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BRPI0616081A2 - triidrato cristalino de ácido zoledrÈnico - Google Patents

triidrato cristalino de ácido zoledrÈnico Download PDF

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Publication number
BRPI0616081A2
BRPI0616081A2 BRPI0616081-6A BRPI0616081A BRPI0616081A2 BR PI0616081 A2 BRPI0616081 A2 BR PI0616081A2 BR PI0616081 A BRPI0616081 A BR PI0616081A BR PI0616081 A2 BRPI0616081 A2 BR PI0616081A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
zoledronic acid
trihydrate
acid trihydrate
crystalline
monohydrate
Prior art date
Application number
BRPI0616081-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Pradeep Kumar Mohakhud
Veerender Murki
Kishore Babu Nandamudi
Moses Babu
Surajit Banerjee
Original Assignee
Reddy S Lab Inc
Reddy S Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reddy S Lab Inc, Reddy S Lab Ltd filed Critical Reddy S Lab Inc
Publication of BRPI0616081A2 publication Critical patent/BRPI0616081A2/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

TRIIDRATO CRISTALINO DE áCIDO ZOLEDRÈNICO Triidrato de ácido zoledrónico, processos para sua preparação, e conversão em monoidrato de ácido zoledrónico.

Description

"TRIIDRATO CRISTALINO DE ÁCIDO ZOLEDRÔNICO"
Introdução da Invenção
A presente invenção se refere à triidrato cristalino de ácidozoledrônico e um processo para sua preparação.
O nome químico do ácido zoledrônico é (1-hidroxi-2-imidazol-1 -il-fosfonaetil) ácido fosfônico e o composto pode serestruturalmente representado pela fórmula I.
<formula>formula see original document page 2</formula>
Fórmula
O ácido zoledrônico é um derivado bifosfonado de terceirageração caracterizado pela cadeia lateral incluir um anel imidazol. Esteinibe a ressorção óssea de osteoclasto e é usado para tratarhipercalcemia tumor-induzida. Este está comercialmente disponívelpelos produtos vendidos sob a marca de nome ZOMETA™ em ampolascomo um pó estéril ou solução para infusão intravenosa. Cada ampolacontém 4mg de ácido zoledrônico (anidro), correspondendo a 4,264mgde ácido zoledrônico monoidratado.
A síntese química de ácido zoledrônico tem até hoje sidodirecionada para a preparação da substância monoidratada. A patenteUS 4939130 revela o ácido zoledrônico e, no exemplo 10, um processopara produzir ácido zoledrônico como mostrado no esquema 1.
<figure>figure see original document page 2</figure>
Resumidamente, o processo compreende reagir hidrocloretode 2-(1-imidazol) ácido acético com ácido fosfórico na presença detricloreto de fósforo e ácido clorídrico pra produzir ácido zoledrônico,que é precipitado por diluição com acetona. O ácido zoledrônico brutoassim obtido é recristalizado em água. A etapa final de recristalizaçãoda substância bruta em água fornece ácido zoledrônico monoidratado.
O pedido de patente PCT publicação no. W02005/063717também envolve uma recristalização similar em água na etapa finalfornecendo o composto monoidratado de ácido zoledrônico.
O pedido de patente PCT publicação no. W02005/005447revela várias formas cristalinas de ácido zoledrônico, e seus sais desódio e processos de preparação destes. Este descreve a preparaçãodas formas cristalinas I, II1 Xll e XVIII, que são monoidratos de ácidozoledrônico, e as formas XV, XX e XXVI que são formas anidras doácido zoledrônico. Este também descreve várias formas hidratadas eanidras dos sais monossódicos e dissódicos do ácido zoledrônico, etambém descreve os sais zoledronato monossódico, dissódico etrissódico amorfos.
Embora uma quantidade considerável de trabalho tenha sidorealizada sobre a caracterização polimórfica do ácido zoledrônico, aindapermanece a necessidade de identificar outras formas que podem sergeradas.
Entre as patentes acima descritas, duas patentes descrevema preparação do monoidrato, mas nenhuma delas fornece detalhescompletos do processo. A patente US 4939130 simplesmente diz noexemplo 1, que o produto é recristalizado em água, mas não fornece ascondições de recristalização. O pedido de patente internacionalpublicação no. W02005/063717 exemplifica um processo para apreparação de monoidrato que envolve recristalização de ácidozoledrônico bruto em água pela dissolução da matéria bruta em água de90 a 95°C por 2 a 3 horas seguido de tratamento com carvão a quente,e então resfriamento da massa de reação de 25 a 35°C paracristalização.
