de uma base.
Como regra a etapa (b) pode ser realizada sob pressão reduzida ou elevada, de preferência ela é realizada à pressão ambiente. A etapa (b) da reação de acordo com a invenção pode ser realizada na ausência ou na presença de um solvente, que promova a reação ou pelo menos não interfira com a mesma.
Os solventes adequados são solventes apoiares inclusive hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano, hexano, ciclo-hexano e misturas C5-C8-alcanos, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano e clorobenzeno, nitroalcanos tais como nitroetano.
Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A etapa (b) da reação de acordo com a invenção pode ser realizada na ausência ou na presença de uma base.
As bases adequadas são, em geral, bases orgânicas, por exemplo, aminas terciárias tais como tri (Ci-C6-alquil) aminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina), N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas tais como colidina, lutidina, N-metilmorfolina e 4-dimetilaminopiridina e também aminas bicíclicas.
As bases são geralmente empregadas em quantidades equimolares, em excesso ou, se apropriado, elas podem ser usadas como solvente. De preferência as bases são usadas em quantidades equimolares.
Em geral, o produto intermediário obtido na etapa (a) e a amina ou o álcool III são usados em quantidades equimolares.
Podia ser vantajoso empregar um excesso de III baseado no produto intermediário. O produto intermediário resultante obtido na etapa (a) é, de preferência, reagido com a amina ou o álcool III em uma forma líquida ou depois da diluição com um solvente inerte.
Em uma modalidade preferida o produto intermediário da etapa (a), de preferência em uma forma líquida, é transferido para a amina ou o álcool III. A reação da etapa (b) com um álcool III é de preferência realizada a desde 40 °C até 70 °C, mais preferivelmente ainda a 65 °C.
Na eventualidade de que o produto intermediário formado na etapa (a) reaja com um álcool III, a etapa (b) é, de preferência, realizada com um excesso do dito álcool.
De preferência o produto intermediário formado na etapa (a) é reagido com um álcool III como um solvente.
Altemativamente, o produto intermediário obtido na etapa (a) pode ser tratado com álcool III na presença de um solvente inerte tal como tolueno. É dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que na etapa (b) o produto intermediário obtido na etapa (a) é tratado com um álcool III em que R1 representa Ci-C6-alquila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Ci-C6-alquila, Ci-C6-haloalquila ou CrC6-alcóxi; de preferência Ci-C6-alquila; mais de preferência etila ou isopropila. A reação da etapa (b) com uma amina III é de preferência realizada a desde 50 °C até 140 °C, mais preferivelmente a 80 °C.
Na eventualidade de que o produto intermediário formado na etapa (a) reaja com uma amina III, a etapa (b) é de preferência realizada na presença de uma base como relacionado acima; particularmente de preferência na presença de tri (CrC6-alquila) aminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina), N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas tais como colidina, lutidina, N-metilmorfolina e 4-dimetilaminopiridina; muito particularmente de preferência tri (Ci-C6-alquila) aminas; especialmente de preferência trietilamina.
De preferência o produto intermediário formado na etapa (a) é reagido com uma amina III como um solvente.
Altemativamente, o produto intermediário obtido na etapa (a) pode ser tratado com uma amina III na presença de um solvente inerte, de preferência um hidrocarboneto aromático tal como tolueno. É dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que o produto intermediário obtido na etapa (a) é tratado com uma amina III na presença de uma base e de um hidrocarboneto aromático como um solvente. E dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que o produto intermediário obtido na etapa (a) é tratado com uma amina III em que R1 representa um grupo fenila, que é substituído por um ou dois átomos de halogênio e/ou grupos CpCô-haloalquila; de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um ou dois átomos de halogênio selecionados entre flúor e cloro; particularmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um átomo de halogênio; especialmente de preferência um grupo fenila, que pode ser substituído por um átomo de flúor e 2 φ R representa hidrogênio.
Sob estas condições preferidas da reação a etapa (b) é como uma regra completada dentro de 0,5 até 5, em particular 1 a 4 horas.
As aminas ou os álcoois III necessários são comercialmente disponíveis.
