BR112021000724A2

BR112021000724A2 - Composições e métodos para tratar os olhos

Info

Publication number: BR112021000724A2
Application number: BR112021000724-5A
Authority: BR
Inventors: Wen-Hwa Ting Li; Khalid Mahmood; Ramine Parsa; Mingqi Bai; Kenneth T. Holeva
Original assignee: Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc.
Priority date: 2018-07-27
Filing date: 2019-07-24
Publication date: 2021-04-13
Also published as: US20220087965A1; KR20210038636A; CN112739337B; EP3829566A2; US11931331B2; CA3107707A1; CN112739337A; AU2019311846B2; JP7374986B2; AU2019311846A1; ZA202101362B; WO2020021477A2; JP2021532145A; WO2020021477A3

Abstract

composições e métodos para tratar os olhos. a presente invenção refere-se a composições que compreendem um ou mais extratos e/ou compostos que têm atividade e propriedades semelhantes ao retinol e a métodos de uso das composições para tratar os olhos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR OS OLHOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a composições que compreendem um ou mais extratos e/ou compostos que têm atividade e propriedades semelhantes ao retinol e a métodos de uso das composições para tratar os olhos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] "A xeroftalmia é uma doença multifatorial da superfície ocular, caracterizada por uma perda da homeostase do filme lacrimal e acompanhada por sintomas oculares, na qual a instabilidade e a hiperosmolaridade do filme lacrimal, a inflamação e os danos na superfície ocular, e as anomalias neurossensoriais desempenham papéis etiológicos." Craig, J.P. et al. TFOS DEWS II definition and classification report. Ocul Surf. 2017; 15: 276-283. A xeroftalmia pode resultar da formação anormal ou inadequada de lágrimas, e da deficiência na secreção de mucina (isto é, ceratoconjuntivite seca). Os sintomas do olho seco podem ser manifestados como resultado de vários distúrbios subjacentes, como distúrbios autoimunes que danificam as glândulas lacrimais (ou seja, a produção de lágrima), como artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistêmico e esclerose sistêmica e sarcoidose. A xeroftalmia pode também ser induzida após cirurgia ocular, como cirurgia Lasik®. Estima-se que o olho seco afete mais de 13 milhões de indivíduos nos Estados Unidos.

[0003] Independentemente da patologia subjacente, a xeroftalmia comumente envolve a rápida decomposição do filme lacrimal pré-ocular, resultando na desidratação da superfície externa exposta. A formação normal de lágrimas é necessária para manter úmidas a córnea e a conjuntiva, e isto por sua vez ajuda a evitar a ulceração de ambas, bem como a manter a transparência da córnea. Além disso, as lágrimas facilitam o movimento da pálpebra sobre a superfície ocular (por exemplo, ao piscar) e a remoção de substâncias estranhas do olho. As lágrimas normalmente contêm também lisozima, que é útil na prevenção de infecções nos olhos. A xeroftalmia pode estar associada a desde um desconforto suave até dor intensa no olho. Quando ocorre durante períodos de tempo prolongados, pode causar visão turva, sensação de aspereza e/ou queimação, e prurido. Se a condição for deixada persistir sem tratamento, pode adicionalmente levar à formação de úlceras corneais e/ou cicatrizes.

[0004] Os sintomas de xeroftalmia incluem dor ou cansaço nos olhos, aumento das piscadas e olhos avermelhados. Adicionalmente, bactérias podem entrar através de um arranhão e causar infecção e, se o arranhão for suficientemente fundo, pode até mesmo afetar a visão da pessoa. Além da fadiga ocular, as causas da xeroftalmia incluem síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, queimaduras e lesões aos olhos, e efeitos colaterais de fármacos hipotensivos, tranquilizantes, colírios para tratamento de glaucoma e outros fármacos similares.

[0005] Colírios são uma forma eficaz de tratar a xeroftalmia. Tais colírios tipicamente incluem ativos para tratamento da xeroftalmia - um ativo comum nesses colírios é o ácido hialurônico. O ácido hialurônico é uma substância macromolecular de origem biológica, possui retenção de água extremamente alta e propriedades características, como alta viscoelasticidade, boas propriedades de espessamento e boa capacidade de formação de fio, e tem sido usado como um umectante em agentes tópicos para tratar vários tipos de problemas de pele, dentre outras coisas. No caso de xeroftalmia causada por síndrome de Sjogren, na qual o ressecamento é visto no corpo todo, a aplicação de colírios contendo ácido hialurônico é eficaz. Entretanto, quando instilado sob a forma de um colírio, o ácido hialurônico tem um tempo de residência relativamente curto sobre a córnea, de modo que o efeito de colírios com ácido hialurônico dura apenas cerca de 2 ou 3 horas, o que significa que o paciente precisa aplicar as gotas mais frequentemente (como 5 a 10 vezes ao dia).

[0006] O ácido hialurônico (HA) é produzido por células epiteliais corneais no olho. Notavelmente, têm sido encontradas concentrações significativamente mais altas de ácido hialurônico nas córneas da população humana mais jovem do que nas da população mais velha. (Consulte Pacella, E., Pascella, F., De Paolis, G., et al. Glycosaminoglycans in the human cornea: age-related changes. Ophthalmol. Eye Dis. 7: 1–5, 2015).

[0007] O ácido hialurônico também é útil na cura de ferimentos em geral, e é essencial para a manutenção geral da saúde ocular.

[0008] Existe, portanto, uma necessidade por uma composição farmacêutica oftálmica que promova e/ou melhore a produção e/ou liberação de ácido hialurônico da e/ou na córnea.

[0009] Os presentes inventores descobriram compostos e/ou extratos com propriedades e/ou benefícios similares ao retinol que podem induzir, promover e/ou melhorar a produção/liberação/fornecimento/excreção do ácido hialurônico de e/ou na córnea.

[0010] Por conseguinte, outro aspecto da presente invenção se refere às composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para induzir, promover e/ou melhorar a produção/liberação/fornecimento/excreção de ácido hialurônico de e/ou na córnea.

[0011] Outro aspecto da presente invenção se refere a composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos que têm propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para induzir, promover e/ou otimizar a produção/liberação/fornecimento/excreção do ácido hialurônico de e/ou na córnea, em que essas composições podem ser administradas a pacientes que têm uma concentração de ácido hialurônico, em suas lágrimas, menor que 10 (ou cerca de 10) nanogramas, opcionalmente menor que 15 (ou cerca de 15) nanogramas, opcionalmente menor que 20 (ou cerca de 20) nanogramas, ou opcionalmente menor que 25 (ou cerca de 25) nanogramas, por miligrama de proteínas, de modo que a concentração de ácido hialurônico em suas lágrimas é elevada até (ou se torna) igual a ou maior que 10 (ou cerca de 10), opcionalmente igual a ou maior que 15 (ou cerca de 15), opcionalmente igual a ou maior que 20 (ou cerca de 20), opcionalmente igual a ou maior que 25 (ou cerca de 25) nanogramas, opcionalmente igual a ou maior que 30 (ou cerca de 30), opcionalmente igual a ou maior que 35 (ou cerca de 35), opcionalmente igual a ou maior que 40 (ou cerca de 40), ou opcionalmente igual a ou maior que 45 (ou cerca de 45) nanogramas por miligrama de proteínas para 100 (ou cerca de 100), opcionalmente 90 (ou cerca de 90), opcionalmente 80 (ou cerca de 80), opcionalmente 70 (ou cerca de 70), ou opcionalmente 60 (ou cerca de 60) nanogramas por miligrama de proteínas.

[0012] Em certas modalidades, a concentração de ácido hialurônico descrita acima, nas lágrimas dos pacientes, resultante dos compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol, é mantida durante um período de até, pelo menos, cerca de 2 horas, opcionalmente cerca de 4 horas, opcionalmente cerca de 6 horas, opcionalmente cerca de 8 horas, opcionalmente cerca de 10 horas, opcionalmente cerca de 12 horas ou opcionalmente de cerca de 12 a cerca de 24 horas.

[0013] As concentrações de ácido hialurônico, detalhadas acima, são determinadas com o uso do método Dreyfuss (descrito abaixo nas defini- ções).

[0014] Outro aspecto da presente invenção se refere às composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios similares ao retinol para o tratamento de olho seco.

[0015] Outro aspecto da presente invenção se refere aos métodos para prevenção e/ou tratamento (por exemplo, redução) dos sintomas oculares associados com o olho seco e/ou resultantes do baixo nível de produção/liberação/fornecimento/excreção do ácido hialurônico de e/ou na córnea por meio da administração de composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos com propriedades e/ou benefícios similares ao retinol.

[0016] Outro aspecto adicional da presente invenção se refere aos métodos para promover a cura ou aumentar a taxa de cicatrização de ferimentos em e/ou no olho (por exemplo, não associados ao olho seco, trauma ocular, feridas cirúrgicas pós-operatórias ou não específicas) de um paciente por meio da administração de composições que compreen- dem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol (ou seja, aumentam a produção/liberação/fornecimento/excreção do ácido hialurônico de e/ou na córnea, em certas modalidades, além do nível de concentração de ácido hialurônico produzido por tal paciente sem a administração das composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos que tem propriedades e/ou benefícios similares ao retinol).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0017] A presente invenção refere-se às composições para o tratamento do olho, que compreendem: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento dos olhos selecionado a partir de um ou mais dentre:

extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0018] A presente invenção se refere aos métodos para prevenir ou tratar os sintomas associados ao olho seco (opcionalmente, em um paciente que precisa de tal prevenção e tratamento) compreendendo a etapa de administrar uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0019] A presente invenção refere-se aos métodos para o tratamen- to de um paciente que tem nível diminuído ou baixo de produção/libe- ração/fornecimento/excreção do ácido hialurônico de e/ou na córnea, compreendendo a etapa de administrar topicamente ao olho do paciente uma composição de que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0020] A presente invenção refere-se aos métodos para prevenir ou tratar os sintomas associados ao olho seco, que compreendem a etapa de administrar topicamente a um paciente (opcionalmente, em um paciente que necessita de tal prevenção ou redução nos sintomas de olho seco) uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insatu- rada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

[0021] A presente invenção refere-se aos métodos para promover a cura ou aumentar a taxa de cura de ferimentos em e/ou no olho de um paciente (opcionalmente, em um paciente que precisa de tal cura de ferimentos oculares) pela administração de composições (isto é, que aumentam a produção/liberação/fornecimento/excreção de ácido hialurônico de e/ou na córnea, em certas modalidades, além do nível de concentração de ácido hialurônico produzido por tal paciente sem administração (ou com ausência) das composições compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um ou mais compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol, compreendendo: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramifi- cada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou rami- ficada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0022] A Figura 1 mostra gráficos de barras mostrando que o extrato de limão aspen induziu a expressão gênica de HAS3 nas células epiteliais da córnea.

[0023] A Figura 2 mostra gráficos de barras mostrando que o extrato de limão aspen induziu a secreção de HA nas células epiteliais da córnea.

[0024] A Figura 3 representa gráficos de barras mostrando que o extrato de limão aspen induziu a expressão gênica de HAS3 nas células epiteliais da córnea.

[0025] A Figura 4 representa gráficos de barras mostrando que o extrato de limão aspen induziu a secreção de HA nas células epiteliais da córnea.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0026] Acredita-se que o versado na técnica possa, com base na descrição aqui contida, usar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir podem ser interpretadas como meramente ilustrativas, e não como limitadoras, de qualquer maneira, do restante da descrição.

[0027] As composições da presente invenção podem compreender os, consistir nos, ou consistir essencialmente nos elementos, etapas e limitações da invenção aqui descritos, bem como de quaisquer dentre os ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos.

[0028] Como usado aqui, o termo "compreendendo" (e suas variações gramaticais) é usado no sentido inclusivo de "tendo" ou "incluindo" e não no sentido exclusivo de "consistindo apenas em". Como usados aqui, os termos "um", "uma", "o" e "a" são compreendidos como abrangendo tanto o plural como o singular.

[0029] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado comumente entendido pelo versado na técnica à qual pertence a invenção. Além disso, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências aqui mencionadas estão incorporadas a título de referência em sua totalidade, até o ponto em que não sejam inconsistentes com o presente relatório descritivo. Como usado aqui, todas as porcentagens são em peso da composição total, a menos que especificado de outro modo.

[0030] Para uso na presente invenção, os termos "córnea" ou "da córnea" são, incluem e/ou se referem à parte frontal transparente do olho que cobre a íris, pupila e a câmara anterior, em que as camadas da parte frontal transparente incluem a camada epitelial da córnea (compreendendo células epiteliais da córnea), a camada de Bowman (também conhecida como a membrana limitante anterior), o estroma da córnea (também conhecido como substantia propria), a membrana de Descemet (também chamada de membrana limitante posterior) e o endotélio da córnea (simples escamoso ou monocamada baixa cuboide, de aproximadamente 5 µm de espessura, de células ricas em mitocôndria).

[0031] Como usado aqui, a frase "baixo nível de produção/libe- ração/fornecimento/excreção, ou diminuição, do ácido hialurônico de e/ou na córnea" significa uma concentração de ácido hialurônico que é menor que a concentração do ácido hialurônico nas lágrimas de uma pessoa normal (ou seja, não doente) ou, em certas modalidades, menor que 25 (ou cerca de 25) nanogramas por miligrama de proteínas, conforme determinado usando o método descrito em Dreyfuss JL, Regatieri CV, Coelho B, et al. Altered hyaluronic acid content in tear fluid of patients with adenoviral conjunctivitis. An Acad Bras Cienc.

2015;87(1):455–462. Esse método (o método Dreyfuss) é reproduzido abaixo: ● Coleta da amostra Para coletar as lágrimas, tiras de Schirmer foram coloca- das no lado temporal de cada olho, sob a pálpebra, durante 5 minutos, sem qualquer uso de anestésicos tópicos.