Ambas patentes não fornecem os parâmetros críticos daformação do monoidrato durante a recristalização em água, Durante oescalonamento das bateladas para a produção de monoidrato seguindoo processo acima, freqüentemente é observado uma contaminação comoutras formas cristalinas.
Autoridades reguladoras em todo o mundo requerem quetodas as possíveis formas cristalinas do mesmo composto ativo sejamsintetizadas e caracterizadas o mais completamente possível. Tambémé requerido que o produto comercial não contenha traços de qualqueroutra das formas ou, se presentes, as porcentagens de cada forma sejabem caracterizada para evitar alterações na dissolução e nascaracterísticas de biodisponibilidade da droga durante a armazenagem.
Há assim uma necessidade contínua em se preparar novasformas polimórficas de compostos farmacologicamente ativos deinteresse comercial tal como o ácido zoledrônico, que fornece umaformulação farmacêutica científica com um amplo espectro de formascristalinas e um ingrediente ativo a ser escolhido com base na diferençade suas propriedades fisioquímicas.
Também é importante que os processos de preparação dasformas polimórficas seja robusto e reprodutível, tal que os processossejam facilmente escalonados na indústria. Assim, melhorias naprodução de ácido zoledrônico são necessárias.
Resumo da Invenção
A presente invenção se refere a um triidrato cristalino deácido zoledrônico e um processo robusto e reprodutível para suapreparação.
Um aspecto da invenção fornece um triidrato cristalino deácido zoledrônico caracterizado por seu difractograma de cristal emraio-X (DRX)1 a característica de difração do pó em raio-X (CDRX)1espectro de absorção de infravermelho (IV)1 curva de varredura decalorimetria diferencial (VCD), e curvas de análise termogravimétrica(ATG).
Num outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso robusto e reprodutível para a preparação do triidrato cristalinode ácido zoledrônico.
Numa realização, o processo de preparação de triidratocristalino de ácido zoledrônico compreende;
a) fornecer uma solução de ácido zoledrônico;
b) cristalização do sólido a partir da solução; e
c) recuperação dos cristais de triidrato cristalino de ácidozoledrônico separados.
Ainda um outro aspecto da invenção fornece um processopara a conversão de uma mistura de ácido zoledrônico monoidratado etriidrato cristalino de ácido zoledrônico em ácido zoledrônicomonoidratado.
Ainda um outro aspecto da invenção fornece um processopara a preparação de ácido zoledrônico monoidratado a partir detriidrato cristalino de ácido zoledrônico.
Ainda um outro aspecto da invenção fornece triidratocristalino de ácido zoledrônico que apresenta solubilidade igual aquelado monoidratado.
Ainda um outro aspecto da invenção fornece triidratocristalino de ácido zoledrônico com um tamanho de partícula menor doque cerca de 300μιτι.
O triidrato cristalino de ácido zoledrônico pode sercaracterizado por suas características CDRX, de acordo com a figura 1.
O triidrato cristalino de ácido zoledrônico também pode sercaracterizado por seu espectro de IV, de acordo com a figura 2.O triidrato cristalino de ácido zoledrônico também pode sercaracterizado por sua curva de VCD1 de acordo com a figura 3.
Numa realização, o processo de preparação de triidratocristalino de ácido zoledrônico compreende fornecer uma solução deácido zoledrônico num solvente que compreende água em temperaturasde cerca de 60 a 80°C, e resfriamento da solução para cristalizar otriidrato cristalino de ácido zoledrônico.
Numa outra realização, um processo de conversão detriidrato cristalino de ácido zoledrônico em monoidrato de ácidozoledrônico compreende triidrato cristalino de ácido zoledrônico seco atemperaturas de cerca de 40 a 90°C.
Numa outra realização, um processo de conversão detriidrato cristalino de ácido zoledrônico em monoidrato de ácidozoledrônico compreende formar uma lama de triidrato cristalino de ácidozoledrônico em acetona.
Ainda numa outra realização, um processo de preparação deácido zoledrônico monoidratado compreende fornecer uma soluçãoaquosa de ácido zoledrônico e adicionar um anti-solvente para ácidozoledrônico.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende triidrato cristalino de ácidozoledrônico junto com um ou mais carreadores, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 é um padrão de CDRX de um triidrato cristalino deácido zoledrônico preparado no exemplo 1.
A figura 2 é um espectro de IV de um triidrato cristalino deácido zoledrônico preparado no exemplo 1.
