BR122024003780A2 - Forma polimórfica de n-{6-(2-hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil] -2h-indazol-5-il}-6-(trifluorome-til)piridina-2-carboxamida - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a formas cristalinas de N-{6- (2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas que as constitui e a seu uso no controle de doenças.

Description

[001] A presente invenção se refere a formas cristalinas de N-{6- (2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida, processos para sua preparação, composições farmacêuticas que as constitui, a compostos de intermediários e a seu uso no controle de doenças.

[002] N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida corresponde ao composto da Fórmula (I):

[003] O composto da Fórmula (I) ou sua forma B polimórfica do composto da Fórmula (I) inibe a quinase 4 associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK4).

[004] A IRAK4 humana (quinase 4 associada ao receptor de interleucina-1) representa um papel importante na ativação do sistema imune. Portanto, essa quinase é uma importante molécula alvo terapêutica para o desenvolvimento das substâncias de inibição de inflamação. A IRAK4 é expressada por várias células e intermedeia a transdução de sinal dos receptores do tipo Toll (TLR), exceto TLR3, e receptores da família da interleucina (IL)-1ß que consistem no IL-1R (receptor), IL-18R, IL-33R e IL-36R (Janeway and Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).

[005] Nem os ratos knockout de IRAK4 nem as células humanas de pacientes sem o IRAK4 reagem à estimulação de TLRs (exceto TLR3) e a família do IL-1ß (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).

[006] A junção dos ligandos TLR ou dos ligandos da família do IL- 1 ß com o respectivo receptor leva ao recrutamento e à junção do MyD88 [Gene de resposta primária de diferenciação mieloide (88)] ao receptor. Como resultado, o MyD88 interage com o IRAK4, resultando na formação de um complexo ativo que interage com a quinase IRAKI ou IRAK2 ou as ativa (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., J. Biol. Chem., 2009). Como resultado disso, a via de sinalização do NF (fator nuclear)-kB e a via de sinalização do MAPK (quinase de proteína ativada por mitógenos) é ativada (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). A ativação das vias de sinalização NF-kB e MAPK leva aos processos associados a diferentes processos imunes. Por exemplo, há uma expressão elevada de várias moléculas e enzimas de sinalização inflamatória como citocinas, quimiocinas e COX-2 (ciclo- oxigenase-2) e estabilidade de mRNA elevada dos genes associados à inflamação, por exemplo, COX-2, IL-6, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). Além disso, esses processos podem ser associados à proliferação e à diferenciação de tipos de células particulares, por exemplo, monócitos, macrófagos, células dendríticas, células T e células B (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).

[007] A função central do IRAK4 na patologia de vários distúrbios inflamatórios já foi mostrada pela comparação direta do rato do tipo selvagem (WT) com os animais geneticamente modificados que têm uma forma inativa de quinase de IRAK4 (IRAK4 KDKI). Os animais IRAK4 KDKI têm um quadro clínico melhorado no modelo animal de esclerose múltipla, aterosclerose, infarto do miocárdio e doença de Alzheimer (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). Além disso, foi constatado que a exclusão de IRAK4 no modelo animal protege contra a miocardite induzida por vírus por uma reação antiviral elevada com inflamação sistêmica reduzida simultaneamente (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). Foi mostrado também que a expressão de IRAK4 está correlacionada ao grau de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014).

[008] Assim, como a função essencial do IRAK4 na imunidade congênita, há também sinais de que a IRAK4 influencia na diferenciação do que são chamadas células Th17, componentes da imunidade adaptável. Na ausência de atividade da quinase IRAK4, menos células T que produzem IL-17 (células T Th17) são geradas em comparação com o rato WT. Portanto, a inibição de IRAK4 é adequada para profilaxia e/ou tratamento de aterosclerose, diabetes tipo 1, artrite reumatoide, espondiloartrite, lúpus eritematoso, psoríase, vitiligo, doença inflamatória crônica do intestino e doenças virais, por exemplo, HIV (vírus da imunodeficiência humana), vírus da hepatite (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Zambrano-Zaragoza, et ai., International Journal of Inflammation, 2014).

[009] Devido à função central da IRAK4 na cascata de sinal mediada por MyD88 de TLRs (exceto TLR3) e a família do receptor IL- 1, a inibição da IRAK4 pode ser utilizada para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios mediados pelos receptores mencionados. Os TLRs e também os componentes da família de receptores de IL-1 estão envolvidos na patogênese da artrite reumatoide, síndrome metabólica, diabetes, osteoartrite, síndrome de Sjogren e sepse (Scanzello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Volin e Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011; Akash, Shen et ai, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh e Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ramirez e Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof e outros, Cell Mol Life Sci, 2013; Talabot-Aye, et al., Cytokine, 2014). Doenças da pele como psoríase, dermatite atópica, síndrome de Kindler, dermatite de contato alérgica, acne inversa e acne vulgar estão associadas à via de sinalização de TLR mediada por IRAK4 (Gilliet, Conrad et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, et al., anais da medicina interna, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012, Minkis, Aksentijevich, e outros, Archives of Dermatology, 2012, Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012, Minkis, Aksentijevich, et al., arquivos da dermatologia, 2012; Gresnigt e camionete de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013, Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013, Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013, Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014).

[0010] Distúrbios pulmonares, como fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva (DPOC), síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), lesão pulmonar aguda (LPA), doença pulmonar intersticial (DIP), sarcoidose e hipertensão pulmonar também mostram uma associação a várias vias de sinalização mediadas por TLR. A patogênese dos distúrbios pulmonares pode ser mediada por processos infecciosos ou não infecciosos (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). Os TLRs e também os membros da família IL-1R também estão envolvidos na patogênese de outros distúrbios inflamatórios, como doença de Behçet, gota, lúpus eritematoso, doença de Still no adulto e doenças intestinais inflamatórias crônicas, como colite ulcerativa e doença de Crohn e rejeição a transplante e também a inibição de IRAK4 aqui é uma terapêutica adequada (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis &Rheumatism, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Shi, Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013). Devido ao mecanismo de ação do composto de Fórmula (I), eles também são adequados para utilização profilática e/ou terapêutica dos distúrbios mediados pela família de TLR e IL-1R e aterosclerose (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, e outros, International Journal of Molecular Sciences, 2013; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynecology Research, 2013 Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013).

[0011] Além dos distúrbios já mencionados, os processos de TLR mediados por IRAK4 foram descritos na patogênese dos distúrbios oftalmológicos, como isquemia de retina, ceratite, conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite seca, degeneração macular e uveíte (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology &Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).

[0012] Devido à função central de IRAK4 nos processos mediados por TLR, a inibição de IRAK4 também possibilita o tratamento e/ou a prevenção dos distúrbios cardiovasculares e neurológicos, por exemplo, dano por reperfusão do miocárdio, infarto do miocárdio, hipertensão (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sci (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sci (Lond), 2013;) e também doença de Alzheimer, derrame, trauma craniocerebral e doença de Parkinson (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2011; Carty and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011; Béraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013).

[0013] Devido ao envolvimento de sinais de TLR e sinais mediados pela família de receptores de IL-1 via IRAK4 no caso de prurido e dor, por exemplo, dor do câncer, dor pós-operatória, dor induzida por inflamação e crônica, pode-se supor efeito terapêutico nas indicações mencionadas através da inibição de IRAK4 (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Y. Zhang, et al., Cell Research, 2014).

[0014] Isso também se aplica a alguns distúrbios oncológicos. Linfomas específicos, por exemplo, ABC-DLBCL (linfoma difuso de grandes células B originado por células B ativadas), linfoma de células do manto e doença de Waldenstrom, e também leucemia linfática crônica, melanoma e carcinoma de células hepáticas, são caracterizados por mutações no MyD88 ou mudanças na atividade do MyD88 que podem ser tratadas por um inibidor de IRAK4 (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). Além disso, o MyD88 tem um importante papel nos tumores dependentes de ras, assim como os inibidores de IRAK4 também são adequados para seu tratamento (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013).

[0015] Os distúrbios inflamatórios como CAPS (síndromes periódicas associadas à criopirina) incluindo FCAS (síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio), MWS (síndrome de Muckle Wells),NOMID (doença multissistêmica inflamatória de início neonatal) e a síndrome CINCA (crônica infantil neurológica cutânea e articular); FMF (febre mediterrânea familiar), SHID (síndrome de hiper-IgD), TRAPS (síndrome periódica associada ao receptor 1 de fator de necrose tumoral), artrite idiopática juvenil, doença de Still do adulto, doença de Adamantiades-Behçet, artrite reumatoide, osteoartrite, ceratoconjuntivite seca e síndrome de Sjogren são tratados pelo bloqueio da via de sinalização do IL-1; portanto, aqui também um inibidor de IRAK4 é adequado para o tratamento das doenças mencionadas (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordstrom, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). O ligando de IL-33R, IL-33, é envolvido particularmente na patogênese da insuficiência renal aguda, assim, a inibição do IRAK4 para a profilaxia e/ou o tratamento é uma abordagem terapêutica adequada (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Os componentes da família de receptores IL-1 são associados ao infarto do miocárdio, distúrbios pulmonares diferentes como asma, DPOC, pneumonia idiopática intersticial, rinite alérgica, fibrose pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), assim a ação profilática e/ou terapêutica deve ser esperada nas indicações mencionadas por meio da inibição do IRAK4 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 2011; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tassell, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martínez- González, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al., Molecular Immunology, 2014).

[0016] A arte antecedente divulga vários inibidores de IRAK4 (consulte, por exemplo, os Relatórios Anuais em Medicinal Chemistry (2014), 49, 117 - 133).

[0017] US8293923 e US20130274241 divulgam os inibidores de IRAK4 como tendo uma estrutura de 3-indazóis substituídos. Não há descrição de 2-indazóis substituídos.

[0018] WO2013/106254 e WO2011/153588 divulgam derivados de 2,3-indazóis dissubstituídos.

[0019] WO2007/091107 descreve derivados de 2-indazóis substituídos para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Os compostos divulgados não têm substituição de 6-hidróxialquil.

[0020] WO2015/091426 descreve indazóis, seu grupo de alquil substituído na posição 2 por uma estrutura de carboxamida.

[0021] WO2015/104662 divulga compostos de indazol da Fórmula (I)

[0022] particularmente inibidores de IRAK4, e seus sais ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis que são úteis no tratamento e prevenção de doenças ou distúrbios, em particular sua utilização em doenças ou perturbações mediadas pela enzima cinase, particularmente IRAK4.

[0023] O documento WO2016/083433, publicado após a data de prioridade do presente pedido, descreve novos indazóis substituídos da seguinte Fórmula:

[0024] métodos para sua produção, utilização isolada ou em combinações para tratar e/ou prevenir doenças e sua utilização para produzir fármacos para tratar e/ou prevenir doenças, em particular para tratar e/ou prevenir endometriose e dor associada a endometriose e outros sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria e disquezia, linfomas, artrite reumatoide, espondiloartrites (em particular espondiloartrite psoriática e doença de Bekhterev), lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, degeneração macular, DPOC, gota, doença hepática gordurosa, resistência à insulina, doenças tumorais e psoríase.

[0025] Assim sendo, existe uma necessidade de se obter formas cristalinas do composto de Fórmula (I) com propriedades físico- químicas ideais que possam ser utilizadas de maneira vantajosa em processamento farmacêutico e composições farmacêuticas.

[0026] Os novos inibidores de IRAK4 são especialmente adequados para o tratamento e a prevenção de distúrbios proliferativos e inflamatórios caracterizados por um sistema imune à reação excessiva. Deve ser feita aqui uma menção particular dos distúrbios de pele inflamatórios, distúrbios cardiovasculares, distúrbios pulmonares, distúrbios oftalmológicos, distúrbios ginecológicos, especialmente endometriose e câncer.

[0027] Seria divulgado um processo que permitiria a produção de indazol (I) em escala técnica com um foco especial nos seguintes requisitos: • Ampliação/escalabilidade do processo de fabricação • Alta regiosseletividade na reação de alquilação de N2 • Rejeição de etapas de separação e purificação cromatográfica • Processamento final via cristalização • Ajuste final da modificação polimórfica usando solventes da Classe 3 (de acordo com as diretrizes do FDA)

[0028] Consideravelmente, pode ser divulgado um processo que atenda a todos os requisitos mencionados acima.

[0029] Surpreendentemente, as seguintes formas cristalinas do composto da Fórmula (I) foram identificadas, que são a forma polimórfica A, a forma polimórfica B e uma forma pseudopolimórfica que é um 1,7-Hidrato cristalino. Neste contexto, modificações, formas polimórficas e polimorfos têm os mesmos significados. Além disso, existe a forma amorfa. Juntas, as formas polimórficas, a forma pseudopolimórfica e a forma amorfa são formas sólidas diferentes do composto de Fórmula (I).

[0030] O composto da Fórmula (I) na sua forma polimórfica B foi descrito no pedido de prioridade EP16167652.3, apresentado em 29 de Abril de 2016, deste pedido de patente como forma polimórfica A do composto da Fórmula (I). De acordo com as regras descritas em Joel Bernstein, Polymorphism in molecular crystals(Polimorfismo em cristais moleculares), Clarendon Press 2002, página 8-9, a designação e a nomeação de polimorfos é comumente realizada de acordo com a ordem de seus pontos de fusão, começando com aquele que tem o ponto de fusão mais alto chamado como forma polimórfica A. Como se torna evidente durante os testes laboratoriais nos últimos meses, que a forma polimórfica A do composto da Fórmula (I) como descrito no pedido de prioridade EP16167652.3 é que com o menor ponto de fusão comparada à outra forma polimórfica, com isto corrigimos a nomeação desse composto como descrito em EP16167652.3, apresentado em 29 de abril de 2016, como forma A para a forma polimórfica B do composto da Fórmula (I).