As amidas e os ésteres piridilcarboxílicos I obtidos podem ser purificados por procedimentos padronizados, como, por exemplo, por cristalização ou cromatografia, em particular por cristalização.
No entanto, como as amidas e os ésteres piridilcarboxílicos I são obtidos com grande pureza com o processo de acordo com a invenção, também é possível usar o produto obtido sem purificação adicional para preparar amidas e ésteres (arilóxi) piridilcarboxílicos IV.
As amidas piridilcarboxílicas I também podem ser preparadas partindo de ésteres piridilcarboxílicos I, que tinham sido preparados na etapa (b) por tratamento do produto intermediário obtido na etapa (a) com um álcool III como mencionado acima, por tratamento dos ésteres piridilcarboxílicos I com uma amina III como definido aqui antes, na presença de uma base: A reação do éster piridilcarboxílico 1 com uma amma 111 é habitualmente realizada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reação, de preferência a desde 25 °C até 140 °C, particularmente de preferência a desde 50 °C até 110 °C, mais preferido ainda a 80 °C até 100 °C na presença de um solvente inerte e de uma base.
Como regra a etapa (b) pode ser realizada sob pressão reduzida ou elevada, de preferência é realizada à pressão ambiente.
Esta reação de acordo com a invenção pode ser realizada na ausência ou na presença de um solvente, que promova a reação ou pelo menos não interferira com a mesma.
Os solventes adequados são solventes apoiares que incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano, hexano, ciclo-hexano e misturas de Cs-Cg-alcanos, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1, 2-dicloroetano e clorobenzeno. É dada preferência em particular a hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos.
Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.
As bases adequadas são, em geral compostos inorgânicos tais como hidróxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, óxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso tais como óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, assim como alcóxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e dimetoximagnésio e além disso, bases orgânicas, tais como aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas tais como colidina, lutidina, N-metilmorfolina e 4-dimetilaminopiridina e também aminas bicíclicas.
As bases preferidas são alcóxidos de metal tais como tais como metóxido de sódio ou etóxido de sódio.
As bases são geralmente empregadas em quantidades catalíticas, no entanto elas também podem ser empregadas em quantidades equimolares, em excesso ou, se apropriado, podem ser usadas como solvente.
Em geral, o éster piridilcarboxílico I e a amina III são usados em quantidades equimolares. Podia ser vantajoso empregai um excesso de III baseado no éster piridilcarboxílico I. r E dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que um éster piridilcarboxílico I é tratado com uma amina III na presença de uma base como mencionado acima e um hidrocarboneto aromático como solvente.
Na eventualidade de que as amidas piridilcarboxílicas I forem preparadas partindo de ésteres piridilcarboxílicos I por tratamento dos ésteres piridilcarboxílicos I com uma amina III, em que R representa um átomo de hidrogênio, na presença de a base, são formados sais de fórmula 1.1: r E dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que um éster piridilcarboxílico IA, em que R1 representa um grupo CrC6-alquila; de preferência um grupo isopropila, é reagido com uma amina III, em que R2 representa um átomo de hidrogênio, para fornecer os sais I.1A
Um outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de (aril-óxi) amidas e ésteres piridilcarboxílicos IV em que X representa O ou NR2; R1 representa um grupo Cj-Cô-alquila ou arila, em que ambos os grupos podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Q-Cô-alquila, Cj-Cô-haloalquila ou Ci-Có-alcóxi; R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6- alquila; o R representa um grupo arila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Ci-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi ou Ci-Cõ-haloalquila; que compreende as seguintes etapas: (a) aquecimento de uma mistura que consiste essencialmente de uma triclorometilpiridina II como definida aqui antes e 1,0 até 1,5 equivalentes de ácido sulfurico concentrado, caracterizado pelo fato de que a triclorometilpiridina II em uma forma líquida é adicionada ao ácido sulfurico concentrado a uma temperatura de desde 110 até 160 °C; (b) reação do produto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina ou um álcool III como definido aqui antes, opcionalmente na presença de um solvente e/ou de uma base e (c) reação das amidas e dos ésteres piridilcarboxílicos I ou de um sal do mesmo obtido na etapa (b) com um álcool aromático V, R3-OH v, em que R tem o significado dado; opcionalmente na presença de uma base: A reação das amidas e dos ésteres piridilcarboxílicos I ou de um sal do mesmo com álcool aromático V é habitualmente realizada a desde 0 °C até o ponto de ebulição da mistura da reação, de preferência a desde 60 °C até 200 °C, particularmente de preferência a desde 140 °C até 180 °C, em um solvente orgânico inerte opcionalmente na presença de uma base.