A figura 3 é uma curva de VCD de um triidrato cristalino deácido zoledrônico preparado no exemplo 1.A figura 4 é uma estrutura cristalina única de triidratocristalino de ácido zoledrônico preparado no exemplo 1.
A figura 5 é um padrão de DRX de dados de cristal únicopara um triidrato cristalino de ácido zoledrônico preparado no exemplo 1.
A figura 6 é uma curva de ATG de um triidrato cristalino deácido zoledrônico sobreposto sobre uma curva de VCD do compostopreparado no exemplo 1.
Descrição Detalhada da Invenção
Um aspecto da invenção envolve um triidrato cristalino deácido zoledrônico.
O triidrato cristalino de ácido zoledrônico é caracterizado porqualquer um dos seus parâmetros de características de difração de póem raio-X (CDRX)1 difração em raio-x de cristal único (DRX), espectrode absorção de infravermelho (IV)1 curva de varredura de calorimetriadiferencial (VCD) e curva de análise termogravimétrica (ATG).
Os dados de difração de raio-z em cristal simples foramcoletados por um detector de área "Rigaku Mercury CCD" com radiaçãoMo-Ka monocromático de grafite. A estrutura foi solucionada pormétodos diretos e (SIR92) e refinada pelo método dos mínimosquadrados. O presente fator R é de 0,038 e Rw=0,039 para a reflexãoobservada 2110. O padrão de difração em pó simulada a partir dosdados em cristal simples é mostrado na figura 5.
O triidrato cristalino de ácido zoledrônico é caracterizado porseu padrão de CDRX de acordo com o padrão da figura 1. O triidratocristalino de ácido zoledrônico é também caracterizado por um padrãode CDRX que tem picos significativos em torno de 10,8; 16,4; 17,1;18,4; 21,6; 24,9; 25,4; 27,8; 31,0 e 32,6 + 0,2 graus 2Θ.
O triidrato cristalino de ácido zoledrônico é tambémcaracterizado por sua estrutura cristalina para a qual os parâmetros darede foram determinados por difração de raio-x em cristal simples.
A estrutura cristalina do triidrato de ácido zoledrônico émostrado na figura 4. O triidrato cristaliza no espaço triclínico do grupoP1 com os parâmetros de unidade celular fornecidos na tabela 1.
Tabela 1: Espaço do grupo e parâmetros de unidade celularpara ácido zoledrônico triidratado.
Parâmetro espaço do grupo Triidrato
<table>table see original document page 8</column></row><table>
O pacote em três dimensões é estabilizado por fortes pontesde hidrogênio intra- e inter-molecular como apresentado na tabela 2.
Tabela 2: Parâmetros de ponte de hidrogênio.
<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
A partir da informação de cristal-simples para o triidratocristalino de ácido zoledrônico, um difratograma de póssimulado(difratograma teórico) foi obtido que foi comparável aqueleobtido experimentalmente. A similaridade muito alta observada entre osdifratogramas teórico e experimental indica que a estrutura contida nopó corresponde aquela determinada no cristal-simples e que estaestrutura é única, que é dizer que não há outras formas polimórficasmisturas com o triidrato cristalino de ácido zoledrônico.
O espectro de infravermelho do triidrato cristalino de ácidozoledrônico foi registrado no espectrofotômetro Perkin Elmer System200 FT-IR1 entre 400cm"1 e 4000cm'1, numa pastilha de brometo depotássio onde o composto de teste está numa concentração de 0,5% emmassa.
O triidrato cristalino de ácido zoledrônico é aindacaracterizado por um espectro de absorção de infravermelhocompreendendo picos em cerca de 671, 712, 766, 975, 1301, 1323,1406, 1460, 1550, 2826, 3154 e 3484 + 5cm-1. O triidrato cristalino deácido zoledrônico é também caracterizado por seu espectro de absorçãode infravermelho de acordo com o espectro da figura 2.
O triidrato cristalino de ácido zoledrônico é também aindacaracterizado por uma curva de varredura de calorimetria diferencial deacordo com a curva da figura 3. O triidrato cristalino de ácidozoledrônico é também caracterizado por uma curva VCD que apresentauma exoterma a cerca de 235°C, e endotermas a cerca de 224°C ecerca de 88°C.
O triidrato cristalino de ácido zoledrônico é aindacaracterizado por uma curva de análise termogravimétrica de acordocom a curva ATG da figura 6, que mostra a perda de três moléculas deágua. Na figura 6, o eixo vertical esquerdo é em miligramas de amostra,o eixo vertical direito está milivolts a partir de um termopar, e o eixohorizontal é a temperatura em °C.
