BR122024013977A2 - Compostos de benzamidas derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e seus usos, composição farmacêutica dos mesmos, e forma de dosagem unitária compreendendo a mesma - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma nova classe de inibidores de JAK seletivos e potentes, disponíveis oral e/ou topicamente, como agentes terapêuticos seguros e eficazes contra várias doenças e transtornos. A invenção também fornece uma composição farmacêutica destes compostos e métodos para sua preparação e uso.

Description

Reivindicações de Prioridade e Pedidos de Patente Relacionados

[0001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do Pe didoInternacional PCT N° PCT/CN2018/121165, depositado em 14 de dezembro de 2018, cujo conteúdo na íntegra é incorporado ao presente documento a título de referência para todas as finalidades.

Campos Técnicos da Invenção

[0002] A presente invenção refere-se, de modo geral, a novos com postos e métodos para seu uso terapêutico. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma nova classe de agentes terapêuticos que são inibidores de JAK seguros e eficazes. A invenção refere-se tam bém a composições farmacêuticas destes compostos e métodos de preparação e uso dos mesmos contra várias doenças e transtornos.

Antecedentes da Invenção

[0003] A quinase Janus (JAK) é uma família de tirosina quinases intracelulares não receptoras que transduzem sinais mediados por cito- cinas por meio da via da quinase Janus - Ativadores de Transdução de Sinal (JAK-STAT). Há quatro membros na família de enzimas JAK em seres humanos, ou seja, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. A família é definida pela presença de dois domínios de quinase adjacentes, JH1 e JH2, dos quais JH1 realiza a fosforilação envolvida na ativação da via, enquanto que JH2 regula a função de JH1 (Thomas, et al., 2015 British Journal of Cancer 113, 365-371).

[0004] Estas tirosina quinases citoplasmáticas estão associadas a receptores de citocinas na membrana, tais como os receptores de cadeia gama comuns e as proteínas transmembrana da glicoproteína 130 (gp130) (Murray, et al. 2007 Immunol. 178 (5): 2623-2629). Cerca de 40 receptores de citocinas sinalizam por meio de combina ções destas quatro JAKs e seus 7 substratos a jusante: os membros da família STAT. (Ghoreschi et al., 2009 Immunol Rev. 228 (l): 273 287.)

[0005] A via de sinalização JAK-STAT desempenha um papel im portante em muitos processos biológicos fundamentais, tais como apo- ptose e inflamação, por meio da comunicação de sinais químicos fora de uma célula para o núcleo da célula, resultando na ativação de genes por meio de transcrição. Uma via JAK-STAT disfuncional pode levar a uma série de doenças, tais como câncer e doenças que afetam o sis tema imune.

[0006] Tem havido um interesse crescente nos inibidores de JAK como um medicamento para inibir a atividade de um ou mais membros da família JAK, deste modo, interferindo com a via de sinalização JAK- STAT. Foi demonstrado que alguns inibidores de JAK têm benefícios terapêuticos no tratamento de câncer ou doenças inflamatórias, tal como artrite reumatoide (Kontzias, et al. 2012 Current Opinion in Phar macology 12 (4): 464-70; Pesu, et al. 2008 Immunological Reviews 223: 132-42; Norman 2014 Expert Opinion on Investigational Drugs 23 (8): 1067-77; Forster, et al. 2017 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27 (18): 4229-4237).

[0007] O desenvolvimento de inibidores de JAK para o tratamento de câncer com baixa suscetibilidade à resistência a medicamentos per manece um desafio, mas necessário para melhorar a eficácia a longo prazo desta classe de medicamentos. Há uma necessidade urgente em amplas áreas terapêuticas de inibidores de JAK com potência aumen tada e efeitos colaterais mínimos que também sejam menos suscetíveis a ou possam superar a resistência aos medicamentos em relação aos produtos terapêuticos existentes.

Sumário da Invenção

[0008] A invenção fornece compostos novos, seletivos e potentes que estão disponíveis oral e/ou topicamente e/ou são adequados para administração restrita e/ou tópica ao trato gastrintestinal (GI). Estes agentes terapêuticos são inibidores de JAK seguros e eficazes e podem exibir poucos e/ou menos efeitos colaterais do que os medicamentos atualmente disponíveis. A invenção também fornece composições far macêuticas destes compostos e métodos de sua preparação e uso.

[0009] É descrita no presente documento uma série de novos inibi dores de JAK que foram especificamente concebidos para se encaixar em perfis que são potencialmente adequados para (I) administrações orais ou (II) GI e/ou usos tópicos na pele. Para compostos concebidos para administração oral, eles são potentes contra JAK2 com uma varie dade de seletividade contra outras quinases JAK e com bons perfis ge rais de medicamento. Para os compostos que são potencialmente ade quados para usos restritos ao trato GI ou tópicos na pele, eles são con cebidos para mostrar atividades de pan JAK fortes, incluindo JAK1 e/ou TYK2. Em particular, estes compostos são concebidos para mostrar ab sorção oral mínima para limitar a exposição sistêmica, mas alta exposi ção no local de ação, em particular no intestino gástrico.

[0010] Esta nova classe de inibidores exibe perfis de potência ex cepcionais com valores de IC50 para JAK2 na faixa nanomolar baixa na concentração de Km de ATP. Alguns destes compostos também mos-trarampotência excepcional contra JAK1 e/ou TYK2.

[0011] Em um aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto com a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é Cl; R2é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcional mente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

[0012] Em outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcional mente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F, OR' ou NRR'; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

[0013] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcional mente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 C1-C6 alquila; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

[0014] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser hu mano, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá vel.

[0015] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um exci- piente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0016] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F, OR' ou NRR'; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um exci- piente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0017] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcional mente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0 a 4 grupos C1-C6 alquila; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um exci- piente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0018] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma forma de dosagem unitária que compreende uma composição farmacêutica descrita no presente documento.

[0019] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou trans torno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fór mula estrutural (I): (I) em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é Cl; R2é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcional mente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída; ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imunomediadas, câncer ou uma do ença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0020] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou trans torno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fór mula estrutural (I): CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imunomediadas, câncer ou uma do ença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0021] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou trans torno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fór mula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcional mente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 grupos C1-C6 alquila; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imunomediadas, câncer ou uma do ença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0022] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, ao uso de um composto descrito no presente documento, e um ex- cipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, na prepara ção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou trans torno.

Definições

[0023] A menos que definido de outra forma, todos os termos técni cos e científicos usados no presente documento têm o mesmo signifi cado conforme comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence. Os princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.

[0024] Determinados compostos da presente invenção podem exis tir em formas geométricas ou estereoméricas particulares. A presente invenção considera todos estes compostos, incluindo cis- e trans-isô- meros, atropisômeros, R- e S-enantiômeros, diastereômeros, (D)-isô- meros, (L)-isômeros, misturas racêmicas dos mesmos e outras misturas dos mesmos como caindo dentro do escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substi- tuinte, tal como um grupo alquila. Pretende-se que todos estes isôme- ros, bem como misturas dos mesmos, sejam incluídos na presente in venção.

[0025] Misturas isoméricas que contêm qualquer uma de uma vari edade de proporções de isômeros podem ser usadas de acordo com a presente invenção. Por exemplo, onde apenas dois isômeros são com binados, misturas que contêm proporções de isômeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 ou 100:0 são conside radas pela presente invenção. Aqueles versados na técnica reconhece rão prontamente que proporções análogas são consideradas para mis turas de isômeros mais complexas.

[0026] Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por meio de síntese assimétrica ou através de derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar cli vado para fornecer os enantiômeros puros desejados. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, os sais diastereoméri- cos são formados com um ácido ou base opticamente ativo apropriado, seguido por decomposição dos diastereômeros assim formados através de cristalização fracionada ou métodos cromatográficos bem conheci dos na técnica e subsequente recuperação dos enantiômeros puros.

[0027] Solvatos e polimorfos dos compostos da invenção também são considerados no presente documento. Os solvatos dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, hidratos.

[0028] Definições de grupos funcionais específicos e termos quími cossão descritos em mais detalhes abaixo. Quando uma faixa de valo resé listada, a intenção é abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, "C1-6 alquila" se destina a abranger C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6 alquila.

[0029] Quando os grupos substituintes são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, eles abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exem plo, -C(=O)-O- é equivalente a -OC(=O)-.

[0030] As estruturas dos compostos da invenção são limitadas por princípios de ligação química conhecidos por aqueles versados na téc nica. Consequentemente, onde um grupo pode ser substituído por um ou mais de uma série de substituintes, tais substituições são seleciona das de modo a cumprir os princípios de ligação química e fornecer com postos que não são inerentemente instáveis e/ou que seriam conheci dos por aqueles versados na técnica como provavelmente instáveis sob condições ambiente (por exemplo, aquosa, neutra e várias condições fisiológicas conhecidas).

[0031] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não con-tendoinsaturação, tendo a partir de um a dez átomos de carbono (por exemplo, C1-10 alquila). Sempre que aparece no presente documento, uma faixa numérica como "1 a 10" refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de car bono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "al quila" onde nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modali dades,"alquila" pode ser um grupo C1-6 alquila. Em algumas modalida des, os grupos alquila têm 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6 ou 1 a 3 átomos de carbono. Alquilas de cadeia linear saturada representativas incluem, po rém sem limitações, -metila, -etila, -n- propila, -n-butila, -n-pentila e -n- hexila; enquanto que alquilas ramificadas saturadas incluem, porém sem limitações, -isopropila, -sec-butila, -isobutila, -terc-butila, -isopen tila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpen- tila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3-di- metilbutila e assim por diante. A alquila está ligada à molécula precur-soraatravés de uma ligação simples. A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substi tuído por um ou mais dos substituintes que incluem, independente mente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete- rocicloalquila, hidróxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfonamidila, sulfoxila, sulfonato, ureia,, - Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O) N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C (O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O) (Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Raé independentemente hidro gênio, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilal- quila e cada destas porções pode ser opcionalmente substituída con forme definido no presente documento. Em uma modalidade não limita tiva, uma alquila substituída pode ser selecionada a partir de fluorome- tila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila, 3-fluoropropila, hidroxi- metila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, benzila e fenetila.

[0032] Conforme usado no presente documento, o termo "alcóxi" re fere-se ao grupo -O-alquila, incluindo a partir de 1 a 10 átomos de car bono (C1-10) de uma configuração cíclica linear, ramificada, saturada e combinações das mesmas, ligadas à estrutura molecular precursora através de um oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, butóxi, t-butóxi, pentóxi, ciclopropilóxi, ciclo-hexilóxi e assim por diante. "Alcóxi inferior" refere-se a grupos alcóxi que contêm um a seis carbonos. Em algumas modalidades, C1-3 alcóxi é um grupo alcóxi que abrange alquilas de cadeia linear e ramificada a partir de 1 a 3 átomos de carbono. A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que incluem, independentemente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, hetero- alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, hidróxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfo- namidila, sulfoxila, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, - N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O) ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S (O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, carboci- clila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloal- quilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída conforme definido no presente do cumento.

[0033] Conforme usado no presente documento, os termos "aromá tico" ou "arila" referem-se a um radical com 6 a 14 átomos de anel (por exemplo, C6-14 aromático ou C6-14 arila) que tem pelo menos um anel que tem um sistema de pi elétrons conjugados que é carbocíclico (por exemplo, fenila, fluorenila e naftila). Em algumas modalidades, a arila é um grupo C6-10 arila. Por exemplo, radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos e que têm as valências livres nos átomos do anel são nomeados como radicais fenileno substituídos. Em outras modalidades, os radicais bivalentes derivados de radicais de hi- drocarbonetos policíclicos univalentes cujos nomes terminam em "-ila" pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pon tos de ligação é denominado naftilideno. Sempre que aparece no pre-sente documento, uma faixa numérica tal como "6 a 14 arila" refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, "6 a 14 átomos no anel" significa que o grupo arila pode consistir em 6 átomos no anel, 7 átomos no anel, etc., até e incluindo 14 átomos no anel. O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos do anel). Grupos arila policí- clicos incluem biciclos, triciclos, tetraciclos e assim por diante. Em um grupo com múltiplos anéis, é necessário que apenas um anel seja aro mático, de modo que grupos tais como indanila são abrangidos pela de finição de arila. Exemplos não limitativos de grupos arila incluem fenila, fenalenila, naftalenila, tetra-hidronaftila, fenantrenila, antracenila, fluore- nila, indolila, indanila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, uma porção arila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que incluem independente mente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete- rocicloalquila, hidróxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silila, sulfonamida, sulfonamida, sulfoxila, sulfonato, ureia, - Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N (Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Raé independentemente hidrogênio, al quila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, hetero- cicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída conforme definido presente documento.

[0034] Conforme usado no presente documento, os termos "cicloal- quila" e "carbociclila" referem-se, cada um, a um radical monocíclico ou policíclico que contém apenas carbono e hidrogênio e pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Grupos cicloalquila parcialmente insatura- dos podem ser denominados "cicloalquenila" se o carbociclo contém pelo menos uma ligação dupla ou "cicloalquinila" se o carbociclo contém pelo menos uma ligação tripla. Grupos cicloalquila incluem grupos com 3 a 13 átomos no anel (isto é, C3-13 cicloalquila). Sempre que aparece no presente documento, uma faixa numérica como "3 a 10" refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, "3 a 13 átomos de carbono" significa que o grupo cicloalquila pode consistir em 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, etc., até e in cluindo 13 átomos de carbono. O termo "cicloalquila"também inclui es truturascíclicas em ponte e espiro-fundidas que não contêm heteroáto- mos. O termo também inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos do anel). Grupos arila policíclicos incluem biciclos, triciclos, tetraciclos e as sim por diante. Em algumas modalidades, "cicloalquila" pode ser um ra dical C3-8 cicloalquila. Em algumas modalidades, "cicloalquila" pode ser um radical C3-5 cicloalquila. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitações, as seguintes porções: grupos C3-6 car- bociclila incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclobutila (C4), ciclo- pentila (C5), ciclopentenila (C5), ciclo-hexila (C6), ciclo-hexenila (C6), ci- clo-hexadienila (C6) e assim por diante. Exemplos de grupos C3-7 carbo- ciclila incluem norbornila (C7). Exemplos de grupos C3-8 carbociclila in cluem os grupos C3-7 carbociclila supracitados, bem como ciclo-heptila (C7), ciclo-heptadienila (C7), ciclo-heptatrienila (C7), ciclo-octila (C8), bi- ciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila e assim por diante. Exemplos de grupos C3-13 carbociclila incluem os grupos C3-8 carbociclila supraci tados, bem como octa-hidro-1H indenila, deca-hidronaftalenila, es- piro[4.5]decanila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, um grupo cicloalquila pode ser opcional mentesubstituído por um ou mais substituintes que incluem, indepen dentemente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloal- quila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbo nato, carbamato, carbonila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, hidroxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fos- fonato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfonamidila, sulfoxila, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC (O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N (Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), - P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aral- quila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou hetero- arilalquila, e cada uma destas porções pode ser opcionalmente substi tuída conforme definido no presente documento. Os termos "cicloalque- nila" e "cicloalquinila" refletem a descrição acima de "cicloalquila", em que o prefixo "alq"é substituído por "alquen" ou "alquin"respectiva mente, e os termos precursores "alquenila" ou "alquinila"são conforme descritos no presente documento. Por exemplo, um grupo cicloalquenila pode ter 3 a 13 átomos no anel, tal como 5 a 8 átomos no anel. Em algumas modalidades, um grupo cicloalquenila pode ter 5 a 13 átomos no anel.

[0035] Conforme usado no presente documento, o termo "halogê- nio" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). Conforme usado no presente documento, o termo "halogeneto" ou "halo", significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os termos "haloalquila", "haloalquenila", "ha- loalquinila" e "haloalcóxi"incluem estruturas alquila, alquenila, alquinila e alcóxi que são substituídas por um ou mais grupos halo ou combina ções dos mesmos. Por exemplo, os termos "fluoroalquila" e "fluoro- alcóxi"incluem grupos haloalquila e haloalcóxi, respectivamente, em que o halo é flúor tal como, porém sem limitações, trifluorometila, diflu- orometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila e assim por di ante. Cada um dos grupos alquila, alquenila, alquinila e alcóxi são con forme definidos no presente documento e podem ser opcionalmente ainda substituídos conforme definido no presente documento.

[0036] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroá- tomo" refere-se a oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e fósforo (P).

[0037] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroal- quila" refere-se a um radical alquila que tem um ou mais átomos da ca deia do esqueleto selecionados a partir de um átomo diferente de car bono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou combina- ções dos mesmos. Uma faixa numérica pode ser fornecida, por exem plo, C1-4 heteroalquila, a qual refere-se ao comprimento da cadeia no total que, neste exemplo, tem 4 átomos de comprimento. Por exemplo, um radical -CH2OCH2CH3 é denominado como uma "C4" heteroalquila que inclui o centro do heteroátomo na descrição do comprimento da ca deia do átomo. A conexão com a estrutura molecular precursora pode ser por meio de um heteroátomo ou um carbono na cadeia de heteroal- quila. Por exemplo, uma porção heteroalquila que contém N refere-se a um grupo no qual pelo menos um dos átomos do esqueleto é um átomo de nitrogênio. Um ou mais heteroátomos no radical heteroalquila podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se pre sentes,também podem ser opcionalmente quaternizados. Por exemplo, heteroalquila também inclui cadeias de esqueleto substituídas por um ou mais substituintes de óxido de nitrogênio (-O-). Grupos heteroalquila exemplificativos incluem, sem limitação, éteres, tais como metoxietanila (-CH2CH2OCH3), etoximetanila (-CH2OCH2CH3), (metoximetóxi)etanila (- CH2CH2OCH2OCH3), (metoximetóxi)metanila (-CH2OCH2OCH3) e (meto- xietóxi)metanila (-CH2OCH2CH2OCH3) e assim por diante; aminas, tais como (-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N(CH2CH3) (CH3)) e assim por diante.

[0038] Conforme usado no presente documento, o termo "hetero- arila" ou, alternativamente, "heteroaromático", refere-se a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de 5-18 ele mentos (por exemplo, bicíclico, tricíclico, tetracíclico e assim por diante) (por exemplo, que tem 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) que tem átomos de carbono no anel e 1-6 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada hetero- átomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigê nio,fósforo e enxofre ("heteroarila de 5-18 elementos"). Os sistemas de anéis heteroarila policíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. Sempre que aparece no presente docu mento, uma faixa numérica como "5 a 18" refere-se a cada número in teiro na faixa fornecida; por exemplo, "5 a 18 átomos no anel" significa que o grupo heteroarila pode consistir em 5 átomos no anel, 6 átomos no anel, etc., até e incluindo 18 átomos no anel. Em alguns casos, uma heteroarila pode ter 5 a 14 átomos no anel. Em algumas modalidades, a heteroarila tem, por exemplo, radicais bivalentes derivados de radicais heteroarila univalentes cujos nomes terminam em "-ila" pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo com a valência livre são nomeados adicionando "-eno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridila com dois pontos de ligação é um piridileno.

[0039] Por exemplo, uma porção "heteroaromática"ou "heteroarila" que contém N refere-se a um grupo aromático no qual pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. Um ou mais heteroátomos no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, também podem ser opcionalmente quaternizados. Heteroarila também inclui sistemas de anel substituídos por um ou mais substituintes de óxido de nitrogênio (-O-), tais como N-óxidos de piridinila. A heteroarila está ligado à estru tura molecular precursora através de qualquer átomo do(s) anel(éis).

[0040] "Heteroarila"também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais gru pos arila em que o ponto de ligação à estrutura molecular precursora está no anel de arila ou heteroarila ou em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquila ou heterociclila, em que o ponto de ligação à estrutura molecular pre cursoraestá no anel de heteroarila. Para grupos heteroarila policíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e assim por diante), o ponto de ligação à estrutura molecular precursora pode estar em qualquer um dos anéis, ou seja, o anel que traz um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolila). Em algumas mo dalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 10 elementos que tem átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada hetero- átomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigê nio,fósforo e enxofre ("heteroarila de 5-10 elementos"). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-8 elementos com átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroá- tomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre ("heteroarila de 5-8 elementos"). Em algumas modali dades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-6 ele-mentos que tem átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre ("heteroarila de 5-6 elementos"). Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 elementos tem 1-3 heteroátomos no anel seleciona dos a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Em algumas mo dalidades, a heteroarila de 5-6 elementos tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Em al gumas modalidades, a heteroarila de 5-6 elementos tem 1 heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre.

[0041] Exemplos de heteroarilas incluem, porém sem limitações, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, benzo[b][1,4]oxazinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, ben- zoxazolila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzopirano- nila, benzofurazanila, benzotiazolila, benzotienila (benzotiofenila), ben- zotieno[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piri- dinila, carbazolila, cinolinila, ciclopenta[d]pirimidinila, 6,7-di-hidro-5H-ci- clopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6-di-hidrobenzo[h]quinazolinila, 5,6-di-hidrobenzo[h]cinolinila, 6,7-di-hidro-5H benzo[6,7]ciclo-hepta[1,2- c]piridazinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furazanila, fura nonila, furo[3,2-c]piridinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[d]pirimi- dinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[d]piridazinila, 5,6,7,8,9,10- hexa-hidrociclo-octa[d]piridinila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indo lila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6- naftiridinonila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidrobenzo[h]quinazolinila, 1-fenil-lH-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pira- nila, pirrolila, pirazolila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, piridinila, pirido[3,2- d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hi- droquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinila, 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[4,5]tieno [2,3-d]pirimidinila, 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,5-c]piridazinila, tiazolila, ti- adiazolila, tiapiranila, triazolila, tetrazolila, triazinila, tieno[2,3-d]pirimi- dinila, tieno[3,2-d]pirimidinila, tieno[2,3-c]piridinila e tiofenila (isto é, tie- nila). A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, uma porção heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que incluem independentemente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, hetero- alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, hidroxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfo- namidila, sulfoxila, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, - N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O) ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S (O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra) ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, carboci- clila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloal- quilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída conforme definido no presente do cumento.

[0042] Conforme usado no presente documento, o termo "adminis tração"refere-se à administração oral, administração como um suposi-tório,contato tópico, intravenosa, parentérica, intraperitoneal, intramus cular, intralesional, intratecal, intracraniana, intranasal ou subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-osmótica, a um indivíduo. Vias de administração adequa das para um determinado paciente dependerão da natureza e gravidade da doença ou condição a ser tratada ou da natureza da terapia a ser usada e da natureza do composto ativo.

[0043] A administração pode ser através de qualquer via adequada, incluindo parentérica e transmucosal (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal ou transdérmica). Administração parentérica inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterí- ola, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracra niana. Outros modos de administração incluem, porém sem limitações, o uso de formulações lipossômicas, infusão intravenosa, adesivos trans- dérmicos, etc.

[0044] Por "coadministrar" entenda-se que uma composição des crita no presente documento é administrada ao mesmo tempo, imedia tamente antes ou logo após a administração de uma ou mais terapias adicionais.

[0045] O composto da invenção pode ser administrado sozinho ou pode ser coadministrado ao paciente. A coadministração se destina a incluir administração simultânea ou sequencial do composto individual mente ou em combinação (mais de um composto ou agente). Assim, as preparações também podem ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação me tabólica).

[0046] As composições da presente invenção podem ser adminis tradas transdermicamente, através de uma via tópica, formuladas como bastões aplicadores, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, pomadas, pastas, geleias, tintas, pós e aerossóis. As preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, pastilhas, hóstias, géis, xaropes, pastas, suspensões, etc., adequados para inges tão pelo paciente. As preparações na forma sólida incluem pós, compri-midos,pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersíveis. As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emul sões, géis, por exemplo, soluções aquosas ou soluções de água/propi- leno glicol.

[0047] As composições da presente invenção podem incluir adicio nalmente componentes para permitir liberação sustentada e/ou con forto. Tais componentes incluem polímeros mucomiméticos aniônicos de elevado peso molecular, polissacarídeos gelificantes e substratos de transporte de fármaco finamente divididos. Estes componentes são dis cutidos em mais detalhes nas Patentes Norte-Americanas Nos 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; e 4.861.760. Todo o conteúdo destas patentes é incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra para todas as finalidades. As composições da presente invenção também podem ser administradas como microesferas para liberação lenta no corpo. Por exemplo, as microesferas podem ser administradas via injeção intradérmica de microesferas que contêm medicamento, os quais são liberados lentamente através da via subcutânea (consulte Rao, 1995 J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645; como formulações de gel biodegradáveis e injetáveis (consulte, por exemplo, Gao 1995 Pharm. Res. 12: 857-863); ou como microesferas para administração oral (consulte, por exemplo, Eyles 1997 J. Pharm. Pharmacol. 49: 669 674).

[0048] Conforme usado no presente documento, os termos "do ença", "condição"e "transtorno"são usados indistintamente no presente documento e referem-se a um estado de bem-estar ou estado de saúde de um paciente ou indivíduo capaz de ser tratado com um composto, composição farmacêutica ou método fornecido no presente documento.

[0049] Conforme usado no presente documento, o termo "quanti dade eficaz" de um agente ativo refere-se a uma quantidade suficiente para desencadear a resposta biológica desejada. Conforme será reco nhecido por aqueles versados na técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores tais como o parâmetro biológico desejado, a farmacocinética do composto, a do ença a ser tratada, o modo de administração e o paciente.

[0050] Conforme usado no presente documento, os termos "inibi ção", "inibir" e "inibido" e assim por diante, em referência a uma intera ção de inibidor de alvo biológico (por exemplo, JAKs), referem-se a afe tar negativamente (por exemplo, diminuir) a atividade ou função da pro teína em relação à atividade ou função da proteína na ausência do ini bidor. Em modalidades, inibição significa afetar negativamente (por exemplo, diminuir) a concentração ou os níveis da proteína em relação à concentração ou nível da proteína na ausência do inibidor. Em moda lidades, a inibição refere-se à redução de uma doença ou sintomas da doença. Em modalidades, inibição refere-se a uma redução na atividade de uma proteína alvo particular. Inibição inclui, pelo menos em parte, bloqueio parcial ou total da estimulação, diminuição, prevenção ou re tardo da ativação, ou inativação, dessensibilização ou regulação nega tiva da transdução de sinal ou atividade enzimática ou quantidade de uma proteína. Em modalidades, inibição refere-se a uma redução da atividade de uma proteína alvo resultante de uma interação direta (por exemplo, um inibidor que se liga à proteína alvo). Em modalidades, ini bição refere-se a uma redução da atividade de uma proteína alvo a partir de uma interação indireta (por exemplo, um inibidor que se liga a uma proteína que ativa a proteína alvo, deste modo, evitando a ativação da proteína alvo).

[0051] Conforme usado no presente documento, os termos "iso lado" ou "purificado" referem-se a um material que é substancial ou es-sencialmente isento de componentes que normalmente o acompanham em seu estado nativo. A pureza e homogeneidade normalmente são de terminadas usando técnicas de química analítica, tais como eletroforese em gel de poliacrilamida ou cromatografia de líquido de alto desempe nho.

[0052] Conforme usado no presente documento, uma "forma farma- ceuticamente aceitável"de um composto descrito inclui, porém sem li mitações, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, hidratos, solva- tos, isômeros, profármacos e derivados isotopicamente marcados dos mesmos. Em uma modalidade, uma "forma farmaceuticamente aceitá vel" inclui, porém sem limitações, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, profármacos e derivados isotopicamente marcados dos mes mos. Em algumas modalidades, uma "forma farmaceuticamente aceitá vel" inclui, porém sem limitações, isômeros e estereômeros farmaceuti- camente aceitáveis, profármacos e derivados isotopicamente marcados dos mesmos.

[0053] Em determinadas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável. Conforme usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere- se aos sais que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de indivíduos sem toxi cidade indevida, irritação, resposta alérgica e assim por diante, e são comensuráveis com uma proporção risco/benefício razoável. Sais far- maceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exem plo, Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em de talhe em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Sais farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos fornecidos no presente documento incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceu- ticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfó rico,ácido sulfúrico e ácido perclorato, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou usando outros métodos usados na téc nica, tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfo- nato, besilato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfo- rossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsul- fato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofos- fato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hi- dróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, ma- lato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nico- tinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succi- nato, sulfato, tartrato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e as sim por diante. Em algumas modalidades, os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e assim por diante.

[0054] Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação dos compostos descritos, ou separadamente, tal como através de reação da base livre ou ácido livre de um composto original com uma base ou ácido adequado, respectivamente. Os sais farmaceu- ticamente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+(C1-4alquila)4. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e assim por diante. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contra-íons, tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfo nato. As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados in-cluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, ami nas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e assim por diante, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropila- mina e etanolamina. Em algumas modalidades, o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável pode ser escolhido a partir de sais de amô- nio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.

[0055] Em determinadas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um "solvato" (por exemplo, um hidrato). Conforme usado no presente documento, o termo "solvato" refere-se a compostos que in cluem ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligada através de forças intermoleculares não covalentes. O solvato pode ser de um composto descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Onde o solvente é água, o solvato é um "hidrato". Solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos os quais, por exemplo, podem incluir 1 a cerca de 100, ou 1 a cerca de 10, ou 1 a cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 4 moléculas de água ou sol vente.Será entendido que o termo "composto", conforme usado no pre sente documento, abrange o composto e solvatos do composto, bem como misturas dos mesmos.

[0056] Em determinadas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um profármaco. Conforme usado no presente documento, o termo "profármaco"(ou "pro-fármaco") refere-se a compostos que são transformados in vivo para produzir um composto descrito ou uma forma farmaceuticamente aceitável do composto. Um profármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, através de hidrólise (por exemplo, hidrólise no sangue). Em determinados casos, um profármaco tem pro priedadesfísicas e/ou de distribuição aprimoradas em relação ao com posto original. Os profármacos podem aumentar a biodisponibilidade do composto quando administrados a um indivíduo (por exemplo, permi tindoabsorção aumentada no sangue após administração oral) ou que aumentar a distribuição a um compartimento biológico de interesse (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação ao composto pre cursor. Profármacos exemplificativos incluem derivados de um com posto descrito com solubilidade aquosa aumentada ou transporte ativo através da membrana intestinal em relação ao composto original.

[0057] O composto de profármaco frequentemente oferece vanta gens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada em um organismo mamífero (consulte, por exemplo, Bundgard, H., De sign of Prodrugs (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdã). Uma discussão sobre profármacos é fornecida em Higuchi, T., et al., "Pro drug as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incor porados na íntegra ao presente documento a título de referência.

[0058] As formas de profármaco muitas vezes oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada no or-ganismomamífero (consulte Bundgard, Design of Prodrugs, páginas 7 9, 21-24, Elsevier, Amsterdã 1985 e Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, páginas 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Profármacos comumente conhecidos na técnica in cluem derivados de ácido bem conhecidos tais como, por exemplo, és teres preparados pela reação dos ácidos precursores com um álcool adequado, amidas preparadas pela reação do composto ácido precur sor com uma amina, reação de grupos básicos para formar um derivado de base acilado, etc. Outros derivados de profármaco podem ser com binados com outras características descritas no presente documento para aumentar a biodisponibilidade. Como tal, aqueles versados na téc nicareconhecerão que alguns dos compostos presentemente descritos que têm grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílico livres podem ser convertidos em profármacos. Os profármacos incluem compostos que têm uma porção carbonato, carbamato, amida ou éster alquílico cova- lentemente ligada a qualquer um dos substituintes acima descritos no presente documento.

[0059] Vantagens exemplificativas de um profármaco podem incluir, porém sem limitações, suas propriedades físicas, tal como melhor solu bilidade em água para administração parentérica em pH fisiológico com parado com o composto original, ou podem aumentar a absorção atra vés do trato digestivo, ou podem aumentar a estabilidade do medica mento para armazenamento a longo prazo.

[0060] Conforme usado no presente documento, o termo excipiente, veículo ou diluente "farmaceuticamente aceitável"refere-se a um mate rial, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um material de enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação envolvido no carreamento ou transporte do agente farmacêutico em questão de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão ou parte do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável"no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículoes farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e derivados da mesma, tais como carboxi- metilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água api- rogênica; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; so luções tampão de fosfato; e outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas. Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio e copolímero de óxido de polietileno-óxido de polipropi- leno, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, con servantes e antioxidantes também podem estar presentes as composi ções.

[0061] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" refere-se a qualquer animal (por exemplo, um mamífero) incluindo, po rém sem limitações, seres humanos, primatas não humanos, roedores e assim por diante, os quais devem ser os receptores de um determi nado tratamento. Um indivíduo para o qual a administração é conside rada inclui, porém sem limitações, seres humanos (por exemplo, um ho mem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pe diátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou adulto (por exem plo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou outros animais não humanos, por exemplo, mamíferos não humanos (por exemplo, primatas (por exemplo, macacos cynomolgus, macacos rhe sus); mamíferos comercialmente relevantes, tais como gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, gatos e/ou cães), roedores (por exemplo, ra-tos e/ou camundongos), etc. Em determinadas modalidades, o animal não humano é um mamífero. O animal não humano pode ser macho ou fêmea em qualquer estágio de desenvolvimento. Um animal não hu mano pode ser um animal transgênico. Normalmente, os termos "indiví duo" e "paciente"são usados indistintamente no presente documento em referência a um ser humano.

[0062] Conforme usado no presente documento, os termos "trata mento" ou "tratar" uma doença ou transtorno referem-se a um método para reduzir, retardar ou melhorar tal condição antes ou após sua ocor rência. O tratamento pode ser direcionado a um ou mais efeitos ou sin tomas de uma doença e/ou patologia subjacente. O tratamento pode ser qualquer redução e pode ser, porém sem limitações, a ablação completa da doença ou dos sintomas da doença. Tratar ou tratamento, portanto, refere-se a qualquer indício de sucesso na terapia ou melhora de uma lesão, doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro ob jetivo ou subjetivo, tal como redução; remissão; diminuição dos sinto mas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o pa ciente; diminuir a taxa de degeneração ou declínio; tornar o resultado da degeneração menos debilitante; melhorar o bem-estar físico ou men tal de um paciente. O tratamento ou melhora dos sintomas pode ser com base em parâmetros objetivos ou subjetivos, por exemplo, resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou uma avaliação psi quiátrica. Comparado com um controle equivalente não tratado, tal re dução ou grau de melhora pode ser de pelo menos 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95% ou 100%, conforme medido através de qual quertécnica padrão.

[0063] Métodos de tratamento incluem administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento. A etapa de administração pode ser uma adminis tração única ou pode incluir uma série de administrações. A duração do período de tratamento depende de uma variedade de fatores, tais como a gravidade da condição, a idade do paciente, a concentração do com posto, a atividade das composições usadas no tratamento ou uma com binação dos mesmos. Será também reconhecido que a dosagem eficaz de um agente usado para o tratamento pode aumentar ou diminuir ao longo do curso de um regime de tratamento particular. Alterações na dosagem podem resultar e se tornarão evidentes através de ensaios diagnósticos padrão conhecidos na técnica. Em alguns casos, a admi nistração crônica pode ser necessária. Por exemplo, as composições são administradas ao indivíduo em uma quantidade e durante um perí odo suficiente para tratar o paciente.

Descrição Detalhada da Invenção

[0064] A invenção se baseia em uma constatação inesperada de compostos novos, seletivos e potentes que estão oral e/ou topicamente disponíveis e/ou são adequados para administração restrita ao trato gastrintestinal (GI). Uma série de novos inibidores de JAK são descritos no presente documento os quais foram concebidos para serem potenci almente adequados para qualquer um de (I) administração oral ou (II) ao trato GI e/ou uso tópico na pele. Para compostos concebidos para administração oral, eles são potentes contra JAK2 com uma variedade de seletividades contra outras quinases JAK e com bons perfis gerais de um medicamento. Para os compostos que são potencialmente ade quados para usos restritos ao trato GI ou tópicos na pele, eles são con cebidos para mostrar atividades de pan JAK fortes, incluindo JAK1 e/ou TYK2. Em particular, estes compostos são concebidos para mostrar ab sorção oral mínima para limitar a exposição sistêmica, mas alta exposi ção no local de ação, em particular no intestino gástrico.

[0065] A inibição de quinases Janus inibirá inevitavelmente a função imune e potencialmente aumentará o risco de infecções bacterianas e virais. Ao restringir a inibição de JAK ao trato GI, para compostos restritos ao trato GI ou topicamente para compostos concebidos para uso externo na pele, a exposição sistêmica dos compostos é grandemente reduzida ou eliminada, deste modo, preservando a função imune. Em indicações oncológicas nas quais a JAK2 é o condutor do câncer e a inibição de JAK2 é um tratamento apropriado, os inibidores seletivos de JAK2 pre servam a função imune que não depende da sinalização à JAK2.

[0066] Os compostos selecionados da invenção são adequados para administrações orais contra o câncer. Estes compostos são conce bidos para mostrar boa potência contra a JAK2 com boa absorção oral e boa estabilidade in vivo. Além disso, os compostos podem possuir se letividade contra outras quinases JAK (por exemplo, JAK1).

[0067] Os compostos selecionados da invenção são adequados para tratamento de doenças gastrintestinais com exposição sistêmica limitada após administração oral. Estes compostos possuem boa potência contra quinases JAK (por exemplo, JAK1, TYK2 e JAK2) e, através de absorção limitada, demonstram maior exposição no local de ação.

[0068] Os compostos selecionados da invenção são adequados para administração tópica na pele. Estes compostos apresentam boa potência contra quinases JAK (por exemplo, JAK1, TYK2 e JAK2) com exposição sistêmica limitada e maior exposição na derme/epiderme e, portanto, no local de ação na pele.

[0069] A invenção também fornece composições farmacêuticas destes compostos e métodos de preparação e uso dos mesmos. Os ini bidores de JAK descritos no presente documento exibiram perfis de po tência excepcionais, ao mesmo tempo em que desfrutavam de perfis farmacocinéticos favoráveis e propriedades de medicamentos que são adequadas para as indicações alvo.

