BRPI0517810B1 - Composto e respectivo método de produção e processo de preparação de 13- deoxiantraciclinas, especificamente para 5-imino-13-deoxiantraciclinas - Google Patents
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Abstract
composto e respectivo método de produção e processos de preparação de 13-deoxiantraciclinas e de 5-imino-13-deoxiantraciclinas. 13-benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas úteis na produção de rendimentos melhorados na síntese de 13-deoxiantraciclinas e um método aperfeiçoado de redução de 13-benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas a 13-deoxiantraciclinas em que a reação de redução é amntida a temperaturas de cerca de 55°c a 64°c sem agitação. a reação é completada com a adição de bicarbonato aquoso que forma a 13-deoxiantraciclina e precipita. os precipitados são filtrados e o precipitado e o filtrado são extraídos separadamente com solventes orgânicos. a 13-deoxiantraciclina bruta pode ser convertida em 5-imino-13-deoxiantraciclina por reação com amônia metanólica. a reação pode também ser realizada com um sal ácido de piridínio, em vez de um ácido forte, de maneira que não seja necessária a neutralização da reação nem extração do produto, facilitando, assim, a purificação.
Description
[001] A presente revelação refere-se a composições e processos para a preparação de 13-deoxiantraciclinas e, mais particularmente, ao uso de intermediários de 13-benzenosulfonilhidrazona-antraciclina para a síntese e isolamento de 13-deoxiantraciclinas e a métodos de preparação de 13-benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas. A presente revelação refere-se também a novos intermediários 13-benzeno- sulfonilhidrazona e a processos para a preparação destes intermediários.
[002] As drogas anticâncer de antraciclina mais conhecidas são a doxorrubicina e a daunorrubicina, que contêm um grupo 13-ceto. A doxorrubicina, descrita na Patente US 3.590.028, apresenta um amplo espectro de utilização e é utilizada no tratamento de leucemias, linfomas e tumores sólidos. A daunorrubicina, descrita na Patente US 3.616.242, é útil no tratamento de leucemias agudas. No entanto, a utilidade destas drogas é limitada por uma série de efeitos colaterais de cardiotoxicidade, de tal forma que a quantidade total de droga que pode ser administrada ao paciente não pode exceder 550 mg/M2 (E.A. Lefrak e colaboradores, Cancer, 32:302, 1973). Mesmo na à dosagem cumulativa total máxima recomendada ou próximo dela (430-650 mg/M2) ocorre disfunção cardíaca significativa e persistente em 60% dos pacientes e 14% desenvolvem insuficiência cardíaca congestiva. (A. Dresdale e colaboradores, Cancer, 52:51, 1983). Desta forma, embora estas drogas sejam úteis na inibição do crescimento de tumores cancerígenos, o paciente pode falecer de insuficiência cardíaca congestiva por causa do efeito colateral cardiotóxico severo das drogas.
[003] Foi também observado que a cardiotoxicidade destas antraciclinas é produzida pela redução metabólica do radical 13-ceto a um metabólito alcoólico 13-dihidro (P.S. Mushlin e colaboradores, Fed. Proc., 45:809, 1986). Em sistemas de teste onde a doxorrubicina não é metabolizada de forma observável ao metabólito alcoólico 13-dihidro (doxorrubicinol) não são observados efeitos cardiotóxicos (P.S. Mushlin e colaboradores, Fed. Proc., 44:1274, 1985; R.D. Olson e colaboradores, Fed. Proc., 45:809, 1986). Em contraste, os metabólitos 13-dihidro, doxorrubicinol e daunorrubicinol, produzem cardiotoxicidade nestes mesmos sistemas de teste a concentrações relativamente baixas (1-2 microgramas/ml, R.D. Olson e colaboradores, Proceed. Am. Assoc. Cancer Res., 26:227, 1985; R.D. Olson e colaboradores, Proceed. Am. Assoc. Cancer Res., 28:441, 1987).
[004] Se a doxorrubicina for deixada nos sistemas de teste mesmo por curtos períodos de tempo, ocorre alguma conversão metabólica e é formado o metabólito 13-dihidro em quantidade suficiente para que a cardiotoxicidade inicie a se desenvolver (L. Rossini e colaboradores, Arch. Toxicol. Suppl., 9:474, 1986; M. Del Tocca e colaboradores, Pharmacol. Res. Commun., 17:1073, 1985). Desta forma, tem sido acumulada evidencia substancial de que a cardiotoxicidade de drogas tais como a doxorrubicina e a daunorrubicina resulta de efeitos cardiotóxicos potentes produzidos por seus metabólitos 13-dihidro (P. Mushlin e colaboradores, FASEB Journal, 2:A1133, 1988; R. Boucek e colaboradores, J. Biol. Chem., 262:15851, 1987; e R. Olson e colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci., 85:3585, 1988).