Os solventes adequados são solventes apoiares que incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano, hexano, ciclo-hexano e misturas de Cs-Cg-alcanos, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e clorobenzeno, assim como amidas tais como dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona. r E dada preferência em particular a solventes apróticos apoiares ou polares como hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos ou amidas tais como dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona ou misturas de quaisquer destes solventes.
Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.
As bases adequadas são, em geral compostos inorgânicos tais como hidróxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, óxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso tais como óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, assim como alcóxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e dimetoximagnésio e além disso, bases orgânicas, tais como aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas tais como colidina, lutidina, N-metilmorfolina e 4-dimetilaminopiridina e também aminas bicíclicas. r E dada preferência em particular a alcóxidos de metal ou hidróxidos de metal tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
As bases são geralmente empregadas em quantidades equimolares, no entanto elas também podem ser empregadas em excesso ou, se apropriado como solvente. É dada preferência a um processo de acordo com a presente invenção em que na etapa (c) as amidas e os ésteres piridilcarboxílicos I ou um sal dos mesmos obtidos de acordo com a presente invenção são reagidos com um álcool aromático V sem purificação adicional. É dada preferência também a um processo de acordo com a presente invenção em que um éster piridilcarboxílico IA é reagido com um álcool aromático V na presença de uma base para fornecer os ésteres (arilóxi) piridilcarboxílicos IVA: Em uma modalidade particularmente preferida de acordo com a presente invenção o líquido obtido na etapa (a) é adicionado a 5 a 15 equivalentes de um álcool III, em particular isopropanol, a uma temperatura entre 20 e 85 °C. A mistura da reação resultante é diluída com um hidrocarboneto aromático e lavado com água. A solução resultante é adicionada a temperaturas de desde 120 até 160 °C a uma solução do sal de um álcool aromático V, que é obtido por tratamento de 1,01 até 1,30 equivalentes, em particular aproximadamente 1,22 equivalentes, de um álcool aromático V, e uma solução de alcóxido de sódio, de preferência 1,01 até 1,30 equivalente de alcóxido de sódio, em particular 1,22 equivalente de alcóxido de sódio, mais preferido ainda o metóxido de sódio, em um álcool; em um hidrocarboneto aromático, em particular xileno, a 100 - 140 °C.
De preferência o excesso do álcool V restante é destilado antes de o éster piridilcarboxílico I ter sido adicionado à solução do sal de um álcool aromático V. A mistura da reação é como regra aquecida até 140 - 160 °C e mantida a esta temperatura durante 2-8 horas até completar a reação.
Em uma modalidade preferida da presente invenção um éster piridilcarboxílico I ou o sal 1.1 do mesmo obtido de acordo com a presente invenção na etapa (b) é reagido com um álcool aromático V na presença de uma base [etapa (c)] e o éster piridilcarboxílico IV resultante é subseqüentemente tratado com um amina III [etapa (d)] para fornecer as amidas (arilóxi) piridilcarboxílicas IV: É dada preferência em particular a um processo de acordo com a presente invenção, em que na etapa (c) um éster piridilcarboxílico IA, em que R1 representa um grupo CrC6-alquila; de preferência um grupo isopropila, é reagido com um álcool aromático V na presença de uma base e tratando o éster (arilóxi) piridilcarboxílico IV resultante, em que R1 e R3 têm o significado dado, com uma amina III como definido aqui antes na presença de uma base.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção um éster piridilcarboxílico I é reagido com uma amina III, em que R é hidrogênio, e os sais 1.1 resultantes são subseqüentemente tratados com um álcool aromático V para fornecer as amidas (arilóxi) piridilcarboxílicas IV em que R2 é hidrogênio: E dada preferência em particular também a um processo de acordo com a presente invenção em que um éster piridilcarboxílico IA, ΙΑ em que R1 representa um grupo C]-C6-alquila; de preferência um grupo isopropila, é reagido com uma amina III, em que R representa um átomo de hidrogênio, para fornecer os sais I.1A
1.1 A que são subseqüentemente tratados com um álcool aromático V para fornecer as amidas (arilóxi) piridilcarboxílicas IV.A em que R2 é hidrogênio IVA sem usar base adicional alguma.