[0070] Em um aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): (I)em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é hidrogênio, halogênio (por exemplo, Cl, F), CN, C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila não substituída ou substituída ou OR'; R2é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exem plo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; cada um de R4e R4'é independentemente selecionado a par tir de hidrogênio e grupos C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alifáticos que compreendem opcionalmente um ou mais heteroátomos seleciona dos a partir de N, O e S, e R4e R4'juntos podem formar um anel de 3 a 7 elementos (por exemplo, 3 ou 4 elementos) que tem 0 a 3 heteroáto- mos selecionados a partir de O, N e S, e em que cada um de R4e R4'é opcionalmente substituído por CN, CF3 ou OR'; contanto que se um de R4e R4'é hidrogênio, o outro não é hidrogênio; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

[0071] Em determinadas modalidades, X é CRx, em que Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; Z1 é CR' e Z2 é N; R1é halogênio (por exemplo, Cl, F), CN, C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila não substituída ou substituída ou OR'; R2é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exem plo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; cada um de R4e R4'é independentemente selecionado a par tir de hidrogênio e grupos C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alifáticos que compreendem opcionalmente um ou mais heteroátomos seleciona dos a partir de N, O e S, e R4e R4'juntos podem formar um anel de 3 a 7 elementos (por exemplo, 3 ou 4 elementos) que tem 0 a 3 heteroáto- mos selecionados a partir de O, N e S, e em que cada um de R4e R4'é opcionalmente substituído por CN, CF3 ou OR'; contanto que se um de R4e R4'é hidrogênio, o outro não é hidrogênio; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3).

[0072] Em outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é Cl; R2é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exem plo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci onados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

[0073] Em determinadas modalidades, X é CRx.

[0074] Em determinadas modalidades, X é N.

[0075] Em determinadas modalidades, Rxé H.

[0076] Em determinadas modalidades, R4'é H, X é CRx, Z1 é CH e Z2 é N, que tem a fórmula estrutural (II):

[0077] Em determinadas modalidades, Rxé hidrogênio, halogênio (por exemplo, Cl, F), C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila não substituída ou substituída ou alcóxi.

[0078] Em determinadas modalidades, R3é H.

[0079] Em determinadas modalidades, R3é F, CH3 ou Cl.

[0080] Em determinadas modalidades, X é CRx, R4'é H, Z1 é CH e Z2 é N, que tem a fórmula estrutural (III):

[0081] Em determinadas modalidades, Rxé H, R''é CH3, R3é H e R5é CN.

[0082] Em determinadas modalidades, R2é um grupo C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) com 0 a 2 áto mos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleciona dos a partir de N, O e S, opcionalmente substituído por um grupo CN ou CF3.

[0083] Em determinadas modalidades, R2é um grupo C7-C16 alifá- tico (por exemplo, linear ou cíclico) com 0 a 3 átomos de carbono subs tituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um grupo CN ou CF3.

[0084] Em determinadas modalidades, R2compreende uma C3 -C16 alquila cíclica com 0 a 8 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, opcionalmente substi tuído por um grupo CN ou CF3.

[0085] Em determinadas modalidades, R2compreende uma C3-C6 alquila cíclica.

[0086] Em determinadas modalidades, R2é ciclopropila.

[0087] Em determinadas modalidades, o composto tem a fórmula estrutural (II): em que R2é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R3é R'; R5compreende CN; Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; R'é hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7 C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3); e R"é a H, C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquil, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

[0088] Em determinadas modalidades, R"está na configuração S e o composto tem a fórmula estrutural (III):

[0089] Em determinadas modalidades, R"é metila.

[0090] Em determinadas modalidades, Rxé H, R3é H e R5é CN.

[0091] Em determinadas modalidades, R2compreende uma C3-C6 alquila cíclica.

[0092] Em determinadas modalidades, R2é ciclopropila.

[0093] Em outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci onados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

[0094] Em determinadas modalidades, X é N.

[0095] Em determinadas modalidades, X é CRx.

[0096] Em determinadas modalidades, Rxé H.

[0097] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alifático substituído por um grupo CN.

[0098] Em determinadas modalidades, R2é uma C1-C3 alquila subs tituída por um grupo CN.

[0099] Em determinadas modalidades, R2é CH2CN.

[0100] Em determinadas modalidades, R4'é H.

[0101] Em determinadas modalidades, R4é -CH2R5, em que R5 compreende CN ou CF3.

[0102] Em determinadas modalidades, R5é CN.

[0103] Em determinadas modalidades, R3é H.

[0104] Em determinadas modalidades, Z1 é CH e Z2 é N.

[0105] Em determinadas modalidades, R2é CH2CN, R3 é H, R4'é H, X é CRx, em que Rxé H, Z1 é CH e Z2 é N.

[0106] Em determinadas modalidades, R4é -CH2CN.

[0107] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C3-C16 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos seleciona dos a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 grupos C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci onados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

[0108] Em determinadas modalidades, R4'é H, X é CRx, Z1 é CH e Z2 é N, e o composto tem a fórmula estrutural (II):

[0109] Em determinadas modalidades, X é CRx, em que Rxé hidro gênio, halogênio (por exemplo, Cl, F), C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila não substituída ou substituída ou alcóxi.

[0110] Em determinadas modalidades, Rxé H.

[0111] Em determinadas modalidades, X é N.

[0112] Em determinadas modalidades, R3 é H.

[0113] Em determinadas modalidades, R3 é F, CH3 ou Cl.

[0114] Em determinadas modalidades, Z1 é CH e Z2 é N.

[0115] Em determinadas modalidades, R" é H e R5é CN.

[0116] Em determinadas modalidades, X é CRx, R3é H, R4'é H, Z1 é CH e Z2 é N, e o composto tem a fórmula estrutural (III):

[0117] Em determinadas modalidades, R" é CH3 e R5 é CN

[0118] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo C5-C7 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos C1-C6 (por exemplo, C1 C3) alquila.

[0119] Em determinadas modalidades, R2é um grupo alifático cí clico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos C1-C3 alquila.

[0120] Em determinadas modalidades, R2é um grupo alifático cí clico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos metila.

[0121] Em determinadas modalidades, R2é um grupo alifático cí clico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por quatro grupos metila.

[0122] Em determinadas modalidades, R2 é:em que Z3 é N, CH ou O em que, quando Z3 é O, R6está ausente; cada um de m e né independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; con-tanto que m e nnão sejam ambos 0 ao mesmo tempo e R6é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila, CN, halogênio (por exemplo, Cl, F) ou C(O)R7, em que R7é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; contanto que, quando Z3 é N, R6 não seja CN ou halo.

[0123] Em determinadas modalidades, o composto tem a fórmula estrutural (IV): em que Rxé H, R3= H, R"é H ou C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila, R6 é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila ou C(O)R7, em que R7é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila, e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a par tir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CON- RR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'.

[0124] Em determinadas modalidades, R2é R8-CN, em que R8é (CH2)m, em que mé 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[0125] Em determinadas modalidades, mé 1.

[0126] Em determinadas modalidades de (I) em que R4e R4'juntos formam um anel de 3 a 7 elementos (por exemplo, 3 ou 4 elementos), o composto tem a fórmula estrutural (V): em que ké 0, 1, 2 ou 3.

[0127] Em determinadas modalidades de (V), ké 0 ou 1.

[0128] Em determinadas modalidades de (V), R é H.

[0129] Em determinadas modalidades de (V), R1é F, CH3 ou Cl.

[0130] Uma lista de exemplos não limitativos para o componente amida (i.e., -C(=O)NR4R4') do composto (I) é fornecida na Tabela 1. Tabela 1

[0131] Uma lista de exemplos não limitativos para R2 do composto (I) é fornecida na Tabela 2.

[0132] Exemplos não limitativos de compostos de acordo com a invenção incluem: (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida-2,3,5,6-d4 (S)-4-(5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- (1-cianoetil)benzamida 4-metilbenzenossulfonato (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida.

[0133] Exemplos não limitativos de compostos de acordo com a in venção incluem: (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hi- dro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida 4-(2-((1-(trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida.

[0134] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser hu mano, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá vel.

[0135] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é Cl; R2é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exem plo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci-onados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um exci- piente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0136] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci-onados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um exci- piente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0137] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C3-C16 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos seleciona dos a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0 a 4 grupos C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci-onados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um exci- piente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0138] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração oral.

[0139] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração tópica.

[0140] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração restrita ao trato GI.

[0141] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é útil para tratar ou reduzir uma ou mais de doenças infla-matórias, doenças imunomediadas e cânceres, ou uma doença ou transtorno relacionado.

[0142] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno ade quado para tratamento é uma doença inflamatória.

[0143] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno ade quado para tratamento é uma doença imunomediada.

[0144] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno ade quado para tratamento é câncer.

[0145] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno ade quado para tratamento é selecionado a partir de: doença inflamatória intestinal, psoríase, vitiligo, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistê-mico, asma, nefropatia diabética, leucemia mielogênea crônica (CML), trombocitemia essencial (ET), policitemia vera (PV), mielofibrose (MF), câncer de mama e câncer ovariano.

[0146] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a uma forma de dosagem unitária que compreende uma composição farmacêutica descrita no presente documento.

[0147] Em determinadas modalidades, a dosagem unitária está na forma de um comprimido.

[0148] Em determinadas modalidades, a dosagem unitária está na forma de uma cápsula.

[0149] Em determinadas modalidades, a dosagem unitária está na forma de uma formulação tópica.

[0150] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou trans-torno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fór- mula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é Cl; R2é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci-onados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imunomediadas, câncer ou uma do ença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0151] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou trans-torno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fór-mula estrutural (I): em que X é N ou CRx, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci-onados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imunomediadas, câncer ou uma do ença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0152] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou trans-torno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fór-mula estrutural (I): em que X é N ou CRx, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é um grupo C3-C16 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos seleciona dos a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 grupos C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R3é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4'é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos seleci-onados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substitu ída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imunomediadas, câncer ou uma do ença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0153] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se, de modo geral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno, que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, em que a doença ou transtorno é um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imunomediadas e câncer ou uma doença ou transtorno relacionado.

[0154] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença inflamatória.

[0155] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença imunomediada.

[0156] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno écâncer.

[0157] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é se- lecionado a partir de: doença inflamatória intestinal, psoríase, vitiligo, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, asma, nefropatia diabética, leucemia mielogênea crônica (CML), trombocitemia essencial (ET), polici- temia vera (PV), mielofibrose (MF), câncer de mama e câncer ovariano.

[0158] Em determinadas modalidades, administração é através de administração oral.

[0159] Em determinadas modalidades, administração é através de administração tópica.

[0160] Em determinadas modalidades, administração é através de administração restrita ao trato GI.

[0161] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo ge ral, a use de um composto de descrito no presente documento, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, in prepara-ção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou trans torno.

[0162] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é um ministração restrita ao trato GI.

[0163] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença inflamatória.

[0164] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença imunomediada.

[0165] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é câncer.

[0166] Em determinadas modalidades, o medicamento é para administração oral.

[0167] Em determinadas modalidades, o medicamento é para administração tópica.

[0168] Em determinadas modalidades, o medicamento é para administração restrita ao trato GI.

[0169] Uma lista de exemplos não limitativos dos compostos da in venção é fornecida na Tabela 3. Alguns dados exemplificativos de com-postos selecionados são fornecidos na Tabela 4.

[0170] Conforme discutido no presente documento, compostos de rivados de isótopos com um ou mais átomos de hidrogênio (por exem plo, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.) substituídos por átomos de deutério são considerados na presente invenção.

[0171] O termo "doença inflamatória"refere-se a uma doença ou condição caracterizada por inflamação aberrante, por exemplo, um nível elevado de inflamação comparado com um controle, tal como uma pes- soa saudável que não sofre de uma doença. Exemplos de doenças in-flamatóriasque podem ser tratadas com um composto, composição far-macêutica ou método descrito no presente documento incluem doenças autoimunes, lesão cerebral traumática, artrite, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (ELS), miastenia gravis, diabetes juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barré, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, tireoidite de Behcet, do-ença de coligoide bolhosa, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, Vitiligo, asma, asma alérgica, acne comum, doença celíaca, prostatite crônica, doença infla-matóriaintestinal, doença inflamatória pélvica, lesão de reperfusão, le são de isquemia por reperfusão, acidente vascular cerebral, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose, esclerodermia e dermatite atópica. Estas condições estão, muitas vezes, inextricavel- mente ligadas a outras doenças, transtornos e condições. Uma lista não limitativa de doenças, transtornos e condições inflamatórias relaciona das que podem, por exemplo, ser causadas por citocinas inflamatórias, inclui artrite, insuficiência renal, lúpus, asma, psoríase, colite, pancrea tite, alergias, fibrose, complicações cirúrgicas (por exemplo, onde as ci- tocinas inflamatórias impedem a cura), anemia e fibromialgia. Outras doenças e transtornos que podem estar associados à inflamação crô nica incluem mal de Alzheimer, insuficiência cardíaca congestiva, aci dente vascular cerebral, estenose da válvula aórtica, arteriosclerose, os- teoporose, mal de Parkinson, infecções, doença inflamatória intestinal (DII), dermatite de contato alérgica e outros eczemas, esclerose sistê-mica, transplante e esclerose múltipla. Algumas das doenças, transtor-nos e condições supracitados para as quais um composto da presente invenção pode ser particularmente eficaz (em virtude, por exemplo, de limitações das terapias atuais) são descritos em mais detalhes a seguir.

[0172] O termo "doença autoimune" refere-se a uma doença ou con dição na qual o sistema imune de um indivíduo tem uma resposta imune aberrante contra uma substância que normalmente não provoca uma resposta imune em um indivíduo saudável. Exemplos de doenças autoi- munes que podem ser tratadas com um composto, composição farma-cêutica ou método descrito no presente documento incluem acne co mum, encefalomielite disseminada aguda, leucoencefalite hemorrágica necrosante aguda, doença de Addison, agamaglobulinemia, síndrome de Aicardi-Goutières (AGS), alopecia areata, alopecia totalis, amiloi- dose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolipídica, angioedema autoimune, anemia aplástica autoimune, disautonomia autoimune, hepatite autoimune, hiperlipidemia autoimune, doença autoimune do ouvido interno, imunodeficiência autoimune, reti- nopatia autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune, doença autoi- mune da tireoide, urticária autoimune, neuropatias axonais ou neuro- nais, doença de Balo, doença de Behçet, penfigoide bolhoso, cardiomi- opatia, doença de Castleman, doença celíaca, doença de Chagas, der- matopatia crônica atípica com lipodistrofia e temperatura elevada (CAN-DLE), hepatite crônica ativa, síndrome da fadiga crônica, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, ostomielite multifocal recorrente crônica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial/penfigoide benigno da mucosa, doença de Crohn, síndrome de Cogans, doença de aglutinina fria, bloqueio cardíaco congênito, miocardite por coxsackie, doença CREST, doença de Cushing, neuropatias desmielinizantes, de-pressão, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), lúpus discoide, síndrome de Dressler, síndrome do olho seco DES (queratoconjuntivite sicca), endometriose, esofagite eosinofílica, fasciíte eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mista essencial, encefalomielite alérgica experimental, síndrome de Evans, fi- bromialgia, alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite tem-poral), miocardite de células gigantes, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangiíte, doença do enxerto contra hospedeiro (GVDH), doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré, en- cefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica, púr-pura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hidradenite supurativa, hipogamaglobulinemia, púrpura trombocitopênica idiopática, nefropatia por IgA, doença esclerosante relacionada à IgA, doença inflamatória in-testinal (DII), lipoproteínas imunorreguladoras, miosite por corpos de in-clusão, cistite intersticial, artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes de tipo 1), dermatomiosite juvenil (JDM), miosite juvenil, síndrome de Kawa saki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença de IgA linear, lú-pus,doença de Lyme, crônica, doença de Meniere, poliangiíte micros-cópica, doença mista do tecido conjuntivo, úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, esclerose múltipla (MS), miastenia gravis, miosite, narcolepsia, neuromielite óptica, neutropenia, penfigoide cicatricial ocu-lar, neurite óptica, reumatismo palindrômico, transtornos neuropsiquiá- tricos autoimunes pediátricos associados a estreptococos, degeneração cerebelar paraneoplásica, hemoglobinúria paroxística noturna, sín- drome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, Pars plani- tis (uveíte periférica), pênfigo, neuropatia periférica, encefalomielite pe- rivenosa, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa, síndrome PO-EMS, poliarterite nodosa, síndrome do ovário policístico (SOP), síndro- mes poliglandulares autoimunes tipo I, II e III, polimialgia reumática, po- limiosite, síndrome pós-infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardioto- mia, dermatite de progesterona, colangite esclerótica primária, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, psoríase, artrite psoriá- tica, psoríase em placas, fibrose pulmonar idiopática, pioderma gangre- noso, aplasia pura de glóbulos vermelhos, fenómeno de Raynauds, ar trite reativa, distrofia simpática reflexa, síndrome de Reiter's, síndrome de pernas inquietas, policondrose recidivante, febre reumática, artrite reumatóide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, síndrome de Sjogren, autoimunidade espermática e testicular, síndrome de pessoa rígida, vasculopatia associada a estimulador de genes do in-terferon (STING) com início na infância (SAVI), endocardite bacteriana subaguda, síndrome de Susac, oftalmia simpática, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de célu-las gigantes, púrpura trombocitopênica, síndrome de Tolosa-Hunt, rejei-ção de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto), mielite trans-versa, diabetes Tipo 1, colite ulcerativa, doença indiferenciada do tecido conjuntivo, uveíte, vasculite, dermatose vesículo-bolhosa, vitiligo ou gra- nulomatose de Wegener.

[0173] O termo "doença imunomediada" refere-se a doenças infla matórias crônicas perpetuadas por anticorpos e imunidade celular. As doenças imunomediadas incluem, por exemplo, porém sem limitações, asma, alergias, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática e espondilite anquilosante), artrite juvenil, doenças inflamatórias intesti-nais (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), endocrinopatias (por exemplo, diabetes tipo 1 e doença de Graves), doenças neurode- generativas (por exemplo, esclerose múltipla (MS)), transtorno do es-pectro autista, depressão, mal de Alzheimer, síndrome de Guillain- Barré, transtorno obsessivo-compulsivo, neurite óptica, degeneração da retina, seca síndrome do olho DES, síndrome de Sjogren, esclerose la teral amiotrófica (ALS), mal de Parkinson, doença de Huntington, sín- drome de Guillain-Barré, miastenia gravis e doença desmielinizante idi- opática crônica (CID)), doenças vasculares (por exemplo, perda auditiva autoimune, vasculite sistêmica e aterosclerose) e doenças de pele (por exemplo, dermatomiosite, acne comum, pênfigo, lúpus eritematoso sis-têmico (SLE), lúpus eritematoso discoide, escleroderma, psoríase, pso- ríase em placas, vasculite, vitiligo e alopecias), tireoidite de Hashimoto, anemia perniciosa, doença de Cushing, doença de Addison, hepatite crônica ativa, síndrome dos ovários policísticos (SOP), doença celíaca, pênfigo, rejeição de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto), doença enxerto contra hospedeiro (GVDH).

[0174] O termo "câncer", conforme usado no presente documento, refere-se a todos os tipos de câncer, neoplasias ou tumores malignos encontrados em mamíferos, por exemplo, seres humanos, incluindo cânceres hematológicos, leucemia e linfomas, T-ALL, linfoma de células B grandes, cânceres sólidos, tais como carcinomas e sarcomas. Cân-ceres exemplificativos incluem câncer de sangue, câncer de cérebro, glioma, glioblastoma, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer color- retal, câncer de pâncreas, câncer cervical, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer de pulmão e câncer de cabeça. Cânceres exemplificati- vos incluem câncer da tireoide, do sistema endócrino, cérebro, mama, colo do útero, cólon, cabeça e pescoço, fígado, rim, pulmão, pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estô-mago,útero, meduloblastoma, colorretal, câncer pancreático. Exemplos adicionais incluem câncer de pênis, melanoma não cutâneo, câncer anal, hepatobiliar, esofagogástrico, sarcoma uterino, tumor estromal gastrintestinal, glândula salivar, sistema nervoso periférico, sarcoma de tecidos moles, osso, renal, neoplasias mieloproliferativas, carcinoma ti- reoidiano, colangiocarcinoma de pâncreas, adenocarcinoma pancreá- tico, melanoma cutâneo, adenocarcinoma do cólon, adenocarcinoma do reto, adenocarcinoma do estômago, carcinoma do esôfago, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma invasivo da mama, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma das células escamosas do pulmão, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma não-Hod- gkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglo- bulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária, cân-cer de tireoide neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato geni- tourinário, hipercalcemia maligna, câncer endometrial, câncer cortical adrenal, neoplasias endócrinas ou exócrinas do pâncreas, câncer me-dular da tireoide, carcinoma medular da tireoide, melanoma, câncer co- lorretal, câncer papilar da tireoide, carcinoma hepatocelular, leiomios- sarcoma metastático, sarcoma sinovial, sarcoma pleomórfico indiferen-ciado, lipossarcoma de células redondas ou câncer de próstata.

[0175] Em determinadas modalidades do uso, a doença ou trans tornoé selecionado a partir de: doença inflamatória intestinal, psoríase, vitiligo, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, asma, nefropatia diabética, leucemia mieloide crônica (CML), trombocitemia essencial (ET), policitemia vera (PV), mielofibrose (MF), câncer de mama e câncer de ovário.

[0176] Compostos isotopicamente marcados também estão dentro do escopo da presente invenção. Conforme usado no presente docu-mento, um "composto isotopicamente marcado" refere-se a um com posto presentemente descrito que inclui sais farmacêuticos e profárma- cos dos mesmos, cada um conforme descrito no presente documento, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos presentemente descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente.

[0177] Os compostos isotopicamente marcados presentemente descritos podem ser úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato tecidual. Compostos tritiados (3H) e marcados com carbono- 14 (14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (2H), pode conferir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, por-tanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos iso- topicamente marcados presentemente descritos, incluindo sais farma-cêuticos, ésteres e profármacos dos mesmos, podem ser preparados através de qualquer meio conhecido na técnica.

[0178] Além disso, a substituição de hidrogênio normalmente abun dante (1H) por isótopos mais pesados, tal como deutério, pode conferir determinadas vantagens terapêuticas, por exemplo, resultantes de pro-priedades de absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção (ADME) aprimoradas, criando medicamentos com eficácia, segurança e/ou tolerabilidade aprimoradas. Benefícios também podem ser obtidos com a substituição de 12C normalmente abundante por 13C (consulte do cumentos WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361 e WO 2007/016431.)

[0179] Estereômeros (por exemplo, isômeros cis e trans) e todos os isômeros ópticos de um composto presentemente descrito (por exem-plo,enantiômeros R e S), bem como misturas racêmicas, diastereomé- ricas e outras misturas de tais isômeros estão dentro do escopo da pre-sente invenção.

[0180] Os compostos da presente invenção são, subsequente menteà sua preparação, de preferência isolados e purificados para ob ter uma composição que contém uma quantidade em peso igual ou maior do que 95% ("substancialmente pura") a qual é, então, usada ou formulada conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são mais de 99% pu-ros. Solvatos e polimorfos dos compostos da invenção também são con-siderados no presente documento. Os solvatos dos compostos da pre-sente invenção incluem, por exemplo, hidratos.

[0181] Qualquer via de administração apropriada pode ser empre gada, por exemplo, administração parentérica, intravenosa, subcutâ nea, intramuscular, intraventricular, intracorpórea, intraperitoneal, retal ou oral. Os meios de administração mais adequados para um determi nado paciente dependerão da natureza e gravidade da doença ou con dição a ser tratada ou da natureza da terapia a ser usada e da natureza do composto ativo.

[0182] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de do-sagemsólidas, os compostos descritos no presente documento ou de-rivados dos mesmos são misturados com pelo menos um excipiente (ou veículo) habitual inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (i) materiais de enchimento ou extensores tais como, por exemplo, ami-dos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (ii) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivi- nilpirrolidona, sacarose e acácia, (iii) umectantes tal como, por exemplo, glicerol, (iv) agentes desintegrantes tais como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, deter-minados silicatos complexos e carbonato de sódio, (v) retardadores de solução tal como, por exemplo, parafina, (vi) aceleradores de absorção tais como, por exemplo, compostos de amônio quaternário, (vii) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (viii) adsorventes tais como, por exemplo, caulim e bentonita e (ix) lubrificantes tais como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, es- tearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio ou misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tampona- mento. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser em-pregadas como materiais de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular e assim por diante. As formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, drágeas, cáp-sulas,pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros conhecidos na técnica.

[0183] As formas de dosagem líquidas para administração oral in cluememulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuti- camente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsifi- cantes tais como, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbo-nato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, pro- pileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos, em particular óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino, óleo de gergelim, glicerol, álcool tetra-hi- drofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou misturas destas substâncias e assim por diante. Além de tais diluen- tes inertes, a composição também pode incluir agentes adicionais, tais como agentes umectantes, emulsificantes, agentes de suspensão, ado çantes, aromatizantes ou perfumantes.

[0184] Materiais, composições e componentes descritos no pre sente documento podem ser usados para, podem ser usados em con junto com, podem ser usados na preparação de ou são produtos dos métodos e composições descritos. Deve ser entendido que, quando combinações, subconjuntos, interações, grupos, etc. destes materiais são descritos, embora a referência específica de cada uma das várias combinações e permutações individuais e coletivas destes compostos possa não ser explicitamente descrita, cada uma é especificamente con-siderada e descrita no presente documento. Por exemplo, se um método for descrito e discutido e uma série de modificações que podem ser fei-tas em uma série de moléculas incluídas no método forem discutidas, cada combinação e permutação do método e as modificações que são possíveis são especificamente consideradas, a menos que seja especi-ficamente indicado o contrário. Da mesma forma, qualquer subconjunto ou combinação destes também é especificamente considerado e des-crito. Este conceito se aplica a todos os aspectos da presente invenção incluindo, porém sem limitações, etapas em métodos que usam as com-posições descritas. Assim, se houver uma variedade de etapas adicio-nais que podem ser realizadas, deve ser entendido que cada uma des tas etapas adicionais pode ser realizada com quaisquer etapas de mé-todoespecíficas ou combinação de etapas de método dos métodos des-critos, e que cada combinação ou subconjunto de combinações são es-pecificamente contemplados e devem ser considerados descritos.

[0185] Determinados compostos da presente invenção podem exis tir em formas geométricas ou estereoméricas particulares. A presente invenção considera todos estes compostos, incluindo cis- e trans-isô- meros, R- e S-enantiômeros, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isôme- ros, misturas racêmicas dos mesmos e outras misturas dos mesmos como caindo dentro âmbito da invenção. Átomos de carbono assimétri cos adicionais podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Pretende-se que todos estes isômeros, bem como mistu ras, dos mesmos, sejam incluídos na presente invenção.

[0186] Misturas isoméricas que contêm qualquer uma de uma vari edade de proporções de isômeros podem ser usadas de acordo com a presente invenção. Por exemplo, onde apenas dois isômeros são com-binados, misturas que contêm proporções de isômeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 ou 100:0 são conside-radas pela presente invenção. Aqueles versados na técnica reconhece-rão prontamente que proporções análogas são consideradas para mis-turas de isômeros mais complexas.

[0187] Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por meio de síntese assimétrica ou derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros puros desejados. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, os sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base opticamente ativo apropriado, seguido por decomposição dos diastereômeros assim formados através de cris-talização fracionada ou métodos cromatográficos bem conhecidos na técnica e subsequente recuperação dos enantiômeros puros.

Exemplos

[0188] Uma série de análogos foi concebida, sintetizada e testada. Exemplos de tais compostos são fornecidos abaixo.

Abreviações

[0189] Determinadas abreviaturas são listadas abaixo.

Métodos representativos de prep-HPLC: (vazão e gradiente podem variar)

[0190] Métodos exemplificativos para prep-HPLC são fornecidos abaixo. Método A: NH4HCO3:

[0191] (Coluna: XBrige Prep C18 5 μm OBD 19*150 mm, PN 186002979; fase móvel: CH3CN em água (NH4HCO3 a 0,1%) a partir de 20% a 60%, vazão: 15 mL/min). Método B: ácido fórmico

[0192] (Coluna: XBridge Prep C18 5 μm OBD 19*150 mm, PN 186002979; fase móvel: CH3CN em água (ácido fórmico a 0,1%) a partir de 15% a 40%, vazão: 15 mL/min)

Métodos representativos de HPLC analítica

[0193] Método 1: Análise foi realizada em um instrumento Agilent 1260 série HPLC-6120MS. Equivalente de Gradiente Longo para UHPLC de acetonitrila a 5% a 95% (contendo NH4OAc a 0,02%) em água, tempo de operação de 6,5 minutos com uma vazão de 1,5 mL/min. Uma coluna XBridge C18 (5 μm, 4,6*50 mm; PN 186003113) foi usada em uma temperatura de 40°C.

[0194] Método 2: Análise foi realizada em um instrumento Agilent 1200 série HPLC-6120MS. Equivalente de Gradiente Longo para UHPLC de acetonitrila a 5% a 95% (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) em água tempo de operação de 6,5 minutos com uma vazão de 1,5 mL/min. Uma coluna XBridge C18 (5 μm, 4,6*50 mm; PN 186003113) foi usada em uma temperatura de 40°C.

[0195] Método 3: Análise foi realizada em um instrumento Agilent 1260 série HPLC-6120MS. Equivalente de Gradiente Longo para UHPLC de acetonitrila a 5% a 95% (contendo NH4OAc a 0,02%) em água, tempo de operação de 6,5 minutos com uma vazão de 2 mL/min. Uma coluna Diamonsil Plus C18 (5 μm, 4,6*30 mm Cat.# 99436) foi usada em uma temperatura de 40°C. Exemplo 1 1 Etapa 1. 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (1b)

[0196] A uma mistura de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (12,86 g, 78,9 mmols) em 1,4-dioxano (100 mL) e H2O (20 mL) foram sequencialmente adicionados ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (14,2 g, 78,9 mmols), Na2CO3 (6,73 g, 157,8 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (4,04 g, 5,52 mmols). A mistura foi agitada a 60oC durante 7 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi concentrada para remover os voláteis e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), separada e, então, concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar o produto do título como um sólido branco (4,8 g, 23% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

Etapa 2. 4-(4-((4-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2-il) amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-Butila (1c)

[0197] Composto 1b (2,96 g, 11,28 mmols), 4-(4-amino-1H-pirazol- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 11,28 mmols), Cs2CO3 (7,3 g, 22,56 mmols), X-Phos (1,08 g, 2,26 mmols) e Pd2(dba)3 (1,03 g, 1,13 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (100 mL) e a mistura re-sultante foi agitada a 110°C durante 7 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até seca-gem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (5,5 g, 99% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 1,85 min, m/z (M+H) += 492,8.

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (1d)

[0198] A uma solução de composto 1c (1,0 g, 2,03 mmols), MeOH (10 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NaOH (406 mg, 10,15 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C durante 7 horas. A mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10%. A mistura foi extraída com uma mistura de DCM e MeOH (55 mL, V/V= 10/1). A camada orgâ-nica foi separada e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (980 mg, 100% de rendimento). LC- MS (Método 1): tR= 1,25 min, m/z (M+H) += 478,8.

Etapa 4. 4-(4-((4-(4-((Cianometil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1e)

[0199] Composto 1d (272 mg, 0,57 mmol), 2-aminoacetonitrila (33 mg, 0,57 mmol), HATU (258 mg, 0,68 mmol) e DIPEA (220 mg, 1,71 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de DMF e a mistura resultante foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para pro-porcionar o produto do título como um sólido amarelo (225 mg, 77% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 3,62 min, m/z (M+H) += 517,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 - 4,26 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 - 2,12 (m, 2H), 1,90 - 1,86 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 5. Cloridrato de N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (1f)

[0200] A uma mistura de composto 1e (200 mg, 0,39 mmol) e EtOAc (6 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de HCl(g) em EtOAc (2 N, 2 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 3 horas nesta temperatura. A mistura foi filtrada e bolo de filtração foi seco para proporcionar o pro duto do título como um sólido amarelo (100 mg, 63% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR= 1,08 min, m/z (M+H) += 416,8.

Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(cianometil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (1)

[0201] Composto 1f (100 mg, 0,24 mmol), 2-bromoacetonitrila (29 mg 0,24 mmol) e K2CO3 (133 mg 0,96 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 30°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (30 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (50 mg, 46% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR= 3,03 min, m/z (M+H) += 456,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,09 - 4,13 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,87 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,02 - 1,90 (m, 4H). Exemplo 2 1b 2a 2b

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (2a)

[0202] Composto 2a (2,8 g) foi sintetizado em 74% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando composto 1b (3,1 g, 11,8 mmols) e 1-metil-1H-pirazol-4-amina (1,14 g, 11,8 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,03 -7,18 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)benzoico (2b)

[0203] Composto 2b (2,67 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 2a (2,8 g, 8,72 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Etapa 3. N-(2-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (2)

[0204] Composto 2 (36 mg) foi sintetizado em 43% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e 3-aminopropanonitrila (16,1 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,82 min, m/z (M+H) += 362,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,95 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 3 3a 3b 3o 3

Etapa 1. Cloridrato de 4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (3a)

[0205] A uma solução de composto 1c (1,0 g, 2,0 mmols) e MeOH (10 mL) foi adicionado uma solução de HCl(g) em MeOH (2 N, 15 mL) em RT. A mistura foi agitada em RT durante 3 horas e, então, concen-tradaaté secagem para proporcionar o produto do título bruto (1,1 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,09 min, m/z (M+H) +=393,0.

Etapa 2. 4-(2-((1-(1-(Terc-butilcarbamoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (3b)

[0206] A uma mistura bem agitada de composto 3a (300 mg, 0,77 mmol), DMAP (18,7 mg, 0,15 mmol), TEA (232 mg, 2,28 mmols) e DCM (15 mL) foi adicionado gota a gota 2-isocianato-2-metilpropano (91mg, 0,92 mmol). A mistura foi agitada em RT durante duas horas, seguido pela adição de DCM (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa (eluente de gradiente: ace- tonitrila a 5% a 95% em água) para proporcionar o produto do título (239 mg, 64% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,72 min, m/z (M+H) +=491,8.

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(1-(terc-Butilcarbamoil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (3c)

[0207] A uma solução de composto 3b (170 mg, 0,35 mmol), THF (4 mL) e H2O (0,7 mL) foi adicionado LiOH.H2O sólido (72,6 mg, 1,73 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C durante 5 horas e, então, ajustada para um pH de 6~7 com HCl aq. a 10%. A mistura foi extraída com uma solução de DCM e MeOH (55 mL, V/V= 10/1). A camada orgâ-nica foi separada e, então, concentrada até secagem sob vácuo para pro-porcionar o produto do título (140 mg, 85% de rendimento) como um só-lido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 2,73 min, m/z (M+H) +=478,2.

Etapa 4. N-(terc-butil)-4-(4-((4-(4-((cianometil)carbamoil)fenil)-5-me- tilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxamida (3)

[0208] Composto 3 (30 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 3c (130 mg, 0,27 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (25 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,42 min, m/z (M+H) +=516,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz,2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,36 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,24 - 4,22 (m, 1H), 4,02 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,76 - 1,70 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). Exemplo 4

Etapa 1. 4-Nitro-1H-pirazole-1-carboxilato de terc-butila (4b)

[0209] A uma solução de composto 4a (10,0 g, 88,44 mmols), dicar bonato de di-terc-butila (19,3 g, 88,50 mmols) e DCM (100 mL) foi adi-cionadoDMAP (23,14 g, 106,1 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 30°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi diluída com água (300 mL) e, então, extraída com EtOAc (300 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporci onar o produto do título (18 g, 96% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 1): tR = 1,60 min, m/z (M+H) +=214,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 150 (s, 9H).

Etapa 2. 4-Amino-1H-pirazole-1-carboxilato de terc-butila (4c)

[0210] A uma solução bem agitada de composto 4b (18,0 g, 84,5 mmols) e EtOH (200 mL) foi adicionado Pd/C (2 g, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) em uma porção. A mistura foi hidrogenada a 30°C sob H2 (50 psi) durante 18 horas. A mistura foi fil-tradaatravés de Celite®. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto do título (15 g, 97% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 1): tR= 1,18 min, m/z (M+H-56) +=128,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,40 (br.s, 2H), 1,53 (s, 9H).

Etapa 3. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (4d)

[0211] Composto 4c (3,49 g, 19,08 mmols), 1b (5,0 g, 19,08 mmols), Cs2CO3 (12,36 g, 38,16 mmols), X-Phos (1,82 g, 3,82 mmols) e Pd2(dba)3 (1,75 g, 1,91 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (100 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cro- matografia sobre sílica gel (eluato: DCM:MeOH = 10:1) para proporcio nar o produto do título (3,5g, 59% de rendimento) como um sólido ama relo. LC-MS (Método 1): tR= 1,45 min, m/z (M+H-100) +=310,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzoico (4e)

[0212] A uma solução de 4d (3,5 g, 11,33 mmols), MeOH (120 mL) e H2O (24 mL) foi adicionado NaOH sólido (2,27g, 56,75 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C durante 18 horas e, então, ajustada para um pH de 6~7 com HCl aq. a 10%. A solução de reação foi extraída com uma mistura de DCM e MeOH (110 mL, V/V=10:1). A camada orgânica foi separada e, então, concentrada até secagem para proporcionar o produto do título (3,1 g, 93% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 0,92 min, m/z (M+H) + =296,0.

Etapa 5. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(cia- nometil)benzamida (4f)

[0213] Composto 4e (3,1 g, 10,51 mmols), 2-aminoacetonitrila (972 mg, 10,51 mmols), HATU (4,2 g, 11,04 mmols) e DIPEA (5,4 g, 42,04 mmols) foram dissolvidos em DMF (50 mL). A mistura resultante foi agi-tada em RT durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e, então, extraída com EtOAc (200 mL x 2). As camadas orgâ nicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (2,26 g, 65% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 1,13 min, m/z (M+H) +=334,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,32 (br.s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,75 (br.s, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).

Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida (4)

[0214] A uma solução de composto 4f (100 mg, 0,3 mmol), 2-cloro- acetonitrila (46 mg, 0,6 mmol) e DMF (2 mL) foi adicionado Cs2CO3 (292 mg, 0,9 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 120°C durante 4 horas sob irradiação de micro-ondas. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (10 mL) e, então, extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até secagem. O re-síduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (9,9 mg, 9% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H) +=373,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 5

Etapa 1. 1-(4-(2-((1H-Pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoil) azetidina-3-carbonitrila (5a)

[0215] Composto 5a (648 mg) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quinta etapa do Exemplo 4 usando composto 4f (696 mg, 2,36 mmols) e azetidina-3-carbonitrila (420 mg, 3,54 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,12 min, m/z (M+H) +=360,0.

Etapa 2. 1-(4-(5-Metil-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (5)

[0216] Composto 5 (17,4 mg) foi sintetizado em 9% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 5a (150 mg, 0,42 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (194 mg, 0,84 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,43 min, m/z (M+H) +=442,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,65 (s, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 2H), 4,63 - 4,57 (m, 2H), 4,41 - 4,35 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 6

N-(2-metoxietil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimi- din-4-il)benzamida (6)

[0217] Composto 2b (65 mg, 0,21 mmol), 2-metoxietanamina (19 mg, 0,25 mmol), HATU (160 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (109 mg, 0,84 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e a mistura resultante foi agi-tada a 30°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (10 mL) e, então, extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi se-parada, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até se-cagem. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (22,5 mg, 26% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 4,04 min, m/z (M+H) += 367,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,64 - 8,62 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 - 3,44 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 7

N-(3-hidroxipropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzamida (7)

[0218] Composto 7 (19,9 mg) foi sintetizado em 29% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (65 mg, 0,21 mmol) e 3-aminopropan-1-ol (19 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,48 min, m/z (M+H) += 367,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,56 - 8,53 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,49 - 4,47 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,74 - 1,67 (m, 2H). Exemplo 8

N-(2-hidroxietil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (8)

[0219] Composto 8 (20 mg) foi sintetizado em 25% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e 2-aminoetanol (14 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. A mistura foi purificada por meio de prep- HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR= 2,89 min, m/z (M+H) +=353,0; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,37 (s, 1H), 8,55 -8,51 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,8 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 9

N-(3-hidroxiciclobutil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (9)

[0220] Composto 9 (43 mg) foi sintetizado em 49% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e 3-aminociclobutanol (56 mg, 0,28 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,97 min, m/z (M+H) += 379,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,40 (s, 1H), 8,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 4,48 - 4,31 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 - 2,14 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H). Exemplo 10

N-metil-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) benzamida (10)

[0221] Composto 10 (51,5 mg) foi sintetizado em 69% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de me- tilamina (16 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,08 min, m/z (M+H) += 323,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8,30 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H). Exemplo 11

N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (11)

[0222] Composto 11 (40 mg) foi sintetizado em 50% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (21 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,01 min, m/z (M+H) += 348,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,39 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 12

N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)benzamida (12)

[0223] Composto 12 (45 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (90 mg, 0,29 mmol) e 1-(aminometil)ciclopropa- nocarbonitrila (56 mg, 0,58 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé-todo 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) +=388,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 - 1,32 (m, 2H), 1,29 - 1,22 (m, 2H). Exemplo 13

N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (13)

[0224] Composto 13 (52 mg) foi sintetizado em 46% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (90 mg, 0,29 mmol) e 3-amino-2,2-dimetilpropa- nonitrila (57 mg, 0,58 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,74 min, m/z (M+H) +=390,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). Exemplo 14

N-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)benzamida (14)

[0225] Composto 14 (30 mg) foi sintetizado em 27% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (90 mg, 0,29 mmol) e 3-aminopropano-1,2-diol (535 mg, 5,82 mmols) como matérias-primas. A mistura foi purificada por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 2,49 min, m/z (M+H) += 383,0; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,39 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 1H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 15

1-(4-(5-Metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)ben- zoil)azetidina-3-carbonitrila (15)

[0226] Composto 15 (30 mg) foi sintetizado em 36% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de azetidina-3- carbonitrila (27 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,78 min, m/z (M+H) += 374,1; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 2H), 4,38 - 4,22 (m, 2H), 3,89 - 3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). Exemplo 16

N-((cis)-3-Cianociclobutil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)benzamida (16)

[0227] Composto 16 (20 mg) foi sintetizado em 14% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (117 mg, 0,38 mmol) e cloridrato de (cis)-3-ami- nociclobutanocarbonitrila (50 mg bruto, 0,38 mmol) como matérias-pri-mas. LC-MS (Método 1): tR= 3,19 min, m/z (M+H)+=388,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 17

N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (17)

[0228] Composto 17 (180 mg) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (200 mg, 0,65 mmol) e cloridrato de 2-aminopro- panonitrila (69 mg, 0,65 mmol ; CAS: 59981-03-2)como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 2,69 min, m/z (M+H)+=362,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 - 5,15 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 18

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzamida (18)

[0229] Composto 18 (40 mg) foi sintetizado em 49% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (55 mg, 0,23 mmol; CAS: 2119588-41-7) como matérias-primas. A mistura foi purificada por meio de prep-HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR = 2,95 min, m/z (M+H) +=362,2; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,40 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 19

N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (19)

[0230] Composto 1f (50 mg, 0,11 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (117,7 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (42 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 4 horas e, então, concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o pro-duto do título como um sólido amarelo (12 mg, 23% de rendimento). LC- MS (Método 1): tR = 3,29 min, m/z (M+H) += 481,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,76 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,04 - 5,76 (m, 1H), 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 3,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 2H), 2,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 4H). Exemplo 20

4-(2-((1-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)-N-(cianometil)benzamida (20)

[0231] A uma solução bem agitada de composto 1f (110 mg, 0,24 mmol), TEA (131 mg, 1,30 mmol) e DCM (5 mL) foi adicionado anidrido acético (29,8 mg, 0,29 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas e, então, concentrada até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi adicionalmente purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido ama relo (30 mg, 21% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 2,79 min, m/z (M+H) += 459,0; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,40 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,45 -4,40 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 3H), 3,89 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,70-1,66 (m, 1H). Exemplo 21

N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (21)

[0232] A uma solução bem agitada de composto 1f (180 mg, 0,43 mmol), TEA (131 mg, 1,30 mmol) e DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de pivaloíla (62,6 mg, 0,52 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas e, então, concentrada até secagem para proporcio nar um resíduo o qual foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (10 mg, 5% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 3,67 min, m/z (M+H) += 501,0; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 4,56 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,46 - 4,41 (m, 3H), 3,08 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,97 -1,90 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 22

N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (22)

[0233] Composto 1f (100 mg, 0,24 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (56 mg, 0,24 mmol) e TEA (97 mg, 0,96 mmol) fo-ram dissolvidos em DMF (3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 30°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram con-centradasaté secagem e, então, purificadas por meio de prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) para proporcionar o composto do título (10,3 mg, 9% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): RT = 3,07 min, m/z (M+H) +=499,0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 - 4,09 (m, 1H), 3,11 - 3,00 (m, 4H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,11 - 2,05 (m, 4H). Exemplo 23

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(Cianometil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (23a)

[0234] Composto 3a (200 mg, 0,47 mmol), 2-cloroacetonitrila (39 mg, 0,52 mmol) e DIPEA (182 mg, 1,41 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C de um dia para o outro e, então, concentrada até secagem para proporcionar o produto (400 mg, crude) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 1,61 min, m/z (M+H) + = 432,1.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(cianometil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il) erceir (23b)

[0235] Composto 23b (387 mg bruto) foi sintetizado usando um pro cedimento erceira ve similar à erceira etapa do Exemplo 1. LC-MS (Método 1): tR = 1,12 min, m/z (M+H) + = 418,1.

Etapa 3. 1-(4-(2-((1-(1-(Cianometil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (23)

[0236] Composto 23 (56 mg) foi sintetizado em 25% de rendimento global usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com composto 23b e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,01 min, m/z (M+H) + =482,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 4H), 7,55 (s, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 2H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,03 - 1,87 (m, 4H). Exemplo 24 24a 24b a

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (24a)

[0237] A uma mistura de composto 3a (200 mg, 0,684 mmol), DIPEA (265 mg, 2,050 mmols) e DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de ciclopropanocarbonila (86 mg, 0,823 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi diluído com H2O (30 mL) e extraído com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até seca gem para proporcionar o composto do título bruto (220 mg, 70% de ren-dimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR= 1,52 min, m/z (M+H) += 461,2.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (24b)

[0238] A uma mistura de composto 24a (220 mg, 0,478 mmol) e MeOH (2 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de NaOH (96 mg, 2,40 mmols) em H2O (2 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante duas horas. A mistura foi ajustada para um pH de 6~7 com HCl aq. a 10%, extraída com uma solução misturada de DCM e MeOH (110 mL; V/V=10:1). A camada orgânica foi separada, concentrada sob vácuo para proporcionar o composto do título bruto (210 mg, 99%) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,37 min, m/z (M+H) +=447,0,

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (24)

[0239] Composto 24 (14,6 mg) foi sintetizado em 14% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 24b (100 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (31 mg, 0,33 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,22 min, m/z (M+H) +=485,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 - 9,35 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,39 - 4,37 (m, 5H), 3,26 - 3,24 (m, 1H), 2,76 - 2,74 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,06 - 1,85 (m, 3H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 0,75 - 0,71 (m, 4H). Exemplo 25

N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil-pi- rimidin-4-il)benzamida (25)

[0240] Composto 4f (100 mg, 0,3 mmol), ácido ciclopropilborônico (26 mg, 0,6 mmol), Na2CO3 (64 mg, 0,6 mmol) e acetato de cobre (II) (55 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (2 mL), se guido pela adição de 2,2'-bipiridina (47 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agi tada a 70°C durante uma hora sob uma atmosfera de N2 e, então, diluída com água (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de croma- tografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (19,9 mg, 18% de rendimento) como um sólido ama relo. LC-MS (Método 1): tR = 2,90 min, m/z (M+H) += 374,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 - 7,99 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 4H). Exemplo 26 4f 26

N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (26)

[0241] Composto 26 foi (14,3 mg) sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 4f (200 mg, 0,6 mmol) e metanossulfonato de tetra- hidro-2H-piran-4-ila (217 mg, 1,2 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,07 min, m/z (M+H) +=418,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,37 - 4,34 (m, 3H), 3,95 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,47 - 3,42 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,92 - 1,88 (m, 4H).

Exemplo 27 N-(cianometil)-4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (27)

[0242] Composto 27 (6 mg) foi sintetizado em 14% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 4f (48 mg, 0,14 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (23 mg, 0,11 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé-todo 1): tR = 3,27 min, m/z (M+H) +=398,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,02 - 7,99 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,46 - 6,19 (m, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 2H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H).

N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (28)

[0243] Composto 28 (14 mg) foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 4f (100 mg, 0,28 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (131 mg, 0,56 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 4,20 min, m/z (M+H) +=416,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 9,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,11 - 5,04 (m, 2H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H).

Exemplo 29 1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (29)

[00244] A uma mistura de composto 5a (150 mg, 0,418 mmol) e DCE (3 mL) foram sequencialmente adicionados ácido ciclopropilborônico (71,8 mg, 0,836 mmol), 2,2'-bipiridina (65,3 mg, 0,418 mmol), acetato cúprico (75,9 mg, 0,418 mmol) e carbonato de sódio (88,6 mg, 0,836 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas e, então, concen-tradaaté secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 60: 1) e adicionalmente purifi cado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (89 mg, 53,6% de rendimento). LC- MS (Método 1): tR = 2,58 min, m/z (M+H) += 400,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), δ 8,42 (s, 1H), δ7,94 (s, 1H), δ7,81 (s, 4H), δ7,52 (s, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 2H), 4,42 - 4,41 (m, 1H), 4,28 - 4,26 (m, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,01 - 0,94 (m, 4H). Exemplo 30

1-(4-(2-((1-(Cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (30)

[00245] Composto 30 (56 mg) foi sintetizado em 38% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 5a (200 mg, 0,56 mmol) e 2-cloroacetonitrila (28 mg, 0,37 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,06 min, m/z (M+H) +=399,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,65 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,61 - 4,58 (m, 2H), 4,40 - 4,36 (m, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 31

1-(4-(5-Metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (31)

[00246] Composto 31 (40 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 5a (200 mg, 0,56 mmol) e metanossulfonato de tetra- hidro-2H-piran-4-ila (201 mg, 1,12 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,90 min, m/z (M+H) +=444,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,55 (s, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 4H). Exemplo 32

Etapa 1. 1-(Aminometil)ciclopropanol (32b)

[00247] A uma mistura de composto 32a (300 mg, 1,1 mmol), Pd/C (150 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e MeOH (5 mL) foi adicionado ácido acético (1 mL). A mistura foi hidroge- nada a 50°C durante 12 horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto do tí tulo bruto como um óleo incolor (97,6 mg, 100% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,84 (s, 2H), 0,77 - 0,59 (m, 2H), 0,55-0,54 (m, 2H).

Etapa 2. N-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (32)

[00248] Composto 32 (15 mg) foi sintetizado em 18% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (58 mg, 0,19 mmol) e composto 32b (65 mg, 0,74 mmol) como matérias-primas. A mistura foi purificada por meio de prep-HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR= 2,75 min, m/z (M+H) += 379,0; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,38 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz,2H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz,2H), 7,49 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,79 (s,3H), 3,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 0,58 (s, 4H). Exemplo 33 33d 33

Etapa 1. 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metoxibenzoato de me- tila (33b)

[00249] Composto 33b (500 mg) foi sintetizado em 72% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 1 usando composto 33a (388 mg, 2,38 mmols) e ácido (4-(me- toxicarbonil)fenil)borônico (500 mg, 2,38 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).

Etapa 2. 2-Metóxi-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzoato de metila (33c)

[00250] Composto 33c (450 mg) foi sintetizado em 75% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando composto 33b (500 mg, 1,71 mmol) e 1-metil-1H- pirazol-4-amina (166 mg, 1,71 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).

Etapa 3. Ácido 2-metóxi-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (33d)

[00251] Composto 33d (432 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 33c (450 mg, 1,27 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR= 0,96 min, m/z (M+H) +=340,0,

Etapa 4. N-(cianometil)-2-metóxi-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (33)

[00252] Composto 33 (30 mg) foi sintetizado em 35% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 33d (80 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (21 mg, 0,23 mg) como matérias-primas. O composto final foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B) para proporcionar o com-posto do título. LC-MS (Método 1): tR = 3,19 min, m/z (M+H) +=378,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,97-3,95 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 34

Etapa 1. 4-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)benzoato de metila (34b)

[00253] A uma mistura de composto 34a (2,80 g, 15,3 mmols), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (2,76 g, 15,3 mmols), DME (30 mL) e H2O (10 mL) foram sequencialmente adicionados Na2CO3 (3,26 g, 30,7 mmols) e Pd(PPh3)4 (177 mg, 1,53 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante 4 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. EtOAc (100 mL) e água (100 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto do título (950 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H).

Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (34c)

[00254] Composto 34b (950 mg, 3,36 mmols), 1-metil-1H-pirazol-4- amina (391 mg, 4,03 mmols), Cs2CO3 (2,18 g, 6,72 mmols), X-Phos (320 mg, 0,67 mmol) e Pd2(dba)3 (308 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar o composto do título (552 mg, 48% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,58 min, m/z (M+H) + =344,1.

Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)benzoico (34d)

[00255] Composto 34d (140 mg) foi sintetizado em 97% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 34c (150 mg, 0,44 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR= 1,09 min, m/z (M+H) +=330,1.

Etapa 4. 4-(5-Cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(cianometil)benzamida (34)

[00256] Composto 34 (17,4 mg) foi sintetizado em 11% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 34d (140 mg, 0,42 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (59 mg, 0,64 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,15 min, m/z (M+H) +=367,9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (s, 4H), 7,90 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Exemplo 35

Etapa 1. 4-(2-Cloropirimidin-4-il)-3-fluorobenzoato de metila (35b)

[00257] Composto 35a (290 mg, 1,95 mmol), ácido (2-fluoro-4-(me- toxicarbonil)fenil)borônico (386 mg, 1,95 mmol), Na2CO3 (413 mg, 3,90 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0,1365 mmol) foram dissolvidos em uma mistura que contém 1,4-dioxano (4 mL) e H2O (1 mL). A mistura resul-tante foi agitada a 60°C sob uma atmosfera de N2 de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto do título (440 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,52 min, m/z (M+H) +=267,1,

Etapa 2. 3-Fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (35c)

[00258] Composto 35b (440 mg, 1,65 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4- amina (176 mg, 1,81 mmol), Pd2(dba)3 (151 mg, 0,165 mmol), X-Phos (157 mg, 0,33 mmol) e Cs2CO3 (1,08 g, 3,3 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 mL). A mistura resultante foi agitada a 100°C sob uma atmosfera de N2 durante 8 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: DCM: MeOH = 50:1) para proporcionar o composto do título (290 mg, 54% de rendi mento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,49 min, m/z (M+H) +=328,2.

Etapa 3. Ácido 3-fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)benzoico (35d)

[00259] Composto 35d (277 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 35c (290 mg, 0,89 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR= 1,10 min, m/z (M+H) +=314,2.

Etapa 4. N-(cianometil)-3-fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (35)

[00260] Composto 35 (49,6 mg) foi sintetizado em 37% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 35d (120 mg, 0,38 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (53 mg, 0,56 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 9,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,14(dd, J = 2,4, 5,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). Exemplo 36

Etapa 1. 4-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (36b)

[00261] Composto 36a (5,0 g, 29,95 mmols) foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano (75 mL) e H2O (15 mL). Ácido (3-fluoro-4-(meto- xicarbonil)fenil)borônico (5,93 g, 29,95 mmols), K3PO4 (12,7 g, 59,9 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (2,44 g, 2,99 mmols) foram sequencialmente adi-cionadosà solução acima. A mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concen-tradaaté secagem. EtOAc (100 mL) e água (100 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 10:1) para proporcionar o composto do título (7,2 g, 85% de rendi-mento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,60 min, m/z (M+H) +=285,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).

Etapa 2. 2-Fluoro-4-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)benzoato de metila (36c)

[00262] Composto 36b (700 mg, 2,46 mmols), 1-metil-1H-pirazol-4- amina (263 mg, 2,71 mmols), Cs2CO3 (1,6 g, 4,92 mmols), X-Phos (234 mg, 0,49 mmol) e Pd2(dba)3 (225 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar o composto do título (540 mg, 64% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,38 min, m/z (M+H) +=346,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 3H).

Etapa 3. Ácido 2-fluoro-4-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (36d)

[00263] A uma solução de composto 36c (540 mg, 1,57 mmol), MeOH (3 mL), THF (3 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH (132 mg, 3,14 mmols) em uma porção. A mistura de reação foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi ajustada para um pH de 6~7 com HCl aq. a 10% e, então, extraída com uma mistura de DCM e MeOH (55 mL, V/V = 10:1). A camada orgânica foi separada e concentrada até seca gem sob vácuo para proporcionar o composto do título (426 mg, 82% de rendimento) como um sólido laranja. LC-MS (Método 3): tR = 1,04 min, m/z (M+H) +=332,1.

Etapa 4. N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (36)

[00264] Composto 36 (62 mg) foi sintetizado em 62% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 36d (90 mg, 0,27 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (50 mg, 0,54 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,98 min, m/z (M+H) +=370,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 9,19 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 3H), 7,53 (br s, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 37

Etapa 1. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de etila (37a)

[00265] A uma suspensão de composto 4e (1,5 g, bruto) em etanol (20 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,2 mL). A mistura foi aquecida a 90°C durante 24 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada para proporcionar o composto desejado (1,7 g, bruto) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS (Método 3): tR= 1,49 min, m/z (M+H) +=324,0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,14 (s, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (37b)

[00266] Composto 37a (1,7 g, 5,08 mmols), metanossulfonato de te- tra-hidro-2H-piran-4-ila (2,3 g, 12,7 mmols) e carbonato de césio (8,3 g, 25,4 mmols) foram dissolvidos em DMF (15 mL). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 16 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purifi cado por meio de HPLC preparativa (Método A) para proporcionar o pro duto do título 37b (620 mg, 32% de rendimento) como um sólido ama relo. LC-MS (Método 3): tR= 1,11 min, m/z (M+H) +=380,2.

Etapa 3. N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (37)

[00267] Composto 37 (20 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 37b (80 mg, 0,21 mmol) e 1-(aminometil)ciclopro- panocarbonitrila (61 mg, 0,63 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,49 min, m/z (M+H)+= 458,0; 1H NMR (400 MHz, MeOH- d4) δ 8,32 (s, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,35 - 4,31 (m, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,06 - 2,00 (m, 4H), 1,31 - 1,28 (m, 2H), 1,21 - 1,18 (m, 2H). Exemplo 38

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (38a)

[00268] Composto 3a (380 mg, 0,89 mmol), ácido 1-metilciclopropa- nocarboxílico (134 mg, 1,34 mmol), HOBT (600 mg, 4,45 mmols), EDCI (877 mg, 4,45 mmols) e DIPEA (574 mg, 4,45 mmols) foram dissolvidos em DMF (1 mL). A mistura foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto do título (380 mg, 90% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,55 min, m/z (M+H)+= 475,2.

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (38b)

[00269] Composto 38b (360 mg) foi sintetizado em 98% de rendi mento usando um procedimento similar à terceira etapa do Exemplo 1 com composto 38a (380 mg, 0,8 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,20 min, m/z (M+H) += 461,2.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropano-carbo- nil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (38)

[00270] Composto 38 (55,2 mg) foi sintetizado em 65% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 38b (80 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (47 mg, 0,51 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,288 min, m/z (M+H)+=499,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 5H), 2,98 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,76 - 1,74 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,81 - 0,79 (m, 2H), 0,56 - 0,53 (m, 2H). Exemplo 39

Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de butila (39a)

[00271] Composto 39a (2,0 g) foi sintetizado em 44% de rendimento usando a similar procedure à segunda etapa do Exemplo 1 usando com-posto34b (2,96 g, 11,1 mmols) e 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pira- zol-4-amina (42,40 g, 13,3 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 3): tR= 1,85 min, m/z (M+H)+= 414,1.

Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (39b)

[00272] Composto 39b (210 mg) foi sintetizado em 96% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 39a (250 mg, 0,55 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR= 1,11 min, m/z (M+H)+= 400,1.

Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (39)

[00273] Composto 39 (20,2 mg) foi sintetizado em 22% de rendi mento usando a similar procedure à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 39b (85 mg, 0,21 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (62,9 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR= 3,22 min, m/z (M+H)+= 452,2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 5,12 - 5,07 (m, 1H), 4,41 - 4,33 (m, 1H), 4,10 - 4,06 (m, 2H), 3,34 - 3,32 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 4H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 40

Etapa 1. 2-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)acetonitrila (40a)

[00274] Uma mistura de 4-nitro-1H-pirazol (10,0 g, 88,5 mmols), 2- bromoacetonitrila (21,0 g, 177 mmols) e K2CO3 (37,0 g, 266 mmols) em DMF (50 mL) foi agitada a 50°C durante duas horas. A mistura de rea ção foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica separada foi concentrada para proporcionar 40a (13,5 g, 100% de rendimento) como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 5,18 (s, 2H).

Etapa 2. 2-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)acetonitrila (40c)

[00275] A uma mistura que consiste em 40a (13,5 g, 88,5 mmols), NH4Cl (71 g, 1327 mmols), EtOH (50 ml) e H2O (10 mL) foi adicionado pó de Fe (17,4 g, 310 mmols) a 80°C. A mistura foi agitada a 80°C du rante 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar 40c (4,0 g, 40% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,06 (s, 2H).

Etapa 3. Ácido 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (40b)

[00276] 2,4-Dicloro-5-metilpirimidina (14,7 g, 90,2 mmols), ácido 4- boronobenzoico (15 g, 90,2 mmols), Na2CO3 (19,2 g, 181,1 mmols) e Pd(PPh3)4 (5,3 g, 4,6 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de ACN e H2O (200 mL, V/V=1:1). A solução resultante foi agitada a 90°C sob uma atmosfera de N2 de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL * 3). A fase aquosa foi acidificada com HCl a 1N para um pH = 2 e a mistura foi filtrada para proporcionar o produto do título (19,8 g, 88% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpi- rimidin-4-il)benzoico (40d)

[00277] Composto 40b (3 g, 12,1 mmols), 40c (1,5 g, 12,1 mmols) e TsOH (208 mg, 1,21 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (30 mL). A solução acima foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (100 mL) e NaOH aq. (0,5N, 100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL * 3). A fase aquosa foi acidificada com HCl (1N) para um pH = 2. O sólido formado foi filtrado para proporcionar o composto do título (2,8 g, 70% de rendimento) como um sólido verde escuro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).

Etapa 5. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (40)

[00278] Composto 40 (19 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 40d (80 mg, 0,24 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (174 mg, 0,72 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) +=387,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 41 & Exemplo 42 41 42

Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzoato de metila (41a)

[00279] Composto 41a (440 mg) foi sintetizado em 35% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 34b (967 mg, 3,42 mmols) e 40c (500 mg, 4,1 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,58 min, m/z (M+H) += 369,1.

Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoico (41b) &ácido 4-(2-((1-(2-amino-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)benzoico (42a)

[00280] Compostos 41b &42a (282 mg, proporção= 1:1) foram sin-tetizados usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 41a (440 mg, 1,19 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 3): tR1 = 0,97 min, m/z (M+H) += 373,1, LC-MS (Método 3): tR2= 1,09 min, m/z (M+H) += 355,1.

Etapa 3. 4-(5-Cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(cianometil)benzamida (41) & 4-(2-((1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (42)

[00281] Compostos 41 (13,2 mg) &42 (6,0 mg) foram sintetizados usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 41b &42a (70 mg) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (37 mg, 0,395 mmol) como matérias-primas.

[00282] 41 : LC-MS (Método 1): ti = 3,43 min, m/z (M+H) +=393,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 9,38-9,34 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,94 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H).

[00283] 42:LC-MS (Método 1): t2= 3,07 min, m/z (M+H) +=411,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,36 - 9,34 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Exemplo 43

Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (43a)

[00284] Composto 43a (50 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo1 usando 34b (300 mg, 1,06 mmol) e 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-amina (229 mg, 1,27 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé-todo 3): tR = 1,37 min, m/z (M+H) += 427,0.

Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de lítio (43b)

[00285] Composto 43a (50 mg, 0,12 mmol) e LiOH.H2O (25 mg, 0,60 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (1 mL, V/V = 1/1). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50°C. A mistura foi concentrada até secagem para proporcionar o produto desejado (48 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,26 min, m/z (M+H) += 413,0.

Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (43)

[00286] Composto 43 (10,1 mg) foi sintetizado em 19% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 43b (48 mg, 0,12 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (31 mg, 0,13 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 2,96 min, m/z (M+H) +=465,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 1H), 4,10 - 4,07 (m, 1H), 2,86 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 4H), 1,60 (d, J = 9,6 Hz, 3H). Exemplo 44

Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (44)

[00287] Composto 44 (5,6 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 43b (85 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (23 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,67 min, m/z (M+H) += 451,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 - 7,88 (m, 3H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08 - 4,04 (m, 1H), 2,83 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,02 -1,84 (m, 4H). Exemplo 45 45c 45

Etapa 1. 4-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)benzoato de metila (45a)

[00288] Composto 45a (1,5 g) foi sintetizado em 70% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem- plo 36 com composto 36a (1,34g, 8,04 mmols) e ácido (4-(metoxicarbo- nil)fenil)borônico (1,45g, 8,04 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,71 min, m/z (M+H) +=267,0.

Etapa 2. 4-(2-((1-(Cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimi- din-4-il)benzoato de metila (45b)

[00289] Composto 45b (523 mg) foi sintetizado em 72% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 45a (500 mg, 1,9 mmol) e 40c (274 mg, 2,2 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,52 min, m/z (M+H) +=353,1.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro- pirimidin-4-il)benzoico (45c)

[00290] Composto 45b (240 mg) foi sintetizado em 53% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 45a (471 mg, 1,3 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,14 min, m/z (M+H) +=339,1.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-fluoropirimidin-4-il)benzamida (45)

[00291] Composto 45 (27,1 mg) foi sintetizado em 30% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 45b (80 mg, 0,24 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (44 mg, 0,48 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,98 min, m/z (M+H) +=377,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 9,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 2H), 8,09 - 8,05 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H). Exemplo 46 & Exemplo 47 (S)-4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)benzamida (46) & (S)-4-(2-((1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (47)

[00292] Compostos 46 (21 mg) e 47 (31 mg) foram sintetizados usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 41b &42a (212 mg) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-ami- nopropanonitrila (291 mg, 1,20 mmol) como matérias-primas.

[00293] 46: LC-MS (Método 1): ti = 3,49 min, m/z (M+H) +=407,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 9,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,93 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,05 - 5,01 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[00294] 47:LC-MS (Método 1): t2= 2,57 min, m/z (M+H) +=425,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 9,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 48

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (48b)

[00295] Composto 48b (300 mg) foi sintetizado em 79% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 1b (300 mg, 1,15 mmol) e 1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-amina (248 mg, 1,37 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,54 min, m/z (M+H) += 407,2.

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (48c)

[00296] Composto 48c (96 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 48b (100 mg, 0,25 mmol) e LiOH.H2O (52 mg, 1,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,33 min, m/z (M+H) += 393,2.

Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (48)

[00297] Composto 48 (33,7 mg) foi sintetizado em 31% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 48c (96 mg, 0,25 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (66 mg, 0,27 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 3,34 min, m/z (M+H) +=445,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,06 - 5,00 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 2,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,93 - 1,87 (m, 4H), 1,58 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 49

N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (49)

[00298] Composto 49 (29,8 mg) foi sintetizado em 34% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 48c (80 mg, 0,2 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (37 mg, 0,4 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,84 min, m/z (M+H) += 431,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06-3,99 (m, 1H), 2,82 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 2,04 - 1,98 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 4H). Exemplo 50

Etapa 1. 4-(5-Fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (50a)

[00299] Composto 50a (2,0 g) foi sintetizado em 44% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo1 usando composto 45a (2,96 g, 11,1 mmols) e 1-(1-metilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-amina (2,40 g, 13,3 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,54 min, m/z (M+H) += 411,2.

Etapa 2. Ácido 4-(5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (50b)

[00300] Composto 50b (1,73 g) foi sintetizado em 90% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exem-plo3 usando composto 50a (2,0 g, 4,87 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,012 min, m/z (M+H) += 397,1.

Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (50)

[00301] Composto 50 (17 mg) foi sintetizado em 22% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 50b (70 mg, 0,177 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (47 mg, 0,193 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,86 min, m/z (M+H) += 449,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 9,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,05 - 5,01 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 2,85 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 4H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 51

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(2-Hidróxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (51a)

[00302] Composto 51a (190 mg) foi sintetizado em 66% de rendi-mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 3a (239 mg, 0,6 mmol) e ácido 2-hidróxi-2-metilpro- panoico (56 mg, 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,51 min, m/z (M+H) += 479,3.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (51b)

[00303] Composto 51b (186 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 51a (190 mg, 0,4 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,07 min, m/z (M+H) += 465,2.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)pipe-ri- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (51)

[00304] Composto 51 (30 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 51b (90 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (35 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,14 min, m/z (M+H) += 503,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,56 - 4,54 (m, 2H), 4,42 - 4,37 (m, 3H), 4,20 (s, 1H), 3,15 - 3,03 (m, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 5H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). Exemplo 52

Etapa 1. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropanoil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benza- mida (52)

[00305] Composto 52 (43,5 mg) foi sintetizado em 44% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 51b (90 mg, 0,19 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (92 mg, 0,38 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 3,34 min, m/z (M+H) +=517,3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,22 - 5,18 (m, 1H), 4,53 - 4,37 (m, 3H), 4,21 (s, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 2,27 - 2,21 (m, 5H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 53

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-flu- oropirimidin-4-il)benzamida (53)

[00306] Composto 53 (24,3 mg) foi sintetizado em 26% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 45c (80 mg, 0,24 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (116 mg, 0,48 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 3,28 min, m/z (M+H) +=391,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 2H), 8,10 - 8,04 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,07 - 4,99 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 54

Etapa 1. (R)-(1-cianoetil)carbamato de benzila (54b)

[00307] Composto 54b (8,8 g) foi sintetizado em 96% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo208 com (R)-(1-amino-1-oxopropan-2-il)carbamato de benzila 54a (10 g, 45 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,63 - 4,56 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2. 4-Metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (54c)

[00308] Uma mistura de 54b (4,0 g, 20 mmols), Pd/C (600 mg, 10% em peso, umedecido com aprox. 55% de água) e Pd(OH)2 (600 mg, 20% em peso, umedecido com aprox. 50% de água) em EtOAc (30 mL) foi agitada a 40°C durante 7 horas sob H2 (50 psi). O catalisador foi filtrado e ao filtrado foi adicionado TsOH (3,7 g, 20 mmols) com agitação. Após agitação durante 20 minutos em RT, o sólido formado foi coletado por meio de filtração e seco para proporcionar o produto do título (2,8 g, 59% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 3H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,59 - 4,54 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 3. (R)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (54)

[00309] Composto 54 (6,9 mg) foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 40d (50 mg, 0,15 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2- aminopropanonitrila 54c (72,6 mg, 0,3 mmol) como matérias-primas.

[00310] LC-MS (Método 1): tR = 3,37, m/z (M+H) += 387,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 9,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 3H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 55

Etapa 1. (S)-(1-amino-1-oxobutan-2-il)carbamato de benzila (55b)

[00311] Ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)butanoico 55a (5,0 g, 21,1 mmols) e NMM (6,4 g, 63,2 mmols) foram dissolvidos em THF (40 mL), seguido pela adição gota a gota de cloroformato de metila (4,0 g, 42,2 mmols) a 0°C durante uma hora. O sólido formado foi filtrado. Uma solução de NH3(g) em THF (30 mL, 4 M em THF) foi adicionada ao fil trado acima. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc (20 mL) para proporcionar o produto do título (4,5 g, 90% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,23 min, m/z (M+H) += 237,1.

Etapa 2. (S)-(1-cianopropil)carbamato de benzila (55c)

[00312] Uma solução de 55b (4,5 g, 19,0 mmols) em DMF (45 mL) foi adicionado gota a gota POCl3 (12,0 mL) a 0°C durante uma hora. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (400 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (300 mL*3). A ca-madaorgânica foi concentrada para proporcionar o produto do título (3,3 g, 80% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 14,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 3. (S)-2-aminobutanonitrila (55d)

[00313] Uma mistura de 55c (3,3 g, 15,1 mmols), Pd/C (330 mg, 10% em peso, umedecido com aprox. 55% de água) e Pd(OH)2 (330 mg, 20% em peso, umedecido com aprox. 50% de água) em EtOAc (30 ml) foi agitada a 40°C durante 6 horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto bruto (720 mg, 57% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,62 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,41 - 2,10 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa.4 (S)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpiri- midin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (55)

[00314] Composto 55 (13,3 mg) foi sintetizado em 16% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 40d (70 mg, 0,21 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (88 mg, 1,05 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 8,51 min, m/z (M+H) += 401,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,93 - 4,91 (m, 1H), 2,21 (, 3H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 56

Etapa 1. 4-(5-Fluoro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (56a)

[00315] Composto 56a (420 mg) foi sintetizado em 92% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 45a (320 mg, 1,2 mmol) e 1-(4-(4-amino-1H-pirazol- 1-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (300 mg, 1,2 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 2H), 4,42 - 4,35 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,05 (t, J =16,0 Hz, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-Fluoro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (56b)

[00316] A uma solução que consiste em 56a (90 mg, 0,237 mmol), THF (2 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (30 mg, 0,711 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em RT durante duas horas. A mis tura de reação foi diluída com HCl aq. a 2N e concentrada até secagem para proporcionar o produto bruto (87 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,23 min, m/z (M+H) += 467,2.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (56)

[00317] Composto 56 (68,5 mg) foi sintetizado em 73% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 56b (87 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (19 mg, 0,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 6,41min, m/z (M+H) += 505,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 5H), 2,96 (t, J =12,4 Hz, 2H), 2,04 (d, J =10,0 Hz, 2H), 1,77 - 1,74 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).

Exemplo 57 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (57)

[00318] Composto 57 (49,3 mg) foi sintetizado em 46% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 56b (97 mg, 0,21 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (56 mg, 0,23 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 8,33 min, m/z (M+H) +=519,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,03 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 3H), 2,96 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,05 (d, J =16,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,73 (m, 2H), 1,57 (d, J =7,6 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H). Exemplo 58

(R)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (58)

[00319] Composto 58 (5,5 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 43b (82,8 mg, 0,20 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)- 2-aminopropanonitrila (48,4 mg, 0,20 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) += 465,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,22 - 5,15 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 2,99 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,18 - 2,13 (m, 4H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,68 (d, J = 11,2 Hz, 3H). Exemplo 59

(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (59)

[00320] Composto 59 (2,5 mg) foi sintetizado em 3% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando (S)-2-aminobutanonitrila (25 mg, 0,30 mmol) e 50b (60 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas.

[00321] LC-MS (Método 1): tR = 10,71 min, m/z (M+H) += 463,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 - 1,97 (m, 8H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 60

Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimi- din-4-il)benzoato de metila (60a)

[00322] Composto 60a (2,0 g) foi sintetizado em 52% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo34 usando 34b (3,0 g, 10,5 mmols) e 1-ciclopropil-1H-pirazol-4- amina (1,55 g, 10,5 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 1,15 - 1,11 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 2H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pi- rimidin-4-il)benzoico (60b)

[00323] Composto 60b (1,93 g) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 60a (2,0 g, 5,42 mmols) e LiOH.H2O (683 mg, 16,3 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,166 min, m/z (M+H) += 356,1.