O teor de umidade do ácido zoledrônico pode estar na faixade 15 a 18% em peso.
Num outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso robusto reprodutível para a preparação do triidrato cristalinode ácido zoledrônico.
Numa realização, um processo de preparação do triidratocompreende:
a) fornecer uma solução de ácido zoledrônico;
b) cristalizar o sólido a partir da solução; e
c) recuperar os cristais de ácido zoledrônico triidratadoseparados.
A etapa a) fornece uma solução de ácido zoledrônico.
A solução de ácido zoledrônico pode ser obtida peladissolução do ácido zoledrônico num solvente adequado, ou tal soluçãopode ser obtida diretamente a partir de uma reação em que o ácidozoledrônico é formado.
Quando a solução é preparada pela dissolução do ácidozoledrônico num solvente adequado, qualquer forma de ácidozoledrônico tal como a forma cristalina ou amorfa, incluindo qualquerdos sais, solvatos e hidratos podem ser utilizadas para preparar asolução.
Solventes adequados úteis na preparação do triidrato deácido zoledrônico inclui água apenas ou em combinação com umsolvente orgânico, tal como, por exemplo, álcoois tais como metanol,etanol, propanol, butanol terciário, n-butanol; cetonas tipo acetona,propanona; acetonitrila, dimetrilformamida, dimetilsufóxido, dioxana esimilares, e misturas destes.
Numa realização relacionada, a invenção envolve aqueceruma solução de ácido zoledrônico no solvente ou mistura de solventesnuma temperatura aproximadamente a temperatura ambiente até cercade 80°C, ou cerca de 60° a 80°C, ou cerca de 70 a 75°C, para conseguiruma solução límpida. Para a preparação de soluções de triidratocristalino de ácido zoledrônico, qualquer temperatura abaixo de 80°Cpode ser usada assim que uma solução límpida é obtida. Astemperaturas mais altas nestas faixas fornecerão concentrações maisaltas de soluto, e geralmente resultam num processo mais eficiente.
A temperatura máxima usada para a dissolução de ácidozoledrônico é importante uma vez que esta determina a formapolimórfica resultante do ácido zoledrônico. Quando a solução éaquecida a temperaturas acima de cerca de 90°C, esta resulta nummonoidrato cristalino e aquecendo a solução a temperaturas maisbaixas, tal como na faixa de cerca de 40 a 80°C, ou cerca de 70 a 75°C,resulta no triidrato cristalino de ácido zoledrônico.
A solução pode ser mantida nesta temperatura por cerca de1 minuto até qualquer tempo desejado. Se a mistura é aquecida a cercade 75°C, o tempo de permanência mínimo requerido na temperaturaelevada, antes do resfriamento começar, é negligível.
A solução pode opcionalmente ser filtrada passando-aatravés de papel, fibra de vidro, ou outra material de membrana ou umagente clarificador tal como celite. Dependendo do equipamento usadoe a concentração e temperatura da solução, o aparato de filtração podeprecisar ser pré-aquecido para evitar cristalização prematura.
A concentração do soluto pode ser de cerca de 0,1g/ml_ acerca de 20 g/mL no solvente, ou pode estar na faixa de 1 g/mL a 5g/mL.
A etapa b) envolve cristalizar o sólido a partir do filtrado.
A cristalização é usualmente realizada em temperaturasmais baixas do que a temperatura de dissolução. As temperaturas decristalização podem ser abaixo de cerca 40°C ou abaixo de 30°C.
A cristalização pode ser realizada com agitação até orendimento de cristais desejado ter obtido, tal como por cerca de umahora a cerca de 72 horas. A etapa de cristalização pode ainda incluirmedidas de facilitação conhecidas para alguém versado na arte. Porexemplo, a etapa de cristalização pode ainda incluir resfriamento dasolução, aquecimento da solução, ou adição de um agente para induzira precipitação.
A temperatura da solução pode ser diminuída para acristalização ocorrer tanto rapidamente pelo uso de um resfriamentoexterno, ou pode ser deixado esfriar até a temperatura de isolamentosozinho. Geralmente, para bateladas em grande escala da ordem de 1 a5 kg ou mais, se a massa da reação é deixada esfriar sozinha, isto podelevar uma quantidade de tempo inconveniente, daí, o resfriamentoexterno é freqüentemente provido a massa de reação para abaixar atemperatura até o nível requerido.