As tiras foram secas à temperatura ambiente e armazenadas a -20°C até a análise. ● Preparação da amostra de lágrima Os compostos de lágrima foram eluídos das tiras de Schirmer mediante o uso de 100 µL de água destilada, e foram executadas análises de teor de ácido hialurônico e de proteína. ● Medição de ácido hialurônico O teor de ácido hialurônico nos fluidos lacrimais foi testado por um fluoroensaio não isotópico (consulte Martins Jr, Passerotti CC, Maciel RM, Sampaio Lo, Dietrich CP e Nader HB. 2003.) Practical determination of hyaluronan by a new noncompetitive fluorescence- based assay on serum of normal and cirrhotic patients.

Anal Biochem 319: 65-72.) Fluidos lacrimais eluídos e concentrações padrão de ácido hialurônico (Sigma, St.

Louis, MO, EUA) foram adicionados a placas de 96 multipoços (FluoroNUNC Maxisorp-microtiterplates, Roskilde, Dinamarca) previamente revestidas com proteína de ligação a ácido hialurônico.

As placas foram, então, sequencialmente incubadas com proteína de ligação a ácido hialurônico biotinilado e estreptavidina marcada com európio (Amershan, Piscataway, NJ, EUA). Posterior- mente, o európio restante na fase sólida foi liberado por meio de uma solução de intensificação, e a fluorescência foi medida com o uso de um fluorômetro com resolução de tempo (Perkin-Elmer Life Sciences-Wallac Oy, Turku, Finlândia). Os dados (contagens/s) foram automaticamente processados com o uso do programa de software MultiCalc (Perkin-Elmer Life Sciences-Wallac Oy), e os valores são expressos como ng/mg de proteína. ● Análise de proteínas A concentração total de proteína nas lágrimas foi determi- nada com o uso de um kit de ensaio colorimétrico, de acordo com as instruções do fabricante (Protein Assay Kit, disponível junto à Bio-Rad, de Hercules, CA, EUA). O perfil de proteína foi analisado através de eletroforese em gel de poliacrilamida com dodecilsulfato de sódio (SDS- PAGE), conforme foi anteriormente descrito (consulte Laemmli UK. 1970. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 227: 680-685.). Em resumo, 10 µg de proteína provenientes das amostras de lágrima foram aplicados a um gradiente linear de 3 a 20% em gel de poliacrilamida sob condições redutoras. Após a eletroforese, os géis foram corados com azul de coomassie (Bio Rad, Hercules, CA, EUA). Cada banda de proteína foi quantificada por meio de densitometria, com o uso do software ImageJ versão 10.2 para Mac (U.S. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EUA). Os resultados são expressos em unidades densitométricas arbitrárias (UDA).

[0032] Como usado aqui, uma composição que é "essencialmente isenta" de um ingrediente significa a composição que possui cerca de 2%, em peso, ou menos daquele ingrediente, com base no peso total da composição. De preferência, uma composição que é essencialmente isenta de um ingrediente tem cerca de 1% ou menos, com mais prefe- rência cerca de 0,5% ou menos, com mais preferência cerca de 0,1% ou menos, com mais preferência cerca de 0,05 ou menos, com mais preferência cerca de 0,01% ou menos em peso com base no peso total da composição do ingrediente. Em certas modalidades mais preferidas, uma composição que é essencialmente isenta de um ingrediente é isenta do ingrediente, isto é, não contém nada daquele ingrediente na composição.

[0033] Como usado aqui, "oftalmologicamente aceitável" significa que os ingredientes que o termo descreve são adequados ao uso em contato com os tecidos (por exemplo, os tecidos moles dos olhos ou os tecidos cutâneos periorbitais) sem toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação ou resposta alérgica indevidas, e similares. Como será reconhe- cido pelos versados na técnica, sais oftalmologicamente aceitáveis são sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos.

[0034] Como usado aqui, o termo "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade do extrato, composto ou composição descrito que é suficiente para induzir, promover e/ou melhorar a produção/libe- ração/fornecimento/excreção de ácido hialurônico de e/ou em uma ou mais camadas da córnea, porém baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais graves. A quantidade segura e eficaz do composto, extrato ou composição variará de acordo com, por exemplo, a idade, saúde e exposição ambiental do usuário final, a duração e a natureza do tratamento, o extrato específico, ingrediente ou composição emprega- dos, o veículo particular utilizado, e fatores similares.

[0035] O termo "propriedades e/ou benefícios similares a retinol" significa as propriedades e/ou benefícios induzidos pelo retinol.

[0036] Em certas modalidades, a presente invenção, conforme aqui revelada, pode ser praticada na ausência de qualquer composto ou elemento (ou grupo de compostos ou elementos) que não esteja especificamente descrito neste documento.

[0037] De modo geral, as regras de nomenclatura da IUPAC são utilizadas na presente invenção e de acordo com as seguintes defini- ções de termos.

[0038] O termo "alquila C1-8", usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado alifático de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono. Por exemplo, "C1-8alquila" inclui especificamente os radicais metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, 1-butila, 1-

pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3- hexila, 1-heptila, 2-heptila, 3-heptila, 1-octila, 2-octila, 3-octila e similares. O dito termo também pode se referir ao radical alquildi-ila correspondente. Os radicais alquila e alquildi-ila podem ser fixados a uma molécula central por meio de um átomo de carbono terminal ou por meio de um átomo de carbono dentro da cadeia. De modo similar, qualquer número de substituintes variáveis pode ser fixado a um radical alquila ou alquildi-ila quando permitido pelas valências disponíveis.

[0039] O termo "C1-4alquila", usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, se refere a um radical de hidrocarboneto monova- lente saturado alifático de cadeia linear ou ramificada ou grupo de ligação alquildi-ila tendo um número especificado de átomos de carbono, em que o radical é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono e o grupo de ligação alquildi-ila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de cada um dos dois átomos de carbono na cadeia. O termo "C1-4alquila" se refere a um radical tendo de 1 a 4 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada. Por exemplo, "C1-4alquila" inclui especificamente os radicais metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, 1-butila e similares. Os radicais alquila e alquildi-ila podem ser fixados a uma molécula central por meio de um átomo de carbono terminal ou por meio de um átomo de carbono dentro da cadeia. De modo similar, qualquer número de substituintes variáveis pode ser fixado a um radical alquila ou alquildi-ila quando permitido pelas valências disponíveis.

[0040] O termo "C2-4alquenila" refere-se a um radical alquenila tendo de 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, ele inclui especifica- mente os radicais etenila, propenila, alila (2-propenila), butenila e similares. Como descrito acima, um radical alquenila pode ser fixado de modo similar a uma molécula central e adicionalmente substituído onde indicado.

[0041] O termo "halo", dessa forma ou em combinação com outros termos significa átomo de halogênio, como flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0042] O termo "substituído(a)(s)" se refere a uma molécula central na qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com aquela quantidade de substituintes permitida pelas valências disponí- veis. A substituição não está limitada à molécula central, mas também pode ocorrer em um radical substituinte, por meio do qual o radical se torna um grupo de ligação.

[0043] O termo "independentemente selecionado(a)(s)" se refere a dois ou mais substituintes que podem ser selecionados a partir de um grupo substituinte variável, em que os substituintes selecionados podem ser iguais ou diferentes.

[0044] O termo "dependentemente selecionado(a)(s)" se refere a um ou mais substituintes variáveis que são especificados em uma combinação indicada para substituição em uma molécula central (por exemplo, variáveis que se referem a grupos de substituintes que aparecem em uma lista de compostos na forma de tabela).

[0045] Os sais aceitáveis de bases inorgânicas incluem, por exemplo, sais de sódio ou potássio, e similares. Os sais aceitáveis de bases orgânicas incluem, por exemplo, sais formados com aminas primárias, secundárias ou terciárias, e similares. Compostos/extratos que exibem propriedades e/ou benefícios similares ao retinol

[0046] A presente invenção compreende compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco, selecionados a partir de ou selecionados do grupo consistindo em um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extra- tos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno. Extrato(s) botânico(s) de planta(s) Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella

[0047] Em certas modalidades, os compostos/extratos que exibem propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol são, ou compreen- dem, extratos, ou fontes de extratos, das plantas Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella. Os extratos de Acronychia, Licaria, Calendula ou Trigonella, ou as fontes de tais extratos, são obtidos a partir de plantas dos gêneros Acronychia, Licaria, Calendula ou Trigonella.

[0048] As plantas do gênero Acronychia, a partir das quais extratos úteis na presente invenção são obtidos, incluem, por exemplo, Acronychia aberrans, Acronychia acidula (também chamada na presente invenção como limão aspen), Acronychia acronychioides, Acronychia acuminate, Acronychia baeuerlenii, Acronychia chooreechillum, Acronychia crassipetala, Acronychia eungellensis, Acronychia imperforate, Acronychia laevis, Acronychia laurifolia, Acronychia littoralis, Acronychia oblongifolia, Acronychia octandra, Acronychia parviflora, Acronychia pauciflora, Acronychia pedunculata, Acronychia pubescens, Acronychia species (Batavia Downs), Acronychia suberosa, Acronychia vestita, Acronychia wilcoxiana, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido a partir de Acronychia acidula.

[0049] Plantas do gênero Licaria, a partir do qual extratos úteis na presente invenção são obtidos, incluem, por exemplo, Licaria vernicosa, Licaria brittoniana, Licaria canella, Licaria cubensis, Licaria velutina and Licaria triandra, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Existem cerca de 40 espécies do gênero Licaria relatadas, as quais são endêmicas das Américas Central e do Sul. Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido a partir de Licaria vernicosa.

[0050] Existem cerca de 15 a 20 espécies do gênero Calendula relatadas e encontradas no sudoeste asiático, na Europa Ocidental, Macaronésia e no Mediterrâneo. As plantas do gênero Calendula, da qual os extratos úteis na presente invenção são obtidos, incluem, por exemplo, Calendulaarvensis (erva-vaqueira); Calendula maderensis (vacoa); E Calendula officinalis (calêndula-hortense) e combinações de duas ou mais das mesmas. Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido de Calendula officinalis.

[0051] As plantas do gênero Trigonella incluem 36 espécies conhecidas. As plantas do gênero Trigonella, a partir das quais extratos úteis na presente invenção são obtidos, incluem, por exemplo, Trigonella foenum-graecum, Trigonella balansae, Trigonella corniculata, Trigonella maritima, Trigonella spicata, Trigonella caerulea, Trigonella occulta,

Trigonella polycerata, Trigonella Calliceras, Trigonella Cretica e combinações de duas ou mais das mesmas. Trigonella foenum-graecum, ou feno-grego, é o membro mais conhecido do gênero Trigonella. Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido a partir de Trigonella foenum-graecum.

[0052] Em certas modalidades, o extrato usado na presente invenção é uma mistura de extratos obtidos a partir de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella.

[0053] Extratos de Licaria vernicosa úteis na presente invenção podem ser obtidos junto ao Baruch S. Blumerg Institute, Doylestown, PA (anteriormente conhecido como IVHR). Em certas modalidades, um extrato é derivado da parte lenhosa da planta (E2) e o segundo extrato é derivado das raízes da planta (E3). Dentro da nomenclatura da coleção IHVR, os dois extratos são identificados como IHVR_40256_G10 = X-005348-001E002 e como IHVR_40256_E10 = X-005346-001M002, respectivamente. As partes lenhosas e as raízes de Licaria vernicosa (Mez) Kosterm. podem ser coletadas da Guiana. 504,3 g de material vegetal lenhoso, triturado e seco podem ser extraídos com excesso de metanol, que pode ser seco sob vácuo para produzir 10,54 g de extrato de metanol (E2) bruto como X-005348- 001E002. 403,8 g de material de raiz seco e triturado podem ser extraídos com excesso de metanol, e pode ser seco sob vácuo para produzir 18,11 g de extrato de metanol (E3) bruto como X-005346- 001M002.

[0054] Em certas modalidades, os extratos de Acronychia e/ou Licaria úteis na presente invenção incluem compostos que têm a fórmula II: (II),

em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20 e cicloalquila C3-C8 ou arila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3- C8 ou arila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, —O-cicloalquila C3-C8 ou arila, tiol, —S-alquila C1-C6, —S-alquenila C2- C6, —S-alquinila C2-C6, —S-cicloalquila C3-C8 ou arila, —NR4-alquila C1- C6, —NR4-alquenila C2-C6, —NR4-alquinila C2-C6 e —NR4-cicloalquila C3-C8 ou arila; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4 ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi, em que R4 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila; e Y é —(CH2—CH2)—, —(CH═CH)— ou —(C═C)—; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0055] Em certas modalidades, os extratos de Acronychia e/ou Licaria úteis na presente invenção incluem compostos que têm a fórmula II: (II), em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 5-C16, alquenila C5-C16 e alquinila C5-C16, com mais preferência alquenila C 5- C16 incluindo, por exemplo, farnesila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, —O-cicloalquila C3-C8, mais preferencialmente hidrogênio, hidroxila, — O-alquila C1-C6, e com mais preferência ainda hidrogênio ou —O- alquila C1-C3; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4, em que R4 é alquila C1-C6, ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi; e Y é —(CH2—CH2)— ou —(CH═CH)—; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0056] Em certas modalidades, pelo menos um dos compostos da Fórmula II está presente no extrato de Acronychia e/ou Licaria em uma concentração igual a ou maior que 1% (ou cerca de 1%) a cerca de 20%, ou opcionalmente de cerca de 7% (ou cerca de 7%) a cerca de 10% (ou cerca de 10%), em peso do extrato de Acronychia e/ou Licaria.

[0057] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula II úteis na presente invenção estão sob a forma de um ácido ou éster alquílico selecionado dentre (ou selecionado do grupo que consiste em) ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico, ácido 3-(4-farnesiloxi-3-hidroxifenil)- propiônico, ácido 3-(4-farnesiloxi-3-metoxifenil)-propiônico, ésteres alquílicos dos mesmos e combinações de dois ou mais dos mesmos.