Etapa 3. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)-N-((1-cianociclopropil)metil)benzamida (60)

[00324] Composto 60 (14,6 mg) foi sintetizado em 15% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (80 mg, 0,22 mmol) e 1-(aminometil)ciclopropa- nocarbonitrila (26 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificada por meio de prep-HPLC (Método A). LC-MS (Mé todo 1): tR = 3,850 min, m/z (M+H) += 434,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 - 7,90 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,26 - 1,23 (m, 2H), 1,16 - 1,13 (m, 2H), 0,98 - 0,92 (m, 4H). Exemplo 61

(S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianopropil)benzamida (61)

[00325] Composto 61 (12,5 mg) foi sintetizado em 21% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (50 mg, 0,14 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (59 mg, 0,70 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,08 min, m/z (M+H) += 422,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 7,50 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,69 - 3,64 (m. 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,03 (t, J = 14,8 Hz, 3H), 0,98 - 0,89 (m, 4H). Exemplo 62

(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (62)

[00326] Composto 62 (13,6 mg) foi sintetizado em 15% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 48c (80 mg, 0,20 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (99 mg, 0,40 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 3,08 min, m/z (M+H) +=445,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H). Exemplo 63

(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (63)

[00327] A uma mistura que consiste em 50b (70 mg, 0,18 mmol), 4- metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (51 mg, 0,21 mmol) e DMF (2 mL) foram adicionados HATU (101 mg, 0,27 mmol) e TEA (54 mg, 0,54 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi diluído com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (método A) para proporcionar o produto do título (16,4 mg, 21% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,49 min, m/z (M+H) += 449,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,05 - 5,01 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 2,84 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 4H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 64

Etapa 1. 3-((Metilsulfonil)óxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxi- lato de (1R,3s,5S)-terc-butila (64b)

[00328] A uma solução de 64a (2,5 g, 11,0 mmols; número CAS 194222-05-4) e TEA (3,3 g, 33,0 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado MsCl (2,5 g, 22,0 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (50 mL * 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto desejado, 76b (3,4 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,99 - 4,95 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,87 - 1,86 (m, 2H), 1,73 - 1,72 (m, 2H), 1,62 - 1,60 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

Etapa 2. 3-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-car- boxilato de (1R,3r,5S)-terc-butila (64c)

[00329] A uma mistura bem agitada que consiste em 64b (3,4 g, 11,1 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (630 mg, 5,57 mmols) e NMP (40 mL) foi adi-cionado Cs2CO3 (5,4 g, 16,7 mmols) em uma porção. A mistura foi agi-tada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até se-cagem para proporcionar o produto bruto desejado (1,8 g, 100% de ren-dimento) como um óleo marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,66 min, m/z (M+H-56) += 267,1.

Etapa 3. Cloridrato de (1R,3r,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabi- ciclo[3,2,1]octano (64d)

[00330] Composto 64d (620 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quinta etapa do Exemplo 1 (1,3 g, 4,03 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 0,50 min, m/z (M+H) += 223,1.

Etapa 4. Ciclopropil((1R,3r,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabici- clo[3,2,1]octan-8-il)metanona (64e)

[00331] Composto 64e (260 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 24 com 64d (200 mg, 0,90 mmol) e cloreto de ciclopropano- carbonila (141 mg, 1,35 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,36 min, m/z (M+H) += 291,1.

Etapa 5. ((1R,3r,5S)-3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-8-azabici- clo[3,2,1]octan-8-il)(ciclopropil)metanona (64f)

[00332] Composto 64f (230 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 64e (260 mg, 0,90 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR= 0,98 min, m/z (M+H) += 261,1.

Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8-(ciclopropanocarbonil)-8-aza- biciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzoico (64g)

[00333] 64f (250 mg, 0,96 mmol), 40b (238 mg, 0,96 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfônico (17 mg, 0,096 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura resultante foi agitada a 120°C durante 3 horas em um tubo selado. Após esfriar para a RT, a mistura foi concen tradaaté secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa para proporcionar o produto do título (320 mg, 71% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,14 min, m/z (M+H) += 473,2.

Etapa 7. N-(cianometil)-4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8-(ciclopropanocarbo- nil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpiri- midin-4-il)benzamida (64)

[00334] Composto 64 (30 mg) foi sintetizado em 39% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 64g (70 mg, 0,15mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (70 mg, 0,75 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,38 min, m/z (M+H) += 511,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,35 - 9,32 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,37 - 4,34 (m, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,33 - 2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,76 - 0,64 (m, 4H). Exemplo 65

Etapa 1. 3-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato de(1R,3r,5S)-terc-butila (65b)

[00335] Composto 65b (450 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 64c (500 mg, 1,55 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,23 - 4,19 (m, 2H), 4,15 - 4,13 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 1,95 - 1,94 (m, 2H), 1,85 - 1,81 (m, 2H), 1,72 - 1,68 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 2. 3-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de (1R,3r,5S)-terc-butila (65c)

[00336] Composto 65c (510 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 65b (400 mg, 1,37 mmol) e 1b (240 mg, 0,91 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,83 min, m/z (M+H) += 519,2.

Etapa 3. Cloridrato de 4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (65d)

[00337] Composto 65d (420 mg) foi sintetizado em 97% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 com 65c (510 mg, 0,98 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR= 1,46 min, m/z (M+H) += 419,2.

Etapa 4. 4-(5-Metil-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1-metilciclopropanocarbo- nil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (65e)

[00338] Composto 65e (160 mg) foi sintetizado em 36% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 com 65d (370 mg, 0,89 mmol) e ácido 1-metilciclopropano- carboxílico (89 mg, 0,89 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,65 min, m/z (M+H) += 501,2.

Etapa 5. Ácido 4-(5-metil-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1-metilciclopropano- carbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzoico (65f)

[00339] Composto 65f (155 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 65e (160 mg, 0,32 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR= 1,20 min, m/z (M+H) += 487,2.

Etapa 6. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1-metilciclo- propanocarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (65)

[00340] Composto 65 (15 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 65f (70 mg, 0,14 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (67 mg, 0,72 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purifi-cada por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR= 10,25 min, m/z (M+H) +=525,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,28 - 4,25 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 0,94 (s, 2H), 0,59 (s, 2H). Exemplo 66 Etapa 1. 4-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (66b)

[00341] A uma suspensão que consiste em 4a (1,9 g, 17,0 mmols), 4-hidroxipiperidin-2-ona (1,3 g, 11,3 mmols), PPh3 (4,5 g, 17,0 mmols) e THF (20 mL) foi adicionado DIAD (3,4 g, 17,0 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante 18 horas e concentrada até secagem. O re síduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE:EtOAc = 2:1) para proporcionar 66b como um sólido amarelo (1,1 g, 48% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,39 (m, 2H).

Etapa 2. 1-Metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (66c)

[00342] A uma suspensão que consiste em 66b (200 mg, 0,95 mmol), CH3I (176 mg, 1,24 mmol) e DMF (2 mL) foi adicionado NaH (57,2 mg, 1,43 mmol, 60% em óleo mineral) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante 40 mins. A mistura foi diluída com água (1 ml) e extraída com EtOAc (6 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (2 mL) e concentrada até secagem para proporcionar 66c como um sólido amarelo (180 mg, 85% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR= 1,03 min, m/z (M+H) += 225,1.

Etapa 3. 4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-ona (66d)

[00343] Composto 66d (200 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 66c (180 mg, 0,80 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,40 - 2,37 (m, 2H).

Etapa 4. Ácido 4-(5-Metil-2-((1-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (66e)

[00344] Composto 66e (140 mg) foi sintetizado em 51% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 66d (130 mg) e 40b (166 mg) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 1,07 min, m/z (M+H) +=407,1.

Etapa 5. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (66)

[00345] Composto 66 (2,7 mg) foi sintetizado em 4% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 66e (70 mg, 0,17mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (79 mg, 0,85 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,63 min, m/z (M+H) += 445,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,59 - 4,57 (m, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 2H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 5H), 2,27 - 2,19 (m, 5H). Exemplo 67 67e 67

Etapa 1. 4-Nitro-1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol (67b)

[00346] A uma solução que consiste em 4a (1 g, 8,8 mmols), tetra- hidro-2H-piran-3-ol (1 g, 9,8 mmols), PPh3 (3,34 g, 12,7 mmols) e THF (20 mL) foi adicionado DIAD (2,57 g, 12,7 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C ~ RT durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada até secagem e purificada por meio de cromatografia rápida (PE:EtOAc = 4:1) para proporcionar o produto (1,5 g, 78% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,10 - 4,08 (m, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 2H).

Etapa 2. 1-(Tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4-amina (67c)

[00347] Composto 67c (1,2 g) foi sintetizado em 92% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo4 com 67b (1,5 g, 7,6 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 3): tR = 0,60 min, m/z (M+H) += 168,1.

Etapa 3. 4-(5-Metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (67d)

[00348] Composto 67d (90 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo1 usando 67c (230 mg, 1,37 mmol) e 1b (300 mg, 1,15 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,55 min, m/z (M+H) += 394,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 - 3,90 (m, 1H), 3,69 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2,20 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 2H).

Etapa 4. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (67e)

[00349] Composto 67e (86 mg) foi sintetizado em 99% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exem-plo3 com 67d (90 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 3): tR = 1,36 min, m/z (M+H) += 380,0.

Etapa 5. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (67)

[00350] Composto 67 (33,1 mg) foi sintetizado em 34% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 67e (86 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (64 mg, 0,69 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 4,93 min, m/z (M+H) += 418,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 68

Etapa 1. Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (68b)

[00351] Composto 68a (4 g, 32,2 mmols) e Pd/C (4 g, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram dissolvidos em EtOH (40 ml) e a suspensão resultante foi agitada em RT sob H2 (50 psi) durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto desejado (4g, bruto) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 3H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,15 - 1,09 (m, 2H).

Etapa 2. Cis-2,6-dimetilmetanossulfonato de tetra-hidro-2H-piran-4- ila (68c)

[00352] A uma mistura que consiste em 68b (1,0 g, 7,69 mmols), Et3N (2,3 g, 23,07 mmols) e DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (1,76 g, 15,37 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 100: 1) para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (1,35 g, 84% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 4,84 - 4,76 (m, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,12 - 2,08 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Etapa 3. 1-(Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-1H-pira- zol (68d)

[00353] Uma solução de 68c (1,35 g, 6,47 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (366 mg, 3,23 mmols) e Cs2CO3 (3,2 g, 9,69 mmols) em 20 mL de NMP foi agitada a 140°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mis tura foi esfriada para a RT, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 3:1) para proporcionar o produto do título (655 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,40 min, m/z (M+H) += 226,1.

Etapa 4. 1-(Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- amina (68e)

[00354] Uma mistura de 68d (655 mg, 2,89 mmols) e Pd/C (100 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) em MeOH (20 ml) foi agitada a 50°C sob H2 (50 psi) durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto dese jado (523 mg, 92% de rendimento) como um óleo marrom. LC-MS (Mé todo 3): tR = 0,74 min, m/z (M+H) += 196,2.

Etapa 5. 4-(2-((1-(Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de butila (68f)

[00355] Composto 68f (468 mg) foi sintetizado em 64% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 40 com 40b (392mg, 1,58 mmol) e 68e (463 mg, 2,37 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,89 min, m/z (M+H) += 464,3.

Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (68g)

[00356] Composto 68g (411 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 68f (468 mg,1,01 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,11 min, m/z (M+H) += 408,2.

Etapa 7. N-(cianometil)-4-(2-(1-cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (68)

[00357] Composto 68 (14,9 mg) foi sintetizado em 23% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 68g (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de aminoaceto- nitrila (68 mg, 0,74 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,25 min, m/z (M+H) +=446,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,14(s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 2H), 7,82 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 2,31 - 2,26 (m, 5H), 1,76 - 1,69 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 69

Etapa 1. (1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ol (69b)

[00358] A uma solução de 69a (2 g, 15,9 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de LiAlH4 (13 mL, 32 mmols, 2,5 M em THF) a 0°C. Após agitação durante uma hora em RT, a mistura foi diluída com THF (100 mL) e novamente esfriada para 0°C. A mistura de reação foi extinta com água (1,2 mL) e NaOH aq. a 10% (1,2 mL), seguido por água (3,6 mL). A mistura resultante foi diluída com EtOAc (50 mL) e, então, agitada durante 10 horas em RT. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto desejado (2,03 g) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,14 - 3,17 (m, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 3H), 1,78 - 1,45 (m, 4H).

Etapa 2. 1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-4-nitro-1H-pirazol (69c)

[00359] A 69b (1,61 g, 12,5 mmols), TEA (3,8 g, 37,5 mmols) e DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (2,1 g, 18,7 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas e, então, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL). A fase orgânica separada foi concen tradaaté secagem para proporcionar o intermediário bruto metanossul- fonato de (1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ila (2,5 g, 96% de rendi mento) como um óleo amarelo. Uma mistura de metanossulfonato de (1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ila (2,5 g, 12,1 mmols), 4-nitro-1H-pi- razol (1,4 g, 12,1 mmols) e K2CO3 (5 g, 36,3 mmols) em 40 mL de DMF foi agitada a 60°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A fase orgânica separada foi concentrada e purificada por meio de uma coluna de sílica gel (PE:EtOAc = 2:1) para proporcionar 69c (2 g, 76% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,70 - 4,40 (m, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 1H), 4,05- 4,00 (m, 1H), 2,20 - 1,90 (m, 4H), 1,90 - 1,85 (m, 2H), 1,57 - 1,52 (m, 2H).

Etapa 3. 1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- amina (69d)

[00360] Composto 69c (2 g, 8,96 mmols) e paládio a 10% sobre car bono (400 mg) foram suspensos em MeOH (40 mL). A mistura resul tante foi agitada em RT durante duas horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purifi cado por meio de cromatografia de fase reversa (CH3CN a 5-95% em água) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (400 mg, produto bruto, 23% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 0,42 min, m/z (M+H) += 194,0.

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (69e)

[00361] Uma mistura de 69d (100 mg, 0,52 mmol), 40b (194 mg, 0,78 mmol) e TsOH (9 mg, 0,052 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia rápida em fase reversa (ACN em água a partir de 5% a 60%) para proporcionar o produto desejado (160 mg, 76% de rendimento) como um sólido ama relo. LC-MS (Método 3): tR = 1,09 min, m/z (M+H) += 406,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,51 (m, 0,6H), 4,41 (br.s, 2H), 4,41 - 4,30 (m, 0,4H), 2,19 (s, 3H), 2,01 - 1,95 (m, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 5H), 1,72 - 1,52 (m, 1H).

Etapa 6. 4-(2-((1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (69)

[00362] Composto 69 (30,1 mg) foi sintetizado em 56% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 69e (50,0 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (34,0 mg, 0,37 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,29 min, m/z (M+H) += 444,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 - 9,38 (m, 1H), 9,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 4,58 - 4,53 (m, 0,6H), 4,41 (br.s, 2H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 -4,31 (m, 0,4H), 2,38 - 2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,86 - 1,83 (m, 4H), 1,66 - 1,56 (m, 1H). Exemplo 70

4-(2-((1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida (70)

[00363] Composto 70 (27,6 mg) foi sintetizado em 50% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 69e (50,0 mg, 0,12 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (89,0 mg, 0,37 mmol) como matérias- primas.

[00364] LC-MS (Método 1): tR = 3,43 min, m/z (M+H) += 458,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,61 - 4,51 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,50 - 2,49 (m, 1H), 2,34 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 4H) Exemplo 71 4a 71

Etapa 1. 3-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (71b)

[00365] Uma mistura de 4a (2,0 g, 17,7 mmols), 3-hidroxiazetidina-1- carboxilato de terc-butila (3,1 g, 17,7 mmols) e PPh3 (7,0 g, 26,5 mmols) em THF (50 mL) foi agitada a 0°C durante 5 minutos. Então, DIAD (5,4 g, 26,5 mmols) foi adicionado à mistura de reação. Após agitação du rante 16 horas em RT, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de croma- tografia em coluna sobre sílica gel (PE: EtOAc = 10:1) para proporcionar o produto bruto (4,7 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 5,09 - 5,06 (m, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 2H), 4,35 - 4,31 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 2. 3-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (71c)

[00366] Uma mistura de 71b (4,0 g, 14,9mmols) e paládio a 10% so bre carbono (400 mg) em MeOH (8 mL) foi agitada em RT durante 12 horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar o produto do título (1,3 g, 35% de rendimento) como um sólido vermelho. LC-MS (Método 3): tR = 1,160 min, m/z (M+H-56)+= 183,1.

Etapa 3. 3-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (71d)

[00367] Composto 71c (800 mg, 3,36 mmols), 1b (880 mg, 3,36 mmols), Pd2(dba)3 (308 mg, 0,34 mmol), XantPhos (320 mg, 0,67 mmol) e Cs2CO3 (2,16 g, 6,72 mmols) foram dissolvidos em dioxano (20 mL). A mistura acima foi agitada a 110°C durante duas horas sob uma at mosfera de N2. A mistura de reação foi esfriada para a RT, concentrada até secagem e purificada por meio de cromatografia rápida (PE: EtOAc = 1: 1) para proporcionar o produto do título (1,5 g, 75% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,67 min, m/z (M+H)+= 465,2.

Etapa 4. 4-(2-((1-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimi- din-4-il)benzoato de metila (71e)

[00368] Composto 71d (1,1 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL), seguido pela adição de uma solução de HCl(g) em metanol (2N, 8 mL). A mistura resultante foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em co luna de fase reversa (acetonitrila em água a partir de 5 a 50%) para proporcionar o produto do título (600 mg, 70% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,33 min, m/z (M+H)+= 365,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 5,39 - 5,37(m, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).

Etapa 5. 4-(2-((1-(1-(Ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (71f)

[00369] Uma mistura de 71e (200 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (213mg, 1,65 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada a 0°C durante 5 minutos. Então, cloreto de ciclopropanocarbonila (86 mg, 0,82 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após agitação durante duas horas em RT, a mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE:EtOAc = 3:7) para proporcionar o produto (160 mg, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,45 min, m/z (M+H) += 433,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,27 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 0,72 (m, 4H).

Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (71g)

[00370] Composto 71f (160 mg, 0,37mmol) e LiOH.H2O (62,0 mg, 1,48 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (6 mL, V: V = 1: 1). A mistura acima foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada até secagem para proporcionar o produto bruto (150 mg, 97% de rendimento) como um sólido laranja. LC-MS (Mé todo 3): tR = 1,05 min, m/z (M+H) += 419,1.

Etapa 7. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin- 3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (71)

[00371] Composto 71 (4 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 71e (60 mg, 0,14 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (35 mg, 0,14 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,81 min, m/z (M+H) += 471,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (s 1H), 5,27 - 5,21 (m, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 4,79 - 4,77 (m, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,69 - 1,59 (m, 4H), 0,90 - 0,83 (m, 4H). Exemplo 72

Etapa 1. 1-(2-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-1H-pirazol (72b)

[00372] Composto 72b (1,8 g) foi sintetizado em 97% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem plo71 usando 4a (1,0 g, 8,8 mmols) e 2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (1,0 g, 8,8 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,37 min, m/z (M+H) += 212,1.

Etapa 2. 1-(2-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina (72c)

[00373] Composto 72c (3,4 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo71 usando 72b (3,7 g, 17,6 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,60 min, m/z (M+H) += 182,1.

Etapa 3. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (72d)

[00374] Composto 72d (110 mg) foi sintetizado em 47% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 69 usando 72c (217 mg, 1,2 mmol) e 1b (150 mg, 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,07 min, m/z (M+H) += 394,2.

Etapa 4. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2-metiltetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (72)

[00375] Composto 72 (32 mg) foi sintetizado em 27% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 72d (110 mg, 0,28 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (52 mg, 0,56 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 7,79 min, m/z (M+H) += 432,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 4,60 - 4,56 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,91 - 3,87 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 2,37 - 2,10 (m, 6H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,23 (d, J = 8,4 Hz, 3H). Exemplo 73

N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (73)

[00376] Composto 73 (22 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 68g (100 mg, 0,25 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (65 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,34 min, m/z (M+H) += 460,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 2,31 - 2,26 (m, 5H), 1,76 - 1,67 (m, 5H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 74

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(1-Hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (74b)

[00377] Composto 3a (800 mg, 2,04 mmols), ácido 1-hidroxiciclopro- panocarboxílico (208 mg, 2,04 mmols), DIPEA (789 mg, 6,12 mmols), EDCI (482 mg, 2,45 mmols) e HOBT (330,7 mg, 2,45 mmols) foram dis-solvidos em DMF (8 mL). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. H2O (10 mL) foi adicionado à solução acima, seguido por extração com EtOAc (10 mL*3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de prep-HPLC para proporcionar o produto desejado (500 mg, 51% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,47 min, m/z (M+H) += 477,2.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (74c)

[00378] Composto 74b (190 mg, 0,4 mmol) e (CH3)3SiOK (154 mg, 1,2 mmol) foram dissolvidos em THF (seco, 2 mL). A solução resultante foi agitada em RT durante uma hora. A mistura de reação foi ajustada com HCl (aq., 10%) para um pH = 2~3 e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (400 mg, bruto, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 0,84 min, m/z (M+H) += 463,2.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil) pi- peridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (74)

[00379] Composto 74 (50 mg) foi sintetizado em 25% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 74c (400 mg, bruto, 0,4 mmol) e cloridrato de 2-aminoaceto- nitrila (44 mg. 0,48 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,30 min, m/z (M+H) += 501,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,34 (m, 5H), 3,14 - 2,83 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 0,92 (dd, J1 = 8,4, 4,0 Hz, 2H), 0,76 (d, J = 2,4 Hz, 2H). Exemplo 75

Etapa 1. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (75b)

[00380] Composto 75a (1,7 g, 5,08 mmols), metanossulfonato de te- tra-hidro-2H-piran-4-ila (2,3 g, 12,7 mmols) e carbonato de césio (8,3 g, 25,4 mmols) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 mL). A mis tura resultante foi agitada a 100°C durante 16 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi pu rificado por meio de cromatografia de fase reversa (eluente: acetonitrila a 5% a 95% em água) para proporcionar o produto desejado 89b (620 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,11 min, m/z (M+H) +=380,2.

Etapa 2. (S)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida (75)

[00381] Composto 75 (65 mg) foi sintetizado em 65% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (80 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de (S)-1,1,1-trifluoropro- pan-2-amina (63 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 1): tR = 3,27 min, m/z (M+H) += 475,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 4,92 - 4,86 (m, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,47 - 3,41(m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 4H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 76

4-(5-Metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (76)

[00382] Composto 76 (74,2 mg) foi sintetizado em 77% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (80 mg, 0,21 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanamina (42 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,30 min, m/z (M+H) += 461,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,48 - 3,41(m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,84 (m, 4H). Exemplo 77

4-(5-Metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piri- midin-4-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida (77)

[00383] Composto 77 (69 mg) foi sintetizado em 69% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (80 mg, 0,21 mmol) e 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (63 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,42 min, m/z (M+H) += 475,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 4H). Exemplo 78

4-(5-Cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)-N-((1-cianociclopropil)metil)benzamida (78)

[00384] Composto 78 (73,6 mg) foi sintetizado em 77% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 39b (80 mg, 0,2mmol) e 1-(aminometil)ciclopropano- carbonitrila (38 mg, 0,4 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,22 min, m/z (M+H) += 478,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (br s, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 4H), 1,93-1,87 (m, 4H), 1,25-1,22 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 2H). Exemplo 79

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil) piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (79)

[00385] Composto 79 (56 mg) foi sintetizado em 29% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 74c (250 mg, bruto, 0,378 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (109,7 mg, 0,454 mmol) como matérias- primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Mé-todo B). LC-MS (Método 1): tR = 3,03 min, m/z (M+H) += 515,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,10 (dd, J1 = 14,4, 6,8 Hz, 1H), 4,89 - 4,55 (m, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 3,21 - 2,86 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (s, 2H), 0,92 (d, J = 2,4 Hz, 2H). Exemplo 80

4-(5-Cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pi- rimidin-4-il)-N-(2-ciano-2-metilpropil)benzamida (80)

[00386] Composto 80 (47,4 mg) foi sintetizado em 79% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 39b (50 mg, 0,12 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de 3-amino-2,2-dimetilpropanonitrila (68 mg, 0,25 mmol) como maté rias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,30 min, m/z (M+H) += 480,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 1,93 - 1,92 (m, 4H), 1,36 (s, 6H). Exemplo 81 1b

Etapa 1. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (81a)

[00387] Composto 1b (5,0 g, 19,10 mmols), 4-amino-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (5,20 g, 28,6 mmols) e TsOH (328 mg, 1,91 mmol) foram dissolvidos em 1, 4-dioxano (5 mL). A solução resultante foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi es-friada,diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (300 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL*2), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: DCM: MeOH = 20:1) para proporci-onar o produto desejado (1,6 g, 27% de rendimento) como um sólido verde. LC-MS (Método 3): tR= 1,40 min, m/z (M+H) += 310,1. Etapa 2. 4-(2-((1-(2-Ciano-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (81b)

[00388] Composto 81a (300 mg, 0,97 mmol), metanossulfonato de 2- ciano-2-metilpropila (344 mg, 1,94 mmol) e Cs2CO3 (629 mg, 1,94 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL). A mistura foi agitada a 120°C de um dia para o outro e esfriada para a RT. Água (30 mL) e EtOAc (60 mL) foram adicionados à solução acima. A camada orgânica foi sepa rada e concentrada sob vácuo para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (255 mg, 67% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,55 min, m/z (M+H) += 391,2.

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(2-ciano-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (81c)

[00389] Composto 81c (200 mg) foi sintetizado em 83% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 81b (250 mg, 0,64 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR= 1,10 min, m/z (M+H) += 377,1.

Etapa 4. 4-(2-((1-(2-Ciano-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (81)

[00390] Composto 81 (80 mg) foi sintetizado em 33% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 81c (200 mg, 0,53 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanamina (63 mg, 0,64 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,09 min, m/z (M+H) += 458,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 9,22 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 3H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,31 (s, 6H). Exemplo 82

Etapa 1. 4-(4-((4-(4-((Cianometil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (82a)

[00391] Composto 82a (22,5 mg) foi sintetizado em 77% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 1d (272 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (32,8 mg, 0,57 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,63 min, m/z (M+H) += 517,3;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 - 4,26 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 - 2,12 (m, 2H), 1,90 - 1,86 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 2. Cloridrato de N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(5-metil-2-((1-(piperi- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (82)

[00392] Composto 82a (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em HCl/EtOAc (2 N, 2 mL) e a solução resultante foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC (método A) para proporcionar o composto do título 82 (10 mg, 24% de rendimento) como um sólido ama-relo. LC-MS (Método 1): tR= 2,38 min, m/z (M+H) +=435,0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,10 - 4,14 (m, 1H), 3,85 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,92 - 1,90 (m, 2H), 1,74 - 1,71 (m, 2H). Exemplo 83 1a

Etapa 1. 5-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)picolinato de metila (83a)

[00393] Composto 1a (632 mg, 3,88 mmols) foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (4,5 mL, V/V = 8:1), seguido pela adição de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metila (510 mg, 1,94 mmol), Na2CO3 (411 mg, 3,88 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (142 mg, 0,19 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada a 85 oC durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a temperatura ambi ente, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 1:1) para proporcionar o produto do título (290 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,297 min, m/z (M+H) += 264,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,99 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

Etapa 2. 5-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)picolinato de metila (83b)

[00394] Composto 83b (210 mg) foi sintetizado em 78% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 83a (200 mg, 0,76 mmol) e 1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-amina (112 mg, 0,91 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,373 min, m/z (M+H) += 351,1.

Etapa 3. Ácido 5-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpi- rimidin-4-il)picolínico (83c)

[00395] Composto 83c (80 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exem-plo1 usando 83b (210 mg. 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,994 min, m/z (M+H) += 337,1.

Etapa 3. N-(cianometil)-5-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)picolinamida (83)

[00396] Composto 83 (7 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 83c (40 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (13,3 mg) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR= 3,070 min, m/z (M+H) += 375,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0, 1H), 8,36 (d, J = 8,0, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,14 - 1,10 (m, 2H), 1,03 - 0,98 (m, 2H). Exemplo 84

Etapa 1. 8,8-Difluoro-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (84b)

[00397] A uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (1 g, 6,4 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado DAST (1,3 g, 8,2 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 35 oC durante 4 horas. A mistura foi diluída com NaHCO3 sat. Aquoso (20 mL) e extraída com DCM (20 mL*2). Às cama-dasorgânicas combinadas foi adicionada uma solução de KMnO4 (1,3 g, 8,2 mmols, em 20 mL H2O). A mistura resultante foi agitada em R.T. de um dia para o outro. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (1 g, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,96 (s, 4H), 2,11 - 2,00 (m, 4H), 1,82 - 1,78 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -105,03.

Etapa 2. 4,4-Difluorociclo-hexanona (84c)

[00398] Composto 84b (1 g, 5,6 mmols) foi dissolvido em HCl aq. (2 mL, 2N). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 12 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com DCM (10 mL) e ajustada para um pH de = 7~8 com NaHCO3 sat. A camada orgânica separada foi la-vada com NaHCO3 sat., seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi con-centradoaté secagem para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (700 mg, 93% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,56 - 2,53 (m, 4H), 2,36 - 2,27 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 100,27.

Etapa 3. 4,4-Difluorociclo-hexanol (84d)

[00399] A uma solução de 84c (700 mg, 5,2 mmols) em MeOH (15 mL) foi adicionado NaBH4 (395 mg, 10,4 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante duas horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com DCM (20 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secagem para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (700 mg, 99% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 – 3,90 (m, 1H), 2,17 – 2,01 (m, 2H), 1,90 – 1,73 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ – 99,68, -102,94.

Etapa 4. 1-(4,4-Difluorociclo-hexil)-4-nitro-1H-pirazol (84e)

[00400] 4-Nitro-1H-pirazol (576 mg, 5,1 mmols), 84d (700 mg, 5,1 mmols), PPh3 (2 g, 7,7 mmols) e DIAD (1,56 g, 7,7 mmols) foram dissol-vidos em THF (10 mL) e a mistura resultante foi agitada em R.T. de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 2:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (220 mg, 19% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 4H), 2,19 - 2,11 (m, 2H), 2,04 - 1,90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 95,32, - 95,96, -100,89, -101,53.

Etapa 5. 1-(4,4-Difluorociclo-hexil)-1H-pirazol-4-amina (84f)

[00401] Composto 84e (220 mg, 0,95 mmol), pó de Fe (160 mg, 2,86 mmols) e NH4Cl (252 mg, 4,75 mmols) foram suspensos em uma mis tura de EtOH e H2O (4,5mL, V:V= 8:1) a qual foi agitada a 85°C durante 3 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado como um sólido preto (190 mg, 99% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 2,23 - 2,05 (m, 6H), 1,97 - 1,82 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 94,80, -95,43, -100,63, - 101,26.

Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (84g)

[00402] A uma mistura de 40b (233 mg, 0,94 mmol) e 84f (190 mg, 0,94 mmol) em n-BuOH (4 mL) foi adicionado H2SO4 cat. (0,25 mL, 1 gota em 1 mL n-BuOH). A mistura foi agitada a 120°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e purificada por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o pro duto desejado como um sólido amarelo (100 mg, 26% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR= 1,13 min, m/z (M+H) += 414,1.

Etapa 7, N-(cianometil)-4-(2-((1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (84)

[00403] Composto 84 (14 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 84g (50 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (55 mg, 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,42 min, m/z (M+H) += 452,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,34 - 4,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21 - 1,99 (m, 8H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -95,69, -96,32, -102,62, -103,25. Exemplo 85

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (85)

[00404] Composto 85 (32 mg) foi sintetizado em 36% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 84g (80 mg, 0,19 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (94 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,61 min, m/z (M+H) += 466,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 - 8,31 (m, 1H), 8,00 - 7,99 (m, 3H), 7,78 - 7,76 (m, 2H), 7,61 - 7,59 (m, 1H), 5,09 - 5,05 (m, 1H), 4,28 - 4,27 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,23 - 1,96 (m, 8H), 1,67 - 1,63 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -91,65, -92,28, -98,76, -99,34 (m, CF2). Exemplo 86 & Exemplo 87

Etapa 1. 4-(2-((1-(4-Cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil- pirimidin-4-il) reparat de metila (86b)

[00405] Composto 86b (55 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento reparative similar à segunda etapa do Exem-plo81 usando 86a (250 mg, 0,81 mmol) e metanossulfonato de 4-cia- nociclo-hexila (328 mg, 1,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé-todo 3): tR = 1,57 min, m/z (M+H) += 417,1.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoico (86c)

[00406] Composto 86c (53 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 86b (55 mg, 0,13 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,11 min, m/z (M+H) += 403,2.

Etapa 3. 4-(2-((1-(Cis-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (86) & 4-(2-((1- (Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin4- il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (87)

[00407] Composto 86(3,5 mg) e 87 (3,6 mg) foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 86c (50 mg, 0,12 mmol) e 2,2,2-trifluoroe- tanamina (15 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas. O resíduo foi puri ficado por meio de prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para proporcionar o composto do título(s).

[00408] 86: LC-MS (Método 1): tR= 3,77 min, m/z (M+H) +=484,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 2 H), 7,72 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 4,04 - 4,02 (m, 3H), 3,04 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 6H), 1,82 - 1,75 (m, 2H).

[00409] 87: LC-MS (Método 1): tR= 3,78 min, m/z (M+H) +=484,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 3H), 7,69 - 7,67 (m, 2 H), 7,50 (s, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 3H), 2,60 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 4H), 1,20 (m, 2H). Exemplo 88

(S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (88)

[00410] Composto 88 (200,2 mg) foi sintetizado em 43% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 43b (400 mg, 0,96 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (122 mg, 1,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,09 min, m/z (M+H) += 479,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 - 7,88 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 4,91 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,85 (m, 6H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 89

Etapa 1. 1-Ciclo-hexil-4-nitro-1H-pirazol (89b)

[00411] 4-Nitro-1H-pirazol (3,39 g, 30 mmols), composto 89a (3 g, 30 mmols), PPh3 (11,8 g, 45 mmols) e DIAD (9,1 g, 45 mmols) foram dis-solvidos em THF (40 mL). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (2 g, 34% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 2,04- 1,98 (m, 2H), 1,83 - 1,63 (m, 5H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,25 - 1,20 (m, 1H).

Etapa 2. 1-Ciclo-hexil-1H-pirazol-4-amina (89c)

[00412] Composto 89b (2 g, 10 mmols), Fe (1,68 g, 30 mmols) e NH4Cl (2,65 g, 50 mmols) foram suspensos em uma mistura de EtOH e H2O (45 mL, V:V = 8:1). A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 3 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi con-centradoaté secagem para proporcionar o produto bruto como um só lido preto (1,7 g, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,18 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 1,94 - 1,90 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,65 - 1,58 (m, 3H), 1,39 - 1,29 (m, 2H), 1,21 - 1,15 (m, 1H).

Etapa 3. 4-(2-((1-Ciclo-hexil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzoato de metila (89d)

[00413] Composto 1b (300 mg, 1,14 mmol), 89c (376 mg, 2,28 mmols) e conc. H2SO4 (uma gota) foram dissolvidos em n-BuOH (10 mL). A mistura foi agitada a 120°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de uma coluna de sílica (PE: EtOAc = 2:1) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (250 mg, 56% de ren dimento).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,46 - 1,31 (m, 3H), 0,98 - 0,94 (m, 1H).

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-ciclo-hexil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpiri- midin-4-il)benzoico (89e)

[00414] A uma solução de 89d (250 mg, 0,64 mmol) em MeOH e H2O (6 mL, V: V = 1: 1) foi adicionado NaOH (128 mg, 3,20 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C for 0,5 hora. A mistura de reação foi diluída com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL*2). A fase aquosa foi ajustada para um pH de = 3 com aq. HCl (1 N). O sólido formado foi filtrado e seco para proporcionar o produto bruto como um sólido amarelo (200 mg, 83% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,18 min, m/z (M+H) += 378,1.

Etapa 5. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclo-hexil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (89)

[00415] Composto 89 (51 mg) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 89e (80 mg, 0,21 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (57 mg, 0,24 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,73 min, m/z (M+H)+= 430,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 9,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 - 4,07 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,60 - 1,70 (m, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3), 1,33 - 1,43 (m, 2H), 1,17 - 1,24 (m, 1H). Exemplo 90 & Exemplo 91

Etapa 1. 1-(4-Metoxiciclo-hexil)-4-nitro-1H-pirazol (90a)

[00416] A uma mistura de 4-metoxiciclo-hexanol (500 mg, 3,85 mmols) e Et3N (1,2 g, 11,5 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado MsCl (664 mg, 5,77 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas. Então, a mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (5 mL*3). As camadas orgânicas separadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi con-centrado para proporcionar metanossulfonato de 4-metoxiciclo-hexila (600 mg bruto, 75% de rendimento). Metanossulfonato de 4-Metoxiciclo- hexil (167 mg, 1,48 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (400 mg, 1,92 mmol) e K2CO3 (612 mg, 4,44 mmols) foram dissolvidos em DMF (1 mL). A mis-tura acima foi agitada a 100°C durante uma hora. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (1 mL) e extraída com EtOAc (5 mL*3). As camadas orgânicas separadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de FCC (Éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto desejado (220 mg, 62% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,44 min, m/z (M+H)+= 226,1.

Etapa 2. 1-(4-Metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-amina (90b)

[00417] Composto 90a (220 mg, 0,97 mmol) e Pd/C (50 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram suspensos em MeOH (20 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C sob uma atmosfera de H2 (50 psi) durante 12 horas. A mistura de reação foi fil trada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o pro duto bruto (220 mg, 100% de rendimento) como um sólido vermelho. LC-MS (Método 3): tR = 1,00 min, m/z (M+H)+= 196,1.

Etapa 3. 4-(2-((1-(4-Metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-me- tilpirimidin-4-il)benzoato de metila (90c)

[00418] Composto 90b (120 mg, 0,61 mmol), 1b (108 mg, 0,41 mmol) e TsOH (7 mg, 0,04 mmol) foram dissolvidos em n-butanol (3 mL). A reação acima foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secagem e purificada por meio de uma co luna de sílica gel (PE : EtOAc = 4 : 1) para proporcionar o produto bruto (90 mg, 52% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,67 min, m/z (M+H) += 422,2.

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(4-metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (90d)

[00419] Composto 90c (90 mg, 0,21 mmol) e LiOH.H2O (45 mg, 1,06 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (6 mL, V:V = 1:1). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (10 mL). A camada aquosa separada foi acidificada com aq.HCl (1N) para um pH = 4,0. Então, a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL*3). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL). A fase orgânica separada foi concentrada até seca-gem para proporcionar o produto bruto (65 mg, 76% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,24 min, m/z (M+H)+ = 408,2.