Em uma outra modalidade particularmente preferida de acordo com a presente invenção uma amina III, em particular 0,9 a 1,2 equivalente, de preferência uma anilina halogenada, em particular a 4-fluoroanilina é adicionada à mistura da reação resultante a 120- 150 °C, em particular a 135 °C; opcionalmente seguida por adição de uma solução de alcóxido de sódio, em particular de uma solução de metóxido de sódio, de preferência quantidades catalíticas, mais de preferência 0,05 até 0,20 equivalente, principalmente de preferência em tomo de 0,13 equivalente em 10 a 60 minutos com destilação simultânea do álcool usado [etapa (d)]. A mistura da reação é agitada durante 1 a 4 horas a 120 até 150 °C, em particular em tomo de 135 °C para completar a reação.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção uma amida piridilcarboxílica I ou sal 1.1 da mesma obtido de acordo com a presente invenção é tratada com um álcool aromático de fórmula V: A reação das amidas piridilcarboxílicas I ou 1.1 com um álcool aromático V é realizada a uma temperatura de desde 0 °C até 250 °C, de preferência a temperaturas elevadas de desde 60 até 200 °C, em particular de desde 140 até 180 °C, mais preferível ainda a 160 °C. É dada preferência em particular a um processo de acordo com a presente invenção em que a amida piridilcarboxílica I ou o sal da mesma obtido de acordo com a presente invenção é tratado com um álcool aromático de fórmula V, em que R3 representa um grupo fenila, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Ci-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi ou CrC6-haloalquila; em particular um grupo fenila que é substituído por Cj-Cô- haloalquila; preferivelmente um grupo fenila que é substituído por C1-C4- haloalquila; mais preferivelmente ainda um grupo fenila que é substituído por 3-trifluorometila; opcionalmente na presença de uma base e de um solvente inerte.
Em uma modalidade particularmente preferida de acordo com esta invenção a solução das amidas piridilcarboxílicas I, em particular a N-(4-fluorofenil) 2-cloro-pirid-6-ilinacarboxamida, em um solvente hidrocarboneto aromático, é adicionada a uma mistura de uma base, de preferência um hidróxido alcalino, em hidróxido de potássio; - um solvente aprótico polar, em particular N,N-dimetilacetamida e - um álcool aromático de fórmula VII, em particular 3-hidroxibenzotrifluoreto; a 100 to 140 °C. A mistura resultante é aquecida até temperaturas de 140 a 200 °C e o hidrocarboneto aromático e a água formada durante a reação é eliminada por destilação. Subseqüentemente, a mistura á agitada a temperaturas elevadas durante 1 a 4 horas. O solvente é eliminado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com um solvente apoiar, em particular a mistura de hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos e lavado com água ou com um hidróxido alcalino aquoso. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é seca. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é seca. Os cristais resultantes são coletados por filtração, lavados e secos a temperaturas elevadas e pressão reduzida.
Para facilitar um outro entendimento da invenção, são apresentados os seguintes exemplos ilustrativos. A invenção não está limitada às modalidades específicas descritas ou ilustradas, porém abrange o âmbito total das reivindicações anexas.