Não há desvantagem em estender o tempo de resfriamentooutra que não um custo de processo aumentado, e um tempo apropriadopara uma batelada de um dado tamanho poder ser determinado compequeno esforço por qualquer um versado na arte. O resfriamento dasolução pode ser conseguido pelo simples resfriamento por radiaçãosob condições atmosféricas, acompanhada de agitação, ou através douso de mecanismos de resfriamento controlado tal como, por exemplo,circulação de meio refrigerante em vasos encamisados e similares. Taistécnicas de resfriamento gradual e rápido são bem conhecidas poraqueles versados na arte e estão todos aqui incluídos sem limitação.
Quando comparado ao processo de preparação de triidratocristalino de ácido zoledrônico que envolve a dissolução de ácidozoledrônico no solvente em temperaturas mais altas de 90 a 95°C,seguido do isolamento do sólido em temperaturas mais baixas, oprocesso para triidrato é robusto e reprodutível. A preparação domonoidrato é dependente das variáveis como a velocidade deresfriamento da solução de ácido zoledrônico durante o isolamento emanutenção da temperatura da solução durante a dissolução etc.
A manutenção inadequada da solução de ácido zoledrônicoacima de 90 a 95°C durante a dissolução pode resultar numa mistura demonoidrato e triidrato. Também, se a massa de reação é resfriadarapidamente a partir da temperatura de dissolução até a temperatura decristalização, o resultado é uma mistura de monoidrato e triidrato deácido zoledrônico.
Muitas medidas de processamento precisam ser tomadasdurante a preparação de monoidrato em larga escala.
A etapa c) envolve a recuperação dos cristais isolados detriidrato de ácido zoledrônico.
A recuperação pode ser realização por qualquer meio queinclui, mas não se limitam a, filtração, centrifugação e decantação. Aforma cristalina pode ser recuperada a partir de qualquer composiçãoque contenha a forma cristalina e o solvente ou solventes incluindo, masnão se limitando a uma suspensão, solução, lama e emulsão.
O composto obtido pode ainda ser seco sob pressãoambiente ou reduzida. Por exemplo, a secagem pode ser realizada sobpressão reduzida ou sob pressão atmosférica a uma temperatura decerca de 40°C a 60°C, ou 70°C a 80°C, ou mais alto. A secagem podeser realizada até que um teor de solvente residual desejado seja obtido,tal como por uma duração de cerca de 2 horas, ou cerca de 3 a 6 horas.Ainda um outro aspecto da invenção fornece um processopara a conversão de uma mistura de monoidrato e triidrato de ácidozoledrônico em monoidrato de ácido zoledrônico.
Como é sabido, o processo de preparação de monoidrato deácido zoledrônico não é robusto, e durante a produção em larga escala,se os parâmetros críticos não são usados, há chances de ocorrer umamistura de monoidrato e triidrato de ácido zoledrônico.
A presente invenção fornece um processo de conversão deuma mistura de monoidrato e triidrato de ácido zoledrônico emmonoidratos de ácido zoledrônico que envolve qualquer um dosprocessos de secagem estendida do material que compreende triidratoem temperaturas mais altas do que 50°C sob vácuo, ou pela formaçãode uma lama que compreende o material triidratado num solventeorgânico.
As temperaturas de secagem podem ficar na faixa de 40 a-90°C, ou 60 a 70°C, ou 55 a 60°C, e o composto pode ser seco sobpressão ambiente ou reduzida. Por exemplo, a secagem pode serrealizada sob pressão reduzida ou sob pressão atmosférica em qualquerum entre um forno de ar, forno a vácuo, ou bandeja de secagem esimilares podem ser usados. Opcionalmente, a secagem pode serconduzida sob uma atmosfera inerte.
Solventes adequados que podem ser usados para formaruma lama de triidratos são cetonas tipo acetona, etil metil centona,propanona, e similares.
A formação de lama pode ser acompanhada de agitação, epode ser realizada por um período de cerca de 1 hora a cerca de 10horas ou mais.
Qualq uer quantidade de solvente na faixa de cerca de 5 a100 vezes pode ser tomada com o propósito de formar a lama.Um outro aspecto da invenção envolve a conversão detriidrato de ácido zoledrônico em monoidrato de ácido zoledrônico.
Numa outra realização, um processo de conversão detriidrato de ácido zoledrônico em monoidrato de ácido zoledrônicoenvolve a recristalização por uma técnica solvente-anti-solvente. Oprocesso compreende fornecer ácido zoledrônico e um solventeadequado, e aquecer a mistura para fornecer uma solução clara seguidoda adição de um anti-solvente para se obter um precipitado do produtorequerido.