Etapa 5. N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(cis-4-metoxiciclo-hexil)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (90) &N-((S)-1-cia- noetil)-4-(2-((1-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (91)

[00420] Compostos 90 (4 mg) e 91 (5,2 mg) foram sintetizados em 5% e 7% de rendimento, respectivamente, usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 90d (65 mg, 0,16 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (78 mg, 0,32 mmol) como matérias-primas. Eles foram purificados por meio de prep-HPLC (Método A).

[00421] 90: LC-MS (Método 1): tR= 3,61 min, m/z (M+H)+= 460,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 3H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,97 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,96 - 1,90 (m, 4H), 1,76 - 1,74 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 - 1,47 (m, 2H).

[00422] 91: LC-MS (Método 1): tR= 3,52 min, m/z (M+H)+= 460,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 5,09 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,27 - 3,24 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 4H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 - 1,35 (m, 2H). Exemplo 92

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (92a)

[00423] A uma mistura de 3a (500 mg, 0,934 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados iodometano (165,2 mg, 1,214 mmol) e K2CO3 (646 mg, 4,68 mmols) sequencialmente. A mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. Após esfriar, a mistura foi concentrada e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água e separada. A camada orgânica foi con centrada. O resíduo foi purificado por meio de prep-TLC (eluato: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (82 mg, 22% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,52 - 3,49 (m, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 - 2,06 (m, 4H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (92b)

[00424] A uma solução de 92a (60 mg, 0,148 mmol) em MeOH e H2O (4 mL, V: V =3:1) foi adicionado NaOH (8,9 mg, 0,221 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10% e filtrada para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (116 mg, 100% de rendimento). LC-MS (Mé todo 3): tR = 1,049 min, m/z (M+H)+= 393,2.

Etapa 3. 1-(4-(5-Metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (92)

[00425] Composto 92b (116 mg, 0,296 mmol), cloridrato de azeti- dina-3-carbonitrila (35 mg, 0,296 mmol), HATU (169 mg, 0,444 mmol) e DIEA (153 mg, 1,184 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL). A mis tura acima foi agitada a 30°C durante duas horas. A mistura foi concen trada e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (8,5 mg, 6% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR= 2,782 min, m/z (M+H) += 457,0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (s, 4H), 7,59 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 5H), 2,08 - 2,01 (m, 4H). Exemplo 93

Etapa 1. Éster metílico de ácido 4-[2-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-ila- mino)-5-metil-pirimidin-4-il]-benzoico (93a)

[00426] Composto 93a (784 mg) foi sintetizado em 30% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 1b (2,0 g, 7,6 mmols) e 1-ciclopropil-1H-pirazol-4- amina (935 mg, 7,6 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,562 min, m/z (M+H) += 350,1.

Etapa 2. Ácido 4-[2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-5-metil-piri- midin-4-il]-benzoico (93b)

[00427] Composto 93b (747 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 93a (780 mg, 2,23 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,05 - 0,91 (m, 4H).

Etapa 3. N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (93)

[00428] Composto 93 (38,9 mg) foi sintetizado em 45% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (70 mg, 0,21 mmol) e 1-aminometil-ciclopropa- nocarbonitrila (68 mg, 0,83 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 1): tR = 3,327 min, m/z (M+H) += 414,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,35 - 1,32 (m, 2H), 1,24 - 1,23 (m, 2H), 1,12 - 1,11 (m, 2H), 1,00 - 0,98 (m, 2H). Exemplo 94

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-me- tilpirimidin-4-il)benzamida (94)

[00429] Composto 94 (24,3 mg) foi sintetizado em 26% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (60 mg, 0,18 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (87 mg, 0,36 mmol) como matérias-pri mas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Mé todo A). LC-MS (Método 1): tR = 3,28 min, m/z (M+H) += 388,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 - 0,90 (m, 4H). Exemplo 95

4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida (95)

[00430] Composto 95 (23,3 mg) foi sintetizado em 42% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (50 mg, 0,14 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (26 mg, 0,28 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 8,86 min, m/z (M+H) +=394,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 - 7,90 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,67-3,66 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 96

Etapa 1. (R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (96)

[00431] Composto 96 (12,5 mg) foi sintetizado em 15% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (75 mg, 0,20 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (53 mg, 0,218 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 3,38 min, m/z (M+H) +=432,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,87 (m, 4H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 97

(R)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida (97)

[00432] Composto 97 (45 mg) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (70 mg, 0,21 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2- aminopropanonitrila (103 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,26 min, m/z (M+H) += 382,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,99 - 7,83 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 98

Etapa 1. 2,2-Dimetil-1-(4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)pro- pan-1-ona (98b)

[00433] A uma solução de 98a (3,0 g, 12,9 mmols) e TEA (3,9 g, 38,7 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado cloreto de pivaloíla (2,33 g, 19,35 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e H2O (30 mL). A fase orgânica separada foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto do título (4,0 g, 100% de rendi-mento) como um sólido branco. LC-MS (Método 1): tR = 1,48 min, m/z (M+H) += 281,2.

Etapa 2. 1-(4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpro- pan-1-ona (98c)

[00434] Composto 98b (4,0 g, 12,9 mmols) e Pd/C (600 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram suspensos em MeOH (40 mL). A mistura resultante foi agitada em RT sob H2 (50 psi) de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concen trado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (ACN a 5 a 95% em água) para proporcionar o composto do título (1,4 g, 44% de rendimento) como um óleo vermelho. LC-MS (Método 1): tR = 1,15 min, m/z (M+H) += 251,2.

Etapa 3. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (98d)

[00435] Composto 98d (200 mg) foi sintetizado em 11% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 98c (300 mg, 1,06 mmol) e 34b (338 mg, 1,06 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,72 min, m/z (M+H) += 497,0.

Etapa 4. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (98e)

[00436] Composto 98e (171 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 98d (180 mg, 0,36 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 1): tR= 1,15 min, m/z (M+H) += 483,0.

Etapa 5. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (98)

[00437] Composto 98 (16,1 mg) foi sintetizado em 16% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 98e (95 mg, 0,20 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (22 mg, 0,24 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 4,93 min, m/z (M+H) +=521,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 4,37 (s, 5H), 2,95 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,21 (s, 9H). Exemplo 99

(S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (99)

[00438] Composto 99 (21,3 mg) foi sintetizado em 19% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 98e (95 mg, 0,20 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (57 mg, 0,24 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 4,42 min, m/z (M+H) +=535,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 5,02 (t, J = 7,2 Hz 1H), 4,43 - 4,34 (m, 3H), 2,95 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H). Exemplo 100 100

Etapa 1. 4-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (100b)

[00439] Composto 100b foi sintetizado em 85% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem plo1 usando 1a e ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 1,55 min, m/z (M+H) +=281,1.

Etapa 2. 2-Fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzoato de metila (100c)

[00440] Composto 100c foi sintetizado em 60% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem plo1 usando 100b e 1-metil-1H-pirazol-4-amina como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,46 min, m/z (M+H) +=342,2.

Etapa 3. Ácido 2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (100d)

[00441] Composto 100d foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exem plo1 usando 100c e NaOH como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 1,03 min, m/z (M+H) +=328,1.

Etapa 4. N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (100)

[00442] Composto 100 foi sintetizado em 38% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 100d e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) +=365,9, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,12 - 9,10 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -113,31. Exemplo 101

Etapa 1. (1-Cianoetil)carbamato de (R)-terc-butila (101b)

[00443] A uma mistura de 101a (5,0 g, 26,56 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado POCl3 (50 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante duas horas e, então, extinta com H2O (1500 mL). A solu ção foi extraída com DCM (1000 mL * 2). As camadas orgânicas combi nadas foram concentradas sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (1,97 g, 44% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,51 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2. (R)-2-Aminopropanonitrila (101c)

[00444] A uma mistura de 101c (66 mg, 0,388 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,732 mmols). A mistura foi agitada em RT durante duas horas e, então, concentrada até secagem para proporcio nar o produto bruto (65 mg, 100%) como um óleo marrom, o qual foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação.

Etapa 3. (R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (101)

[00445] Composto 101 (27,1 mg) foi sintetizado em 29% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (80 mg, 0,26 mmol) e 101c (44 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,038 min, m/z (M+H) += 362,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,79 - 7384 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 5,01 - 5,05 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 102 1d 102a 102b 102

Etapa 1. 4-(4-((4-(4-(3-Cianoazetidina-1-carbonil)fenil)-5-metilpirimi- din-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (102a)

[00446] Composto 102a foi sintetizado em 57% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 1d e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR = 3,706 min, m/z (M+H) += 543,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,54 (s, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 2H), 4,38 - 4,22 (m, 3H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

Etapa 2. Cloridrato de 1-(4-(5-Metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (102b)

[00447] Uma mistura de 102a (100 mg, 0,18 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl(g) em EtOAc (4 N, 3 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante duas horas nesta temperatura. A mistura foi concentrada sob vácuo a 0-5 oC para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (150 mg, bruto). LC-MS (Método 1): tR= 1,299 min, m/z (M+H) += 443,1.

Etapa 3. 1-(4-(2-((1-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (102)

[00448] Composto 102b (150 mg, bruto, 0,18 mmol), anidrido acético (18 mg, 0,18 mmol) e TEA (91 mg, 0,9 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL). A mistura foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura foi con-centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (17 mg, 20% de rendi-mento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 3,450 min, m/z (M+H) += 485,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,71 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 4H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 3,94 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,23 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20 - 2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 2H). Exemplo 103

1-(2-Fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (103)

[00449] Composto 103 foi sintetizado em 35% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 100d e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 8,81 min, m/z (M+H) +=392,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 4H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -114,27. Exemplo 104

Etapa 1. 2-(Benzilóxi)-5,8-dioxaspiro[3,4]octano (104b)

[00450] Uma mistura de 104a (3,9 g, 22,1 mmols), etileno glicol (1,65 g, 26,52 mols), ácido p-toluenossulfônico (42 mg, 0,22 mmol) e tolueno (50 mL, anidro) em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi equipado com um aparelho de Dean-Stark. A mistura de reação foi aquecida para 140°C durante 40 horas com remoção azeotrópica de água. Após a coleta de água ter cessado, a mistura foi esfriada para a RT, concentrada e o resíduo foi purificado por meio de Cromatografia em sílica gel (acetato de etila a 5% em éter de petróleo) para proporci onar o produto (1,29 g, 26%) como um óleo marrom claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,27 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,02 - 2,94 (m, 1H), 3,87 (s, 4H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,42 - 2,34 (m, 2H).

Etapa 2. 5,8-Dioxaspiro[3,4]octan-2-ol (104c)

[00451] Uma mistura de 104b (1,29 g, 5,86 mmols), paládio sobre carbono (250 mg, 10% em peso) e hidróxido de paládio sobre carbono (250 mg, 20% em peso) em metanol (20 mL) foi agitada a 50°C sob uma atmosfera de hidrogênio a 50 psi durante 48 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado (760 mg, 100% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,30 - 2,20 (m, 1H), 3,88 (s, 4H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 234 - 2,27 (m, 2H).

Etapa 3. 4-Nitro-1-(5,8-dioxaspiro[3,4]octan-2-il)-1H-pirazol (104d)

[00452] DIAD (1,33 g, 6,57 mmols) foi lentamente adicionado a uma solução de 104c (570 mg, 4,38 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (496 mg, 4,38 mmols) e PPh3 (1,73 g, 6,57 mmols) em diclorometano (15 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada até secagem e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila a 10% em éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (600 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,380 min, m/z (M+H) += 226,1.

Etapa 4. 1-(5,8-Dioxaspiro[3,4]octan-2-il)-1H-pirazol-4-amina (104e)

[00453] Uma mistura de 104d (600 mg, 2,67 mmols) e paládio sobre carbono (250 mg, 10% em peso) em etanol (16 mL) foi agitada em tem peratura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) durante uma hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto desejado (520 mg, 100% de rendimento) como um sólido preto. LC-MS (Método 3): tR= 0,561 min, m/z (M+H) += 196,1.

[00454] Etapa 5. 4-(2-((1-(5,8-Dioxaspiro[3,4]octan-2-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (104f)

[00455] Composto 104e (490 mg, 2,51 mmols), 1b (550 mg, 2,10 mmols), tris(dibenzilidinoacetona) dipaládio (192 mg, 0,21 mmol), Xphos (200 mg, 0,42 mmol) e carbonato de césio (1,37 g, 4,2 mmols) foram dissolvidos em dioxano (20 mL). A mistura foi agitada a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 2% em diclorometano) para proporcionar o produto desejado (590 mg, 66% de rendimento) como um sólido marrom amarelado. LC-MS (Mé todo 3): tR = 1,444 min, m/z (M+H) += 422,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,88 (br s, 1H), 4,67 - 4,58 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 7H), 2,99 - 2,80 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).

Etapa 6. 4-(5-Metil-2-((1-(3-oxociclobutil)-1H-pirazol-4-il)amino)piri- midin-4-il)benzoato de metila (104g)

[00456] Ácido clorídrico (2N, 6 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 104e (545 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (6 mL) em tempe-ratura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada aq. de Na2CO3 (30 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL * 3), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromato- grafia em coluna de sílica gel (metanol a 2%em diclorometano) para proporcionar o produto desejado (321 mg, 66% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,392 min, m/z (M+H) += 378,1.

Etapa 7. 4-(2-((1-(3,3-Difluorociclobutil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (104h)

[00457] DAST (197 mg, 1,22 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 104g (230 mg, 0,61 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mis tura de reação foi extinta com solução saturada aq. de Na2CO3 (30 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL * 3), lavada com sal-moura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con-centrado, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 1%em diclorometano) para proporcionar o pro duto desejado (120 mg, 49% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,682 min, m/z (M+H+H2O) += 418,1.

Etapa 8. Ácido 4-(2-((1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (104j)

[00458] LiOH.H2O (25 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de 104h (120 mg, 0,30 mmol) em metanol (2 mL) e H2O (0,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi concentrada em temperatura ambiente, então, H2O (3 mL) foi adicio-nada. A mistura foi ajustada para um pH = 4 com aq. HCl (0,5 N). O sólido foi filtrado e seco para proporcionar o produto do título desejado (92 mg, 80% de rendimento) como um sólido marrom amarelado. LC- MS (Método 3): tR= 1,230 min, m/z (M+H+H2O) += 404,1.

Etapa 9. N-(cianometil)-4-(2-((1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (104)

[00459] Composto 104j (30 mg, 0,078 mmol), cloridrato de 2-amino- acetonitrila (14 mg, 0,156 mmol), HATU (59 mg, 0,156 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (40 mg, 0,312 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi puri-ficado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (4,6 mg, 14% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (Método 1): tR = 7,035 min, m/z (M+H+H2O) += 442,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,91 - 4,81 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,23 - 3,06 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -82,48 (d, J = 198 Hz, 1F), -97,10 (d, J = 195 Hz, 1F).

Exemplo 105 N-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (105)

[00460] Composto 105 foi sintetizado em 46% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 2 usando 2b e N,N-dimetiletano-1,2-diamina como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 1): tR= 2,94 min, m/z (M+H) +=380,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,23 (s, 3H). Exemplo 106

Etapa 1. 3-Cianociclobutil metanossulfonato (106b)

[00461] NaBH4 (600 mg, 15,78 mmols) foi adicionado a uma solução de 106a (1 g, 10,52 mmols) em tetra-hidrofurano (50 mL) a 0°C. A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi filtrada. Trietil amina (2,12 g, 21,04 mmols) e MsCl (1,45 g, 12,62 mmols) foram adicionados ao filtrado. A mistura foi agitada em tempe ratura ambiente durante 4 horas. Então, a mistura de reação foi extinta com 50 mL de solução saturada aq. de cloreto de amônio. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). As camadas or gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado até seca gem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (PE:EtOAc = 20:1 a 10:1) para proporcionar o produto dese jado como um óleo amarelo claro (440 mg, 24% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,00 - 4,91 (m, 0,9H), 4,80 - 4,72 (m, 0,1H), 3,04 (s, 3H), 2,95 -2,88 (m, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 3H).

Etapa 2. 4-(2-((1-(3-Cianociclobutil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil- pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (106)

[00462] Composto 4f (68 mg, 0,20 mmol), 106b (105 mg, 0,60 mmol) e carbonato de césio (192 mg, 0,60 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL). A mistura resultante foi irradiada sob micro-ondas a 120°C du rante duas horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto (5,2 mg, 6% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 3,488 min & 3,688 min, m/z (M+H) += 413,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 - 8,30 (m, 1,4H), 8,00 - 7,80 (m, 3,4H), 7,74 -7,67 (m, 1,2H), 7,58 -7,49 (m, 0,8H), 7,47 -7,33 (m, 0,8H), 7,12 (s, 0,4H), 7,08 (s, 0,5H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 0,5H), 5,05 -4,95 (m, 0,6H), 4,89 -4,79 (m, 0,4H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4, 34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 0,6H), 3,10 - 2,78 (m, 4,6H), 2,33 (s, 1H), 2,24 (s, 2H). Exemplo 107

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (107a)

[00463] Composto 107a foi sintetizado em 64% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem plo1 usando 1b e 1-metil-1H-pirazol-3-amina como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,41 min, m/z (M+H) +=324,0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino) pirimi- din-4-il)benzoico (107b)

[00464] Composto 107b foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exem plo1 usando 107a e NaOH como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,28 min, m/z (M-H) -= 308,0.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-3- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (107)

[00465] Composto 107 foi sintetizado em 27% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 107b e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,90 min, m/z (M+H) +=348,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 108

N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpi- rimidin-4-il)-N-metilbenzamida (108)

[00466] Composto 108 (5 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (70 mg, 0,2 mmol) e 2-(metilamino)acetonitrila (82 mg, 1,1 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 6,34 m/z (M+H) +=388,0, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,07 - 1,02 (m, 4H). Exemplo 109

Etapa 1. (4-Cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (109b)

[00467] A uma solução de 109a (20 g, 85,95 mmols) em THF (300 mL) foi adicionado DIBAL-H (172 mL, 257,8 mmols, 1,5 M em tolueno) a -78°C. A mistura foi gradualmente aquecida para a RT e agitada du rante 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (11,6 g, 71% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,177 min, m/z (M+H) += 191,0.

Etapa 2. 4-Cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeído (109c)

[00468] A uma mistura de 109b (11,6 g, 60,84 mmols) em clorofórmio (200 mL) foi adicionado MnO2 (53 g, 608,4 mmols) aos poucos a 0°C. Após agitação em RT durante 18 horas sob uma atmosfera de N2, a mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto do título desejado (8,5 g, 74% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 2,61 (s, 3H).

Etapa 3. 2-Fluoro-4-(5-formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)benzoato de metila (109d)

[00469] Composto 109c (4,0 g, 21,2 mmols) foi dissolvido em uma mistura de DME e H2O (120 mL, V: V= 5: 1), seguido pela adição de ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (4,2 g, 21,2 mmols), Na2CO3 (4,5 g, 42,4 mmols) e Pd (Pph3)4 (244 mg, 0,21 mmol) sequen-cialmente. A mistura foi agitada a 90°C durante 18 horas sob uma at-mosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (2,3 g, 35% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,638 min, m/z (M+H) += 307,0.

Etapa 4. 4-(5-(Difluorometil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-fluoroben- zoato de metila (109e)

[00470] A uma solução de 109d (2,3 g, 7,5 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado DAST (2,4 g, 15,02 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 30°C durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extra ída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O fil trado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto dese jado (2,3 g, bruto) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,751 min, m/z (M+H) += 329,0.

Etapa 5. 4-(5-(Difluorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-fluoro- benzoato de metila (109f)

[00471] A uma solução de 109e (2,3 g, 7,0 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado m-CPBA (4,87 g, 28,0 mmols) a 0°C. Após agitação a 0°C durante duas horas, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (1,86 g, 74% de rendi mento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,486 min, m/z (M+H) += 361,0.

Etapa 6. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(difluorome- til)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (109g)

[00472] A uma solução de 109f (1,86 g, 5,1 mmols), 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina (1,27 g, 10,3 mmols) em 30 mL de THF foi adicionado TsOH (89 mg, 0,51 mmol). A mistura foi agitada a 85 oC durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar o produto desejado (1,5 g, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,05 - 7,85 (m, 2H), 7,64 - 7,44 (m, 3H), 6,99 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (s, 1H), 1,00 - 0,85 (m, 4H).

Etapa 7. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(difluo- rometil)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (109h)

[00473] A uma solução de 109g (200 mg, 0,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (191 mg, 1,5 mmol). A mis tura foi agitada a 30°C durante uma hora. A mistura foi ajustada para um pH = 5~6 com HCl aq. a 10%. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (193 mg, bruto) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,19 min, m/z (M+H) += 390,3.

Etapa 8. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (109)

[00474] Composto 109h (40 mg, 0,10 mmol), cloridrato de 2-amino- acetonitrila (46 mg, 0,5 mmol), HATU (380 mg, 1,0 mmol) e DIEA (129 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A mistura foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de prep- HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (7,5 mg, 17% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 2,471 min, m/z (M+H)+= 428,0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD.) δ 8,76 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,63 - 7,60 (m, 3H), 6,79 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 4,41(s, 2H), 3,63 (s, 1H), 1,06 (s, 4H). Exemplo 110

Etapa 1. 4-(5-Formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)benzoato de metila (110b)

[00475] Composto 110b (1,6 g) foi sintetizado em 30% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exem-plo109 usando 109c (3,5 g, 18,6 mmols) e 110a (3,33 g, 18,6 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).

Etapa 2. 4-(5-(Difluorometil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)benzoato de metila (110c)

[00476] Composto 110c (1,5 g) foi sintetizado em 93% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 109 usando 110b (1,5 g, 5,2 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Mé-todo 3): tR = 1,75 min, m/z (M+H) += 311,1.

Etapa 3. 4-(5-(Difluorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)benzoato de metila (110d)

[00477] Composto 110d (1,5 g) foi sintetizado em 94% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quinta etapa do Exemplo 109 usando 110c (1,5 g, 4,8 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Mé-todo 3): tR = 1,44 min, m/z (M+H) += 343,0.

Etapa 4. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(difluorome- til)pirimidin-4-il)benzoato de metila (110e)

[00478] Composto 110e (1,4 g) foi sintetizado em 83% de rendimento usando um procedimento preparativo similar to the sixth etapa de Exem-plo109 usando 110d (1,5 g, 4,4 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,07 - 6,80 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 - 3,67 (m, 1H), 1,00 - 0,93 (m, 4H).

Etapa 5. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(difluo- rometil)pirimidin-4-il)benzoico (110f)

[00479] Composto 110f (96 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à sétima etapa do Exemplo 109 usando 110e (100 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,18 min, m/z (M+H) += 372,1.

Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)benzamida (110)

[00480] Composto 110 (9,4 mg) foi sintetizado em 8,9% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 109 usando 110f (96 mg, 0,26 mmol) e cloridrato de 2-amino- acetonitrila (48 mg, 0,52 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,10 min, m/z (M+H) += 410,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 3H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 6,95 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H), 1,00-0,94 (m, 4H). Exemplo 111

Etapa 1. 4-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)benzoato de metila (34b)

[00481] A uma mistura de composto 34a (50,0 g, 0,27 mol), ácido (4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (44,3 g, 0,25 mol), DME (500 mL) e H2O (50 mL) foram sequencialmente adicionados Na2CO3 (57,8 g, 0,55 mol) e Pd(PPh3)4 (3,16 g, 2,73 mmols). A mistura foi agitada a 90°C durante 9 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com água (1500 mL) e extraído com EtOAc (1500 mL&*2). As camadas orgânicas com binadas foram concentradas até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 10:1) para proporcionar o composto do título (37 g, 52% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H).

Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimi- din-4-il)benzoato de metila (60a)

[00482] Composto 34b (3,0 g, 10,5 mmols), 1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-amina (1,55 g, 11,6 mmols), Cs2CO3 (6,9 g, 21,1 mmols), X-Phos (1,0 g, 21,1 mmols) e Pd2(dba)3 (961 mg, 1,05 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (50 mL). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 1: 1) para proporci-onar o produto do título (2,0 g, 52% de rendimento) como um sólido ama-relo.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 1,15 - 1,11 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 2H).

Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)benzoico (60b)

[00483] A uma solução de 60a (2,0 g, 5,42 mmols) em uma mistura de THF (10 mL) e de H2O (3 mL) foi adicionado LiOH.H2O (683 mg, 16,26 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C durante duas horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10%. A mistura foi extraída com DCM (30 mL*2). As ca-madasorgânicas separadas foram concentradas sob vácuo para pro-porcionar o produto do título (1,93 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,166 min, m/z (M+H) += 356,1.

Etapa 4. (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (111)

[00484] Composto 60b (80 mg, 0,23 mmol), 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (75 mg, 0,31 mmol), HATU (131 mg, 0,34 mmol) e DIEA (148 mg, 1,15 mmol) foram misturados em DMF (2 mL). A reação foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi dilu ída com DCM (50 mL) e lavada com água (20 mL*3). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (14 mg, 15% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,678 min, m/z (M+H) += 408,2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (s, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 5,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 - 1,02 (m, 4H). Exemplo 112 112b 112c 112

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (112b)

[00485] Composto 112b (145 mg) foi sintetizado em 47% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 1b (200 mg, 0,761 mmol) e 112a (150 mg, 0,837 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,70 min, m/z (M+H) += 406,1.

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (112c)

[00486] Composto 112c (100 mg) foi sintetizado em 71% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 112b (145 mg, 0,358 mmol) e LiOH.H2O (75 mg, 1,790 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,22 min, m/z (M+H) += 392,1.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (112)

[00487] Composto 112 (29,7 mg) foi sintetizado em 45% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 112c (60 mg, 0,153 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (21 mg, 0,230 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,35 min, m/z (M+H) +=430,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,35 (m, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74,81, Exemplo 113

Etapa 1. 2,2,6,6-Tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (113a)

[00488] A uma solução de 2,2,6,6-tetrametildi-hidro-2H-piran-4(3H)- ona (25 g, 160 mmols) em THF e EtOH (400 mL, V: V = 3: 1) foi adicio nado NaBH4 (7,3 g, 192 mmols) em uma porção a 0°C. Após agitação durante duas horas em RT, a reação foi extinta com 2 N HCl (200 mL). Água (500 mL) foi adicionada à solução acima. A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram lava das com salmoura (700 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concen tradas para proporcionar o composto do título (25,3 g, rendimento de 100%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,21 - 4,10 (m, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,30 - 1,28 (m, 14H).

Etapa 2. 2,2,6,6-Tetrametilmetanossulfonato de tetra-hidro-2H-pi- ran-4-ila (113b)

[00489] A uma mistura de 113a (18 g, 114,0 mmols) e TEA (34,5 g, 342,0 mmols) em THF (200 mL) foi adicionado MsCl (26 g, 227 mmols) lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante duas horas. A mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (300 mL*3). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (400 mL*3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (27 g, rendimento de 100%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,15 - 5,07 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 - 1,19 (m, 12H).

Etapa 3. 4-Nitro-1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pi- razol (113c)

[00490] Uma solução de 113b (27 g, 114 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (8,6 g, 76 mmols) e Cs2CO3 (75 g, 219 mmols) em DMF (90 mL) foi agi tada a 80°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (200 mL*3). As camadas orgânicas separadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: PE: EtOAc = 10: 1) para proporcionar o composto do título (6,6 g, rendimento de 34%) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,521 min, m/z (M+H) += 254,1.

Etapa 4. 1-(2,2,6,6-Tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- amina (113d)

[00491] Composto 113c (6,6 g bruto, 26 mmols) e NH4Cl (7 g, 130 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de EtOH e H2O (77 mL, V: V= 10: 1), seguido pela adição de pó de Fe (4,4 g, 78 mmols) aos poucos a 60°C. A reação foi agitada durante 3 horas a 80°C e esfriada para a RT. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com EtOAc (200 mL*3). As cama-dasorgânicas separadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar o composto do título (4 g, rendimento de 69%) como um sólido púrpura. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,55 - 4,47 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,85 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,14 (s, 6H).

Etapa 5. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-pi- ran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (113e)

[00492] Compostos 113d (1,5 g, 6,7 mmols) e 40b (1,1 g, 4,5 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de NMP e dioxano (20 mL, V:V = 1: 1) seguido pela adição gota a gota de uma quantidade catalítica de H2SO4 (44 mg, 0,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 130°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT. EtOAc (100 mL) e MeOH (10 mL) foram adicionados. A mistura foi lavada com água (50 mL*3). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem. O resíduo foi suspenso em uma mistura de PE e EtOAc (30 mL, V: V = 2: 1) e agitado durante 30 minutos. O sólido formado foi filtrado. O bolo de filtração foi seco para proporcionar o composto do título (1,08 g, rendimento de 56%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 2H), 1,65 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,14 (s, 6H).

Etapa 6. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hi- dro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (113)

[00493] Composto 113e (100 mg, 0,23 mmol), cloridrato de 2-amino- acetonitrila (25 mg, 0,27 mmol), HATU (342 mg, 0,90 mmol) e DIEA (116 mg, 0,90 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL). A reação foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporci-onar o produto do título (22 mg, 20% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 3,183 min, m/z (M+H) +=474,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 12,8 Hz, 1H),4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,09 - 2,06 (m, 2H), 1,78 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,29 (s, 6H). Exemplo 114

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(Biciclo[1,1,1]pentano-1-carbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (114a)

[00494] Composto 114a (190 mg) foi sintetizado em 106% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 usando 3a (157 mg, 0,36 mmol) e ácido biciclo[1,1,1]pen- tano-1-carboxílico (45 mg, 0,4 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,687 min, m/z (M+H) += 487,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 2H), 4,23 - 4,19 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,18 - 3,15 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,12 - 1,96 (m, 8H), 1,76 - 1,65 (m, 2H).

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(biciclo[1,1,1]pentano-1-carbonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (114b)

[00495] Uma mistura de 114a (190 mg, 0,39 mmol) e LiOH.H2O (25 mg, 0,59 mmol) em THF/H2O (4 mL/2 mL) foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto (150 mg, 81% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,330 min, m/z (M+H) += 473,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 2H), 4,23 - 4,19 (m, 1H), 3,18 - 3,15 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,12 - 1,96 (m, 8H), 1,78 - 1,62 (m, 2H).

Etapa 3. 4-(2-((1-(1-(Biciclo[1,1,1]pentano-1-carbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(cianometil)benza- mida (114)

[00496] Uma mistura de 114b (100 mg, 0,21 mmol), 2-aminoacetoni- trila (19 mg, 0,21 mmol), HATU (403 mg, 1,06 mmol) e DIEA (137 mg, 1,06 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL), extraída com EA (30 mL). A camada orgâ nica foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto (22 mg, 21% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 3,267 min, m/z (M+H) +=511,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,59 - 4,56 (m, 1H), 4,42 - 4,40 (m, 4H), 3,26 - 3,25 (m, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,27-2,11 (m, 11H), 1,94 - 1,88 (m, 2H). Exemplo 115

Etapa 1. 4-(5-metil-2-((1-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbo- nil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (115a)

[00497] Composto 115a foi sintetizado em 95% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem plo38 usando 3a e ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,702 min, m/z (M+H) += 529,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,53 - 4,50 (m, 2H), 4,34 - 4,29 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2,18 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,37 - 1,34 (m, 2H), 1,20 - 1,17 (m, 2H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocar- bonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (115b)

[00498] Composto 115b foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem plo114 usando 115a como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,508 min, m/z (M+H) +=515,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 3H), 3,28 - 3,26 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,31 - 1,22 (m, 4H).

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(1-(trifluorometil)ciclo- propanocarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (115)

[00499] Composto 115 foi sintetizado em 28% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 114 usando 115b e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,367 min, m/z (M+H) += 553,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,33 - 9,30 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 5H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 4H). Exemplo 116

Etapa 1. 1-Ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol (116b)

[00500] A uma mistura de 4a (50 g, 0,44 mol), ácido ciclopropilborô- nico (76 g, 0,688 mol), Na2CO3 (94 g, 0,88 mol), acetato de cobre (II) (80 g, 0,88 mol) em 1 L de 1, 2-dicloroetano foi adicionada 2,2'-bipiridina (69 g, 0,44 mol). A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas sob uma at-mosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com DCM (3 L). A mistura foi lavada com HCl aq. a 2M. A camada orgânica foi seca e concentrada para proporcionar o produto desejado (30 g, 45% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 3,69 - 3,67 (m, 1H), 1,21 - 1,12 (m, 4H).

Etapa 2. 1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-amina (116c)

[00501] Uma mistura de 116b (15 g, 98 mmols) e Pd/C a 10% (1,5 g, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) em 300 mL de EtOH foi agitada a 30°C durante uma hora sob uma atmosfera de H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado (11 g, 93% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,48 - 3,45 (m, 1H), 2,86 (br s, 2H), 1,07 - 1,03 (m, 2H), 0,96 - 0,91 (m, 2H).

Etapa 3. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimi- din-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (116d)

[00502] Composto 116d (1,0 g) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo1 usando 36b (1,0 g, 3,52 mmols) e 116c (520 mg, 4,22 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,551 min, m/z (M+H) += 372,1.

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropi- rimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (116e)

[00503] Composto 116e (626 mg) foi sintetizado em 65% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 116d (1,0 g, 2,69 mmols) e LiOH (227 mg, 5,40 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,808 min, m/z (M+H) += 358,1.

Etapa 5. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (116)

[00504] Composto 116 (32 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 116e (90 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (46 mg, 0,50 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,004 min, m/z (M+H) += 396,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97-7,93 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 1H), 1,09-1,01 (m, 4H). Exemplo 117

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluo- ropirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (117)

[00505] Composto 117 (30 mg) foi sintetizado em 33% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 116e (80 mg, 0,22 mmol) e (S)-2-aminopropanonitrila (54 mg, 0,22 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,178 min, m/z (M+H) +=410,2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,07 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09-1,03 (m, 4H). Exemplo 118 3a 118a 118b

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (118a)

[00506] Composto 118a foi sintetizado em 79% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem plo38 usando 3a e ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,238 min, m/z (M+H) += 491,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,99 - 4,86 (m, 2H), 4,63 - 4,60 (m, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,26 - 3,24 (m, 2H), 2,92 - 2,86 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,16 - 2,13 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,70 (s, 3H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperi- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (118b)

[00507] Composto 118b foi sintetizado em 98% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem plo114 usando 118a como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,528 min, m/z (M+H) +=477,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,44 - 4,34 (m, 2H), 4,27 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 - 2,00 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,56 (s, 3H).

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(3-metiloxetano-3-carbo- nil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (118)

[00508] Composto 118 foi sintetizado em 13% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 114 usando 118b e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,957 min, m/z (M+H) += 515,0, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 5,01 - 4,97 (m, 2H), 4,63 - 4,58 (m, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 5H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 2,91 - 2,85 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17 - 2,14 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,69 (s, 3H). Exemplo 119

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(2-Acetoxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (119a)

[00509] Composto 3a (800 mg, 2,04 mmols), ácido 2-acetoxiacético (240 mg, 2,04 mmols), DIPEA (789 mg, 6,12 mmols), EDCI (482 mg, 2,45 mmols) e HOBT (330,7 mg, 2,45 mmols) foram dissolvidos em DMF (8 mL). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O (5 mL * 2). A fase orgânica separada foi concentrada sob vácuo.O resíduo foi pu-rificado por meio de prep-HPLC para proporcionar o produto desejado (946 mg, 94% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,47 min, m/z (M+H) += 493,2.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (119b)

[00510] Composto 119a (100 mg, 0,2 mmol) e (CH3)3SiOK (77 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em THF seco (1 mL). A mistura resultante foi agitada em RT durante uma hora. A mistura foi ajustada para um pH = 2~3 com HCl aq. a 10% e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (170 mg, bruto, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 0,92 min, m/z (M+H) += 437,2.

Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (119)

[00511] Composto 119 (50 mg) foi sintetizado em 51% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 119b (170 mg, bruto, 0,2 mmol) e 4-metil benzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (73 mg. 0,3 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,29 min, m/z (M+H) += 489,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,43 - 4,35 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 14,4, 25,2 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,91 - 1,68 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 120

Etapa 1. 5-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)picolinato de metila (120a)

[00512] Composto 120 a (1,3 g) foi sintetizado em 81% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 1 usando 34a (1,05 g, 5,7 mmols) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)picolinato de metila (1,5 g, 5,7 mmols) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,398 min, m/z (M+H) += 284,0.

Etapa 1. 5-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)picolinato de metila (120b)

[00513] Composto 120b (210 mg) foi sintetizado em 81% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 120a (200 mg, 0,7 mmol) e 1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-amina (172 mg, 1,4 mmol) como matérias-primas. O composto dese jado foi purificada por meio de prep-HPLC (Método A). LC-MS (Método 3): tR= 1,47 min, m/z (M+H) += 371,1.

Etapa 2. Ácido 5-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pi- rimidin-4-il)picolínico (120c)

[00514] Composto 120b (200 mg, 0,54 mmol) e LiOH.H2O (113 mg, 2,70 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (4,5 mL, V:V = 8:1). A mistura acima foi agitada a 40°C durante uma hora. A mis tura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). Então, a solução aquosa foi acidificada com HCl aq. (1N). A suspensão foi fil trada e o bolo de filtração foi seco para proporcionar o produto bruto desejado como um sólido marrom (192 mg, 100% de rendimento). LC- MS (Método 3): tR= 1,08 min, m/z (M+H) += 357,1.