Exemplo 1: N-(4-fluorofenil) 2-cloro-pirid-6-ilcarboxamida 231 g (1 mol) de 2-cloro-6-triclorometilpiridina (= nitrapirin = NP) fundida são dosados com 98,1 g (1 mol) de ácido sulfurico concentrado (98 % em peso) em um período de 3 horas a 135 °C. A mistura resultante é agitada durante 3 horas a 135 °C. É formada uma massa viscosa fundida que é adicionada a uma mistura de 122,0 g (1,1 mol) de 4-fluoroanilina, 202,0 g (2 moles) de trietilamina e tolueno a temperaturas entre 20 e 100 °C em um período de 45 minutos. A mistura da reação resultante é aquecida até temperaturas entre 80 e 120 °C e agitada durante 1 hora. A mistura é tratada com 500 ml de ácido r clorídrico (7,5 % em peso) a 80 °C e as fases são separadas. E usada a solução resultante de N-(4-fluorofenil) 2-cloro-pirid-6-ilinacarboxamida em tolueno para a preparação de N-(4-fluorofenil) 2-(3-trifluorometil-fenóxi)-pirid-6-ilinacarboxamida (exemplo 3) sem purificação adicional.
Exemplo 2: 2-Cloro-pirid-6-ilcarboxilato de isopropila fCPAPE) 924 g (4 moles) de NP fundida são dosados com 510,2 g (5,2 moles) de ácido sulfurico concentrado (98 % em peso), em um período de 3 horas a 135 °C. A mistura resultante é agitada durante 3 horas a 135 °C. É obtida uma massa viscosa fundida que é dosada com 2145 g (35,7 moles) de isopropanol em um período de 30 minutos começando a temperatura ambiente que se eleva até 60 - 65 °C. O isopropanol que resta é eliminado por destilação sob pressão reduzida em 3 horas. A mistura do produto resultante é adicionada a uma mistura de xileno e água. Por aquecimento até 50 °C a fase orgânica separada e lavada com água. A fase orgânica obtida é seca e concentrada por destilação de xileno sob pressão reduzida. O produto resultante (2070 g) contém 34,1 % em peso de 2-cloro-pirid-6-ilcarboxilato de isopropila em xileno que corresponde a um rendimento de 88,4 % baseado em NP e é usado para a preparação de N-(4-fluorofenil) 2-(3-trifluorometilfenóxi)-pirid-6-ilinacarboxamida sem purificação adicional (exemplos 4 e 5).
Exemplo 3: N-(4-fluorofenil) 2-('3-trifluorometilfenóxi)-nirid-6- ilinacarboxamida A solução de 13,5 % (0,226 mol) N-(4-fluorofenil) 2-cloro-pirid-6-ilinacarboxamida em tolueno obtida de acordo com o exemplo 1 é adicionada a uma mistura de 19,8 g (0,300 mol) de hidróxido de potássio, 47,1 g (0,291 mol) 3-hidróxi-benzotrifluoreto e 200 ml de N, N-dimetilacetamida a 120 °C com agitação. A mistura resultante é aquecida até 160 °C e o tolueno e a água formados durante a reação são eliminados por destilação. Subseqüentemente, a mistura é agitada a 160 °C durante duas horas. O solvente é eliminado por destilação. O resíduo é diluído com xileno e isooctano e lavado com água a 80 °C. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é seca, diluída com isooctano e resfriada até 10 °C em um período de 4 horas. Os cristais resultantes são coletados por filtração e lavados com isooctano e secos a 45 °C e 100 mbar. 73,2 g (0,195 mol) de N-(4-fluorofenil) 2-(3-trifluorometilfenóxi)-pirid-6-ilinacarboxamida são obtidos como um sólido branco com uma pureza de 97 % representando um rendimento global de 83,5 % baseado na amida obtida no exemplo 2.
Exemplo 4: 2-f3-Trifluorometilfenóxi)-pirid-6-ilinacarbonato de isopropila Uma solução a 30 % em peso de 212,5 g de metóxido de sódio em metanol (1,22 equivalente de NaOMe) é dosada em 1 hora com uma solução de 194,5 g (1,24 equivalente) de 3-hidroxibenzotrifluoreto em 856 g (8,31 equivalentes) de xileno a 120 - 110 °C, com destilação simultânea de metanol. A mistura de fenolato resultante é aquecida lentamente até 140 °C para destilar o metanol restante.