[005] Mais recentemente, foi descoberto que as formas 13-deoxi de doxorrubicina, daunorrubicina ou outras antraciclinas similares não são convertidas metabolicamente a formas 13-dihidro cardiotóxicas e que o grupo 5-ceto pode ser modificado para uma forma que será menos provável de gerar radicais livres, provendo, desta forma, uma segurança melhorada adicional. Em particular, ver WO 99/08687, Patentes US 5.984.896 e 5.942.605 e PCT/US 99/04704, cujos relatórios são aqui incorporados como referência.
[006] O primeiro processo documentado para a preparação de certas 13-deoxiantraciclinas a partir de 13-p-metil- benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas apresentava rendimentos relativamente baixos, da ordem de cerca de 10% (ver Smith e colaboradores, J. Med. Chem. 1978 21, 280-283). Processos aperfeiçoados para a síntese de 13-deoxiantraciclinas a partir de 13-p- metil-benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas que apresentam rendimentos aumentados são descritos no documento WO 99/08687 e na Patente US 5.984.896. No entanto, estes processos empregam um excesso relativamente grande de reagentes e consomem um tempo relativamente longo para sua realização. Além disto, os rendimentos, embora aumentados, ficam abaixo do ideal para produção comercial. Além disto, a utilização de 13-p-metilbenzenosulfonil-hidrazona- antraciclinas resulta em cerca de 3% ou mais deste material de partida no produto 13-deoxiantraciclina. A utilização de 13-p-F- benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas é conhecida, no entanto, a síntese de 13-p-F-, 13-p-Cl ou 13-p-nitrobenzenosulfonilhidrazona- antraciclinas a partir de suas 13-ceto-antraciclinas parentais produz rendimentos comparáveis às 13-p-metilbenzenosulfonilhidrazona- antraciclinas, e também produzem rendimentos baixos de 13- deoxiantraciclinas. SUMÁRIO
[007] As composições e processos da presente descrição produzem rendimento e pureza aumentados em 13-deoxiantraciclinas a partir das 13-cetoantraciclinas correspondentes. Um aspecto da presente descrição refere-se a compostos representados pela fórmula:
em que: R1, R2 e R3 são H ou OH; R4 é H, OH, alquil ou O-alquil; R5 é O ou NH; e R6 é H, OH ou um radical sacarídeo.
[008] A presente descrição refere-se também a um método de preparação de 13-benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas conforme descritas acima, que compreende a reação de uma 13-cetoantraciclina ou um sal ácido desta, com benzenosulfonilhidrazona numa solução alcoólica.
[009] Ainda um aspecto adicional da presente descrição refere-se a um processo para a preparação de derivados de 13-deoxiantraciclina (13-metilenoantraciclina) a partir de 13-benzenosulfonilhidrazona- antraciclinas, que compreende: 1 - Formação de uma mistura reacional pela combinação de uma 13-benzenosulfonilhidrazona-antraciclina com um agente redutor tal como cianoborohidreto de sódio (NaCNBH3) e um ácido forte tal como ácido paratoluenosulfônico (PTSA) num álcool tal como metanol. 2 - Aquecimento da mistura reacional sem agitação. 3 - Neutralização da mistura reacional com uma base aquosa tal como bicarbonato de sódio em água (NaHCO3) e, desta forma, formação do produto de 13-deoxiantraciclina e precipitação dos sais na mistura reacional. 4 - Filtração dos sais precipitados da mistura reacional, extração do produto dos sais precipitados com solvente orgânico e extração do produto do filtrado com solvente orgânico.
[0010] A presente descrição torna possível a total redução da 13- benzenosulfonilhidrazona-antraciclina para a 13-deoxiantraciclina correspondente.
[0011] De acordo com a presente descrição, a 13-deoxiantraciclina pode ser isolada de maneira relativamente simples.
[0012] A presente descrição torna possível se produzir 5-imino-13- deoxiantraciclinas a partir dos produtos 13-deoxi brutos.
[0013] A presente descrição torna possível a síntese da benzenosulfonilhidrazona-antraciclina em de 16 a 20 horas.