Solventes adequados que podem ser usados para adissolução incluem por exemplo: água, álcoois, tais como metanol,etanol, propanol, n-butanol; dimetilformamida, dimetilsulfóxido,tetraidrofurana, e similares; e misturas destes.
Anti-solventes que podem ser usados incluem por exemplo:hidrocarbonetos tais como n-hexano, n-heptano, e tolueno; cetonas taiscomo acetona, propanona, etil metil centona, e butanona; éteres taiscomo dietil éter, isopropil éter, etc; ésteres tais como acetato de etila,acetato de butil terciário e similares, hidrocarbonetos halogenados taiscomo diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto decarbono; e misturas destes.
O procedimento de dissolução pode ser realizado emtemperaturas elevadas na faixa de cerca de 95 a 120°C. O aquecimentopode ser acompanhado por agitação ou mistura contínuo ou ocasionalpor qualquer meio incluindo mas não se limitando a meios mecânicos emagnéticos. A quantidade de solvente deve ser suficiente para dissolvero ácido zoledrônico para formar uma solução concentrada.
A adição de anti-solvente a solução de ácido zoledrônicopode ser realizada em temperaturas de cerca de 0 a 120°C, ou 60 a90°C, ou a temperatura ambiente, ou temperaturas mais baixas na faixade cerca de 0 a 15°C.
A recuperação do sólido isolado pode ser realizada porqualquer meio que inclui, mas não se limita a filtração, centrifugação edecantação. A forma cristalina pode ser recuperada de qualquercomposição que contenha a forma cristalina e o solvente ou solventesque inclui, mas não se limitam a uma suspensão, solução, lama eemulsão.
O composto obtido pode ainda ser seco sob pressãoambiente ou reduzida. Por exemplo, a secagem pode ser realizada sobpressão reduzida ou sob pressão atmosférica a uma temperatura decerca de 40°C a 60°C, ou 70°C a 80°C, ou mais alta. A secagem podeser realizada por uma duração de cerca de 2 horas, ou até cerca de 5horas ou mais, dependendo das condições de secagem usadas e aquantidade de solvente residual que é aceitável.
Assim, a invenção fornece um processo reprodutível parapreparar triidrato de ácido zoledrônico puro, que pode ser usado nafabricação de produtos farmacêuticos. Contudo, se desejado, o triidratode ácido zoledrônico pode facilmente ser convertido em monoidrato deácido zoledrônico e usado para produzir produtos farmacêuticos. Umavantagem da presente invenção é fornecer a habilidade de prepararprevisivelmente uma forma pura desejada de ácido zoledrônico.
Ainda um outro aspecto da invenção fornece triidratocristalino de ácido zoledrônico que tem solubilidade igual aquela domonoidratado. A solubilidade do ácido zoledrônico é comparável aquelado monoidrato de ácido zoledrônico. Isto facilita o uso de triidrato deácido zoledrônico em composições farmacêuticas.
Um outro aspecto ainda da invenção fornece triidratocristalino de ácido zoledrônico que tem um tamanho de partícula menorque 300μΐτι.
Os valores de D10, D50 e D90 são modos úteis de indicar umadistribui ção de tamanho de partícula. Dgo se refere a valores paratamanho de partícula para o qual um volume de 50 por cento, e umvolume de 10 por cento das partículas tenham um tamanho menor doque o dito valor. Um valor D50 pode ser considerado como sendo otamanho de partícula médio de um pó. Métodos de determinação de Di0,D50 e Dgo incluem difração a laser utilizando um equipamento Malvern.
Triidrato cristalino de ácido zoledrônico de acordo com ainvenção possuem um D10 menor do que 10μιη ou menor do que 150μιη,e D90 menor do que 200μιτι ou menor do que 300μιτι. Não há nenhumlimite inferior específico para qualquer valor de D.