Uma solução de 194,5 g (0,97 mol) de 2-cloro-pirid-6-ilcarboxilato de isopropila em xileno obtida pelo exemplo 2 é dosada a 140 °C com a mistura de fenolato em 30 minutos, seguida por aquecimento adicional e destilação de xileno para se obter uma temperatura da batelada de 150 - 155 °C que é mantida durante 4-6 horas para completar a reação. A mistura da reação resultante é resfriada até 135 °C e usada diretamente no exemplo 5. Exemplo 5: N-(4-fluorofenil) 2-(3-trifluorometilfenóxi)-pirid-6- ilinacarboxamida 111,1 g (1,03 equivalente) de 4-Fluoroanilina são adicionados à mistura da reação do exemplo 4 a 135 °C, seguida por dosagem com uma solução a 30 % em peso de 24,3 g (0,13 equivalente) de metóxido de sódio em 30 minutos com destilação simultânea de metanol. A mistura da reação é agitada durante 2 horas a 135 °C para completar a reação. A mistura da reação é então adicionada a uma mistura de isooctano e água a 70 °C, resultando em uma temperatura final de 80 °C. A fase aquosa é separada, a fase orgânica é lavada com água a 80 °C. A solução do produto resultante é seca azeotropicamente sob condições de Dean-Stark até uma temperatura final da batelada de 105 - 110 °C. A solução do produto é resfriada até 5 °C em 5 horas, inclusive semeadura a 68 °C. O produto cristalizado é filtrado, lavado com isooctano e seco até 45 °C e 100 mbar. 316,5 g de (trifhiorometilfenóxi)-pirid-6-ilinacarboxamida são obtidos como um sólido branco com uma pureza de 99,3 % representando um rendimento global de 75,8 % de uma NP.

Claims (16)

1. Processo para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos I I, em que Hal representa um átomo de halogênio; X representa O ou NR2; r| representa um grupo CrCValquila ou arila, em que ambos os grupos podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, Ci-Ce-alquila, Ci-Ct,-haloalqutla ou Ci-Cé-alcóxi; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C'i-Cc>- alquila; que compreende as seguintes etapas: (a) aquecimento de uma mistura que consiste essencialmente de uma triclorometilpiridina II, II, em que Hal tem o significado dado, e 1,0 a 1,5 equivalente de ácido sulfurico concentrado, caracterizado pelo fato de que a triclorometilpiridina II em uma forma líquida é adicionada ao ácido sulfurico concentrado a uma temperatura de desde 110 até 160 °€ e (b) reação do produto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina ou um álcool III, HXR1 ui, em que X e R1 têm o significado dado, opcionalmente na presença de um solvente, em que o solvente é selecionado de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, nitroalcanos e qualquer mistura dos mesmos e/ou de uma base, em que a base é selecionada de aminas terciárias, N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas e aminas biciclicas.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as tric 1 orometi 1 piridinas II são representadas pelas triclorometilpiridinas IIA IIA, em que Hal representa um átomo de halogênio.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X representa O e Rl representa um grupo Ci-CValquila,
4. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X representa NR2; Rl representa um grupo fcnila que é substituído por um ou dois átomos de halogênio e/ou grupos Ci-CVhaloalquila e R2 representa um átomo de hidrogênio,
5. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a tríclorometilpírídina II é adicionada ao ácido sulfúríco concentrado a uma temperatura de desde 120 até 150 °C.
6. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a mistura da tríclorometilpiridína II e do ácido sulfurico concentrado é mantida a uma temperatura de desde 120 até 150 °C durante 30 a 300 minutos,
7. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido sulfúrico usado contém menos do que 3 % em peso de água.
8. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o produto intermediário formado na etapa (a) compreende um composto de formula VI e/ou VII ou uma forma estrutural do mesmo em que Hal representa um átomo de halogênio.
9. Processo de acordo com as reivindicações I a 8, caracterizado pelo fato de que o produto intermediário formado na etapa (a) é adicionado à amína ou ao álcool III em uma forma líquida.
10. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o produto intermediário obtido na etapa (a) é tratado com uma amina III na presença de uma base e de um hidrocarboneto aromático como solvente.
11. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que um éster piridilcarboxílico I é tratado com uma amina III na presença de uma base e de um hidrocarboneto aromático como solvente.
12. Processo para a preparação de amidas e de éstcrcs (arilóxi) piridilcarboxílicos IV IV, em que X representa O ou NR2; Rl representa um grupo Q-CValquita ou aríla, em que ambos os grupos podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogênio, grupos nit.ro, ciano, CVCs-alquila, Ci-Cô-haloalquila ou Ci-Cé-alcóxi; R2 representa a átomo de hidrogênio ou um grupo C]-C6- alquila; R3 representa um grupo arila, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, CrCValquila, CrCf,-alcóxi ou Ci-Cfi-haloalquila; caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: (c) reação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos 1 ou de um sal dos mesmos, conforme definidos na reivindicação 1, com um álcool aromático V, R3-OH V cm que R3 tem o significado dado; opcionalmente na presença de uma base.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que na etapa (c) as amidas e ésteres piridilcarboxílicos I ou um sal do mesmo são reagidos com um álcool aromático V sem purificação adicional,
14. Processo de acordo com as reivindicações 12 ou 13 caracterizado pelo fato de que na etapa (c) um éster piridilcarboxílico IA, IA em que R1 representa um grupo Ci-Cú-alquila, é reagido com um álcool aromático V na presença de uma base.
15. Processo de acordo com as reivindicações 12 a 14 para a preparação de amidas (arilóxi) piridilcarboxílicas IV, caracterizado pelo fato de que compreende (c) reação do éster piridilcarboxílico I ou do sal do mesmo obtido na etapa (b) com um álcool aromático V na presença de uma base e (d) tratamento do éster (arilóxi) piridilcarboxílico IV resultante com uma amina III.
16. Processo de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de amidas (arilóxi) piridilcarboxílicas IV, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, em que a etapa (c) compreende reação de um éster piridilcarboxílico I com uma amina III, em que R2 é hidrogênio e tratamento dos sais 1.1 resultantes com um álcool aromático V.
BRPI0618301A 2005-11-07 2006-10-26 processos para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos e para a preparação de amidas e de ésteres (ariloxi) piridilcarboxílicos BRPI0618301B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73375505P 2005-11-07 2005-11-07
US60/733755 2005-11-07
PCT/EP2006/067818 WO2007051759A1 (en) 2005-11-07 2006-10-26 Process for the preparation of pyridylcarboxylic amides and esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0618301A2 BRPI0618301A2 (pt) 2012-05-08
BRPI0618301B1 true BRPI0618301B1 (pt) 2015-10-27

Family

ID=37622345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0618301A BRPI0618301B1 (pt) 2005-11-07 2006-10-26 processos para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos e para a preparação de amidas e de ésteres (ariloxi) piridilcarboxílicos

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7692020B2 (pt)
EP (1) EP1948609B1 (pt)
JP (1) JP5312031B2 (pt)
KR (1) KR101353704B1 (pt)
CN (1) CN101304972B (pt)
AR (1) AR057880A1 (pt)
AT (1) ATE460400T1 (pt)
AU (1) AU2006310551B2 (pt)
BR (1) BRPI0618301B1 (pt)
CA (1) CA2626465C (pt)
DE (1) DE602006012870D1 (pt)
DK (1) DK1948609T3 (pt)
EA (1) EA013797B1 (pt)
ES (1) ES2341130T3 (pt)
IL (1) IL190877A (pt)
PL (1) PL1948609T3 (pt)
SI (1) SI1948609T1 (pt)
UA (1) UA90767C2 (pt)
WO (1) WO2007051759A1 (pt)
ZA (1) ZA200804849B (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450125B (zh) * 2013-07-18 2016-01-13 嘉兴中科化学有限公司 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法