Etapa 3. 5-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)-N-(cianometil)picolinamida (120)

[00515] Composto 120 (12,0 mg) foi sintetizado em 15% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 120c (75 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (16 mg, 0,17 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,23 min, m/z (M+H) += 395,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 - 8,40 (m, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 4,35 - 4,34 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 0,99 - 0,64 (m, 4H). Exemplo 121

(S)-5-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)picolinamida (121)

[00516] Composto 121 (41,4 mg) foi sintetizado em 36% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 120c (100 mg, 0,28 mmol) e (S)-2-aminopropanoni- trila (181 mg, 0,75 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,45 min, m/z (M+H) +=409,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 9,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85(s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 3,71 - 3,65 (m,1H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 - 0,92 (m, 4H). Exemplo 122

4-(5-Cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(2-ci- ano-2-metilpropil)benzamida (122)

[00517] Composto 122 foi sintetizado em 26% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 34d e 3-amino-2,2-dimetilpropanonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,383 min, m/z (M+H) += 410,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (br s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H). Exemplo 123

4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- (2-ciano-2-metilpropil)benzamida (123)

[00518] Composto 123 (12,4 mg) foi sintetizado em 13% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (80 mg, 0,22 mmol) e 3-amino-2,2-dimetilpropa- nonitrila (26 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. O composto do tí tulo foi purificado por meio de prep-HPLC. LC-MS (Método 1): tR= 3,959 min, m/z (M+H) += 436,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H), 0,98 - 0,92 (m, 4H). Exemplo 124

(S)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida (124)

[00519] Composto 124 (35,0 mg) foi sintetizado em 40% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 34d (70 mg, 0,212 mmol) e cloridrato de 1-(amino- metil)ciclopropanocarbonitrila (60 mg, 0,45 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR = 3,437 min, m/z (M+H) += 408,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,26 - 1,13 (m, 4H). Exemplo 125

(S)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida (125)

[00520] Composto 125 (11,2 mg) foi sintetizado em 16% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 34d (60 mg, 0,18 mmol) e 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-aminopropanonitrila (67,2 mg, 0,40 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,104 min, m/z (M+H) += 381,9, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,92 - 7,83 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2Hz, 3H). Exemplo 126

1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4- il)-2-fluorobenzoil)azetidina-3-carbonitrila (126)

[00521] Composto 126 (8,4 mg) foi sintetizado em 9% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 109 usando 109h (77 mg, 0,20 mmol) e cloridrato de azetidina-3-carbo- nitrila (47 mg, 0,40 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,548 min, m/z (M+H) += 454,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 3H), 6,79 (t, J = 14,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,36 (m, 4H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,63 (s, 1H),1,05 (s, 4H). Exemplo 127

1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)- 2-fluorobenzoil)azetidina-3-carbonitrila (127)

[00522] Composto 127 foi sintetizado em 19% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 116e e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,444 min, m/z (M+H) += 422,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 2H), 7,71 (s, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,53-4,34 (m, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 1,10 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 128 1a 128a 128b 128c 128

Etapa 1. 4-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (128a)

[00523] A uma mistura de 1a (805 mg, 4,93 mmols) em 1,4- dioxano/H2O (9 mL, V:V = 2: 1) foram sequencialmente adicionados ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (1,0 g, 5,10 mmols), Na2CO3 (1,05 g, 9,88 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (181 mg, 0,25 mmol). A mis-tura foi agitada a 80°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi concentrada sob vácuo. EtOAc (40 mL) e água (60 mL) foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi se parada e concentrada para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (1,16 g, 84% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,65 min, m/z (M+H) += 281,0.

Etapa 2. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)-2-fluorobenzoato de metila (128b)

[00524] Composto 128a (860 mg, 3,07 mmols), 1-ciclopropil-1H-pira- zol-4-amina (378 mg, 3,07 mmols), Pd2(dba)3 (281 mg, 0,307 mmol), X- Phos (292 mg, 0,614 mmol) e Cs2CO3 (2 g, 6,14 mmols) foram dissolvi dos em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura foi agitada a 110°C durante 3 horas. Após esfriar, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 2:1) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (537 mg, 49% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,607 min, m/z (M+H) += 368,1.

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpi- rimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (128c)

[00525] A uma solução que consiste em 128b (537 mg, 1,46 mmol), MeOH (15 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado NaOH (585 mg, 14,6 mmols). A mistura foi agitada a 40°C durante duas horas. A mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10% e filtrada para proporci onar o produto do título como um sólido amarelo (515 mg, 100% de ren dimento). LC-MS (Método 3): tR= 1,043 min, m/z (M+H) += 354,1.

Etapa 4. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (128)

[00526] Composto 128 (21,3 mg) foi sintetizado em 32% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 128c (60 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (47 mg, 0,51 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,117 min, m/z (M+H) += 392,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,66 - 3,64 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 129

(S)-N-(1-Cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-me- tilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (129)

[00527] Composto 129 (37,4 mg) foi sintetizado em 54% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 128c (63,5 mg, 0,18 mmol) e trifluoroacetato de (S)- 2-aminopropanonitrila (67,2 mg, 0,40 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR =3,538 min, m/z (M+H) +=406,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 130

Etapa 1. 4-((5-Fluoro-4-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil) pirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (130a)

[00528] Composto 130a foi sintetizado em 63% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem plo1 usando 36b e 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,665 min, m/z (M+H- 100) += 332,1.

Etapa 2. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluo- robenzoato de metila (130b)

[00529] Composto 130a (1,9 g, 4,4 mmols) foi dissolvido em uma so lução de HCl(g) em EtOAc (4 N, 15 mL). A mistura foi agitada durante 5 horas a 0°C. A mistura foi filtrada e bolo de filtração foi seco para pro porcionar o produto desejado como um sólido amarelo (1,27 g, 87% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR= 1,249 min, m/z (M+H) += 332,1.

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-2- fluorobenzoico (130c)

[00530] Composto 130c foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exem plo3 com 130b como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR= 0,983 min, m/z (M+H) += 318,0.

Etapa 4. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(cia- nometil)-2-fluorobenzamida (130d)

[00531] Composto 130d foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 130c e 3-aminopropanonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,126 min, m/z (M+H) += 356,1.

Etapa 5. N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-fluoro-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (130)

[00532] A uma solução de 130d (100 mg, 0,28 mmol) e trifluorome- tanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (131 mg, 0,56 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado Cs2CO3 (274 mg, 0,84 mmol). A mistura foi irradiada sob micro-ondas a 120°C durante 4 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (14 mg, 11% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 2,008 min, m/z (M+H) += 438,1, 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 4,88 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H). Exemplo 131

Etapa 1. 4-(2-((1-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropi- rimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (131a)

[00533] Composto 131a (58 mg) foi sintetizado em 24% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 130 usando 130b (200 mg, 0,6 mmol) e trifluorometanossulfo- nato de 2,2-difluoroetila (259 mg, 1,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,450 min, m/z (M+H) += 396,1.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-flu- oropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (131b)

[00534] Composto 131b (48 mg bruto) foi sintetizado em 86% de ren-dimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 131a (58 mg, 0,15 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR= 0,555 min, m/z (M+H) += 382,1.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (131)

[00535] Composto 131 (6 mg) foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 131b (48 mg bruto, 0,12 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (23 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,236 min, m/z (M+H) += 419,9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 9,19 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 6,34 (tt, J = 54,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,61 (td, J = 15,2 Hz, 3,2 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Exemplo 132 132f 132

Etapa 1. 4-Nitro-1-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol (132b)

[00536] Composto 132b (5 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem plo66 usando 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (2,8 g, 19,6 mmols) e 4- nitro-1H-pirazol (2 g, 19,6 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 3): tR = 1,34 min, m/z (M+H) += 254,1.

Etapa 2. 1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol-4-amina (132c)

[00537] Composto 132c (3,5 g) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 usando 132b (4 g, 15,8 mmols) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR= 0,99 min, m/z (M+H) += 224,1.

Etapa 3. 4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanona (132d)

[00538] A uma solução de 132c (890 mg, 4 mmols) em ACN (5 mL) foi adicionado HCl aq. (5mL, 2N). A mistura foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi ajustada para um pH = 7~8 através de NaHCO3 saturado aq. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar o composto do título (716 mg, 100%) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR= 0,37 min, m/z (M+H) +=180,1.

Etapa 4. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(4-oxociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (132e)

[00539] Composto 132e (100 mg) foi sintetizado em 23% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 usando 132d (200 mg, 1,1 mmol) e 40b (273 mg, 1,1 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,01 min, m/z (M+H) += 392,1.

Etapa 5. Ácido 4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (132f)

[00540] Composto 132e (80 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH e DCM (3 mL, V:V =2: 1). NaBH4 (16 mg, 0,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT durante 1 hora. A mistura foi extinta com acetona(3 gotas) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto desejado (79 mg, 100% de rendimento). LC- MS (Método 3): tR= 0,95 min, m/z (M+H) += 394,2.

Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (132)

[00541] Composto 132 (12 mg) foi sintetizado em 18% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 132f (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (69 mg, 0,75 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,44 min, m/z (M+H) += 432,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 - 2,09 (m, 4H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 2H). Exemplo 133

N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (133)

[00542] Composto 133 (29,3 mg) foi sintetizado em 49% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (50 mg, 0,13 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de 3-amino-2,2-dimetilpropanonitrila (71 mg. 0,26 mmol) como maté rias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H) += 460,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,91 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 3,44 - 3,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 4H), 1,35(s, 6H). Exemplo 134

Etapa 1. (1R,3r,5S)-3-((metilsulfonil)óxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carboxilato de terc-butila (134a)

[00543] A uma mistura de 3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-car- boxilato de terc-butila (2 g, 8,8 mmols; número CAS: 143557-91-9) e Et3N (2,8 g, 26,4 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado MsCl (2 g, 8,8 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada para a RT e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado como um óleo marrom (2,4 g, 90% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR= 1,56 min, m/z (M+H-56) += 250,1.

Etapa 2. (1R,3s,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1] oc- tano-8-carboxilato de terc-butila (134b)

[00544] Composto 134a (2,4 g, 7,84 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (443 mg, 3,92 mmols) e Cs2CO3 (3,8 g, 11,76 mmols) foram dissolvidos em NMP (30 mL). A mistura foi agitada a 140°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi esfriada para a RT, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL * 2). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar o produto desejado (927 mg, 74% de rendi-mento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 4,91 - 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 6H), 1,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).

Etapa 3. (1R,3s,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1] oc tano (134c)

[00545] Composto 134b (500 mg, 1,55 mmol) foi dissolvido em uma mistura de TFA e DCM (2 mL, V:V = 1:1). A solução acima foi agitada em RT durante uma hora sob uma atmosfera de N2. A mistura foi con-centradaaté secagem para proporcionar o produto desejado (345 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 0,32 min, m/z (M+H) += 223,1.

Etapa 4. (1R,3s,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-(2,2,2-trifluoroetil)- 8-azabiciclo[3,2,1]octano (134d)

[00546] A uma solução que consiste em 134c (414 mg, 1,86 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (864 mg, 3,72 mmols) e DMF (15 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,81 g, 5,57 mmols). A mistura foi agitada a 120°C durante 8 horas. A mistura foi esfriada para a RT, dilu ída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas so-bre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de croma- tografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 3:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (160 mg, 28% de rendi mento). LC-MS (Método 3): tR= 1,60 min, m/z (M+H) +=305,1.

Etapa 5. 1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8-azabiciclo[3,2,1] oc- tan-3-il)-1H-pirazol-4-amina (134e)

[00547] Composto 134e (170 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 usando 134d (160 mg, 0,526 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,38 min, m/z (M+H) += 275,1.

Etapa 6. 4-(5-Metil-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8-azabici- clo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (134f)

[00548] Composto 134f (110 mg) foi sintetizado em 43% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 134e (140 mg, 0,51 mmol) e 1b (200 mg, 0,77 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,78 min, m/z (M+H) += 501,2.

Etapa 7. Ácido 4-(5-metil-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)ben- zoico (134g)

[00549] Composto 134g (110 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 134f (110 mg, 0,22 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,29 min, m/z (M+H) += 487,2.

Etapa 8. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-trifluo- roetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)benzamida (134)

[00550] Composto 134 (17,8 mg) foi sintetizado em 30% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 134g (55 mg, 0,113 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (42 mg, 0,453 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,71 min, m/z (M+H) += 525,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,01 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 4H), 1,79 - 1,74 (m, 2H). Exemplo 135 135

Etapa 1. 4-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (135a)

[00551] Composto 34a (1,03 g, 5,61 mmols) foi dissolvido em uma mistura de DME e H2O (13 mL, V: V = 10: 3). Ácido 3-Fluoro-4-metoxi- carbonilfenilborônico (1 g, 5,05 mmols), Na2CO3 (1,19 g, 11,22 mmols) e Pd (PPh3)4 (64,8 mg, 0,056 mmol) foram adicionados sequencial mente. A mistura foi agitada a 90°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sí lica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto do título (1,01 g, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 1,727 min, m/z (M+H) += 301,0.

Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimi- din-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (135b)

[00552] Composto 135a (1,01 g, 3,36 mmols), 1-ciclopropil-1H-pira- zol-4-ilamina (414 mg, 3,36 mmols), Cs2CO3 (2,18 g, 6,72 mmols), X- Phos (34 mg, 0,67 mmol) e Pd2(dba)3 (33 mg, 0,33 mmol) foram dissol vidos em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura acima foi agitada a 110°C du rante 18 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi fil trada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (433 mg, 33% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 1): tR= 1,716 min, m/z (M+H) += 388,1.

Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pi- rimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (135c)

[00553] A uma solução de 135b (433 mg, 1,12 mmol) em uma mis tura de MeOH (10 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NaOH (224 mg, 5,59 mmols). A mistura foi agitada a 40°C durante 18 horas. A mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10%. A mistura foi extraída com uma mistura de DCM e MeOH (50 mL, V:V = 10:1). A camada or gânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (417 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Mé todo 1): tR = 1,117 min, m/z (M+H) += 374,1.

Etapa 4. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)-N-(cianometil)-2-fluorobenzamida (135)

[00554] Composto 135 foi sintetizado em 45% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 135c e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR = 3,705 min, m/z (M+H) +=412,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 9,22 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,89 - 7,46 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 - 3,66 (m, 1H), 1,01 - 0,90 (m, 4H). Exemplo 136

1-(4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- 2-fluorobenzoil)azetidina-3-carbonitrila (136)

[00555] Composto 136 foi sintetizado em 31% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 135c e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias-pri-mas. LC-MS (Método 1): tR = 2,882 min, m/z (M+H) +=438,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,53 - 4,34 (m, 4H), 3,84 - 3,79 (m, 1H), 3,61 - 3,58 (m, 1H), 1,05 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 137

(S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)-2-fluorobenzamida (137)

[00556] Composto 137 (13,4 mg) foi sintetizado em 19% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 135c (63,4 mg, 0,17 mmol) e (S)-2-aminopropanoni- trila (22 mg, 0,33 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,361 min, m/z (M+H) +=426,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,75 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 3,59 - 3,63 (m, 1H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 - 1,05(m, 4H). Exemplo 138

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(di- fluorometil)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (138)

[00557] Composto 138 (5,8 mg) foi sintetizado em 5% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 109 usando 109h (113 mg, 0,29 mmol) e (S)-2-aminopropanonitrila 2,2,2-trifluoroacetate (97 mg, 0,58 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,712 min, m/z (M+H) += 442,2,; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 3H), 6,78 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 1,67 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (s, 4H). Exemplo 139 139

Etapa 1. 4-(2-Cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (139a)

[00558] Ácido 3-Fluoro-4-metoxicarbonilfenilborônico (1 g, 5,1 mmols), 2,4-dicloropirimidina (0,9 g, 6,1 mmols), Pd(dppf)Cl2 (369 mg, 0,51 mmol) e Na2CO3 (1,07 g, 10,1 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (10mL, V: V=8: 2). A solução acima foi agitada a 80°C durante 3 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgâ-nica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até secagem. O resí-duo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (PE: EtOAc = 4: 1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (1,0 g, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 2H), 7,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).

Etapa 2. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2- fluorobenzoato de metila (139b)

[00559] Uma mistura de composto 139a (1,0 g, 3,76 mmols), 1-ciclo- propil-1H-pirazol-4-amina (555 mg, 4,51 mmols), Pd2(dba)3 (344 mg, 0,38 mmol), X-Phos (358 mg, 0,75 mmol) e Cs2CO3 (2,45 g, 7,52 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (15 mL). A mistura acima foi agitada a 110°C durante 4 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi concen trada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (PE: EtOAc = 2: 3) para proporcionar o produto de sejado como um sólido branco (1,0 g, 75% de rendimento). LC-MS (Mé todo 1): tR = 1,484 min, m/z (M+H) += 354,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 1,20 - 1,15 (m, 2H), 1,06 - 1,02 (m, 2H).

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-2-fluorobenzoico (139c)

[00560] A uma solução de composto 139b (1 g, 2,83 mmols) em THF (10 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (357 mg, 8,50 mmols) em H2O (2 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante uma hora. A mistura foi acidificada com HCl (1 N) para um pH = ~ 5-6 e ex traída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica (30 mL) foi seca sobre NaSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (963 mg, 100% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR= 1,044 min, m/z (M+H) += 340,1.

Etapa 4. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (139)

[00561] Composto 139 foi sintetizado em 30% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 139c e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,144 min, m/z (M+H) += 378,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,73 - 3,32 (m, 1H), 1,05 - 0,94 (m, 4H). Exemplo 140

1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)- 2-fluorobenzoil)azetidina-3-carbonitrila (140)

[00562] Composto 140 foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 128c e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR = 3,093 min, m/z (M+H) += 418,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 3H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 4H). Exemplo 141

1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-fluoro- benzoil)azetidina-3-carbonitrila (141)

[00563] Composto 141 foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 139c e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR = 2,383 min, m/z (M+H) += 404,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,22 (m, 4H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 1,05 - 0,93 (m, 4H). Exemplo 142

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-2-fluorobenzamida (142)

[00564] Composto 142 (15,8 mg) foi sintetizado em 20% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 139c (67,8mg, 0,20 mmol) e (S)-2-aminopropanoni- trila (28 mg, 0,40 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,416 min, m/z (M+H) +=392,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (br, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,02 - 4,99 (m, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 - 0,93 (m, 4H). Exemplo 143 143

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(2,2-Dimetilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de (S)-metila (143a)

[00565] Composto 143a (200 mg) foi sintetizado em 54% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 usando 3a (300 mg, 0,765 mmol) e ácido (R)-2,2-dimetilci- clopropanocarboxílico (131 mg, 1,148 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,627 min, m/z (M+H) += 489,2.

Etapa 2. Ácido (S)-4-(2-((1-(1-(2,2-dimetilciclopropanocarbo-nil)pi- peridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il) benzoico (143b)

[00566] Composto 143b (194 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 143a (200 mg, 0,41 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 1): tR= 3,179 min, m/z (M+H) += 475,2.

Etapa 3. (S)-N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2-dimetilciclopropanocar- bonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida (143)

[00567] Composto 143 (16,2 mg) foi sintetizado em 22% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 143b (70 mg, 0,148 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (55 mg, 0,59 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,169 min, m/z (M+H) +=513,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,63 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 3H), 4,12 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 3,35 - 3,29 (m, 1H), 2,91 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,31 - 2,16 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,56 - 1,51 (m, 1H), 1,22 (s, 2H), 1,13 (s, 2H), 1,08 (s, 2H), 0,81 - 0,71 (m, 2H). Exemplo 144

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (144)

[00568] Composto 144 (37 mg) foi sintetizado em 41% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (90 mg, 0,19 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (56 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,12 min, m/z (M+H) += 432,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 - 2,03 (m, 4H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 145

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(2,2-Difluorociclopropanocarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (145a)

[00569] Composto 145a (120 mg) foi sintetizado em 78% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 3a (120 mg, 0,31 mmol) e ácido 2,2-difluorociclopro- panocarboxílico (45 mg, 0,37 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé-todo 1): tR = 1,449 min, m/z (M+H) += 497,2.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(2,2-difluorociclopropanocarbonil) piperi- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (145b)

[00570] Composto 145b (110 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 145a (120 mg, 0,24 mmol) e LiOH.H2O (20 mg, 0,48 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,143 min, m/z (M+H) += 483,2.

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2-difluorociclopropanocar-bo- nil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il) ben- zamida (145)

[00571] Composto 145 (80 mg) foi sintetizado em 67% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 145b (110 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (42 mg, 0,46 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,385 min, m/z (M+H) += 521,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 8,26 (s, 0,6H), 8,11 (s, 0,4H), 8,03 - 7,91 (m, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,50 (s, 0,4H), 7,41 (s, 0,6H), 7,31 (s, 1H), 4,69 - 4,36 (m, 4H), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 3,09 - 2,90 (m, 1H), 2,74 - 2,59 (m, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,14 - 1,89 (m, 3H). Exemplo 146

4-(5-Cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (146)

[00572] Composto 146 (20,2 mg) foi sintetizado em 22% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 39b (85 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de 2-aminoace- tonitrila (24 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,65 min, m/z (M+H) += 438,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 3H), 3,96 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 4H). Exemplo 147

Etapa 1. 4-Hidroxiciclo-hexanocarbonitrila (147a)

[00573] A uma solução de 4-cianociclo-hexanona (2,0 g, 16,24 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado NaBH4 (1,23 g, 32,48 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas. A reação foi ex tinta com acetona (2 mL). A mistura foi concentrada sob pressão redu zida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 2:1) para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (2 g, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,74 (br s, 1H), 2,75 - 2,72 (m, 0,5H), 2,57 - 2,50 (m, 0,5H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - 1,60 (m, 5H), 1,45 - 1,36 (m, 1H).

Etapa 2. Metanossulfonato de 4-cianociclo-hexila (147b)

[00574] A uma mistura de 147a (2 g, 16,1 mmols) e Et3N (4,8 g, 48,32 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado MsCl (5,6 g, 48,32 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura de rea ção foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purifi cado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 100: 1) para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (1,3 g, 88% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,83 - 4,79 (m, 1H), 3,04 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 2,74 - 2,71 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 4H), 1,94 - 1,76 (m, 4H).

Etapa 3. 4-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarbonitrila (147c)

[00575] Composto 147b (3,0 g, 14,9 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (840 mg, 7,4 mmols) e Cs2CO3 (7,2 g, 22,2 mmols) foram dissolvidos em NMP (100 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a 140°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL*2). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cro- matografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (1,04 g, bruto) como um sólido amarelo. LC-MS (Mé todo 3): tR = 1,31min, m/z (M+H) += 221,1.

Etapa 4. 4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarbonitrila (147d)

[00576] Composto 147c (1,04 g, 4,75 mmols) e Pd/C (100 mg, palá dio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram suspen sos em MeOH (20 ml). A mistura resultante foi agitada em RT sob H2 (50 psi) durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concen trado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (897mg, bruto, 100% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 0,48 min, m/z (M+H) += 191,1.

Etapa 5. 4-(2-((1-(Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (147e) & 4-(2-((1-(cis-4-ciano- ciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (147f)

[00577] Composto 147d (897 mg, 4,74 mmols), 1b (1,1 g, 4,31 mmols), Pd2(dba)3 (394 mg, 0,43 mmol), XantPhos (205 mg, 0,43 mmol) e CsCO3 (1,82 g, 5,60 mmols) foram dissolvidos em dioxano (30 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (eluato: PE: EtOAc = 5:1 a 1:1) para proporcionar o produto.

[00578] 147e (218 mg, 13% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,57 min, m/z (M+H) += 417,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,79 - 2,75 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 - 2,10 (m, 2H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 4H).

[00579] 147f (200 mg, 12% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,55 min, m/z (M+H) += 417,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,17 - 4,14 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,18 - 3,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,02 - 1,95 (m, 4H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 2H).

Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (147g)

[00580] Composto 147g (193 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 147e (200 mg, 0,48 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,18 min, m/z (M+H) += 403,2.

Etapa 7, 4-(2-((1-(Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (147)

[00581] Composto 147 (33,2 mg) foi sintetizado em 60% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 147g (50 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (58 mg, 0,62 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H) += 441,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98(s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,27 - 2,25 (m, 5H), 2,18 - 2,16 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 4H). Exemplo 148 147f 148a

Etapa 1. Ácido 4-(2-((1-( Cis-4-cianociclo-hexil)-1 H -pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (148a)

[00582] Composto 148a foi sintetizado (193 mg) em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 147f (200 mg, 0,48 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR= 1,17 min, m/z (M+H) += 403,2.

Etapa 2. 4-(2-((1-(Cis-4-cianociclo-hexil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (148)

[00583] Composto 148 (9,6 mg) foi sintetizado em 18% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 148a (50 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (11 mg, 0,12 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,04 min, m/z (M+H) += 441,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,95(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,10 - 4,08 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 6H), 1,83 - 1,75 (m, 2H). Exemplo 149

Etapa 1. 4-(2-((1 -(Cis-4-cianociclo-hexil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida (149)

[00584] Composto 149 (14,1 mg) foi sintetizado em 11% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 148a (120 mg, 0,28 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (67 mg, 0,28 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,19 min, m/z (M+H) += 455,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 4,18 - 4,15 (m, 1H),3,16 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 6H), 1,89 - 1,82 (m, 2H), 1,69 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 150

Etapa 1. 5-(2-((1-(1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinato de metila (150a)

[00585] Composto 150a (135 mg) foi sintetizado em 32% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 83a (225 mg, 0,86 mmol) e 4-(4-amino- 1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (239 mg, 0,90 mg) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,585 min, m/z (M+H) += 494,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,89 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,12 - 2,09 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Etapa 2. 5-(5-Metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)picolinato de metila (150b)

[00586] Composto 150b (106 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 3 usando composto 150a (135 mg, 0,27 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,104 min, m/z (M+H) += 394,2.

Etapa 3. 5-(2-((1-(1-(Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinato de metila (150c)

[00587] Composto 150c (75 mg) foi sintetizado em 60% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 24 usando composto 150b (150 mg, 0,27 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (34 mg, 0,33 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR = 1,372 min, m/z (M+H) += 462,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 8,11 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,71 - 4,70 (m, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,28 (br s, 1H), 2,80 (br s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,02 - 0,98 (m, 2H), 0,80-0,77 (m, 2H).

Etapa 4. Ácido 5-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolínico (150d)

[00588] Composto 150d (72 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando composto 150c (75 mg, 0,16 mmol) e LiOH.H2O (14 mg, 0,33 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,041 min, m/z (M+H) += 448,2.

Etapa 5. N-(cianometil)-5-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinamida (150)

[00589] Composto 150 (20 mg) foi sintetizado em 26% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 150d (80 mg, 0,16 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (74 mg, 0,80 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,226 min, m/z (M+H) +=486,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,55 - 8,52 (m, 1H), 8,40 - 8,26 (m, 2H), 8,15 - 8,12 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,69 (br s, 1H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 - 4,32 (m, 2H), 3,31 (br s, 1H), 2,83 (br s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17 - 2,14 (m, 2H), 2,02 - 1,96 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,03 - 1,00 (m, 2H), 0,81 - 0,77 (m, 2H). Exemplo 151

(S)-N-(1-cianoetil)-5-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinamida (151)

[00590] Composto 151 (18,0 mg) foi sintetizado em 32% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 150d (50,0 mg, 0,11 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (27,0 mg, 0,11 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,173 min, m/z (M+H) += 500,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,10 - 5,06 (m, 1H), 4,43 - 4,37 (m, 3H), 3,29 - 3,25 (m, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,04 - 1,98 (m, 3H), 1,84 - 1,69 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,72 - 0,70 (m, 4H). Exemplo 152

Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(1-Fluorociclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (152a)

[00591] Composto 152a (200 mg) foi sintetizado em 55% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 usando 3a (300 mg, 0,765 mmol) e ácido 1-fluorociclopro- panocarboxílico (177 mg, 1,148 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,616 min, m/z (M+H) += 479,2.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(1-fluorociclopropanocarbonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (152b)

[00592] Composto 152b (194 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 152a (200 mg, 0,418 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 3H), 2,75 (s, 1H), 2,51 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 0,71 (d, J = 8,4 Hz, 4H).

Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(1-fluorociclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (152)

[00593] Composto 152 (5,9 mg) foi sintetizado em 8% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 152b (70 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (55 mg, 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,977 min, m/z (M+H) +=503,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 4,49 - 4,36 (m, 5H), 3,32 - 3,02 (m, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 5H), 1,98 (s, 2H), 1,36 - 1,22 (m, 4H). Exemplo 153

Etapa 1. 4-Cloro-N-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (153a) & 2-Cloro-N-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (153b)

[00594] 1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina (776 mg, 4,65 mmols), 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1 g, 4,65 mmols) e DIPEA(900 mg, 6,97 mmols) foram dissolvidos em butan-1-ol (20 mL). A mistura foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (200 mL). A fase orgânica se-parada foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de uma coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para proporcionar uma mistura de 153a e 153b como um óleo amarelo (400 mg, 25% de rendimento).

Etapa 2. 4-(2-((1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoato de metila (153c) & 4-(4-((1-(te- tra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil) piri- midin-2-il)benzoato de metila (153d)

[00595] Uma mistura de compostos 153a e 153b (400 mg, 1,15 mmol), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (228 mg, 1,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0,11 mmol) e Na2CO3 (243 mg, 2,3 mmols) foi dissolvida em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (15 mL, V: V=4:1). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de prep-TLC (PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar 153c como um sólido amarelo (60 mg, 10% de rendimento) e 153d como um sólido amarelo (81 mg, 16% de rendimento).

[00596] 153c: LC-MS (Método 3): tR= 1,61 min, m/z (M+H) += 448,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 8,01 (s, 0,5H), 7,84 (s, 0,5 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 3,95 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 - 3,38 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 4H).

[00597] 153d: LC-MS (Método 3): tR = 1,67 min, m/z (M+H) +=448,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 4,49 - 4,43 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 2,05 -1,91 (m, 4H).

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoico (153e)

[00598] Composto 153e (58 mg) foi sintetizado em 99% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 153c (60 mg, 0,12 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 3): tR = 1,52 min, m/z (M+H) += 433,9,

Etapa 4. N-(cianometil)-4-(2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzamida (153)

[00599] Composto 153 (28,8 mg) foi sintetizado em 47% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 153e (58 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (36 mg, 0,39 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 8,99 min, m/z (M+H) +=472,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 0,5H), 8,09 - 7,96 (m, 2,5H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 4,36 (s, 3H), 4,05 - 4,04 (m, 2H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 4H). Exemplo 154

4-(2-((1-(Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil-pi- rimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida (154)

[00600] Composto 154 (23,8 mg) foi sintetizado em 18% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 147g (120 mg, 0,28 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (67 mg, 0,28 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,22 min, m/z (M+H) +=455,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 2,72 - 2,69 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 7H), 1,90 - 1,74 (m, 4H), 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 155

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4-il) amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (155)

[00601] Composto 155 (9,0 mg) foi sintetizado em 20% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 104j (40,0 mg, 0,10 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (28,0 mg, 0,11 mmol) como matérias- primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Mé todo A). LC-MS (Método 1): tR = 3,60 min, m/z (M+H+18) += 456,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 5,03 - 4,50 (m, 1H), 4,89 - 4,84 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 156

Etapa 1. (S)-4-(4-((4-(4-((ciano(ciclopropil)metil)carbamoil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (156b)

[00602] Composto 156b (150 mg) foi sintetizado em 88% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 170b (150 mg, 0,29 mmol) e 180d (43 mg, 0,44 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,42 min, m/z (M+H)+= 591,3.

Etapa 2. (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (156)

[00603] Composto 156 (19,8 mg) foi sintetizado em 17% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 170 com 156 (150 mg, 0,25 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 1): tR= 3,07 min, m/z (M+H)+= 457,2, 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 - 4,48 (m, 1H), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,24 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 7H), 1,56 - 1,53 (m, 1H), 0,82 - 0,75 (m, 2H), 0,67 - 0,56 (m, 2H). Exemplo 157 1

Etapa 1. Ácido 4-(2-((1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil- pirimidin-4-il)benzoico (157b)

[00604] Composto 157b (373 mg, bruto) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 157a (208 mg, 0,57 mmol) e LiOH.H2O (125 mg, 2,86 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,76 min, m/z (M+H) += 351,1.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (157c)

[00605] Composto 157b (206 mg, 0,571 mmol) e TEA (173 mg, 1,713 mmol) foram dissolvidos em THF (6 mL), seguido pela adição de Ac2O (70 mg, 0,685 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 5 horas. A mistura foi diluída com HCl (2N) e concentrada para proporcionar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada H2O (2 mL) e filtrado. O bolo de filtra-çãofoi seco para proporcionar o produto desejado (67 mg, 30%) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 0,97 min, m/z (M+H) += 393,1.

Etapa 3. (S)-4-(2-((1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (157)

[00606] Composto 157 (17,1 mg) foi sintetizado em 25% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 157c (60 mg, 0,153 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (48 mg, 0,199 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,82 min, m/z (M+H) += 445,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,65 (s 1H), 5,23 - 5,17 (m, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 4,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,25 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,08 - 4,04 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 158

N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperi- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (158)

[00607] Composto 158 (32 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 24b (80 mg, 0,22 mmol) e 1-(aminometil)ciclopropano-carbo- nitrila (26 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,094 min, m/z (M+H) += 525,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 3H), 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 2H), 1,24 - 1,15 (m, 4H), 0,72 (s, 4H). Exemplo 159 159a «Sb

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (159a)

[00608] Composto 3a (100 mg, 0,25 mmol) e TEA (76 mg, 0,75 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 5 min. Então, MsCl (57 mg, 0,5 mmol) foi adicionado. Após agi-tação durante 30 minutos em RT, a mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL). A mistura resultante foi lavada com água (5 mL), sal moura (5 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto bruto (117 mg, 99% de rendi mento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (Método 3): tR = 1,537 min, m/z (M+H) += 471,1.

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (159b)

[00609] Composto 159a (117 mg, 0,25mmol) e LiOH.H2O (52,5 mg, 1,25 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (8 mL, V: V=1: 1). A mistura foi agitada em RT durante 1 hora. A mistura foi con- centrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatogra- fia em coluna de fase reversa (acetonitrila em água a partir de 5% a 25%) para proporcionar o produto (110 mg, 96% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,080 min, m/z (M+H) += 457,1.

Etapa 3. N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(metilsulfo- nil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (159)

[00610] Composto 159 (81,5 mg) foi sintetizado em 64% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 159b (110 mg, 0,24 mmol) e 1-(aminometil)ciclopro- panocarbonitrila (456 mg, 1,2 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,088 min, m/z (M+H) += 535,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,02 - 9,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (br s, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,64 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,68 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 1,96 - 1,89 (m, 4H), 1,26 - 1,23 (m, 2H), 1,20 - 1,13 (m, 2H). Exemplo 160

N-(1-cianociclopropil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (160)

[00611] Composto 160 (8 mg) foi sintetizado em 10% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (70 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de 1-aminociclopropano- carbonitrila (25 mg, 0,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,127 min, m/z (M+H) += 400,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,60 - 1,57 (m, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 2H), 0,98 - 0,90 (m, 4H). Exemplo 161

Etapa 1. 4-(4-((4-Cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pi- razol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (161a) & 4-(4-((2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (161b)

[00612] A uma solução de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (500 mg, 2,31 mmols) e 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (493 mg, 1,85 mmol) em n-BuOH (15 mL) foi adicionado DIPEA (596 mg, 4,62 mmols). Após agitação de um dia para o outro em RT, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de FCC (PE: EtOAc = 3: 1) para proporcionar o composto do título (825 mg, 100% de rendimento) como uma mistura. LC-MS (Método 3): tR = 1,58 e 1,67, m/z (M+H-56) += 391,1.

Etapa 2. 4-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-(trifluorometil) pirimi- din-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (161c) & 4-(4-((2-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5-(trifluorometil)piri- midin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (161d)

[00613] A mistura de compostos 161a e 161b (450 mg, 1,01 mmol), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (144 mg, 1,11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) e Na2CO3 (213 mg, 2,01 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (20 mL, V:V = 4:1). A solução acima foi agitada a 80°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de FCC (PE: EtOAc = 5:1) para propor cionar o composto do título 161c (210 mg, 38%) como um sólido ama relo e 161d (140 mg, 25%) como um sólido amarelo.

[00614] 161c: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 6,8 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,08 - 2,05 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

[00615] 161d: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 16,4Hz, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 2H), 8,01 (s, 0,5H), 7,76 (s, 0,5H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,91 - 2,87 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,42 - 1,36 (m, 9H).

Etapa 3. 4-(2-((1-(Piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il)benzoato de cloridrato de metila (161e)

[00616] Composto 161e (169 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 3 usando 161c (207 mg, 0,38 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 3): tR= 1,51 min, m/z (M+H) += 447,1.

Etapa 4. 4-(2-((1-(1-(Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoato de metila (161f)

[00617] Composto 161f (220 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 21 usando 161e (169 mg, 0,38 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (48 mg, 0,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,64 min, m/z (M+H) += 515,1.

Etapa 5. Ácido 4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoico (161g)

[00618] Composto 161g (214 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 161f (220 mg, 0,43 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,18 min, m/z (M+H) += 501,1.

Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzamida (161)

[00619] Composto 161 (60 mg) foi sintetizado em 52% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 161g (150 mg, 0,18 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (18 mg, 0,20 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 8,67 min, m/z (M+H) += 539,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,84 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 3H), 7,74 - 7,60 (m, 3H), 4,46 - 4,37 (m, 5H), 3,37 - 3,21 (m, 1H), 2,75 - 2,74 (m, 1H), 2,08 - 1,66 (m, 5H), 0,72 (s, 4H). Exemplo 162

Etapa 1. 4-Bromobenzaldeído-2,3,5,6-d4 (162a)

[00620] A uma solução de 1,4-dibromobenzeno-2,3,5,6-d4 (4,0 g, 16,7 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado n-BuLi (10 mL, 2,5 M em THF) a -70°C. Após agitação durante duas horas nesta temperatura, DMF (1,46 g, 20 mmols) foi adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi lentamente aquecida para a RT e agitada durante 30 mi nutos.Água (500 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica separada foi la vada com salmoura (200 mL*2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concen trada para proporcionar o composto do título (3,0 g, 95% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H).

Etapa 2. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído- 2,3,5,6-d4 (162b)

[00621] Composto 162a (3,0 g, 15,9 mmols), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octa- metil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,0 g, 15,9 mmols), Pd(dppf)Cl2 (1,17g, 1,6 mmol) e KOAc (3,12 g, 31,8 mmols) foram suspensos em dioxano (30 mL). A mistura resultante foi agitada durante duas horas a 80°C sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de croma- tografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar o composto do título (3,0 g, 80% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 1,32 (s, 12H).