[0031] A forma polimórfica B do composto da Fórmula (I) é a forma termodinamicamente estável. Surpreendentemente, a forma polimórfica B do composto da Fórmula (I) apresenta propriedades benéficas sobre as outras formas sólidas do composto da Fórmula (I), que são, por exemplo, mas não limitadas a estabilidade (por exemplo, estabilidade termodinâmica, estabilidade mecânica, estabilidade química e/ou estabilidade ao armazenamento), compatibilidade com outros ingredientes, pureza, higroscopicidade, solubilidade (termodinâmica e/ou cinética), propriedades de cristalização, habitus, biodisponibilidade, efeitos adversos, comportamento farmacocinético, eficácia, propriedades benéficas durante a síntese química ou isolamento que pode ser, por exemplo, capacidade de filtração melhorada) e/ou propriedades benéficas durante a fabricação de uma composição farmacêutica.

[0032] Portanto, a forma polimórfica B é adequada e preferencial em relação às outras formas sólidas do composto da Fórmula (I) para uso no campo farmacêutico, em particular adequado para a fabricação de composições farmacêuticas, por exemplo fabricação de comprimidos contendo a forma polimórfica B do composto da Fórmula (I).

[0033] Em particular, a forma polifórmica B do composto da Fórmula (I) assegura que uma conversão indesejada em outra forma do composto da Fórmula (I) e uma alteração associada nas propriedades, como descrito acima, sejam evitadas. Isso aumenta a segurança e a qualidade das preparações que compreendem o composto da Fórmula (I) e o risco para o paciente é reduzido.

[0034] O composto da Fórmula (I) na forma polimórfica B pode ser isolado por cristalização da solução usando acetonitrila, tetra- hidrofurano ou acetona por evaporação em temperatura ambiente ou evaporação sob condições de resfriamento (refrigerador ou congelador).

[0035] Representações da presente invenção não são apenas cada forma cristalina única do composto da Fórmula (I) que são o a forma polimórfica A, a forma polimórfica B e o 1,7-Hidrato do composto da Fórmula (I), mas também misturas que compreendem duas ou três formas cristalinas do acima mencionado.

[0036] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende uma forma cristalina do composto da Fórmula (I) selecionado do grupo que consiste na sua forma polimórfica A, sua forma polimórfica B, seu 1,7-Hidrato e sua mistura e outros excipientes aceitáveis farmaceuticamente.

[0037] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende, de um modo preferencial, apenas uma das formas cristalinas selecionadas no grupo que compreende a forma polimórfica A, a forma polimórfica B e o 1,7-hidrato do composto da Fórmula (I) principalmente e nenhuma fração significativa de outra forma do composto da Fórmula (I). Mais preferencialmente a composição farmacêutica contém mais de 85 por cento por peso, mais preferencialmente mais de 90 por cento por peso, mais preferencialmente mais de 95 por cento por peso, da forma polimórfica B do composto da Fórmula (I) relacionado com a quantidade total de todos os compostos de todas formas do composto da Fórmula (I) presente na composição.

[0038] É dado preferência a uma composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) na forma polimórfica B principalmente e sem frações significativas de outra forma sólida do composto da Fórmula (I), por exemplo, de outra forma polimórfica ou pseudopolimórfica do composto da Fórmula (I). A composição farmacêutica preferencialmente contém mais de 80 por cento por peso, preferencialmente mais de 90 por cento por peso, mais preferencialmente mais de 95 por cento por peso da forma polimórfica B do composto da Fórmula (I) relacionado com a quantidade total de todas as formas do composto da Fórmula (I) presente na composição.

[0039] É dado preferência adicional a uma composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) na forma polimórfica A principalmente e sem frações significativas de outra forma sólida do composto da Fórmula (I), por exemplo, de outra forma pseudopolimórfica do composto da Fórmula (I). A composição farmacêutica contém preferencialmente mais de 80 por cento por peso, mais preferencialmente mais de 90 por cento por peso, mais preferencialmente mais de 95 por cento por peso, do composto da Fórmula (I) na forma polimórfica A relacionada com a quantidade total de todas as formas do composto da Fórmula (I) presente na composição.

[0040] É dado preferência adicional a uma composição farmacêutica que compreende 1,7-hidrato do composto da Fórmula (I) na forma de anidrato principalmente e sem frações significativas de outra forma sólida do composto da Fórmula (I), por exemplo, de outra forma polimórfica do composto da Fórmula (I). A composição farmacêutica contém preferencialmente mais de 85 por cento por peso, mais preferencialmente mais de 90 por cento por peso, mais preferivelmente mais de 95 por cento por peso, do composto da Fórmula (I) como 1,7-hidrato relacionado com a quantidade total de todas as formas do composto da Fórmula (I) presente na composição. As diferentes formas do composto da Fórmula (I) podem ser distinguidas por difração de pó de raios X, calorimetria de varrimento diferencial (DSC), espectroscopia de NMR no estado sólido, IR-, Raman-, NIR-, FIR- e 13C.

[0041] As diferentes formas do composto da Fórmula (I) foram caracterizadas por difração de pó raios X, Termograma DSC e TGA:

[0042] FIGURA 1: Difratograma de pó de raios X de forma polimórfica B do composto (I)

[0043] FIGURA 2: Difratograma de pó de raios X de forma polimórfica A do composto (I)

[0044] FIGURA 3: Difratograma de pó de raios X de 1,7-hidrato do composto (I)

[0045] FIGURA 4: Termograma DSC e TGA da forma polimórfica B do composto (I)

[0046] FIGURA 5: Termograma DSC e TGA da forma polimórfica A do composto (I)

[0047] FIGURA 6: Termograma DSC e TGA do 1,7-hidrato do composto (I)

[0048] A forma polimórfica B do composto da Fórmula (I) pode ser caracterizado sem ambiguidade por um difratograma de pó de raios X (a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação) que apresenta pelo menos as seguintes reflexões: 9,7, 10,1, 15,4, preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, mais preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, 22,3, mais preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, 22,3, 25,2, cada um cotado como valor 2 Teta ± 0,2°. O composto da Fórmula (I) na forma polimórfica B também pode ser caracterizado sem ambiguidade pelo difratograma de raios X (a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação) como mostrado na Figura 1.

[0049] A forma polimórfica A do composto da Fórmula (I) pode ser caracterizada sem ambiguidade por um difratograma de pó de raios X (a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação) que apresenta pelo menos as seguintes reflexões: 9,2; 9,8; 19,3; preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, mais preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 9,2, 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, 21,6 mais preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, 21,6, 21,7, 23,1, 23,2, cada um cotado como valor 2Teta ± 0,2°. O composto da Fórmula (I) na forma polimórfica A também pode ser caracterizado sem ambiguidade pelo difratograma de raios X (a 25°C e com Cu-K 1 como fonte de radiação) como mostrado na Figura 2.

[0050] O 1,7-hidrato do composto da Fórmula (I) pode ser caracterizado sem ambiguidades por um difratograma de pó de raios X (a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação) que apresenta pelo menos as seguintes reflexões: 10,6; 11,8; 14,5; preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 10,6, 11,8, 14,5, 14,9, 15,1, mais preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 10,6, 11,8, 14,5, 14,9, 15,1, 17,6, 18,7, mais preferencialmente pelo menos as seguintes reflexões: 10,6, 11,8, 14,5, 14,9, 15,1, 17,6, 18,7, 19,8, cada um cotado como valor 2 Teta ± 0,2°. O 1,7-hidrato do composto da Fórmula (I) também pode ser caracterizado sem ambiguidade pelo difratograma de raios X (a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação) como mostrado na Figura 3. Processo de preparação:

[0051] A preparação do composto (I) por meio de uma alquilação surpreendentemente altamente seletiva em N2 é descrita a seguir:

[0052] Preparações de N2-indazóis substituídos foram previamente descritos na literatura. Entretanto, esses procedimentos têm desvantagens consideráveis, tornando-os inadequados para escala técnica. É possível preparar de maneira seletiva os indazóis substituídos em N2 por meio de sequências complexas de etapas sintéticas, que não envolvem qualquer etapa de alquilação direta. Entretanto, essas sequências são longas e tediosas e envolvem perdas consideráveis resultando em um rendimento total baixo. Por isso, as vias sintéticas que permitem uma preparação direta de indazóis substituídos em N2 a partir de precursores de 1H-indazol via alquilação direta e seletiva em N2 são as mais interessantes. Na tentativa de alquilar diretamente o precursor de 1H-indazol da Fórmula geral (II), geralmente é obtida uma mistura constituída dos regioisômeros N1-(III) e N2-alquilados (III).

[0053] O indazol e seus derivados, uma classe típica de N- heterociclos aromáticos, despertaram significativo interesse na química sintética e medicinal devido a suas diferentes atividades biológicas. Além disso, diferentes estruturas heterocíclicas poderiam ser acessadas de carbonos N-heterocíclicos derivados de indazol. Entre os indazóis, os indazóis substituídos em N1/N2 são amplamente utilizados como medicamentos anticâncer, anti-inflamatórias, anti-HIV e antimicrobianas. Em geral, a síntese de indazóis N2-substituídos envolve procedimentos de ciclização a partir de materiais iniciais diversos. Infelizmente, metodologias gerais permanecem escassas na literatura. Apenas rendimentos moderados foram obtidos.

[0054] Com relação ao estado atual da tecnologia, várias publicações são conhecidas e serão discutidas na seção seguinte. Nenhum dos procedimentos publicados caracterizam as condições de reação que levam a uma alquilação N2-seletiva direta com o uso de metil vinil sulfona como agente de alquilação. Não há conversão observada ou a seletividade e o rendimento são baixos. O problema dos procedimentos da técnica anterior consiste no uso de agentes alquilantes relativamente simples que não possuem grupos funcionais labeis. Esses agentes estão principalmente ligados ao 1H-indazol por substituição nucleofílica de seus haletos, tosilatos, triflatos ou mesilatos. Quando mais partes funcionalizadas são usadas, o rendimento e a seletividade diminuem drasticamente. Na seção seguinte, são apresentadas as razões pelas quais esses procedimentos da técnica anterior não são aplicáveis ao desafio em questão: 1. WO 2011/043479: As reações são realizadas em THF ao refluxo (ver o esquema 2). Isso não funciona para o caso em questão (metil vinil sulfona). A preparação do triflato correspondente a partir de, por ex., álcool, não é possível, pois sua decomposição ocorre instantaneamente. Além disso, foi usado apenas um simples substrato sem funcionalidade na cadeia lateral. 2. S. R. Baddam, N. U. Kumar, A. P. Reddy, R. Bandichhor, Tetrahedron Lett.2013, 54, 1661: Apenas indazóis simples sem grupos funcionais foram utilizados na reação. Apenas metil tricloroacetimidato foi usado como agente alquilante. As tentativas de transferência de condições catalisadas por ácido para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil-sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. Este procedimento não pode ser facilmente ampliado. 3. Q. Tian, Z. Cheng, H. H. Yajima, S. J. Savage, K. L. Green, T. Humphries, M. E. Reynolds, S. Babu, F. Gosselin, D. Askin, Org. Process Res. Dev.2013, 17, 97: É apresentada a preparação de um THP-éter com preferência por N2 do indazol. Esta reação ocorre através de um mecanismo diferente e não representa um método geral, uma vez que o produto THP-éter não pode ser facilmente convertido. Além disso, são apresentados métodos seletivos para proteção de indazóis usando derivados de p-metóxibenzil sob condições ácidas. As tentativas de transferência dessas condições para a introdução seletiva de uma lateral de metil etil-sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 4. D. J. Slade, N. F. Pelz, W. Bodnar, J. W. Lampe, P. S. Watson, J. Org. Chem. 2009, 74, 6331: THP-éter e proteção PMB usando condições ácidas (PPTS: para-toluenosulfonato de piridinio), ver esquema 2; as tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil-sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol via reação com metil-vinil- sulfona falharam. 5. M. Cheung, A. Boloor, J. A. Stafford, J. Org. Chem. 2003, 68, 4093: Sais de Meerwein altamente reativos e altamente carcinogênicos foram usados como agentes alquilantes (ver esquema 2). Este método compreende apenas sais simples de Meerwein de etil e metil não funcionalizados. A reação prossegue em acetato de etila polar à temperatura ambiente. Essas condições não poderiam ser transferidas para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil-sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona.