Num outro aspecto ainda, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende triidrato de ácido zoledrônicojunto com um ou mais carreadores, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica que compreende triidrato deácido zoledrônico junto com um ou mais carreadores farmaceuticamenteaceitáveis desta invenção pode ainda ser formulada como: formassólidas de dosagem oral, tais como, mas não limitado a, pós, grânulos,pastilhas, comprimidos e cápsulas; formas líquidas de dosagem oral taiscomo, mas não limitado a, xaropes, suspensões, dispersões e emulsões,e preparações injetáveis tais como, mas não limitado a, soluções,dispersões e composições liofilizadas. As formulações podem ser naforma de liberação imediata, liberação retardada ou liberaçãomodificada. Ainda, composições de liberação imediata, podem serpreparações convencionais, dispersíveis, mascáveis, que dissolvem naboca ou dissolução instantânea, e composições de liberação modificadaque podem compreender hidrofílicos ou hidrofóbicos ou combinações dehidrofílico e hidrofóbico, substâncias de controle de velocidade deliberação para formar uma matriz ou reservatório ou combinação desistemas de matriz e reservatório. As composições podem serpreparadas pela mistura direta, granulação seca ou granulação úmidaou por extrusão e esferonização. As composições podem estarpresentes como não revestidas, filme revestida, açúcar revestida, pórevestida, entérica revestida, ou liberação modificada revestida. Ascomposições da presente invenção podem ainda compreender um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis que encontramuso na presente invenção incluem, mas não se limitam a: diluentes taiscomo amido, amido pré-gelatinizado, lactose, celulose em pó, celulosemicrocristalina, fosfato de dicálcio, fosfato de tricálcio, manitol, sorbitol,açúcar e similares, Iigantes tais como acácia, goma guar, tragacanto,gelatina, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose, hidroxpropilmetilcelulose, amido pré-gelatinizado e similares, desintegrantes taiscomo amido, glicolato de amido sódico, amido pré-gelatinizado,crospovidona, croscarmelose de sódio, dióxido de silício coloidal esimilares; lubrificantes tais como ácido esteárico, estearato demagnésio, estearato de zinco e similares; deslizantes tais como dióxidode silício e similares; reforçadores de solubilidade ou umidificação taiscomo surfatantes aniônico, catiônico ou neutro; agentes de formação decomplexo tais como vários graus de ciclodextrinas, resinas, agentes decontrole de velocidade de liberação, tais como hidroxipropil celulose,metil celulose, vários graus de metil metacrilatos, ceras e similares.Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são de usoincluem, mas não se limitam a, formadores de filme, plastificantes,corantes, agentes aromatizantes, adoçantes, reforçadores deviscosidade, conservantes, anti-oxidantes e similares.
Nas composições da presente invenção o triidrato de ácidozoledrônico é um ingrediente ativo útil na faixa de 0,5 mg a 50 mg, oude 1 mg a 25 mg.
Alguns aspectos específicos e realização desta invenção sãodescritos em maiores detalhes pelos exemplos abaixo, cujos exemplosnão são pretendidos para limitar o escopo das reivindicações anexas deforma alguma.
Exemplo 1
Preparação de Triidrato de Ácido Zoledrônico
5g de ácido zoledrônico anidro foram tomados num balão defundo redondo equipado com um agitador magnético, condensador ebanho de óleo, então 150mL de água foram adicionados. A massa dereação foi aquecida lentamente até 73°C para se obter uma soluçãoclara. A solução foi filtrada enquanto quente para torna-la isenta departícula. O filtrado claro foi tomado num novo balão de fundo redondo edeixado esfriar até 30°C. A massa de reação foi agitada a 30°C por 10minutos. O sólido separado foi filtrado sob vácuo. O composto foi secopor sucção sob vácuo de 600 mmHg por 10 minutos para gerar 3,6g docomposto.
Amostras deste produto foram analisadas, para gerar todasas figuras 1-6.
Teor de umidade: 15,5% (p/p) pelo método Karl Fischer.
Ponto de fusão: 238 + 3°C.Exemplo 2
Conversão de Mistura de Triidrato e Monoidrato em20 Monoidrato por Secagem
1g de ácido zoledrônico triidratado foi tomado numa placa dePetri limpa. O composto foi então seco num forno a vácuo a 60°C sobum vácuo de 600 mmHg por 16 horas para se obter monoidrato de ácidozoledrônico.25 Exemplo 3
Conversão de uma Mistura de Triidrato e Monoidrato emMonoidrato por Formação de Lama
5mL de acetona foram colocados num balão de fundoredondo com 0,5g ácido zoledrônico triidratado. A mistura foi então30 agitada a 28°C por 30 minutos. A mistura foi filtrada sob vácuo de 600mmHg e o sólido foi finalmente seco sob vácuo a 28°C para produzir omonoidrato de ácido zoledrônico.
