BR122024004327A2 - Combinação, composição farmacêutica, kit, composto, uso de um inibidor da histona desacetilase (inibidor de hdac) e uso de um composto - Google Patents

Abstract

Trata-se de combinações que incluem um inibidor de HDACi e um inibidor de PD-1 que são úteis para o tratamento de câncer, incluindo a redução e/ou prevenção de metástase de câncer. A combinação também é útil para tratar o câncer que foi previamente tratado com um inibidor de PD-L1.

Description

[0001] O presente pedido é dividido do BR 11 2018 073329 6, de 11 de maio de 2017.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0002] A presente Invenção reivindica a prioridade do Pedido Provisório n° U.S. 62/335.044, depositado em 11 de maio de 2016, e do Pedido Provisório n° U.S. 62/436.361, depositado em 19 de dezembro de 2016, que são incorporados em sua totalidade, incluindo todas as tabelas, figuras e reivindicações.

CAMPO

[0003] A presente invenção refere-se a combinações de HDACi e inibidores de PD-1 e uso de tais combinações no tratamento de câncer.

ANTECEDENTES

[0004] O câncer é uma causa significativa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Embora os padrões de tratamento para muitos tipos diferentes de câncer tenham se aprimorado bastante ao longo dos anos, os padrões atuais de tratamento ainda não conseguem atender a necessidade de terapias eficazes para melhorar o tratamento de câncer. O uso clínico de associado a agentes imuno-oncológicos de direcionamento a proteína associada a linfócito T 4 (CTLA-4) e o receptor - 1 de morte celular programada (PD-1) e o seu ligante PD-L1, resultaram em melhorias no padrão de atendimento no tratamento de muitos tipos de câncer. Embora esses inibidores de pontos de verificação tenham produzido respostas clínicas aprimoradas em determinados tipos de câncer, as respostas clínicas duráveis ocorrem apenas em aproximadamente 10 a 45% dos pacientes. Além disso, um número significativo de tumores é resistente ou se torna refratário. Modificadores epigenéticos, como os inibidores da histona desacetilase (HDACi) foram bem-sucedidos no tratamento de algumas neoplasias hematológicas, mas independentemente de os dados pré-clínicos demonstrarem atividade contra tumores sólidos, esse resultado não se traduziu em um clínico como uma monoterapia. Consequentemente, existe uma necessidade na técnica de novas terapias, incluindo, por exemplo, terapias de combinação para o tratamento de cânceres. São fornecidas no presente documento soluções para esses e outros problemas na arte.

SUMÁRIO BREVE

[0005] Fornece-se no presente documento, entre outros, combinações que incluem um inibidor de HDAC (HDACi) e um inibidor de PD-1. As combinações incluem um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1. Em determinados casos, o inibidor de PD-1 é um anticorpo de PD-1.

[0006] Em um primeiro aspecto é uma combinação que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I:

[0007] A é fenila ou um grupo heterocíclico, opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1-C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi, C1-C4 alcoxicarbonila, fenila e um grupo heterocíclico. B é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO 2, - CN, -COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1-C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi, C1-C4 alcoxicarbonila, e fenila. Y é uma porção química que compreende -CO- que é linear e em que as distâncias entre o centroide do anel B (W1), o centroide do anel A (W2) e um átomo de oxigênio como um aceitador de ligação de hidrogênio na porção química Y (W3) são: W1-W2 = cerca de 6,0 Â, W1-W3 = cerca de 3,0 Â a cerca de 6,0 Â e W2-W3 = cerca de 4,0 Â a cerca de 8,0 Â, respectivamente. Z uma ligação ou C1-C4 alquileno, -O-, -S-, - NH-, -CO-, -CS-, -SO- ou -SO2-. R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila. R3 é hidrogênio ou C1-C4 alquila. R4 é hidrogênio ou -NH2. Um de X1, X2, X3, X4 ou é halogênio, -OH, - NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1C4alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi ou C1-C4 alcoxicarbonila opcionalmente substituída por halogênio ou C1-C4 alquila, enquanto os outros de X1, X2, X3 ou X4 são, independentemente, hidrogênio, contanto, no entanto, que quando R4 for hidrogênio, um dos símbolos X1, X2, X3 ou X4 será -NH2, um grupo aminoalquila, ou um grupo aminoalquila.

[0008] Em uma modalidade, o composto da fórmula I é N-(2- amino-4-fluorofenil)-4-[[[(2E)-1-oxo-3-(3-piridinil)-2-propen- 1-il] amino]metil]benzamida, denominado no presente documento HBI-8000, ou quidamida.

[0009] Em outra modalidade, o inibidor de PD-1 é um composto de molécula pequena, um ácido nucleico, um peptídeo, uma proteína, um anticorpo, um pepticorpo, um diacorpo, um minicorpo, um fragmento variável de cadeia simples (ScFv) ou um fragmento ou variante do mesmo.

[0010] Ainda em outra modalidade, o inibidor de PD-1 é um anticorpo.

[0011] Ainda em outra modalidade, o anticorpo de PD-1 é selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR001, SHR-1210 ou MEDI0680.

[0012] Em outro aspecto, é uma composição farmacêutica que inclui uma combinação descrita no presente documento e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0013] Ainda em outro aspecto, é um kit que inclui uma combinação ou uma composição farmacêutica, conforme descrito no presente documento.

[0014] Ainda em outro aspecto, é um método para tratar câncer por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação ou de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um paciente que necessita do mesmo.

[0015] Em uma modalidade, a combinação incluída nos métodos inclui um composto da fórmula I e um anticorpo de PD-1. O anticorpo de PD-1 pode ser nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR001, SHR-1210 ou MEDI0680.

[0016] Ainda em outro aspecto, é o método para reduzir um nível de células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) em um paciente delas necessitado por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação ou composição farmacêutica descrita no presente documento.

[0017] Ainda em outro aspecto, é o método para reduzir um nível de células T reguladoras (células Treg) em um paciente que necessita do mesmo por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação ou composição farmacêutica descrita no presente documento.

[0018] Em outro aspecto, é um método para aumentar a atividade de um exterminador natural (NK) ou atividade de células T citotóxicas in vivo em um paciente com câncer por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação ou composição farmacêutica descrita no presente documento.

[0019] Em outro aspecto, é um método para aumentar a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos em um paciente com câncer por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação ou composição farmacêutica descrita no presente documento.

[0020] Ainda em outro aspecto, são métodos para tratar doenças, distúrbios, ou aliviar ou eliminar os sintomas de doenças e distúrbios, tais como, por exemplo, câncer com o uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um inibidor de histona desacetilase (inibidor de HDAC) e inibidor de PD-1 administrado a um indivíduo que necessita de tratamento e cujo câncer foi previamente tratado com um inibidor de PD-L1.

[0021] Em outros aspectos, os métodos revelados no presente documento reduzem ou previnem metástases de um tumor primário em um indivíduo.

[0022] Os métodos descritos no presente documento incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um inibidor de histona desacetilase e inibidor de PD-1. Em um aspeto dessa modalidade, o inibidor de histona desacetilase é um ou mais compostos de fórmula I. Em alguns aspectos dessa modalidade, um composto de fórmula I tem a seguinte estrutura:

[0023] Em uma modalidade, o composto da fórmula I é N- (2- amino-4-fluorofenil)-4-[[[(2E)-1-oxo-3-(3-piridinil)-2-propen- 1-il]amino]metil]benzamida. Em alguns aspectos, o composto de fórmula I é administrado em uma quantidade superior a cerca de 5 mg ou em uma faixa de cerca de 5 a 50 mg.

[0024] Em alguns aspectos, o inibidor de PD1 é um composto de molécula pequena, um ácido nucleico, um peptídeo, uma proteína, um anticorpo, um pepticorpo, um diacorpo, um minicorpo, um fragmento variável de cadeia simples (ScFv) ou um fragmento ou variante do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor de PD-1 é AMP- 24, ou um anticorpo, tal como um anticorpo monoclonal, incluindo um anticorpo humano ou humanizado, como nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em alguns aspectos, o anticorpo de PD-1 é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg ou 5 mg/kg.

[0025] Em alguns aspectos, o câncer tratado é um ou mais dentre o câncer de próstata, de pele, de ovário; cânceres de órgãos parenquimatosos não linfoides, incluindo o coração, placenta, músculo esquelético e pulmonar; câncer de mama; cânceres de cabeça e pescoço, incluindo vários linfomas, tais como linfoma de células do manto, linfoma de células B não Hodgkin, PTCL, adenoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de laringe, carcinoma salivar, timomas e carcinoma tímico; leucemia; cânceres de retina; cânceres de esôfago; mieloma múltiplo; melanoma; câncer colorretal; câncer de pulmão; câncer cervical; carcinoma de endométrio; câncer de vesícula biliar; câncer de fígado; câncer folicular da tireoide; câncer de intestino; carcinoma de pulmão de células não pequenas; glioma; câncer de uroteia; câncer de bexiga; câncer de próstata; câncer de células renais; carcinoma ductal infiltrante; e glioblastoma multiforme.

[0026] Ainda em outros aspectos, são métodos para reduzir ou prevenir metástases com o uso de uma combinação de inibidor de HDAC e inibidor de PD-1 em que a combinação é administrada anterior, concomitante, subsequentemente combinações de anterior, concomitante e subsequentemente ao tratamento do tumor primário. O tratamento do tumor primário pode incluir uma ou mais de radiação, cirurgia, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, terapia hormonal, transplante de células-tronco, crioterapia, terapia a laser e medicina de precisão. O tumor primário pode incluir, sem limitação, câncer de mama, pulmão, bexiga, pele, intestino, cólon, rim, ovário, pâncreas, próstata, cérebro, estômago, tireoide, cabeça e pescoço, trato gastroesofágico, tecido conjuntivo ou outro tecido não epitelial, células linfáticas ou útero. Em algumas modalidades, o tumor primário é o câncer de mama que é o câncer de mama metastático avançado que pode ser triplo negativo. Em alguns aspectos, o HDACi é usado por si só para preparar o tumor por um período de tempo antes do tratamento com o uso da combinação. O período de iniciação pode ser de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, uma semana, mais de uma semana, duas semanas, mais de duas semanas, três semanas ou mais de três semanas. Em alguns aspectos da iniciação, o HDACi é administrado a cada duas ou três semanas por um período de tempo antes do início do tratamento com o uso da combinação.

[0027] Em um aspecto adicional, a revelação no presente documento incluída kits para (i) uso na redução de metástase de um tumor primário; (ii) prevenir ou retardar a recorrência do câncer; (iii) extensão do tempo de sobrevivência livre de doença ou tumor; (iv) aumentar o tempo de sobrevivência geral; (v) reduzir a frequência de tratamento; (vi) aliviar um ou mais sintomas do câncer e (vii) reduzir a carga tumoral. Os kits incluem um inibidor HDACi e PD-1. Em alguns aspectos do kit, o inibidor de HDACi e PD-1 compreende formulações separadas. Em alguns aspectos, o inibidor PD-1 e o HDACi estão em contêineres diferentes. Os kits podem incluir instruções de uso e/ou reagentes e dispositivos médicos para administração.

[0028] Em outro aspecto, a presente revelação fornece métodos para tratar um indivíduo com um câncer primário com uma combinação de um inibidor de HDACi e PD-1, em que o tratamento resulta em um ou mais dentre os seguintes: (i) reduzir ou abrandar metástases tumorais; (ii) prevenir ou atrasar a recorrência do câncer; (iii) prolongar o tempo de sobrevivência livre de doença ou tumor; (iv) aumentar o tempo de sobrevivência geral; (v) reduzir a frequência de tratamento; (vi) aliviar um ou mais sintomas do câncer ou combinações dos acima mencionados e (vii) reduzir a carga tumoral. Em algumas modalidades desse método, o paciente foi previamente tratado com um inibidor de pontos de verificação de PD-L1.

[0029] Em alguns aspectos dos métodos revelados no presente documento, a metástase que é reduzida é a metástase de uma ou mais das glândulas suprarrenais, cérebro e/ou medula espinhal, osso, pulmão, fígado e/ou pleura, trato gastrointestinal, peritônio, músculo, gânglios linfáticos e pele.

[0030] Ainda em outros aspectos dos métodos revelados no presente documento estão métodos para reduzir ou prevenir metástases em que o tumor primário ou tumor secundário do indivíduo a ser tratado com a combinação é um câncer de mama, pulmão, bexiga, pele, intestino, cólon, rim, ovário, pâncreas, próstata, fígado, cérebro, estômago, tireoide, cabeça e pescoço, trato gastroesofágico, mieloide, linfoide, conjuntivo ou outro tecido não epitelial e útero. Em alguns aspectos desse método, o câncer é câncer de mama triplo negativo.

[0031] Em alguns aspectos dos métodos, os métodos compreendem ainda o tratamento do indivíduo com um inibidor da selectina E, ou plerixafor, ou uma combinação de um inibidor de selectina E plerixafor. Em alguns aspectos desse método, o inibidor de selectina E e/ou plerixafor são fornecidos anterior, concomitante ou subsequentemente, ou combinações de anterior, concomitante ou subsequentemente, com a combinação de HDACi e PD-1.

[0032] Em alguns aspectos dos métodos, o tratamento compreende ainda o tratamento do indivíduo com um inibidor de integrina αv, ou um anticorpo do grupo que compreende etaracizumab, intetumumab ou abituzumab ou uma combinação de um inibidor de integrina αv e um anticorpo do grupo compreendendo etaracizumab, etaracizumab, intetumumab ou abituzumab. Em outros aspectos dessa modalidade, o tratamento compreende ainda tratar o indivíduo com um inibidor de metaloproteinase de matriz, em que o dito inibidor de metaloproteinase de matriz administrado anterior, concomitante ou subsequentemente, ou combinações anteriores, concorrente ou subsequentemente, com o inibidor de HDACi e PD-1.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0033] A Figura 1 ilustra o crescimento de tumores grupo como o volume de tumor mediano (mm3, eixo geométrico y) ao longo do tempo (dias, eixo geométrico x) para todos os grupos no estudo descritos no estudo descrito no Exemplo 1 no presente documento.

[0034] A Figura 2 ilustra o crescimento grupo de tumor como o volume de tumor mediano (mm3, eixo geométrico y) ao longo do tempo (dias, eixo geométrico x) para camundongos tratados com o composto (HBI-8000) a 50 mg/kg no estudo descrito no Exemplo 1 no presente documento.

[0035] A Figura 3 ilustra a sobrevivência (Kaplan-Meier) para todos os grupos testados no estudo descrito no Exemplo 1 da presente invenção.

[0036] A Figura 4 ilustra a sobrevivência (Kaplan-Meier) para camundongos tratados com o composto (HBI-8000) a 50 mg/kg no estudo descrito no Exemplo 1 da presente invenção.

[0037] A Figura 5 ilustra o crescimento de tumores grupo como o volume de tumor mediano (mm3, eixo geométrico y) ao longo do tempo (dias, eixo geométrico x) para todos os grupos no estudo descrito no Exemplo 2 no presente documento.

[0038] A Figura 6 ilustra a sobrevivência (Kaplan-Meier) para todos os grupos testados no estudo descrito no Exemplo 2 da presente invenção.

[0039] A Figura 7 mostra períodos de tempos individuais para estudar o ponto final para cada animal no Exemplo 2 no presente documento.

[0040] A Figura 8 ilustra a sobrevivência (Kaplan-Meier) no estudo descrito no Exemplo 3 da presente invenção.

[0041] A Figura 9 mostra períodos de tempos individuais para estudar o ponto final para cada animal no Exemplo 3 no presente documento.

[0042] A Figura 10 mostra o número de focos pulmonares metastáticos para o estudo descrito no Exemplo 4.

[0043] A Figura 11 mostra as curvas de crescimento médio do tumor para todos os grupos de estudo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES

[0044] Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações são incorporados a título de referência em suas totalidades. Salvo caso definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que o normalmente entendido por aqueles de habilidade comum na técnica à qual a invenção pertence. As estruturas químicas e fórmulas estabelecidas no presente documento são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecidas nas técnicas químicas. Caso exista uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome determinado para essa estrutura, a estrutura representada deve receber mais peso. Quando a estereoquímica de uma estrutura ou de uma porção de uma estrutura não for indicada em uma estrutura representada ou em uma porção da estrutura representada, a estrutura descrita deve ser interpretada como abrangendo todos os seus possíveis estereoisômeros.

[0045] Quaisquer métodos, dispositivos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos no presente documento podem ser usados na prática desta invenção. As seguintes definições são fornecidas para facilitar a compreensão de determinados termos usados com frequência no presente documento e não se destinam a limitar o escopo da presente divulgação. No caso em que há uma pluralidade de definições para um termo no presente documento, aqueles nessa seção prevalecem a menos que indicado de outra forma. Os títulos usados no presente documento são apenas para fins organizacionais e não limitam de forma alguma a invenção descrita no presente documento.

[0046] O termo “inibidor de PD-1” se refere a uma fração (por exemplo, composto, ácido nucléico, polipeptídeo, anticorpo) que diminui, inibe, bloqueia, anula ou interfere com a atividade ou expressão de PD-1 (por exemplo, Proteína de Morte Celular Programada 1; PD-1 (CD279); GI: 145559515), incluindo variantes, isoformas, espécies homólogas de PD-1 humana (por exemplo, camundongo) e análogos que possuem pelo menos um epítopo comum com PD-1. Um inibidor de PD-1 inclui moléculas e macromoléculas, tais como, por exemplo, compostos, ácidos nucleicos, polipeptídeos, anticorpos, pepticorpos, diacorpos, minicorpos, fragmentos variáveis de cadeia simples (ScFv) e fragmentos ou variantes dos mesmos. Desse modo, um inibidor de PD-1, conforme usado no presente documento, se refere a qualquer porção química que antagonize a atividade de PD-1 ou a expressão. Eficácia de inibidor de PD-1 pode ser medida, por exemplo, pela sua concentração de inibidor a 50% (concentração de inibidor a metade do máximo ou IC50). Os inibidores de PD-1 incluem compostos e composições exemplificativos descritos no presente documento. Um anticorpo de PD-1 se refere a um inibidor de PD-1 que é um anticorpo monoclonal ou policlonal, conforme descrito no presente documento.

[0047] Os termos “nivolumab”, “pembrolizumab”, “pidilizumab”, “AMP-224”, “REGN2810”, “PDR 001”, “SHR-1210”, “SAR-439684” e “MEDI0680” são usados de acordo com seu significado simples e ordinário como entendido na arte.

[0048] Os termos “polipeptídeo” e “proteína” são usados no presente documento indistintamente e se referem a qualquer molécula que inclua pelo menos 2 ou mais aminoácidos.

[0049] O termo “quantidade eficaz” se refere à quantidade de uma terapia (por exemplo, uma combinação no presente documento fornecida ou outro agente ativo descrito no presente documento, tal como um agente anticancerígeno descrito no presente documento) que é suficiente para realizar um propósito declarado ou, de outro modo, alcançar o efeito para o qual é administrado. Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para reduzir e/ou melhorar a progressão, desenvolvimento, recorrência, gravidade e/ou duração de uma determinada doença, distúrbio ou afecção e/ou um sintoma relacionado a isso, ou pode ser suficiente para reduzir o nível de atividade de um polipeptídeo (por exemplo, PD-1). Uma quantidade eficaz pode ser uma “quantidade terapeuticamente eficaz” que se refere a uma quantidade suficiente para proporcionar um benefício terapêutico tal como, por exemplo, a redução ou melhoria do avanço ou progressão de uma dada doença, distúrbio ou afecção, redução ou melhoria de a recorrência, desenvolvimento ou início de uma dada doença, distúrbio ou afecção, e/ou para melhorar ou intensificar o efeito profilático ou terapêutico (ou efeitos profiláticos ou terapêuticos) de outra terapia. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição descrita no presente documento pode aumentar a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

[0050] O termo “regime” se refere a um protocolo para dosagem e tempo de administração de uma ou mais terapias (por exemplo, combinações descritas no presente documento ou outro agente ativo, tal como, por exemplo, um agente anticancerígeno descrito no presente documento) para tratar uma doença, distúrbio ou afecção descrita no presente documento. Um regime pode incluir períodos de administração ativa e períodos de descanso, conforme é conhecido na técnica. Os períodos de administração ativa incluem a administração de combinações e composições descrita no presente documento e a duração do tempo de eficácia de tais combinações e composições. Os períodos de repouso dos regimes descritos no presente documento incluem um período de tempo em que nenhum composto é administrado de forma ativa e, em determinados casos, inclui períodos de tempo em que a eficácia de tais compostos pode ser mínima. A combinação de administração ativa e repouso em regimes descritos no presente documento pode aumentar a eficácia e/ou duração da administração das combinações e composições descrita no presente documento.

[0051] Os termos “terapias” e “terapia” se referem a qualquer protocolo (ou protocolos), método (ou métodos) e/ou agente (ou agentes) que podem ser usados na prevenção, tratamento, gerenciamento e/ou melhoria de uma doença, distúrbio ou afecção ou um ou mais sintomas dos mesmos. Em determinados casos, o termo se refere a outros agentes ativos, tais como agentes anticancerígenos descritos no presente documento. Os termos “terapia” e “terapia” podem se referir a terapia antiviral, terapia antibacteriana, terapia antifúngica, terapia anticâncer, terapia biológica, terapia de suporte e/ou outras terapias úteis no tratamento, gerenciamento e prevenção, ou melhoria de uma doença, distúrbio ou afecção ou um ou mais dentre os seus sintomas conhecidos por uma pessoa versada na técnica, por exemplo, um profissional médico, tal como um médico.

[0052] O termo “paciente” ou “indivíduo” se refere a um mamífero, tal como um ser humano, bovino, camundongo, camundongo, cachorro, macaco, chimpanzé, cabra, ovelha, vaca ou cervo. De modo geral, um paciente, conforme descrito no presente documento, é um ser humano.

[0053] Os termos “inibição”, “inibir”, “que inibe” se referem a uma redução na atividade ou expressão de um polipeptídeo ou redução ou melhoria de uma doença, distúrbio ou afecção ou um sintoma do mesmo. A inibição, tal como usada no presente documento, pode incluir a estimulação parcial ou total do bloqueio, a diminuição, a prevenção ou o retardamento da ativação ou a desativação, dessensibilização ou regulação negativa da atividade ou enzimática ou proteica.

[0054] Os anticorpos descritos no presente documento podem ser policlonais ou monoclonais e incluem formas xenogenéicas, alogenéicas ou singenéicas e suas versões modificadas (por exemplo, humanizadas ou quiméricas). Pretende-se que um “anticorpo” signifique um produto polipeptídico de células B dentro da classe de polipeptídeos de imunoglobulina que é com a capacidade para se ligar a um antígeno molecular específico e é composto por dois pares idênticos de cadeias polipeptídicas, em que cada par tem uma cadeia pesada (cerca de 50 a 70 kDa) e uma cadeia leve (cerca de 25 kDa) e cada porção amino-terminal de cada cadeia inclui uma região variável de cerca de 100 a cerca de 130 ou mais aminoácidos e cada porção carbóxi-terminal de cada cadeia inclui uma região constante (Ver Borrebaeck (edição) (1995) Antibody Engineering, Segunda Edição, Oxford University Press.; Kuby (1997) Immunology, Terceira Edição, WH Freeman and Company, Nova Iorque, EUA). Antígenos moleculares específicos que podem ser ligados por um anticorpo descrito no presente documento incluem PD-1 e seus epítopos.

[0055] O termo “anticorpo monoclonal (ou anticorpos monoclonais)” se refere a uma população de moléculas de anticorpos que contêm uma espécie de um sítio de ligação ao antígeno com a capacidade para imunorreagir com um epítopo particular de um antígeno, enquanto o termo “anticorpo policlonal (ou anticorpos policlonais)” se refere a uma população de moléculas de anticorpo que contém múltiplas espécies de locais de ligação ao antígeno capacidade para interagir com um antígeno particular. Um anticorpo monoclonal, exibe tipicamente uma afinidade de ligação única para um antígeno particular com o qual imunorreage. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem usados de acordo com a presente invenção podem ser produzidos por uma variedade de técnicas, incluindo, por exemplo, o método de hibridoma (por exemplo, Kohler e Milstein., Nature, 256: 495 a 497 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253 a 260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2a edição 1988); Hammerling et al., Em: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 a 681 (Elsevier, NY, 1981)), métodos de DNA recombinante (consultar, por exemplo, Patente n° U.S.4.816.567), tecnologias de apresentação de fagos (consultar, por exemplo, Clackson et al., Nature 352: 624 a 628, 1991, Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581 a 597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338 (2): 299 a 310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340 (5): 1.073 a 1.093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (34): 12.467 a 12.472 (2004); e Lee et al., J. Immunol. Methods 284 (1-2): 119 a 132 (2004), e tecnologias para produzir anticorpos humanos ou semelhantes a humanos em animais que possuem partes ou todos os loci de imunoglobulina humana ou genes que codificam sequências de imunoglobulina humana (consultar, por exemplo, o documento no WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735, WO 1991/10741, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255 a 258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); Patentes n° U.S.5.545.807; U.S.5.545.806; U.S.5.569.825; U.S.5.625.126; U.S.5.633.425; e U.S.5.661.016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779 a 783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856 a 859 (1994); Morrison, Nature 368: 812 a 813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845 a 851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); e Lonberg e Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65 a 93 (1995).

[0056] Os anticorpos monoclonais no presente documento também incluem anticorpos “quiméricos” (imunoglobulinas) nos quais uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica ou homóloga às sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma espécie particular ou pertencentes a uma classe ou subclasse particular de anticorpos, enquanto que o restante da cadeia (ou cadeias) é idêntico ou homólogo a sequências correspondentes em anticorpos derivados de outra espécie ou pertencentes a outra classe ou subclasse de anticorpos, bem como fragmentos de tais anticorpos, contanto que exibam a atividade biológica desejada (Patentes no U.S.4.816.567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, páginas 6.851 a 6.855 (1984)). “Anticorpo humanizado (ou anticorpos humanizados)” pode ser considerado como um subconjunto de anticorpos quiméricos descritos no presente documento.

[0057] O termo “humano” quando usado em referência a um anticorpo ou um fragmento funcional do mesmo (por exemplo, “anticorpo humanizado (ou anticorpo humanizados)”) se refere a um anticorpo ou fragmento funcional do mesmo que possui uma região variável humana ou uma porção correspondente às sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Essas sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana são descritas por Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, NIH Publication no 91-3242. Um anticorpo humano, no contexto da presente invenção, pode incluir um anticorpo que se liga a PD-1 ou variantes dos mesmos, conforme descrito no presente documento.

[0058] Em determinados casos, um anticorpo humano é um anticorpo que possui uma sequência de aminoácidos correspondente à de um anticorpo produzido por um humano e/ou foi produzido com o uso de qualquer uma das técnicas para produzir anticorpos humanos, conforme divulgado no presente documento. Os anticorpos humanos podem ser produzidos com o uso de várias técnicas conhecidas na arte, incluindo bibliotecas de apresentação em fagos. Hoogenboom e Winter, J. Mol. Biol., 221:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581 (1991). Também são disponibilizados para a preparação de anticorpos monoclonais humanos os métodos descritos em Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, página 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol. 147 (1): 86 a 95 (1991). Consultar também van Dijk e van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 2: 368 a 374 (2001). Os anticorpos humanos podem ser preparados por administração do antígeno a um animal transgénico que foi modificado para produzir tais anticorpos em resposta ao desafio antigênico, mas cujos loci endógenos foram desabilitados, por exemplo, xenocamundongo imunizadio (consultar, por exemplo, Patentes no U.S.6.075.181 e U.S.6.150.584 referentes à tecnologia XENOMOUSE). Consultar também, por exemplo, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103: 3.557 a 3.562 (2006) com relação a anticorpos humanos gerados através de uma tecnologia de hibridomas de células B humanas.

[0059] Um “anticorpo humanizado” se refere a anticorpos produzidos por uma célula não humana com regiões variáveis ou variáveis e constantes que foram alteradas para se assemelharem mais a anticorpos que seriam produzidos por uma célula humana. Por exemplo, alterando-se a sequência de aminoácidos de anticorpo não humano para incorporar aminoácidos encontrados em sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Os anticorpos humanizados da invenção podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados por sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagênese aleatia ou específica do local in vitro ou por mutação somática in vivo), por exemplo, nas CDRs. Os anticorpos humanizados também podem incluir anticorpos nos quais as sequências de CDR derivadas da linhagem germinativa de outra espécie de mamífero, tal como um camundongo, foram enxertadas em sequências estruturais humanas.

[0060] As formas humanizadas de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) são anticorpos que contêm uma sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. Em uma modalidade, um anticorpo humanizado é uma imunoglobulina humana (anticorpo receptor) na qual os resíduos de uma hipervariável do receptor são substituídos por resíduos de uma região hipervariável de uma espécie não humana (anticorpo doador) tal como camundongo, camundongo, coelho ou primata não humano que tem a especificidade, afinidade e/ou capacidade desejadas. Em alguns casos, os resíduos de estrutura (“FR”) da imunoglobulina humana são substitutos pelos resíduos não humanos correspondentes. Além disso, os anticorpos humanizados podem compreender resíduos que não são encontrados no anticorpo receptor ou no anticorpo doador. Essas modificações podem ser feitas para refinar ainda mais o desempenho do anticorpo, tal como a afinidade de ligação. Em geral, um anticorpo humanizado compreenderá substancialmente todos de pelo menos um, e tipicamente dois, domínios variáveis, em que todos ou substancialmente todos os laços hipervariáveis correspondem aos de uma sequência de imunoglobulina não humana, e todos ou substancialmente todos das regiões de FR são aquelas de uma sequência de imunoglobulina humana, embora as regiões de FR possam incluir um ou mais substituintes individuais de resíduos FR que melhorem o desempenho do anticorpo, tais como afinidade de ligação, isomerização, imunogenicidade, etc. O número desses substituintes de aminoácidos no FR são tipicamente não maiores que 6 na cadeia H, e na cadeia L não maiores que 3. O anticorpo humanizado opcionalmente também pode incluir pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), que pode ser uma imunoglobulina humana. Métodos exemplificativos e anticorpos humanizados incluem aqueles descritos por Jones et al. Nature 321: 522 a 525 (1986); Riechmann et al. Nature 332: 332 a 329 (1988); e Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593 a 596 (1992); Vaswani e Hamilton, Ann. Allergy. Asthma & Immunol. 1: 105 a 115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23: 1.035 a 1.038 (1995); Burle e Gross, Curr. Op. Biotech 5: 428 a 433 (1994); e Patentes no 6.982.321 e 7.087.409.

[0061] O termo “fragmento funcional” quando for usado em referência a um anticorpo se refere a uma porção do anticorpo que inclui polipeptídeos de cadeia pesada ou leve que retêm alguma ou toda a atividade de ligação como o anticorpo do qual o fragmento foi derivado. Tais fragmentos funcionais podem incluir, por exemplo, um Fd, Fv, Fab, F(ab'), F(ab)2, F(ab')2, Fv de cadeia simples (ScFv), diacorpo, triacorpo, tetracorpo e minicorpo. Outros fragmentos funcionais podem incluir, por exemplo, polipeptídeos de cadeia pesada ou leve, polipeptídeos de região variável ou polipeptídeos de CDR ou suas porções, contanto que esses fragmentos funcionais mantenham atividade de ligação. Tais fragmentos de ligação de anticorpos podem ser encontrados descritos, por exemplo, em Harlow e Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nova Iorque, EUA (1989); Myers (ed.), Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference, Nova York: VCH Publisher, Inc.; Huston et al., Cell Biophysics, 22: 189 a 224 (1993); Plückthun e Skerra, Meth. Enzymol., 178: 497 a 515 (1989) e em Day, ED, Advanced Immunochemistry, Second Ed., Wiley-Liss, Inc., Nova Iorque, NY, EUA (1990). Antibody Engineering, Segunda Edição, Oxford University Press, 1995.

[0062] O termo “cadeia pesada” quando for usado em referência a um anticorpo se refere a uma cadeia polipeptídica de cerca de 50-70 kDa, em que a porção amino-terminal inclui uma região variável de cerca de 120 a 130 ou mais aminoácidos e uma porção carbóxi-terminal que inclui uma região constante. A região constante pode ser um de cinco tipos distintos, denominados alfa (α), delta (δ), épsilon (ε), gama (y) e mu (μ), com base na sequência de aminoácidos da região constante de cadeia pesada. As cadeias pesadas distintas diferem em tamanho: α, δ e y contêm aproximadamente 450 aminoácidos, enquanto μ e ε contêm aproximadamente 550 aminoácidos. Quando combinados com uma cadeia leve, esses tipos distintos de cadeias pesadas geram cinco classes bem conhecidas de anticorpos, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, respectivamente, incluindo quatro subclasses de IgG, a saber, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Uma cadeia pesada pode ser uma cadeia pesada humana.

[0063] O termo “cadeia leve” quando for usado em referência a um anticorpo se refere a uma cadeia polipeptídica de cerca de 25 kDa, em que a porção amino-terminal inclui uma região variável de cerca de 100 a cerca de 110 ou mais aminoácidos e uma porção carbóxi-terminal que inclui uma região constante. O comprimento aproximado de uma cadeia leve é de 211 a 217 aminoácidos. Existem dois tipos distintos, denominados kappa (K)de lambda (À) com base na sequência de aminoácidos dos domínios constantes. As sequências de aminoácidos da cadeia leve são bem conhecidas na técnica. Uma cadeia leve pode ser uma cadeia leve humana.

[0064] O termo “domínio variável” ou “região variável” se refere a uma porção das cadeias leve ou pesada de um anticorpo que, de modo geral, está localizado no terminal amino da cadeia leve ou pesada e tem um comprimento de cerca de 120 a 130 aminoácidos na cadeia pesada e cerca de 100 a 110 aminoácidos na cadeia leve e são usados na ligação e especificidade de cada anticorpo particular para o seu antígeno particular. Os domínios variáveis podem diferir extensivamente em sequência entre diferentes anticorpos. A variabilidade na sequência é concentrada nas CDRs, enquanto as partes menos variáveis no domínio variável são denominadas regiões de estrutura (FR). As CDRs das cadeias leves e pesadas são as principais responsáveis pela interação do anticorpo com o antígeno. A enumeração das posições de aminoácidos usada no presente documento está de acordo com o índice da UE, como em Kabat et al. (1991) Sequences of proteins of immunological interest. (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, Washington, DC, EUA) 5a Edição. Uma região variável pode ser uma região variável humana.

[0065] Uma CDR se refere a uma dentre três regiões hipervariáveis (H1, H2 ou H3) dentro da região não estrutural da estrutura de folha-β VH de imunoglobulina (Ig ou anticorpo), ou uma dentre três regiões hipervariáveis (L1, L2 ou L3) dentro da região de não estrutura da estrutura de folha-β VL de anticorpo. Consequentemente, as CDRs são sequências de regiões variáveis intercaladas dentro das sequências da região de estrutura. As regiões de CDR são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e foram definidas, por exemplo, por Kabat como as regiões de maior hipervariabilidade dentro dos domínios variáveis (V) do anticorpo (Kabat et al., J. Biol. Chem. 252: 6.609 a 6.616 (1977); Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1 a 75 (1978)). As sequências de região CDR também foram definidas estruturalmente por Chothia como aqueles resíduos que não fazem parte da estrutura de folha- β conservada e, portanto, têm a capacidade para se adaptar a diferentes conformações (Chothia e Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901 a 917 (1987)). Ambas as terminologias são bem reconhecidas na técnica. As posições de CDRs dentro de um domínio variel de anticorpo canônico foram determinadas por comparação de diversas estruturas (Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927 a 948 (1997); Morea et al., Methods 20: 267 a 279 (2000)). Devido ao fato de o número de resíduos dentro de uma região hipervariável variar em diferentes anticorpos, os resíduos adicionais relativos às posições canônicas são convencionalmente enumerados com a, b, c e assim por diante próximo ao número de resíduos no esquema de enumeração canônica de domínios variáveis (Al- Lazikani et al., supra (1997)). Tal nomenclatura é igualmente bem conhecida pelos versados na técnica.

[0066] Por exemplo, CDRs definidos de acordo com o Kabat (hipervariável), Chothia (estrutural) ou MacCallum (J. Mol. Biol. 262: 732 a 745 (1996)), conforme estabelecido na Tabela 1 abaixo: TABELA 1: DEFINIÇÕES DE CDR proliferação de células neoplásicas, sejam malignas ou benignas, e todas as células e tecidos pré-cancerígenos e cancerígenos, que resultam em crescimento anormal de tecido. “Neoplásico”, conforme usado no presente documento, se refere a qualquer forma de crescimento celular desregulado ou não regulado, seja maligno ou benigno, resultando em crescimento anormal de tecido.

[0067] O termo “câncer” se refere a qualquer condição fisiológica em mamíferos caracterizada por crescimento celular desregulado. Os cânceres descritos no presente documento incluem tumores sólidos e cânceres hematológicos (sangue). Um “câncer hematológico” se refere a qualquer câncer transmitido pelo sangue e inclui, por exemplo, mielomas, linfomas e leucemias. Um “tumor sólido” ou “tumor” se refere a uma lesão e crescimento e proliferação de células neoplásicas, sejam malignas ou benignas, e todas as células e tecidos pré-cancerígenos e cancerígenos, que resultam em crescimento anormal de tecido. “Neoplásico”, conforme usado no presente documento, se refere a qualquer forma de crescimento celular desregulado ou não regulado, seja maligno ou benigno, resultando em crescimento anormal de tecido.

[0068] Os termos “tratar” ou “tratamento” se referem a qualquer indício de sucesso ou melhoria da progressão, gravidade e/ou duração de uma doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, como redução; remissão; diminuição dos sintomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável ao paciente; retardando a taxa de degeneração ou declínio; tornando o ponto final da degeneração menos debilitante; ou melhorar o bem-estar físico ou mental do paciente.

[0069] O termo “intensificar” se refere a um aumento ou melhoria na função ou atividade de uma proteína ou célula após administração ou contato com uma combinação descrita no presente documento em comparação com a proteína ou célula antes de tal administração ou contato.

[0070] O termo “administrar” se refere ao ato de administrar uma combinação ou composição descrita no presente documento em um indivíduo através de vias como oral, mucosa, tópica, supositia, intravenosa, parentérica, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intranasal ou subcutânea. A administração parentérica inclui administração intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. A administração, de modo geral, ocorre após o início da doença, distúrbio ou afecção, ou seus sintomas, mas, em determinados casos, pode ocorrer antes do início da doença, distúrbio ou afecção, ou seus sintomas (por exemplo, administração para pacientes propensos a tal doença, distúrbio ou afecção).

[0071] O termo “coadministração” se refere à administração de dois ou mais agentes (por exemplo, uma combinação descrita no presente documento e outro agente ativo, tal como um agente anticancerígeno descrito no presente documento). O tempo de coadministração dependerá em parte da combinação e composições administradas e podem incluir a administração ao mesmo tempo, imediatamente antes, ou pouco depois da administração de uma ou mais terapias, para terapias exemplo cancerosas, tais como quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia ou imunoterapia. O composto da invenção pode ser administrado por si só ou pode ser coadministrado ao paciente. A coadministração se destina a incluir a administração simultânea ou sequencial do composto individualmente ou em combinação (mais que um composto ou agente). Desse modo, as preparações podem também ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica). Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em combinação uns com os outros, com outros agentes ativos conhecidos como sendo úteis no tratamento de uma doença associada com células que expressam uma cinase determinada tal conforme descrito no presente documento, ou com agentes adjuvantes que não pode ser eficaz por si só, mas pode contribuir para a eficácia do agente ativo.

[0072] O termo “agente anticancerígeno” é usado de acordo com o seu significado comum e se refere a uma composição com propriedades antineoplásicas ou a capacidade para inibir o crescimento ou proliferação de células. Em modalidades, um agente anticancerígeno é um quimioterápico. Em modalidades, um agente anticancerígeno é um agente no presente documento identificado que tem utilidade nos métodos de tratamento de câncer. Em modalidades, um agente anticancerígeno é um agente aprovado pela FDA ou por uma agência reguladora semelhante de um país diferente dos EUA, para o tratamento de câncer.

[0073] O termo “quimioterapêutico” ou “agente quimioterapêutico” é usado de acordo com o seu significado comum e se refere a uma composição química ou composto com propriedades antineoplásicas ou a capacidade para inibir o crescimento ou proliferação de células. “Quimioterapia” se refere a uma terapia ou regime que inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou anticancerígeno descrito no presente documento.

[0074] Os termos “halo”, “halogênio” e “haleto” se referem a —F, -Cl, —Br e —I.

[0075] O termo “alquila” por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a, a menos que indicado de outra forma, um linear (isto é, não ramificado) ou de cadeia ramificada de carbono (ou de carbono), ou uma combinação desses, que não tem nenhuma insaturação e poder incluir radicais mono, di e multivalentes. Uma alquila, conforme definido no presente documento, pode ser designada pelo seu número de átomos de carbono (isto é, C1-C10 significa um a dez carbonos). Alquilas no presente documento podem incluir C1-C10, C1-C8, C1-C6 e C1-C4 comprimentos. Um “perfluoroalquila” se refere a um alquila em que todos os hidrogênios na cadeia alquila são substituídos por flúor.

[0076] O termo “alcóxi” se refere a um grupo alquila (por exemplo, C1-C10, C1-C8, C1-C6 e C1-C4 alquila) ligado à parte restante da molécula através de um ligante de oxigênio (-O-). Grupos alcóxi exemplificativos incluem grupos que têm a fórmula -OR, em que R é alquila ramificada ou linear. Uma porção química de “perfluoroalcoxila” se refere a um alcóxi em que os hidrogênios na cadeia alquila são substituídos por flúor.

[0077] O termo “aminoalquila” se refere a um grupo alquila (por exemplo, C1-C10, C1-C8, C1-C6 e C1-C4 alquila), em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo amino

[0078] O termo “alquilamino” se refere a um grupo alquila (por exemplo, C1-C10, C1-C8, C1-C6 e C1-C 4 alquila) ligado à parte restante da molécula através de um ligante de nitrogênio (-NR). Grupos alquilamino exemplificativos incluem N-metilamino, N- etilamino, N-isopropilamino e semelhantes.

[0079] O termo “acila” se refere a uma porção química que tem a fórmula, -C(O)R, em que R é um grupo alquila, haloalquila ou amino substituído ou não substituído. O termo “acilamino” se refere a uma porção química de acila que possui um grupo amino ligado e inclui, por exemplo, tais porções químicas como acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutrilamino e outros.

[0080] O termo “alquiltio” se refere a um grupo alquila (por exemplo, C1-C10, C1-C8, C1-C6 e C1-C4 alquila) ligado ao restante da molécula através de um ligante de enxofre (-S-). Grupos alquiltio exemplificativos incluem metiltio, etiltio, propiltio e outros.

[0081] O termo “heterociclo” ou “heterociclilo” se refere a um grupo monocíclico estável de 3 a 15 membros que é saturado ou insaturado e contém um ou mais heteroátomos (por exemplo, N, O ou S). Exemplos de heterociclos incluem, porém sem limitação, morfolinil, piperidinil, piperazinil, piranil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imidazolinil, oxetanil, azetidinil e outros.

COMPOSIÇÕES

[0082] Fornece-se no presente documento combinações (por exemplo, terapias e composições de combinação) úteis para o tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios e sintomas, incluindo, por exemplo, câncer. As combinações descritas no presente documento incluem um inibidor de HDAC de benzamida da fórmula I e um inibidor de PD-1, tais como aqueles descritos abaixo. Em um aspecto, é uma combinação que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I: Em que: A é fenila ou um grupo heterocíclico, opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1-C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi, C1-C4 alcoxicarbonila, fenila e um grupo heterocíclico. B é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi, C1-C4 alcoxicarbonila e fenila; Y é uma porção química que compreende -CO- que é linear e em que as distâncias entre o centroide do anel B (W1), o centroide do anel A (W2) e um átomo de oxigênio como um aceitador de ligação de hidrogênio na porção química Y (W3) são: W1 a W2 = cerca de 6,0 Â, W1 a W3 = cerca de 3,0 Â a cerca de 6,0 Â e W2 a W3 = cerca de 4,0 Â a cerca de 8,0 Â, respectivamente; Z uma ligação ou C1-C4 alcileno, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, - SO- ou -SO2-; R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila; R3 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; R4 é hidrogênio ou -NH2; e um dentre X1, X2, X3, X4 ou é halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1-C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi ou C1-C4 alcoxicarbonila opcionalmente substituído por halogênio ou C1-C4 alquila, enquanto os outros dentre X1, X2, X3 ou X 4 são independentemente hidrogênio, contanto que, no entanto, quando R4 for hidrogênio, um dentre X1, X2, X3 ou X 4 é -NH2, um grupo aminoalquila ou um grupo alquilamino.

[0083] Em determinados casos, um é fenila ou fenila opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1-C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi, C1-C4 alcoxicarbonila, fenila ou um grupo heterocíclico. A pode ser um grupo heterocíclico (por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros) que contém uma unidade -N-, -S- ou -O-. Em determinados casos, A é uma porção química N-heterocíclica com 5 a 10 membros que possui 1, 2, 3, 4 ou mais heteroátomos de nitrogênio, tais como, por exemplo, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imdazolil, pirazolidinil, pirazolil, oxazolidinil, oxazolil, tiazolidinil, tiazolil, piperidinil, piridinil, piperizinil, diazinil, tetrazolil, triazinil, tetrazinil, azepinil, diazepinil, azocanil ou azocinil. A pode ser uma porção química N-heterocíclica com 5 a 10 membros saturada ou insaturada. Em determinados casos, A é uma porção química N-heterocíclica com 6 membros, tal como, por exemplo, piridina.

[0084] Em determinadas modalidades, B é fenila. B pode ser fenila, opcionalmente substituída por uma pequena porção química, tal como, por exemplo, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, ou C1-C4 alquila. Em algumas modalidades, B é fenila substituído por halogênio. Em outras modalidades, B é substituído por um grupo doador de elétrons (EDG). Ainda em outras modalidades, B é fenila substituída por um grupo removedor de elétrons (EWG). Em ainda outra modalidade, B é fenila substituída por C1-C4 alquila. B pode ser fenila substituída por metila, etila ou propila. B pode ser fenila substituída por metóxi, etóxi ou propóxi.

[0085] Em determinados casos, Y é -C(O)NH-CH2 -. Em determinadas modalidades, Z é uma ligação. Z pode ser uma porção química de metileno, etileno ou propileno. Em algumas modalidades, Z é -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO- ou -SO2 -.

[0086] R1 e R2 são, em determinados casos, ambos hidrogênio. R1 e R2 podem ambos ser C1-C4 alquila, por exemplo, R1 e R2 podem ambos ser metila, etila ou propila. Em determinados casos, se um dentre R1 ou R2 representar hidrogênio o outro representa C1-C4 alquila (por exemplo, metila). R3 pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, R3 é C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

[0087] R4 pode ser -NH2. Em determinados casos, R4 é -NH 2, em que um dentre X1, X2, X3 ou X 4 é halogênio. Quando R4 for -NH2, X 2 ou X 3 podem ser halogênio. Em uma modalidade R4 é -NH2 e X2 é halogênio. Em tais casos, X2 pode ser -F.

[0088] Em outra modalidade, R1, R2 e R3 são hidrogênio, em que Z é uma ligação, R4 é -NH2 e Y é -C (O) NH-CH 2 -. Em tais modalidades, A pode ser uma porção química heterocíclica, conforme descrito acima e B pode ser fenila. X1, X2, X3 ou X4 ou pode ser halogênio (por exemplo, -F) ou -NH2.

[0089] O composto de fórmula I pode ser um composto, conforme substancialmente descrito pelas Patentes no: U.S.7.244.751 e U.S.7.550.490, ambas incorporadas no presente documento em sua totalidade para todos os propósitos. Em uma modalidade, o composto da fórmula I é N- (2-amino-4-fluorofenil)-4-[[[(2E)-1- oxo-3-(3-piridinil)-2-propen-1-il]amino]metil]benzamida. Em outra modalidade, o composto da fórmula I tem a fórmula Ia, conforme estabelecido abaixo:

[0090] Os compostos da fórmula I, conforme descrito no presente documento, incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros farmaceuticamente aceitável, pró-fármacos, enantiômeros, diastereômeros, hidratos, cocristais e polimorfos dos mesmos.

[0091] Em determinados casos, a combinação inclui um composto de fórmula I (por exemplo, Ia) presente em uma quantidade maior que cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg. A combinação pode incluir um composto de fórmula I presente em uma quantidade maior que cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em determinados casos, o composto da fórmula I está presente em uma quantidade maior que cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg. A combinação pode incluir um composto de fórmula I presente em uma quantidade maior que cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 5 mg a cerca de 10 mg, 5 mg a cerca de 25 mg, 5 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 25 mg, 10 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg ou 100 mg a cerca de 200 mg.

[0092] A combinação pode incluir um composto presente em uma quantidade de pelo menos cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg. 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg. A combinação pode incluir um composto da fórmula I presente em uma quantidade de pelo menos cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em determinados casos, o composto da fórmula I está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg. A combinação pode incluir um composto de fórmula I presente em uma quantidade de pelo menos cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 5 mg a cerca de 10 mg, 5 mg a cerca de 25 mg, 5 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 25 mg, 10 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg ou 100 mg a cerca de 200 mg.

[0093] A combinação pode incluir um composto presente em uma quantidade de cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg. A combinação pode incluir um composto da fórmula I presente em uma quantidade de cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em determinados casos, o composto da fórmula I está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg. A combinação pode incluir um composto de fórmula I presente em uma quantidade de cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 5 mg a cerca de 10 mg, 5 mg a cerca de 25 mg 5 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 25 mg, 10 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg ou 100 mg a cerca de 200 mg.

[0094] Um composto da fórmula I pode estar presente nas combinações descritas no presente documento em relação ao peso do paciente (por exemplo, mg/kg). Em alguns casos, o composto da fórmula I está presente em uma quantidade equivalente a cerca de: 0,0001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 0,01 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 100 mg/kg 0,05 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 0,05 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, 0,5 mg/kg para cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg. Em outros casos o composto da fórmula I está presente em uma quantidade equivalente a cerca de: 1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg.

[0095] Os inibidores de PD-1 úteis nas combinações descritas no presente documento incluem qualquer molécula com a capacidade para inibir, bloquear, anular ou interferir com a atividade ou expressão de PD-1. Em particular, um inibidor de PD-1 pode ser um composto de molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo, um anticorpo, um pepticorpo, um diacorpo, um minicorpo, um fragmento variável de cadeia simples (ScFv) ou um fragmento funcional ou variante do mesmo. Em um caso, o inibidor de PD-1 é um composto de molécula pequena (por exemplo, um composto que tem um peso de molécula inferior a cerca de 1.000 Da). Em outros casos, os inibidores de PD-1 úteis nas combinações descritas no presente documento incluem ácidos nucleicos e polipeptídios. O inibidor de PD-1 pode ser um polipeptídeo (por exemplo, polipeptídeo macrocíclico) tal como os exemplificados na publicação do Pedido de Patente no: U.S.2014/0294898, que está incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade e para todos os propósitos. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é um anticorpo, pepticorpo, diacorpo, minicorpo, ScFv ou um seu fragmento funcional. Em um exemplo, o inibidor PD-1 é AMP-224 (GSK).

[0096] AMP-224 é uma proteína de fusão recombinante que compreende um domínio extracelular do ligante 2 de morte celular programada (PD-L2) por ligante de PD-1 e uma região Fc de IgG humana. Determinados tipos de câncer podem evadir e suprimir o sistema imunológico, em parte, e sem serem ligados por qualquer teoria particular por interações entre PD-1 e B7-H1. O AMP-224 parece bloquear essa interação e, portanto, parece superar a imunossupressão.

[0097] Em outro exemplo, o inibidor de PD-1 é um anticorpo de PD-1. O anticorpo de PD-1 pode ser um anticorpo monoclonal ou policlonal. Em determinadas modalidades, o anticorpo de PD-1 é um anticorpo monoclonal.

[0098] Os anticorpos PD-1 incluem todos os tipos conhecidos de anticorpos e seus fragmentos funcionais, incluindo, porém sem limitação, aqueles exemplificados no presente documento, tais como, por exemplo, anticorpos humanos, anticorpos de camundongo, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados ou anticorpos humanizados quiméricos.

[0099] Em uma modalidade, o anticorpo de PD-1 é um anticorpo humano. Em outra modalidade, o anticorpo de PD-1 é um anticorpo de camundongo. Ainda em outra modalidade, o anticorpo de PD-1 é um anticorpo quimérico. Ainda em outra modalidade, o anticorpo de PD-1 é um anticorpo humanizado. Ainda em outra modalidade, o anticorpo de PD-1 é um anticorpo humanizado quimérico. O anticorpo de PD-1 pode ser um anticorpo humano ou anticorpo humanizado. O anticorpo de PD-1 pode ser nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001 ou MEDI0680. Em algumas modalidades, dois ou mais anticorpos PD-1 são administrados em combinação com um composto da fórmula I, conforme descrito no presente documento.

[0100] O anticorpo de PD-1 pode ser nivolumab. O nivolumab (comercializado como OPDIVO) é um anticorpo monoclonal totalmente humano direcionado contra PD-1 com atividade de imunopotenciação. Sem estar vinculado a qualquer teoria em particular, o nivolumab se liga e bloqueia a ativação de PD-1 por seus ligantes cognatos, resultando na ativação de células T e respostas imunológicas mediadas por células contra células tumorais ou patógenos.

[0101] O anticorpo de PD-1 pode ser pembrolizumab. O pembrolizumab (MK-3475, comercializado como KEYTRUDA) é um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado direcionado contra o receptor de superfície celular humano PD-1 com atividade imunopotencializadora potencial. Sem estar vinculado a qualquer teoria em particular, o pembrolizumab se liga à PD-1, um receptor de sinalização inibitória expresso na superfície das células T ativadas, e bloqueia a ligação e ativação da PD-1 por seus ligantes cognatos. O bloqueio da ligação e atividade resultam na ativação de respostas imunológicas mediadas por células T contra células tumorais.

[0102] O anticorpo de PD-1 pode ser pidilizumab. O pidilizumab (CT-011) é um anticorpo monoclonal humanizado direcionado contra a PD-1 humana com atividades imunomoduladoras e antitumorais. Sem estar vinculado a qualquer teoria em particular, o pidilizumab bloqueia a interação entre o receptor PD-1 e seus ligantes, que resulta na atenuação de processos apoptóticos em linfócitos, principalmente células T efetoras/de memória, e o aumento das atividades antitumorais das células NK.

[0103] O anticorpo de PD-1 pode ser REGN2810. O REGN2810 é um anticorpo monoclonal humano direcionado contra o PD-1, com potencial inibitório de ponto de verificação imune e atividade antineoplásica. Sem estar vinculado a qualquer teoria particular, o REGN2810 se liga à PD-1, inibe a ligação ao seu ligante cognato e impede a ativação de suas trajetórias de sinalização a jusante. Isso pode restaurar a função imunológica através da ativação de células T citotóxicas.

[0104] O anticorpo de PD-1 pode ser PDR 001. O PDR 001 é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado direcionado contra o PD-1, com atividades inibitória de ponto de verificação imune e antineoplásica. Sem estar vinculado a qualquer teoria em particular, a PDR 001 se liga à PD-1 expressa em células T ativadas e bloqueia a interação com seus ligantes cognatos. A inibição da ligação do ligante previne a sinalização mediada por PD-1 e resulta tanto na ativação de células T como na indução de respostas imunológicas mediadas por células T contra células tumorais.

[0105] O anticorpo de PD-1 pode ser MEDI0680.O MEDI0680 (AMP- 514) é um anticorpo monoclonal direcionado contra o PD-1, com atividade imunomoduladora e antineoplásica potencial. Sem estar vinculado a qualquer teoria em particular, MEDI0680 parece inibir a ativação de PD-1 e suas trajetórias de sinalização a jusante. Essa inibição pode restaurar a função imunológica através da ativação tanto de células T quanto de respostas imunológicas mediadas por células contra células tumorais que sobre-expressam PD-1.

[0106] Um anticorpo de PD-1 pode ser de qualquer isótipo de anticorpo. O termo isótipo se refere à classe de anticorpo que é codificada pelos genes de região constante de cadeia pesada. As cadeias pesadas de um determinado anticorpo ou fragmento funcional determinam a classe desse anticorpo ou fragmento funcional: IgM, IgG, IgA, IgD ou IgE. Cada classe pode ter cadeias leves K ou À. O termo subclasse se refere às pequenas diferenças nas sequências de aminoácidos das cadeias pesadas que diferenciam as subclasses. Em seres humanos existem duas subclasses de IgA (subclasses IgA1 e IgA2) e existem quatro subclasses de IgG (subclasses IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). Tais classes e subclasses são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.

[0107] Anticorpos de PD-1 úteis se ligam a PD-1 com força suficiente para inibir a atividade de PD-1. O termo ligação, conforme usado no presente documento, se refere a uma interação entre moléculas para formar um complexo. Interações podem ser, por exemplo, interações não covalentes, incluindo ligações de hidrogênio, ligações iônicas, interações hidrofóbicas e/ou interações de van der Waals. Um complexo também pode incluir a ligação de duas ou mais moléculas unidas por ligações, interações ou forças covalentes ou não covalentes. A ligação de um anticorpo ou seu fragmento funcional pode ser detectada com o uso de, por exemplo, um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima ou qualquer um dentre vários métodos que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0108] A força das interações não covalentes totais entre um único sítio de ligação ao antígeno em um anticorpo de PD-1 ou fragmento funcional e um único epítopo de uma molécula alvo, tal como PD-1, única afinidade de anticorpo ou fragmento funcional para esse epítopo. A razão de associação (k1) para dissociação (k-1) de um anticorpo ou respectivo fragmento funcional a um antígeno monovalente (k1 /k-1) é a constante Kassociação, que é uma medida da afinidade. O valor de K varia para diferentes complexos de anticorpo ou fragmento funcional e antígeno e depende tanto de k1 quanto k-1. A constante de associação K para um anticorpo ou fragmento funcional da invenção pode ser determinada com o uso de qualquer método fornecido no presente documento ou qualquer outro método bem conhecido por aqueles versados na técnica.

[0109] A afinidade em um local de ligação nem sempre reflete a verdadeira força da interação entre um anticorpo ou fragmento funcional e um antígeno. Quando antígenos complexos que contêm tem múltiplos determinantes antigênicos repetitivos entram em contato com anticorpos que contêm tem múltiplos sítios de ligação, a interação de tal anticorpo ou fragmento funcional com antígeno em um local aumentará a probabilidade de uma reação em um segundo local. A força dessas múltiplas interações entre um anticorpo multivalente e o antígeno é chamada de avidez. A avidez de um anticorpo ou fragmento funcional pode ser uma medida melhor da sua capacidade para ligação do que a afinidade dos seus sítios de ligação individuais. Por exemplo, a alta avidez pode compensar a baixa afinidade como algumas vezes é constatado para anticorpos IgM pentaméricos, que podem ter uma afinidade menor que a IgG, mas a alta avidez da IgM, resultante de sua multivalência permite que a mesma se ligue efetivamente ao antígeno.

[0110] A especificidade de um anticorpo de PD-1 ou seu fragmento funcional se refere à capacidade de um anticorpo individual ou seu fragmento funcional para reagir com apenas um antígeno (por exemplo, um único epítopo de PD-1). Um anticorpo ou fragmento funcional pode ser considerado específico quando pode distinguir diferenças na estrutura primária, secundária ou terciária de um antígeno ou formas isoméricas de um antígeno.

[0111] O anticorpo de PD-1 pode estar presente em uma quantidade como uma medida em relação ao peso do paciente que necessita do mesmo. Por exemplo, o anticorpo de PD-L1 pode estar presente em uma quantidade de cerca de: 0,1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, 0,1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, 0,1 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, 0,1 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg, 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, 0,1 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg. O anticorpo de PD-L1 pode estar presente em uma quantidade de cerca de: 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1 mg/kg. O anticorpo de PD-1 pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. O anticorpo de PD-1 pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 15 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg.

[0112] Ainda em outras modalidades, o anticorpo de PD-1 pode estar presente em uma quantidade de cerca de: 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg ou 30 mg/kg. O anticorpo de PD-1 pode estar presente em uma quantidade de cerca de: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg ou 5 mg/kg.

[0113] O anticorpo de PD-L1 pode estar presente na combinação em uma quantidade de cerca de: 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.100 mg, 1.200 mg, 1.300 mg, 1.400 mg, 1.500 mg, 1.600 mg, 1.700 mg, 1.800 mg, 1.900 mg ou 2.000 mg. O anticorpo de PD-L1 pode estar presente na combinação em uma quantidade de cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 10 mg a cerca de 20 mg, 25 mg a cerca de 50 mg, 30 mg a cerca de 60 mg, 40 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg, 75 mg a cerca de 150 mg, 100 mg a cerca de 200 mg, 200 mg a cerca de 500 mg, 500 mg a cerca de 1.000 mg, 1.000 mg a cerca de 1.200 mg, 1.000 mg a cerca de 1.500 mg, 1.200 mg a cerca de 1.500 mg, ou 1.500 mg a cerca de 2.000 mg.

[0114] O anticorpo de PD-1 pode estar presente na combinação em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/ml, 400 mg/ml ou 500 mg/ml. Em uma modalidade, o anticorpo de PD-L1 está presente na combinação em uma quantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, 5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, 5 mg/ml a cerca de 15 mg/ml, 10 mg/ml a cerca de 25 mg/ml; 20 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; 25 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, ou 50 mg/ml a cerca de 100 mg/ml.

[0115] Em determinados casos, a quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo de PD-1 é determinada como uma quantidade fornecida em um folheto informativo fornecido com o anticorpo de PD-1. O termo folheto informativo se refere a instruções habitualmente incluídas em embalagens comerciais de medicamentos aprovados pelo FDA ou por uma agência reguladora similar de outro país que não os EUA, que contém informações sobre, por exemplo, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos relativos ao uso de tais medicamentos.

[0116] Os compostos da fórmula I, conforme descritos no presente documento, podem ser fornecidos em quantidades que são sinergéticas com a quantidade do inibidor de PD-1. O termo sinergético se refere a uma combinação descrita no presente documento (por exemplo, um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 - incluindo a coadministração com outro agente ativo, tal como um agente anticancerígeno descrito no presente documento) ou uma combinação de regimes, conforme aqueles descritos no presente documento, que é mais eficaz que os efeitos aditivos de cada terapia ou regime individual.

[0117] Um efeito sinergético de uma combinação descrita no presente documento pode permitir a utilização de dosagens mais baixas de um ou mais dentre os componentes da combinação (por exemplo, um composto da fórmula I ou um inibidor de PD-1). Um efeito sinergético pode permitir a administração menos frequente de pelo menos uma das terapias administradas (por exemplo, um composto da fórmula I ou um inibidor de PD-1) a um indivíduo com uma doença, distúrbio ou afecção descrita no presente documento. Essas dosagens mais baixas e frequência de administração reduzida podem reduzir a toxicidade associada à administração de pelo menos uma dentre as terapias (por exemplo, um composto da fórmula I ou um inibidor de PD-1) a um indivíduo sem reduzir a eficácia do tratamento. Um efeito sinergético, conforme descrito no presente documento, evita ou reduz efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso de qualquer terapia.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0118] As combinações descritas no presente documento podem ser fornecidas como uma composição farmacêutica adequada para administração por qualquer via a um paciente descrito no presente documento incluindo, porém sem limitação: oral, mucosa (por exemplo, nasal, inalação, pulmonar, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parentérica (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção em bolus, intramuscular ou intra-arterial), tópica (por exemplo, colírios ou outras preparações oftálmicas), administração transdérmica ou transcutânea a um paciente.

[0119] Exemplos de formas de dosagem incluem: comprimidos; envoltórios; cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina); invólucros; pastilhas; supositórios; pós; géis; formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um paciente.

[0120] As composições farmacêuticas e formas de dosagem descritas no presente documento incluem tipicamente um ou mais excipientes. Excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica da farmácia. Independentemente de um excipiente particular ser adequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores, tais como, por exemplo, a via de administração pretendida para o paciente. As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem incluir outros agentes, tais como estabilizantes, lubrificantes, tampões e desintegrantes que podem reduzir a taxa pela qual um ingrediente ativo pode se decompor em uma formulação particular.

[0121] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem, em determinados casos, incluir agentes ativos adicionais, para além daqueles nas combinações descritas no presente documento (por exemplo, um agente anticâncer, tal como os descritos no presente documento), em uma quantidade fornecida no presente documento.

[0122] Em uma modalidade, o composto da fórmula I é fornecido em uma forma de dosagem oral, tal como um comprimido ou cápsula. Em outra modalidade, o composto da fórmula I é fornecido como um pó (por exemplo, pó liofilizado) que pode ser ressuspenso em um líquido adequado para administração parentérica.

[0123] Os inibidores de PD-1 descritos no presente documento podem ser fornecidos em formas convenientes para ou facilitar a sua administração a um paciente. Por exemplo, quando o inibidor de PD-1 for um anticorpo de PD-1, conforme descrito no presente documento, o inibidor de PD-1 pode ser formulado como uma solução pronta par o uso para administração parentérica. Em outros exemplos, o inibidor de PD-1, que inclui, por exemplo, um anticorpo de PD-1, pode ser formulado como um pó (por exemplo, pó liofilizado) que pode ser ressuspenso em um líquido adequado para administração parentérica. Em uma modalidade, a combinação inclui um anticorpo de PD-1 formulado para administração intravenosa. Ainda em outra modalidade, a combinação inclui um composto de fórmula I formulado como uma forma de dosagem oral (por exemplo, um comprimido ou cápsula) e um inibidor de PD-1 formulado para administração intravenosa.

[0124] As combinações descritas no presente documento podem ser fornecidas como produtos farmacêuticos de libertação controlada, que têm como objetivo melhorar a terapia com fármaco em relação àquele obtido pelas suas contrapartes não controladas. As formulações de liberação controlada podem prolongar a atividade do fármaco, reduzir a frequência de dosagem e aumentar a adequação do indivíduo. Além disso, as formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outras características, como os níveis sanguíneos do fármaco, e podem, desse modo, afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).

KITS

[0125] As combinações e composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser fornecidas como parte de um kit. Tais kits podem, por exemplo, melhorar a conformidade do paciente ou melhorar a precisão ou facilidade de preparação para administrar a combinação. O kit inclui um composto de fórmula I em que o composto fornecido em uma formulação, conforme descrito no presente documento. O kit também inclui um inibidor de PD-1, conforme descrito no presente documento. O kit pode incluir o AMP-224. Em algumas modalidades, o kit inclui um anticorpo de PD-1, conforme descrito no presente documento, como por exemplo, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. O kit pode incluir um folheto informativo ou outras informações (por exemplo, informações de prescrição) úteis para administração da combinação a um paciente que necessita do mesmo, tal como um paciente com câncer descrito no presente documento.

[0126] Os kits da invenção podem incluir as combinações descritas no presente documento (por exemplo, um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1) com a mesma ou diferente formulação. Cada componente de uma combinação descrita no presente documento em um kit pode ser fornecido em um recipiente individual separado. Alternativa ou adicionalmente, os componentes das combinações descritas no presente documento podem ser fornecidos em um único recipiente. Em tais casos, o recipiente pode ser um recipiente que está pronto para administração a um paciente que necessita do mesmo, tal como, por exemplo, uma bolsa de IV, uma ampola ou uma seringa. Em uma modalidade, o composto da fórmula I no kit é formulado para administração oral (por exemplo, um comprimido, cápsula ou sachê). O inibidor de PD-1 pode ser fornecido como, por exemplo, um pó (por exemplo, pó liofilizado) ou como uma solução para administração parenteral. Em determinados casos, o inibidor de PD-1 é um anticorpo de PD-1, conforme descrito no presente documento, formulado para administração parentérica, por exemplo, por administração intravenosa.

[0127] O conteúdo dos kits descritos no presente documento pode ser fornecido em forma estéril. O kit e seus conteúdos podem ser fornecidos em um formulário pronto para administração ao indivíduo em necessidade. Nesses casos, os componentes da combinação do kit são fornecidos como uma formulação e, opcionalmente, em um dispositivo de administração, de modo que a administração exija pouca ou nenhuma ação adicional por parte do usuário. Quando os kits incluírem dispositivos de administração, tais dispositivos incluem dispositivos conhecidos e entendidos por aqueles versados na técnica para as vias de administração descrita no presente documento, tais como, porém sem limitação, a seringas, bombas, bolsas, copos, inaladores, conta-gotas, emplastros, cremes ou injetores.

MÉTODOS

[0128] As combinações, composições farmacêuticas e kits descritos no presente documento são úteis para o tratamento de doenças, distúrbios ou para aliviar ou eliminar os sintomas de doenças e distúrbios como, por exemplo, o câncer. Deve ser entendido que os métodos descritos no presente documento dizem respeito à administração de combinações e composições farmacêuticas descrita no presente documento, e tais combinações e composições farmacêuticas podem ser proporcionadas na forma de um kit, conforme descrito no presente documento. São fornecidos no presente documento métodos de tratamento de câncer através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento a um paciente que necessita dos mesmos. Também são fornecidos no presente documento métodos de gerenciamento de câncer através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento a um paciente que necessita do mesmo.

[0129] Combinações úteis nos métodos descritos no presente documento incluem um composto da fórmula I: Em que: A é fenila ou um grupo heterocíclico, opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1-C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi, C1-C4 alcoxicarbonila, fenila e um grupo heterocíclico; B é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi, C1-C4 alcoxicarbonila e fenila; Y é uma porção química que compreende -CO- que é linear e em que as distâncias entre o centroide do anel B (W1), o centroide do anel A (W2) e um átomo de oxigênio como um aceitador de ligação de hidrogênio na porção química Y (W3) são: W1 a W2 = cerca de 6,0 Â, W1 a W3 = cerca de 3,0 Â a cerca de 6,0 Â e W2 a W3 = cerca de 4,0 Â a cerca de 8,0 Â, respectivamente; Z uma ligação ou C1-C4 alcileno, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, - SO- ou -SO2-; R1 e R2são independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila; R3é hidrogênio ou C1-C4 alquila; R4é hidrogênio ou -NH2; e um dentre X1, X2, X3, X4 ou é halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - COOH, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquilamino, C2-C4 acila, C2-C4 acilamino, C1-C4 alquiltio, C1-C4 perfluoroalquila, C1-C4 perfluoroalquiloxi ou C1-C4 alcoxicarbonila opcionalmente substituído por halogênio ou C1-C4 alquila, enquanto os outros dentre X1, X2, X3 ou X 4são independentemente hidrogênio, contanto que, no entanto, quando R4 for hidrogênio, um dentre X1, X2, X3 ou X 4é -NH2, um grupo aminoalquila ou um grupo alquilamino.

[0130] Os compostos de fórmula I úteis nos métodos descritos no presente documento incluem compostos, conforme substancialmente descritos acima no presente documento. Em determinados casos, o composto da fórmula I usado para tratar o câncer nos métodos fornecidos no presente documento inclui compostos em que R1, R2 e R3são hidrogênio. Em determinados casos, Y é -C(O)NH-CH2 -. Em determinados casos, R3 pode ser Ci- C4 alquila, conforme descrito acima. A da fórmula I pode ser uma porção química heterocíclica com 5 a i0 membros. Em particular, e, conforme descrito acima, as modalidades úteis do composto da fórmula I incluem compostos em que A é N-heterociclo, tal como, por exemplo, uma porção química heterocíclica com 5 ou 6 membros. A pode ser, em determinados casos, um piridinil.

[0131] O composto da fórmula I úteis nos métodos descritos no presente documento podem ser um composto em que R4 é -NH2 e pelo menos de X1, X2, X3 ou X 4é -NH2 ou halogênio. Em determinados casos, o composto da fórmula I para o uso nos métodos descritos no presente documento inclui os compostos em que R4é -NH2 e pelo menos um dentre X1, X2, X3 ou X 4é halogênio (por exemplo, -F). Em uma modalidade, o composto da fórmula I é um composto da fórmula Ia, conforme estabelecido acima.

[0132] Os inibidores de PD-1 para o uso nos métodos descritos no presente documento são aqueles inibidores de PD-1 descritos no presente documento. Por exemplo, o inibidor de PD-1 pode ser um composto de molécula pequena, um ácido nucleico, um polipetídeo, um anticorpo, um pepticorpo, um diacorpo, um minicorpo, um fragmento variável de cadeia simples (ScFv) ou fragmento funcional ou variante do mesmo. Em um exemplo, o inibidor PD-1 é AMP-224. Em outros exemplos, o inibidor de PD-1 pode ser um anticorpo de PD-1, conforme estabelecido acima. Em um caso, o anticorpo de PD-1 para o uso nos métodos descritos no presente documento é nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680.

[0133] Deve ser entendido que o composto da fórmula I e o inibidor de PD-1 que constituem a combinação para o uso em tais métodos incluem cada terapia em quantidades, conforme descrito no presente documento e são administradas, conforme descrito no presente documento. Por exemplo, o composto de fórmula I pode estar presente em uma combinação administrada a um paciente que necessita do mesmo em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg ou cerca de 5 mg a cerca de 100 mg. Como outro exemplo, o inibidor de PD-1 pode ser um anticorpo de PD-1 presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg. Essas quantidades são meramente exemplificativas e não limitam de modo algum a quantidade de cada terapia que pode estar presente na combinação conforme descrito no presente documento.

[0134] Entende-se também que a combinação para o uso nos métodos descritos no presente documento pode ser fornecida como um kit, conforme estabelecido acima. Tais kits incluem cada componente da combinação, conforme descrito no presente documento e opcionalmente componentes adicionais do kit incluindo, por exemplo, recipientes e dispositivos de administração tais como aqueles descritos acima.

[0135] O câncer pode ser um tumor sólido. O câncer pode ser um câncer hematológico. Em determinados casos, o câncer é um tumor sólido selecionado do grupo consistindo em carcinoma de células escamosas, carcinoma de células não escamosas, câncer de pulmão de células não pequenas células (NSCLC), câncer de pulmão de pequenas células, melanoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer do ovário, câncer de cabeça e do pescoço, câncer urotelial, câncer de mama, câncer de próstata, glioblastoma, câncer colorretal, câncer do pâncreas, linfoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, sarcoma sinovial ou tumor maligno de bainha periférica (MPNST).

[0136] Em modalidades particulares, o câncer um tumor sólido selecionado a partir de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma hepatocelular, melanoma, câncer de ovário, câncer de mama, câncer pancreático, carcinoma de célula renal ou câncer colorretal. O câncer pode ser câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). O câncer pode ser carcinoma hepatocelular. O câncer pode ser melanoma. O câncer pode ser câncer de ovário. O câncer pode ser câncer de mama. O câncer pode ser câncer pancreático. O câncer pode ser carcinoma de célula renal. O câncer pode ser câncer colorretal.

[0137] São fornecidos no presente documento métodos de tratamento de NSCLC por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de NSCLC pela administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o NSCLC é Fase IIA ou Fase IIB. O NSCLC pode ser um câncer em Fase IIIA ou Fase IIIB. O NSCLC pode ser um câncer em Fase IV. O estadiamento de cânceres, conforme descrito no presente documento, é descrito pela classificação do Comitê da Junta Americana sobre Câncer TNM de notação de estágio de câncer de tumores malignos, conforme é bem compreendido na técnica. Aqueles versados na técnica compreenderão prontamente que outros sistemas de classificação de estadiamento estão disponíveis e são aplicáveis aos métodos descritos no presente documento. Em determinados casos, o método é um método para tratar NSCLC de Fase IIIA ou IIIB por administração de uma combinação descrita no presente documento que inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar NSCLC de Fase IIIA ou IIIB por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento de um NSCLC de Fase IV através da administração de uma combinação descrita no presente documento que inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar NSCLC de Fase IV por administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0138] Além disso, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de carcinoma hepatocelular por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de carcinoma hepatocelular por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o carcinoma hepatocelular é um câncer de Fase II. Em outra modalidade, o carcinoma hepatocelular um câncer de Fase IIIA, Fase IIIB ou Fase IIIC. Ainda em outra modalidade, o carcinoma hepatocelular é um câncer de Fase IVA ou Fase IVB. Em um aspecto, o método é um método para tratar o carcinoma hepatocelular de Fase III (por exemplo, Fase IIIA, IIIB ou IIIC) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o carcinoma hepatocelular de Fase III (por exemplo, Fase IIIA, IIIB ou IIIC) através da administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento do carcinoma hepatocelular de Fase IV (por exemplo, Fase IVA ou Fase IVB) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o carcinoma hepatocelular de Fase IV (por exemplo, Fase IVA ou Fase IVB) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0139] São fornecidos adicionalmente no presente documento métodos de tratamento de melanoma por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o melanoma por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o melanoma é um câncer de Fase IIA, IIB ou IIC. Em outra modalidade, o melanoma é um câncer de Fase IIIA, Fase IIIB ou Fase IIIC. Ainda em outra modalidade, o melanoma é um câncer no estágio IV. Em um aspecto, o método é um método para tratar o melanoma de Fase II (por exemplo, Fase IIA, IIB ou IIC) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento do melanoma de Fase II (por exemplo, Fase IIA, IIB ou IIC) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em um aspecto, o método é um método para tratar o melanoma de Fase III (por exemplo, Fase IIIA, IIIB ou IIIC) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o melanoma de Fase III (por exemplo, Fase IIIA, IIIB ou IIIC) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento do melanoma de Fase IV por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento do melanoma de Fase IV através da administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0140] Ainda em outro aspecto, são métodos de tratamento de câncer de ovário por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer de ovário por administração de AMP-224 em combinação com um composto da fórmula I descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o câncer de ovário é um câncer de Fase I, conforme definido pelos padrões de Estadiamento de Câncer de Ovário da FIGO. O câncer de ovário pode ser um câncer de Fase IA, IB ou IC (por exemplo, IC1, IC2 ou IC3). Em outra modalidade, o câncer de ovário é um câncer de Fase II. O câncer de ovário pode ser um câncer de Fase IIA ou IIB. Em um aspecto, o método é um método de tratamento de câncer do ovário de Fase I (por exemplo, Fase IA, IB, IC1, IC2 ou IC3) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD- 1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer do ovário de Fase I (por exemplo, Fase IA, IB, IC1, IC2 ou IC3) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em outro aspecto, o método é um método para tratar o câncer do ovário de Fase II (por exemplo, Fase IIA ou IIB) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer do ovário de Fase II (por exemplo, Fase IIA ou IIB) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0141] Também são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de câncer de mama por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer de mama por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. O câncer de mama pode ser câncer de mama HER2 negativo. O câncer de mama pode ser um câncer de mama HER2 positivo. O câncer de mama pode ser câncer de mama triplo negativo. Em algumas modalidades, o câncer de mama é um câncer de fase IA ou de fase IB. Em outra modalidade, o câncer de mama é um câncer de Fase IIA ou Fase IIB. Ainda em outra modalidade, o câncer de mama é um câncer nas fases IIIA, IIIB ou IIIC. Ainda em outra modalidade, o câncer de mama é um câncer de fase IV. Em um aspecto, o método é um método para tratar o câncer de mama de Fase I (por exemplo, Fase IA ou IB) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer de mama de Fase I (por exemplo, Fase IA ou IB) por administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em outro aspecto, o método é um método de tratamento de câncer de mama de Fase II (por exemplo, Fase IIA ou IIB) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer de mama de Fase II (por exemplo, Fase IIA ou IIB) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, o método é um método de tratamento de câncer de mama de Fase III (por exemplo, Fase IIIA, IIIB ou IIIC) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um PD-1 anticorpo selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer de mama de Fase III (por exemplo, Fase IIIA, IIIB ou IIIC) através da administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento de câncer de mama de Fase IV por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD- 1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer de mama de Fase IV por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0142] Os métodos de tratamento de câncer pancreático são fornecidos no presente documento. Em um aspecto, o método inclui tratar o câncer pancreático por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o câncer pancreático por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é um câncer pancreático localmente avançado, cirurgicamente ressecado ou não ressecado ou adenocarcinoma pancreático metastático. Em algumas modalidades, o câncer pancreático um câncer de Fase IA ou Fase IB. Em outra modalidade, o câncer pancreático é um câncer de Fase IIA ou Fase IIB. Ainda em outra modalidade, o câncer pancreático é um câncer de Fase III. Ainda em outra modalidade, o câncer pancreático é um câncer de Fase IV. Em um aspecto, o método é um método para tratar o câncer pancreático de Fase I (por exemplo, Fase IA ou IB) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer pancreático de Fase I (por exemplo, Fase IA ou IB) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em outro aspecto, o método é um método para tratar o câncer pancreático de Fase II (por exemplo, Fase IIA ou IIB) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer pancreático de Fase II (por exemplo, Fase IIA ou IIB) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, o método é um método de tratamento de câncer pancreático de Fase III por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer pancreático de Fase III através da administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento de câncer pancreático de Fase IV por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer pancreático de Fase IV através da administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0143] Além disso, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de carcinoma de célula renal por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o carcinoma de célula renal por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o carcinoma de célula renal é um câncer de Fase I. Em outra modalidade, o carcinoma de célula renal é um câncer de Fase II. Ainda em outra modalidade, o carcinoma de célula renal é um câncer de Fase III. Ainda em outra modalidade, o carcinoma de célula renal é um câncer de Fase IV. Em um aspecto, o método é um método para tratar o carcinoma de célula renal de Fase I por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento do carcinoma de célula renal de Fase I por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em outro aspecto, o método é um método para tratar o carcinoma de célula renal de Fase II por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o carcinoma de célula renal de Fase II por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, o método é um método para tratar o carcinoma de célula renal de Fase III por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o carcinoma de célula renal de Fase III por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento do carcinoma de célula renal Fase IV por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento do carcinoma de célula renal de Fase IV por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0144] Métodos de tratamento de câncer colorretal por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680 também são fornecidos no presente documento. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer colorretal por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o câncer colorretal é um câncer de Fase I. Em outra modalidade, o câncer colorretal é um câncer de Fase IIA, Fase IIB ou Fase IIC. Ainda em outra modalidade, o câncer colorretal é um câncer de Fase IIIA, Fase IIIB ou Fase IIIC. Ainda em outra modalidade, o câncer colorretal é um câncer de Fase IVA ou Fase IVB. Em determinados casos, o câncer colorretal é ainda caracterizado pelo grau do câncer. O câncer colorretal pode ser um câncer de Grau 1, Grau 2, Grau 3 ou Grau 4 em qualquer uma dentre as fases fornecidas no presente documento. Em um aspecto, o método é um método de tratamento de câncer colorretal de Fase I por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de câncer colorretal de Fase I por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em outro aspecto, o método é um método de tratamento de câncer colorretal de Fase II (por exemplo, Fase IIA, IIB ou IIC) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo PD-1 selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o modo inclui o tratamento de câncer colorretal de Fase II (por exemplo, Fase IIA, IIB ou IIC) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, o método é um método para tratar o câncer colorretal de Fase III (por exemplo, Fase IIIA, IIIB ou IIIC) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e uma PD-1 anticorpo selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o câncer colorretal de Fase III (por exemplo, Fase IIIA, IIIB ou IIIC) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento de câncer colorretal de Fase IV (por exemplo, Fase IVA ou IVB) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o câncer colorretal de Fase IV (por exemplo, Fase IVA ou IVB) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0145] Em outras modalidades, o câncer um câncer hematológico selecionado a partir de linfoma, linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma de Hodgkin, doença de Reed-Sternberg, mieloma múltiplo (MM), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia linfocítica aguda (LLA) ou leucemia linfocítica crônica (CLL). Em determinadas modalidades, o câncer é o Linfoma de Hodgkin ou a doença de Reed-Sternberg.

[0146] Em determinadas modalidades, os métodos de tratamento de câncer incluem métodos de tratamento de NHL por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de NHL por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. O NHL pode ser caracterizado pela sua fase de acordo com, por exemplo, o sistema de estadiamento Ann Arbor. O NHL pode ser NHL indolente (por exemplo, linfoma folicular (FL), linfoma linfoplasmocitário (LL), linfoma da zona marginal (MZL) ou linfoma de grandes células cutâneas anaplásicas primárias) ou NHL agressivo (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) Linfoma folicular de células grandes de fase III, linfoma anaplásico de grandes células, linfoma extranodal de células T/NK, granulomatose linfomatoide, linfoma de células T angioimunoblásticas, linfoma periférico de células T, linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico; leucemia/linfoma de células T do adulto ou linfoma de células do manto). Em algumas modalidades, o NHL é um câncer de Fase I (por exemplo, Fase I (I) (timo) ou Fase I (E) (sistema linfático)). Em outra modalidade, o NHL é um câncer de Fase II (por exemplo, Fase II (I) (linfonodos) ou Fase II (E) (órgãos próximos)). Ainda em outra modalidade, o NHL é um câncer de Fase III (por exemplo, Fase III(I) (linfonodos), Fase III(E) (órgãos próximos), Fase III(S) (baço) ou Fase III(ES) (órgãos próximos e baço)). Ainda em outra modalidade, o NHL é um câncer de Fase IV. Em um aspecto, o método é um método para tratar o NHL de Fase I (por exemplo, Fase I(I) ou I(E)) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o NHL de Fase I (por exemplo, Fase I(I) ou I(E)) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em outro aspecto, o método é um método para tratar o NHL de Fase II (por exemplo, Fase II(I) ou II(E)) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o Fase II (por exemplo, Fase II (I) ou II (E)) NHL pela administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, o método é um método de tratamento do NHL de Fase III (por exemplo, Fase III(I), III(E), III(S) ou III(ES)) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento. em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de NHL de Fase III (por exemplo, Fase III(I), III(E), III(S) ou III(ES)) por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento de NHL de Fase IV por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de NHL de Fase IV por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0147] Em outro aspecto, são métodos de tratamento de Linfoma de Hodgkin por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento do linfoma de Hodgkin por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. O linfoma de Hodgkin pode ser clássico ou nodular predominante de linfócitos. Em algumas modalidades, o linfoma de Hodgkin inclui células Reed-Sternberg e pode causar a doença de Reed-Sternberg. Em algumas modalidades, o Linfoma de Hodgkin é um câncer de Fase I. Em outra modalidade, o linfoma de Hodgkin é um câncer de Fase II. Ainda em outra modalidade, o linfoma de Hodgkin é um câncer de Fase III. Ainda em outra modalidade, o linfoma de Hodgkin é um câncer de Fase IV. Em um aspecto, o método é um método de tratamento do Linfoma de Hodgkin de Fase I por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD- 1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o Linfoma de Hodgkin de Fase I por administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em outro aspecto, o método é um método de tratamento do Linfoma de Hodgkin de Fase II por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o Linfoma de Hodgkin de Fase II por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, o método é um método de tratamento do Linfoma de Hodgkin de Fase III por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o Linfoma de Hodgkin de Fase III por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, é um método de tratamento do Linfoma de Hodgkin de Fase IV por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui tratar o Linfoma de Hodgkin de Fase IV por administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0148] Ainda em outro aspecto, encontram-se métodos de tratamento de leucemia linfocítica crônica (CLL) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de CLL por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. CLL pode ser escalonado de acordo com o sistema Rai ou Sistema Binet. Por exemplo, em uma modalidade, a CLL é um câncer de Fase I de Rai. Em outra modalidade, a CLL é um câncer de Fase II de Rai. Ainda em outra modalidade, a CLL é um câncer de Fase III de Rai. Ainda em outra modalidade, a CLL é um câncer de Fase IV de Rai. Ainda em outra modalidade, a CLL é um câncer de Fase A de Binet. O CLL pode ser um câncer de Fase B de Binet. O CLL pode ser um câncer de Fase C de Binet. Em um aspecto, o método é um método de tratamento da CLL de Fase I de Rai por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CLL de Fase I de Rai por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em um aspecto, o método é um método para tratar a CLL de Fase II de Rai por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CLL de Fase II de Rai por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em um aspecto, o método é um método para tratar a CLL de Fase III de Rai por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CLL de Fase III de Rai por administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em um aspecto, o método é um método para tratar a CLL de Fase IV de Rai por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CLL de Fase IV de Rai por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em um aspecto, o método é um método para tratar a CLL de Fase A de Binet por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CLL de Fase A de Binet por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em um aspecto, o método é um método para tratar a CLL de Fase B de Binet por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CLL de Fase B de Binet por administração de AMP- 224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em um aspecto, o método é um método para tratar a CLL de Fase C de Binet por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CLL de Fase C de Binet por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0149] Ainda em outro aspecto, encontram-se métodos de tratamento de leucemia linfocítica crônica (ALL) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de ALL por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. O ALL pode ser caracterizado de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). O ALL pode ser leucemia linfoblástica de células T. O LLA pode ser leucemia linfoblástica de células B. O LLA pode ser uma leucemia linfoblástica de células B com uma anomalia genética recorrente selecionada de: Leucemia/linfoma linfoblástico B com t (9; 22) (q34; q11.2), BCR-ABL1; Leucemia linfoblástica B/linfoma com t (v; 11q23); MLL reorganizou; Leucemia linfoblástica B/linfoma com t (12; 21) (p13; q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1); Leucemia linfoblástica B/linfoma com hiperdiploidia; Leucemia linfoblástica B/linfoma com hipodiploidia; Leucemia/linfoma linfoblástico B com t (5; 14) (q31; q32) IL3-IGH; ou Leucemia/linfoma B com t (1; 19) (q23; p13.3) TCF3-PBX1.

[0150] Ainda em outro aspecto, encontram-se métodos de tratamento de leucemia mielogenosa crônica (CML) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de CML por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. A CML pode ser caracterizada pela fase da doença. Em uma modalidade, a CML está em fase crônica (por exemplo, o paciente tem menos de 10% de blastos no sangue ou na medula óssea). Em outra modalidade, a CML está em fase acelerada (por exemplo, o paciente tem (1) mais de 10% de blastos, mas menos de 20% blastos no sangue ou na medula óssea; (2) contagem de basófilos compreendendo pelo menos cerca de 20% de sangue, contagem de glóbulos brancos (WBC), (3) contagem de leucócitos alta, (4) alta ou baixa contagem de plaquetas, ou (5) alterações cromossômicas nas células de leucemia. Ainda em outra modalidade, a CML está em fase de explosão (por exemplo, o paciente tem mais de 20% de blastos no sangue ou na medula óssea). Em um aspecto, o método é um método para tratar CML na fase crônica por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de CML na fase crônica através da administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Em outro aspecto, o método é um método para tratar CML na fase acelerada por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD- 1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CML na fase acelerada através da administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. Ainda em outro aspecto, o método é um método de tratamento da CML na fase de blasto por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento da CML na fase de blasto por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento.

[0151] Também são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de AML por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro aspecto, o método inclui o tratamento de AML por administração de AMP-224 em combinação com um composto de fórmula I descrito no presente documento. A AML pode ser caracterizada, por exemplo, pelo sistema de classificação da OMS. Em uma modalidade, a AML é caracterizada por ter determinadas anormalidades genéticas incluindo as fornecidas abaixo: AML com translocação entre os cromossomos 8 e 21; AML com translocação ou inversão no cromossomo 16; AML com translocação entre os cromossomos 9 e 11; AML (M3) com translocação entre os cromossomos 15 e 17; AML com translocação entre os cromossomos 6 e 9; AML com translocação ou inversão no cromossomo 3; ou AML (megacarioblástica) com translocação entre os cromossomos 1 e 22.

[0152] A AML pode ser caracterizada como que tem alterações relacionadas à mielodisplasia. A AML pode ser caracterizada como relacionada à terapia antineoplásica prévia (por exemplo, quimioterapia ou radioterapia). A AML pode ser caracterizada como AML considerada como não incluída nos grupos da OMS acima e inclui, por exemplo: AML com diferenciação mínima (M0); AML sem maturação (M1); AML com maturação (M2); Leucemia mielomonocítica aguda (M4); Leucemia monocítica aguda (M5); Leucemia eritroide aguda (M6); Leucemia megacarioblástica aguda (M7); Leucemia basofílica aguda; ou Panimielose aguda com fibrose.

[0153] As combinações descritas no presente documento podem ser administradas a um paciente com câncer a qualquer momento após o diagnóstico. Por exemplo, o paciente com câncer pode receber tratamento virgem (por exemplo, não ter recebido uma terapia de câncer para o câncer diagnosticado). O paciente com câncer pode ser um tratamento sem tratamento prévio para um câncer, mas pode ser diagnosticado com um ou mais outros tipos de câncer resultantes, por exemplo, de metástase ou malignidade. O paciente com câncer pode ser virgem em ponto de verificação imunológico para um ou mais tipos de câncer. O paciente com câncer pode ter um câncer refratário. Em determinados casos, as combinações descritas no presente documento são administradas como uma terapia de primeira linha (por exemplo, a primeira terapia administrada a um paciente com câncer de tratamento virgem) a um paciente que necessita da mesma.

[0154] No entanto, a morbidade e a mortalidade do câncer estão frequentemente associadas à terapia ineficaz ou a um câncer que obtém resistência ou se torna refratário a uma ou mais terapias contra o câncer. As combinações descritas no presente documento podem, consequentemente, ser administradas a pacientes com necessidade destas como uma segunda, terceira, quarta, quinta, sexta ou mais linhas de tratamento. As combinações descritas no presente documento podem ser administradas a um paciente com câncer que tenha sido tratado com pelo menos uma terapia anticâncer ou um agente anticancerígeno. Em determinados casos, o paciente recebeu pelo menos uma terapia anticancerosa que inclui, por exemplo, quimioterapia, radioterapia, cirurgia, terapia dirigida, imunoterapia ou uma combinação dos mesmos. O paciente pode ter um câncer que é resistente/refratário ao tratamento com pelo menos um agente anticancerígeno.

[0155] Os métodos para o tratamento de cânceres incluem o tratamento de indivíduos que foram tratados com um inibidor de ponto de verificação de PD-L1 e não tiveram resposta ao tratamento, uma resposta parcial ou doença estável, mas desenvolveram resistência ao tratamento com progressão da doença ou experimentou uma resposta completa ao tratamento, mas depois desenvolveu resistência ao tratamento com progressão da doença (conforme definido por RECIST ou outros critérios). A resistência é definida como progressão da doença durante o tratamento ou falta de resposta ao tratamento. Essas falhas de tratamento com anticorpo inibidor de PD-L1 podem ser tratadas com PD-1 em combinação com um inibidor de HDAC, tal como, sem limitação, HBI-8000 ou um inibidor de HDAC que inibe HDAC de Classe I associado a câncer selecionado a partir de um ou mais de HDAC1, HDAC2 ou HDAC3. Em alguns casos, o inibidor de HDAC também inibe HDAC10 de Classe IIb. Relata-se que o HBI-8000 inibe as concentrações nanomolares baixas de HDAC 1, 2, 3 e 10 (ver Zhi-Qiang Ning et al., Cancer Chemother Pharmacol (2012) 69: 901 a 909). Também tem atividade no HDAC 8 e 11. Ning et al. também relatam que o HBI-8000 é mais ativo que o Entinostat no HDAC 1, 2, 3, 8, 10 e 11. Além disso, o HBI-8000 apresenta um perfil farmacocinético e um perfil de segurança favoráveis, que permitem a administração contínua por via oral de pK (t1/2 de cerca de 17 horas).

[0156] Critérios de Resposta

[0157] RECIST:

[0158] RECIST é um conjunto de critérios ou padrões estabelecidos, reconhecidos internacionalmente para avaliar a resposta, estabilidade e progressão do paciente em ensaios clínicos e na prática clínica. Originalmente publicado em 2000 e revisado em 2009 (Eisenhauer EA, et al.; New response criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (versão 1.1); Eur J Cancer 2009; 45: 228 a 247), como um esforço conjunto da A Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer, o Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos e o Grupo de Ensaios Clínicos do Instituto Nacional do Câncer do Canadá, RECIST tem sido tradicionalmente usado na avaliação da resposta à quimioterapia.

[0159] Avaliação de lesões-alvo

[0160] Resposta Completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões alvo; Resposta Parcial (RP): Pelo menos uma redução de 30% na soma do LD (diâmetro mais longo) das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linhagem de base LD; Doença estável (DS): Nem encolhimento suficiente para se qualificar para RP nem aumento suficiente para se qualificar para DP, tomando como referência a menor soma de LD desde o início do tratamento; Doença Progressiva (DP): Pelo menos 20% de aumento na soma do LD das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de LD registrada desde o início do tratamento ou do surgimento de uma ou mais novas lesões.

[0161] Avaliação de lesões não alvo

[0162] Resposta Completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões não alvo e normalização do nível de marcadores tumorais; Resposta Incompleta/Doença Estável (DS): Persistência de uma ou mais lesões não-alvo ou/e manutenção do nível de marcadores tumorais acima dos limites normais; Doença Progressiva (DP): Aparecimento de uma ou mais lesões novas e/ou progressão inequívoca de lesões não alvo existentes.

[0163] Outros critérios de resposta

[0164] Outros critérios de resposta incluem os Critérios de Resposta Imunológica ou iRECIST, conforme definido por Wolchok et al., Em 2009 (Wolchok JD, et al.; Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid Tumors: Immune- Related Response Criteria. Clin Cancer Res 2009; 15 (23): 7.412 a 7.420) e os Critérios Internacionais de Resposta ao Grupo de Trabalho revisados (Cheson BD et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 579 a 586).

[0165] Os métodos de tratamento de câncer incluem métodos para inibir o crescimento celular através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, um modo para inibir o crescimento celular por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680.

[0166] Também são fornecidos no presente documento métodos de inibição de metástase de um câncer em um paciente em necessidade, assim administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD- 1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, um modo de inibição de metástase de um câncer em um paciente que necessita do mesmo, administrando, desse modo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma associação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em algumas modalidades, a metástase é inibida em pelo menos cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%.

[0167] Em outro aspecto, é um método de redução de metástase tumorais preexistentes em um paciente com câncer que dele necessite por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, é um método de redução de metástases tumorais preexistentes em um paciente com câncer dele necessitado por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em algumas modalidades, a metástase tumoral preexistente é reduzida em pelo menos cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%.

[0168] Ainda em outro aspecto, os métodos de tratamento de câncer também fornecem métodos para reduzir a carga tumoral em um indivíduo por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, um método para reduzir a carga tumoral em um indivíduo por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de n nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em algumas modalidades, a carga tumoral é reduzida em pelo menos cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%.

[0169] Em outro aspecto, os métodos de tratamento de câncer também fornecem métodos para reduzir a carga tumoral em um indivíduo por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, é um método para reduzir a carga tumoral em um indivíduo por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em algumas modalidades, a carga tumoral é reduzida em pelo menos cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%.

[0170] Os métodos de tratamento de câncer descritos no presente documento também fornecem métodos para aumentar ou prolongar de outro modo o tempo até à progressão da doença em determinadas fases (incluindo fases avançadas de câncer, tais como o câncer de Fases III e IV descritos no presente documento). O tempo até à progressão da doença pode ser prolongado em um paciente por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, é um método para aumentar o tempo até à progressão da doença em um paciente por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em algumas modalidades, o aumento é uma comparação entre o tempo até à progressão da doença sem tratamento e com o tratamento com uma combinação descrita no presente documento. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento prolongam o tempo até à progressão da doença em pelo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses. 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano ou mais, incluindo os valores contidos no mesmo.

[0171] Os métodos de tratamento de câncer descritos no presente documento também fornecem métodos para aumentar ou, de outro modo, prolongar a sobrevivência (incluindo a sobrevivência geral) de pacientes diagnosticados com câncer, conforme descrito no presente documento. A sobrevivência do paciente pode ser prolongada por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, é um método para prolongar a sobrevivência do paciente por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em algumas modalidades, o aumento é uma comparação entre a sobrevivência sem tratamento e com o tratamento com uma combinação, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento prolongam a sobrevivência em pelo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses 9, meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano, 2 anos, ou mais, incluindo os valores contidos no mesmo.

[0172] Os métodos de tratamento de câncer descritos no presente documento também fornecem métodos para aumentar a sobrevivência de progressão livre de pacientes diagnosticados com câncer tal, conforme descrito no presente documento. A sobrevivência de progressão livre do paciente pode ser prolongada por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, é um método para aumentar a sobrevivência livre de progressão de pacientes diagnosticados com câncer por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em algumas modalidades, o aumento é uma comparação entre a sobrevivência de progressão livre sem tratamento e com tratamento com uma combinação, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento aumentam a sobrevivência de progressão livre em pelo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano, 2 anos, ou mais, incluindo os valores no mesmo.

[0173] São também fornecidos no presente documento métodos de redução de um nível de células supressoras derivadas de mieloide (MDSC) em um paciente que necessita do mesmo por administração de uma quantidade eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em outro exemplo, é um método para reduzir um nível de células supressoras derivadas de mieloide (MDSC) em um paciente que necessita do mesmo por administração de uma quantidade eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD-1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680 comparativamente com a administração de um composto de fórmula I ou um inibidor de PD-1 isolado. A redução de MDSC pode beneficiar o tratamento de um câncer descrito no presente documento. O nível de MDSC em um paciente humano pode ser medido antes, durante e após a administração de uma combinação descrita no presente documento. Em algumas modalidades, pode ser útil comparar as quantidades pré e pós-administração de MDSC no paciente. Uma redução na quantidade, nível ou número de MDSC após administração pode indicar a eficácia da combinação, por exemplo, no tratamento de um câncer descrito no presente documento. Os níveis de MDSC podem ser monitorados ao longo de um tratamento ou regime descrito no presente documento com uma combinação descrita no presente documento. Em tais casos, a determinação dos níveis de MDSC em vários pontos durante o curso da administração pode indicar a eficácia do regime.

[0174] Métodos de redução da porcentagem ou nível de células Treg em um paciente que necessita do mesmo também são fornecidos no presente documento. Tais métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento. Em um exemplo, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em outro exemplo, é um método para reduzir a percentagem ou o nível de células Treg em um paciente com necessidade, administrando uma quantidade eficaz de uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação inclui um composto de fórmula I e um anticorpo de PD- 1 selecionados a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680 para o paciente, em que a administração diminui a percentagem ou nível de células Treg no paciente em comparação com o nível anterior da administração. A redução de células Treg pode beneficiar o tratamento de um câncer descrito no presente documento. O nível de células Treg em um paciente humano pode ser medido antes, durante e após a administração de uma combinação descrita no presente documento. Em algumas modalidades, pode ser útil comparar as quantidades de células Treg pré e pós-administração no paciente. Uma redução na quantidade, nível ou número de células Treg após a administração pode indicar a eficácia da combinação, por exemplo, no tratamento de um câncer descrito no presente documento. Os níveis de células Treg podem ser monitorados ao longo de um tratamento ou regime descrito no presente documento com uma combinação descrita no presente documento. Em tais casos, a determinação dos níveis de células Treg em vários pontos durante o curso da administração pode indicar a eficácia do regime.

[0175] As combinações descritas no presente documento podem ser úteis em métodos para aumentar a atividade de células de extermínio natural (NK). As combinações descritas no presente documento também podem ser úteis em métodos para aumentar a atividade de células T citotóxicas. Os métodos de melhoramento incluem o contato de uma célula NK ou célula T citotóxica com uma combinação descrita no presente documento, em que a combinação aumenta a atividade da célula NK ou da célula T citotóxica relativamente à sua atividade antes do contato. Em algumas modalidades, a atividade aumentada da célula NK ou da célula T citotóxica está em um paciente com câncer a quem foi administrada uma combinação, conforme descrito no presente documento. Tais combinações úteis para aumentar a atividade de células NK ou células T citotóxicas podem incluir AMP-224. Em outros exemplos, as combinações descritas no presente documento úteis em métodos para aumentar a atividade de células NK ou células T citotóxicas incluem um PD-1 selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680.

[0176] As combinações descritas no presente documento também podem aumentar a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo em um paciente com câncer após administração de uma combinação, conforme descrito no presente documento.

[0177] As combinações descritas no presente documento podem incluir a administração de cada terapia (por exemplo, um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1), em que a administração é realizada simultânea ou sequencialmente (em qualquer ordem). Em uma modalidade, o composto da fórmula I e o inibidor de PD-1 são administrados simultaneamente (por exemplo, dentro de pelo menos 1 a 5 minutos um do outro). Em outra modalidade, o composto da fórmula I e o inibidor de PD-L1 são administrados sequencialmente (por exemplo, dentro de pelo menos 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 5 horas, 10 horas, 12 horas, 1 dia, 2 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias ou 21 dias um do outro).

[0178] Em um exemplo, um composto de fórmula I é administrado concomitantemente com um anticorpo de PD-1 selecionado a partir de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680. Em outro exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado antes da administração de nivolumab. Em outro exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado antes da administração de pembrolizumab. Em outro exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado antes da administração de pidilizumab. Em outro exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado antes da administração de REGN2810 (também conhecido como SAR-439684). Em ainda outro exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado antes da administração de PDR 001. Em ainda outro exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado antes da administração de MEDI0680. Em outro exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado após a administração de nivolumab. Em outro exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado após a administração de pembrolizumab, atezolizumab ou SHR-1210. Em outro exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado após a administração de pidilizumab, atezolizumab ou SHR-1210. Em outro exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado após a administração de REGN2810 (também conhecido como SAR-439684). Ainda em outro exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado antes e após da administração de PDR 001. Em outro exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado antes e após a administração de MEDI0680.

[0179] Em outro exemplo, um composto de fórmula I é administrado concomitantemente com AMP-224. Ainda em outro exemplo, um composto de fórmula I é administrado após a administração de AMP-224. Ainda em um outro exemplo, um composto de fórmula I é administrado após a administração de AMP-224.

[0180] O composto de fórmula I pode ser administrado, por exemplo, uma vez ao dia (QD), duas vezes ao dia (BID), uma vez por semana (QW), duas vezes por semana (BIW), três vezes por semana (TIW) ou mensalmente (QM). Por exemplo, o composto da fórmula I pode ser administrado BID. O composto da fórmula I pode ser administrado TIW. Em determinados casos, o composto da fórmula I é administrado 2 a 3 vezes por semana. Em outra modalidade, o composto da fórmula I é administrado QD. O composto pode ser administrado QD durante cerca de: 1 dia a cerca de 7 dias, 1 dia a cerca de 14 dias, 1 dia a cerca de 21 dias, 1 dia a cerca de 28 dias, ou diariamente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A administração de um composto da fórmula I pode, em parte, depender da tolerância do paciente em que uma maior tolerância pode permitir uma administração maior ou mais frequente. Alternativamente, quando um paciente apresenta fraca tolerância a um composto da fórmula I, pode ser realizada uma quantidade menor do composto ou uma dosagem menos frequente. A administração do composto também pode cessar quando o efeito máximo de tratamento é obtido e, então, retomado quando a administração adicional é garantida, embora com um programa e dose alternativos. Os compostos de fórmula I podem ser administrados em qualquer regime, conforme descrito no presente documento.

[0181] Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg, QD. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg, BIW. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg, TIW. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg, QW. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg, Q2W. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg, QD. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg, BIW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg, TIW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg, QW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg, Q2W. A administração de um composto da fórmula I pode ser contínua. A administração de um composto da fórmula I pode ser intermitente.

[0182] Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 5 mg a cerca de 10 mg, 5 mg a cerca de 25 mg, 5 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 25 mg, 10 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg, ou 100 mg a cerca de 200 mg, QD. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 5 mg a cerca de 10 mg, 5 mg a cerca de 25 mg, 5 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 25 mg, 10 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg, ou 100 mg a cerca de 200 mg, BIW. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 5 mg a cerca de 10 mg, 5 mg a cerca de 25 mg, 5 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 25 mg, 10 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg, ou 100 mg a cerca de 200 mg, TIW. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 5 mg a cerca de 10 mg, 5 mg a cerca de 25 mg, 5 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 25 mg, 10 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg, ou 100 mg a cerca de 200 mg, QW. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg a cerca de 10 mg, 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 5 mg a cerca de 10 mg, 5 mg a cerca de 25 mg, 5 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 25 mg, 10 mg a cerca de 50 mg, 50 mg a cerca de 100 mg, ou 100 mg a cerca de 200 mg, Q2W. A administração de um composto da fórmula I pode ser contínua. A administração de um composto da fórmula I pode ser intermitente.

[0183] Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 0,0001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 0,01 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 0,05 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, QD. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 0,0001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, BIW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 0,0001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, TIW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 0,0001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, QW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 0,0001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, Q2W. A administração de um composto da fórmula I pode ser contínua. A administração de um composto da fórmula I pode ser intermitente.

[0184] Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, QD. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, BIW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, TIW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, QW. Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de: 1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, Q2W. Em um exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 15 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, QD. Em outro exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 20 mg/kg a cerca de 50 mg/kg. Ainda em outro exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,001 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg ou 200 mg/kg. A administração de um composto da fórmula I pode ser contínua. A administração de um composto da fórmula I pode ser intermitente.

[0185] Conforme usado no presente documento, o termo diariamente se destina a significar que um composto terapêutico de uma combinação descrita no presente documento, tal como um composto da fórmula I, é administrado uma vez ou mais de uma vez por dia durante um período de tempo. O termo contínuo se destina a significar que um composto terapêutico de uma combinação descrita no presente documento, tal como um composto da fórmula I, é administrado diariamente durante um período ininterrupto de pelo menos 10 dias a 52 semanas. O termo intermitente ou intermitentemente, conforme usado no presente documento, se destina a significar parar e iniciar em intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, a administração intermitente de um composto terapêutico de uma combinação descrita no presente documento, tal como um composto da fórmula I, inclui administração durante um a seis dias por semana (por exemplo, 2 a 3 vezes por semana ou QD), administração em ciclos (por exemplo, administração dia durante duas a oito semanas consecutivas, depois um período de descanso sem administração pelo menos um dia) ou, por exemplo, administração em dias alternados.

[0186] Quando o inibidor de PD-1 é um anticorpo de PD-1, pode ser administrado de acordo com regimes estabelecidos, tais como aqueles fornecidos em um folheto informativo. O anticorpo de PD- 1 pode ser administrado em uma quantidade descrita no presente documento e pode ser administrado QW, uma vez a cada 2 semanas (Q2W) ou uma vez a cada 3 semanas (Q3W). Em uma modalidade, o anticorpo de PD-1 é administrado uma vez a cada duas ou três semanas. Em outra modalidade, o anticorpo de PD-1 é administrado Q2W. Ainda em outra modalidade, o anticorpo de PD-1 é administrado Q3W. Ainda em outra modalidade, o anticorpo de PD- 1 é administrado BIW durante pelo menos 3 semanas.

[0187] Por exemplo, o nivolumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg (incluindo por exemplo 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), QW. Por exemplo, o nivolumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg (incluindo por exemplo 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), Q2W. Por exemplo, o nivolumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg (incluindo por exemplo 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), Q4W. Por exemplo, o nivolumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg (incluindo por exemplo 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), B4W (duas vezes a cada 4 semanas). Por exemplo, o nivolumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg (incluindo por exemplo 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), Q3W. A administração de nivolumab pode ser contínua. A administração de nivolumab pode ser intermitente.

[0188] O nivolumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos ou mais. O nivolumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada 1, 2, 3, 4, 5 ou mais semanas. O nivolumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada duas semanas. O nivolumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada três semanas. O nivolumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada quatro semanas. O nivolumab pode ser administrado por infusão intravenosa de acordo com o folheto informativo. A administração de nivolumab pode ser contínua. A administração de nivolumab pode ser intermitente.

[0189] Por exemplo, o pembrolizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg). Por exemplo, o pembrolizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg) QW. Por exemplo, o pembrolizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg) Q2W. Por exemplo, o pembrolizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg) Q3W. Por exemplo, o pembrolizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg) Q4W. A administração de pembrolizumab pode ser contínua. A administração de pembrolizumab pode ser intermitente.

[0190] O pembrolizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos ou mais. O pembrolizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada 1, 2, 3, 4, 5 ou mais semanas. O pembrolizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada duas semanas. O pembrolizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada três semanas. O pembrolizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada quatro semanas. O pembrolizumab pode ser administrado de acordo com o folheto informativo fornecido. A administração de pembrolizumab pode ser contínua. A administração de pembrolizumab pode ser intermitente.

[0191] Por exemplo, o pembrolizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), QW. Por exemplo, o pidilizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg) Q2W. Por exemplo, o pidilizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg) Q3W. Por exemplo, o pidilizumab pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg) Q4W. A administração de pidilizumab pode ser contínua. A administração de pidilizumab pode ser intermitente.

[0192] O pidilizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos ou mais. O pidilizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada 1, 2, 3, 4, 5 ou mais semanas. O pidilizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada duas semanas. O pidilizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada três semanas. O pidilizumab pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada quatro semanas. A administração de pidilizumab pode ser contínua. A administração de pidilizumab pode ser intermitente.

[0193] Por exemplo, o AMP-224 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg (incluindo, por exemplo, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg), QW. Por exemplo, o AMP-224 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg (incluindo, por exemplo, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg), Q2W. Por exemplo, o AMP-224 pode ser administrado (por exemplo por administração subcutânea) em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg (incluindo por exemplo 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg), Q3W. Por exemplo, o AMP-224 pode ser administrado (por exemplo por administração subcutânea) em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg (incluindo por exemplo 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg), Q4W. A administração do AMP-224 pode ser contínua. A administração do AMP-224 pode ser intermitente.

[0194] O AMP-224 pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos ou mais. O AMP-224 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada 1, 2, 3, 4, 5 ou mais semanas. O AMP-224 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada duas semanas. O AMP-224 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, duas vezes a cada três semanas. O AMP-224 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, três vezes a cada seis semanas. A administração do AMP- 224 pode ser contínua. A administração do AMP-224 pode ser intermitente.

[0195] Por exemplo, o REGN2810 (também conhecido como SAR- 439684) pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), Q2W. Por exemplo, o REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), Q4W. Por exemplo, o REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), B4W. Por exemplo, o REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), QW. A administração do REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser contínua. A administração do REGN2810 pode ser intermitente.

[0196] O REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos ou mais. O REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada 1, 2, 3, 4, 5 ou mais semanas. O REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada duas semanas. O REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, duas vezes a cada três semanas. O REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, três vezes a cada seis semanas. A administração do REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser contínua. A administração do REGN2810 (também conhecido como SAR-439684) pode ser intermitente.

[0197] Por exemplo, o PDR 001 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), QW. Por exemplo, o PDR 001 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), Q2W. Por exemplo, o PDR 001 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), Q3W. Por exemplo, o PDR 001 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), Q4W. A administração de PDR 001 pode ser contínua. A administração de PDR 001 pode ser intermitente.

[0198] O PDR 001 pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos ou mais. O PDR 001 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada 1, 2, 3, 4, 5 ou mais semanas. O PDR 001 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada duas semanas. O PDR 001 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, duas vezes a cada três semanas. O PDR 001 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada três semanas. A administração de PDR 001 pode ser contínua. A administração de PDR 001 pode ser intermitente.

[0199] Por exemplo, o MEDI0680 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), QW. Por exemplo, o MEDI0680 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), Q2W. Por exemplo, o MEDI0680 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), Q3W. Por exemplo, o MEDI0680 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), Q4W. A administração do MEDI0680 pode ser contínua. A administração do MEDI0680 pode ser intermitente.

[0200] O MEDI0680 pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos ou mais. O MEDI0680 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada 1, 2, 3, 4, 5 ou mais semanas. O MEDI0680 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada duas semanas. O MEDI0680 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, duas vezes a cada três semanas. O MEDI0680 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, duas vezes a cada três semanas. A administração do MEDI0680 pode ser contínua. A administração do MEDI0680 pode ser intermitente.

[0201] Por exemplo, o SHR-1210 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg), QW. Por exemplo, o SHR- 1210 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg), Q2W. Por exemplo, o SHR-1210 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg), Q3W. Por exemplo, o SHR-1210 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg (incluindo, por exemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg), Q4W. A administração do SHR-1210 pode ser contínua. A administração do SHR-1210 pode ser intermitente.

[0202] O SHR-1210 pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos ou mais. O SHR-1210 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos a cada 1, 2, 3, 4, 5 ou mais semanas. O SHR-1210 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, uma vez a cada duas semanas. O SHR-1210 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, duas vezes a cada três semanas. O SHR-1210 pode ser administrado por infusão intravenosa durante cerca de 60 minutos, duas vezes a cada três semanas. A administração do SHR- 1210 pode ser contínua. A administração do SHR-1210 pode ser intermitente.

[0203] As combinações descritas no presente documento podem ser administradas em um regime. O regime pode ser estruturado para fornecer quantidades terapeuticamente eficazes de um composto da fórmula I e um inibidor de PD-1(por exemplo, um anticorpo inibidor de PD-1) durante um período de tempo predeterminado (por exemplo, um tempo de administração). O regime pode ser estruturado para limitar ou prevenir efeitos colaterais ou complicações indesejáveis de cada um dentre os componentes da combinação descritos no presente documento. O regime pode ser estruturado de uma maneira que resulta em efeito aumentado para ambas as terapias da combinação (por exemplo, sinergia). Os regimes úteis para o tratamento de câncer podem incluir qualquer número de dias de administração que possam ser repetidos, conforme necessário. Os períodos de administração podem ser interrompidos por um período de descanso que não inclui a administração de pelo menos uma terapia. Por exemplo, um regime pode incluir períodos de administração que incluem 2, 3, 5, 7, 10, 15, 21, 28 ou mais dias. Esses períodos podem ser repetidos. Por exemplo, um regime pode incluir um número de dias definido, conforme anteriormente descrito, em que o regime é repetido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou mais vezes.

[0204] Os esquemas podem incluir um período de descanso de pelo menos 1, 2, 3, 5, 7, 10 ou mais dias, em que pelo menos uma terapia não é mais administrada a um paciente. O período de descanso pode ser determinado, por exemplo, monitorando-se a reação do paciente ao fármaco ou medindo-se a eficácia do tratamento. Um período de descanso pode ser aplicável a uma única terapia, de modo que apenas uma terapia de uma combinação descrita no presente documento seja descontinuada no período de descanso, mas a(s) outra(s) terapia(s) ainda seja(m) administrada(s). Os períodos de descanso podem ser aplicados a todas as terapias administradas ao indivíduo, de modo que o indivíduo não receba terapia durante um período de tempo estabelecido durante o período de descanso.

[0205] Os regimes descritos no presente documento para o tratamento de câncer com o uso das combinações descritas no presente documento podem ser continuados até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

[0206] Os regimes para administração de combinações descritas no presente documento incluem, por exemplo, administração de um composto da fórmula I BIW ou TIW e administração de um inibidor de PD-1. Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser administrado por cerca de 21 dias e um anticorpo de PD-1 descrito no presente documento pode ser administrado Q2W ou Q4W). Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado BIW ou TIW e um anticorpo de PD-1 descrito no presente documento pode ser administrado Q2W. Em outro regime exemplificativo, um composto da fórmula I pode ser administrado BIW ou TIW e um anticorpo de PD-1 pode ser administrado BIW durante 2 ou 3 semanas. Ainda em outro regime exemplificativo, um composto da fórmula I pode ser administrado BIW ou TIW e um anticorpo de PD- 1 pode ser administrado Q3W. Ainda em outro regime exemplificativo, um composto da fórmula I pode ser administrado BIW e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento pode ser administrado QW, Q2W ou Q3W. Em determinados casos, tais regimes incluem a administração do anticorpo de PD-1 administrado QW, Q2W ou Q3W. Ainda em outro regime exemplificativo, um composto da fórmula I pode ser administrado com TIW e um inibidor de PD-1 descritos no presente documento pode ser administrado QW, Q2W ou Q3W. Em determinados casos, tais regimes incluem a administração do anticorpo de PD-1 administrado QW, Q2W ou Q3W. Em determinados casos, tais regimes incluem a administração de um composto da fórmula I administrado com QD. Em determinados casos, tais regimes incluem a administração de um composto da fórmula I administrado QD durante pelo menos 21 dias. Ainda em outro regime exemplificativo, um composto da fórmula I pode ser administrado QD ou QW e um inibidor de PD-1 (por exemplo, um anticorpo de PD-1) é administrado Q2W, Q2W ou Q3W.

[0207] O regime pode ser um regime para administração de pembrolizumab com um composto da fórmula I, conforme descrito no presente documento. Em um regime exemplificativo, incluindo pembrolizumab, um composto da fórmula I pode ser administrado BIW ou TIW e o pembrolizumab é adminstrado de acordo com as informações de prescrição fornecidas, por exemplo, em um folheto informativo. Em outro regime exemplificativo, o pembrolizumab é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg no dia 1 do regime, e BIW por pelo menos três semanas subsequentemente até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável e um composto da fórmula I é administrado BIW ou TIW no mesmo período de tempo. Em outro regime exemplificativo, o pembrolizumab é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg no dia 1 de um regime, e uma vez Q3W após isso até progressão da doença ou toxicidade inaceitável e um composto da fórmula I é administrado BIW ou TIW no mesmo período de tempo. O pembrolizumab pode ser administrado BIW por 3 semanas com um composto da fórmula I, em que o composto da fórmula I é administrado, por exemplo, BIW ou TIW durante o curso deste regime. O pembrolizumab podae ser administrado QW por 3 semanas com um composto da fórmula I, em que o composto da fórmula I é administrado, por exemplo, BIW ou TIW durante o curso deste regime. Ainda em outro regime exemplificativo, o pembrolizumab pode ser administrado QW por 3 semanas com um composto da fórmula I, em que o composto da fórmula I é administrado, por exemplo, QD ou QW durante o curso deste regime. Tais regimes podem ser repetidos, conforme descrito acima (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais vezes).

[0208] Em outro regime exemplificativo, incluindo pembrolizumab, um composto de fórmula I pode ser administrado por QD e o pembrolizumab administrado de acordo com as informações de prescrição fornecidas, por exemplo, em um folheto informativo. Em outro regime exemplificativo, o pembrolizumab é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg no dia 1 do regime, e BIW por pelo menos três semanas subsequentemente até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável e um composto da fórmula I é administrado QD no mesmo período de tempo. Em outro regime exemplificativo, o pembrolizumab é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg no dia 1 de um regime, e uma vez Q3W após isso até progressão da doença ou toxicidade inaceitável e um composto da fórmula I é administrado QD no mesmo período de tempo. O pembrolizumab pode ser administrado BIW durante 3 semanas com um composto de fórmula I, em que o composto de fórmula I é administrado, por exemplo, QD durante o curso deste regime. O pembrolizumab pode ser administrado QW durante 3 semanas com um composto de fórmula I, em que o composto de fórmula I é administrado, por exemplo, QD durante o curso deste regime. Tais regimes podem ser repetidos, conforme descrito acima (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais vezes).

[0209] O regime pode ser um regime para administração de nivolumab com um composto da fórmula I, conforme descrito no presente documento. Em um regime exemplificativo, incluindo nivolumab, um composto da fórmula I pode ser administrado BIW ou TIW e o nivolumab é administrado de acordo com as informações de prescrição fornecidas, por exemplo, em um folheto informativo. Em outro regime exemplificativo, o nivolumab é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg no dia 1 e BIW por 3 semanas subsequentemente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável e um composto da fórmula I é administrado BIW ou TIW durante o mesmo período de tempo. Ainda em outro regime exemplificativo, o nivolumab é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg no dia 1 e Q2W subsequentemente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável e um composto da fórmula I é administrado BIW ou TIW período de tempo. Ainda em outro regime exemplificativo, o nivolumab pode ser administrado Q2W, em que o composto da fórmula I é administrado, por exemplo, BIW ou TIW durante o curso deste regime. Ainda em outro regime exemplificativo, o atezolizumab pode ser administrado Q2W, em que o composto da fórmula I é administrado, por exemplo, QD ou QW durante o curso deste regime. Tais regimes podem ser repetidos, conforme descrito acima (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais vezes).

[0210] Em outro regime exemplificativo, incluindo nivolumab, um composto de fórmula I pode ser administrado por QD e o nivolumab administrado de acordo com as informações de prescrição fornecidas, por exemplo, em um folheto informativo. Em outro regime exemplificativo, o nivolumab é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg no dia 1 e BIW por 3 semanas subsequentemente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável e um composto da fórmula I é administrado QD durante o mesmo período de tempo. Ainda em outro regime exemplificativo, o nivolumab é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg no dia 1 e Q2W subsequentemente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável e um composto da fórmula I é administrado QD durante o mesmo período de tempo. Ainda em outro regime exemplificativo, o atezolizumab pode ser administrado Q2W, em que o composto da fórmula I é administrado, por exemplo, QD durante o curso deste regime. Tais regimes podem ser repetidos, conforme descrito acima (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais vezes).

[0211] Também deve ser entendido que as combinações descritas no presente documento para o tratamento de câncer podem ser coadministradas com outros agentes ativos diferentes dos presentes nas combinações descritas no presente documento (por exemplo, agentes anticancerígenos). Os regimes para administração de uma combinação descrita no presente documento, incluindo os regimes exemplificativos apresentados acima, podem ser modificados, conforme necessário para incluir a administração de tais agentes ativos. A administração de tais agentes ativos, por exemplo, agentes anticancerígenos, pode ser realizada QD, QW, QM, BID, BIW, TIW, Q2W, Q3W, ou Q4W, ou de acordo com as informações de prescrição para tais agentes anticancerígenos, conforme estabelecido, por exemplo, em um folheto informativo. Agentes anticancerígenos exemplificativos incluem, porém sem limitação: ABRAXANE; abiraterona; ace-11; aclarubicina; acivicina; cloridrato de acodazole; acronina; actinomicina; acilfulveno; adecenol; adozelesina; adriamicina; aldesleucina; todo o ido trans-retinico (ATRA); altretamina; ambamustina; ambomicina; acetato de ametantrona; amidox; amifostina; aminoglutetimida; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelide; anastrozole; andrographolide; antarelix; antramicina; glicinato de afidicolina; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; ARRY-162; ARRY-300; ARRY-142266; AS703026; asparaginase; asperlin; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; azacitidina; AZD8330; azetepa; azotomicina; balanol; batimastat; BAY 11-7082; BAY 43-9006; BAY 869766; bendamustina; benzoclorinas; benzodepa; benzoilstaurosporina; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inibidor de b-FGF; bicalutamida; bisantrene; bisaziridinilspermina; bisnafide; dimesilato de bisnafida; bistratene A; cloridrato de bisantreno; bleomicina; sulfato de bleomicina; busulfan; bizelesina; breflate; bortezomibe; brequinar sódico; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; briostatina; cactinomicina; calusterona; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; caracemida; carbetimero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; castanospermina; cecropina B; cedefingol; celecoxib; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; clorambucil; Clorofusina; cirolemicina; cisplatina; CI-1040; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; mesilato de crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ciclofosfamida; citarabina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacarbazina; dactinomicina; daunorrubicina; cloridrato de daunorrubicina; decarbazina; dacliximab; dasatinib; decitabina; desidrodidemina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; dexormaplatina; dezaguanine; mesilato de dezaguanina; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; azitidina di-hidro 5; di-hidrotaxol; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; doxifluridina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; dronabinol; duazomicina; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; edatrexato; cloridrato de eflornitina; eflornitina; elemene; emitefur; elsamitrucina; enloplatina; enpromate; epipropidina; epirubicina; cloridrato de epirrubicina; epristerida; erbulozol; eribulina; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sica; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposide; etoprina; exemestano; fadrozol; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; floxuridina; fosfato de fludarabina; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorubicina; forfenimex; formestane; fluorouracil; floxouridina; flurocitabina; fosquidona; fostriecinasica; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; geldanamicina; gossifol; GDC-0973; GSK1120212/trametinib; herceptin; hidroxiureia; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; ibrutinib; idarrubicina; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; canfosfamida; ilmofosina; iproplatina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imatinib (por exemplo, GLEEVEC); imiquimod; iobenguane; iododoxorubicina; ipomeanol; irinotecano; cloridrato de irinotecano; irsogladine; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; iimofosina; interleucina IL-2 (incluindo a interleucina II recombinante; ou IL-2); interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1b; jasplakinolide; kahalalide F; triacetato de lamelarina N; lanreotide; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozole; leuprorelina; levamisole; lenalidomida; lenvatinibe; liarozol; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutécio; lisofilina; acetato de lanreotide; lapatinib; letrozol; leucovorina; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozole; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; pomalidomida; LY294002; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; menogaril; merbarona; miseelina; metioninase; metoclopramida; Inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; mitonafida; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; mopidamol; micaperoxido B; miriaporona; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nafarelina; nagrestip; napavina; naftalina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido nidridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrullyn; nocodazole; nogalamicina; oblimersen (GENASENSE); octreotide; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; oxisuran; oxaloplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoil-rizoxina; ácido pamidrônico; panaxtriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosanosico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores da fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; porfiromicina; prednisona; prostaglandina J2; pirazoloacridina; paclitaxel; PD035901; PD184352; PD318026; PD98059; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; PKC412; pipobroman; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; podofilotoxina; polifenol E; porfímero sódio; porfiromicina; prednimustina; procarbazina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; raltitrexed; ramosetron; reteliptina desmetilada; rizoxina; rituximab; RII retinamida; rogletimida; roituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; riboprina; romidepsina; safingol; cloridrato de safingol; saintopin; sarcofitol A; sargramostim; semustina; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; sonermina; sorafenib; sunitinib; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; Spongistatina 2; Spongistatina 3; Spongistatina 4; Spongistatina 5; Spongistatina 6; Spongistatina 7; Spongistatina 8; e Spongistatina 9; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; suradista; suramina; swainsonina; SB239063; selumetinib/AZD6244; simtrazeno; SP600125; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenuro; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilío; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosteride; tirfostinas; talismomicina; TAK-733; taxotero; tegafur; cloridrato de teloxantrona; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; trastuzumab; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL); Inibidores da UBC; ubenimex; U0126; mostarda de uracilo; uredepa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vinblastina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vicencinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; wortmannin; XL518; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; estimâmero de zinostatina; zinostatina; e cloridrato de zorubicina.

[0212] Outros agentes anticancerígenos exemplificativos incluem o Erbulozol (por exemplo, R-55104); Dolastatina 10 (por exemplo, DLS-10 e NSC-376128); Isetionato de Mivobulina (por exemplo, CI-980); NSC-639829; Discodermolida (por exemplo, NVP- XX-A-296); ABT-751 (Abbott; por exemplo, E-7010); Altoridrina A; Altoridrina C); Cloridrato de cemadotina (por exemplo, LU-103793 e NSC-D-669356); Epotilona A; Epotilona B; Epotilona C; Epotilona D; Epotilona E; Epotilona F; N-óxido de Epotilona B; Epotilona A N-óxido; 16-aza-epotilona B; 21-aminoepotilona B; 21-hidroxipotilona D; 26-fluoroepotilona; Auristatina PE (por exemplo, NSC-654663); Soblidotina (por exemplo, TZT-1027); LS- 4559-P (Pharmacia; por exemplo, LS-4577); LS-4578 (Pharmacia; por exemplo, LS-477-P); LS-4477 (Pharmacia); LS-4559 (Pharmacia); RPR-112378 (Aventis); DZ-3358 (Daiichi); FR-182877 (Fujisawa; por exemplo, WS-9265B); GS-164 (Takeda); GS-198 (Takeda); KAR-2 (Academia Húngara de Ciências); BSF-223651 (BASF; por exemplo, ILX-651 e LU-223651); SAH-49960 (Lilly/Novartis); SDZ-268970 (Lilly/Novartis); AM-97 (Armad/Kyowa Hakko); AM-132 (Armad); AM-138 (Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005 (Indena); Criptoficina 52 (por exemplo, LY-355703); AC- 7739 (Ajinomoto; por exemplo, AVE-8063A e CS-39.HCl); AC-7700 (Ajinomoto; por exemplo, AVE-8062; AVE-8062A; CS-39-L-Ser.HCl; e RPR-258062A); Vitilevuamida; Tubulisina A; Canadensol; CA-170 (Curis, Inc.); Centaureidina (por exemplo, NSC-106969); T-138067 (Tularik; por exemplo, T-67; TL-138067 e TI-138067); COBRA-1 (Instituto Parker Hughes; por exemplo, DDE-261 e WHI-261); H10 (Universidade do Estado de Kansas); H16 (Universidade do Estado de Kansas); Oncocidina A1 (por exemplo, BTO-956 e DIME); DDE- 313 (Instituto Parker Hughes); Fijianolide B; Laulimalide; SPA- 2 (Instituto Parker Hughes); SPA-1 (Instituto Parker Hughes; por exemplo, SPIKET-P); 3-IAABU (Cytoskeleton/Escola de Medicina do Monte Sinai; por exemplo, MF-569); Narcosina (por exemplo, NSC- 5366); Nascapina; D-24851 (Asta Medica); A-105972 (Abbott); Hemiasterlin; 3-BAABU (Cytoskeleton/Escola de Medicina do Monte Sinai; por exemplo, MF-191); TMPN (Universidade do Estado do Arizona); Acetilacetonato de vanadoceno; T-138026 (Tularik); Monsatrol; nanocina (por exemplo, NSC-698666); 3-IAABE (Cytoskeleton/Escola de Medicina do Monte Sinai); A-204197 (Abbott); T-607 (Tuiarik; por exemplo, T-900607); RPR-115781 (Aventis); Eleuterobinas (por exemplo, Desmetileleuterobina; Desaetileleuterobina; lsoeleuterobina A; e Z-Eleuterobina); Caribaeosida; Caribaína; Halicondrin B; D-64131 (Asta Medica); D-68144 (Asta Medica); Diazonamida A; A-293620 (Abbott); NPI- 2350 (Nereus); Tacalonolida A; TUB-245 (Aventis); A-259754 (Abbott); Diozostatina; (-) - Fenilahistina (por exemplo, NSCL- 96F037); D-62638 (Asta Medica); D-62636 (Asta Medica); Miosseverina B; D-43411 (Zentaris; por exemplo, D-81862); A- 289099 (Abbott); A-318315 (Abbott); HTI-286 (por exemplo, SPA- 110; sal de trifluoroacetato) (Wyeth); D-82317 (Zentaris); D82318 (Zentaris); SC-12983 (NCI); Fosfato de resverastatina sódica; BPR-OY-007 (Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde); e SSR-250411 (Sanofi)); goserelina; leuprolida; triptolida; homo-harringtonina; topotecan; itraconazol; desoxiadenosina; sertralina; pitavastatina; clofazimina; 5-noniloxitriptamina; vemurafenib; dabrafenib; gefitinib (IRESSA); erlotinib (TARCEVA); cetuximab (ERBITUX); lapatinib (TYKERB); panitumumab (VECTIBIX); vandetanib (CAPRELSA); afatinib/BIBW2992; CI- 1033/canertinib; neratinib/HKI-272; CP-724714; TAK-285; AST- 1306; ARRY334543; ARRY-380; AG-1478; dacomitinib/PF299804; OSI- 420/desmetil erlotinib; AZD8931; AEE726; pelitinib/EKB-569; CUDC-101; WZ8040; WZ4002; WZ3146; AG-490; XL647; PD153035; 5- azatioprina; 5-aza-2'-desoxicitidina; 17-N-Alilamino-17- Demetoxigldanamicina (17-AAG); 20-epi-1,25-di-hidroxivitamina D3; 5 etiniluracilo; e BMS-599626.

[0213] Em determinadas modalidades, as combinações descritas no presente documento são coadministradas com um agente anticancerígeno descrito acima, em que o agente anticancerígeno tem atividade conhecida contra um câncer particular (por exemplo, gemcitibina coadministrada com uma combinação descrita no presente documento para o tratamento de câncer pancreático). Os agentes anticâncer acima podem ser aprovados para o uso no tratamento de determinadas indicações (por exemplo, determinados cânceres) em concentrações, quantidades e regimes de tratamento de uso conhecidos na técnica.

[0214] Entende-se que modificações que não afetem substancialmente a atividade das diversas modalidades desta invenção também estão incluídas na definição da invenção fornecida no presente documento. Consequentemente, os exemplos seguintes se destinam a ilustrar, porém sem limitação, a presente invenção.

EXEMPLOS: EXEMPLO 1:

[0215] No presente exemplo, o HBI-8000 foi testado como monoterapia e em combinação com anti-PD-1 a 5 mg/kg. A experiência incluiu um grupo tratado com veículo e um grupo de monoterapia de anticorpo inibidor de PD-1, que serviu como grupos de controle para análise de eficácia. Os tumores foram medidos duas vezes por semana até o estudo terminar no dia 47. Cada animal foi eutanasiado quando o tumor atingiu o volume de tumor de ponto final de 1.000 mm3 ou no último dia do estudo, o que primeiro ocorreu, e o tempo até o ponto final (TTE) para cada camundongo foi calculado. A resposta ao tratamento foi determinada a partir de uma análise da porcentagem de atraso no crescimento do tumor (% de TGD), definido como o aumento percentual no tempo mediano para o ponto final (TTE) para camundongos tratados versus camundongos de controle; e por significância de Log-rank de diferenças em sobrevivência entre grupos e respostas de regressão.

[0216] Camundongos: Camundongos fêmea C57BL/6 (Charles River Laboratories) tinham oito semanas de idade, com uma faixa de peso corporal (PV) de 15,4 a 22,0 gramas no Dia 1 do estudo. Os animais foram alimentados com água ad libitum (osmose reversa, 1 ppm de Cl) e NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet®, que consiste em 18,0% de proteína bruta, 5,0% de gordura bruta e 5,0% de fibra bruta. Os camundongos foram alojados em Leito de Animal da Enrich-o'cobs™ irradiado em microisoladores estáticos em um ciclo de luz de 12 horas a 20 a 22 °C (68 a 72 °F) e 40 a 60% de umidade.

[0217] Células Tumorais: Células de carcinoma de cólon murino MC38 foram mantidas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de soro bovino fetal e glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina G sódica, 100 μg/ml de sulfato de estreptomicina e 25 μg/ml de gentamicina. As culturas celulares foram mantidas em frascos de cultura de tecidos em uma incubadora umidificada a 37 °C, em uma atmosfera de 5% de CO2 e 95% de ar.

[0218] Implantação Tumoral: As células foram recolhidas durante o crescimento exponencial, e ressuspensas em DMEM frio. Cada camundongo foi inoculado por via subcutânea no flanco direito com 1 x 106 células (0,1 ml de suspensão de células). Os tumores foram calibrados em duas dimensões para acompanhar o crescimento visto que seu volume significativo se aproximou da faixa desejada de 100 a 150 mm3. A carga tumoral foi calculada com o uso da fórmula:

[0219] em que w = largura e l = comprimento, em mm, do tumor. O peso do tumor pode ser estimado com a suposição de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 do volume do tumor. Quatorze dias após a implantação tumoral, que foi designado como o Dia 1 do estudo, os animais com volumes de tumor individuais a partir de 75 a 221 mm3 foram divididos em onze grupos (n=10/grupo) com o grupo do volume de tumor mediano de 130 a 133 mm3.

[0220] Artigos de teste: A HUYA Bioscience International forneceu o HBI-8000 (lote no 1384:0033). O anticorpo anti-PD-1 RMP1-14 (lote no 5611-10/0615) foi comprado a partir da BioXcell.

[0221] Soluções de Dosagem: As soluções de dosagem de anticorpo foram preparadas frescas diariamente e armazenadas a 4 °C. O HBI-8000 foi dissolvido em 0,2% de CMC (carboximetilcelulose) em 0,1% de Tween 80. A solução de dosagem de anticorpo anti-PD-1 foi preparada por diluição de uma alíquota do estoque (6,48 mg/mL) a 0,5 mg/mL em PBS estéril que resultou em uma dose de 5 mg/kg em um volume de dosagem de 10 ml/kg.

[0222] Seis grupos de camundongos C57BL/6 foram dosados de acordo com o protocolo mostrado na Tabela 2. Todas as doses foram preparadas, conforme descrito acima. O HBI-8000 foi administrado por via oral (p.o.), uma vez ao dia, durante vinte e um dias (qd x 21). A dose foi ajustada por peso corporal do animal. O regime de anticorpo foi administrado a 5 mg/kg, intraperitonealmente (i.p.), duas vezes por semana durante três semanas (biwk x 3), e a dose foi ajustada por peso corporal do animal. TABELA 2:

[0223] Atraso no crescimento do tumor: Os tumores foram medidos com o uso de compassos de calibre de duas vezes por semana, e cada animal foi submetido a eutanásia, quando o seu tumor atingiu um volume de 1.000 mm3 ou no final do estudo (D47), o que ocorresse primeiro. Os animais que saíram do estudo para o ponto final do volume do tumor foram documentados como eutanasiados para progressão de tumor (TP), com a data da eutanásia. O tempo para ponto final (TTE) para análise foi calculado para cada camundongo pela seguinte equação: em que TTE é expressado em dias, volume de ponto de extremidade é expressa em mm3, b é a intercepção, e m é o declive da linhagem obtida por regressão linear de um conjunto de dados de crescimento de tumor transformadas em log. O conjunto de dados consistiu na primeira observação que excedeu o volume final usado na análise e as três observações consecutivas que precederam imediatamente a obtenção desse volume final. O TTE calculado é, de modo geral, menor que a data do TP, o dia em que o animal sofreu eutanásia por carga tumoral. Animais com tumores que não atingiram o volume final tiveram um valor TTE igual ao último dia do estudo. Nos casos em que o TTE calculado transformado logarítmico precedeu o dia anterior ao atingir o ponto final ou excedeu o dia em que atingiu o ponto final do volume do tumor, foi realizada uma interpolação linear para se aproximar do TTE. Qualquer animal classificado como que tem morrido de causas de NTR (não relacionadas com o tratamento) devido a acidente (NTRa) ou devido a etiologia desconhecida (NTRu) foi excluído dos cálculos de TTE (e todas as análises posteriores). Animais classificados como mortes de TR (relacionadas a tratamento) ou NTRm (morte não relacionada ao tratamento devido a metástase) foram atribuídos um valor de TTE igual ao dia da morte.

[0224] Resultado do tratamento: O resultado do tratamento foi avaliado a partir do atraso do crescimento tumoral (TGD), que é definido como o aumento no tempo médio para o desfecho (TTE) em um grupo de tratamento em comparação com o grupo controle: expressado em dias, ou como uma porcentagem de TTE mediano do grupo de controle: em que T = TTE mediano para um grupo de tratamento e C = TTE mediano para o grupo de controle designado.

[0225] Eficácia do tratamento: A eficácia do tratamento pode ser determinada a partir dos volumes tumorais dos animais que permaneceram no estudo no último dia. O MTV (n) foi definido como o volume de tumor mediano no último dia do estudo no número de animais restantes (n), cujos tumores não atingiram o volume final. A eficácia do tratamento também pode ser determinada a partir da incidência e magnitude das respostas de regressão observadas durante o estudo. O tratamento pode causar regressão parcial (PR) ou regressão completa (CR) do tumor em um animal. Em uma resposta de PR, o volume do tumor foi de 50% ou menos de seu volume do Dia 1 por três medições consecutivas no decorrer do estudo, e igual ou maior que 13,5 mm3 para uma ou mais dessas três medições. Em uma resposta de CR, o volume de tumor foi menor que 13,5 mm3 por três medições consecutivas durante o curso do estudo. Um animal com uma resposta de CR no final de um estudo é adicionalmente classificado como um sobrevivente livre de tumor (TFS). Os animais foram monitorados para respostas de regressão.

[0226] Estatística: Prism (GraphPad) para Windows 6.07 foi usado para apresentações gráficas e análises estatísticas. O teste de Log-rank, que avalia a experiência geral de sobrevivência, foi usado para analisar a significância das diferenças entre os valores de TTE de dois grupos. A análise de Log-rank inclui os dados para todos os animais de um grupo, exceto aqueles avaliados como mortes por NTR. Análises estatísticas bicaudais foram conduzidas ao nível de significância P = 0,05. Os volumes de tumor medianos do grupo foram plotados como uma função de tempo. Quando um animal saiu do estudo devido à carga tumoral, o volume final do tumor registado para o animal foi incluído com os dados utilizados para calcular o volume mediano nos pontos de tempo subsequentes. Os gráficos de Kaplan-Meier mostram a porcentagem de animais em cada grupo que permanece no estudo versus tempo.

[0227] Os animais do Exemplo 1 foram tratados de acordo com o protocolo descrito na Tabela 1. A Figura 1 mostra as medianas das curvas de crescimento tumoral para todos os grupos de estudo e a Figura 2 mostra os volumes de tumor medianos para a combinação de HBI-8000 a 50 mg/kg mais anticorpo de PD-1 vs. o agente único e os controles de veículo. A combinação de HBI-8000 a 50 mg/kg mais anticorpo inibidor de PD-1 produziu inibição do crescimento tumoral estatisticamente significativa. A Figura 3 retrata os gráficos de Kaplan Meier para todos os grupos e a Figura 4 representa os gráficos de Kaplan Meier para a combinação de HBI-8000 a 50 mg/kg mais anticorpo de anticorpo de PD-1 vs. os controles de agente único. A combinação de HBI-8000 a 50 mg/kg mais anticorpo inibidor de PD-1 produziu o benefício de sobrevivência estatisticamente significativo. A Tabela 3 descreve os valores calculados para TTE e % de TGD. TABELA 3: TTE MEDIANO E % DE TGD (EXEMPLO 1)

EXEMPLO 2:

[0228] No presente exemplo, o HBI-8000 foi testado como monoterapia e em combinação com o anticorpo inibidor de PD-1 a 5 mg/kg. A experiência incluiu um grupo tratado com veículo e um grupo de monoterapia de anticorpo inibidor de PD-1, que serviu como grupos de controle para análise de eficácia. Os tumores foram medidos duas vezes por semana até o estudo terminar no dia 50. Cada animal foi eutanasiado quando o tumor atingiu o volume de tumor de ponto final de 1.000 mm3 ou no último dia do estudo, o que primeiro ocorreu, e o tempo até o ponto final (TTE) para cada camundongo foi calculado. A resposta ao tratamento foi determinada a partir de uma análise da porcentagem de atraso no crescimento do tumor (% de TGD), definido como o aumento percentual no tempo mediano para o ponto final (TTE) para camundongos tratados versus camundongos de controle; e por significância de Log-rank de diferenças em sobrevivência entre grupos e respostas de regressão.

[0229] Camundongos: Detalhes dos animais usados nesse exemplo podem ser encontrados no parágrafo

[0230] Cultura de Células Tumorais: Detalhes das células tumorais usadas nesse exemplo podem ser encontrados no parágrafo

[0231] Implantação e Medição de tumor: Detalhes de implante de tumor e medição do crescimento do tumor usada nesse exemplo podem ser encontrados no parágrafo [00203]. Nesse exemplo, cada camundongo foi inoculado por via subcutânea no flanco direito com 5 x 105células (0,1 ml de suspensão de células).

[0232] Artigos de teste: Detalhes dos artigos de teste usados nesse exemplo podem ser encontrados no parágrafo

[0233] Soluções de Dosagem: Detalhes das soluções de dosagem usadas nesse exemplo podem ser encontrados no parágrafo

[0234] Tratamento: Quatro grupos de camundongos C57BL/6 (n = 10) foram dosados de acordo com o protocolo da Tabela 4. A dosagem começou no dia 1, salvo indicação contrária. O HBI-8000 foi administrado p.o. a 50 mg/kg. O anticorpo inibidor de PD-1 foi administrado i.p. a 5 mg/kg. Veículo (0,2% de carboximetilcelulose: 0,1% de Tween 80 em água desionizada) foi administrado p.o. Todos os agentes foram distribuídos em um volume de dosagem de 10 ml/kg ajustado por peso corporal dos animais individuais. TABELA 4:

[0235] Atraso no Crescimento do Tumor: Detalhes das medições e dos cálculos do atraso do crescimento do tumor podem ser encontrados no parágrafo

[0236] Resultado do Tratamento: Detalhes das medições e dos cálculos do resultado do tratamento podem ser encontrados no parágrafo

[0237] Eficácia do tratamento: Detalhes das medições e dos cálculos da eficácia do tratamento podem ser encontrados no parágrafo

[0238] Estatísticas: Detalhes das estatísticas e software usados nesse estudo podem ser encontrados no parágrafo [00211]. A Figura 5 mostra as medições medianas de volume de tumor para todos os grupos, e a Figura 6 mostra o gráfico de Kaplan-Meier, mostrando a porcentagem de animais em cada grupo que permanece no estudo versus tempo. A Tabela 6 descreve os valores calculados para TTE e % de TGD para cada grupo de tratamento.

[0239] Os animais do Exemplo 2 foram tratados de acordo com o protocolo descrito na Tabela 4. A Figura 5 mostra as curvas medianas de crescimento tumoral para todos os grupos de estudo; em que a combinação de HBI-8000 a 50 mg/kg mais anticorpo inibidor de PD-1 se aproximou da significância estatística em termos de inibição do crescimento tumoral. A Figura 6 representa os gráficos de Kaplan Meier para todos os grupos; em que a combinação de HBI-8000 a 50 mg/kg mais anticorpo inibidor de PD- 1 produziu benefício de sobrevivência estatisticamente significativo vs. veículo, bem como os agentes únicos. A Figura 7 representa os Períodos de Tempo individuais para o Ponto Final para todos os grupos no exemplo 7. A Tabela 5 descreve os valores calculados para TTE e % de TGD. TABELA 5: TTE MEDIANO E % DE TGD (EXEMPLO 2)

EXEMPLO 3

[0240] Nesse modelo, uma proporção dos animais tratados na 1a linha com o anticorpo inibidor do ponto de verificação PD-L1 experimenta a regressão completa do tumor. No entanto, uma proporção semelhante de animais tratados com a 1a linha com o anticorpo inibidor de PD-L1 experimenta uma rápida progressão do tumor. O equilíbrio dos animais tratados do mesmo modo experimenta progressão lenta do tumor ou doença estável, o que é um resultado que aproxima a situação em um número de pacientes com câncer humano que recebem terapia com anticorpo inibidor de PD-L1, isto é, eles experimentam uma resposta parcial transitória, incluindo doença estável, mas, em seguida, desenvolver resistência e progredir rapidamente, falhando terapia com anticorpo inibidor de PD-1. Nesse exemplo, a eficácia de HBI-8000 como terapia de segunda linhagem, isoladamente e em combinação com o anticorpo inibidor de RMPI-14 (anti-PDL-1), foi avaliada quanto à capacidade para causar atraso de crescimento tumoral (TGD) em animais cujos tumores que progrediram após a primeira linha de tratamento do anticorpo inibidor de PD-L1 no modelo sinergético do carcinoma do cólon murino MC38 em camundongos C57BL/6 imunocompetentes. Desse modo, abordando-se uma necessidade na clínica para pacientes humanos que falham na terapia com anticorpos inibidores de PD-L1.

[0241] Camundongos fêmea C57BL/6 portadores de tumores MC38 subcutâneas (volume de tumor mediano: 114 mm 3 quando o tratamento começou) foram tratados com uma primeira linhagem de terapia de tratamento com anticorpo PD-L1 inibidor, administrado por via intraperitoneal (i.p.) a 5 mg/kg, duas vezes por semana por duas semanas (biwk x 2). Quando os tumores cumprirem os critérios de falha e mostraram dois aumentos consecutivos no volume do tumor e volume do tumor < 500 mm3, esses foram subsequentemente reinseridos em uma segunda linhagem de estudo de eficácia terapêutica, que consistiu em seis grupos (n = 10 por grupo) de camundongos. A dosagem começou em D1, que representa o dia do recrutamento e variou entre os ratos (isto foi normalizado para cada grupo). As terapias de segunda linha foram as seguintes. Veículo foi administrado por via oral (p.o.). O HBI-8000 foi administrado p.o. a 50 mg/kg. O anticorpo inibidor de PD-1 e o anti-PDL-1 foram administrados intraperitonealmente (i.p.) a 5 mg/kg. Os camundongos do Grupo 1 serviram como controles e receberam carboximetilcelulose a 0,2%: Tween 80 a 0,1% em água desionizada (veículo) uma vez por dia durante vinte e um dias (qd x 21). Grupo 2 recebeu HBI-8000 qd x 21. O grupo 3 recebeu um segundo ciclo de inibidor de PD-L1, anticorpo biwk x 2. Grupo 4 recebeu HBI-8000 qd x 21 e anticorpo inibidor de PD-L1 biwk x 2. O grupo 5 recebeu anti-PD-1 biwk x 2. O grupo 6 recebeu HBI-8000 qd x 21 e anti-PD-1 biwk x 2. O ponto final do estudo foi um volume tumoral de 1.500 mm3 ou 45 dias, o que ocorrer primeiro. As medições de tumor foram realizadas duas vezes por semana até D44 com os animais individuais que saíram do estudo ao atingir o ponto final do volume do tumor.

[0242] Camundongos: No início do tratamento com anticorpo de PD-1 inicial, os camundongos fêmea C57BL/6 (Charles River) tinham oito semanas de idade e tinham uma faixa de BW de 18,1 a 24,1 g. Os animais foram alimentados com água ad libitum (osmose reversa, 1 ppm de Cl) e NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet®, que consiste em 18,0% de proteína bruta, 5,0% de gordura bruta e 5,0% de fibra bruta. Os camundongos foram alojados em leitos de Enrich-o'cobs™ irradiadas em microisoladores estáticos em um ciclo de luz de 12 horas a 20 a 22 °C (68 a 72 °F) e 40 a 60% de humidade.

[0243] Implantação e Medição de tumor: Detalhes de implante de tumor e medição do crescimento do tumor usada nesse exemplo podem ser encontrados no parágrafo [00203]. Nesse exemplo, cada camundongo foi inoculado por via subcutânea no flanco direito com 5 x 105células (0,1 ml de suspensão de células).

[0244] Artigos de teste: A HUYA Bioscience International forneceu o HBI-8000 (lote n—1384:0033). O anticorpo inibidor de PD-1 RMPI-14 (Lote no 5611-10/0615) e o anticorpo PDL-1 10F.9G2 (anti-PDL-1, Lote no 5786-7-8/0815) foram adquiridos de células Bio X (West Lebanon, NH). Todos os agentes foram preparados de acordo com as instruções do protocolo.

[0245] Soluções de Dosagem: O HBI-8000 foi preparado por diluição em 0,2% de CMC: 0,1% de Tween 80 para produzir uma solução de dosagem de 5 mg/ml. As soluções de dosagem foram preparadas frescas semanalmente e armazenadas a 4 °C. A solução de dosagem de anticorpo inibidor de PD-1 foi preparada por diluição de uma alíquota do estoque (8,62 mg/ml) para 0,5 mg/ml em PBS estéril. A solução de dosagem foi preparada duas vezes por semana e armazenada a 4 °C. A solução de dosagem do anticorpo anti-PDL-1 foi preparada por diluição de uma alíquota do estoque (5,37 mg/ml) para 0,5 mg/ml em PBS estéril. A solução de dosagem do anticorpo anti-PDL-1 foi preparada duas vezes por semana e armazenada a 4 °C.

[0246] Tratamento: Para a parte inicial do insucesso do anticorpo inibidor da PD-L1, foram medicados 150 camundongos C57BL/6 i.p. com anticorpo inibidor de PD-L1 de primeira linha a 5 mg/kg, biwk x 2. Os animais que cumpriam os critérios de reinscrição compreenderam o estudo de eficácia; isso incluiu animais com dois aumentos consecutivos no volume do tumor e volumes tumorais abaixo de 500 mm3. Os primeiros sessenta animais que se tornaram disponíveis foram colocados sequencialmente em seis grupos de eficácia até o preenchimento de todos os grupos; isso ocorreu dezesseis ou vinte e dois dias após o início da primeira dose de dosagem. Para o estudo de eficácia, seis grupos de camundongos C57BL/6 (n = 10) foram dosados de acordo com o protocolo da Tabela 6. A terapia de segunda linha começou no dia 1, que foi o dia da inscrição de cada animal individual. TABELA 6:

[0247] Atraso de Crescimento de Tumor: Detalhes das medições de atraso de crescimento de tumor e cálculos que foram usados para o estudo são encontrados no parágrafo

[0248] Resultado de Tratamento: Os detalhes das medições e cálculos do resultado de tratamento que foram usados no estudo são encontrados no parágrafo

[0249] Eficácia de Tratamento: Detalhes das medições de eficácia e cálculos de tratamento que foram usados para o estudo são encontrados no parágrafo

[0250] Estatísticas: Detalhes das estatísticas e software que foram usados nesse estudo podem ser encontrados no parágrafo [00211]. Respostas de cada grupo, categorizadas como sem resposta (NR), resposta parcial (PR) e resposta completa (CR), à terapia recebida foram tabuladas. As medições de volume de tumor médio para todos os grupos foram obtidas e os dados para um gráfico de Kaplan-Meier, mostrando que a porcentagem de animais em cada grupo remanescente no estudo versus tempo foi obtida.

[0251] Os animais do Exemplo 3 foram tratados de acordo com o protocolo descrito na Tabela 6. A Figura 8 mostra as curvas de crescimento tumoral medianas para todos os grupos de estudo. A Figura 8 representa os gráficos de Kaplan Meier para todos os grupos; em que a combinação de HBI-8000 a 50 mg/kg mais anticorpo inibidor de PD-1 produziu beneficio de sobrevivência estatisticamente significativo vs. veículo, bem como os agentes únicos. A Figura 9 representa os tempos individuais para o ponto final para todos os grupos no exemplo 3. A Tabela 7 descreve os valores calculados para TTE e % de TGD. TABELA 7:

EXEMPLO 4

[0252] Nesse Exemplo 4, as respostas antitumorais induzidas por HBI-8000, administradas isoladamente e em combinação com anti-PD-1 RMP1-14 (anti-PD-1) foram caracterizadas no modelo de xenoenxerto de carcinoma mamário murino 4T1 em camundongos BALB/c. O impacto dessas terapias na metástase pulmonar foi avaliado.

[0253] Os tratamentos começaram no Dia (D) 1 em camundongos BALB/c portadores de tumores 4T1 estabelecidos. O HBI-8000 foi administrado oralmente (p.o.) e o anti-PD-1 foi administrado intraperitonealmente (i.p.), em um nível de dose única. Os agentes de teste foram administrados por si sós e em combinação com HBI-8000. Animais de controle receberam veículo. O estudo terminou em D14 como o ponto final para focos metastáticos foi atingido. A resposta ao tratamento foi determinada com base nas contagens de metástases retiradas de animais que permaneceram em D14.

[0254] Camundongos: Camundongos fêmea BALB/c (BALB/c AnNcr1, Charles River) tinham sete semanas de idade em D1 do estudo e tinham um intervalo de peso corporal (BW) de 14,7 a 20,7 g. Os animais foram alimentados com água ad libitum (osmose reversa, 1 ppm de Cl) e NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet®, que consiste em 18,0% de proteína bruta, 5,0% de gordura bruta e 5,0% de fibra bruta. Os camundongos foram alojados em leitos de Enrich-o'Cobs™ irradiadas em microisoladores estáticos em um ciclo de luz de 12 horas a 20 a -22 °C (68 a -72 °F) e 40 a - 60% de humidade.

[0255] Cultura Celular Tumoral: A linhagem celular de carcinoma mamário 4T1 foi cultivada até a fase log-intermediária em meio de RPMI que contém 10% de soro bovino fetal, glutamina de 2 mM, 100 de unidades/ml de penicilina sódica G, gentamicina de 25 μg/ml e 100 μg/ml de sulfato de estreptomicina. As células foram cultivadas em frascos de cultura de tecidos em uma incubadora umidificada a 37 °C, em uma atmosfera de 5% de CO2 e 95% de ar.

[0256] Implantação In Vivo e Crescimento de Tumor: As células tumorais 4T1 foram colhidas durante o crescimento exponencial e ressuspensas em PBS. Cada camundongo de teste foi injetado ortotopicamente no bloco de gordura mamária com 1 x 106 células (0,1 ml de suspensão de células). O crescimento tumoral foi monitorado como o tamanho ponderado de tumores que se aproximaram da faixa-alvo de 80 a 120 mm3.

[0257] Agentes de teste: A HUYA Bioscience International, LLC forneceu o HBI-8000 (lote no 1384: 0033). O anti-PD-1 RMP-14 (anti-PD-1, lote no 5792-599016J1) foi comprado a partir da célula Bio X (West Lebanon, NH). Todos os agentes foram preparados de acordo com as instruções do protocolo. O veículo usado nesse estudo foi 0,2% de carboximetilcelulose: 0,1% de Tween 80 em água DI. O HBI-8000 foi preparado por diluição em 0,2% de CMC: 0,1% de TW80 para produzir uma solução de dosagem de 5 mg/ml. As soluções de dosagem foram preparadas frescas semanalmente e armazenadas a 4 °C. A solução de dosagem do anticorpo anti-PD-1 foi preparada por diluição de uma alíquota do estoque (6,37 mg/ml) para 0,5 mg/ml em PBS estéril. A solução de dosagem foi preparada em cada dia de dosagem e armazenada a 4 °C.

[0258] Tratamento: No D1 do estudo, camundongos portadores de tumores 4T1 estabelecidos começaram a dosagem de acordo com o plano de tratamento resumido abaixo. Todos os agentes foram administrados em volumes de dosagem de 10 ml/kg; os volumes foram ajustados de acordo com o BW do indivíduo. O grupo 1 serviu como controle de eficácia e recebeu o veículo, p.o., diariamente por treze dias (qd x 13). O grupo 2 recebeu HBI-8000 a 50 mg/kg, p.o., qd x 13. O grupo 3 recebeu anti-PD-1 a 5 mg/kg, i.p., duas vezes por semana durante duas semanas (biwk x 2). O grupo 4 recebeu HBI-8000 a 50 mg/kg, p.o., qd x 13 e anti-PD- 1 a 5 mg/kg, i.p., biwk x 2.

[0259] Ponto Final: Contagem de Metástases

[0260] Os resultados foram analisados contando-se os focos metastáticos de pulmão em D14, o último dia do estudo. Os animais foram sacrificados no ponto final com o uso de anestesia com isoflurano e foram realizadas necropsias para identificar metástases. As contagens totais foram obtidas adicionando-se o número de focos contados nos lobos superior, intermediário, inferior e pós-cava do pulmão direito ao número de focos contados no pulmão esquerdo. A porcentagem de inibição foi definida como a diferença entre o número de focos metastáticos do grupo de controle designado e o número de focos metastáticos do grupo tratado com fármaco, expresso como uma porcentagem do número de focos metastáticos do grupo de controle designado:

[0261] Resultados: A contagem de focos metastáticos de pulmão do dia 14 para animais de controle do Grupo 1 foi de 35,0 2,17 (Figura 10). A monoterapia com HBI-8000 produziu inibições não significativas de -26%. O tratamento monoterápico com anti-PD-1 resultou em inibição de 30%. A terapia combinada com HBI-8000 e anti-PD-1 produziu uma inibição de focos de 72%, que foi estatisticamente significativa. Os resultados são mostrados na Figura 10.

EXEMPLO 5

[0262] No presente exemplo, o HBI-8000 foi testado como monoterapia e em combinação com anticorpo anti-PD-1 a 10 mg/kg ou anticorpo PD-L1 a 10 mg/kg. O modelo usado foi o modelo sinergético RENCA de carcinoma de célula renal (CCR). A experiência incluiu um grupo tratado com veículo e ambos os grupos de monoterapia com anticorpo inibidor de PD-1 e anticorpo inibidor de PD-1, que serviram como grupos de controle para anise de eficácia. Os tumores foram medidos duas vezes por semana até o estudo terminar no dia 25. A resposta ao tratamento foi determinada a partir de uma análise do percentual de atraso no crescimento do tumor (% de TGD).

[0263] Camundongos: Os detalhes dos animais usados nesse exemplo são semelhantes àqueles que podem ser encontrados no parágrafo

[0264] Cultura de Células Tumorais: Os detalhes das células tumorais usadas nesse exemplo são semelhantes àqueles que podem ser encontrados no parágrafo

[0265] Implantação e Medição do Tumor: Os detalhes da implantação do tumor e a medição do crescimento do tumor usado neste exemplo são semelhantes àqueles que podem ser encontrados no parágrafo [00203]. Nesse exemplo, cada camundongo foi inoculado por via subcutânea no flanco direito com 1 x 106células RENCA (0,1 ml de suspensão de células).

[0266] Artigos de teste: Detalhes dos artigos de teste usados nesse exemplo podem ser encontrados no parágrafo

[0267] Soluções de Dosagem: Detalhes das soluções de dosagem usadas nesse exemplo podem ser encontrados no parágrafo

[0268] Tratamento: Seis grupos de Camundongos fêmea BALB/c portadores de tumores RENCA subcutâneos (volume de tumor mediano: 62 mm3 quando o tratamento começou) foram tratados de acordo com o protocolo da Tabela 7. A dosagem começou no dia 1, salvo indicação contrária. O HBI-8000 foi administrado p.o. a 50 mg/kg. Os anticorpos inibidores de PD-1 e PD-L1 foram administrados i.p. a 10 mg/kg. Veículo (0,2% de carboximetilcelulose: 0,1% de Tween 80 em água desionizada) foi administrado p.o. Todos os agentes foram distribuídos em um volume de dosagem de 10 ml/kg ajustado por peso corporal dos animais individuais. TABELA 8:

[0269] Atraso de Crescimento de Tumor: Detalhes das medições de atraso de crescimento de tumor e cálculos que foram usados para o estudo são encontrados no parágrafo

[0270] Resultado de Tratamento: Os detalhes das medições e cálculos do resultado de tratamento que foram usados no estudo são encontrados no parágrafo

[0271] Eficácia de Tratamento: Detalhes das medições de eficácia e cálculos de tratamento que foram usados para o estudo são encontrados no parágrafo

[0272] Estatísticas: Detalhes das estatísticas e software que foram usados nesse estudo podem ser encontrados no parágrafo [00211]. Respostas de cada grupo, categorizadas como sem resposta (NR), resposta parcial (PR) e resposta completa (CR), à terapia recebida foram tabuladas. As medições de volume de tumor médio para todos os grupos foram obtidas e os dados para um gráfico de Kaplan-Meier, mostrando que a porcentagem de animais em cada grupo remanescente no estudo versus tempo foi obtida.

[0273] Os animais do Exemplo 5 foram tratados de acordo com o protocolo descrito na Tabela 7. A Figura 11 mostra as curvas de crescimento tumoral medianas para todos os grupos de estudo; em que a combinação de HBI-8000 a 50 mg/kg mais anticorpo inibidor de PD-1 foi estatisticamente significativa e diferente de monoterapia com anticorpo veículo (P = 0,026) ou PD-1 (P = 0,036) em termos de inibição do crescimento tumoral.

EXEMPLO 6 — HDAC ENSAIO DE INIBIÇÃO DE ENZIMA

[0274] Os ensaios de seletividade e potência de inibição de quidamidae de isótipos de HDAC são realizados com o uso de proteínas de HDAC recombinants humanas e conforme descrito em Ning et al. Todas as reações enzimáticas são incubadas por 17 horas em temperature ambiente de 50 μl de mistura de reação que contém tampão de ensaio de HDAC (número de catálogo BPS 50031), 5 μg de BSA, um substrato de HDAC, uma enzima de HDAC recombinante purificada e um compost de teste em uma concentração pré-definida, Após as reações enzimáticas, 50 μl de 29 HDAC Developer (número de catálogo BPS 50030) é adicionado a cada cavidade e a placa é incubada a temperature ambiente por 20 minutos adicionais. A intensidade de fluorescência é medida em excitação de 360 nm e uma emissão de 460 nm com o uso de leitor de 2 microplacas de SynergyTM da BioTek (Winooski, VT, EUA). Cada concentração de composto é realizada em duplicate. Os valores de IC50 são determinados analisando-se as curvas de inibição de resposta à concentração.

[0275] Embora a invenção tenha sido descrita com referência às modalidades reveladas, aqueles versados na técnica observarão prontamente que os exemplos específicos e estudos detalhados acima são apenas ilustrações da invenção. Deve-se entender que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Consequentemente, a invenção é limitada apenas pelas reivindicações a seguir.

Claims (26)

1. Combinação caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula Ia:

2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito composto da fórmula Ia está presente em uma quantidade maior que cerca de 5 mg; ou uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 50 mg.

3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito inibidor de PD-1 é um composto de molécula pequena, um ácido nucleico, um peptídeo, uma proteína, um anticorpo, um pepticorpo, um diacorpo, um minicorpo, um fragmento variável de cadeia simples (ScFv), ou um fragmento ou variante do mesmo; AMP-224; em que o dito anticorpo PD-1 é um anticorpo monoclonal; em que o dito anticorpo de PD-1 é um anticorpo humano, um anticorpo camundongo, um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado, ou um anticorpo quimérico humanizado, particularmente um anticorpo humano ou um anticorpo humanizado; ou em que o dito anticorpo PD-1 é nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (também conhecido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680.

4. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o dito anticorpo PD-1 está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg; particularmente uma quantidade de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; ou uma quantidade de cerca de: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg ou 5 mg/kg.

5. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, sendo que a dita combinação é caracterizada pelo fato de que é adequada para a administração a um paciente com câncer.

6. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Kit caracterizado pelo fato de que compreende a combinação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 6.

8. Kit, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmula I e o dito inibidor de PD-1 da dita combinação são fornecidos em recipientes individuais do kit; o dito composto da fórmula I e o dito inibidor de PD-1 da dita combinação compreendem formulações diferentes; o dito composto da fórmula I da dita combinação é formulado para administração oral; inibidor de PD-1 da dita combinação é formulado para administração parentérica, particularmente administração intravenosa (IV); compreende adicionalmente pelo menos um dispositivo de administração; ou os componentes do kit são esterilizados.

9. Composto caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula Ia: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso, em combinação com um inibidor de PD-1, para tratar câncer em um paciente em necessidado do mesmo.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é carcinoma de células escamosas, carcinoma de células não escamosas, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas, melanoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, câncer de ovário, câncer de cabeça e pescoço, câncer urotelial, câncer de mama, câncer de próstata, glioblastoma, câncer colorretal, câncer de pâncreas, linfoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, sarcoma sinovial ou tumor maligno de bainha periférica (MPNST); particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma hepatocelular, melanoma, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pâncreas, carcinoma de células renais ou câncer colorretal; ou em que o dito câncer é o linfoma, linfoma de não-Hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin, doença de Reed-Sternberg, mieloma múltiplo (MM), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia linfocítica aguda (LLA) ou leucemia linfocítica crônica (LLC).

11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o dito paciente com câncer recebe o tratamento virgem; particularmente o tratamento virgem para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma hepatocelular, melanoma, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pâncreas, carcinoma de células renais, ou câncer colorretal.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito composto é administrado, em combinação com o inibidor de PD-1, ao dito paciente com câncer como uma terapia de primeira linha; ou o dito composto é administrado, em combinação com o inibidor de PD-1, ao dito paciente com câncer como uma segunda, terceira, quarta, quinta ou sexta linha de tratamento; ou o dito composto é administrado, em combinação com o inibidor de PD-1, ao dito paciente com câncer após tratamento com pelo menos uma terapia anticâncer; particularmente em que a dita terapia anticâncer é a quimioterapia, a radioterapia, a cirurgia, a terapia-alvo, a imunoterapia ou uma combinação das mesmas; e, opcionalmente, em que o dito câncer é resistente a pelo menos um agente anticâncer; ou em que o dito composto e o dito inibidor de PD-1 são administrados simultânea ou sequencialmente.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, caracterizado pelo fato de que o dito composto é administrado de 2 a 3 vezes por semana; ou o dito composto é administrado diariamente; ou o inibidor de PD-1 e o dito composto são administrados concomitantemente no dia 1 de um regime de administração.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de PD-1 é um composto de pequena molécula, um ácido nucleico, um peptídeo, uma proteína, um anticorpo, um pepticorpo, um diacorpo, um minicorpo, um fragmento variável de cadeia simples (ScFv) ou uma variante do mesmo; particularmente em que o dito inibidor de PD-1 é AMP-224; ou em que o dito inibidor de PD-1 é um anticorpo PD-1; mais particularmente em que o dito anticorpo PD-1 é nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito composto é administrado, em combinação com o inibidor de PD-1, ao dito paciente como um regime; particularmente em que o dito regime é repetido até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável; ou em que o dito regime compreende um período de repouso de pelo menos um dia entre os períodos de administração consecutivos; ou em que o dito composto é administrado 2 a 3 vezes por semana no dito regime e o dito inibidor de PD-1 é administrado a cada 2 a 3 semanas; ou em que o dito composto é administrado durante 21 dias QD no dito regime e o dito inibidor de PD-1 é administrado a cada 2 a 3 semanas.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 15, sendo que o dito tratamento do câncer é caracterizado pelo fato de que inibe a metástase do dito câncer no dito doente; reduz o tumor ou uma carga de tumor no dito paciente; inibe a metástase pré-existente do dito câncer no dito paciente; prolonga o tempo até à progressão da doença do dito câncer no dito paciente; prolonga a sobrevivência do dito paciente; ou aumenta a sobrevivência livre de progressão do dito paciente.

17. Composto caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula Ia: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso, em combinação com um inibidor de PD-1, para (i) reduzir um nível de células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) em um paciente com necessidade do mesmo; (ii) reduzir um nível de células T reguladoras (Treg) em um paciente com necessidade do mesmo; (iii) aumentar a atividade de um exterminador natural (NK) ou atividade de célula T citotóxica in vivo em um paciente com câncer; ou (iv) aumentar a citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo em um paciente com câncer.

18. Uso de um inibidor da histona desacetilase (inibidor de HDAC) caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para tratar câncer, em combinação com um inibidor de PD-1, em um indivíduo que necessita do tratamento e cujo câncer foi previamente tratado com um inibidor de PD-L1, em que o inibidor de HDAC é de fórmula Ia:

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer após o tratamento com o inibidor de PD-L1 resultou na resposta parcial, mas desenvolveu posteriormente resistência ao inibidor de PD-L1 com progressão da doença; em que o câncer após o tratamento com o inibidor de PD-L1 resultou em doença estável, mas desenvolveu posteriormente resistência ao inibidor de PD-L1 com progressão da doença; em que o câncer após o tratamento com o inibidor de PD-L1 resultou em uma resposta completa, mas desenvolveu posteriormente resistência ao inibidor PD-L1 com progressão da doença; ou em que o câncer após o tratamento com o inibidor de PD-L1 resultou em nenhuma resposta ao tratamento.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é um composto de molécula pequena, um ácido nucleico, um peptídeo, uma proteína, um anticorpo, um pepticorpo, um diacorpo, um minicorpo, um fragmento variável de cadeia simples (ScFv), ou um fragmento ou variante do mesmo; particularmente em que o inibidor de PD-1 é um anticorpo; mais particularmente em que o anticorpo é nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001, SHR-1210 ou MEDI0680.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que o câncer é um ou mais dentre o câncer de pele, câncer de ovário; cânceres de coração, placenta ou músculo esquelético; câncer de mama; cânceres de cabeça e pescoço, linfomas, linfoma de células do manto, linfoma de células B não Hodgkin, PTCL, adenoma, carcinoma das células escamosas, carcinoma de laringe, carcinoma salivar, timomas e carcinoma tímico; leucemia; cânceres de retina; cânceres de esôfago; mieloma múltiplo; melanoma; câncer colorretal; câncer de pulmão; câncer cervical; carcinoma de endométrio; câncer de vesícula biliar; câncer de fígado; câncer folicular da tiroide; câncer de intestino; carcinoma de pulmão de células não pequenas; glioma; câncer urotelial; câncer de bexiga; câncer de próstata; câncer de células renais; carcinoma ductal infiltrante; e glioblastoma multiforme.

22. Uso de um inibidor da histona desacetilase (inibidor de HDAC) caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para reduzir metástase de um tumor primário, em combinação com um inibidor de PD-1, em um indivíduo, em que o inibidor de HDAC é de fórmula Ia:

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o inibidor de HDAC é administrado, em combinação com o inibidor de PD-1, antes, simultânea, subsequentemente ou uma combinação de todas as três, a um tratamento do tumor primário; particularmente em que o dito tratamento do tumor primário é um ou mais de radiação, cirurgia, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, terapia hormonal, transplante de células tronco, crioterapia, terapia a laser e medicamento de precisão; ou em que antes da administração do inibidor de HDAC, em combinação com o inibidor de PD-1, o inibidor de HDAC é administrado por si só durante um período de tempo; ou em que a metástase que é reduzida é metástase para uma ou mais dentre as glândulas suprarrenais, cérebro, medula espinal, osso, pulmão, fígado e/ou pleura, trato gastrointestinal, peritônio, músculo, gânglios linfáticos e pele; ou em que o tumor primário é um câncer de mama, pulmão, fígado, bexiga, pele, cérebro, intestino, cólon, rim, ovário, pâncreas, próstata, estômago, tireoide, cabeça e pescoço, trato gastroesofágico, tecido conjuntivo, células mieloides, células linfáticas ou útero; particularmente em que o tumor primário é câncer de mama metastático avançado; mais particularmente em que o câncer de mama é triplo negativo; e, opcionalmente, em que o tratamento compreende adicionalmente tratar o indivíduo com um inibidor da selectina E, ou plerixafor, ou uma combinação de um inibidor da selectina E e plerixafor; opcionalmente em que o dito inibidor da selectina E, ou o dito plerixafor, ou a dita combinação de um inibidor da selectina E e plerixafor é dado antes, simultânea ou subsequentemente, ou uma combinação de todas as três, ao inibidor de HDAC e ao inibidor PD-1; e, opcionalmente, em que o tratamento compreende adicionalmente tratar o indivíduo com um inibidor de intergrina αv, ou um anticorpo selecionado do grupo que consiste em etaracizumab, intetumumab e abituzumab, ou uma combinação de um inibidor de intergrina αv e um anticorpo selecionado do grupo que consiste em etaracizumab, intetumumab e abituzumab; opcionalmente em que o dito inibidor de intergrina αv, ou o dito anticorpo selecionado do grupo que consiste em etaracizumab, intetumumab e abituzumab, ou a dita combinação de um inibidor da selectina E e anticorpo selecionado do grupo que consiste em etaracizumab, intetumumab ou abituzumab, é dado antes, simultânea ou subsequentemente, ou combinações de todas as três, ao inibidor de HDAC e ao inibidor PD-1; e, opcionalmente, em que o tratamento compreende adicionalmente tratar o indivíduo com um inibidor de metaloproteinase de matriz; opcionalmente em que o dito inibidor de metaloproteinase de matriz é dado antes, simultânea ou subsequentemente, ou uma combinação das três, ao inibidor de HDAC e ao inibidor PD-1; ou em que o inibidor de HDAC é selecionado do grupo que consiste em vorinostato, romidepsina, panobinostat, belinostat, entinostat, mocetinostat, givinostat, practinostat, quisinostat, abexinostat, chr-3996 e AR-42.

24. Composto caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula Ia: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso, em combinação com um inibidor de PD-1, para tratar um câncer primário ou secundário em um indivíduo em que o dito tratamento resulta em um ou mais dentre os seguintes (i) redução no número de células cancerígenas; (ii) redução no volume do tumor; (iii) aumento da taxa de regressão do tumor; (iv) redução em ou abrandamento da infiltração de células cancerígenas em órgãos periféricos; (v) redução ou abrandamento de metástases tumorais; (vi) redução ou a inibição de crescimento de tumores; (vii) prevenção ou atraso de ocorrência e/ou recorrência do câncer e/ou prolongamento do tempo de sobrevivência livre de doença ou tumor; (viii) aumento do tempo de sobrevida global; (ix) redução na frequência de tratamento; (x) redução na carga de câncer e (xi) alívio de um ou mais dentre os sintomas associados ao câncer.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado, em combinação com o inibidor PD-1, antes, simultânea, subsequentemente, ou uma combinação dos mesmos, ao tratamento do tumor primário; particularmente em que o dito tratamento do tumor primário é um ou mais de radiação, cirurgia, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, terapia hormonal, transplante de células tronco, crioterapia, terapia a laser e medicamento de precisão; ou em que antes da administração do composto, em combinação com o inibidor PD-1, o composto é administrado como um agente único durante um período de tempo; ou em que o tumor primário é um câncer de mama, pulmão, bexiga, pele, intestino, cólon, rim, fígado, cérebro, ovário, pâncreas, próstata, estômago, tireoide, cabeça e pescoço, trato gastroesofágico, tecido conjuntivo, células mieloides, células linfáticas e útero.

26. Uso de um composto representado pela fórmula Ia: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para tratar câncer, em combinação com um inibidor de PD-1, em uma paciente em necessidade do mesmo; reduzir um nível de células supressoras derivadas de mieloides (MDSC), em combinação com um inibidor de PD-1, em um paciente com necessidade do mesmo; reduzir o nível de células T reguladoras (Treg), em combinação com um inibidor de PD-1, em um paciente com necessidade do mesmo; aumentar a atividade de um exterminador natural (NK) ou atividade de célula T citotóxica in vivo, em combinação com um inibidor de PD-1, em um paciente com câncer; aumentar a citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo, em combinação com um inibidor de PD-1, em um paciente com câncer, ou tratar um câncer primário ou secundário, em combinação com um inibidor PD-1, em um indivíduo, em que o dito tratamento resulta em um ou mais dentre os seguintes (i) redução no número de células cancerígenas; (ii) redução no volume do tumor; (iii) aumento da taxa de regressão do tumor; (iv) redução em ou abrandamento da infiltração de células cancerígenas em órgãos periféricos; (v) redução ou abrandamento de metástases tumorais; (vi) redução ou a inibição de crescimento de tumores; (vii) prevenção ou atraso de ocorrência e/ou recorrência do câncer e/ou prolongamento do tempo de sobrevivência livre de doença ou tumor; (viii) aumento do tempo de sobrevida global; (ix) redução na frequência de tratamento; (x) redução na carga de câncer e (xi) alívio de um ou mais dentre os sintomas associados ao câncer.