[0058] Em certas modalidades, a composição de Fórmula II útil na presente invenção é o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

[0059] Em certas modalidades, a composição de Fórmula II útil na presente invenção é o ácido 3-(4-farnesiloxi-3-hidroxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

[0060] Em certas modalidades, o composto de Fórmula II útil na presente invenção é o ácido 3-(4-farnesiloxi-3-metoxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

[0061] Compostos e extratos derivados de espécies de Acronychia são descritos no documento US 9.220.928, cuja patente está aqui incorporada a título de referência, por referência, em sua totalidade.

[0062] Em certas modalidades, o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)- propiônico e/ou seu éster etílico está presente no extrato de Acronychia e/ou Licaria em uma concentração igual a ou maior que 1% (ou cerca de 1%) a cerca de 20%, ou opcionalmente de cerca de 7% (ou cerca de

7%) a cerca de 10% (ou cerca de 10%), em peso do extrato de Acronychia e/ou Licaria.

[0063] Qualquer um dentre uma variedade de extratos de Acronychia e/ou Licaria pode ser usado para as modalidades em que o método compreende aplicar tal extrato. O extrato pode ser obtido a partir de qualquer parte da planta, como do fruto, semente, casca, folha, flor, raízes e madeira.

[0064] Em certas modalidades, o extrato é obtido a partir do fruto da planta. Extratos adequados do fruto, semente, casca, folhas, flor, raiz e madeira de Acronychia ou Licaria podem ser obtidos usando métodos convencionais incluindo, mas não se limitando a, extração direta de material de biomassa por trituração, maceração, prensagem, espreme- dura, amassamento, centrifugação e/ou processos como percolação a frio, agitação/destilação, extração auxiliada por micro-ondas, extração por gás comprimido CO2 supercrítico/subcrítico com ou sem modificadores polares, extração com solvente pressurizado, extração acelerada por solvente, extração com água quente pressurizada ou normal, extração em água quente pressurizada auxiliada por tensoativo, extração em óleo, extração em membrana, extração por Soxhlet, destilação/extração dedo de ouro e/ou processos apresentados, por exemplo, nas patentes US n°s 7442391, 7473435 e 7537791 concedidas à Integrated Botanical Technologies, LLC, aqui incorporadas a título de referência, e similares, ou por outros métodos como extração por solvente, e similares. Qualquer um de uma variedade de solventes incluindo solventes polares, solventes não polares ou combinações de dois ou mais dos mesmos pode ser usado nos métodos que compreen- dem extração em solvente.

[0065] Os solventes polares adequados incluem solventes inorgânicos polares como água e similares, solventes orgânicos pola- res como álcoois e ácidos orgânicos correspondentes, por exemplo álcoois C1-C8, que incluem metanol, etanol, propanol, butanol e similares, e ácidos orgânicos, que incluem ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico e similares, polióis e glicóis, que incluem polióis/glicóis C1-C8 e similares, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Os solventes adequados não polares incluem solventes orgânicos não polares como alcanos, incluindo alcanos C 1-C8, cicloalcanos, incluindo alcanos C1-C8, éteres de alquila, incluindo éteres de alquila C1-C8, éteres de petróleo, cetonas, incluindo cetonas C1-C8, cloreto de metileno, acetato de etila, xileno, tolueno, clorofórmio, óleo vegetal, óleo mineral e similares. Em outra modalidade, a extração pode ser obtida pelos solventes não polares descritos acima ou extração em fluido supercrítico com ou sem um modificador polar, como álcoois C1-C8, água, polióis/glicóis C 1-C8 ou ácidos orgânicos C1- C 8.

[0066] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Acronychia acidula. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende uma combinação de extratos polares e não polares do fruto de Acronychia acidula. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende extratos alcoólicos ou glicólicos do fruto de Acronychia acidula.

[0067] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Licaria vernicosa. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende uma combinação de extratos polares e não polares de madeira de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende extratos alcoólicos de madeira de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa.

[0068] Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende um extrato polar preparado pela extração de frutos de Acronychia acidula, madeira de Licaria vernicosa ou raiz de Licaria vernicosa usando um solvente polar que compreende água, álcoois C 1-C8, polióis

C1-C8, glicóis C1-C8 e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em certas modalidades, o extrato é extraído usando um ou mais dentre álcoois C1-C4, polióis C1-C4 e/ou glicóis C 1-C4. Em certas modalidades, o extrato é preparado com o uso de um solvente que compreende metanol, etanol ou uma combinação dos mesmos, com ou sem a presença de água. Em outra modalidade, o extrato é um extrato polar extraído a partir do fruto de Acronychia acidula usando uma combinação de álcool e água. Em ainda outra modalidade, o extrato é um extrato polar extraído a partir de madeira triturada de Licaria vernicosa, ou de raiz triturada de Licaria vernicosa usando metanol.

[0069] Em ainda outra modalidade, o extrato compreende um extrato não polar preparado pela extração do fruto de Acronychia acidula, da madeira de Licaria vernicosa ou da raiz de Licaria vernicosa usando um solvente não polar que compreende um ou mais alcanos C1-C8, cicloalcanos C1-C8, éteres de alquila C1-C8, ésteres de alquila C1-C8 e/ou clorofórmio, com mais preferência um ou mais alcanos C1-C8, ésteres de alquila C1-C8 e/ou clorofórmio. Em ainda outra modalidade, o extrato não polar é extraído do fruto de Acronychia acidula, da madeira de Licaria vernicosa ou da raiz de Licaria vernicosa usando hexanos, acetato de etila, clorofórmio ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em ainda outra modalidade, o extrato não polar é extraído do fruto de Acronychia acidula usando acetato de etila.

[0070] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Calendula officinalis. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende uma combinação de extratos polares e não polares de pétalas de Calendula officinalis. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende um extrato não polar de pétalas de Calendula officinalis.

[0071] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Trigonella foenum-graecum. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende uma combinação de extratos polares e não polares de folhas de Trigonella foenum-graecum. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende um extrato não polar de folhas de Trigonella foenum-graecum.

[0072] Em ainda outra modalidade, o extrato de Calendula e/ou Trigonella é um extrato não polar preparado usando um solvente não polar que compreende um ou mais alcanos alcanos C1-C8, cicloalcanos C1-C8, éteres de alquila C1-C8, ésteres de alquila C1-C8 e/ou clorofórmio, com mais preferência um ou mais alcanos C1-C8, ésteres de alquila C1- C8 e/ou clorofórmio.

[0073] Em ainda outra modalidade, o extrato de Calendula e/ou Trigonella é um extrato não polar preparado usando hexanos, acetato de etila, clorofórmio ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em ainda outra modalidade, o extrato é um extrato não polar preparado usando acetato de etila.

[0074] Em uma modalidade, os extratos botânicos podem ser obtidos por meio de extração de culturas celulares de várias plantas, incluindo culturas celulares dos gêneros Acronychia, Licaria, Calendula ou Trigonella. As culturas celulares que são extraídas para obter extratos botânicos para uso na invenção podem ser de qualquer forma, incluindo culturas de suspensão de células e similares.

[0075] Os extratos de Calendula officinalis e de Trigonella foenum- graecum podem ser obtidos junto à Caithness Biotechnologies Ltd, Reino Unido (http://www.caithnessbiotechnologies.com/). Esses extratos são parte da biblioteca de produtos naturais The Phytotitre Natural Product Library, disponível para todos para compra. Alternati- vamente, os extratos podem ser obtidos com o uso de um método de preparação descrito por Caithness Biotechnologies Ltd., como não polar e preparado com uma mistura de metanol e cloreto de metileno. Para obter uma descrição detalhada, consulte a página web http://caithnessbiotechnologies.com/contact.html. Em uma típica extra- ção, uma biomassa de pó seco previamente pesada é suspensa e agitada em uma mistura de metanol/cloreto de metileno (1:1) de um dia para o outro em temperatura ambiente. A suspensão é, em seguida, filtrada, e o filtrado é seco sob pressão reduzida até produzir um resíduo isento de solventes.

[0076] Em certas modalidades, o extrato de Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella está presente nas composições da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10%, opcionalmente, de cerca de 0,001% a cerca de 5% ou, opcionalmente, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, em peso, da composição. Extrato(s) bacteriano(s) do gênero Actinomyces exibindo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol

[0077] Em certas modalidades, os compostos/extratos que exibem propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol são, ou compre- endem, extrato(s) bacteriano(s) do gênero Actinomyces. As bactérias do gênero Actinomyces incluem muitas espécies totalmente caracterizadas, bem como algumas das quais não são bem caracte- rizadas, como por exemplo, uma espécie coletada dos EUA e identifi- cada como a espécie A5640. Uma amostra dessa bactéria é coletada, cultivada em cultura e transformada em um extrato. O extrato é uma parte da coleção de produtos naturais atualmente sob o controle do Instituto Baruch S. Blumerg, Doylestown, PA (anteriormente conhecido como o Institute of Hepatitis Virus Research Labs (IHVR)). De acordo com a nomenclatura da coleção IHVR, o extrato é identificado como IHVR_39565_F7.

[0078] Em uma modalidade, o extrato usado na presente invenção é obtido a partir de espécies de Actinomyces com capacidade para produzir uma composição química similar conforme é produzido pela extração de A5640. Em outra modalidade, as bactérias são coletadas nos EUA e a cepa é idêntica à espécie anteriormente designada como A5640.

[0079] Em certas modalidades, o extrato de Actinomyces está presente na composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10%, opcionalmente, de cerca de 0,001% a cerca de 5%, ou, opcionalmente, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, em peso, da composição. Composto(s) de fórmula (I) exibindo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol.

[0080] Em certas modalidades, os compostos/extratos que exibem propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol são, ou compreendem, os compostos da Fórmula (I).

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3-dieno.

[0081] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) incluem os sais correspondentes desses íons metálicos como, mas não se limitando a, Li+, Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.

[0082] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula I são: (1) ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-3-metilocta-2,4,6-trienoico ou (2) ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)vinil)benzoico e, em cada caso, seus derivados que exibem atividade semelhante ao retinoide. Estes compostos são mencionados nos Exemplos 8 e 9 abaixo como Composto 1 e Composto 2, respectiva- mente

[0083] A presente invenção diz respeito aos compostos de Fórmula I, como ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)-3-metilocta-2,4,6-trienoico e ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3- hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)vinil)benzoico, e seus derivados que exibem atividade semelhante ao retinoide, e misturas dos mesmos.

[0084] Misturas de quaisquer dos compostos/extratos/fontes de extrato acima que exibem propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol também podem ser usadas.

[0085] Compostos e extratos de Fórmula I são descritos na Publi- cação de patente US n° 2019/0091122, cuja patente está aqui incorporada a título de referência, por referência, em sua totalidade.

[0086] Em certas modalidades, o(s) composto(s) de Fórmula I está(ão) presente(s) na composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,0001% a cerca de 20%, opcionalmente, de cerca de 0,001% a cerca de 10%, opcionalmente, de cerca de 0,01% a cerca de 5%, ou opcionalmente, de cerca de 0,2 cerca de 2%, em peso, da composição. Em ainda outra modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula I está(ão) presente(s) na composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,0001 a cerca de 1%, opcionalmente de cerca de 0,001 a cerca de 1%, ou, opcionalmente, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, em peso, da composição.

[0087] Os presentes inventores descobriram que compostos e/ou extratos tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol podem promover e/ou otimizar a liberação/excreção de ácido hialurô- nico a partir de células epiteliais da córnea. Intensificador de permeação

[0088] Em certas modalidades, as composições da presente invenção compreendem opcionalmente um intensificador de permeação.

[0089] Intensificadores de permeação adequados incluem (seleciona- dos de ou selecionados a partir do grupo que consiste em), isoladamente ou em combinação, tensoativos, como saponinas, polioxietileno, éteres de polioxietileno de ácidos graxos, como éter 4-, 9-, 10- e 23-laurílico de polioxietileno, éter 10- e 20-cetílico de polioxietileno, éter 10-e 20- estearílico de polioxietileno, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monolaurato de polioxietileno, polioxietileno sorbitanos, como monolaurato de polioxietileno sorbitano, decametônio, brometo de decametônio e brometo de dodeciltrimetilamônio; quelantes como poliácidos naturais (por exemplo, ácido cítrico), sais de fosfato (por exemplo, pirofosfato dissódico), fosfonatos, bisfosfonatos (por exemplo, ácido etridrônico), ácidos aminocarboxílicos (por exemplo, ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) e EDTA dissódico) e etilenodiamina- ácido N, N’-dissuccínico (EDDS)); sais biliares e ácidos, como ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, colato de sódio, glicocolato de sódio, glicocolato, desoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, glicodesoxicolato de sódio, taurodesoxicolato de sódio, ácido quenodesoxicólico e ácido ursodesoxicólico; derivados de ácido fusídico, ácido glicirrízico e glicirrizida de amônio, com EDTA de saponina, ácido fusídico, éter 9-laurílico de polioxietileno, éter 20-estearílico de polioxietileno, glicocolato ou misturas do qualquer um dos supracitados.

