BRPI0410503B1

BRPI0410503B1 - Composição tópica e uso da composição

Info

Publication number: BRPI0410503B1
Application number: BRPI0410503-6A
Authority: BR
Inventors: Manetta Vincent; R. Watkins Gary
Original assignee: Galderma S.A
Priority date: 2003-04-24
Filing date: 2004-04-22
Publication date: 2018-07-10
Also published as: PL378932A1; HUS1500048I1; KR101187231B1; BRPI0410503A; US8093219B2; US20120077766A1; US20120258062A1; US8470788B2; LTC1620113I2; CA2522579A1; CY1111797T1; JP2012126738A; RU2350333C2; WO2004093886A1; JP5711867B2; JP2006524212A; PL1620113T3; US20090252797A1; US7550440B2; KR20060004667A

Abstract

"uso da ivermectina para a fabricação de uma composição farmacêutica tópica, composição tópica e uso da composição". a presente invenção trata do uso da ivermectina para a fabricação de uma composição farmacêutica tópica destinada ao tratamento da rosácea. ela trata também de uma composição farmacêutica tópica destinada ao uso humano que compreende ivermectina.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO TÓPICA E USO DA COMPOSIÇÃO (51) Int.CI.: A61K 31/7048; A61K 9/00; A61K 9/107; A61P 17/00 (30) Prioridade Unionista: 09/05/2003 US 60/468,994, 24/04/2003 FR 03/05048 (73) Titular(es): GALDERMA S.A (72) Inventor(es): VINCENT MANETTA; GARY R. WATKINS

1/19 “COMPOSIÇÃO TÓPICA E USO DA COMPOSIÇÃO”

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se ao uso da ivermectina para a fabricação de uma composição farmacêutica tópica destinada ao tratamento da rosácea. A presente invenção trata também de uma composição farmacêutica tópica destinada ao uso humano que compreende a ivermectina.

Antecedentes da Invenção [002] A ivermectina é uma mistura de dois compostos que pertencem à família das avermectinas, a 5-0-dimetil-22,23-diidro-avermectina A1a e a 5-0-dimetil-22,23-diidro-avermectina A1b. Tais compostos são conhecidos também pelo nome de 22,23-diidro-avermectina B1a e 22,23-diidro-avermectina B1b. A ivermectina contém pelo menos 80% de 22,23-diidro-avermectina B1a e menos de 20% de 22,23-diidro-avermectina Bw. Tal agente ativo faz parte da classe das avermectinas, um grupo de lactonas macrocíclicas produzido pela bactéria Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia: 29^â Edição, Pharmaceutical Press, Londres).

[003] Em meados dos anos 80, a ivermectina foi apresentada como um medicamento antiparasitário de amplo espectro para uso veterinário (Campbell, W.C. et al., (1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent, Science, 221,823-828). Ela é eficaz contra a maior parte dos vermes intestinais comuns (com exceção das tênias), a maior parte dos acarídeos e contra alguns piolhos. Apresenta ainda uma afinidade elevada com os canais cloro glutamato dependentes presentes nas células nervosas e musculares dos invertebrados. Sua fixação nos canais favorece um aumento da permeabilidade da membrana aos íons cloro, causando uma hiperpolarização da célula nervosa ou muscular. Disso resulta uma paralisia neuromuscular, que pode provocar a morte de certos parasitas. A ivermectina reage também com outros canais cloreto ligantePetição 870180005439, de 22/01/2018, pág. 17/43

2/19 dependentes, tais como os que liberam o neuromediador GABA (ácido gamaaminobutírico).

[004] A ivermectina é mais particularmente um anti-helmíntico. Ela já foi descrita no homem no tratamento da oncocercose por Onchocerca volvulus, da estrongiloidose (anguilulose) gastrintestinal (produto Stromectol®), da sarna sarcóptica humana (Meinking TL et al., N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1):26-30 The treatment of scabies with ivermectin), bem como no tratamento da microfilaremia diagnosticada ou suspeitada nos indivíduos que sofrem de filariose linfática devida a Wuchereria bancrofti.