[0055] Esquema 1: N-alquilação de 1H-indazóis

[0056] Esquema 2: Métodos de N-alquilação de indazóis conhecidos na técnica anterior 6. M.-H. Lin, H.-J. Liu, W.-C. Lin, C.-K. Kuo, T.-H. Chuang, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11376: O procedimento é seletivo para N2, no entanto, não pode ser ampliado com Ga e metal Al sendo usado em quantidades estequiométricas. Sob as condições das reações descritas são formados ácidos de , Broensted que reagem com os metais correspondentes para produzir o hidrogênio gasoso. Apenas substratos relativamente simples são usados como agentes alquilantes(sem grupo de sulfonas). Quando substratos mais funcionalizados foram usados, uma redução significativa no rendimento foi observada. As tentativas de transferência dessas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil-sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 7. G. Luo, L. Chen, G. Dubowchick, J. Org. Chem. 2006, 71, 5392: 2-(Trimetilsilil)etóximetil (SEM-Cl) em THF foi usado para substituição em N2 de indazóis. As tentativas de transferência dessas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil- sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. Os produtos correspondentes descritos nesta publicação são éteres e não estão relacionados à nossa molécula alvo. O uso de 2-(trimetilsilil)etóximetil cloreto (SEM-Cl) altamente carcinogênico, bem como cloreto de benzilóximetil (BOM-Cl) não representa uma opção escalonável para a obtenção do composto alvo. 8. A. E. Shumeiko, A. A. Afon'kin, N. G. Pazumova, M. L. Kostrikin, Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 294: Apenas substratos muito simples foram usados neste método. Nenhuma seletividade significativa é relatada. Foi observada uma ligeira preferência por alquilação em N1 no indazol. 9. G. A. Jaffari, A. J. Nunn, J. Chem. Soc. Perkin 1 1973, 2371: Foram usados substratos muito simples e apenas agentes de metilação. Um substrato mais complexo como, por ex., uma combinação de formaldeído com metanol protonado, resultou em apenas produto (éter) substituído em N1. 10. V. G. Tsypin et al., Russ. J. Org. Chem. 2002, 38, 90: A reação prossegue em ácido sulfúrico e clorofórmio. São descritas apenas as conversões de indazóis simples com adamantil álcool como único agente de alquilação. Essas condições não poderiam ser transferidas para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil-sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona. 11. S. K. Jains et al. RSC Advances2012, 2, 8929: Esta publicação apresenta um exemplo de N-benzilação de indazóis com baixa seletividade para a substituição de N1. Esse método catalisado por KF/alumina não pode ser utilizado eficientemente para a síntese de indazóis N2-substituídos. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 12. L. Gavara et al. Tetrahedron2011, 67, 1633: Apenas substratos relativamente simples foram usados. A formação THP-éter acídica descrita e a benzilação em THF em refluxo não são aplicáveis ao nosso substrato. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 13. M. Chakrabarty et al. Tetrahedron2008, 64, 6711: Foi observada alquilação de N2, mas o produto N1 alquilado foi obtido preferencialmente. As condições descritas de uso de hidróxido de sódio aquoso e catalisador de transferência de fase em THF não são aplicáveis a indazóis 2-substituídos. As tentativas de transferir essas condições para o nosso sistema (metil vinil sulfona) falharam. 14. M. T. Reddy et al. Der Pharma Chemica 2014, 6, 411: A reação prossegue no agente de alquilação correspondente como solvente. Apenas o uso de etil bromoacetato altamente reativo como agente alquilante é relatado. Não há dados sobre a seletividade. Essas condições não são aplicáveis a uma síntese seletiva de indazol N2- substituídos. As tentativas de transferência dessas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil-sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 15. S. N. Haydar et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2521: São descritos apenas grupos alquil não funcionalizados simples (metil, isopropil, isobutil). O carbonato de césio foi utilizado como base, e a reação resultou em uma mistura de produtos alquilados N1 e N2. Essas condições não são aplicáveis a compostos como 2-indazóis. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 16. Zh. V. Chirkova et al. Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 1557: Neste método, substratos relativamente simples são convertidos com carbonato de potássio como base em DMF. As misturas de produtos alquilados N1 e N2 são obtidas. As condições não são aplicáveis a uma síntese seletiva de indazol N2-substituídos. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 17. C. Marminon et al. Tetrahedron2007, 63, 735: O orto- substituinte R na posição 7 no indazol dirige a alquilação para N2 através da proteção N1 de ataques eletrofílicos. As condições, hidreto de sódio como base em THF, não são aplicáveis a uma síntese seletiva de indazóis N2-substituídos como preferencialmente resultam em alquilação em N1 na ausência de um substituinte na posição 7 do indazol. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 18. D. A. Nicewicz et al. Angew. Chem. Int. -d. 2014, 53, 6198: Apenas substratos simples foram usados. Esse método descreve uma reação fotoquímica que não pode ser facilmente escalonada e não é aplicável a uma síntese geral seletiva de indazóis N-substituídos. São usados derivados de estireno muito específicos sob condições de reação de radical. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 19. A. Togni et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1059: Essa publicação descreve apenas um tipo especial de substituinte (iodo hipervalente como reagente de trifluorometilação em combinação com acetonitrila). Esse caso especial não é aplicável a uma síntese geral seletiva de indazóis N2-substituídos. 20. L. Salerno et al. European J. Med. Chem. 2012, 49, 118: Esta publicação descreve a conversão de indazóis em ??bromocetona fundida. As condições da reação não podem ser transferidas para a síntese seletiva de indazóis N2-substituídos. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 21. K. W. Hunt, D. A. Moreno, N. Suiter, C. T. Clark, G. Kim, Org. Lett.2009, 11, 5054: Esta publicação descreve essencialmente um método de alquilação seletiva N1 com adição de diferentes bases. Substratos simples foram usados. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 22. J. Yang et al. Synthesis2016, 48, 48, 1139: Esta publicação descreve uma reação aza-Michael catalisada por base seletiva de N1. Nenhuma substituição no N2 foi observada. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 23. P. R. Kym et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2339: Essencialmente são descritas alquilações N1. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 24. A. J. Souers et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1318: Esta publicação também descreve o uso de carbonato de potássio como base. Este método procede principalmente com preferência por substituição em N1 e, portanto, não é aplicável a uma síntese seletiva de indazóis N2-substituídos. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam. 25. P. Bethanamudi et al. --Journal of Chemistry2012, 9, 1676: O uso de líquidos iônicos juntamente com o carbonato de potássio como base resulta em misturas de indazol alquiladas em N1 e N2 com baixos rendimentos. A seletividade mostra uma tendência à substituição em N1. O uso de líquido iônico não pode ser transferido para o nosso sistema. As tentativas de transferir estas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil sulfona na posição N2 de uma estrutura nuclear de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam.

[0057] S. Palit et al. Synthesis2015, 3371: A reação aqui descrita é essencialmente não seletiva com uma ligeira preferência de substituição em N1 do indazol. Foram usados apenas grupos de alquil simples. Foram usados hidreto de sódio e bases fortemente parecidas. As tentativas de transferência dessas condições para a introdução seletiva de uma cadeia lateral de metil etil-sulfona na posição N2 de uma estrutura de núcleo de indazol por meio da reação com metil vinil sulfona falharam.

[0058] Foi mostrado que o composto da Fórmula (I) pode ser sintetizado de forma análoga a métodos previamente publicados na literatura por meio de alquilação direta usando 2-bromoetil metil sulfona. Contudo, uma mistura de produtos alquilados em N1 e N2 foi obtida com uma preferência pelo regioisômero N1 (N1: N2 = ca. 2 : 1). O indazol N2 alquilado em da Fórmula (I) desejado também pode ser obtido com um baixo rendimento como descrito no documento WO2016/083433, publicado após a data de prioridade do presente pedido, com o seguinte procedimento da reação:

[0059] 160 mg (0,44 mmol) de N-[6-(2-hidróxipropan-2-il)-1H- indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Intermediário 5-1) foram suspensos com 182 mg de carbonato de potássio e 36 mg de iodeto de potássio em 1,0 mL de DMF e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. Em seguida, 123 mg de 2-bromoetil metil sulfona foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada, a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila e os extratos foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtrados através de um filtro hidrofóbico e concentrados. A purificação do resíduo pelo HPLC preparatório produziu 20 mg (97,7% de rendimento) do composto titular.

[0060] O HPLC preparatório e consuntivo mostrou-se indispensável para uma separação eficiente dos regioisômeros N1-/N2. O objetivo desse novo processo da invenção consiste em evitar a separação por HPLC por meio da obtenção de uma melhor seletividade na reação em favor da substituição em N2 seguida por um novo procedimento de recristalização da invenção.

[0061] A presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos da Fórmula geral (III) a partir dos compostos da Fórmula geral (II)

[0062] em que

[0063] R1 2-(metilsulfonil)etil;

[0064] R4 é difluorometil, trifluorometil ou metil; e

[0065] R5 é hidrogênio ou flúor; preferencialmente com R4 = Trifluorometil e R5=H

[0066] inesperadamente, constatou-se que a metil vinil sulfona (lX) pode substituir o alquil haleto correspondente na reação. O uso de vinil sulfonas para alquilação de indazóis em N2 é surpreendentemente sem precedentes e, portanto, altamente inventiva. Após a reação de compostos da Fórmula geral (li) com metil vinil sulfona em tolueno, opcionalmente com adição de uma base orgânica, como N,N- diisopropiletilamina ou trietilamina, o isômero de N2 desejado de acordo com as Fórmulas (ill) e (l ) é obtido com alta seletividade. A seletividade na mistura da reação estava entre 8:1 a 10:1 em favor do produto alquilado em N2 (lll) bem como (l). O subproduto indesejável N1- substituído permaneceu principalmente no líquido principal após o processamento da mistura da reação (principalmente <2% após a cristalização).

[0067] A reação funciona sem o uso de uma base adicional. O composto da Fórmula geral (II) ou (V) colocado em um recipiente da reação. 1 - 2 equivalentes de metil vinil sulfona são adicionados e a mistura da reação é aquecida em refluxo em tolueno (ca. 110°C de temperatura interna). A reação pode ser realizada utilizando 5 a 30 volumes de tolueno em relação à quantidade de material inicial (II) ou (V). De preferência, a reação é realizada com 8 a 15 volumes e melhor com 10 volumes de tolueno. O tempo da reação é de 12 a 100 h. É executada preferencialmente entre 48 a 72 h. Em alguns casos, provou- se vantajoso adicionar a metil vinil sulfona em porções à mistura da reação, por ex., começar com 1 equivalente e depois adicionar 0,3 equivalentes após 24 e mais 0,3 equivalentes após 48 h.

[0068] Opcionalmente, a reação trabalha com quantidades catalíticas de uma base auxiliar orgânica, por ex., N,N- diisopropiletilamina. O composto da Fórmula geral (II) ou (V) é colocado em um recipiente da reação juntamente com o solvente (tolueno ou xileno) e quantidades catalíticas de uma base orgânica.

[0069] Uma base orgânica auxiliar, por ex., N,N- diisopropiletilamina, N,N-diciclo-hexilamina ou trietilamina podem ser adicionados com quantidades entre 0,01 e 1 equivalente. A reação prossegue com 0,01 a 0,1 equivalentes de base.

[0070] Vale a pena observar e certamente é surpreendente que o uso de cloro ou etilbenzeno como solvente na mesma temperatura de reação ou xileno como solvente a uma temperatura de reação mais elevada, alqueno (IV) foi obtido em quantidades mais altas via eliminação de água. Surpreendentemente, essa eliminação foi observada apenas em quantidades muito pequenas quando se utilizou tolueno como solvente. Portanto, o tolueno deve ser considerado como um solvente da invenção com propriedades únicas e completamente imprevistas em relação a essa reação específica. A formação de (IV) também foi constatada como dependente da qualidade de (V). Quando (V) foi utilizado com teor de água superior ao usual (1% por peso em vez de <0,5% por peso), uma quantidade mais significativa de (IV) foi obtida na reação. Vale a pena observar que a formação do produto de eliminação (VI) pode ser suprimida com eficiência removendo o excesso de água de (V) via destilação azeotrópica com tolueno e pela adição de quantidades catalíticas de uma base orgânica, em particular N,N- diisopropiletilamina.

[0071] Procedimento de isolamento: Após a conclusão da reação, o tolueno pode ser parcialmente destilado da mistura da reação. Subsequentemente, um segundo solvente, como metil tert-butil éter (MTBE) ou diisopropil éter (preferencialmente metil tert-butil éter) pode ser adicionado à mistura da reação. Após adição do respectivo solvente, o produto precipita quase quantitativamente da mistura. Em alguns casos, mostrou-se útil semear a mistura com pequenas quantidades de cristais para obter uma cristalização reproduzível. Após arrefecimento e agitação prolongada da suspensão resultante, o produto é isolado por filtração, lavado com solvente e secado a 50 a 60°C sob vácuo resultando tipicamente em 59 a 67% de rendimento. A pureza do produto bruto corresponde tipicamente a 95 a 97% (área) com menos de 2% (área) de regioisômero de N1.

[0072] Deve ser enfatizado que a reação de uma vinil sulfona substituída para uma preparação altamente seletiva dirigida de indazóis funcionalizados em N2 seja nova, sem precedência na literatura e portanto, uma invenção cientificamente altamente significativa para a preparação desses padrões de substituição.

[0073] A preparação de material GMP, que também será usado em ensaios clínicos, requer uma etapa de purificação adicional. Além disso, uma vez que o ingrediente farmacêutico ativo será usado para a produção de uma composição farmacêutica, como um comprimido, é necessário um procedimento que, de maneira reproduzível, forneça o hábito de cristal idêntico. Surpreendentemente, isto pode ser realizado usando etanol ou isopropanol como solvente para recristalização. O etanol é o solvente preferido. Portanto, o composto é primeiro dissolvido em acetona e subsequentemente passado através de um filtro de partículas (filtração GMP). Uma troca de solvente de acetona para etanol é realizada via destilação. A destilação é continuada até que um volume final de 6 a 7 volumes de etanol em relação ao material de entrada seja atingido. A destilação é cancelada quando o ponto de ebulição do etanol foi atingido (ca. 77-78°C) garantindo que toda a acetona foi removida por destilação. A mistura é resfriada, agitada, e o produto cristalizado é isolado por filtração e seco sob vácuo em temperatura elevada. O rendimento da cristalização é tipicamente > 90%. O produto que é obtido a partir deste procedimento de cristalização possui as propriedades de polimorfismo desejadas requeridas para a preparação de uma composição farmacêutica, como um comprimido. O produto exibe uma pureza muito alta, bem como um conteúdo muito alto. Os dados analíticos mais importantes para lotes típicos são apresentados na Tabela 1:

[0074] Tabela 1: Dados analíticos de exemplos de lotes, como mostrado na Tabela 7

[0075] O polimorfo obtido por meio do procedimento de cristalização acima descrito exibe uma boa estabilidade durante o armazenamento. Também pode ser facilmente micronizado sem perder suas propriedades cristalinas.

[0076] A preparação de compostos de acordo com a Fórmula geral (II) bem como (V) está descrita no documento WO 2015/091426. Esse novo processo inventivo concentra-se no composto mostrado pela Fórmula (V):

[0077] No pedido de patente publicado WO 2015/091426, o composto de acordo com a Fórmula (V) é preparado por reação do composto de metil éster de acordo com a Fórmula (VI):

[0078] usando uma solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter. Após o processamento, o produto bruto é submetido a um composto de fornecimento de purificação cromatográfica em coluna de acordo com a Fórmula (V) em rendimento de 45%.

[0079] O documento WO2016/083433, publicado após a data de prioridade do presente pedido, descreve também uma rota de síntese para a preparação do composto de acordo com a Fórmula (V), partindo do composto de acordo com a Fórmula (VI) por uma reação de Grignard pelo uso de haletos de alquilmagnésio, por exemplo, cloreto de metilmagnésio ou brometo de metilmagnésio em THF ou em dietil éter ou então em misturas de THF e dietil éter.