[0090] A concentração de intensificador de permeação administrada precisa ser a quantidade mínima necessária para aumentar suficiente- mente a absorção do composto e/ou extrato através da membrana mucosa ou de outras membranas de barreira do olho. De modo geral, concentrações na faixa de 0,01% (ou cerca de 0,01%), opcionalmente de 0,05% (ou cerca de 0,05%), opcionalmente de 0,1% (ou cerca de 0,1%), opcionalmente de 0,15% (ou cerca de 0,15%), opcionalmente de 0,2% (ou cerca de 0,2%), opcionalmente de 0,25% (ou cerca de 0,25%) a 2% (ou cerca de 2%), opcionalmente até 2,5% (ou cerca de 2,5%), opcionalmente, a 3% (ou cerca de 3%), opcionalmente até 3,5%, (ou cerca de 3,5%), opcionalmente até 4% (ou cerca de 4%), opcionalmente até 4,5% (ou cerca de 4,5%), opcionalmente até 5% (ou cerca de 5%), opcionalmente até 5,5% (ou cerca de 5,5%), opcionalmente até 6% (ou cerca de 6%), opcionalmente até 6,5% (ou cerca de 6,5%), opcionalmente até 7% (ou cerca de 7%), opcionalmente até 7,5% (ou cerca de 7,5%), opcionalmente até 8% (ou cerca de 8%), opcionalmente até 8,5% (ou cerca de 8,5%), opcionalmente até 9% (ou cerca de 9%), opcionalmente até 9,5% (ou cerca de 9,5%), opcionalmente até 10% (ou cerca de 10%), opcionalmente até 10,5% (ou cerca de 10,5%), opcionalmente até 11% (ou cerca de 11%), opcionalmente até 11,5% (ou cerca de 11,5%), opcionalmente até

12% (ou cerca de 12%), opcionalmente até 12,5% (ou cerca de 12,5%), opcionalmente até 13% (ou cerca de 13%), opcionalmente até 13,5% (ou cerca de 13,5%), opcionalmente até 14% (ou cerca de 14%), opcionalmente até 14,5% (ou cerca de 14,5%), opcionalmente até 15% (ou cerca de 15%), opcionalmente até 15,5% (ou cerca de 15,5%), opcional- mente até 16% (ou cerca de 16%), opcionalmente até 16,5% (ou cerca de 16,5%), opcionalmente até 17% (ou cerca de 17%), opcionalmente até 17,5% (ou cerca de 17,5%), opcionalmente até 18% (ou cerca de 18%), opcionalmente até 18,5% (ou cerca de 18,5%), opcionalmente até 19% (ou cerca de 19%), opcionalmente até 19,5% (ou cerca de 19,5%), opcional- mente até 20% (ou cerca de 20%) do total da composição (p/v), são úteis nas composições da presente invenção. Veículo oftalmologicamente aceitável

[0091] As composições da presente invenção compreendem, também, um veículo aquoso de emulsão óleo em água ou de água em óleo. O veículo é oftalmologicamente aceitável. Veículos de óleo em água e de água em óleo úteis podem ser encontrados na publicação de patente US 20030165545A1 e nas patentes US n° 9480645, US n° 8828412 e US n° 8496976, estando cada um dos documentos de patente aqui incorpo- rados a título de referência em sua totalidade.

[0092] O veículo oftalmologicamente aceitável (ou as composições da presente invenção) podem opcionalmente compreender um ou mais excipientes adicionais e/ou um ou mais ingredientes ativos adicionais. Exemplos desses componentes opcionais são descritos abaixo.

[0093] Os excipientes comumente usados em composições oftálmicas incluem, mas não se limitam a, demulcentes, agentes de tonicidade, conservantes, agentes quelantes, agentes tamponantes (diferentes e além dos ácidos orgânicos da presente invenção) e tensoativos. Outros excipientes compreendem agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes acentuadores de conforto, polímeros,

emolientes, agentes de ajuste de pH (diferentes e além dos ácidos orgânicos da presente invenção), e/ou lubrificantes. Qualquer um dentre uma variedade de excipientes pode ser usado nas composições da presente invenção incluindo água, misturas de água e solventes miscíveis em água, como óleos vegetais ou óleos minerais compre- endendo de 0,5% a 5% de polímeros solúveis em água não tóxicos, produtos naturais, como ágar e acácia, derivados de amido, como acetato de amido e hidroxipropilamido, e também outros produtos sintéticos, como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, poli(éter metilvinílico), poli(óxido de etileno) e, de preferência, poli(ácido acrílico) reticulado e misturas dos mesmos.

[0094] Os demulcentes ou agentes suavizantes usados com modalidades da presente invenção incluem, mas não se limitam a, derivados de celulose (como hidroxietilcelulose, metilcelulose, hipromelose ou misturas dos mesmos), ácido hialurônico, extrato de semente de tamarindo, glicerina, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), poli(glicol etilênico), glicol propilênico e poli(ácido acrílico), e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, um ou mais dentre ácido hialurônico, propilenoglicol, extrato de semente de tamarindo, glicerina e/ou poli(glicol etilênico) 400 são os demulcentes ou agentes suavizantes. Em certas modalidades, o demulcente ou agente suavi- zante é selecionado dentre ácido hialurônico, extrato de semente de tamarindo ou misturas dos mesmos.

[0095] As composições da presente invenção são oftalmicamente adequadas para aplicação aos olhos de um indivíduo. O termo "aquoso" tipicamente denota uma formulação aquosa em que o excipiente é > que cerca de 50%, com mais preferência > que cerca de 75% e particular- mente > que cerca de 90% em peso de água. Em certas modalidades, as composições da presente invenção são essencialmente isentas de compostos que irritam os olhos. Em certas modalidades, as composições da presente invenção são essencialmente isentas de ácidos graxos livres e alcoóis C1 a C4. Em certas modalidades, as composições da presente invenção compreendem menos que 40% (ou cerca de 40%), opcional- mente menos que 35% (ou cerca de 35%), opcionalmente menos que 30% (ou cerca de 30%), opcionalmente menos que 25% (ou cerca de 25%), opcionalmente menos que 20% (ou cerca de 20%), opcionalmente menos que 15% (ou cerca de 15%), opcionalmente menos que 10% (ou cerca de 10%) ou, opcionalmente, menos que 5% (ou cerca de 5%), em peso, do total da composição, de um excipiente ou solvente orgânico não alcoólico. Estas gotas podem ser fornecidas a partir de uma ampola de dose única que pode ser, de preferência, estéril, tornando, desse modo, os componentes bacteriostáticos da formulação desnecessários. Alternativa- mente, as gotas podem ser distribuídas a partir de um frasco de múltiplas doses que pode, de preferência, compreender um dispositivo que extrai qualquer conservante da composição conforme ela é liberada, sendo tais dispositivos conhecidos na técnica.

[0096] Em certas modalidades, as composições da presente invenção são isotônicas, ou ligeiramente hipotônicas para combater qualquer hipertonicidade das lágrimas causada por evaporação e/ou doença. Isso pode exigir um agente de tonicidade para trazer a osmolalidade da formulação para um nível de ou próximo a 210 a 320 miliosmols por quilograma (mOsm/kg). As composições da presente invenção têm, em geral, uma osmolalidade na faixa de 220 a 320 mOsm/kg ou, opcionalmente, têm uma osmolalidade na faixa de 235 a 300 mOsm/kg. As composições oftálmicas serão, em geral, formuladas como soluções aquosas estéreis.

[0097] A osmolalidade das composições da presente invenção pode ser ajustada com agentes de tonicidade até um valor que seja compatível com o uso pretendido das composições. Por exemplo, a osmolalidade da composição pode ser ajustada para se aproximar da pressão osmótica do fluido lacrimal normal, a qual é equivalente a cerca de 0,9% p/v de cloreto de sódio em água. Exemplos de agentes de ajuste de tonicidade adequados incluem, mas não se limitam a, cloreto de sódio, potássio, cálcio e magnésio; dextrose; glicerina; propilenoglicol; manitol; sorbitol e similares, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, uma combinação de cloreto de sódio e cloreto de potássio é usada para ajustar a tonicidade da composição.

[0098] As composições da presente invenção podem também ser usadas para administrar compostos farmaceuticamente ativos. Tais compostos incluem, mas não se limitam a, produtos terapêuticos para glaucoma, analgésicos, medicações anti-inflamatórias e anti-alérgicas, e antimicrobianos. Exemplos mais específicos de compostos farmaceuti- camente ativos incluem betaxolol, timolol, pilocarpina, inibidores da anidrase carbônica e prostaglandinas; antagonistas dopaminérgicos; agentes anti-hipertensivos pós-operatórios, como para-amino clonidina (apraclonidina); anti-infectivos como ciprofloxacina, moxifloxacina, tobramicina; anti-inflamatórios não esteroidais e esteroidais, como naproxeno, diclofenaco, nepafenaco, suprofeno, cetorolaco, tetra- hidrocortisol e dexametasona; produtos terapêuticos para olhos secos como inibidores de PDE4; e medicações antialérgicas como inibidores H1/H4, inibidores H4, olopatadina e misturas dos mesmos.

[0099] É também contemplado que as concentrações dos ingre- dientes compreendendo as formulações da presente invenção podem variar. O versado na técnica na técnica entenderia que as concentra- ções podem variar dependendo da adição, substituição e/ou subtração de componentes em uma dada formulação.

[0100] Em certas modalidades, as composições da presente invenção podem ter um pH que é compatível com o uso pretendido, e está frequentemente na faixa de 4 (ou cerca de 4) até 10 (ou cerca de 10), opcionalmente entre 6 (ou cerca de 6) e 8 (ou cerca de 8),

opcionalmente entre 6,5 (ou cerca de 6,5) e 7,5 (ou cerca de 7,5), ou opcionalmente entre 6,8 (ou cerca de 6,8) até 7,2 (ou cerca de 7,2).

[0101] Em certas modalidades, pode-se empregar vários tampões convencionais, como fosfato, borato, citrato, acetato, histidina, tris, bis tris e similares, bem como misturas dos mesmos. Os tampões de borato incluem ácido bórico e seus sais, como borato de sódio ou potássio. Também podem ser empregados o tetraborato de potássio ou o metaborato de potássio, que produzem ácido bórico ou um sal de ácido bórico em solução. Os sais hidratados, como borato de sódio deca- hidratado, também podem ser usados. Os tampões de fosfato incluem ácido fosfórico e seus sais; por exemplo, M 2HPO4 e MH2PO4, em que M é um metal alcalino como sódio e potássio. Também podem ser usados sais hidratados. Em uma modalidade da presente invenção, Na2HPO4.7H 2O e NaH2PO2.H2O são usados como tampões. O termo fosfato inclui também compostos que produzem ácido fosfórico ou um sal de ácido fosfórico em solução. Adicionalmente, podem também ser empregados contraíons orgânicos para os tampões acima. A concen- tração de tampão geralmente varia de cerca de 0,01 a 2,5% p/v e, com mais preferência, varia de cerca de 0,05 a cerca de 0,5% p/v.

[0102] Em certas modalidades, a viscosidade das composições da presente invenção situa-se na faixa de cerca de 1 cerca de 500 cps, opcionalmente de cerca de 10 cerca de 200 cps ou, opcionalmente, de cerca de 10 cerca de 100 cps, quando medida com o uso de um reômetro AR 2000 da TA Instrument. O reômetro AR 2000 da TA Instrument deve ser usado com o método de teste de fluxo AR2000 do software TA Rheological Advantage, com uma geometria de placa de aço de 40 mm; as faixas de viscosidade devem ser obtidas mediante a medição de fluxo em estado estacionário, controlando a taxa de cisalhamento de 0 s-1 a 200 s-1.

[0103] Em certas modalidades, as composições da presente invenção são úteis como, e sob a forma de, solução de colírio, solução para lavagem dos olhos, solução lubrificante e/ou umidificadora para lentes de contato, aspersão, névoa ou qualquer outra maneira de administrar uma composição aos olhos.

[0104] As composições da presente invenção podem também ser úteis como, e sob a forma de, soluções de embalagem para lentes de contato. Em certas modalidades, como soluções de embalagem, as composições da presente invenção podem ser vedadas em uma embalagem blister e, também, adequada para ser submetida a esterilização.

[0105] Exemplos de embalagens tipo blister e técnicas de esterilização são revelados nas seguintes referências que estão aqui incorporadas a título de referência em suas totalidades, Patentes US n°s D435.966; 4.691.820; 5.467.868; 5.704.468; 5.823.327; 6.050.398,

5.696.686. 6.018.931; 5.577.367; e 5.488.815. Esta porção do processo de fabricação apresenta um outro método para tratar dispositivos oftálmicos com agente antialérgico, a saber, adicionar agentes antialérgicos a uma solução antes de vedar a embalagem e, subsequentemente, esterilizar a embalagem. Esse é o método preferencial de tratamento para dispositivos oftálmicos com agentes antialérgicos.

[0106] A esterilização pode ocorrer em diferentes temperaturas e períodos de tempo. As condições de esterilização preferenciais ficam na faixa de cerca de 100°C durante cerca de 8 horas até cerca de 150°C durante cerca de 0,5 minuto. As condições de esterilização mais preferenciais ficam na faixa de cerca de 115°C durante cerca de 2,5 horas até cerca de 130°C durante cerca de 5,0 minutos. As condições de esterilização de máxima preferência são de cerca de 124°C durante cerca de 18 minutos.

[0107] Quando usadas como soluções de embalagem, as composições da presente invenção podem ser soluções à base de água. As típicas soluções de embalagem incluem, mas não se limitam a, soluções salinas, outras soluções tamponadas e água desionizada. Em certas modalidades, a solução de embalagem é uma solução aquosa de água desionizada ou solução salina, contendo sais que incluem, sem limitação, cloreto de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio ou os corres- pondentes sais de potássio dos mesmos. Esses ingredientes são geral- mente combinados para formar soluções tamponadas que incluem um ácido e sua base conjugada, de modo que a adição de ácidos e bases cause apenas uma alteração relativamente pequena no pH. Em certas modalidades, o pH da solução de embalagem é conforme descrito acima. As soluções tamponadas podem incluir, adicionalmente, ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico (MES), hidróxido de sódio, 2,2-bis(hidroximetil)- 2,2’,2"-nitrilotrietanol, ácido n-tris(hidroximetil)metil-2- aminoetanossulfônico, ácido cítrico, citrato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, ácido acético, acetato de sódio, ácido etilenodiamino tetra-acético e similares, bem como combinações dos mesmos. De preferência, a solução é uma solução salina tamponada com borato ou com fosfato, ou água desionizada. A solução particularmente preferencial contém de cerca de 500 ppm a cerca de 18.500 ppm de borato de sódio, sendo mais particularmente preferencial cerca de 1.000 ppm de borato de sódio.

[0108] Se quaisquer ingredientes incorporados às soluções de embalagem estiverem sujeitos à degradação oxidativa, podem ser adicionados agentes que estabilizam as soluções de embalagem conten- do tais ingredientes. Esses "agentes de estabilização oxidativa" incluem, mas não se limitam a, quelantes como EDTA, Dequest, Desferal, sílica, derivados de quitina como quitosano, celulose e seus derivados, e N,N,N’,N’,N", N"-hexa(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, e certos ligandos macrocíclicos como éteres de coroa, ligandos contendo nós e catenandos. Consulte David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, páginas 1538-1542 e Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, páginas 1027-1034. Os agentes de estabilização oxidativa podem incluir outros compostos que inibem oxidações, como aqueles selecionados do grupo que consiste em 2,2',2",6,6',6"-hexa-(1,1-dimetiletil)4,4',4"-[(2,4,6-trimetil-1,3,5- benzenotriil)-trismetileno]-trifenol (Irganox 1330), 1,3,5tris[3,5-di(1,1- dimetiletil)4-hidroxibenzil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazino-2,4,6-triona, pentaeritritil tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato], octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato, tris[2,4-di(1,1- dimetiletil)-fenil]-fosfito, 2,2'-di(octadeciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2- dioxafosforinano), dissulfeto de dioctadecila, didodecil-3,3'-tiodipropionato, dioctadecil-3,3'-tiodipropionato, butil-hidroxitolueno, etileno bis[3,3-di[3- (1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato] e misturas dos mesmos. Os agentes de estabilização oxidativa preferenciais são ácido dietilenotriaminapentaacético ("DTPA"), ou sais de DTPA, como CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA e Ca2DTPA. Consulte o pedido US de Patente n° 60/783.557, depositado em 17 de março de 2006, intitulado "Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions" e seu depósito não provisório correspondente, que estão aqui incorporados a título de referência em suas totalidades. Em certas modalidades, a concentração de agentes de estabilização oxidativa na solução é de cerca de 2,5 µmols/litro a cerca de 5000 µmols/litro, opcionalmente, de cerca de 20 µmols/litro a cerca de 1000 µmols/litro, opcionalmente de cerca de 100 µmols/litro a cerca de 1000 µmols/litro ou, opcionalmente, de cerca de 100 µmols/litro a cerca de 500 µmols/litro.

[0109] Em modalidades específicas, as composições da presente invenção são formuladas para administração em qualquer frequência de administração, inclusive uma vez por semana, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia, oito vezes ao dia, a cada hora, ou com uma frequência maior. Tal frequência de dosagem é também mantida por um período de tempo que varia dependendo das necessidades terapêuticas do usuário. A duração de um regime terapêutico específico pode variar desde uma única dosagem até um regime que se estende durante meses ou anos. O versado na técnica estaria familiarizado com a determinação de um regime terapêutico para uma indicação espe- cífica.

[0110] A composição e os produtos contendo tais composições da presente invenção podem ser preparados com o uso de metodologia que é bem conhecida pelo versado na técnica. Exemplos

[0111] Quaisquer composições da presente invenção, conforme descrito nos exemplos a seguir, ilustram modalidades específicas de composições da presente invenção, mas não se destinam a limitar a mesma. Outras modificações podem ser feitas pelo versado na técnica, sem que se afaste do espírito e do escopo desta invenção.

[0112] Os seguintes métodos de teste foram utilizados nos Exem- plos: Exemplo 1

[0113] Um extrato de limão aspen (Acronychia acidula) mostrou um aumento de indução da expressão do gene HAS3 nos tecidos epicorneais 3D humanos, quando aplicado topicamente.

[0114] Tecidos humanos EpiCorneal 3D foram adquiridos junto à MatTek Company (Ashland, MA, EUA). Uma vez recebidos os tecidos humanos EpiCorneal 3D, estes foram incubados de um dia para o outro em meio de ensaio MatTek, seguindo as instruções do fabricante. Os tecidos epicorneais 3D humanos foram divididos em dois grupos de tratamento, com pelo menos três tecidos por grupo. Uma solução de extrato de limão aspen (extrato a 0,1% p/v em um veículo de polipropilenoglicol/etanol 30/70 (v/v)) foi aplicada topicamente aos tecidos epicorneais humanos de um dos grupos de tratamento. Os tecidos epicorneais em ambos os grupos de tratamento foram deixados incubar por dois dias. Após os dois dias, a expressão gênica da ácido hialurônico sintase 3 (HAS3) foi analisada. HAS3 é a enzima envolvida na síntese do ácido hialurônico. O extrato de limão aspen usado foi extraído e fornecido pela Southern Cross Botanicals (Knockrow Nsw, Austrália). Após dois dias de incubação, os tecidos epicorneais 3D humanos foram cortados em metades, e metade dos tecidos foram lisados em 350 µL de tampão de lise, consistindo em 100 partes de tampão RLT (mini kit RNeasy, Qiagen, Valencia, CA), para uma parte de 2-mercaptoetanol. O RNA foi extraído das soluções utilizando o Mini Kit RNeasy (Qiagen, Valencia, CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante e o RNA foi eluído em 25 µL de água livre de RNase.

[0115] A Transcrição Reversa (RT) foi realizada utilizando o Kit de Transcrição Reversa de Alta Capacidade Applied Biosystems (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA). Os ensaios de expressão gênica vendidos sob o nome comercial TAQMAN para o polipeptídeo A da ácido hialurônico sintase 3 (HAS3), polimerase (RNA) II (POLR2A), e a mistura mestre foram adquiridos junto à ThermoFisher Scientific (Bridgewater, NJ, EUA). A análise de qPCR foi realizada com o uso da mistura mestre TaqMan® (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA), e executada em um sistema de PCR em tempo real vendido sob o nome comercial QUANTSTUDIO 7 Flex System (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA). A expressão do gene HAS3 foi normalizada contra a expressão do gene constitutivo POLR2A humano. As alterações em potência de dez foram calculadas em comparação com o controle não tratado (UT) e testes t de Student t de duas amostras bicaudais (Microsoft Office Excel 2007; Microsoft, Redmond, WA, EUA) foram realizados. Os resultados foram mostrados na Figura 1. Exemplo 2

[0116] Um extrato de limão aspen mostrou um aumento da bioatividade do ácido hialurônico nos tecidos epicorneais 3D humanos, quando aplicado topicamente.

[0117] Tecidos humanos EpiCorneal 3D foram adquiridos junto à MatTek Company (Ashland, MA, EUA). Uma vez recebidos os tecidos humanos EpiCorneal 3D, estes foram incubados de um dia para o outro em meio de ensaio MatTek, seguindo as instruções do fabricante. Os tecidos epicorneais 3D humanos foram divididos em dois grupos de tratamento, com pelo menos três tecidos por grupo. Uma solução de extrato de limão aspen (extrato a 0,1% p/v em um veículo de polipropilenoglicol/etanol 30/70 (v/v)) foi aplicada topicamente aos tecidos epicorneais humanos de um dos grupos de tratamento. Os tecidos epicorneais em ambos os grupos de tratamento foram deixados incubar por dois dias. Após os dois dias, os meios de cultura foram coletados para medir-se a secreção do ácido hialurônico (HA) com o uso de um kit de ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) para HA (K-1200, Echelon, de Salt Lake City, UT, EUA) seguindo-se o protocolo do fabricante. O extrato de limão aspen usado neste exemplo 2 é o mesmo extrato de limão aspen usado no exemplo 1. Para avaliar a atividade, a alteração colorimétrica foi medida a 405 nm usando um leitor de microplaca (SpectraMax M2E, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA). Esse ensaio emprega a técnica competitiva de ensaio imunossorvente ligado a enzima, então há uma correlação inversa entre a concentração de HA na amostra e a alteração colorimétrica. Foi gerada uma curva padrão, com a concentração de HA no eixo geométrico x e a absorbância no eixo geométrico y, a fim de indicar a concentração de HA corres- pondente. Os resultados foram mostrados na Figura 2.

Exemplo 3

[0118] O extrato de limão aspen apresentou um aumento da indução da expressão do gene HAS3 nos tecidos epicorneais 3D humanos, quando tratados no meio.

[0119] Tecidos humanos EpiCorneal 3D foram adquiridos junto à MatTek Company (Ashland, MA, EUA). Uma vez recebidos os tecidos humanos EpiCorneal 3D, estes foram incubados de um dia para o outro em meio de ensaio MatTek, seguindo as instruções do fabricante. Os tecidos epicorneais 3D humanos foram divididos em quatro grupos de tratamento, com pelo menos três tecidos por grupo. Extrato de limão aspen foi adicionado, respectivamente, no meio de cultura contendo os tecidos epicorneais humanos de três dos grupos de tratamento para produzir concentrações de meio de 0,01%, 0,001% ou 0,01% (p/v), respecti- vamente. Os tecidos epicorneais foram deixados incubar por dois dias em todos os quatro grupos de tratamento. O extrato de limão aspen usado neste Exemplo 3 é extraído e fornecido pela Southern Cross Botanicals (Knockrow Nsw, Austrália), mas usando um processo de extração dife- rente do que foi usado para extrair o extrato usado no Exemplo 1. Após os dois dias de incubação, a expressão gênica da ácido hialurônico sintase 3 (HAS3) foi analisada conforme descrito abaixo. Os tecidos epicorneais 3D humanos foram cortados em metades, e metade dos tecidos foram lisados em 350 µL de tampão de lise, consistindo em 100 partes de tampão RLT (mini kit RNeasy, Qiagen, Valencia, CA), para uma parte de 2- mercaptoetanol. O RNA foi extraído das soluções utilizando o Mini Kit RNeasy (Qiagen, Valencia, CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante e o RNA foi eluído em 25 µL de água livre de RNase.

[0120] A Transcrição Reversa (RT) foi realizada utilizando o Kit de Transcrição Reversa de Alta Capacidade Applied Biosystems (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA). Os ensaios de expressão gênica vendidos sob o nome comercial TAQMAN para o polipeptídeo A da ácido hialurônico sintase 3 (HAS3), polimerase (RNA) II (POLR2A), e a mistura mestre foram adquiridos junto à ThermoFisher Scientific (Bridgewater, NJ, EUA). A análise de qPCR foi realizada com o uso da mistura mestre TaqMan® (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA), e executada em um sistema de PCR em tempo real vendido sob o nome comercial QUANTSTUDIO 7 Flex System (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA). A expressão do gene HAS3 foi normali- zada contra a expressão do gene constitutivo POLR2A humano. As alterações em potência de dez foram calculadas em comparação com o controle não tratado (UT) e testes t de Student t de duas amostras bicaudais (Microsoft Office Excel 2007; Microsoft, Redmond, WA, EUA) foram realizados. Os resultados foram mostrados na Figura 3. Exemplo 4

[0121] O extrato de limão aspen apresentou um aumento da bioatividade do ácido hialurônico em tecidos epicorneais 3D humanos, quando tratados no meio.

[0122] Tecidos humanos EpiCorneal 3D foram adquiridos junto à MatTek Company (Ashland, MA, EUA). Ao receber os tecidos epicorneais 3D humanos, eles foram incubados em meio de ensaio MatTek de um dia para o outro, de acordo com as instruções do fabricante. Os tecidos epicorneais 3D humanos foram divididos em quatro grupos de tratamento, com pelo menos três tecidos por grupo. Extrato de limão aspen foi adicionado, respectivamente, no meio de cultura contendo os tecidos epicorneais humanos de três dos grupos de tratamento para produzir concentrações de meio de 0,01%, 0,001% ou 0,01% (p/v), respectivamente. Os tecidos epicorneais foram deixados incubar por dois dias em todos os quatro grupos de trata- mento. O extrato de limão aspen usado neste exemplo 4 é o mesmo extrato de limão aspen usado no exemplo 3. Após os dois dias, os meios de cultura foram coletados para medir-se a secreção do ácido hialurônico (HA) com o uso de um kit de ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) para HA (K-1200, Echelon, de Salt Lake City, UT, EUA) seguindo-se o protocolo do fabricante. Para avaliar a atividade, a alteração colorimétrica foi medida usando um leitor de microplaca (SpectraMax M2E, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA. Esse ensaio emprega a técnica competitiva de ensaio imunossorvente ligado a enzima, então há uma correlação inversa entre a concentração de HA na amostra e a alteração colorimétrica. Foi gerada uma curva padrão, com a concentração de HA no eixo geométrico x e a absor- bância no eixo geométrico y, a fim de indicar a concentração de HA correspondente. Os resultados foram mostrados na Figura 4. Exemplo 5

[0123] As soluções podem ser preparadas contendo um ou mais compostos e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios semelhantes aos do retinol da presente invenção, conforme mostrado nos Exemplos 5 a 7.

[0124] A Tabela 1 ilustra os componentes de tais formulações (conforme ilustrado nas formulações 5A a 5D), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 1 5A 5B 5C 5D Útil para aliviar a irritação Útil para aliviar a irritação Útil para aliviar a irritação Útil para aliviar a irritação causada por olhos secos causada por olhos secos causada por olhos secos causada por olhos secos pelo uso de lente de contato pelo uso de lente de contato INGREDIENTE % p/p quantidade por % p/p quantidade por % p/p quantidade por % p/p quantidade por batelada (g) batelada (g) batelada (g) batelada (g) Hialuronato de sódio 0,20 2,0 0,30 3,0 0,15 1,5 0,15 1,5 Extrato de limão aspen 0,10 1,0 0,01 0,10 0,10 1,0 0,01 0,10 Polissorbato-80 1,0 10,0 0,2 2,0 1,0 10,0 0,2 2,0 Polissorbato 20 5,0 50,0 1,0 10,0 2,0 20,0 1,0 10,0 Poli(glicol etilênico) 400 0,25 2,5 0,25 2,5 0 0 0 0 Ácido bórico 0,60 6,0 0,60 6,0 0,60 6,0 0,60 6,0 Borato de sódio 0,05 0,50 0,05 0,50 0,05 0,50 0,05 0,50 Cloreto de sódio* Cloreto de potássio 0,10 1,0 0,10 1,0 0,10 1,0 0,10 1,0 Cloreto de cálcio di- 0,006 0,06 0,006 0,06 0,006 0,06 0,006 0,06 hidratado

Cloreto de magnésio 0,006 0,06 0,006 0,06 0,006 0,06 0,006 0,06 Citrato de sódio di- 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 hidratado Poliquatérnio 42 (33% 0,0015 0,015 0,0015 0,015 0,0015 0,015 0,0015 0,015 aquoso) Citrato de sódio di- 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 hidratado Solução de hidróxido de sódio 1N** Solução de ácido clorídrico 1N** Água purificada*** Total 100,00% 1000,0 g 100,00% 1000,0 g 100,00% 1000,00 g 100,00% 1000,00 g * pode ser ajustado para tonicidade de 280-290 mOsm/kg ** pode ser ajustado para pH 7,2 *** opcionalmente, q.s para 100% p/p

[0125] Para os Exemplos 5A a 5D: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0126] Para os Exemplos 5A a 5D: O extrato de limão aspen (extrato de fruto de Acronychia acidula Abacross™) pode ser fornecido pela SOUTHERN CROSS BOTANICALS (KNOCKROW NSW, AUSTRÁLIA).

[0127] Para os Exemplos 5A a 5D: O polissorbato 20 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0128] Para os Exemplos 5A a 5D: O polissorbato 80 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0129] Para os Exemplos 5A e 5B: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0130] Para os Exemplos 5A a 5D: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0131] Para os Exemplos 5A a 5D: O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0132] Para os Exemplos 5A a 5D: O cloreto de sódio pode ser fornecido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0133] Para os Exemplos 5A a 5D: O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0134] Para os Exemplos 5A a 5D: O cloreto de cálcio di-hidratado pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0135] Para os Exemplos 5A a 5D: O cloreto de magnésio pode ser fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0136] Para os Exemplos 5A a 5D: O poliquatérnio-42 (33% aquoso) pode ser fornecido por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA, EUA).

[0137] Para os Exemplos 5A a 5D: O cloreto de sódio di-hidratado pode ser fornecido por Oxychem (WICHITA, KS, EUA)

[0138] Para os Exemplos 5A a 5D: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0139] Para os Exemplos 5A a 5D: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA). A solução 5A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 50 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima é adicionado 1,0 g de extrato de limão aspen. A solução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dissolvido.

4. A solução é filtrada através de um filtro de 0,45 micron e retornada a um béquer de 1.500 ml.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 2,0 gramas de hialuronato de sódio. A solução é misturada até dissolver completa- mente o hialuronato de sódio.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar- se o próximo: 2,5 gramas de poli(glicol etilênico) 400, 6,0 gramas de ácido bórico, 0,05 grama de borato de sódio, 1,0 grama de cloreto de potássio,

0,06 grama de cloreto de cálcio di-hidratado, 0,06 grama de cloreto de magnésio e 0,0015 grama de poliquatérnio-42 (aquoso).

7. Continuando a misturar, adiciona-se 0,14 grama de cloreto de sódio di-hidratado e mistura-se até dissolver.

8. A tonicidade da fórmula é determinada e ajustada para 280 mOsm/kg com cloreto de sódio.

9. O pH da Fórmula é ajustado para pH 7,2 com o uso de hidróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

10. A solução é levada a um peso de 1.000,0 gramas com o uso de água purificada USP, e misturada durante 10 minutos até ficar completamente uniforme.

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 5B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 2 g de polissorbato 80 e 10 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima é adicionado 0,1 g de extrato de limão aspen. A solução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dissolvido.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 3,0 gramas de hialuronato de sódio. A solução é misturada até dissolver comple- tamente o hialuronato de sódio.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar- se o próximo: 2,5 gramas de polietilenoglicol 400, 6,0 gramas de ácido bórico, 0,05 grama de borato de sódio, 1,0 grama de cloreto de potássio, 0,06 grama de cloreto de cálcio di-hidratado, 0,06 grama de cloreto de magnésio e 0,0015 grama de poliquatérnio-42 (aquoso).

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 5C pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 20 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completamente misturados e dissolvidos.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 1,5 grama de hialuronato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar-se o próximo: 6,0 gramas de ácido bórico, 0,05 grama de borato de sódio, 1,0 grama de cloreto de potássio, 0,06 grama de cloreto de cálcio di-hidratado, 0,06 grama de cloreto de magnésio e 0,0015 grama de poliquatérnio-42 (aquoso).

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 5D pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 2 g de polissorbato 10 e 50 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente misturados e dissolvidos.

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. Exemplo 6

[0140] A Tabela 2 ilustra os componentes das formulações da presen- te invenção (conforme ilustrado nas formulações 6A a 6D), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 2 6A 6B 6C 6D Útil para aliviar a Útil para aliviar a Útil para aliviar a Útil para aliviar a irritação irritação causada por irritação causada por irritação causada por causada por olhos secos olhos secos olhos secos pelo uso de olhos secos pelo uso de lente de contato lente de contato INGREDIENTE % /pp quantidade % p/p quantidade % p/p quantidade % p/p quantidade por batelada por batelada por batelada por batelada (g) (g) (g) (g) Hialuronato de sódio 0 0 0 0 0,120 1,20 0,120 1,20 Polissacarídeo de 0 0 0 0 0,200 2,00 0,200 2,00 semente de tamarindo Extrato de limão 0,10 1,0 0,10 1,0 0,01 0,10 0,01 0,10 aspen Polissorbato-80 1,0 10,0 1,0 10,0 0,2 2,0 0,2 2,0 Polissorbato 20 5,0 50,0 5,0 50,0 1,0 10,0 1,0 10,0 Poli(glicol etilênico) 0 0 0 0 0,25 2,5 0,25 2,5 400 Glicerina 0,25 2,5 0,25 2,5 0,25 2,5 0,25 2,5 Hipromelose E3 0,198 1,98 0,198 1,98 0,198 1,98 0,198 1,98 2910 Ácido bórico 0,40 4,0 0,40 4,0 0,40 4,0 0,40 4,0 Borato de sódio 0,022 0,22 0,022 0,22 0,022 0,22 0,022 0,22 Fosfato dissódico 0,027 0,27 0,027 0,27 0,027 0,27 0,027 0,27

Citrato de sódio di- 0,40 4,0 0,40 4,0 0,40 4,0 0,40 4,0 hidratado Cloreto de sódio* Cloreto de potássio 0,10 1,0 0,10 1,0 0,10 1,0 0,10 1,0 Solução aquosa a 0,057 0,57 0,057 0,57 0,057 0,57 0,057 0,57 50% de lactato de sódio Cloreto de magnésio 0,013 0,13 0,013 0,13 0,013 0,13 0,013 0,13 Glicose 0,0036 0,036 0,0036 0,036 0,0036 0,036 0,0036 0,036 Glicina 0,00002 0,0002 0,00002 0,0002 0,00002 0,0002 0,00002 0,0002 Ácido ascórbico 0,00001 0,0001 0,00001 0,0001 0,00001 0,0001 0,00001 0,0001 Edetato dissódico 0,01 0,1 0,05 0,5 0,01 0,1 0,05 0,5 Poliquatérnio 42 0,0030 0,030 0,0015 0,015 0,0030 0,030 0,0015 0,015 (33% aquoso) Citrato de sódio di- 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 0,014 0,14 hidratado Solução de hidróxido de sódio 1N** Solução de ácido clorídrico 1N** Água purificada*** total 100,00% 1000,00 100,00% 1000,00 g 100,00% 1000,00 g 100,00% 1000,00 g G * pode ser ajustado para tonicidade de 280-290 mOsm/kg ** pode ser ajustado para pH 7,2 *** opcionalmente, q.s para 100% p/p

[0141] Para os Exemplos 6C e 6D: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0142] Para os Exemplos 6C e 6D: O polissacarídeo de semente de tamarindo pode ser fornecido pela INDENA (MILÃO, ITÁLIA).

[0143] Para os Exemplos 6A a 6D: O extrato de limão aspen (extrato de fruto de Acronychia acidula Abacross™) pode ser fornecido pela SOUTHERN CROSS BOTANICALS (KNOCKROW NSW, AUSTRÁLIA).

[0144] Para os Exemplos 6A a 6D: O polissorbato 20 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0145] Para os Exemplos 6A a 6D: O polissorbato 80 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0146] Para os Exemplos 6C e 6D: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0147] Para os Exemplos 6A a 6D: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0148] Para os Exemplos 6A a 6D: O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0149] Para os Exemplos 6A a 6D: O cloreto de sódio pode ser fornecido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0150] Para os Exemplos 6A a 6D: O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0151] Para os Exemplos 6A a 6D: A hipromelose E3 2910 pode ser fornecida por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, EUA).

[0152] Para os Exemplos 6A a 6D: A glicerina pode ser fornecida por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0153] Para os Exemplos 6A a 6D: O fosfato dissódico pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0154] Para os Exemplos 6A a 6D: O citrato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0155] Para os Exemplos 6A a 6D: O lactato de sódio pode ser fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0156] Para os Exemplos 6A a 6D: A glicose pode ser fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA).

[0157] Para os Exemplos 6A a 6D: A glicina pode ser fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0158] Para os Exemplos 6A a 6D: O ácido ascórbico pode ser fornecido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO).

[0159] Para os Exemplos 6A a 6D: O poliquatérnio 42 pode ser fornecido como poliquatérnio 42 (33% aquoso) por DSM BIOMEDICAL

(BERKELEY, CA).

[0160] Para os Exemplos 6A a 6D: O edetato dissódico pode ser fornecido por Merck NV/SA (OVERIJSE, BÉLGICA).

[0161] Para os Exemplos 6A a 6D: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0162] Para os Exemplos 6A a 6D: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0163] Para os Exemplos 6A a 6D: O cloreto de sódio di-hidratado pode ser fornecido por Oxychem (WICHITA, KS, EUA) A Solução 6A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

5. Ao supracitado adiciona-se 1,98 g de Hipromelose E3 Premium. A solução é misturada até que a Hipromelose E3 Premium esteja dissolvida.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar- se o próximo: 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di-hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de magnésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,10 grama de edetato dissódico, 0,030 grama de poliquatérnio-42 (33% aquoso) e 0,14 grama de cloreto de sódio.

7. A tonicidade da solução é determinada e ajustada para 280 mOsm com cloreto de sódio.

8. O pH da solução é medido e ajustado para 7,2 com hidróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

9. A solução é levada a um volume de 1.000,00 gramas com o uso de água purificada, e misturada durante 10 minutos.

10. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A Solução 6B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

6. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar- se o próximo: 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di-hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de magnésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,05 grama de edetato dissódico, 0,015 grama de poliquatérnio-42 (33% aquoso) e 0,14 grama de cloreto de sódio.

10. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 6C pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 2 g de polissorbato 80 e 10 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completa- mente misturados e dissolvidos.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 1,2 grama de hialuronato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

6. Ao acima, é adicionado 2,0 gramas de polissacarídeo de semente de tamarindo. A solução é misturada para dissolver completa- mente o polissacarídeo de semente de tamarindo.

7. Ao supracitado adiciona-se 1,98 g de Hipromelose E3 Premium. A solução é misturada até que a Hipromelose E3 Premium esteja dissolvida.

8. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar-se o próximo: 2,50 gramas de polietilenoglicol 400, 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di-hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de magnésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,10 grama de edetato dissódico, 0,030 grama de poliquatérnio-42 (33% aquoso) e 0,14 grama de cloreto de sódio.

9. A tonicidade da solução é determinada e ajustada para 280 mOsm com cloreto de sódio.

10. O pH da solução é medido e ajustado para 7,2 com hidróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

11. A solução é levada a um volume de 1.000,00 gramas com o uso de água purificada, e misturada durante 10 minutos.

12. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A solução 6D pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

6. Ao acima, é adicionado 2,0 gramas de polissacarídeo de semente de tamarindo. A solução é misturada para dissolver comple- tamente o polissacarídeo de semente de tamarindo.

7. Ao supracitado adiciona-se 1,98 g de Hipromelose E3

Premium. A solução é misturada até que a Hipromelose E3 Premium esteja dissolvida.

8. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar-se o próximo: 2,50 gramas de polietilenoglicol 400, 2,50 gramas de glicerina, 4,0 gramas de ácido bórico, 0,22 grama de borato de sódio, 0,27 grama de fosfato dissódico, 4,00 gramas de citrato de sódio di-hidratado, 1 grama de cloreto de potássio, 0,57 grama de lactato de sódio (50% aquoso), 0,13 grama de cloreto de magnésio, 0,036 grama de glicose, 0,0002 grama de glicina, 0,0001 grama de ácido ascórbico, 0,10 grama de edetato dissódico, 0,015 grama de poliquatérnio-42 (33% aquoso) e 0,14 grama de cloreto de sódio.

12. A solução é filtrada usando um filtro hidrofílico de 0,22 mícron. Exemplo 7

[0164] A Tabela 3 ilustra os componentes das formulações da presen- te invenção (conforme ilustrado nas formulações 7A e 7B), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 3 7A 7B Útil para aliviar a irritação Útil para aliviar a irritação causada por causada por olhos secos olhos secos INGREDIENTE % p/p quantidade por % p/p quantidade por batelada (g) batelada (g) Hialuronato de sódio 0,20 2,0 0,10 1,0 Polissacarídeo de 0 0 0,20 2,0 semente de tamarindo Extrato de limão aspen 0,01 0,1 0,10 1,0 Polissorbato-80 0,2 2,0 1,0 10,0 Polissorbato 20 1,0 10,0 5,0 50,0 Poli(glicol etilênico) 400 0,25 2,5 0,25 2,5 Ácido bórico 0,60 6,0 0,60 6,0 Borato de sódio 0,06 0,60 0,06 0,60 Cloreto de sódio* Óleo de rícino super 0,625 6,25 0,625 6,25 refinado Lumuluse GRH-40 0,50 5,0 0,50 5,0 Linolenato de etila 0,10 1,0 0 0 Palmitato de retinila 0,05 0,5 0 0 Poliquatérnio-42 0,0045 0,045 0,0045 0,045 (33% aquoso) Solução de hidróxido de sódio 1N** Solução de ácido clorídrico 1N** Água purificada*** total 100,00% 1000,0 g 100,00% 1000,0 g * pode ser ajustado para tonicidade de 280-290 mOsm/kg ** pode ser ajustado para pH 7,2 *** opcionalmente, q.s para 100% p/p

[0165] Para os Exemplos 7A e 7B: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0166] Para os Exemplos 7A e 7B: O extrato de limão aspen (extrato de fruto de Acronychia acidula Abacross™) pode ser fornecido pela SOUTHERN CROSS BOTANICALS (KNOCKROW NSW, AUSTRÁLIA).

[0167] Para os Exemplos 7A e 7B: O polissorbato 20 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0168] Para os Exemplos 7A e 7B: O polissorbato 80 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0169] Para os Exemplos 7A e 7B: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0170] Para os Exemplos 7A e 7B: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0171] Para os Exemplos 7A e 7B: O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0172] Para os Exemplos 7A e 7B: O cloreto de sódio pode ser fornecido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0173] Para os Exemplos 7A e 7B: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0174] Para os Exemplos 7A e 7B: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0175] Para os Exemplos 7A e 7B: O Lumuluse GRH-40 pode ser fornecido pela VANTAGE (GURNEE, IL, EUA).

[0176] Para os Exemplos 7A e 7B: O óleo de rícino super refinado pode ser fornecido pela CRODA (EDISON, NJ, EUA).

[0177] Para os Exemplos 7A e 7B: O linolenato de etila pode ser fornecido pela SIGMA ALDRICH (ST. LOUIS, MO, EUA).

[0178] Para os Exemplos 7A e 7B: O palmitato de retinila pode ser fornecido pela SIGMA ALDRICH (ST. LOUIS, MO, EUA).

[0179] Para os Exemplos 7A e 7B: O poliquatérnio-42 (33% aquoso) pode ser fornecido por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA, EUA).

[0180] Para o Exemplo 7B: O polissacarídeo de semente de tamarindo pode ser fornecido pela INDENA (MILÃO, ITÁLIA). A Solução 7A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 50 mL adicionou-se 5,0 gramas de Lumuluse GRH-40

2. Sob misturação, 6,25 gramas de óleo de rícino super refinado são adicionados.

3. Em seguida, adiciona-se 1 grama de linolenato de etila e 0,5 grama de palmitato de retinila para misturar até ficar uniforme.

4. Em um béquer separado de 1500 mL, adicionou-se 500 gramas de água purificada.

5. Ao supracitado adiciona-se 2 g de polissorbato 80 e 10 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completamente dissolvidos.

6. Ao acima é adicionado 0,1 grama de extrato de limão aspen. A solução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dissolvido.

7. A solução é filtrada através de um filtro de 0,45 micron e retornada a um béquer de 1.500 ml.

8. À solução da etapa 7 são adicionados 2,0 gramas de hialuronato de sódio. A solução é misturada até dissolver completamente o hialuronato de sódio.

9. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar-se o próximo: 2,5 gramas de polietilenoglicol 400, 6,0 gramas de ácido bórico, 0,06 grama de borato de sódio e gramas de poliquatérnio-42 (33% aquoso).

10. Os conteúdos da Etapa 3 são adicionados e misturados até que se obtenha uniformidade com o uso de um homogeneizador.

11. A tonicidade da fórmula é determinada e ajustada para 280 mOsm/kg com cloreto de sódio.

12. O pH da Fórmula é ajustado para pH 7,2 com o uso de hidróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

13. A solução é avolumada para 1000,0 gramas usando água purificada USP e misturada durante 10 minutos até ficar comple- tamente uniforme.

14. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A Solução 7B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 50 mL adicionou-se 5,0 gramas de Lumuluse GRH-40

3. A solução uniforme é reservada para uso futuro.

5. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 50 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completamente dissolvidos.

6. Ao acima é adicionado 1,0 grama de extrato de limão aspen. A solução é misturada até que o extrato de limão aspen seja dissolvido.

8. À solução da etapa 7 é adicionado 1,0 grama de hialuronato de sódio. A solução é misturada até dissolver completa- mente o hialuronato de sódio.

9. Em seguida, 2,0 gramas de polissacarídeo de semente de tamarindo são adicionados. A solução é misturada para dissolver completamente o polissacarídeo de semente de tamarindo.

10. Os seguintes ingredientes são, então, sequencialmente adicionados, permitindo-se que cada qual se dissolva antes de adicionar-se o próximo: 2,5 gramas de polietilenoglicol 400, 6,0 gramas de ácido bórico, 0,06 grama de borato de sódio e 0,045 gramas de poliquatérnio-42 (33% aquoso).

11. Os conteúdos da Etapa 3 são adicionados e misturados até que se obtenha uniformidade com o uso de um homogeneizador.

12. A tonicidade da fórmula é determinada e ajustada para 280 mOsm/kg com cloreto de sódio.

13. O pH da Fórmula é ajustado para pH 7,2 com o uso de hidróxido de sódio 1N e/ou ácido clorídrico 1N.

14. A solução é avolumada para 1000,0 gramas usando água purificada USP e misturada durante 10 minutos até ficar comple- tamente uniforme.

15. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. Exemplo 8

[0181] A Tabela 4 ilustra os componentes das formulações da presente invenção (conforme ilustrado nas formulações 8A e 8B), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 4 8A 8B Útil para aliviar a irritação causada Útil para aliviar a irritação causada por por olhos secos olhos secos pelo uso de lente de contato INGREDIENTE % p/p quantidade por % p/p quantidade por batelada batelada (g) (g) Hialuronato de sódio 0,30 3,0 0,15 1,5 Extrato de Actinomyces 5,0 50,0 0 0 Composto 1 **** 0 0 5,0 50,0 Polissorbato-80 1,0 10,0 1,0 10,0 Polissorbato 20 10,0 100,0 7,5 75,0 Poli(glicol etilênico) 400 0,25 2,5 0 0 Ácido bórico 0,60 6,0 0,60 6,0 Borato de sódio 0,05 0,50 0,05 0,50 Cloreto de sódio* Cloreto de potássio 0,10 1,0 0,10 1,0 Cloreto de cálcio di- 0,006 0,06 0,006 0,06 hidratado Cloreto de magnésio 0,006 0,06 0,006 0,06 Citrato de sódio di- 0,014 0,14 0,014 0,14 hidratado Poliquatérnio 42 (33% 0,0015 0,015 0,0015 0,015 aquoso) Citrato de sódio di- 0,014 0,14 0,014 0,14 hidratado Solução de hidróxido de sódio 1N** Solução de ácido clorídrico 1N** Água purificada*** total 100,00% 1000,0 g 100,00% 1000,00 g * ajustar para a tonicidade de 280 a 290 mOsm/kg

** ajustar para pH 7,2 *** q.s. até 100% p/p **** ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)-3-metilocta-2,4,6-trienoico

[0182] Para os Exemplos 8A e 8B: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0183] Para o Exemplo 8A: O extrato A5640 da espécie de Actinomycetes (extrato da coleção de bactérias IHVR identificado de acordo com a nomenclatura de coleta IHVR como IHVR_39565_F7), pode ser fornecido pelo Baruch S. Blumberg Institute, Doylestown, PA, EUA.

[0184] Para o Exemplo 8B: O composto 1 pode ser fornecido pela Sigma Aldrich.

[0185] Para os Exemplos 8A e 8B: O polissorbato 20 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0186] Para os Exemplos 8A e 8B: O polissorbato 80 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0187] Para o Exemplo 8A: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0188] Para os Exemplos 8A e 8B: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0189] Para os Exemplos 8A e 8B: O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0190] Para os Exemplos 8A e 8B: O cloreto de sódio pode ser fornecido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0191] Para os Exemplos 8A e 8B: O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0192] Para os Exemplos 8A e 8B: O cloreto de cálcio di-hidratado pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0193] Para os Exemplos 8A e 8B: O cloreto de magnésio pode ser fornecido pela KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0194] Para os Exemplos 8A e 8B: O poliquatérnio-42 (33% aquoso) pode ser fornecido por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA, EUA).

[0195] Para os Exemplos 8A e 8B: O cloreto de sódio di-hidratado pode ser fornecido por Oxychem (WICHITA, KS, EUA)

[0196] Para os Exemplos 8A e 8B: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0197] Para os Exemplos 8A e 8B: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA). A Solução 8A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 100 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima é adicionado 50,0 g de extrato de Actinomyces. A solução é misturada até o extrato de Actinomyces ser dissolvido.

5. À solução da Etapa 4 adiciona-se 3,0 gramas de hialuronato de sódio. A solução é misturada até dissolver completa- mente o hialuronato de sódio.

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A Solução 8B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 75 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam comple- tamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima são adicionados 50,0 g de Composto I. A solução é misturada até o Composto I ser dissolvido.

11. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. Exemplo 9

[0198] A Tabela 5 ilustra os componentes das formulações da presente invenção (conforme ilustrado nas formulações 9A e 9D), em que os componentes podem ser incorporados conforme descrito abaixo com o uso de tecnologia de mistura convencional. Tabela 5 9A 9B Útil para aliviar a irritação Útil para aliviar a irritação causada causada por olhos secos pelo por olhos secos uso de lente de contato INGREDIENTE % p/p quantidade por % p/p quantidade por batelada (g) batelada (g) Hialuronato de sódio 0,120 1,20 0,120 1,20 Polissacarídeo de semente de 0,200 2,00 0,200 2,00 tamarindo Extrato de Actinomyces 5,0 50,0 0 0 Composto 2 **** 0 0 0,5 5,0 Polissorbato-80 1,0 10,0 1,0 10,0 Polissorbato 20 10,0 100,0 3,0 30,0 Poli(glicol etilênico) 400 0,25 2,5 0,25 2,5 Glicerina 0,25 2,5 0,25 2,5 Hipromelose E3 2910 0,198 1,98 0,198 1,98 Ácido bórico 0,40 4,0 0,40 4,0 Borato de sódio 0,022 0,22 0,022 0,22 Fosfato dissódico 0,027 0,27 0,027 0,27 Citrato de sódio di-hidratado 0,40 4,0 0,40 4,0 Cloreto de sódio* Cloreto de potássio 0,10 1,0 0,10 1,0 Solução aquosa a 50% de lactato 0,057 0,57 0,057 0,57 de sódio

Cloreto de magnésio 0,013 0,13 0,013 0,13 Glicose 0,0036 0,036 0,0036 0,036 Glicina 0,00002 0,0002 0,00002 0,0002 Ácido ascórbico 0,00001 0,0001 0,00001 0,0001 Edetato dissódico 0,01 0,1 0,05 0,5 Poliquatérnio 42 (33% aquoso) 0,0030 0,030 0,0015 0,015 Citrato de sódio di-hidratado 0,014 0,14 0,014 0,14 Solução de hidróxido de sódio 1N** Solução de ácido clorídrico 1N** Água purificada*** Total 100,00% 1000,00 g 100,00% 1000,00 G * ajustar para a tonicidade de 280 a 290 mOsm/kg ** ajustar para pH 7,2 *** q.s. até 100,00% do volume **** ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)vinil)benzoico

[0199] Para os Exemplos 9A e 9B: O hialuronato de sódio pode ser fornecido pela CONTIPRO A.S. (DOLNI, DOBROUC, REPÚBLICA CHECA)

[0200] Para os Exemplos 9A e 9B: O polissacarídeo de semente de tamarindo pode ser fornecido pela INDENA (MILÃO, ITÁLIA).

[0201] Para o Exemplo 9A: O extrato A5640 da espécie de Actinomycetes (extrato da coleção de bactérias IHVR identificado de acordo com a nomenclatura de coleta IHVR como IHVR_39565_F7), pode ser fornecido pelo Baruch S. Blumberg Institute, Doylestown, PA, EUA.

[0202] Para o Exemplo 9B: O composto 2 pode ser fornecido pela Sigma-Aldrich.

[0203] Para os Exemplos 9A e 9B: O polissorbato 20 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0204] Para os Exemplos 9A e 9B: O polissorbato 80 pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0205] Para os Exemplos 9A e 9B: O poli(glicol etilênico) 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA).

[0206] Para os Exemplos 9A e 9B: O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0207] Para os Exemplos 9A e 9B: O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0208] Para os Exemplos 9A e 9B: O cloreto de sódio pode ser fornecido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0209] Para os Exemplos 9A e 9B: O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0210] Para os Exemplos 9A e 9B: A hipromelose E3 2910 pode ser fornecida por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, EUA).

[0211] Para os Exemplos 9A e 9B: A glicerina pode ser fornecida por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA).

[0212] Para os Exemplos 9A e 9B: O fosfato dissódico pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0213] Para os Exemplos 9A e 9B: O citrato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0214] Para os Exemplos 9A e 9B: O lactato de sódio pode ser fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0215] Para os Exemplos 9A e 9B: A glicose pode ser fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA).

[0216] Para os Exemplos 9A e 9B: A glicina pode ser fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA).

[0217] Para os Exemplos 9A e 9B: O ácido ascórbico pode ser fornecido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO).

[0218] Para os Exemplos 9A e 9B: O poliquatérnio 42 pode ser fornecido como poliquatérnio 42 (33% aquoso) por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA).

[0219] Para Exemplos 9A-9B: O edetato dissódico pode ser fornecido por Merck NV/SA (OVERIJSE, BÉLGICA).

[0220] Para os Exemplos 9A e 9B: O hidróxido de sódio 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA).

[0221] Para os Exemplos 9A e 9B: O ácido clorídrico 1N pode ser fornecido por VWR (RADNER, PA, EUA). Para os Exemplos 9A e 9B: O cloreto de sódio di-hidratado pode ser fornecido por Oxychem (WICHITA, KS, EUA) A Solução 9A pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

3. Ao acima são adicionados 50 g de extrato de Actinomyces. A solução é misturada até o extrato de Actinomyces ser dissolvido.

12. A solução é filtrada com o uso de um filtro de 0,22 mícron. A Solução 9B pode ser preparada da seguinte forma:

1. Em um béquer de 1.500 ml adiciona-se 800 gramas de água purificada USP.

2. Ao supracitado adiciona-se 10 g de polissorbato 80 e 30 g de polissorbato 20. A solução é misturada até que ambos estejam completamente misturados e dissolvidos.

3. Ao acima são adicionados 5,0 g de Composto I. A solução é misturada até o Composto I ser dissolvido.

12. A solução é filtrada usando um filtro hidrofílico de 0,22 mícron. Modalidades da presente invenção

1. Composição de microemulsão para tratar os olhos, caracterizada por compreender: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento dos olhos selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula

(I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insatu- rada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcional- mente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno. ii) um veículo oftalmologicamente aceitável.

2. Composição, de acordo com a modalidade 1 (ou qualquer uma das modalidades acima), em que o composto e/ou extrato que tem propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol é um extrato, ou fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia e/ou Licaria.

3. Composição, de acordo com as modalidades 1 e/ou 2 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol é um extrato botânico, ou uma fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das, ou de uma combinação das modalidades 1 a 3 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, ser selecionado a partir do grupo que consiste em: Acronychia aberrans, Acronychia acidula, Acronychia acronychioides, Acronychia acuminate, Acronychia baeuerlenii, Acronychia chooreechillum, Acronychia crassipétalo, Acronychia eungellensis, Acronychia imperforate, Acronychia laevis, Acronychia laurifolia, Acronychia littoralis, Acronychia oblongifolia, Acronychia octandra, Acronychia parviflora, Acronychia pauciflora, Acronychia pedunculata, Acronychia pubescens, Acronychia species (Batavia Downs), Acronychia suberosa, Acronychia vestita, Acronychia wilcoxiana, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

5. Composição, de acordo com qualquer uma, ou uma combinação, das modalidades 1 a 4 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, é Acronychia acidula.

6. Composição, de acordo com qualquer uma, ou com uma combinação das modalidades 1 a 5 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), caracterizada por o extrato botânico de Acronychia e/ou Licaria compreender de cerca de 1% a cerca de 20%, em peso do extrato, do composto de Fórmula II (II), em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 1- C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20 e cicloalquila C3-C8 ou arila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3- C8 ou arila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-

C6, —O-cicloalquila C3-C8 ou arila, tiol, —S-alquila C1-C6, —S-alquenila C2-C6, —S-alquinila C2-C6, —S-cicloalquila C3-C8 ou arila, —NR4- alquila C1-C6, —NR4-alquenila C2-C6, —NR4-alquinila C2-C6 e —NR4- cicloalquila C3-C8 ou arila; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4 ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi, em que R4 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila; e Y é —(CH2—CH2)—, —(CH═CH)— ou —(C═C)—.

7. Composição, de acordo com qualquer uma, ou com uma combinação das modalidades 1 a 6 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o extrato botânico de Acronychia e/ou Licaria compreende de cerca de 1% a cerca de 20%, em peso do extrato, do composto de Fórmula II (II), em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 5- C16, alquenila C5-C16 e alquinila C5-C16, com mais preferência alquenila C5-C16 incluindo, por exemplo, farnesila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, —O-cicloalquila C3-C8, mais preferencialmente hidrogênio, hidroxila, — O-alquila C1-C6, e com mais preferência ainda hidrogênio ou —O- alquila C1-C3; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4, em que R4 é alquila C1-C6, ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi; e Y é —(CH2—CH2)— ou —(CH═CH)—.

8. Composição, de acordo com qualquer uma, ou com uma combinação das modalidades 1 a 7 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o composto de fórmula (II) está sob a forma de um ácido ou éster de alquila selecionado dentre ácido 3-(4-farnesiloxifenil)- propiônico, ácido 3-(4-farnesilóxi-3-hidroxifenil)-propiônico, ácido 3-(4- farnesilóxi-3-metoxifenil)-propiônico, ésteres de alquila dos mesmos e combinações de dois ou mais dos mesmos.

9. Composição, de acordo com qualquer uma de, ou uma combinação das modalidades 1 a 8 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o composto de Fórmula II útil na presente invenção é o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

10. Composição, de acordo com qualquer uma de, ou uma combinação das modalidades 1 a 9 (ou qualquer uma das modalidades a seguir), em que o composto e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol é um extrato botânico, ou uma fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria.

11. Composição, de acordo com qualquer uma de, ou uma combinação das modalidades 1 a 10 (ou qualquer uma das modali- dades a seguir), em que o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria, é selecionado do grupo consistindo em Licaria vernicosa, Licaria brittoniana, Licaria canella, Licaria cubensis, Licaria velutina e Licaria triandra, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

12. Composição, de acordo com qualquer uma, ou uma combinação, das modalidades 1 a 11 (ou qualquer uma das modali- dades a seguir), em que o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria, é Licaria vernicosa.

13. Composição, de acordo com qualquer uma de, ou uma combinação das modalidades 1 a 12 (ou qualquer uma das modali- dades a seguir), em que o composto e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol é um extrato, ou fonte de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces.

14. Composição, de acordo com qualquer uma de, ou uma combinação das modalidades 1 a 14 (ou qualquer uma das modali- dades a seguir), em que o composto e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol é um extrato, ou fonte de extratos bacterianos, da espécie de Actinomyces A5640.

15. Composição, de acordo com qualquer uma de, ou uma combinação das modalidades 1 a 14 (ou qualquer uma das modali- dades a seguir), em que o composto e/ou extrato com propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol compreende o composto de Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; uma cadeia carbonada, linear, cíclica ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono.

16. Composição, de acordo com qualquer uma, ou uma combinação das modalidades 1 a 15 (ou qualquer uma das modali- dades a seguir), em que o composto da Fórmula I é selecionado dentre ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)- 3-metilocta-2,4,6-trienoico e ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)vinil)benzoico e seus derivados que exibem ativi- dade semelhante ao retinoide e misturas dos mesmos.

17. Método para prevenir ou tratar os sintomas associados ao olho seco (opcionalmente, em um paciente que precisa de tal prevenção e tratamento), caracterizado por compreender a etapa de administrar uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

18. Método para tratar um paciente que tenha uma diminuição ou um baixo nível de produção/liberação/fornecimento/ex- creção de ácido hialurônico da e/ou na córnea, compreendendo a etapa de administrar topicamente, ao olho do paciente, uma compo- sição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno;

ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

19. Composição para tratamento de olho seco, caracteri- zada por compreender a etapa de administrar topicamente a um paciente uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromáti- ca, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3-

dieno; ii) um ou mais demulcentes ou agentes suavizantes; e iii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

20. Método para promover a cura ou aumentar a taxa de cura de ferimentos dentro e/ou no olho (opcionalmente, em um paciente que necessita de tal cura promovida ou taxa de cura aumentada), caracte- rizado por ser pela administração de composições que compreendem: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitá- vel.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para tratar os olhos, caracterizada por compreender: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento dos olhos selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; Extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, anelada cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); uma cadeia carbonada, linear, anelada ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente, 6 átomos de carbono; opcionalmente, uma porção aromática, opcionalmente, uma porção fenila; opcionalmente, 2-metilprop-1,3-dieno. ii) um veículo oftalmologicamente aceitável.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol ser um extrato, ou fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia e/ou Licaria.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizada por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol ser um extrato botânico, ou uma fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracteri- zada por o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, do gênero Acronychia, ser selecionado a partir do grupo que consiste em: Acronychia aberrans, Acronychia acidula, Acronychia acronychioides, Acronychia acuminate, Acronychia baeuerlenii, Acronychia chooreechillum, Acronychia crassipétalo, Acronychia eungellensis, Acronychia imperforate, Acronychia laevis, Acronychia laurifolia, Acronychia littoralis, Acronychia oblongifolia, Acronychia octandra, Acronychia parviflora, Acronychia pauciflora, Acronychia pedunculata, Acronychia pubescens, Acronychia species (Batavia Downs), Acronychia suberosa, Acronychia vestita, Acronychia wilcoxiana, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zada por o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia ser de Acronychia acidula.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zada por o extrato botânico de Acronychia e/ou Licaria compreender de cerca de 1% a cerca de 20% em peso do extrato do composto de fórmula II (II),

em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20 e cicloalquila C3-C8 ou arila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3- C8 ou arila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, —O-cicloalquila C3-C8 ou arila, tiol, —S-alquila C1-C6, —S-alquenila C2- C6, —S-alquinila C2-C6, —S-cicloalquila C3-C8 ou arila, —NR4-alquila C1- C6, —NR4-alquenila C2-C6, —NR4-alquinila C2-C6 e —NR4-cicloalquila C3-C8 ou arila; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4 ou um equiva- lente isostérico de um grupo carbóxi, em que R4 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila; e Y é —(CH2—CH2)—, —(CH═CH)— ou —(C═C)—.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zada por o extrato botânico de Acronychia e/ou Licaria compreender de cerca de 1% a cerca de 20%, em peso do extrato, do composto de fórmula II (II), em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 5-C16, alquenila C5-C16 e alquinila C5-C16, com mais preferência alquenila C 5- C16 incluindo, por exemplo, farnesila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, —O-cicloalquila C3-C8, mais preferencialmente hidrogênio, hidroxila, — O-alquila C1-C6, e com mais preferência ainda hidrogênio ou —O- alquila C1-C3; R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4, em que R4 é alquila C1-C6, ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi; e Y é —(CH2—CH2)— ou —(CH═CH)—.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zada por o composto de fórmula (II) estar sob a forma de um ácido ou éster de alquila selecionado dentre ácido 3-(4-farnesiloxifenil)- propiônico, ácido 3-(4-farnesilóxi-3-hidroxifenil)-propiônico, ácido 3-(4- farnesilóxi-3-metoxifenil)-propiônico, ésteres de alquila dos mesmos e combinações de dois ou mais dos mesmos.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o composto de Fórmula II útil na presente invenção ser ácido 3-(4- farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizada por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol ser um extrato botânico, ou uma fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, carac- terizada por o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria ser selecionado do grupo consistindo em Licaria vernicosa, Licaria brittoniana, Licaria canella, Licaria cubensis, Licaria velutina e Licaria triandra, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, carac- terizada por o extrato botânico, ou a fonte de extratos botânicos, de plantas do gênero Licaria ser Licaria vernicosa.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol ser um extrato, ou fonte de extratos bacte- rianos, do gênero Actinomyces.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, carac- terizada por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol ser um extrato, ou fonte de extratos bacterianos, da espécie de Actinomyces A5640.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada por o composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol compreender o composto de Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; opcionalmente, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, anelada cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; uma cadeia carbonada, linear, anelada ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, carac- terizada por o composto da Fórmula I ser selecionado dentre ácido (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-3- metilocta-2,4,6-trienoico e ácido 4-(1-(1,1,2,2,3,3-hexametil-2,3-di- hidro-1H-inden-5-il)vinil)benzoico e seus derivados que exibem atividade semelhante ao retinoide e misturas dos mesmos.

17. Método para prevenir ou tratar os sintomas associados ao olho seco, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, anelada cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, anelada, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; e ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

18. Método para tratar um paciente que tenha uma diminuição ou um baixo nível de produção/liberação/fornecimen- to/excreção de ácido hialurônico da e/ou na córnea, caracterizado por compreender a etapa de administrar topicamente, ao olho do paciente, uma composição que compreende: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, anelada cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, anelada, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

19. Composição para tratar olho seco, caracterizada por compreender: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero

Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I): (I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, anelada cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, anelada, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromática, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil- prop-1,3-dieno; ii) um ou mais demulcentes ou agentes suavizantes; e iii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.

20. Método para promover a cicatrização ou aumentar a velocidade de cicatrização de feridas dentro do e/ou no olho de um paciente, caracterizado por compreender administrar composições que compreendem: i) uma quantidade segura e eficaz de um composto e/ou extrato tendo propriedades e/ou benefícios semelhantes ao retinol para uso no tratamento de olho seco selecionado a partir de um ou mais dentre: extratos, ou fontes de extratos botânicos, de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula e/ou Trigonella; extratos, ou fontes de extratos bacterianos, do gênero Actinomyces; e compostos da Fórmula (I):

(I) em que: as linhas pontilhadas representam ligação simples ou dupla; de preferência, uma das linhas pontilhadas é uma ligação dupla; R1 representa um H, uma cadeia carbonada, linear, cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; R2 representa uma cadeia carbonada, linear, anelada cíclica, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência uma porção metila (-CH3) ou metileno (=CH2); a representa uma cadeia carbonada, linear, anelada, ou ramificada, saturada ou insaturada, que compreende de 1 a 20 átomos de carbono; de preferência de 1 a 10 átomos de carbono; com mais preferência 6 átomos de carbono; de preferência uma porção aromá- tica, de preferência uma porção fenila; de preferência 2-metil-prop-1,3- dieno; ii) opcionalmente, um veículo oftalmologicamente aceitável.