[0014] De acordo com a presente descrição, os análogos 5-imino podem ser sintetizados a partir do produto de 13-deoxiantraciclina bruto, utilizando-se amônia metanólica sem a necessidade de se proteger o grupo amino sacarídeo.
[0015] Foi observado, de acordo com a presente descrição, que um sal ácido de piridínio pode ser utilizado no lugar do ácido forte para promover a redução do material de partida, de tal forma que a reação não necessita ser neutralizada ou extraída, facilitando desta maneira, a purificação do produto por HPLC preparativa. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS
[0016] Embora a descrição a seguir detalhe as realizações preferidas, deve ficar entendido que a descrição não se limita em sua aplicação aos detalhes da construção e disposição das partes ilustradas nos desenhos anexos, uma vez que a descrição pode ser aplicada a outras realizações e de ser praticada de várias formas.
[0017] Uma realização refere-se a compostos representados pela fórmula:
em que cada um de R1, R2 e R3 individualmente é H ou OH; R4 é selecionado do grupo consistindo em H, OH, alquil e O- alquil; R5 é O ou NH; R6 é selecionado do grupo consistindo em H, OH ou um radical sacarídeo. O grupo alquil tipicamente contém de 1 a 5 átomos de carbono e mais tipicamente de 1 a 3 átomos de carbono. O grupo O-alquil tipicamente contém de 1 a 5 átomos de carbono e mais tipicamente de 1 a 3 átomos de carbono; e R4 é tipicamente OCH3.
[0018] Os compostos acima são precursores para a produção de compostos 13-deoxiantraciclinas e derivados 5-imino-13-deoxiantraci- clinas os quais são úteis como drogas anticâncer. Exemplos de compostos de antraciclina empregados no processo da presente descrição são doxorrubicina, daunorrubicina, carminomicina, epirrubicina, idarrubicina e anamicina, com a doxorrubicina e a daunorrubicina sendo as preferidas.
[0019] As 13-cetoantraciclinas podem ser convertidas para 13- deoxiantraciclinas primeiramente convertendo-se a 13-cetoantraciclina para uma 13-para-substituída benzeno-sulfonilhidrazona-antraciclina. As 13-para-substituída benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas que são conhecidas como úteis como materiais de partida na síntese de 13- deoxiantraciclinas são a 13-p-metilbenzenosulfonil-hidrazona- antraciclina e a 13-p-F-metilbenzenosulfonil-hidrazona-antraciclina. Exemplos são 13-p-metilbenzeno-sulfonilhidrazona-doxorrubicina (I) e a 13-p-F-metil-benzenosulfonilhidrazona-doxorrubicina (II):
[0020] O Composto I contém um grupo doador de elétron no anel benzeno do radical metilbenzenosulfonilhidrazona e não é completamente reduzido para o produto 13-deoxi-doxorrubicina na reação de redução. O composto I é difícil de separar a partir do produto 13-deoxidoxorrubicina, e tanto cromatografia em coluna de sílica quanto HPLC preparativa são necessárias para a purificação do produto 13-doxorrubicina produzido a partir do Composto I.
[0021] O composto II contém um grupo receptor de elétron no anel benzeno do radical 13-p-F-benzenosulfonilhidrazona e é completamente reduzido para o produto 13-deoxi-doxorrubicina na reação de redução da presente invenção. Entretanto, a síntese do composto II a partir de doxorrubicina e p-F-benzenosulfonilhidrazina produz rendimentos mais baixos em comparação com a síntese do composto I. Em adição, a solubilidade do composto II em metanol é relativamente baixa, e o composto II pode levar várias horas para se dissolver, dependendo da temperatura e da concentração desejada. Este também é o caso com os análogos p-Cl e p-nitro. Em temperaturas abaixo de 20°C o composto II em metanol se torna gelatinoso, impedindo o processamento de soluções reacionais abaixo de 20°C. Os rendimentos do produto 13- deoxidoxorrubicina a partir do composto II são, consequentemente, reduzidos. Outros exemplos incluem análogos de benzenosulfonilhidrazona 13-p-substituída de daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, anamicina e carminomicina.