Exemplo 4
Conversão de Triidrato em Monoidrato Usando a Técnica5 Anti-Solvente
30ml_ de água foram colocados num balão de fundo redondocom 1g ácido zoledrônico triidratado. A mistura foi agitada por cerca de10 a 20 minutos a 28°C seguido de aquecimento a 99°C por outros 15minutos. A massa foi então deixada esfriar por radiação até 67°C. Nesta10 temperatura 10mL de metanol foram adicionados para precipitar oproduto, e a massa foi então agitada até ter esfriado até 28°C. O sólidoseparado foi então seco sob sucção sob um vácuo de 600 mmHg por 30minutos a 28°C e finalmente seco a 59°C sob um vácuo de 600 mmHgpor 12 horas para produzir o monoidrato cristalino de ácido zoledrônico.15 Exemplo 5
Conversão de Triidrato em Monoidrato Usando a TécnicaAnti-Solvente
30mL de água foram colocados num balão de fundo redondocom 1g ácido zoledrônico triidratado. A mistura foi agitada por cerca de20 10 minutos a 28°C seguido de aquecimento a 99°C e foi mantida a 99°Cpor outros 30 minutos. A mistura foi então deixada esfriar por radiaçãoaté 57°C. Nesta temperatura, 10mL de acetona foram adicionados paraprecipitar o produto. A mistura foi então agitada até ter esfriado até28°C. A massa foi mantida a 28°C por 3 horas. O sólido separado foi25 então filtrado sob um vácuo de 600 mmHg. O sólido foi seco por sucçãopor 45 minutos e finalmente seco sob um vácuo de 600 mmHg a 60°Cpor cerca de 3 horas para produzir o monoidrato cristalino de ácidozoledrônico.

Claims (16)

1. Triidrato de ácido zoledrônico, CARACTERIZADO por apresentar umpadrão de difração de raio-X em pó utilizando radiação Cu Ka de acordo com odifratograma de raio-X apresentado.
2. Triidrato de ácido zoledrônico, CARACTERIZADO por apresentar umpadrão de difração de raio-X em pó utilizando radiação Cu Ka que compreende picos emcerca de 10,8; 16,4; 17,1; 18,4; 21,6; 24,9; 25,4; 27,8; 31,0 e 32,6 +_ 0,2 graus-2Θ.
3. Triidrato de ácido zoledrônico de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO por apresentar um padrão de difração de raio-X em pó utilizandoradiação Cu Ka que ainda compreende picos em cerca de 38,0; 40,2; 21,8; 9,2; 10,3 e-43,4 +_ 0,2 graus 20.
4. Triidrato de ácido zoledrônico, CARACTERIZADO por apresentar umespectro de absorção de infravermelho de acordo com o espectro apresentado.
5. Triidrato de ácido zoledrônico de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO por apresentar um espectro de absorção de infravermelho quecompreende picos em cerca de 671, 712, 766, 975, 1301, 1323, 1406, 1460, 1550, 2826,-3154 e 3484 +_ 5 cm"1.
6. Triidrato de ácido zoledrônico, CARACTERIZADO por apresentar umacurva de varredura de calorimetria diferencial de acordo com a curva de varredura decalorimetria diferencial apresentada.
7. Triidrato de ácido zoledrônico de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO por apresentar uma curva de varredura de calorimetria diferencialque compreende uma exoterma a cerca de 234°C, e endotermas a cerca de-2240C e cerca de 88°C.
8. Processo de preparação de triidrato de ácido zoledrônico,CARACTERIZADO por fornecer uma solução de ácido zoledrônico num solvente quecompreende água em temperaturas menores do que cerca de 80°C, e esfriar a solução atécristalizar o triidrato de ácido zoledrônico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO peladita solução de ácido zoledrônico estar em temperaturas de cerca de 70 a 75 °C.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO peladito solvente compreender água e solvente orgânico.
11. Processo de conversão de triidrato de ácido zoledrônico em monoidratode ácido zoledrônico, CARACTERIZADO por compreender secar o triidrato de ácidozoledrônico em temperaturas de cerca de 40 a 90°C.
12. Processo de conversão de triidrato de ácido zoledrônico em monoidratode ácido zoledrônico, CARACTERIZADO por compreender formar uma lama detriidrato de ácido zoledrônico numa cetona.
13. Processo de preparação de monoidrato de ácido zoledrônico,CARACTERIZADO por compreender fornecer uma solução aquosa de ácido zoledrônicoe adicionar um anti-solvente para ácido zoledrônico.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelodito anti-solvente compreender um ou mais de um hidrocarboneto, uma cetona, um éter,um éster, e um hidrocarboneto halogenado.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelodito anti-solvente compreender uma cetona.
16. Triidrato de ácido zoledrônico, CARACTERIZADO por apresentar osseguintes parâmetros de cristal simples:Parâmetro espaço do grupo<table>table see original document page 22</column></row><table>como determinado pela difração de raio-X.
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