CN114890940A (zh) * 2022-04-21 2022-08-12 嘉兴瑞驰生物科技有限公司 一种6-甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2005667B (en) * 1977-10-03 1982-03-17 Hooker Chemicals Plastics Corp Process for the preparation of benzoyl halide and halosulftonylbenzoul halide
GB9005965D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
AU676370B2 (en) * 1993-10-05 1997-03-06 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process for the preparation of acid chloride compounds
CZ294098B6 (cs) * 1996-08-23 2004-10-13 Americanácyanamidácompany Způsob přípravy chloridů azinylových kyselin
US6087506A (en) * 1997-08-19 2000-07-11 American Cyanamid Company Preparation of hetero arylcarboxamides
TW575563B (en) * 1997-08-19 2004-02-11 American Cyanamid Co Process for the preparation of pyridyl carboxylic amides and esters

Also Published As

Publication number Publication date
IL190877A (en) 2013-07-31
CA2626465A1 (en) 2007-05-10
EA013797B1 (ru) 2010-06-30
EA200801142A1 (ru) 2008-10-30
AU2006310551B2 (en) 2011-10-20
JP5312031B2 (ja) 2013-10-09
DE602006012870D1 (de) 2010-04-22
CN101304972A (zh) 2008-11-12
WO2007051759A1 (en) 2007-05-10
JP2009514832A (ja) 2009-04-09
IL190877A0 (en) 2008-11-03
KR20080068103A (ko) 2008-07-22
ZA200804849B (en) 2009-11-25
UA90767C2 (ru) 2010-05-25
CA2626465C (en) 2016-07-12
US20080249313A1 (en) 2008-10-09
DK1948609T3 (da) 2010-06-07
EP1948609B1 (en) 2010-03-10
ATE460400T1 (de) 2010-03-15
EP1948609A1 (en) 2008-07-30
AR057880A1 (es) 2007-12-26
KR101353704B1 (ko) 2014-01-20
CN101304972B (zh) 2011-08-17
ES2341130T3 (es) 2010-06-15
SI1948609T1 (sl) 2010-06-30
PL1948609T3 (pl) 2010-08-31
AU2006310551A1 (en) 2007-05-10
BRPI0618301A2 (pt) 2012-05-08
US7692020B2 (en) 2010-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8841461B2 (en) Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate
Mills XCIII.—Some new azo-compounds
KR20130006464A (ko) 락톤 중간체를 통한 호모세린으로부터 메티오닌 또는 셀레노메티오닌의 제조
CA2775229C (en) Process for the preparation of sorafenib tosylate
BRPI0618301B1 (pt) processos para a preparação de amidas e de ésteres piridilcarboxílicos e para a preparação de amidas e de ésteres (ariloxi) piridilcarboxílicos
BR112015008171B1 (pt) processos para a síntese de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida e de outros compostos de benzamida
TWI343909B (en) Process for making galantamine
BRPI0619760A2 (pt) processo para preparar compostos
Johnson et al. THE ACTION OF ALCOHOLATES AND AMINES ON BENZOYLISO-CYANCHLORIDE.
PL102578B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych dwufenyloamin
US5981758A (en) Preparation of saccharincarbonyl halides
BRPI0608383B1 (pt) método para produzir um derivado de ácido nicotínico ou um seu sal
BR112021006329B1 (pt) Método de preparação de certas sulfonamidas nematicidas
Dains et al. ON THE REACTIONS OF THE FORMAMIDINES. IV
TW528744B (en) Process for the preparation of benzonitrile compounds
CA2015578A1 (en) Substituted biphenylcarboxylic acids, a process for their preparation and novel intermediates
Le Sueur CCL.—Preparation of secondary amines from carboxylic acids. Part I. Preparation of heptadecylaniline, pentadecylaniline, and tridecylaniline
KR920002916B1 (ko) 2,4-디니트로클로로벤젠의 정제방법
EP1882683A1 (en) 4-mercaptophenyl ester of acetic acid and process for producing the same
JP2002030030A (ja) シンナモイル誘導体の製造方法
KR20030070608A (ko) 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1ｈ-피라졸의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07D 213/81 , C07D 213/79

Ipc: C07D 213/79 (2006.01), C07D 213/803 (2006.01), C07

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/10/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2601 DE 10-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.