[005] A patente US 6.133.310 divulga o uso da ivermectina em via tópica em forma de protótipo de uma loção constituída por uma mistura de ivermectina e de água e menciona ainda a possibilidade de um protótipo de um creme constituído, por sua vez, pela mistura da ivermectina e de um excipiente, tal como o propileno glicol ou o lauril sulfato de sódio, mas não descreve nenhuma composição farmacêutica como tal. Tais misturas assemelham-se às preparações experimentais utilizadas de acordo com os primeiros resultados de uma prova de conceito. De fato, os elementos divulgados em tal patente não fornecem nenhum ensinamento ao técnico no assunto sobre a viabilidade de composições farmacêuticas que contenham ivermectina cosmeticamente aceitáveis, em particular que possuam boa cosmeticidade e um período de validade suficiente para um produto industrial (mínimo de 2 anos).

[006] Embora todos estes usos no homem estejam limitados a uma administração oral ou ao uso de preparações experimentais, a Depositante desenvolveu uma composição farmacêutica tópica destinada ao tratamento no homem que contém ivermectina. Além disso, a Depositante constatou de modo surpreendente que a composição de acordo com a presente invenção apresenta excelente estabilidade, em particular a diferentes pH e boa tolerância sobre a pele. De fato, constata-se que a composição de acordo com a presente invenção

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3/19 é particularmente apropriada para o tratamento das afecções dermatológicas e mais particularmente apropriada para o tratamento da rosácea.

Descrição Resumida da Invenção [007] A presente invenção tem por objeto o uso da ivermectina para a fabricação de uma composição farmacêutica tópica destinada ao tratamento da rosácea, composições farmacêuticas tópicas destinadas ao uso humano que compreendem ivermectina e o uso de tais composições farmacêuticas tópicas para o tratamento da rosácea.

Descrição da Invenção [008] A ivermectina de acordo com a presente invenção compreende pelo menos 80% de 22,23-diidro-avermectina B1a e menos de 20% de 22,23-diidro-avermectina B1b.

[009] A composição farmacêutica utilizada de acordo com a presente invenção destina-se ao tratamento da pele e pode apresentar-se em forma líquida, pastosa ou sólida e, mais particularmente, em forma de ungüentos, cremes, leites, pomadas, pós, tampões embebidos, detergentes sintéticos (syndets), lenços descartáveis, soluções, géis, sprays, mousses, suspensões, loções, bastões, xampus ou de bases lavantes. Ela pode também se apresentar em forma de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas ou de emplastros poliméricos e de hidrogéis que permitem uma liberação controlada. Tal composição para aplicação tópica pode apresentarse em forma anidra, em forma aquosa ou em forma de uma emulsão.

[010] Em uma variante preferida da presente invenção, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção apresenta-se em forma de uma emulsão de tipo creme ou loção, de um gel ou de uma solução.

[011] De maneira mais preferencial, a composição de acordo com a presente invenção apresenta-se em forma de emulsão.

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4/19 [012] As emulsões clássicas tais como descritas na arte anterior são sistemas instáveis quase-homogêneos de dois líquidos não miscíveis dos quais um está disperso no outro em forma de finas gotículas (micelas). Essa dispersão é estabilizada graças à ação de agentes emulsificantes tensoativos que modificam a estrutura e a relação das forças na interface, e portanto aumentam a estabilidade da dispersão diminuindo a energia de tensão interfacial.

[013] Os emulsificantes tensoativos são compostos anfífilos que possuem uma parte hidrófoba que tem uma afinidade com o óleo e uma parte hidrófila que tem uma afinidade com a água criando assim um elo entre as duas fases. Os emulsificantes iônicos ou não iônicos estabilizam portanto as emulsões óleo/água adsorvendo-se na interface e criando camadas lamelares de cristais líquidos.

[014] O poder emulsificante dos tensoativos não-iônicos está estreitamente ligado à polaridade da molécula. Essa polaridade é definida pelo HLB (Balanço Hidrófilo/Lipófilo). As emulsões clássicas são geralmente estabilizadas por uma mistura de tensoativos cujos HLB podem ser bastante diferentes mas cuja proporção na mistura corresponde ao HLB exigido pela fase graxa a ser emulsificada.

[015] A composição de acordo com a presente invenção conterá esse tipo de ingredientes.

[016] A composição de acordo com a presente invenção é qualificada de emulsão estável pelo fato de apresentar uma boa estabilidade física e química ao longo de tempo, mesmo a uma temperatura superior à temperatura ambiente (por exemplo 45-55°C), como mostram os exemplos descritos a seguir.