Etapa 3. 4-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)benzaldeído-2,3,5,6-d4 (162c)

[00622] Composto 162b (3,0 g, 12,7 mmols), 2,4,5-tricloropirimidina (3,5 g, 19,1 mmols), Pd(PPh3)4 (733 mg, 0,6 mmol) e Na2CO3 (2,7 g, 25,4 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de dioxano e H2O (30 mL, V: V = 2: 1). A mistura foi agitada durante duas horas a 80°C sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto do título (1,5 g, 47% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

Etapa 4. Ácido 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzoico-2,3,5,6-d4 (162d)

[00623] Composto 162c (1,4 g, 5,5 mmols), NaIO4 (3,5 g, 16,5 mmols) e RuCl3 (566 mg, 2,7 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de ACN (15 mL) e H2O (8 mL). A mistura foi agitada de um dia para o outro em RT. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 1: 5) para proporcionar o composto do título (620 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).

Etapa 5. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pi- rimidin-4-il)benzoico-2,3,5,6-d4 (162e)

[00624] Composto 162d (600 mg, 2,2 mmols), 1-ciclopropil-1H-pira- zol-4-amina (464 mg, 2,9 mol) e TsOH.H2O (42 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL) e a mistura resultante foi agitada du rante 28 horas a 120°C. Após esfriar para a RT, a mistura foi concen-tradaaté secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 20: 1) para proporcionar o com-posto do título (300 mg, 38% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),3,69 - 3,66 (m, 1H), 1,23 - 0,94 (m, 2H), 0,93 - 0,89 (m, 2H).

Etapa 6. (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida-2,3,5,6-d4 (162)

[00625] Uma mistura de 162e (270 mg, 0,75 mmol), 4-metilbenze- nossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (363 mg, 1,50 mmol), HATU (855 mg, 2,25 mmols) e DIEA (484 mg, 3,75 mmols) em DMF (3 mL) foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (270 mg, 88% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 3,65 min, m/z (M+H) += 412,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 - 0,98 (m, 2H), 0,93 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 163

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (163)

[00626] Composto 163 (45,0 mg) foi sintetizado em 69% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 24b (60,0 mg, 0,13 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (34,3 mg, 0,14 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,283 min, m/z (M+H) += 499,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 5,02 (m, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 3H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,74 - 2,73 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 - 0,70 (m, 4H). Exemplo 164 83b 164a 164b

Etapa 1. 5-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)picolinato de metila (164a)

[00627] Composto 164a (180 mg) foi sintetizado em 51% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 83b (264 mg, 1,0 mmol) e 1-ciclopropil-1H-pirazol-4- amina (135 mg, 1,1 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,308 min, m/z (M+H) += 351,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,58 - 3,55 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,15 - 1,11 (m, 2H), 1,02 - 0,97 (m, 2H).

Etapa 2. Ácido 5-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpi- rimidin-4-il)picolínico (164b)

[00628] Composto 164b (100 mg) foi sintetizado em 65% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 83 usando composto 164a (160 mg, 0,46 mmol) e LiOH.H2O (38 mg, 0,91 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 2): tR = 3,282 min, m/z (M+H) += 337,2.

[00629] Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-5-(2-((1-ciclopropil-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinamida (164)

[00630] Composto 164 (3,5 mg) foi sintetizado em 3% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 164b (90 mg, 0,27 mmol) e trifluoroacetato de (S)- 2-aminopropanonitrila (92 mg, 0,54 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,382 min, m/z (M+H) += 389,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,36 - 8,31 (m, 3H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,17 - 5,14 (m, 1H), 3,59 - 3,56 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,51 - 1,11 (m, 2H), 1,03 - 0,98 (m, 2H). Exemplo 165

Etapa 1. 4-(4-((5-Cloro-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (165b)

[00631] Composto 165b (308 mg) foi sintetizado em 9% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 50 usando 34b (2 g, 7,0 mmols) e 4-(4-amino-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,8 g, 10,6 mol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,77 min, m/z (M+H) += 513,2.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)benzoico (165c)

[00632] Composto 165b (300 mg, 0,59 mmol) e LiOH.H2O (123 mg, 2,93 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (20 mL, V: V=19: 1). A mistura resultante foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem para proporcionar bruto o produto (290 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC- MS (Método 3): tR= 1,22 min, m/z (M+H) += 499,1.

Etapa 3. 4-(4-((5-Cloro-4-(4-((1-cianoetil)carbamoil)fenil) pirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-bu- tila (165d)

[00633] Composto 165d (230 mg) foi sintetizado em 72% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 165c (290 mg, 0,58 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (155 mg, 0,64 mmol) como matérias- primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,04 - 8,02 (m, 2H), 7,98 - 7,85 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 4,04 - 4,00 (m, 2H), 3,00 - 2,79 (m, 2H), 1,99 - 1,95 (m, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H).

[00634] Etapa 4. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (165)

[00635] A uma solução de 165d (100 mg, 0,18 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionada uma solução de HCl(g) em EtOAc (2N, 4 mL) a 0°C. Após agitação durante 7 horas a 0°C, a mistura foi concentrada sob vá-cuo abaixo de 10°C. O resíduo foi dissolvido em MeOH (6 mL). Resina Amberlist 21® foi adicionada à mistura para ajustar o valor de pH para mais de 7. A mistura foi agitada em R.T. durante 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto (9,0 mg, 11% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 3,10 min, m/z (M+H) += 451,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 5,00 - 4,95 (m, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,07 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 166

Etapa 1. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (166a)

[00636] Composto 166a (80 mg) foi sintetizado em 24% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 usando 40b (200 mg, 0,81 mmol) e 1-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-amina (173 mg, 0,97 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,41 - 5,33 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2. N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (166)

[00637] Composto 166(4,9 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 166a (40 mg, 0,10 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (48 mg, 0,20 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H)+= 444,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,39 - 5,35 (m, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 167

Etapa 1. Ácido 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzoico (167a)

[00638] 2,4,5-Tricloropirimidina (81,5 g, 450 mmols) e ácido 4-boro- nobenzoico (50 g, 300 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4- dioxano e H2O (1350 mL, V: V= 2: 1) seguido por adições sequenciais de Na2CO3 (63,6 g, 600 mmols) e Pd(PPh3)4 (17,3 g, 15 mmols). A mis tura foi agitada a 80°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (1 L) e extraída com EtOAc/MeOH (2 L). A camada aquosa separada foi ajustada para um pH de = 4~5 com aq. HCl (2 N). A mistura foi extraída com EtOAc/MeOH (1,1 L*2, V: V = 1: 1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concen-tradoaté secagem. O sólido obtido foi suspenso em MeOH (1 L) e agi tado durante 18 horas em RT. O sólido foi filtrado e seco para proporci onar o composto desejado (38,5 g, 48% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (167b)

[00639] Composto 167a (500 mg, 1,87 mmol) e 2-(4-amino-1H-pira- zol-1-il)etanol (478 mg, 3,73 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano e NMP (10 mL, V: V=1:1) seguido pela adição de conc. H2SO4 (1 gota). A mistura resultante foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com salmoura (50 mL) e extraída com uma mistura de EtOAc e MeOH (50 mL*3, V: V= 10: 1). A camada orgânica combinada foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de FCC (eluente: DCM: MeOH = 5:1) para proporcionar o produto desejado (120 mg, 18% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 - 7,94 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,08 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pi- rimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (167)

[00640] Composto 167 (16,5 mg) foi sintetizado em 23% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 167b (60 mg, 0,17 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (21 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 5,87 min, m/z (M+H)+= 426,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,89 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 4,92 - 4,90 (m, 1H), 4,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 - 4,07 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 168

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (168a)

[00641] Composto 168a (600 mg) foi sintetizado em 31% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 69 com 1b (1,3 g, 7,26 mmols) e 1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- amina (1,2 g, 4,58 mmols) como matérias-primas. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Etapa 2. 4-(5-Metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de (R*)-metila - isômero 1 (168b) e 4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pi- rimidin-4-il)benzoato de (S*)-metila - isômero 2 (168c)

[00642] Composto 168a (600 mg) foi separada através de Quiral- HPLC (Método, Coluna: CHIRALPAK IB, tamanho de partícula de 5 μm, 4,6 mm *250 mm; Hex:EtOH = 70:30, 30 mL/min, 254 nm) para propor cionar dois isômeros arbitrariamente designados 168b (257 mg, rendi mento de 43%, tR = 7,19 min) e 168c (250 mg, rendimento de 42%, tR = 5,79 min).

Etapa 3. (S*)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de lítio (168d)

[00643] Uma mistura de 168c (250 mg, 0,62 mmol) e LiOH.H2O (52 mg, 1,23 mmol) em THF (8 mL) e H2O (2 mL) foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura foi concentrada para proporcionar o composto dese-jado (245 mg, rendimento de 100%) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR= 1,00 min, m/z (M-Li+OH+H)+= 392,1.

Etapa 4. N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (168)

[00644] Composto 168 (43 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 1 usando 168d (98 mg, 0,24 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropa- nonitrila (76 mg, 0,31 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,60 min, m/z (M+H)+= 444,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,34 (m, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 169

Etapa 1. (R*)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de lítio (169a)

[00645] Composto 169a (225 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 168 usando 168b (230 mg, 0,57 mmol)) como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 3): tR= 1,21 min, m/z (M-Li+OH+H)+= 392,4.

Etapa 2. N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (169)

[00646] Composto 169 (43 mg) foi sintetizado em 34% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 1 usando 169a (117 mg, 0,29 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropa- nonitrila (93 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,60 min, m/z (M+H)+= 444,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,34 (m, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 170

Etapa 1. 4-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (170a)

[00647] Composto 3a (600 mg, 1,53 mmol) e DIPEA (987 mg, 7,65 mmols) foram dissolvidos em DCM (10 mL). CbzCl (340 mg, 1,99 mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitação durante 1 hora em RT, a mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e extraída com EAOAc (50 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL*3), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o composto desejado (807 mg) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,72 min, m/z (M+H)+= 527,2.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-((benzilóxi)carbonil)piperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (170b)

[00648] Composto 170a (800 mg, 1,52 mmol) e LiOH.H2O (319 mg, 7,60 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (9,5 mL, V: V =16: 3). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 18 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada aquosa separada foi ajus tada para um pH de = 2~3 com HCl (1N). O sólido formado foi coletado por meio de filtração e seco para proporcionar o composto desejado (600 mg, 77% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,24 min, m/z (M+H)+= 513,2.

Etapa 3. 4-(4-((4-(4-((1-Cianoetil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-benzila (170c)

[00649] Composto 170b (200 mg, 0,390 mmol), 4-metilbenzenossul- fonato de (S)-2-aminopropanonitrila (104 mg, 0,430 mmol), HATU (741 mg, 1,95 mmol) e DIPEA (252 mg, 1,95 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL). A mistura foi agitada em RT durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e extraída com EtOAc (35 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL*2), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (CH3CN em água a partir de 5 a 95%) para proporcionar o composto do título (170 mg, 78% de rendimento) como um sólido ama-relo. LC-MS (Método 3): tR= 2,25 min, m/z (M+H)+= 565,0.

Etapa 4. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (170)

[00650] Composto 170c (170 mg, 0,300 mmol), Pd/C (60 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e Pd(OH)2/C (60 mg, 20% em peso, umedecido com aprox. 50% de água) foram suspen sos em MeOH (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C sob H2 (1 atm) durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada para a RT e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de prep-HPLC (método A) para proporcionar o composto desejado (35 mg, 27% de rendimento) como um sólido ama-relo. LC-MS (Método 1): tR= 3,23 min, m/z (M+H)+= 431,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 5,04 - 4,98 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 171

Etapa 1. 4-(4-((4-(4-((1-Cianopropil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimi- din-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-ben- zila (171a)

[00651] Composto 171a (50 mg) foi sintetizado em 15% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 170 usando 170b (300 mg, 0,59 mmol) e (S)-2-aminobutano- nitrila (98 mg, 1,17 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,64 min, m/z (M+H)+= 579,3.

Etapa 2. (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (171)

[00652] Composto 171 (3,5 mg) foi sintetizado em 10% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 170 usando 171a (170 mg, 0,30 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 1): tR = 2,90 min, m/z (M+H)+= 445,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,92 - 4,90 (m, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 1H), 3,03 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,67 - 2,55 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 4H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 172

Etapa 1. 4-(2-((1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimi- din-4-il)benzoato de metila (172a)

[00653] Composto 172a (1,2 g, bruto) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 167 usando 1b (500 mg, 3,09 mmols) e 2-(4-amino- 1H-pirazol-1-il)etanol (589 mg, 4,64 mmols) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR = 1,41 min, m/z (M+H)+= 354,2.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil- pirimidin-4-il)benzoico (172b)

[00654] Composto 172b (380 mg) foi sintetizado em 38% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 172a (1,2 g, 3,09 mmols) como matéria-prima. LC- MS (Método 3): tR = 0,61 min, m/z (M+H)+= 340,2.

Etapa 3. (S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (172)

[00655] Composto 172 (20 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (80 mg, 0,24 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (30 mg, 0,35 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H)+= 406,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,45 - 6,39 (m, 1H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 2H), 4,01 - 3,98 (m, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 173

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (173)

[00656] Composto 113e (70 mg, 0,16 mmol), 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (43 mg, 0,18 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol) e DIEA (62 mg, 0,48 mmol) foram misturados em DMF (1 mL). A reação foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi dilu ída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (10 mL*3). A camada orgâ nica separada foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (9,3 mg, 12% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,30 min, m/z (M+H) += 488,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,31 (s, 6H). Exemplo 174

Etapa 1. 4-((Metilsulfonil)óxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (174a)

[00657] Composto 174a (13,20 g) foi sintetizado em 99% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 147 usando 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (10,0 g, 42,50 mmols) e MsCl (5,4 g, 47,16 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,30 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,97 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H).

Etapa 2. 4-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de ben zila (174b)

[00658] Composto 174b (7,11 g) foi sintetizado em 58% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 147 usando 174a (13,5 g, 43,13 mmols) e 4-nitro-1H-pirazol (4,14 g, 36,64 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,35 - 4,28 (m, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 2H), 2,20 - 2,17 (m, 2H), 1,95 - 1,92 (m, 2H).

Etapa 3. 4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de ben zila (174c)

[00659] Composto 174c (6,4 g) foi sintetizado em 98% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo89 usando 174b (7,11 g, 21,55 mmols) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,20 min, m/z (M+H)+= 301,2.

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(1-((benzilóxi)carbonil)piperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (174d)

[00660] Composto 174d (2,2 g) foi sintetizado em 71,4% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 usando 174c (2,35 g, 7,83 mmols) e 40b (1,5 g, 6,02 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,23 min, m/z (M-H)-= 511,1.

Etapa 5. 4-(4-((4-(4-((1-Ciano-2-metilpropil)carbamoil)fenil)-5-metil- pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)- Benzila (174e)

[00661] Composto 174e (100 mg) foi sintetizado em 86% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 174d (100 mg, 0,20 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (106 mg, 0,39 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,64 min, m/z (M+H)+= 593,2.

Etapa 6. (S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (174f)

[00662] Composto 174f (50 mg) foi sintetizado em 68% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 170 usando 174e (100 mg, 0,17 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 1): tR = 3,13 min, m/z (M+H)+= 459,3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,93 (br s, 2H), 5,09 - 5,05 (m, 1H), 4,22 - 4,18 (s, 1H), 3,24 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 - 2,19 (m, 1H), 2,15 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,92 - 1,88 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 7. (S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperi- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (174)

[00663] Composto 174f (50 mg, 0,11 mmol), 37% aq. formaldeído (1 gota) e Pd/C (50 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram suspensos em MeOH (3 mL). A reação foi agitada du rante 4 horas a 40°C sob uma atmosfera de H2 (50 psi). Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método A) para pro-porcionar o composto do título (7,8 mg, 15% yeild) como um sólido ama-relo. LC-MS (Método 1): tR= 3,07 min, m/z (M+H) +=473,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,07 - 5,04 (m, 1H),4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,09 (m, 4H), 2,06 - 2,03 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 175

Etapa 1. 4-(4-((4-(4-((1-Cianobutil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-Benzila (175b)

[00664] Composto 175b (173 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 170b (150 mg, 0,29 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (95 mg, 0,35 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,67 min, m/z (M+H)+= 593,3.

Etapa 2. (S)-N-(1-cianobutil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (175)

[00665] Composto 175 (3 mg) foi sintetizado em 2% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo4 usando 175b (170 mg, 0,29 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 1): tR = 2,98 min, m/z (M+H)+= 459,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 4,93 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02 - 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 176

(S)-N-(1-cianobutil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (176)

[00666] Composto 176 (10 mg) foi sintetizado em 8% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 174 usando 175b (170 mg, 0,29 mmol) e 37% aq. formaldeído (1 gota) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,17 min, m/z (M+H) += 473,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,99 - 4,94 (m, 1H), 4,05 - 4,11 (m, 1H), 2,62 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,05 - 2,00 (m, 2H), 1,92 - 1,86 (m, 6H), Exemplo 177 1,49 - 1,44 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)benzoato de metila (177a)

[00667] Composto 177a (305 mg) foi sintetizado em 42% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 69 usando 34b (534 mg, 1,89 mmol) e 1-(2-metoxietil)-1H-pi- razol-4-amina (400 mg, 2,84 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H).

Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)benzoico (177b)

[00668] Composto 177b (149 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 177a (154 mg, 0,30 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 3): tR= 1,42 min, m/z (M+H) += 373,9.

Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (177)

[00669] Composto 177 (4 mg) foi sintetizado em 2% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 177b (160 mg, 0,43 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (208 mg, 0,86 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,36 min, m/z (M+H) += 426,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 5,00 - 4,96 (m, 1H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,56 (d, J = 3,6 Hz, 3H). Exemplo 178

Etapa 1. Ácido 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (178b)

[00670] Composto 178b (1,2 g) foi sintetizado em 83% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 35 usando ácido 4-borono-2-fluorobenzoico (1,0 g, 5,43 mmols) e 2,4-dicloro-5-me- tilpirimidina (1,3 g, 8,07 mmols) como matérias-primas. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).

Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hi- dro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (178c)

[00671] Composto 178c (900 mg) foi sintetizado em 58% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 69 usando 178b (1,2 g, 4,51 mmols) e 1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina (76 mg, 3,40 mmols) como matérias-pri mas.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 2H), 7,63- 7,61 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,70 - 4,67 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,95 - 1,92 (m, 2H), 1,68 - 1,62 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,17 (s, 6H).

Etapa 3. N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametil- tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benza- mida (178)

[00672] Composto 178 (269,1 mg) foi sintetizado em 55% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 1 usando 178c (450 mg, 0,99 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (117 mg, 1,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,75 min, m/z (M+H)+= 492,3, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,10 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,73 - 4,65 (m, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,95 - 1,91 (m, 2H), 1,69 - 1,63 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 179

(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (179)

[00673] Composto 179 (8,9 mg) foi sintetizado em 11% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 113e (70 mg, 0,16 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (20 mg, 0,24 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 8,86 min, m/z (M+H) += 502,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,95 - 1,89 (m, 4H), 1,65 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 180

Etapa 1. (S)-(2-amino-1-ciclopropil-2-oxoetil)carbamato de benzila (180b)

[00674] Composto 180b (1,16 g) foi sintetizado em 83% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 187 com ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropi- lacético 180a (1,4 g, 5,62 mmols) como matéria-prima. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,30 (m, 7H), 6,98 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,02 - 0,99 (m, 1H), 0,47 - 0,39 (m, 3H), 0,22 - 0,27 (m, 1H).

Etapa 2. (S)-(ciano(ciclopropil)metil)carbamato de benzila (180c)

[00675] Composto 180c (0,78 g) foi sintetizado em 72% de rendi-mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 187 com 180b (1,16 g, 4,68 mmols) como matéria-prima. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,32 (m, 5H), 5,20 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,44 (br.s, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 1H), 0,72 - 0,67 (m, 2H), 0,57 - 0,52 (m, 2H).

Etapa 3. (S)-2-amino-2-ciclopropilacetonitrila (180d)

[00676] Composto 180d (0,30 g) foi sintetizado em 91% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 187 com 180c (0,78 g, 3,39 mmols) como matéria-prima. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,56 - 3,54 (m, 1H), 1,23 - 1,21 (m, 1H), 0,68 - 0,66 (m, 2H), 0,49 - 0,48 (m, 2H).

Etapa 4. (S)-4-(4-((4-(4-((ciano(ciclopropil)metil)carbamoil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (180e)

[00677] Composto 180e (170 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 191b (150 mg, 0,29 mmol) e (S)-2-amino-2-ciclopro- pilacetonitrila (43 mg, 0,44 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Mé todo 3): tR = 1,37 min, m/z (M+H)+= 591,4.

Etapa 5. (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpipe- ridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (180)

[00678] Composto 180 (11,9 mg) foi sintetizado em 8% de rendi-mento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 176 com 180e (170 mg, 0,29 mmol) e formaldeído (44 mg, 1,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,07 min, m/z (M+H)+= 471,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 3,2 Hz, 6H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 4H), 1,53 - 1,49 (m, 1H), 0,70 - 0,60 (m, 3H), 0,46 - 0,43 (m, 1H). Exemplo 181

Etapa 1. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-pi- ran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (181a)

[00679] Uma mistura de 113d (300 mg, 1,3 mmol), ácido 4-(2,5-diclo- ropirimidin-4-il)benzoico (349 mg, 1,3 mmol) e TsOH (22 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi esfriada para a RT e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (ACN a 5 a 95% em água) para proporcionar o produto do título (200 mg, 34% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,16 min, m/z (M+H)+ = 456,1.

Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (181)

[00680] Composto 181 (10 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 181a (60 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (36 mg, 0,39 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,80 min, m/z (M+H)+= 494,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,56 - 6,54 (m, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,08 (dd, J = 2,8 Hz, 12,4 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,29 (s, 6H).Exemplo 182

(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (182)

[00681] Composto 182 (30 mg) foi sintetizado em 38% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 181a (70 mg, 0,15 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (18 mg, 0,22 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 4,06 min, m/z (M+H)+= 522,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 4H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 183

Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piri- midin-4-il)benzoato de metila (183a)

[00682] Composto 165b (300 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em uma mistura de HCl(g) em EtOAc (4 mL, 1N) e EtOAc (2 mL) e agitado a 30°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de prep-HPLC para proporcionar o produto do título (241 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,73 min, m/z (M+H) += 413,1.

Etapa 2. 4-(4-((5-Cloro-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)pirimidin-2-il) amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (183b)

[00683] A uma mistura de 183a (241 mg, 0,58 mmol) e DIPEA (150 mg, 1,16 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado CbzCl (129 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 4 horas. Então, a mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com DCM (10 mL*2). As camadas orgânicas separadas foram concentradas e o resíduo foi puri ficado por meio de cromatografia rápida (PE: EtOAc = 3: 1) para propor cionar o produto do título (320 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,73 min, m/z (M+H)+= 547,1.

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(1-((benzilóxi)carbonil)piperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)benzoico (183c)

[00684] Composto 183c (300 mg) foi sintetizado em 97% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 183b (320 mg, 0,58 mmol) e LiOH.H2O (98 mg, 2,34 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,32 min, m/z (M+H)+= 533,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,09 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,94 - 7,83 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,11 - 2,94 (m, 2H), 2,03 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H).

Etapa 4. 4-(4-((5-Cloro-4-(4-((1-cianopropil)carbamoil)fenil) pirimi- din-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-ben- zila (183d)

[00685] Composto 183d (100 mg) foi sintetizado em 59% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 183c (150 mg, 0,28 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (47 mg, 0,56 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,70 min, m/z (M+H)+= 599,2.

Etapa 5. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (183)

[00686] Composto 183d (100 mg, 0,17 mmol), Pd/C (30 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e Pd(OH)2 (30 mg, 20% em peso) foram dissolvidos em MeOH (4 mL). A mistura de reação acima foi agitada a 40°C durante 4 horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (35 mg, 44% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,28 min, m/z (M+H)+= 465,3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 5,12 - 5,07 (m, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,23 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,15 - 2,13 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,19 (t, J =7,2 Hz, 3H). Exemplo 184

Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (184a)

[00687] Composto 1b (1,0 g, 3,81 mmols)), 1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-amina (824 mg, 4,58 mmols) e TsOH (66 mg, 0,38 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (10 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi adicionalmente purificado por meio de FCC (eluente: DCM: MeOH a partir de 100:1 a 10:1) para proporcionar o produto bruto desejado (700 mg, 45% de ren-dimento) como um óleo marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,46 min, m/z (M+H) += 407,2.

Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (184b)

[00688] Composto 184b (253 mg) foi sintetizado em 40% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 184a (650 mg, 1,60 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 0,97 min, m/z (M+H) += 393,2.

Etapa 3. (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (184)

[00689] Composto 184 (141,5 mg) foi sintetizado em 48% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 184b (253 mg, 0,645 mmol) e (S)-2-aminobutanoni- trila (82 mg, 0,968 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,95 min, m/z (M+H) += 459,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 6H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 185

Etapa 1. Ácido 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4- il)benzoico (185b)

[00690] Composto 185b (3,6 g, bruto) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 167 usando 167a (500 mg, 1,86 mmol) e terc-butila 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de (340 mg, 1,86 mmol) como maté rias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,94 min, m/z (M-H)+= 314,1.

Etapa 2. (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1- cianopropil)benzamida (185)

[00691] Composto 185 (7,3 mg) foi sintetizado em 7% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 185b (80 mg, 0,25 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (43 mg, 0,50 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 10,05 min, m/z (M+H)+= 382,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 - 7,87 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 44,91 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 186

(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida (186)

[00692] Composto 186 (16,4 mg) foi sintetizado em 23% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 167b (60 mg, 0,17 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (63 mg, 0,26 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,46 min, m/z (M+H)+= 412,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 - 7,89 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 187 187

Etapa 1. (1-Amino-3-metóxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)- Benzila (187b)

[00693] Composto 187a (400 mg, 1,58 mmol) e N-metilmorfolina (6,40 g, 63,2 mmols) foram dissolvidos em THF (10 mL), seguido pela adição gota a gota cloroformato de metila (558 mg, 5,53 mmols). A rea ção foi agitada em RT durante 3 horas. O sólido formado foi filtrado e o filtrado foi esfriado para -20°C. Então, hidróxido de amônio (NH3 a 28%em H2O) foi adicionado ao filtrado a -20°C. Após agitação durante dyuas horas nesta temperatura, a mistura de reação foi concentrada para proporcionar um resíduo, o qual foi triturado com 5 mL de EtOAc e agitado durante 20 minutos. O sólido foi filtrado e seco para proporcionar o composto do título (208 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,29 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,21 (s, 3H).

Etapa 2. (1-Ciano-2-metoxietil)carbamato de (R)-benzila (187c)

[00694] Uma solução de composto 187b (200 mg, 0,790 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado gota a gota POCl3 (1 ml) a 0°C durante uma hora. A mistura de reação foi agitada durante duas horas e, então, ex tinta com água morna (100 mL). A solução de reação foi extraída com EtOAc (50 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL*4), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o composto desejado (165 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 3,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H).

Etapa 3. (R)-2-amino-3-metoxipropanonitrila (187d)

[00695] Composto 187c (165 mg, 0,700 mmol), Pd/C (25 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e Pd(OH)2 (25 mg, 20% em peso, umedecido com aproximadamente 50% de água) foram suspensos em EtOAc (4 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C du-rante 7 horas sob H2 (50 psi) e, então, esfriada para a RT. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o composto desejado (65 mg, 93% de ren dimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,30 (s, 2H).

Etapa 4. (R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (187)

[00696] Composto 187 (2,3 mg) foi sintetizado em 11% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (40 mg, 0,12 mmol) e 187d (14 mg, 0,14 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,14 min, m/z (M+H)+= 418,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57(s, 1H), 5,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,07 - 1,01 (m, 4H). Exemplo 188

Etapa 1. (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida (188)

[00697] Composto 188 (8,7 mg) foi sintetizado em 11% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 185b (65 mg, 0,21 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (102 mg, 0,42 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,56 min, m/z (M+H)+= 368,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 - 7,93 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 189

Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)benzoato de metila (189b)

[00698] Composto 189b (300 mg) foi sintetizado em 44% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (360 mg, 2,65 mmols) e 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (500 mg, 1,77 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,53 min, m/z (M+H)+= 383,1.

Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoico (189c)

[00699] Composto 189c (288 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 189b (300 mg, 0,78 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,30 min, m/z (M+H)+= 369,1.

Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)piri- midin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (189)

[00700] Composto 189 (12,9 mg) foi sintetizado em 14% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 189c (80 mg, 0,22 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (63 mg, 0,26 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR = 3,09 min, m/z (M+H)+= 421,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 - 7,85 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 190

(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianopropil)benzamida (190)

[00701] Composto 190 (19,8 mg) foi sintetizado em 21% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 189c (80 mg, 0,22 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (22 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 8,73 min, m/z (M+H)+= 435,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 - 7,86 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 4,91 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 191

Etapa 1. (1-Ciano-2-metilpropil)carbamato de (S)-benzila (191b)

[00702] Composto 191b (4,11 g) foi sintetizado em 89% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 187 usando 191a (5 g, 20 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Etapa 2. (S)-2-amino-3-metilbutanonitrila (191c)

[00703] Composto 191c (700 mg) foi sintetizado em 83% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 187 usando 191b (2 g, 8,6 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,50 (s, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 0,95 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 5,2 Hz, 3H).

Etapa 3. (S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (191)

[00704] Composto 191 (50 mg) foi sintetizado em 53% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (60 mg, 0,18 mmol) e 191b (73 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep- HPLC (método B). LC-MS (Método 1): tR= 2,78 min, m/z (M+H)+= 420,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,17 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 192

(S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (192)

[00705] Composto 192 (18,2 mg) foi sintetizado em 24,6% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (60 mg, 0,18 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopentanonitrila (57 mg, 0,21 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 7,34 min, m/z (M+H)+= 420,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,97 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 193

(S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (193)

[00706] Composto 193 (14,0 mg) foi sintetizado em 17% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (70,0 mg, 0,21 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (35,0 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,70 min, m/z (M+H) += 402,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 4,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 - 0,99 (m, 4H). Exemplo 194

(S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (194)

[00707] Composto 194 (5,6 mg) foi sintetizado em 7,5% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 180d (26 mg, 0,27 mmol) e 60b (60 mg, 0,18 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,47 min, m/z (M+H)+= 414,2, 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 4,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,06 - 0,99 (m, 4H), 0,85 - 0,72 (m, 2H), 0,68 - 0,60 (m, 2H). Exemplo 195

N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (195)

[00708] Composto 195 (2,1 mg) foi sintetizado em 4,5% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 166a (40 mg, 0,10 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (13 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,49 min, m/z (M+H)+= 458,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 5,39 - 5,35 (m, 1H), 4,90 - 4,92 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 196

(R)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)benzamida (196)

[00709] Composto 196 (380 mg) foi sintetizado em 58% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (588 mg, 1,63 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (R)-2-aminopropanonitrila (791 mg, 3,27 mmols) como maté rias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,40 min, m/z (M+H)+= 408,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 3,69 - 3,65 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 197

(S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il) amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (197)

[00710] Composto 197 (9 mg) foi sintetizado em 15% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (50 mg, 0,15 mmol) e (S)-2-amino-3-metilbutanonitrila (29 mg, 0,30 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,59 min, m/z (M+H)+= 416,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 - 2,22 (m, 1H), 1,25 - 1,20 (m, 6H), 1,16 - 1,15 (m, 2H), 1,07 - 1,03 (m, 2H). Exemplo 198

(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (198)

[00711] Composto 198 (36 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 113e (100 mg, 0,23 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2- aminopropanonitrila (72 mg, 0,29 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,33 min, m/z (M+H)+= 488,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,73 - 4,66 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 199

(S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil) benzamida (199)

[00712] Composto 199 (10 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 4e (80 mg, 0,27 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (131 mg, 0,54 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 4,44 min, m/z (M+H)+= 348,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 - 7,56 (m, 2H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,57 (d, J =7,2 Hz, 3H). Exemplo 200

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (200)

[00713] Composto 200 (24,4 mg) foi sintetizado em 42% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (50 mg, 0,15 mmol) e 4-metilbenzenossulfo- nato de (S)-2-aminopropanonitrila (53 mg, 0,22 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,04 min, m/z (M+H)+= 392,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 201

(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (201)

[00714] Composto 201 (15,0 mg) foi sintetizado em 18% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (70,0 mg, 0,18 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (46,2 mg, 0,55 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,50 min, m/z (M+H) += 446,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,40 (s, 1H), 9,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,93 - 4,91 (m, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 1H), 3,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 - 1,88 (m. 6H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 202

Etapa 1. (1-Amino-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-benzila (202b)

[00715] Composto 202b (2,8 g) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem plo187 usando ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino) pentanoico (5,0 g, 19,9 mmols) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,32 min, m/z (M+H) += 251,1.

Etapa 2. (1-Cianobutil)carbamato de (S)-benzila (202c)

[00716] Composto 202c (2,0 g) foi sintetizado em 80% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo187 usando 202b (2,8 g, 11,1 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,52 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 3. 4-Metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopentanonitrila (202d)

[00717] Composto 202d (940 mg) foi sintetizado em 41% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 187 usando 202c (2,0 g, 8,62 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 3H), 7,5 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,55 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 4. (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (202)

[00718] Composto 202 (8,0 mg) foi sintetizado em 11% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 202d (58 mg, 0,21 mmol) e 93b (60 mg, 0,18 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,33 min, m/z (M+H) += 416,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,02 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,03 - 1,01 (m, 7H). Exemplo 203

(S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (203)

[00719] Composto 203 (13,0 mg) foi sintetizado em 19% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 39b (60,0 mg, 0,15 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (38 mg, 0,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,02 min, m/z (M+H) += 466,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 4,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 1H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 1,97 - 1,84 (m. 6H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 204

Etapa 1. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (204a)

[00720] A uma solução de composto 1d (600 mg, 1,25 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl(g) em EtOAc (2 N, 3 mL) e agitada em RT durante duas horas. A mistura de reação foi con-centradaaté secagem para proporcionar o composto desejado (467 mg, 90% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,08 min, m/z (M+H) += 379,4.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (204b)

[00721] Composto 204a (467 mg, 1,13 mmol), 2-bromoetanol (231 mg, 1,85 mmol) e TEA (623 mg, 6,18 mmols) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 48 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (CH3CN em água a partir de 5 a 95%) para proporcionar o composto desejado (470 mg, 98% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR= 1,81 min, m/z (M+H) += 423,5.

Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (204)

[00722] Composto 204 (10 mg) foi sintetizado em 9% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 204b (100 mg, 0,24 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (87 mg, 0,36 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,52 min, m/z (M+H) += 475,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 - 1,85 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8, 3H). Exemplo 205 205

Etapa 1. Metanossulfonato de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ila (205a)

[00723] 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (11,0 g, 69,6 mmols) e trietila- mina (10,5 g, 103,9 mmols) foram dissolvidos em DCM (50 mL). A rea-ção foi esfriada em um banho de água gelada e tratada com adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (9,52 g, 83,5 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi tratada com NaHCO3 saturado aquoso (200 mL) e extraída com DCM (100 mL*2). As camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi recristalizado a partir de hexanos (50 mL) para proporcionar o composto do título (15,9 g, ren-dimento de 97%) como um sólido branco. O composto foi usado direta-mente sem purificação.

Etapa 2. 4-Nitro-1-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol (205b)

[00724] Composto 205b (8,34 g) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 68 usando 205a (7,8 g, 33 mmols) e 4-nitro-1H-pirazol (7,5 g, 66 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,25 min, m/z (M+H) += 254,2.

Etapa 3. 1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol-4-amina (205c)

[00725] Composto 205c (2,1 g) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 68 usando 205b (4,2 g, 16,6 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,11 - 1,86 (m, 4H), 1,87 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 2H).

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (205d)

[00726] Composto 205d (750 mg) foi sintetizado em 42% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 205c (1,1 g, 4,9 mmols) e 40b (1,0 g, 4,1 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 3,89 (s, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,01 - 1,86 (m, 4H), 1,78 - 1,65 (m, 4H).

Etapa 5. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(4-oxociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (205e)

[00727] Composto 205e (300 mg, 0,69 mmol) e aq. HCl (6N, 0,2 mL) foram dissolvidos em CH3CN (2 mL). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi purificada por meio de croma- tografia de fase reversa (CH3CN em água a partir de 5% a 95%) para proporcionar o composto desejado (240 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,30 min, m/z (M+H) += 392,2.

Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (205f)

[00728] A uma solução de 205e (240 mg, 0,61 mmol) em MeOH e DCM (9 mL, V: V =2: 1) foi adicionado NaBH4 (47 mg, 1,22 mmol) a 0°C. Após agitação nesta temperatura durante 1 hora, a reação foi extinta com acetona e concentrada até secagem para proporcionar o composto desejado (240 mg, 100% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 0,47 min, m/z (M+H) += 394,0.

Etapa 7. (S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (205)

[00729] Composto 205 (4,0 mg) foi sintetizado em 4% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 205f (100 mg, 0,25 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (25 mg, 0,30 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,89 min, m/z (M+H) += 460,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12 - 4,08 (m, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13 - 2,00 (m, 6H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,49 - 1,45 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 206

(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (206)

[00730] Composto 206 (30 mg) foi sintetizado em 39% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 181a (70 mg, 0,15 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (53 mg, 0,22 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,90 min, m/z (M+H)+= 508,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,28 (d, J =7,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 1,93 (dd, J = 3,2 Hz, 12,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 207

N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (207)

[00731] Composto 207 (13,7 mg) foi sintetizado em 13% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 119b (100 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (21 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 7,44 min, m/z (M+H) += 475,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 4H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,91 - 1,86 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H). Exemplo 208

Etapa 1. (1-Amino-1-oxobutan-2-il)carbamato de(R)-benzila (208b)

[00732] Composto 208a (5,0 g, 21 mmols), NH4Cl (1,7 g, 3,1 mmols), HOBT (8,5 g, 63 mmols), EDCI (12,1 g, 63 mmols) e DIPEA (8,1 g, 63 mmols) foram dissolvidos em DMF (50 mL). A mistura resultante foi agi tada durante 18 horas em RT. A mistura foi diluída com água (400 mL) e extraída com EtOAc (400 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (200 mL*2) e concentrada para proporcionar o composto do título (4,8 g, rendimento de 96%) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 0,98 min, m/z (M+H) += 237,1.

Etapa 2. (1-Cianopropil)carbamato de(R)-Benzila (208c)

[00733] Composto 208c (400 mg) foi sintetizado em 87% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 187 com 208b (500 mg, 2,1 mmols) como matéria-prima. tR = 1,30 min, m/z (M+H) += 219,1.

Etapa 3. (R)-2-aminobutanonitrila (208d)

[00734] Composto 208d (144 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 187 com 208c (400 mg, 1,7 mmol) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 - 3,60 (m, 1H), 1,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 4. (R)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametilte- tra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benza- mida (208)

[00735] Composto 208 (46 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 113e (100 mg, 0,23 mmol) e 208d (25 mg, 0,30 mmol) como ma-térias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,71 min, m/z (M+H) += 502,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,96 - 1,89 (m, 4H), 1,65 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 209

(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il) amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (209)

[00736] Composto 209 (4,3 mg) foi sintetizado em 7% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 205f (50 mg, 0,13 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (37 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,23 min, m/z (M+H) += 446,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,29 - 2,19 (m, 4H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 - 1,23 (m, 2H). Exemplo 210

Etapa 1. 3-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (210a)

[00737] Composto 210a (680 mg) foi sintetizado em 36% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilatode terc-butila (1,2 g, 3,82 mmols) e 1b (1,2 g, 4,58 mmols) como maté rias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,70 min, m/z (M+H)+= 493,5.

Etapa 2. 4-(5-Metil-2-((1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzoato de metila (210b)

[00738] Composto 210b (542 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 3 usando 210a (860 mg, 1,38 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 1): tR= 1,36 min, m/z (M+H)+= 393,4.

Etapa 3. 3-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (210c)

[00739] Composto 210c (180 mg) foi sintetizado em 45% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 170 usando 210b (300 mg, 0,77 mmol) e carbonocloridato de benzila (196 mg, 1,15 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 1,69 min, m/z (M+H)+= 527,5.

Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(1-((benzilóxi)carbonil)piperidin-3-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (210d)

[00740] Composto 210d (175 mg) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 170 usando 210c (180 mg, 0,34 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 1): tR= 1,28 min, m/z (M+H)+= 513,5.

Etapa 5. 3-(4-((4-(4-(((S)-1-cianopropil)carbamoil)fenil)-5-metilpiri- midin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de ben zila (210e)

[00741] Composto 210e (115 mg) foi sintetizado em 60% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 170 usando 210d (170 mg, 0,33 mmol) e (S)-2-aminobutano- nitrila (84 mg, 1,0 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,59 min, m/z (M+H)+= 579,6.

Etapa 6. N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-3-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (210)

[00742] Composto 210e (115 mg, 0,2 mmol), Pd/C (57 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e Pd(OH)2 (57 mg) foram dissolvidos em MeOH (3 mL). A mistura acima foi agitada a 40°C de um dia para o outro sob uma atmosfera de H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método A) para proporcionar o composto do título (40 mg, rendimento: 45%) como um sólido amarelo. LC-MS (Mé todo 1): tR = 3,14 min, m/z (M+H)+= 445,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,35 (s, 1H), 9,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 1H), 3,27 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19-2,17 (m, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 1,53 1,46 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 211

N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (211)

[00743] Composto 210 (30 mg, 0,07 mmol), formaldeído aq. a 37% (1 gota) e NaBH3CN (17 mg, 0,27 mmol) foram dissolvidos em MeOH (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas em RT. A mistura de reação foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC (método A) para proporcionar o composto do título (10 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,13 min, m/z (M+H) += 459,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,97 - 2,98 (m, 1H), 2,70 - 2,67 (m, 1H), 2,41 - 2,22 (m, 7H), 1,98 - 1,88 (m, 4H), 1,88 - 1,56 (m, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 212

Etapa 1. 4-(4-((4-(4-((cianometil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (212a)

[00744] Composto 212a (120 mg) foi sintetizado em 71% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 170b (160 mg, 0,31 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (35 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,53 min, m/z (M+H)+= 551,2.

Etapa 2. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (212)

[00745] Composto 212 (5,9 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 170 usando 212a (120 mg, 0,22 mmol)) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,46 min, m/z (M+H)+= 417,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 2H). Exemplo 213

(R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (213)

[00746] Composto 213 (7,7 mg) foi sintetizado em 16% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 48c (40 mg, 0,10 mmol) e (R)-2-amino-3-me- thoxypropanonitrila (12 mg, 0,10 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,86 min, m/z (M+H)+= 475,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 5,17 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,18 - 2,12 (m, 5H), 2,02 - 1,91 (m, 4H). Exemplo 214

Etapa 1. 4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzoato de metila (214a)

[00747] Composto 214a (1,2 g) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 71 usando 165b (1,5 g, 2,9 mmols) como matéria-prima. LC- MS (Método 3): tR= 1,70 min, m/z (M+H)+= 413,1.

Etapa 2. 4-(2-((1-(1-(2-acetoxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)benzoato de metila (214b)

[00748] Composto 214b (1,0 g) foi sintetizado em 67% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exem-plo119 usando 214a (1,2 g, 2,9 mmols) e ácido 2-acetoxiacético (682 mg, 5,8 mmols) como matérias-primas. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,82 - 3,77 (m, 1H), 3,23 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,92 - 2,88 (m, 1H), 2,25 - 2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 2H).

Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (214c)

[00749] Composto 214c (860 mg) foi sintetizado em 94% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 119 usando 214b (1,0 g, 1,9 mmol) e trimetilsilanolato de po-tássio (749 mg, 5,85 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,00 min, m/z (M+H)+= 457,1.

Etapa 4. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pi- razol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (214)

[00750] Composto 214 (12,9 mg) foi sintetizado em 10% de rendi-mento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 119 usando 214c (120 mg, 0,26 mmol) e 4-metilbenzenossul- fonato de (S)-2-aminopropanonitrila (64 mg, 0,26 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,61 min, m/z (M+H)+= 509,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 - 7,85 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 5,08 - 4,99 (m, 1H), 4,54 (4, J = 5,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,37 (m, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 2H), 3,77 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 215

(S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (215)

[00751] Composto 215 (30 mg) foi sintetizado em 33% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (80 mg, 0,22 mmol) e (S)-2-amino-2-ciclopropilacetoni- trila (25 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,10 min, m/z (M+H)+= 418,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,52 - 1,48 (m, 1H), 0,70 - 0,60 (m, 3H), 0,47 - 0,42 (m, 1H). Exemplo 216

Etapa 1. 3-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (216a)

[00752] 4-Nitro-1H-pirazol (10 g, 88,5 mmols), acrilonitrila (9,85 g, 185,8 mmols) e DBU (53,8 g, 354,0 mmols) foram dissolvidos em CH3CN (50 mL). A mistura de reação acima foi agitada a 80°C durante 24 horas. Após esfriar to RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e filtra das. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar o produto desejado (1,8 g, 12% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H).

Etapa 2. 3-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (216b)

[00753] Composto 216b (1,2 g) foi sintetizado em 82% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exem-plo116 usando 216a (1,8 g, 10,8 mmols) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 0,25 min, m/z (M+H)+= 137,1.

Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpi- rimidin-4-il)benzoico (216c)

[00754] Composto 216c (200 mg) foi sintetizado em 30% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 216b (525 mg, 3,86 mmols) e 40b (480 mg, 1,93 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,95 min, m/z (M+H)+= 349,1.

Etapa 4. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (216)

[00755] Composto 216 (21,4 mg) foi sintetizado em 31% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 216c (60 mg, 0,17 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (50 mg, 0,21 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR = 8,53 min, m/z (M+H)+= 401,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 217

(S)-4-(2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)-N-(1-cianopropil)benzamida (217)

[00756] Composto 217 (20,2 mg) foi sintetizado em 28% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 216c (60 mg, 0,17 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (17 mg, 0,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 7,70 min, m/z (M+H)+= 415,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 4,91 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,99 - 1,87 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 218

4-(5-Cloro-2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (218)

[00757] Composto 218 (10,2 mg) foi sintetizado em 8% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 214c (120 mg, 0,26 mmol) e cloridrato de 2-aminoa- cetonitrila (24 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,12 min, m/z (M+H)+= 495,1, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 - 7,83 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 4H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,01 - 1,99 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H). Exemplo 219

(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pi- rimidin-4-il)benzamida (219)

[00758] Composto 219 (29,8 mg) foi sintetizado em 42% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (60 mg, 0,19 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (32 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,85 min, m/z (M+H)+= 376,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 220

(S)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianopropil)benzamida (220)

[00759] Composto 220 (7,5 mg) foi sintetizado em 10% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 34d (60 mg, 0,18 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (30 mg, 0,36 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,25 min, m/z (M+H)+= 396,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 221

(R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (221)

[00760] Composto 221 (4 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (50 mg, 0,15 mmol) e (R)-2-amino-3-methoxypropanoni- trila (30 mg, 0,30 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H)+= 422,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 4,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 222

N-etil-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) ben- zamida (222)

[00761] Composto 222 (18,7 mg) foi sintetizado em 21% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (80 mg, 0,26 mmol) e cloridrato de etanamina (42 mg, 0,52 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,18 min, m/z (M+H) += 337,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 223

N-isopropil-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (223)

[00762] Composto 223 (10,3 mg) foi sintetizado em 13% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (70 mg, 0,23 mmol) e propan-2-amina (41 mg, 0,68 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,92 min, m/z (M+H) += 351,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,97 - 5,95 (m, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). Exemplo 224

(S)-N-(1-cianoetil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (224)

[00763] Composto 224 (134,4 mg) foi sintetizado em 27% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 178c (450 mg, 0,99 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (315 mg, 1,26 mmol) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 3,45 min, m/z (M+H)+= 506,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 4,73 - 4,66 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 3,6, 12,4 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 225

N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (225)

[00764] Composto 225 (53 mg) foi sintetizado em 47% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 169a (101 mg, 0,25 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (27 mg, 0,32 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,87 min, m/z (M+H)+= 458,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,33 (m, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 226 Etapa 1. N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoro-

propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (226)

[00765] Composto 226 (50 mg) foi sintetizado em 44% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 168d (101 mg, 0,25 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (27 mg, 0,32 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,77 min, m/z (M+H)+= 458,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,33 (m, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 227

Etapa 1. 4-Nitro-1-propil-1H-pirazol (227b)

[00766] Composto 4a (5,0 g, 44,2 mols), 1-bromopropano (10,8 g, 87,8 mmols) e K2CO3 (18,3 g, 132,6 mmols) foram dissolvidos em DMF (25 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 4 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (150 mL*3). As camadas orgânicas separadas fo ram concentradas até secagem para proporcionar o composto do título (5,0 g, rendimento de 73%) como um óleo incolor.

Etapa 2. 1-Propil-1H-pirazol-4-amina (227c)

[00767] Composto 227c (4,04 g) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 227b (5,0 g, 32,3 mmols) como matéria-prima. δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,00 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,76 (br.s, 1H), 3,33 (br.s, 1H), 1,71 - 1,65 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimi- din-4-il)benzoico (227d)

[00768] Composto 227d (8,4 g) foi sintetizado em 84% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 167a (4,54 g, 36,3 mmols) e 227c (7,46 g, 27,9 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13,20 (br.s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[00769] Etapa 4. (S)-4-(5-cloro-2-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (227)

[00770] Composto 227 (3,13 g) foi sintetizado em 65% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 227d (4,20 g, 11,76 mmols) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (3,42 g, 14,12 mmols) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,64 min, m/z (M+H) += 410,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,72 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 228

Etapa 1. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino) piri- midin-4-il)benzoico (228a)

[00771] Composto 228a (1,6 g) foi sintetizado em 54% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 167a (2,22 g, 8,31 mmols) e 1-isopropil-1H-pirazol-4-amina (1,35 g, 10,8 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

Etapa 2. (S)-4-(5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimi- din-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (228)

[00772] Composto 228 (290,3 mg) foi sintetizado em 51% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 228a (500 mg, 1,40 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (520 mg, 2,10 mmols) como matérias-pri mas. LC-MS (Método 1): tR= 3,65 min, m/z (M+H) +=410,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Exemplo 229

Etapa 1. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)benzoico (229a)

[00773] Composto 229a (3,0 g) foi sintetizado em 51% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 167a (4,6 g, 17,2 mmols) e 1-etil-1H-pirazol-4-amina (2,5 g, 22,5 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2. (S)-4-(5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida (229)

[00774] Composto 229 (1,73 g) foi sintetizado em 50% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 229a (3,0 g, 8,75 mmols) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (2,54 g, 10,5 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 9,36 min, m/z (M+H) += 396,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 5,04 - 4,98 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 230

Etapa 1. (Cis)-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona 252b & (Trans)-1- benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (230c)

[00775] A uma mistura de 230a (25,0 g, 0,17 mol) em água (60 mL) foi adicionado acetaldeído (15,8 g, 0,36 mol) a 0°C. Após agitação du rante 20 minutos nesta temperatura, benzilamina (20,0 g, 0,19 mol) foi adicionada à reação acima em uma porção. A mistura resultante foi agi-tada a 50°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi diluído com H2O (300 mL) e extraído com EtOAc (300 mL* 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL) e, então, concentradas até seca-gem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cro- matografia sobre sílica gel (eluato: PE : EtOAc = 10: 1) duas vezes para proporcionar o composto do títulos 230b (1,29 g, rendimento de 4%) e 230c (12,5 g, rendimento de 34%) como um óleo amarelo.

[00776] Composto 230b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 3,83 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[00777] Composto 230c: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,05 - 3,03 (m, 2H), 2,22 - 2,25 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

Etapa 2. 2-(Trans-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ilideno)hidrazina- 1-carboxilato de terc-butila (230d)

[00778] Composto 230c (3,31 g, 15,2 mmols), hidrazinacarboxilato de terc-butila (2,62 g, 19,8 mmols) e ácido acético (912 mg, 15,2 mmols) foram dissolvidos em DCM (30 mL). A mistura resultante foi agitada du-rante 5 horas em RT. A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com água (30 mL*3). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem para proporcionar o composto do título (4,3 g, rendimento de 86%) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,76 min, m/z (M+H) += 332,2.

Etapa 3. 2-(Trans-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-il)hidrazina-1-car- boxilato de terc-butila (230e)

[00779] A uma solução de 230d (4,3 g, 13,0 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado BH3 (30 mL, 1 M em THF) em RT. A reação foi agitada de um dia para o outro a 30°C. MeOH (4 mL) foi adicionado à reação cuida-dosamente e agitado durante 30 minutos em RT. A mistura foi concen-tradaaté secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatogra- fia de fase reversa (acetonitrila a 5-95% em água) para proporcionar o composto do título (2,6 g, rendimento de 60%) como um sólido ama relo. LCMS (Método 3): tR = 1,57 min, m/z (M+H) += 334,2.

Etapa 4. Cloridrato de Trans-1-benzil-4-hidrazina-il-2,6-dimetilpipe- ridina (230f)

[00780] Composto 230g (2,6 g, 7,8 mmols) foi dissolvido em uma so lução de HCl(g) em EtOAc (8 mL, 2 M). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. O sólido formado foi coletado por meio de filtração e o bolo de filtração foi seco para proporcionar o composto do título (2,65 g, rendimento de 99%) como um sólido amarelo. LCMS (Método 3): tR = 0,26 min, m/z (M+H) += 234,2.

Etapa 5. Trans-1-benzil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperi- dina (230g)

[00781] A uma solução de 230f (2,12 g, 6,24 mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado nitromalonaldeído de sódio (870 mg, 6,24 mmols) e TMSCl (8 mL) em RT. A mistura resultante foi agitada a 100°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*3). A camada aquosa separada foi ajustada para um pH de = 7 e extraída com EtOAc (100 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secagem para proporcionar o composto do título (433 mg, rendimento de 23%) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 5H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 3,86 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,06 - 2,89 (m, 2H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,09-1,05 (m, 6H).

Etapa 6. 1-(Trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (230h)

[00782] Composto 230h (150 mg) foi sintetizado em 57% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 230g (433 mg, 1,38 mmol) como matéria-prima. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,3, 3H).

Etapa 7. Ácido 4-(2-((1-(Trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (230i)

[00783] Composto 230i (120 mg) foi sintetizado em 46% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 230h (150 mg, 0,77 mmol) e 40b (160 mg, 0,64 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 2,05 (m, 2H), 1,97 - 1,81 (m, 2H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 5,6 Hz, 3H).

Etapa 8. N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (230)

[00784] Composto 230 (22,8 mg) foi sintetizado em 46% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 230i (50 mg, 0,12 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-amino- propanonitrila (36 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (método B). LCMS (Método 2): tR= 2,11 min, m/z (M+H) +=459,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,67 - 4,64 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,56 - 3,54 (m, 1H), 2,19 - 2,13 (m, 5H), 2,02 - 1,99 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39(d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 231

Etapa 1. 2-(Cis-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ilideno)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila (231a)

[00785] Composto 231a (2,4 g) foi sintetizado em 100% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 230 com 230b (1,29 g, 5,9 mmols) e hidrazinacarboxilato de terc-butila (1,02 g, 7,7 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,38 - 2,34 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,17 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Etapa 2. 2-(Cis-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-il)hidrazina-1-carbo- xilato de terc-butila (231b)

[00786] Composto 231b (1,94 g) foi sintetizado em 81% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 230 com 231a (2,4 g, 7,25 mmols) e BH3 (9,4 mL, 1 M em THF) como matérias-primas. LCMS (Método 3): tR = 1,36 min, m/z (M+H) += 334,3.

Etapa 3. Trans-1-benzil-4-hidrazina-il-2,6-dimetilpiperidina (231c)

[00787] Composto 231c (1,85 g) foi sintetizado em 99% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 230 com 231b (1,94 g, 5,38 mmols) como matéria-prima.

Etapa 4. (2S,4r,6R)-1-benzil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pi- peridina (231d) e (2S,4s,6R)-1-benzil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-1H-pira- zol-1-il)piperidina (231e)

[00788] Compostos 231d (160 mg) e 231e (180 mg) foram sintetiza dos em 21% e 24% de rendimento, respectivamente, usando um proce-dimento preparativo similar à quinta etapa do Exemplo 230 com 231c (800 mg, 2,35 mmols) e nitromalonaldeídeo de sódio (327 mg, 2,35 mmols) como matérias-primas.

[00789] Composto 231d: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 5H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,00 - 2,80 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,25 (d, J = 5,7 Hz, 6H).

[00790] Composto 231e: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 5H), 4,67 - 4,64 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,31 - 2,26 (m, 2H), 1,60 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

Etapa 5. 1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (231f)

[00791] Composto 231f (100 mg) foi sintetizado em 91% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 231e (180 mg, 0,57 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 0,30 min, m/z (M+H) += 195,2.

Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (231g)

[00792] Composto 231g (207 mg bruto) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 40 com 231f (100 mg, 0,51 mmol) e 40b (152 mg, 0,61 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,00 min, m/z (M+H) += 407,2.

Etapa 7. N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (231)

[00793] Composto 231 (16,6 mg) foi sintetizado em 14% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 231g (100 mg, 0,25 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (90 mg, 0,37 mmol) como matérias-pri mas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (mé todo B). LCMS (Método 2): tR = 3,80 min, m/z (M+H) += 459,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,52 (br.s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (br.s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 3,46 - 3,24 (m, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,88 - 1,56 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 5,6 Hz, 6H). Exemplo 232

Etapa 1. 1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (232a)

[00794] Composto 232a (77 mg) foi sintetizado em 77% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 232d (160 mg, 0,51 mmol) como matéria-prima. LCMS (Método 3): tR = 0,31 min, m/z (M+H) += 195,1.

Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pira- zol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (232b)

[00795] Composto 232b (60 mg) foi sintetizado em 38% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 40 com 232a (77 mg, 0,40 mmol) e 40b (116 mg, 0,47 mmol) como matérias-primas. LCMS (Método 3): tR = 1,02 min, m/z (M+H) += 407,2.

Etapa 3. N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (232)

[00796] Composto 232 (15,7 mg) foi sintetizado em 28% de rendi mento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 1 com 232b (50 mg, 0,12 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (36 mg, 0,15 mmol) como matérias-pri mas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (mé todo B). LCMS (Método 2): tR = 2,09 min, m/z (M+H) += 459,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,70 (br.s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,13 (br.s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 3,46 - 3,24 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 5H), 1,89 - 1,72 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Exemplo 233. Testagem de Atividades Biológicas

[00797] Os compostos foram testados contra JAK1, JAK2, JAK2V617F e TYK2.

[00798] Formatos de Ensaio: A atividade de JAK foi determinada no tampão de reação de HEPES a 50 mM, Brij35 a 0,01%, MgCl2 a 10 mM, DTT a 2 mM através de um ensaio microfluídico. A fosforilação de um substrato peptídico marcado com FAM foi monitorada no Caliper EZ Re-ader II (Perkin Elmer). A condição de ensaio para cada lote de enzima (Carna Biosciences) foi otimizada para obter uma taxa de conversão de 10% do substrato peptídico.

[00799] Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO para uma concentração de estoque de 10 mM. Os compostos diluídos em série 3 vezes com concentração máxima de 5 μM foram pré-incubados com JAK1, JAK2, JAK2V617F ou TYK2 nas concentrações indicadas durante 10 min em temperatura ambiente. A concentração final de DMSO da mistura de ensaio foi de 1%. Substrato peptídico marcado com FAM (concentração final de 3 μM) e ATP (Km ou concentração de 1 mM) foram sequencialmente adicionados para iniciar a reação de qui- nase a 28°C. A reação foi interrompida pela adição de EDTA a 50 mM. O tempo de reação para JAK1, JAK2, JAK2V617F e TYK2 foi de 120 min, 20 min, 30 min e 10 min, respectivamente.

[00800] A cavidade na placa de teste sem enzima foi definida como 100% de inibição. E a cavidade sem composto, mas com DMSO equi valente, foi definida como sem inibição. A inibição percentual foi calcu lada por meio da fórmula a seguir: Inibição % = (Conversãomax - Conversãoamostra)/(Conversãomax - Conver- sãomin) * 100 Conversãomax significa a taxa de conversão na cavidade positiva sem adição de composto Conversãomin significa a taxa de conversão na cavidade sem adição de enzima Conversãoamostra significa a taxa de conversão dos compostos de teste

[00801] A curva de dose-resposta (porcentagem de inibição) foi tra çada e os valores de IC50 foram determinados pelo software GraphPad.

[00802] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 3. Tabela 3. Resumo das Estruturas Exemplificativas

Exemplo 234. Testagem de Atividades contra FLT3, FLT3ITD e FLT3D835Y

[0244] Os compostos foram testados contra FLT3, FLT3ITD e FLT3D835Y.

[0245] Formatos de Ensaio: A atividade de FLT3 foi determinada no tampão de reação de HEPES a 50 mM, MgCl2 a 10 mM e DTT a 2 mM através de um ensaio microfluídico. A fosforilação de um substrato pep- tídico marcado com FAM foi monitorada no Caliper EZ Reader II (Perkin Elmer). A condição de ensaio para cada lote de enzima (Carna Biosci-ences) foi otimizada para obter uma taxa de conversão de 10% do subs-trato peptídico.

[0246] Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO para uma concentração de estoque de 10 mM. Os compostos diluídos em série 3 vezes com uma concentração máxima de 5 μM foram pré-incu- bados com FLT3, FLT3ITD ou FLT3D835Y durante 10 min em tempe-ratura ambiente. A concentração final de DMSO da mistura de ensaio foi de 1%. Substrato peptídico marcado com FAM (concentração final de 3 μM) e ATP (concentração Km) foram sequencialmente adicionados para iniciar a reação de quinase a 28°C. A reação foi interrompida pela adição de EDTA a 50 mM. O tempo de reação para FLT3, FLT3ITD e FLT3D8335Y foi de 30 minutos, 40 minutos e 40 minutos, respectiva-mente.

[0247] A cavidade na placa de teste sem enzima foi definida como 100% de inibição. E a cavidade sem composto, mas com DMSO equi-valente, foi definida como sem inibição. A inibição percentual foi calcu-lada por meio da fórmula a seguir. Inibição % = (Conversãomax - Conversãoamostra)/(Conversãomax - Conver- sãomin) * 100 Conversãomax significa a taxa de conversão na cavidade positiva sem adição de composto Conversãomin significa a taxa de conversão na cavidade sem adição de enzima Conversãoamostra significa a taxa de conversão dos compostos de teste

[0248] A curva de dose-resposta (porcentagem de inibição) foi tra çada e os valores de IC50 foram determinados pelo software GraphPad.

[0249] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 5. Tabela 5. IC50 sobre a atividade enzimática de FLT3 (nM)

Exemplo 235. Testagem de Inibição de CYPs]

[0250] O potencial inibidor de artigos de teste em microssomas de fígado humano agrupados foi avaliado por meio do método que usa um coquetel de substratos de CYP. 0,2 mg/mL de microssomas de fígado humano foram pré-incubados em 180 μL de mistura de reação, a qual contém tampão de fosfato de potássio a 100 mM, várias concentrações de artigos de teste (concentrações finais de 0,1-100 μM) ou inibidores de CYP típicos e um coquetel de cinco substratos de sonda CYP (fena- cetina a 10 μM, diclofenaco a 5 μM, S-mefenitoína a 30 μM, dextrome- torfano a 5 μM e midazolam a 2 μM). Para a cavidade de controle nega-tivo, os artigos de teste foram substituídos por 20 μL de tampão de rea-ção. Após 10 min de pré-incubação a 37°C, 20 μL de cofator NADPH a 10 mM foram adicionados às misturas de pré-reação. Após mais 10 mi nutos de incubação, a reação foi interrompida pela adição de 400 μL de solução de acetonitrila gelada que contém tolbutamida e labetalol que serviram como padrões internos. As misturas de incubação foram cen trifugadas a 4000 x g durante 20 min e, em seguida, os sobrenadantes foram analisados por LC-MS/MS após diluição. O SigmaPlot foi aplicado para traçar a atividade % do controle versus as concentrações do com posto de teste e para a análise de regressão não linear dos dados. Os valores de IC50 dos artigos de teste foram determinados usando a equa-ção logística de 3 parâmetros. Os valores de IC50 serão relatados como "> 50 μM"quando a inibição % na concentração mais alta (50 μM) for menor do que 50%.

[0251] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 6. Tabela 6. IC50 sobre CYPs (μM)

Exemplo 236. Estudo de Microssomas de Fígado

[0252] Microssomas de fígado comercialmente disponíveis (forne cedor de MsLM: XENOTECH; RLM, DLM, MkL, fornecedor de HLM: Corning) foram usados para estudar a estabilidade em Fase I de artigos de teste. Os microssomas foram pré-incubados com o composto de teste ou compostos de controle durante 10 minutos a 37°C em tampão de fosfato de potássio a 100 mM, pH de 7,4, MgCl2 a 3,3 mM. A reação foi iniciada pela adição de 80 μL do sistema de regeneração de NADPH a 320 μL de cada mistura de incubação por ponto de tempo. As condi ções finais de incubação foram compostas por 0,5 mg/mL de proteína microssômica, artigo de teste/controle positivo a 1 μM, NADP a 1,3 mM, glicose-6-fosfato a 3,3 mM e 0,6 U/mL de glicose-6-fosfato desidroge- nase. As amostras de 0 minuto foram preparadas pela adição de uma alíquota de 80 μL de cada mistura de incubação a 400 μL de reagente de extinção para precipitar proteínas. E, então, uma alíquota de 20 μL do sistema de regeneração de NADPH foi adicionada. Aos 10, 30 e 90 minutos, a reação será interrompida pela adição de solução gelada de acetonitrila que contém tolbutamida e propanolol como padrão interno. As amostras coletadas em todos os pontos de tempo foram centrifuga das a 4000 x g durante 15 minutos. 80 μL de sobrenadante são coloca dos em placas de ensaio com 96 cavidades pré-adicionadas com 160 μL de água ultrapura e, em seguida, analisadas por LC/MS/MS (Shi- madzu LC30AD e API4000/API5000)). As concentrações de artigos de teste e compostos de controle nas amostras foram determinadas usando o método de LC/MS/MS. A representação dos cromatogramas e integra ções da área de pico são realizadas pelo Analyst (AB Sciex).

[0253] Na determinação da constante de eliminação in vitro, ke, dos compostos de controle, as proporções de analito/área de pico de padrão interno serão convertidas em porcentagem restante (% restante) com a seguinte equação:

[0254] A inclinação foi medida pelo logaritmo natural da porcenta gem do composto residual e o tempo, T1/2 e CLint foram calculados de acordo com as fórmulas a seguir, V/M era igual a 1/concentração de proteína.

[0255] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 7. Tabela 7

Exemplo 237. Estudo Farmacocinético de Cólon de Rato

[0256] O objetivo deste estudo foi obter a farmacocinética de artigos de teste em ratos SD após administração oral. Os artigos de teste foram formulados em DMSO a 5%, Solutol HS 15 a 15%, solução salina a 80% como solução solúvel. Os ratos receberam 10 mg/kg (1 mg/ml) através de uma sonda oral. Após a dosagem, amostras de sangue e cólon foram coletadas em cada ponto de tempo (tipicamente 0,5, 1, 3, 6, 24 horas). O sangue foi coletado em tubos devidamente rotulados que contêm K2EDTA como anticoagulante. O plasma foi obtido dentro de uma hora da coleta de sangue por meio de centrifugação a 8000 x g, 4-10°C du rante 6 minutos e, então, armazenado a -20°C até ser analisado por LC- MS/MS para quantificação. Os tecidos do cólon foram coletados de ra tos exsanguinados em cada ponto de tempo. O tecido do cólon coletado foi dividido em duas partes. Uma parte para medição dos artigos de teste no cólon foi lavada três vezes com PBS para remover o conteúdo fecal antes da homogeneização. A outra parte foi homogeneizada com o conteúdo fecal para mensuração dos artigos de teste no cólon e con teúdo fecal. As amostras de cólon foram homogeneizadas em tampão fosfato a 1:5 (p/v) (100 mM, pH de 7,4). As amostras homogeneizadas foram extraídas com volumes de 3 vezes de acetonitrila e quantificadas contra uma curva padrão com um sistema de LC-MS/MS.

[0257] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 8. Tabela 8

Exemplo 238. Estudo Farmacocinético Dérmico em Mini-porcos

[0258] O objetivo deste estudo foi obter a distribuição tópica de ar tigos de teste em mini-porcos após administração tópica. Os artigos de teste foram formulados em PEG400 a 50%, Transcutol a 10% e PEG3350 a 40% (50% em água) e, em seguida, aplicados a mini-porcos Guangxi Bama machos (17-20 kg). Vinte e quatro horas antes da dosa gem, o pelo dos mini-porcos foi rapado nos lados esquerdo e direito das costas. Duas áreas com pelo menos 5 cm de distância em cada lado das costas foram expostas (um total de quatro áreas, cada uma com cerca de 112 cm2). No tempo zero, o artigo de teste foi dosado às peles expostas com 25 μL/m2a 6 ml/ml. Após a dosagem, as amostras de sangue e pele foram coletadas em 0,5, 1, 3, 6 horas. O sangue foi cole tado por meio de punção venosa e armazenado em tubos que contêm heparina sódica como anticoagulante. A pele exposta foi lavada com água e sabão antes da coleta da amostra de pele. Após a dosagem da pele, biópsia através de punção da camada epidérmica para a camada de músculo foi feita em cada ponto de tempo. A epiderme, derme, subderme e músculo subcutâneo foram separados rapidamente, pesados e congela dos em gelo seco. A epiderme e a derme foram homogeneizadas em solu ção salina normal a 1:3 (p/v). As amostras homogeneizadas foram extra ídas com volumes de 3 vezes de acetonitrila e quantificadas contra uma curva padrão com um sistema de LC-MS/MS.

[0259] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 9. Tabela 9. PK Dérmica de Mini-porcos

Exemplo 239. Estudo Farmacocinético com Camundongo, Rato e Cachorro

[0260] O perfil farmacocinético dos artigos de teste em roedores foi avaliado em camundongos ICR machos em jejum e ratos Sprague- Dawley. Os artigos de teste foram formulados rotineiramente em DMSO a 5% + Solutol HS 15 a 15% + solução salina a 80% como solução so-lúvel. Tipicamente, os camundongos receberam doses de 2 mg/kg e 10 mg/kg através de injeção intravenosa e gavagem oral, respectivamente. Os ratos receberam doses de 1 mg/kg e 5 mg/kg através de injeção intravenosa e gavagem oral, respectivamente. Cães Beagle receberam doses de 1 mg/kg e 5 mg/kg através de injeção intravenosa e gavagem oral, respectivamente. Após a dosagem, amostras de sangue foram co-letadas em cada tempo. Para o grupo com injeção IV, os pontos de tempo foram definidos em 5, 15, 30 minutos e, em seguida, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a dosagem. Para o grupo com gavagem oral, os pontos de tempo foram definidos em 15, 30 minutos e, em seguida, 1, 2, 4, 8 e 24 horas. O sangue foi coletado em tubos devidamente rotulados que contêm K2EDTA como anticoagulante. O plasma foi obtido dentro de uma hora da coleta de sangue através de centrifugação a 8.000 x g e 4°C durante 6 minutos e, então, armazenado a -20°C até análise por LC/MS/MS para quantificação. Valores de parâmetros de PK incluindo, mas não necessariamente limitados a, concentrações plasmáticas má-ximas (Cmax), o tempo para atingir as concentrações máximas (Tmax) e a área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo (AUC) do tempo zero até 24 horas (AUC0-24h) foram determinados usando o programa WinNonlin. Tabela 10. Parâmetros farmacocinéticos em cães beagle através de administração oral Tabela 11. Parâmetros farmacocinéticos em ratos Sprague-Dawley através de administração intravenosa Tabela 14. Parâmetros farmacocinéticos em camundongos ICR através de administração oral

[0261] A invenção da Requerente é descrita no presente documento em modalidades preferidas com referência às Figuras, nas quais núme-ros similares representam os mesmos ou elementos similares. Referên-cia ao longo do presente relatório descritivo a "uma modalidade", "a mo-dalidade" ou linguagem similar significa que um determinado elemento, estrutura ou característica descrita em relação à modalidade está inclu-ída em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, o aparecimento das frases "em uma modalidade", "na modalidade" e lin-guagem similar ao longo do presente relatório descritivo pode referir-se, mas não necessariamente, à mesma modalidade.

[0262] Os elementos, estruturas ou características descritas da in venção da Requerente podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades. Na descrição no presente do-cumento,vários detalhes específicos são citados para fornecer uma compreensão completa das modalidades da invenção. Aqueles versa dos na técnica relevante reconhecerão, no entanto, que a composição e/ou método da Requerente pode ser praticado sem um ou mais dos detalhes específicos, ou com outros métodos, componentes, materiais e assim por diante. Em outros casos, estruturas, materiais ou operações bem conhecidas não são mostradas ou descritas em detalhes para evi tar obscurecer aspectos da invenção.

[0263] No presente relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", "uma" e "o/a" incluem a referência no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0264] A menos que definido de outra forma, todos os termos técni cos e científicos usados no presente documento têm o mesmo signifi-cado conforme comumente entendido por aqueles versados na técnica. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àque-les descritos no presente documento também possam ser usados na prática ou testagem da presente invenção, métodos e materiais preferi-dossão agora descritos. Os métodos citados no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem que seja logicamente possí-vel,além de uma ordem particular descrita.

Incorporação a Título de Referência

[0265] Referências e citações a outros documentos, tais como pa tentes, pedidos de patentes, publicações de patentes, periódicos, livros, artigos, conteúdo da web, foram feitas na presente invenção. Todos es-tes documentos são incorporados ao presente documento a título de referência na íntegra para todas as finalidades. Qualquer material, ou parte do mesmo, que é dito como sendo incorporado a título de referên cia no presente documento, mas que entra em conflito com as defini ções existentes, declarações ou outro material de divulgação explicita mente apresentado no presente documento, só é incorporado na me dida em que nenhum conflito surja entre este material incorporado e o material da presente invenção. Em caso de conflito, o conflito deve ser resolvido em favor da presente invenção como a descrição preferida.

Equivalentes

[0266] Os exemplos representativos se destinam a ajudar a ilustrar a invenção, e não se destinam, nem devem ser interpretados como, li-mitando o escopo da invenção. Na verdade, várias modificações da in-venção e muitas outras modalidades da mesma, além daquelas mostra-das e descritas no presente documento, se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir do conteúdo completo do presente documento, incluindo os exemplos e as referências aos documentos ci-entíficos e literatura de patentes incluídos no presente documento. Os exemplos contêm informações adicionais importantes, exemplificação e orientação que podem ser adaptadas à prática da presente invenção em suas várias modalidades e seus equivalentes.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula estrutural (I): em que X é N ou CRx, em que Rxé R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a par tir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1é CH3; R2é uma C1-C3 alquila substituída por CN; R3é R', halogênio ou CN; R4'é H; R4é -CHR"-R5, em que R"é H ou uma C1-C6 alquila e R5é CN ou CF3; e cada R'é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2é CH2CN.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R"é H.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5é CN.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CRx.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Rxé H.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é N.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3é H.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Z1 é CH e Z2 é N.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que R2é CH2CN, R3é H, X é CH, Z1 é CH e Z2 é N.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que R4é -CH2CN.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que possui a estrutura:

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou distúrbios, em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipi- ente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica ção 14, caracterizada pelo fato de ser adequada para administração oral, administração tópica ou administração restrita ao trato gastrintesti nal (GI).

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica ção 14, caracterizada pelo fato de ser útil para tratar ou reduzir uma ou mais dentre doenças inflamatórias, doenças imunomediadas e cânce res, ou uma doença ou distúrbio relacionado.

17. Forma de dosagem unitária, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16.

18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um excipiente, veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a prepa-ração de um medicamento para tratar ou reduzir uma doença ou distúr bio em um mamífero.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença inflamatória.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença imunomediada.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer.