BR112021003356A2

BR112021003356A2 - composições e métodos para assistência odontológica

Info

Publication number: BR112021003356A2
Application number: BR112021003356-4A
Authority: BR
Inventors: Mehmet Sarikaya; Deniz Tani Yucesoy; Hanson Kwok Fong; Sami DOGAN
Original assignee: University Of Washington
Priority date: 2018-08-30
Filing date: 2019-08-30
Publication date: 2021-05-25
Also published as: CN112770718A; WO2020047395A1; EP3843700A1; US20210401717A1; US11617711B2; EP3843700A4

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA ASSISTÇNCIA ODONTOLÓGICA. Tratam-se de composições e métodos para uso das mesmas no tratamento de distúrbios dentários, branqueamento de dentes, restauração e retenção da estrutura do dente e restauração do conteúdo mineral da perda mineral do dente devido à desmineralização, em que as composições incluem uma primeira formulação que inclui um polipeptídeo eficaz para tratar um distúrbio dentário e/ou branquear os dentes, e uma ou mais formulações adicionais que incluem pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato, em que a primeira formulação é configurada para liberar o polipeptídeo mais rapidamente do que o Ca2+ é liberado da pelo menos uma fonte de íon cálcio e PO43- é liberado da pelo menos uma fonte de íon fosfato.

Description

COMPOSIÇ ES E MÉTODOS PARA ASSIST NCIA ODONTOL GICA REFERÊNCIA CRUZADA

[0001] Este pedido reivindica prioridade dos Pedidos Provisórios n° de série US 62/725.160, depositado em 30 de agosto de 2018, e 62/758.230, depositado em 9 de novembro de 2018, cada um incorporado a título de referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[0002] A desmineralização (perda de conteúdo mineral na superfície do dente) é uma das principais causas da maioria das doenças dentárias. A perda de minerais pode ser causada por dieta ácida, boca seca, branqueamento dental, desgaste dentário e cárie por bactérias acidogênicas. Se não for tratada, a desmineralização pode levar a vários problemas, desde sensibilidade dentária a dor em casos extremos e infecções sistêmicas (por exemplo, doenças cardíacas). A desmineralização é uma das causas mais comuns de perda dentária. A hipersensibilidade dentária (DH) é uma condição de saúde bucal comum que afeta a maioria da população adulta no mundo. Só nos Estados Unidos, um total de aproximadamente US $ 10 bilhões é gasto no tratamento de hipersensibilidade, em pasta de dente, géis e pastas clínicas e colutórios. Apesar do enorme número de produtos OTC e clínicos, as opções de tratamento são limitadas e a hipersensibilidade ainda é a principal causa de desconforto dentário e bem-estar do paciente. Os métodos atuais de branqueamento dental são o uso de produtos químicos à base de peróxido altamente reativos que removem a descoloração dissolvendo-se a camada mineral manchada da superfície dos dentes. Esse processo de condicionamento químico ocorre às custas do esmalte - a camada externa totalmente mineralizada da coroa do dente. Portanto, a dentina subjacente fica exposta devido à desmineralização química, criando problemas como hipersensibilidade e aumento da suscetibilidade a cáries que superam em muito qualquer benefício cosmético. A American Dental Association relata que a erosão do esmalte causada pela desmineralização do peróxido pode levar a efeitos adversos: hipersensibilidade (ocorrendo em 64% dos pacientes), recessão gengival, inflamação pulpar e cáries devido ao uso regular de produtos branqueadores.

SUMÁRIO

[0003] Em um aspecto, a divulgação fornece composições ou kit, compreendendo

[0004] (a) uma primeira formulação compreendendo uma quantidade eficaz para tratar um dist rbio dentário e/ou branquear os dentes de um polipeptídeo compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo consistindo em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e

[0005] 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e

[0006] (b) uma ou mais formulações adicionais que compreendem pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato;

[0007] em que a primeira formulação é configurada para liberar o polipeptídeo mais rapidamente do que o Ca 2+ é liberado de a pelo menos uma fonte de íon cálcio e PO43- é liberado da pelo menos uma fonte de íon fosfato.

[0008] Em uma modalidade, a primeira formulação tem uma viscosidade reduzida em comparação com a uma ou mais formulações adicionais. Em outra modalidade, a primeira formulação é ajustada para modificar a solubilidade aquosa em comparação com a uma ou mais formulações adicionais. Em uma outra modalidade, a fonte de íons cálcio é selecionada a partir do grupo que consiste em acetato de cálcio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio e fosfato de cálcio. Em outra modalidade, a fonte de íons fosfato é selecionada a partir do grupo que consiste em fosfatos de alumínio, fosfatos de cálcio, fosfatos de potássio e fosfatos de sódio. Em uma modalidade, uma razão molar entre a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 5:3. Em outra modalidade, a razão molar de polipeptídeo entre a combinação da pelo menos uma fonte de íon cálcio e da pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 1:2 a cerca de 1:100.

[0009] Em uma modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação e a segunda formulação estão presentes em uma pastilha ou uma goma. Em outra modalidade, a pastilha ou goma compreende:

[0010] (i) uma região central que compreende a segunda formulação; e

[0011] (ii) uma região de casca que compreende a primeira formulação.

[0012] Em outra modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a segunda formulação é uma formulação aquosa e em que a primeira formulação é uma formulação aquosa. Em outra modalidade, é divulgada uma composição ou kit compreendendo pelo menos uma primeira formulação compreendendo:

[0013] (a) uma quantidade efetiva de um polipeptídeo para tratar um dist rbio dentário e/ou branquear os dentes compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo consistindo em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e

[0014] 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e

[0015] (b) pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato, em que a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas;

[0016] em que pelo menos a primeira formulação é configurada para liberar polipeptídeo a uma taxa mais rápida do que Ca2+ e PO43-. Em uma modalidade, a pelo menos primeira formulação compreende uma primeira formulação e uma segunda formulação, em que

[0017] (i) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma dentre a pelo menos uma fonte de íon cálcio ou a pelo menos uma fonte de íon fosfato; e

[0018] (ii) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma dentre a pelo menos uma fonte de íon cálcio ou a pelo menos uma fonte de íon fosfato;

[0019] em que se a primeira formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon cálcio, então a segunda formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon fosfato, e se a primeira formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon fosfato, então a segunda formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon cálcio. Em outra modalidade, a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas em vesículas de fosfolipídio.

[0020] Em uma modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo e a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo, em que a segunda camada de gel adesivo é aderida à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente. Em outra modalidade, a uma ou mais formulações compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a segunda formulação compreende a uma ou mais fontes de íons cálcio e a terceira formulação compreende a uma ou mais fontes de íons fosfato, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo, a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo, e a terceira formulação está presente como uma terceira camada de gel adesivo, em que a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo são aderidas à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente. Em uma outra modalidade, a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo, quando presentes, estão independentemente entre 50 m e 500 m de espessura.

[0021] Em uma modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a primeira, a segunda e a terceira formulações são a primeira, a segunda e a terceira pastas e são, cada uma, separadas por uma pasta de separação, em que:

[0022] a primeira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55% ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v do polipeptídeo em tampão;

[0023] a segunda pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2; e

[0024] a terceira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon fosfato, incluindo, porém sem limitação, K2HPO4; e em que a viscosidade da primeira pasta é menor do que a viscosidade da segunda pasta e da terceira pasta. Em uma modalidade, a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem um espessante, incluindo, porém sem limitação, polipropilenoglicol (PPG), glicerol e/ou carboximetilcelulose de sódio. Em outra modalidade, a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem propilenoglicol (PPG), glicerol e carboximetilcelulose de sódio (SCS), em que a primeira pasta compreende uma concentração mais alta de PPG do que a segunda pasta e a terceira pasta, e em que a primeira pasta compreende uma concentração menor de SCS do que a segunda pasta ou a terceira pasta.

[0025] Em várias modalidades, o polipeptídeo compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16), ou um equivalente funcional do mesmo; (PGYINFSYENSHSQAIN DRTA)1-10 (SEQ ID NO: 6) (ADP5H), ou um equivalente funcional do mesmo; e (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24), ou um equivalente funcional do mesmo; (HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP1; SEQ ID NO: 1);

(VPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP2; SEQ ID NO: 4); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP4; SEQ ID NO: 10); (PAQQPV(A/I)PQQPMMP)1-10 (ADP8; SEQ ID NO: 21); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQQPV(A/I)PQQPMMP VPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); HTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP1M; SEQ ID NO: 2); (HTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP1H; SEQ ID NO: 3); (VPGHHSMTPTQH)1-10 (ADP2M; SEQ ID NO: 5); (VPGQHSMTPIQH)1-10 (ADP2H; SEQ ID NO: 14); (HPPSHTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP4M; SEQ ID NO: 11); (HPPTHTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP4H; SEQ ID NO: 12); (HPPSHTLQPHHHLPVVPAQQPVAPQQPMMPVPGHHS MTPTQH)1-10 (ADP7M; SEQ ID NO: 19); (HPPTHTLQPHHHIPVVPAQQPVIPQQPMMPVPGQHSM TPIQH)1-10 (ADP7H; SEQ ID NO: 20); (PAQQPVAPQQPMMP)1-10 (ADP8M; SEQ ID NO: 22); e (PAQQPVIPQQPMMP)1-10 (ADP8H; SEQ ID NO: 23); (WPATDKTKREEVD)1-10 (ADP3M; SEQ ID NO: 8); (WPSTDKTKREEVD)1-10 (ADP3H; SEQ ID NO: 9), MLPHHGA (HABP1; SEQ ID NO: 25); e NPGFAQA (HABP2; SEQ ID NO: 26);

[0026] ou um equivalente funcional do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

[0027] Em outro aspecto, a divulgação fornece métodos para tratamento de um dist rbio dentário, branqueamento dos dentes, restauração e retenção da estrutura do dente e/ou restauração do conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, compreendendo a administração oral a um sujeito em necessidade dos mesmos:

[0028] (a) uma primeira formulação compreendendo uma quantidade eficaz para tratar um dist rbio dentário e/ou branquear os dentes de um polipeptídeo compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo consistindo em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e

[0029] 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e

[0030] (b) uma ou mais formulações adicionais que compreendem pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato;

[0031] em que a primeira formulação é administrada ao sujeito de modo que o polipeptídeo seja acessível a um ou mais dentes do sujeito antes de Ca2+ liberado da pelo menos uma fonte de íon cálcio e PO 43- liberado da pelo menos uma fonte de íon fosfato.

[0032] Em uma modalidade, a primeira formulação tem uma viscosidade reduzida em comparação com a uma ou mais formulações adicionais. Em outra modalidade, a primeira formulação é ajustada para modificar a solubilidade aquosa em comparação com a uma ou mais formulações adicionais. Em uma outra modalidade, a fonte de íons cálcio é selecionada a partir do grupo que consiste em acetato de cálcio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio e fosfato de cálcio. Em outra modalidade, a fonte de íons fosfato é selecionada a partir do grupo que consiste em fosfatos de alumínio, fosfatos de cálcio, fosfatos de potássio e fosfatos de sódio. Em uma modalidade, uma razão molar entre a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 5:3. Em outra modalidade, a razão molar de polipeptídeo entre a combinação da pelo menos uma fonte de íon cálcio e da pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 1:2 a cerca de 1:100.

[0033] Em uma modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação e a segunda formulação estão presentes em uma pastilha ou uma goma. Em outra modalidade, a pastilha ou goma compreende:

[0034] (i) uma região central que compreende a segunda formulação; e

[0035] (ii) uma região de casca que compreende a primeira formulação.

[0036] Em outra modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a segunda formulação é uma formulação aquosa e em que a primeira formulação é uma formulação aquosa. Em outra modalidade, é divulgada uma composição ou kit compreendendo pelo menos uma primeira formulação compreendendo:

[0037] (a) uma quantidade eficaz de um polipeptídeo para tratar um dist rbio dentário, branquear os dentes, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7);

(PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e

[0038] 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e

[0039] (b) pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato, em que a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas;

[0040] em que pelo menos a primeira formulação é configurada para liberar polipeptídeo a uma taxa mais rápida do que Ca 2+ e PO43-. Em uma modalidade, a pelo menos primeira formulação compreende uma primeira formulação e uma segunda formulação, em que

[0041] (i) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma dentre a pelo menos uma fonte de íon cálcio ou a pelo menos uma fonte de íon fosfato; e

[0042] (ii) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma dentre a pelo menos uma fonte de íon cálcio ou a pelo menos uma fonte de íon fosfato;

[0043] em que se a primeira formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon cálcio, então a segunda formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon fosfato, e se a primeira formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon fosfato, então a segunda formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon cálcio. Em outra modalidade, a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas em vesículas de fosfolipídio.

[0044] Em uma modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo e a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo, em que a segunda camada de gel adesivo é aderida à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente. Em outra modalidade, a uma ou mais formulações compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a segunda formulação compreende a uma ou mais fontes de íons cálcio e a terceira formulação compreende a uma ou mais fontes de íons fosfato, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo, a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo, e a terceira formulação está presente como uma terceira camada de gel adesivo, em que a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo são aderidas à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente. Em uma outra modalidade, a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo, quando presentes, estão independentemente entre 50 m e 500 m de espessura.

[0045] Em uma modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a primeira, a segunda e a terceira formulações são a primeira, a segunda e a terceira pastas e são, cada uma, separadas por uma pasta de separação, em que:

[0046] a primeira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55% ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v do polipeptídeo em tampão;

[0047] a segunda pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2; e

[0048] a terceira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon fosfato, incluindo, porém sem limitação, K2HPO4; e em que a viscosidade da primeira pasta é menor do que a viscosidade da segunda pasta e da terceira pasta. Em uma modalidade, a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem um espessante, incluindo, porém sem limitação, polipropilenoglicol (PPG), glicerol e/ou carboximetilcelulose de sódio. Em outra modalidade, a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem propilenoglicol (PPG), glicerol e carboximetilcelulose de sódio (SCS), em que a primeira pasta compreende uma concentração mais alta de PPG do que a segunda pasta e a terceira pasta, e em que a primeira pasta compreende uma concentração menor de SCS do que a segunda pasta ou a terceira pasta.

[0049] Em várias modalidades, o polipeptídeo compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16), ou um equivalente funcional do mesmo; (PGYINFSYENSHSQAIN DRTA)1-10 (SEQ ID NO: 6) (ADP5H), ou um equivalente funcional do mesmo; e (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24), ou um equivalente funcional do mesmo; (HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP1; SEQ ID NO: 1); (VPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP2; SEQ ID NO: 4); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP4; SEQ ID NO: 10); (PAQQPV(A/I)PQQPMMP)1-10 (ADP8; SEQ ID NO: 21); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQQPV(A/I)PQQPMMP VPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); HTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP1M; SEQ ID NO: 2);

(HTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP1H; SEQ ID NO: 3); (VPGHHSMTPTQH)1-10 (ADP2M; SEQ ID NO: 5); (VPGQHSMTPIQH)1-10 (ADP2H; SEQ ID NO: 14); (HPPSHTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP4M; SEQ ID NO: 11); (HPPTHTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP4H; SEQ ID NO: 12); (HPPSHTLQPHHHLPVVPAQQPVAPQQPMMPVPGHHS MTPTQH)1-10 (ADP7M; SEQ ID NO: 19); (HPPTHTLQPHHHIPVVPAQQPVIPQQPMMPVPGQHSM TPIQH)1-10 (ADP7H; SEQ ID NO: 20); (PAQQPVAPQQPMMP)1-10 (ADP8M; SEQ ID NO: 22); e (PAQQPVIPQQPMMP)1-10 (ADP8H; SEQ ID NO: 23); (WPATDKTKREEVD)1-10 (ADP3M; SEQ ID NO: 8); (WPSTDKTKREEVD)1-10 (ADP3H; SEQ ID NO: 9), MLPHHGA (HABP1; SEQ ID NO: 25); e NPGFAQA (HABP2; SEQ ID NO: 26);

[0050] ou um equivalente funcional do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

[0051] Em outra modalidade, o sujeito sofre de um distúrbio dentário selecionado a partir do grupo que consiste em periodontite, erosão dentária, hipersensibilidade, placa bacteriana, fluorose dentária, cárie dentária, reabsorção dentária, doença óssea craniomaxilofacial, recessão gengival, e/ou desmineralização do esmalte de um ou mais dentes.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0052] Figura 1. Esquema dos mecanismos de ação de (A) produtos de branqueamento à base de peróxido de hidrogênio vs. (B) Pastilhas de branqueamento. Imagens representativas de microscopia eletrônica de varredura de (C) dente natural, (D) peróxido de hidrogênio e (E) superfícies tratadas com pastilha. Normalmente a superfície do dente é um pouco áspera, mas geralmente lisa devido às ações da mastigação (C). A superfície do dente é altamente rugosa devido à ação química dos géis à base de peróxido de hidrogênio e tiras que removem minerais substanciais da superfície do dente (D). Devido ao mecanismo de ação aditivo da remineralização guiada por peptídeo, a superfície do dente é recoberta por um novo mineral quando se usa pastilha (E).

[0053] Figura 2. Uma representação esquemática da pastilha de projeto de núcleo-casca.

[0054] Figura 3. Imagens representativas de microscopia eletrônica de varredura (SEM) tiradas após uma rodada de tratamento de pastilha do esmalte humano.

[0055] Figura 4. Imagens ópticas de dentes humanos extraídos inerentemente manchados (a) antes e (b) após o tratamento de branqueamento remineralizante. A área circulada mostra a região na qual a análise de quantificação de cores é feita.

[0056] Figura 5. Avaliação estrutural do modo de ação do procedimento de branqueamento e comparação direta com aqueles de produtos comerciais. Imagens SEM de amostras de dentes receberam (a) Nenhum tratamento e 7 rodadas de (b) Tira branqueadora, (c) Gel branqueador e (d) Pastilhas branqueadoras. (e e f) Quantificação de branqueamento após 7 rodadas de tratamento (1 semana) * A brancura quantificada ao longo da linha branca em (e) e os perfis de brancura são mostrados em (f). Os resultados demonstraram que as pastilhas de branqueamento são tão eficazes quanto os géis branqueadores usados clinicamente (HP a 40%) e 3x mais eficazes do que as tiras branqueadoras OTC.

[0057] Figura 6. Representação esquemática da preparação dos túbulos dentinários expostos

[0058] Figura 7. Imagens de microscopia óptica mostrando superfície de dentina polida e túbulos circulares.

[0059] Figura 8. Representação esquemática do tratamento de remineralização guiada por peptídeo

[0060] Figura 9. Representação esquemática do processo de ciclagem térmica em amostra remineralizada de 3 rodadas.

[0061] Figura 10. Representação esquemática do processo de ciclagem de pH

[0062] Figura 11. Imagens SEM mostrando camada remineralizada na superfície da dentina e dentro dos túbulos dentinários.

[0063] Figura 12. Imagens SEM mostrando a morfologia mineral antes e depois da ciclagem térmica.

[0064] Figura 13. Imagens representativas de SEM obtidas após uma rodada de tratamento de bochechos em esmalte humano. As setas apontam para a camada mineral recém-formada.

[0065] Figura 14. Viscosidade da formulação de gel de peptídeo em relação a produtos odontológicos comerciais e soluções aquosas de glicerina/água.

[0066] Figura 15. Mineralização de lesões artificiais no esmalte de dentes humanos extraídos usando formulações de gel com (a e b) e sem (c e d) peptídeo.

[0067] Figura 16. Viscosidade da formulação de pasta de dente em relação à pasta de dente comercial genérica.

[0068] Figura 17. Imagens SEM frontais (a, b) e de borda (d) e análises EDXS (c) do Grupo 5: shADP5 + 1.100 ppm F + Ca2+/PO43 . Inserções em 4b mostram regiões fracamente cristalizadas de nanopartículas esféricas de diâmetro acumulado de 100 nm na superfície. Imagens SEM frontais (e, f) e de borda (h) e análise EDXS (g) do Grupo 6: shADP5 + Ca2+/PO43-. A inserção 4f exibe cristalitos HAp semelhantes a placas altamente uniformes dentro da camada mineral recém-formada (h) no tratamento shADP5 + Ca2+/PO43 . Os painéis inseridos são 1 m x 1 m. Setas largas em (d) e (h) indicam o limite entre a nova camada e a superfície do dente original.

[0069] Figura 18. Observação visual da difusão e reação de géis catiônicos e aniônicos com vs. sem peptídeo. A faixa larga no centro indica a extensão da reação de mineralização.

[0070] Figura 19. Gráfico mostrando o coeficiente de difusão derivado para géis com e sem peptídeo.

[0071] Figura 20. Representação esquemática de tiras de remineralização e branqueamento dentário exemplificativas contendo gel tripleto aplicado à superfície do dente.

[0072] Figura 21. Representação esquemática de uma pasta de dente de três pastas exemplificativa da divulgação.

[0073] Figura 22. Representação esquemática de um colutório exemplificativo da divulgação.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0074] Todas as referências citadas são incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade. Dentro deste pedido, salvo indicação em contrário, as técnicas utilizadas podem ser encontradas em qualquer uma das várias referências bem conhecidas, tais como: Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, et al., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene Expression Technology (Methods in Enzymology, Vol. 185, editado por D. Goeddel, 1991. Academic Press, San Diego, CA), Guide to Protein Purification em Methods in Enzymology (MP Deutshcer, ed., (1990) Academic Press, Inc.); Protocolos PCR: A Guide to Methods and Applications (Innis, et al. 1990. Academic Press, San Diego, CA), Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 2ª Ed. (R.I. Freshney. 1987. Liss, Inc. New York, NY), Gene Transfer and Expression Protocols, pp. 109-128, ed. EJ Murray, The Humana Press Inc., Clifton, NJ), e o Catálogo Ambion 1998 (Ambion, Austin, TX).

[0075] Conforme usado neste documento, as formas singulares um , uma , o e a incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. "E", conforme usado neste documento,

é usado de forma intercambiável com "ou", a menos que expressamente indicado de outra forma.

[0076] Conforme usado neste documento, cerca de significa +/- 5% do parâmetro recitado.

[0077] Todas as modalidades de qualquer aspecto da divulgação podem ser usadas em combinação, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0078] As particularidades mostradas neste documento são a título de exemplo e para fins de discussão ilustrativa das modalidades preferenciais da presente invenção apenas e são apresentadas na causa de fornecer o que se acredita ser a descrição mais útil e facilmente compreendida dos princípios e aspectos conceituais de várias modalidades da invenção. A este respeito, nenhuma tentativa é feita para mostrar detalhes estruturais da invenção em mais detalhes do que o necessário para a compreensão fundamental da invenção, a descrição feita com os desenhos e/ou exemplos tornando aparente para aqueles versados na técnica como as várias as formas da invenção podem ser concretizadas na prática.

[0079] Conforme usado neste documento e a menos que indicado de outra forma, os termos um e uma significam um , pelo menos um ou um ou mais . A menos que exigido de outra forma pelo contexto, os termos singulares usados neste documento devem incluir pluralidades e os termos plurais devem incluir o singular.

[0080] A menos que o contexto exija claramente o contrário, em toda a descrição e as reivindicaç es, as palavras compreender , que compreende e semelhantes devem ser interpretadas em um sentido inclusivo ou aberto, em oposição a um sentido exclusivo ou exaustivo; isto é, no sentido de incluir, por m sem limitação . Palavras que usam o número singular ou plural também incluem o número plural e o singular, respectivamente. Al m disso, as palavras neste documento , acima e abaixo e palavras de importância semelhante, quando usadas neste pedido,

devem se referir a este pedido como um todo e não a qualquer parte específica do pedido.

[0081] A descrição das modalidades da divulgação não se destina a ser exaustiva ou a limitar a divulgação à forma precisa divulgada. Embora as modalidades específicas da divulgação e os exemplos para a mesma sejam descritos no presente documento para fins ilustrativos, várias modificações equivalentes são possíveis dentro do escopo da divulgação, conforme reconhecerão as pessoas versadas na técnica.

[0082] Todas as referências citadas no presente documento são incorporadas a título de referência. Aspectos da divulgação podem ser modificados, se necessário, para empregar os sistemas, funções e conceitos das referências e aplicativos acima para fornecer ainda outras modalidades da divulgação.

[0083] Essas e outras alterações podem ser feitas na divulgação à luz da descrição detalhada. Elementos específicos de quaisquer modalidades anteriores podem ser combinados ou substituídos por elementos em outras modalidades. Além disso, a inclusão de elementos específicos em pelo menos algumas dessas modalidades pode ser opcional, em que outras modalidades podem incluir uma ou mais modalidades que excluem especificamente um ou mais desses elementos específicos. Além disso, embora as vantagens associadas a certas modalidades da divulgação tenham sido descritas no contexto dessas modalidades, outras modalidades também podem apresentar tais vantagens, e nem todas as modalidades precisam necessariamente apresentar tais vantagens para se encontrar dentro do escopo da divulgação.

[0084] Em um primeiro aspecto, a divulgação fornece composições ou kits que compreendem

[0085] (a) uma primeira formulação compreendendo uma quantidade eficaz para tratar um dist rbio dentário, dentes branqueados, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, de um polipeptídeo que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e

[0086] 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e

[0087] (b) uma ou mais formulações adicionais que compreendem pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato;

[0088] em que a primeira formulação é configurada para liberar o polipeptídeo mais rapidamente do que o Ca2+ é liberado da pelo menos uma fonte de íon cálcio e PO43- é liberado da pelo menos uma ou mais formulações adicionais.

[0089] Conforme divulgado neste documento, os inventores constataram surpreendentemente que se os peptídeos de mineralização e íons cálcio/fosfato forem administrados juntos a um sujeito, a mineralização inicia dentro da saliva de modo que a mineralização seja iniciada longe da superfície do dente, limitando severamente a eficácia da mineralização nos tecidos dentais. As composições e o método da presente divulgação fornecem uma melhoria significativa em relação aos métodos anteriores, concentrando toda a mineralização na superfície do dente. O polipeptídeo é liberado primeiro e adere a um ou mais dentes do sujeito, enquanto os íons liberados posteriormente migram para o dente para iniciar a mineralização.

[0090] A primeira formulação é configurada para liberar o polipeptídeo mais rapidamente do que o Ca 2+ liberado da pelo menos uma fonte de íon cálcio e PO43- é liberado da pelo menos uma ou mais formulações adicionais. Esse perfil de liberação pode ser estabelecido por qualquer meio adequado. Em uma modalidade, a primeira formulação tem uma viscosidade reduzida em comparação com a uma ou mais formulações adicionais. Em outra modalidade, a primeira formulação é ajustada para modificar a solubilidade aquosa em comparação com a uma ou mais formulações adicionais.

[0091] A primeira formulação e a uma ou mais formulações adicionais podem ser de qualquer tipo adequado, incluindo, porém sem limitação, componentes de pasta de dentes, dentifrícios, colut rio, fio dental, dentifrícios líquidos, comprimidos dentais, g is t picos, comprimidos, gomas de mascar, pastas dentais, cremes de massagem gengival, tabletes para gargarejo, pastilhas e produtos alimentares. Modalidades específicas não limitantes são descritas em mais detalhes neste documento.

[0092] Qualquer fonte de íons cálcio adequada pode ser usada para atuar como um precursor de íons cálcio. Em várias modalidades não limitantes, a fonte de íons cálcio é selecionada a partir do grupo que consiste em acetato de cálcio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio e fosfato de cálcio. A fonte de íons cálcio pode estar presente na uma ou mais formulações adicionais em qualquer concentração adequada para um uso pretendido. Em várias modalidades não limitantes, a uma ou mais formulações adicionais compreendem a pelo menos uma fonte de íons cálcio em uma concentração que varia entre cerca de 1 mM e cerca de 10 M, 1 mM e cerca de

5 M, 1 mM e cerca de 2 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 1 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 0,5 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 50 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 10 mM, entre cerca de 2 mM e cerca de 8 mM, entre cerca de 3 mM e cerca de 7 mM, entre cerca de 4 mM e cerca de 6 mM, ou entre cerca de 4,5 mM e cerca de 5,5 mM.

[0093] Qualquer fonte de íon fosfato adequada pode ser usada para atuar como um precursor para íons fosfato. Em várias modalidades não limitantes, a fonte de íon fosfato é selecionada a partir do grupo que consiste em fosfatos de alumínio, fosfatos de cálcio, fosfatos de potássio e fosfatos de sódio. A fonte de íons fosfato pode estar presente na uma ou mais formulações adicionais em qualquer concentração adequada para um uso pretendido. Em várias modalidades não limitantes, a uma ou mais formulações adicionais compreendem a pelo menos uma fonte de íon fosfato a uma concentração que varia entre cerca de 1 mM e cerca de 10 M, 1 mM e cerca de 5 M, 1 mM e cerca de 2 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 1M, entre cerca de 1 mM e cerca de 0,5 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 50 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 10 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 7 mM, ou entre cerca de 1 mM e cerca de 6 mM, entre cerca de 1,5 mM e cerca de 5 mM, entre cerca de 2 mM e cerca de 4 mM, ou entre cerca de 2,5 mM e cerca de 3,5 mM.

[0094] Em uma modalidade, uma razão molar da pelo menos uma fonte de íon cálcio para a pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 5:3 na uma ou mais formulações adicionais. Em outra modalidade, a razão molar entre o polipeptídeo na primeira formulação e a combinação da pelo menos uma fonte de íon cálcio e da pelo menos uma fonte de íon fosfato na uma ou mais formulações adicionais é de cerca de 1:2 a cerca de 1:100, cerca de 1:2 a cerca de 1:50, cerca de 1:2 a cerca de 1:25, cerca de 1:2 a cerca de 1:10, cerca de 1:10 a cerca de 1:100, cerca de 1:10 a cerca de 1:50, ou cerca de 1:2, cerca de 1:10 ou cerca de 1:100.

[0095] Em uma modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação e a segunda formulação estão presentes em uma pastilha. A pastilha pode assumir qualquer forma adequada. Em uma modalidade, a pastilha compreende:

[0096] (i) uma região central que compreende a segunda formulação; e

[0097] (ii) uma região de casca que compreende a primeira formulação.

[0098] Após a administração oral a um sujeito, a região da casca se dissolve na saliva e os polipeptídeos são liberados e depositados nos dentes. Depois que a região da casca é dissolvida, a região central fornece íons cálcio e fosfato para iniciar a biomineralização na superfície do dente. A pastilha pode ser de qualquer tamanho ou formato adequado para administração oral a um sujeito, incluindo, porém sem limitação, cilíndrico, quadrado, retangular, etc. Em uma modalidade, a pastilha pode compreender um tablete cilíndrico entre cerca de 6 mm a 15 mm de diâmetro e cerca de 2 mm a 4 mm de espessura.

[0099] Em uma modalidade, a segunda formulação compreende:

[0100] (A) entre 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 65%, 45% a 60%, 50% a 60%, 52% a 58%, 53% a 57%, 54% a 56% ou cerca de 54 a 55% p/p de fonte de íons cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl 2.H2O; e

[0101] (B) entre 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31% ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de fonte de íons potássio, incluindo, porém sem limitação, KH 2PO4.

[0102] Em outra modalidade, a segunda formulação compreende ainda um ou mais lubrificantes, agentes aromatizantes e/ou excipientes. Em ainda outra modalidade, a segunda formulação compreende:

[0103] entre 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 65%, 45% a 60%, 50% a 60%, 52% a 58%, 53% a 57%, 54% a 56%, ou cerca de 54 a 55% p/p de CaCl2.H2O;

[0104] entre 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31%, ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de KH2PO4; e

[0105] entre 1% a 10% p/p de lubrificante.

[0106] Em uma outra modalidade, a primeira formulação compreende entre 0,1% a 10%, 0,5 a 7,5%, 1% a 6%, 1,5% a 5%, 2% a 4%, ou cerca de 2,5% a cerca de 3,5% p/p do polipeptídeo. Em outra modalidade, a primeira formulação compreende ainda um ou mais lubrificantes, agentes aromatizantes e/ou enchimento. Em uma modalidade, a primeira formulação compreende:

[0107] 0,1% a 10%, 0,5 a 7,5%, 1% a 6%, 1,5% a 5%, 2% a 4%, ou cerca de 2,5% a cerca de 3,5% p/p do polipeptídeo

[0108] 1% a 10% p/p de lubrificante; e

[0109] 50% a 90% p/p.

[0110] Em uma modalidade, a pastilha pode compreender os ingredientes listados na Tabela 1A.

TABELA 1A: INGREDIENTES EXEMPLIFICATIVOS

CONTIDOS NA PASTILHA DE BRANQUEAMENTO Região de Casca Região de Núcleo de Pastilha de Pastilha Quantidade Peso Quantidade Peso Ingredientes (mg) % (mg) % 0,1 a Peptídeo 0,1 a 10 0 0 10 0,1 a CaCl2.H2O 0 a 20 17 a 134 10 a 80 10 0,1 a KH2PO4 0 a 20 17 a 102 10 a 60 10 Lubrificante (incluindo, porém sem limitação, estearato de Mg, estearato 1 a de cálcio (estearato de Ca), ácido 1 a 10 1,7 a 17 1 a 10 10 esteárico e/ou óleo vegetal não hidrogenado em pó) Adoçantes (qualquer agente aromatizante adequado, incluindo, porém sem limitação, D-sorbitol, 1 a 1 a 30 1,7 a 51 1 a 30 xilitol, menta e/ou outros tipos de 30 agentes aromatizantes à base de plantas) Excipientes (incluindo, porém sem 50 a 50 a 80 0 a 134 0 a 80 limitação, lactose, mentol, etc.) 80 Total 100 100 170 100

[0111] As pastilhas podem ser preparadas usando quaisquer técnicas adequadas, incluindo, porém sem limitação, as técnicas descritas no presente documento. Em uma modalidade não limitante, pastilhas podem ser fabricadas comprimindo-se os ingredientes mesclados dentro de matrizes de metal usando máquinas de prensa hidráulica sob uma força de compressão. Outras modalidades não limitantes de pastilha são fornecidas nos exemplos a seguir.

[0112] Semelhante à pastilha, uma goma em camadas pode ser preparada com dois componentes: um contendo o peptídeo e o outro os dois íons. As duas camadas podem ter as mesmas características estruturais e físicas. A espessura das duas camadas pode ser a mesma. A viscosidade e as estabilidades químicas e mecânicas dos dois componentes também podem ser iguais, o que significa que os componentes inativos são semelhantes. Sob a ação da mastigação, dois componentes ativos se misturam, cada um se dissolvendo na saliva. Ao ser imobilizado na superfície do dente, o peptídeo recruta os íons e provoca a remineralização. Cada goma tem uma determinada vida útil, durante a qual os íons e o peptídeo se liberam continuamente da goma, mas em uma taxa decrescente, dissolvendo-se na saliva e remineralizando na superfície dos dentes.

[0113] A goma tem uma arquitetura de núcleo-casca semelhante à pastilha, com a casca é o peptídeo que pode compreender uma casca dura, semelhante ao descrito nas modalidades que cobrem a pastilha, e um núcleo de goma contendo a fonte de íons cálcio e a fonte de íons fosfato. A liberação sequencial do peptídeo e dos íons cálcio e fosfato é realizada pela dissolução da casca na boca, sem mastigar, até que o núcleo da goma seja exposto. A liberação subsequente dos íons cálcio e fosfato é realizada pela mastigação. Os ingredientes em cada região da goma podem ser iguais aos da Tabela 1A. Em uma modalidade específica, os ingredientes podem ser conforme listado na Tabela 1B.

TABELA 1B Região de Casca Região de Núcleo Dura de Goma Quantidade Peso Quantidade Peso Ingredientes (mg) % (mg) % Peptídeo 1 1 0 0 CaCl2.H2O 0 0 24 24 KH2PO4 0 0 14,4 14,4 Lubrificante (incluindo, porém sem limitação, estearato de Mg, estearato de cálcio (estearato de 2 2 2 2 Ca), ácido esteárico e/ou óleo vegetal não hidrogenado em pó) Adoçantes (qualquer agente aromatizante adequado, incluindo, porém sem limitação, D-sorbitol, 20 20 10 10 xilitol, menta e/ou outros tipos de agentes aromatizantes à base de plantas) Excipientes (incluindo, porém sem 77 77 0 0 limitação, lactose, mentol, etc.) Grânulos/pó à base de goma (incluindo, porém sem limitação, 47,6 47,6 chicle, guta-percha, parafina) Amaciante (incluindo, porém sem 2 2 limitação, óleo vegetal) Total 100 100 100 100

[0114] Em uma modalidade, o núcleo de goma pode ser fabricado pressionando-se a 48,26 MPa (7.000 psi) os ingredientes secos listados nas tabelas acima. A casca dura que consiste na mistura de pó listada na tabela pode então ser revestida em torno do núcleo de goma e prensada a 62,05 MPa (9.000 psi). A arquitetura de núcleo de goma de casca dura resultante pode, por exemplo, ter dimensões de diâmetro de núcleo de 8 mm e 10 mm no total com camada de casca.

TABELA 1C: INGREDIENTES EXEMPLIFICATIVOS

CONTIDOS NA GOMA DE MASCAR BRANQUEADORA Região de Casca Região de Dura Núcleo de Goma Quantidade Peso Quantidade Peso Ingredientes (mg) % (mg) % Peptídeo 0,1 a 10 0,1 a 10 0 0 10 a CaCl2.H2O 0 a 20 0,1 a 10 17 a 134 80 10 a KH2PO4 0 a 20 0,1 a 10 17 a 102 60 Lubrificante (incluindo, porém sem limitação, estearato de Mg, 1 a estearato de cálcio (estearato de 1 a 10 1 a 10 1,7 a 17 10 Ca), ácido esteárico e/ou óleo vegetal não hidrogenado em pó) Adoçantes (qualquer agente aromatizante adequado, incluindo, porém sem limitação, D-sorbitol, 1 a 1 a 30 1 a 30 1,7 a 51 xilitol, menta e/ou outros tipos de 30 agentes aromatizantes à base de plantas) Excipientes (incluindo, porém sem 0 a 50 a 80 50 a 80 0 a 134 limitação, lactose, mentol, etc.) 80 Grânulos/pó à base de goma 0 a (incluindo, porém sem limitação, 0 a 120 50 chicle, guta-percha, parafina) Amaciante (incluindo, porém sem 0 a 10 0a5 limitação, óleo vegetal) Total 100 100 100 100

[0115] Em outra modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a segunda formulação é uma formulação aquosa e em que a primeira formulação é uma formulação aquosa. Nesta modalidade, a primeira e a segunda formulações podem compreender um colutório fornecido em recipientes separados. Em contato com a saliva, o polipeptídeo liga os dentes e recruta os íons presentes na segunda formulação para remineralizar a superfície dos dentes.

[0116] Em um projeto alternativo de colutório, a composição ou kit compreende pelo menos uma primeira formulação que compreende:

[0117] (a) uma quantidade eficaz para tratar um dist rbio dentário, branquear os dentes, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, de um polipeptídeo que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e

[0118] 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e

[0119] (b) pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato, em que a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas;

[0120] em que pelo menos a primeira formulação é configurada para liberar polipeptídeo a uma taxa mais rápida do que Ca 2+ e PO43-.

[0121] Em uma modalidade deste projeto alternativo, a pelo menos primeira formulação compreende uma primeira formulação e uma segunda formulação, em que

[0122] (i) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma dentre a pelo menos uma fonte de íon cálcio ou a pelo menos uma fonte de íon fosfato; e

[0123] (ii) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma dentre a pelo menos uma fonte de íon cálcio ou a pelo menos uma fonte de íon fosfato;

[0124] em que se a primeira formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon cálcio, então a segunda formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon fosfato, e se a primeira formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon fosfato, então a segunda formulação compreende a pelo menos uma fonte de íon cálcio.

[0125] Nesta modalidade alternativa, a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato podem ser encapsuladas em vesículas, incluindo, porém sem limitação, fosfolipídio, vesículas de micela, lipídio, lipossoma ou peptídeo para retardar a liberação em relação ao polipeptídeo. Qualquer vesícula fosfolipídica adequada pode ser usada, incluindo, porém sem limitação, vesículas de polidiacetileno-fosfolipídio. As vesículas podem ser de qualquer tamanho adequado, incluindo, porém sem limitação, ter um diâmetro entre cerca de 100 nm e cerca de 10 m.

[0126] Neste projeto alternativo de colutório, os precursores de cálcio e fosfato são encapsulados em vesículas de resposta a pH neutro catiônicas e aniônicas e mantidos separados e estáveis durante o armazenamento. Além disso, a entrega de sequenciamento de peptídeo e íons precursores é estabelecida ajustando-se os caracteres iônicos dos grupos da cabeça das vesículas para fornecer liberação retardada após o contato com a saliva. Consultar, por exemplo, a Figura 22.

[0127] Em uma modalidade do projeto de colutório, a primeira formulação ou a segunda formulação compreende:

[0128] (A) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 80%, 30 a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 60% a 78%, 65% a 75%, ou cerca de 67,5% a 72,5% p/p de fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2.H2O; e/ou

[0129] (B) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31% ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de fonte de íon potássio, incluindo, porém sem limitação, KH2PO4.

[0130] Em outra modalidade do projeto de colutório, a primeira formulação e/ou a segunda formulação compreende ainda um ou mais conservantes, agentes aromatizantes e/ou antimicrobianos. Em uma outra modalidade, o polipeptídeo está presente na primeira formulação e/ou na segunda formulação a uma concentração de entre cerca de 100 ng/ml, 1 mg/ml e cerca de 100 mg/ml, cerca de 10 mg/ml e cerca de 90 mg/ml, cerca de 20 mg/ml e cerca de 80 mg/ml, cerca de 30 mg/ml e cerca de 70 mg/ml, cerca de 35 mg/ml e cerca de 65 mg/ml, cerca de 35 mg/ml e cerca de 60 mg/ml, ou cerca de 40 mg/ml e cerca de 50 mg/ml.

[0131] A primeira e/ou a segunda formulações dessas modalidades de colutório são aquosas e podem conter quaisquer outros ingredientes/excipientes adequados, conforme considerado apropriado, incluindo, porém sem limitação, conservantes, agentes aromatizantes, etc. Em modalidades não limitantes, a modalidade de colutório compreende os ingredientes listados nas Tabelas 2A e 2B. TABELA 2A INGREDIENTES EXEMPLIFICATIVOS CONTIDOS NAS MODALIDADES DE COLUTÓRIO.

Fórmula para Fórmula para lavagem lavagem bucal bucal (Primeira (Segunda formulação) formulação) Peso Peso para Quantidade para Quantidade Ingredientes Volume (mg) Volume (mg) % % 0,1 a Peptídeo 0,01 a 10 0 0 10 CaCl2.H2O 17 a 134 10 a 80 0 0 KH2PO4 0 0 17 a 102 10 a 60 K HPO4 0 0 17 a 102 10 a 60 0,1 a Conservantes 0,1 a 10 0,17 a 17 0,1 a 10 10 Adoçantes (qualquer agente aromatizante adequado, incluindo, porém sem 0,1 a limitação, D-sorbitol, xilitol, 0,1 a 30 0,17 a 51 0,1 a 30 30 menta e/ou outros tipos de agentes aromatizantes à base de plantas) Extratos Antimicrobianos de 0,1 a 0,1 a 30 0,17 a 51 0,1 a 30 Plantas 30 Água 50 a 80 50 a 80 0 a 134 0 a 80

TABELA 2B INGREDIENTES EXEMPLIFICATIVOS CONTIDOS NAS MODALIDADES DE COLUTÓRIO.

Fórmula para Fórmula para lavagem lavagem bucal bucal (Primeira (Segunda formulação) formulação) Peso Peso para Quantidade para Quantidade Ingredientes Volume (mg) Volume (mg) % % 0,1 a Peptídeo 0,01 a 10 0 0 10 Vesícula contendo Ca iônico 0 0 17 a 134 10 a 80 Vesícula contendo PO4 iônico 0 0 17 a 102 10 a 60 0,1 a Conservantes 0,1 a 10 0,17 a 17 0,1 a 10 10 Adoçantes (qualquer agente aromatizante adequado, incluindo, porém sem 0,1 a limitação, D-sorbitol, xilitol, 0,1 a 30 0,17 a 51 0,1 a 30 30 menta e/ou outros tipos de agentes aromatizantes à base de plantas) Extratos Antimicrobianos de 0,1 a 0,1 a 30 0,17 a 51 0,1 a 30 Plantas 30 Água 50 a 80 50 a 80 0 a 134 0 a 80

[0132] Em outra modalidade, a uma ou mais formulações compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo e a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo, em que a segunda camada de gel adesivo é aderida à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente. Em uma modalidade relacionada, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a segunda formulação compreende a uma ou mais fontes de íons cálcio e a terceira formulação compreende a uma ou mais fontes de íons fosfato, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo, a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo e a terceira formulação está presente como uma terceira camada de gel adesivo, em que a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo estão aderidas à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente.

[0133] Nessas modalidades, a primeira e a segunda, ou a primeira, a segunda e a terceira formulações formam tiras dentárias. As tiras possuem propriedades autoadesivas. As tiras são duráveis na saliva, mas vazam, permitindo que os íons de uma e o peptídeo da outra sejam liberados das tiras e se misturem para formar a camada remineralizante na superfície dos dentes. A espessura da tira é projetada para permitir uma certa concentração dos íons e dos peptídeos para facilitar a formação de camada remineralizada com espessura pré-determinada no local da aplicação na superfície dentária. As tiras são flexíveis para serem dobradas sobre a borda do dente, cobrindo tanto a superfície frontal quanto a interna. As tiras têm capacidade de mineralização e penetração nos túbulos dentais expostos, para tratar a hipersensibilidade dentária. Em uma modalidade, a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo, quando presentes, estão independentemente entre 50 m e 500 m de espessura. Em outra modalidade, a primeira camada de gel adesivo compreende 0,1% a 60%, 1% a 58%, 10% a 55%, 20% a 52%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5% a cerca de 42,5% p/v do polipeptídeo em tampão. Em uma outra modalidade, a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v de fonte de íon cálcio em tampão, incluindo, porém sem limitação, CaCl2.H2O; e 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon potássio em tampão, incluindo, porém sem limitação, KH2PO4; ou em que a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon cálcio em tampão. Em outra modalidade, a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v de fonte de íon cálcio em tampão, incluindo, porém sem limitação, CaCl 2.H2O; e em que a terceira camada adesiva compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v de fonte de íon potássio em tampão, incluindo, porém sem limitação, KH 2PO4.

[0134] Em outra modalidade, a espessura da segunda camada de gel adesivo e/ou da terceira camada de gel adesivo é maior do que a espessura da primeira camada de gel adesivo, incluindo, porém sem limitação, uma razão de espessura de cerca de 2:1 entre o segundo gel adesivo camada e a primeira camada de gel adesivo quando a terceira camada de gel adesivo está ausente, ou uma razão de espessura de cerca de 2:1 entre a segunda camada de gel adesivo + terceira camada de gel adesivo e a primeira camada de gel adesivo quando a terceira camada de gel adesivo está presente; e em que a espessura total da primeira, da segunda e da terceira camadas de gel adesivo e quaisquer camadas intermediárias é de cerca de 0,05 mm.

[0135] As camadas de gel adesivo podem compreender quaisquer outros componentes considerados adequados para um determinado uso. Em várias modalidades, a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e/ou a terceira camada de gel adesivo compreendem ainda um espessante, um tensoativo, um agente aromatizante, celulose ou um derivado de celulose e/ou um conservante.

[0136] Em uma modalidade, a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e/ou a terceira camada de gel adesivo compreendem ainda:

[0137] 0,1% a 30% p/v de um espessante, incluindo, porém sem limitação, propilenoglicol (PPG), colofônia e/ou glicerol;

[0138] 1% a 30% p/v de celulose ou derivado de celulose, incluindo, porém sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, celulose, éter metílico, celulose metilada, metilcelulose, E461 (número de designação no aditivo alimentar); outras variações de substitutos da celulose: hidroxipropilcelulose; e

[0139] 0,1% a 5% de um tensoativo.

[0140] As formulações das modalidades de camada de gel adesivo podem conter quaisquer outros ingredientes/excipientes adequados conforme considerado apropriado, incluindo, porém sem limitação, conservantes, agentes aromatizantes, espessantes, tensoativos, excipientes, etc. Em uma modalidade não limitante, as camadas de gel adesivo uma modalidade de duas camadas compreende ingredientes listados na Tabela 3. Em uma modalidade de 3 camadas, o terceiro pagador pode ser o mesmo que a segunda camada, apenas a pelo menos uma fonte de íons cálcio está em uma camada e a pelo menos uma fonte de íons fosfato está na outra camada.

TABELA 3. INGREDIENTES EXEMPLIFICATIVOS

CONTIDOS NAS CAMADAS DE GEL ADESIVO EM UMA MODALIDADE DE

DUAS CAMADAS Primeira Segunda camada camada de gel de gel adesivo adesivo Ingredientes Peso Peso para para Volume Volume % % Peptídeo 0,1 a 10 0,1 a 10 CaCl2.H2O 0,1 a 10 10 a 80 KH2PO4 0,1 a 10 10 a 60 KHPO4 0,1 a 10 10 a 60 Conservantes 0,1 a 10 0,1 a 10 Adoçantes 0,1 a 50 0,1 a 50 Espessante (incluindo, porém sem limitação, propilenoglicol (PPG), colofônia e/ou glicerol; celulose ou derivado de celulose, incluindo, porém sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, celulose, éter metílico, 0,1 a 30 0,1 a 30 celulose metilada, metilcelulose, E461 (número de projetoação no aditivo alimentar); outras variações de substitutos da celulose: hidroxipropilcelulose Tensoativo (qualquer tensoativo de grau alimentício, 1a5 1a5 incluindo, porém sem limitação, simeticona)

[0141] As diferentes camadas adesivas podem entrar em contato diretamente ou podem ser separadas por uma camada de separação. Essa camada de separação pode compreender qualquer camada de separação adequada, incluindo, porém sem limitação, uma camada fina de gel de goma de celulose.

[0142] Em outra modalidade, a primeira formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v do polipeptídeo em tampão. Em outra modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que:

[0143] a segunda formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2; e

[0144] a terceira formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon fosfato, incluindo, porém sem limitação, K2HPO4.

[0145] Nesta modalidade, a composição compreende um gel/verniz dental. Em uma modalidade, a primeira formulação, a segunda formulação e a terceira formulação compreendem ainda um conservante, um espessante, um agente aromatizante e/ou um tensoativo. Em outra modalidade, a primeira formulação, a segunda formulação e a terceira formulação compreendem ainda:

[0146] 5% a 50% p/v de um espessante, incluindo, porém sem limitação, polipropilenoglicol (PPG), glicerol, carboximetilcelulose de sódio e/ou colofônia; e/ou

[0147] 0,1% a 5% de um tensoativo.

[0148] Em uma outra modalidade, a uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a primeira, a segunda e a terceira formulações são a primeira, a segunda e a terceira pastas e são, cada uma, separadas por uma pasta de separação, em que:

[0149] a primeira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55% ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v do polipeptídeo em tampão;

[0150] a segunda pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2; e

[0151] a terceira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon fosfato, incluindo, porém sem limitação, K2HPO4; e em que a viscosidade da primeira pasta é menor do que a viscosidade da segunda pasta e da terceira pasta.

[0152] Nesta modalidade, a composição compreende uma pasta de dente, em que a viscosidade da formulação e as concentrações relativas e as quantidades globais dos ingredientes ativos determinam a taxa de dissolução do peptídeo e íons da estrutura de pasta tricomponente proporcionando a liberação sequencial do peptídeo seguido por componentes de íon. Em uma modalidade, a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem um espessante, incluindo, porém sem limitação, polipropilenoglicol (PPG), glicerol e/ou carboximetilcelulose de sódio. Em outra modalidade, a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem propilenoglicol (PPG), glicerol e carboximetilcelulose de sódio (SCS), em que a primeira pasta compreende uma concentração mais alta de PPG do que a segunda pasta e a terceira pasta, e em que a primeira pasta compreende uma concentração menor de SCS do que a segunda pasta ou a terceira pasta. Em ainda outra modalidade, uma razão de PPG na primeira pasta em comparação com a segunda pasta e a terceira pasta é de cerca de 5:3, e/ou em que uma razão de SCS na primeira pasta em comparação com a segunda pasta e a terceira pasta é cerca de 2:3.

[0153] As pastas podem ser armazenadas, por exemplo, em um tubo de pasta de dente espremível ou de ação de bomba como tiras individuais de pasta abrangendo o comprimento do tubo e opcionalmente separadas por camada de pasta neutra (por exemplo, pasta feita apenas de ingredientes inativos).

[0154] As pastas dessas modalidades de pasta de dente podem conter quaisquer outros ingredientes/excipientes adequados conforme considerado apropriado, incluindo, porém sem limitação, conservantes, agentes aromatizantes, espessantes, tensoativos, etc. Em uma modalidade não limitante, as pastas compreendem ingredientes listados na Tabela 4.

TABELA 4: LISTA DE INGREDIENTES DA

FORMULAÇÃO DE GEL DE BASE PARA A FORMULAÇÃO DE PASTA DE DENTE.

Pasta de Pasta à Pasta à peptídeo base de Ca base de PO4 Ingrediente ativo: % Em Peso % Em Peso % Em Peso Peptídeo 30 a 70 Fonte de íon cálcio 30 a 70 Fonte de íon fosfato 30 a 70 Conservante: Sorbato de potássio 0,5 0,5 0,5 Espessante/Umectante: Propilenoglicol (PPG) 0 a 10 0 a 10 0 a 10 Glicerol (Glicerina) 0 a 20 0 a 20 0 a 20 Goma de celulose (carboximetil 2a6 3 a 10 3 a 10 celulose de sódio) Adoçante/aroma: Sorbital, solução aquosa a 60% 29 29 29 Tensoativo: Simeticona (antiespumante) 0,5 0,5 0,5

[0155] Em todas essas modalidades ou combinações das mesmas, o polipeptídeo pode compreender ou consistir na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16), ou um equivalente funcional do mesmo; (PGYINFSYENSHSQAIN DRTA)1-10 (SEQ ID NO: 6) (ADP5H), ou um equivalente funcional do mesmo; e

(SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24), ou um equivalente funcional do mesmo;

[0156] ou uma combinação dos mesmos.

[0157] Em outra modalidade, o polipeptídeo compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP1; SEQ ID NO: 1); (VPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP2; SEQ ID NO: 4); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP4; SEQ ID NO: 10); (PAQQPV(A/I)PQQPMMP)1-10 (ADP8; SEQ ID NO: 21); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQQPV(A/I)PQQPMMP VPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); (HTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP1M; SEQ ID NO: 2); (HTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP1H; SEQ ID NO: 3); (VPGHHSMTPTQH)1-10 (ADP2M; SEQ ID NO: 5); (VPGQHSMTPIQH)1-10 (ADP2H; SEQ ID NO: 14); (HPPSHTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP4M; SEQ ID NO: 11); (HPPTHTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP4H; SEQ ID NO: 12); (HPPSHTLQPHHHLPVVPAQQPVAPQQPMMPVPGHHS MTPTQH)1-10 (ADP7M; SEQ ID NO: 19); (HPPTHTLQPHHHIPVVPAQQPVIPQQPMMPVPGQHSM TPIQH)1-10 (ADP7H; SEQ ID NO: 20); (PAQQPVAPQQPMMP)1-10 (ADP8M; SEQ ID NO: 22); e (PAQQPVIPQQPMMP)1-10 (ADP8H; SEQ ID NO: 23); (WPATDKTKREEVD)1-10 (ADP3M; SEQ ID NO: 8); (WPSTDKTKREEVD)1-10 (ADP3H; SEQ ID NO: 9), MLPHHGA (HABP1; SEQ ID NO: 25); e NPGFAQA (HABP2; SEQ ID NO: 26);

[0158] ou um equivalente funcional do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

[0159] Conforme usado neste documento, um "equivalente funcional" de um polipeptídeo é aquele que retém a atividade biológica do polipeptídeo no tratamento de distúrbios dentais e inclui uma ou mais substituições, deleções, adições ou inserções de aminoácidos. Em várias modalidades, o equivalente funcional é pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, ou mais idêntico ao polipeptídeo recitado.

[0160] Conforme usado ao longo do presente pedido, o termo "polipeptídeo" é usado no seu sentido mais amplo para se referir a uma sequência de subunidades de aminoácidos, de ocorrência natural ou de origem sintética. Os polipeptídeos da invenção podem compreender L- aminoácidos, D-aminoácidos (que são resistentes a proteases específicas de L-aminoácidos in vivo) ou uma combinação de D- e L-aminoácidos. Os polipeptídeos descritos no presente documento podem ser sintetizados quimicamente ou expressos de forma recombinante. Os polipeptídeos podem ser ligados a outros compostos para promover um aumento da meia-vida in vivo, como por PEGuilação, HESilação, PASilação ou glicosilação. Tal ligação pode ser covalente ou não covalente, como é entendido por aqueles versados na técnica.

[0161] Em várias modalidades, os polipeptídeos recitados podem estar presentes em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 cópias, de preferência em uma cópia. Quando presentes em várias cópias, as cópias são contíguas umas às outras. Por exemplo, 2 cópias de ADP5 seriam: PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/ )DRTAPGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/ ) DRTA (SEQ ID NO: 15). Outros exemplos serão facilmente evidentes para aqueles versados na t cnica com base nos ensinamentos deste documento.

[0162] Em outra modalidade, o polipeptídeo está presente em uma única cópia. Em uma outra modalidade, o polipeptídeo está ligado a um peptídeo antimicrobiano. Qualquer peptídeo antimicrobiano adequado pode ser usado incluindo, porém sem limitação, KWKRWWWWR (SEQ ID NO: 27); LKLLKKLLKLLKKL (SEQ ID NO: 28); CPFVC (SEQ ID NO: 29); RRXXRF (SEQ ID NO: 30); ALLHHGLNCAKGVLA (SEQ ID NO: 31); LWKTLLKKVLKAAA (SEQ ID NO: 32); GLRKRKRKFRNKKKEKLKKI (SEQ ID NO: 33); e RKRIHIGPGRAFYTT (SEQ ID NO: 34).

[0163] Em outra modalidade, a primeira formulação e/ou a uma ou mais formulações adicionais compreendem ainda flúor. Em uma modalidade, o fluoreto está presente na primeira formulação e/ou a uma ou mais formulações adicionais entre cerca de entre cerca de 50 partes por milhão (ppm) e cerca de 20.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 10.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 5000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de

1.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 500 ppm, ou cerca de 75 ppm e cerca de 400 ppm, entre cerca de 100 ppm e cerca de 300 ppm, entre cerca de 150 ppm e cerca de 250 ppm, ou cerca de 200 ppm.

[0164] Os polipeptídeos da invenção podem ser o único agente ativo na composição farmacêutica, ou a composição pode compreender ainda um ou mais outros agentes ativos adequados para um uso pretendido, incluindo, porém sem limitação, polipept deos antimicrobianos (inibindo a infecção bacteriana), polipept deos promotores de biomineralização (isto : quaisquer polipept deos que sejam teis para controlar ou promover a biomineralização), polipept deos de ligação de material inorgânico, polipept deos formadores de estruturas tridimensionais, colágeno, quitosana, pept deos anfif licos, polipept deos de ligação a prote nas, polipept deos derivados de enamelina, pept deos derivados de tuftelina, polipept deos derivados de estaterina, polipept deos derivados de dentina, polipept deos derivados de sialoprote na ssea, polipept deos derivados de osteocalcina, polipept deos derivados de osteopontina, prote nas com atividade inibidora de cárie, case na e polipept deos derivados da morfogen tica ssea.

[0165] As composições ou kits da divulgação podem incluir quaisquer outros componentes considerados apropriados para o uso pretendido.

[0166] Em outro aspecto, a divulgação fornece métodos para tratamento de um dist rbio dentário, branqueamento dos dentes, restauração e retenção da estrutura do dente e/ou restauração do conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, compreendendo a administração oral a um sujeito em necessidade dos mesmos:

[0167] (a) uma primeira formulação que compreende uma quantidade eficaz para tratar um dist rbio dentário, branquear os dentes, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, de um polipeptídeo que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e

[0168] 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ

QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e

[0169] (b) uma ou mais formulações adicionais que compreendem pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato;

[0170] em que a primeira formulação é administrada ao sujeito de modo que o polipeptídeo seja acessível a um ou mais dentes do sujeito antes de Ca2+ liberado da pelo menos uma fonte de íon cálcio e PO 43- liberado da pelo menos uma fonte de íon fosfato.

[0171] Assim, os métodos compreendem o uso de qualquer composição ou kit divulgado no presente documento para tratar um dist rbio dentário, branquear dentes, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda mineral do dente devido à desmineralização. Todas as modalidades e combinaç es de modalidades divulgadas no presente documento para as composiç es e kits podem ser usadas para os m todos.

[0172] O sujeito pode ser qualquer sujeito que pode contrair um distúrbio dentário, incluindo, porém sem limitação, mamíferos. Em várias modalidades, o mamífero é um ser humano, cão, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, porco ou outro animal de estimação ou animal de estimação/leite. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um ser humano.

[0173] Conforme usado neste documento, um distúrbio dentário é qualquer doença ou condição que afeta os dentes, gengivas ou outros tecidos da boca que envolvem (direta ou indiretamente) desmineralização (isto é: perda de conteúdo mineral na superfície do dente). Em uma pessoa saudável, o dente está em um ciclo de desmineralização e remineralização por meio da troca de íons entre a superfície do dente e a saliva circundante. Quando a taxa de desmineralização excede a taxa de remineralização, isso leva a um distúrbio dentário. A desmineralização é a principal causa da maioria dos distúrbios dentais. A perda de minerais pode ser causada por qualquer meio, incluindo, porém sem limitação, dieta ácida, boca seca, branqueamento dental, desgaste dentário e bactérias cariogênicas.

[0174] Tais distúrbios dentais podem incluir, porém sem limitação, periodontite, erosão dentária, hipersensibilidade, cárie dentária, fluorose dentária, reabsorção dentária, doença óssea craniomaxilofacial e recessão gengival.

[0175] Conforme usado neste documento, periodontite um conjunto de doenças inflamatórias que afetam o periodonto, isto é, os tecidos que circundam e sustentam os dentes. A periodontite envolve a perda progressiva do osso alveolar ao redor dos dentes e, se não tratada, pode levar ao afrouxamento e subsequente perda dos dentes. A periodontite é causada por microrganismos que aderem e crescem nas superfícies dos dentes, juntamente com uma resposta imunológica excessivamente agressiva contra esses microrganismos.

[0176] Conforme usado neste documento, desmineralização do dente ou desgaste do dente é o desgaste do esmalte dos dentes. Esse desgaste dentário pode ser causado por uma série de fatores, incluindo erosão (dieta ácida), ranger de dentes (atrito) devido à função normal ou parafunção, abrasão e, em alguns casos, abfração.

[0177] Conforme usado no presente documento, hipersensibilidade uma exposição aumentada ao ambiente dos nervos dentro da dentina dos dentes, causando um aumento da resposta nervosa, que pode ser leve a grave. A sensibilidade pode ser causada por qualquer fator, incluindo, porém sem limitação, desgaste, cárie dentária ou raízes dentárias expostas.

[0178] Conforme usado neste documento, a cárie dentária uma doença infecciosa geralmente de origem bacteriana que causa desmineralização dos tecidos duros (esmalte, dentina e cemento) e destruição da matéria orgânica do dente. As bactérias mais comumente responsáveis por cáries dentárias são Streptococcus mutans e Lactobacillus. Se não tratada, a cárie dentária pode causar dor, perda do dente e infecção sistêmica.

[0179] Conforme usado neste documento, fluorose dentária um dist rbio do desenvolvimento do esmalte dentário causado pela exposição excessiva a altas concentrações de flúor durante o desenvolvimento do dente. O risco de superexposição ao flúor é maior entre as idades de 3 meses e 8 anos. Em suas formas leves, a fluorose geralmente aparece como pequenas estrias ou manchas brancas imperceptíveis no esmalte do dente. Em sua forma mais grave, a aparência do dente é marcada por descoloração ou manchas marrons. O esmalte pode apresentar rugas, rugosidade e dificuldade de limpeza. As marcas e manchas deixadas pela fluorose são permanentes e podem escurecer com o tempo.

[0180] Conforme usado neste documento, reabsorção dentária um processo pelo qual toda ou parte de uma estrutura dentária é perdida. Na reabsorção externa a superf cie radicular perdida; isso pode ser causado, por exemplo, por inflamação crônica, cistos, tumores, trauma, reimplante de um dente ou por causas desconhecidas. A reabsorção interna envolve a reabsorção da dentina e das paredes pulpares no centro do canal radicular; a causa às vezes pode ser atribuída a traumatismo dentário, mas geralmente não há uma causa conhecida.

[0181] Conforme usado neste documento, recessão gengival a raiz (cemento) que é exposta ao ambiente como resultado da retração da linha da gengiva da coroa dos dentes. O cemento é um tecido calcificado que suporta a fixação do dente ao osso mandibular ou maxilar por meio dos ligamentos periodontais. O cemento exposto pode resultar em reabsorção do cemento e exposição da dentina subjacente, portanto, hipersensibilidade e dor.

[0182] Em uma modalidade, doença do osso craniomaxilofacial se refere a doença das estruturas sseas dentárias.

[0183] Conforme usado neste documento, tratar distúrbio dentário significa realizar um ou mais dos seguintes: (a) reduzir a gravidade do distúrbio dentário; (b) limitar ou prevenir o desenvolvimento de sintomas característicos do distúrbio (ou distúrbios) dentário sendo tratado; (c) inibir o agravamento dos sintomas característicos do distúrbio (ou distúrbios) dentário sendo tratado; (d) limitar ou prevenir a recorrência do distúrbio (ou distúrbios) dentário em pacientes que já tiveram o distúrbio (ou distúrbios); (e) limitar ou prevenir a recorrência de sintomas em pacientes que eram previamente sintomáticos para o distúrbio (ou distúrbios) dentário; e (f) limitar o desenvolvimento do distúrbio dentário em um sujeito em risco de desenvolver o distúrbio dentário ou que ainda não mostra os efeitos clínicos do distúrbio dentário.

[0184] Os métodos e composições de qualquer modalidade ou combinação de modalidades da divulgação também podem ser usados para restaurar e reter a estrutura do dente, restaurar o conteúdo mineral da perda mineral do dente devido à desmineralização ou branquear os dentes para fins cosméticos.

[0185] Conforme usado neste documento, uma quantidade eficaz se refere a uma quantidade do polipept deo que eficaz para tratar e/ou limitar distúrbios dentais.

[0186] Em uma modalidade, as composições de pastilha divulgadas no presente documento são administradas oralmente ao sujeito. Uma vez que a região da casca é dissolvida na saliva, os polipeptídeos são liberados e depositados nos dentes. Após a dissolução da região da casca, a região central fornece íons cálcio e fosfato aos dentes para iniciar a biomineralização. O processo de restauração inclui a restauração da estrutura mineral, eliminando assim o risco de hipersensibilidade pelo espessamento do esmalte e penetração nos t bulos dentais, e restaura a cor branca natural dos dentes.

[0187] Em outra modalidade, as composições e kits para colutórios divulgados neste documento são administrados oralmente ao sujeito, e o polipeptídeo é liberado primeiro e se liga aos dentes rapidamente (por exemplo, dentro de 10, 20, 30, 40, 50, 60 segundos), seguido por íons cálcio e fosfato fornecidos em um segundo recipiente, ou presentes na mesma formulação que os polipeptídeos, mas dentro de vesículas que atrasam a liberação dos íons até após a ligação do polipeptídeo aos dentes.

[0188] Em uma outra modalidade, as modalidades de tiras dentárias/camada de gel adesivo das composições e kits divulgados no presente documento são aplicadas aos dentes do sujeito. As tiras são flexíveis para serem dobradas sobre a borda do dente, cobrindo tanto a superfície frontal quanto a interna. As tiras causam a formação de minerais na superfície do dente danificado, bem como fazem com que o mineral recém-formado penetre nos túbulos dentais expostos, para tratar a hipersensibilidade dentária.

[0189] Em ainda outra modalidade, as composições de pasta de dente são administradas ao sujeito por meio, por exemplo, da escovação dos dentes. Os polipeptídeos estão presentes na primeira pasta que tem uma viscosidade menor do que a da segunda e terceira pastas das quais os íons são liberados. As pastas podem ser armazenadas, por exemplo, em um tubo de pasta de dente espremível ou de ação de bomba como tiras individuais de pasta abrangendo o comprimento do tubo e opcionalmente separadas por camada de pasta neutra (por exemplo, pasta feita apenas de ingredientes inativos). EXEMPLO 1

[0190] A descoloração dos dentes é uma preocupação estética comum para muitos indivíduos e, em resposta, a odontologia e o público gastam uma quantidade considerável de tempo e dinheiro para melhorar a aparência dos dentes manchados. Dependendo da origem e localização dos depósitos de manchas, a descoloração dos dentes pode ser classificada em diferentes categorias, que também podem ser úteis para o desenvolvimento de terapias direcionadas. Estas incluem (i) Descoloração extrínseca onde os cromógenos se depositam na superfície externa do dente ou dentro da camada de película, como chá, café, tabaco, componentes metálicos e salinos de produtos dietéticos (cobre, sulfetos); (ii) Coloração intrínseca em que as propriedades ópticas dos dentes são alteradas devido a mudanças estruturais na dentina como resultado do envelhecimento, fatores genéticos, vazamento de materiais de tratamento de canal ou doenças metabólicas, por exemplo, alcaptonúria, porfiria eritropoiética congênita, hiperbilirrubinemia congênita, amelogênese imperfeita, dentinogênese imperfeita. A exposição aos cromógenos, por exemplo, coloração com tetraciclina, fluorose; fármacos quimioterápicas durante o desenvolvimento dos dentes na primeira infância também é outra causa de manchas intrínsecas nos dentes, onde os cromógenos se incorporam ao tecido dentinário. Outros tipos de descoloração dentária são iii) Internalização de manchas, em que pigmentos cromogênicos extrínsecos são incorporados ao tecido mineral durante o desenvolvimento do dente através de defeitos de esmalte e dentina ou vazamento de material restaurador dentário e (iv) Desmineralização superficial subterrânea na forma de lesões de manchas brancas que ocorre como resultado do ataque ácido bacteriano prolongado devido ao aumento da atividade microbiana em torno das pulseiras dentais e outros aparelhos ortodônticos.

[0191] O principal problema com os métodos de branqueamento atuais é o uso de produtos químicos à base de peróxido altamente reativos que removem a descoloração dissolvendo-se a camada mineral manchada da superfície dos dentes. Esse processo de condicionamento químico ocorre às custas do esmalte - a camada externa totalmente mineralizada da coroa do dente. Como uma consequência, a dentina subjacente fica exposta, criando problemas como hipersensibilidade e maior suscetibilidade a cáries que superam em muito qualquer benefício cosmético. A American Dental Association relata que a erosão do esmalte causada pela desmineralização do peróxido pode levar a efeitos adversos: hipersensibilidade (ocorrendo em 64% dos pacientes), recessão gengival, inflamação da polpa e cáries devido ao uso regular de produtos branqueadores.

[0192] No presente documento, desenvolveu-se uma pastilha de branqueamento dentário e modalidades relacionadas, que podem ser usadas como um veículo para fornecer ingredientes de mineralização, peptídeo e cálcio e fosfato iônico, de uma forma prática e, assim, fornecem branqueamento dentário por meio do processo biomimético aditivo.

[0193] Os atuais produtos de branqueamento à base de peróxido de hidrogênio removem a descoloração dos dentes, atacando quimicamente o mineral natural dos dentes no esmalte, que por sua vez remove os depósitos de manchas que residem na parte superior dos minerais. Embora esse processo de corrosão abrasiva resulte em dentes mais brancos ao expor as regiões internas não manchadas do mineral do dente, ele é à custa dos dentes, que deixa para trás a superfície dentária desmineralizada e altamente atacada. Por outro lado, as composições e os métodos divulgados no presente documento clareiam os dentes regenerando-se o mineral natural do dente através do processo de restauração biomimética habilitado com peptídeo. Na modalidade da pastilha, a pastilha contém duas camadas ativas: uma casca com um peptídeo biomineralizante que catalisa a regeneração do esmalte, e um núcleo interno contendo cálcio e fosfato - as matérias-primas necessárias para a remineralização natural. Cada camada desempenha um papel importante no processo de restauração. Uma vez que a casca externa é dissolvida, os polipeptídeos são liberados da camada externa e depositados nos dentes. Depois que a casca é gasta, o núcleo interno fornece cálcio e fosfato para os componentes biomineralizantes. O processo de restauração inclui a regeneração da estrutura mineral (eliminando o risco de hipersensibilidade pelo espessamento do esmalte) e a cor natural dos dentes.

[0194] O produto de branqueamento remineralizante, como uma pastilha, compreende uma arquitetura de núcleo- casca. A casca contém o peptídeo remineralizante como um ingrediente ativo, enquanto o núcleo contém o cálcio iônico e fosfato (Figura 2) como ingredientes principais. Os componentes do núcleo e da casca da pastilha de branqueamento remineralizante são formulados separadamente, usando diferentes quantidades de excipientes.

[0195] Um ingrediente ativo na casca da pastilha (peptídeo) foi misturado com um agente lubrificante (Estearato de Mg), adoçantes na forma de sorbitol, xilitol, menta e outros tipos de sabores vegetais, excipientes na forma de talco, lactose, mentol, etc. Antes da fabricação, os ingredientes foram misturados a seco e homogeneizados por moinho de bolas. TABELA 5: FORMULAÇÃO DE PASTILHA USADA NOS

SEGUINTES ESTUDOS Região de Casca de Região de Núcleo de Pastilha Pastilha Quantidade Peso Quantidade Peso Ingredientes (mg) % (mg) % Peptídeo shADP5 3,0 3,0 0 0,0 (ingrediente ativo) CaCl2.2H2O (ingrediente 0,0 0,0 92,9 54,65 ativo) KH2PO4 (ingrediente ativo) 0,0 0,0 51,6 30,35 Estearato de Mg 5,0 5,0 8,5 5,0 (lubrificante) D-Sorbitol (agente 10,0 10,0 17,0 10,0 aromatizante) Talco (carga/excipiente) 82,0 82,0 0,0 0,0 Total 100,00 100,00 170,00 100

[0196] As pastilhas de branqueamento remineralizantes foram fabricadas em formato de pastilha comprimindo-se os ingredientes mesclados dentro de matrizes de metal (em 6 a 15 mm de diâmetro) usando máquinas de prensa hidráulica sob a força de compressão que foi mantida na faixa de 5.000 a 10.000 ton/m2.

[0197] Para analisar o tempo de desintegração, foi usado um aparelho USP Dissolution 2 (USP-2). Este aparelho é um ambiente oral simulado utilizado na literatura em que um sistema de pá e haste agita saliva artificial a 37 °C a 60 rpm. O teste foi iniciado com a adição de 9 ml de saliva no sistema e, em seguida, foi removido e substituído a cada 1 minuto para simular a deglutição e a reprodução da saliva. As pastilhas comprimidas com forças diferentes e compostas por ingredientes variados foram analisadas pela quantificação do peso total da pastilha inicial e restante. Na etapa seguinte, espécimes de dentes humanos extraídos foram colocados em um aparelho USP-2 e o tratamento com pastilhas foi realizado pela adição de saliva artificial no recipiente USP-2 sob agitação constante a 60 rpm, a 37 °C. O tratamento com pastilhas foi realizado durante 15 minutos substituindo-se a saliva artificial dentro do recipiente a cada minuto e concluído removendo-se os espécimes dos dentes do aparelho USP ao fim de 15 minutos. Os espécimes foram enxaguados com água deionizada e fraturados em dois pedaços para a realização de análises de superfície e transversal via Microscópio Eletrônico de Varredura (SEM). Antes da análise SEM, as amostras foram secas com ar forçado e revestidas com uma camada de ouro de 5 nm.

[0198] A quantificação do branqueamento de espécimes de dentes humanos tratados com pastilhas foi feita usando imagens de macrofotografia e software de análise de cores Adobe Lightroom. O espécime dos dentes foi montado em tiras de metal e colocado na rocha Vita Shade Guide de acordo com a avaliação visual. As imagens foram tiradas antes e depois do tratamento com pastilhas usando a câmera Canon Rebel T5i com lente macro 18 a 135 mm dentro de uma estação fotográfica personalizada equipada com LED branco e difusor. Enquanto a quantificação semiquantitativa foi feita com base na comparação visual de cores usando guias de cores vita, a análise de cor absoluta foi realizada analisando a imagem usando o software de análise de cores Adobe Lightroom. Os resultados foram expressos com o modelo de cores CIE L*a*b* comumente usado em odontologia.

[0199] A comparação direta da pastilha de branqueamento com os produtos de branqueamento dentário à base de HP existentes foi feita em dentes humanos extraídos coletados em clínicas odontológicas. Os espécimes dos dentes foram montados em tiras de metal e colocados na rocha guia Vita Shade de acordo com a avaliação visual. Para produtos de comparação, HP a 14% contendo tiras de branqueamento e HP a 40% contendo géis de branqueamento clínico foram usados. Cada dente foi submetido a 7 rodadas de tratamento de branqueamento de acordo com as instruções do fabricante. O tratamento com pastilhas foi realizado dentro do aparelho USP-2, conforme descrito anteriormente. As imagens do espécime foram tiradas antes e do tratamento em pastilha usando a câmera Canon Rebel T5i com lente macro 18 a 135 mm dentro de uma estação fotográfica personalizada equipada com LED branco e difusor. Enquanto a quantificação semiquantitativa foi feita com base na comparação visual de cores usando guias de cores vita, a análise de cor absoluta foi realizada analisando a imagem usando o software de análise de cores Adobe Lightroom. Os resultados foram expressos com o sistema CIE L*a*b*.

RESULTADOS

[0200] Após o teste de tempo de dissolução, foi identificada a formulação de tablete ideal e a força de compressão que resulta na dissolução completa da pastilha de branqueamento dentro da saliva artificial em 15 minutos (consultar Tabela 5). Em seguida, uma amostra de dente humano extraído foi colocada no Aparelho de Dissolução USP 2 e a mineralização foi realizada por 15 minutos. Uma camada mineral contínua com cristais em forma de placa foi formada no esmalte com uma espessura calculada de aproximadamente 1 µm como resultado de uma única rodada de tratamento com pastilhas em dentes humanos extraídos (Figura 3).

[0201] O desempenho de branqueamento da pastilha remineralizante foi medido por macrofotografia e análise de cores. Com esse objetivo, a pastilha núcleo-casca foi fabricado por compressão em prensa hidráulica. Uma amostra de dente humano extraído com tonalidade inerentemente escura foi montada em um suporte de aço inoxidável e colocada no suporte do guia de tonalidade. As imagens com configurações de luz predefinidas foram gravadas. Em seguida, o espécime foi colocado no aparelho de dissolução USP 2 e a mineralização foi realizada por 15 minutos. A amostra foi retirada, lavada por gotejamento com água destilada e recolocada na mesma posição na cremalheira e imagens ópticas foram obtidas (Figura 4). Conforme mostrado na Figura 4, a cor média da amostra não tratada (dentro do círculo pontilhado) foi medida usando Adobe Lightroom no sistema CIE, expressa como unidades de cor L*a*b. As três coordenadas de CIE L*a*b* representam a claridade da cor, em que L = 0 produz preto e L = 100 indica branco difuso, valores a = negativos indicam verde enquanto valores a = positivos indicam magenta e b = valores negativos indicam azul e b = valores positivos indicam amarelo. Enquanto a cor média do espécime dos dentes antes do tratamento foi quantificada como L = 68,93, a = 2,93, b = 27,92 após o tratamento de remineralização, ela é medida como L = 69,37, a = 3,93, b = 22,47. O valor E que indica a mudança total na brancura foi calculado como 5,56 usando a equação 1; dado abaixo: ∆𝑬𝑳𝒂𝒃 ∆𝑳∗ 𝟐 ∆𝒂∗ 𝟐 ∆𝒃∗ 𝟐 (1)

[0202] A comparação direta de pastilhas de branqueamento com produtos de branqueamento dental à base de HP foi feita em dentes humanos extraídos montados em tiras de metal. Metade de cada amostra foi submetida a 7 rodadas consecutivas de tratamento de branqueamento (1 tratamento por dia), enquanto a outra metade não recebeu nenhum tratamento.

Os espécimes foram mantidos em saliva artificial entre cada tratamento.

Foram usados 4 grupos de teste: 1) Sem tratamento, 2) Tratamento com HP a 14% contendo tiras de branqueamento, 3) Tratamento com HP a 40% contendo géis de branqueamento clínico e 4) Tratamento de pastilhas de branqueamento.

As imagens do espécime foram tiradas, mas colocando as duas metades dos dentes lado a lado, usando a câmera Canon Rebel T5i com lente macro 18 a 135 mm dentro de uma estação fotográfica personalizada equipada com LED branco e difusor.

Embora nenhuma mudança significativa tenha sido observada ou quantificada entre o lado esquerdo e direito da amostra de controle negativo (não recebeu tratamento), os outros 3 grupos que receberam diferentes tipos de tratamento de branqueamento mostraram quantidade variável de branqueamento em comparação com a metade esquerda, bem como as imagens obtidas antes do tratamento do lado direito dos dentes.

Conforme mostrado na Tabela 6 abaixo, os valores de E (mudança na brancura) foram calculados como 4,0 ± 2,8, 11,1 ± 2,8, 10,2 ± 1,1 para espécimes tratadas com 7 rodadas de tiras de branqueamento (HP a 14%), gel clínico (HP a 40%) e pastilha branqueadora, respectivamente.

Esses resultados demonstram que, sob condições de tratamento semelhantes (mostradas na Tabela 3), as pastilhas de branqueamento são três vezes mais eficazes do que suas contrapartes OTC, as tiras de branqueamento.

Mais importante ainda, o desempenho de branqueamento das pastilhas é comparável aos géis clínicos que são aproximadamente 300 vezes mais caros do que as pastilhas e requerem um clínico dentário.

TABELA 6: DESEMPENHO DE BRANQUEAMENTO DE PRODUTOS COMERCIAIS VS.

PASTILHAS REMINERALIZANTES.

[0203] Para demonstrar o efeito dessas modalidades de tratamento na superfície natural do dente, após a quantificação do branqueamento, as amostras foram submetidas à análise em SEM. Conforme mostrado na Figura 5 abaixo, a superfície do dente natural (sem tratamento) é lisa e tem um contraste uniforme.

[0204] Após o tratamento com tira de branqueamento, a superfície se torna mais áspera, o que é uma indicação do processo de desmineralização em resposta ao tratamento com peróxido de hidrogênio. Mais importante ainda, a rugosidade da superfície dos dentes após o tratamento clínico com gel é aumentada, o que pode ser explicado pelo maior teor de peróxido de hidrogênio nos géis clínicos. Por outro lado, em contrapartida ao efeito de corrosão química de produtos comerciais, o tratamento com pastilhas criou uma nova camada mineral com cerca de 2 µm de espessura. Em resumo, enquanto os produtos comerciais à base de HP gravam a superfície do esmalte e proporcionam a cor natural do esmalte em diferentes graus, as pastilhas remineralizantes cobrem a superfície com um novo mineral e clareiam os dentes de maneira mais saudável.

OUTRAS MODALIDADES

[0205] Numerosas outras modalidades de composições de acordo com a presente divulgação são possíveis, à luz das melhorias demonstradas da modalidade da pastilha que poderia ser usada para o branqueamento de dentes e cuidados bucais mais saudáveis e frescos. Esses produtos de consumo incluem pasta de dente, gomas de mascar,

desodorizantes bucais, tiras dentárias, géis em bandejas dentárias, protetores dentais, etc. Os métodos e materiais são descritos aqui para provocar a ação de remineralização do peptídeo em um projeto de componente duplo do produtos. O projeto de dois componentes envolve dois ingredientes ativos: um contendo o peptídeo e o outro contendo os íons cálcio e fosfato. Neste projeto, o restante dos componentes inativos na formulação pode ser incorporado em qualquer um dos componentes. A segunda constatação é que o projeto de dois componentes pode ser dissolvido em uma solução de saliva simulada sob as condições fisiológicas da cavidade oral. Esses dois elementos, ou componentes, quando ativos concomitantemente desenvolvem uma condição na qual o mecanismo de ação da remineralização se torna viável. Além disso, o tempo de dissolução do produto (por exemplo, pastilha) pode ser controlado pela seleção cuidadosa dos ingredientes inativos.

[0206] Produtos de Consumo Potenciais (não exclusivos) incluem pasta de dente, gomas de mascar, comprimidos para colutório/gargarejo, gel, dentifrícios líquidos, tablete/pastilhas/comprimidos/trociscos dentais, géis tópicos, pastas dentais, vernizes dentais, musse dental e produtos alimentares.

[0207] Pasta de dente: O projeto de componente duplo incorpora duas formulações, uma contendo o peptídeo remineralizante e a outra incluindo os íons cálcio e fosfato; o resto da formulação contém ingredientes inativos. Embora cada uma das formulações possua composições químicas diferentes, cada uma teria as mesmas características mecânicas, em especial, a viscosidade e as propriedades físicas, como módulo e plasticidade. As características de dissolução de cada componente também seriam as mesmas, possibilitando uma dissolução completa no meio oral em contato com a saliva e ser solubilizado no mesmo simultaneamente. Isso foi demonstrado no caso da pastilha e o mesmo método é usado no caso da pasta de dente. O projeto de componente duplo tem dois canais dentro de um único tubo da pasta: um contém a pasta que incorpora o peptídeo e o outro contém os íons.

Quando espremidos na escova de dente, os dois componentes se misturam, e quando aplicados nos dentes, os dois componentes se misturam para trazer o mecanismo de ação da remineralização.

[0208] Goma de mascar - a goma em camadas tem dois componentes: um contendo o peptídeo e o outro os dois íons. As duas camadas têm as mesmas características estruturais e físicas. A espessura das duas camadas seria a mesma. A viscosidade e as estabilidades químicas e mecânicas dos dois componentes também são iguais, o que significa que os componentes inativos são semelhantes. Sob a ação da mastigação, dois componentes ativos se misturam, cada um se dissolvendo na saliva. Ao ser imobilizado na superfície do dente, o peptídeo recruta os íons e provoca a remineralização. Cada goma tem uma determinada vida útil, durante a qual os íons e o peptídeo se liberam continuamente da goma, mas em uma taxa decrescente, dissolvendo-se na saliva e remineralizando na superfície dos dentes.

[0209] Lavador bucal - O projeto de componente duplo no colutório remineralizante envolve dois microcontêineres (por exemplo, vesículas) contendo o peptídeo ou os íons. Em contato com a saliva, as membranas das vesículas se dissolvem, e o conteúdo é liberado na saliva e, quando em contato, forma o novo mineral na superfície dos dentes. A remineralização continuaria durante o gargarejo da solução na boca por um período de tempo, como 30 segundos a um minuto. Além dos peptídeos e íons como ingredientes ativos, outros ingredientes são introduzidos para refrescar o hálito e combater a halitose. O colutório foi desenvolvido para combater a secura bucal/xerostomia como um lubrificante e refrescante do hálito com ingredientes genéricos adicionados.

[0210] Tiras de Branqueamento Dental de Remineralização - As tiras de branqueamento guiadas por peptídeo são projetadas para ter duas camadas de géis de 50 a 500 micrômetros de espessura em contato uma com a outra, uma contém peptídeo e a outra contém os íons. As tiras de branqueamento têm propriedades autoadesivas. As tiras são duráveis na saliva, mas vazam, permitindo que os íons de uma e o peptídeo da outra sejam liberados das tiras e se misturem para formar a camada remineralizante na superfície dos dentes. A espessura da tira é projetada para permitir uma certa concentração dos íons e dos peptídeos para facilitar a formação de camada remineralizada com espessura pré-determinada no local da aplicação na superfície dentária. As tiras são flexíveis para serem dobradas sobre a borda do dente, cobrindo tanto a superfície frontal quanto a interna. As tiras têm capacidade de mineralização e penetração nos túbulos dentais expostos, para tratar a hipersensibilidade dentária.

[0211] Gel Branqueador, Pasta, Pó ou Formulação Líquida em Moldeira Dentária - As moldeiras dentárias têm características físicas e mecânicas semelhantes às moldeiras dentárias atualmente disponíveis, que são utilizadas para uma ampla variedade de finalidades, por exemplo, usadas contra ranger de dentes, protegendo os dentes contra impactos como guardas atléticos. As moldeiras dentárias são confeccionadas em materiais termofixos ou termoplásticos, dependendo da finalidade de uso. Os termoplásticos se adaptam ao formato dos dentes, cobrindo a superfície, por exemplo, durante o uso diurno ou noturno, protegendo a camada remineralizada já formada com as aplicações de outros produtos remineralizantes, como gel, tira ou verniz. A superfície interna da moldeira termoplástica tem uma fina camada de gel remineralizante contendo peptídeo e íons. No caso de moldeira dentária termoendurecível, o formato é feito de modo que não apenas se adapte à estrutura 3D da dentição superior e inferior, mas também tenha disposições no local da cárie contendo uma bolsa de gel mineralizante com volume específico. O gel mineralizante tem dois componentes: um tem peptídeo e o outro tem íons cálcio/fosfato, separados por uma membrana permeável que se rompe com a compressão mecânica, por exemplo, durante a ação mastigatória dos dentes. A mineralização é confinada às áreas ao longo da superfície interna da moldeira cujas posições são definidas pela localização da cárie na superfície dos dentes e o volume definido pelo tamanho da cárie que tem impressão negativa na superfície interna da moldeira. Sob orientação do dentista ou clínico dentário, a cárie pode ser monitorada até que seja totalmente remineralizada e o tecido esteja totalmente reparado.

[0212] Verniz Dentário Remineralizante - Esses têm projeto de dois componentes com os mesmos ingredientes inativos dos vernizes dentais disponíveis comercialmente, mas sem íons flúor. Cada um dos dois vernizes contém o peptídeo remineralizante ou os íons cálcio e fosfato, os ingredientes ativos para a formação do novo mineral na superfície do dente. Os vernizes são pegajosos o suficiente para serem pintados diretamente na raiz dos dentes, especialmente eficazes após o procedimento de limpeza dos dentes, quando as raízes são mais suscetíveis à sensibilidade. O verniz dentário remineralizante não só tem a capacidade de formar mineral, mas também o mineral penetra em qualquer túbulo dentário exposto na raiz dos dentes.

[0213] Projeto de Peptídeos Quiméricos em Produtos Odontológicos: Os peptídeos remineralizantes podem ser projetados para ter funcionalidade dupla; um com características remineralizantes e o outro, por exemplo, propriedade antimicrobiana. Um membro do peptídeo (ou peptídeos) antimicrobiano (ATPs) é conjugado com os peptídeos remineralizantes usando um ligante flexível, como GGG no meio. O peptídeo quimérico é então incorporado em um membro dos componentes duplos nas formulações e produtos descritos acima. Todos os outros materiais e métodos seriam os mesmos no projeto de dois componentes dos produtos. Enquanto um componente inclui o peptídeo quimérico como o componente ativo, o outro inclui os íons precursores incorporados no mesmo e os ingredientes inativos em ambos os componentes.

[0214] Esses produtos podem incluir ainda gomas de mascar, lubrificantes com remineralizantes (peptídeo) e colutório com balanceamento de pH (Ca e P), incluindo colutório com duplo efeito para superar a halitose, colutório para pacientes com boca seca, pasta de dente, para balas remineralizantes para crianças para lancheiras escolares após o almoço como medida preventiva contra cáries, etc.

COLUTÓRIO DE REMINERALIZAÇÃO

[0215] Os componentes do colutório remineralizante de cilindro duplo em cada recipiente foram formulados separadamente usando excipientes conforme detalhado na Tabela 7 abaixo. TABELA 7: OS INGREDIENTES CONTIDOS NAS FORMULAÇÕES DE COLUTÓRIO E SUAS QUANTIDADES.

Barril 1 Barril 2 Ingredientes Quantidade (mg) Quantidade (mg) Peptídeo shADP5 125,0 125,0 CaCl2.H2O 0,0 70,0 KH2PO4 30,0 0,0 K2HPO4 10,0 0,0 Benzoato de Sódio 1,0 1,0 Sorbitol 4,0 4,0 Hortelã-pimenta 5,0 5,0 Água 100,0 100,0

[0216] A eficácia da remineralização do colutório foi testada em esmalte humano extraído. Com este objetivo, um espécime de dente foi montado em pontas de metal e o peptídeo contendo o colutório (barril- 1) foi aplicado na superfície do dente usando um dispensador de gotas. 50 microlitros de solução foram gotejados na superfície do dente com um ângulo de aproximadamente 60 graus para que pudesse deslizar através da superfície do dente com um tempo de contato menor que 1 segundo, sendo que o tempo de retenção do líquido remanescente na superfície do dente foi de 4 segundos. O procedimento foi repetido 3 vezes para estabelecer 10 a 12 segundos de tempo de contato entre os ingredientes do peptídeo contendo o barril-1 e a superfície do dente. Em seguida, o colutório contendo cálcio e fosfato (barril-2) foi aplicado na superfície do dente usando um dispensador de gotas. 50 microlitros de solução foram gotejados na superfície do dente com um ângulo de aproximadamente 60 graus para que pudesse deslizar através da superfície do dente com um tempo de contato menor que 1 segundo, sendo que o tempo de retenção do líquido remanescente na superfície do dente foi de 4 segundos. O procedimento foi repetido 7 vezes para estabelecer 20 segundos de tempo de contato entre os ingredientes do peptídeo contendo o barril-2 e a superfície do dente. Após o tratamento de remineralização, o espécime dentário foi lavado por gotejamento com saliva artificial seguida de água deionizada e preparado para análise em microscopia eletrônica de varredura. As amostras foram fraturadas em uma direção perpendicular à superfície de tratamento e revestidas com ouro. A imagem foi realizada sob corrente inicial de 10 kV.

[0217] Uma camada mineral contínua com cristais semelhante a uma placa foi formada no esmalte. A espessura calculada da camada mineral recém-formada foi medida em 300 ± 100 nanômetros como resultado de um único tratamento de lavagem da boca em dentes humanos extraídos (Figura 13).

TIRAS DENTÁRIAS DE REMINERALIZAÇÃO

[0218] Os componentes da tira remineralizante de camada dupla são formulados separadamente usando diferentes quantidades de excipientes. O ingrediente ativo (peptídeo) na primeira camada foi misturado com igual concentração de íons cálcio, adoçantes na forma de sorbitol, xilitol, menta e outros tipos de sabores vegetais, espessante na forma de propilenoglicol, goma de celulose e glicerol e tensoativo em a forma de simeticone. Consulte a Tabela 8 para os componentes específicos de cada tira. É fornecida uma camada de peptídeo, com camadas contendo fonte de íons cálcio e camadas contendo fonte de íon potássio se alternando (consultar Figura 20).

TABELA 8: OS INGREDIENTES CONTIDOS NA TIRA REMINERALIZADA E SUAS QUANTIDADES RELATIVAS.

Formulação Formulação Formulação de de Peptídeo de gel de Ca gel de fosfato Ingredientes % Em Peso % Em Peso % Em Peso Tampão Tris a 24 mM, pH 7,4 contendo: 40,0 0,0 0,0 shADP5 a 1,6 mM (ingrediente ativo) Tampão Tris a 24 mM, pH 7,4 contendo, 0,0 40,0 0,0 CaCl2.2H2O a 960 mM (ingrediente ativo) Tampão Tris a 24 mM, pH 7,4 contendo, 0,0 0,0 40,0 K2HPO4 a 576 mM (ingrediente ativo) Sorbato de potássio 0,5 0,5 0,5 (conservante) Propilenoglicol (PPG) 3,5 3,5 3,5 (Espessante/Umectante) Glicerol (Glicerina) 12,0 12,0 12,0 (Espessante/umectante) Goma de celulose (carboximetil celulose de 15,0 15,0 15,0 sódio) D-Sorbitol, solução aquosa a 29,0 29,0 29,0 60% (sabor)

[0219] A tira remineralizante foi fabricada em arquitetura de camada dupla misturando-se ingredientes usando água e glicerol como solventes principais. A segunda camada (inferior) contendo cálcio foi colocada sobre uma superfície de filme plástico e coberta por uma camada fina de gel de goma de celulose para fornecer separação. Em seguida, o gel contendo o peptídeo foi colocado em camadas na superfície do filme. A razão da espessura entre os géis inferior e superior foi mantida como 2:1 para fornecer a distribuição ideal do ingrediente ativo.

[0220] A eficácia da remineralização da tira oral foi testada em esmalte humano extraído. Um espécime de dente foi montado em pontas de metal e umedecido com saliva artificial. A fita de dupla camada foi colocada sobre a superfície do dente e mantida por 30 minutos para que ocorresse a remineralização. Após o tratamento de remineralização, o espécime dentário foi lavado por gotejamento com saliva artificial seguida de água deionizada e preparado para análise em microscopia eletrônica de varredura. As amostras foram fraturadas na direção perpendicular à superfície de tratamento e revestidas com ouro. A imagem foi realizada sob corrente inicial de 10 kV.

[0221] Uma camada mineral contínua com cristais semelhante a uma placa foi formada no esmalte (dados não mostrados). A espessura calculada da camada mineral recém-formada foi medida em 700 ± 100 nanômetros como resultado de uma única rodada de tratamento de tira dentária em dentes humanos extraídos.

[0222] Os peptídeos remineralizantes podem ser projetados para ter funcionalidade dupla; um com características remineralizantes e o outro, por exemplo, propriedade antimicrobiana. Um membro do peptídeo (ou peptídeos) antimicrobiano (AMPs) pode ser conjugado com os peptídeos remineralizantes usando um ligante flexível, como GGG no meio. O peptídeo quimérico pode então ser incorporado em um membro dos componentes duplos nas formulações e produtos descritos no presente documento. Todos os outros materiais e métodos seriam os mesmos no projeto de dois componentes dos produtos. Enquanto um componente inclui o peptídeo quimérico como o componente ativo, o outro inclui os íons precursores incorporados no mesmo e os ingredientes inativos em ambos os componentes.

[0223] Um peptídeo de remineralização antimicrobiano foi construído pela conjugação de um peptídeo remineralizante shADP5 com um peptídeo antimicrobiano LKLLKKLLKLLKKL (SEQ ID NO: 28). Um resíduo flexível de glicina-glicina-glicina foi colocado no meio de modo que cada compartimento no peptídeo quimérico pudesse ser exposto livremente ao ambiente. Os componentes do gel antimicrobiano remineralizante de cilindro duplo foram formulados separadamente usando diferentes quantidades de excipientes.

[0224] Um gel remineralizante foi fabricado em uma arquitetura de duas tiras, misturando ingredientes usando água e glicerol como solventes principais, conforme mostrado na Tabela 9. Cada tira é a mesma, com a exceção de que a tira contendo fonte de íons cálcio (CaCl2) e a tira contendo fonte de íon potássio (K2HPO4) estão dispostas de forma alternada dentro de uma única camada (consultar Figura 20). TABELA 9 % Em Peso Ingrediente ativo: Tampão Tris a 24 mM, pH 7,4 contendo: Peptídeo antimicrobiano quimérico a 1,6 mM, 50 CaCl2 a 960 mM, ou K2HPO4 a 575 mM Conservante: Sorbato de potássio 0,5 Espessante/Umectante: Propilenoglicol (PPG) 3 Glicerol (Glicerina) 15 Goma de celulose (carboximetil celulose de sódio) 2 Adoçante/aroma: Sorbital, solução aquosa a 60% 29 Tensoativo: Simeticona (antiespumante) 0,5

[0225] A eficácia da remineralização da tira oral foi testada em esmalte humano extraído. Um espécime de dente foi montado em pontas de metal. Usando um palito de dente, a formulação em gel de peptídeo foi aplicada na superfície do dente para cobrir o esmalte afetado e incubada a 37 °C por 10 minutos. Em seguida, o segundo gel foi colocado na área pré- tratada e esperou para garantir que a solução estava bem misturada para ocorrer a mineralização. O gel antimicrobiano foi mantido por 50 minutos para que ocorresse a remineralização. Após o tratamento de remineralização, o espécime dentário foi enxaguado por gotejamento com saliva artificial seguida de água deionizada e preparada para análise em microscopia eletrônica de varredura. As amostras foram fraturadas em uma direção perpendicular à superfície de tratamento e revestidas com ouro. A imagem foi realizada sob corrente inicial de 10 kV.

[0226] O espécime remineralizado foi embebido em cultura de S. mutans (OD600:0,5) e mantido por 24 horas para colonização bacteriana. Os espécimes foram então colocados em solução de ensaio de bactérias vivas/mortas e visualizados com microscopia confocal.

[0227] Uma camada mineral contínua com cristais semelhante a uma placa foi formada no esmalte. A espessura calculada da camada mineral recém-formada foi medida em 1,2 ± 0,1 micrômetro como resultado de uma única rodada de tira dentária com tratamento antimicrobiano quimérico em dentes humanos extraídos.

[0228] A imagem fluorescente confocal revelou que a colonização de Streptococcus mutans no mineral recém-formado foi reduzida em 95% em comparação com a superfície do esmalte não mineralizada (não tratada), indicando a eficácia da atividade antimicrobiana do peptídeo incorporado no mineral recém-formado.

FORMULAÇÕES DE GEL REMINERALIZANTE E VERNIZ

[0229] Foram preparadas três formulações de gel separadas, que continham soluções aquosas de peptídeo shADP5 de pureza > 95%, Ca iônico ou PO4 iônico. Os três compartilhavam os mesmos constituintes químicos específicos para formulações de gel ou verniz. A principal diferença entre gel e verniz é o uso de colofônia em vez de metilcelulose na formulação do verniz. Os ingredientes específicos estão listados nas Tabelas 10 e 11 para gel e verniz, respectivamente. TABELA 10 LISTA DE INGREDIENTES DA FORMULAÇÃO DE GEL DE BASE PARA A FORMULAÇÃO DE GEL.

% Em Peso Ingrediente ativo: Tampão Tris a 24 mM, pH 7,4 contendo: ADP5 a 1,6 mM, 50 CaCl2 a 960 mM, ou K2HPO4 a 575 mM Conservante: Sorbato de potássio 0,5 Espessante/Umectante: Propilenoglicol (PPG) 3 Glicerol (Glicerina) 15 Goma de celulose (carboximetil celulose de sódio) 2 Adoçante/aroma: Sorbital, solução aquosa a 60% 29 Tensoativo: Simeticona (antiespumante) 0,5

TABELA 11: LISTA DE INGREDIENTES DA FORMULAÇÃO DO GEL DE BASE PARA A FORMULAÇÃO DE VERNIZ.

% Em Peso Ingrediente ativo: Tampão Tris a 24 mM, pH 7,4 contendo: ADP5 a 1,6 mM, CaCl2 a 960 mM, 50 ou K2HPO4 a 575 mM Conservante: Sorbato de potássio 0,5 Espessante/Umectante: Propilenoglicol (PPG) 3 Glicerol (Glicerina) 15 Colofônia 2 Adoçante/aroma: Sorbital, solução aquosa a 60% 29 Tensoativo: Simeticona (antiespumante) 0,5

[0230] O gel remineralizante foi fabricado começando com a preparação de 1,6 mM de ADP5, 960 mM de CaCl 2, e 575 mM de K2HPO4 em Tirs-HCl a 24 mM de tampão com o pH final ajustado a 7,4. Separadamente, a mistura da formulação de gel foi preparada misturando-se sorbato de potássio, propilenoglicol, glicerol, sorbital aquoso a 60%, simeticona e goma de celulose usando um misturador de hélice de baixa velocidade a 50C. Após a mistura retornar à temperatura ambiente, as formulações finais foram feitas misturando-se soluções 50-50 de 1,6 mM de ADP5, 960 mM de CaCl2 ou 575 mM de K2HPO4 com a mistura de formulação de gel usando um misturador de hélice de baixa velocidade. Para o armazenamento, os géis contendo cada ingrediente ativo foram armazenados em seringas separadas para evitar reações de mineralização prematuras.

[0231] A fabricação de verniz começou com a preparação de 1,6 mm de ADP5, 960 mM de CaCl2, e 575 mM de K2HPO4 em Tirs-HCl a 24 mM de tampão com o pH final ajustado a 7,4. Separadamente, a mistura da formulação de verniz foi preparada misturando-se sorbato de potássio, propilenoglicol, glicerol, sorbital aquoso a 60%, simeticona e colofônia usando um misturador de hélice de baixa velocidade a 60C. Após a mistura retornar à temperatura ambiente, as formulações finais foram feitas misturando 50-50 soluções de 1,6 mM de ADP5, 960 mM de CaCl 2 ou 575 mM de K2HPO4 com a mistura de formulação de gel usando um misturador de hélice de baixa velocidade combinado com movimento para cima e para baixo da hélice em rotação durante a mistura. Para o armazenamento, os géis contendo cada ingrediente ativo foram vedados em bolsas compressíveis separadas para evitar reações de mineralização prematuras.

[0232] Dentes humanos foram coletados de pacientes anônimos na University of Washington Dental Clinic. Dentes de animais de ratos Sprague-Dawley e mini-porcos Yucatan foram coletados após seus procedimentos terminais de acordo com os protocolos aprovados pelo IACUC da Universidade de Washington n o 3242-02 e no 3393-03, respectivamente. Os dentes humanos foram armazenados desinfetados por meio de armazenamento em lixívia a 10% por 24 horas, enxaguados com água DI, seguido de armazenamento de etanol aquoso 70% até o uso. Todos os dentes dos animais foram armazenados em etanol 70% até o uso.

[0233] Lesões artificiais no esmalte foram criadas primeiro por condicionamento com Ultraetch TM (Ultradent), que continha ácido fosfórico a 33% por 30 segundos, seguido de jato de água DI enxaguado por 30 segundos. A remineralização começou tomando a amostra preparada com ácido e adicionando formulação de gel de peptídeo para cobrir a superfície do esmalte afetada e incubando a 37 °C por 10 minutos. Então, em uma área separada, quantidades iguais da formulação de gel de CaCl 2 a 960 mm ou KH2PO4 a 576 mM de foram misturados juntos para assegurar que a solução foi muito bem misturada durante a mineralização de ocorrer. Após a incubação, a formulação de gel de peptídeo foi removida o máximo possível e quantidades iguais das formulações de gel de Ca e PO4 foram aplicadas na superfície do dente afetada. A incubação com as formulações de gel de Ca + PO4 misturadas foi realizada a 37 °C durante 2 horas. Ao final da incubação, os dentes foram transferidos para um recipiente com saliva simulada e incubados a 37C por 21 horas até a próxima rodada de remineralização. Este procedimento foi repetido 7 vezes.

[0234] As camadas minerais foram caracterizadas por imagem de microscopia eletrônica de varredura JEOL JSM 6010 a 10 kV em corte transversal. A composição química foi medida com o sistema EDXS integrado. A dureza e os módulos elásticos das camadas minerais, bem como dos tecidos dentais subjacentes, foram medidos usando um sistema de Nanoindentação Hysitron TriboscopeTM conectado ao sistema Park AFM.

CARACTERÍSTICAS DE FORMULAÇÃO

[0235] A utilidade de desenvolver uma formulação de gel é permitir tratamentos localizados na superfície afetada do dente. Isso é desejável em um ambiente clínico, bem como em um ambiente de tratamento domiciliar. A viscosidade é uma medida de resistência ao fluxo e, portanto, um parâmetro importante para ditar o grau de localização da formulação do gel. A viscosidade foi medida em relação a vários produtos odontológicos comerciais, como pasta de dente, antisséptico para boca seca e verniz F (consultar Figura 14). A viscosidade da formulação do gel era comparável à pasta de dente para bebês. Essa viscosidade era alta o suficiente para permitir a localização da formulação do gel de desenvolvimento na superfície do dente.

[0236] A remineralização foi realizada em dentes com lesões artificiais criadas por condicionamento com UltraEtch TM, um gel de ácido fosfórico a 33%. Em dentes humanos extraídos, uma camada mineral de

5 µm de espessura foi estabelecida após 10 minutos de tratamento com formulação de peptídeo com a adição de 2 horas de formulação de gel de Ca/PO4, todos incubados a 37 °C (Figura 15a e b). Em contrapartida, aqueles que foram tratados com formulação de gel de Ca/PO4 apenas, resultou em uma superfície de esmalte nua e condicionada, indicando que nenhuma remineralização mensurável ocorreu (Figuras 15 c e d). Da mesma forma, camadas minerais comparáveis resultaram em esmalte de rato e suíno (dados não mostrados). Esses resultados demonstraram que a formulação em gel de peptídeo, quando utilizada em conjunto com a formulação em gel de Ca/PO 4, resultou em remineralização por meio da adição de camada mineral à superfície dentária.

PROPRIEDADES MECÂNICAS

[0237] As propriedades mecânicas foram medidas por nanodentação no corte transversal da nova camada mineral e do esmalte subjacente. A dureza das camadas remineralizadas era de 1/3 da do esmalte subjacente, enquanto os módulos de elasticidade eram de aproximadamente 1/4. A menor dureza e módulos de elasticidade da camada mineral sugeriram a incorporação do conteúdo orgânico da formulação do gel. A dureza e a transição do módulo de elasticidade da camada mineral para o esmalte subjacente diminuíram. TABELA 12 VALORES DE DUREZA E MÓDULOS

ELÁSTICOS Dureza Módulo Elástico (H, GPa) (E, GPa) Dentes humanos: Camada mineral habilitada por peptídeo 1,2 ± 0,7 21 ± 5 Esmalte subjacente 3,3 ± 0,6 89 ± 6 Dentes de rato: Camada mineral habilitada por peptídeo 1,0 ± 0,6 22 ± 7 Esmalte subjacente 3,2 ± 0,7 82 ± 3 Dentes de porco: Camada mineral habilitada por peptídeo 1,1 ± 0,6 18 ± 8 Esmalte subjacente 3,4 ± 0,5 83 ± 3

FORMULAÇÕES DE PASTA DE DENTES REMINERALIZANTES

[0238] A pasta de dente de remineralização envolveu a incorporação de ingredientes ativos, shADP5, cálcio iônico e fosfato iônico em uma substância de pasta de dente formulada específica para atingir uma viscosidade alta o suficiente para ser espalhada pela escova de dente na superfície do dente sem excesso de escorrimento. O tempo necessário para que a mineralização ocorra na superfície do dente é de 2 minutos (consultar Figura 21). A formulação final da pasta de dentes tem as seguintes características únicas:

[0239] 1. Contém ingredientes ativos, shADP5, cálcio iônico e fosfato iônico.

[0240] 2. Os ingredientes inativos na formulação da pasta de dente são projetados para ter o número mínimo de constituintes enquanto atingem uma faixa de viscosidade de 10 a 12 Pascal-segundos (Pa.s) e proporcionam sabor.

[0241] 3. A formulação da pasta de dente usa a formulação do gel de base, mas tem uma viscosidade mais alta. As partículas inorgânicas são limitadas/eliminadas como parte do agente espessante, de modo que a nova camada mineral formada na superfície do dente não seja perturbada.

[0242] 4. 3 pastas separadas contendo shADP5, cálcio iônico e fosfato iônico, respectivamente, são armazenadas em um tubo de pasta de dente espremível ou de ação por bomba como tiras individuais de pasta abrangendo o comprimento do tubo e separadas por camada de pasta neutra (pasta composta apenas de ingredientes inativos) ou uma membrana atuando como uma barreira de difusão.

[0243] 5. O fluoreto iônico pode ser adicionado ao gel contendo fosfato iônico como o 4o ingrediente ativo.

[0244] Foram preparadas três formulações de gel separadas, que continham soluções aquosas de peptídeo shADP5 de pureza> 95%, Ca iônico ou PO4 iônico, respectivamente. Os três compartilhavam os mesmos constituintes químicos nas formulações de pasta. Os ingredientes específicos estão listados na Tabela 13. TABELA 24: LISTA DE INGREDIENTES DA

FORMULAÇÃO DE GEL DE BASE PARA A FORMULAÇÃO DE PASTA DE DENTE.

% Em Peso Ingrediente ativo: Tampão Tris a 24 mM, pH 7,4 contendo: shADP5 a 1,6 mM, 50 CaCl2 a 960 mM, Conservante: Sorbato de potássio 0,5 Espessante/Umectante: Propilenoglicol (PPG) 3 Glicerol (Glicerina) 11 Goma de celulose (carboximetil celulose de sódio) 6 Adoçante/aroma: Sorbital, solução aquosa a 60% 29 Tensoativo: Simeticona (antiespumante) 0,5

[0245] O gel remineralizante foi fabricado começando com a preparação de 1,6 mM de ADP5, 960 mM de CaCl 2, e 575 mM de K2HPO4 em Tirs-HCl a 24 mM de tampão com o pH final ajustado a 7,4. Separadamente, a mistura da formulação de gel foi preparada misturando-se sorbato de potássio, propilenoglicol, glicerol, sorbital aquoso a 60%, simeticona e goma de celulose usando um misturador de hélice de baixa velocidade a 50C. Após a mistura retornar à temperatura ambiente, as formulações finais foram feitas misturando-se soluções 50-50 de 1,6 mM de ADP5, 960 mM de CaCl2 ou 575 mM de K2HPO4 com a mistura de formulação de gel usando um misturador de hélice de baixa velocidade. 3 pastas separadas contendo shADP5, cálcio iônico e fosfato iônico são armazenadas em um tubo de pasta de dente espremível ou de ação de bomba como tiras individuais de pasta abrangendo o comprimento do tubo e separadas por uma camada de pasta neutra (pasta feita apenas de ingredientes inativos) ou uma membrana atuando como uma barreira de difusão.

[0246] As características de viscosidade da formulação são mostradas na Figura 16.

[0247] Para todas as formulações, o fluoreto iônico pode ser adicionado como o 4o ingrediente ativo e é misturado na faixa de

1.000 ppm a 5.000 ppm de fluoreto iônico com a formulação contendo K2HPO4. Por exemplo, a Tabela 14 lista a composição da formulação para a formulação de gel.

TABELA 14: FORMULAÇÃO EM GEL COM FLÚOR COMO 4O INGREDIENTE ATIVO.

% Em Peso Ingrediente ativo: Tampão Tris a 24 mM, pH 7,4 contendo: shADP5 a 1,6 mM, 50 CaCl2 a 960 mM, ou K2HPO4 a 575 mM + NaF a 1.100 ppm Conservante: Sorbato de potássio 0,5 Espessante/Umectante: Propilenoglicol (PPG) 3 Glicerol (Glicerina) 15 Goma de celulose (carboximetil celulose de sódio) 2 Adoçante/aroma: Sorbital, solução aquosa a 60% 29 Tensoativo: Simeticona (antiespumante) 0,5

[0248] O shADP5 permite o fornecimento de flúor iônico à superfície do dente. Depois que a superfície do dente foi tratada com shADP5, o fluoreto iônico foi administrado com PO4 iônico. Conforme mostrado na Figura 17, o fluoreto foi incorporado na camada mineral conforme detectado por espectroscopia de energia dispersiva de raios-X (EDXS). Consultar a Figura 17.

[0249] Ingredientes ativos armazenados separadamente em suas respectivas formulações de gel/verniz/pasta de dente são importantes na prevenção de reações de mineralização prematuras. Em todas as formulações, o peptídeo deve ser entregue primeiro, então o cálcio/fosfato iônico ou cálcio/fosfato/fluoreto iônico são entregues em segundo lugar. Compreender o tempo de reação é útil para caracterizar o tempo de tratamento prescrito e o procedimento. Para informar o protocolo de tratamento, foi projetado um experimento no qual duas gotas de géis contendo cálcio e fosfato foram misturadas com gel de peptídeo e colocadas uma ao lado da outra em uma lâmina de vidro próxima o suficiente para que, após o espalhamento subsequente das duas gotas, elas entrassem em contato entre si em suas respectivas bordas. As reações de mineralização foram monitoradas visualmente por meio da observação de partes dos géis passando de límpido (não reagido) a branco (reagido).

[0250] Usando a formulação de gel como exemplo, com a incorporação de shADP5, a reação com claramente mais extensa do que sem shADP5 como revelado na Figura 18. Além disso, uma constante de difusão com base na lei de difusão, a largura da faixa branca, como visto na Figura 18, foi registrada em relação ao tempo. Em seguida, os inversos de ambas as quantidades foram tomados para permitir a determinação da constante de difusão com base na seguinte equação: 1/t = D (1/x), em que t é o tempo, x é a largura do mineral reagido (aparece como branco em Figura 18) e D é a constante de difusão em unidades de mm/min. É mostrado na Figura 19 um exemplo das constantes de difusão derivadas.

[0251] Em resumo, a análise SEM demonstrou que após uma única rodada de tratamento de pastilha, camada mineral contínua de aproximadamente 1 a 2 µm de espessura com cristais semelhantes a uma placa se forma na superfície do esmalte manchado. A formação bem-sucedida da camada mineral indica que a pastilha desenvolvida é um produto eficaz na transferência e possibilita a remineralização guiada por peptídeo na saliva artificial. Como produto de branqueamento, na próxima etapa, o desempenho de branqueamento da pastilha foi testado remineralizando os dentes humanos inerentemente manchados. O tratamento com pastilha melhorou a brancura dos dentes em E = 5,56. Na etapa seguinte, o desempenho de branqueamento da pastilha foi comparado com produtos comerciais. Embora a pastilha tenha demonstrado um efeito branqueador tão eficaz quanto os géis branqueadores usados clinicamente (HP a 40%), ela é 3 vezes mais eficaz do que as tiras branqueadoras OTC. Enquanto os produtos comerciais retiram quimicamente o mineral dos dentes e criam uma superfície dentária áspera, a pastilha de branqueamento adiciona uma camada mineral à mesma, criando um esmalte mais espesso e saudável na superfície dos dentes. A pastilha e outros produtos descritos no presente documento fornecem benefícios terapêuticos (remineralizantes) e cosméticos (branqueamento). O desempenho de branqueamento da pastilha é uma melhoria em relação aos produtos de branqueamento dentário existentes.

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[0275] A hipersensibilidade dentária (DH) é uma condição de saúde bucal comum que afeta a maioria da população adulta no mundo. Só nos Estados Unidos, um total de aproximadamente US $ 10 bilhões é gasto no tratamento de hipersensibilidade, em pasta de dente, géis e pastas clínicas e colutórios. Apesar do enorme número de produtos OTC e clínicos, as opções de tratamento são limitadas e a hipersensibilidade ainda é a principal causa de desconforto dentário, bem como a causa raiz de gengivite e perda dentária. A DH é causada pela exposição da dentina devido à desmineralização do cemento protetor ou esmalte que cobre a superfície do dente. Quando os túbulos dentinários são expostos, as fibras nervosas da polpa ou da pré-dentina são estimuladas pelo deslocamento do líquido e relatam dor. O estímulo que desencadeia o aparecimento da dor pode ser de origem térmica, química ou mecânica. Ainda não existe um agente eficaz para resolver completamente o desconforto do paciente com DH. Produtos de venda livre são comumente recomendados no manejo da DH, enquanto cremes dentais contendo estrôncio, oxalato ou sais de potássio ou flúor são recomendados com eficácia limitada para reduzir a sensibilidade da DH. Materiais restauradores usando compósitos, ionômero de vidro ou amálgama são adaptados para tratar a área afetada com sucesso limitado.

PREPARAÇÃO DE AMOSTRA

[0276] Dentes molares humanos extraídos com pouca ou nenhuma evidência de cáries ou restaurações foram obtidos na University Of Washington School Of Dentistry. O objetivo do preparo da amostra é imitar a DH removendo o esmalte do dente para expor os túbulos dentinários por baixo. O processo geral de preparação da amostra é mostrado na Figura 6. O dente extraído foi montado e cortado com uma serra de baixa velocidade Isomet. Para se obter amostras com maior número de túbulos dentinários na orientação correta, os dentes extraídos foram cortados abaixo do esmalte e acima da câmara pulpar para a obtenção de discos cilíndricos de dentina cervical. As amostras foram então polidas para que a superfície tivesse o maior número possível de túbulos expostos. Após o polimento, as amostras foram sonicadas para remover quaisquer detritos que permaneceram na superfície. O objetivo era otimizar a oclusão e penetração dos túbulos dentinários com uma nova camada mineral, a orientação dos túbulos dentinários nas amostras remineralizadas era extremamente importante. A fim de visualizar o corte transversal da amostra para ver a penetração do mineral nos túbulos, os túbulos precisam estar perpendiculares à superfície ou o mais próximo possível. Portanto, a microscopia óptica foi realizada na superfície de dentina das amostras preparadas antes da remineralização para garantir o alinhamento túbulo adequado, conforme mostrado na Figura 7. A circularidade e a densidade relativa alta dos túbulos vistos na Figura 3 indicam o alinhamento dos túbulos. A microscopia óptica foi realizada com um microscópio Olympus BX50 Lab com câmera digital SC30.

REMINERALIZAÇÃO GUIADA POR PEPTÍDEO

[0277] Após a preparação da amostra, as amostras foram submetidas a um processo de remineralização guiado por peptídeo. O peptídeo usado para o tratamento de DH foi sADP5, ou peptídeo 5 derivado de amelogenina encurtado. As amostras foram colocadas em solução tampão Tris a 24 mM e centrifugadas a 4.000 RPM por 5 minutos para hidratar a amostra. As amostras foram então incubadas em 0,75 ml de peptídeo a 0,8 mM dissolvido em solução tampão Tris a 24 mM por 15 minutos a 37 C. Em seguida, as amostras foram colocadas em uma solução contendo partes iguais de solução tampão Tris a 24 mM, solução de Ca2+ a 9,6 mM e soluções de 5,76 PO43- por 2 horas a 37 C. Um esquema do tratamento de remineralização guiada por peptídeo é mostrado na Figura 8. As amostras são então enxaguadas com água desionizada para remover o mineral depositado formado na solução. O processo descrito constitui 1 rodada do tratamento de remineralização guiada por peptídeo. Para visualizar a camada mineral após tratamento contínuo, as amostras foram submetidas a múltiplas rodadas do processo de remineralização. Além de uma amostra de controle sem remineralização, as amostras foram submetidas a 1, 2 e 3 rodadas do processo de remineralização guiada por peptídeo.

CARACTERIZAÇÃO DE SEM

[0278] Após o tratamento de remineralização guiada por peptídeo, as amostras foram preparadas para caracterização em microscopia eletrônica de varredura (SEM) para visualização da morfologia e espessura da camada mineral neoformada. Como uma imagem em corte transversal era necessária, entalhes foram colocados na parte de trás das amostras usando uma serra de baixa velocidade Isomet durante a preparação da amostra e antes do processo de remineralização. Após o tratamento de remineralização, as amostras foram enxaguadas com água deionizada e deixadas secar durante a noite em um dessecador para remover qualquer umidade. As amostras foram então cuidadosamente fraturadas ao longo do entalhe em duas partes separadas. Uma peça foi então montada em um esboço SEM de alumínio fino com o corte transversal paralelo à borda do esboço. A amostra foi então revestida com uma camada de ouro de 5 nm de espessura, a fim de ser fotografada pela SEM. Um suporte de SEM ajustável foi usado para ver a superfície superior e o corte transversal da amostra remineralizado. A caracterização de SEM foi realizada usando um JEOL 6010 SEM.

CICLAGEM TÉRMICA

[0279] Para garantir a durabilidade térmica da camada mineral recém-formada na superfície da dentina, testes de ciclagem térmica foram conduzidos em amostras remineralizadas. Um exemplo de processo de ciclo térmico é mostrado na Figura 9. Após três rodadas de remineralização guiada por peptídeo, a amostra foi colocada em um frasco contendo uma solução de saliva artificial consistindo em KCl a 130 mM, HEPES a 20 mM, CaCl2 a 1,5 mM, KH2PO4 a 0,9 mM e NaCl a 1 mM. A fim de mimetizar as mudanças de temperatura no ambiente oral natural, a amostra remineralizada foi ciclada entre 5 C e 50 C, mantendo por 30 segundos em cada temperatura. Imagens SEM foram obtidas da camada mineral após 200 ciclos (6 dias) e 2.500 ciclos (90 dias) para comparar os efeitos da ciclagem térmica em diferentes períodos de tempo.

CICLAGEM DE PH

[0280] Para confirmar a durabilidade química da camada mineral recém-formada na superfície da dentina, testes de ciclagem de pH foram conduzidos em amostras remineralizadas. O processo de ciclagem de pH é mostrado na Figura 10. Após três rodadas de remineralização guiada por peptídeo, a amostra é submetida a uma solução desmineralizante, mostrada na Figura 10, com um pH de 4,6 por 6 horas para mimetizar a acidez que ocorre no ambiente oral natural. Em seguida, a amostra passa por outra rodada de remineralização, rotulada como "Tratamento" na Figura 10. A amostra é então colocada em uma solução remineralizante em pH 7 por 18 horas, para simular o ambiente oral neutro. O ciclo continua conforme mostrado na Figura 6 por 3 a 7 dias, nos quais a amostra é preparada para imagens SEM.

RESULTADOS E DISCUSSÕES OCLUSÃO DOS TÚBULOS DENTINÁRIOS

[0281] Após as amostras serem submetidas ao tratamento de remineralização guiada por peptídeo, a camada mineral neoformada foi caracterizada por SEM. A Figura 11 mostra uma visão comparativa da espessura do mineral e do nível de oclusão do túbulo em 0 a 3 ciclos de remineralização. As setas amarelas indicam a largura qualitativa do túbulo e a espessura da camada mineral. A Figura 11a mostra um corte transversal de uma amostra preparada sem remineralização e a superfície nua da dentina e a parede interna do túbulo podem ser vistas. Após 1 rodada de remineralização (Figura 11b), pode-se observar que uma camada de mineral se formou na superfície da dentina e o mineral também penetrou nos túbulos. As características semelhantes a flocos vistas são o mineral recém-cultivado. Conforme o número de rodadas aumenta, também aumenta a espessura da camada mineral na superfície e a quantidade de mineral que penetra nos túbulos, visto pela comparação das Figuras 11a a 11d, que mostra 3 rodadas de remineralização. O túbulo na Figura 11d também parece estar totalmente ocluído, pois o mineral cobre a abertura do túbulo na superfície da dentina. Outro aspecto a ser observado é a interface entre a dentina existente e o novo mineral, que por meio do SEM parece ser coesa e compatível, mimetizando a interface natural entre o esmalte e a dentina. Esses resultados mostram que o tratamento de remineralização guiada por peptídeo de fato forma uma nova camada mineral na superfície da dentina, bem como oclui os túbulos com a penetração mineral.

CICLAGEM TÉRMICA

[0282] A Figura 12 mostra imagens antes e depois de SEM de 3 amostras remineralizadas redondas que foram submetidas ao procedimento de ciclagem térmica descrito acima. As setas amarelas indicam a camada mineral na superfície da dentina. A Figura 12a mostra o corte transversal de uma amostra remineralizada de 3 voltas, em que nenhum ciclo térmico ocorreu, enquanto a Figura 12b mostra a mesma amostra após 2.500 ciclos (90 dias). Da mesma forma, a Figura 12c mostra uma vista superior da camada mineral na superfície da dentina antes do ciclo térmico, enquanto a Figura 12d mostra a mesma amostra após 2.500 ciclos. As Figuras 12e e 12f mostram um corte transversal e uma vista superior de uma amostra preparada sem remineralização, respectivamente, para referência. Ao revisar as imagens, pode-se ver que a camada mineral ainda está presente após 90 dias da ciclagem térmica e, portanto, termicamente estável na superfície da dentina. Isso reforça a ideia de uma interface coesa da camada mineral com a superfície da dentina e mostra que a remineralização guiada por peptídeo é um tratamento termicamente durável e duradouro. Enquanto o mineral é termicamente estável, pode-se observar que a morfologia do mineral parece mudar ligeiramente e a densidade do mineral aumenta. Mais estudos precisam ser realizados para encontrar a causa dessas alterações.

CONCLUSÕES

[0283] Este exemplo fornece um método de tratamento de remineralização guiado por peptídeo para formar uma nova camada mineral na superfície de um substrato e ocluir com sucesso os túbulos dentinários com penetração mineral. A camada remineralizada também mostrou ser termicamente estável após um tratamento térmico de ciclo de 90 dias. O mineral formado pelo processo de remineralização guiada por peptídeo é uma alternativa viável e natural às soluções atuais para hipersensibilidade e pode fornecer uma interface durável, compatível e coesiva com a estrutura dentária existente. Para garantir ainda mais a durabilidade da camada mineral recém-formada, a caracterização foi realizada para avaliar a estabilidade mecânica e química. Com esse objetivo, testes de caracterização nanomecânica e ciclagem de pH podem ser realizados em superfícies de dentina remineralizada, bem como análise de preparo de amostra com orientação tubular ideal para identificação de alterações na morfologia mineral após a realização da ciclagem térmica. REFERÊNCIAS PARA O EXEMPLO 2

[0284] [1] West NX, Hughes JA, Addy M. 2002. Dentine hypersensitivity: the effects of brushing toothpaste on etched and unetched dentine in vitro. J. Oral rehabilitation. 29(2) 167 a 174.

[0285] [3] Schmidlin P, Sahrmann P. 2013. Current management of dentin hypersensitivity. Clinical Oral Investigation. 17(1) 55 a

59.

[0286] [4] Lee SY, Kwon HK, Kim BI. 2008. Effect of dentinal tubule occlusion by dentifrice containing nano-carbonate apatite. J. Oral Rehabilitation. 35(1) 847 a 853.

[0287] [5] Porto I, Andrade A, Montes M. 2009. Diagnosis and treatment of dentinal hypersensitivity. J. Oral Science. 51(3) 323 a 332.

[0288] [6] Dogan S, Fong HK, Yucesoy DT, Cousin T, Gresswell CG, Dag S, Huang GL, Sarikaya M. 2018. Biomimetic Tooth Repair: Amelogenin-derived peptide enables in vitro remineralization of human enamel. ACS Biomater Sci Eng. 4(5): 1.788 a 1.796.

[0289] [7] Ruan Q, Liberman D, Bapat R, Chandrababu KB, Phark JH, Moradian-Oldak J. 2016. J. Biomed Eng Inform. 2(1) 119 a 128.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição ou kit caracterizado pelo fato de que compreende (a) uma primeira formulação que compreende uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio dentário, branquear os dentes, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, de um polipeptídeo que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e (b) uma ou mais formulações adicionais que compreendem pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato; em que a primeira formulação é configurada para liberar o polipeptídeo mais rapidamente do que o Ca2+ é liberado da pelo menos uma fonte de íon cálcio e o PO43- é liberado da pelo menos uma fonte de íon fosfato.

2. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação tem uma viscosidade reduzida em comparação com uma ou mais formulações adicionais.

3. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação é ajustada para modificar a solubilidade aquosa em comparação com uma ou mais formulações adicionais.

4. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a fonte de íon cálcio é selecionada a partir do grupo que consiste em acetato de cálcio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio e fosfato de cálcio.

5. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a fonte de íon fosfato é selecionada a partir do grupo que consiste em fosfatos de alumínio, fosfatos de cálcio, fosfatos de potássio e fosfatos de sódio.

6. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais formulações adicionais compreendem a pelo menos uma fonte de íon cálcio a uma concentração que varia entre cerca de 1 mM e cerca de 10 M, 1 mM e cerca de 5 M, 1 mM e cerca de 2 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 1M, entre cerca de 1 mM e cerca de 0,5 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 50 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 10 mM, entre cerca de 2 mM e cerca de 8 mM, entre cerca de 3 mM e cerca de 7 mM, entre cerca de 4 mM e cerca de 6 mM, ou entre cerca de 4,5 mM e cerca de 5,5 mM.

7. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais formulações adicionais compreendem a pelo menos uma fonte de íon fosfato a uma concentração que varia entre cerca de 1 mM e cerca de 10 M, 1 mM e cerca de 5 M, 1 mM e cerca de 2 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 1M, entre cerca de 1 mM e cerca de 0,5 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 50 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 10 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 7 mM, ou entre cerca de 1 mM e cerca de 6 mM, entre cerca de 1,5 mM e cerca de 5 mM, entre cerca de 2 mM e cerca de 4 mM, ou entre cerca de 2,5 mM e cerca de 3,5 mM.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que uma razão molar entre a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 5:3.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a razão molar de polipeptídeo entre a combinação de pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 1:2 a cerca de 1:100.

10. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação e a segunda formulação estão presentes em uma pastilha ou uma goma.

11. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a pastilha ou goma compreende: (i) uma região central que compreende a segunda formulação; e (ii) uma região de casca que compreende a primeira formulação.

12. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a segunda formulação compreende: (A) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 65%, 45% a 60%, 50% a 60%, 52%

a 58%, 53% a 57%, 54% a 56% ou cerca de 54 a 55% p/p de fonte de íon cálcio, incluindo porém sem limitação a CaCl2.H2O; e (B) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31% ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de fonte de íon potássio, incluindo, porém sem limitação a KH2PO4.

13. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a segunda formulação compreende ainda um ou mais lubrificantes, agentes saborizantes e/ou excipientes.

14. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que a segunda formulação compreende: • 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 65%, 45% a 60%, 50% a 60%, 52% a 58%, 53% a 57%, 54% a 56%, ou cerca de 54 a 55% p/p de CaCl2.H2O; • 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31%, ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de KH2PO4; e • 1% a 10% p/p de lubrificante.

15. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação compreende 0,1% a 10%, 0,5 a 7,5%, 1% a 6%, 1,5% a 5%, 2% a 4% ou cerca de 2,5% a cerca de 3,5% p/p do polipeptídeo.

16. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação compreende ainda um ou mais lubrificantes, agente saborizante e/ou enchimento.

17. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação compreende: • 0,1% a 10%, 0,5 a 7,5%, 1% a 6%, 1,5% a 5%, 2% a 4%, ou cerca de 2,5% a cerca de 3,5% p/p do polipeptídeo • 1% a 10% p/p de lubrificante; e • 50% a 90% p/p.

18. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações compreendem uma segunda formulação, em que a segunda formulação é uma formulação aquosa e em que a primeira formulação é uma formulação aquosa.

19. Composição ou kit caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma primeira formulação que compreende: (a) uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio dentário, branquear os dentes, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, de um polipeptídeo que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1- 10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17);

(HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e (b) pelo menos uma fonte de íon cálcio e ou pelo menos uma fonte de íon fosfato, em que a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas; em que pelo menos a primeira formulação é configurada para liberar polipeptídeo a uma taxa mais rápida do que Ca2+ e PO43-.

20. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos a primeira formulação compreende uma primeira formulação e uma segunda formulação, em que (i) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma dentre a pelo menos uma fonte de íon cálcio ou pelo menos uma fonte de íon fosfato; e (ii) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma da pelo menos uma fonte de íon cálcio ou pelo menos uma fonte de íon fosfato; em que se a primeira formulação compreende pelo menos uma fonte de íon cálcio, então a segunda formulação compreende pelo menos uma fonte de íon fosfato, e se a primeira formulação compreende pelo menos uma fonte de íon fosfato, então a segunda formulação compreende pelo menos uma fonte de íon cálcio.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas em vesículas de fosfolipídios.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que as vesículas de fosfolipídio compreendem vesículas de polidiacetileno-fosfolipídio que têm um diâmetro entre cerca de 100 nm e cerca de 10 μm.

23. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação ou a segunda formulação compreende: (A) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 80%, 30 a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 60% a 78%, 65% a 75%, ou cerca de 67,5% a 72,5% p/p de fonte de íons cálcio, incluindo porém sem limitação a CaCl2.H2O; e/ou (B) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31% ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de fonte de íon potássio, incluindo, porém sem limitação a KH2PO4.

24. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação e/ou a segunda formulação compreende ainda um ou mais conservantes, agentes saborizantes e/ou antimicrobianos.

25. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 22, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo está presente na primeira formulação e/ou na segunda formulação em uma concentração entre cerca de 100 ng/ml e cerca de 100 mg/ml, 1 mg/ml e cerca de 100 mg/ml, cerca de 10 mg/ml e cerca de 90 mg/ml, cerca de 20 mg/ml e cerca de 80 mg/ml, cerca de 30 mg/ml e cerca de 70 mg/ml, cerca de 35 mg/ml e cerca de 65 mg/ml, cerca de 35 mg/ml e cerca de 60 mg/ml, ou cerca de 40 mg/ml e cerca de 50 mg/ml.

26. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo e a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo, em que a segunda camada de gel adesivo adere à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente.

27. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a segunda formulação compreende uma ou mais fontes de íon cálcio e a terceira formulação compreende uma ou mais fontes de íon fosfato, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo, a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo e a terceira formulação está presente como uma terceira camada de gel adesivo, em que a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo estão aderidas à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente.

28. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo, quando presentes, têm, independentemente, entre 50 μm e 500 μm de espessura.

29. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de gel adesivo compreende 0,1% a 60%, 1% a 58%, 10% a 55%, 20% a 52%, 30% a 50%, 35% a 45%, ou cerca de 37,5% a cerca de 42,5% p/v do polipeptídeo em tampão.

30. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 29, caracterizado pelo fato de que a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon cálcio em tampão, incluindo, porém sem limitação a CaCl2.H2O; e 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a

60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon potássio e tampão, incluindo, porém sem limitação a KH2PO4; ou em que a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon cálcio em tampão.

31. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 29, caracterizado pelo fato de que a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon cálcio em tampão, incluindo, porém sem limitação a CaCl2.H2O; e em que a terceira camada adesiva compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon potássio em tampão, incluindo, porém sem limitação a KH2PO4.

32. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e/ou a terceira camada de gel adesivo compreende ainda um espessante, um tensoativo, um agente saborizante, celulose ou um derivado de celulose e/ou um conservante.

33. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e/ou a terceira camada de gel adesivo compreende ainda: • 0,1% a 30% p/v de um espessante, incluindo, porém sem limitação, propilenoglicol (PPG), colofônia e/ou glicerol; • 1% a 30% p/v de celulose ou derivado de celulose, incluindo, porém sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, celulose, éter metílico, celulose metilada, metilcelulose, E461 (número de designação no aditivo alimentar); outras variações de substitutos da celulose: hidroxipropilcelulose; e

• 0,1% a 5% de um tensoativo.

34. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 33, caracterizado pelo fato de que uma espessura da segunda camada de gel adesivo e/ou a terceira camada de gel adesivo é maior do que a espessura da primeira camada de gel adesivo, incluindo, porém sem limitação, uma razão de espessura de cerca de 2:1 entre a segunda camada de gel adesivo e a primeira camada de gel adesivo quando a terceira camada de gel adesivo está ausente, ou uma razão de espessura de cerca de 2:1 entre a segunda camada de gel adesivo + terceira camada de gel adesivo e a primeira camada de gel adesivo quando a terceira camada de gel adesivo está presente; e em que a espessura total da primeira, segunda e terceira camadas de gel adesivo e quaisquer camadas intermediárias é de cerca de 0,05 mm.

35. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55% ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v do polipeptídeo em tampão.

36. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que: • a segunda formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2; e • a terceira formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon fosfato, incluindo, porém sem limitação, K2HPO4.

37. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação, a segunda formulação e a terceira formulação compreendem ainda um conservante, um espessante, um agente saborizante e/ou um tensoativo.

38. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação, a segunda formulação e a terceira formulação compreendem ainda: • 5% a 50% p/v de um espessante, incluindo, porém sem limitação, polipropilenoglicol (PPG), glicerol, carboximetilcelulose de sódio e/ou colofônia; e/ou • 0,1% a 5% de um tensoativo.

39. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a primeira, a segunda e a terceira formulações são a primeira, a segunda e a terceira pastas e são cada uma separadas por uma pasta de separação, em que: • a primeira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55% ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v do polipeptídeo em tampão; • a segunda pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2; e • a terceira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon fosfato, incluindo, porém sem limitação, K2HPO4; e em que a viscosidade da primeira pasta é menor do que a viscosidade da segunda pasta e da terceira pasta.

40. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem um espessante, incluindo, porém sem limitação, polipropilenoglicol (PPG), glicerol e/ou carboximetilcelulose de sódio.

41. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem propilenoglicol (PPG), glicerol e carboximetilcelulose de sódio (SCS), em que a primeira pasta compreende uma concentração maior de PPG do que a segunda pasta e a terceira pasta, e em que a primeira pasta compreende uma concentração menor de SCS do que a segunda pasta ou a terceira pasta.

42. Composição, de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizada pelo fato de que uma razão de PPG na primeira pasta em comparação com a segunda pasta e a terceira pasta é de cerca de 5:3, e/ou em que uma razão de SCS na primeira pasta em comparação com a segunda pasta e a terceira pasta é de cerca de 2:3.

43. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16), ou um equivalente funcional do mesmo; (PGYINFSYENSHSQAINVDRTA)1-10 (SEQ ID NO: 6) (ADP5H), ou um equivalente funcional do mesmo; e (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24), ou um equivalente funcional do mesmo; ou uma combinação dos mesmos.

44. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP1; SEQ ID NO: 1);

(VPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP2; SEQ ID NO: 4); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP4; SEQ ID NO: 10); (PAQQPV(A/I)PQQPMMP)1-10 (ADP8; SEQ ID NO: 21); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQQPV(A/I)PQQPMMP VPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); HTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP1M; SEQ ID NO: 2); (HTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP1H; SEQ ID NO: 3); (VPGHHSMTPTQH)1-10 (ADP2M; SEQ ID NO: 5); (VPGQHSMTPIQH)1-10 (ADP2H; SEQ ID NO: 14); (HPPSHTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP4M; SEQ ID NO: 11); (HPPTHTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP4H; SEQ ID NO: 12); (HPPSHTLQPHHHLPVVPAQQPVAPQQPMMPVPGHHS MTPTQH)1-10 (ADP7M; SEQ ID NO: 19); (HPPTHTLQPHHHIPVVPAQQPVIPQQPMMPVPGQHSM TPIQH)1-10 (ADP7H; SEQ ID NO: 20); (PAQQPVAPQQPMMP)1-10 (ADP8M; SEQ ID NO: 22); e (PAQQPVIPQQPMMP)1-10 (ADP8H; SEQ ID NO: 23); (WPATDKTKREEVD)1-10 (ADP3M; SEQ ID NO: 8); (WPSTDKTKREEVD)1-10 (ADP3H; SEQ ID NO: 9), MLPHHGA (HABP1; SEQ ID NO: 25); e NPGFAQA (HABP2; SEQ ID NO: 26); ou um equivalente funcional do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

45. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo está presente em uma única cópia.

46. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo está ligado a um peptídeo antimicrobiano.

47. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o peptídeo antimicrobiano é selecionado a partir do grupo que consiste em: KWKRWWWWR (SEQ ID NO: 27); LKLLKKLLKLLKKL (SEQ ID NO: 28); CPFVC (SEQ ID NO: 279; RRXXRF (SEQ ID NO: 30); ALLHHGLNCAKGVLA (SEQ ID NO: 31); LWKTLLKKVLKAAA (SEQ ID NO: 32); GLRKRKRKFRNKKKEKLKKI (SEQ ID NO: 33); e RKRIHIGPGRAFYTT (SEQ ID NO: 34).

48. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação e/ou uma ou mais formulações adicionais compreende ainda fluoreto.

49. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o fluoreto está presente na primeira formulação e/ou uma ou mais formulações adicionais entre cerca de 50 partes por milhão (ppm) e cerca de 20.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de

10.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 5.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 1.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 500 ppm, ou cerca de 75 ppm e cerca de 400 ppm, entre cerca de 100 ppm e cerca de 300 ppm, entre cerca de 150 ppm e cerca de 250 ppm, ou cerca de 200 ppm.

50. Método para tratamento de um distúrbio dentário, branqueamento dos dentes, restauração e retenção da estrutura do dente e/ou restauração do conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral a um sujeito em necessidade do mesmo de: (a) uma primeira formulação que compreende uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio dentário, branquear os dentes, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, de um polipeptídeo que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e (b) uma ou mais formulações adicionais que compreendem pelo menos uma fonte de íon cálcio e/ou pelo menos uma fonte de íon fosfato; em que a primeira formulação é administrada ao sujeito de modo que o polipeptídeo seja acessível a um ou mais dentes do sujeito antes do Ca2+ liberado da pelo menos uma fonte de íon cálcio e PO43- liberado da pelo menos uma fonte de íon fosfato.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação tem uma viscosidade reduzida em comparação com uma ou mais formulações adicionais.

52. Método, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação é ajustada para modificar a solubilidade aquosa em comparação com uma ou mais formulações adicionais.

53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizado pelo fato de que a fonte de íon cálcio é selecionada a partir do grupo que consiste em acetato de cálcio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio e fosfato de cálcio.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 53, caracterizado pelo fato de que a fonte de íon fosfato é selecionada a partir do grupo que consiste em fosfatos de alumínio, fosfatos de cálcio, fosfatos de potássio e fosfatos de sódio.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 54, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais formulações adicionais compreendem a pelo menos uma fonte de íons cálcio a uma concentração que varia entre cerca de 1 mM e cerca de 10 M, 1 mM e cerca de 5 M, 1 mM e cerca de 2 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 1M, entre cerca de 1 mM e cerca de 0,5 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 50 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 10 mM, entre cerca de 2 mM e cerca de 8 mM, entre cerca de 3 mM e cerca de 7 mM, entre cerca de 4 mM e cerca de 6 mM, ou entre cerca de 4,5 mM e cerca de 5,5 mM.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 55, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais formulações adicionais compreendem a pelo menos uma fonte de íon fosfato a uma concentração que varia entre cerca de 1 mM e cerca de 10 M, 1 mM e cerca de 5 M, 1 mM e cerca de 2 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 1M, entre cerca de 1 mM e cerca de 0,5 M, entre cerca de 1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 50 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 10 mM, entre cerca de 1 mM e cerca de 7 mM, ou entre cerca de 1 mM e cerca de 6 mM, entre cerca de 1,5 mM e cerca de 5 mM, entre cerca de 2 mM e cerca de 4 mM, ou entre cerca de 2,5 mM e cerca de 3,5 mM.

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 57, caracterizado pelo fato de que uma razão molar entre a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 5:3.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 57, caracterizado pelo fato de que a razão molar de polipeptídeo entre a combinação de pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato é de cerca de 1:2 a cerca de 1:100.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 58, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação e a segunda formulação estão presentes em uma pastilha ou goma, em que o polipeptídeo é liberado da primeira formulação em uma taxa mais rápida do que Ca2+ e PO43- são liberados da segunda formulação.

60. Método, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que a pastilha ou goma compreende: (i) uma região central que compreende a segunda formulação; e (ii) uma região de casca que compreende a primeira formulação.

61. Método, de acordo com a reivindicação 59 ou 60, caracterizado pelo fato de que a segunda formulação compreende: (A) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 65%, 45% a 60%, 50% a 60%, 52% a 58%, 53% a 57%, 54% a 56% ou cerca de 54 a 55% p/p de fonte de íon cálcio, incluindo porém sem limitação a CaCl2.H2O; e (B) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31% ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de fonte de íon potássio, incluindo, porém sem limitação a KH2PO4.

62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a segunda formulação compreende ainda um ou mais lubrificantes, agentes saborizantes e/ou excipientes.

63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 62, caracterizado pelo fato de que a segunda formulação compreende: • 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 65%, 45% a 60%, 50% a 60%, 52% a 58%, 53% a 57%, 54% a 56%, ou cerca de 54 a 55% p/p de CaCl2.H2O; • 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31%, ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de KH2PO4; e • 1% a 10% p/p de lubrificante.

64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 63, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação compreende 0,1% a 10%, 0,5 a 7,5%, 1% a 6%, 1,5% a 5%, 2% a 4% ou cerca de 2,5% a cerca de 3,5% p/p do polipeptídeo.

65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 64, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação compreende ainda um ou mais lubrificantes, agente saborizante e/ou enchimento.

66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 65, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação compreende: • 0,1% a 10%, 0,5 a 7,5%, 1% a 6%, 1,5% a 5%, 2% a 4%, ou cerca de 2,5% a cerca de 3,5% p/p do polipeptídeo • 1% a 10% p/p de lubrificante; e • 50% a 90% de enchimento.

67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 66, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a segunda formulação é uma formulação aquosa, em que a primeira formulação é uma formulação aquosa administrada como um colutório, seguida pela administração da segunda formulação como um colutório.

68. Método para tratamento de um distúrbio dentário, branqueamento dos dentes, restauração e retenção da estrutura do dente e/ou restauração do conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral a um sujeito em necessidade do mesmo de pelo menos uma primeira formulação que compreende: (a) uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio dentário, branquear os dentes, restaurar e reter a estrutura do dente e/ou restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização, de um polipeptídeo que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16); (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24) (WP(A/S)TDKTKREEVD)1-10 (ADP3; SEQ ID NO: 7); (PGYIN(L/F)SYE(K/N)SHSQAIN(T/V)DRTA)1-10 (ADP5; SEQ ID NO: 13); (LPPLFSMPLSPILPELPLEAWPAT)1-10 (ADP6; SEQ ID NO: 17); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); e 12 a 42 aminoácidos contíguos de (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQ

QPV(A/I)PQQPMMPVPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18), ou equivalentes funcionais ou combinações dos mesmos; e (b) pelo menos uma fonte de íon cálcio e ou pelo menos uma fonte de íon fosfato, em que a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas; em que o polipeptídeo é liberado a uma taxa mais rápida do que Ca2+ e PO43-, e o polipeptídeo é acessível a um ou mais dentes do sujeito antes do Ca2+ e PO43-.

69. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que pelo menos a primeira formulação compreende uma primeira formulação e uma segunda formulação, em que (i) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma dentre a pelo menos uma fonte de íon cálcio ou pelo menos uma fonte de íon fosfato; e (ii) a primeira formulação compreende o polipeptídeo e uma da pelo menos uma fonte de íon cálcio ou pelo menos uma fonte de íon fosfato; em que se a primeira formulação compreende pelo menos uma fonte de íon cálcio, então a segunda formulação compreende pelo menos uma fonte de íon fosfato, e se a primeira formulação compreende pelo menos uma fonte de íon fosfato, então a segunda formulação compreende pelo menos uma fonte de íon cálcio.

70. Método, de acordo com a reivindicação 68 ou 69, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma fonte de íon cálcio e a pelo menos uma fonte de íon fosfato são encapsuladas em vesículas de fosfolipídios.

71. Método, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que as vesículas de fosfolipídio compreendem vesículas de polidiacetileno-fosfolipídio que têm um diâmetro entre cerca de 100 nm e 10 μm.

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 71, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação ou a segunda formulação compreende: (A) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 20% a 80%, 30 a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 60% a 78%, 65% a 75%, ou cerca de 67,5% a 72,5% p/p de fonte de íons cálcio, incluindo porém sem limitação a CaCl2.H2O; e/ou (B) 0,1% a 80%, 0,5% a 80%, 1% a 80%, 5% a 80%, 10% a 80%, 10% a 60%, 15% a 50%, 20% a 40%, 25% a 35%, 27% a 33%, 28% a 32%, 29% a 31% ou cerca de 29,5% a 30,5% p/p de fonte de íon potássio, incluindo, porém sem limitação a KH2PO4.

73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 72, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação e/ou a segunda formulação compreende ainda um ou mais conservantes, agentes saborizantes e/ou antimicrobianos.

74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 73, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo está presente na primeira formulação e/ou na segunda formulação em uma concentração entre cerca de 100 ng/ml e cerca de 100 mg/ml, cerca de 1 mg/ml e cerca de 100 mg/ml, cerca de 10 mg/ml e cerca de 90 mg/ml, cerca de 20 mg/ml e cerca de 80 mg/ml, cerca de 30 mg/ml e cerca de 70 mg/ml, cerca de 35 mg/ml e cerca de 65 mg/ml, cerca de 35 mg/ml e cerca de 60 mg/ml, ou cerca de 40 mg/ml e cerca de 50 mg/ml.

75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 58, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo e a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo, em que a primeira camada de gel adesivo é aderida a um ou mais dentes do sujeito e a segunda camada de gel adesivo é aderida a um ou mais dentes do sujeito ou a segunda camada de gel adesivo é aderida à primeira camada de gel adesivo direta ou indiretamente.

76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 58, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a segunda formulação compreende uma ou mais fontes de íons cálcio e a terceira formulação compreende a uma ou mais fontes de íons fosfato, em que a primeira formulação está presente como uma primeira camada de gel adesivo, a segunda formulação está presente em uma segunda camada de gel adesivo e a terceira formulação está presente como uma terceira camada de gel adesivo, em que a primeira camada de gel adesivo está aderida a um ou mais dentes do sujeito, e a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo estão aderidas a um ou mais dentes do sujeito ou a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo estão aderidas à primeira camada de gel adesivo diretamente ou indiretamente.

77. Método, de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e a terceira camada de gel adesivo, quando presentes, têm, independentemente, entre 50 μm e 500 μm de espessura.

78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 77, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de gel adesivo compreende 0,1% a 60%, 1% a 58%, 10% a 55%, 20% a 52%, 30% a 50%, 35% a 45%, ou cerca de 37,5% a cerca de 42,5% p/v do polipeptídeo em tampão.

79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizado pelo fato de que a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íons cálcio em tampão, incluindo, porém sem limitação CaCl2.H2O; e 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a

60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon potássio e tampão, incluindo, porém sem limitação, KH2PO4; ou em que a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon cálcio em tampão.

80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 78, caracterizado pelo fato de que a segunda camada de gel adesivo compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon cálcio em tampão, incluindo, porém sem limitação, CaCl2.H2O; e em que a terceira camada adesiva compreende 10% a 80%, 20% a 70%, 25 a 60%, 30% a 50%, 35% a 45% ou cerca de 37,5 a 42,5% p/v da fonte de íon potássio em tampão, incluindo, porém sem limitação, KH2PO4.

81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 80, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e/ou a terceira camada de gel adesivo compreende ainda um espessante, um tensoativo, um agente saborizante, celulose ou um derivado de celulose e/ou um conservante.

82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 80, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de gel adesivo, a segunda camada de gel adesivo e/ou a terceira camada de gel adesivo compreende ainda: • 0,1% a 30% p/v de um espessante, incluindo, porém sem limitação, propilenoglicol (PPG), colofônia e/ou glicerol; • 1% a 30% p/v de celulose ou derivado de celulose, incluindo, porém sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, celulose, éter metílico, celulose metilada, metilcelulose, E461 (número de designação no aditivo alimentar); outras variações de substitutos da celulose: hidroxipropilcelulose; e/ou

• 0,1% a 5% de um tensoativo.

83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 82, caracterizado pelo fato de que uma espessura da segunda camada de gel adesivo e/ou a terceira camada de gel adesivo é maior do que a espessura da primeira camada de gel adesivo, incluindo, porém sem limitação, uma razão de espessura de cerca de 2:1 entre a segunda camada de gel adesivo e a primeira camada de gel adesivo quando a terceira camada de gel adesivo está ausente, ou uma razão de espessura de cerca de 2:1 entre a segunda camada de gel adesivo + terceira camada de gel adesivo e a primeira camada de gel adesivo quando a terceira camada de gel adesivo está presente; e em que a espessura total da primeira, segunda e terceira camadas de gel adesivo e quaisquer camadas intermediárias é de cerca de 0,05 mm.

84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 58, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55% ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v do polipeptídeo em tampão.

85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que: • a segunda formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2; e • a terceira formulação compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon fosfato, incluindo, porém sem limitação a K2HPO4.

86. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação, a segunda formulação e a terceira formulação compreendem ainda um conservante, um espessante, um agente saborizante e/ou um tensoativo.

87. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que a primeira formulação, a segunda formulação e a terceira formulação compreendem ainda: • 5% a 50% p/v de um espessante, incluindo, porém sem limitação, polipropilenoglicol (PPG), glicerol, carboximetilcelulose de sódio e/ou colofônia; • 0,1% a 5% de um tensoativo.

88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que uma ou mais formulações adicionais compreendem uma segunda formulação e uma terceira formulação, em que a primeira, a segunda e a terceira formulações são a primeira, a segunda e a terceira pastas e são cada uma separadas por uma pasta de separação, em que: • a primeira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55% ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v do polipeptídeo em tampão; • a segunda pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon cálcio, incluindo, porém sem limitação, CaCl2; e • a terceira pasta compreende 10% a 80%, 20% a 75%, 30 a 70%, 40% a 60%, 45% a 55%, ou cerca de 47,5 a cerca de 52,5% p/v da pelo menos uma fonte de íon fosfato, incluindo, porém sem limitação, K2HPO4; e em que a viscosidade da primeira pasta é menor do que a viscosidade da segunda pasta e da terceira pasta.

89. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem um espessante, incluindo, porém sem limitação, polipropilenoglicol (PPG), glicerol e/ou carboximetilcelulose de sódio.

90. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que a primeira pasta, a segunda pasta e a terceira pasta compreendem propilenoglicol (PPG), glicerol e carboximetilcelulose de sódio (SCS), em que a primeira pasta compreende uma concentração maior de PPG do que a segunda pasta e a terceira pasta, e em que a primeira pasta compreende uma concentração menor de SCS do que a segunda pasta ou a terceira pasta.

91. Método, de acordo com a reivindicação 89 ou 90, caracterizada pelo fato de que uma razão de PPG na primeira pasta em comparação com a segunda pasta e a terceira pasta é de cerca de 5:3, e/ou em que uma razão de SCS na primeira pasta em comparação com a segunda pasta e a terceira pasta é de cerca de 2:3.

92. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 91, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo compreende ou consiste na sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (SYENSHSQAINVDRT)1-10 (shADP5; SEQ ID NO: 16), ou um equivalente funcional do mesmo; (PGYINFSYENSHSQAINVDRTA)1-10 (SEQ ID NO: 6) (ADP5H), ou um equivalente funcional do mesmo; e (SYEKSHSQAINTDRT)1-10 (sADP5; SEQ ID NO: 24), ou um equivalente funcional do mesmo; ou uma combinação dos mesmos.

93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 92, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo compreende ou consiste nem uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: (HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP1; SEQ ID NO: 1);

(VPG(H/Q)HSMTP(T/I)QH)1-10 (ADP2; SEQ ID NO: 4); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVV)1-10 (ADP4; SEQ ID NO: 10); (PAQQPV(A/I)PQQPMMP)1-10 (ADP8; SEQ ID NO: 21); (HPP(S/T)HTLQPHHH(L/I)PVVPAQQPV(A/I)PQQP MMPVPG(H/Q)HSMTP (T/I)QH)1-10 (ADP7; SEQ ID NO: 18); HTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP1M; SEQ ID NO: 2); (HTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP1H; SEQ ID NO: 3); (VPGHHSMTPTQH)1-10 (ADP2M; SEQ ID NO: 5); (VPGQHSMTPIQH)1-10 (ADP2H; SEQ ID NO: 14); (HPPSHTLQPHHHLPVV)1-10 (ADP4M; SEQ ID NO: 11); (HPPTHTLQPHHHIPVV)1-10 (ADP4H; SEQ ID NO: 12); (HPPSHTLQPHHHLPVVPAQQPVAPQQPMMPVP GHHSMTPTQH)1-10 (ADP7M; SEQ ID NO: 19); (HPPTHTLQPHHHIPVVPAQQPVIPQQPMMPVPGQ HSMTPIQH)1-10 (ADP7H; SEQ ID NO: 20); (PAQQPVAPQQPMMP)1-10 (ADP8M; SEQ ID NO: 22); e (PAQQPVIPQQPMMP)1-10 (ADP8H; SEQ ID NO: 23); (WPATDKTKREEVD)1-10 (ADP3M; SEQ ID NO: 8); (WPSTDKTKREEVD)1-10 (ADP3H; SEQ ID NO: 9), MLPHHGA (HABP1; SEQ ID NO: 25); e NPGFAQA (HABP2: SEQ ID NO: 26); ou um equivalente funcional do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 93, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo está presente em uma única cópia.

95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 94, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo está ligado a um peptídeo antimicrobiano.

96. Método, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que o peptídeo antimicrobiano é selecionado a partir do grupo que consiste em: KWKRWWWWR (SEQ ID NO: 27); LKLLKKLLKLLKKL (SEQ ID NO: 27); CPFVC (SEQ ID NO: 28); RRXXRF (SEQ ID NO: 29); ALLHHGLNCAKGVLA (SEQ ID NO: 30); LWKTLLKKVLKAAA (SEQ ID NO: 31); GLRKRKRKFRNKKKEKLKKI (SEQ ID NO: 32); e RKRIHIGPGRAFYTT (SEQ ID NO: 33).

97. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 96, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de fluoreto ao sujeito.

98. Método, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o fluoreto está presente na formulação entre cerca de 50 partes por milhão (ppm) e cerca de 20.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 10.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 5.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 1.000 ppm, entre cerca de 50 ppm e cerca de 500 ppm, ou cerca de 75 ppm e cerca de 400 ppm, entre cerca de 100 ppm e cerca de 300 ppm, entre cerca de 150 ppm e cerca de 250 ppm, ou cerca de 200 ppm.

99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 98, caracterizado pelo fato de que o sujeito sofre de um distúrbio dentário selecionado a partir do grupo que consiste em periodontite, erosão dentária, hipersensibilidade, placa bacteriana, fluorose dentária, deterioração de dente, cáries, reabsorção dentária, doença óssea craniomaxilofacial, recessão gengival, e/ou desmineralização do esmalte de um ou mais dentes.

100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 98, caracterizado pelo fato de que é para restaurar e reter a estrutura do dente, restaurar o conteúdo mineral da perda de mineral do dente devido à desmineralização ou clarear os dentes para fins cosméticos.

101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 100, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um sujeito mamífero, incluindo, porém sem limitação, um sujeito humano.

102. Uso da composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que é para restaurar e reter a estrutura do dente, restaurar o conteúdo mineral da perda mineral do dente devido à desmineralização ou branquear os dentes para fins cosméticos.