[0080] Esse procedimento não é adequado para uma produção do composto da Fórmula (V) em escala técnica devido aos seguintes inconvenientes: • O uso de dietil éter deve ser evitado devido a seu baixo ponto de ignição e seu potencial altamente explosivo. • O brometo de metilmagnésio relativamente caro foi usado em vez do cloreto de metilmagnésio mais comum, que é mais fácil de obter. • As separações cromatográficas devem ser evitadas em escala técnica, pois geralmente requerem um sólido consumo não econômico de solventes orgânicos. • Nenhum procedimento de cristalização foi descrito. De acordo com a prática comum em laboratórios de pesquisa, o composto da Fórmula (V) foi evaporado até a secagem. Essa operação não é viável em escala técnica. • O rendimento é insatisfatório: para fins técnicos, um rendimento de pelo menos 75% deve ser alcançado.

[0081] Surpreendentemente, verificou-se que o composto da Fórmula (V) pôde ser preparado com um rendimento significativamente superior quando foi usado cloreto de metilmagnésio e cloreto de lítio (2:1) em THF. As reações prosseguiram com menos produtos secundários que, utilizando o método descrito no documento WO 2015/091426 e WO2016/083433, tiveram de ser removidos por meio de cromatografia em coluna fatigante. Verificou-se que a reação prosseguia melhor com THF como solvente. 6 a 10 equiv. de cloreto de metilmagnésio (cerca de 3 M em THF) e 3 a 5 equivalentes de cloreto de lítio são agitados e mantidos a -10 a 0°C. Em 1 a 3 h, preferencialmente 2 h, o composto de acordo com a Fórmula (VI) é adicionado à mistura como solução em THF. A mistura da reação é agitada durante 5 a 30 min no intervalo de temperatura indicado (-10 °C a 0°C) e subsequentemente finalizada sendo despejada em água. A mistura resultante é agitada vigorosamente. O pH da mistura é então ajustado para aprox. 4 por adição de um ácido mineral ou orgânico (preferencialmente ácido cítrico) e acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada várias vezes com salmoura (solução aquosa de cloreto de sódio). A solução orgânica resultante foi submetida a uma troca de solvente por tolueno via destilação. Durante esse processo, o composto de acordo com a Fórmula (V) começou a cristalizar e pode ser isolado por filtração. O precipitado foi secado em temperatura elevada (50 - 60°C) sob vácuo. Em geral, os rendimentos nessa fase estavam no intervalo de 8096% e purezas entre 95 a 99% de área (HPLC).

[0082] Para a preparação de material com a qualidade atual de boas práticas de fabricação atuais (cGMP), mostrou-se benéfico por fim misturar esse produto em uma mistura de isopropanol/água (1: 1; 2 a 10 volumes em relação ao material de entrada). O material é agitado durante 1 a 5 h, de preferência 3 h. Depois é filtrado e lavado duas vezes com pequenas quantidades de uma mistura isopropanol/água 1:1. O produto é secado em temperatura elevada (50-60 °C) sob vácuo. Em geral, são obtidos rendimentos > 90% e purezas> 97% da área (HPLC).

[0083] Nos exemplos a seguir na secção experimental, é também descrita uma variante (ver exemplo # 2, variante # 3) na qual, após tratamento com carvão ativado, é realizada uma troca de solvente diretamente para isopropanol. O produto é cristalizado via adição de água. Desta forma, o produto é obtido diretamente com pureza muito alta.

[0084] A preparação do composto de acordo com a Fórmula (VI) também foi descrita no pedido de patente WO 2015/091426. Desse modo, 6-(trifluorometil)piridina-2-ácido carboxílico (VII) (CAS nr.: 21190 87-4) foi acoplado com o composto semelhante à anilina de Fórmula (VIII) (metil-5-amino-1H-indazol-6-carboxilato; CAS nr.: 1000373-79-4) usando 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato (CAS nr.: 148893-10-1) como agente de acoplamento. A amida (VI) foi obtida com 84% de rendimento.

[0085] Por motivos de segurança do processo, não é possível o aumento de escala dos reagentes de acoplamento baseados em urônio, devido a seu potencial explosivo. Portanto, um método de acoplamento alternativo tinha que ser encontrado.

[0086] O método seguro e escalável para a preparação de composto semelhante a da Fórmula (VI) baseia-se no uso de T3P (2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido; CAS nr.: 68957-94-8) como agente de acoplamento.

[0087] A reação prossegue suavemente e fornece composto semelhante a amida da Fórmula (VI) com rendimentos elevados. Em um processo de um só frasco, o composto semelhante a ácido carboxílico da Fórmula (VII) (melhor usado com uma ligeira escassez em relação à anilina (VIII), cerca de 0,90-0,95 equivalentes) é colocado juntamente com 1,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina em 16 volumes de THF. Subsequentemente, 2 equivalentes de T3P (solução a 50% em acetato de etila) são lentamente adicionados a 0 a 50C. A mistura da reação é adicionalmente agitada durante 2 a 4 h, preferencialmente 2 h a 0 a 5 °C.

[0088] A mistura foi finalizada com água, seu pH foi ajustado com solução aq. de carbonato de sódio para aprox. 7,4, e a mistura de THF/acetato de etila foi amplamente destilada (200 mbar, 45 - 50 °C de temperatura interna). Subsequentemente, foram adicionados água e etanol e o pH foi ajustado para aprox. 7,0 pela adição de solução aq. de carbonato de sódio. A mistura foi agitada durante 1 a 5 h, de preferência, durante 1 a 2 h, a 50, depois foi resfriada até 20-250C e agitada durante 10 a 30 min. O produto foi isolado por filtração e subsequentemente lavado com uma mistura de etanol e água e finalmente secado sob vácuo a 45°C. Com este processo, foram obtidos geralmente rendimentos elevados entre 95 a 96%. A pureza foi em todos os casos e 98% de área (HPLC).

[0089] Em alguns casos, especialmente quando se utilizou composto semelhante a anilina da Fórmula (VIII) de fraca qualidade ótica (por exemplo, cor marrom escura) como material inicial, provou-se ser útil na realização de um tratamento com carvão ativado. Esse procedimento é descrito na seguinte seção:

[0090] A amida bruta (VI) foi dissolvida em uma mistura de metanol e THF (2 : 1) e carvão ativado foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 a 65 oc durante 1 a 1,5 h. O carvão ativado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado (até 2 volumes em relação ao material de entrada). Foi adicionado água, e o produto foi precipitado, filtrado, lavado e secado a 55 a 60 °C (sob vácuo).

[0091] A síntese de compostos de Fórmulas (VII) e (VIII) foi descrita na literatura e ambas estão comercialmente disponíveis em grandes quantidades.

[0092] Para compostos de acordo com a Fórmula (VII): Cottet, Fabrice; Marull, Marc; Lefebvre, Olivier; Schlosser, Manfred, European Journal of Organic Chemistry, 2003 , 8 p. 1559 - 1568; Carter, Percy H.; Cherney, Robert J.; Batt, Douglas G.; Duncia, John V.; Gardner, Daniel S.; Ko, Soo S.; Srivastava, Anurag S.; Yang, Michael G. Patent: US2005/54627 A1, 2005 ; Ashimori; Ono; Uchida; Ohtaki; Fukaya; Watanabe; Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, 9 p. 2446 - 2458.

[0093] Para compostos de acordo com a Fórmula (VIII): Nissan Chemical Industries, Ltd.; CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, EP2045253 A1, 2009.

[0094] Avaliação do processo total:

[0095] O Esquema 2 representa a síntese total do produto puro da Fórmula (I) a partir do composto semelhante à anilina da Fórmula (VIII). O produto de Fórmula (I) é recebido com uma pureza de > 99% de área (HPLC). Ao calcular com os melhores rendimentos obtidos para cada etapa, obtém-se um rendimento total de 50%. Isso também inclui a instalação da forma cristalina final.

[0096] Esquema 2: Síntese total do produto puro da Fórmula (I) do composto semelhante à anilina de acordo com a Fórmula (VIII)

[0097] Ao comparar esse rendimento total com os dados da técnica anterior publicados: 1. acoplamento de amida (preparação do composto de acordo com a Fórmula (VI)): rendimento de 84%. 2. Reação de Grignard seguida de purificação cromatográfica: rendimento de 45%. 3. alquilação com 2-bromoetil metil sulfona de forma análoga aos métodos conhecidos na literatura seguida por purificação cromatográfica: rendimento de 9,68%.

[0098] As vantagens dos novo processo tornam-se muito claras:

[0099] Com o método conhecido da técnica anterior e como descrito acima, um rendimento total de apenas 3,7% poderia ser alcançado com a instalação da forma cristalina final não incluída.

[00100] Para concluir, o novo processo inventivo fornece o composto de acordo com a Fórmula (I) com um rendimento total > 13 vezes quando comparado à técnica anterior. Além disso, inclui a preparação direcionada e reproduzível do polimorfo alvo para a produção de uma composição farmacêutica, como um comprimido.

[00101] Deve ser enfatizado que a reação de uma vinil sulfona substituída por uma preparação altamente seletiva dirigida de indazóis N2-funcionalizados é nova, sem precedência na literatura e, portanto, uma invenção altamente significativa para a preparação desses padrões de substituição.

[00102] Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método para preparar um composto da Fórmula (I) via as seguintes etapas mostradas no esquema de reação IA, vide infra: (I)

[00103] Esquema IA: Preparação do composto da Fórmula (I) a partir do composto da Fórmula (VIII) como material inicial em que R representa um grupo de alquil, como um grupo de metil, etil ou n-propil, por exemplo, ou um grupo de aril, como um grupo de fenil, por exemplo, e solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, um solvente como tolueno ou xileno.

[00104] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparação de um composto da Fórmula (I) por meio das seguintes etapas mostradas no esquema de reação I, vide infra:

[00105] Esquema I Preparacao do composto da Formula(I) a partir do composto da Formula (vIII) como matrial inicial

[00106] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método de preparação de um composto da Fórmula (I):

[00107] que compreende a seguinte etapa (A): em que um composto da Fórmula (V):

[00108] pode reagir com um composto de vinil sulfona da Fórmula (IX’):

[00109] em que R representa um grupo alquilo, tal como um grupo de metil, etil ou n-propil, por exemplo, ou um grupo de aril, como um grupo de fenil, por exemplo, opcionalmente em um solvente de hidrocarboneto aromático, como tolueno ou xileno, por exemplo, preferencialmente na temperatura de refluxo do referido solvente, fornecendo, dessa forma, um composto citado da Fórmula (I).

[00110] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparação de um composto da Fórmula (I) como descrito supra, em que o referido solvente de hidrocarboneto aromático é tolueno.

[00111] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método para preparar um composto da Fórmula (I) como descrito supra, em que o referido composto da Fórmula (V):

[00112] é preparado pela seguinte etapa (B): em que um composto da Fórmula (VI):

[00113] pode reagir com um agente redutor de metilação, como um agente metilmetálico, como um haleto de metilmagnésio, como cloreto de metilmagnésio, por exemplo, opcionalmente na presença de um haleto de metal alcalino, como cloreto de lítio, por exemplo, fornecendo, dessa forma, o composto citado da Fórmula (V).

[00114] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método para preparar um composto da Fórmula (I) como descrito supra, em que o referido composto da Fórmula (VI):

[00115] é preparado pela seguinte etapa (C): em que um composto da Fórmula (VIII):

[00116] pode reagir com um composto da Fórmula (VII):

[00117] opcionalmente na presença de uma base orgânica, particularmente uma base orgânica fraca, como uma amina terciária, como N,N-diisopropiletilamina, por exemplo, opcionalmente na presença de um agente de acoplamento, como 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (T3P), por exemplo, fornecendo, dessa forma, um composto citado da Fórmula (VI).

[00118] Em uma representação adicional do primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparação de um composto da Fórmula (I) como descrito acima, em que o referido composto da Fórmula (I) é purificado por cristalização, particularmente a partir de um solvente, como etanol ou isopropanol, por exemplo.

[00119] Em uma variante da referida representação do primeiro aspecto, o referido solvente é etanol.

[00120] Em uma variante da referida representação do primeiro aspecto, o referido solvente é isopropanol.

[00121] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método para preparar um composto da Fórmula (I) como descrito supra, em que o referido composto da Fórmula (I) está na forma de polimorfo B.

[00122] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção se refere ao polimorfo B do composto da Fórmula (I):

[00123] como preparado pelo método como descrito supra.

[00124] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção se refere ao polimorfo B do composto da Fórmula (I):

[00125] De acordo com uma representação do terceiro aspecto, a presente invenção se refere ao referido polimorfo B como descrito supra, tendo um pico de XRPD máximo [220] (Cobre ( Cu)) da seguinte forma:

[00126] Tabela 2: XRPD do polimorfo A, B e 1,7-hidrato do composto

[00127] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto selecionado de:

[00128] para preparar um composto da Fórmula (I): ,

[00129] ou polimorfo B do composto de Fórmula (I) como descrito supra, pelo método como descrito acima.

[00130] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de vinil sulfona da Fórmula (IX’):

[00131] em que R representa um grupo alquilo, tal como um grupo de metil, etil ou n-propil, por exemplo, ou um grupo de aril, como um grupo de fenil, por exemplo, para preparar um composto da Fórmula (I):

[00132] ou polimorfo B do composto de Fórmula (I) como descrito supra.

[00133] Em uma representação do quinto aspecto, a presente invenção se refere ao uso em que o referido composto de vinil da Fórmula (IX’) é metil vinil sulfona.

[00134] De acordo com um sexto aspecto, a presente invenção se refere ao uso das formas cristalinas do composto da Fórmula (I), preferencialmente forma polimórfica B para a fabricação de um medicamento.

[00135] Método de tratamento:

[00136] As formas cristalinas do composto da Fórmula (I), de acordo com a invenção, preferencialmente a forma polimórfica B, podem ter propriedades farmacológicas e podem ser empregados na prevenção e no tratamento de distúrbios em humanos e animais. As formas do composto da Fórmula (I) de acordo com a invenção podem abrir outra alternativa de tratamento e podem, portanto, ser um enriquecimento de farmácia.

[00137] As formas cristalinas do composto da Fórmula (I) de acordo com a invenção, preferencialmente forma polimórfica B, podem ser usadas adequadas para o tratamento e para a prevenção de distúrbios proliferativos e inflamatórios caracterizados por um sistema imune de reação excessiva. Deve-se mencionar particularmente o uso das formas cristalinas do composto da Fórmula (I), preferencialmente forma polimórfica B, de acordo com a invenção para tratamento e prevenção de distúrbios neoplásicos, distúrbios dermatológicos, distúrbios ginecológicos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios pulmonares, distúrbios oftalmológicos, distúrbios neurológicos, distúrbios metabólicos, distúrbios hepáticos, doenças renais, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes e dor. Em particular, o uso das formas cristalinas do composto da Fórmula (I) de acordo com a invenção para tratamento e para prevenção de linfoma, degeneração macular, psoríase, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica), gota, NASH (esteato-hepatite não alcoólica), fibrose hepática, resistência à insulina, síndrome metabólica, doença renal crônica, nefropatia, espondiloartrite e artrite reumatoide, endometriose e dor relacionada à endometriose e outros sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria e disquezia devem ser especificamente mencionadas aqui.

[00138] As formas cristalinas do composto da Fórmula (I), de acordo com a invenção, preferencialmente forma polimórfica B, pode ser usado de forma adequada para tratamento e prevenção da dor também, inclusive dor aguda, crônica, inflamatória e neuropática, preferencialmente de hiperalgesia, alodinia, dor causada por artrite (como osteoartrite, artrite reumatoide e espondiloartrite), dor pré- menstrual, dor associada à endometriose, dor pós-operatória, dor causada por cistite intersticial, SDCR (síndrome da dor regional complexa), neuralgia trigeminal, dor causada por prostatite, dor causada por lesões na medula espinhal, dor induzida por inflamação, dor lombar, dor por câncer, dor associada à quimioterapia, neuropatia induzida pelo tratamento do HIV, dor induzida por queimadura e dor crônica.

[00139] Em algumas representações, a presente invenção se refere ainda a um modo para tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular, doenças citadas anteriormente, com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos uma das formas do composto da Fórmula (I) de acordo com a invenção.

[00140] Em algumas representações, a presente invenção se refere ainda a um método de tratamento e/ou profilaxia de distúrbios proliferativos e inflamatórios caracterizados por um sistema imune exagerado, em particular distúrbios neoplásicos, distúrbios dermatológicos, distúrbios ginecológicos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios pulmonares, distúrbios oftalmológicos, distúrbios neurológicos, distúrbios metabólicos, distúrbios hepáticos, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes e dor utilizando uma quantidade eficaz de pelo menos uma das formas do composto da Fórmula (I) de acordo com a invenção.

[00141] As formas do composto de Fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizadas de maneira isolada ou em combinação com outras substâncias ativas, se necessário. A presente invenção também está relacionada a produtos medicinais que contêm pelo menos uma das formas do composto da Fórmula (I) de acordo com a invenção e uma ou mais substâncias ativas, em particular para tratamento e/ou profilaxia das doenças citadas anteriormente. Conforme adequado, outras substâncias ativas, podem ser mencionadas as seguintes:

[00142] A menção geral pode ser feita de ingredientes ativos, como substâncias antibacterianas (por ex., penicilinas, vancomicina, ciprofloxacino), antivirais (por ex., aciclovir, oseltamivir) e antimicóticas (por ex., naftifina, nistatina) e gama globulinas, compostos imunomoduladores e imunossupressores, como ciclosporina, Methotrexat®, antagonistas de TNF (por ex., Humira®, Etanercepte, Infliximabe), inibidores de IL-1 (por ex., Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), inibidores de fosfodiesterases (por ex., Apremilast), inibidores de Jak/STAT (por ex., Tofacitinibe, Baricitinib, GLPG0634), leflunomida, ciclofosfamida, rituximabe, belimumabe, tacrolimo, rapamicina, micofenolato mofetil, interferons, corticoesteroides (por ex., prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, betametasona), ciclofosfamida, azatioprina e sulfassalazina; paracetamol, substâncias anti-inflamatórias não esteroides (NSAIDS) (aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco, celecoxibe, colchicina).

[00143] O seguinte deve ser mencionado para a terapia do tumor: imunoterapia (por ex., aldesleucina, alemtuzumab, basiliximab, catumaxomab, celmoleukin, denileukin diftitox, eculizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab tiuxetan, imiquimod, interferon-alpha, interferon beta, interferon-gamma, ipilimumab, lenalidomide, lenograstim, mifamurtide, ofatumumab, oprelvekin, picibanil, plerixafor, polysaccharide-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermin, teceleukin, tocilizumab), aldesleucina, alentuzumabe, basiliximab, catumaxomabe, celmoleucina, denileucina diftitox, eculizumab, edrecolomabe, gentuzumabe, ibritumomab tiuxetano, imiquimod, interferon-alfa, interferon beta, interferon-gama, ipilimumab, lenalidomida, lenograstim, mifamurtida, ofatumumab, oprelvecina, picibanil, plerixafor, polissacarideo-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermina, teceleucina, tocilizumabe), substâncias antiproliferativas, por exemplo, mas não exclusivamente, a ansacrina, arglabina, trióxido de arsênio, asparaginase, bleomicina, bussulfano, dactinomicina, docetaxel, epirrubicina, peplomicina, trastuzumabe, rituximabe, obinutuzumabe, ofatumumab, tositumomabe, inibidores de aromatase (por ex., exemestano, fadrozol, formestano, letrozol, anastrozol, vorozol), antiestrógenos (por ex., clormadinona, fulvestranto, mepitiostano, tamoxifeno, toremifeno), estrógenos (por ex., estradiol, fosfato de poliestradiol, raloxifeno), gestágenos (por ex., medroxiprogesterona, megestrol), inibidores de topoisomerase I (por ex., irinotecano, topotecano), inibidores de topoisomerase II (por ex., amrubicina, daunorrubicina, eliptiniumacetato, etoposide, idarrubicina, mitoxantrona, teniposide), substâncias microtúbulo-ativas (por ex., cabazitaxel, eribulina, paclitaxel, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina), inibidores de telomerase (por ex., imetelstat), substâncias alquilantes e inibidores de histona deacetilase (por ex., bendamustina, carmustina, clormetina, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, lomustina, mitobronitol, mitolactol, nimustina prednimustina, procarbazina, ranimustina, estreptozotocina, temozolomida, tiotepa, treosulfano, trofosfamida, vorinostat, romidepsin, panobinostat); substâncias que afetam os processos de diferenciação celular, como abarelix, aminoglutetimida, bexaroteno, inibidores de MMP (peptideo mimético, mimético não peptideo e tetraciclinas, por exemplo, marimastate, BAY 12-9566, BMS-275291, clodronato, prinomastate, doxiciclina), inibidores de mTOR (por ex., sirolimo, everolimo, temsirolimus, zotarolimo), antimetabólitos (por ex., clofarabina, doxifluridina, metotrexato, 5-fluorouracil, cladribina, citarabina, fludarabina, mercaptopurina, metotrexato, pemetrexede, raltitrexed, tegafur, tioguanina), compostos de platina (por ex., carboplatina, cisplatina, cisplatinum, eptaplatina, lobaplatina, miriplatina, nedaplatina, oxaliplatina); compostos antiangiogênicos (por ex., bevacizumabe), compostos antiandrogênicos (por ex., bevacizumabe, enzalutamida, flutamida, nilutamida, bicalutamida, ciproterona, acetato de ciproterona), inibidores de proteassoma (por ex., bortezomibe, carfilzomib, oprozomibe, ONYX0914), agonistas e antagonistas de gonadoliberina (por ex., abarelix, buserelina, deslorelina, ganirelix, goserelina, histrelina, triptorrelina, degarelix, leuprorelin), inibidores de metionina aminopeptidase (por ex., derivados de bengamid, TNP-470, PPI-2458), inibidores de heparanase (por ex., SST0001, PI-88); inibidores contra proteína Ras geneticamente modificada (por ex., inibidores de farnesil transferase, como lonafarnib, tipifarnib), inibidores de HSP90 (por ex., derivados de geldamicina, como 17-alilaminogeldanamicina, 17- demetóxigeldanamicina (17AAG), 17-DMAG, retaspimicina hidrocloreto, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), inibidores de proteína de fuso de cinesina (por ex., SB715992, SB743921, pentamidina/clorpromazina), inibidores de MEK (quinase de proteína ativada por mitógenos) - por ex., trametinib, BAY 86-9766 (refametinib), AZD6244), inibidores de quinase (por ex.,: sorafenibe, regorafenib, lapatinib, Sutent®, dasatinibe, cetuximabe, BMS-908662, GSK2118436, AMG 706, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, nilotinibe, pazopanibe, roniciclib, sunitinibe, vandetanib, vemurafenib), inibidores de sinalização hedgehog (por ex., ciclopamina, vismodegib), inibidor de BTK (tirosina quinase de Bruton) - por ex., ibrutinibe), inibidor de JAK/pan-JAK (janus quinase) - por ex., SB-1578, baricitinib, tofacitinib, pacritinibe, momelotinibe, ruxolitinibe, VX-509, AZD-1480, TG-101348), inibidor de PI3K (por ex., BAY 1082439, BAY 80-6946 (copanlisib), ATU- 027, SF-1126, DS-7423, GSK-2126458, buparlisib, PF-4691502, BYL- 719, XL-147, XL-765, idelalisib), inibidores de SYK (tirosina quinase do baço - por ex., fostamatinibe, Excellair, PRT-062607), terapia genética p53, bisfosfonatos (por ex., etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, ácido alendrônico, ibandronato, risedronato, zoledronato). Para uma combinação, os seguintes ingredientes ativos também devem ser mencionados como exemplo, mas não exclusivamente: rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, doxorrubicina em combinação com estrona, vincristina, clorambucil, fludarabina, dexametasona, cladribina, prednisona, 1311-chTNT, abiraterona, aclarubicina, alitretinoína, bisantreno, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, carmofur, ácido clodrônico, romiplostim, crisantaspase, darbepoetina alfa, decitabina, denosumabe, cloreto de dibrospídio, eltrombopag, endostatina, epitiostanol, epoetina alfa, filgrastim, fotemustina, nitrato de gálio, gencitabina, glutoxim, di-hidrocloreto de histamina, hidróxicarbamida, improssulfano, ixabepilone, lanreotida, lentinano, levamisol, lisurida, lonidamina, masoprocol, metiltestosterona, metoxsaleno, aminolevulinato de metila, miltefosina, mitoguazona, mitomicina, mitotano, nelarabina, nimotuzumabe, nitracrina, omeprazol, palifermina, panitumumab, pegaspargase, alfaepoetina PEG (metóxi- PEG betaepoetina), pegfilgrastim, peg interferon alfa-2b, pentazocina, pentostatin, perfosfamida, pirarubicina, plicamicin, poliglusam, porfímero de sódio, pralatrexate, quinagolida, razoxana, sizofirana, sobuzoxano, sódio glicididazol, tamibaroteno, a combinação de tegafur e gimeracil e oteracil, testosterona, tetrofosmina, talidomida, timalfasina, trabectedina, tretinoína, trilostano, triptofano, ubenimex, vapreotida, microesferas de vidro de ítrio-90, zinostatina, zinostatin estimalâmer.

[00144] Também adequada à terapia do tumor é a combinação de uma terapia sem medicamento, como quimioterapia (por ex., azacitidina, belotecan, enocitabina, melfalano, valrubicina, vinflunina, zorubicina), radioterapia (por ex., sementes de 1-125, sementes de paládio-103, cloreto de rádio-223) ou fototerapia (por ex., temoporfina, talaporfina) que é acompanhada por um tratamento com medicamento com os inibidores de IRAK4 inventivos ou que, após a terapia do tumor sem medicamento, como a quimioterapia, radioterapia ou fototerapia ter terminado, são complementados por um tratamento com medicamento com os inibidores de IRAK4 inventivos.

[00145] Além dos mencionados acima, os inibidores de IRAK4 inventivos podem ser combinados com os seguintes ingredientes ativos:

[00146] ingredientes ativos para a terapia de Alzheimer, por exemplo, inibidores de acetilcolinesterase (por ex., donepezil, rivastigmina, galantamina, tacrina), antagonistas de receptor de NMDA (N-metil-D- aspartato) - por ex., memantina); L-DOPA/carbidopa (L-3,4- dihidróxifenilalanina), inibidores de COMT (catecol-O-metiltransferase) - por ex., entacapona), agonistas de dopamina (por ex., ropinirol, pramipexol, bromocriptina), inibidores de MAO-B (monoaminaoxidase- B) - por ex., selegilina), anticolinérgicos (por ex., triexifenidil) e antagonistas de NMDA (por ex., amantadine) para tratamento de Parkinson; beta-interferon (IFN-beta) (por ex., IFN beta-1b, IFN beta-1a Avonexk e Betaferonk), acetato de glatirâmero, imunoglobulinas, natalizumabe, fingolimod e imunossupressores, como mitoxantrone, azatioprina e ciclofosfamida para o tratamento de esclerose múltipla; substâncias para tratamento de distúrbios pulmonares, por exemplo, beta-2-simpatomiméticos (por ex., salbutamol), anticolinérgicos (por ex., glicopirrônio), metilxantinas (por ex., teofilina), antagonistas de receptores de leucotrienos (por ex., montelucaste), inibidores de PDE-4 (fosfodiesterase tipo 4) - por ex., roflumilaste), metotrexato, anticorpos de IgE, azatioprina e ciclofosfamida, preparações que contém cortisol; substâncias para tratamento de osteoartrite, como substâncias anti- inflamatórias não esteroides (NSAIDs). Além das duas terapias mencionadas, metotrexato e elementos biológicos para terapia com células B e células T (por ex., rituximabe, abatacepte) devem ser mencionados para os distúrbios reumatoides, por exemplo, artrite reumatoide, espondiloartrite e artrite idiopática juvenil. Substâncias neurotróficas, como inibidores de acetilcolinesterase (por ex., donepezila), inibidores de MAO (monoaminaoxidase) - por ex., selegilina), interferons e anticonvulsivos (por ex., gabapentina); ingredientes ativos para tratamento de distúrbios cardiovasculares, como betabloqueadores (por ex., metoprolol), inibidores de ACE (por ex., benazepril), bloqueadores do receptor de angiotensina (por ex., losartan, valsartan), diuréticos (por ex., hidroclorotiazida), bloqueadores de canal de cálcio (por ex., nifedipina), estatinas (por ex., sinvastatina, fluvastatina); drogas antidiabéticas, por exemplo, metformina, glinidas (por ex., nateglinida), inibidores de DPP-4 (dipeptidil peptidase-4) - por ex., linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina), inibidores de SGLT2 (cotransportador de sódio/glicose 2)/ gliflozina (por ex., dapagliflozina, empagliflozina), incretin miméticos (análogos/agonistas de peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de hormônio e peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) - por ex., exenatida, liraglutida, lixisenatida), inibidores de a-glicosidase (por ex., acarbose, miglitol, voglibiose) e sulfonilureias (por ex., glibenclamida, tolbutamida), sensibilizadores de insulina (por ex., pioglitazona) e terapia de insulina (por ex., insulina NPH, insulina lispro), substâncias para tratamento de hipoglicemia, para tratamento de diabetes e síndrome metabólica. Medicamentos de redução de lipídeo, por exemplo, fibratos (por ex., bezafibrato, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozila), derivados de ácido nicotínico (por ex., ácido nicotínico/laropiprant), ezetimiba, estatinas (por ex., sinvastatina, fluvastatina), trocadores de ânion (por ex., colestiramina, colestipol, colesevelam). Ingredientes ativos como mesalazina, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato, bactéria probiótica (Mutaflor, VSL#3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), antibióticos, por exemplo, ciprofloxacina e metronidazol, medicamentos antidiarreicos, por exemplo, loperamida ou laxantes (bisacodil) para o tratamento de doenças intestinais inflamatórias crônicas. Imunossupressores como glicocorticoides e substâncias anti-inflamatórias não esteroides (NSAIDs), cortisona, cloroquina, ciclosporina, azatioprina, belimumabe, rituximabe, ciclofosfamida para o tratamento de lúpus eritematoso. Como exemplo, mas não de maneira exclusiva, inibidores de calcineurina (por ex., tacrolimo e ciclosporina), inibidores de divisão de células (por ex., azatioprina, micofenolato mofetil, ácido micofenólico, everolimo ou sirolimo), rapamicina, basiliximab, daclizumabe, anticorpos anti-CD3, globulina anti-T-linfocitária/globulina anti-linfocitária para transplante de órgão. Análogos de Vitamina D3, por exemplo, calcipotriol, tacalcitol ou calcitriol, ácido salicílico, ureia, ciclosporina, metotrexato, efalizumabe para distúrbios dermatológicos.

[00147] Composições farmacêuticas:

[00148] É possível que as formas cristalinas do composto da Fórmula (I) tenham atividade sistêmica e/ou local. Para essa finalidade, eles podem ser administrados de maneira adequada, como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, cutânea, transcutânea, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent.

[00149] Para essas vias de administração, é possível que formas cristalinas do composto de Fórmula (I) sejam administradas em formas de administração adequadas.

[00150] Para administração oral, é possível formular as formas cristalinas do composto da Fórmula (I) para formas de dosagem conhecidas na técnica que liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de uma maneira modificada, como, por exemplo, comprimidos, (comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo, com revestimentos de liberação entérica ou controlada que se dissolvem com atraso ou são insolúveis), comprimidos de desintegração oral, películas/wafers, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções, É possível incorporar os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida nas referidas formas de dosagem,

[00151] A administração parenteral pode ser efetuada evitando-se uma etapa de absorção (por exemplo, por via intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinhal) ou com inclusão de absorção (por exemplo, por via intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal), As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados,

[00152] Exemplos que são adequados para outras vias de administração são formas farmacêuticas para inalação [inter alia, inaladores de pó, nebulizadores], gotas nasais, soluções nasais, pulverizações nasais; comprimidos/películas/wafers/cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal; supositórios; colírios, pomadas para os olhos, banhos para os olhos, inserções oculares, gotas para os ouvidos, sprays para as ouvidos, pós para ouvidos, enxaguantes para ouvidos, tampões auriculares; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas em agitação), suspensões lipofílicas, emulsões, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (tais como, por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós para polvilhar, implantes ou stents,

[00153] As formas cristalinas do composto da Fórmula (I) podem ser incorporadas nas formas de administração indicadas. Isso pode ser efetuado de maneira conhecida misturando-se com excipientes farmaceuticamente adequados. Os excipientes adequados farmaceuticamente incluem, inter alia, • preenchedores e portadores (por exemplo, celulose, celulose microcristalina (como, por exemplo, Avicel®), lactose, manitol, amido, fosfato de cálcio (como, por exemplo, Di-Cafos®)), • bases de pomadas (por exemplo, geleia de petróleo, parafinas, triglicerídeos, ceras, cera de lã, alcoóis de cera de lã, lanolina, pomada hidrófila, polialquileno glicóis), • bases para supositórios (por exemplo, polialquileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura), • solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, óleos graxos de triglicerídeos de comprimento de cadeia médio, polietileno glicóis líquidos, parafinas), • surfactantes, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, sulfato de dodecil de sódio), lecitina, fosfolipídeos, alcoóis graxos (como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (como, por exemplo, Span®), ésteres de ácido graxo de polióxietileno sorbitano (como, por exemplo, ésteres de ácido graxo sorbitano polióxietileno (como, por exemplo, Tween®), glicerídeos de ácidos graxos de polióxietileno (como, por exemplo, Cremophor®), éteres de ácidos graxos de polióxietileno, éteres de álcool graxo de polióxietileno, ésteres de ácidos graxos de glicerol, poloxâmeros (como, por exemplo, Pluronic®), • tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidróxido de sódio, carbonato de amónio, trometamol, trietanolamina), • agentes de isotonia (por exemplo, glucose, cloreto de sódio), • adsorventes (por exemplo, sílicas altamente dispersíveis), • agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou ligadores (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, carbóximetilcelulose sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrílicos (como, por exemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina), • desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carbóximetilcelulose sódica, glicolato de amido de sódio (como, por exemplo, Explotabk), polivinilpirrolidona de ligação cruzada, croscarmelose sódica (como, por exemplo, AcDiSol®)), • reguladores de fluxo, lubrificantes, glidantes e agentes de liberação de ferrugem (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, sílicas altamente diversas (como, por exemplo, Aerosilk)), • materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma- laca) e formadores de película para películas ou membranas de difusão que dissolvem rapidamente ou de uma maneira modificada (por exemplo, polivinilpirrolidonas como, por exemplo, Kollidon®) polivinil álcool, hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, etilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose ftalato, acetato de celulose, celulose acetato ftalato, por exemplo, Eudragitk), • materiais de cápsula (por exemplo, gelatina, hidróxipropilmetilcelulose), • polímeros sintéticos (por exemplo, poliactídeos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por exemplo, Eudragitk), polivinil pirrolidonas (como, por exemplo, Kollidonk), polivinil alcoóis, polivinil acetatos, óxidos de polietileno, polialquileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em bloco), • plasticizantes (por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, triacetil citrato, dibutil ftalato), • aprimoradores de penetração, • estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ascorbato de sódio, butil- hidróxianisole, butil-hidróxitolueno, propil galato), • conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio), • corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio), • aromatizantes, adoçantes, agentes mascaradores de sabor e/ou aroma.

[00154] A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica, que compreende pelo menos uma forma cristalina do composto da Fórmula (I), convencionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e a seu uso de acordo com a presente invenção.

[00155] Dosagem das composições farmacêuticas da presente invenção:

[00156] Com base nas técnicas laboratoriais conhecidas na avaliação dos compostos úteis para o tratamento de distúrbios, pelos ensaios farmacológicos para determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos e pela comparação desses resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos desta invenção pode realmente ser determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com essas considerações, como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a extensão da condição tratada.

[00157] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrado variará geralmente entre cerca de 5 e 2000 mg por dia, preferencialmente 15 a 750 mg por dia, mais preferencialmente 15 a 200 mg por dia. Uma dosagem unitária pode conter de cerca de 15 a 750 mg, preferencialmente de 15 a 120 mg de ingrediente ativo, e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia.

[00158] É claro que a administração de dosagem inicial e continuada específica para cada paciente irá variar de acordo com a gravidade da condição conforme determinada pelo diagnosticador do atendimento, a atividade empregada no composto específico, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção da droga, as combinações da droga e similares. O modo de tratamento e o número de doses desejados de um composto da presente invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente ou seu éster ou composição podem ser verificados pelo especialista na arte usando testes de tratamento convencionais.

[00159] Dados de peso nos testes e exemplos que, a seguir são, exceto se indicado de outra maneira, porcentagens por peso; as partes são partes por peso. As proporções de solvente, as proporções de diluição e os dados de concentração para as soluções de líquido/líquido em cada caso são baseadas no volume.

[00160] Exemplos de processamento

[00161] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção.

[00162] Métodos:

[00163] Os termogramas DSC foram registrados com o uso de Calorímetros de Varrimento Diferenciais (modelo DSC7, Pyris-1 ou Diamond) da Perkin-Elmer. As medições foram realizadas com uma taxa de aquecimento de 20 Kmin-1 [com o uso de panelas de alumínio não estanques ao gás. O gás de fluxo foi nitrogênio. Não houve preparação de amostra.

[00164] Os termogramas TGA foram registrados usando termobalanças (modelo TGA7 e Pyris 1) da Perkin-Elmer. As medições foram realizadas com uma taxa de aquecimento de 10 Kmin-1 usando panelas de platina abertas. O gás de fluxo foi nitrogênio. Não houve preparação de amostra.

[00165] Os padrões de difração de raios-X foram registrados à temperatura ambiente usando os difratômetros XRD X'Pert PRO (PANalytical) e STOE STADI-P (radiação de Cu-K alfa 1, comprimento de onda 1,5406 A). Não houve preparação de amostra. Todas as reflexões de raios X são citadas como valores ° 2Teta com uma resolução de ±0,2°.

[00166] Os espectros Raman são registrados à temperatura ambiente com o uso de espectrofotômetros FT-Raman (modelo RFS 100 e MultiRam) da Bruker. A resolução foi de 2 cm-1. As medições são realizadas em frascos de vidro ou discos de alumínio. Não há preparação de amostra.

[00167] Os espectros de IR-ATR são registrados em temperatura ambiente utilizando um espectrofotômetro FT-IR com um dispositivo ATR de diamante universal da Perkin-Elmer. A resolução foi de 4 cm-1. Não há preparação de amostra.

[00168] HPLC

[00169] Método A

[00170] Dispositivo: Agilent Technology 1260 Infinity com Amostrador 1290 Infinity e Agilent Série 1100

[00171] Zorbax SB-AQ, 50*4,6 mm, 1,5 pm

[00172] Tampão: pH do fosfato de di-hidrogenofosfato de amônio: 2,4

[00173] Acetonitrila

[00174] 0 min., tampão a 5%

[00175] 8,3 min., tampão a 80%

[00176] 11 min., tampão a 80%

[00177] 210 nm/4 nm

[00178] 1,2 mL/min.

[00179] Método B A.

[00180] GC-HS

[00181] Análise de solvente residual via cromatografia gasosa headspace (GC-HS)

[00182] Cromatógrafo a gás Agilent 6890 com injeção subdividida e FID (coluna: Restek Rxi Sil MS; extensão: 20 m; diâmetro interno: 0,18 mm; df = 1 µm). Temperatura do injetor 160°C, fluxo 1,2 mL/min (H2) Relação de divisão 18, temperatura do forno 40°C (4,5min) - 14°C/min - 70°C - 90°C/min - 220°C (1,69 min). Detector: temp 300°C, 400 mL/min (ar sint.), 40 mL/min (H2), 30 mL/min (N2), taxa de 20 Hz.

[00183] Amostrador headspace Perkin Elmer Turbomatrix 40: forno de 80 °C, agulha 150°C, linha de transferência 160°C, pressão do sistema 140 kPa, tempo de equilíbrio 32 min, pressurização 4,0 min, tempo de injeção 0,04 min (Amostrador) 0,05 min (GC).

[00184] Concentração de amostra: 20 mg de substância em 2 mL de DMF Preparação de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (I)

[00185] Exemplo n0 1

[00186] Metil 5-({[6-(trifluorometil)piridina-2-il]carbonil}amino)-1 H- indazol-6-carboxilato (VI)

[00187] 2000 g (10,46 mol) de metil 5-amino-1H-indazol-6- carboxilato, 1899 g (9,94 mol) 6-(trifluorometil)piridina-2-ácido carboxilico e 2028 g (15,69 mol) N,N-di-isopropiletilamina são misturados em 14,2 kg de THF. A 0 a 5°C, foram adicionados gota a gota 13,3 kg de uma solução de T3P em acetato de etila (50% por peso) ao longo de 30 min. A agitação continuou durante 2 horas à mesma temperatura.

[00188] Elaboração:

[00189] A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente (20°C). 3000 g de água são adicionados enquanto a temperatura é mantida a 20 - 25 °C. A agitação continua durante 10 min. O pH é ajustado para ca. 7,4 (78) usando solução aquosa de carbonato de sódio 4 N. A agitação continua por 10 min. Se necessário, o pH é novamente ajustado para 7,4 usando solução aq. 4 N de carbonato de sódio.

[00190] Os solventes (THF/acetato de etila) são evaporados sob pressão reduzida (aprox. 200 mbar, 45 - 50 °C de temperatura interna) até atingir o limite de agitação. Uma mistura de 4,7 kg de etanol e 14,0 kg de água é adicionada, e o pH é novamente ajustado para o pH 7,4 (7- 8) usando solução aq. 4 N de carbonato de sódio.

[00191] A mistura é agitada durante 1 h a 50 0C, subsequentemente resfriada a 20 a 25 0C. A agitação continua durante 10 min. na mesma temperatura. Os cristais precipitados são filtrados, lavados com uma mistura de etanol e água (1,3 kg de etanol com 4 kg de água) e secados sob vácuo em um forno de secagem (45°C, fluxo de N2, pelo menos 12 horas).

[00192] De acordo com o procedimento acima descrito quatro lotes utilizando 2 kg de material inicial (metil 5-amino-1H-indazol-6- carboxilato) foram produzidos no laboratório técnico:

[00193] Rendimentos:

[00194] Lote nr. 1: 3476 g (95%)

[00195] Lote nr. 2: 3449 g (95%)

[00196] Lote nr. 3: 3476 g (95%)

[00197] Lote nr. 4: 3494 g (96%)

[00198] As purezas de todos os lotes foram determinadas como sendo> 98% de área (HPLC).

[00199] HPLC (Método A): Rt = 6,5 min.

[00200] MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+

[00201] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d [ppm]: 3,98 (s, 3 H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,39 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,57 (s, 1H), 13,45 (br s, 1H).

[00202] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 3,97 (s, 3 H), 8,13 - 8,27 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,33 - 8,45 (m, 1 H), 8,45 - 8,51 (m, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 12,57 (s, 1 H), 13,44 (br s, 1 H). Exemplo n0 2

[00203] N-[6-(2-hidróxipropan-2-il)-1 H-indazol-5-il]-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (V)

[00204] Na seção seguinte, são descritos diferentes variantes do procedimento de reação e do procedimento. Esses procedimentos são orientados nas condições apresentadas nas respectivas plantas técnicas.

[00205] Os experimentos seguintes foram realizados com exclusão de água e ar usando gás inerte (N2 ou Ar).

[00206] Variante nr. 1

[00207] 50 g (137,255 mmol) de metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-1H-indazole-6-carboxilato (VI) foram dissolvidos em 800 mL de THF. Sob pressão normal (1 atm) ca. 300 mL de THF foram destilados a 70 °C. A solução foi arrefecida a 0 a 3°C.

[00208] A solução foi mantida nessa temperatura e adicionada gota a gota em 120 min a uma mistura resfriada de 457,5 mL (1372,6 mmol) de cloreto de metilmagnésio 3M em THF e 29,1 g de cloreto de lítio (686,3 mmol) a 0-3 °C. Após a adição ser concluída, retirou-se uma amostra da mistura e submeteu-se a análise por HPLC mostrando que a conversão foi completamente concluída. A mistura foi despejada cuidadosamente durante 25 min entre 0 a 3°C em 500 mL de solução aq. de cloreto de sódio meio sat. (atenção: exotérmica! Durante os primeiros 50 mL, foi observada uma forte elevação na temperatura para 29 °C!). Foi recebida uma suspensão que se dissolveu quando 358 mL de 20% por peso de ácido cítrico aq. foram adicionados (o pH caiu de 8,08 para 4,28). A agitação continuou durante 10 min a 20 a 25°C. 500 mL de acetato de etila foram adicionados e a agitação foi continuada durante 10 min. As fases foram separadas. O sedimento foi adicionado à fase orgânica. Foram adicionados à fase orgânica 5 g de carvão ativado. A mistura foi aquecida a 78°C (temperatura interna), agitada durante 30 min nessa temperatura e subsequentemente resfriada a 50°C (temperatura interna). A solução quente foi filtrada sobre celite e lavada duas vezes com 125 mL de acetato de etila. A mistura foi concentrada em ca. 150 mL em pressão ambiente (1 atm) e 110°C. 350 mL de tolueno foram adicionados e 200 mL foram destilados em pressão ambiente (1 atm) e 110°C. O produto foi precipitado. A temperatura interna de 60 0C, foram adicionados 200 mL de n-heptano ao longo de 45 min. A mistura foi arrefecida a 0 a 3 OC e agitada durante 2 h nessa temperatura. O produto foi filtrado e lavado duas vezes com uma mistura de 50 mL de tolueno/n-heptano (1: 1). O produto precipitado foi secado em um forno de secagem a 40 0C e 20 mbar durante > 48 h.

[00209] Rendimento: 39,42 g (78,83%, pureza 97,84 % de área por HPLC)

[00210] HPLC (Método A): Rt = 5,8 min.

[00211] MS (ESlpos): m/z = 365 (M+H)+

[00212] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H),

[00213] 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).

[00214] 13 lotes foram produzidos seguindo o procedimento da variante nr. 1. A tabela 3 abaixo resume os respectivos rendimentos. As reações foram realizadas à escala de 1 kg em relação ao uso de metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato (Vl) como material inicial. Na maioria dos casos, dois dos lotes foram unidos após o tratamento com carvão ativado:

[00215] Tabela 3: Rendimentos obtidos para os lotes 1 a 13 da síntese de (V) de (Vl)

[00216] *) lote único

[00217] Variante nr. 2

[00218] 30 g (82,4 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato (VI) foram dissolvidos em 480 mL de THF. Sob pressão normal (1 atm) ca. 180 mL de THF foram removidos por destilação a 70°C. A mistura (suspensão ligeira) foi então resfriada a 0 a 3 °C.

[00219] A solução foi mantida nessa temperatura e adicionada gota a gota em 120 min a uma mistura arrefecida de 274,5 mL (823,5 mmol) de cloreto de metilmagnésio 3M em THF e 17,5 g de cloreto de lítio (411,8 mmol) a 0-3oC. 15 min após a adição ser concluída, um amostra foi retirada da mistura e submetida a análise por HPLC mostrando que (VI) foi completamente convertido. A mistura foi vertida cuidadosamente ao longo de 15 min a 0 a 3 ° C em 300 mL de água (atenção: exotérmica! Durante os primeiros 50 mL, foi observada uma forte elevação na temperatura!). 310 mL de ácido cítrico aq. a 20% por peso foram adicionados (o pH caiu para 4,05). A agitação continuou durante 60 min a 20 a 25°C. 300 mL de acetato de etila foram adicionados e a agitação foi continuada durante 30 min. As fases foram separadas. O sedimento foi adicionado à fase orgânica. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 450 mL de água. A fase orgânica foi concentrada em 350 mL a 65 °C (temperatura interna) e pressão ambiente (1 atm). Foram adicionados 250 mL de acetato de etila. Foram adicionados à fase orgânica 6 g de carvão ativado. A mistura foi aquecida a 65 °C (temperatura interna), agitada durante 120 min nessa temperatura e subsequentemente resfriada a 50 °C (temperatura interna). A solução quente foi filtrada sobre celite e lavada duas vezes com 125 mL de acetato de etila. A mistura foi concentrada em ca. 150 mL em pressão ambiente (1 atm) e 110 °C. 300 mL de tolueno foram adicionados e 200 mL foram destilados em pressão ambiente (1 atm) e 110 °C. O produto foi precipitado. A temperatura interna de 60 0C, foram adicionados 200 mL de n-heptano ao longo de 45 min. A mistura foi arrefecida a 0-3 oc e agitada durante 2 h nessa temperatura. O produto foi filtrado e lavado duas vezes com uma mistura de 50 mL de tolueno/n-heptano (1:1). O produto precipitado foi secado em um forno de secagem a 40 0C e 20 mbar durante >48 h.

[00220] Rendimento: 24,0 g (80%, pureza: 95,8% de área por HPLC)

[00221] HPLC (Método A): Rt = 5,8 min.

[00222] MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+

[00223] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).

[00224] Variante nr. 3

[00225] 30 g (82,4 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato (VI) foram dissolvidos em 600 mL de THF. Sob pressão normal (1 atm) ca. 150 mL de THF foram removidos por destilação a 70 °C. A mistura (suspensão ligeira) foi então resfriada a 0-3 °C.

[00226] A solução foi mantida nessa temperatura e adicionada em gotas em 120 min. a uma mistura resfriada de 274,5 mL (823,5 mmol) de cloreto de metilmagnésio 3 M em THF e 17,5 g (411,8 mmol) de cloreto de lítio a 0 - 3 °C. O funil de gotejamento foi enxaguado duas vezes com 10 mL de THF. 15 minutos após a adição ser concluída, foi retirada uma amostra da mistura, e a análise foi submetida por HPLC mostrando que (VI) foi completamente convertido. A mistura foi vertida cuidadosamente ao longo de 10 min a 0 - 3 ° C em 300 mL de água (atenção: exotérmica! Durante os primeiros 50 mL, foi observada uma forte elevação na temperatura para 25 °C!). 250 mL de ácido cítrico aq. a 20% por peso foram adicionados (o pH caiu de 8 para 4). A agitação continuou durante 30 min a 20 - 25 °C. 300 mL de acetato de etila foram adicionados e a agitação foi continuada durante 10 min. As fases foram separadas. O sedimento foi adicionado à fase orgânica. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 200 mL de solução aq. de cloreto de sódio a 1% por peso. As fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada em 250 mL a 65 °C (temperatura interna) e pressão ambiente (1 atm). Foram adicionados à fase orgânica 150 mL de acetato de etila e 6 g de carvão ativado. A mistura foi aquecida a 65 °C (temperatura interna), agitada durante 120 min nessa temperatura e subsequentemente resfriada a 50 °C (temperatura interna). A solução quente foi filtrada sobre celite e lavada duas vezes com 50 mL de acetato de etila. A mistura foi concentrada em ca. 100 mL em pressão ambiente (1 atm) e 110 °C. Foram adicionados 300 mL de isopropanol. Foram destilados 300 mL à pressão ambiente (1 atm) e 110 °C. 300 mL de isopropanol foram adicionados de novo e destilados (ca. 355 mL) a 110 °C. A suspensão resultante foi resfriada a 20-25. 45 mL de água foram adicionados durante 45 min. A mistura foi agitada durante 1 h. O produto precipitado foi filtrado e lavado com 50 mL de uma mistura de água/isopropanol (1:1). O produto precipitado foi secado em um forno de secagem a 50 0C e 20 mbar durante 48 h.

[00227] Rendimento: 24,9 g (83 %, pureza: 97,84% de área por HPLC)

[00228] HPLC (Método A): Rt = 5,8 min.

[00229] MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+

[00230] 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H). Variante nr. 4

[00231] Essa variante foi usada para a produção de lotes técnicos na escala de kg (> 10 kg) (ver a tabela 4).

[00232] 60 g (164,7 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato (VI) foram dissolvidos em 1500 mL de THF. Sob pressão normal (1 atm) ca. 600 mL de THF foram removidos por destilação a 70°C. A mistura (solução amarela) foi resfriada a 0-3°C.

[00233] A solução foi mantida nessa temperatura e adicionada gota a gota em 120 min a uma mistura resfriada de 550 mL (1647,1 mmol) de cloreto de metilmagnésio 3M em THF e 35 g de cloreto (823,5 mmol) de lítio a 0-3°C. 15 min após a adição ser concluída, retirou-se uma amostra da mistura e submeteu-se a análise por HPLC mostrando que (VI) foi completamente convertida. A mistura foi vertida cuidadosamente ao longo de 15 min a 0 - 3°C em 600 mL de água (atenção: exotérmica! Durante os primeiros 50 mL, foi observada uma forte elevação na temperatura!). 600 mL de ácido cítrico aq. a 20% por peso foram adicionados (o pH caiu para 4). A agitação continuou durante 30 min a 20 - 25°C. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 400 mL de solução aq. de cloreto de sódio a 1% por peso. O sedimento foi adicionado à fase orgânica. As fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada em 700 mL a 65 °C (temperatura interna) e pressão ambiente (1 atm). Foram adicionados à fase orgânica 500 mL de acetato de etila e 12 g de carvão ativado. A mistura foi aquecida a 65°C (temperatura interna), agitada durante 120 min nessa temperatura e subsequentemente resfriada a 50 °C (temperatura interna). A solução quente foi filtrada sobre celite e lavada duas vezes com 200 mL de acetato de etila. A concentração foi continuada sob pressão reduzida (200 mbar). Foi realizada uma troca de solvente para tolueno (volume remanescente ca. 850 mL). A suspensão resultante foi resfriada a 0 3°C. O produto precipitado foi filtrado e lavado com 50 mL de tolueno. O produto precipitado foi secado em um forno de secagem a 50OC e 20 mbar durante 48 h. Rendimento: 51,2 g (85,3 %, pureza 96,51 % de área por HPLC)

[00234] HPLC (Método A): Rt = 5,8 min.

[00235] MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+

[00236] 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).

[00237] Variante nr. 5

[00238] Purificação via agitação em isopropanol/água

[00239] Dependendo da pureza do produto bruto, é possível realizar uma etapa de purificação adicional por meio de agitação em misturas de isopropanol e água, preferencialmente 1:1. Dependendo da pureza do produto bruto, a agitação é realizada em uma variação de 2-10 volumes em relação ao material inicial bruto. O exemplo a seguir descreve a agitação em 3 volumes de isopropanol/água:

[00240] 7,5 g de N-[6-(2-hidróxipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6- (trifluorometil) piridina-2-carboxamida (V) com uma pureza de 95% de área (HPLC) são agitados 22,5 mL de uma mistura 1:1 (vol) de água e isopropanol durante 2 horas a 20°C. A suspensão foi então filtrada, e o produto foi lavado com 4 mL da mesma mistura de solventes. O produto foi secado em forno de secagem a 50OC sob vácuo (<100 mbar).

[00241] Rendimento: 6,8 g (90,7%, pureza > 98% de área por HPLC)

[00242] HPLC (Método A): Rt = 5,8 min.

[00243] MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+

[00244] 1H-NMR (400MHz, DMSO-4): d [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).

[00245] Uma combinação das variantes nr. 4 e nr. 5 foi realizada na escala de 44 kg (ver tabela 4 abaixo).

[00246] Tabela 4: Fabricação composto de acordo com a Fórmula (V) seguindo os protocolos das variantes 4 e 5

[00247] Exemplo n0 3

[00248] N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (I)

[00249] Variante nr. 1

[00250] Essa variante foi usada para a produção de lotes técnicos na escala de kg e segue o protocolo descrito no documento WO2016/083433.

[00251] 2,5 kg(6,86 mol) N-[6-(2-hidróxipropan-2-il)-1 H-indazol-5-il]- 6-(trifluorometil) piridina-2-carboxamida (V) foram suspensos em 33 l (28,6 kg) de tolueno. A mistura foi aquecida até o refluxo e aprox. 8 l de tolueno foram destilados da mistura. A mistura foi resfriada a 90 °C e foram dosados 44 g (0,34 mol) de N,N-diisopropiletilamina à mistura. Agitou-se a mistura durante mais 15 min a 90 °C antes de se adicionar 1,17 kg (10,98 mmol) de metil vinil sulfona. A mistura da reação foi mantida a 112 0C (tolueno de refluxo) e foi agitada durante pelo menos 72 h. A mistura foi resfriada a 20 °C. Depois a mistura foi aquecida ao refluxo e 8 litros de tolueno foram destilados da mistura. A mistura foi então resfriada a 70 °C e foram adicionados 12,6 kg de metil tert-butil éter (MTBE) em 30 min. A mistura foi resfriada a 20 °C em 2 h e agitada a 20 °C durante a noite. Foi então resfriada a 0OC e agitada durante 1 h. O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 3 l de MTBE frio. O produto cristalino foi secado em forno de secagem a 50 OC sob vácuo.

[00252] Rendimento: 2,39 kg (73,9 %, pureza: 97,8% de área por HPLC)

[00253] HPLC (Método B): Rt = 3,07 min.

[00254] MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)+

[00255] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,63 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,86 (t, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,13 - 8,19 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,41 - 8,48 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H).

[00256] Tabela 5: Rendimentos e pureza (em % após HPLC) obtidos para três lotes de (I) de (V)

[00257] * Método B

[00258] Para obter material com pureza muito elevada e com uma forma cristalina definida (polimorfo B), foi introduzida uma etapa de purificação adicional.

[00259] 1,85 kg de N-{6-(2-hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil) etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida bruta (I) foram dissolvidos em 36,6 kg (46,3 l) de acetona à temperatura ambiente. A solução resultante foi dosada em etanol a refluxo durante 2,5 h. Durante o processo de dosagem, foram destilados 54 1 de solvente e uma temperatura interna de 63 °C foi atingida. Foram adicionados 20,8 L de etanol adicionais e 27 litros de solventes foram destilados da mistura. Adicionalmente, 10,2 l de etanol adicional foram adicionados e 9,3 l foram destilados da mistura. Finalmente, mais 10,2 L de etanol adicional foram adicionados e 10,2 l de solventes foram destilados da mistura. A mistura foi resfriada a 20 °C em 3 h e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada a 0 - 2 °C no espaço de 1,5 h e agitada a essa temperatura durante mais 3 h. A suspensão foi filtrada e o precipitado foi lavado com 2x 0,93 I de etanol frio. O produto foi secado em forno de secagem a 50 0C sob vácuo.

[00260] Rendimento: 1,59 kg (85,7 %, pureza: 99,0% de área por HPLC)

[00261] HPLC (Método B): Rt = 3,07 min.

[00262] MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)+

[00263] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,63 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,86 (t, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,37 (t, 1 H), 8,41 - 8,48 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H).

[00264] Tabela 6: Rendimento e pureza obtidos da síntese bem como pureza (%) após HPLC para (I) sintetizada a partir de (V)

[00265] Variante nr. 2

[00266] Essa variante foi usada para a produção de lotes técnicos na escala de kg.

[00267] 10 g(27,448 mmol) N-[6-(2-hidróxipropan-2-iI)-1 H-indazoI-5- iI]-6-(trifIuorometiI) piridina-2-carboxamida (V) foram suspensos em 100 mL de tolueno. Foram adicionados 3,496 g (32,937 mmol) de metil vinil sulfona. A mistura da reação foi aquecida a 110 oc (tolueno de refluxo) e agitada durante pelo menos 15 h. Foi adicionada uma porção adicional de 583 mg (5,49 mmol) de metil vinil sulfona, e a mistura da reação foi agitada durante 7 h em refluxo. Foram adicionados mais 583 mg (5,49 mmol) de metil vinil sulfona e a mistura da reação foi agitada durante > 15 h. De acordo com a análise por HPLC, 2,5% do material inicial (V) ainda estavam na mistura de reação. A seletividade N1/N2 foi de 1:8. 30 mL tolueno foram destilados. A mistura foi resfriada a 70 °C. Nessa temperatura, 70 mL de MTBE foram adicionados em gotas em 5 min à mistura resultando em uma suspensão. A mistura foi resfriada a 20 °C durante a noite. Foi então resfriada a 0oC e agitada durante 2 h. O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 10 mL de MTBE frio. O produto cristalino foi secado em forno de secagem durante pelo menos 48 horas a 50 oc e <100 mbar.

[00268] Rendimento: 8,6 g (66,6 %, pureza: 94,7% de área por HPLC)

[00269] HPLC (Método B): Rt = 3,07 min.

[00270] MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)+

[00271] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,63 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,86 (t, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,37 (t, 1 H), 8,41 - 8,48 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H). Lotes em escala técnica:

[00272] Seguindo o procedimento descrito como lotes de variante nr. 2 nas escalas de 3,396 kg e 1,699 kg em relação ao material inicial (V) foram produzidos:

[00273] Tabela 7: Rendimento para o composto (I) sintetizado a partir do composto (V)

[00274] Preparação de formas polimórficas de N-{6-(2- Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (I)

[00275] Preparação de formas polimórficas de N-{6-(2- Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (I)

[00276] Quando o termo "temperatura ambiente" é usado nos seguintes protocolos de síntese, entende-se uma temperatura de cerca de 20 a 25 °C.

[00277] Exemplo 0

[00278] Para a produção de material de grau de cGMP e para ajustar a forma cristalina para a produção de comprimidos, foi introduzida uma etapa de purificação adicional.

[00279] 1500 kg de N-{6-(2-hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida bruta (I) foram dissolvidos em 45 kg de acetona e submetidos à filtração de clarificação (cartucho filtrante: 3,0 am ^ de filtração GMP). O filtrado foi concentrado e foi realizada uma troca de solvente para etanol. Desse modo, foi adicionado etanol durante a destilação simultânea até se atingir uma temperatura interna de 77 °C. A solução foi concentrada para 6 a 7 volumes de etanol em relação ao volume inicial. A mistura foi resfriada a 20 °C e agitada durante 12 h nessa temperatura. Foi então resfriada a 0 0C e agitada durante mais 3 h. O produto foi filtrado e lavado duas vezes com 1 kg de etanol frio. O produto foi secado em forno de secagem a 60 oc sob vácuo (<100 mbar).

[00280] Rendimento: 1370 g (91,33 %). Analogamente ao procedimento descrito, três lotes foram realizados em escala técnica, ver tabela 7.

[00281] Tabela 8: Rendimento do composto puro (I) obtido por purificação descrita supra do bruto (I)

[00282] Tabela 9: Dados analíticos de três lotes combinados, conforme mostrado na tabela 8

[00283] * Método B; " GC-HS

[00284] Exemplo 1

[00285] Preparação da forma polimórfica A de N-{6-(2- Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida A) 400 mg N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida foram dissolvidos em 40 mL de THF sob refluxo. A solução foi filtrada. A evaporação da solução límpida até a secagem foi feita por armazenamento à temperatura ambiente ou no refrigerador ou no freezer. B) 400 mg de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida foram dissolvidos em 40 mL de acetona sob refluxo A solução foi filtrada. A evaporação da solução límpida até a secagem foi feita por armazenamento à temperatura ambiente ou no refrigerador. C) 400 mg de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida foram dissolvidos em 40 mL de acetona sob refluxo 20 mL de água foram adicionados à solução. A evaporação da solução límpida até a secagem foi feita por armazenamento à temperatura ambiente.

[00286] Exemplo 2

[00287] Preparação de forma polimórfica B de N-{6-(2- Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida A) 400 mg de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida foram dissolvidos em 40 mL de acetonitrila sob refluxo A solução foi filtrada, e a solução límpida foi evaporada até à secagem por armazenamento à temperatura ambiente. B) 400 mg de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida foram dissolvidos em 40 mL de acetona sob refluxo A solução foi filtrada, e a solução límpida foi evaporada até à secagem por armazenamento em um freezer. C) 400 mg de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida foram dissolvidos em 40 mL de tetra-hidrofurano sob refluxo 20 mL de n-heptano foram adicionados à solução e depois foi evaporada até a secagem por armazenamento à temperatura ambiente. Exemplo 3

[00288] Preparação de forma pseudopolimórfica (1,7 Hidrato) de N- {6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida

[00289] 100 mg de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida foram suspensos em 1 mL de uma mistura 1:1 de etanol/água e agitada durante duas semanas à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e secado por armazenagem à temperatura ambiente.

[00290] Os dados de XRPD do polimorfo A, B e 1,7-hidrato do composto (I) são apresentados na tabela 2 e nas Figuras 1, 2 e 3.

[00291] Difração de pó de raios X; condições de medição: Material de anodo Cu

[00292] Exemplo 4

[00293] Composição farmacêutica contendo uma das formas polimórficas A ou B ou a forma pseudopolimórfica (1,7-hidrato) de N-{6- (2-hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida

[00294] O líquido de granulação por mistura da forma micronizada do composto de Fórmula (I), laurilsulfato de sódio, hipromelose 3 cP e água purificada a granel. Manitol, celulose microcristalina e croscarmelose sódica são misturados. Essa mistura é granulada com o líquido de granulação no granulador de leito fluidizado. Os grânulos são secados e peneirados.

[00295] Os grânulos são misturados com estearato de magnésio peneirado em um misturador que resulta na mistura pronta para prensar. A mistura pronta para prensar é comprimida em comprimidos. Os comprimidos não revestidos são testados quanto à uniformidade de massa, espessura, resistência ao esmagamento, desintegração e fragilidade. Hipromelose 5 cP, macrogol 3350, talco, dióxido de titânio e óxido férrico vermelho são combinados com água purificada a granel para resultar em uma suspensão de revestimento homogêneo, que é pulverizada sobre os comprimidos em um dispositivo de revestimento adequado, por ex., revestidor de tambor perfurado.

[00296] Tabela 10: Composição de comprimidos

[00297] Comprimidos contendo cada um 15 e 120 mg da forma polimórfica B de N-{6-(2-hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)-etil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida foram preparados seguindo o protocolo apresentado no exemplo 4.

[00298] Ensaio para estabilidade de uma composição farmacêutica contendo uma das formas polimórficas A ou B ou a forma pseudopolimórfica (1,7-hidrato) de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil) etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida

[00299] Comprimido revestido contendo 15 mg ou 120 mg da forma polimórfica B de N-{6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)-etil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (substância de fármaco) são embaladas em frascos de PEAD (Polietileno de Alta Densidade) com fechamentos de tampa de rosca de polipropileno/polietileno brancos resistentes a crianças. Essa configuração de embalagem fornece proteção suficiente contra luz e umidade.

[00300] Os estudos de estabilidade são realizados com testes dos parâmetros indicadores de estabilidade, aparência, dissolução, produtos de degradação e conteúdo do fármaco em intervalos regulares para confirmar a estabilidade do comprimido revestido contendo 15 mg ou 120 mg da substância durante a duração do estudo proposto.

[00301] As amostras de comprimidos revestidos (15 mg ou 120 mg) acondicionadas em frascos de HDPE são armazenadas a 25 °C/60% de umidade relativa, 30 °C/75% de umidade relativa e 40 °C/75% de umidade relativa, bem como 2 - 8°C. Os experimentos para investigação de estabilidade são realizados regularmente.

[00302] Comprimidos revestidos contendo 15 mg ou 120 mg da forma polimórfica B de N-{6-(2-Hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)- etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (substância de fármaco) são estáveis sob todas as condições investigadas. Durante esse período de armazenamento, não foram observados aumento de produtos de degradação nem diminuição do conteúdo da substância do fármaco.

Claims (7)

1. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é do composto da Fórmula (I), a qual é o polimorfo B, definido por um diagrama de difração de pó de raios X a 25 °C e com Cu-K alfa 1, como fonte de radiação, apresentando pelo menos as seguintes reflexões, citadas como valor de 2Teta ± 0,2°: 9,7, 10,1, 15,4.

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é o polimorfo B, definido por um diagrama de difração de pó de raios X a 25 °C e com Cu-K alfa 1, como fonte de radiação, apresentando pelo menos as seguintes reflexões, citadas como valor de 2Teta ± 0,2°: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é o polimorfo B, definido por um diagrama de difração de pó de raios X a 25 °C e com Cu-K alfa 1, como fonte de radiação, apresentando pelo menos as seguintes reflexões, citadas como valor de 2Teta ± 0,2°: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, 22,3.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é o polimorfo B, definido por um diagrama de difração de pó de raios X a 25 °C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação apresentando pelo menos as seguintes reflexões, citadas como valor de 2Teta ± 0,2°: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, 22,3, 25,2.

5. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios neoplásicos, distúrbios dermatológicos, distúrbios ginecológicos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios pulmonares, distúrbios oftalmológicos, distúrbios neurológicos, distúrbios metabólicos, distúrbios hepáticos, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes e dor.

6. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato que é para tratamento e/ou profilaxia de linfoma, degeneração macular, psoríase, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva (DPOC), gota, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, resistência à insulina, síndrome metabólica, espondiloartrite e artrite reumatoide, endometriose e dor relacionada à endometriose e outros sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria e disquesia.

7. Invenção, caracterizada pelo fato de que está sob quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicações, por exemplo, produto ou processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.