[017] A ivermectina na composição de acordo com a presente invenção apresenta ainda de modo surpreendente uma boa estabilidade química em caso de variação do pH.

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5/19 [018] A composição de acordo com a presente invenção é vantajosamente uma emulsão que compreende:

a) uma fase oleosa que compreende corpos graxos;

b) pelo menos um emulsificante tensoativo;

c) a ivermectina;

d) um ou mais solventes e / ou pró-penetrante do ativo; e

e) água.

[019] Mais particularmente, a composição de acordo com a presente invenção é uma emulsão que compreende:

a) uma fase oleosa que compreende corpos graxos;

b) pelo menos um emulsificante tensoativo;

c) a ivermectina;

d) um ou mais solventes e / ou pró-penetrante do ativo;

e) um ou mais gelificantes; e

f) água.

[020] A fase oleosa da composição de acordo com a presente invenção pode compreender, por exemplo, óleos vegetais, minerais, animais ou sintéticos, óleos de silicones, álcoois de Guerbet ou outros corpos graxos e suas misturas.

[021] Como exemplo de óleo mineral, pode-se citar por exemplo óleos de parafina de diferentes viscosidades tais como o Primol 352, o Macol 82, o Marcol 152 vendidos pela Esso.

[022] Como óleo vegetal, pode-se citar o óleo de amêndoas doces, o óleo de palma, o óleo de soja, o óleo de gergelim, o óleo de girassol.

[023] Como óleo animal, pode-se citar a lanolina, o esqualeno, o óleo de peixe, o óleo de visom.

[024] Como óleo sintético, pode-se citar os ésteres, tais como o isononanoato de cetearila vendido em particular com o nome de Cetiol SN pela

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Cognis France, o adipato de diisopropila como o produto vendido com o nome de Ceraphyl 230 pela ISF, o palmitato de isopropila como o produto vendido com o nome de Crodamol IPP pela Croda, o triglicerídeo caprílico cáprico como o Mygliol 812 vendido pela Huls / Lambert Rivière.

[025] Como óleo de silicone, pode-se citar uma dimeticona como o produto vendido com o nome de Dow Corning 200 fluid, uma ciclometicona como o produto vendido com o nome de Dow Corning 244 fluid pela Dow Corning ou o produto vendido com o nome de Mirasil CM5 pela SACI-CFPA.

[026] Como outros corpos graxos, pode-se citar ácidos graxos tais como o ácido esteárico, os álcoois graxos tais como o álcool estearílico, o álcool cetoestearílco e o álcool cetílico ou seus derivados, as ceras tais como cera de abelhas, cera de carnaúba, cera de candelila, bom como gomas, em particular gomas de silicone.

[027] Os ingredientes da fase oleosa poderão ser escolhidos de modo variado pelo técnico no assunto a fim de preparar uma composição que possui as propriedades desejadas, por exemplo de consistência ou de textura.

[028] De preferência, a fase oleosa da composição de acordo com a presente invenção compreende um óleo sintético e / ou um óleo de silicone; como óleo sintético, prefere-se o palmitato de isopropila como o produto vendido com o nome de Crodamol IPP pela Croda ou o miristato de isopropila como o produto vendido com o nome de Crodamol IPM pela Croda; como óleo de silicone, prefere-se uma dimeticona.

[029] A fase oleosa da emulsão de acordo com a presente invenção pode estar presente em um teor compreendido entre 3 e 50% em peso em relação ao peso total da composição e de preferência compreendido entre 6 e 20% em peso.

[030] As composições de acordo com a presente invenção contêm emulsificantes tensoativos. Entre esses compostos, pode-se citar a

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7/19 título de exemplos o glicerila/estearato de PEG vendido com o nome de Arlacel 165LF pela UNIQEMA ou com o nome de Simulsol 165 pela SEPPIC, ésteres de ácidos graxos polioxietilenados tais como o Arlatone 983 da UNIQEMA ou o álcool estearílico polioxietilenado (2) vendido com o nome de Brij72 associado ao álcool estearílico polietilenado (21) vendido com o nome de Brij721 UNIQEMA, os ésteres de sorbitano tais como o oleato de sorbitano vendido com o nome de Arlacel 80 pela ICI ou vendido com o nome de Crill 4 pela Croda, o sesquioleato de sorbitano vendido com o nome de Arlacel 83 pela ICI ou vendido com o nome de Montane 83 pela SEPPIC, ou então o isoestearato de sorbitano; os éteres de álcoois graxos.

[031] A composição de acordo com a presente invenção compreende vantajosamente até 15% em peso de emulsificante tensoativo apropriado, de preferência de 2 a 12% em peso e mais particularmente de 2 a 6% em peso em relação ao peso total da composição.

[032] A composição de acordo com a presente invenção compreende de 0,001 a 10% de ivermectina em peso, em relação ao peso total da composição. De modo preferencial, a composição de acordo com a presente invenção contém de 0,1 a 5% de ivermectina em relação ao peso total da composição.

[033] A título de exemplo de solvente ou pró-penetrante do ativo ivermectina, pode-se citar preferencialmente o propileno glicol, os álcoois do tipo etanol, isopropanol, butanol, a N-metil-2-pirrolidona ou o DMSO, o polissorbato 80, o fenoxietanol e suas misturas.

[034] A tabela a seguir ilustra a solubilidade da ivermectina em diferentes solventes.

Solventes	% máxima de solubilidade da ivermectina no solvente considerado (peso/peso)
Triacetina	7,22

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Solventes	% máxima de solubilidade da ivermectina no solvente considerado (peso/peso)
Propileno glicol	21,83
N-metil-2-pirrolidona	58,13
Propileno Glicol / álcool oléico (4 partes / 2 partes)	27,31

[035] A composição da presente invenção contém de 0,1% a 20% e preferencialmente de 1% a 10% de um solvente e / ou pró-penetrante do ativo ivermectina.

[036] A composição de acordo com a presente invenção pode também compreender compostos gelificantes de fase aquosa que variam de 0,01 a 5% em peso em relação ao peso total da composição. Entre os gelificantes utilizáveis na composição de acordo com a presente invenção, podese citar os polímeros carboxivinílicos (carbômeros) e, a título de exemplos nãolimitativos de carbômeros, o Carbopol 981, o Carbopol ETD 2020, o Carbopol 980, o Carbopol Ultrez 10 NF, o Pemulen TR1 vendidos pela NOVEON.

[037] A título de gelificantes de fase aquosa, pode-se ainda citar os derivados celulósicos como a hidroxipropilcelulose, ou a hidroxietilcelulose; as gomas xantana, os silicatos de alumínio / magnésio como o Veegum K ou o Veegum Ultra revendidos pela Vanderbilt, as gomas guar e similares, as poliacrilamidas tal como a mistura poliacrilamida / isoparafina C13-14 / laureth-7 como a que é vendida pela SEPPIC com o nome de Sepigel 305 ou a mistura acrilamida, dispersão de copolímero AMPS 40% / isohexadecano vendido com o nome de Simulgel 600PHA, ou a família dos amidos modificados tal como a Structure Solanace revendida pela National Starch ou suas misturas.

[038] A composição da presente invenção contém preferencialmente de 0,01% a 5%, e, de preferência de 0,1 a 3% de gelificante.

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9/19 [039] Utiliza-se de preferência como gelificante de acordo com a presente invenção carbômeros e preferencialmente o Pemulen TR1 ou sílicas alumínio / magnésio como o Veegum K.

[040] A composição da presente invenção contém ainda água de 30 a 95% e preferencialmente de 60 a 80% em peso em relação ao peso total da composição. A água utilizada na composição de acordo com a presente invenção será de preferência a água purificada.

[041] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção poderá ainda conter aditivos inertes ou combinações desses aditivos, tais como:

- agentes para melhorar o sabor;

- agentes conservantes;

- agentes estabilizantes;

- agentes reguladores de umidade;

- agentes reguladores de pH;

- agentes modificadores da pressão osmótica;

- filtros UV-A e UV-B;

- e antioxidantes.

[042] Evidentemente, o técnico no assunto tomará todos os cuidados ao escolher o ou os eventuais compostos que vai adicionar a essas composições, para que as propriedades vantajosas intrinsecamente ligadas à presente invenção não sejam, ou não sejam substancialmente alteradas, pela adição considerada.

[043] Tais aditivos podem estar presentes na composição de 0,001 a 20% em peso em relação ao peso total da composição.

[044] A composição de acordo com a presente invenção é vantajosamente uma emulsão que compreende:

a) 6 a 20% de uma fase oleosa;

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b) 2 a 12% de um emulsificante tensoativo;

c) 0,1 a 5% de ivermectina;

d) 0,1 a 20% de solvente;

e) 0,01 a 5% de gelificantes; e

f) água.

[045] De preferência, o pH estará compreendido entre 6,0 e 6,5. A verificação do pH nativo da mistura e a correção eventual com uma solução de um agente neutralizante, bem como a incorporação dos eventuais aditivos, poderá ser feita em função de sua natureza química, durante uma das etapas do processo de preparação descritas acima.

[046] Exemplos utilizáveis de acordo com a presente invenção estão ilustrados nos exemplos 1 a 6.

[047] A presente invenção tem também por objeto uma composição tópica destinada ao uso humano caracterizada pelo fato de ser uma emulsão que compreende:

a) uma fase oleosa que compreende corpos graxos;

b) pelo menos um emulsificante tensoativo;

c) a ivermectina;

d) um ou mais solventes e / ou pró-penetrante do ativo; e

e) água.

[048] Mais particularmente, tal composição poderá compreender:

a) uma fase oleosa que compreende corpos graxos;

b) pelo menos um emulsificante tensoativo;

c) a ivermectina;

d) um ou mais solventes e / ou pró-penetrante do ativo;

e) um ou mais gelificantes; e

f) água.

[049] Preferencialmente, a composição compreende:

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a) 6 a 20% de uma fase oleosa;

b) 2 a 12% de um emulsificante tensoativo;

c) 0,1 a 5% de ivermectina;

d) 0,1 a 20% de solvente;

e) 0,01 a 5% de gelificantes; e

f) água.

[050] Os ingredientes são tais como definidos acima.

[051] Os exemplos de composições 1 a 6 ilustram as composições de acordo com a presente invenção.

[052] A presente invenção tem também por objeto o uso da composição de acordo com a presente invenção para a fabricação de uma preparação farmacêutica destinada ao tratamento de afecções dermatológicas.

[053] O uso de ivermectina para a fabricação de uma composição farmacêutica tópica para uso humano de acordo com a presente invenção destina-se particularmente ao tratamento da rosácea, da acne vulgar, da dermite seborréica, da dermatite perioral, das erupções acneiformes, da dermatose acantolítica transitória, e da acne necrótica miliar.

[054] O uso da ivermectina para a fabricação de uma composição farmacêutica tópica para uso humano de acordo com a presente invenção destina-se mais particularmente ao tratamento da rosácea.

[055] Serão descritas a seguir, a título de ilustração e sem qualquer caráter limitativo, diversas formulações de composições que compreendem ivermectina, bem como resultados de estabilidade e tolerância obtidos com composições de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1

Composição 1 [056] Os Exemplos 1 a 4 são realizados de acordo com o seguinte modo operatório:

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12/19 [057] Em um primeiro recipiente apropriado, pesar a fase aquosa, misturar a 700 rpm e aquecer a 65-70°C.

[058] Em um segundo recipiente apropriado, pesar a fase oleosa, misturar a 425- 475 rpm e aquecer a 70-75°C.

[059] Em um terceiro recipiente apropriado, pesar a fase ativa e aquecer a 60-65°C.

[060] Quando as fases oleosa e aquosa estiverem a 70°C, misturar as duas fases sob agitação em um misturador Rayneri a 900 rpm^-1, até perfeita homogeneidade, e resfriar.

[061] Deixar a emulsão resfriar a 55-60°C, adicionar a fase ativa sob agitação a 600 rpm^-1. Reduzir a 600 rpm^-1 até 30°C.

[062] Ajustar o pH a 6.0

Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Ivermectina	1,00
Glicerina	4,0
Silicato de alumínio e de magnésio	1,0
Para-hidroxibenzoato de metila	0,2
EDTA dissódico	0,05
Ácido cítrico monoidrato	0,05
Palmitato de isopropila	4,0
Glicerila/estearato de PEG 100	3,0
Cera auto-emulsionável	2,0
Ácido palmitoesterárico	2,5
Esteareth-20	3,0
Estearato de sorbitano	2,0
Dimeticona 20	0,5
Para-hidroxibenzoato de propila	0,1
Propileno glicol	4,0
Triacetato de glicerol	1,0

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Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Fenoxietanol	0,5
Hidróxido de sódio a 10%	qs pH
Água	qsp 100

Exemplo 2

Composição 2

Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Ivermectina	1,00
Glicerina	4,0
Esteareth-2	1,0
Esteareth-21	2,0
Silicato de alumínio e de magnésio /dióxido de titânio/sílica	1,0
Para-hidroxibenzoato de metila	0,2
Para-hidroxibenzoato de propila	0,1
EDTA dissódico	0,05
Ácido cítrico monoidrato	0,05
Palmitato de isopropila	4,0
Glicerila/estearato de PEG 100	2,0
Cera auto-emulsionável	1,0
Ácido palmitoesterárico	2,00
Dimeticona 200-350 cS	0,5
Propileno glicol	4,0
Triacetato de glicerol	1,0
Fenoxietanol	0,5
Hidróxido de sódio a 10%	qs pH
Água	qsp 100

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Exemplo 3

Composição 3

Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Ivermectina	1,00
Glicerina	4,0
Crospolímero de acrilato/acrilato de alquila C10-C30	0,15
Para-hidroxibenzoato de metila	0,2
EDTA dissódico	0,05
Ácido cítrico monoidrato	0,05
Miristato de isopropila	4,0
Álcool Cetílico	3,0
Álcool Estearílico	2,0
Cera auto-emulsionável	0,8
Ácido palmitoesterárico	0,5
Esteareth-20	2,0
Palmitato de sorbitano	1,0
Dimeticona 20	0,5
Para-hidroxibenzoato de propila	0,1
Propileno glicol	4,0
Triacetato de glicerol	1,0
Fenoxietanol	0,5
Hidróxido de sódio a 10%	qs pH
Água	qsp 100

Exemplo 4

Composição 4

ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Ivermectina	1,00
Glicerina	4,0

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15/19

Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Silicato de alumínio e de magnésio	1,0
Para-hidroxibenzoato de metila	0,2
EDTA dissódico	0,05
Ácido cítrico monoidrato	0,05
Palmitato de isopropila	4,0
Glicerila/estearato de PEG 100	3,0
Cera auto-emulsionável	2,0
Ácido palmitoesterárico	3,0
Esteareth-20	3,0
Palmitato de sorbitano	2,0
Dimeticona 20	0,5
Para-hidroxibenzoato de propila	0,1
Propileno glicol	4,0
Triacetato de glicerol	1,0
Fenoxietanol	0,5
Hidróxido de sódio a 10%	Qs pH
Água	Qsp 100

Exemplo 5

Composição 5 [063] Os Exemplos 5 e 6 são realizados de acordo com o seguinte modo operatório:

Fase aquosa [064] Em um primeiro Becher, dispersar o crospolímero de acrilato/acrilato de alquila C10-C30 na água sob agitação em um misturador Rayneri a 800 rpm^-1, até obter um gel homogêneo. Começar a aquecer até 6570°C e adicionar a seguir a glicerina e os aditivos.

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Fase oleosa [065] Em um segundo Becher, incorporar os constituintes da fase oleosa e aquecer até 70°C - 75°C, homogeneizar sob agitação em um misturador Rayneri a 400 rpm^-1.

Fase ativa [066] Em um terceiro Becher, pesar os constituintes da fase ativa (solvente + aditivos).

[067] Homogeneizar a aproximadamente 500 rpm^-1 e introduzir uma barra imantada.

[068] Pesar a ivermectina em uma cesta de pesagem e introduzila a seguir no becher que contém a fase ativa.

[069] Colocar esse becher sobre um agitador magnético até a solubilização da ivermectina.

[070] Quando as fases oleosa e aquosa estiverem a 70°C, misturar as duas fases sob agitação Rayneri a 900 rpm^-1 durante 10 minutos.

[071] Deixar a emulsão resfriar a 40°C, adicionar a fase ativa sob agitação em um misturador Rayneri a 800 rpm^-1 durante 10 minutos. Reduzir para 700 rpm^-1 até 30°C.

[072] Fazer o qs de água e ajustar o pH a 6,3 +/- 0,3.

Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Ivermectina	1,00
Glicerina	4,0
Crospolímero de acrilato/acrilato de alquila C10-C30	0,2
Para-hidroxibenzoato de metila	0,2
EDTA dissódico	0,05
Ácido cítrico monoidrato	0,05
Palmitato de isopropila	4,0
Álcool cetílico	3,5
Álcool estearílico	2,5

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Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Álcool oleílico	2,0
Ceteareth-20	3,0
Monoestearato de sorbitano	2,0
Dimeticona 200 20 cs	0,5
Para-hidroxibenzoato de propila	0,1
Propileno glicol	2,0
Fenoxietanol	1,0
Hidróxido de sódio 10%	qs pH
Água	qsp 100

Exemplo 6

Composição 6

Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Ivermectina	1,4
Glicerina	4,0
Crospolímero de acrilato/acrilato de alquila C10-C30	0,2
Para-hidroxibenzoato de metila	0,2
EDTA dissódico	0,05
Ácido cítrico monoidrato	0,05
Palmitato de isopropila	4,0
Álcool cetílico	3,5
Álcool estearílico	2,5
Álcool oleílico	2,0
Ceteareth-20	3,0
Monoestearato de sorbitano	2,0
Dimeticona 200 20 cs	0,5
Para-hidroxibenzoato de propila	0,1
Propileno glicol	2,0
Fenoxietanol	1,0
Hidróxido de sódio 10%	qs pH

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18/19

Ingredientes	% em peso em relação ao peso total da composição
Água	qsp 100

Exemplo 7

Exemplo De Estabilidade Das Composições Descritas Nos Exemplos 5 E 6 [073] Dosagem do ativo por aferição externa em HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Performance).

Composição testada	% de ivermectina na composição no tempo (t) (em semanas)
	0	4	8	12
Composição 5	100,2%	99,6%	100,7%	101,3%
Composição 6	95,6%	97%	97,7%	95,8%

[074] Os resultados estão expressos em% de cobertura em relação ao valor teórico e demonstram que a ivermectina possui uma estabilidade química muito boa na composição em função do tempo.

Exemplo 8

Medição Da Estabilidade Química De Ivermectina Em Função Do Ph Na

Composição Do Exemplo 5

T0	T 1 mês	T 2 meses
pH	% de ativo	pH	% de ativo	pH	% de ativo
4,0	105,7	4,36	106,5	4,34	102,3
5,02	109,3	5,14	104,2	5,14	97,3
6,28	107,6	6,2	104,1	6,18	102,1

[075] Esses resultados mostram que a ivermectina possui uma estabilidade química muito boa na composição em função do pH.

Exemplo 9

Estudo De Tolerância E De Aceitabilidade Da Composição Do Exemplo 5 [076] Um estudo intra-individual randomizado na forma de cego simples foi realizado em 15 sujeitos cuja pele tem tendência à couperose. A

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19/19 composição do exemplo 5 foi testada em comparação com um gel e uma emulsão de composições diferentes das composições de acordo com a presente invenção.

[077] Os sujeitos se apresentaram três vezes para realizar as diferentes aplicações. Durante cada uma das visitas, 2 dos três produtos foram aplicados para cobrir cada metade do rosto. Cada produto foi testado 2 vezes durante o estudo. Depois da aplicação e em cada visita, os sujeitos preencheram para cada teste um questionário que permitia avaliar a tolerância clínica e a aceitabilidade cosmética.

[078] Foram avaliados os seguintes parâmetros de tolerância clínica: sensação de picada, queimadura, pele seca, repuxamento ou coceira.

[079] Foram avaliados os seguintes parâmetros de aceitabilidade cosmética: untuosidade, textura, ausência de sensação de pele graxa e pegajosa, caráter nutritivo, sensação de conforto e de toque macio.

[080] Para todos os parâmetros de tolerância, a composição de acordo com a presente invenção foi considerada bem tolerada pelos sujeitos, no mesmo nível que as duas outras composições.

[081] De modo geral, para todos os parâmetros de aceitabilidade, os sujeitos tiveram uma opinião favorável (bom ou excelente) sobre os parâmetros na composição do exemplo 5 em 76,66% das vezes em que ele foi testado. Essa formulação tende portanto a se distinguir da composição gelcreme que apresenta 66,66% de opiniões favoráveis e da outra emulsão que apresenta 63,32% de opiniões favoráveis.

Exemplo 10

Estudo De Irritação Durante 21 Dias [082] Um estudo de irritação durante 21 dias foi realizado para testar a irritação provocada pelas três composições testadas no exemplo anterior. Nenhum produto foi considerado irritante nas condições testadas.

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Claims

Reivindicações

1. COMPOSIÇÃO TÓPICA farmacêutica, para o tratamento de rosácea, caracterizada por ser uma emulsão que compreende:

a) uma fase oleosa que compreende corpos graxos;

b) pelo menos um emulsificante tensoativo;

c) ivermectina;

d) uma mistura de solvente(s) e/ou agente(s) pró-penetrante do ativo, que são propileno glicol e solvente(s) selecionado(s) dentre isopropanol, butanol, N-metil-2-pirrolidona ou DMSO, polissorbato 80, álcool oleílico e fenoxietanol;

e) água.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição apresentar-se em forma de uma emulsão do tipo creme ou loção, de um gel ou de uma solução.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pela composição apresentar-se em forma de uma emulsão.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pela composição compreender de 0,001% a 10% em peso de ivermectina em relação ao peso total da composição.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela composição ser uma emulsão que compreende:

a) uma fase oleosa que compreende corpos graxos;

b) pelo menos um emulsificante tensoativo;

c) a ivermectina;

d) uma mistura de solvente(s) e/ou agente(s) pró-penetrante do ativo, que são propileno glicol e solvente(s) selecionado(s) dentre isopropanol,

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2/4 butanol, N-metil-2-pirrolidona ou DMSO, polissorbato 80, álcool oleílico e fenoxietanol;

e) um ou mais gelificantes;e

f) água.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pela composição compreender:

a) 6 a 20% de uma fase oleosa;

b) 2 a 12% de um emulsificante tensoativo;

c) 0,1 a 5% de ivermectina;

d) 0,1 a 20% de uma mistura de solvente(s) e/ou agente(s) própenetrante do ativo, que são propileno glicol e solvente(s) selecionado(s) dentre isopropanol, butanol, N-metil-2-pirrolidona ou DMSO, polissorbato 80, álcool oleílico e fenoxietanol;

e) 0,01 a 5% de gelificantes; e

f) água.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pela fase oleosa compreender um óleo sintético e / ou um óleo de silicone.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo o óleo sintético ser palmitato de isopropila ou miristato de isopropila.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo emulsificante tensoativo ser escolhido entre o glicerila/estearato de PEG100, ésteres de ácidos graxos polioxietilenados, o álcool estearílico polioxietilenado (2) associado ao álcool estearílico polietilenado (21), os ésteres de sorbitano, tais como o oleato de sorbitano, o sesquioleato de sorbitano, o isoestearato de sorbitano ou os éteres de álcoois graxos.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das

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3/4 reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo gelificante ser escolhido entre os carbômeros ou as sílicas de alumínio/magnésio.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pela composição compreender, em água:

Ivermectina 1,00 Glicerina 4,0 Crospolímero de acrilato/acrilato de alquila C10-C30 0,2 Para-hidroxibenzoato de metila 0,2 EDTA dissódico 0,05 Ácido cítrico monoidrato 0,05 Palmitato de isopropila 4,0 Álcool cetílico 3,5 Álcool estearílico 2,5 Álcool oleílico 2,0 Ceteareth-20 3,0 Monoestearato de sorbitano 2,0 Dimeticona 200 20 cs 0,5 Para-hidroxibenzoato de propila 0,1 Propileno glicol 2,0 Fenoxietanol 1,0 Hidróxido de sódio 10% qs pH

em porcentagem em peso, com base no peso total da composição.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pela composição compreender, em água:

Ivermectina 1,4 Glicerina 4,0 Crospolímero de acrilato/acrilato de alquila C10-C30 0,2 Para-hidroxibenzoato de metila 0,2 EDTA dissódico 0,05 Ácido cítrico monoidrato 0,05 Palmitato de isopropila 4,0 Álcool cetílico 3,5 Álcool estearílico 2,5 Álcool oleílico 2,0 Ceteareth-20 3,0 Monoestearato de sorbitano 2,0 Dimeticona 200 20 cs 0,5

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Para-hidroxibenzoato de propila 0,1 Propileno glicol 2,0 Fenoxietanol 1,0 Hidróxido de sódio 10% Qs pH Água Qsp 100

em porcentagem em peso, com base no peso total da composição.

13. USO DA COMPOSIÇÃO, conforme descrita em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser na preparação de um medicamento destinado ao tratamento da rosácea.

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