[0022] As benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas 13-p-substituídas são sintetizadas pela combinação de benzenosulfonil-hidrazina p- substituída com 13-cetoantraciclina em álcool e deixando-se a solução em repouso à temperatura ambiente por 5 dias. Em nossa pesquisa por um material de partida mais efetivo para a síntese de 13- deoxiantraciclinas, observamos que 13-benzenosulfonilhidrazona- doxorrubicina (composto III):
sem substituição para no anel benzeno era, surpreendentemente, livre dos problemas associados com as 13-benzenosulfonilhidrazona- antraciclinas p-substituídas tais como os compostos I e II. Adicionalmente, observamos ainda que 13- benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas (13-benzeno p-substituídas) podiam ser sintetizadas em 10 a 24 horas em metanol a cerca de 3560°C, preferivelmente cerca de 40-45°C, com rendimentos e pureza iguais aos obtidos pela realização da reação a temperatura ambiente por 5 dias. A reação de benzenosulfonilhidrazina com doxorrubicina (IV) para produzir o composto III, seguida da redução para o produto 13-deoxidoxorrubicina (composto V) é mostrada abaixo: 
[0023] As benzenosulfonilhidrazona-antraciclinas 13-p-substituídas são convertidas a 13-deoxiantraciclinas pela formação de uma mistura reacional de uma benzenosulfonilhidrazona-antraciclina 13-p- substituída com um agente redutor e um ácido forte, em muitos casos cianoborohidreto e ácido p-toluenosulfônico (PTSA) em metanol. Presumivelmente, a hidrazona é reduzida pela recepção de um hidrogênio do ácido e um hidrogênio do cianoborohidreto. Entretanto, o ácido pode também neutralizar o cianoborohidreto, desta forma, as concentrações dos reagentes e a temperatura da reação se mostram importantes para a produção ótima do produto 13-deoxiantraciclina. É geralmente aceito que a mistura reacional em metanol seja aquecida de tal forma que a mistura entre em refluxo, e que a mistura reacional seja agitada. Ao final da reação, a mistura é neutralizada com a adição de uma base aquosa, a qual neutraliza o ácido forte e cliva a hidrazina reduzida a partir da posição 13, deixando um grupo metileno na posição 13.
[0024] A adição de base aquosa à mistura reacional produz também a precipitação de sais que ligam o produto 13- deoxiantraciclina. A ligação do produto aos sais precipitados tem requerido procedimentos complexos para recuperar o produto, tais como extração ácida e separações múltiplas com cromatografia em sílica gel e HPLC. Observamos que qualquer agitação da mistura reacional durante o aquecimento promove neutralização excessiva do cioanoborohidreto pelo ácido (PTSA), seguida de clivagem excessiva do açúcar da antraciclina, reduzindo o rendimento total do produto. Foi observado adicionalmente que combinando-se os reagentes sem agitação produz-se rendimentos substancialmente superiores. A temperatura ótima foi encontrada como sendo entre 55 e 65°C, sem agitação. Observamos também que o produto 13-deoxiantraciclina pode ser prontamente removido dos sais precipitados por filtração da mistura reacional após a adição da base aquosa, e então lavagem do resíduo salino com solventes orgânicos tais como uma mistura de clorofórmio e metanol. O processo é ressaltado abaixo. O material de partida, tal como, por exemplo, o composto III, e cianoborohidreto de sódio são dissolvidos em metanol seco e a temperatura da mistura reacional é reduzida para de 0 a 4°C. O PTSA é dissolvido em metanol seco e adicionado à mistura reacional fria. A mistura reacional é então aquecida entre 55 e 64°C, preferivelmente 59-60°C, por de 1 a 4 horas, preferivelmente 2 horas, sem agitação. A mistura reacional é então resfriada, preferivelmente para 0°C ou menos e então é adicionado bicarbonato aquoso saturado frio (0 a 10°C) à mistura reacional fria para neutralizar os ácidos e formar o produto, composto V. Os sais precipitam na mistura de água e metanol e a mistura de água e metanol é filtrada a vácuo utilizando-se um funil de Buchner e um frasco de vácuo. Os sais no papel de filtro no funil de Buchner são lavados com cerca de 3,5:1 CHCl3:metanol a vácuo, desta forma extraindo-se o produto, composto V, aderente aos sais. Este extrato pode ser coletado no mesmo frasco de vácuo que a mistura bicarbonato aquoso/metanol, ou pode ser coletado separadamente num frasco de vácuo separado. É adicionado suficiente CHCl3 ao frasco contendo a mistura bicarbonato aquoso/metanol de maneira a criar uma mistura de cerca de 3,5:1 de clorofórmio e metanol. O produto, composto V, é então extraído do bicarbonato aquoso na mistura clorofórmio/metanol. Os extratos orgânicos são separados da água e evaporados à secura. O resíduo, contendo o produto, composto V, é dissolvido em metanol. O composto V pode ser purificado por procedimentos de cromatografia conhecidos na técnica, ou pode ser precipitado pela adição de éter.
[0025] É de conhecimento geral que 5-imino-antraciclinas podem ser formadas a partir de 5-cetoantraciclinas pela reação das 5- cetoantraciclinas em amônia metanólica gelada. É de conhecimento ainda que 13-cet-14-OH antraciclinas requerem a proteção do grupo amino no açúcar. Análogos 5-imino de 13-deoxiantraciclinas podem ser também facilmente formados pela reação com amônia metanólica gelada, no entanto observamos que a proteção da amina do açúcar não é requerida. No presente relatório, o produto de 13-deoxiantraciclina bruto pode ser dissolvido em amônia metanólica e mantido a menos de 20°C, preferivelmente cerca de 0-4°C, até que a reação se complete, usualmente de 1 a 5 dias. Os análogos das 13-deoxiantraciclinas podem ser formados antes da formação do sal de HCl dos compostos 13-deoxi ou depois, e antes ou após a purificação ou precipitação. As 5-imino-13-deoxiantraciclinas podem ser facilmente purificadas por métodos cromatográficos bem conhecidos na técnica. Um exemplo de uma 5-imino-13-deoxiantraciclina, 5-imino-13-deoxidoxorrubicina (VIII), é mostrado abaixo.
[0026] A síntese do composto III foi comparável à síntese dos compostos I e II e às 13-p-metoxibenzenosulfonil-hidrazona- doxorrubicina (VI) e 13-p-nitrobenzenosulfonil-hidrazona-doxorrubicina (VII). 375 mg da benze-nosulfonilhidrazina benzeno- ou p-substituída correspondente e 500 mg de doxorrubicina HCl (IV) foram dissolvidos em 15 ml de metanol anidro. As soluções foram aquecidas a 40-45°C por cerca de 16-20 horas, ou foram mantidas à temperatura ambiente (cerca de 23-28°C) por cerca de 5 dias, ou foram resfriadas a cerca de 04°C por cerca de 10 dias. Ao final da reação foram adicionados 100 ml de éter dietílico às misturas reacionais metanólicas para precipitar os produtos. Os precipitados foram lavados com éter dietílico para a remoção do metanol, e os precipitados foram então secados num dessecador a vácuo. Os produtos foram recuperados com 90% ou mais de pureza, conforme determinado por HPLC. Os rendimentos, com base na doxorrubicina HCl (IV) foram como se segue:
[0027] O composto III proveu rendimentos consistentemente altos independente da temperatura da reação, em comparação com o composto II que proveu rendimentos consistentemente relativamente baixos. Os resultados mostram que a síntese pode ser conduzida a 40- 45°C por um tempo de duração mais curto com rendimentos igualmente tão bons quanto os obtidos a temperaturas mais baixas por um tempo de duração mais longo.
[0028] Obtido num espectrofotômetro de massa de captura iônica Aligent (EN 824) (ionização positiva ESI). Estrutura:
Fórmula: C33H36N3O12S Peso Molecular: 697,7 como base livre; 734,2 como sal de HCl UV:
[0029] Obtido num espectrofotômetro UV/Vis Aligent Technologies 8453 (EN-246). As amostras foram preparadas em metanol.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ):
[0030] Obtido num Varian Mercury 300. Alterações são relativas ao TMD (tetrametilsilano)
Preparação de 13-deoxidoxorrubicina HCl (V) a partir de 13-benze- benzenosulfonilhidrazona-doxorrubicina HCl (III)
[0031] O composto V foi sintetizado a partir do composto III, onde o composto III foi sintetizado a partir do composto II sob condições semelhantes para comparação. 100 mg do composto III (ou composto II) foram dissolvidos em 6 ml de metanol seco com 100 mg de NaCNBH3. A mistura reacional foi colocada num banho de gelo. 275 mg de PTSA foram dissolvidos em 2 ml de metanol seco e foram, então, adicionados à mistura reacional gelada sem agitação, provendo um total de 8 ml de metanol. A mistura reacional foi então aquecida a 59-60°C por 2 horas sem agitação. Ao final das 2 horas foi colocada num congelador até que a temperatura da mistura reacional atingisse 0°C ou abaixo. 12 ml de água saturada com bicarbonato de sódio e a uma temperatura de 1-4°C foram então adicionados aos 8 ml de mistura reacional metanólica. A mistura água/metanol foi filtrada num funil de Buchner num frasco a vácuo. Os sais no papel de filtro do funil de Buchner foram lavados a vácuo com 20-40 ml de uma mistura 3,5:1 de clorofórmio:metanol para extrair o produto dos sais num frasco a vácuo contendo o filtrado da mistura água/metanol. Se desejado, os sais podem ser lavados num frasco a vácuo separado. 28 ml de clorofórmio foram adicionados ao filtrado de água/metanol para se obter uma proporção 3,5:1 de clorofórmio:metanol. O filtrado de água/metanol com o clorofórmio adicionado, foi colocado num funil separador e o produto (composto V) foi extraído na mistura clorofórmio:metanol. A água e os solventes orgânicos foram deixados se separarem e a camada orgânica foi removida e filtrada. A camada orgânica foi evaporada a vácuo a 30°C ou menos. O resíduo contendo o produto foi dissolvido em 2 ml de metanol e colocado num banho de gelo. 0,2 ml de HCl etéreo 1M foram adicionados a 1 ml de metanol seco e 1 ml de éter dietílico, que foi então adicionado aos 2 ml de metanol gelado no banho de gelo, formando desta forma o sal de HCl do composto V. 30 ml de éter dietílico foram adicionados ao metanol gelado para precipitar o produto, 13-deoxidoxorrubicina HCl (V). O precipitado foi lavado com éter dietílico para a remoção do metanol, e foi então secado num dessecador a vácuo. A pureza foi determinada por HPLC. Os rendimentos do produto das reações, em relação à doxorrubicina HCl (IV), são mostrados abaixo.
[0032] Recuperação, pureza e rendimento da 13- deoxidoxorrubicina HCl (V) sintetizada a partir do composto III ou composto II como material de partida, que foram sintetizados a várias temperaturas. Temperatura de Síntese do Material de Partida
[0033] O rendimento do composto V foi consistentemente mais alto com o composto III como material de partida quando em comparação com a utilização do composto II como material de partida, independente da temperatura na qual o material de partida foi sintetizado. O rendimento médio do composto V a partir dos três compostos III como material de partida foi de 47,3% ± 2,3 (DP), que foi 35% mais alto que o rendimento médio dos três compostos II como material de partida, 35,0 ± 1,0 (DP), p<0,05. Experimentos semelhantes com o composto VII sintetizado sob condições a quente produziram um rendimento de 34% do composto V. Experimentos com os compostos I e VI confirmaram que uma quantidade significativa destes compostos ainda estavam presentes no produto composto V precipitado, produzindo baixa pureza e baixo rendimento.
[0034] O composto V foi sintetizado de acordo com o Exemplo 1, partindo-se de 200 mg do composto III. a reação proveu um rendimento de 56,7% do produto composto V bruto, apresentando 67,5% de pureza. 100 mg deste material foram dissolvidos em 2 ml de metanol seco e colocados num banho de gelo. Foram adicionados 6 ml de amônia metanólica 2M. A mistura reacional foi mantida a 0-4°C por quatro dias. Após isto, o metanol foi evaporado a vácuo a 30°C ou menos. De maneira a se remover traços de amônia, o resíduo foi dissolvido em 15 ml de uma mistura 4:1 de clorofórmio:metanol e a solução foi evaporada. Este procedimento foi repetido duas vezes. O resíduo foi dissolvido em 4 ml de metanol seco e o produto, composto VIII, foi precipitado pela adição de 60 ml de éter dietílico. O precipitado foi lavado com éter dietílico e secado a vácuo num dessecador. Obteve- se uma recuperação de 81% com 67% de pureza, provendo um rendimento de 80%.
[0035] É de conhecimento geral na técnica que um ácido forte é requerido na reação para reduzir o material de partida 13-hidrazona- antraciclina, na presença de cianoborohidreto. Isto provavelmente é devido ao fato de a reação ser realizada a temperaturas relativamente baixas (abaixo de 100°C), o que é necessário para se evitar a quebra do produto de 13-deoxiantraciclina. O ácido forte deve ser bloqueado ou neutralizado ao final da reação pela adição de uma base, ou separado do produto de 13-deoxiantraciclina pela adição, por exemplo, de um solvente de halocarboneto de maneira a se prevenir a quebra do produto. A purificação do produto final seria grandemente facilitada se a mistura reacional pudesse ser secada e, então, processada para purificação numa HPLC preparativa ou a mistura reacional fosse aplicada diretamente na HPLC preparativa. A presença do ácido forte parece interferir com a separação do produto das impurezas durante a HPLC preparativa, e produzir um rendimento relativamente baixo de produto puro. Qualquer tentativa em se secar a mistura reacional ao final da reação, concentra o ácido forte e destrói o produto.
[0036] Em nossa pesquisa por um ácido fraco que produzisse uma produção significativa do produto, mas, que não requeresse neutralização ou separação, observamos que o sal de piridínio do ácido p-toluenosulfônico, surpreendentemente, era efetivo para este propósito. A solução reacional ao final da reação é estável a temperatura ambiente e o solvente pode ser removido para produzir um resíduo seco estável. O resíduo pode ser armazenado para manipulação futura, ou pode ser dissolvido em solventes adequados para aplicação direta na purificação por HPLC preparativa. A reação pode ser realizada como descrito acima, exceto no fato da reação ser realizada, preferivelmente, a cerca de 65°C a 75°C por cerca de 45 minutos, e o ácido p-toluenosulfônico é substituído com p-toluenosulfonato de piridínio, a cerca de 66 mg por 100 mg de hidrazona como material de partida. Anteriormente não era de conhecimento que sais ácidos de piridínio eram úteis na reação de redução da presente invenção e que proviam estas vantagens.
[0037] 100 mg do composto III foram dissolvidos em 6 ml de metanol seco com 100 mg de NaCNBH3. A mistura reacional foi colocada num banho de gelo. 66 mg de p-toluenosulfonato de piridínio foram dissolvidos em 2 ml de metanol seco e foram, então, adicionados à mistura reacional gelada, provendo um total de 8 ml de metanol. A mistura reacional foi, então, aquecida a cerca de 72°C por 45 minutos. Ao final dos 45 minutos, a mistura reacional foi resfriada para abaixo de 30°C e foram adicionados 0,05 ml de água à mistura reacional para promover a hidrólise da hidrazona reduzida, produzindo o produto, 13- deoxidoxorrubicina HCl (V). A análise HPLC mostrou que houve um rendimento de 55% da 13-deoxidoxorrubicina HCl (V), em relação à doxorrubicina HCl (IV). Esta mistura reacional pode ser purificada diretamente em HPLC preparativa, o metanol pode ser removido e o resíduo dissolvido num meio adequado para cromatografia, a mistura reacional pode ser neutralizada e extraída como descrito acima, e a mistura reacional pode ser utilizada para formar o derivado 5-imino-13- deoxiantraciclina pela adição de amônia como descrito acima.
[0038] A descrição acima foi limitada a realizações específicas. É óbvio, entretanto, que variações e modificações podem ser realizadas pelos especialistas na técnica nas concretizações descritas, com a obtenção de algumas ou todas as vantagens e sem que se afaste do espírito e escopo da presente descrição. Por exemplo, as extrações da mistura reacional água/metanol ou os sais filtrados podem utilizar misturas solventes de halocarbonetos:álcool variando de 9:1 a 2:1. Vários solventes de halocarboneto podem ser utilizados além de clorofórmio, tais como, por exemplo, diclorometano. Vários álcoois podem ser utilizados além de metanol, tais como, por exemplo, etanol. Vários éteres podem ser utilizados além de éter dietílico, tais como, por exemplo, éter butil metil terciário. Vários ácidos podem ser utilizados além do ácido p- toluenosulfônico, tais como, por exemplo, HCl ou ácido canforsulfônico. HCl metanólico pode ser utilizado em adição ao HCl etéreo. Sulfonilhidrazona-agliconas benzeno ou p-substituídas podem ser utilizadas para produzir 13-deoxiagliconas que podem ser, então, utilizadas para sintetizar 13-deoxiantraciclinas pela adição de um açúcar. Sais de HCl podem ser formados antes ou depois da síntese das 5-imino- 13-deoxiantraciclinas. As 13-deoxi, ou 5-imino-13-deoxi antraciclinas podem ser purificadas por cromatografia antes ou depois da formação do sal de HCl. substituições no anel benzeno da 13-benzenosulfonil- hidrazona-antraciclinas podem ser orto ou meta bem como para. Outros sais de piridínio podem ser utilizados além do p-toluenosulfonato de piridínio.
[0039] Deve ficar entendido que podem ser realizadas várias alterações nos detalhes, materiais e disposições das partes que foram descritos e ilustrados acima de maneira a explanar a natureza desta descrição, pelos especialistas na técnica sem que se afaste do princípio e escopo, conforme definido nas Reivindicações anexas.
Claims (5)
1. Composto, caracterizado por que é representado pela fórmula:
em que: R1, R2 e R3 são H ou OH; R4 é H, OH, alquil ou O-alquil; R5 é O ou NH; e R6 é H, OH ou um radical sacarídeo.
2. Processo Para Preparar Composto, conforme definido na Reivindicação 1, caracterizado por que compreende a reação de uma 13- cetoantraciclina ou sal de ácido da mesma:
com benzeno-sulfonilhidrazida: 
num solvente de álcool de 35 a 50°C por 10 a 24 horas.
3. Processo Para Preparar 13-desoxiantraciclina:
1) formar uma solução de álcool de uma 13- benzenossulfonilhidrazona-antraciclina, conforme definida na Reivindicação 1; 2) adicionar o agente redutor cianoborohidreto de sódio e um sal de piridínio de ácido p-toluenossulfônico à referida solução; e 3) aquecer a referida solução para reduzir a referida 13- benzenossulfonilhidrazona-antraciclina, entre 55 e 64°C, de preferência, 59 a 60°C, durante 1 a 4 horas, de preferência, durante 2 horas; em que (a) compreende ainda a etapa de hidrólise da referida 13-benzenossulfonilhidrazona-antraciclina reduzida, formando a referida 13-desoxiantraciclina; ou (b) o referido aquecimento é de 65°C a 75°C; ou (c) a referida 13-benzenossulfonilhidrazona- antraciclina é um derivado de uma antraciclina selecionada a partir do grupo que consiste em doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, anamicina e carminomicina.
4. Processo Para Preparar 13-desoxiantraciclina, de acordo com a Reivindicação 3, especificamente para 5-imino-13-desoxiantraciclinas:
no qual a 5-imino-13-desoxiantraciclina é selecionada a partir do grupo que consiste em formas 13-desoxi de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, anamicina e carminomicina, o processo sendo caracterizado por que compreende: 1) formar uma solução de álcool de uma 13- benzenosulfonilhidrazona-antraciclina, conforme definida na Reivindicação 1: 
2) adicionar o agente redutor cianoborohidreto de sódio e ácido p-toluenossulfônico à referida solução; 3) aquecer a referida solução, sem agitação ou agitação, entre 55 e 64°C, de preferência, 59 a 60°C, durante 1 a 4 horas, de preferência, durante 2 horas, para reduzir a referida 13-benzenossulfonilhidrazona- antraciclina; e 4) neutralizar a referida solução com base aquosa, formando a referida 13-desoxiantraciclina e precipitados; (a) dissolver a referida 13-desoxiantraciclina num álcool; e (b) converter a referida 13-desoxiantraciclina na 5- imino-13-desoxiantraciclina correspondente com amônia entre 0°C e 20°C; ou (c) compreende ainda a etapa de filtrar o referido precipitado, produzindo um filtrado e sais, extrair a citada 13- desoxiantraciclina a partir dos ditos precipitado e sais e extrair a referida 13-desoxiantraciclina do produto filtrado; ou (d) o referido aquecimento sendo de 55°C a 64°C, o referido agente redutor é cianoborohidreto e o referido ácido é ácido p- toluenossulfônico; ou (e) o referido aquecimento sendo de 59°C a 60°C; ou (f) a referida 13-benzenossulfonilhidrazona- antraciclina sendo um derivado de uma antraciclina selecionada a partir do grupo que consiste em doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, anamicina e carminomicina; ou (g) a etapa de converter a referida 13- desoxiantraciclina na 5-imino-13-desoxiantraciclina com amônia é de 1°C a 4°C durante 1 a 4 dias.
5. Processo Para Preparar 13-desoxiantraciclina, de acordo com a Reivindicação 4, especificamente para 5-imino-13-desoxiantraciclinas, caracterizado por que compreende: 1) preparar uma 13-desoxiantraciclina a partir de uma 13- benzenossulfonilhidrazona-antraciclina, conforme definida na Reivindicação 1; e 2) converter a referida 13-desoxiantraciclina para a 5-imino- 13-desoxiantraciclina correspondente com amônia entre 0°C e 20°C; ou (a) a etapa de converter a referida 13- desoxiantraciclina para a 5-imino-13-desoxiantraciclina correspondente com amônia é de 1°C a 4°C durante 1 a 4 dias; ou (b) a referida 13-desoxiantraciclina é selecionada a partir do grupo que consiste em formas 13-desoxi de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, anamicina e carminomicina.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/11/2005, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |