[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BR112021008355A2 - multivalent regulatory t-cell modulators - Google Patents

multivalent regulatory t-cell modulators Download PDF

Info

Publication number
BR112021008355A2
BR112021008355A2 BR112021008355-3A BR112021008355A BR112021008355A2 BR 112021008355 A2 BR112021008355 A2 BR 112021008355A2 BR 112021008355 A BR112021008355 A BR 112021008355A BR 112021008355 A2 BR112021008355 A2 BR 112021008355A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
seq
amino acids
variable region
heavy chain
light chain
Prior art date
Application number
BR112021008355-3A
Other languages
Portuguese (pt)
Inventor
Jungmin Kim
Niranjana Nagarajan
Jeffrey Greve
Original Assignee
Delinia, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delinia, Inc. filed Critical Delinia, Inc.
Publication of BR112021008355A2 publication Critical patent/BR112021008355A2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/55—IL-2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

MODULADORES DE CÉLULA T REGULATÓRIA MULTIVALENTE. Esta invenção fornece compostos que contêm um domínio de ligação a receptor de IL-2 e um domínio de ligação a ST2, por exemplo, um anticorpo ou fragmento do mesmo que se liga especificamente a ST2. Os métodos descritos na presente invenção fornecem um método para tratar uma condição ao administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto contendo um domínio de ligação ao receptor de IL-2 e um domínio de ligação a ST2.REGULATORY T-CELL MODULATORS MULTIVALENT. This invention provides compounds that contain a binding domain to IL-2 receptor and an ST2 binding domain, e.g. antibody or fragment thereof that specifically binds to ST2. You methods described in the present invention provide a method of treating a condition in administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of a compound containing a domain of IL-2 receptor binding and an ST2 binding domain.

Description

MODULADORES DE CÉLULA T REGULATÓRIA MULTIVALENTEMULTIVALENT REGULATORY T-CELL MODULATORS PEDIDOS RELACIONADOSRELATED ORDERS

[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisório nº U.S. 62/753.397, depositado em 31 de outubro de 2018, cujos conteúdos são incorporados na presente invenção em sua totalidade.[001] This application claims priority to Provisional Patent Application No. U.S. 62/753,397, filed on October 31, 2018, the contents of which are incorporated in the present invention in its entirety.

APRESENTAÇÃO DE LISTAGEM DE SEQUÊNCIASUBMISSION OF SEQUENCE LISTING

[002] A Listagem de Sequência associada a este pedido é depositada em formato eletrônico por EFS-Web e incorporada à presente invenção a título de referência no relatório descritivo em sua totalidade. O nome do arquivo de texto que contém a Listagem de Sequência é 127754_00820_Sequence_Listing. O tamanho do arquivo de texto é 1158 KB, e o arquivo de texto foi criado em 30 de outubro de 2019.[002] The Sequence Listing associated with this application is filed in electronic format by EFS-Web and incorporated into the present invention by way of reference in the descriptive report in its entirety. The name of the text file containing the Sequence Listing is 127754_00820_Sequence_Listing. The text file size is 1158 KB, and the text file was created on October 30, 2019.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

[003] As miopatias inflamatórias são condições que são caracterizadas por inflamação muscular crônica e fraqueza muscular. As distrofias musculares são doenças musculares degenerativas provocadas por um gene de distrofina mutado, mas uma causa subjacente da degeneração progressiva é a inflamação muscular. A inflamação associada a essas doenças pode danificar fibras musculares, provocar fadiga, dor e degeneração muscular progressiva. As células T regulatórias (Tregs) são um subconjunto especializado de células T. As Tregs suprimem a ativação do sistema imunológico e, por meio disso, regulam a autotolerância do sistema imunológico. Os subconjuntos de Tregs que expressam marcadores moleculares definidos, como o receptor ST2, são encontrados em tecidos inflamados, como músculo esquelético lesionado e pulmões inflamados. A expansão e a ativação de Tregs que expressam ST2 foram implicadas na resolução de lesão muscular aguda e de inflamação muscular associada à distrofia muscular. Adicionalmente, Tregs ST2+ são encontradas em tecidos como adipose visceral, cólon e pulmões, e possuem funções imunorregulatórias e de reparo de tecido naqueles tecidos.[003] Inflammatory myopathies are conditions that are characterized by chronic muscle inflammation and muscle weakness. Muscular dystrophies are degenerative muscle diseases caused by a mutated dystrophin gene, but an underlying cause of progressive degeneration is muscle inflammation. The inflammation associated with these diseases can damage muscle fibers, cause fatigue, pain, and progressive muscle degeneration. Regulatory T cells (Tregs) are a specialized subset of T cells. Tregs suppress immune system activation and thereby regulate immune system self-tolerance. Subsets of Tregs that express defined molecular markers such as the ST2 receptor are found in inflamed tissues such as injured skeletal muscle and inflamed lungs. Expansion and activation of ST2-expressing Tregs have been implicated in the resolution of acute muscle injury and muscle inflammation associated with muscular dystrophy. Additionally, ST2+ Tregs are found in tissues such as visceral adipose, colon and lungs, and have immunoregulatory and tissue repair functions in those tissues.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[004] Em um aspecto, a invenção se refere a uma proteína de fusão que compreende: a) um domínio de proteína IL-2 humana; b) um domínio de proteína Fc de imunoglobulina; e c) um domínio de proteína que se liga a receptor de Interleucina 1 tipo 1 (ST2). Em determinadas modalidades, o domínio de proteína que se liga a ST2 é um anticorpo específico para ST2 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em determinadas modalidades, a proteína de fusão compreende adicionalmente pelo menos um domínio de ligante peptídico. Em determinadas modalidades, o domínio de proteína IL-2 humana compreende IL-2 humana com uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L e Q126F, em relação à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades, o domínio de proteína Fc de imunoglobulina compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste na variante de Fc de IgG1 humana da SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO: 9. Em determinadas modalidades, a proteína de fusão compreende uma cadeia pesada de IgG1 humana listada na Tabela 1 ou um fragmento do mesmo. Em determinadas modalidades, o anticorpo específico para ST2, ou o fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2. Em determinadas modalidades, o domínio de ligante peptídico compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades, a proteína de fusão compreende um primeiro domínio de ligante peptídico e um segundo domínio de ligante peptídico.[004] In one aspect, the invention relates to a fusion protein comprising: a) a human IL-2 protein domain; b) an immunoglobulin Fc protein domain; and c) a protein domain that binds to Interleukin 1 type 1 (ST2) receptor. In certain embodiments, the ST2-binding protein domain is an ST2-specific antibody or an antigen-binding fragment thereof. In certain embodiments, the fusion protein additionally comprises at least one peptide linker domain. In certain embodiments, the human IL-2 protein domain comprises human IL-2 with a substitution selected from the group consisting of: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L and Q126F, relative to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. In certain embodiments, the immunoglobulin Fc protein domain comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of the human IgG1 Fc variant of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 9. In certain embodiments, the fusion protein comprises a human IgG1 heavy chain listed in Table 1 or a fragment thereof. In certain embodiments, the ST2 specific antibody, or antigen binding fragment thereof, comprises an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2. In certain embodiments, the peptide linker domain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In certain embodiments, the fusion protein comprises a first peptide linker domain and a second peptide linker domain.

[005] Em determinadas modalidades das proteínas de fusão descritas na presente invenção, cada domínio tem um amino terminal (N-terminal) e um carbóxi terminal (C-terminal); em que a proteína de fusão é configurada de modo que a) o C-terminal do domínio de proteína IL-2 humana é fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; b) o N-terminal do domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao C- terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; c) o N-terminal do segundo domínio de ligante peptídico é fundido através de uma ligação peptídica ao C- terminal do domínio de proteína Fc de IgG; e d) o N-terminal do domínio de proteína que se liga a ST2 é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do segundo domínio de ligante peptídico. Em determinadas modalidades, a proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 15.[005] In certain embodiments of the fusion proteins described in the present invention, each domain has an amino terminal (N-terminal) and a carboxy terminal (C-terminal); wherein the fusion protein is configured such that a) the C-terminus of the human IL-2 protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the first peptide linker domain; b) the N-terminus of the IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the first peptide linker domain; c) the N-terminus of the second peptide linker domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the Fc protein domain of IgG; and d) the N-terminus of the ST2 binding protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the second peptide linker domain. In certain embodiments, the fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 15.

[006] Em um aspecto, a invenção se refere a um ácido nucleico que codifica uma proteína de fusão descrita na presente invenção.[006] In one aspect, the invention relates to a nucleic acid encoding a fusion protein described in the present invention.

[007] Em um aspecto, a invenção se refere a uma proteína dimérica que compreende uma proteína de fusão descrita na presente invenção. Em determinadas modalidades, a proteína dimérica compreende uma primeira proteína de fusão e uma segunda proteína de fusão, em que: cada proteína de fusão compreende um domínio de proteína Fc de imunoglobulina (IgG) e pelo menos um domínio de proteína adicional selecionada a partir do grupo que consiste em i. um domínio de proteína IL-2 humana; e ii.um domínio de proteína que se liga a receptor de Interleucina 1 tipo 1 (ST2); e b. a proteína dimérica compreende pelo menos um domínio de proteína IL-2 humana e pelo menos um domínio de proteína que se liga a ST2. Em determinadas modalidades, a primeira proteína de fusão compreende um domínio de proteína IL-2 humana, um primeiro domínio de proteína Fc de imunoglobulina e um primeiro ligante peptídico; e a segunda proteína de fusão compreende um domínio de proteína que se liga a ST2, um segundo domínio de proteína Fc de imunoglobulina e um segundo domínio de ligante peptídico.[007] In one aspect, the invention relates to a dimeric protein comprising a fusion protein described in the present invention. In certain embodiments, the dimeric protein comprises a first fusion protein and a second fusion protein, wherein: each fusion protein comprises an immunoglobulin Fc protein (IgG) domain and at least one additional protein domain selected from the group consisting of i. a human IL-2 protein domain; and ii. a protein domain that binds to Interleukin 1 type 1 (ST2) receptor; and b. the dimeric protein comprises at least one human IL-2 protein domain and at least one ST2 binding protein domain. In certain embodiments, the first fusion protein comprises a human IL-2 protein domain, a first immunoglobulin Fc protein domain, and a first peptide linker; and the second fusion protein comprises an ST2 binding protein domain, a second immunoglobulin Fc protein domain, and a second peptide linker domain.

Em determinadas modalidades, a. cada domínio em um amino terminal (N-terminal) e um carbóxi terminal (C-terminal); b. a primeira proteína de fusão é configurada de modo que i. o C-terminal do domínio de proteína IL-2 humana é fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; e ii. o N-terminal do primeiro domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; e c. a segunda proteína de fusão é configurada de modo que i. o C-terminal do segundo domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao N- terminal do segundo domínio de ligante peptídico; e ii. o N-terminal do domínio de proteína que se liga a ST2 é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do segundo domínio de ligante peptídico.In certain modalities, a. each domain at an amino terminal (N-terminal) and a carboxy terminal (C-terminal); B. the first fusion protein is configured such that i. the C-terminus of the human IL-2 protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the first peptide linker domain; and ii. the N-terminus of the first IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the first peptide linker domain; and c. the second fusion protein is configured such that i. the C-terminus of the second IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the second peptide linker domain; and ii. the N-terminus of the ST2 binding protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the second peptide linker domain.

Em determinadas modalidades, o domínio de proteína que se liga a ST2 é um anticorpo específico para ST2 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.In certain embodiments, the ST2-binding protein domain is an ST2-specific antibody or an antigen-binding fragment thereof.

Em determinadas modalidades, pelo menos uma das proteínas de fusão compreende um anticorpo de ST2 de IgG1 humana listado na Tabela 1. Em determinadas modalidades, o anticorpo específico para ST2, ou o fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2. Em determinadas modalidades, o anticorpo específico para ST2, ou o fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende uma sequência de aminoácidos de cadeia leve listada na Tabela 1. Em determinadas modalidades, pelo menos uma das proteínas de fusão compreende adicionalmente pelo menos um domínio de ligante peptídico. Em determinadas modalidades, o domínio de proteína IL-2 humana compreende IL- 2 humana com uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L e Q126F, em relação à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades, o domínio de proteína Fc de imunoglobulina compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste na variante de Fc de IgG1 humana da SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO: 9. Em determinadas modalidades, o domínio de ligante peptídico compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6.In certain embodiments, at least one of the fusion proteins comprises a human IgG1 ST2 antibody listed in Table 1. In certain embodiments, the ST2 specific antibody, or antigen-binding fragment thereof, comprises a heavy chain fragment. of IgG1 listed in Table 2. In certain embodiments, the ST2-specific antibody, or antigen-binding fragment thereof, comprises a light chain amino acid sequence listed in Table 1. In certain embodiments, at least one of the proteins. fusion further comprises at least one peptide linker domain. In certain embodiments, the human IL-2 protein domain comprises human IL-2 with a substitution selected from the group consisting of: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L and Q126F, relative to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. In certain embodiments, the immunoglobulin Fc protein domain comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of the human IgG1 Fc variant of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 9. In certain embodiments, the peptide linker domain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.

[008] Em determinadas modalidades, a. a primeira proteína de fusão e a segunda proteína de fusão compreendem, cada uma, a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; b. a primeira proteína de fusão e a segunda proteína de fusão compreendem, cada uma, a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; c. a primeira proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, a segunda proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; d. a primeira proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17, a segunda proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; e. a primeira proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, a segunda proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; f. a primeira proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17, a segunda proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; g. a primeira proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, a segunda proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; h. a primeira proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17, a segunda proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; i. a primeira proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18, a segunda proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; ou j. a primeira proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18, a segunda proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15 e a proteína dimérica compreende adicionalmente a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20.[008] In certain modalities, a. the first fusion protein and the second fusion protein each comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; B. the first fusion protein and the second fusion protein each comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20; ç. the first fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, the second fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; d. the first fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, the second fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20; and. the first fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, the second fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; f. the first fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, the second fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20; g. the first fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, the second fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; H. the first fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, the second fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20; i. the first fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, the second fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; or j. the first fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, the second fusion protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 and the dimeric protein further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.

[009] Em um aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma proteína dimérica conforme revelado na presente invenção. Em um aspecto, a invenção se refere a um método para tratar uma condição, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica conforme revelado na presente invenção. Em determinadas modalidades, a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em uma miopatia inflamatória, distrofia muscular, polimiosite, dermatomiosite, uma condição inflamatória do tecido adiposo, uma condição inflamatória do cólon, uma condição inflamatória dos pulmões, Doença do Enxerto vs. Hospedeiro, Pênfigo Vulgar, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Escleroderma, Colite Ulcerativa, Doença de Crohn, Psoríase, Diabetes Tipo 1, Esclerose Múltipla, Esclerose Lateral Amiotrófica, Alopecia Areata, Uveíte, Neuromielite Óptica e Distrofia Muscular de Duchenne. Em determinadas modalidades, a administração é subcutânea.[009] In one aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a dimeric protein as disclosed in the present invention. In one aspect, the invention relates to a method of treating a condition, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition as disclosed in the present invention. In certain embodiments, the condition is selected from the group consisting of an inflammatory myopathy, muscular dystrophy, polymyositis, dermatomyositis, an inflammatory condition of the adipose tissue, an inflammatory condition of the colon, an inflammatory condition of the lungs, Graft Vs. Host, Pemphigus Vulgaris, Systemic Lupus Erythematosus, Scleroderma, Ulcerative Colitis, Crohn's Disease, Psoriasis, Type 1 Diabetes, Multiple Sclerosis, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Alopecia Areata, Uveitis, Optic Neuromyelitis and Duchenne Muscular Dystrophy. In certain embodiments, administration is subcutaneous.

[010] Em um aspecto, a invenção se refere a um método de ativação seletiva um de célula T regulatória ST2+ em relação a uma célula T regulatória ST2- em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme revelado na presente invenção.[010] In one aspect, the invention relates to a method of selectively activating a ST2+ regulatory T cell relative to an ST2- regulatory T cell in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition as disclosed in the present invention.

[011] Em determinados aspectos, a invenção se refere a um anticorpo recombinante ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2, que compreende:[011] In certain aspects, the invention relates to a recombinant antibody or an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2, comprising:

[012] (i) uma região variável de cadeia leve que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251,[012] (i) a light chain variable region that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with an amino acid sequence selected from the group which consists of: amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251,

aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 267, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 271, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 261, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 271, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 273, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 285, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 297, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 301, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:

303, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 335, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351,303, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 375, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 353, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 357, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 365, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 393, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 397, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:

403, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451,403, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421 , amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 429, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457; eamino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 453, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457; and

[013] (ii) uma região variável de cadeia pesada que tem pelo menos 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO:[013] (ii) a heavy chain variable region that has at least 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% sequence identity with an amino acid sequence selected from the group consisting of in: amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39 , amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO:

61, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109,61, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 140 from SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79 , amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: ID NO: 107, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109,

aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 123, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO : 155, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO:

161, aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209,161, amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179 , amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 201, amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209,

aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239.amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239.

[014] Em determinadas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende:[014] In certain embodiments, the antibody or antigen-binding fragment comprises:

[015] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23;[015] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23;

[016] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25;[016] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25;

[017] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27;[017] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27;

[018] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29;[018] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29;

[019] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31;[019] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31;

[020] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33;[020] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33;

[021] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35;[021] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35;

[022] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37;[022] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37;

[023] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39;[023] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39;

[024] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41;[024] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41;

[025] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43;[025] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:261 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO:43;

[026] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45;[026] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45;

[027] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47;[027] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47;

[028] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 267 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49;[028] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49;

[029] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51;[029] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51;

[030] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 1 a 127 da SEQ ID NO: 271 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53;[030] a light chain variable region comprising amino acids 1 to 127 of SEQ ID NO: 271 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53;

[031] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55;[031] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 273 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55;

[032] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57;[032] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57;

[033] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59;[033] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59;

[034] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61;[034] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61;

[035] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63;[035] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63;

[036] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65;[036] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 65;

[037] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67;[037] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 285 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67;

[038] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69;[038] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69;

[039] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71;[039] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71;

[040] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73;[040] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73;

[041] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75;[041] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75;

[042] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77;[042] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77;

[043] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79;[043] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79;

[044] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81;[044] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81;

[045] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83;[045] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:301 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO:83;

[046] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 303 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85;[046] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 303 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85;

[047] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87;[047] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87;

[048] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89;[048] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89;

[049] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91;[049] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91;

[050] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93;[050] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93;

[051] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95;[051] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95;

[052] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97;[052] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97;

[053] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99;[053] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99;

[054] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101;[054] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101;

[055] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103;[055] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103;

[056] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105;[056] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105;

[057] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107;[057] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 107;

[058] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109;[058] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109;

[059] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111;[059] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111;

[060] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113;[060] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113;

[061] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115;[061] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115;

[062] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 335 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117;[062] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117;

[063] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119;[063] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119;

[064] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121;[064] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121;

[065] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123;[065] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 123;

[066] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125;[066] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125;

[067] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127;[067] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127;

[068] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129;[068] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129;

[069] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131;[069] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131;

[070] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133;[070] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133;

[071] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135;[071] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 353 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135;

[072] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137;[072] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137;

[073] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139;[073] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 357 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139;

[074] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141;[074] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141;

[075] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143;[075] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143;

[076] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145;[076] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145;

[077] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147;[077] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO:365 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO:147;

[078] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149;[078] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149;

[079] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151;[079] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151;

[080] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153;[080] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153;

[081] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155;[081] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 155;

[082] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 375 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157;[082] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157;

[083] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159;[083] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 159;

[084] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161;[084] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161;

[085] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163;[085] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163;

[086] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 165;[086] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165;

[087] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167;[087] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167;

[088] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169;[088] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169;

[089] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171;[089] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171;

[090] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173;[090] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173;

[091] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175;[091] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 393 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175;

[092] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177;[092] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177;

[093] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179;[093] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179;

[094] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181;[094] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181;

[095] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183;[095] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183;

[096] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185;[096] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185;

[097] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187;[097] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187;

[098] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189;[098] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189;

[099] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191;[099] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191;

[0100] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193;[0100] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193;

[0101] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195;[0101] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195;

[0102] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197;[0102] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197;

[0103] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199;[0103] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199;

[0104] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201;[0104] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 201;

[0105] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203;[0105] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203;

[0106] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205;[0106] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205;

[0107] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207;[0107] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207;

[0108] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209;[0108] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209;

[0109] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211;[0109] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 429 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211;

[0110] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213;[0110] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213;

[0111] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215;[0111] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215;

[0112] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217;[0112] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217;

[0113] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219;[0113] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219;

[0114] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221;[0114] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221;

[0115] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223;[0115] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223;

[0116] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225;[0116] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225;

[0117] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227;[0117] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227;

[0118] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229;[0118] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229;

[0119] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 251 a 147 da SEQ ID NO: 231;[0119] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449 and a heavy chain variable region comprising amino acids 251 to 147 of SEQ ID NO: 231;

[0120] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233;[0120] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233;

[0121] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235;[0121] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 453 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235;

[0122] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237; ou[0122] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237; or

[0123] uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239.[0123] a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239.

[0124] Em determinadas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende um fragmento de cadeia pesada selecionado a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO:[0124] In certain embodiments, the antibody or antigen-binding fragment comprises a heavy chain fragment selected from the group consisting of: amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO:

33, aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 257 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO:33, amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 49, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 51 , amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 53, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 67, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 91, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 93 , amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 257 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 107, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 109, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 123, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 127, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO:

133, aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 257 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 260 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 1 a 249 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 1 a 249 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 1 a 247 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 1 a 251 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 1 a 247 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 243 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO:133, amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 249 from SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 151 , amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 153, amino acids 25 to 257 of SEQ ID NO: 155, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 157, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 161, amino acids 25 to 260 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 165, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 177, amino acids 1 to 249 of SEQ ID NO: 179, amino acids 1 to 249 of SEQ ID NO: 181, amino acids 1 to 247 of SEQ ID NO: 183 , amino acids 1 to 251 of SEQ ID NO: 185, amino acids 1 to 247 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 191, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 199, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 201, amino acids 25 to 243 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 217, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO:

233, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 239.233, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 239.

[0125] Em determinadas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende:[0125] In certain embodiments, the antibody or antigen-binding fragment comprises:

[0126] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 23 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 241;[0126] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 23 and a light chain comprising SEQ ID NO: 241;

[0127] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 25 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 243;[0127] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 25 and a light chain comprising SEQ ID NO: 243;

[0128] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 27 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 245;[0128] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 27 and a light chain comprising SEQ ID NO: 245;

[0129] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 247;[0129] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 29 and a light chain comprising SEQ ID NO: 247;

[0130] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 31 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 249;[0130] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 31 and a light chain comprising SEQ ID NO: 249;

[0131] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 251;[0131] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 33 and a light chain comprising SEQ ID NO: 251;

[0132] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 35 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 253;[0132] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 35 and a light chain comprising SEQ ID NO: 253;

[0133] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 37 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 255;[0133] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising SEQ ID NO: 255;

[0134] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 39 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 257;[0134] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 39 and a light chain comprising SEQ ID NO: 257;

[0135] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 41 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 259;[0135] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 41 and a light chain comprising SEQ ID NO: 259;

[0136] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a[0136] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to

248 da SEQ ID NO: 43 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 261;248 of SEQ ID NO: 43 and a light chain comprising SEQ ID NO: 261;

[0137] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 263;[0137] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 45 and a light chain comprising SEQ ID NO: 263;

[0138] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 47 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 265;[0138] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 47 and a light chain comprising SEQ ID NO: 265;

[0139] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 49 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 267;[0139] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 49 and a light chain comprising SEQ ID NO: 267;

[0140] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 51 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 269;[0140] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 51 and a light chain comprising SEQ ID NO: 269;

[0141] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 53 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 271;[0141] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 53 and a light chain comprising SEQ ID NO: 271;

[0142] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 55 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 273;[0142] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 55 and a light chain comprising SEQ ID NO: 273;

[0143] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 57 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 275;[0143] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 57 and a light chain comprising SEQ ID NO: 275;

[0144] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 59 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 277;[0144] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 59 and a light chain comprising SEQ ID NO: 277;

[0145] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 61 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 279;[0145] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 61 and a light chain comprising SEQ ID NO: 279;

[0146] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 63 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 281;[0146] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 63 and a light chain comprising SEQ ID NO: 281;

[0147] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 65 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 283;[0147] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 65 and a light chain comprising SEQ ID NO: 283;

[0148] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 67 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 285;[0148] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 67 and a light chain comprising SEQ ID NO: 285;

[0149] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 69 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 287;[0149] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 69 and a light chain comprising SEQ ID NO: 287;

[0150] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 71 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 289;[0150] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 71 and a light chain comprising SEQ ID NO: 289;

[0151] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 73 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 291;[0151] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 73 and a light chain comprising SEQ ID NO: 291;

[0152] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 75 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 293;[0152] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 75 and a light chain comprising SEQ ID NO: 293;

[0153] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 77 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 295;[0153] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 77 and a light chain comprising SEQ ID NO: 295;

[0154] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 79 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 297;[0154] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 79 and a light chain comprising SEQ ID NO: 297;

[0155] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 81 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 299;[0155] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 81 and a light chain comprising SEQ ID NO: 299;

[0156] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 83 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 301;[0156] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 83 and a light chain comprising SEQ ID NO: 301;

[0157] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 85 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 303;[0157] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 85 and a light chain comprising SEQ ID NO: 303;

[0158] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 87 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 305;[0158] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 87 and a light chain comprising SEQ ID NO: 305;

[0159] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 89 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 307;[0159] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 89 and a light chain comprising SEQ ID NO: 307;

[0160] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 91 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 309;[0160] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising SEQ ID NO: 309;

[0161] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a[0161] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to

247 da SEQ ID NO: 93 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 311;247 of SEQ ID NO: 93 and a light chain comprising SEQ ID NO: 311;

[0162] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 95 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 313;[0162] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 95 and a light chain comprising SEQ ID NO: 313;

[0163] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 97 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 315;[0163] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 97 and a light chain comprising SEQ ID NO: 315;

[0164] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 99 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 317;[0164] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 99 and a light chain comprising SEQ ID NO: 317;

[0165] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 257 da SEQ ID NO: 101 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 319;[0165] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 257 of SEQ ID NO: 101 and a light chain comprising SEQ ID NO: 319;

[0166] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 103 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 321;[0166] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 103 and a light chain comprising SEQ ID NO: 321;

[0167] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 105 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 323;[0167] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 105 and a light chain comprising SEQ ID NO: 323;

[0168] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 107 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 325;[0168] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 107 and a light chain comprising SEQ ID NO: 325;

[0169] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 109 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 327;[0169] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 109 and a light chain comprising SEQ ID NO: 327;

[0170] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 111 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 329;[0170] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 111 and a light chain comprising SEQ ID NO: 329;

[0171] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 113 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 331;[0171] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 113 and a light chain comprising SEQ ID NO: 331;

[0172] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 115 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 333;[0172] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 115 and a light chain comprising SEQ ID NO: 333;

[0173] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 117 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 335;[0173] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 117 and a light chain comprising SEQ ID NO: 335;

[0174] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 119 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 337;[0174] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 119 and a light chain comprising SEQ ID NO: 337;

[0175] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 121 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 339;[0175] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 121 and a light chain comprising SEQ ID NO: 339;

[0176] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 123 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 341[0176] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 123 and a light chain comprising SEQ ID NO: 341

[0177] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 125 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 343;[0177] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 125 and a light chain comprising SEQ ID NO: 343;

[0178] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 127 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 345;[0178] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 127 and a light chain comprising SEQ ID NO: 345;

[0179] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 129 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 347;[0179] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 129 and a light chain comprising SEQ ID NO: 347;

[0180] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 131 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 349;[0180] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 131 and a light chain comprising SEQ ID NO: 349;

[0181] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 133 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 351;[0181] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 133 and a light chain comprising SEQ ID NO: 351;

[0182] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 135 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 353;[0182] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 135 and a light chain comprising SEQ ID NO: 353;

[0183] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 137 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 355;[0183] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 137 and a light chain comprising SEQ ID NO: 355;

[0184] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 139 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 357;[0184] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 139 and a light chain comprising SEQ ID NO: 357;

[0185] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 141 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 359;[0185] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 141 and a light chain comprising SEQ ID NO: 359;

[0186] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a[0186] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to

249 da SEQ ID NO: 143 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 361;249 of SEQ ID NO: 143 and a light chain comprising SEQ ID NO: 361;

[0187] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 145 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 363;[0187] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 145 and a light chain comprising SEQ ID NO: 363;

[0188] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 147 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 365;[0188] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 147 and a light chain comprising SEQ ID NO: 365;

[0189] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 149 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 367;[0189] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 149 and a light chain comprising SEQ ID NO: 367;

[0190] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 151 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 369;[0190] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 151 and a light chain comprising SEQ ID NO: 369;

[0191] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 153 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 371;[0191] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 153 and a light chain comprising SEQ ID NO: 371;

[0192] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 257 da SEQ ID NO: 155 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 373;[0192] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 257 of SEQ ID NO: 155 and a light chain comprising SEQ ID NO: 373;

[0193] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 157 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 375;[0193] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 157 and a light chain comprising SEQ ID NO: 375;

[0194] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 159 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 377;[0194] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 159 and a light chain comprising SEQ ID NO: 377;

[0195] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 161 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 379;[0195] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 161 and a light chain comprising SEQ ID NO: 379;

[0196] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 260 da SEQ ID NO: 163 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 381;[0196] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 260 of SEQ ID NO: 163 and a light chain comprising SEQ ID NO: 381;

[0197] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 165 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 383;[0197] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 165 and a light chain comprising SEQ ID NO: 383;

[0198] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 167 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 385;[0198] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 167 and a light chain comprising SEQ ID NO: 385;

[0199] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 169 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 387;[0199] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 169 and a light chain comprising SEQ ID NO: 387;

[0200] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 171 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 389;[0200] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 171 and a light chain comprising SEQ ID NO: 389;

[0201] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 173 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 391;[0201] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 173 and a light chain comprising SEQ ID NO: 391;

[0202] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 175 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 393;[0202] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 175 and a light chain comprising SEQ ID NO: 393;

[0203] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 177 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 395;[0203] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 177 and a light chain comprising SEQ ID NO: 395;

[0204] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 179 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 397;[0204] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO:179 and a light chain comprising SEQ ID NO:397;

[0205] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 181 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 399;[0205] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 181 and a light chain comprising SEQ ID NO: 399;

[0206] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 183 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 401;[0206] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 183 and a light chain comprising SEQ ID NO: 401;

[0207] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 185 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 403;[0207] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 185 and a light chain comprising SEQ ID NO: 403;

[0208] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 187 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 405;[0208] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 187 and a light chain comprising SEQ ID NO: 405;

[0209] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 189 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 407;[0209] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO:189 and a light chain comprising SEQ ID NO:407;

[0210] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 191 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 409;[0210] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 191 and a light chain comprising SEQ ID NO: 409;

[0211] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a[0211] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to

246 da SEQ ID NO: 193 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 411;246 of SEQ ID NO:193 and a light chain comprising SEQ ID NO:411;

[0212] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 195 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 413;[0212] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 195 and a light chain comprising SEQ ID NO: 413;

[0213] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 197 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 415;[0213] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 197 and a light chain comprising SEQ ID NO: 415;

[0214] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 199 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 417;[0214] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO:199 and a light chain comprising SEQ ID NO:417;

[0215] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 201 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 419;[0215] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 201 and a light chain comprising SEQ ID NO: 419;

[0216] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 243 da SEQ ID NO: 203 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 421;[0216] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 243 of SEQ ID NO: 203 and a light chain comprising SEQ ID NO: 421;

[0217] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 205 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 423;[0217] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 205 and a light chain comprising SEQ ID NO: 423;

[0218] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 207 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 425;[0218] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 207 and a light chain comprising SEQ ID NO: 425;

[0219] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 209 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 427;[0219] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 209 and a light chain comprising SEQ ID NO: 427;

[0220] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 211 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 429;[0220] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 211 and a light chain comprising SEQ ID NO: 429;

[0221] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 213 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 431;[0221] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 213 and a light chain comprising SEQ ID NO: 431;

[0222] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 215 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 433;[0222] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 215 and a light chain comprising SEQ ID NO: 433;

[0223] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 217 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 435;[0223] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 217 and a light chain comprising SEQ ID NO: 435;

[0224] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 219 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 437;[0224] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 219 and a light chain comprising SEQ ID NO: 437;

[0225] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 221 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 439;[0225] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 221 and a light chain comprising SEQ ID NO: 439;

[0226] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 223 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 441;[0226] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 223 and a light chain comprising SEQ ID NO: 441;

[0227] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 225 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 443;[0227] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 225 and a light chain comprising SEQ ID NO: 443;

[0228] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 227 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 445;[0228] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 227 and a light chain comprising SEQ ID NO: 445;

[0229] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 229 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 447;[0229] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 229 and a light chain comprising SEQ ID NO: 447;

[0230] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 231 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 449;[0230] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 231 and a light chain comprising SEQ ID NO: 449;

[0231] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 233 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 451;[0231] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 233 and a light chain comprising SEQ ID NO: 451;

[0232] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 235 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 453;[0232] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 235 and a light chain comprising SEQ ID NO: 453;

[0233] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 237 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 455; ou[0233] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 237 and a light chain comprising SEQ ID NO: 455; or

[0234] um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 239 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 457.[0234] a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 239 and a light chain comprising SEQ ID NO: 457.

[0235] Em determinadas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende:[0235] In certain embodiments, the antibody or antigen-binding fragment comprises:

[0236] (i) uma sequência de aminoácidos de cadeia pesada selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 181,[0236] (i) a heavy chain amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 181,

SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 237 e SEQ ID NO: 239; eSEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 237 and SEQ ID NO: 239; and

[0237] (ii) uma sequência de aminoácidos de cadeia leve selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 299,[0237] (ii) a light chain amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 299,

SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 307, SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 311, SEQ ID NO: 313, SEQ ID NO: 315, SEQ ID NO: 317, SEQ ID NO: 319, SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 323, SEQ ID NO: 325, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 335, SEQ ID NO: 337, SEQ ID NO: 339, SEQ ID NO: 341, SEQ ID NO: 343, SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 347, SEQ ID NO: 349, SEQ ID NO: 351, SEQ ID NO: 353, SEQ ID NO: 355, SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 359, SEQ ID NO: 361, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 365, SEQ ID NO: 367, SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 373, SEQ ID NO: 375, SEQ ID NO: 377, SEQ ID NO: 379, SEQ ID NO: 381, SEQ ID NO: 383, SEQ ID NO: 385, SEQ ID NO: 387, SEQ ID NO: 389, SEQ ID NO: 391, SEQ ID NO: 393, SEQ ID NO: 395, SEQ ID NO: 397, SEQ ID NO: 399, SEQ ID NO: 401, SEQ ID NO: 403, SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 407, SEQ ID NO: 409, SEQ ID NO: 411, SEQ ID NO: 413, SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 417, SEQ ID NO: 419, SEQ ID NO: 421, SEQ ID NO: 423, SEQ ID NO: 425, SEQ ID NO: 427, SEQ ID NO:SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 307, SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 311, SEQ ID NO: 313, SEQ ID NO: 315, SEQ ID NO: 317, SEQ ID NO: 319, SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 323, SEQ ID NO: 325, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 335, SEQ ID NO: 337, SEQ ID NO: 339, SEQ ID NO: 341, SEQ ID NO: 343, SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 347, SEQ ID NO: 349, SEQ ID NO: 351, SEQ ID NO: 353, SEQ ID NO: 355, SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 359, SEQ ID NO: 361, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 365, SEQ ID NO: 367, SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 373, SEQ ID NO: 375, SEQ ID NO: 377, SEQ ID NO: 379, SEQ ID NO: 381, SEQ ID NO: 383, SEQ ID NO: 385, SEQ ID NO: 387, SEQ ID NO: 389, SEQ ID NO: 391, SEQ ID NO: 393, SEQ ID NO: 395, SEQ ID NO: 397, SEQ ID NO: 399, SEQ ID NO: 401, SEQ ID NO: 403, SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 407, SEQ ID NO: 409, SEQ ID NO: 411, SEQ ID NO: 413, SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 417, SEQ ID NO: 419, SEQ ID NO: 421, SEQ ID NO: 423, SEQ ID NO O: 425, SEQ ID NO: 427, SEQ ID NO:

429, SEQ ID NO: 431, SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 435, SEQ ID NO: 437, SEQ ID NO: 439, SEQ ID NO: 441, SEQ ID NO: 443, SEQ ID NO: 445, SEQ ID NO: 447, SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 451, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 455 e SEQ ID NO: 457.429, SEQ ID NO: 431, SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 435, SEQ ID NO: 437, SEQ ID NO: 439, SEQ ID NO: 441, SEQ ID NO: 443, SEQ ID NO: 445, SEQ ID NO: 447, SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 451, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 455 and SEQ ID NO: 457.

[0238] Em determinados aspectos, a invenção se refere a um anticorpo isolado ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2, que compreende:[0238] In certain aspects, the invention relates to an isolated antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2, comprising:

[0239] (i) um domínio variável de cadeia pesada que compreende regiões determinantes de complementaridade (CDRs) conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de domínio variável de cadeia pesada selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45,[0239] (i) a heavy chain variable domain comprising complementarity determining regions (CDRs) as set forth in a heavy chain variable domain amino acid sequence selected from the group consisting of: amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO : 41, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45,

aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO : 91, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 147 of S EQ ID NO:

97, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145,97, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 144 from SEQ ID NO: 107, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115 , amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 123, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145,

aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 155, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161, amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO : 191, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO:

197, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239; e197, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 201, amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215 , amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239; and

[0240] (ii) um domínio variável de cadeia leve que compreende CDRs conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve selecionada a partir do grupo que consiste em:[0240] (ii) a light chain variable domain comprising CDRs as set out in a light chain variable region amino acid sequence selected from the group consisting of:

aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 267, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 271, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 261, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 271, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 273, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 285, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO:

291, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 303, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 335, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339,291, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 301, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 303, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339,

aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 375, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 353, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 357, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 365, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 385, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:

391, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439,391, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 393, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 429, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439,

aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457.amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 453, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457.

[0241] Em determinados aspectos, a invenção se refere a um anticorpo recombinante ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2, em que o anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3, em que CDRH1 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH1 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 458, SEQ ID NO: 464, SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 476, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 488, SEQ ID NO: 494, SEQ ID NO: 500, SEQ ID NO: 506, SEQ ID NO: 512, SEQ ID NO: 518, SEQ ID NO: 524, SEQ ID NO: 530, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 542, SEQ ID NO: 548, SEQ ID NO: 554, SEQ ID NO: 560, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO:[0241] In certain aspects, the invention relates to a recombinant antibody or an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2, wherein the antibody, or antigen-binding fragment thereof, comprises six determining regions of complementarity (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 and CDRL3, where CDRH1 comprises an amino acid sequence that is at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRH1 amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 458, SEQ ID NO: 464, SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 476, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 488, SEQ ID NO: 494, SEQ ID NO: 500, SEQ ID NO: 506, SEQ ID NO: 512, SEQ ID NO: 518, SEQ ID NO: 524, SEQ ID NO: 530, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 542, SEQ ID NO: 548, SEQ ID NO: 554, SEQ ID NO: 560, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO:

572, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 584, SEQ ID NO: 590, SEQ ID NO: 596, SEQ ID NO: 602, SEQ ID NO: 608, SEQ ID NO: 614, SEQ ID NO: 620, SEQ ID NO: 626, SEQ ID NO: 632, SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 644, SEQ ID NO: 650, SEQ ID NO: 656, SEQ ID NO: 662, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 698, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 722, SEQ ID NO: 728, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 740, SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: 752, SEQ ID NO: 758, SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: 782, SEQ ID NO: 788, SEQ ID NO: 794, SEQ ID NO: 800, SEQ ID NO: 806, SEQ ID NO: 812, SEQ ID NO: 818, SEQ ID NO: 824, SEQ ID NO: 830, SEQ ID NO: 836, SEQ ID NO: 842, SEQ ID NO: 848, SEQ ID NO: 854, SEQ ID NO: 860, SEQ ID NO: 866, SEQ ID NO: 872, SEQ ID NO: 878, SEQ ID NO: 884, SEQ ID NO: 890, SEQ ID NO: 896, SEQ ID NO: 902, SEQ ID NO: 908, SEQ ID NO: 914, SEQ ID NO: 920, SEQ ID NO: 926, SEQ ID NO: 932,572, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 584, SEQ ID NO: 590, SEQ ID NO: 596, SEQ ID NO: 602, SEQ ID NO: 608, SEQ ID NO: 614, SEQ ID NO: 620, SEQ ID NO: 626, SEQ ID NO: 632, SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 644, SEQ ID NO: 650, SEQ ID NO: 656, SEQ ID NO: 662, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 698, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 722, SEQ ID NO: 728, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 740, SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: 752, SEQ ID NO: 758, SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: 782, SEQ ID NO: 788, SEQ ID NO: 794, SEQ ID NO: 800, SEQ ID NO: 806, SEQ ID NO: 812, SEQ ID NO: 818, SEQ ID NO: 824, SEQ ID NO: 830, SEQ ID NO: 836, SEQ ID NO: 842, SEQ ID NO: 848, SEQ ID NO: 854, SEQ ID NO: 860, SEQ ID NO: 866, SEQ ID NO: 872, SEQ ID NO: 878, SEQ ID NO: 884, SEQ ID NO: 890, SEQ ID NO: 896, SEQ ID NO: 902, SEQ ID NO: 908, SEQ ID NO: 914, SEQ ID NO: 920, SEQ ID NO: 926, SEQ ID NO: 932,

SEQ ID NO: 938, SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 956, SEQ ID NO: 962, SEQ ID NO: 968, SEQ ID NO: 974, SEQ ID NO: 980, SEQ ID NO: 986, SEQ ID NO: 992, SEQ ID NO: 998, SEQ ID NO: 1004, SEQ ID NO: 1010, SEQ ID NO: 1016, SEQ ID NO: 1022, SEQ ID NO: 1028, SEQ ID NO: 1034, SEQ ID NO: 1040, SEQ ID NO: 1046, SEQ ID NO: 1052, SEQ ID NO: 1058, SEQ ID NO: 1064, SEQ ID NO: 1070, SEQ ID NO: 1076, SEQ ID NO: 1082, SEQ ID NO: 1088, SEQ ID NO: 1094, SEQ ID NO: 1100 e SEQ ID NO: 1106;SEQ ID NO: 938, SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 956, SEQ ID NO: 962, SEQ ID NO: 968, SEQ ID NO: 974, SEQ ID NO: 980, SEQ ID NO: 986, SEQ ID NO: 992, SEQ ID NO: 998, SEQ ID NO: 1004, SEQ ID NO: 1010, SEQ ID NO: 1016, SEQ ID NO: 1022, SEQ ID NO: 1028, SEQ ID NO: 1034, SEQ ID NO: 1040, SEQ ID NO: 1046, SEQ ID NO: 1052, SEQ ID NO: 1058, SEQ ID NO: 1064, SEQ ID NO: 1070, SEQ ID NO: 1076, SEQ ID NO: 1082, SEQ ID NO: 1088, SEQ ID NO: 1094, SEQ ID NO: 1100 and SEQ ID NO: 1106;

[0242] em que CDRH2 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH2 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 459, SEQ ID NO: 465, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 489, SEQ ID NO: 495, SEQ ID NO: 501, SEQ ID NO: 507, SEQ ID NO: 513, SEQ ID NO: 519, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 531, SEQ ID NO: 537, SEQ ID NO: 543, SEQ ID NO: 549, SEQ ID NO: 555, SEQ ID NO: 561, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 579, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 591, SEQ ID NO: 597, SEQ ID NO: 603,[0242] wherein CDRH2 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRH2 amino acid sequence selected from the group which consists of: SEQ ID NO: 459, SEQ ID NO: 465, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 489, SEQ ID NO: 495, SEQ ID NO: 501, SEQ ID NO: 507, SEQ ID NO: 513, SEQ ID NO: 519, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 531, SEQ ID NO: 537, SEQ ID NO: 543, SEQ ID NO: 549, SEQ ID NO: 555, SEQ ID NO: 561, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 579, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 591, SEQ ID NO: 597, SEQ ID NO: 603,

SEQ ID NO: 609, SEQ ID NO: 615, SEQ ID NO: 621, SEQ ID NO: 627, SEQ ID NO: 633, SEQ ID NO: 639, SEQ ID NO: 645, SEQ ID NO: 651, SEQ ID NO: 657, SEQ ID NO: 663, SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 687, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 699, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 723, SEQ ID NO: 729, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 741, SEQ ID NO: 747, SEQ ID NO: 753, SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: 777, SEQ ID NO: 783, SEQ ID NO: 789, SEQ ID NO: 795, SEQ ID NO: 801, SEQ ID NO: 807, SEQ ID NO: 813, SEQ ID NO: 819, SEQ ID NO: 825, SEQ ID NO: 831, SEQ ID NO: 837, SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: 849, SEQ ID NO: 855, SEQ ID NO: 861, SEQ ID NO: 867, SEQ ID NO: 873, SEQ ID NO: 879, SEQ ID NO: 885, SEQ ID NO: 891, SEQ ID NO: 897, SEQ ID NO: 903, SEQ ID NO: 909, SEQ ID NO: 915, SEQ ID NO: 921, SEQ ID NO: 927, SEQ ID NO: 933, SEQ ID NO: 939, SEQ ID NO: 945, SEQ ID NO: 951, SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 963, SEQ ID NO: 969, SEQ ID NO: 975, SEQ ID NO: 981, SEQ ID NO: 987, SEQ ID NO:SEQ ID NO: 609, SEQ ID NO: 615, SEQ ID NO: 621, SEQ ID NO: 627, SEQ ID NO: 633, SEQ ID NO: 639, SEQ ID NO: 645, SEQ ID NO: 651, SEQ ID NO: 657, SEQ ID NO: 663, SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 687, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 699, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 723, SEQ ID NO: 729, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 741, SEQ ID NO: 747, SEQ ID NO: 753, SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: 777, SEQ ID NO: 783, SEQ ID NO: 789, SEQ ID NO: 795, SEQ ID NO: 801, SEQ ID NO: 807, SEQ ID NO: 813, SEQ ID NO: 819, SEQ ID NO: 825, SEQ ID NO: 831, SEQ ID NO: 837, SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: 849, SEQ ID NO: 855, SEQ ID NO: 861, SEQ ID NO: 867, SEQ ID NO: 873, SEQ ID NO: 879, SEQ ID NO: 885, SEQ ID NO: 891, SEQ ID NO: 897, SEQ ID NO: 903, SEQ ID NO: 909, SEQ ID NO: 915, SEQ ID NO: 921, SEQ ID NO: 927, SEQ ID NO: 933, SEQ ID NO: 939, SEQ ID NO: 945, SEQ ID NO: 951, SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 963, SEQ ID NO: 969, SEQ ID NO: 975, SEQ ID NO O: 981, SEQ ID NO: 987, SEQ ID NO:

993, SEQ ID NO: 999, SEQ ID NO: 1005, SEQ ID NO: 1011, SEQ ID NO: 1017, SEQ ID NO: 1023, SEQ ID NO: 1029, SEQ ID NO: 1035, SEQ ID NO: 1041, SEQ ID NO: 1047, SEQ ID NO: 1053, SEQ ID NO: 1059, SEQ ID NO: 1065, SEQ ID NO: 1071, SEQ ID NO: 1077, SEQ ID NO: 1083, SEQ ID NO: 1089, SEQ ID NO: 1095, SEQ ID NO: 1101 e SEQ ID NO: 1107,993, SEQ ID NO: 999, SEQ ID NO: 1005, SEQ ID NO: 1011, SEQ ID NO: 1017, SEQ ID NO: 1023, SEQ ID NO: 1029, SEQ ID NO: 1035, SEQ ID NO: 1041, SEQ ID NO: 1047, SEQ ID NO: 1053, SEQ ID NO: 1059, SEQ ID NO: 1065, SEQ ID NO: 1071, SEQ ID NO: 1077, SEQ ID NO: 1083, SEQ ID NO: 1089, SEQ ID NO: 1095, SEQ ID NO: 1101 and SEQ ID NO: 1107,

[0243] em que CDRH3 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH3 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 460, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 472, SEQ ID NO: 478, SEQ ID NO: 484, SEQ ID NO: 490, SEQ ID NO: 496, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 508, SEQ ID NO: 514, SEQ ID NO: 520, SEQ ID NO: 526, SEQ ID NO: 532, SEQ ID NO: 538, SEQ ID NO: 544, SEQ ID NO: 550, SEQ ID NO: 556, SEQ ID NO: 562, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 574, SEQ ID NO: 580, SEQ ID NO: 586, SEQ ID NO: 592, SEQ ID NO: 598, SEQ ID NO: 604, SEQ ID NO: 610, SEQ ID NO: 616, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 628, SEQ ID NO: 634, SEQ ID NO: 640, SEQ ID NO: 646, SEQ ID NO: 652, SEQ ID NO: 658, SEQ ID NO:[0243] wherein CDRH3 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRH3 amino acid sequence selected from the group which consists of: SEQ ID NO: 460, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 472, SEQ ID NO: 478, SEQ ID NO: 484, SEQ ID NO: 490, SEQ ID NO: 496, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 508, SEQ ID NO: 514, SEQ ID NO: 520, SEQ ID NO: 526, SEQ ID NO: 532, SEQ ID NO: 538, SEQ ID NO: 544, SEQ ID NO: 550, SEQ ID NO: 556, SEQ ID NO: 562, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 574, SEQ ID NO: 580, SEQ ID NO: 586, SEQ ID NO: 592, SEQ ID NO: 598, SEQ ID NO: 604, SEQ ID NO: 610, SEQ ID NO: 616, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 628, SEQ ID NO: 634, SEQ ID NO: 640, SEQ ID NO: 646, SEQ ID NO: 652, SEQ ID NO: 658, SEQ ID NO:

664, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 694, SEQ ID NO: 700, SEQ ID NO: 706, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 718, SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: 730, SEQ ID NO: 736, SEQ ID NO: 742, SEQ ID NO: 748, SEQ ID NO: 754, SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: 778, SEQ ID NO: 784, SEQ ID NO: 790, SEQ ID NO: 796, SEQ ID NO: 802, SEQ ID NO: 808, SEQ ID NO: 814, SEQ ID NO: 820, SEQ ID NO: 826, SEQ ID NO: 832, SEQ ID NO: 838, SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: 850, SEQ ID NO: 856, SEQ ID NO: 862, SEQ ID NO: 868, SEQ ID NO: 874, SEQ ID NO: 880, SEQ ID NO: 886, SEQ ID NO: 892, SEQ ID NO: 898, SEQ ID NO: 904, SEQ ID NO: 910, SEQ ID NO: 916, SEQ ID NO: 922, SEQ ID NO: 928, SEQ ID NO: 934, SEQ ID NO: 940, SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 952, SEQ ID NO: 958, SEQ ID NO: 964, SEQ ID NO: 970, SEQ ID NO: 976, SEQ ID NO: 982, SEQ ID NO: 988, SEQ ID NO: 994, SEQ ID NO: 1000, SEQ ID NO: 1006, SEQ ID NO: 1012, SEQ ID NO: 1018, SEQ ID NO: 1024,664, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 694, SEQ ID NO: 700, SEQ ID NO: 706, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 718, SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: 730, SEQ ID NO: 736, SEQ ID NO: 742, SEQ ID NO: 748, SEQ ID NO: 754, SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: 778, SEQ ID NO: 784, SEQ ID NO: 790, SEQ ID NO: 796, SEQ ID NO: 802, SEQ ID NO: 808, SEQ ID NO: 814, SEQ ID NO: 820, SEQ ID NO: 826, SEQ ID NO: 832, SEQ ID NO: 838, SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: 850, SEQ ID NO: 856, SEQ ID NO: 862, SEQ ID NO: 868, SEQ ID NO: 874, SEQ ID NO: 880, SEQ ID NO: 886, SEQ ID NO: 892, SEQ ID NO: 898, SEQ ID NO: 904, SEQ ID NO: 910, SEQ ID NO: 916, SEQ ID NO: 922, SEQ ID NO: 928, SEQ ID NO: 934, SEQ ID NO: 940, SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 952, SEQ ID NO: 958, SEQ ID NO: 964, SEQ ID NO: 970, SEQ ID NO: 976, SEQ ID NO: 982, SEQ ID NO: 988, SEQ ID NO: 994, SEQ ID NO: 1000, SEQ ID NO: 1006, SEQ ID NO: 1012, SEQ ID NO: 1018, SEQ ID NO: 1024,

SEQ ID NO: 1030, SEQ ID NO: 1036, SEQ ID NO: 1042, SEQ ID NO: 1048, SEQ ID NO: 1054, SEQ ID NO: 1060, SEQ ID NO: 1066, SEQ ID NO: 1072, SEQ ID NO: 1078, SEQ ID NO: 1084, SEQ ID NO: 1090, SEQ ID NO: 1096, SEQ ID NO: 1102 e SEQ ID NO: 1108,SEQ ID NO: 1030, SEQ ID NO: 1036, SEQ ID NO: 1042, SEQ ID NO: 1048, SEQ ID NO: 1054, SEQ ID NO: 1060, SEQ ID NO: 1066, SEQ ID NO: 1072, SEQ ID NO: 1078, SEQ ID NO: 1084, SEQ ID NO: 1090, SEQ ID NO: 1096, SEQ ID NO: 1102 and SEQ ID NO: 1108,

[0244] em que CDRL1 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRL1 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 461, SEQ ID NO: 467, SEQ ID NO: 473, SEQ ID NO: 479, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 491, SEQ ID NO: 497, SEQ ID NO: 503, SEQ ID NO: 509, SEQ ID NO: 515, SEQ ID NO: 521, SEQ ID NO: 527, SEQ ID NO: 533, SEQ ID NO: 539, SEQ ID NO: 545, SEQ ID NO: 551, SEQ ID NO: 557, SEQ ID NO: 563, SEQ ID NO: 569, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 581, SEQ ID NO: 587, SEQ ID NO: 593, SEQ ID NO: 599, SEQ ID NO: 605, SEQ ID NO: 611, SEQ ID NO: 617, SEQ ID NO: 623, SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 635, SEQ ID NO: 641, SEQ ID NO: 647, SEQ ID NO: 653, SEQ ID NO: 659, SEQ ID NO: 665, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 695,[0244] wherein CDRL1 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRL1 amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 461, SEQ ID NO: 467, SEQ ID NO: 473, SEQ ID NO: 479, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 491, SEQ ID NO: 497, SEQ ID NO: 503, SEQ ID NO: 509, SEQ ID NO: 515, SEQ ID NO: 521, SEQ ID NO: 527, SEQ ID NO: 533, SEQ ID NO: 539, SEQ ID NO: 545, SEQ ID NO: 551, SEQ ID NO: 557, SEQ ID NO: 563, SEQ ID NO: 569, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 581, SEQ ID NO: 587, SEQ ID NO: 593, SEQ ID NO: 599, SEQ ID NO: 605, SEQ ID NO: 611, SEQ ID NO: 617, SEQ ID NO: 623, SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 635, SEQ ID NO: 641, SEQ ID NO: 647, SEQ ID NO: 653, SEQ ID NO: 659, SEQ ID NO: 665, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 695,

SEQ ID NO: 701, SEQ ID NO: 707, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 719, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 731, SEQ ID NO: 737, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 749, SEQ ID NO: 755, SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: 779, SEQ ID NO: 785, SEQ ID NO: 791, SEQ ID NO: 797, SEQ ID NO: 803, SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 815, SEQ ID NO: 821, SEQ ID NO: 827, SEQ ID NO: 833, SEQ ID NO: 839, SEQ ID NO: 845, SEQ ID NO: 851, SEQ ID NO: 857, SEQ ID NO: 863, SEQ ID NO: 869, SEQ ID NO: 875, SEQ ID NO: 881, SEQ ID NO: 887, SEQ ID NO: 893, SEQ ID NO: 899, SEQ ID NO: 905, SEQ ID NO: 911, SEQ ID NO: 917, SEQ ID NO: 923, SEQ ID NO: 929, SEQ ID NO: 935, SEQ ID NO: 941, SEQ ID NO: 947, SEQ ID NO: 953, SEQ ID NO: 959, SEQ ID NO: 965, SEQ ID NO: 971, SEQ ID NO: 977, SEQ ID NO: 983, SEQ ID NO: 989, SEQ ID NO: 995, SEQ ID NO: 1001, SEQ ID NO: 1007, SEQ ID NO: 1013, SEQ ID NO: 1019, SEQ ID NO: 1025, SEQ ID NO: 1031, SEQ ID NO: 1037, SEQ ID NO: 1043, SEQ ID NO: 1049, SEQ ID NO: 1055, SEQ ID NO: 1061, SEQ ID NO: 1067, SEQ ID NO: 1073, SEQ ID NO: 1079, SEQ IDSEQ ID NO: 701, SEQ ID NO: 707, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 719, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 731, SEQ ID NO: 737, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 749, SEQ ID NO: 755, SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: 779, SEQ ID NO: 785, SEQ ID NO: 791, SEQ ID NO: 797, SEQ ID NO: 803, SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 815, SEQ ID NO: 821, SEQ ID NO: 827, SEQ ID NO: 833, SEQ ID NO: 839, SEQ ID NO: 845, SEQ ID NO: 851, SEQ ID NO: 857, SEQ ID NO: 863, SEQ ID NO: 869, SEQ ID NO: 875, SEQ ID NO: 881, SEQ ID NO: 887, SEQ ID NO: 893, SEQ ID NO: 899, SEQ ID NO: 905, SEQ ID NO: 911, SEQ ID NO: 917, SEQ ID NO: 923, SEQ ID NO: 929, SEQ ID NO: 935, SEQ ID NO: 941, SEQ ID NO: 947, SEQ ID NO: 953, SEQ ID NO: 959, SEQ ID NO: 965, SEQ ID NO: 971, SEQ ID NO: 977, SEQ ID NO: 983, SEQ ID NO: 989, SEQ ID NO: 995, SEQ ID NO: 1001, SEQ ID NO: 1007, SEQ ID NO: 1013, SEQ ID NO: 1019, SEQ ID NO: 1025, SEQ ID NO: 1031, SEQ ID NO: 1037, SEQ ID NO: 1043, SEQ ID NO: 1049, SEQ ID NO: 1055, SEQ ID NO: 1061, SEQ ID NO: 10 67, SEQ ID NO: 1073, SEQ ID NO: 1079, SEQ ID

NO: 1085, SEQ ID NO: 1091, SEQ ID NO: 1097, SEQ ID NO: 1103 e SEQ ID NO: 1109,NO: 1085, SEQ ID NO: 1091, SEQ ID NO: 1097, SEQ ID NO: 1103 and SEQ ID NO: 1109,

[0245] em que CDRL2 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência CDRL2 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 468, SEQ ID NO: 474, SEQ ID NO: 480, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 492, SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 504, SEQ ID NO: 510, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 522, SEQ ID NO: 528, SEQ ID NO: 534, SEQ ID NO: 540, SEQ ID NO: 546, SEQ ID NO: 552, SEQ ID NO: 558, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 570, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 582, SEQ ID NO: 588, SEQ ID NO: 594, SEQ ID NO: 600, SEQ ID NO: 606, SEQ ID NO: 612, SEQ ID NO: 618, SEQ ID NO: 624, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 636, SEQ ID NO: 642, SEQ ID NO: 648, SEQ ID NO: 654, SEQ ID NO: 660, SEQ ID NO: 666, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 696, SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 708, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 720, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 738, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 750, SEQ ID NO: 756,[0245] wherein CDRL2 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRL2 sequence selected from the group consisting of in: SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 468, SEQ ID NO: 474, SEQ ID NO: 480, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 492, SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 504, SEQ ID NO: 510, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 522, SEQ ID NO: 528, SEQ ID NO: 534, SEQ ID NO: 540, SEQ ID NO: 546, SEQ ID NO: 552, SEQ ID NO: 558, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 570, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 582, SEQ ID NO: 588, SEQ ID NO: 594, SEQ ID NO: 600, SEQ ID NO: 606, SEQ ID NO: 612, SEQ ID NO: 618, SEQ ID NO: 624, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 636, SEQ ID NO: 642, SEQ ID NO: 648, SEQ ID NO: 654, SEQ ID NO: 660, SEQ ID NO: 666, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 696, SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 708, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 720, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 738, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 750, SEQ ID NO: 756,

SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: 780, SEQ ID NO: 786, SEQ ID NO: 792, SEQ ID NO: 798, SEQ ID NO: 804, SEQ ID NO: 810, SEQ ID NO: 816, SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 828, SEQ ID NO: 834, SEQ ID NO: 840, SEQ ID NO: 846, SEQ ID NO: 852, SEQ ID NO: 858, SEQ ID NO: 864, SEQ ID NO: 870, SEQ ID NO: 876, SEQ ID NO: 882, SEQ ID NO: 888, SEQ ID NO: 894, SEQ ID NO: 900, SEQ ID NO: 906, SEQ ID NO: 912, SEQ ID NO: 918, SEQ ID NO: 924, SEQ ID NO: 930, SEQ ID NO: 936, SEQ ID NO: 942, SEQ ID NO: 948, SEQ ID NO: 954, SEQ ID NO: 960, SEQ ID NO: 966, SEQ ID NO: 972, SEQ ID NO: 978, SEQ ID NO: 984, SEQ ID NO: 990, SEQ ID NO: 996, SEQ ID NO: 1002, SEQ ID NO: 1008, SEQ ID NO: 1014, SEQ ID NO: 1020, SEQ ID NO: 1026, SEQ ID NO: 1032, SEQ ID NO: 1038, SEQ ID NO: 1044, SEQ ID NO: 1050, SEQ ID NO: 1056, SEQ ID NO: 1062, SEQ ID NO: 1068, SEQ ID NO: 1074, SEQ ID NO: 1080, SEQ ID NO: 1086, SEQ ID NO: 1092, SEQ ID NO: 1098, SEQ ID NO: 1104 e SEQ ID NO: 1110,SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: 780, SEQ ID NO: 786, SEQ ID NO: 792, SEQ ID NO: 798, SEQ ID NO: 804, SEQ ID NO: 810, SEQ ID NO: 816, SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 828, SEQ ID NO: 834, SEQ ID NO: 840, SEQ ID NO: 846, SEQ ID NO: 852, SEQ ID NO: 858, SEQ ID NO: 864, SEQ ID NO: 870, SEQ ID NO: 876, SEQ ID NO: 882, SEQ ID NO: 888, SEQ ID NO: 894, SEQ ID NO: 900, SEQ ID NO: 906, SEQ ID NO: 912, SEQ ID NO: 918, SEQ ID NO: 924, SEQ ID NO: 930, SEQ ID NO: 936, SEQ ID NO: 942, SEQ ID NO: 948, SEQ ID NO: 954, SEQ ID NO: 960, SEQ ID NO: 966, SEQ ID NO: 972, SEQ ID NO: 978, SEQ ID NO: 984, SEQ ID NO: 990, SEQ ID NO: 996, SEQ ID NO: 1002, SEQ ID NO: 1008, SEQ ID NO: 1014, SEQ ID NO: 1020, SEQ ID NO: 1026, SEQ ID NO: 1032, SEQ ID NO: 1038, SEQ ID NO: 1044, SEQ ID NO: 1050, SEQ ID NO: 1056, SEQ ID NO: 1062, SEQ ID NO: 1068, SEQ ID NO: 1074, SEQ ID NO: 1080, SEQ ID NO: 1086, SEQ ID NO: 1092, SEQ ID NO: 1098, SEQ ID NO: 1104 and SEQ ID NO: 1110,

[0246] em que CDRL3 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência CDRL3 selecionada a partir do grupo que consiste em:[0246] wherein CDRL3 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRL3 sequence selected from the group consisting of in:

SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 481, SEQ ID NO: 487, SEQ ID NO: 493, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 505, SEQ ID NO: 511, SEQ ID NO: 517, SEQ ID NO: 523, SEQ ID NO: 529, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 541, SEQ ID NO: 547, SEQ ID NO: 553, SEQ ID NO: 559, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 577, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 589, SEQ ID NO: 595, SEQ ID NO: 601, SEQ ID NO: 607, SEQ ID NO: 613, SEQ ID NO: 619, SEQ ID NO: 625, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 643, SEQ ID NO: 649, SEQ ID NO: 655, SEQ ID NO: 661, SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 697, SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 709, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 721, SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 739, SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: 751, SEQ ID NO: 757, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: 781, SEQ ID NO: 787, SEQ ID NO: 793, SEQ ID NO: 799, SEQ ID NO: 805, SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 817, SEQ ID NO: 823, SEQ ID NO: 829, SEQ ID NO: 835, SEQ ID NO: 841, SEQ ID NO:SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 481, SEQ ID NO: 487, SEQ ID NO: 493, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 505, SEQ ID NO: 511, SEQ ID NO: 517, SEQ ID NO: 523, SEQ ID NO: 529, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 541, SEQ ID NO: 547, SEQ ID NO: 553, SEQ ID NO: 559, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 577, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 589, SEQ ID NO: 595, SEQ ID NO: 601, SEQ ID NO: 607, SEQ ID NO: 613, SEQ ID NO: 619, SEQ ID NO: 625, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 643, SEQ ID NO: 649, SEQ ID NO: 655, SEQ ID NO: 661, SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 697, SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 709, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 721, SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 739, SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: 751, SEQ ID NO: 757, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: 781, SEQ ID NO: 787, SEQ ID NO: 793, SEQ ID NO: 799, SEQ ID NO: 805, SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 817, SEQ ID NO: 823, SEQ ID NO: 829, SEQ ID NO O: 835, SEQ ID NO: 841, SEQ ID NO:

847, SEQ ID NO: 853, SEQ ID NO: 859, SEQ ID NO: 865, SEQ ID NO: 871, SEQ ID NO: 877, SEQ ID NO: 883, SEQ ID NO: 889, SEQ ID NO: 895, SEQ ID NO: 901, SEQ ID NO: 907, SEQ ID NO: 913, SEQ ID NO: 919, SEQ ID NO: 925, SEQ ID NO: 931, SEQ ID NO: 937, SEQ ID NO: 943, SEQ ID NO: 949, SEQ ID NO: 955, SEQ ID NO: 961, SEQ ID NO: 967, SEQ ID NO: 973, SEQ ID NO: 979, SEQ ID NO: 985, SEQ ID NO: 991, SEQ ID NO: 997, SEQ ID NO: 1003, SEQ ID NO: 1009, SEQ ID NO: 1015, SEQ ID NO: 1021, SEQ ID NO: 1027, SEQ ID NO: 1033, SEQ ID NO: 1039, SEQ ID NO: 1045, SEQ ID NO: 1051, SEQ ID NO: 1057, SEQ ID NO: 1063, SEQ ID NO: 1069, SEQ ID NO: 1075, SEQ ID NO: 1081, SEQ ID NO: 1087, SEQ ID NO: 1093, SEQ ID NO: 1099, SEQ ID NO: 1105 e SEQ ID NO: 1111.847, SEQ ID NO: 853, SEQ ID NO: 859, SEQ ID NO: 865, SEQ ID NO: 871, SEQ ID NO: 877, SEQ ID NO: 883, SEQ ID NO: 889, SEQ ID NO: 895, SEQ ID NO: 901, SEQ ID NO: 907, SEQ ID NO: 913, SEQ ID NO: 919, SEQ ID NO: 925, SEQ ID NO: 931, SEQ ID NO: 937, SEQ ID NO: 943, SEQ ID NO: 949, SEQ ID NO: 955, SEQ ID NO: 961, SEQ ID NO: 967, SEQ ID NO: 973, SEQ ID NO: 979, SEQ ID NO: 985, SEQ ID NO: 991, SEQ ID NO: 997, SEQ ID NO: 1003, SEQ ID NO: 1009, SEQ ID NO: 1015, SEQ ID NO: 1021, SEQ ID NO: 1027, SEQ ID NO: 1033, SEQ ID NO: 1039, SEQ ID NO: 1045, SEQ ID NO: 1051, SEQ ID NO: 1057, SEQ ID NO: 1063, SEQ ID NO: 1069, SEQ ID NO: 1075, SEQ ID NO: 1081, SEQ ID NO: 1087, SEQ ID NO: 1093, SEQ ID NO: 1099, SEQ ID NO: 1105 and SEQ ID NO: 1111.

[0247] Em determinadas modalidades, o anticorpo recombinante, ou o fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é um anticorpo completamente humano. Em determinadas modalidades, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado a partir do grupo que consiste em um fragmento Fab, um fragmento F(ab')2, um fragmento Fd, um fragmento Fv, um fragmento dAb, um Fv (scFv) de cadeia simples, um fragmento (diacorpo) de região variável dimerizada (região V) e um fragmento (dsFv) de região V estabilizado por dissulfeto.[0247] In certain embodiments, the recombinant antibody, or antigen-binding fragment thereof, is a fully human antibody. In certain embodiments, the antigen-binding fragment is selected from the group consisting of a Fab fragment, an F(ab')2 fragment, an Fd fragment, an Fv fragment, a dAb fragment, an Fv (scFv) of single chain, a dimerized variable region fragment (diabody) (V region) and a disulfide stabilized V region fragment (dsFv).

[0248] Em determinados aspectos, a invenção se refere a uma proteína de fusão que compreende: a) um domínio de proteína IL-2 humana; b) um domínio de proteína Fc de imunoglobulina; e c) um domínio de ligação a ST2 que compreende um anticorpo específico para ST2, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme revelado na presente invenção. Em determinadas modalidades das proteínas de fusão reveladas na presente invenção, a proteína de fusão compreende adicionalmente pelo menos um domínio de ligante peptídico. Em determinadas modalidades das proteínas de fusão reveladas na presente invenção, o domínio de proteína IL-2 humana compreende IL-2 humana com uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L e Q126F, em relação à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades das proteínas de fusão reveladas na presente invenção, o domínio de proteína Fc de imunoglobulina compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste na variante de Fc de IgG1 humana da SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO:[0248] In certain aspects, the invention relates to a fusion protein comprising: a) a human IL-2 protein domain; b) an immunoglobulin Fc protein domain; and c) an ST2 binding domain comprising an antibody specific for ST2, or an antigen binding fragment thereof, as disclosed in the present invention. In certain embodiments of the fusion proteins disclosed in the present invention, the fusion protein additionally comprises at least one peptide linker domain. In certain embodiments of the fusion proteins disclosed in the present invention, the human IL-2 protein domain comprises human IL-2 with a substitution selected from the group consisting of: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L and Q126F , with respect to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. In certain embodiments of the fusion proteins disclosed in the present invention, the immunoglobulin Fc protein domain comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of the Fc variant of Human IgG1 from SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO:

9. Em determinadas modalidades das proteínas de fusão reveladas na presente invenção, o domínio de ligante peptídico compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades das proteínas de fusão reveladas na presente invenção, a proteína de fusão compreende um primeiro domínio de ligante peptídico e um segundo domínio de ligante peptídico.9. In certain embodiments of the fusion proteins disclosed in the present invention, the peptide linker domain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In certain embodiments of the fusion proteins disclosed in the present invention, the fusion protein comprises a first. peptide linker domain and a second peptide linker domain.

[0249] Em determinadas modalidades das proteínas de fusão reveladas na presente invenção, cada domínio tem um amino terminal (N-terminal) e um carbóxi terminal (C-terminal); e em que a proteína de fusão é configurada de modo que a) o C-terminal do domínio de proteína IL-2 humana é fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico;[0249] In certain embodiments of the fusion proteins disclosed in the present invention, each domain has an amino terminus (N-terminus) and a carboxy terminus (C-terminus); and wherein the fusion protein is configured such that a) the C-terminus of the human IL-2 protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the first peptide linker domain;

b) o N-terminal do domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; c) o N-terminal do segundo domínio de ligante peptídico é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do domínio de proteína Fc de IgG; e d) o N-terminal do domínio de ligação a ST2 é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do segundo domínio de ligante peptídico.b) the N-terminus of the IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the first peptide linker domain; c) the N-terminus of the second peptide linker domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the Fc protein domain of IgG; and d) the N-terminus of the ST2 binding domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the second peptide linker domain.

[0250] Em determinados aspectos, a invenção se refere a um ácido nucleico que codifica uma proteína de fusão conforme revelado na presente invenção. Em determinados aspectos, a invenção se refere a uma proteína dimérica que compreende uma proteína de fusão conforme revelado na presente invenção.[0250] In certain aspects, the invention relates to a nucleic acid encoding a fusion protein as disclosed in the present invention. In certain aspects, the invention relates to a dimeric protein comprising a fusion protein as disclosed in the present invention.

[0251] Em determinados aspectos, a invenção se refere a uma proteína dimérica que compreende uma primeira proteína de fusão e uma segunda proteína de fusão, em que: a. cada proteína de fusão compreende um domínio de proteína Fc de imunoglobulina (IgG) e pelo menos um domínio de proteína adicional selecionados a partir do grupo que consiste em i. um domínio de proteína IL-2 humana; e ii. um domínio de ligação a ST2 que compreende um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno conforme revelado na presente invenção; e b. a proteína dimérica compreende pelo menos um do domínio de proteína IL- 2 humana e pelo menos um do domínio de ligação a ST2.[0251] In certain aspects, the invention relates to a dimeric protein comprising a first fusion protein and a second fusion protein, wherein: a. each fusion protein comprises an immunoglobulin Fc protein (IgG) domain and at least one additional protein domain selected from the group consisting of i. a human IL-2 protein domain; and ii. an ST2 binding domain comprising an antibody or antigen binding fragment as disclosed in the present invention; and b. the dimeric protein comprises at least one of the human IL-2 protein domain and at least one of the ST2 binding domain.

[0252] Em determinadas modalidades das proteínas diméricas reveladas na presente invenção, a. a primeira proteína de fusão compreende o domínio de proteína IL-2 humana, um primeiro domínio de proteína Fc de imunoglobulina e um primeiro ligante peptídico; e b. a segunda proteína de fusão compreende o domínio de ligação a ST2, um segundo domínio de proteína Fc de imunoglobulina e um segundo domínio de ligante peptídico.[0252] In certain embodiments of the dimeric proteins disclosed in the present invention, a. the first fusion protein comprises the human IL-2 protein domain, a first immunoglobulin Fc protein domain and a first peptide linker; and b. the second fusion protein comprises the ST2 binding domain, a second immunoglobulin Fc protein domain and a second peptide linker domain.

[0253] Em determinadas modalidades das proteínas diméricas reveladas na presente invenção, a. cada domínio tem um amino terminal (N-terminal) e um carbóxi terminal (minal); b. a primeira proteína de fusão é configurada de modo que i. o C-terminal do domínio de proteína IL-2 humana é fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; e ii. o N-terminal do primeiro domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; e c. a segunda proteína de fusão é configurada de modo que i. o C-terminal do segundo domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal do segundo domínio de ligante peptídico; e ii. o N-terminal de o domínio de ligação a ST2 é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do segundo domínio de ligante peptídico.[0253] In certain embodiments of the dimeric proteins disclosed in the present invention, a. each domain has an amino terminal (N-terminus) and a carboxy terminal (minal); B. the first fusion protein is configured such that i. the C-terminus of the human IL-2 protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the first peptide linker domain; and ii. the N-terminus of the first IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the first peptide linker domain; and c. the second fusion protein is configured such that i. the C-terminus of the second IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the second peptide linker domain; and ii. the N-terminus of the ST2 binding domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the second peptide linker domain.

[0254] Em determinadas modalidades das proteínas diméricas reveladas na presente invenção, pelo menos uma das proteínas de fusão compreende adicionalmente pelo menos um domínio de ligante peptídico. Em determinadas modalidades das proteínas diméricas reveladas na presente invenção, o domínio de ligante peptídico compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades, o domínio de proteína IL-2 humana compreende IL-2 humana com uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em: T3A,[0254] In certain embodiments of the dimeric proteins disclosed in the present invention, at least one of the fusion proteins further comprises at least one peptide linker domain. In certain embodiments of the dimeric proteins disclosed in the present invention, the peptide linker domain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In certain embodiments, the human IL-2 protein domain comprises human IL-2 with a selected substitution a from the group consisting of: T3A,

N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L e Q126F, em relação à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades das proteínas diméricas reveladas na presente invenção, o domínio de proteína Fc de imunoglobulina compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste na variante de Fc de IgG1 humana da SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO: 9.N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L and Q126F, relative to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. In certain embodiments of the dimeric proteins disclosed in the present invention, the immunoglobulin Fc protein domain comprises an amino acid sequence selected to from the group consisting of the human IgG1 Fc variant of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 9.

[0255] Em determinados aspectos, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma proteína dimérica conforme revelado na presente invenção.[0255] In certain aspects, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a dimeric protein as disclosed in the present invention.

[0256] Em determinados aspectos, a invenção se refere a um método para tratar uma condição, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme revelado na presente invenção. Em determinadas modalidades, a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em uma miopatia inflamatória, distrofia muscular, polimiosite, dermatomiosite, uma condição inflamatória do tecido adiposo, uma condição inflamatória do cólon, uma condição inflamatória dos pulmões, Doença do Enxerto vs. Hospedeiro, Pênfigo Vulgar, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Escleroderma, Colite Ulcerativa, Doença de Crohn, Psoríase, Diabetes Tipo 1, Esclerose Múltipla, Esclerose Lateral Amiotrófica, Alopecia Areata, Uveíte, Neuromielite Óptica e Distrofia Muscular de Duchenne. Em determinadas modalidades, a administração é subcutânea.[0256] In certain aspects, the invention relates to a method of treating a condition, the method comprising administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition as disclosed in the present invention. In certain embodiments, the condition is selected from the group consisting of an inflammatory myopathy, muscular dystrophy, polymyositis, dermatomyositis, an inflammatory condition of the adipose tissue, an inflammatory condition of the colon, an inflammatory condition of the lungs, Graft Vs. Host, Pemphigus Vulgaris, Systemic Lupus Erythematosus, Scleroderma, Ulcerative Colitis, Crohn's Disease, Psoriasis, Type 1 Diabetes, Multiple Sclerosis, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Alopecia Areata, Uveitis, Optic Neuromyelitis and Duchenne Muscular Dystrophy. In certain embodiments, administration is subcutaneous.

[0257] Em determinados aspectos, a invenção se refere a um método de ativação seletiva um de célula T regulatória ST2+ em relação a uma célula T regulatória ST2- em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme revelado na presente invenção.[0257] In certain aspects, the invention relates to a method of selectively activating a ST2+ regulatory T cell relative to an ST2- regulatory T cell in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition as disclosed in the present invention.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIAINCORPORATION BY REFERENCE

[0258] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados na presente invenção a título de referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado como sendo incorporado por referência.[0258] All publications, patents and patent applications mentioned in this specification are incorporated herein by reference to the same extent as if each individual publication, patent or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated by reference.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0259] A Figura1 mostra um diagrama que ilustra a sobreposição de células que expressam IL-2Rαβγ e ST2.[0259] Figure 1 shows a diagram that illustrates the overlap of cells expressing IL-2Rαβγ and ST2.

[0260] A Figura 2A mostra um diagrama esquemático de um composto que tem uma fração de ligação a IL2R, uma fração de ligação a ST2 e um ligante entre as mesmas.[0260] Figure 2A shows a schematic diagram of a compound that has a binding moiety to IL2R, a binding moiety to ST2 and a linker between them.

[0261] A Figura 2B mostra um diagrama esquemático de um composto exemplificativo que tem uma fração de ligação a IL2R covalentemente ligada a uma fração de multimerização, uma fração de ligação a ST2 covalentemente ligada a uma fração de multimerização, e ligações covalentes entre as frações de multimerização.[0261] Figure 2B shows a schematic diagram of an exemplary compound that has an IL2R-binding moiety covalently linked to a multimerization moiety, an ST2-binding moiety covalently linked to a multimerization moiety, and covalent bonds between the moieties of multimerization.

[0262] A Figura 2C mostra um diagrama esquemático de um composto exemplificativo que tem uma fração de ligação a IL2R covalentemente ligada a uma fração de multimerização, uma fração de ligação a ST2 covalentemente ligada a um ligante covalentemente ligado a uma fração de multimerização, e ligações covalentes entre as frações de multimerização.[0262] Figure 2C shows a schematic diagram of an exemplary compound that has an IL2R-binding moiety covalently linked to a multimerization moiety, an ST2-binding moiety covalently linked to a linker covalently linked to a multimerization moiety, and covalent bonds between the multimerization fractions.

[0263] A Figura 2D mostra um diagrama esquemático de um composto exemplificativo que tem uma fração de ligação a IL2R covalentemente ligada a um ligante covalentemente ligado a uma fração de multimerização, uma fração de ligação a ST2 covalentemente ligada a uma fração de multimerização, e ligações covalentes entre as frações de multimerização.[0263] Figure 2D shows a schematic diagram of an exemplary compound that has an IL2R-binding moiety covalently linked to a linker covalently linked to a multimerization moiety, an ST2-binding moiety covalently linked to a multimerization moiety, and covalent bonds between the multimerization fractions.

[0264] A Figura 2E mostra um diagrama esquemático de um composto exemplificativo que tem uma fração de ligação a IL2R covalentemente ligada a um ligante covalentemente ligado a uma fração de multimerização, uma fração de ligação a ST2 covalentemente ligada a um ligante covalentemente ligado a uma fração de multimerização, e ligações covalentes entre as frações de multimerização.[0264] Figure 2E shows a schematic diagram of an exemplary compound that has an IL2R-binding moiety covalently linked to a linker covalently linked to a multimerization moiety, an ST2-binding moiety covalently linked to a linker covalently linked to a multimerization fraction, and covalent bonds between the multimerization fractions.

[0265] A Figura 2F mostra um diagrama esquemático de um composto exemplificativo que tem a) uma fração de ligação a IL2R covalentemente ligada a uma fração de multimerização covalentemente ligada a uma fração de ligação a ST2, b) uma fração de ligação a ST2 covalentemente ligada a uma fração de multimerização covalentemente ligada a uma fração de ligação a IL2R, e c) ligações covalentes entre as frações de multimerização.[0265] Figure 2F shows a schematic diagram of an exemplary compound having a) an IL2R binding moiety covalently linked to a multimerization moiety covalently linked to an ST2 binding moiety, b) an ST2 binding moiety covalently linked to a multimerization moiety covalently linked to an IL2R binding moiety, and c) covalent bonds between the multimerization moieties.

[0266] A Figura 3A a 3E mostram diagramas esquemáticos de proteína diméricas que compreende regiões de Fc de IgG1. As proteínas diméricas compreendem uma variante de IL-2 (N88R, C125S) e um fragmento de ligação ao antígeno (Fab) que se liga a ST2 (Ab2 ou Ab4). Cada diagrama representa duas proteínas diméricas diferentes, uma contendo Ab2 como a região de Fab, e a outra contendo a região de Fab. Nos nomes proteicos, “N” indica N-terminal, “C” indica C-terminal, “v” indica variante, “B” indica bivalente e “M” indica monovalente.[0266] Figure 3A to 3E show schematic diagrams of dimeric proteins comprising Fc regions of IgG1. The dimeric proteins comprise an IL-2 variant (N88R, C125S) and an antigen-binding fragment (Fab) that binds to ST2 (Ab2 or Ab4). Each diagram represents two different dimeric proteins, one containing Ab2 as the Fab region, the other containing the Fab region. In protein names, "N" indicates N-terminal, "C" indicates C-terminal, "v" indicates variant, “B” indicates bivalent and “M” indicates monovalent.

[0267] A Figura 4A mostra sensorgramas Biacore que mostram ligação entre moléculas biespecíficas de ST2 e Ab2/IL-2v humanas.[0267] Figure 4A shows Biacore sensorgrams showing binding between bispecific molecules of ST2 and human Ab2/IL-2v.

[0268] A Figura 4B mostra sensorgramas Biacore que mostram ligação entre moléculas biespecíficas de ST2 e Ab4/IL-2v humanas.[0268] Figure 4B shows Biacore sensorgrams showing binding between bispecific molecules of ST2 and human Ab4/IL-2v.

[0269] A Figura 5A mostra sensorgramas Biacore que mostram ligação entre moléculas biespecíficas de IL2R alfa e Ab2/IL-2v humanas.[0269] Figure 5A shows Biacore sensorgrams showing binding between bispecific molecules of human IL2R alpha and human Ab2/IL-2v.

[0270] A Figura 5B mostra sensorgramas Biacore que mostram ligação entre moléculas biespecíficas de IL2R alfa e Ab4/IL-2v humanas.[0270] Figure 5B shows Biacore sensorgrams showing binding between bispecific molecules of human IL2R alpha and human Ab4/IL-2v.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0271] As células T regulatórias (Tregs) são uma classe de células T CD4+CD25+ que suprimem a atividade de outras células imunes, como células T convencionais CD4+ (Tconv) e células CD8+. As Tregs são fundamentais para homeostase de sistema imunológico, mantêm tolerância a autoantígenos, e modulam a resposta imune a antígenos estranhos. As Tregs podem ser ativados robustamente por Interleucina 2 (IL-2), mas IL-2 também ativa muitos outros tipos de células, o que pode resultar em toxicidade significativa. Torne-se óbvio que há subconjuntos que podem ser definidos por expressão de marcadores moleculares específicos e por seus papéis em diferentes respostas imunológicas. Um subconjunto de Tregs é o subconjunto de Tregs ST2+. O marcador de superfície celular definidor para Tregs ST2+ é ST2, um componente de um receptor de citocina também conhecido como proteína 1 do tipo receptor de interleucina 1 (IL1RL1) conhecido, e que é uma subunidade do receptor de IL-33. IL-33 é categorizada como uma “alarmina”, uma citocina inflamatória associada a respostas inflamatórias agudas. As Tregs ST2+ são encontradas em tecidos como músculo, adipose visceral, de cólon e de pulmão, e possuem funções de reparo de tecido e imunorregulatórias.[0271] Regulatory T cells (Tregs) are a class of CD4+CD25+ T cells that suppress the activity of other immune cells, such as conventional CD4+ T cells (Tconv) and CD8+ cells. Tregs are critical for immune system homeostasis, maintain tolerance to autoantigens, and modulate the immune response to foreign antigens. Tregs can be robustly activated by Interleukin 2 (IL-2), but IL-2 also activates many other cell types, which can result in significant toxicity. It becomes obvious that there are subsets that can be defined by expression of specific molecular markers and by their roles in different immune responses. A subset of Tregs is the subset of ST2+ Tregs. The defining cell surface marker for ST2+ Tregs is ST2, a component of a cytokine receptor also known as known Interleukin-1 receptor-like protein 1 (IL1RL1), and which is a subunit of the IL-33 receptor. IL-33 is categorized as an “alarmin”, an inflammatory cytokine associated with acute inflammatory responses. ST2+ Tregs are found in tissues such as muscle, visceral adipose, colon and lung, and have tissue repair and immunoregulatory functions.

[0272] O músculo esquelético é desprovido normalmente de células T, mas após lesão muscular aguda, grandes números de Tregs ST2+ migram rapidamente para o tecido muscular em grandes números. O recrutamento dessas Tregs em tecido muscular, e a produção da anfirregulina (AREG) de fator de crescimento foi associada a uma ativação de células-satélite musculares e com reparo de tecido A deficiência de Treg prejudica reparo muscular após a lesão, e a expansão de Tregs no músculo usando complexos de IL-2-IL-2R leva a resultados aprimorados em um modelo de animal de distrofia muscular deficiente de distrofina. Uma fração de Tregs significativa que produz AREG é ST2+. As Tregs ST2+ também foram associadas a um tecido pulmonar inflamado após infecção de vírus da gripe, e são associadas a uma infecção após reparo de tecido pulmonar. O tratamento de Treg ST2+ com o ligante para o receptor de ST2, IL-33, aumenta a produção de AREG e o reparo de tecido. Portanto, o melhoramento do número de Tregs ST2+ ou da atividade de Tregs ST2+ pode tratar ou prevenir doenças autoimunes e inflamatórias, como miopatias inflamatórias, doenças musculares inflamatórias, e aprimora a cicatrização de tecido após lesão ou estresse.[0272] Skeletal muscle is normally devoid of T cells, but after acute muscle injury, large numbers of ST2+ Tregs rapidly migrate into muscle tissue in large numbers. The recruitment of these Tregs into muscle tissue, and the production of amphiregulin (AREG) growth factor was associated with an activation of muscle satellite cells and tissue repair. Tregs in muscle using IL-2-IL-2R complexes lead to improved results in an animal model of dystrophin-deficient muscular dystrophy. A significant fraction of Tregs that produce AREG is ST2+. ST2+ Tregs have also been associated with inflamed lung tissue after influenza virus infection, and are associated with infection after lung tissue repair. Treatment of ST2+ Treg with the ST2 receptor ligand, IL-33, increases AREG production and tissue repair. Therefore, improving the number of ST2+ Tregs or the activity of ST2+ Tregs can treat or prevent autoimmune and inflammatory diseases such as inflammatory myopathies, inflammatory muscle diseases, and improve tissue healing after injury or stress.

[0273] Por exemplo, a função de Tregs ST2+ foi estabelecida em modelos de animal de inflamação muscular. Uma daqueles modelos de animal é lesão muscular aguda (Burzyn et al., 2013, Cell 155(6): 1282 a 1295) em camundongos do tipo selvagem, e um segundo modelo é o modelo de distrofia muscular de camundongo mdx, um modelo de inflamação muscular crônica causada por deficiência genética em distrofina (camundongos mdx; Villalta et al., 2014, Sci Transl Med 5(258): 258 a 142). Uma função para Treg ST2+ também foi estabelecida em um modelo murino de doença de intestino inflamatória (Schiering et al., 2014, Nature 513(7519):564 a 568).[0273] For example, the function of ST2+ Tregs has been established in animal models of muscle inflammation. One of those animal models is acute muscle injury (Burzyn et al., 2013, Cell 155(6): 1282 to 1295) in wild-type mice, and a second model is the mdx mouse muscular dystrophy model, a model of chronic muscle inflammation caused by genetic dystrophin deficiency (mdx mice; Villalta et al., 2014, Sci Transl Med 5(258): 258 to 142). A role for Treg ST2+ has also been established in a murine model of inflammatory bowel disease (Schiering et al., 2014, Nature 513(7519):564 to 568).

[0274] Ao fornecer compostos e métodos que têm capacidade de expandir seletivamente números de Tregs ST2+ e/ou melhorar atividade de Treg ST2+, a presente invenção possibilita novos tratamentos de doenças inflamatórias e degenerativas. Por exemplo, a presente invenção fornece um composto com uma primeira fração que se liga ao receptor de IL-2 (IL-2R ou IL2R) e uma segunda fração que se liga a ST2. IL-2R é uma proteína heterotrimérica expressada em uma variedade de diferentes tipos de célula imune, incluindo células T, células NK, eosinófilos e monócitos. Esse padrão de expressão amplo fornece um efeito pleiotrópico sobre o sistema imunológico e um alta toxicidade sistêmica de tratamentos de IL-2, e pode tornar o alvejamento de células IL-2R+ um desafio.[0274] By providing compounds and methods that have the ability to selectively expand numbers of ST2+ Tregs and/or improve ST2+ Treg activity, the present invention enables new treatments of inflammatory and degenerative diseases. For example, the present invention provides a compound with a first moiety that binds to the IL-2 receptor (IL-2R or IL2R) and a second moiety that binds to ST2. IL-2R is a heterotrimeric protein expressed in a variety of different immune cell types, including T cells, NK cells, eosinophils and monocytes. This broad expression pattern provides a pleiotropic effect on the immune system and a high systemic toxicity of IL-2 treatments, and can make targeting of IL-2R+ cells a challenge.

[0275] IL2-R tem três formas, geradas por diferentes combinações de três proteínas IL-2R diferentes: α (alfa), β (beta), e γ (gama). Essas cadeias de receptor se reúnem para gerar as três formas de receptor diferentes: (1) o receptor de baixa afinidade, IL2Rα, que não sinaliza; (2) o receptor de afinidade intermediária (IL2Rβγ), composto de IL2Rβ e IL2Rγ, que é expresso amplamente em células T convencionais CD4+ (Tconv), células NK, eosinófilos e monócitos; e (3) o receptor de alta afinidade (IL2Rαβγ), composto de IL2Rα, IL2Rβ e IL2Rγ, que é expresso em células T ativadas e constitutivamente em células Treg. As células T convencionais (Tconv) são aquelas que são ativadas por antígenos e participam no ataque imunológico. As células T convencionais incluem células T auxiliares, células T citotóxicas e células T de memória. Mutações em IL-2 podem alterar a afinidade de ligação de IL-2 para diferentes formas de receptor de IL-2R. Assim, a presente invenção fornece compostos que ativam e expandem seletivamente Tregs, por exemplo, Tregs ST2+, ao compreender uma fração que se liga seletivamente ao receptor de alta afinidade (IL2Rαβγ). Uma fração exemplificativa inclui, mas sem limitação a, uma variante de IL-2 que compreende uma ou mais mutações que modificam a ligação em relação ao tipo IL-2 de modo que a variante de IL-2 se ligue seletivamente ao receptor de alta afinidade (IL2Rαβγ) em relação ao receptor de afinidade intermediária e ao receptor de baixa afinidade.[0275] IL2-R has three forms, generated by different combinations of three different IL-2R proteins: α (alpha), β (beta), and γ (gamma). These receptor chains come together to generate three different receptor forms: (1) the low-affinity receptor, IL2Rα, which does not signal; (2) the intermediate affinity receptor (IL2Rβγ), composed of IL2Rβ and IL2Rγ, which is widely expressed in conventional CD4+ T cells (Tconv), NK cells, eosinophils and monocytes; and (3) the high affinity receptor (IL2Rαβγ), composed of IL2Rα, IL2Rβ and IL2Rγ, which is expressed in activated T cells and constitutively in Treg cells. Conventional T cells (Tconv) are those that are activated by antigens and participate in the immune attack. Conventional T cells include helper T cells, cytotoxic T cells and memory T cells. Mutations in IL-2 can alter the binding affinity of IL-2 for different forms of IL-2R receptor. Thus, the present invention provides compounds that selectively activate and expand Tregs, for example, ST2+ Tregs, by comprising a fraction that selectively binds to the high-affinity receptor (IL2Rαβγ). An exemplary moiety includes, but is not limited to, an IL-2 variant that comprises one or more mutations that modify binding to the IL-2 type such that the IL-2 variant selectively binds to the high affinity receptor (IL2Rαβγ) in relation to the intermediate affinity receptor and the low affinity receptor.

[0276] Métodos e composições da presente invenção se referem a um composto que compreende uma primeira fração que se liga ao receptor de IL-2 e uma segunda fração que se liga a ST2, possibilitando que o composto seja muito mais seletivo e potente em sua capacidade de ativar e expandir Tregs ST2+. Em algumas modalidades, esses compostos alvejam células que expressam tanto o receptor de IL-2 ou uma isoforma específica do mesmo quanto ST2. Por exemplo, um composto que se liga especificamente à isoforma de IL2Rαβγ pode se ligar a células Treg que expressam ST2. A Figura 1 mostra domínios de expressão de IL- 2Rαβγ e ST2 em uma população de Tregs misturada e um exemplo de uma área de sobreposição onde um composto desta invenção pode se ligar.[0276] Methods and compositions of the present invention relate to a compound comprising a first fraction that binds to the IL-2 receptor and a second fraction that binds to ST2, enabling the compound to be much more selective and potent in its ability to activate and expand ST2+ Tregs. In some embodiments, these compounds target cells that express either the IL-2 receptor or a specific isoform thereof as ST2. For example, a compound that specifically binds to the IL2Rαβγ isoform can bind to Treg cells that express ST2. Figure 1 shows IL-2Rαβγ and ST2 expression domains in a mixed population of Tregs and an example of an area of overlap where a compound of this invention can bind.

Em algumas modalidades, as primeira e segunda frações são covalentemente ligadas, por exemplo, por um domínio de Fc de imunoglobulina.In some embodiments, the first and second moieties are covalently linked, for example, by an immunoglobulin Fc domain.

Em algumas modalidades, o composto também compreende um ligante que une a fração de ligação ao receptor de IL-2-e o domínio de Fc de imunoglobulina e/ou um ligante que une a fração de ligação a ST2 e o domínio de Fc de imunoglobulina.In some embodiments, the compound also comprises a linker that joins the IL-2-receptor binding moiety and the immunoglobulin Fc domain and/or a linker that joins the ST2 binding moiety and the immunoglobulin Fc domain .

Em algumas modalidades, o composto pode regular as atividades de glóbulos brancos, por exemplo, leucócitos ou linfócitos, que são responsáveis pela imunidade.In some embodiments, the compound can regulate the activities of white blood cells, for example, leukocytes or lymphocytes, which are responsible for immunity.

O domínio de Fc de imunoglobulina pode aumentar a estabilidade in vivo da molécula, e o ligante une covalentemente uma fração e um domínio de Fc.The immunoglobulin Fc domain can increase the in vivo stability of the molecule, and the linker covalently joins a moiety and an Fc domain.

Ao fornecer frações que se ligam ao receptor de IL2 e a ST2, os compostos descritos na presente invenção podem alvejar células (por exemplo, células T regulatórias) que expressam tanto o receptor de IL2 quanto ST2. Em algumas modalidades, um domínio de Fc é deficiente sem duas funções efetoras.By providing fractions that bind the IL2 receptor and ST2, the compounds described in the present invention can target cells (eg, regulatory T cells) that express both the IL2 and ST2 receptor. In some modalities, an Fc domain is deficient without two effector functions.

Um composto exemplificativo compreende uma primeira fração que se liga ao receptor de IL-2 e uma segunda fração que se liga a ST2, em que a primeira fração que se liga ao receptor de IL-2 é covalentemente ligada a um primeiro domínio de Fc deficiente de efetor através de um ligante e a segunda fração que se liga a ST2 é covalentemente ligada a um segundo domínio de Fc deficiente de efetor através de um ligante, e em que o primeiro domínio de Fc deficiente de efetor e o segundo domínio de Fc deficiente de efetor são covalentemente ligados através de uma ligação de dissulfeto. Compostos exemplificativos são mostrados nas Figuras 2A a 2E, que retratam compostos que compreende frações de ligação a ST2e de ligação a IL2R em várias combinações com ligantes e domínios de multimerização (que pode ser, por exemplo, domínios de Fc). Outro exemplo de tal composto é mostrado na Figura 2F, em que uma fração de IL2 e uma fração de ligação a ST2 estão no N-terminal e no C-terminal, respectivamente, de uma proteína Fc de IgG. Tal proteína pode estar em uma orientação invertida, em que a fração de ligação a ST2 está no N-terminal e a fração de IL2 está no C-terminal, e pode incorporar ligante peptídicos entre uma ou ambas as frações de ligação a ST-2 e seus respectivos domínios de Fc, ou entre uma ou ambas as frações de ligação a IL2R e seus respectivos domínios de Fc. Um método exemplificativo para tratar uma condição, por exemplo, uma condição inflamatória, como uma miopatia inflamatória compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme descrito na presente invenção. Condições exemplificativas incluem, mas sem limitação a, distrofia muscular e dermatomiosite. FRAÇÕES QUE SE LIGAM AO RECEPTOR DE IL-2An exemplary compound comprises a first moiety that binds IL-2 receptor and a second moiety that binds to ST2, wherein the first moiety that binds IL-2 receptor is covalently linked to a first defective Fc domain of effector through a linker and the second ST2 binding moiety is covalently linked to a second effector deficient Fc domain through a linker, and wherein the first effector deficient Fc domain and the second deficient Fc domain of effector are covalently linked through a disulfide bond. Exemplary compounds are shown in Figures 2A to 2E, which depict compounds comprising ST2e binding moieties binding to IL2R in various combinations with linkers and multimerization domains (which may be, for example, Fc domains). Another example of such a compound is shown in Figure 2F, where an IL2 moiety and an ST2 binding moiety are at the N-terminus and C-terminus, respectively, of an IgG Fc protein. Such a protein may be in an inverted orientation, where the ST2 binding moiety is at the N-terminus and the IL2 moiety is at the C-terminus, and may incorporate peptide linkers between one or both of the ST-2 binding moieties. and their respective Fc domains, or between one or both of the IL2R binding moieties and their respective Fc domains. An exemplary method of treating a condition, e.g., an inflammatory condition, such as an inflammatory myopathy comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as described in the present invention. Exemplary conditions include, but are not limited to, muscular dystrophy and dermatomyositis. FRACTIONS THAT BIND TO IL-2 RECEPTOR

[0277] Como descrito acima, a presente invenção fornece um composto que compreende uma primeira fração que se liga a um receptor de IL-2 e uma segunda fração que se liga a ST2. Uma fração que se liga a um receptor de IL-2 pode ser um polipeptídeo que compreende a extensão completa de IL-2 do tipo selvagem, mais curta ou mais longa. O receptor de fração de ligação a IL-2 pode ter uma sequência de IL-2 do tipo selvagem conforme mostrado na SEQ ID NO: 2: (APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELK[0277] As described above, the present invention provides a compound comprising a first moiety that binds to an IL-2 receptor and a second moiety that binds to ST2. A moiety that binds to an IL-2 receptor can be a polypeptide that comprises the full length of wild-type IL-2, shorter or longer. The IL-2 binding moiety receptor can have a wild-type IL-2 sequence as shown in SEQ ID NO: 2: (APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELK

PLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFXQSIIST LT) ou uma variante de IL-2. As variantes de IL-2 podem conter uma ou mais substituições, deleções ou inserções que desviam da sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem. Os resíduos são projetados na presente invenção pelo código de aminoácido de uma letra seguido pela posição de aminoácido de IL-2, por exemplo, K35 é o resíduo de lisina na posição 35 da sequência de IL-2 do tipo selvagem. As substituições são projetadas na presente invenção pelo código de aminoácido de uma letra seguido pela posição de aminoácido de IL-2 seguido pelo código de aminoácido de uma letra de substituição, por exemplo, K35A é uma substituição do resíduo de lisina na posição 35 da SEQ ID NO: 2 com um resíduo de alanina.PLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFXQSIIST LT) or an IL-2 variant. IL-2 variants can contain one or more substitutions, deletions or insertions that deviate from the wild-type IL-2 amino acid sequence. Residues are designed in the present invention by the one letter amino acid code followed by the IL-2 amino acid position, for example, K35 is the lysine residue at position 35 of the wild-type IL-2 sequence. Substitutions are designed in the present invention by the one letter amino acid code followed by the IL-2 amino acid position followed by the one letter amino acid code substitution, for example, K35A is a substitution for the lysine residue at position 35 of the SEQ ID NO: 2 with an alanine residue.

[0278] Compostos na presente invenção podem exibir especificidade para diferentes classes de receptor de IL-2 que é similar ou diferente da especificidade de IL-2 do tipo selvagem. Compostos na presente invenção podem exibir estabilidade ou efeito biológico aumentado em comparação à IL-2 do tipo selvagem. Por exemplo, uma mutação pode fornecer um composto com especificidade aumentada para certos receptores de IL-2 em comparação à IL-2 do tipo selvagem. Em algumas modalidades, um composto se liga seletivamente ao receptor de IL2Rαβγ em relação ao receptor de IL2Rβγ, por exemplo, através de sua fração de ligação a IL-2. Em algumas modalidades, essa ligação seletiva ocorre devido a uma ou mais mutações em uma sequência de IL-2 quando em comparação a uma sequência de IL-2 do tipo selvagem. Por exemplo, IL-2 N88R é seletiva em relação à ligação ao receptor de IL2Rαβγ sobre o receptor de IL2Rβγ. IL-2 pode estimular a proliferação de células T ativadas por PHA que expressam IL2Rαβγ tão de modo tão eficaz quanto IL-2 do tipo selvagem, enquanto exibe uma estimulação reduzida[0278] Compounds in the present invention may exhibit specificity for different classes of IL-2 receptor that is similar or different from the specificity of wild-type IL-2. Compounds in the present invention may exhibit increased stability or biological effect compared to wild-type IL-2. For example, a mutation can provide a compound with increased specificity for certain IL-2 receptors compared to wild-type IL-2. In some embodiments, a compound selectively binds to the IL2Rαβγ receptor over the IL2Rβγ receptor, for example, through its IL-2 binding moiety. In some embodiments, this selective binding occurs due to one or more mutations in an IL-2 sequence as compared to a wild-type IL-2 sequence. For example, IL-2 N88R is selective with respect to binding to the IL2Rαβγ receptor over the IL2Rβγ receptor. IL-2 can stimulate the proliferation of PHA-activated T cells that express IL2Rαβγ as effectively as wild-type IL-2, while exhibiting reduced stimulation

3.000 vezes da proliferação de células NK que expressam IL2Rβγ. Outras mutações que exibem seletividade aumentada para IL2Rαβγ incluem as substituições D20H, N88I, N88G, Q126L e Q126F.3000 times the proliferation of NK cells expressing IL2Rβγ. Other mutations that exhibit increased selectivity for IL2Rαβγ include the D20H, N88I, N88G, Q126L and Q126F substitutions.

[0279] Em algumas modalidades, um receptor de fração de ligação a IL-2 compreende uma mutação que melhora a estabilidade de um composto da presente invenção. Por exemplo, uma mutação de IL-2 C125S promove estabilidade ao eliminar um resíduo de cisteína não pareado, prevenindo, desse modo, dobramento incorreto do polipeptídeo de IL-2. O dobramento incorreto pode levar à agregação de proteína e aumenta a depuração do polipeptídeo in vivo. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de IL-2 compreende uma mutação que cria ou remove um sítio de glicosilação. Por exemplo, a mutação T3A de IL-2 remove um sítio de glicosilação ligado a O. Em algumas modalidades, uma variante de IL-2 com a mutação T3A também compreende uma mutação N88R e/ou uma mutação C125S. Em algumas modalidades, uma variante de IL-2 compreende mutações T3A, N88R e C125S como na SEQ ID NO: 3.[0279] In some embodiments, an IL-2 binding moiety receptor comprises a mutation that improves the stability of a compound of the present invention. For example, an IL-2 C125S mutation promotes stability by eliminating an unpaired cysteine residue, thereby preventing misfolding of the IL-2 polypeptide. Misfolding can lead to protein aggregation and increase polypeptide clearance in vivo. In some embodiments, an IL-2 polypeptide comprises a mutation that creates or removes a glycosylation site. For example, the T3A mutation of IL-2 removes an O-linked glycosylation site. In some embodiments, an IL-2 variant with the T3A mutation also comprises an N88R mutation and/or a C125S mutation. In some embodiments, an IL-2 variant comprises T3A, N88R and C125S mutations as in SEQ ID NO:3.

[0280] Em algumas modalidades, substituições ocorrem em uma ou mais dentre as posições 3, 20, 88, 125 e 126. Em algumas modalidades, substituições ocorrem em um, duas, três, quatro ou cinco dentre as posições. Em algumas modalidades, uma variante de IL-2 compreende mutações nas posições 88 e 125, por exemplo, N88R e C125S. Em algumas modalidades, um receptor de fração de ligação a IL-2 compreende a sequência de aminoácidos apresentado na SEQ ID NO: 1:[0280] In some modalities, substitutions occur in one or more of positions 3, 20, 88, 125 and 126. In some modalities, substitutions occur in one, two, three, four or five of the positions. In some embodiments, an IL-2 variant comprises mutations at positions 88 and 125, for example, N88R and C125S. In some embodiments, an IL-2 binding moiety receptor comprises the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1:

APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEEELKP

LEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT . Em algumas modalidades, uma variante de IL-2 compreende mutações nas posições 3, 88 e 125, por exemplo, T3A, N88R e C125S como na SEQ ID NO: 3:LEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT . In some embodiments, an IL-2 variant comprises mutations at positions 3, 88 and 125, for example, T3A, N88R and C125S as in SEQ ID NO: 3:

APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEEELK

PLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIIST LT. Em algumas modalidades, uma variante de IL-2 compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 mutações (por exemplo, substituições) em comparação a uma sequência de IL-2 do tipo selvagem.PLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIIST LT. In some embodiments, an IL-2 variant comprises 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 mutations (e.g., substitutions) compared to a wild-type IL-2 sequence.

[0281] Os compostos na presente invenção incluem variantes de IL-2 que compreendem uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2). Os compostos na presente invenção incluem variantes de IL-2 que compreendem uma sequência de aminoácidos que é 60% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem, por exemplo, uma sequência de aminoácidos que é 80% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem, uma sequência de aminoácidos que é 85% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem, uma sequência de aminoácidos que é 90% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem, ou uma sequência de aminoácidos que é 95% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2). Os compostos na presente invenção incluem variantes de IL-2 que compreendem uma sequência de aminoácidos que tem uma mutação N88R que é pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2). Os compostos na presente invenção incluem variantes de IL-2 que compreendem uma sequência de aminoácidos que tem uma mutação N88R que é 60% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem, por exemplo, uma sequência de aminoácidos que é 80% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), uma sequência de aminoácidos que é 85% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), uma sequência de aminoácidos que é 90% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), ou uma sequência de aminoácidos que é 95% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2).[0281] The compounds in the present invention include IL-2 variants that comprise an amino acid sequence that is at least 60%, at least 61%, at least 62%, at least 63%, at least 64%, at least 65 %, at least 66%, at least 67%, at least 68%, at least 69%, at least 70%, at least 71%, at least 72%, at least 73%, at least 74%, at least 75 %, at least 76%, at least 77%, at least 78%, at least 79%, at least 80%, at least 81%, at least 82%, at least 83%, at least 84%, at least 85 %, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95 %, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% identical to wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2). The compounds in the present invention include IL-2 variants that comprise an amino acid sequence that is 60% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence, for example, an amino acid sequence that is 80% to 99 % identical to wild-type IL-2 amino acid sequence, an amino acid sequence that is 85% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence, an amino acid sequence that is 90% to 99% identical the wild-type IL-2 amino acid sequence, or an amino acid sequence that is 95% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2). Compounds in the present invention include IL-2 variants that comprise an amino acid sequence that has an N88R mutation that is at least 60%, at least 61%, at least 62%, at least 63%, at least 64%, at least at least 65%, at least 66%, at least 67%, at least 68%, at least 69%, at least 70%, at least 71%, at least 72%, at least 73%, at least 74%, at least at least 75%, at least 76%, at least 77%, at least 78%, at least 79%, at least 80%, at least 81%, at least 82%, at least 83%, at least 84%, at least at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2). Compounds in the present invention include IL-2 variants that comprise an amino acid sequence that has an N88R mutation that is 60% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence, for example, an amino acid sequence that is is 80% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2), an amino acid sequence that is 85% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence ( SEQ ID NO: 2), an amino acid sequence that is 90% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2), or an amino acid sequence that is 95% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2).

[0282] As modalidades também incluem variantes de IL-2 que estimulam seletivamente células Treg e compreendem uma sequência de aminoácidos que tem mutações N88R e C125S que é pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2). Os compostos na presente invenção incluem variantes de IL-2 que compreendem uma sequência de aminoácidos que tem mutações N88R e C125S que é 60% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), por exemplo, uma sequência de aminoácidos que é 80% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), uma sequência de aminoácidos que é 85% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), uma sequência de aminoácidos que é 90% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), ou uma sequência de aminoácidos que é 95% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2).[0282] Modalities also include IL-2 variants that selectively stimulate Treg cells and comprise an amino acid sequence that has N88R and C125S mutations that is at least 60%, at least 61%, at least 62%, at least 63% , at least 64%, at least 65%, at least 66%, at least 67%, at least 68%, at least 69%, at least 70%, at least 71%, at least 72%, at least 73% , at least 74%, at least 75%, at least 76%, at least 77%, at least 78%, at least 79%, at least 80%, at least 81%, at least 82%, at least 83% , at least 84%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93% , at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2). The compounds in the present invention include IL-2 variants that comprise an amino acid sequence that has N88R and C125S mutations that is 60% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2), for example, an amino acid sequence that is 80% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2), an amino acid sequence that is 85% to 99% identical to the amino acid sequence of wild-type IL-2 (SEQ ID NO: 2), an amino acid sequence that is 90% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2), or a sequence of amino acid that is 95% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2).

[0283] Os compostos também incluem variantes de IL-2 que estimulam seletivamente células Treg e compreendem uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%,[0283] The compounds also include IL-2 variants that selectively stimulate Treg cells and comprise an amino acid sequence that is at least 60%, at least 61%, at least 62%, at least 63%, at least 64%, at least 65%, at least 66%, at least 67%, at least 68%,

pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2). Os compostos também incluem variantes de IL-2 que estimulam seletivamente células Treg e compreendem uma sequência de aminoácidos que é 60% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), por exemplo, uma sequência de aminoácidos que é 80% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), uma sequência de aminoácidos que é 85% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), uma sequência de aminoácidos que é 90% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2), ou uma sequência de aminoácidos que é 95% a 99% idêntica à sequência de aminoácidos de IL-2 do tipo selvagem (SEQ ID NO: 2).at least 69%, at least 70%, at least 71%, at least 72%, at least 73%, at least 74%, at least 75%, at least 76%, at least 77%, at least 78%, at least 79%, at least 80%, at least 81%, at least 82%, at least 83%, at least 84%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98% or at least 99% sequence identity to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2). The compounds also include IL-2 variants that selectively stimulate Treg cells and comprise an amino acid sequence that is 60% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2), e.g. an amino acid sequence that is 80% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2), an amino acid sequence that is 85% to 99% identical to the IL-2 amino acid sequence wild-type 2 (SEQ ID NO: 2), an amino acid sequence that is 90% to 99% identical to the wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2), or an amino acid sequence that is 95% to 99% identical to wild-type IL-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 2).

[0284] Vários métodos e programas de software podem ser usados para determinar a homologia entre dois ou mais peptídeos ou ácido nucleicos, como NCBI BLAST, Clustal W, MAFFT, Clustal Omega, AlignMe, Praline ou outro método ou algoritmo adequado. Em algumas modalidades, a porcentagem de identidade é calculada por FastDB com base nos parâmetros a seguir: penalidade incompatibilidade de 1; penalidade de lacuna de 1; penalidade de tamanho de lacuna de 0.33; e penalidade de união de 30.[0284] Various methods and software programs can be used to determine homology between two or more peptides or nucleic acids, such as NCBI BLAST, Clustal W, MAFFT, Clustal Omega, AlignMe, Praline or other suitable method or algorithm. In some embodiments, the identity percentage is calculated by FastDB based on the following parameters: mismatch penalty of 1; gap penalty of 1; gap size penalty of 0.33; and union penalty of 30.

[0285] Um exemplo de um algoritmo útil é PILEUP. PILEUP cria um alinhamento de múltiplos sequências de um grupo de sequências relatadas usando alinhamentos progressivos em pares. O algoritmo também pode plotar uma árvore que mostra as relações de agrupamento usadas para criar o alinhamento. Um exemplo não limitante de parâmetros de PILEUP inclui um peso de lacuna padrão de 3,00, um peso de comprimento de lacuna padrão de 0,10, e lacunas de extremidade pesadas.[0285] An example of a useful algorithm is PILEUP. PILEUP creates a multiple sequence alignment from a group of reported sequences using progressive pairwise alignments. The algorithm can also plot a tree that shows the grouping relationships used to create the alignment. A non-limiting example of PILEUP parameters include a default gap weight of 3.00, a default gap length weight of 0.10, and weighted end gaps.

[0286] Outro exemplo de um algoritmo útil é o algoritmo BLAST. Um exemplo não limitante de um programa BLAST é o programa WU-BLAST-2. WU-BLAST-2 usa vários parâmetros de pesquisa, a maioria dos quais são definidos, por exemplo, como valores padrão. Os parâmetros ajustáveis são definidos, por exemplo, com os valores a seguir: distância de sobreposição = 1, fração de sobreposição = 0,125, limite de palavra (T)=ll. Os parâmetros HSP S e HSP S2 são valores dinâmicos e são estabelecidos pelo próprio programa dependendo da composição da sequência particular e da composição da base de dados particular contra a qual a sequência de interesse está sendo pesquisada. Os valores podem ser ajustados para aumentar a sensibilidade.[0286] Another example of a useful algorithm is the BLAST algorithm. A non-limiting example of a BLAST program is the WU-BLAST-2 program. WU-BLAST-2 uses several search parameters, most of which are set, for example, as default values. The adjustable parameters are set, for example, with the following values: overlap distance = 1, overlap fraction = 0.125, word limit (T)=ll. The parameters HSP S and HSP S2 are dynamic values and are set by the program itself depending on the composition of the particular sequence and the composition of the particular database against which the sequence of interest is being searched. Values can be adjusted to increase sensitivity.

[0287] Um algoritmo útil adicional é BLAST com lacuna. BLAST com lacuna usa pontuações de substituição BLOSUM-62; o parâmetro T limítrofe definido como 9; o método de dois acertos para acionar extensões sem lacuna, carrega comprimentos de lacuna de k a um custo de 10+k; Xu definido como 16, e Xg definido como 40 para estágio de pesquisa de base de dados e como 67 para o estágio de saída dos algoritmos. Alinhamentos com lacuna são acionados por uma pontuação correspondente, por exemplo, a cerca de 22 bits.[0287] An additional useful algorithm is gapped BLAST. BLAST with gap uses BLOSUM-62 replacement scores; the borderline T parameter set to 9; the two-hit method to trigger extensions without a gap, loads gap lengths of k at a cost of 10+k; Xu set to 16, and Xg set to 40 for database lookup stage and 67 for algorithm output stage. Gap alignments are triggered by a corresponding score, for example, at about 22 bits.

[0288] Uma ferramenta útil adicional é Clustal, uma série de programas de computador comumente usados para alinhamento de múltiplas sequências.[0288] An additional useful tool is Clustal, a series of computer programs commonly used for aligning multiple sequences.

Versões recentes de Clustal incluem ClustalW, ClustalX e Clustal Ômega. Os parâmetros padrão para alinhamentos em pares e cálculo de porcentagem de identidade de sequências de proteína usando o método Clustal são KTUPLE=1, GAP PENALTY=3, WINDOW=5 e DIAGONALS SAVED=5. Em relação aos ácidos nucleicos, esses parâmetros são KTUPLE=2, GAP PENALTY=5, WINDOW=4 e DIAGONALS SAVED=4.Recent versions of Clustal include ClustalW, ClustalX and Clustal Omega. The default parameters for pairwise alignments and calculation of percent protein sequence identity using the Clustal method are KTUPLE=1, GAP PENALTY=3, WINDOW=5, and DIAGONALS SAVED=5. For nucleic acids, these parameters are KTUPLE=2, GAP PENALTY=5, WINDOW=4 and DIAGONALS SAVED=4.

[0289] As mutações podem ser instaladas em sítios escolhidos ou aleatoriamente. Por exemplo, a mutagênese aleatória em um códon ou região alvo pode fornecer mutantes a serem triados em relação a uma atividade. As técnicas para fazer mutações de substituição em sítios predeterminados em DNA que tem uma sequência conhecida incluem, por exemplo, mutagênese de iniciador M13 e mutagênese de PCR. A triagem dos mutantes pode ser realizada, por exemplo, usando ensaios descritos na presente invenção.[0289] Mutations can be installed at chosen sites or randomly. For example, random mutagenesis at a target codon or region can provide mutants to screen for an activity. Techniques for making substitution mutations at predetermined sites in DNA that have a known sequence include, for example, M13 primer mutagenesis and PCR mutagenesis. Screening for mutants can be carried out, for example, using assays described in the present invention.

[0290] As substituições de aminoácido podem ser de resíduos únicos ou múltiplos resíduos. Inserções podem ser, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 20 resíduos de aminoácido ou mais. Deleções podem ser, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 20 resíduos de aminoácido ou mais. Substituições, deleções, inserções ou qualquer combinação das mesmas podem ocorrer no composto de amostra. FRAÇÕES QUE SE LIGAM A ST2[0290] Amino acid substitutions can be single residues or multiple residues. Insertions can be, for example, from about 1 to about 20 amino acid residues or more. Deletions can be, for example, from about 1 to about 20 amino acid residues or more. Substitutions, deletions, insertions or any combination thereof may occur in the sample compound. FRACTIONS THAT BIND TO ST2

[0291] ST2 (tipo 1 de receptor de Interleucina 1) é um receptor de citocina de ligação à membrana receptor e um membro da família de receptor de IL-1. ST2 humano consiste em um domínio extracelular (ECD) de 310 aminoácidos (aa) com três domínios do tipo Ig, um segmento transmembranar de 21 aa, e um domínio citoplasmático de 207 aa com um domínio de TIR intracelular (Tominaga, S. et al., 1992, Biochim. Biophys. Acta 1171:215; e Li, H. et al., 2000, Genomics 67:284.). ST2 se liga a IL-33 e se heterodimeriza com a proteína acessória receptora de IL-1 (1RAcP). Em algumas modalidades, um composto da presente invenção compreende uma fração de ligação que se liga a ST2. Os compostos na presente invenção podem ter afinidade aumentada ou diminuída com ST2 ou com o complexo receptor de ST2-1RAcP. Alguns compostos podem ter afinidade melhorada com ST2. Outros compostos podem ter afinidade reduzida com 1RAcP, o que levaria à capacidade reduzida para ativar o receptor de IL-33.[0291] ST2 (Interleukin 1 receptor type 1) is a membrane-binding cytokine receptor receptor and a member of the IL-1 receptor family. Human ST2 consists of a 310 amino acid (aa) extracellular domain (ECD) with three Ig-like domains, a 21 aa transmembrane segment, and a 207 aa cytoplasmic domain with an intracellular TIR domain (Tominaga, S. et al. ., 1992, Biochim. Biophys. Acta 1171:215; and Li, H. et al., 2000, Genomics 67:284.). ST2 binds to IL-33 and heterodimerizes with the accessory IL-1 receptor protein (1RAcP). In some embodiments, a compound of the present invention comprises a binding moiety that binds to ST2. The compounds in the present invention may have increased or decreased affinity for ST2 or the ST2-1RAcP receptor complex. Some compounds may have improved affinity for ST2. Other compounds may have reduced affinity for 1RAcP, which would lead to reduced ability to activate the IL-33 receptor.

[0292] Ligantes que se ligam a ST2 podem incluir anticorpos e fragmentos de anticorpo de ligação a antígeno com afinidade de ligação com ST2. Conforme usado na presente invenção, um “anticorpo” é uma proteína que inclui pelo menos uma região determinante de complementaridade que se liga a um antígeno alvo específico, por exemplo, ST2. Em um anticorpo de comprimento total, cada cadeia pesada é compreendida de uma região variável de cadeia pesada (abreviada como HCVR ou VH na presente invenção) e um região constante de cadeia pesada. A região constante de cadeia pesada é compreendida de três domínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve é compreendida de uma região variável de cadeia leve (abreviada como LCVR ou VL na presente invenção) e um região constante de cadeia leve. A região constante de cadeia leve é compreendida de um domínio, CL. As regiões de VH e VL podem ser subdivididas adicionalmente em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDR), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões estruturais (FR). Cada VH e VL é composta de três CDRs e quatro FRs dispostos de um amino terminal ao carbóxi N-terminala ordem a seguir: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Por exemplo, a região de VH compreende três CDRs designado como CDRH1, CDRH2, CDRH3, e a região de VL compreende três CDRs designado como CDRL1, CDRL2 e CDRL3. As cadeias leves da imunoglobulina podem ser dos tipos kappa ou lambda. Por exemplo, um anticorpo pode ser um monoclonal anticorpo, um anticorpo modificado, um anticorpo quimérico, um anticorpo reconformado ou um anticorpo humanizado. O termo "anticorpo monoclonal", conforme usado na presente invenção, se refere a uma população de moléculas de anticorpo que contém apenas uma espécie de um sítio de ligação a antígeno que tem capacidade de imunorreagir com um epítopo particular. Os anticorpos podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou produzidos usando métodos conhecidos. O anticorpo pode ser qualquer tipo de imunoglobulina, por exemplo, IgG, IgM, IgY, IgA1, IgA2, IgD ou IgE. Em uma modalidade, o anticorpo pode ser um anticorpo humano.[0292] Binders that bind to ST2 can include antibodies and antigen-binding antibody fragments with binding affinity to ST2. As used in the present invention, an "antibody" is a protein that includes at least one complementarity determining region that binds to a specific target antigen, e.g., ST2. In a full-length antibody, each heavy chain is comprised of a heavy chain variable region (abbreviated as HCVR or VH in the present invention) and a heavy chain constant region. The heavy chain constant region is comprised of three domains, CH1, CH2 and CH3. Each light chain is comprised of a light chain variable region (abbreviated as LCVR or VL in the present invention) and a light chain constant region. The light chain constant region is comprised of one domain, CL. The VH and VL regions can be further subdivided into regions of hypervariability, termed complementarity determining regions (CDR), interspersed with regions that are more conserved, termed framework regions (FR). Each VH and VL is composed of three CDRs and four FRs arranged from an amino terminal to the N-terminal carboxy in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. For example, the VH region comprises three CDRs designated as CDRH1, CDRH2, CDRH3, and the VL region comprises three CDRs designated as CDRL1, CDRL2 and CDRL3. Immunoglobulin light chains can be either kappa or lambda types. For example, an antibody can be a monoclonal antibody, a modified antibody, a chimeric antibody, a reshaped antibody, or a humanized antibody. The term "monoclonal antibody" as used in the present invention refers to a population of antibody molecules that contain only one species of an antigen-binding site that is capable of immunoreacting with a particular epitope. Antibodies can be obtained from commercial sources or produced using known methods. The antibody can be any type of immunoglobulin, for example IgG, IgM, IgY, IgA1, IgA2, IgD or IgE. In one embodiment, the antibody can be a human antibody.

[0293] Métodos e técnicas para identificar CDRs dentro de sequência de aminoácidos HCVR e LCVR são conhecidos na técnica e podem ser aplicados para identificar CDRs dentro da sequência de aminoácidos HCVR e/ou LCVR específica divulgada na presente invenção. As definições convencionais que podem ser aplicadas para identificar os limites de CDRs incluem a definição de Kabat, a definição de Chothia e a definição de AbM. Em termos gerais, a definição de Kabat tem como base a variabilidade de sequência, a definição de Chothia tem como base a localização das regiões de alça estrutural, e a definição de AbM é um meio-termo entre as abordagens de Kabat e Chothia. Por exemplo, as CDRs podem ser definidas de acordo com o sistema de numeração de Kabat (Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5ª Edição, U.S. Department of Health and Human Services, NIH, 1991, e edições posteriores). Há três CDRs de cadeia pesada e três CDRs de cadeia leve. Aqui, os termos "CDR" e "CDRs" são usados para indicar, dependendo do caso, uma ou mais, ou mesmo todas, dentre as regiões contendo a maior parte dos resíduos de aminoácido responsáveis pela afinidade de ligação de anticorpo com o antígeno ou epítopo que as mesmas reconhecem. Consulte, por exemplo, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927 a 948 (1997); e Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 86:9268 a 9272 (1989).[0293] Methods and techniques to identify CDRs within the HCVR and LCVR amino acid sequence are known in the art and can be applied to identify CDRs within the specific HCVR and/or LCVR amino acid sequence disclosed in the present invention. Conventional definitions that can be applied to identify CDR boundaries include the Kabat definition, the Chothia definition, and the AbM definition. Broadly speaking, the Kabat definition is based on sequence variability, the Chothia definition is based on the location of structural loop regions, and the AbM definition is a compromise between the Kabat and Chothia approaches. For example, CDRs can be defined according to the Kabat numbering system (Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5th Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH, 1991, and later editions). There are three heavy chain CDRs and three light chain CDRs. Here, the terms "CDR" and "CDRs" are used to indicate, depending on the case, one or more, or even all, of the regions containing most of the amino acid residues responsible for the binding affinity of antibody with the antigen or epitope they recognize. See, for example, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927 to 948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Academic Sci. USA 86:9268 to 9272 (1989).

[0294] As sequências de CDR divulgada na presente invenção, por exemplo na Tabela 2D, indicam as regiões hipervariáveis de cadeias leve e pesada das imunoglobulinas conforme definido em IMGT.[0294] The CDR sequences disclosed in the present invention, for example in Table 2D, indicate the hypervariable regions of immunoglobulin light and heavy chains as defined in IMGT.

[0295] A numeração exclusiva de IMGT foi definida para comparar os domínios variáveis qualquer que seja o receptor de antígeno, o tipo de cadeia ou a espécie [Lefranc M.-P., Immunology Today 18, 509 (1997)/Lefranc M.-P., The Immunologist, 7, 132 a 136 (1999)/Lefranc, M.-P., Pommie, C., Ruiz, M., Giudicelli, V., Foulquier, E., Truong, L., Thouvenin-Contet, V. e Lefranc, Dev. Comp. Immunol., 27, 55 a 77 (2003)]. Na numeração exclusiva de IMGT, os aminoácidos conservados sempre têm a mesma posição, por exemplo, cisteína 23 (1ª-CYS), triptofano 41 (CONSERVED-TRP), aminoácido hidrofóbico 89, cisteína 104 (2ª-CYS), fenilalanina ou triptofano 118 (J-PHE ou J-TRP). A numeração exclusiva de IMGT fornece uma delimitação padronizada das regiões estruturais (FR1-IMGT: posições 1 a 26, FR2- IMGT: 39 a 55, FR3-IMGT: 66 a 104 e FR4-IMGT: 118 a 128) e das regiões determinantes de complementaridade: CDR1-IMGT: 27 a 38, CDR2-IMGT: 56 a 65 e CDR3-IMGT: 105 a 117. As lacunas representam posições desocupadas, os comprimentos de CDR-IMGT (mostrados entre colchetes e separados por pontos, por exemplo, [8.8.13]) se tornam informações cruciais. A numeração exclusiva de IMGT é usada em representações gráfica em 2D, designadas como IMGT Colliers de Perles [Ruiz, M. e Lefranc, M.-P., Immunogenetics, 53, 857 a 883 (2002)/Kaas, Q. e[0295] Unique IMGT numbering has been defined to compare variable domains regardless of antigen receptor, chain type or species [Lefranc M.-P., Immunology Today 18, 509 (1997)/Lefranc M. -P., The Immunologist, 7, 132 to 136 (1999)/Lefranc, M.-P., Pommie, C., Ruiz, M., Giudicelli, V., Foulquier, E., Truong, L., Thouvenin -Contet, V. and Lefranc, Dev. Comp. Immunol., 27, 55 to 77 (2003)]. In IMGT unique numbering, conserved amino acids always have the same position, eg cysteine 23 (1st-CYS), tryptophan 41 (CONSERVED-TRP), hydrophobic amino acid 89, cysteine 104 (2nd-CYS), phenylalanine or tryptophan 118 (J-PHE or J-TRP). The unique IMGT numbering provides a standardized delimitation of framework regions (FR1-IMGT: positions 1 to 26, FR2- IMGT: 39 to 55, FR3-IMGT: 66 to 104, and FR4-IMGT: 118 to 128) and determining regions of complementarity: CDR1-IMGT: 27 to 38, CDR2-IMGT: 56 to 65 and CDR3-IMGT: 105 to 117. Gaps represent unoccupied positions, the lengths of CDR-IMGT (shown in square brackets and separated by dots, for example , [8.8.13]) become crucial information. IMGT unique numbering is used in 2D graphical representations, designated as Perles' IMGT Colliers [Ruiz, M. and Lefranc, M.-P., Immunogenetics, 53, 857 to 883 (2002)/Kaas, Q. and

Lefranc, M.-P., Current Bioinformatics, 2, 21 a 30 (2007)], e em estruturas em 3D e, IMGT/DB em estrutura em 3D [Kaas, Q., Ruiz, M. e Lefranc, M.-P., T cell receptor and MHC structural data. Nucl. Acids. Res., 32, D208-D210 (2004)].Lefranc, M.-P., Current Bioinformatics, 2, 21 to 30 (2007)], and on 3D structures, and IMGT/DB on 3D structure [Kaas, Q., Ruiz, M. and Lefranc, M. -P., T cell receptor and MHC structural data. Nucl. Acids Res., 32, D208-D210 (2004)].

[0296] O termo "fragmento de ligação ao antígeno" de um anticorpo (ou, simplesmente, "fragmento de anticorpo") conforme usado na presente invenção se refere a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retêm a capacidade de se ligar especificamente a um antígeno (por exemplo, ST1). Foi mostrado que a função de ligação a antígeno de um anticorpo pode ser desempenhada por fragmentos de um anticorpo de comprimento total. Os fragmentos de anticorpo de ligação a antígeno (isto é, fragmentos de anticorpo que se ligam especificamente a ST2) adequados para uso na invenção incluem, mas sem limitação a, um fragmento Fab, um fragmento F(ab')2, um fragmento Fd, um fragmento Fv, um fragmento dAb, Fv (scFv) de cadeia simples, um fragmento de região variável dimerizada (região V) (diacorpo), um fragmento (dsFv) de região V estabilizado por dissulfeto, aficorpos, miméticos de anticorpo e uma ou mais regiões determinantes de complementaridade (CDR) isoladas que retêm ligação específica a ST2. Conforme usado na presente invenção, uma CDR “isolada” é uma CDR que não está no contexto de um anticorpo de ocorrência natural.[0296] The term "antigen-binding fragment" of an antibody (or, simply, "antibody fragment") as used in the present invention refers to one or more fragments of an antibody that retain the ability to specifically bind to an antigen (eg, ST1). It has been shown that the antigen-binding function of an antibody can be performed by fragments of a full-length antibody. Antigen-binding antibody fragments (i.e., antibody fragments that specifically bind ST2) suitable for use in the invention include, but are not limited to, an Fab fragment, an F(ab')2 fragment, an Fd fragment , an Fv fragment, a single-chain dAb fragment, Fv (scFv), a dimerized variable region fragment (V region) (diabody), a disulfide-stabilized V region fragment (dsFv), aphibodies, antibody mimetics, and a or more isolated complementarity determining regions (CDRs) that retain specific binding to ST2. As used in the present invention, an "isolated" CDR is a CDR that is not in the context of a naturally occurring antibody.

[0297] Um fragmento Fab consiste na região variável de cadeia leve (VL), na região variável de cadeia pesada (VH), na região constante de cadeia leve (CL) e no domínio CH1 constante de cadeia pesada. Um fragmento F(ab′)2 é um fragmento bivalente que compreende dois fragmentos Fab ligados. Um fragmento Fd consiste nos domínios VH e CH1. O fragmento Fv consiste nos domínios de VL e VH de um único anticorpo. Um fragmento dAb consiste em um domínio de VH ou um domínio de VL. Uma molécula de Fv de cadeia única (scFv) consiste em um domínio de VH e um domínio de VL ligados por um ligante peptídico que permite que os dois domínios se associem para formar um sítio de ligação a antígeno. Moléculas de Fv, scFv ou diacorpo podem ser estabilizadas pela incorporação de pontes de dissulfeto que ligam os domínios de VH e VL. Outros exemplos de fragmentos de ligação são Fab′, que difere de fragmentos Fab pela adição de poucos resíduos no C- terminalarboxila do domínio CH1 de cadeia pesada, incluindo uma ou mais cisteínas da região de dobradiça de anticorpo, e Fab′-SH, que é um fragmento Fab′ no qual o resíduo (ou resíduos) de cisteína dos domínios constantes carregam um grupo tiol livre.[0297] A Fab fragment consists of the light chain variable region (VL), the heavy chain variable region (VH), the light chain constant region (CL) and the heavy chain constant CH1 domain. An F(ab')2 fragment is a bivalent fragment comprising two linked Fab fragments. An Fd fragment consists of the VH and CH1 domains. The Fv fragment consists of the VL and VH domains of a single antibody. A dAb fragment consists of a VH domain or a VL domain. A single-chain Fv (scFv) molecule consists of a VH domain and a VL domain linked by a peptide linker that allows the two domains to associate to form an antigen-binding site. Fv, scFv or diabody molecules can be stabilized by the incorporation of disulfide bridges linking the VH and VL domains. Other examples of binding fragments are Fab', which differs from Fab fragments by the addition of a few residues at the C-terminal carboxyl of the heavy chain CH1 domain, including one or more cysteines from the antibody hinge region, and Fab'-SH, which is a Fab' fragment in which the cysteine residue (or residues) of the constant domains carries a free thiol group.

[0298] Adicionalmente, embora dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, os mesmos podem ser unidos, usando métodos recombinantes, por um ligante sintético que possibilita que os mesmos sejam feitos como uma cadeia proteica única na qual as regiões de VL e VH se emparelham para formar moléculas monovalentes (conhecidas como Fv (scFv) de cadeia simples; consulte, por exemplo, Bird et al. (1988) Science 242:423 a 426; e Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 85:5879 a 5883). Também se pretende que tais anticorpos de cadeia única sejam abrangidos no termo "fragmento de ligação ao antígeno" de um anticorpo. Outras formas de anticorpos de cadeia única, como diacorpos também são abrangidas. Os diacorpos são anticorpos biespecíficos bivalentes nos quais os domínios de VH e VL são expressos em uma única cadeia polipeptídica, mas ao usar um ligante que é muito curto para permitir o pareamento entre os dois domínios na mesma cadeia, forçando, desse modo, os domínios a se emparelharem com domínios de complementaridade de outra cadeia e criando dois sítios de ligação a antígeno (consulte, por exemplo, Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 90:6444 a 6448; Poljak, R.J., et al. (1994) Structure 2:1121-[0298] Additionally, although two domains of the Fv fragment, VL and VH, are encoded by separate genes, they can be joined, using recombinant methods, by a synthetic linker that enables them to be made as a single protein chain in which the VL and VH regions pair to form monovalent molecules (known as single-chain Fv (scFv); see, for example, Bird et al. (1988) Science 242:423 to 426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879 to 5883). Such single chain antibodies are also intended to be encompassed within the term "antigen-binding fragment" of an antibody. Other forms of single-chain antibodies such as diabodies are also covered. Diabodies are bivalent bispecific antibodies in which the VH and VL domains are expressed on a single polypeptide chain, but using a linker that is too short to allow pairing between the two domains on the same chain, thereby forcing the domains to pair with complementarity domains of another strand and create two antigen-binding sites (see, for example, Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444 to 6448; Poljak, RJ, et al. (1994) Structure 2:1121-

1123). Tais fragmentos de ligação a anticorpo são conhecidos na técnica (Kontermann e Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. Nova York, EUA. 790 pp. (ISBN 3-540-41354-5).1123). Such antibody-binding fragments are known in the art (Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York, USA 790 pp. (ISBN 3-540-41354-5).

[0299] Anticorpos policlonais podem ser preparados ao imunizar um indivíduo adequado com uma proteína da invenção como um imunógeno. O titulador de anticorpo no indivíduo imunizado pode ser monitorado ao longo do tempo por técnicas padrão, como com um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) usando polipeptídeo imobilizado. Em um tempo apropriado após imunização, por exemplo, quando os tituladores de anticorpo específicos são mais altos, as células produtoras de anticorpo podem ser obtidas a partir do indivíduo e usadas para preparar anticorpos monoclonais (mAb) por técnicas padrões, como a técnica de hibridoma originalmente descrito por Kohler e Milstein (1975) Nature 256:495 a 497, the human B cell hybridoma technique (consulte Kozbor et al., 1983, Immunol. Today 4:72), a técnica de hibridoma de EBV (consulte Cole et al., páginas 77 a 96 In Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., 1985) ou técnicas de trioma. A tecnologia para produzir hibridomas é bem conhecida (consulte, em geral, Current Protocols in Immunology, Coligan et al. ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, EUA, 1994). Células de hibridoma que produzem um anticorpo monoclonal da invenção são detectadas ao triar os sobrenadantes de cultura de hibridoma para anticorpos que se ligam ao polipeptídeo de interesse (isto é, ST2), por exemplo, usando um ensaio ELISA padrão.[0299] Polyclonal antibodies can be prepared by immunizing a suitable individual with a protein of the invention as an immunogen. The antibody titer in the immunized individual can be monitored over time by standard techniques, such as with an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using immobilized polypeptide. At an appropriate time after immunization, for example when specific antibody titers are highest, antibody-producing cells can be obtained from the individual and used to prepare monoclonal antibodies (mAbs) by standard techniques such as the hybridoma technique originally described by Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495 to 497, the human B cell hybridoma technique (see Kozbor et al., 1983, Immunol. Today 4:72), the EBV hybridoma technique (see Cole et al. ., pages 77 to 96 In Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., 1985) or trioma techniques. The technology for producing hybridomas is well known (see, generally, Current Protocols in Immunology, Coligan et al. ed., John Wiley & Sons, New York, USA, 1994). Hybridoma cells that produce a monoclonal antibody of the invention are detected by screening hybridoma culture supernatants for antibodies that bind to the polypeptide of interest (i.e., ST2), for example, using a standard ELISA assay.

[0300] Alternativo à preparação de hibridomas secretores de anticorpo monoclonal, um anticorpo monoclonal direcionado contra ST2 pode ser identificado e isolado ao triar uma biblioteca de imunoglobulina combinatória recombinante (por exemplo, uma biblioteca de exibição de fago de anticorpo) com o polipeptídeo de interesse. Kits para gerar e triar bibliotecas de exibição de fago estão comercialmente disponíveis (por exemplo, the Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, n° de Catálogo 27-9400-01; e o Stratagene SurfZAP Phage Display Kit, n° de Catálogo 240612). Adicionalmente, exemplos de métodos e reagentes particularmente passíveis de uso na geração e triagem de biblioteca de exibição de anticorpo podem ser encontrados em, por exemplo, Patente nº US 5.223,409; Publicação PCT nº WO 92/18619; Publicação PCT nº WO 91/17271; Publicação PCT nº WO 92/20791; Publicação PCT nº WO 92/15679; Publicação PCT nº WO 93/01288; Publicação PCT nº WO 92/01047; Publicação PCT nº WO 92/09690; Publicação PCT nº WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370 a 1372; Hay et al. (1992) Ha. Antibod. Hybridomas 3:81 a 85; Huse et al. (1989) Science 246:1275 a 1281; Griffiths et al. (1993) EMBO J. 12:725 a 734.[0300] Alternative to the preparation of monoclonal antibody-secreting hybridomas, a monoclonal antibody directed against ST2 can be identified and isolated by screening a recombinant combinatorial immunoglobulin library (eg an antibody phage display library) with the polypeptide of interest . Kits for generating and screening phage display libraries are commercially available (for example, the Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, Catalog No. 27-9400-01; and the Stratagene SurfZAP Phage Display Kit, Catalog No. 240612). Additionally, examples of methods and reagents particularly amenable to use in antibody display library generation and screening can be found in, for example, US Patent No. 5,223,409; PCT Publication No. WO 92/18619; PCT Publication No. WO 91/17271; PCT Publication No. WO 92/20791; PCT Publication No. WO 92/15679; PCT Publication No. WO 93/01288; PCT Publication No. WO 92/01047; PCT Publication No. WO 92/09690; PCT Publication No. WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370 to 1372; Hay et al. (1992) Ha. Antibod. Hybridomas 3:81 to 85; Huse et al. (1989) Science 246:1275 to 1281; Griffiths et al. (1993) EMBO J. 12:725 to 734.

[0301] Anticorpos recombinantes que se ligam especificamente a ST2 também podem ser preparados. Anticorpos recombinantes incluem, mas sem limitação a, anticorpos monoclonais quiméricos e humanizados que compreendem tanto porções humanas quanto não humanas, anticorpos de cadeia única e anticorpos multiespecíficos. Um anticorpo ou fragmento de anticorpo “completamente humano” conforme definido na presente invenção se refere a um anticorpo ou fragmento de anticorpo no qual cada porção do anticorpo ou fragmento de anticorpo é de origem humana. Um anticorpo quimérico é uma molécula na qual diferentes porções são derivadas de diferentes espécies animais, como aquelas que tem uma região variável derivada de um mAb murino e uma região constante de imunoglobulina humana. (Consulte, por exemplo, Cabilly et al., Patente n° US[0301] Recombinant antibodies that specifically bind to ST2 can also be prepared. Recombinant antibodies include, but are not limited to, chimeric and humanized monoclonal antibodies that comprise both human and non-human portions, single chain antibodies and multispecific antibodies. A "completely human" antibody or antibody fragment as defined in the present invention refers to an antibody or antibody fragment in which each portion of the antibody or antibody fragment is of human origin. A chimeric antibody is a molecule in which different portions are derived from different animal species, such as those having a variable region derived from a murine mAb and a human immunoglobulin constant region. (See, for example, Cabilly et al., US Patent No.

4.816.567; e Boss et al., Patente n° US 4.816.397, que são incorporadas em sua totalidade a título de referência na presente invenção.) Os anticorpos de cadeia única têm um sítio de ligação a antígeno e consistem em um único polipeptídeo. Os mesmos podem ser produzidos por técnicas conhecidas na técnica, por exemplo, ao usar métodos descritos em Ladner et. al Patente nº US 4.946.778 (que é incorporada em sua totalidade a título de referência na presente invenção); Bird et al., (1988) Science 242:423 a 426; Whitlow et al., (1991) Methods in Enzymology 2:1 a 9; Whitlow et al., (1991) Methods in Enzymology 2:97 a 105; e Huston et al., (1991) Methods in Enzymology Molecular Design and Modeling: Concepts and Applications 203:46 a 88.4,816,567; and Boss et al., US Patent No. 4,816,397, which are incorporated in their entirety by reference in the present invention.) Single-chain antibodies have an antigen-binding site and consist of a single polypeptide. They can be produced by techniques known in the art, for example, using methods described in Ladner et. al. U.S. Patent No. 4,946,778 (which is incorporated in its entirety by reference in the present invention); Bird et al., (1988) Science 242:423 to 426; Whitlow et al., (1991) Methods in Enzymology 2:1 to 9; Whitlow et al., (1991) Methods in Enzymology 2:97 to 105; and Huston et al., (1991) Methods in Enzymology Molecular Design and Modeling: Concepts and Applications 203:46 to 88.

[0302] Anticorpos humanizados são moléculas de anticorpo de espécie não humana que tem uma ou mais regiões determinantes de complementaridade (CDRs) da espécie não humana e uma região principal de uma molécula de imunoglobulina humana. (Consulte, por exemplo, Queen, Patente nº US 5,585,089, que é incorporada em sua totalidade a título de referência na presente invenção.) Os anticorpos monoclonais humanizados podem ser produzidos por técnicas de DNA recombinante conhecidas na técnica, por exemplo ao usar métodos descritos em Publicação PCT nº WO 87/02671; Pedido de Patente europeia 184,187; Pedido de Patente europeia 171,496; Pedido de Patente europeia 173,494; Publicação PCT nº WO 86/01533; Patente nº US 4.816.567; Pedido de Patente europeia 125,023; Better et al. (1988) Science 240:1041 a 1043; Liu et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 84:3439 a 3443; Liu et al. (1987) J. Immunol. 139:3521 a 3526; Sun et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 84:214 a 218; Nishimura et al. (1987) Cancer Res. 47:999 a 1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446 a 449; e Shaw et al. (1988) J. Natl. Cancer Inst. 80:1553 a 1559); Morrison (1985) Science 229:1202 a 1207; Oi et al. (1986) Bio/Techniques 4:214; Patente US 5.225.539; Jones et al. (1986) Nature 321:552 a 525; Verhoeyan et al. (1988) Science 239:1534; e Beidler et al. (1988) J. Immunol.[0302] Humanized antibodies are antibody molecules from a non-human species that have one or more complementarity determining regions (CDRs) from the non-human species and a major region from a human immunoglobulin molecule. (See, for example, Queen, US Patent No. 5,585,089, which is incorporated in its entirety by reference in the present invention.) Humanized monoclonal antibodies can be produced by recombinant DNA techniques known in the art, for example by using methods described in PCT Publication No. WO 87/02671; European Patent Application 184,187; European Patent Application 171,496; European Patent Application 173,494; PCT Publication No. WO 86/01533; US Patent No. 4,816,567; European Patent Application 125,023; Better et al. (1988) Science 240:1041 to 1043; Liu et al. (1987) Proc. Natl. Academic Sci. USA 84:3439 to 3443; Liu et al. (1987) J. Immunol. 139:3521 to 3526; Sun et al. (1987) Proc. Natl. Academic Sci. USA 84:214 to 218; Nishimura et al. (1987) Cancer Res. 47:999 to 1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446 to 449; and Shaw et al. (1988) J. Natl. Cancer Inst. 80:1553 to 1559); Morrison (1985) Science 229:1202 to 1207; Hi et al. (1986) Bio/Techniques 4:214; US Patent 5,225,539; Jones et al. (1986) Nature 321:552 to 525; Verhoeyan et al. (1988) Science 239:1534; and Beidler et al. (1988) J. Immunol.

141:4053 a 4060.141:4053 to 4060.

[0303] Mais particularmente, os anticorpos humanizados podem ser produzidos, por exemplo, ao usar camundongos transgênicos que não têm capacidade de expressar genes de cadeias pesada e leve de imunoglobulina endógena, mas que podem expressar genes de cadeias pesada e leve humanos. Os camundongos transgênicos são imunizados de maneira normal com um antígeno selecionado, por exemplo, ST2. Os anticorpos monoclonais direcionados contra o antígeno podem ser obtidos ao usar tecnologia de hibridoma convencional. Os transgenes de imunoglobulina humana abrigados pelos camundongos transgênicos se redispõem durante a diferenciação de célula B, e, subsequentemente sofrem comutação de classe e mutação somática. Assim, ao usar tal técnica, é possível produzir anticorpos de IgG, IgA e IgE. Para uma visão geral dessa tecnologia para produzir anticorpos humanos, consulte Lonberg e Huszar (1995) Int. Rev. Immunol. 13:65 a 93). Para uma discussão detalhada dessa tecnologia para produzir anticorpos humanos e anticorpos monoclonais humanos e protocolos para produzir tais anticorpos, consulte, por exemplo, Patente US 5,625,126; Patente US 5,633,425; Patente US 5,569,825; Patente US 5,661,016; e Patente US 5,545,806. Além disso, as empresas podem ser contratadas para fornecer anticorpos humanos direcionados contra um antígeno selecionado (por exemplo, ST2) ao usar tecnologia similar àquela descrita acima.[0303] More particularly, humanized antibodies can be produced, for example, by using transgenic mice that are unable to express endogenous immunoglobulin heavy and light chain genes, but that can express human heavy and light chain genes. Transgenic mice are normally immunized with a selected antigen, eg ST2. Monoclonal antibodies directed against the antigen can be obtained using conventional hybridoma technology. The human immunoglobulin transgenes harbored by the transgenic mice rearrange during B cell differentiation, and subsequently undergo class switching and somatic mutation. Thus, using such a technique, it is possible to produce IgG, IgA and IgE antibodies. For an overview of this technology for producing human antibodies, see Lonberg and Huszar (1995) Int. Rev. Immunol. 13:65 to 93). For a detailed discussion of that technology for making human antibodies and human monoclonal antibodies and protocols for making such antibodies, see, for example, US Patent 5,625,126; US Patent 5,633,425; US Patent 5,569,825; US Patent 5,661,016; and US Patent 5,545,806. In addition, companies can be contracted to provide human antibodies directed against a selected antigen (eg, ST2) by using technology similar to that described above.

[0304] Os anticorpos completamente humanos que reconhecem ST2 podem ser gerados ao usar uma técnica referida como uma "seleção guiada". Nessa abordagem, um anticorpo monoclonal não humano selecionado, por exemplo, um anticorpo murino, é usado para guiar a seleção de um anticorpo completamente humano que reconhece o mesmo epítopo (Jespers et al., 1994, Bio/technology[0304] Completely human antibodies that recognize ST2 can be generated using a technique referred to as "guided selection". In this approach, a selected non-human monoclonal antibody, eg a murine antibody, is used to guide the selection of a fully human antibody that recognizes the same epitope (Jespers et al., 1994, Bio/technology

12:899 a 903).12:899 to 903).

[0305] Os anticorpos de ST2 podem ser isolados após a produção (por exemplo, do sangue ou soro do indivíduo) ou síntese e purificados adicionalmente por técnicas bem conhecidas. Por exemplo, os anticorpos de IgG podem ser purificados ao usar cromatografia de proteína A. Os anticorpos específicos para ST2 podem ser selecionados ou (por exemplo, parcialmente purificados) ou purificados por, por exemplo, cromatografia de afinidade. Por exemplo, um uma proteína ST2 recombinantemente expressada e purificada (ou parcialmente purificada) é produzida, e covalente ou não covalentemente acopladas a um suporte sólido como, por exemplo, uma coluna de cromatografia. A coluna pode, então, ser usada para purificar por afinidade anticorpos específicos com ST2 a partir de uma amostra contendo anticorpos direcionados contra um grande número de diferentes epítopos, gerando, desse modo, uma composição de anticorpo substancialmente purificada, isto é, uma composição que é substancialmente livre de anticorpos contaminantes.[0305] ST2 antibodies can be isolated after production (eg, from the individual's blood or serum) or synthesis and further purified by well-known techniques. For example, IgG antibodies can be purified using protein A chromatography. Antibodies specific for ST2 can be selected either (for example, partially purified) or purified by, for example, affinity chromatography. For example, a recombinantly expressed and purified (or partially purified) ST2 protein is produced, and covalently or non-covalently coupled to a solid support such as, for example, a chromatography column. The column can then be used to affinity purify antibodies specific to ST2 from a sample containing antibodies directed against a large number of different epitopes, thereby generating a substantially purified antibody composition, i.e., a composition that it is substantially free of contaminating antibodies.

[0306] Os anticorpos que se ligam a ST2 são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o documento US2017/0002079 descreve uma faixa de anticorpos de ligação a ST2 (por exemplo, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4 e Ab12-Ab36) direcionada contra ST2 humano que foi preparada usando tecnologia XENOMOUSE® (Patentes nº US 6,114,598; nº US 6,162,963; nº US 6,833,268; nº US 7,049,426; nº US 7,064,244, que são incorporadas em suas totalidades a título de referência na presente invenção; Green et al., 1994, Nature Genetics 7:13 a 21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146 a 156; Green e Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med. 188:483- 495, Kellermann e Green, 2002, Current Opinion in Biotechnology, 13:593 a 597). Consulte, em particular, o Exemplo 2 do documento US2017/0002079, que é incorporado em sua totalidade a título de referência na presente invenção. Os anticorpos anti-ST2 direcionados contra ST2 humano também são descritos no documento WO2012/113813 (por exemplo, anticorpo monoclonal ral70) e na Patente nº US 7087396 (por exemplo, anticorpos monoclonais 2A5, FB9 e HB12), cada um dos quais é incorporado em sua totalidade a título de referência na presente invenção. Por exemplo, a Patente nº US 7087396 descreve a preparação de anticorpos monoclonais direcionados ao ST2 humano no Exemplo 1. Os anticorpos de ligação a ST2 também estão comercialmente disponíveis (por exemplo, R&D Systems, Inc., Mineápolis, MN, nº Cat. MAB523 e AF523). MAB523 é um anticorpo de IgG1 murina monoclonal que detecta ST2 humano. AF523 é uma IgG1 de cabra policlonal purificada por afinidade com antígeno que detecta ST2 humano.[0306] Antibodies that bind to ST2 are well known in the art. For example, US2017/0002079 describes a range of ST2-binding antibodies (e.g. Ab1, Ab2, Ab3, Ab4 and Ab12-Ab36) directed against human ST2 that was prepared using XENOMOUSE® technology (US Patent No. 6,114,598; No. US 6,162,963; No. US 6,833,268; No. US 7,049,426; No. US 7,064,244, which are incorporated in their entirety by reference in the present invention; Green et al., 1994, Nature Genetics 7:13 to 21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146 to 156; Green and Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med. 188:483-495, Kellermann and Green, 2002, Current Opinion in Biotechnology, 13:593 to 597). See, in particular, Example 2 of US2017/0002079, which is incorporated in its entirety by reference in the present invention. Anti-ST2 antibodies directed against human ST2 are also described in WO2012/113813 (eg monoclonal antibody ral70) and in US Patent No. 7087396 (eg monoclonal antibodies 2A5, FB9 and HB12), each of which is incorporated in its entirety by way of reference in the present invention. For example, US Patent No. 7087,396 describes the preparation of monoclonal antibodies targeting human ST2 in Example 1. ST2 binding antibodies are also commercially available (e.g., R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, Cat. No. MAB523 and AF523). MAB523 is a monoclonal murine IgG1 antibody that detects human ST2. AF523 is an antigen affinity-purified polyclonal goat IgG1 that detects human ST2.

[0307] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma cadeia pesada e uma cadeia leve. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, e a cadeia leve compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19(Ab2). Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17, e a cadeia leve compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20(Ab4). Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17. Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19. Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20.[0307] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises a heavy chain and a light chain. In some embodiments, the heavy chain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, and the light chain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19(Ab2). In some embodiments, the heavy chain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, and the light chain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20(Ab4). In some embodiments, the heavy chain comprises an amino acid sequence that has at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the heavy chain comprises an amino acid sequence that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the light chain comprises an amino acid sequence that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the light chain comprises an amino acid sequence that is at least 90%, at least at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.

[0308] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma combinação de uma cadeia pesada e uma cadeia leve conforme mostrado na Tabela 1 abaixo. A Tabela 1 lista os anticorpos de IgG1 de ST2 humano que foram identificados através de triagem de uma biblioteca de anticorpo humano de exibição de fago conforme descrito no Exemplo 3. A cadeia pesada e a cadeia leve de IgG1 para cada um dos anticorpos 109 ST2 identificados na triagem são fornecidas. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 241 (por exemplo, Anticorpo 1 de ST2). Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de ácido nucleico da SEQ ID NO: 22 e uma cadeia leve codificada pela sequência de ácido nucleico da SEQ ID NO: 240 (por exemplo, Anticorpo 1 de ST2). Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma cadeia pesada que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos de cadeia pesada de IgG1 listada na Tabela 1. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma cadeia leve que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos de cadeia leve listada na Tabela 1. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma cadeia pesada codificada por uma sequência de ácido nucleico que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com uma sequência de ácido nucleico de cadeia pesada de IgG1 listada na Tabela 1. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma cadeia leve codificada por uma sequência de ácido nucleico que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com uma sequência de ácido nucleico de cadeia leve listada na Tabela 1.[0308] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises a combination of a heavy chain and a light chain as shown in Table 1 below. Table 1 lists the human ST2 IgG1 antibodies that were identified by screening a phage display human antibody library as described in Example 3. The IgG1 heavy chain and light chain for each of the identified 109 ST2 antibodies in screening are provided. For example, in some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 241 (for example ST2 Antibody 1). In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises a heavy chain encoded by the nucleic acid sequence of SEQ ID NO: 22 and a light chain encoded by the nucleic acid sequence of SEQ ID NO:22 : 240 (eg ST2 Antibody 1). In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises a heavy chain that comprises an amino acid sequence that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97 %, at least 98%, or at least 99% sequence identity to an IgG1 heavy chain amino acid sequence listed in Table 1. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises a light chain that comprises an amino acid sequence that has at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with an amino acid sequence of the light chain listed in Table 1. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises a heavy chain encoded by a nucleic acid sequence that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with an IgG1 heavy chain nucleic acid sequence listed in Table 1. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises a light chain encoded by a nucleic acid sequence that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98 % or at least 99% sequence identity to a light chain nucleic acid sequence listed in Table 1.

[0309] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste em um anticorpo de IgG1 de ST2 humano listado na Tabela 1. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste em um anticorpo de IgG1 de ST2 humano que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com um anticorpo de ST2 listado na Tabela 1.[0309] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of a human ST2 IgG1 antibody listed in Table 1. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment antigen thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of a human ST2 IgG1 antibody that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with an ST2 antibody listed in Table 1.

[0310] As cadeias pesadas de anticorpo de IgG1 de ST2 humano na Tabela 1 consistem no peptídeo sinal (aminoácidos 1 a 24), na região variável de cadeia pesada, no domínio CH1 e no domínio de Fc. Por exemplo, na SEQ ID NO: 23, os aminoácidos 1 a 24 são o peptídeo sinal de cadeia pesada de IgG1 humana, os aminoácidos 25 a 147 são a região variável de cadeia pesada, os aminoácidos 148 a 251 são o domínio constante CH1 de cadeia pesada de IgG1 humana, e os aminoácidos 252 a 476 são o domínio Fc de IgG1 humana. As cadeias leves de anticorpo de IgG1 de ST2 humano na Tabela 1 consistem no peptídeo sinal (aminoácidos 1 a 20), na região variável de cadeia leve e no domínio constante de cadeia leve. Por exemplo, na SEQ ID NO: 241, os aminoácidos 1 a 20 são o peptídeo sinal de cadeia leve de IgG1 humana, os aminoácidos 21 a 132 são a região variável de cadeia leve, e os aminoácidos 133 a 239 são o domínio constante de cadeia leve de IgG1 humana. Tabela 1. Cadeia pesadas e cadeia leves de anticorpo de IgG1 de ST2 humano. Anticorpo Cadeia Pesada de Cadeia Pesada Cadeia leve Cadeia leve (Kappa) de IgG1 de IgG1 de IgG1 (Kappa) Sequências de ST2 Sequências de Sequência de Sequência de aminoácido humano aminoácido ácido nucleico: ácido nucleico: 1 SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 241 SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 240 2 SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 243 SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 242 3 SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 245 SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 244 4 SEQ ID NO: 29 SEQ ID NO: 247 SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 246 5 SEQ ID NO: 31 SEQ ID NO: 249 SEQ ID NO: 30 SEQ ID NO: 248 6 SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 251 SEQ ID NO: 32 SEQ ID NO: 250 7 SEQ ID NO: 35 SEQ ID NO: 253 SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 252 8 SEQ ID NO: 37 SEQ ID NO: 255 SEQ ID NO: 36 SEQ ID NO: 254 9 SEQ ID NO: 39 SEQ ID NO: 257 SEQ ID NO: 38 SEQ ID NO: 256 10 SEQ ID NO: 41 SEQ ID NO: 259 SEQ ID NO: 40 SEQ ID NO: 258[0310] The human ST2 IgG1 antibody heavy chains in Table 1 consist of the signal peptide (amino acids 1 to 24), the heavy chain variable region, the CH1 domain and the Fc domain. For example, in SEQ ID NO: 23, amino acids 1 to 24 are the human IgG1 heavy chain signal peptide, amino acids 25 to 147 are the heavy chain variable region, amino acids 148 to 251 are the CH1 constant domain of human IgG1 heavy chain, and amino acids 252 to 476 are the Fc domain of human IgG1. The human ST2 IgG1 antibody light chains in Table 1 consist of the signal peptide (amino acids 1 to 20), the light chain variable region, and the light chain constant domain. For example, in SEQ ID NO: 241, amino acids 1 to 20 are the human IgG1 light chain signal peptide, amino acids 21 to 132 are the light chain variable region, and amino acids 133 to 239 are the constant domain of human IgG1 light chain. Table 1. Human ST2 IgG1 antibody heavy chain and light chain. Antibody Heavy Chain Heavy Chain Light Chain IgG1 IgG1 Light Chain (Kappa) IgG1 (Kappa) ST2 Sequences Human Amino Acid Sequence Sequences Nucleic Acid: Nucleic Acid: 1 SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 241 SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 240 2 SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 243 SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 242 3 SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 245 SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 244 4 SEQ ID NO: 29 SEQ ID NO: 247 SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 246 5 SEQ ID NO: 31 SEQ ID NO: 249 SEQ ID NO: 30 SEQ ID NO: 248 6 SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 251 SEQ ID NO: 32 SEQ ID NO: 250 7 SEQ ID NO: 35 SEQ ID NO: 253 SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 252 8 SEQ ID NO: 37 SEQ ID NO: 255 SEQ ID NO: 36 SEQ ID NO: 254 9 SEQ ID NO: 39 SEQ ID NO: 257 SEQ ID NO: 38 SEQ ID NO: 256 10 SEQ ID NO: 41 SEQ ID NO: 259 SEQ ID NO: 40 SEQ ID NO: 258

11 SEQ ID NO: 43 SEQ ID NO: 261 SEQ ID NO: 42 SEQ ID NO: 260 12 SEQ ID NO: 45 SEQ ID NO: 263 SEQ ID NO: 44 SEQ ID NO: 262 13 SEQ ID NO: 47 SEQ ID NO: 265 SEQ ID NO: 46 SEQ ID NO: 264 14 SEQ ID NO: 49 SEQ ID NO: 267 SEQ ID NO: 48 SEQ ID NO: 266 15 SEQ ID NO: 51 SEQ ID NO: 269 SEQ ID NO: 50 SEQ ID NO: 268 16 SEQ ID NO: 53 SEQ ID NO: 271 SEQ ID NO: 52 SEQ ID NO: 270 17 SEQ ID NO: 55 SEQ ID NO: 273 SEQ ID NO: 54 SEQ ID NO: 272 18 SEQ ID NO: 57 SEQ ID NO: 275 SEQ ID NO: 56 SEQ ID NO: 274 19 SEQ ID NO: 59 SEQ ID NO: 277 SEQ ID NO: 58 SEQ ID NO: 276 20 SEQ ID NO: 61 SEQ ID NO: 279 SEQ ID NO: 60 SEQ ID NO: 278 21 SEQ ID NO: 63 SEQ ID NO: 281 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 280 22 SEQ ID NO: 65 SEQ ID NO: 283 SEQ ID NO: 64 SEQ ID NO: 282 23 SEQ ID NO: 67 SEQ ID NO: 285 SEQ ID NO: 66 SEQ ID NO: 284 24 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 287 SEQ ID NO: 68 SEQ ID NO: 286 25 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 289 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 288 26 SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO: 291 SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 290 27 SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 293 SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 292 28 SEQ ID NO: 77 SEQ ID NO: 295 SEQ ID NO: 76 SEQ ID NO: 294 29 SEQ ID NO: 79 SEQ ID NO: 297 SEQ ID NO: 78 SEQ ID NO: 296 30 SEQ ID NO: 81 SEQ ID NO: 299 SEQ ID NO: 80 SEQ ID NO: 298 31 SEQ ID NO: 83 SEQ ID NO: 301 SEQ ID NO: 82 SEQ ID NO: 300 32 SEQ ID NO: 85 SEQ ID NO: 303 SEQ ID NO: 84 SEQ ID NO: 302 33 SEQ ID NO: 87 SEQ ID NO: 305 SEQ ID NO: 86 SEQ ID NO: 304 34 SEQ ID NO: 89 SEQ ID NO: 307 SEQ ID NO: 88 SEQ ID NO: 306 35 SEQ ID NO: 91 SEQ ID NO: 309 SEQ ID NO: 90 SEQ ID NO: 308 36 SEQ ID NO: 93 SEQ ID NO: 311 SEQ ID NO: 92 SEQ ID NO: 310 37 SEQ ID NO: 95 SEQ ID NO: 313 SEQ ID NO: 94 SEQ ID NO: 312 38 SEQ ID NO: 97 SEQ ID NO: 315 SEQ ID NO: 96 SEQ ID NO: 314 39 SEQ ID NO: 99 SEQ ID NO: 317 SEQ ID NO: 98 SEQ ID NO: 316 40 SEQ ID NO: 101 SEQ ID NO: 319 SEQ ID NO: 100 SEQ ID NO: 318 41 SEQ ID NO: 103 SEQ ID NO: 321 SEQ ID NO: 102 SEQ ID NO: 320 42 SEQ ID NO: 105 SEQ ID NO: 323 SEQ ID NO: 104 SEQ ID NO: 322 43 SEQ ID NO: 107 SEQ ID NO: 325 SEQ ID NO: 106 SEQ ID NO: 324 44 SEQ ID NO: 109 SEQ ID NO: 327 SEQ ID NO: 108 SEQ ID NO: 326 45 SEQ ID NO: 111 SEQ ID NO: 329 SEQ ID NO: 110 SEQ ID NO: 328 46 SEQ ID NO: 113 SEQ ID NO: 331 SEQ ID NO: 112 SEQ ID NO: 330 47 SEQ ID NO: 115 SEQ ID NO: 333 SEQ ID NO: 114 SEQ ID NO: 332 48 SEQ ID NO: 117 SEQ ID NO: 335 SEQ ID NO: 116 SEQ ID NO: 334 49 SEQ ID NO: 119 SEQ ID NO: 337 SEQ ID NO: 118 SEQ ID NO: 336 50 SEQ ID NO: 121 SEQ ID NO: 339 SEQ ID NO: 120 SEQ ID NO: 338 51 SEQ ID NO: 123 SEQ ID NO: 341 SEQ ID NO: 122 SEQ ID NO: 340 52 SEQ ID NO: 125 SEQ ID NO: 343 SEQ ID NO: 124 SEQ ID NO: 34211 SEQ ID NO: 43 SEQ ID NO: 261 SEQ ID NO: 42 SEQ ID NO: 260 12 SEQ ID NO: 45 SEQ ID NO: 263 SEQ ID NO: 44 SEQ ID NO: 262 13 SEQ ID NO: 47 SEQ ID NO: 265 SEQ ID NO: 46 SEQ ID NO: 264 14 SEQ ID NO: 49 SEQ ID NO: 267 SEQ ID NO: 48 SEQ ID NO: 266 15 SEQ ID NO: 51 SEQ ID NO: 269 SEQ ID NO: 50 SEQ ID NO: 268 16 SEQ ID NO: 53 SEQ ID NO: 271 SEQ ID NO: 52 SEQ ID NO: 270 17 SEQ ID NO: 55 SEQ ID NO: 273 SEQ ID NO: 54 SEQ ID NO: 272 18 SEQ ID NO: 57 SEQ ID NO: 275 SEQ ID NO: 56 SEQ ID NO: 274 19 SEQ ID NO: 59 SEQ ID NO: 277 SEQ ID NO: 58 SEQ ID NO: 276 20 SEQ ID NO: 61 SEQ ID NO: 279 SEQ ID NO: 60 SEQ ID NO: 278 21 SEQ ID NO: 63 SEQ ID NO: 281 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 280 22 SEQ ID NO: 65 SEQ ID NO: 283 SEQ ID NO: 64 SEQ ID NO : 282 23 SEQ ID NO: 67 SEQ ID NO: 285 SEQ ID NO: 66 SEQ ID NO: 284 24 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 287 SEQ ID NO: 68 SEQ ID NO: 286 25 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 289 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 288 26 SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO: 291 SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 290 27 SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 293 SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 292 28 SEQ ID NO: 77 SEQ ID NO: 295 SEQ ID NO: 76 SEQ ID NO: 294 29 SEQ ID NO: 79 SEQ ID NO: 297 SEQ ID NO: 78 SEQ ID NO: 296 30 SEQ ID NO: 81 SEQ ID NO: 299 SEQ ID NO: 80 SEQ ID NO: 298 31 SEQ ID NO: 83 SEQ ID NO: 301 SEQ ID NO: 82 SEQ ID NO: 300 32 SEQ ID NO: 85 SEQ ID NO: 303 SEQ ID NO: 84 SEQ ID NO: 302 33 SEQ ID NO: 87 SEQ ID NO: 305 SEQ ID NO: 86 SEQ ID NO: 304 34 SEQ ID NO: 89 SEQ ID NO: 307 SEQ ID NO: 88 SEQ ID NO: 306 35 SEQ ID NO: 91 SEQ ID NO: 309 SEQ ID NO: 90 SEQ ID NO: 308 36 SEQ ID NO: 93 SEQ ID NO: 311 SEQ ID NO: 92 SEQ ID NO : 310 37 SEQ ID NO: 95 SEQ ID NO: 313 SEQ ID NO: 94 SEQ ID NO: 312 38 SEQ ID NO: 97 SEQ ID NO: 315 SEQ ID NO: 96 SEQ ID NO: 314 39 SEQ ID NO: 99 SEQ ID NO: 317 SEQ ID NO: 98 SEQ ID NO: 316 40 SEQ ID NO: 101 SEQ ID NO: 319 SEQ ID NO: 100 SEQ ID NO: 318 41 SEQ ID NO: 103 SEQ ID NO: 321 SEQ ID NO : 102 SEQ ID NO: 320 42 SEQ ID NO: 105 SEQ ID NO: 323 SEQ ID NO: 104 SEQ ID NO: 322 43 SEQ ID NO: 107 SEQ ID NO: 325 SEQ ID NO : 106 SEQ ID NO: 324 44 SEQ ID NO: 109 SEQ ID NO: 327 SEQ ID NO: 108 SEQ ID NO: 326 45 SEQ ID NO: 111 SEQ ID NO: 329 SEQ ID NO: 110 SEQ ID NO: 328 46 SEQ ID NO: 113 SEQ ID NO: 331 SEQ ID NO: 112 SEQ ID NO: 330 47 SEQ ID NO: 115 SEQ ID NO: 333 SEQ ID NO: 114 SEQ ID NO: 332 48 SEQ ID NO: 117 SEQ ID NO : 335 SEQ ID NO: 116 SEQ ID NO: 334 49 SEQ ID NO: 119 SEQ ID NO: 337 SEQ ID NO: 118 SEQ ID NO: 336 50 SEQ ID NO: 121 SEQ ID NO: 339 SEQ ID NO: 120 SEQ ID NO: 338 51 SEQ ID NO: 123 SEQ ID NO: 341 SEQ ID NO: 122 SEQ ID NO: 340 52 SEQ ID NO: 125 SEQ ID NO: 343 SEQ ID NO: 124 SEQ ID NO: 342

53 SEQ ID NO: 127 SEQ ID NO: 345 SEQ ID NO: 126 SEQ ID NO: 344 54 SEQ ID NO: 129 SEQ ID NO: 347 SEQ ID NO: 128 SEQ ID NO: 346 55 SEQ ID NO: 131 SEQ ID NO: 349 SEQ ID NO: 130 SEQ ID NO: 348 56 SEQ ID NO: 133 SEQ ID NO: 351 SEQ ID NO: 132 SEQ ID NO: 350 57 SEQ ID NO: 135 SEQ ID NO: 353 SEQ ID NO: 134 SEQ ID NO: 352 58 SEQ ID NO: 137 SEQ ID NO: 355 SEQ ID NO: 136 SEQ ID NO: 354 59 SEQ ID NO: 139 SEQ ID NO: 357 SEQ ID NO: 138 SEQ ID NO: 356 60 SEQ ID NO: 141 SEQ ID NO: 359 SEQ ID NO: 140 SEQ ID NO: 358 61 SEQ ID NO: 143 SEQ ID NO: 361 SEQ ID NO: 142 SEQ ID NO: 360 62 SEQ ID NO: 145 SEQ ID NO: 363 SEQ ID NO: 144 SEQ ID NO: 362 63 SEQ ID NO: 147 SEQ ID NO: 365 SEQ ID NO: 146 SEQ ID NO: 364 64 SEQ ID NO: 149 SEQ ID NO: 367 SEQ ID NO: 148 SEQ ID NO: 366 65 SEQ ID NO: 151 SEQ ID NO: 369 SEQ ID NO: 150 SEQ ID NO: 368 66 SEQ ID NO: 153 SEQ ID NO: 371 SEQ ID NO: 152 SEQ ID NO: 370 67 SEQ ID NO: 155 SEQ ID NO: 373 SEQ ID NO: 154 SEQ ID NO: 372 68 SEQ ID NO: 157 SEQ ID NO: 375 SEQ ID NO: 156 SEQ ID NO: 374 69 SEQ ID NO: 159 SEQ ID NO: 377 SEQ ID NO: 158 SEQ ID NO: 376 70 SEQ ID NO: 161 SEQ ID NO: 379 SEQ ID NO: 160 SEQ ID NO: 378 71 SEQ ID NO: 163 SEQ ID NO: 381 SEQ ID NO: 162 SEQ ID NO: 380 72 SEQ ID NO: 165 SEQ ID NO: 383 SEQ ID NO: 164 SEQ ID NO: 382 73 SEQ ID NO: 167 SEQ ID NO: 385 SEQ ID NO: 166 SEQ ID NO: 384 74 SEQ ID NO: 169 SEQ ID NO: 387 SEQ ID NO: 168 SEQ ID NO: 386 75 SEQ ID NO: 171 SEQ ID NO: 389 SEQ ID NO: 170 SEQ ID NO: 388 76 SEQ ID NO: 173 SEQ ID NO: 391 SEQ ID NO: 172 SEQ ID NO: 390 77 SEQ ID NO: 175 SEQ ID NO: 393 SEQ ID NO: 174 SEQ ID NO: 392 78 SEQ ID NO: 177 SEQ ID NO: 395 SEQ ID NO: 176 SEQ ID NO: 394 79 SEQ ID NO: 179 SEQ ID NO: 397 SEQ ID NO: 178 SEQ ID NO: 396 80 SEQ ID NO: 181 SEQ ID NO: 399 SEQ ID NO: 180 SEQ ID NO: 398 81 SEQ ID NO: 183 SEQ ID NO: 401 SEQ ID NO: 182 SEQ ID NO: 400 82 SEQ ID NO: 185 SEQ ID NO: 403 SEQ ID NO: 184 SEQ ID NO: 402 83 SEQ ID NO: 187 SEQ ID NO: 405 SEQ ID NO: 186 SEQ ID NO: 404 84 SEQ ID NO: 189 SEQ ID NO: 407 SEQ ID NO: 188 SEQ ID NO: 406 85 SEQ ID NO: 191 SEQ ID NO: 409 SEQ ID NO: 190 SEQ ID NO: 408 86 SEQ ID NO: 193 SEQ ID NO: 411 SEQ ID NO: 192 SEQ ID NO: 410 87 SEQ ID NO: 195 SEQ ID NO: 413 SEQ ID NO: 194 SEQ ID NO: 412 88 SEQ ID NO: 197 SEQ ID NO: 415 SEQ ID NO: 196 SEQ ID NO: 414 89 SEQ ID NO: 199 SEQ ID NO: 417 SEQ ID NO: 198 SEQ ID NO: 416 90 SEQ ID NO: 201 SEQ ID NO: 419 SEQ ID NO: 200 SEQ ID NO: 418 91 SEQ ID NO: 203 SEQ ID NO: 421 SEQ ID NO: 202 SEQ ID NO: 420 92 SEQ ID NO: 205 SEQ ID NO: 423 SEQ ID NO: 204 SEQ ID NO: 422 93 SEQ ID NO: 207 SEQ ID NO: 425 SEQ ID NO: 206 SEQ ID NO: 424 94 SEQ ID NO: 209 SEQ ID NO: 427 SEQ ID NO: 208 SEQ ID NO: 42653 SEQ ID NO: 127 SEQ ID NO: 345 SEQ ID NO: 126 SEQ ID NO: 344 54 SEQ ID NO: 129 SEQ ID NO: 347 SEQ ID NO: 128 SEQ ID NO: 346 55 SEQ ID NO: 131 SEQ ID NO: 349 SEQ ID NO: 130 SEQ ID NO: 348 56 SEQ ID NO: 133 SEQ ID NO: 351 SEQ ID NO: 132 SEQ ID NO: 350 57 SEQ ID NO: 135 SEQ ID NO: 353 SEQ ID NO: 134 SEQ ID NO: 352 58 SEQ ID NO: 137 SEQ ID NO: 355 SEQ ID NO: 136 SEQ ID NO: 354 59 SEQ ID NO: 139 SEQ ID NO: 357 SEQ ID NO: 138 SEQ ID NO: 356 60 SEQ ID NO: 141 SEQ ID NO: 359 SEQ ID NO: 140 SEQ ID NO: 358 61 SEQ ID NO: 143 SEQ ID NO: 361 SEQ ID NO: 142 SEQ ID NO: 360 62 SEQ ID NO: 145 SEQ ID NO: 363 SEQ ID NO: 144 SEQ ID NO: 362 63 SEQ ID NO: 147 SEQ ID NO: 365 SEQ ID NO: 146 SEQ ID NO: 364 64 SEQ ID NO: 149 SEQ ID NO: 367 SEQ ID NO: 148 SEQ ID NO : 366 65 SEQ ID NO: 151 SEQ ID NO: 369 SEQ ID NO: 150 SEQ ID NO: 368 66 SEQ ID NO: 153 SEQ ID NO: 371 SEQ ID NO: 152 SEQ ID NO: 370 67 SEQ ID NO: 155 SEQ ID NO: 373 SEQ ID NO: 154 SEQ ID NO: 372 68 SEQ ID NO: 157 SEQ ID NO: 375 SEQ ID NO: 156 SEQ ID NO: 374 69 SEQ ID NO: 159 SEQ ID NO: 377 SEQ ID NO: 158 SEQ ID NO: 376 70 SEQ ID NO: 161 SEQ ID NO: 379 SEQ ID NO: 160 SEQ ID NO: 378 71 SEQ ID NO: 163 SEQ ID NO: 381 SEQ ID NO: 162 SEQ ID NO: 380 72 SEQ ID NO: 165 SEQ ID NO: 383 SEQ ID NO: 164 SEQ ID NO: 382 73 SEQ ID NO: 167 SEQ ID NO: 385 SEQ ID NO: 166 SEQ ID NO: 384 74 SEQ ID NO: 169 SEQ ID NO: 387 SEQ ID NO: 168 SEQ ID NO: 386 75 SEQ ID NO: 171 SEQ ID NO: 389 SEQ ID NO: 170 SEQ ID NO: 388 76 SEQ ID NO: 173 SEQ ID NO: 391 SEQ ID NO: 172 SEQ ID NO: 390 77 SEQ ID NO: 175 SEQ ID NO: 393 SEQ ID NO: 174 SEQ ID NO: 392 78 SEQ ID NO: 177 SEQ ID NO: 395 SEQ ID NO: 176 SEQ ID NO: 394 79 SEQ ID NO: 179 SEQ ID NO: 397 SEQ ID NO: 178 SEQ ID NO: 396 80 SEQ ID NO: 181 SEQ ID NO: 399 SEQ ID NO: 180 SEQ ID NO: 398 81 SEQ ID NO: 183 SEQ ID NO: 401 SEQ ID NO: 182 SEQ ID NO: 400 82 SEQ ID NO: 185 SEQ ID NO: 403 SEQ ID NO: 184 SEQ ID NO: 402 83 SEQ ID NO: 187 SEQ ID NO: 405 SEQ ID NO: 186 SEQ ID NO: 404 84 SEQ ID NO: 189 SEQ ID NO: 407 SEQ ID NO: 188 SEQ ID NO: 406 85 SEQ ID NO: 191 SEQ ID NO: 409 SEQ ID NO: 190 SEQ ID NO: 408 86 SEQ ID NO: 193 SEQ ID NO: 411 SEQ ID NO: 192 SEQ ID NO: 410 87 SEQ ID NO: 195 SEQ ID NO: 413 SEQ ID NO: 194 SEQ ID NO: 412 88 SEQ ID NO: 197 SEQ ID NO: 415 SEQ ID NO: 196 SEQ ID NO: 414 89 SEQ ID NO: 199 SEQ ID NO: 417 SEQ ID NO: 198 SEQ ID NO: 416 90 SEQ ID NO: 201 SEQ ID NO: 419 SEQ ID NO: 200 SEQ ID NO: 418 91 SEQ ID NO: 203 SEQ ID NO: 421 SEQ ID NO: 202 SEQ ID NO : 420 92 SEQ ID NO: 205 SEQ ID NO: 423 SEQ ID NO: 204 SEQ ID NO: 422 93 SEQ ID NO: 207 SEQ ID NO: 425 SEQ ID NO: 206 SEQ ID NO: 424 94 SEQ ID NO: 209 SEQ ID NO: 427 SEQ ID NO: 208 SEQ ID NO: 426

95 SEQ ID NO: 211 SEQ ID NO: 429 SEQ ID NO: 210 SEQ ID NO: 428 96 SEQ ID NO: 213 SEQ ID NO: 431 SEQ ID NO: 212 SEQ ID NO: 430 97 SEQ ID NO: 215 SEQ ID NO: 433 SEQ ID NO: 214 SEQ ID NO: 432 98 SEQ ID NO: 217 SEQ ID NO: 435 SEQ ID NO: 216 SEQ ID NO: 434 99 SEQ ID NO: 219 SEQ ID NO: 437 SEQ ID NO: 218 SEQ ID NO: 436 100 SEQ ID NO: 221 SEQ ID NO: 439 SEQ ID NO: 220 SEQ ID NO: 438 101 SEQ ID NO: 223 SEQ ID NO: 441 SEQ ID NO: 222 SEQ ID NO: 440 102 SEQ ID NO: 225 SEQ ID NO: 443 SEQ ID NO: 224 SEQ ID NO: 442 103 SEQ ID NO: 227 SEQ ID NO: 445 SEQ ID NO: 226 SEQ ID NO: 444 104 SEQ ID NO: 229 SEQ ID NO: 447 SEQ ID NO: 228 SEQ ID NO: 446 105 SEQ ID NO: 231 SEQ ID NO: 449 SEQ ID NO: 230 SEQ ID NO: 448 106 SEQ ID NO: 233 SEQ ID NO: 451 SEQ ID NO: 232 SEQ ID NO: 450 107 SEQ ID NO: 235 SEQ ID NO: 453 SEQ ID NO: 234 SEQ ID NO: 452 108 SEQ ID NO: 237 SEQ ID NO: 455 SEQ ID NO: 236 SEQ ID NO: 454 109 SEQ ID NO: 239 SEQ ID NO: 457 SEQ ID NO: 238 SEQ ID NO: 45695 SEQ ID NO: 211 SEQ ID NO: 429 SEQ ID NO: 210 SEQ ID NO: 428 96 SEQ ID NO: 213 SEQ ID NO: 431 SEQ ID NO: 212 SEQ ID NO: 430 97 SEQ ID NO: 215 SEQ ID NO: 433 SEQ ID NO: 214 SEQ ID NO: 432 98 SEQ ID NO: 217 SEQ ID NO: 435 SEQ ID NO: 216 SEQ ID NO: 434 99 SEQ ID NO: 219 SEQ ID NO: 437 SEQ ID NO: 218 SEQ ID NO: 436 100 SEQ ID NO: 221 SEQ ID NO: 439 SEQ ID NO: 220 SEQ ID NO: 438 101 SEQ ID NO: 223 SEQ ID NO: 441 SEQ ID NO: 222 SEQ ID NO: 440 102 SEQ ID NO: 225 SEQ ID NO: 443 SEQ ID NO: 224 SEQ ID NO: 442 103 SEQ ID NO: 227 SEQ ID NO: 445 SEQ ID NO: 226 SEQ ID NO: 444 104 SEQ ID NO: 229 SEQ ID NO: 447 SEQ ID NO: 228 SEQ ID NO: 446 105 SEQ ID NO: 231 SEQ ID NO: 449 SEQ ID NO: 230 SEQ ID NO: 448 106 SEQ ID NO: 233 SEQ ID NO: 451 SEQ ID NO: 232 SEQ ID NO : 450 107 SEQ ID NO: 235 SEQ ID NO: 453 SEQ ID NO: 234 SEQ ID NO: 452 108 SEQ ID NO: 237 SEQ ID NO: 455 SEQ ID NO: 236 SEQ ID NO: 454 109 SEQ ID NO: 239 SEQ ID NO: 457 SEQ ID NO: 238 SEQ ID NO: 456

[0311] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste em um fragmento de um anticorpo de IgG1 de ST2 humano listado na Tabela 1 que se liga especificamente a ST2. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste em um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2A ou 2B. A Tabela 2A lista fragmentos das sequências de aminoácidos de cadeia pesada de IgG1 listadas na Tabela 1 nas quais a região de Fc foi removida, isto é, o fragmento consiste na região variável de cadeia pesada e na região constante de cadeia pesada de CH1. A Tabela 2B lista a região variável de cadeia pesada de cada anticorpo de ST2. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 que tem pelo menos 85% de identidade de sequência com um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2A ou 2B. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 que tem pelo menos 90% de identidade de sequência com um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2A ou 2B. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 que tem pelo menos 95% de identidade de sequência com um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2A ou 2B. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 que tem pelo menos 96% de identidade de sequência com um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2A ou 2B. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 que tem pelo menos 97% de identidade de sequência com um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2A ou 2B. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 que tem pelo menos 98% de identidade de sequência com um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2A ou 2B. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende um fragmento de cadeia pesada de IgG1 que tem pelo menos 99% de identidade de sequência com um fragmento de cadeia pesada de IgG1 listado na Tabela 2A ou 2B.[0311] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of a fragment of a human ST2 IgG1 antibody listed in Table 1 that specifically binds to ST2. For example, in some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2A or 2B. Table 2A lists fragments of the IgG1 heavy chain amino acid sequences listed in Table 1 in which the Fc region has been removed, i.e., the fragment consists of the heavy chain variable region and the heavy chain constant region of CH1. Table 2B lists the heavy chain variable region of each ST2 antibody. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 heavy chain fragment that has at least 85% sequence identity with an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2A or 2B. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 heavy chain fragment that has at least 90% sequence identity with an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2A or 2B. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 heavy chain fragment that has at least 95% sequence identity with an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2A or 2B. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 heavy chain fragment that has at least 96% sequence identity with an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2A or 2B. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 heavy chain fragment that has at least 97% sequence identity with an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2A or 2B. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 heavy chain fragment that has at least 98% sequence identity with an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2A or 2B. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 heavy chain fragment that has at least 99% sequence identity with an IgG1 heavy chain fragment listed in Table 2A or 2B.

[0312] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste em uma região variável de cadeia leve de IgG1 listada na Tabela 2C. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste em uma região variável de cadeia pesada listada na Tabela 2B e a região variável de cadeia leve correspondente do mesmo anticorpo listada na Tabela 2C. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste na região variável de cadeia pesada de Anticorpo 1 (isto é, aminoácidos 1 a 147 da SEQ ID NO: 23) e na região variável de cadeia leve de Anticorpo 1 (isto é, aminoácidos 1 a 132 da SEQ ID NO: 241). Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste em um fragmento de cadeia pesada (região variável de cadeia pesada + CH1) listado na Tabela 2A e a cadeia leve correspondente do mesmo anticorpo listado na Tabela 2C. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende ou consiste em aminoácidos 1 a 251 da SEQ ID NO: 23 (Anticorpo 1) e na cadeia leve de Anticorpo 1 (isto é, SEQ ID NO: 24).[0312] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of an IgG1 light chain variable region listed in Table 2C. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of a heavy chain variable region listed in Table 2B and the corresponding light chain variable region from the same antibody listed in Table 2C. For example, in some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of the heavy chain variable region of Antibody 1 (i.e., amino acids 1 to 147 of SEQ ID NO:23) and in the light chain variable region of Antibody 1 (i.e., amino acids 1 to 132 of SEQ ID NO: 241). In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of a heavy chain fragment (heavy chain variable region + CH1) listed in Table 2A and the corresponding light chain of the same antibody listed in Table 2C. For example, in some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises or consists of amino acids 1 to 251 of SEQ ID NO: 23 (Antibody 1) and the light chain of Antibody 1 (i.e., is, SEQ ID NO: 24).

[0313] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma região variável de cadeia leve de IgG1 que tem pelo menos 85% de identidade de sequência com uma região variável de cadeia leve de IgG1 listada na Tabela 2C. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma região variável de cadeia leve de IgG1 que tem pelo menos 90% de identidade de sequência com uma região variável de cadeia leve de IgG1 listada na Tabela 2C. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma região variável de cadeia leve de IgG1 que tem pelo menos 95% de identidade de sequência com uma região variável de cadeia leve de IgG1 listada na Tabela 2C.[0313] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 light chain variable region that has at least 85% sequence identity with a light chain variable region of IgG1 listed in Table 2C. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 light chain variable region that has at least 90% sequence identity with an IgG1 light chain variable region listed in Table 2C. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 light chain variable region that has at least 95% sequence identity with an IgG1 light chain variable region listed in Table 2C.

Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma região variável de cadeia leve de IgG1 que tem pelo menos 96% de identidade de sequência com uma região variável de cadeia leve de IgG1 listada na Tabela 2C.In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 light chain variable region that has at least 96% sequence identity with an IgG1 light chain variable region listed in Table 2C.

Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma região variável de cadeia leve de IgG1 que tem pelo menos 97% de identidade de sequência com uma região variável de cadeia leve de IgG1 listada na Tabela 2C.In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 light chain variable region that has at least 97% sequence identity with an IgG1 light chain variable region listed in Table 2C.

Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma região variável de cadeia leve de IgG1 que tem pelo menos 98% de identidade de sequência com uma região variável de cadeia leve de IgG1 listada na Tabela 2C.In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 light chain variable region that has at least 98% sequence identity with an IgG1 light chain variable region listed in Table 2C.

Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 compreende uma região variável de cadeia leve de IgG1 que tem pelo menos 99% de identidade de sequência com uma região variável de cadeia leve de IgG1 listada na Tabela 2C.In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprises an IgG1 light chain variable region that has at least 99% sequence identity with an IgG1 light chain variable region listed in Table 2C.

Tabela 2A.Table 2A.

Fragmentos de cadeia pesada de IgG1 de anticorpo de ST2. Cada fragmento consiste na região variável de cadeia pesada e no CH1 de região constante de cadeia pesada.IgG1 heavy chain fragments of ST2 antibody. Each fragment consists of the heavy chain variable region and the heavy chain constant region CH1.

Os fragmentos não contêm a região de Fc.Fragments do not contain the Fc region.

Os números de aminoácido se referem às posições de aminoácido na sequência listada.Amino acid numbers refer to the amino acid positions in the listed sequence.

Por exemplo, o fragmento de cadeia pesada de IgG1 de Anticorpo 1 consiste nas posições de aminoácido 25 a 251 da SEQ ID NO: 23. Anticorpo Sequência de Aminoácidos Anticorpo Sequência de Aminoácidos de IgG1 Aminoácido de em de IgG1 de Aminoácido de em Fragmento de Cadeia Pesada Fragmento ST2 Cadeia Pesada de Cadeia ST2 de IgG1 de Cadeia humano de IgG1 Pesada de humano Pesada de IgG1 IgG1 1 SEQ ID NO: 23 25 a 251 56 SEQ ID NO: 133 25 a 250 2 SEQ ID NO: 25 25 a 250 57 SEQ ID NO: 135 25 a 256 3 SEQ ID NO: 27 25 a 249 58 SEQ ID NO: 137 25 a 250 4 SEQ ID NO: 29 25 a 252 59 SEQ ID NO: 139 25 a 247 5 SEQ ID NO: 31 25 a 245 60 SEQ ID NO: 141 25 a 253 6 SEQ ID NO: 33 25 a 247 61 SEQ ID NO: 143 25 a 249 7 SEQ ID NO: 35 25 a 254 62 SEQ ID NO: 145 25 a 246 8 SEQ ID NO: 37 25 a 252 63 SEQ ID NO: 147 25 a 251 9 SEQ ID NO: 39 25 a 250 64 SEQ ID NO: 149 25 a 245 10 SEQ ID NO: 41 25 a 249 65 SEQ ID NO: 151 25 a 244 11 SEQ ID NO: 43 25 a 248 66 SEQ ID NO: 153 25 a 249 12 SEQ ID NO: 45 25 a 255 67 SEQ ID NO: 155 25 a 257 13 SEQ ID NO: 47 25 a 245 68 SEQ ID NO: 157 25 a 250 14 SEQ ID NO: 49 25 a 244 69 SEQ ID NO: 159 25 a 253 15 SEQ ID NO: 51 25 a 249 70 SEQ ID NO: 161 25 a 245 16 SEQ ID NO: 53 25 a 256 71 SEQ ID NO: 163 25 a 260 17 SEQ ID NO: 55 25 a 246 72 SEQ ID NO: 165 25 a 245 18 SEQ ID NO: 57 25 a 251 73 SEQ ID NO: 167 25 a 244 19 SEQ ID NO: 59 25 a 245 74 SEQ ID NO: 169 25 a 244 20 SEQ ID NO: 61 25 a 252 75 SEQ ID NO: 171 25 a 245 21 SEQ ID NO: 63 25 a 246 76 SEQ ID NO: 173 25 a 244 22 SEQ ID NO: 65 25 a 249 77 SEQ ID NO: 175 25 a 248 23 SEQ ID NO: 67 25 a 244 78 SEQ ID NO: 177 25 a 246 24 SEQ ID NO: 69 25 a 249 79 SEQ ID NO: 179 25 a 249 25 SEQ ID NO: 71 25 a 244 80 SEQ ID NO: 181 25 a 249 26 SEQ ID NO: 73 25 a 244 81 SEQ ID NO: 183 25 a 247 27 SEQ ID NO: 75 25 a 249 82 SEQ ID NO: 185 25 a 251 28 SEQ ID NO: 77 25 a 247 83 SEQ ID NO: 187 25 a 247 29 SEQ ID NO: 79 25 a 247 84 SEQ ID NO: 189 25 a 249 30 SEQ ID NO: 81 25 a 255 85 SEQ ID NO: 191 25 a 248 31 SEQ ID NO: 83 25 a 246 86 SEQ ID NO: 193 25 a 246 32 SEQ ID NO: 85 25 a 248 87 SEQ ID NO: 195 25 a 250 33 SEQ ID NO: 87 25 a 252 88 SEQ ID NO: 197 25 a 245 34 SEQ ID NO: 89 25 a 248 89 SEQ ID NO: 199 25 a 250 35 SEQ ID NO: 91 25 a 244 90 SEQ ID NO: 201 25 a 246 36 SEQ ID NO: 93 25 a 247 91 SEQ ID NO: 203 25 a 243 37 SEQ ID NO: 95 25 a 254 92 SEQ ID NO: 205 25 a 248 38 SEQ ID NO: 97 25 a 251 93 SEQ ID NO: 207 25 a 250 39 SEQ ID NO: 99 25 a 245 94 SEQ ID NO: 209 25 a 249 40 SEQ ID NO: 101 25 a 257 95 SEQ ID NO: 211 25 a 255For example, the IgG1 heavy chain fragment of Antibody 1 consists of amino acid positions 25 to 251 of SEQ ID NO: 23. Antibody Amino Acid Sequence Antibody IgG1 Amino Acid Sequence IgG1 In Amino Acid In Chain Fragment Heavy ST2 Fragment Human IgG1 Heavy Chain ST2 Chain IgG1 Human Heavy IgG1 IgG1 Heavy 1 SEQ ID NO: 23 25 to 251 56 SEQ ID NO: 133 25 to 250 2 SEQ ID NO: 25 25 to 250 57 SEQ ID NO: 135 25 to 256 3 SEQ ID NO: 27 25 to 249 58 SEQ ID NO: 137 25 to 250 4 SEQ ID NO: 29 25 to 252 59 SEQ ID NO: 139 25 to 247 5 SEQ ID NO: 31 25 to 245 60 SEQ ID NO: 141 25 to 253 6 SEQ ID NO: 33 25 to 247 61 SEQ ID NO: 143 25 to 249 7 SEQ ID NO: 35 25 to 254 62 SEQ ID NO: 145 25 to 246 8 SEQ ID NO: 37 25 to 252 63 SEQ ID NO: 147 25 to 251 9 SEQ ID NO: 39 25 to 250 64 SEQ ID NO: 149 25 to 245 10 SEQ ID NO: 41 25 to 249 65 SEQ ID NO: 151 25 to 244 11 SEQ ID NO: 43 25 to 248 66 SEQ ID NO: 153 25 to 249 12 SEQ ID NO: 45 25 to 255 67 SEQ ID NO: 155 25 to 257 13 SEQ ID NO: 47 25 to 245 68 SEQ ID NO: 157 25 to 250 14 SEQ ID NO: 49 25 to 244 69 SEQ ID NO: 159 25 to 253 15 SEQ ID NO: 51 25 to 249 70 SEQ ID NO: 161 25 to 245 16 SEQ ID NO: 53 25 to 256 71 SEQ ID NO: 163 25 to 260 17 SEQ ID NO: 55 25 to 246 72 SEQ ID NO: 165 25 to 245 18 SEQ ID NO : 57 25 to 251 73 SEQ ID NO: 167 25 to 244 19 SEQ ID NO: 59 25 to 245 74 SEQ ID NO: 169 25 to 244 20 SEQ ID NO: 61 25 to 252 75 SEQ ID NO: 171 25 to 245 21 SEQ ID NO: 63 25 to 246 76 SEQ ID NO: 173 25 to 244 22 SEQ ID NO: 65 to 249 77 SEQ ID NO: 175 25 to 248 23 SEQ ID NO: 67 25 to 244 78 SEQ ID NO: 177 25 to 246 24 SEQ ID NO: 69 25 to 249 79 SEQ ID NO: 179 25 to 249 25 SEQ ID NO: 71 25 to 244 80 SEQ ID NO: 181 25 to 249 26 SEQ ID NO: 73 25 to 244 81 SEQ ID NO: 183 25 to 247 27 SEQ ID NO: 75 25 to 249 82 SEQ ID NO: 185 25 to 251 28 SEQ ID NO: 77 25 to 247 83 SEQ ID NO: 187 25 to 247 29 SEQ ID NO: 79 25 to 247 84 SEQ ID NO: 189 25 to 249 30 SEQ ID NO: 81 25 to 255 85 SEQ ID NO: 191 25 to 248 31 SEQ ID NO: 83 25 to 246 86 SEQ ID NO: 193 25 to 246 32 SEQ ID NO: 85 25 to 248 87 SEQ ID NO: 195 25 to 250 33 SEQ ID NO: 87 25 to 252 88 SEQ ID NO: 197 25 to 245 34 SEQ ID NO: 89 25 to 248 89 SEQ ID NO: 199 25 to 250 35 SEQ ID NO: 91 25 to 244 90 SEQ ID NO: 201 25 to 246 36 SEQ ID NO: 93 25 to 247 91 SEQ ID NO: 203 25 to 243 37 SEQ ID NO: 95 25 to 254 92 SEQ ID NO: 205 25 to 248 38 SEQ ID NO: 97 25 to 251 93 SEQ ID NO: 207 25 to 250 39 SEQ ID NO: 99 25 to 245 94 SEQ ID NO: 209 25 to 249 40 SEQ ID NO: 101 25 to 257 95 SEQ ID NO: 211 25 to 255

41 SEQ ID NO: 103 25 a 256 96 SEQ ID NO: 213 25 a 245 42 SEQ ID NO: 105 25 a 249 97 SEQ ID NO: 215 25 a 244 43 SEQ ID NO: 107 25 a 248 98 SEQ ID NO: 217 25 a 250 44 SEQ ID NO: 109 25 a 250 99 SEQ ID NO: 219 25 a 246 45 SEQ ID NO: 111 25 a 244 100 SEQ ID NO: 221 25 a 247 46 SEQ ID NO: 113 25 a 247 101 SEQ ID NO: 223 25 a 254 47 SEQ ID NO: 115 25 a 248 102 SEQ ID NO: 225 25 a 248 48 SEQ ID NO: 117 25 a 245 103 SEQ ID NO: 227 25 a 249 49 SEQ ID NO: 119 25 a 253 104 SEQ ID NO: 229 25 a 253 50 SEQ ID NO: 121 25 a 249 105 SEQ ID NO: 231 25 a 251 51 SEQ ID NO: 123 25 a 253 106 SEQ ID NO: 233 25 a 244 52 SEQ ID NO: 125 25 a 253 107 SEQ ID NO: 235 25 a 245 53 SEQ ID NO: 127 25 a 251 108 SEQ ID NO: 237 25 a 244 54 SEQ ID NO: 129 25 a 245 109 SEQ ID NO: 239 25 a 254 55 SEQ ID NO: 131 25 a 249 Tabela 2B.41 SEQ ID NO: 103 25 to 256 96 SEQ ID NO: 213 25 to 245 42 SEQ ID NO: 105 25 to 249 97 SEQ ID NO: 215 25 to 244 43 SEQ ID NO: 107 25 to 248 98 SEQ ID NO: 217 25 to 250 44 SEQ ID NO: 109 25 to 250 99 SEQ ID NO: 219 25 to 246 45 SEQ ID NO: 111 25 to 244 100 SEQ ID NO: 221 25 to 247 46 SEQ ID NO: 113 25 to 247 101 SEQ ID NO: 223 25 to 254 47 SEQ ID NO: 115 25 to 248 102 SEQ ID NO: 225 25 to 248 48 SEQ ID NO: 117 25 to 245 103 SEQ ID NO: 227 25 to 249 49 SEQ ID NO: 119 25 to 253 104 SEQ ID NO: 229 25 to 253 50 SEQ ID NO: 121 25 to 249 105 SEQ ID NO: 231 25 to 251 51 SEQ ID NO: 123 25 to 253 106 SEQ ID NO: 233 25 to 244 52 SEQ ID NO: 125 25 to 253 107 SEQ ID NO: 235 25 to 245 53 SEQ ID NO: 127 25 to 251 108 SEQ ID NO: 237 25 to 244 54 SEQ ID NO: 129 25 to 245 109 SEQ ID NO: 239 25 to 254 55 SEQ ID NO: 131 25 to 249 Table 2B.

Regiões variáveis de cadeia pesada de IgG1 de anticorpo de ST2. Os números de aminoácido se referem às posições de aminoácido na sequência listada.ST2 antibody IgG1 heavy chain variable regions. Amino acid numbers refer to the amino acid positions in the listed sequence.

Por exemplo, a região variável de cadeia pesada de Anticorpo 1 de IgG1 consiste nas posições de aminoácido 25 a 147 da SEQ ID NO: 23. Aminoácidos Aminoácidos Anticorpo Sequência de em Região Anticorpo Sequência de em Região de IgG1 Aminoácido de Variável de de IgG1 de Aminoácido de Variável de de ST2 Cadeia Pesada Cadeia ST2 Cadeia Pesada Cadeia Pesada humano de IgG1 Pesada de humano de IgG1 de IgG1 IgG1 1 SEQ ID NO: 23 25 a 147 56 SEQ ID NO: 133 25 a 146 2 SEQ ID NO: 25 25 a 147 57 SEQ ID NO: 135 25 a 152 3 SEQ ID NO: 27 25 a 145 58 SEQ ID NO: 137 25 a 146 4 SEQ ID NO: 29 25 a 148 59 SEQ ID NO: 139 25 a 149 5 SEQ ID NO: 31 25 a 141 60 SEQ ID NO: 141 25 a 149 6 SEQ ID NO: 33 25 a 143 61 SEQ ID NO: 143 25 a 145 7 SEQ ID NO: 35 25 a 150 62 SEQ ID NO: 145 25 a 142 8 SEQ ID NO: 37 25 a 148 63 SEQ ID NO: 147 25 a 147 9 SEQ ID NO: 39 25 a 146 64 SEQ ID NO: 149 25 a 141 10 SEQ ID NO: 41 25 a 145 65 SEQ ID NO: 151 25 a 140 11 SEQ ID NO: 43 25 a 143 66 SEQ ID NO: 153 25 a 145 12 SEQ ID NO: 45 25 a 151 67 SEQ ID NO: 155 25 a 153 13 SEQ ID NO: 47 25 a 141 68 SEQ ID NO: 157 25 a 146 14 SEQ ID NO: 49 25 a 140 69 SEQ ID NO: 159 25 a 149 15 SEQ ID NO: 51 25 a 145 70 SEQ ID NO: 161 25 a 141For example, the heavy chain variable region of IgG1 Antibody 1 consists of amino acid positions 25 to 147 of SEQ ID NO: 23. Amino Acids Amino Acids Antibody Sequence of in Region Antibody Sequence of in Region of IgG1 ST2 Heavy Chain Variable Amino Acid ST2 Heavy Chain Human IgG1 Heavy Chain IgG1 Human IgG1 Heavy Chain IgG1 1 SEQ ID NO: 23 25 to 147 56 SEQ ID NO: 133 25 to 146 2 SEQ ID NO: 25 25 to 147 57 SEQ ID NO: 135 25 to 152 3 SEQ ID NO: 27 25 to 145 58 SEQ ID NO: 137 25 to 146 4 SEQ ID NO: 29 25 to 148 59 SEQ ID NO: 139 25 to 149 5 SEQ ID NO: 31 25 to 141 60 SEQ ID NO: 141 25 to 149 6 SEQ ID NO: 33 25 to 143 61 SEQ ID NO: 143 25 to 145 7 SEQ ID NO: 35 25 to 150 62 SEQ ID NO: 145 25 to 142 8 SEQ ID NO: 37 25 to 148 63 SEQ ID NO: 147 25 to 147 9 SEQ ID NO: 39 25 to 146 64 SEQ ID NO: 149 25 to 141 10 SEQ ID NO: 41 25 to 145 65 SEQ ID NO : 151 25 to 140 11 SEQ ID NO: 43 25 to 143 66 SEQ ID NO: 153 25 to 145 12 SEQ ID NO: 45 2 5 to 151 67 SEQ ID NO: 155 25 to 153 13 SEQ ID NO: 47 25 to 141 68 SEQ ID NO: 157 25 to 146 14 SEQ ID NO: 49 25 to 140 69 SEQ ID NO: 159 25 to 149 15 SEQ ID NO: 51 25 to 145 70 SEQ ID NO: 161 25 to 141

16 SEQ ID NO: 53 25 a 152 71 SEQ ID NO: 163 25 a 156 17 SEQ ID NO: 55 25 a 142 72 SEQ ID NO: 165 25 a 141 18 SEQ ID NO: 57 25 a 147 73 SEQ ID NO: 167 25 a 140 19 SEQ ID NO: 59 25 a 141 74 SEQ ID NO: 169 25 a 140 20 SEQ ID NO: 61 25 a 148 75 SEQ ID NO: 171 25 a 141 21 SEQ ID NO: 63 25 a 142 76 SEQ ID NO: 173 25 a 140 22 SEQ ID NO: 65 25 a 145 77 SEQ ID NO: 175 25 a 144 23 SEQ ID NO: 67 25 a 140 78 SEQ ID NO: 177 25 a 142 24 SEQ ID NO: 69 25 a 145 79 SEQ ID NO: 179 25 a 145 25 SEQ ID NO: 71 25 a 140 80 SEQ ID NO: 181 25 a 145 26 SEQ ID NO: 73 25 a 140 81 SEQ ID NO: 183 25 a 143 27 SEQ ID NO: 75 25 a 145 82 SEQ ID NO: 185 25 a 147 28 SEQ ID NO: 77 25 a 143 83 SEQ ID NO: 187 25 a 143 29 SEQ ID NO: 79 25 a 143 84 SEQ ID NO: 189 25 a 145 30 SEQ ID NO: 81 25 a 151 85 SEQ ID NO: 191 25 a 144 31 SEQ ID NO: 83 25 a 142 86 SEQ ID NO: 193 25 a 143 32 SEQ ID NO: 85 25 a 144 87 SEQ ID NO: 195 25 a 146 33 SEQ ID NO: 87 25 a 148 88 SEQ ID NO: 197 25 a 141 34 SEQ ID NO: 89 25 a 144 89 SEQ ID NO: 199 25 a 146 35 SEQ ID NO: 91 25 a 140 90 SEQ ID NO: 201 25 a 142 36 SEQ ID NO: 93 25 a 143 91 SEQ ID NO: 203 25 a 139 37 SEQ ID NO: 95 25 a 150 92 SEQ ID NO: 205 25 a 144 38 SEQ ID NO: 97 25 a 147 93 SEQ ID NO: 207 25 a 146 39 SEQ ID NO: 99 25 a 141 94 SEQ ID NO: 209 25 a 142 40 SEQ ID NO: 101 25 a 153 95 SEQ ID NO: 211 25 a 151 41 SEQ ID NO: 103 25 a 152 96 SEQ ID NO: 213 25 a 141 42 SEQ ID NO: 105 25 a 145 97 SEQ ID NO: 215 25 a 140 43 SEQ ID NO: 107 25 a 144 98 SEQ ID NO: 217 25 a 146 44 SEQ ID NO: 109 25 a 146 99 SEQ ID NO: 219 25 a 142 45 SEQ ID NO: 111 25 a 140 100 SEQ ID NO: 221 25 a 143 46 SEQ ID NO: 113 25 a 143 101 SEQ ID NO: 223 25 a 150 47 SEQ ID NO: 115 25 a 144 102 SEQ ID NO: 225 25 a 144 48 SEQ ID NO: 117 25 a 141 103 SEQ ID NO: 227 25 a 145 49 SEQ ID NO: 119 25 a 149 104 SEQ ID NO: 229 25 a 149 50 SEQ ID NO: 121 25 a 145 105 SEQ ID NO: 231 25 a 147 51 SEQ ID NO: 123 25 a 149 106 SEQ ID NO: 233 25 a 140 52 SEQ ID NO: 125 25 a 149 107 SEQ ID NO: 235 25 a 141 53 SEQ ID NO: 127 25 a 147 108 SEQ ID NO: 237 25 a 140 54 SEQ ID NO: 129 25 a 147 109 SEQ ID NO: 239 25 a 150 55 SEQ ID NO: 131 25 a 145 Tabela 2C.16 SEQ ID NO: 53 25 to 152 71 SEQ ID NO: 163 25 to 156 17 SEQ ID NO: 55 25 to 142 72 SEQ ID NO: 165 25 to 141 18 SEQ ID NO: 57 25 to 147 73 SEQ ID NO: 167 25 to 140 19 SEQ ID NO: 59 25 to 141 74 SEQ ID NO: 169 25 to 140 20 SEQ ID NO: 61 25 to 148 75 SEQ ID NO: 171 25 to 141 21 SEQ ID NO: 63 25 to 142 76 SEQ ID NO: 173 25 to 140 22 SEQ ID NO: 65 25 to 145 77 SEQ ID NO: 175 25 to 144 23 SEQ ID NO: 67 25 to 140 78 SEQ ID NO: 177 25 to 142 24 SEQ ID NO: 69 25 to 145 79 SEQ ID NO: 179 25 to 145 25 SEQ ID NO: 71 25 to 140 80 SEQ ID NO: 181 25 to 145 26 SEQ ID NO: 73 25 to 140 81 SEQ ID NO: 183 25 to 143 27 SEQ ID NO: 75 25 to 145 82 SEQ ID NO: 185 25 to 147 28 SEQ ID NO: 77 25 to 143 83 SEQ ID NO: 187 25 to 143 29 SEQ ID NO: 79 25 to 143 84 SEQ ID NO: 189 25 to 145 30 SEQ ID NO: 81 25 to 151 85 SEQ ID NO: 191 25 to 144 31 SEQ ID NO: 83 25 to 142 86 SEQ ID NO: 193 25 to 143 32 SEQ ID NO: 85 25 to 144 87 SEQ ID NO: 195 25 to 146 33 SEQ ID NO: 87 25 to 148 88 SEQ ID NO: 197 25 to 141 34 SEQ ID NO: 89 25 to 144 89 SEQ ID NO: 199 25 to 146 35 SEQ ID NO: 91 25 to 140 90 SEQ ID NO: 201 25 to 142 36 SEQ ID NO: 93 25 to 143 91 SEQ ID NO: 203 25 to 139 37 SEQ ID NO: 95 25 to 150 92 SEQ ID NO: 205 25 to 144 38 SEQ ID NO: 97 25 to 147 93 SEQ ID NO: 207 25 to 146 39 SEQ ID NO: 99 25 to 141 94 SEQ ID NO: 209 25 to 142 40 SEQ ID NO: 101 25a 153 95 SEQ ID NO: 211 25 to 151 41 SEQ ID NO: 103 25 to 152 96 SEQ ID NO: 213 25 to 141 42 SEQ ID NO: 105 25 to 145 97 SEQ ID NO: 215 25 to 140 43 SEQ ID NO : 107 25 to 144 98 SEQ ID NO: 217 25 to 146 44 SEQ ID NO: 109 25 to 146 99 SEQ ID NO: 219 25 to 142 45 SEQ ID NO: 111 25 to 140 100 SEQ ID NO: 221 25 to 143 46 SEQ ID NO: 113 25 to 143 101 SEQ ID NO: 223 25 to 150 47 SEQ ID NO: 115 25 to 144 102 SEQ ID NO: 225 25 to 144 48 SEQ ID NO: 117 25 to 141 103 SEQ ID NO: 227 25 to 145 49 SEQ ID NO: 119 25 to 149 104 SEQ ID NO: 229 25 to 149 50 SEQ ID NO: 121 25 to 145 105 SEQ ID NO: 231 25 to 147 51 SEQ ID NO: 123 25 to 149 106 SEQ ID NO: 233 25 to 140 52 SEQ ID NO: 125 25 to 149 107 SEQ ID NO: 235 25 to 141 53 SEQ ID NO: 127 25 to 147 108 SEQ ID NO: 237 25 to 140 54 SEQ ID NO: 129 25 to 147 109 SEQ ID NO: 239 25 to 150 55 SEQ ID NO: 131 25 to 145 Table 2C.

Regiões variáveis de cadeia leve de IgG1 de anticorpo de ST2. Os números de aminoácido se referem às posições de aminoácido na sequência listada.ST2 antibody IgG1 light chain variable regions. Amino acid numbers refer to the amino acid positions in the listed sequence.

Por exemplo, a região variável de cadeia leve de Anticorpo 1 de IgG1 consiste nas posições de aminoácido 21 a 132 da SEQ ID NO: 241. Região Aminoácidos Anticorpo Sequências de Anticorpo Sequências de Variável de em Região de IgG1 de aminoácido de de IgG1 de aminoácidos de Cadeia Leve Variável de ST2 cadeia leve de ST2 cadeia leve de de Cadeia Leve humano IgG1 humano IgG1 Aminoácidos de IgG1 em IgG1 1 SEQ ID NO: 241 21 a 132 56 SEQ ID NO: 351 21 a 127 2 SEQ ID NO: 243 21 a 132 57 SEQ ID NO: 353 21 a 127 3 SEQ ID NO: 245 21 a 128 58 SEQ ID NO: 355 21 a 127 4 SEQ ID NO: 247 21 a 127 59 SEQ ID NO: 357 21 a 127 5 SEQ ID NO: 249 21 a 127 60 SEQ ID NO: 359 21 a 127 6 SEQ ID NO: 251 21 a 127 61 SEQ ID NO: 361 21 a 132 7 SEQ ID NO: 253 21 a 131 62 SEQ ID NO: 363 21 a 133 8 SEQ ID NO: 255 21 a 132 63 SEQ ID NO: 365 21 a 132 9 SEQ ID NO: 257 21 a 127 64 SEQ ID NO: 367 21 a 126 10 SEQ ID NO: 259 21 a 132 65 SEQ ID NO: 369 21 a 127 11 SEQ ID NO: 261 21 a 127 66 SEQ ID NO: 371 21 a 132 12 SEQ ID NO: 263 21 a 127 67 SEQ ID NO: 373 21 a 127 13 SEQ ID NO: 265 21 a 132 68 SEQ ID NO: 375 21 a 132 14 SEQ ID NO: 267 21 a 132 69 SEQ ID NO: 377 21 a 132 15 SEQ ID NO: 269 21 a 127 70 SEQ ID NO: 379 21 a 128 16 SEQ ID NO: 271 21 a 127 71 SEQ ID NO: 381 21 a 127 17 SEQ ID NO: 273 21 a 127 72 SEQ ID NO: 383 21 a 127 18 SEQ ID NO: 275 21 a 127 73 SEQ ID NO: 385 21 a 127 19 SEQ ID NO: 277 21 a 127 74 SEQ ID NO: 387 21 a 127 20 SEQ ID NO: 279 21 a 127 75 SEQ ID NO: 389 21 a 127 21 SEQ ID NO: 281 21 a 127 76 SEQ ID NO: 391 21 a 127 22 SEQ ID NO: 283 21 a 127 77 SEQ ID NO: 393 21 a 133 23 SEQ ID NO: 285 21 a 127 78 SEQ ID NO: 395 21 a 127 24 SEQ ID NO: 287 21 a 132 79 SEQ ID NO: 397 21 a 127 25 SEQ ID NO: 289 21 a 127 80 SEQ ID NO: 399 21 a 132 26 SEQ ID NO: 291 21 a 133 81 SEQ ID NO: 401 21 a 127 27 SEQ ID NO: 293 21 a 127 82 SEQ ID NO: 403 21 a 127 28 SEQ ID NO: 295 21 a 132 83 SEQ ID NO: 405 21 a 127 29 SEQ ID NO: 297 21 a 127 84 SEQ ID NO: 407 21 a 132 30 SEQ ID NO: 299 21 a 132 85 SEQ ID NO: 409 21 a 127 31 SEQ ID NO: 301 21 a 127 86 SEQ ID NO: 411 21 a 127 32 SEQ ID NO: 303 21 a 127 87 SEQ ID NO: 413 21 a 127 33 SEQ ID NO: 305 21 a 132 88 SEQ ID NO: 415 21 a 127For example, the IgG1 Antibody 1 light chain variable region consists of amino acid positions 21 to 132 of SEQ ID NO: 241. Variable Light Chain ST2 Light Chain ST2 Light Chain Light Chain Human IgG1 Human IgG1 IgG1 Amino Acids to IgG1 1 SEQ ID NO: 241 21 to 132 56 SEQ ID NO: 351 21 to 127 2 SEQ ID NO: 243 21 to 132 57 SEQ ID NO: 353 21 to 127 3 SEQ ID NO: 245 21 to 128 58 SEQ ID NO: 355 21 to 127 4 SEQ ID NO: 247 21 to 127 59 SEQ ID NO: 357 21 to 127 5 SEQ ID NO: 249 21 to 127 60 SEQ ID NO: 359 21 to 127 6 SEQ ID NO: 251 21 to 127 61 SEQ ID NO: 361 21 to 132 7 SEQ ID NO: 253 21 to 131 62 SEQ ID NO: 363 21 a 133 8 SEQ ID NO: 255 21 to 132 63 SEQ ID NO: 365 21 to 132 9 SEQ ID NO: 257 21 to 127 64 SEQ ID NO: 367 21 to 126 10 SEQ ID NO: 259 21 to 132 65 SEQ ID NO : 369 21 to 127 11 SEQ ID NO: 261 21 to 127 66 SEQ ID NO: 371 21 to 132 12 SEQ ID NO: 263 21 to 127 67 SEQ ID NO: 373 21 to 127 13 SEQ ID NO: 265 21 to 132 68 SEQ ID NO: 375 21 to 132 14 SEQ ID NO: 267 21 to 132 69 SEQ ID NO: 377 21 to 132 15 SEQ ID NO: 269 21 to 127 70 SEQ ID NO: 379 21 to 128 16 SEQ ID NO: 271 21 to 127 71 SEQ ID NO: 381 21 to 127 17 SEQ ID NO: 273 21 to 127 72 SEQ ID NO: 383 21 to 127 18 SEQ ID NO: 275 21 to 127 73 SEQ ID NO: 385 21 to 127 19 SEQ ID NO: 277 21 to 127 74 SEQ ID NO: 387 21 to 127 20 SEQ ID NO: 279 21 to 127 75 SEQ ID NO: 389 21 to 127 21 SEQ ID NO: 281 21 to 127 76 SEQ ID NO: 391 21 to 127 22 SEQ ID NO: 283 21 to 127 77 SEQ ID NO: 393 21 to 133 23 SEQ ID NO: 285 21 to 127 78 SEQ ID NO: 395 21 to 127 24 SEQ ID NO: 287 21 to 132 79 SEQ ID NO: 397 21 to 127 25 SEQ ID NO: 289 21 to 127 80 SEQ ID NO: 399 21 to 132 26 SEQ ID NO: 291 21 to 133 81 SEQ ID NO: 401 21 to 127 27 SEQ ID NO: 293 21 to 127 82 SEQ ID NO: 403 21 to 127 28 SEQ ID NO: 295 21 to 132 83 SEQ ID NO: 405 21 a 127 29 SEQ ID NO: 297 21 to 127 84 SEQ ID NO: 407 21 to 132 30 SEQ ID NO: 299 21 to 132 85 SEQ ID NO: 409 21 to 127 31 SEQ ID NO: 301 21 to 127 86 SEQ ID NO: 411 21 to 127 32 SEQ ID NO: 303 21 to 127 87 SEQ ID NO: 413 21 to 127 33 SEQ ID NO: 305 21 to 132 88 SEQ ID NO: 415 21 to 127

34 SEQ ID NO: 307 21 a 127 89 SEQ ID NO: 417 21 a 127 35 SEQ ID NO: 309 21 a 127 90 SEQ ID NO: 419 21 a 132 36 SEQ ID NO: 311 21 a 127 91 SEQ ID NO: 421 21 a 127 37 SEQ ID NO: 313 21 a 127 92 SEQ ID NO: 423 21 a 133 38 SEQ ID NO: 315 21 a 128 93 SEQ ID NO: 425 21 a 132 39 SEQ ID NO: 317 21 a 132 94 SEQ ID NO: 427 21 a 128 40 SEQ ID NO: 319 21 a 127 95 SEQ ID NO: 429 21 a 132 41 SEQ ID NO: 321 21 a 133 96 SEQ ID NO: 431 21 a 132 42 SEQ ID NO: 323 21 a 127 97 SEQ ID NO: 433 21 a 127 43 SEQ ID NO: 325 21 a 127 98 SEQ ID NO: 435 21 a 127 44 SEQ ID NO: 327 21 a 127 99 SEQ ID NO: 437 21 a 127 45 SEQ ID NO: 329 21 a 127 100 SEQ ID NO: 439 21 a 127 46 SEQ ID NO: 331 21 a 127 101 SEQ ID NO: 441 21 a 126 47 SEQ ID NO: 333 21 a 127 102 SEQ ID NO: 443 21 a 132 48 SEQ ID NO: 335 21 a 127 103 SEQ ID NO: 445 21 a 127 49 SEQ ID NO: 337 21 a 127 104 SEQ ID NO: 447 21 a 127 50 SEQ ID NO: 339 21 a 127 105 SEQ ID NO: 449 21 a 127 51 SEQ ID NO: 341 21 a 128 106 SEQ ID NO: 451 21 a 128 52 SEQ ID NO: 343 21 a 131 107 SEQ ID NO: 453 21 a 127 53 SEQ ID NO: 345 21 a 127 108 SEQ ID NO: 455 21 a 127 54 SEQ ID NO: 347 21 a 131 109 SEQ ID NO: 457 21 a 133 55 SEQ ID NO: 349 21 a 13234 SEQ ID NO: 307 21 to 127 89 SEQ ID NO: 417 21 to 127 35 SEQ ID NO: 309 21 to 127 90 SEQ ID NO: 419 21 to 132 36 SEQ ID NO: 311 21 to 127 91 SEQ ID NO: 421 21 to 127 37 SEQ ID NO: 313 21 to 127 92 SEQ ID NO: 423 21 to 133 38 SEQ ID NO: 315 21 to 128 93 SEQ ID NO: 425 21 to 132 39 SEQ ID NO: 317 21 to 132 94 SEQ ID NO: 427 21 to 128 40 SEQ ID NO: 319 21 to 127 95 SEQ ID NO: 429 21 to 132 41 SEQ ID NO: 321 21 to 133 96 SEQ ID NO: 431 21 to 132 42 SEQ ID NO: 323 21 to 127 97 SEQ ID NO: 433 21 to 127 43 SEQ ID NO: 325 21 to 127 98 SEQ ID NO: 435 21 to 127 44 SEQ ID NO: 327 21 to 127 99 SEQ ID NO: 437 21 to 127 45 SEQ ID NO: 329 21 to 127 100 SEQ ID NO: 439 21 to 127 46 SEQ ID NO: 331 21 to 127 101 SEQ ID NO: 441 21 to 126 47 SEQ ID NO: 333 21 to 127 102 SEQ ID NO: 443 21 to 132 48 SEQ ID NO: 335 21 to 127 103 SEQ ID NO: 445 21 to 127 49 SEQ ID NO: 337 21 to 127 104 SEQ ID NO: 447 21 to 127 50 SEQ ID NO: 339 21 to 127 105 SEQ ID NO: 449 21 to 127 51 SEQ ID NO: 341 21 to 128 106 SEQ ID NO: 451 21 to 128 52 SEQ ID NO: 343 21 to 131 107 SEQ ID NO: 453 21 to 127 53 SEQ ID NO: 345 21 to 127 108 SEQ ID NO: 455 21 to 127 54 SEQ ID NO: 347 21 to 131 109 SEQ ID NO: 457 21 to 133 55 SEQ ID NO: 349 21 to 132

[0314] Em determinados aspectos, a invenção se refere a um anticorpo recombinante ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3, em que CDRH1 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH1 conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de domínio variável de cadeia pesada selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO:[0314] In certain aspects, the invention relates to a recombinant antibody or an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2, wherein the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises six complementarity-determining regions ( CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 and CDRL3, where CDRH1 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identity of sequence with a CDRH1 amino acid sequence as shown in a heavy chain variable domain amino acid sequence selected from the group consisting of: amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25 , amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO:

29, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77,29, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 146 from SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47 , amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77,

aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 107, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO : 123, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO:

129, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177,129, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 147 , amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 155, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161, amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177,

aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 201, amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO : 223, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO:

229, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239,229, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239,

[0315] em que CDRH2 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH2 conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de domínio variável de cadeia pesada selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49,[0315] wherein CDRH2 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRH2 amino acid sequence as shown in a sequence of heavy chain variable domain amino acids selected from the group consisting of: amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49,

aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO : 95, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 153 of S EQ ID NO:

101, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149,101, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 107, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119 , amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 123, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149,

aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151, amino acid 25 to 145 of SEQ ID NO: 153, amino acid 25 to 153 of SEQ ID NO: 155, amino acid 25 to 146 of SEQ ID NO: 157, amino acid 25 to 149 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161, amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO : 195, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO:

201, aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239,201, amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219 , amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239,

[0316] em que CDRH3 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos de CDRH3 conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de domínio variável de cadeia pesada selecionada a partir do grupo que consiste em:[0316] wherein CDRH3 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with an amino acid sequence of CDRH3 as shown in a heavy chain variable domain amino acid sequence selected from the group consisting of:

aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO : 67, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 140 of S EQ ID NO:

73, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121,73, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 142 from SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91 , amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 107, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121,

aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 123, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 155, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157, amino acid 25 to 149 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161, amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO : 167, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO:

173, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221,173, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191 , amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 201, amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221,

aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239,amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239,

[0317] em que CDRL1 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos de CDRL1 conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO:[0317] wherein CDRL1 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with an amino acid sequence of CDRL1 as shown in a light chain variable region amino acid sequence selected from the group consisting of: amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 261, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:

263, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 267, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 271, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 303, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311,263, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 271, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 273, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 285, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 301, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 303, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 335, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 353, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 357, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO:

363, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 375, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411,363, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 365, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 393, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457,amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 429, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 453, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO : 457,

[0318] em que CDRL2 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de CDRL2 conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 267, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 271, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283,[0318] wherein CDRL2 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a sequence of CDRL2 as presented in a sequence of light chain variable region amino acids selected from the group consisting of: amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 261, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 271, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 273, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 303, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 285, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 301, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 303, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 329, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:

335, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 375, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383,335, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 353 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 357, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 365, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 393, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO : 429, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:

435, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457 e435, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 453 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457 and

[0319] em que CDRL3 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de CDRL3 conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255,[0319] wherein CDRL3 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a sequence of CDRL3 as presented in a sequence of light chain variable region amino acids selected from the group consisting of: amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 267, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 271, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 303, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 261, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 271, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 273, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 285, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 301, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 303, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:

307, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 335, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355,307, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 353, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 375, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 357, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 365, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 393, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 401, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO:

407, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457.407, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425 , amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 429, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 453, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457.

[0320] A sequência de aminoácidos de CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3 para Anticorpos de IgG1 de ST2 humano 1 a 109 são fornecidos abaixo na Tabela 2D. Tabela 2D. Identificadores de sequência para sequências de aminoácido de CDR de anticorpo de IgG1 de ST2 humano. As sequências de CDR são definidas de acordo com IMGT. Anticorpo de IgG1 de CDRH1 CDRH2 CDRH3 CDRL1 CDRL2 CDRL3 ST2 SEQ ID NO: SEQ ID NO: SEQ ID NO: SEQ ID NO: SEQ ID NO: SEQ ID NO: humano 1 458 459 460 461 462 463 2 464 465 466 467 468 469 3 470 471 472 473 474 475 4 476 477 478 479 480 481 5 482 483 484 485 486 487 6 488 489 490 491 492 493 7 494 495 496 497 498 499 8 500 501 502 503 504 505 9 506 507 508 509 510 511 10 512 513 514 515 516 517 11 518 519 520 521 522 523 12 524 525 526 527 528 529 13 530 531 532 533 534 535 14 536 537 538 539 540 541 15 542 543 544 545 546 547 16 548 549 550 551 552 553 17 554 555 556 557 558 559 18 560 561 562 563 564 565 19 566 567 568 569 570 571 20 572 573 574 575 576 577 21 578 579 580 581 582 583 22 584 585 586 587 588 589 23 590 591 592 593 594 595 24 596 597 598 599 600 601 25 602 603 604 605 606 607 26 608 609 610 611 612 613 27 614 615 616 617 618 619[0320] The amino acid sequence of CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 and CDRL3 for human ST2 IgG1 Antibodies 1 to 109 are provided below in Table 2D. 2D Table. Sequence identifiers for human ST2 IgG1 antibody CDR amino acid sequences. CDR sequences are defined according to IMGT. CDRH1 IgG1 antibody CDRH2 CDRH3 CDRL1 CDRL2 CDRL3 ST2 SEQ ID NO: SEQ ID NO: SEQ ID NO: SEQ ID NO: SEQ ID NO: SEQ ID NO: human 1 458 459 460 461 462 463 2 464 465 466 467 468 469 3 470 471 472 473 474 475 4 476 477 478 479 480 481 5 482 483 484 485 486 487 6 488 489 490 491 492 493 7 494 495 496 497 498 499 8 500 501 502 503 504 505 9 506 507 508 509 510 511 10 512 513 514 515 516 517 11 518 519 520 521 522 523 12 524 525 526 527 528 529 13 530 531 532 533 534 535 14 536 537 538 539 540 541 15 542 543 544 545 546 547 16 548 549 550 551 552 553 17 554 555 556 557 558 559 18 560 561 562 563 564 565 19 566 567 568 569 570 571 20 572 573 574 575 576 577 21 578 579 580 581 582 583 22 584 585 586 587 588 589 23 590 591 592 593 594 595 24 596 597 598 599 600 601 25 602 603 604 605 606 607 26 608 609 610 611 612 613 27 614 615 616 617 618 619

[0321] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um anticorpo isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2 que compreende um domínio variável de cadeia pesada que compreende regiões determinantes de complementaridade (CDRs) conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de domínio variável de cadeia pesada selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO:[0321] In some embodiments, the invention relates to an isolated antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2 comprising a heavy chain variable domain comprising complementarity determining regions (CDRs) as shown in a heavy chain variable domain amino acid sequence selected from the group consisting of: amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27 , amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51, amino acid Acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO:

65, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113,65, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 83 , amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 107, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113,

aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO:amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: ID NO: 123, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 155, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO : 159, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161, amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO:

165, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213,165, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183 , amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 201, amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213,

aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239; eamino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239; and

[0322] que compreende um domínio variável de cadeia leve que compreende CDRs conforme apresentado em uma sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO:[0322] comprising a light chain variable domain comprising CDRs as set forth in a light chain variable region amino acid sequence selected from the group consisting of: amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO:

259, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 267, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 271, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 303, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307,259, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 261, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267, amino acids 21 to 127 from SEQ ID NO: 269, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 271, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 273, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277 , amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 285, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 301, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 303, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 335, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO:amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 353, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 357, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:

359, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 375, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407,359, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 365, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377 , amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 393, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407,

aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457.amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 429, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO. : 453, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457.

[0323] Em alguns aspectos, a invenção se refere a um anticorpo recombinante ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2, em que o anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3 como apresentado na Tabela 2D.[0323] In some aspects, the invention relates to a recombinant antibody or an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2, wherein the antibody, or antigen-binding fragment thereof, comprises six determining regions of complementarity (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 and CDRL3 as shown in Table 2D.

Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende as seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3 de Anticorpo 1, as seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3 de Anticorpo 2 ou as seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3 de Anticorpo 3, etc., como apresentado na Tabela 2D.For example, in some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises the six complementarity-determining regions (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 and CDRL3 of Antibody 1, the six complementarity-determining regions ( CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 and CDRL3 of Antibody 2 or the six complementarity determining regions (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 and CDRL3 of Antibody 3, etc., as shown in the Table 2D.

Em algumas modalidades, a CDRH1 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH1 apresentada na Tabela 2D.In some embodiments, CDRH1 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRH1 amino acid sequence shown in Table 2D.

Em algumas modalidades, a CDRH2 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH2 apresentada na Tabela 2D.In some embodiments, CDRH2 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRH2 amino acid sequence shown in Table 2D.

Em algumas modalidades, a CDRH3 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH3 apresentada na Tabela 2D.In some embodiments, CDRH3 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRH3 amino acid sequence shown in Table 2D.

Em algumas modalidades, a CDRL1 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRL1 apresentada na Tabela 2D.In some embodiments, CDRL1 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRL1 amino acid sequence shown in Table 2D.

Em algumas modalidades, a CDRL2 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRL2 apresentada na Tabela 2D. Em algumas modalidades, a CDRL3 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRL3 apresentada na Tabela 2D. LIGAÇÃO ENTRE UMA FRAÇÃO DE LIGAÇÃO A IL- E UMA FRAÇÃO DE LIGAÇÃO A ST2In some embodiments, CDRL2 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRL2 amino acid sequence shown in Table 2D. In some embodiments, CDRL3 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRL3 amino acid sequence shown in Table 2D. BINDING BETWEEN AN IL-BINDING FRACTION AND AN ST2 BINDING FRACTION

[0324] As frações de ligação a IL-2R e ST2 são ligadas. Uma primeira fração que se liga ao receptor de IL-2 e uma segunda fração que se liga à ST2 são ligadas covalente ou não covalentemente. Em algumas modalidades, a primeira fração que se liga ao receptor de IL-2 e a segunda fração que se liga à ST2 são covalentemente ligadas. Por exemplo, a primeira fração que se liga ao receptor de IL-2 e a segunda fração que se liga à ST2 podem ser covalentemente ligadas por uma ligação de dissulfeto ou por uma ligação de dissulfeto. Em algumas modalidades, um composto que compreende uma primeira fração que se liga à o receptor de IL-2 e uma segunda fração que se liga à ST2 compreende uma fração de multimerização ou duas frações de multimerização, por exemplo, domínios de Fc. por exemplo, uma primeira fração de multimerização pode ser covalentemente ligada à primeira fração que se liga ao receptor de IL-2 e uma segunda fração de multimerização pode ser covalentemente ligada à segunda fração que se liga a ST2. As duas frações de multimerização também podem ser covalentemente ligadas entre si. Em algumas modalidades, s duas frações de multimerização são sequências polipeptídicas. Por exemplo, em algumas modalidades, uma ligação de dissulfeto liga covalentemente um primeiro domínio de Fc que é covalentemente ligado à fração de ligação a IL- e um segundo domínio de Fc que é covalentemente ligado à fração de ligação a ST2.[0324] The IL-2R and ST2 binding moieties are bound. A first fraction that binds to the IL-2 receptor and a second fraction that binds to ST2 are either covalently or non-covalently linked. In some embodiments, the first moiety that binds to the IL-2 receptor and the second moiety that binds to ST2 are covalently linked. For example, the first moiety that binds to the IL-2 receptor and the second moiety that binds to ST2 can be covalently linked by a disulfide bond or by a disulfide bond. In some embodiments, a compound that comprises a first moiety that binds to the IL-2 receptor and a second moiety that binds to ST2 comprises a multimerization moiety or two multimerization moieties, e.g., Fc domains. for example, a first multimerization moiety can be covalently linked to the first moiety that binds to the IL-2 receptor and a second multimerization moiety can be covalently linked to the second moiety that binds to ST2. The two multimerization moieties can also be covalently linked together. In some embodiments, the two multimerization moieties are polypeptide sequences. For example, in some embodiments, a disulfide bond covalently links a first Fc domain that is covalently linked to the IL-binding moiety and a second Fc domain that is covalently linked to the ST2 binding moiety.

DOMÍNIOS DE FC DE IMUNOGLOBULINADOMAINS OF FC OF IMMUNOGLOBULIN

[0325] Em algumas modalidades, uma fração de multimerização é um domínio de Fc de imunoglobulina, por exemplo, um domínio de Fc de imunoglobulina que é deficiente em funções efetoras em relação a um domínio de Fc de imunoglobulina do tipo selvagem correspondente. Exemplos não limitantes de domínios de Fc de imunoglobulina são domínios de Fc de imunoglobulina IgG, IgA, IgD, IgM e IgE. Em algumas modalidades, um domínio de Fc de imunoglobulina é um domínio de Fc de imunoglobulina de Fc de Imunoglobulina.[0325] In some embodiments, a multimerization moiety is an immunoglobulin Fc domain, for example, an immunoglobulin Fc domain that is deficient in effector functions relative to a corresponding wild-type immunoglobulin Fc domain. Non-limiting examples of immunoglobulin Fc domains are IgG, IgA, IgD, IgM and IgE immunoglobulin Fc domains. In some embodiments, an immunoglobulin Fc domain is an Immunoglobulin Fc immunoglobulin domain.

[0326] Os domínios de Fc de imunoglobulina têm diversos benefícios terapêuticos quando incorporados em proteínas de fusão. Por exemplo, os domínios de Fc de imunoglobulina podem aumentar a meia-vida de circulação de proteína parceira de fusão.[0326] Immunoglobulin Fc domains have several therapeutic benefits when incorporated into fusion proteins. For example, immunoglobulin Fc domains can increase the circulating half-life of fusion partner protein.

[0327] Em algumas modalidades, a meia-vida de circulação aumentada ocorre devido ao fato de que o domínio de Fc previne a agregação da proteína de fusão, aumentando, desse modo, sua estabilidade e atrasando a depuração.[0327] In some embodiments, the increased circulating half-life is due to the fact that the Fc domain prevents aggregation of the fusion protein, thereby increasing its stability and delaying clearance.

[0328] As quatro subclasses de IgG humana diferem em funções efetoras (CDC, ADCC), meia-vida de circulação e estabilidade. IgG1 possui funções efetoras de Fc e é a subclasse de IgG mais abundante. IgG2 é deficiente nas funções efetoras de Fc, mas é submetida tanto à dimerização com outras moléculas de IgG2 quanto à instabilidade devido à translocação de ligações de dissulfeto na região de dobradiça. IgG3 possui funções efetoras de Fc e tem uma região de dobradiça rígida e longa. IgG4 é deficiente nas funções efetoras de Fc e tem uma meia-vida de circulação mais curta que as outras subclasses. O dímero de IgG4 é bioquimicamente instável devido a apenas uma única ligação de dissulfeto na região de dobradiça que leva à troca de cadeias de H entre diferentes moléculas de IgG4. As modificações de sequência de[0328] The four human IgG subclasses differ in effector functions (CDC, ADCC), circulating half-life and stability. IgG1 has Fc effector functions and is the most abundant subclass of IgG. IgG2 is deficient in Fc effector functions, but undergoes both dimerization with other IgG2 molecules and instability due to translocation of disulfide bonds in the hinge region. IgG3 has Fc effector functions and has a long, rigid hinge region. IgG4 is deficient in Fc effector functions and has a shorter circulating half-life than the other subclasses. The IgG4 dimer is biochemically unstable due to only a single disulfide bond in the hinge region which leads to the exchange of H chains between different IgG4 molecules. The sequence modifications of

Fc podem ser feitas à região de dobradiça de uma Fc de IgG2 para prevenir agregação, ou à região de dobradiça de uma Fc de IgG4 para estabilizar dímeros.Fc can be made to the hinge region of an IgG2 Fc to prevent aggregation, or to the hinge region of an IgG4 Fc to stabilize dimers.

[0329] As variantes de IgG1 deficientes de função efetora podem ser geradas. Por exemplo, uma substituição de aminoácido pode ser feita na posição N297, a localização de um sítio de glicosilação ligado a N. Em algumas modalidades, a substituição é N297A. A substituição desse resíduo de asparagina remove o sítio de glicosilação e reduz significativamente atividade de citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC), prevenindo, desse modo, lise celular não desejada.[0329] Effector function deficient IgG1 variants can be generated. For example, an amino acid substitution can be made at position N297, the location of an N-linked glycosylation site. In some embodiments, the substitution is N297A. Replacing this asparagine residue removes the glycosylation site and significantly reduces antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC) activity, thereby preventing unwanted cell lysis.

[0330] Várias outras variantes de IgG1 deficientes de função efetora também podem ser observadas pelo especialista. Um exemplo não limitante de tal variante é IgG1(L234F/L235E/P331S), que faz a mutação dos aminoácidos nos sítios de ligação a Clq e FcyR. Essas variantes de Fc (ou similares) podem ser usadas para gerar proteínas de fusão Fc de agonista seletivo de IL-2 estável e deficiente de efetor (IL2SA-Fc). As formas de frações de proteína Fc também podem ser manipuladas para criar monômeros estáveis em vez de dímeros. Essas frações de proteína Fc modificadas também podem ser combinadas com um composto de IL-2 da presente invenção. Adicionalmente, um heterodímero funcionalmente monomérico que compreende um polipeptídeo de cadeia H de Fc de IL-2 pode ser combinado com um polipeptídeo de cadeia H de Fc e montado usando tecnologia de anticorpo biespecífico com um agonista seletivo de IL-2. As proteínas de fusão Fc de IL-2 também podem ser feitas com moléculas de anticorpo de IgG intacta com ou sem especificidade de antígeno na fração de IgG. Além disso, variantes de Fc que não tem algumas das regiões de dobradiça podem ser usadas com os compostos e métodos descrito na presente invenção.[0330] Several other effector function deficient IgG1 variants may also be seen by the specialist. A non-limiting example of such a variant is IgG1(L234F/L235E/P331S), which mutates amino acids at the Clq and FcR binding sites. These Fc variants (or the like) can be used to generate stable and effector deficient IL-2 selective agonist Fc fusion proteins (IL2SA-Fc). The forms of Fc protein fractions can also be manipulated to create stable monomers rather than dimers. Such modified Fc protein fractions can also be combined with an IL-2 compound of the present invention. Additionally, a functionally monomeric heterodimer comprising an IL-2 Fc H chain polypeptide can be combined with an Fc H chain polypeptide and assembled using bispecific antibody technology with a selective IL-2 agonist. IL-2 Fc fusion proteins can also be made with intact IgG antibody molecules with or without antigen specificity in the IgG fraction. Furthermore, Fc variants that lack some of the hinge regions can be used with the compounds and methods described in the present invention.

[0331] Em algumas modalidades, a sequência de uma fração de Fc de imunoglobulina é uma fração de Fc de IgG1 que compreende uma mutação N297A, por exemplo, a sequência, mostrada abaixo:[0331] In some embodiments, the sequence of an immunoglobulin Fc moiety is an IgG1 Fc moiety that comprises an N297A mutation, for example, the sequence, shown below:

DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP

QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 7; a mutação N297A é mostrada em negrito e sublinhada).QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 7; mutation N297A is shown in bold and underlined).

[0332] Em algumas modalidades, a fração de Fc de IgG1 tem pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7.[0332] In some modalities, the Fc fraction of IgG1 is at least 60%, at least 61%, at least 62%, at least 63%, at least 64%, at least 65%, at least 66%, at least at least 67%, at least 68%, at least 69%, at least 70%, at least 71%, at least 72%, at least 73%, at least 74%, at least 75%, at least 76%, at least at least 77%, at least 78%, at least 79%, at least 80%, at least 81%, at least 82%, at least 83%, at least 84%, at least 85%, at least 86%, at least at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least minus 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7.

[0333] O composto da presente invenção pode ser produzido sob condições que permitem que dois polipeptídeos de Ig formem um domínio de Fc. Os dois polipeptídeos de Ig podem ser conjugados com diferentes frações. Em alguns casos, um polipeptídeo de IgG é conjugado com uma fração de IL-2 e o segundo polipeptídeo de Ig é ligado a uma fração que se liga a uma proteína de superfície celular diferente do receptor de IL2. Em algumas modalidades, a proteína de superfície celular ligada pela fração de ligação é ST2.[0333] The compound of the present invention can be produced under conditions that allow two Ig polypeptides to form an Fc domain. The two Ig polypeptides can be conjugated to different moieties. In some cases, one IgG polypeptide is conjugated to a moiety of IL-2 and the second Ig polypeptide is linked to a moiety that binds to a cell surface protein other than the IL2 receptor. In some embodiments, the cell surface protein bound by the binding moiety is ST2.

LIGANTEBINDER

[0334] A ligação na junção entre um domínio de Fc e uma fração de ligação a receptor de IL2 ou uma fração de ligação a ST2 pode ser: (1) uma fusão direta das duas sequências proteicas; (2) uma fusão com um peptídeo ligante interveniente; ou (3) uma fusão por uma fração não peptídica. Em algumas modalidades, um ligante liga diretamente uma fração de ligação a IL2R e uma fração de ligação a ST2. Os peptídeos ligantes podem ser incluídos como espaçadores entre duas frações proteicas. Os peptídeos ligantes podem promover o dobramento, estabilidade, expressão e bioatividade apropriado de proteína das frações proteicas de componente. Os peptídeos ligantes flexíveis longos podem ser compostos de glicina, serina ou treonina com múltiplos resíduos de glicina fornecendo uma conformação altamente flexível. Os resíduos de serina ou treonina fornecem área de superfície polar para limitar a interação hidrofóbica dentro do peptídeo ou com as frações de proteína de fusão de componente. Em algumas modalidades, os ligantes de peptídeo são ricos em glicina e serina, como repetições da sequência GGGGS (SEQ ID NO: 21). Em algumas modalidades, um ligante peptídico tem uma sequência de (GGGGS)n (SEQ ID NO: 21), em que n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em algumas modalidades, n é 3; isto é, um ligante peptídico tem uma sequência de GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 6). Em algumas modalidades, o receptor de fração de ligação a IL-2 é N-terminal para o peptídeo ligante, e o domínio de Fc de imunoglobulina é C-terminal para o peptídeo ligante. Em algumas modalidades, o receptor de fração de ligação a IL-2 é C-terminal para o peptídeo ligante, e o domínio de Fc de imunoglobulina é N-terminal para o peptídeo ligante.[0334] The binding at the junction between an Fc domain and an IL2 receptor binding moiety or an ST2 binding moiety can be: (1) a direct fusion of the two protein sequences; (2) a fusion with an intervening linker peptide; or (3) a fusion by a non-peptide moiety. In some embodiments, a linker directly binds an IL2R binding moiety and an ST2 binding moiety. Linker peptides can be included as spacers between two protein fractions. The linker peptides can promote proper protein folding, stability, expression, and bioactivity of component protein fractions. Long flexible linker peptides can be composed of glycine, serine or threonine with multiple glycine residues providing a highly flexible conformation. Serine or threonine residues provide polar surface area to limit hydrophobic interaction within the peptide or with component fusion protein fractions. In some embodiments, the peptide linkers are rich in glycine and serine, as repeats of the sequence GGGGS (SEQ ID NO:21). In some embodiments, a peptide linker has a sequence of (GGGGS)n (SEQ ID NO: 21), where n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10. In some embodiments , n is 3; that is, a peptide linker has a sequence of GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 6). In some embodiments, the IL-2 binding moiety receptor is N-terminal to the linker peptide, and the immunoglobulin Fc domain is C-terminal to the linker peptide. In some embodiments, the IL-2 binding moiety receptor is C-terminal to the linker peptide, and the immunoglobulin Fc domain is N-terminal to the linker peptide.

[0335] Em algumas modalidades, o ligante peptídico tem pelo menos 60%,[0335] In some modalities, the peptide ligand has at least 60%,

pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6.at least 61%, at least 62%, at least 63%, at least 64%, at least 65%, at least 66%, at least 67%, at least 68%, at least 69%, at least 70%, at least 71%, at least 72%, at least 73%, at least 74%, at least 75%, at least 76%, at least 77%, at least 78%, at least 79%, at least 80%, at least 81%, at least 82%, at least 83%, at least 84%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO:6.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICASPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

[0336] Uma composição farmacêutica da invenção pode compreender qualquer composto descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um composto da presente invenção com outros componentes químicos, como carreadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração de um composto da presente invenção a um organismo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em quantidades terapeuticamente eficazes como composições farmacêuticas em várias formas e vias incluindo, por exemplo, administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral, parenteral, oftálmica, subcutânea, transdérmica, nasal, vaginal e tópica.[0336] A pharmaceutical composition of the invention may comprise any compound described in the present invention. In some embodiments, a pharmaceutical composition comprises a compound of the present invention with other chemical components such as carriers, stabilizers, diluents, dispersing agents, suspending agents, thickening agents and/or excipients. The pharmaceutical composition facilitates the administration of a compound of the present invention to an organism. The pharmaceutical compositions can be administered in therapeutically effective amounts as pharmaceutical compositions in various forms and routes including, for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, oral, parenteral, ophthalmic, subcutaneous, transdermal, nasal, vaginal and topical administration.

[0337] Uma composição farmacêutica pode ser administrada de uma maneira local, por exemplo, através de injeção direta do composto em órgão, opcionalmente em um depósito ou formulação de liberação sustentada ou implante. As composições farmacêuticas podem ser fornecidas na forma de uma formulação de liberação rápida, na forma de uma formulação de liberação estendida ou na forma de uma formulação de liberação intermediária. Uma forma de liberação rápida pode fornecer uma liberação imediata. Uma formulação de liberação estendida pode fornecer uma liberação controlada ou uma liberação retardada sustentada.[0337] A pharmaceutical composition can be administered in a local manner, for example, by direct injection of the compound into an organ, optionally in a depot or sustained release formulation or implant. Pharmaceutical compositions can be provided in the form of a quick release formulation, in the form of an extended release formulation or in the form of an intermediate release formulation. A quick release form can provide an immediate release. An extended release formulation can provide either a controlled release or a delayed sustained release.

[0338] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ser formuladas ao combinar um composto da presente invenção com carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais carreadores podem ser usados para formular líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas aquosas ou suspensões para ingestão oral por um indivíduo. Exemplos não limitantes de solventes usados em uma formulação dissolvível oral podem incluir água, etanol, isopropanol, solução salina, solução salina fisiológica, DMSO, dimetilformamida, tampão de fosfato de potássio, solução salina de tampão de fosfato (PBS), tampão de fosfato de sódio, tampão de ácido 4-2-hidroxietil-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES), tampão de ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS), tampão de piperazina-N,N′- bis(ácido 2-etanossulfônico) (PIPES) e tampão de citrato de sódio salino (SSC). Exemplos não limitantes de cossolventes usados em uma formulação dissolvível oral podem incluir sacarose, ureia, cremafor, DMSO e tampão de fosfato de potássio.[0338] For oral administration, pharmaceutical compositions can be formulated by combining a compound of the present invention with pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Such carriers can be used to formulate liquids, gels, syrups, elixirs, aqueous pastes or suspensions for oral ingestion by an individual. Non-limiting examples of solvents used in an oral dissolvable formulation may include water, ethanol, isopropanol, saline, physiological saline, DMSO, dimethylformamide, potassium phosphate buffer, phosphate buffer saline (PBS), phosphate buffer saline. sodium, 4-2-hydroxyethyl-1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES) buffer, 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid (MOPS) buffer, piperazine-N,N'-bis(2-ethanesulfonic acid) buffer ( PIPES) and saline sodium citrate buffer (SSC). Non-limiting examples of co-solvents used in an oral dissolvable formulation may include sucrose, urea, cremaphor, DMSO and potassium phosphate buffer.

[0339] As preparações farmacêuticas podem ser formuladas para administração intravenosa. As composições farmacêuticas podem estar na forma adequada para injeção parenteral como uma suspensão estéril, solução ou emulsão em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes. As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas de um composto da presente invenção na forma solúvel em água. As suspensões de um composto da presente invenção podem ser preparadas como suspensões oleosas de injeção. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo, como oleato de etila ou triglicerídeo, ou lipossomos. A suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água sem pirógeno estéril antes do uso.[0339] Pharmaceutical preparations can be formulated for intravenous administration. The pharmaceutical compositions may be in a form suitable for parenteral injection as a sterile suspension, solution or emulsion in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Pharmaceutical formulations for parenteral administration include aqueous solutions of a compound of the present invention in water-soluble form. Suspensions of a compound of the present invention can be prepared as oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, or fatty acid esters such as ethyl oleate or triglyceride, or liposomes. The suspension may also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compounds to allow for the preparation of highly concentrated solutions. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle, for example, sterile pyrogen-free water before use.

[0340] Um composto da presente invenção pode ser administrado topicamente e pode ser formulado em uma variedade de composições topicamente administráveis, como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões medicamentosos, bálsamos, cremes e pomadas. Tais composições farmacêuticas podem conter solubilizantes, estabilizadores, agentes de melhoramento de tonicidade, tampões e conservantes.[0340] A compound of the present invention can be administered topically and can be formulated in a variety of topically administrable compositions such as solutions, suspensions, lotions, gels, pastes, medicated sticks, balms, creams and ointments. Such pharmaceutical compositions may contain solubilizers, stabilizers, tonicity enhancing agents, buffers and preservatives.

[0341] Um composto da presente invenção também pode ser formulado em composições retais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios em gel ou enemas de retenção, contendo bases de supositórios convencionais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos como polivinilpirrolidona e PEG. Em formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão, como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente, em combinação com manteiga de cacau, pode ser fundida.[0341] A compound of the present invention can also be formulated in rectal compositions such as enemas, rectal gels, rectal foams, rectal aerosols, suppositories, gel suppositories or retention enemas, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides, as well as synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone and PEG. In suppository forms of the compositions, a low melting wax, such as a mixture of fatty acid glycerides, optionally in combination with cocoa butter, can be melted.

[0342] Na prática dos métodos de tratamento ou uso fornecido na presente invenção, as quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos descritos na presente invenção são administradas em composições farmacêuticas a um indivíduo que tem uma doença ou condição a ser tratada. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero como um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a idade e saúde relativa do indivíduo, da potência dos compostos usados e de outros fatores. Os compostos podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.[0342] In practicing the methods of treatment or use provided in the present invention, therapeutically effective amounts of the compounds described in the present invention are administered in pharmaceutical compositions to a subject who has a disease or condition to be treated. In some embodiments, the individual is a mammal like a human. A therapeutically effective amount can vary widely depending on the severity of the disease, the age and relative health of the individual, the potency of the compounds used, and other factors. The compounds can be used alone or in combination with one or more therapeutic agents as components of mixtures.

[0343] As composições farmacêuticas podem ser formuladas usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis que compreende excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento de um composto da presente invenção em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação pode ser modificada dependendo da rota de administração escolhida. As composições farmacêuticas que compreendem um composto descrito na presente invenção podem ser fabricadas, por exemplo, por processos de mistura, dissolução, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou compressão.[0343] Pharmaceutical compositions can be formulated using one or more physiologically acceptable carriers comprising excipients and auxiliaries, which facilitate the processing of a compound of the present invention into preparations that can be used pharmaceutically. The formulation can be modified depending on the route of administration chosen. Pharmaceutical compositions comprising a compound described in the present invention can be manufactured, for example, by mixing, dissolving, emulsifying, encapsulating, entrapping or compressing processes.

[0344] As composições farmacêuticas podem incluir pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e os compostos descritos na presente invenção como forma de base livre ou sal farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem conter solubilizantes, estabilizadores, agentes de melhoramento de tonicidade, tampão e conservantes.[0344] Pharmaceutical compositions may include at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient and the compounds described in the present invention as free base or pharmaceutically acceptable salt form. Pharmaceutical compositions may contain solubilizers, stabilizers, tonicity enhancing agents, buffers and preservatives.

[0345] Métodos para a preparação de composições que compreendem os compostos descritos na presente invenção incluem formular os compostos com um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis e inertes para formar uma composição sólida, semissólida ou líquida. As composições sólidas incluem, por exemplo, pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas e sachês. As composições líquidas incluem, por exemplo, soluções nas quais um composto é dissolvido, emulsões que compreendem um composto, ou uma solução contendo lipossomos, micelas ou nanopartículas que compreende um composto conforme revelado na presente invenção. As composições semissólidas incluem, por exemplo, géis, suspensões e cremes. As composições podem ser soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso, ou como emulsões. Essas composições também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes ou emulsificantes, agente de tamponamento de pH e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis.[0345] Methods for preparing compositions comprising the compounds described in the present invention include formulating the compounds with one or more inert and pharmaceutically acceptable excipients or carriers to form a solid, semi-solid or liquid composition. Solid compositions include, for example, powders, tablets, dispersible granules, capsules and sachets. Liquid compositions include, for example, solutions in which a compound is dissolved, emulsions that comprise a compound, or a solution containing liposomes, micelles or nanoparticles that comprise a compound as disclosed in the present invention. Semi-solid compositions include, for example, gels, suspensions and creams. The compositions can be liquid solutions or suspensions, solid forms suitable for solution or suspension in a liquid before use, or as emulsions. Such compositions may also contain minor amounts of non-toxic auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents and other pharmaceutically acceptable additives.

[0346] Exemplos não limitantes de formas de dosagem adequadas para uso na invenção incluem líquido, pó, gel, nanossuspensão, nanopartícula, microgel, suspensões oleosas ou aquosas, emulsão e qualquer combinação dos mesmos.[0346] Non-limiting examples of dosage forms suitable for use in the invention include liquid, powder, gel, nanosuspension, nanoparticle, microgel, oily or aqueous suspensions, emulsion and any combination thereof.

[0347] Exemplos limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso na invenção incluem agentes de ligação, agentes desintegrantes, antiaderentes, agentes antiestáticos, tensoativos, antioxidantes, agentes de revestimento, agentes corantes, plastificantes, conservantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, agentes antimicrobianos, agentes de esferonização e qualquer combinação dos mesmos.[0347] Limiting examples of pharmaceutically acceptable excipients suitable for use in the invention include binding agents, disintegrating agents, non-stick agents, antistatic agents, surfactants, antioxidants, coating agents, coloring agents, plasticizers, preservatives, suspending agents, emulsifying agents, agents antimicrobials, spheronizing agents and any combination thereof.

[0348] Uma composição da invenção pode ser, por exemplo, uma forma de liberação imediata ou uma formulação de liberação controlada. Uma formulação de liberação imediata pode ser formulada para permitir que os compostos atuem rapidamente. Exemplos não limitantes de formulações de liberação imediata incluem formulações prontamente dissolvíveis. Uma formulação de liberação controlada pode ser uma formulação farmacêutica que foi adaptada de modo que as taxas de liberação e perfis de liberação do agente ativo possam ser correspondidos aos requisitos fisiológicos ou cronoterapêuticos ou, alternativamente, foi formulada para efetuar liberação de um agente ativo em uma taxa programada. Exemplos não limitantes de formulações de liberação controlada incluem grânulos, grânulos de liberação retardada, hidrogéis (por exemplo, de origem sintética ou natural), outros agentes gelificantes (por exemplo, fibras dietéticas que formam gel), formulações à base de matriz (por exemplo, formulações que compreende um material polimérico que tem pelo menos um ingrediente ativo dispersado através de), grânulos em uma matriz, mistura poliméricas e massas granulares.[0348] A composition of the invention can be, for example, an immediate release form or a controlled release formulation. An immediate release formulation can be formulated to allow the compounds to act quickly. Non-limiting examples of immediate release formulations include readily dissolvable formulations. A controlled release formulation can be a pharmaceutical formulation that has been adapted so that the release rates and release profiles of the active agent can be matched to physiological or chronotherapeutic requirements or, alternatively, has been formulated to effect release of an active agent in a scheduled rate. Non-limiting examples of controlled-release formulations include granules, delayed-release granules, hydrogels (eg, of synthetic or natural origin), other gelling agents (eg, dietary fibers that gel), matrix-based formulations (eg. , formulations comprising a polymeric material which has at least one active ingredient dispersed throughout), granules in a matrix, polymeric mixture and granular masses.

[0349] Em alguns, uma formulação de liberação controlada é uma forma de liberação atrasada. Uma forma de liberação atrasada pode ser formulada para atrasar a ação de um composto por um período de tempo prolongado. Uma forma de liberação atrasada pode ser formulada para atrasar a liberação de uma dose eficaz de um ou mais compostos, por exemplo, por cerca de 4, cerca de 8, cerca de 12, cerca de 16 ou cerca de 24 horas.[0349] In some, a controlled release formulation is a form of delayed release. A delayed-release form can be formulated to delay the action of a compound for an extended period of time. A delayed-release form can be formulated to delay the release of an effective dose of one or more compounds, for example, by about 4, about 8, about 12, about 16, or about 24 hours.

[0350] Uma formulação de liberação controlada pode ser uma forma de liberação sustentada. Uma forma de liberação sustentada pode ser formulada para sustentar, por exemplo, a ação do composto por um longo período de tempo. Uma forma de liberação sustentada pode ser formulada para fornecer uma dose eficaz de qualquer composto descrito na presente invenção (por exemplo, fornece um perfil de sangue fisiologicamente eficaz) ao longo de cerca de 4, cerca de 8, cerca de 12, cerca de 16 ou cerca de 24 horas.[0350] A controlled release formulation can be a form of sustained release. A sustained release form can be formulated to sustain, for example, the action of the compound for a long period of time. A sustained release form can be formulated to provide an effective dose of any compound described in the present invention (eg, provides a physiologically effective blood profile) over about 4, about 8, about 12, about 16 or about 24 hours.

[0351] Exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima Nova Edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);[0351] Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable excipients can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Tenth New Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);

Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., EUA, 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), cada um dos quais é incorporado a título de referência em sua totalidade.Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., USA, 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), each of which is incorporated by reference in its entirety.

[0352] Múltiplos agentes terapêuticos podem ser administrados em qualquer ordem ou simultaneamente. Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em combinação, antes ou após um antibiótico. Se simultaneamente, os agentes terapêuticos múltiplos podem ser fornecidos em uma forma única, forma unificada ou em múltiplas formas, por exemplo, como múltiplos comprimidos separados. Os agentes podem ser embalados em conjunto ou em separado, em uma embalagem única ou em uma pluralidade de embalagens. Um ou todos os agentes terapêuticos podem ser determinados em múltiplas doses. Se não for simultâneo, o intervalo entre as doses múltiplas pode variar até cerca de um mês.[0352] Multiple therapeutic agents can be administered in any order or simultaneously. In some embodiments, a compound of the invention is administered in combination, before or after an antibiotic. If simultaneously, multiple therapeutic agents may be provided in a single form, unified form or in multiple forms, for example, as multiple separate tablets. Agents can be packaged together or separately, in a single package or in a plurality of packages. One or all of the therapeutic agents can be given in multiple doses. If not simultaneous, the interval between multiple doses can vary up to about a month.

[0353] Os agentes terapêuticos descritos na presente invenção podem ser administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o intervalo da administração da composição contendo um agente terapêutico pode variar. Por exemplo, as composições podem ser usadas como um profilático e podem ser administradas continuamente a indivíduos com propensão a condições ou doenças, a fim de diminuir a probabilidade de ocorrência da doença ou condição. As composições podem ser administradas a um indivíduo durante ou, assim que possível, após o surgimento dos sintomas. A administração dos agentes terapêuticos pode ser iniciada nas primeiras 48 horas do surgimento dos sintomas, nas primeiras 24 horas do surgimento dos sintomas, nas primeiras 6 horas do surgimento dos sintomas, ou nas 3 horas do surgimento dos sintomas. A administração inicial pode ser através de qualquer via prática, como por qualquer via descrita na presente invenção usando qualquer formulação descrita na presente invenção. Um agente terapêutico pode ser administrado, assim que for praticável, após o surgimento de uma doença ou condição ser detectado ou estiver suspeito, e por um período de tempo necessário para o tratamento da doença, como, por exemplo, de cerca de 1 mês a cerca de 3 meses. O período de tratamento pode variar para cada indivíduo.[0353] The therapeutic agents described in the present invention may be administered before, during or after the occurrence of a disease or condition, and the interval of administration of the composition containing a therapeutic agent may vary. For example, the compositions can be used as a prophylactic and can be administered continuously to individuals prone to the condition or disease in order to lessen the likelihood of the disease or condition occurring. The compositions can be administered to an individual during or, as soon as possible, after the onset of symptoms. The administration of therapeutic agents can be started within 48 hours of onset of symptoms, within 24 hours of onset of symptoms, within 6 hours of onset of symptoms, or within 3 hours of onset of symptoms. Initial administration may be via any practical route, such as any route described in the present invention using any formulation described in the present invention. A therapeutic agent can be administered, as soon as practicable, after the onset of a disease or condition is detected or suspected, and for a period of time necessary to treat the disease, such as from about 1 month to about 3 months. The treatment period may vary for each individual.

[0354] As composições farmacêuticas descritas na presente invenção podem estar em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. Em forma de dosagem unitária, a formulação é dividida doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos. A dosagem unitária pode estar na forma de uma embalagem contendo quantidades distintas da formulação. Os exemplos não limitativos são injetáveis embalados, frascos embalados ou ampolas embaladas. As composições de suspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes não reutilizáveis de dose única. Os recipientes não reutilizáveis de dose única podem ser usados, por exemplo, em combinação com ou sem um conservativo. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante.[0354] The pharmaceutical compositions described in the present invention may be in unitary dosage forms suitable for single administration of precise dosages. In unit dosage form, the formulation is divided into unit doses containing appropriate amounts of one or more compounds. The unit dosage may be in the form of a package containing different amounts of the formulation. Non-limiting examples are packaged injectables, packaged vials or packaged ampoules. Aqueous suspension compositions can be packaged in non-reusable single-dose containers. Non-reusable single-dose containers can be used, for example, in combination with or without a preservative. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, for example, in ampoules or in multi-dose containers with a preservative.

[0355] As composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção podem ser administradas em conjunto com outras terapias, por exemplo, quimioterapia, radiação, cirurgia, agentes anti-inflamatórios e vitaminas selecionadas. Os outros agentes podem ser administrados antes, após ou concomitantemente com as composições farmacêuticas.[0355] The pharmaceutical compositions provided in the present invention can be administered in conjunction with other therapies, for example, chemotherapy, radiation, surgery, anti-inflammatory agents and selected vitamins. The other agents can be administered before, after or concurrently with the pharmaceutical compositions.

[0356] Dependendo do modo pretendido de administração, as composições farmacêuticas podem estar na forma de formas de dosagem sólidas, semissólidas ou líquidas, como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, loções, cremes ou géis, por exemplo, em forma de dosagem unitária adequada para administração única de uma dosagem precisa.[0356] Depending on the intended mode of administration, the pharmaceutical compositions may be in the form of solid, semi-solid or liquid dosage forms, such as, for example, tablets, suppositories, pills, capsules, powders, liquids, suspensions, lotions, creams or gels, for example, in unit dosage form suitable for single administration of a precise dosage.

[0357] Para composições sólidas, os carreadores sólidos não tóxicos incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio.[0357] For solid compositions, non-toxic solid carriers include, for example, pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, sucrose and magnesium carbonate.

[0358] Exemplos não limitativos de formas de dosagem adequadas para uso na invenção incluem líquido, elixir, nanossuspensão, suspensões aquosas ou oleosas, gotas, xaropes e qualquer combinação dos mesmos. Exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso na invenção incluem agentes de granulação, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes desintegrantes, agentes adoçantes, deslizantes, antiaderentes, agentes antiestáticos, tensoativos, antioxidantes, gomas, agentes de revestimento, agentes corantes, agentes flavorizantes, agentes de revestimento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, material celulósico vegetal e agentes de esferonização e qualquer combinação dos mesmos.[0358] Non-limiting examples of dosage forms suitable for use in the invention include liquid, elixir, nanosuspension, aqueous or oily suspensions, drops, syrups and any combination thereof. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable excipients suitable for use in the invention include granulating agents, binding agents, lubricating agents, disintegrating agents, sweetening agents, glidants, non-sticks, antistatic agents, surfactants, antioxidants, gums, coating agents, coloring agents, flavoring agents, coating agents, plasticizers, preservatives, suspending agents, emulsifying agents, vegetable cellulosic material and spheronizing agents and any combination thereof.

[0359] As composições da invenção podem ser embaladas como um kit. Em algumas modalidades, um kit inclui instruções escritas na administração/uso da composição. O material escrito pode ser, por exemplo, um rótulo. O material escrito pode sugerir métodos de condições de administração. As instruções fornecem ao indivíduo e ao médico supervisor a melhor orientação para alcançar o resultado clínico ideal da administração da terapia. O material escrito pode ser um rótulo. Em algumas modalidades, o rótulo pode ser aprovado por uma agência reguladora, por exemplo, a Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) dos EUA, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) ou outras agências reguladoras.[0359] The compositions of the invention can be packaged as a kit. In some embodiments, a kit includes written instructions on administering/using the composition. Written material can be, for example, a label. Written material may suggest methods of administration conditions. The instructions provide the individual and the supervising physician with the best guidance for achieving the optimal clinical outcome from the administration of therapy. Written material can be a label. In some modalities, the label may be approved by a regulatory agency, for example, the US Food and Drug Administration (FDA), the European Medicines Agency (EMA) or other regulatory agencies.

DOENÇASILLNESSES

[0360] Os compostos da presente invenção podem ser aplicados a várias doenças ou condições autoimunes ou relacionadas ao sistema imunológico, por exemplo, para tratar tais doenças ou condições. Por exemplo, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, o composto administrado ao indivíduo em necessidade do mesmo compreende uma primeira fração que se liga a IL-2R e uma segunda fração que se liga a ST2, em que a primeira fração é covalentemente ligada através de um ligante a um primeiro domínio de Fc e a segunda fração é covalentemente ligada através de um ligante a um segundo domínio de Fc, e o primeiro e segundo domínios de Fc são covalentemente ligados, e além disso, em que o primeiro e segundo domínios de Fc são deficientes em funções efetoras.[0360] The compounds of the present invention can be applied to various autoimmune diseases or conditions or related to the immune system, for example, to treat such diseases or conditions. For example, the present invention provides a method of treating a condition, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. In some embodiments, the compound administered to the individual in need thereof comprises a first moiety that binds to IL-2R and a second moiety that binds to ST2, wherein the first moiety is covalently linked through a linker to a first domain. of Fc and the second moiety is covalently linked through a linker to a second domain of Fc, and the first and second domains of Fc are covalently linked, and further, wherein the first and second domains of Fc are deficient in effector functions .

[0361] As doenças autoimunes incluem doenças que afetam os órgãos, como o coração, rins, fígado, pulmão, órgãos reprodutores, sistema digestivo ou pele. As doenças autoimunes incluem doenças que afetam as glândulas, incluindo as glândulas endócrinas, adrenais, tireoidianas, salivares e exócrinas e o pâncreas. As doenças autoimunes também podem ser multiglandulares. As doenças autoimunes podem atingir um ou mais tecidos, por exemplo, tecido conjuntivo, músculo ou sangue. As doenças autoimunes podem atingir o sistema nervoso ou os olhos, ouvidos ou sistema vascular. As doenças autoimunes também podem ser sistêmicas, afetando múltiplos órgãos, tecidos e/ou sistemas. Em algumas modalidades, uma doença ou condição relacionada ao sistema imunológico é uma doença ou condição inflamatória. Em algumas modalidades, uma doença ou condição inflamatória é aquela que envolve músculo inflamado, tecido adiposo visceral, cólon e/ou tecido pulmonar.[0361] Autoimmune diseases include diseases that affect organs such as the heart, kidneys, liver, lung, reproductive organs, digestive system, or skin. Autoimmune diseases include diseases that affect the glands, including the endocrine, adrenal, thyroid, salivary and exocrine glands, and the pancreas. Autoimmune diseases can also be multiglandular. Autoimmune diseases can target one or more tissues, for example connective tissue, muscle or blood. Autoimmune diseases can affect the nervous system or the eyes, ears or vascular system. Autoimmune diseases can also be systemic, affecting multiple organs, tissues and/or systems. In some embodiments, an immune system-related disease or condition is an inflammatory disease or condition. In some embodiments, an inflammatory disease or condition is one that involves inflamed muscle, visceral adipose tissue, colon, and/or lung tissue.

[0362] Em determinadas modalidades, a doença autoimune é selecionada a partir do grupo que consiste em Doença do Enxerto vs. Hospedeiro, Pênfigo Vulgar, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Escleroderma, Colite Ulcerativa, Doença de Crohn, Psoríase, Diabetes Tipo 1, Esclerose Múltipla, Esclerose Lateral Amiotrófica, Alopecia Areata, Uveíte, Neuromielite Óptica e Distrofia Muscular de Duchenne.[0362] In certain modalities, autoimmune disease is selected from the group consisting of Graft vs. Host, Pemphigus Vulgaris, Systemic Lupus Erythematosus, Scleroderma, Ulcerative Colitis, Crohn's Disease, Psoriasis, Type 1 Diabetes, Multiple Sclerosis, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Alopecia Areata, Uveitis, Optic Neuromyelitis and Duchenne Muscular Dystrophy.

[0363] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção tratam doenças que afetam o tecido muscular, por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofias musculares, doenças musculares com envolvimento do sistema imunológico e doenças musculares envolvendo inflamação.[0363] In some embodiments, the compounds of the present invention treat diseases that affect muscle tissue, for example, inflammatory myopathies, muscle dystrophies, muscle diseases with involvement of the immune system and muscle diseases involving inflammation.

[0364] Miopatias inflamatórias são doenças que geralmente envolvem inflamação dos músculos e sintomas associados, como fraqueza muscular. A fraqueza muscular pode ser progressiva. Os sintomas associados a miopatias inflamatórias (por exemplo, dermatomiosite) podem incluir, por exemplo, fraqueza muscular (por exemplo, fraqueza muscular proximal), erupção cutânea, fadiga após caminhar ou ficar em pé, tropeçar ou cair, disfagia, disfonia, dificuldade respiratória, dor muscular, músculos sensíveis, perda de peso, febre baixa, pulmões inflamados, sensibilidade à luz, depósitos de cálcio (calcinose) sob a pele ou no músculo e concomitantes biológicos de miopatias inflamatórias.[0364] Inflammatory myopathies are diseases that usually involve muscle inflammation and associated symptoms such as muscle weakness. Muscle weakness can be progressive. Symptoms associated with inflammatory myopathies (eg, dermatomyositis) may include, for example, muscle weakness (eg, proximal muscle weakness), rash, fatigue after walking or standing, tripping or falling, dysphagia, dysphonia, difficulty breathing , muscle pain, tender muscles, weight loss, low-grade fever, inflamed lungs, light sensitivity, calcium deposits (calcinosis) under the skin or in muscle, and biological concomitants of inflammatory myopathies.

[0365] As miopatias inflamatórias podem ser causadas por reações alérgicas, outras doenças, exposição a um fármaco ou toxina, ou exposição a um agente infeccioso, ou podem ser idiopáticas (sem causa conhecida). A miopatia inflamatória pode ser uma miopatia inflamatória aguda ou uma miopatia inflamatória crônica. As miopatias inflamatórias podem afetar tanto adultos quanto crianças (por exemplo, dermatomiosite juvenil). As miopatias inflamatórias podem incluir sintomas que afetam outros órgãos ou sistemas do corpo, como pele, pulmões, coração, olhos e sistema gastrointestinal. Em algumas modalidades, o miopatia inflamatória é uma miopatia inflamatória crônica (por exemplo, dermatomiosite, polimiosite ou miosite por corpos de inclusão).[0365] Inflammatory myopathies can be caused by allergic reactions, other illnesses, exposure to a drug or toxin, or exposure to an infectious agent, or they can be idiopathic (of no known cause). Inflammatory myopathy can be an acute inflammatory myopathy or a chronic inflammatory myopathy. Inflammatory myopathies can affect both adults and children (eg juvenile dermatomyositis). Inflammatory myopathies can include symptoms that affect other organs or systems in the body, such as the skin, lungs, heart, eyes, and gastrointestinal system. In some modalities, inflammatory myopathy is a chronic inflammatory myopathy (eg, dermatomyositis, polymyositis, or inclusion body myositis).

[0366] Em algumas modalidades, a miopatia inflamatória pode ser causada por uma reação alérgica, outra doença (por exemplo, câncer ou uma doença do tecido conjuntivo), exposição a uma substância tóxica, um medicamento ou um agente infeccioso (por exemplo, um vírus). Em algumas modalidades, a miopatia inflamatória é associada ao lúpus, artrite reumatoide ou esclerose sistêmica. Em algumas modalidades, a miopatia inflamatória é idiopática. Em algumas modalidades, a miopatia inflamatória é selecionada a partir de polimiosite, dermatomiosite, miosite de corpos por inclusão e miopatia necrosante imunomediada. Em algumas modalidades, o miopatia inflamatória é dermatomiosite.[0366] In some modalities, inflammatory myopathy can be caused by an allergic reaction, another illness (eg, cancer or a connective tissue disease), exposure to a toxic substance, a drug, or an infectious agent (eg, a virus). In some modalities, inflammatory myopathy is associated with lupus, rheumatoid arthritis, or systemic sclerosis. In some modalities, the inflammatory myopathy is idiopathic. In some modalities, inflammatory myopathy is selected from polymyositis, dermatomyositis, inclusion body myositis, and immune-mediated necrotizing myopathy. In some modalities, the inflammatory myopathy is dermatomyositis.

[0367] Os concomitantes biológicos de miopatias inflamatórias (por exemplo, dermatomiosite) incluem, por exemplo, níveis alterados (por exemplo, aumentados) de citocinas (por exemplo, interferons Tipo I (como IFN-α e/ou IFN-β), interleucinas (como IL-6, IL-10, IL-15, IL-17 e IL-18) e TNF-α), TGF-β, fator de ativação de células B (BAFF) e superexpressão de genes induzíveis por IFN (por exemplo, genes induzíveis por IFN Tipo I). Outros concomitantes biológicos de miopatias inflamatórias podem incluir, por exemplo, uma taxa de sedimentação de eritrócitos aumentada (ESR) e/ou nível elevado de creatina quinase. Outros concomitantes biológicos de miopatias inflamatórias podem incluir autoanticorpos, por exemplo, autoanticorpos antissintetase (por exemplo, anticorpos anti-Jo1), anticorpos antipartícula de reconhecimento de sinal (anti-SRP), anticorpos anti-Mi-2, anticorpos anti-p155, anticorpos anti-PM/Sci e anticorpos anti-RNP.[0367] Biological concomitants of inflammatory myopathies (eg, dermatomyositis) include, for example, altered (eg, increased) levels of cytokines (eg, Type I interferons (such as IFN-α and/or IFN-β), interleukins (such as IL-6, IL-10, IL-15, IL-17 and IL-18) and TNF-α), TGF-β, B cell activating factor (BAFF) and IFN-inducible gene overexpression ( for example, IFN Type I inducible genes). Other biological concomitants of inflammatory myopathies can include, for example, an increased erythrocyte sedimentation rate (ESR) and/or elevated creatine kinase level. Other biological concomitants of inflammatory myopathies may include autoantibodies, eg, anti-synthetase autoantibodies (eg, anti-Jo1 antibodies), anti-signal recognition particle (anti-SRP) antibodies, anti-Mi-2 antibodies, anti-p155 antibodies, antibodies anti-PM/Sci and anti-RNP antibodies.

[0368] As distrofias musculares são um grupo de transtornos neuromusculares hereditários diversos que representam um grupo de doenças neuromusculares devastadoras caracterizadas por envolvimento muscular esquelético primário ou secundário. Exemplos de distrofias musculares incluem, porém sem limitação, Distrofia muscular de Duchenne, Distrofia muscular de Beckers, Distrofia muscular do tipo cintura-membro, Distrofia muscular Facioscapuloumeral, Distrofia muscular congênita de Fukuyama e Distrofia muscular congênita deficiente em merosina. A forma mais comum de distrofia muscular é Distrofia Muscular de Duchenne, (DMD). DMD é um transtorno recessivo ligado a X caracterizado por uma mutação no gene que codifica a distrofina. A maioria dos pacientes falece antes dos 30 anos devido a falha respiratória ou cardíaca. A distrofia muscular de Becker (também conhecida como distrofia muscular pseudo-hipertrófica benigna) está relacionada à DMD, pois ambas resultam de uma mutação no gene da distrofina. Um organismo que sofre de DMD não produz distrofina funcional. Assim, DMD é muito mais grave que BMD.[0368] Muscular dystrophies are a group of diverse hereditary neuromuscular disorders that represent a group of devastating neuromuscular diseases characterized by primary or secondary skeletal muscle involvement. Examples of muscular dystrophies include, but are not limited to, Duchenne muscular dystrophy, Beckers muscular dystrophy, Limb girdle muscular dystrophy, Facioscapulohumeral muscular dystrophy, Fukuyama congenital muscular dystrophy and Congenital merosin deficient muscular dystrophy. The most common form of muscular dystrophy is Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). DMD is an X-linked recessive disorder characterized by a mutation in the gene encoding dystrophin. Most patients die before age 30 due to respiratory or cardiac failure. Becker muscular dystrophy (also known as benign pseudohypertrophic muscular dystrophy) is related to DMD, as both result from a mutation in the dystrophin gene. An organism suffering from DMD does not produce functional dystrophin. Thus, DMD is much more severe than BMD.

INDIVÍDUOSINDIVIDUALS

[0369] Os compostos da presente invenção são administrados a um indivíduo em necessidade do mesmo, como um vertebrado. Em algumas modalidades, o indivíduo é um camundongo, rato, coelho, cão, gato, cavalo, ovelha, vaca, macaco, macaco cinomolgo ou humano. Os indivíduos podem ser, por exemplo, adultos idosos, adultos, adolescentes, pré-adolescentes, crianças, bebês e recém-nascidos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um modelo de animal de uma miopatia inflamatória. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano com um miopatia inflamatória, ou um humano em risco de desenvolver uma miopatia inflamatória. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um histórico familiar de miopatia inflamatória. Em algumas modalidades, o indivíduo porta um gene associado a uma miopatia inflamatória. Em algumas modalidades, o indivíduo está positivo para um biomarcador associado a uma miopatia inflamatória. Em algumas modalidades, o indivíduo foi diagnosticado com uma miopatia inflamatória. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um ou mais sinais ou sintomas associados a uma miopatia inflamatória, por exemplo, um ou mais dos sintomas descritos na presente invenção.[0369] The compounds of the present invention are administered to a subject in need thereof, such as a vertebrate. In some embodiments, the individual is a mouse, rat, rabbit, dog, cat, horse, sheep, cow, monkey, cynomolgus monkey, or human. Individuals can be, for example, elderly adults, adults, teenagers, pre-teens, children, babies and newborns. In some embodiments, the individual is an animal model of an inflammatory myopathy. In some embodiments, the individual is a human with an inflammatory myopathy, or a human at risk for developing an inflammatory myopathy. In some modalities, the individual has a family history of inflammatory myopathy. In some modalities, the individual carries a gene associated with an inflammatory myopathy. In some modalities, the individual is positive for a biomarker associated with an inflammatory myopathy. In some modalities, the individual has been diagnosed with an inflammatory myopathy. In some embodiments, the individual has one or more signs or symptoms associated with an inflammatory myopathy, for example, one or more of the symptoms described in the present invention.

[0370] Em algumas modalidades, o indivíduo é um modelo de animal de uma distrofia muscular. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano com uma distrofia muscular ou um humano em risco de desenvolver uma distrofia muscular. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um histórico familiar de distrofia muscular. Em algumas modalidades, o indivíduo porta um gene associado a uma distrofia muscular. Em algumas modalidades, o indivíduo está positivo para um biomarcador associado a uma distrofia muscular. Em algumas modalidades, o indivíduo foi diagnosticado com uma distrofia muscular. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um ou mais sinais ou sintomas associados a uma distrofia muscular, por exemplo, um ou mais dos sintomas descritos na presente invenção.[0370] In some embodiments, the individual is an animal model of a muscular dystrophy. In some embodiments, the individual is a human with muscular dystrophy or a human at risk for developing muscular dystrophy. In some modalities, the individual has a family history of muscular dystrophy. In some modalities, the individual carries a gene associated with muscular dystrophy. In some modalities, the individual is positive for a biomarker associated with muscular dystrophy. In some modalities, the individual has been diagnosed with muscular dystrophy. In some embodiments, the individual has one or more signs or symptoms associated with a muscular dystrophy, for example, one or more of the symptoms described in the present invention.

DOSAGEMDOSAGE

[0371] As composições farmacêuticas descritas na presente invenção podem estar em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. Em forma de dosagem unitária, a formulação é dividida doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos. A dosagem unitária pode estar na forma de uma embalagem contendo quantidades distintas da formulação. Os exemplos não limitativos são líquidos em frascos ou ampolas. As composições de suspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes não reutilizáveis de dose única. Os recipientes reutilizáveis de dose múltipla podem ser usados, por exemplo, em combinação com um conservante. As formulações para injeção parenteral podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas, ou em recipientes de dose múltipla com um conservante.[0371] The pharmaceutical compositions described in the present invention may be in unitary dosage forms suitable for single administration of precise dosages. In unit dosage form, the formulation is divided into unit doses containing appropriate amounts of one or more compounds. The unit dosage may be in the form of a package containing different amounts of the formulation. Non-limiting examples are liquids in vials or ampoules. Aqueous suspension compositions can be packaged in non-reusable single-dose containers. Reusable multiple dose containers can be used, for example, in combination with a preservative. Formulations for parenteral injection may be presented in unit dosage form, for example, in ampoules, or in multiple dose containers with a preservative.

[0372] Um composto descrito na presente invenção pode estar presente em uma composição em uma faixa de cerca de 0,5 µg a cerca de 7000 µg, de cerca de 1 µg a cerca de 1000 µg, de cerca de 1 µg a cerca de 250 µg, de cerca de 1 µg a cerca de 25 µg, de cerca de 5 µg a cerca de 50 µg, de cerca de 0,5 µg a cerca de 15 µg ou de cerca de 0,5 µg a cerca de 10 µg por dose.[0372] A compound described in the present invention may be present in a composition in a range from about 0.5 µg to about 7000 µg, from about 1 µg to about 1000 µg, from about 1 µg to about 250 µg, from about 1 µg to about 25 µg, from about 5 µg to about 50 µg, from about 0.5 µg to about 15 µg, or from about 0.5 µg to about 10 µg per serving.

[0373] Um composto descrito na presente invenção pode estar presente em uma composição em uma quantidade de cerca de 0,5 µg, cerca de 1 µg, cerca de 2 µg, cerca de 3 µg, cerca de 4 µg, cerca de 5 µg, cerca de 6 µg, cerca de 7 µg, cerca de 8 µg, cerca de 9 µg, cerca de 10 µg, cerca de 11 µg, cerca de 12 µg, cerca de 13 µg, cerca de 14 µg, cerca de 15 µg, cerca de 16 µg, cerca de 17 µg, cerca de 18 µg, cerca de 19 µg, cerca de 20 µg, cerca de 21 µg, cerca de 22 µg, cerca de 23 µg, cerca de 24 µg, cerca de 25 µg, cerca de 26 µg, cerca de 27 µg, cerca de 28 µg, cerca de 29 µg, cerca de 30 µg, cerca de 31 µg, cerca de 32 µg, cerca de 33 µg, cerca de 34 µg, cerca de 35 µg, cerca de 36 µg, cerca de 37 µg, cerca de 38 µg, cerca de 39 µg, cerca de 40 µg, cerca de 41 µg, cerca de 42 µg, cerca de 43 µg, cerca de 44 µg, cerca de 45 µg, cerca de 46 µg, cerca de 47 µg, cerca de 48 µg, cerca de 49 µg, cerca de 50 µg, cerca de 55 µg, cerca de 60 µg, cerca de 65 µg, cerca de 70 µg, cerca de 75 µg, cerca de 80 µg, cerca de 85 µg, cerca de 90 µg, cerca de 95 µg, cerca de 100 µg,[0373] A compound described in the present invention may be present in a composition in an amount of about 0.5 µg, about 1 µg, about 2 µg, about 3 µg, about 4 µg, about 5 µg , about 6 µg, about 7 µg, about 8 µg, about 9 µg, about 10 µg, about 11 µg, about 12 µg, about 13 µg, about 14 µg, about 15 µg , about 16 µg, about 17 µg, about 18 µg, about 19 µg, about 20 µg, about 21 µg, about 22 µg, about 23 µg, about 24 µg, about 25 µg , about 26 µg, about 27 µg, about 28 µg, about 29 µg, about 30 µg, about 31 µg, about 32 µg, about 33 µg, about 34 µg, about 35 µg , about 36 µg, about 37 µg, about 38 µg, about 39 µg, about 40 µg, about 41 µg, about 42 µg, about 43 µg, about 44 µg, about 45 µg , about 46 µg, about 47 µg, about 48 µg, about 49 µg, about 50 µg, about 55 µg, about 60 µg, about 65 µg, about 70 µg, about 75 µg , fence to 80 µg, about 85 µg, about 90 µg, about 95 µg, about 100 µg,

cerca de 125 µg, cerca de 150 µg, cerca de 175 µg, cerca de 200 µg, cerca de 250 µg, cerca de 300 µg, cerca de 350 µg, cerca de 400 µg, cerca de 450 µg, cerca de 500 µg, cerca de 550 µg, cerca de 600 µg, cerca de 650 µg, cerca de 700 µg, cerca de 750 µg, cerca de 800 µg, cerca de 850 µg, cerca de 900 µg, cerca de 950 µg, cerca de 1000 µg, cerca de 1050 µg, cerca de 1100 µg, cerca de 1150 µg, cerca de 1200 µg, cerca de 1250 µg, cerca de 1300 µg, cerca de 1350 µg, cerca de 1400 µg, cerca de 1450 µg, cerca de 1500 µg, cerca de 1550 µg, cerca de 1600 µg, cerca de 1650 µg, cerca de 1700 µg, cerca de 1750 µg, cerca de 1800 µg, cerca de 1850 µg, cerca de 1900 µg, cerca de 1950 µg, cerca de 2000 µg, cerca de 2500 µg, cerca de 3000 µg, cerca de 3500 µg, cerca de 4000 µg, cerca de 4500 µg, cerca de 5000 µg, cerca de 5500 µg, cerca de 6000 µg, cerca de 6500 µg, cerca de 7000 µg, cerca de 7500 µg, cerca de 8000 µg, cerca de 9000 µg, cerca de 10,000 µg (10 mg), cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, ou cerca de 40 mg. Quaisquer desses valores podem ser usados para definir uma faixa para a quantidade do composto na composição. Por exemplo, o composto pode estar presente em uma composição na faixa de cerca de 0,5 µg a cerca de 40 mg, de cerca de 500 µg a cerca de 10 mg ou de cerca de 50 µg a cerca de 5 mg.about 125 µg, about 150 µg, about 175 µg, about 200 µg, about 250 µg, about 300 µg, about 350 µg, about 400 µg, about 450 µg, about 500 µg, about 550 µg, about 600 µg, about 650 µg, about 700 µg, about 750 µg, about 800 µg, about 850 µg, about 900 µg, about 950 µg, about 1000 µg, about 1050 µg, about 1100 µg, about 1150 µg, about 1200 µg, about 1250 µg, about 1300 µg, about 1350 µg, about 1400 µg, about 1450 µg, about 1500 µg, about 1550 µg, about 1600 µg, about 1650 µg, about 1700 µg, about 1750 µg, about 1800 µg, about 1850 µg, about 1900 µg, about 1950 µg, about 2000 µg, about 2500 µg, about 3000 µg, about 3500 µg, about 4000 µg, about 4500 µg, about 5000 µg, about 5500 µg, about 6000 µg, about 6500 µg, about 7000 µg, about 7500 µg, about 8000 µg, about 9000 µg, about 10,000 µg (10 mg), about 11 mg, about 12 mg, about 13mg, about 14mg, about 15mg, about 16mg, about 17mg, about 18mg, about 19mg, about 20mg, about 21mg, about 22mg, about 23mg, about 24mg, about 25mg, about 26mg, about 27mg, about 28mg, about 29mg, about 30mg, about 31mg, about 32mg, about of 33mg, about 34mg, about 35mg, about 36mg, about 37mg, about 38mg, about 39mg, or about 40mg. Any of these values can be used to set a range for the amount of compound in the composition. For example, the compound can be present in a composition in the range of from about 0.5 µg to about 40 mg, from about 500 µg to about 10 mg, or from about 50 µg to about 5 mg.

[0374] Em algumas modalidades, uma dose pode ser expressa em termos de uma quantidade do fármaco dividido pela massa do indivíduo, por exemplo, microgramas ou miligramas de fármaco por quilogramas de massa corporal de indivíduo.[0374] In some embodiments, a dose may be expressed in terms of an amount of drug divided by the subject's mass, for example, micrograms or milligrams of drug per kilogram of subject's body mass.

Em algumas modalidades, o composto é administrado a uma dose de cerca de 0,5 µg/kg, cerca de 1 µg/kg, cerca de 2 µg/kg, cerca de 3 µg/kg, cerca de 4 µg/kg, cerca de 5 µg/kg, cerca de 6 µg/kg, cerca de 7 µg/kg, cerca de 8 µg/kg, cerca de 9 µg/kg, cerca de 10 µg/kg, cerca de 11 µg/kg, cerca de 12 µg/kg, cerca de 13 µg, cerca de 14 µg/kg, cerca de 15 µg/kg, cerca de 16 µg/kg, cerca de 17 µg/kg, cerca de 18 µg/kg, cerca de 19 µg/kg, cerca de 20 µg/kg, cerca de 25 µg/kg, cerca de 30 µg/kg, cerca de 35 µg/kg, cerca de 40 µg/kg, cerca de 45 µg/kg, cerca de 50 µg/kg, cerca de 55 µg/kg, cerca de 60 µg/kg, cerca de 65 µg/kg, cerca de 70 µg/kg, cerca de 75 µg/kg, cerca de 80 µg/kg, cerca de 85 µg/kg, cerca de 90 µg/kg, cerca de 95 µg/kg, cerca de 100 µg/kg, cerca de 125 µg/kg, cerca de 150 µg/kg, cerca de 175 µg/kg, cerca de 200 µg/kg, cerca de 250 µg/kg, cerca de 300 µg/kg, cerca de 350 µg/kg, cerca de 400 µg/kg, cerca de 450 µg/kg, cerca de 500 µg/kg, cerca de 550 µg/kg, cerca de 600 µg/kg, cerca de 650 µg/kg, cerca de 700 µg/kg, cerca de 750 µg/kg, cerca de 800 µg/kg, cerca de 850 µg/kg, cerca de 900 µg/kg, cerca de 950 µg/kg, cerca de 1000 µg/kg, cerca de 1050 µg/kg, cerca de 1100 µg/kg, cerca de 1150 µg/kg, cerca de 1200 µg/kg, cerca de 1250 µg/kg, cerca de 1300 µg/kg, cerca de 1350 µg/kg, cerca de 1400 µg/kg, cerca de 1450 µg/kg, cerca de 1500 µg/kg, cerca de 1550 µg/kg, cerca de 1600 µg/kg, cerca de 1650 µg/kg, cerca de 1700 µg/kg, cerca de 1750 µg/kg, cerca de 1800 µg/kg, cerca de 1850 µg/kg, cerca de 1900 µg/kg, cerca de 1950 µg/kg, cerca de 2000 µg/kg, cerca de 2500 µg/kg, cerca de 3000 µg/kg, cerca de 3500 µg/kg, cerca de 4000 µg/kg, cerca de 4500 µg/kg ou cerca de 5000 µg/kg.In some embodiments, the compound is administered at a dose of about 0.5 µg/kg, about 1 µg/kg, about 2 µg/kg, about 3 µg/kg, about 4 µg/kg, about about 5 µg/kg, about 6 µg/kg, about 7 µg/kg, about 8 µg/kg, about 9 µg/kg, about 10 µg/kg, about 11 µg/kg, about 12 µg/kg, about 13 µg, about 14 µg/kg, about 15 µg/kg, about 16 µg/kg, about 17 µg/kg, about 18 µg/kg, about 19 µg/ kg, about 20 µg/kg, about 25 µg/kg, about 30 µg/kg, about 35 µg/kg, about 40 µg/kg, about 45 µg/kg, about 50 µg/kg , about 55 µg/kg, about 60 µg/kg, about 65 µg/kg, about 70 µg/kg, about 75 µg/kg, about 80 µg/kg, about 85 µg/kg, about 90 µg/kg, about 95 µg/kg, about 100 µg/kg, about 125 µg/kg, about 150 µg/kg, about 175 µg/kg, about 200 µg/kg, about 250 µg/kg, about 300 µg/kg, about 350 µg/kg, about 400 µg/kg, about 450 µg/kg, about 500 µg/kg, about 550 µg/kg, about 600 µg/kg, cer about 650 µg/kg, about 700 µg/kg, about 750 µg/kg, about 800 µg/kg, about 850 µg/kg, about 900 µg/kg, about 950 µg/kg, about 1000 µg/kg, about 1050 µg/kg, about 1100 µg/kg, about 1150 µg/kg, about 1200 µg/kg, about 1250 µg/kg, about 1300 µg/kg, about 1350 µg/kg, about 1400 µg/kg, about 1450 µg/kg, about 1500 µg/kg, about 1550 µg/kg, about 1600 µg/kg, about 1650 µg/kg, about 1700 µg/kg, about 1750 µg/kg, about 1800 µg/kg, about 1850 µg/kg, about 1900 µg/kg, about 1950 µg/kg, about 2000 µg/kg, about 2500 µg µg/kg, about 3000 µg/kg, about 3500 µg/kg, about 4000 µg/kg, about 4500 µg/kg, or about 5000 µg/kg.

Qualquer um desses valores pode ser usado para definir uma faixa para a dose do composto.Any of these values can be used to set a range for the dose of the compound.

Por exemplo, em algumas modalidades, um composto é administrado a uma faixa de dose de cerca de 0,5 µg/kg a cerca de 250 µg/kg, 1 µg/kg a cerca de 200 µg/kg, 5 µg/kg a cerca de 150 µg/kg, cerca de 10 µg/kg a cerca de 100 µg/kg, cerca de 10 µg/kg a cerca de 50 µg/kg, cerca de 15 µg/kg a cerca de 35 µg/kg ou cerca de 0,5 µg/kg a cerca de 5000 µg/kg.For example, in some embodiments, a compound is administered at a dose range of about 0.5 µg/kg to about 250 µg/kg, 1 µg/kg to about 200 µg/kg, 5 µg/kg to about 150 µg/kg, about 10 µg/kg to about 100 µg/kg, about 10 µg/kg to about 50 µg/kg, about 15 µg/kg to about 35 µg/kg or about from 0.5 µg/kg to about 5000 µg/kg.

[0375] Os compostos revelados podem ser administrados em qualquer intervalo desejado. Por exemplo, o composto pode ser administrado uma vez por semana, 2 vezes por semana, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana, 7 vezes por semana, 8 vezes por semana, 9 vezes por semana ou 10 vezes por semana. O intervalo entre a dosagem diária pode ser qualquer intervalo de hora, por exemplo, a cada hora, a cada 2 horas, a cada 3 horas, a cada 4 horas, a cada 5 horas, a cada 6 horas, a cada 7 horas, a cada 8 horas, a cada 9 horas, a cada 10 horas, a cada 11 horas ou a cada 12 horas. O composto pode ser administrado uma vez a cada semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, uma vez a cada 6 semanas, uma vez a cada 7 semanas ou uma vez a cada 8 semanas. A administração do composto pode ter cronogramas de dosagem irregular para acomodar a pessoa que administra o composto ou o indivíduo que recebe o composto. Como tal, o composto pode ser administrado, por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia.[0375] The disclosed compounds can be administered at any desired interval. For example, the compound can be administered once a week, twice a week, 3 times a week, 4 times a week, 5 times a week, 6 times a week, 7 times a week, 8 times a week, 9 times per week or 10 times a week. The interval between the daily dosage can be any hourly interval, for example, every hour, every 2 hours, every 3 hours, every 4 hours, every 5 hours, every 6 hours, every 7 hours, every 8 hours, every 9 hours, every 10 hours, every 11 hours or every 12 hours. The compound can be given once every week, once every 2 weeks, once every 3 weeks, once every 4 weeks, once every 5 weeks, once every 6 weeks, once every 7 weeks or once every 8 weeks. Compound administration may have irregular dosing schedules to accommodate the person administering the compound or the individual receiving the compound. As such, the compound can be administered, for example, once a day, twice a day, or three times a day.

[0376] A quantidade administrada pode ser a mesma quantidade em cada dose ou a dosagem pode variar. Por exemplo, uma primeira quantidade pode ser dosada pela manhã e uma segunda quantidade pode ser administrada a noite. Um indivíduo pode receber uma primeira dose alta e doses subsequentes inferiores. A dose pode ser ajustada para cima ou para baixo dependendo da melhora dos sintomas ou marcadores da doença ou desenvolvimento de reações adversas.[0376] The amount administered may be the same amount in each dose or the dosage may vary. For example, a first amount can be dosed in the morning and a second amount can be given in the evening. An individual may receive a high first dose and subsequent lower doses. The dose can be adjusted upwards or downwards depending on improvement in symptoms or disease markers or development of adverse reactions.

[0377] Os exemplos não limitativos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem solução salina, solução de Ringer e solução de dextrose. Os carreadores líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões e emulsões. Um composto descrito na presente invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável, como água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes e osmorreguladores. Os exemplos de carreadores líquidos para administração parenteral incluem água, álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli- hídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral, o carreador pode ser um éster oleoso, como oleato de etila ou miristato de isopropila. Os carreadores líquidos estéreis são usados em composições de forma líquida estéril para administração parenteral. O pH da solução pode ser de cerca de 5 a cerca de 8, por exemplo, de cerca de 7 a cerca de 7,5.[0377] Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable carriers include saline, Ringer's solution and dextrose solution. Liquid carriers can be used in the preparation of solutions, suspensions and emulsions. A compound described in the present invention can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, an organic solvent or a mixture of both or pharmaceutically acceptable oils or fats. The liquid carrier may contain other suitable pharmaceutical additives such as solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, thickening agents, colorants, viscosity regulators, stabilizers and osmoregulators. Examples of liquid carriers for parenteral administration include water, alcohols (including monohydric alcohols and polyhydric alcohols, eg glycols) and derivatives thereof, and oils (eg fractionated coconut oil and peanut oil). For parenteral administration, the carrier can be an oily ester such as ethyl oleate or isopropyl myristate. Sterile liquid carriers are used in sterile liquid form compositions for parenteral administration. The pH of the solution can be from about 5 to about 8, for example, from about 7 to about 7.5.

[0378] Em algumas modalidades, o tratamento com uma molécula da presente invenção é mais bem tolerado que o tratamento com um polipeptídeo de IL-2 do tipo selvagem. Em algumas modalidades, o tratamento com uma dose terapeuticamente eficaz de uma molécula da presente invenção causa menos casos de diarreia em relação ao tratamento com IL2 (C125S). Em algumas modalidades, o tratamento com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma molécula da presente invenção não causa a síndrome de extravasamento capilar. Em algumas modalidades, o tratamento com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma molécula da presente invenção não causa diminuição da atividade de neutrófilos ou aumento do risco de infecção.[0378] In some embodiments, treatment with a molecule of the present invention is better tolerated than treatment with a wild-type IL-2 polypeptide. In some embodiments, treatment with a therapeutically effective dose of a molecule of the present invention causes fewer cases of diarrhea compared to treatment with IL2 (C125S). In some embodiments, treatment with a therapeutically effective amount of a molecule of the present invention does not cause capillary leak syndrome. In some embodiments, treatment with a therapeutically effective amount of a molecule of the present invention does not cause decreased neutrophil activity or increased risk of infection.

[0379] Os compostos da presente invenção têm afinidade alta, moderada ou baixa para o receptor de IL-2. Os compostos da presente invenção têm afinidade alta, moderada ou baixa para ST2. Um composto que tem afinidade moderada ou baixa para IL2R e ST2 individualmente pode ter alta avidez quando ambos os receptores estão presentes em uma célula. Um composto da presente invenção tem uma constante de dissociação (Kd) de, por exemplo, de cerca de 1 pmol a cerca de 1 mmol, de cerca de 10 pmol a cerca de 1 mmol, de cerca de 100 pmol a cerca de 1 mmol, de cerca de 1 µmol a cerca de 1 mmol, de cerca de 10 µmol a cerca de 1 mmol, de cerca de 1 µmol a cerca de 100 µmol, de cerca de 1 µmol a cerca de 500 µmol, de cerca de 200 µmol a cerca de 800 µmol, de cerca de 10 µmol a cerca de 100 µmol, ou de cerca de 500 µmol a cerca de 1 mmol para ligação a ST2 ou IL2R, individualmente. Um composto da presente invenção pode ter uma Kd aparente menor ao se ligar tanto a ST2 quanto a IL-2R, por exemplo, menos que 95%, menos que 90%, menos que 85%, menos que 80%, menos que 75%, menos que 70%, menos que 65%, menos que 60%, menos que 55%, menos que 50%, menos que 45%, menos que 40%, menos que 35%, menos que 30%, menos que 25%, menos que 20%, menos que 15%, menos que 10%, menos que 5%, menos que 4%, menos que 3%, menos que 2% ou menos que 1% de uma Kd individual.[0379] The compounds of the present invention have high, moderate or low affinity for the IL-2 receptor. The compounds of the present invention have high, moderate or low affinity for ST2. A compound that has moderate or low affinity for IL2R and ST2 individually may have high avidity when both receptors are present on a cell. A compound of the present invention has a dissociation constant (Kd) of, for example, from about 1 pmol to about 1 mmol, from about 10 pmol to about 1 mmol, from about 100 pmol to about 1 mmol , from about 1 µmol to about 1 mmol, from about 10 µmol to about 1 mmol, from about 1 µmol to about 100 µmol, from about 1 µmol to about 500 µmol, from about 200 µmol at about 800 µmol, from about 10 µmol to about 100 µmol, or from about 500 µmol to about 1 mmol for binding to ST2 or IL2R, individually. A compound of the present invention may have a lower apparent Kd when binding to both ST2 and IL-2R, e.g., less than 95%, less than 90%, less than 85%, less than 80%, less than 75% , less than 70%, less than 65%, less than 60%, less than 55%, less than 50%, less than 45%, less than 40%, less than 35%, less than 30%, less than 25% , less than 20%, less than 15%, less than 10%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2% or less than 1% of an individual Kd.

FARMACOCINÉTICAPHARMACOKINETICS

[0380] Uma dose pode ser modulada para alcançar um perfil farmacocinético (PK) ou farmacodinâmico desejado, como um perfil sanguíneo desejado ou eficaz, conforme descrito na presente invenção.[0380] A dose can be modulated to achieve a desired pharmacokinetic (PK) or pharmacodynamic profile, such as a desired or effective blood profile, as described in the present invention.

[0381] Os dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos podem ser obtidos por várias técnicas experimentais. Os componentes do perfil farmacocinético e farmacodinâmico apropriados que descrevem uma composição particular podem variar devido a variações no metabolismo de fármaco em indivíduos humanos. Os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos podem ter como base a determinação dos parâmetros médios de um grupo de indivíduos. O grupo de indivíduos inclui qualquer número razoável de indivíduos adequados para determinar uma média representativa, por exemplo, 5 indivíduos, 10 indivíduos, 15 indivíduos, 20 indivíduos, 25 indivíduos, 30 indivíduos, 35 indivíduos ou mais. A média é determinada, por exemplo, calculando-se a média de todas as medições do indivíduo para cada parâmetro medido. Uma dose pode ser modulada para alcançar um perfil farmacocinético ou farmacodinâmico desejado, como um perfil sanguíneo desejado ou eficaz, conforme descrito na presente invenção.[0381] Pharmacokinetic and pharmacodynamic data can be obtained by various experimental techniques. The appropriate pharmacokinetic and pharmacodynamic profile components that describe a particular composition may vary due to variations in drug metabolism in human subjects. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles can be based on the determination of the mean parameters of a group of individuals. The group of subjects includes any reasonable number of subjects suitable for determining a representative mean, for example, 5 subjects, 10 subjects, 15 subjects, 20 subjects, 25 subjects, 30 subjects, 35 subjects or more. The mean is determined, for example, by averaging all the individual's measurements for each measured parameter. A dose can be modulated to achieve a desired pharmacokinetic or pharmacodynamic profile, such as a desired or effective blood profile, as described in the present invention.

[0382] Os parâmetros farmacodinâmicos podem ser quaisquer parâmetros adequados para descrever as composições da invenção. Por exemplo, o perfil farmacodinâmico pode ser obtido em um tempo após a dosagem de, por exemplo, cerca de zero minutos, cerca de 1 minuto, cerca de 2 minutos, cerca de 3 minutos, cerca de 4 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 6 minutos, cerca de 7 minutos, cerca de 8 minutos, cerca de 9 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 11 minutos, cerca de 12 minutos, cerca de 13 minutos, cerca de 14 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 16 minutos, cerca de 17 minutos, cerca de 18 minutos, cerca de 19 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 21 minutos, cerca de 22 minutos, cerca de 23 minutos, cerca de 24 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 26 minutos, cerca de 27 minutos, cerca de 28 minutos, cerca de 29 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 31 minutos, cerca de 32 minutos, cerca de 33 minutos, cerca de 34 minutos, cerca de 35 minutos, cerca de 36 minutos, cerca de 37 minutos, cerca de 38 minutos, cerca de 39 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 41 minutos, cerca de 42 minutos, cerca de 43 minutos,[0382] Pharmacodynamic parameters can be any parameters suitable to describe the compositions of the invention. For example, the pharmacodynamic profile can be obtained at a time after dosing of, for example, about zero minutes, about 1 minute, about 2 minutes, about 3 minutes, about 4 minutes, about 5 minutes, about 6 minutes, about 7 minutes, about 8 minutes, about 9 minutes, about 10 minutes, about 11 minutes, about 12 minutes, about 13 minutes, about 14 minutes, about 15 minutes, about 16 minutes, about 17 minutes, about 18 minutes, about 19 minutes, about 20 minutes, about 21 minutes, about 22 minutes, about 23 minutes, about 24 minutes, about 25 minutes, about 26 minutes, about 27 minutes, about 28 minutes, about 29 minutes, about 30 minutes, about 31 minutes, about 32 minutes, about 33 minutes, about 34 minutes, about 35 minutes, about 36 minutes, about 37 minutes, about 38 minutes, about 39 minutes, about 40 minutes, about 41 minutes, about 42 minutes, about and 43 minutes,

cerca de 44 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 46 minutos, cerca de 47 minutos, cerca de 48 minutos, cerca de 49 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 51 minutos, cerca de 52 minutos, cerca de 53 minutos, cerca de 54 minutos, cerca de 55 minutos, cerca de 56 minutos, cerca de 57 minutos, cerca de 58 minutos, cerca de 59 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de zero horas, cerca de 0,5 horas, cerca de 1 hora, cerca de 1,5 horas, cerca de 2 horas, cerca de 2,5 horas, cerca de 3 horas, cerca de 3,5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 4,5 horas, cerca de 5 horas, cerca de 5,5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 6,5 horas, cerca de 7 horas, cerca de 7,5 horas, cerca de 8 horas, cerca de 8,5 horas, cerca de 9 horas, cerca de 9,5 horas, cerca de 10 horas, cerca de 10,5 horas, cerca de 11 horas, cerca de 11,5 horas, cerca de 12 horas, cerca de 12,5 horas, cerca de 13 horas, cerca de 13,5 horas, cerca de 14 horas, cerca de 14,5 horas, cerca de 15 horas, cerca de 15,5 horas, cerca de 16 horas, cerca de 16,5 horas, cerca de 17 horas, cerca de 17,5 horas, cerca de 18 horas, cerca de 18,5 horas, cerca de 19 horas, cerca de 19,5 horas, cerca de 20 horas, cerca de 20,5 horas, cerca de 21 horas, cerca de 21,5 horas, cerca de 22 horas, cerca de 22,5 horas, cerca de 23 horas, cerca de 23,5 horas, cerca de 24 horas, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias.about 44 minutes, about 45 minutes, about 46 minutes, about 47 minutes, about 48 minutes, about 49 minutes, about 50 minutes, about 51 minutes, about 52 minutes, about 53 minutes, about 54 minutes, about 55 minutes, about 56 minutes, about 57 minutes, about 58 minutes, about 59 minutes, about 60 minutes, about zero hours, about 0.5 hours, about 1 hour, about 1.5 hours, about 2 hours, about 2.5 hours, about 3 hours, about 3.5 hours, about 4 hours, about 4.5 hours, about 5 hours, about 5.5 hours, about 6 hours, about 6.5 hours, about 7 hours, about 7.5 hours, about 8 hours, about 8.5 hours, about 9 hours, about 9.5 hours, about 10 hours, about 10.5 hours, about 11 hours, about 11.5 hours, about 12 hours, about 12.5 hours, about 13 hours, about 13, 5 hours, about 14 hours, about 14.5 hours, about 15 hours, about 15.5 hours, about 16 hours, ce about 16.5 hours, about 17 hours, about 17.5 hours, about 18 hours, about 18.5 hours, about 19 hours, about 19.5 hours, about 20 hours, about 20.5 hours, about 21 hours, about 21.5 hours, about 22 hours, about 22.5 hours, about 23 hours, about 23.5 hours, about 24 hours, about 2 days , about 3 days, about 4 days, about 5 days, about 6 days, about 7 days, about 8 days, about 9 days, about 10 days, about 11 days, about 12 days , about 13 days or about 14 days.

[0383] Os parâmetros farmacocinéticos podem ser quaisquer parâmetros adequados para descrever um composto. O Cmáx pode ser, por exemplo, não menos que cerca de 1 ng/ml; não menos que cerca de 5 ng/ml; não menos que cerca de 10 ng/ml; não menos que cerca de 15 ng/ml; não menos que cerca de 20 ng/ml; não menos que cerca de 25 ng/ml; não menos que cerca de 50 ng/ml; não menos que cerca de 75 ng/ml; não menos que cerca de 100 ng/ml; não menos que cerca de[0383] Pharmacokinetic parameters can be any parameters suitable for describing a compound. Cmax can be, for example, not less than about 1 ng/ml; not less than about 5 ng/ml; not less than about 10 ng/ml; not less than about 15 ng/ml; not less than about 20 ng/ml; not less than about 25 ng/ml; not less than about 50 ng/ml; not less than about 75 ng/ml; not less than about 100 ng/ml; no less than about

200 ng/ml; não menos que cerca de 300 ng/ml; não menos que cerca de 400 ng/ml; não menos que cerca de 500 ng/ml; não menos que cerca de 600 ng/ml; não menos que cerca de 700 ng/ml; não menos que cerca de 800 ng/ml; não menos que cerca de 900 ng/ml; não menos que cerca de 1000 ng/ml; não menos que cerca de 1250 ng/ml; não menos que cerca de 1500 ng/ml; não menos que cerca de 1750 ng/ml; não menos que cerca de 2000 ng/ml; não menos que cerca de 2500 ng/ml; ou qualquer outro Cmáx apropriado para descrever um perfil farmacocinético de um composto descrito na presente invenção. O Cmáx pode ser, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 10.000 ng/ml, cerca de 50 a cerca de 10.000 ng/ml, cerca de 500 a cerca de 10.000 ng/ml, cerca de 5000 a cerca de 10.000 ng/ml, cerca de 1000 a cerca de200 ng/ml; not less than about 300 ng/ml; not less than about 400 ng/ml; not less than about 500 ng/ml; not less than about 600 ng/ml; not less than about 700 ng/ml; not less than about 800 ng/ml; not less than about 900 ng/ml; not less than about 1000 ng/ml; not less than about 1250 ng/ml; not less than about 1500 ng/ml; not less than about 1750 ng/ml; not less than about 2000 ng/ml; not less than about 2500 ng/ml; or any other Cmax suitable for describing a pharmacokinetic profile of a compound described in the present invention. Cmax can be, for example, about 5 to about 10,000 ng/ml, about 50 to about 10,000 ng/ml, about 500 to about 10,000 ng/ml, about 5000 to about 10,000 ng/ml. ml, about 1000 to about

5.000 ng/ml, cerca de 1000 a cerca de 3.000 ng/ml, cerca de 5.000 a cerca de 8.000 ng/ml ou cerca de 500 a cerca de 1000 ng/ml no sangue quando administrado por injeção intravenosa, por exemplo, a 50 µg/kg. O Cmáx pode ser, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 50 ng/ml, cerca de 50 a cerca de 500 ng/ml, cerca de 100 a cerca de 250 ng/ml, cerca de 1000 a cerca de 5000 ng/ml, cerca de 1000 a cerca de 2000 ng/ml, cerca de 2000 a cerca de 5000 ng/ml, cerca de 5000 a cerca de 10000 ng/ml ou cerca de 5000 a cerca de 7000 ng/ml no sangue quando administrado por injeção subcutânea, por exemplo, a 50 µg/kg. O Cmáx pode depender da dose de composto recebida. A dose recebida pode ser 50 µg/kg, 100 µg/kg, 200 µg/kg, 250 µg/kg, 300 µg/kg, 400 µg/kg, 500 µg/kg, 600 µg/kg, 700 µg/kg, 800 µg/kg, 900 µg/kg ou 1000 µg/kg.5,000 ng/ml, about 1000 to about 3,000 ng/ml, about 5,000 to about 8,000 ng/ml, or about 500 to about 1000 ng/ml in blood when given by intravenous injection, for example at 50 µg/kg. Cmax can be, for example, about 5 to about 50 ng/ml, about 50 to about 500 ng/ml, about 100 to about 250 ng/ml, about 1000 to about 5000 ng/ml. ml, about 1000 to about 2000 ng/ml, about 2000 to about 5000 ng/ml, about 5000 to about 10,000 ng/ml or about 5000 to about 7000 ng/ml in blood when administered by subcutaneous injection, for example, at 50 µg/kg. Cmax may depend on the dose of compound received. The dose received can be 50 µg/kg, 100 µg/kg, 200 µg/kg, 250 µg/kg, 300 µg/kg, 400 µg/kg, 500 µg/kg, 600 µg/kg, 700 µg/kg, 800 µg/kg, 900 µg/kg or 1000 µg/kg.

[0384] O Tmáx de um composto descrito na presente invenção pode ser, por exemplo, não mais que cerca de 0,5 horas, não mais que cerca de 1 horas, não mais que cerca de 1,5 horas, não mais que cerca de 2 horas, não mais que cerca de 2,5 horas, não mais que cerca de 3 horas, não mais que cerca de 3,5 horas, não mais que cerca de 4 horas, não mais que cerca de 4,5 horas, não mais que cerca de 5 horas, não mais que cerca de 5,5 horas, não mais que cerca de 6 horas, não mais que cerca de 6,5 horas, não mais que cerca de 7 horas, não mais que cerca de 7,5 horas, não mais que cerca de 8 horas, não mais que cerca de 8,5 horas, não mais que cerca de 9 horas, não mais que cerca de 9,5 horas, não mais que cerca de 10 horas, não mais que cerca de 10,5 horas, não mais que cerca de 11 horas, não mais que cerca de 11,5 horas, não mais que cerca de 12 horas, não mais que cerca de 12,5 horas, não mais que cerca de 13 horas, não mais que cerca de 13,5 horas, não mais que cerca de 14 horas, não mais que cerca de 14,5 horas, não mais que cerca de 15 horas, não mais que cerca de 15,5 horas, não mais que cerca de 16 horas, não mais que cerca de 16,5 horas, não mais que cerca de 17 horas, não mais que cerca de 17,5 horas, não mais que cerca de 18 horas, não mais que cerca de 18,5 horas, não mais que cerca de 19 horas, não mais que cerca de 19,5 horas, não mais que cerca de 20 horas ou qualquer outro Tmáx apropriado para descrever um perfil farmacocinético de um composto descrito na presente invenção.[0384] The Tmax of a compound described in the present invention may be, for example, no more than about 0.5 hours, no more than about 1 hour, no more than about 1.5 hours, no more than about 2 hours, no more than about 2.5 hours, no more than about 3 hours, no more than about 3.5 hours, no more than about 4 hours, no more than about 4.5 hours, no more than about 5 hours, no more than about 5.5 hours, no more than about 6 hours, no more than about 6.5 hours, no more than about 7 hours, no more than about 7 .5 hours, no more than about 8 hours, no more than about 8.5 hours, no more than about 9 hours, no more than about 9.5 hours, no more than about 10 hours, no more that about 10.5 hours, no more than about 11 hours, no more than about 11.5 hours, no more than about 12 hours, no more than about 12.5 hours, no more than about 13 hours, no more than about 13.5 hours, no more than about 14 hours, no more than about 14.5 hours, no more than about 15 hours, no more than about 15.5 hours, no more than about 16 hours, no more than about 16.5 hours, no more than about 17 hours , no more than about 17.5 hours, no more than about 18 hours, no more than about 18.5 hours, no more than about 19 hours, no more than about 19.5 hours, no more than about 20 hours or any other Tmax appropriate to describe a pharmacokinetic profile of a compound described in the present invention.

O Tmáx pode ser, por exemplo, cerca de 0,1 horas a cerca de 24 horas; cerca de 0,1 horas a cerca de 0,5 horas; cerca de 0,5 horas a cerca de 1 hora; cerca de 1 hora a cerca de 1,5 horas; cerca de 1,5 horas a cerca de 2 hora; cerca de 2 horas a cerca de 2,5 horas; cerca de 2,5 horas a cerca de 3 horas; cerca de 3 horas a cerca de 3,5 horas; cerca de 3,5 horas a cerca de 4 horas; cerca de 4 horas a cerca de 4,5 horas; cerca de 4,5 horas a cerca de 5 horas; cerca de 5 horas a cerca de 5,5 horas; cerca de 5,5 horas a cerca de 6 horas; cerca de 6 horas a cerca de 6,5 horas; cerca de 6,5 horas a cerca de 7 horas; cerca de 7 horas a cerca de 7,5 horas; cerca de 7,5 horas a cerca de 8 horas; cerca de 8 horas a cerca de 8,5 horas; cerca de 8,5 horas a cerca de 9 horas; cerca de 9 horas a cerca de 9,5 horas; cerca de 9,5 horas a cerca de 10 horas; cerca de 10 horas a cerca de 10,5 horas; cerca de 10,5 horas a cerca de 11 horas; cerca de 11 horas a cerca de 11,5 horas; cerca de 11,5 horas a cerca de 12 horas; cerca de 12 horas a cerca de 12,5 horas; cerca de 12,5 horas a cerca de 13 horas; cerca de 13 horas a cerca de 13,5 horas; cerca de 13,5 horas a cerca de 14 horas; cerca de 14 horas a cerca de 14,5 horas; cerca de 14,5 horas a cerca de 15 horas; cerca de 15 horas a cerca de 15,5 horas; cerca de 15,5 horas a cerca de 16 horas; cerca de 16 horas a cerca de 16,5 horas; cerca de 16,5 horas a cerca de 17 horas; cerca de 17 horas a cerca de 17,5 horas; cerca de 17,5 horas a cerca de 18 horas; cerca de 18 horas a cerca de 18,5 horas; cerca de 18,5 horas a cerca de 19 horas; cerca de 19 horas a cerca de 19,5 horas; cerca de 19,5 horas a cerca de 20 horas; cerca de 20 horas a cerca de 20,5 horas; cerca de 20,5 horas a cerca de 21 horas; cerca de 21 horas a cerca de 21,5 horas; cerca de 21,5 horas a cerca de 22 horas; cerca de 22 horas a cerca de 22,5 horas; cerca de 22,5 horas a cerca de 23 horas; cerca de 23 horas a cerca de 23,5 horas; ou cerca de 23,5 horas a cerca de 24 horas.Tmax can be, for example, about 0.1 hours to about 24 hours; about 0.1 hours to about 0.5 hours; about 0.5 hours to about 1 hour; about 1 hour to about 1.5 hours; about 1.5 hours to about 2 hours; about 2 hours to about 2.5 hours; about 2.5 hours to about 3 hours; about 3 hours to about 3.5 hours; about 3.5 hours to about 4 hours; about 4 hours to about 4.5 hours; about 4.5 hours to about 5 hours; about 5 hours to about 5.5 hours; about 5.5 hours to about 6 hours; about 6 hours to about 6.5 hours; about 6.5 hours to about 7 hours; about 7 hours to about 7.5 hours; about 7.5 hours to about 8 hours; about 8 hours to about 8.5 hours; about 8.5 hours to about 9 hours; about 9 hours to about 9.5 hours; about 9.5 hours to about 10 hours; about 10 hours to about 10.5 hours; about 10.5 hours to about 11 hours; about 11 hours to about 11.5 hours; about 11.5 hours to about 12 hours; about 12 hours to about 12.5 hours; about 12.5 hours to about 13 hours; about 13 hours to about 13.5 hours; about 13.5 hours to about 14 hours; about 14 hours to about 14.5 hours; about 14.5 hours to about 15 hours; about 15 hours to about 15.5 hours; about 15.5 hours to about 16 hours; about 16 hours to about 16.5 hours; about 16.5 hours to about 17 hours; about 17 hours to about 17.5 hours; about 17.5 hours to about 18 hours; about 18 hours to about 18.5 hours; about 18.5 hours to about 19 hours; about 19 hours to about 19.5 hours; about 19.5 hours to about 20 hours; about 20 hours to about 20.5 hours; about 20.5 hours to about 21 hours; about 21 hours to about 21.5 hours; about 21.5 hours to about 22 hours; about 22 hours to about 22.5 hours; about 22.5 hours to about 23 hours; about 23 hours to about 23.5 hours; or about 23.5 hours to about 24 hours.

[0385] A AUC(0-inf) (também denominada AUC(0-∞)) ou AUC(último) de um composto descrito na presente invenção pode ser, por exemplo, não menos que cerca de 1 ng•h/ml, não menos que cerca de 5 ng•h/ml, não menos que cerca de 10 ng•h/ml, não menos que cerca de 20 ng•h/ml, não menos que cerca de 30 ng•h/ml, não menos que cerca de 40 ng•h/ml, não menos que cerca de 50 ng•h/ml, não menos que cerca de 100 ng•h/ml, não menos que cerca de 150 ng•h/ml, não menos que cerca de 200 ng•h/ml, não menos que cerca de 250 ng•h/ml, não menos que cerca de 300 ng•h/ml, não menos que cerca de 350 ng•h/ml, não menos que cerca de 400 ng•h/ml, não menos que cerca de 450 ng•h/ml, não menos que cerca de 500 ng•h/ml, não menos que cerca de 600 ng•h/ml, não menos que cerca de 700 ng•h/ml, não menos que cerca de 800 ng•h/ml, não menos que cerca de 900 ng•h/ml, não menos que cerca de 1000 ng•h/ml, não menos que cerca de 1250 ng•h/ml, não menos que cerca de 1500 ng•h/ml, não menos que cerca de 1750 ng•h/ml, não menos que cerca de 2000 ng•h/ml, não menos que cerca de 2500 ng•h/ml, não menos que cerca de 3000 ng•h/ml, não menos que cerca de 3500 ng•h/ml, não menos que cerca de 4000 ng•h/ml, não menos que cerca de 5000 ng•h/ml, não menos que cerca de 6000 ng•h/ml, não menos que cerca de 7000 ng•h/ml, não menos que cerca de 8000 ng•h/ml, não menos que cerca de 9000 ng•h/ml, não menos que cerca de 10.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 11.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 12.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 13.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 14.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 15.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 16.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 17.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 18.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 19.000 ng•h/ml, não menos que cerca de 20.000 ng•h/ml ou qualquer outra AUC(0-inf) apropriada para descrever um perfil farmacocinético de um composto descrito na presente invenção. A AUC(0-inf) de um composto pode ser, por exemplo, cerca de 1 ng•h/ml a cerca de 10,000 ng•h/ml; cerca de 1 ng•h/ml a cerca de 10 ng•h/ml; cerca de 10 ng•h/ml a cerca de 25 ng•h/ml; cerca de 25 ng•h/ml a cerca de 50 ng•h/ml; cerca de 50 ng•h/ml a cerca de 100 ng•h/ml; cerca de 100 ng•h/ml a cerca de 200 ng•h/ml; cerca de 200 ng•h/ml a cerca de 300 ng•h/ml; cerca de 300 ng•h/ml a cerca de 400 ng•h/ml; cerca de 400 ng•h/ml a cerca de 500 ng•h/ml; cerca de 500 ng•h/ml a cerca de 600 ng•h/ml; cerca de 600 ng•h/ml a cerca de 700 ng•h/ml; cerca de 700 ng•h/ml a cerca de 800 ng•h/ml; cerca de 800 ng•h/ml a cerca de 900 ng•h/ml; cerca de 900 ng•h/ml a cerca de 1.000 ng•h/ml; cerca de[0385] The AUC(0-inf) (also called AUC(0-∞)) or AUC(last) of a compound described in the present invention may be, for example, not less than about 1 ng•h/ml, not less than about 5 ng•h/ml, not less than about 10 ng•h/ml, not less than about 20 ng•h/ml, not less than about 30 ng•h/ml, not less than about 40 ng•h/ml, not less than about 50 ng•h/ml, not less than about 100 ng•h/ml, not less than about 150 ng•h/ml, not less than about 200 ng•h/ml, not less than about 250 ng•h/ml, not less than about 300 ng•h/ml, not less than about 350 ng•h/ml, not less than about 400 ng•h/ml, not less than about 450 ng•h/ml, not less than about 500 ng•h/ml, not less than about 600 ng•h/ml, not less than about 700 ng• h/ml, not less than about 800 ng•h/ml, not less than about 900 ng•h/ml, not less than about 1000 ng•h/ml, not less than about 1250 ng•h/ ml, not less than about 1500 ng•h/ml, not less than about 1750 ng•h/ml, not less than about 2000 ng•h/ml, not less than about 2500 ng•h/ml, not less than about 3000 ng•h/ml, not less than about 3500 ng•h/ml, not less than about of 4000 ng•h/ml, not less than about 5000 ng•h/ml, not less than about 6000 ng•h/ml, not less than about 7000 ng•h/ml, not less than about 8000 ng•h/ml, not less than about 9000 ng•h/ml, not less than about 10,000 ng•h/ml, not less than about 11,000 ng•h/ml, not less than about 12,000 ng• h/ml, not less than about 13,000 ng•h/ml, not less than about 14,000 ng•h/ml, not less than about 15,000 ng•h/ml, not less than about 16,000 ng•h/ ml, not less than about 17,000 ng•h/ml, not less than about 18,000 ng•h/ml, not less than about 19,000 ng•h/ml, not less than about 20,000 ng•h/ml or any other AUC(0-inf) suitable for describing a pharmacokinetic profile of a compound described in the present invention. The AUC(0-inf) of a compound can be, for example, about 1 ng•h/ml to about 10,000 ng•h/ml; about 1 ng•h/ml to about 10 ng•h/ml; about 10 ng•h/ml to about 25 ng•h/ml; about 25 ng•h/ml to about 50 ng•h/ml; about 50 ng•h/ml to about 100 ng•h/ml; about 100 ng•hr/ml to about 200 ng•hr/ml; about 200 ng•h/ml to about 300 ng•h/ml; about 300 ng•h/ml to about 400 ng•h/ml; about 400 ng•h/ml to about 500 ng•h/ml; about 500 ng•h/ml to about 600 ng•h/ml; about 600 ng•h/ml to about 700 ng•h/ml; about 700 ng•h/ml to about 800 ng•h/ml; about 800 ng•h/ml to about 900 ng•h/ml; about 900 ng•h/ml to about 1,000 ng•h/ml; about

1.000 ng•h/ml a cerca de 1.250 ng•h/ml; cerca de 1.250 ng•h/ml a cerca de 1.500 ng•h/ml; cerca de 1.500 ng•h/ml a cerca de 1.750 ng•h/ml; cerca de 1.750 ng•h/ml a cerca de 2.000 ng•h/ml; cerca de 2.000 ng•h/ml a cerca de 2.500 ng•h/ml; cerca de 2.500 ng•h/ml a cerca de 3.000 ng•h/ml; cerca de 3.000 ng•h/ml a cerca de1,000 ng•h/ml to about 1,250 ng•h/ml; about 1250 ng•h/ml to about 1500 ng•h/ml; about 1500 ng•h/ml to about 1,750 ng•h/ml; about 1,750 ng•h/ml to about 2000 ng•h/ml; about 2000 ng•h/ml to about 2,500 ng•h/ml; about 2,500 ng•h/ml to about 3,000 ng•h/ml; about 3,000 ng•h/ml to about

3.500 ng•h/ml; cerca de 3.500 ng•h/ml a cerca de 4.000 ng•h/ml; cerca de 4.000 ng•h/ml a cerca de 4.500 ng•h/ml; cerca de 4.500 ng•h/ml a cerca de 5.000 ng•h/ml; cerca de 5.000 ng•h/ml a cerca de 5.500 ng•h/ml; cerca de 5.500 ng•h/ml a cerca de 6.000 ng•h/ml; cerca de 6.000 ng•h/ml a cerca de 6.500 ng•h/ml; cerca de 6.500 ng•h/ml a cerca de 7.000 ng•h/ml; cerca de 7.000 ng•h/ml a cerca de3,500 ng•h/ml; about 3,500 ng•h/ml to about 4,000 ng•h/ml; about 4,000 ng•h/ml to about 4,500 ng•h/ml; about 4,500 ng•h/ml to about 5,000 ng•h/ml; about 5,000 ng•h/ml to about 5,500 ng•h/ml; about 5,500 ng•h/ml to about 6,000 ng•h/ml; about 6,000 ng•h/ml to about 6,500 ng•h/ml; about 6,500 ng•h/ml to about 7,000 ng•h/ml; about 7,000 ng•h/ml to about

7.500 ng•h/ml; cerca de 7.500 ng•h/ml a cerca de 8.000 ng•h/ml; cerca de 8.000 ng•h/ml a cerca de 8.500 ng•h/ml; cerca de 8.500 ng•h/ml a cerca de 9.000 ng•h/ml; cerca de 9.000 ng•h/ml a cerca de 9.500 ng•h/ml; cerca de 9.500 ng•h/ml a cerca de 10.000 ng•h/ml; cerca de 10.000 ng•h/ml a cerca de 10.500 ng•h/ml; cerca de 10.500 ng•h/ml a cerca de 11.000 ng•h/ml; cerca de 11.000 ng•h/ml a cerca de 11.500 ng•h/ml; cerca de 11.500 ng•h/ml a cerca de 12.000 ng•h/ml; cerca de 12.000 ng•h/ml a cerca de 12.500 ng•h/ml; cerca de 12.500 ng•h/ml a cerca de7,500 ng•h/ml; about 7,500 ng•h/ml to about 8,000 ng•h/ml; about 8,000 ng•h/ml to about 8,500 ng•h/ml; about 8,500 ng•h/ml to about 9,000 ng•h/ml; about 9,000 ng•h/ml to about 9,500 ng•h/ml; about 9,500 ng•h/ml to about 10,000 ng•h/ml; about 10,000 ng•h/ml to about 10,500 ng•h/ml; about 10,500 ng•hr/ml to about 11,000 ng•hr/ml; about 11,000 ng•h/ml to about 11,500 ng•h/ml; about 11,500 ng•h/ml to about 12,000 ng•h/ml; about 12,000 ng•h/ml to about 12,500 ng•h/ml; about 12,500 ng•h/ml to about

13.000 ng•h/ml; cerca de 13.000 ng•h/ml a cerca de 13.500 ng•h/ml; cerca de13,000 ng•h/ml; about 13,000 ng•h/ml to about 13,500 ng•h/ml; about

13.500 ng•h/ml a cerca de 14.000 ng•h/ml; cerca de 14.000 ng•h/ml a cerca de13,500 ng•h/ml to about 14,000 ng•h/ml; about 14,000 ng•h/ml to about

14.500 ng•h/ml; cerca de 14.500 ng•h/ml a cerca de 15.000 ng•h/ml; cerca de14,500 ng•h/ml; about 14,500 ng•h/ml to about 15,000 ng•h/ml; about

15.000 ng•h/ml a cerca de 15.500 ng•h/ml; cerca de 15.500 ng•h/ml a cerca de15,000 ng•h/ml to about 15,500 ng•h/ml; about 15,500 ng•h/ml to about

16.000 ng•h/ml; cerca de 16.000 ng•h/ml a cerca de 16.500 ng•h/ml; cerca de16,000 ng•h/ml; about 16,000 ng•hr/ml to about 16,500 ng•hr/ml; about

16.500 ng•h/ml a cerca de 17.000 ng•h/ml; cerca de 17.000 ng•h/ml a cerca de16,500 ng•h/ml to about 17,000 ng•h/ml; from about 17,000 ng•h/ml to about

17.500 ng•h/ml; cerca de 17.500 ng•h/ml a cerca de 18.000 ng•h/ml; cerca de17,500 ng•h/ml; about 17,500 ng•h/ml to about 18,000 ng•h/ml; about

18.000 ng•h/ml a cerca de 18.500 ng•h/ml; cerca de 18.500 ng•h/ml a cerca de18,000 ng•h/ml to about 18,500 ng•h/ml; from about 18,500 ng•h/ml to about

19.000 ng•h/ml; cerca de 19.000 ng•h/ml a cerca de 19.500 ng•h/ml; ou cerca de19,000 ng•h/ml; about 19,000 ng•h/ml to about 19,500 ng•h/ml; or about

19.500 ng•h/ml a cerca de 20.000 ng•h/ml. Por exemplo, o AUC(0-inf) de um composto pode ser cerca de 8500 ng•h/ml quando administrado intravenosamente em 50 µg/kg ou cerca de 4000 ng•h/ml quando administrado subcutaneamente em 50 µg/kg.19,500 ng•h/ml to about 20,000 ng•h/ml. For example, the AUC(0-inf) of a compound can be about 8500 ng•h/ml when administered intravenously at 50 µg/kg or about 4000 ng•h/ml when administered subcutaneously at 50 µg/kg.

[0386] A concentração plasmática de um composto descrito na presente invenção pode ser, por exemplo, não menos que cerca de 1 ng/ml, não menos que cerca de 5 ng/ml, não menos que cerca de 10 ng/ml, não menos que cerca de 15 ng/ml, não menos que cerca de 20 ng/ml, não menos que cerca de 25 ng/ml, não menos que cerca de 50 ng/ml, não menos que cerca de 75 ng/ml, não menos que cerca de 100 ng/ml, não menos que cerca de 150 ng/ml, não menos que cerca de 200 ng/ml, não menos que cerca de 300 ng/ml, não menos que cerca de 400 ng/ml, não menos que cerca de 500 ng/ml, não menos que cerca de 600 ng/ml, não menos que cerca de 700 ng/ml, não menos que cerca de 800 ng/ml, não menos que cerca de 900 ng/ml, não menos que cerca de 1000 ng/ml, não menos que cerca de 1200 ng/ml, ou qualquer outra concentração plasmática de um composto descrito na presente invenção. A concentração plasmática pode ser, por exemplo, cerca de 1 ng/ml a cerca de 2,000 ng/ml; cerca de 1 ng/ml a cerca de 5 ng/ml; cerca de 5 ng/ml a cerca de 10 ng/ml; cerca de 10 ng/ml a cerca de 25 ng/ml; cerca de 25 ng/ml a cerca de 50 ng/ml; cerca de 50 ng/ml a cerca de 75 ng/ml; cerca de 75 ng/ml a cerca de 100 ng/ml; cerca de 100 ng/ml a cerca de 150 ng/ml; cerca de 150 ng/ml a cerca de 200 ng/ml; cerca de 200 ng/ml a cerca de 250 ng/ml; cerca de 250 ng/ml a cerca de 300 ng/ml; cerca de 300 ng/ml a cerca de 350 ng/ml; cerca de 350 ng/ml a cerca de 400 ng/ml; cerca de 400 ng/ml a cerca de 450 ng/ml; cerca de 450 ng/ml a cerca de 500 ng/ml; cerca de 500 ng/ml a cerca de 600 ng/ml; cerca de 600 ng/ml a cerca de 700 ng/ml; cerca de 700 ng/ml a cerca de 800 ng/ml; cerca de 800 ng/ml a cerca de 900 ng/ml; cerca de 900 ng/ml a cerca de 1,000 ng/ml; cerca de 1,000 ng/ml a cerca de 1,100 ng/ml; cerca de 1,100 ng/ml a cerca de 1,200 ng/ml; cerca de 1,200 ng/ml a cerca de 1,300 ng/ml; cerca de 1,300 ng/ml a cerca de 1,400 ng/ml; cerca de 1,400 ng/ml a cerca de 1,500 ng/ml; cerca de 1,500 ng/ml a cerca de 1,600 ng/ml; cerca de 1,600 ng/ml a cerca de 1,700 ng/ml; cerca de 1,700 ng/ml a cerca de 1,800 ng/ml; cerca de 1,800 ng/ml a cerca de 1,900 ng/ml; ou cerca de 1,900 ng/ml a cerca de 2,000 ng/ml.[0386] The plasma concentration of a compound described in the present invention can be, for example, not less than about 1 ng/ml, not less than about 5 ng/ml, not less than about 10 ng/ml, no less than about 15 ng/ml, not less than about 20 ng/ml, not less than about 25 ng/ml, not less than about 50 ng/ml, not less than about 75 ng/ml, no less than about 100 ng/ml, not less than about 150 ng/ml, not less than about 200 ng/ml, not less than about 300 ng/ml, not less than about 400 ng/ml, no less than about 500 ng/ml, not less than about 600 ng/ml, not less than about 700 ng/ml, not less than about 800 ng/ml, not less than about 900 ng/ml, no less than about 1000 ng/ml, not less than about 1200 ng/ml, or any other plasma concentration of a compound described in the present invention. The plasma concentration can be, for example, about 1 ng/ml to about 2,000 ng/ml; about 1 ng/ml to about 5 ng/ml; about 5 ng/ml to about 10 ng/ml; about 10 ng/ml to about 25 ng/ml; about 25 ng/ml to about 50 ng/ml; about 50 ng/ml to about 75 ng/ml; about 75 ng/ml to about 100 ng/ml; about 100 ng/ml to about 150 ng/ml; about 150 ng/ml to about 200 ng/ml; about 200 ng/ml to about 250 ng/ml; about 250 ng/ml to about 300 ng/ml; about 300 ng/ml to about 350 ng/ml; about 350 ng/ml to about 400 ng/ml; about 400 ng/ml to about 450 ng/ml; about 450 ng/ml to about 500 ng/ml; about 500 ng/ml to about 600 ng/ml; about 600 ng/ml to about 700 ng/ml; about 700 ng/ml to about 800 ng/ml; about 800 ng/ml to about 900 ng/ml; about 900 ng/ml to about 1,000 ng/ml; about 1,000 ng/ml to about 1,100 ng/ml; about 1,100 ng/ml to about 1,200 ng/ml; about 1,200 ng/ml to about 1,300 ng/ml; about 1,300 ng/ml to about 1,400 ng/ml; about 1,400 ng/ml to about 1,500 ng/ml; about 1,500 ng/ml to about 1,600 ng/ml; about 1,600 ng/ml to about 1,700 ng/ml; about 1,700 ng/ml to about 1,800 ng/ml; about 1,800 ng/ml to about 1,900 ng/ml; or about 1,900 ng/ml to about 2,000 ng/ml.

[0387] Os parâmetros farmacodinâmicos podem ser quaisquer parâmetros adequados para descrever as composições da invenção. Por exemplo, o perfil farmacodinâmico pode exibir contagens de célula Treg aumentadas, por exemplo, por cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas ou 1 semana.[0387] The pharmacodynamic parameters can be any parameters suitable to describe the compositions of the invention. For example, the pharmacodynamic profile may exhibit increased Treg cell counts, for example, by about 24 hours, about 48 hours, about 72 hours or 1 week.

[0388] Os exemplos não limitativos de parâmetros farmacodinâmicos e farmacocinéticos que podem ser calculados para um composto que é administrado com os métodos da invenção incluem: a) a quantidade de fármaco administrado, que pode ser representada como uma dose D; b) o intervalo de dosagem, que pode ser representado como 𝜏; c) o volume aparente em que um fármaco é distribuído, que pode ser representado como um volume de distribuição Vd, em que Vd = D/C0; d) a quantidade de fármaco em um determinado volume de plasma, que pode ser representado como concentração C0 ou Css, em que C0 ou Css = D/Vd e pode ser representado como uma concentração plasmática média em uma pluralidade de amostras; e) a meia-vida de um fármaco t1/2, em que t1/2 = ln(2)/ke ; f) a taxa na qual um fármaco é removido do corpo ke, em que ke = ln(2)/t1/2 = CL/Vd; g) a taxa de infusão necessária para equilibrar a equação Kin, em que Kin = Css.CL; h) o integral da curva de concentração-tempo após a administração de uma dose única, que pode ∞ ser representada como AUC0-∞, em que ∫0 𝐶 𝑑𝑡, ou em estado estacionário, que 𝑡+ 𝜋 pode ser representado como AUC𝜏, ss, em que ∫𝑡 𝐶 𝑑𝑡; i) o volume de plasma aprovado do fármaco por unidade de tempo, que pode ser representado como CL[0388] Non-limiting examples of pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters that can be calculated for a compound that is administered with the methods of the invention include: a) the amount of drug administered, which can be represented as a dose D; b) the dose range, which can be represented as 𝜏; c) the apparent volume in which a drug is distributed, which can be represented as a volume of distribution Vd, where Vd = D/C0; d) the amount of drug in a given volume of plasma, which can be represented as concentration C0 or Css, where C0 or Css = D/Vd and can be represented as an average plasma concentration in a plurality of samples; e) the half-life of a drug t1/2, where t1/2 = ln(2)/ke ; f) the rate at which a drug is removed from the body ke, where ke = ln(2)/t1/2 = CL/Vd; g) the infusion rate required to balance the Kin equation, where Kin = Css.CL; h) the integral of the concentration-time curve after administration of a single dose, which can ∞ be represented as AUC0-∞, where ∫0 𝐶 𝑑𝑡, or at steady state, which 𝑡+ 𝜋 can be represented as AUC𝜏, ss, where ∫𝑡 𝐶 𝑑𝑡; i) the approved plasma volume of the drug per unit of time, which can be represented as CL

(liberação), em que CL = Vd.ke = D/AUC; j) a fração sistemicamente disponível de um 𝐴𝑈𝐶𝑝𝑜.𝐷𝑖𝑣 fármaco, que pode ser representado como ƒ, em que ƒ = ; k) a concentração 𝐴𝑈𝐶𝑖𝑣.𝐷𝑝𝑜 plasmática de pico de um fármaco após a administração Cmáx; l) o tempo tomado por um fármaco para alcançar Cmáx, tmáx; m) a concentração mais baixa que um fármaco alcança antes da próxima dose ser administrada Cmin; e n) a flutuação de canal de pico em um intervalo de dosagem em estado estacionário, que pode ser (𝐶𝑚𝑎𝑥,𝑠𝑠−𝐶𝑚𝑖𝑛,𝑠𝑠) 𝐴𝑈𝐶𝜏,𝑠𝑠 representado como % de PTF = 100. em que Cav,ss = . 𝐶𝑎𝑣,𝑠𝑠 𝜏(release), where CL = Vd.ke = D/AUC; j) the systemically available fraction of a 𝐴𝑈𝐶𝑝𝑜.𝐷𝑖𝑣 drug, which can be represented as ƒ, where ƒ = ; k) the peak plasma 𝐴𝑈𝐶𝑖𝑣.𝐷𝑝𝑜 concentration of a drug after Cmax administration; l) the time taken by a drug to reach Cmax, tmax; m) the lowest concentration a drug reaches before the next dose is administered Cmin; and n) the peak channel fluctuation over a steady-state dosing interval, which can be (𝐶𝑚𝑎𝑥,𝑠𝑠−𝐶𝑚𝑖𝑛,𝑠𝑠) 𝐴𝑈𝐶𝜏,𝑠𝑠 represented as % PTF = 100. where Cav,ss = . ,𝑠𝑠

[0389] Os compostos da presente invenção podem ter alta estabilidade quando administrados a um indivíduo. O composto administrado pode ter uma meia-vida fisiológica de mais que cerca de 6 h, mais que cerca de 7 h, mais que cerca de 8 h, mais que cerca de 9 h, mais que cerca de 10 h, mais que cerca de 11 h, mais que cerca de 12 h, mais que cerca de 13 h, mais que cerca de 14 h, mais que cerca de 15 h, mais que cerca de 16 h, mais que cerca de 17 h, mais que cerca de 18 h, mais que cerca de 19 h, mais que cerca de 20 h, mais que cerca de 21 h, mais que cerca de 22 h, mais que cerca de 23 h, mais que cerca de 24 h, mais que cerca de 25 h, mais que cerca de 26 h, mais que cerca de 27 h, mais que cerca de 28 h, mais que cerca de 29 h, mais que cerca de 30 h, mais que cerca de 31 h, mais que cerca de 32 h, mais que cerca de 33 h, mais que cerca de 34 h, mais que cerca de 35 h, mais que cerca de 36 h, mais que cerca de 37 h, mais que cerca de 38 h, mais que cerca de 39 h, mais que cerca de 40 h, mais que cerca de 41 h, mais que cerca de 42 h, mais que cerca de 43 h, mais que cerca de 44 h, mais que cerca de 45 h, mais que cerca de 46 h, mais que cerca de 47 h, mais que cerca de 48 h, mais que cerca de 49 h, mais que cerca de 50 h, mais que cerca de 51 h, mais que cerca de 52 h, mais que cerca de 53 h, mais que cerca de 54 h, mais que cerca de 55 h, mais que cerca de 56 h, mais que cerca de 57 h, mais que cerca de 58 h, mais que cerca de 59 h, mais que cerca de 60 h, mais que cerca de 61 h, mais que cerca de 62 h, mais que cerca de 63 h ou mais que cerca de 64 h.[0389] The compounds of the present invention can have high stability when administered to a subject. The compound administered may have a physiological half-life of more than about 6 hr, more than about 7 hr, more than about 8 hr, more than about 9 hr, more than about 10 hr, more than about 11 h, more than about 12 h, more than about 13 h, more than about 14 h, more than about 15 h, more than about 4 h, more than about 17 h, more than about 6 pm h, more than about 19 h, more than about 20 h, more than about 21 h, more than about 22 h, more than about 11 h, more than about 24 h, more than about 25 h , more than about 26 h, more than about 27 h, more than about 28 h, more than about 29 h, more than about 30 h, more than about 31 h, more than about 32 h, more than about 33 h, more than about 34 h, more than about 35 h, more than about 36 h, more than about 37 h, more than about 38 h, more than about 39 h, more that about 40 h, more than about 41 h, more than about 42 h, more than about 43 h, more than about 44 h, more q ue about 45 h, more than about 46 h, more than about 47 h, more than about 48 h, more than about 49 h, more than about 50 h, more than about 51 h, more than about 52 h, more than about 53 h, more than about 54 h, more than about 55 h, more than about 56 h, more than about 57 h, more than about 58 h, more than about 59 hr, more than about 60 hr, more than about 61 hr, more than about 62 hr, more than about 63 hr, or more than about 64 hr.

[0390] A meia-vida de um composto da presente invenção pode variar com base na dose administrada. Por exemplo, a meia-vida do composto quando administrado em uma dose de 50µg/kg pode ser mais curta que a meia-vida do mesmo composto quando administrado a uma dose de 100 µg/kg ou 250 µg/kg. A meia-vida do composto pode variar com base na administração de via usada. A meia-vida do composto pode ser mais longa se o composto for administrado subcutaneamente em vez de intravenosamente. Por exemplo, a meia-vida de um composto entregue subcutaneamente pode estar entre cerca de 15 h e cerca de 25 h, enquanto a meia-vida do composto entregue intravenosamente pode ser entre cerca de 5 e cerca de 15 h. Em algumas modalidades, a meia-vida de um composto quando administrado intravenosamente em 50 µg/kg é cerca de 6 h a cerca de 14 h, cerca de 7 h a cerca de 13 horas, cerca de 8 h a cerca de 12 h, ou cerca de 9 h a cerca de 11 h. Em algumas modalidades, a meia-vida de um composto quando administrado intravenosamente em 50 µg/kg é cerca de 5 h, cerca de 6 h, cerca de 7 h, cerca de 8 h, cerca de 9 h, cerca de 10 h, cerca de 11 h, cerca de 12 h, cerca de 13 h, cerca de 14 h, ou cerca de 15 h. Em algumas modalidades, a meia-vida de um composto quando administrado subcutaneamente em 50 µg/kg é cerca de 15 h a cerca de 27 h, cerca de 16 h a cerca de 26 horas, cerca de 17 h a cerca de 25 h, cerca de 18 h a cerca de 24 h, cerca de 19 h a cerca de 23 h, ou cerca de 20 h a cerca de 22 h. Em algumas modalidades, a meia-vida de um composto quando administrado subcutaneamente em 50 µg/kg é cerca de 10 h, cerca de 11 h, cerca de 12 h, cerca de 13 h, cerca de 14 h, cerca de 15 h, cerca de 16 h, cerca de 17 h, cerca de 18 h, cerca de 19 h, cerca de 21 h, cerca de 22 h, cerca de 23 h, cerca de 24 h, cerca de 25 h, cerca de 26 h, cerca de 27 h, cerca de 28 h, cerca de 29 h, ou cerca de 30 h. a liberação do composto do sangue pode ser mais rápida para um composto entregue intravenosamente que para um composto entregue subcutaneamente. PRODUÇÃO DE PROTEÍNAS DIMÉRICAS: HETERODÍMEROS E HOMODÍMEROS[0390] The half-life of a compound of the present invention may vary based on the dose administered. For example, the half-life of the compound when given at a dose of 50 µg/kg may be shorter than the half-life of the same compound when given at a dose of 100 µg/kg or 250 µg/kg. The half-life of the compound may vary based on the administration route used. The half-life of the compound can be longer if the compound is administered subcutaneously rather than intravenously. For example, the half-life of a compound delivered subcutaneously can be between about 15 hr and about 25 hr, while the half-life of the compound delivered intravenously can be between about 5 and about 15 hr. In some embodiments, the half-life of a compound when administered intravenously at 50 µg/kg is about 6 hr to about 14 hr, about 7 hr to about 13 hr, about 8 hr to about 12 hr, or about 9 am to about 11 pm. In some embodiments, the half-life of a compound when administered intravenously at 50 µg/kg is about 5 h, about 6 h, about 7 h, about 8 h, about 9 h, about 10 h, about 11 h, about 12 h, about 13 h, about 14 h, or about 15 h. In some embodiments, the half-life of a compound when administered subcutaneously at 50 µg/kg is about 15 h about 27 h, about 16 h about 26 hours, about 17 h about 25 h, about 18 there are about 24 hours, about 19 hours about 11 hours, or about 20 hours about 22 hours ago. In some embodiments, the half-life of a compound when administered subcutaneously at 50 µg/kg is about 10 h, about 11 h, about 12 h, about 13 h, about 14 h, about 15 h, about 4 pm, about 5 pm, about 6 pm, about 7 pm, about 9 pm, about 10 pm, about 11 pm, about 24 h, about 25 h, about 26 h, about 27 h, about 28 h, about 29 h, or about 30 h. release of the compound from the blood may be faster for a compound delivered intravenously than for a compound delivered subcutaneously. PRODUCTION OF DIMERIC PROTEINS: HETERODIMERS AND HOMODIMERS

[0391] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um heterodímero, por exemplo, um heterodímero que compreende uma fração de ligação a IL2R (por exemplo, uma variante de IL-2 ou IL-2) que é parte de uma primeira proteína de fusão e uma fração de ligação a ST2 (por exemplo, um anticorpo que se liga a ST2, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo) que é parte de uma segunda proteína de fusão. Em algumas modalidades, cada uma dentre a primeira e a segunda proteínas de fusão compreende um domínio Fc de IgG, por exemplo, um domínio Fc de IgG1 ou variante do mesmo. Heterodímeros podem ser produzidos expressando-se as duas proteínas recombinantes constituintes individualmente, purificando-se as mesmas e combinando-se as mesmas in vitro para formar heterodímeros ligados por dissulfeto. As proteínas de fusão de Fc heterodiméricas também podem ser feitas em uma única célula transfectada com dois construtos de cDNA constituintes usando a abordagem de "botões em orifícios". Por essa estratégia, as mutações são introduzidas na interface CH2-CH3 entre as duas cadeias polipeptídicas de Fc que evitam a formação de homodímeros, mas formam interfaces complementares que promovem a formação de heterodímeros. Dessa maneira, proteínas de fusão de Fc heterodiméricas podem ser formadas dentro de células hospedeiras que expressam as proteínas recombinantes e secretadas como proteínas heterodiméricas. Abaixo estão dois exemplos de tais construtos de /Fc em um fundo de IgG1 humano. Os resíduos mutados T366Y e Y407T são mostrados em negrito e sublinhado, e o resíduo de[0391] In some embodiments, a compound of the present invention is a heterodimer, e.g., a heterodimer that comprises an IL2R binding moiety (e.g., an IL-2 or IL-2) variant that is part of a first fusion protein and an ST2 binding moiety (eg, an antibody that binds to ST2, or an antigen-binding fragment thereof) that is part of a second fusion protein. In some embodiments, the first and second fusion proteins each comprise an IgG Fc domain, for example, an IgG1 Fc domain or variant thereof. Heterodimers can be produced by expressing the two constituent recombinant proteins individually, purifying them, and combining them in vitro to form disulfide-linked heterodimers. Heterodimeric Fc fusion proteins can also be made in a single cell transfected with two constituent cDNA constructs using the "buttons in holes" approach. By this strategy, mutations are introduced at the CH2-CH3 interface between the two Fc polypeptide chains that prevent the formation of homodimers, but form complementary interfaces that promote the formation of heterodimers. In this way, heterodimeric Fc fusion proteins can be formed within host cells that express the recombinant proteins and secreted as heterodimeric proteins. Below are two examples of such /Fc constructs against a human IgG1 background. Mutated residues T366Y and Y407T are shown in bold and underlined, and the residue of

N297A está sublinhado.N297A is underlined.

[0392] (a) Fc de IgG1 (N297A; T366Y):[0392] (a) IgG1 Fc (N297A; T366Y):

DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ

PREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 8)PREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 8)

[0393] (B) Fc de IgG1 (N297A; Y407T):[0393] (B) IgG1 Fc (N297A; Y407T):

DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ

PREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL TSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 9)PREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL TSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 9)

[0394] As duas frações de ligação diferentes, por exemplo, IL-2 e um anticorpo de ST2 ou fragmento do mesmo, podem ser anexadas às sequências de Fc (a) e (B), respectivamente, para construir uma proteína heterodimérica.[0394] The two different binding moieties, eg IL-2 and an ST2 antibody or fragment thereof, can be attached to the Fc sequences (a) and (B), respectively, to construct a heterodimeric protein.

[0395] Em algumas modalidades, a primeira proteína de fusão compreende um domínio Fc de IgG1 que compreende as mutações T350V, L351Y, F405A e Y407V (por exemplo SEQ ID NO: 4); e a segunda proteína de fusão compreende as mutações T350V, T366L, K392L e T394W (por exemplo SEQ ID NO: 5). Tais mutações foram relatadas para melhorar pareamento e estabilidade adequados (Von Kreudenstein et al., 2013, mAbs 5: 646 a 654; documento WO 2014082179 A1). As sequências de domínio Fc de IgG1 humana exemplificativas são mostradas abaixo com a mutação de N297A sublinhada, e as mutações de T350V, L351Y, F405A, Y407V, T350V, T366L, K392L e T394W mostradas em negrito e sublinhado.[0395] In some embodiments, the first fusion protein comprises an IgG1 Fc domain comprising the mutations T350V, L351Y, F405A and Y407V (for example SEQ ID NO: 4); and the second fusion protein comprises the mutations T350V, T366L, K392L and T394W (for example SEQ ID NO: 5). Such mutations have been reported to improve proper pairing and stability (Von Kreudenstein et al., 2013, mAbs 5:646 to 654; WO 2014082179 A1). Exemplary human IgG1 Fc domain sequences are shown below with the N297A mutation underlined, and the T350V, L351Y, F405A, Y407V, T350V, T366L, K392L, and T394W mutations shown in bold and underlined.

[0396] (a) Fc de IgG1 (N297A, T350V, L351Y, F405A e Y407V)[0396] (a) IgG1 Fc (N297A, T350V, L351Y, F405A and Y407V)

DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ

PREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFA LVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 4)PREPQVYVYPPSRDELTKNQVLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFA LVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 4)

[0397] (B) Fc de IgG1 (N297A, T350V, T366L, K392L e T394W)[0397] (B) IgG1 Fc (N297A, T350V, T366L, K392L and T394W)

DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ

PREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 5)PREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 5)

[0398] Os heterodímeros exemplificativos são mostrados nas Figuras 3A, 3B, 3C, 3D e 3E.[0398] Exemplary heterodimers are shown in Figures 3A, 3B, 3C, 3D and 3E.

[0399] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um homodímero, por exemplo, um homodímero que compreende duas proteínas de fusão idênticas, cada um contendo uma fração de ligação a IL2R (por exemplo, IL-2 ou uma variante de IL-2) e uma fração de ligação a ST2 (por exemplo, um anticorpo que se liga a ST2, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo). Em algumas modalidades, cada uma das duas proteínas de fusão idênticas compreende um domínio Fc de IgG, por exemplo, um domínio Fc de IgG1 ou variante do mesmo. Em uma modalidade particular, o domínio Fc de IgG1 é um domínio Fc de IgG1 humana que compreende a mutação de N297A (por exemplo, SEQ ID NO: 7). Os homodímeros exemplificativos são mostrados na Figura 3A.[0399] In some embodiments, a compound of the present invention is a homodimer, e.g., a homodimer that comprises two identical fusion proteins, each containing an IL2R binding moiety (e.g., IL-2 or an IL variant -2) and an ST2-binding moiety (eg, an antibody that binds to ST2, or an antigen-binding fragment thereof). In some embodiments, each of the two identical fusion proteins comprises an IgG Fc domain, for example, an IgG1 Fc domain or variant thereof. In a particular embodiment, the IgG1 Fc domain is a human IgG1 Fc domain that comprises the N297A mutation (for example, SEQ ID NO: 7). Exemplary homodimers are shown in Figure 3A.

[0400] A fração de ligação a IL2R (por exemplo, IL-2 ou uma variante de IL-2) e a fração de ligação a ST2 (por exemplo, um anticorpo que se liga a ST2, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo) podem ser ligados ao N-terminal ou ao C-terminal do domínio Fc de IgG, diretamente ou através de um ligante peptídico (por exemplo, um ligante de G4S). Várias combinações de uma fração de ligação a[0400] The IL2R binding moiety (eg IL-2 or an IL-2 variant) and the ST2 binding moiety (eg an antibody that binds to ST2, or an antigen-binding fragment of the same) can be linked to the N-terminus or C-terminus of the Fc domain of IgG, directly or through a peptide linker (eg, a G4S linker). Various combinations of a binding fraction to

IL2R e uma fração de ligação a ST2 podem ser usadas.IL2R and an ST2 binding moiety can be used.

Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende uma primeira proteína de fusão que compreende um N-terminal de fração de ligação a IL2R ao domínio Fc de IgG, e uma segunda proteína de fusão que compreende um C-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG.In some embodiments, the dimeric protein comprises a first fusion protein that comprises an IL2R binding moiety N-terminus to the Fc domain of IgG, and a second fusion protein that comprises an ST2 binding moiety C-terminus for the Fc domain of IgG.

Em algumas modalidades, a primeira proteína de fusão compreende um N-terminal de fração de ligação a IL2R ao domínio Fc de IgG, e a segunda proteína de fusão compreende um N-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG (consulte, por exemplo, Figura 3D). Em algumas modalidades, a primeira proteína de fusão compreende um C-terminal de fração de ligação a IL2R ao domínio Fc de IgG, e a segunda proteína de fusão compreende um N-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG (consulte, por exemplo, Figura 3C). Em algumas modalidades, a primeira proteína de fusão compreende um C-terminal de fração de ligação a IL2R ao domínio Fc de IgG, e a segunda proteína de fusão compreende um C-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG.In some embodiments, the first fusion protein comprises an IL2R binding moiety N-terminus to the Fc domain of IgG, and the second fusion protein comprises an N-terminus of an ST2 binding moiety to the Fc domain of IgG ( see, for example, Figure 3D). In some embodiments, the first fusion protein comprises an IL2R binding moiety C-terminus to the Fc domain of IgG, and the second fusion protein comprises an N-terminus of an ST2 binding moiety to the Fc domain of IgG ( see, for example, Figure 3C). In some embodiments, the first fusion protein comprises an IL2R binding moiety C-terminus to the Fc domain of IgG, and the second fusion protein comprises an ST2 binding moiety C-terminus to the Fc domain of IgG.

Em algumas modalidades, a primeira proteína de fusão compreende um N-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG e um C-terminal de fração de ligação a IL2R ao domínio Fc de IgG, e a segunda proteína de fusão compreende um N-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG (consulte, por exemplo, Figura 3B). Em algumas modalidades, a primeira proteína de fusão compreende um N-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG e um C-terminal de fração de ligação a IL2R ao domínio Fc de IgG, e a segunda proteína de fusão compreende um N-terminal de fração de ligação a IL2R ao domínio Fc de IgG.In some embodiments, the first fusion protein comprises an ST2 binding moiety N-terminus to the Fc domain of IgG and an IL2R binding moiety C-terminus to the Fc domain of IgG, and the second fusion protein comprises an ST2 binding moiety N-terminus for the Fc domain of IgG (see, for example, Figure 3B). In some embodiments, the first fusion protein comprises an ST2 binding moiety N-terminus to the Fc domain of IgG and an IL2R binding moiety C-terminus to the Fc domain of IgG, and the second fusion protein comprises an IL2R binding moiety N-terminus to the Fc domain of IgG.

Em algumas modalidades, tanto a primeira proteína de fusão quanto a segunda proteína de fusão compreendem um N- terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG e um C-terminal de fração de ligação a IL2R para o domínio Fc de IgG (consulte, por exemplo, Figura 3A). Em algumas modalidades, tanto a primeira proteína de fusão quanto a segunda proteína de fusão compreendem um N-terminal de fração de ligação a IL2R para o domínio Fc de IgG e um C-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG. Em algumas modalidades, a primeira proteína de fusão compreende um C- terminal de fração de ligação a IL2R para o domínio Fc de IgG, e o segunda proteína de fusão compreende um N-terminal de fração de ligação a ST2 para o domínio Fc de IgG e um C-terminal de fração de ligação a IL2R para o domínio Fc de IgG (consulte, por exemplo, Figura 3E).In some embodiments, both the first fusion protein and the second fusion protein comprise an ST2 binding moiety N-terminus for the Fc domain of IgG and an IL2R binding moiety C-terminus for the Fc domain of IgG (See, for example, Figure 3A). In some embodiments, both the first fusion protein and the second fusion protein comprise an IL2R binding moiety N-terminus for the Fc domain of IgG and an ST2 binding moiety C-terminus for the Fc domain of IgG . In some embodiments, the first fusion protein comprises an IL2R binding moiety C-terminus for the Fc domain of IgG, and the second fusion protein comprises an N-terminus of an ST2 binding moiety to the Fc domain of IgG and an IL2R binding moiety C-terminus for the Fc domain of IgG (see, for example, Figure 3E).

[0401] Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende pelo menos uma fração de ligação a IL2R (por exemplo, IL-2 ou uma variante de IL-2) e pelo menos uma fração de ligação a ST2 (por exemplo, um anticorpo que se liga a ST2, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo). Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende apenas uma fração de ligação a IL2R. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende apenas uma fração de ligação a ST2.[0401] In some embodiments, the dimeric protein comprises at least an IL2R binding moiety (e.g., IL-2 or an IL-2 variant) and at least an ST2 binding moiety (e.g., an antibody that binds to ST2, or an antigen-binding fragment thereof). In some embodiments, the dimeric protein comprises only an IL2R binding moiety. In some embodiments, the dimeric protein comprises only an ST2 binding moiety.

[0402] Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende pelo menos duas frações de ligação a IL2R. Por exemplo, em algumas modalidades, a primeira e segunda proteínas de fusão, cada uma, contêm pelo menos uma fração de ligação a IL2R. Consulte, por exemplo, as Figuras 3A e 3E. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende pelo menos duas frações de ligação a ST2. Por exemplo, em algumas modalidades, a primeira e a segunda proteínas de fusão, cada uma, contêm pelo menos uma fração de ligação a ST2. Consulte, por exemplo, as Figuras 3A e 3B.[0402] In some embodiments, the dimeric protein comprises at least two IL2R binding moieties. For example, in some embodiments, the first and second fusion proteins each contain at least an IL2R binding moiety. See, for example, Figures 3A and 3E. In some embodiments, the dimeric protein comprises at least two ST2 binding moieties. For example, in some embodiments, the first and second fusion proteins each contain at least an ST2 binding moiety. See, for example, Figures 3A and 3B.

[0403] Em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção, a fração de ligação a IL2R e a fração de ligação a ST2 podem ser ligadas ao domínio Fc de IgG através de um ligante peptídico (por exemplo, um ligante de G4S). A proteína dimérica pode conter, 1, 2, 3, 4 ou mais ligantes de peptídeo. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende pelo menos 1, 2, 3 ou 4 ligantes de peptídeo.[0403] In any of the embodiments described in the present invention, the IL2R binding moiety and the ST2 binding moiety can be linked to the Fc domain of IgG through a peptide linker (e.g., a G4S linker). The dimeric protein can contain 1, 2, 3, 4 or more peptide linkers. In some embodiments, the dimeric protein comprises at least 1, 2, 3 or 4 peptide linkers.

[0404] Em algumas modalidades, a fração de ligação a IL2R e/ou a fração de ligação a ST2 são fusionadas diretamente para o domínio Fc de IgG através de uma ligação peptídica, isto é, sem a adição de um ligante peptídico entre a fração de ligação e o domínio Fc de IgG. Em algumas modalidades, a proteína dimérica não compreende um ligante peptídico.[0404] In some embodiments, the IL2R binding moiety and/or the ST2 binding moiety are fused directly to the Fc domain of IgG through a peptide bond, that is, without the addition of a peptide linker between the moiety. of binding and the Fc domain of IgG. In some embodiments, the dimeric protein does not comprise a peptide linker.

[0405] Em algumas modalidades, a primeira proteína de fusão da proteína dimérica é configurada de modo que o C-terminal da fração de ligação a IL-2 (por exemplo, um domínio de proteína IL-2 humana ou uma variante do mesmo) seja fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal de um primeiro domínio de ligante peptídico; e o N-terminal do primeiro domínio de proteína Fc de IgG seja fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico. Em algumas modalidades, a segunda proteína de fusão da proteína dimérica é configurada de modo que o C-terminal de um segundo domínio de proteína Fc de IgG seja fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal de um segundo domínio de ligante peptídico; e o N-terminal de um domínio de proteína que se liga à ST2 seja fundido através de uma ligação peptídica ao C- terminal do segundo domínio de ligante peptídico. Em algumas modalidades, a segunda proteína de fusão da proteína dimérica é configurada de modo que o C- terminal da fração de ligação a ST2 seja fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal de um segundo domínio de ligante peptídico; e o N-terminal do segundo domínio de proteína Fc de IgG seja fundido através de uma ligação peptídica ao C-[0405] In some embodiments, the first dimeric protein fusion protein is configured such that the C-terminus of the IL-2 binding moiety (eg, a human IL-2 protein domain or a variant thereof) is fused via a peptide bond to the N-terminus of a first peptide linker domain; and the N-terminus of the first IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the first peptide linker domain. In some embodiments, the second dimeric protein fusion protein is configured such that the C-terminus of a second IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of a second peptide linker domain; and the N-terminus of an ST2 binding protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the second peptide linker domain. In some embodiments, the second dimeric protein fusion protein is configured such that the C-terminus of the ST2 binding moiety is fused via a peptide bond to the N-terminus of a second peptide linker domain; and the N-terminus of the second domain of IgG Fc protein is fused via a peptide bond to the C-

terminal do segundo domínio de ligante peptídico.terminal of the second peptide linker domain.

Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende uma proteína de fusão que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende uma proteína de fusão que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende uma proteína de fusão que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende uma proteína de fusão que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende uma proteína de fusão que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende uma proteína de fusão que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende uma proteína de fusão que tem pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18.In some embodiments, the dimeric protein comprises a fusion protein that has at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the dimeric protein comprises a fusion protein that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the dimeric protein comprises a fusion protein that has at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the dimeric protein comprises a fusion protein that has at least 90%, at least 95 %, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity to sequence of amino acids of SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the dimeric protein comprises a fusion protein that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the dimeric protein comprises a fusion protein that is at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97 %, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the dimeric protein comprises a fusion protein that has at least 90%, at least 95% , at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18.

[0406] Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende adicionalmente cadeias leves de um anticorpo de ST2. Por exemplo, em algumas modalidades, a proteína de fusão compreende uma cadeia pesada de um anticorpo de ST2 (por exemplo, uma cadeia pesada de anticorpo de ST2 de IgG1 humana listada na Tabela 1), e a proteína dimérica compreende adicionalmente uma cadeia leve correspondente (por exemplo, uma cadeia leve listada na Tabela 1) do anticorpo de ST2. A cadeia leve pode ser ligada à cadeia pesada por uma ligação de dissulfeto. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende apenas um anticorpo de ST2, por exemplo, um fragmento de ligação de antígeno (Fab) que compreende uma cadeia pesada e uma cadeia leve. Em algumas modalidades, a proteína dimérica compreende dois anticorpos de ST2, por exemplo, dois fragmentos de Fab cada um compreendendo uma cadeia pesada e uma cadeia leve.[0406] In some embodiments, the dimeric protein further comprises light chains from an ST2 antibody. For example, in some embodiments, the fusion protein comprises a heavy chain of an ST2 antibody (e.g., a human IgG1 ST2 antibody heavy chain listed in Table 1), and the dimeric protein further comprises a corresponding light chain (for example, a light chain listed in Table 1) from the ST2 antibody. The light chain can be linked to the heavy chain by a disulfide bond. In some embodiments, the dimeric protein comprises only one ST2 antibody, for example, an antigen binding fragment (Fab) that comprises a heavy chain and a light chain. In some embodiments, the dimeric protein comprises two ST2 antibodies, for example, two Fab fragments each comprising a heavy chain and a light chain.

DESCRIÇÃO DE SEQUÊNCIAS EM LISTAGEM DE SEQUÊNCIA SEQ ID NO: Descrição 1 IL-2 humana que compreende as mutações N88R e C125S 2 IL-2 humana do tipo selvagem 3 IL-2 humana que compreende as mutações T3A, N88R e C125S 4 Fc de IgG1 humana (N297A, T350V, L351Y, F405A, Y407V) 5 Fc de IgG1 humana (N297A, T350V, T366L, K392L, T394W) 6 ligante peptídico GGGGSGGGGSGGGGS (G4S)3 7 Fração de Fc de IgG1 humana (N297A) 8 Fc de IgG1 humana (T366Y) 9 Fc de IgG1 humana (Y407T) IL-2 (N88R, C125)/ligante de (G4S)3/proteína de fusão Fc de IgG1 (N297A, 10 T350V, T366L, K392L, T394W) Fig. 4B Fc de IgG1 (N297A, T350V, T366L, K392L, T394W)/ligante de 11 (G4S)3/proteína de fusão de IL-2 (N88R, C125) Fig. 4C 12 Ab2PesadaIL2vC 13 Ab4PesadaIL2vC 14 Ab2PesadaIL2vC(W) 15 Ab4PesadaIL2vC(W) 16 Ab2Pesada(V)DESCRIPTION OF SEQUENCES IN SEQUENCE LISTING SEQ ID NO: Description 1 human IL-2 comprising the mutations N88R and C125S 2 wild type human IL-2 3 human IL-2 comprising the T3A, N88R and C125S 4 Fc mutations of IgG1 human (N297A, T350V, L351Y, F405A, Y407V) 5 human IgG1 Fc (N297A, T350V, T366L, K392L, T394W) 6 peptide linker GGGGSGGGGSGGGGS (G4S)3 7 Fraction of human IgG1 Fc (N297A) 8 human (T366Y) 9 Fc of human IgG1 (Y407T) IL-2 (N88R, C125)/(G4S) linker3/IgG1 Fc fusion protein (N297A, 10 T350V, T366L, K392L, T394W) Fig. 4B Fc of IgG1 (N297A, T350V, T366L, K392L, T394W)/11 linker(G4S)3/IL-2 fusion protein (N88R, C125) Fig. ) 16 Ab2Heavy(V)

17 Ab4Pesada(V) 18 IL2vCFc(V) 19 Ab2Kappa 20 Ab4Kappa 21 Ligante peptídico GGGGS 22 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 1 de ST2 23 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 1 de ST2 24 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 2 de ST2 25 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 2 de ST2 26 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 3 de ST2 27 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 3 de ST2 28 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 4 de ST2 29 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 4 de ST2 30 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 5 de ST2 31 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 5 de ST2 32 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 6 de ST2 33 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 6 de ST2 34 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 7 de ST2 35 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 7 de ST2 36 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 8 de ST2 37 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 8 de ST2 38 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 9 de ST2 39 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 9 de ST2 40 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 10 de ST2 41 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 10 de ST2 42 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 11 de ST2 43 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 11 de ST2 44 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 12 de ST2 45 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 12 de ST2 46 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 13 de ST2 47 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 13 de ST2 48 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 14 de ST2 48 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 14 de ST2 50 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 15 de ST2 51 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 15 de ST2 52 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 16 de ST2 53 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 16 de ST2 54 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 17 de ST2 55 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 17 de ST2 56 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 18 de ST2 57 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 18 de ST2 58 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 19 de ST217 Ab4Heavy(V) 18 IL2vCFc(V) 19 Ab2Kappa 20 Ab4Kappa 21 GGGGS Peptide Linker 22 ST2 Antibody 1 Heavy Chain Nucleic Acid 23 ST2 Antibody 1 Heavy Chain Amino Acid 24 ST2 Antibody 2 Heavy Chain Nucleic Acid 25 ST2 Antibody 2 Heavy Chain Amino Acid 26 ST2 Antibody 3 Heavy Chain Nucleic Acid 27 ST2 Antibody 3 Heavy Chain Amino Acid 28 ST2 Antibody 4 Heavy Chain Nucleic Acid 29 Antibody 4 Heavy Chain Amino Acid ST2 30 Antibody 5 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 31 Antibody 5 Heavy Chain Amino Acid ST2 Antibody 6 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 33 ST2 Antibody 6 Heavy Chain Amino Acid 34 Heavy Chain Nucleic Acid of ST2 Antibody 7 35 ST2 Antibody 7 Heavy Chain Amino Acid 36 ST2 Antibody 8 Heavy Chain Nucleic Acid 37 ST2 Antibody 8 Heavy Chain Amino Acid 38 A Heavy Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 9 39 ST2 Antibody 9 Heavy Chain Amino Acid 40 ST2 Antibody 10 Heavy Chain Nucleic Acid 41 ST2 Antibody 10 Heavy Chain Amino Acid 42 ST2 Antibody 11 Heavy Chain Nucleic Acid 43 Chain Amino Acid ST2 Antibody 11 Heavy Chain 44 ST2 Antibody 12 Heavy Chain Nucleic Acid 45 ST2 Antibody 12 Heavy Chain Amino Acid 46 ST2 Antibody 13 Heavy Chain Nucleic Acid 47 ST2 Antibody 13 Heavy Chain Amino Acid 48 Acid ST2 Antibody 14 Heavy Chain Nucleic 48 ST2 Antibody 14 Heavy Chain Amino Acid 50 ST2 Antibody 15 Heavy Chain Nucleic 51 ST2 Antibody 15 Heavy Chain Amino Acid 52 Antibody 16 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 53 ST2 Antibody 16 Heavy Chain Amino Acid 54 ST2 Antibody 17 Heavy Chain Nucleic Acid 55 ST2 Antibody 17 Heavy Chain Amino Acid 56 Heavy Chain Nucleic Acid a from ST2 Antibody 18 57 ST2 Antibody 18 Heavy Chain Amino Acid 58 ST2 Antibody 19 Heavy Chain Nucleic Acid

59 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 19 de ST2 60 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 20 de ST2 61 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 20 de ST2 62 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 21 de ST2 63 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 21 de ST2 64 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 22 de ST2 65 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 22 de ST2 66 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 23 de ST2 67 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 23 de ST2 68 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 24 de ST2 69 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 24 de ST2 70 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 25 de ST2 71 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 25 de ST2 72 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 26 de ST2 73 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 26 de ST2 74 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 27 de ST2 75 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 27 de ST2 76 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 28 de ST2 77 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 28 de ST2 78 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 29 de ST2 79 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 29 de ST2 80 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 30 de ST2 81 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 30 de ST2 82 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 31 de ST2 83 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 31 de ST2 84 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 32 de ST2 85 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 32 de ST2 86 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 33 de ST2 87 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 33 de ST2 88 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 34 de ST2 89 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 34 de ST2 90 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 35 de ST2 91 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 35 de ST2 92 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 36 de ST2 93 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 36 de ST2 94 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 37 de ST2 95 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 37 de ST2 96 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 38 de ST2 97 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 38 de ST2 98 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 39 de ST2 99 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 39 de ST2 100 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 40 de ST259 ST2 Antibody 19 Heavy Chain Amino Acid 60 ST2 Antibody 20 Heavy Chain Nucleic Acid 61 ST2 Antibody 20 Heavy Chain Amino Acid 62 ST2 Antibody 21 Heavy Chain Nucleic Acid 63 Antibody 21 Heavy Chain Amino Acid ST2 64 Antibody 22 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 65 Antibody 22 Heavy Chain Amino Acid ST2 66 ST2 Antibody 23 Heavy Chain Nucleic Acid 67 ST2 Antibody 23 Heavy Chain Amino Acid 68 Heavy Chain Nucleic Acid From ST2 Antibody 24 69 ST2 Antibody 24 Heavy Chain Amino Acid 70 ST2 Antibody 25 Heavy Chain Nucleic Acid 71 ST2 Antibody 25 Heavy Chain Amino Acid 72 ST2 Antibody 26 Heavy Chain Nucleic Acid 73 ST2 Antibody 26 Heavy Chain 74 ST2 Antibody 27 Heavy Chain Nucleic Acid 75 ST2 Antibody 27 Heavy Chain Amino Acid 76 Antibody 28 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 77 Antibody 28 Heavy Chain Amino Acid ST2 78 Antibody 29 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 79 Antibody 29 Heavy Chain Amino Acid ST2 80 Antibody 30 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 81 Heavy Chain Amino Acid ST2 Antibody 30 82 ST2 Antibody 31 Heavy Chain Nucleic Acid 83 ST2 Antibody 31 Heavy Chain Amino Acid 84 ST2 Antibody 32 Heavy Chain Nucleic Acid 85 ST2 Antibody 32 Heavy Chain Amino Acid 86 Nucleic Acid ST2 Antibody 33 Heavy Chain 87 ST2 Antibody 33 Heavy Chain Amino Acid 88 ST2 Antibody 34 Heavy Chain Nucleic Acid 89 ST2 Antibody 34 Heavy Chain Amino Acid 90 ST2 Antibody 35 Heavy Chain Nucleic Acid 91 ST2 Antibody 35 Heavy Chain Amino Acid 92 ST2 Antibody 36 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 36 Heavy Chain Amino Acid 94 Anti Heavy Chain Nucleic Acid Body 37 of ST2 95 Antibody 37 Heavy Chain Amino Acid of ST2 96 Antibody 38 Heavy Chain Nucleic Acid of ST2 97 Antibody 38 Heavy Chain Amino Acid of ST2 98 Antibody 39 Heavy Chain Nucleic Acid of ST2 99 Chain Amino Acid ST2 Antibody 39 Heavy Chain 100 ST2 Antibody 40 Heavy Chain Nucleic Acid

101 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 40 de ST2 102 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 41 de ST2 103 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 41 de ST2 104 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 42 de ST2 105 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 42 de ST2 106 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 43 de ST2 107 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 43 de ST2 108 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 44 de ST2 109 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 44 de ST2 110 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 45 de ST2 111 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 45 de ST2 112 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 46 de ST2 113 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 46 de ST2 114 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 47 de ST2 115 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 47 de ST2 116 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 48 de ST2 117 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 48 de ST2 118 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 49 de ST2 119 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 49 de ST2 120 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 50 de ST2 121 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 50 de ST2 122 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 51 de ST2 123 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 51 de ST2 124 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 52 de ST2 125 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 52 de ST2 126 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 53 de ST2 127 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 53 de ST2 128 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 54 de ST2 129 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 54 de ST2 130 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 55 de ST2 131 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 55 de ST2 132 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 56 de ST2 133 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 56 de ST2 134 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 57 de ST2 135 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 57 de ST2 136 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 58 de ST2 137 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 58 de ST2 138 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 59 de ST2 139 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 59 de ST2 140 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 60 de ST2 141 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 60 de ST2 142 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 61 de ST2101 ST2 Antibody 40 Heavy Chain Amino Acid 102 ST2 Antibody 41 Heavy Chain Nucleic Acid 103 ST2 Antibody 41 Heavy Chain Amino Acid 104 ST2 Antibody 42 Heavy Chain Nucleic Acid 105 Antibody 42 Heavy Chain Amino Acid ST2 106 Antibody 43 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 107 ST2 Antibody 43 Heavy Chain Amino Acid 108 ST2 Antibody 44 Heavy Chain Nucleic Acid 109 ST2 Antibody 44 Heavy Chain Amino Acid 110 Heavy Chain Nucleic Acid From ST2 Antibody 45 111 Antibody 45 Heavy Chain Amino Acid ST2 112 Antibody 46 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 113 Antibody 46 Heavy Chain Amino Acid ST2 114 Antibody 47 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 115 Amino Acid ST2 Antibody 47 Heavy Chain 116 ST2 Antibody 48 Heavy Chain Nucleic Acid 117 ST2 Antibody 48 Heavy Chain Amino Acid 118 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 49 Heavy Chain Amino Acid ST2 Antibody 49 Heavy Chain Amino Acid 120 ST2 Antibody 50 Heavy Chain Nucleic Acid 121 ST2 Antibody 50 Heavy Chain Amino Acid 122 ST2 Antibody 51 Heavy Chain Nucleic Acid 123 Amino Acid Antibody 51 Heavy Chain Nucleic Acid from ST2 124 Antibody 52 Heavy Chain Nucleic Acid from ST2 125 Antibody 52 Heavy Chain Amino Acid from ST2 126 Antibody 53 Heavy Chain Nucleic Acid from ST2 127 Antibody 53 Heavy Chain Amino Acid from ST2 128 ST2 Antibody 54 Heavy Chain Nucleic Acid 129 ST2 Antibody 54 Heavy Chain Amino Acid 130 ST2 Antibody 55 Heavy Chain Nucleic Acid 131 ST2 Antibody 55 Heavy Chain Amino Acid 132 Antibody Heavy Chain Nucleic Acid 56 from ST2 133 Antibody 56 Heavy Chain Amino Acid ST2 134 Antibody 57 Heavy Chain Nucleic acid from ST2 135 Antibody 57 Heavy Chain Amino Acid from ST2 136 Acid Antibody 58 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 137 Antibody 58 Heavy Chain Amino Acid ST2 138 Antibody 59 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 139 Antibody 59 Heavy Chain Amino Acid ST2 140 Antibody 60 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 141 ST2 Antibody 60 Heavy Chain Amino Acid 142 ST2 Antibody 61 Heavy Chain Nucleic Acid

143 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 61 de ST2 144 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 62 de ST2 145 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 62 de ST2 146 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 63 de ST2 147 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 63 de ST2 148 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 64 de ST2 149 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 64 de ST2 150 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 65 de ST2 151 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 65 de ST2 152 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 66 de ST2 153 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 66 de ST2 154 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 67 de ST2 155 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 67 de ST2 156 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 68 de ST2 157 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 68 de ST2 158 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 69 de ST2 159 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 69 de ST2 160 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 70 de ST2 161 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 70 de ST2 162 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 71 de ST2 163 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 71 de ST2 164 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 72 de ST2 165 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 72 de ST2 166 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 73 de ST2 167 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 73 de ST2 168 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 74 de ST2 169 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 74 de ST2 170 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 75 de ST2 171 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 75 de ST2 172 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 76 de ST2 173 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 76 de ST2 174 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 77 de ST2 175 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 77 de ST2 176 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 78 de ST2 177 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 78 de ST2 178 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 79 de ST2 179 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 79 de ST2 180 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 80 de ST2 181 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 80 de ST2 182 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 81 de ST2 183 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 81 de ST2 184 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 82 de ST2143 ST2 Antibody 61 Heavy Chain Amino Acid 144 ST2 Antibody 62 Heavy Chain Nucleic Acid 145 ST2 Antibody 62 Heavy Chain Amino Acid 146 ST2 Antibody 63 Heavy Chain Nucleic Acid 147 Antibody 63 Heavy Chain Amino Acid ST2 148 Antibody 64 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 149 Antibody 64 Heavy Chain Amino Acid ST2 150 ST2 Antibody 65 Heavy Chain Nucleic Acid 151 ST2 Antibody 65 Heavy Chain Amino Acid 152 Heavy Chain Nucleic Acid from ST2 Antibody 66 153 ST2 Antibody 66 Heavy Chain Amino Acid 154 ST2 Antibody 67 Heavy Chain Nucleic Acid 155 ST2 Antibody 67 Heavy Chain Amino Acid 156 ST2 Antibody 68 Heavy Chain Nucleic Acid 157 ST2 Antibody 68 Heavy Chain 158 ST2 Antibody 69 Heavy Chain Nucleic Acid 159 ST2 Antibody 69 Heavy Chain Amino Acid 160 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 70 Heavy Chain Amino Acid ST2 Antibody 70 Heavy Chain Amino Acid ST2 Antibody 71 Heavy Chain Nucleic Acid 163 ST2 Antibody 71 Heavy Chain Amino Acid ST2 164 Antibody 72 Heavy Chain Nucleic Acid 165 Amino Acid Antibody 72 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 166 Antibody 73 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 167 Antibody 73 Heavy Chain Amino Acid ST2 168 Antibody 74 ST2 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 74 Heavy Chain Amino Acid 170 ST2 Antibody 75 Heavy Chain Nucleic Acid 171 ST2 Antibody 75 Heavy Chain Amino Acid 172 ST2 Antibody 76 Heavy Chain Nucleic Acid 173 ST2 Antibody 76 Heavy Chain Amino Acid 174 Antibody Heavy Chain Nucleic Acid 77 of ST2 175 Antibody Heavy Chain Amino Acid 77 of ST2 176 Antibody 78 Heavy Chain Nucleic Acid of ST2 177 Antibody 78 Heavy Chain Amino Acid of ST2 178 Aci Antibody 79 Heavy Chain Nucleic Acid from ST2 179 Antibody 79 Heavy Chain Amino Acid from ST2 180 Antibody 80 Heavy Chain Nucleic Acid from ST2 181 Antibody 80 Heavy Chain Amino Acid from ST2 182 Antibody 81 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 183 Antibody 81 Heavy Chain Amino Acid ST2 184 ST2 Antibody 82 Heavy Chain Nucleic Acid

185 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 82 de ST2 186 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 83 de ST2 187 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 83 de ST2 188 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 84 de ST2 189 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 84 de ST2 190 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 85 de ST2 191 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 85 de ST2 192 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 86 de ST2 193 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 86 de ST2 194 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 87 de ST2 195 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 87 de ST2 196 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 88 de ST2 197 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 88 de ST2 198 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 89 de ST2 199 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 89 de ST2 200 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 90 de ST2 201 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 90 de ST2 202 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 91 de ST2 203 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 91 de ST2 204 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 92 de ST2 205 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 92 de ST2 206 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 93 de ST2 207 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 93 de ST2 208 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 94 de ST2 209 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 94 de ST2 210 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 95 de ST2 211 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 95 de ST2 212 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 96 de ST2 213 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 96 de ST2 214 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 97 de ST2 215 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 97 de ST2 216 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 98 de ST2 217 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 98 de ST2 218 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 99 de ST2 219 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 99 de ST2 220 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 100 de ST2 221 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 100 de ST2 222 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 101 de ST2 223 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 101 de ST2 224 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 102 de ST2 225 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 102 de ST2 226 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 103 de ST2185 ST2 Antibody 82 Heavy Chain Amino Acid 186 ST2 Antibody 83 Heavy Chain Nucleic Acid 187 ST2 83 Antibody Heavy Chain Amino Acid 188 ST2 Antibody 84 Heavy Chain Nucleic Acid 189 Antibody 84 Heavy Chain Amino Acid ST2 190 Antibody 85 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 191 Antibody 85 Heavy Chain Amino Acid ST2 192 Antibody 86 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 193 Antibody 86 Heavy Chain Amino Acid 194 Heavy Chain Nucleic Acid of ST2 Antibody 87 195 ST2 Antibody 87 Heavy Chain Amino Acid 196 ST2 Antibody 88 Heavy Chain Nucleic Acid 197 ST2 Antibody 88 Heavy Chain Amino Acid 198 ST2 Antibody 89 Heavy Chain Nucleic Acid 199 Antibody 89 Heavy Chain ST2 200 Antibody 90 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 201 Antibody 90 Heavy Chain Amino Acid ST2 202 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 91 Heavy Chain Amino Acid ST2 Antibody 91 Heavy Chain Amino Acid 204 ST2 Antibody 92 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 92 Heavy Chain Amino Acid 206 ST2 Antibody 93 Heavy Chain Nucleic Acid 207 Amino Acid ST2 Antibody 93 Heavy Chain Nucleic Acid 208 ST2 Antibody 94 Heavy Chain Nucleic Acid 209 ST2 Antibody 94 Heavy Chain Amino Acid 210 ST2 Antibody 95 Heavy Chain Nucleic Acid 211 ST2 Antibody 95 Heavy Chain Amino Acid 212 ST2 Antibody 96 Heavy Chain Nucleic Acid 213 ST2 Antibody 96 Heavy Chain Amino Acid 214 ST2 Antibody 97 Heavy Chain Nucleic Acid 215 ST2 Antibody 97 Heavy Chain Amino Acid 216 Antibody Heavy Chain Nucleic Acid 98 ST2 217 Antibody 98 Heavy Chain Amino Acid ST2 98 Antibody 99 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 219 Antibody 99 Heavy Chain Amino Acid ST2 220 Aci Antibody 100 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 221 Antibody 100 Heavy Chain Amino Acid ST2 222 Antibody 101 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 223 Antibody 101 Heavy Chain Amino Acid ST2 224 Antibody 102 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 225 Antibody 102 Heavy Chain Amino Acid ST2 226 ST2 Antibody 103 Heavy Chain Nucleic Acid

227 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 103 de ST2 228 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 104 de ST2 229 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 104 de ST2 230 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 105 de ST2 231 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 105 de ST2 232 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 106 de ST2 233 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 106 de ST2 234 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 107 de ST2 235 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 107 de ST2 236 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 108 de ST2 237 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 108 de ST2 238 Ácido nucleico de cadeia pesada de Anticorpo 109 de ST2 239 Aminoácido de cadeia pesada de Anticorpo 109 de ST2 240 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 1 de ST2 241 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 1 de ST2 242 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 2 de ST2 243 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 2 de ST2 244 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 3 de ST2 245 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 3 de ST2 246 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 4 de ST2 247 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 4 de ST2 248 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 5 de ST2 249 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 5 de ST2 250 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 6 de ST2 251 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 6 de ST2 252 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 7 de ST2 253 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 7 de ST2 254 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 8 de ST2 255 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 8 de ST2 256 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 9 de ST2 257 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 9 de ST2 258 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 10 de ST2 259 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 10 de ST2 260 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 11 de ST2 261 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 11 de ST2 262 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 12 de ST2 263 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 12 de ST2 264 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 13 de ST2 265 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 13 de ST2 266 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 14 de ST2 267 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 14 de ST2 268 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 15 de ST2227 ST2 Antibody 103 Heavy Chain Amino Acid 228 ST2 Antibody 104 Heavy Chain Nucleic Acid 229 ST2 Antibody 104 Heavy Chain Amino Acid 230 ST2 Antibody 105 Heavy Chain Nucleic Acid 231 Antibody 105 Heavy Chain Amino Acid ST2 232 Antibody 106 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 233 Antibody 106 Heavy Chain Amino Acid ST2 234 Antibody 107 Heavy Chain Nucleic Acid ST2 235 Antibody 107 Heavy Chain Amino Acid ST2 236 Heavy Chain Nucleic Acid from ST2 109 Antibody 237 ST2 109 Antibody Heavy Chain Amino Acid 238 ST2 109 Antibody Heavy Chain Nucleic Acid 239 ST2 109 Antibody Heavy Chain Amino Acid 240 ST2 Antibody 1 Light Chain Nucleic Acid 241 Amino Acid ST2 Antibody 1 Light Chain 242 ST2 Antibody 2 Light Chain Nucleic Acid 243 ST2 Antibody 2 Light Chain Amino Acid 244 Light Chain Nucleic Acid and from ST2 Antibody 3 245 ST2 Antibody 3 Light Chain Amino Acid 246 ST2 Antibody 4 Light Chain Nucleic Acid 247 ST2 Antibody 4 Light Chain Amino Acid 248 ST2 Antibody 5 Light Chain Nucleic Acid 249 Amino Acid ST2 Antibody 5 Light Chain Nucleic Acid 250 ST2 Antibody 6 Light Chain Nucleic Acid 251 ST2 Antibody 6 Light Chain Amino Acid 252 ST2 Antibody 7 Light Chain Nucleic Acid 253 ST2 Antibody 7 Light Chain Amino Acid 254 ST2 Antibody 8 Light Chain Nucleic Acid 255 ST2 Antibody 8 Light Chain Amino Acid 256 ST2 Antibody 9 Light Chain Nucleic Acid 257 ST2 Antibody 9 Light Chain Amino Acid 258 Antibody Light Chain Nucleic Acid ST2 10 Light Chain Amino Acid ST2 10 Antibody 10 Amino Acid ST2 Antibody 11 Light Chain Nucleic Acid 261 ST2 Antibody 11 Light Chain Amino Acid 262 ST2 Antibody 12 Light Chain Nucleic Acid 263 ST2 Antibody 12 Light Chain Amino Acid 264 ST2 Antibody 13 Light Chain Nucleic Acid 265 ST2 Antibody 13 Light Chain Amino Acid 266 ST2 Antibody 14 Light Chain Nucleic Acid 267 Antibody 14 Light Chain Amino Acid ST2 268 ST2 Antibody 15 Light Chain Nucleic Acid

269 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 15 de ST2 270 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 16 de ST2 271 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 16 de ST2 272 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 17 de ST2 273 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 17 de ST2 274 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 18 de ST2 275 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 18 de ST2 276 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 19 de ST2 277 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 19 de ST2 278 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 20 de ST2 279 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 20 de ST2 280 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 21 de ST2 281 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 21 de ST2 282 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 22 de ST2 283 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 22 de ST2 284 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 23 de ST2 285 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 23 de ST2 286 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 24 de ST2 287 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 24 de ST2 288 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 25 de ST2 289 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 25 de ST2 290 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 26 de ST2 291 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 26 de ST2 292 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 27 de ST2 293 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 27 de ST2 294 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 28 de ST2 295 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 28 de ST2 296 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 29 de ST2 297 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 29 de ST2 298 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 30 de ST2 299 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 30 de ST2 300 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 31 de ST2 301 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 31 de ST2 302 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 32 de ST2 303 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 32 de ST2 304 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 33 de ST2 305 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 33 de ST2 306 Ácido nucleico de cadeia leve Anticorpo 34 de ST2 307 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 34 de ST2 308 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 35 de ST2 309 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 35 de ST2 310 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 36 de ST2269 ST2 Antibody 15 Light Chain Amino Acid 270 ST2 Antibody 16 Light Chain Nucleic Acid 271 ST2 Antibody 16 Light Chain Amino Acid 272 ST2 Antibody 17 Light Chain Nucleic Acid 273 Antibody 17 Light Chain Amino Acid ST2 274 ST2 Antibody 18 Light Chain Nucleic Acid 275 ST2 Antibody 18 Light Chain Amino Acid 276 ST2 Antibody 19 Light Chain Nucleic Acid 277 ST2 Antibody 19 Light Chain Amino Acid 278 Light Chain Nucleic Acid Antibody 20 ST2 279 Antibody 20 Light Chain Amino Acid ST2 280 Antibody 21 Light Chain Nucleic Acid ST2 281 Antibody 21 Light Chain Amino Acid ST2 282 Antibody 22 Light Chain Nucleic Acid ST2 283 Amino Acid ST2 Antibody 22 Light Chain 284 ST2 Antibody 23 Light Chain Nucleic Acid 285 ST2 Antibody 23 Light Chain Amino Acid 286 ST2 Antibody 24 Light Chain Nucleic Acid 287 Aminoa ST2 Antibody 24 Light Chain Acid 288 ST2 Antibody 25 Light Chain Nucleic Acid 289 ST2 Antibody 25 Light Chain Amino Acid 290 ST2 Antibody 26 Light Chain Nucleic Acid 291 Antibody 26 Light Chain Amino Acid ST2 292 ST2 Antibody 27 Light Chain Nucleic Acid 293 ST2 Antibody 27 Light Chain Amino Acid 294 ST2 Antibody 28 Light Chain Nucleic Acid 295 ST2 Antibody 28 Light Chain Amino Acid 296 Light Chain Nucleic Acid Antibody ST2 29 297 Antibody 29 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 29 298 Antibody 30 Light Chain Nucleic Acid ST2 299 Antibody 30 Light Chain Amino Acid ST2 300 Antibody 31 Light Chain Nucleic Acid ST2 301 Chain Amino Acid ST2 302 Antibody 32 Light Chain Nucleic Acid ST2 303 Antibody 32 Light Chain Amino Acid ST2 304 Antibody 32 Light Chain Amino Acid ST2 305 Antibody 33 Light Chain Nucleic Acid Ca Amino Acid ST2 Antibody 33 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 34 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 34 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 35 Light Chain Nucleic Acid 309 ST2 Antibody 35 Light Chain Amino Acid 310 Acid ST2 Antibody 36 light chain nucleic acid

311 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 36 de ST2 312 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 37 de ST2 313 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 37 de ST2 314 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 38 de ST2 315 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 38 de ST2 316 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 39 de ST2 317 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 39 de ST2 318 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 40 de ST2 319 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 40 de ST2 320 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 41 de ST2 321 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 41 de ST2 322 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 42 de ST2 323 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 42 de ST2 324 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 43 de ST2 325 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 43 de ST2 326 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 44 de ST2 327 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 44 de ST2 328 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 45 de ST2 329 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 45 de ST2 330 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 46 de ST2 331 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 46 de ST2 332 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 47 de ST2 333 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 47 de ST2 334 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 48 de ST2 335 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 48 de ST2 336 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 49 de ST2 337 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 49 de ST2 338 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 50 de ST2 339 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 50 de ST2 340 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 51 de ST2 341 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 51 de ST2 342 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 52 de ST2 343 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 52 de ST2 344 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 53 de ST2 345 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 53 de ST2 346 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 54 de ST2 347 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 54 de ST2 348 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 55 de ST2 349 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 55 de ST2 350 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 56 de ST2 351 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 56 de ST2 352 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 57 de ST2311 ST2 Antibody 36 Light Chain Amino Acid 312 ST2 Antibody 37 Light Chain Nucleic Acid 313 ST2 Antibody 37 Light Chain Amino Acid 314 ST2 Antibody 38 Light Chain Nucleic Acid 315 Antibody 38 Light Chain Amino Acid ST2 316 Antibody 39 Light Chain Nucleic Acid ST2 317 Antibody 39 Light Chain Amino Acid ST2 318 Antibody 40 Light Chain Nucleic Acid ST2 319 Antibody 40 Light Chain Amino Acid ST2 320 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 41 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 41 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 42 Light Chain Nucleic Acid ST2 323 Antibody 42 Light Chain Amino Acid ST2 324 Antibody 43 Light Chain Nucleic Acid ST2 325 Amino Acid ST2 Antibody 43 Light Chain 326 ST2 Antibody 44 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 44 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 44 Light Chain Nucleic Acid ST2 329 Aminoa Antibody 45 Light Chain Acid ST2 330 Antibody 46 Light Chain Nucleic Acid ST2 331 Antibody 46 Light Chain Amino Acid ST2 332 Antibody 47 Light Chain Nucleic Acid ST2 333 Antibody 47 Light Chain Amino Acid ST2 334 ST2 Antibody 48 Light Chain Nucleic Acid 335 ST2 Antibody 48 Light Chain Amino Acid 336 ST2 Antibody 49 Light Chain Nucleic Acid 337 ST2 Antibody 49 Light Chain Amino Acid 338 ST2 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 50 339 ST2 Antibody 50 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 51 Light Chain Nucleic Acid 341 ST2 Antibody 51 Light Chain Amino Acid 342 ST2 Antibody 52 Light Chain Nucleic Acid 343 Chain Amino Acid ST2 Antibody 52 Light Chain 344 ST2 Antibody 53 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 53 Light Chain Amino Acid ST2 346 Antibody 54 Light Chain Nucleic Acid Ca Amino Acid ST2 Antibody 54 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 55 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 55 Light Chain Amino Acid 350 ST2 Antibody 56 Light Chain Nucleic Acid 351 ST2 Antibody 56 Light Chain Amino Acid 352 ST2 Antibody 57 Light Chain Nucleic Acid

353 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 57 de ST2 354 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 58 de ST2 355 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 58 de ST2 356 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 59 de ST2 357 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 59 de ST2 358 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 60 de ST2 359 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 60 de ST2 360 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 61 de ST2 361 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 61 de ST2 362 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 62 de ST2 363 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 62 de ST2 364 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 63 de ST2 365 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 63 de ST2 366 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 64 de ST2 367 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 64 de ST2 368 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 65 de ST2 369 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 65 de ST2 370 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 66 de ST2 371 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 66 de ST2 372 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 67 de ST2 373 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 67 de ST2 374 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 68 de ST2 375 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 68 de ST2 376 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 69 de ST2 377 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 69 de ST2 378 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 70 de ST2 379 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 70 de ST2 380 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 71 de ST2 381 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 71 de ST2 382 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 72 de ST2 383 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 72 de ST2 384 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 73 de ST2 385 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 73 de ST2 386 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 74 de ST2 387 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 74 de ST2 388 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 75 de ST2 389 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 75 de ST2 390 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 76 de ST2 391 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 76 de ST2 392 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 77 de ST2 393 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 77 de ST2 394 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 78 de ST2353 ST2 Antibody 57 Light Chain Amino Acid 354 ST2 Antibody 58 Light Chain Nucleic Acid 355 ST2 Antibody 58 Light Chain Amino Acid 356 ST2 Antibody 59 Light Chain Nucleic Acid 357 Antibody 59 Light Chain Amino Acid ST2 358 Antibody 60 Light Chain Nucleic Acid ST2 359 Antibody 60 Light Chain Amino Acid ST2 360 Antibody 61 Light Chain Nucleic Acid ST2 361 Antibody 61 Light Chain Amino Acid ST2 362 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 62 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 62 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 63 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 63 Light Chain Amino Acid ST2 366 Antibody 64 Light Chain Nucleic Acid ST2 367 Amino Acid ST2 Antibody 64 Light Chain 368 ST2 Antibody 65 Light Chain Nucleic Acid 369 ST2 Antibody 65 Light Chain Amino Acid 370 ST2 Antibody 66 Light Chain Nucleic Acid 371 Aminoa ST2 Antibody 66 Light Chain Acid 372 ST2 Antibody 67 Light Chain Nucleic Acid 373 ST2 Antibody 67 Light Chain Amino Acid 374 ST2 Antibody 68 Light Chain Nucleic Acid 375 Antibody 68 Light Chain Amino Acid ST2 376 ST2 Antibody 69 Light Chain Nucleic Acid 377 ST2 Antibody 69 Light Chain Amino Acid 378 ST2 Antibody 70 Light Chain Nucleic Acid 379 ST2 Antibody 70 Light Chain Amino Acid 380 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 71 381 ST2 Antibody 71 Light Chain Amino Acid 382 ST2 Antibody 72 Light Chain Nucleic Acid 383 ST2 Antibody 72 Light Chain Amino Acid 384 ST2 Antibody 73 Light Chain Nucleic Acid 385 Chain Amino Acid ST2 386 Antibody 73 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 74 Light Chain Amino Acid ST2 388 Antibody 74 Light Chain Amino Acid ST2 389 Antibody 75 Light Chain Nucleic Acid Ca Amino Acid ST2 Antibody 75 Light Chain 390 ST2 Antibody 76 Light Chain Nucleic Acid 391 ST2 Antibody 76 Light Chain Amino Acid 392 ST2 Antibody 77 Light Chain Nucleic Acid 393 ST2 Antibody 77 Light Chain Amino Acid 394 ST2 Antibody 78 Light Chain Nucleic Acid

395 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 78 de ST2 396 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 79 de ST2 397 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 79 de ST2 398 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 80 de ST2 399 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 80 de ST2 400 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 81 de ST2 401 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 81 de ST2 402 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 82 de ST2 403 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 82 de ST2 404 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 83 de ST2 405 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 83 de ST2 406 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 84 de ST2 407 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 84 de ST2 408 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 85 de ST2 409 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 85 de ST2 410 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 86 de ST2 411 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 86 de ST2 412 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 87 de ST2 413 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 87 de ST2 414 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 88 de ST2 415 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 88 de ST2 416 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 89 de ST2 417 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 89 de ST2 418 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 90 de ST2 419 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 90 de ST2 420 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 91 de ST2 421 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 91 de ST2 422 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 92 de ST2 423 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 92 de ST2 424 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 93 de ST2 425 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 93 de ST2 426 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 94 de ST2 427 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 94 de ST2 428 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 95 de ST2 429 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 95 de ST2 430 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 96 de ST2 431 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 96 de ST2 432 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 97 de ST2 433 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 97 de ST2 434 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 98 de ST2 435 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 98 de ST2 436 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 99 de ST2395 ST2 Antibody 78 Light Chain Amino Acid 396 ST2 Antibody 79 Light Chain Nucleic Acid 397 ST2 Antibody 79 Light Chain Amino Acid 398 ST2 Antibody 80 Light Chain Nucleic Acid 399 Antibody 80 Light Chain Amino Acid ST2 400 Antibody 81 Light Chain Nucleic Acid ST2 401 Antibody 81 Light Chain Amino Acid 402 ST2 Antibody 82 Light Chain Nucleic Acid 403 ST2 Antibody 82 Light Chain Amino Acid 404 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 83 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 83 Light Chain Amino Acid 406 ST2 Antibody 84 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 84 Light Chain Amino Acid 408 ST2 Antibody 85 Light Chain Nucleic Acid 409 ST2 Antibody 85 Light Chain 410 ST2 Antibody 86 Light Chain Nucleic Acid 411 ST2 Antibody 86 Light Chain Amino Acid 412 ST2 Antibody 87 Light Chain Nucleic Acid 413 Aminoa ST2 Antibody 87 Light Chain Acid 414 ST2 Antibody 88 Light Chain Nucleic Acid 415 ST2 Antibody 88 Light Chain Amino Acid 416 ST2 Antibody 89 Light Chain Nucleic Acid 417 Antibody 89 Light Chain Amino Acid ST2 418 Antibody 90 Light Chain Nucleic Acid ST2 419 Antibody 90 Light Chain Amino Acid ST2 420 Antibody 91 Light Chain Nucleic Acid ST2 421 Antibody 91 Light Chain Amino Acid ST2 422 Light Chain Nucleic Acid ST2 Antibody 92 423 ST2 Antibody 92 Light Chain Amino Acid 424 ST2 Antibody 93 Light Chain Nucleic Acid 425 ST2 Antibody 93 Light Chain Amino Acid 426 ST2 Antibody 94 Light Chain Nucleic Acid 427 Chain Amino Acid ST2 Antibody 94 Light Chain 428 ST2 Antibody 95 Light Chain Nucleic Acid 429 ST2 Antibody 95 Light Chain Amino Acid 430 ST2 Antibody 96 Light Chain Nucleic Acid 431 Ca Amino Acid ST2 Antibody 96 Light Chain 432 ST2 Antibody 97 Light Chain Nucleic Acid 433 ST2 Antibody 97 Light Chain Amino Acid 434 ST2 Antibody 98 Light Chain Nucleic Acid 435 ST2 Antibody 98 Light Chain Amino Acid 436 ST2 Antibody 99 Light Chain Nucleic Acid

437 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 99 de ST2 438 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 100 de ST2 439 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 100 de ST2 440 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 101 de ST2 441 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 101 de ST2 442 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 102 de ST2 443 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 102 de ST2 444 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 103 de ST2 445 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 103 de ST2 446 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 104 de ST2 447 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 104 de ST2 448 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 105 de ST2 449 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 105 de ST2 450 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 106 de ST2 451 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 106 de ST2 452 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 107 de ST2 453 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 107 de ST2 454 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 108 de ST2 455 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 108 de ST2 456 Ácido nucleico de cadeia leve de Anticorpo 109 de ST2 457 Aminoácido de cadeia leve de Anticorpo 109 de ST2 Sequências de aminoácidos de CDR de Anticorpos 1 a 109, consulte a 458-1111 Tabela 2D437 ST2 Antibody 99 Light Chain Amino Acid 438 ST2 Antibody 100 Light Chain Nucleic Acid 439 ST2 Antibody 100 Light Chain Amino Acid 440 ST2 Antibody 101 Light Chain Nucleic Acid 441 Antibody 101 Light Chain Amino Acid ST2 442 Antibody 102 Light Chain Nucleic Acid ST2 443 Antibody 102 Light Chain Amino Acid ST2 444 Antibody 103 Light Chain Nucleic Acid ST2 445 ST2 Antibody 103 Light Chain Amino Acid 446 Light Chain Nucleic Acid from ST2 Antibody 104 447 ST2 Antibody 104 Light Chain Amino Acid 448 ST2 Antibody 105 Light Chain Nucleic Acid 449 ST2 Antibody 105 Light Chain Amino Acid ST2 450 Antibody 106 Light Chain Nucleic acid ST2 451 Amino Acid Antibody 106 Light Chain ST2 452 Antibody 107 Light Chain Nucleic Acid ST2 453 Antibody 107 Light Chain Amino Acid ST2 454 Antibody 107 Light Chain Nucleic Acid ST2 455 Antibody 108 Light Chain Amino Acid ST2 456 Antibody 109 Light Chain Nucleic Acid ST2 457 Antibody 109 Light Chain Amino Acid ST2 Antibody 109 CDR Amino Acid Sequences Antibodies 1 to 109, see 458-1111 Table 2D

EXEMPLOS EXEMPLO 1. CONSTRUÇÃO DE MOLÉCULAS BIESPECÍFICAS DE ALVEJAMENTO DE ST2 E IL2REXAMPLES EXAMPLE 1. CONSTRUCTION OF BISPECIFIC ST2 AND IL2R TARGET MOLECULES

[0407] As moléculas biespecíficas que alvejam ST2 (receptor de IL-33), e receptor de alta afinidade de IL-2 foram construídas. Todas as moléculas construídas são listadas na Tabela 1 abaixo. Seus diagramas esquemáticos são mostrados na Figura 3.[0407] Bispecific molecules targeting ST2 (IL-33 receptor), and high affinity IL-2 receptor were constructed. All constructed molecules are listed in Table 1 below. Its schematic diagrams are shown in Figure 3.

[0408] As moléculas biespecíficas na Tabela 1 e Figura 3 são compreendidas da variante de IL-2 humana (N88R, C125S) e um fragmento de ligação ao antígeno (Fab) de um anti-anticorpo de ST2. Como uma prova de conceitos, dois mAbs anti-ST2, Ab2 e Ab4, foram selecionados a partir de um pedido de patente publicado (US2017/0002079 A1). Cada molécula biespecífica é monovalente ou bivalente em relação ao fragmento de ligação de antígeno anti-ST2 e é covalentemente conectada ao agonista de receptor de IL-2 na terminação N ou C através do ligante peptídico, (G4S)3.[0408] The bispecific molecules in Table 1 and Figure 3 are comprised of the human IL-2 variant (N88R, C125S) and an antigen binding fragment (Fab) of an anti-ST2 antibody. As a proof of concept, two anti-ST2 mAbs, Ab2 and Ab4, were selected from a published patent application (US2017/0002079 A1). Each bispecific molecule is monovalent or bivalent with respect to the anti-ST2 antigen binding fragment and is covalently connected to the IL-2 receptor agonist at the N or C terminus through the peptide ligand, (G4S)3.

[0409] A produção de proteínas de Fc heterodiméricas pode ser desafiadora devido à contaminação de homodímero potencial. Todas as moléculas heterodiméricas nesse exemplo têm mutações no domínio de Fc para reduzir o pareamento de homodímero indesejado. As mutações incluem T350V, L351Y, F405A & Y407V em uma cadeia; e T350V, T366L, K392L & T394W na outra cadeia. Tais mutações foram relatadas para melhorar a estabilidade e pareamento adequados (Von Kreudenstein et al., 2013, mAbs 5: 646 a 654; documento WO 2014082179 A1). Tabela 1. As proteínas diméricas que compreendem regiões de Fc, um fragmento de ligação ao antígeno de um anti-anticorpo de ST2, e uma variante de IL-2 (N88R,C125S). Diagramas das proteínas são fornecidos na Figura 3A-3E. Proteína Cadeia Pesada 1 Cadeia Pesada 2 Figura Cadeias Leves Dimérica (Proteína de Fusão) (Proteína de Fusão) (mesmo como Cadeia Ab2Pesada-IL2vC Ab2Kappa Ab2-IL2vCB Pesada 1, (SEQ ID NO: 12) (SEQ ID NO: 19) homodímero) 3A (mesmo como Cadeia Ab4Pesada-IL2vC Ab4Kappa Ab4-IL2vCB Pesada 1, (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 20) homodímero) Ab2Pesada(V) Ab2PesadaIL2vC(W) Ab2Kappa Ab2-IL2vCM (SEQ ID NO: 16) (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 19) 3B Ab4Pesada(V) Ab4PesadaIL2vC(W) Ab4Kappa Ab4-IL2vCM (SEQ ID NO: 17) (SEQ ID NO: 15) (SEQ ID NO: 20) Ab2M- Ab2Pesada(V) IL2vCFc(W) Ab2Kappa IL2vCM (SEQ ID NO: 16) (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 19) 3C AB4M- Ab4Pesada(V) IL2vCFc(W) Ab4Kappa IL2vCM (SEQ ID NO: 17) (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 20) Ab2M- Ab2Pesada(V) IL2vNFc(W) Ab2Kappa 3D IL2vNM (SEQ ID NO: 16) (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 19) Ab4M- Ab4Pesada(V) IL2vNFc(W) Ab4Kappa[0409] The production of heterodimeric Fc proteins can be challenging due to potential homodimer contamination. All heterodimeric molecules in this example have mutations in the Fc domain to reduce unwanted homodimer pairing. Mutations include T350V, L351Y, F405A & Y407V in one chain; and T350V, T366L, K392L & T394W on the other chain. Such mutations have been reported to improve stability and proper pairing (Von Kreudenstein et al., 2013, mAbs 5:646 to 654; WO 2014082179 A1). Table 1. Dimeric proteins comprising Fc regions, an antigen-binding fragment of an anti-ST2 antibody, and an IL-2 variant (N88R,C125S). Protein diagrams are provided in Figure 3A-3E. Protein Heavy Chain 1 Heavy Chain 2 Figure Dimeric Light Chains (Fusion Protein) (Fusion Protein) (same as Ab2 Heavy Chain-IL2vC Ab2Kappa Ab2-IL2vCB Heavy 1, (SEQ ID NO: 12) (SEQ ID NO: 19) homodimer ) 3A (same as Ab4 Heavy Chain-IL2vC Ab4Kappa Ab4-IL2vCB Heavy 1, (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 20) homodimer) Ab2 Heavy (V) Ab2 Heavy IL2vC(W) Ab2Kappa Ab2-IL2vCM (SEQ ID NO: 16 ) (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 19) 3B Ab4Pesada(V) Ab4PesadaIL2vC(W) Ab4Kappa Ab4-IL2vCM (SEQ ID NO: 17) (SEQ ID NO: 15) (SEQ ID NO: 20) Ab2M - Ab2Heavy(V) IL2vCFc(W) Ab2Kappa IL2vCM (SEQ ID NO: 16) (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 19) 3C AB4M- Ab4Heavy(V) IL2vCFc(W) Ab4Kappa IL2vCM (SEQ ID NO: 17) (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 20) Ab2M-Ab2Heavy(V) IL2vNFc(W) Ab2Kappa 3D IL2vNM (SEQ ID NO: 16) (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 19) Ab4M- Ab4Pesada(V) IL2vNFc(W) Ab4Kappa

IL2vNM (SEQ ID NO: 17) (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 20) Ab2M- IL2vCFc(V) Ab2PesadaIL2vC(W) Ab2Kappa IL2vCB (SEQ ID NO: 18) (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 19) 3E Ab4M- IL2vCFc(V) Ab4PesadaIL2C(W) Ab4Kappa IL2vCB (SEQ ID NO: 18) (SEQ ID NO: 15) (SEQ ID NO: 20)IL2vNM (SEQ ID NO: 17) (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 20) Ab2M-IL2vCFc(V) Ab2PesadaIL2vC(W) Ab2Kappa IL2vCB (SEQ ID NO: 18) (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 19) 3E Ab4M-IL2vCFc(V) Ab4PesadaIL2C(W) Ab4Kappa IL2vCB (SEQ ID NO: 18) (SEQ ID NO: 15) (SEQ ID NO: 20)

[0410] Todas as moléculas foram produzidas em células HEK293 transitoriamente transfectadas e purificadas por cromatografia por afinidade de Proteína A seguido de cromatografia por exclusão de tamanho. EXEMPLO 2. CARACTERIZAÇÃO DE LIGAÇÃO DE MOLÉCULAS BIESPECÍFICAS ANTI-ST2/IL2V[0410] All molecules were produced in HEK293 cells transiently transfected and purified by Protein A affinity chromatography followed by size exclusion chromatography. EXAMPLE 2. BINDING CHARACTERIZATION OF ANTI-ST2/IL2V BIESPECIFIC MOLECULES

[0411] A ligação de proteínas biespecíficas anti-ST2/IL2v a ST2 humano e IL2Ra foi avaliada por ressonância plasmônica de superfície (SPR) usando o instrumento de Biacore T200 (GE). O anticorpo anti-His-Tag (GenScript) foi imobilizado em chips de CM4 (GE) por acoplamento de NHS-EDS, e as reações de ligação foram executadas em tampão de HBS-EP+ (GE) a 25°C. A proteína de ECD de ST2 com etiqueta His foi capturada por chips revestidos com anticorpo anti-His-Tag.[0411] Binding of bispecific anti-ST2/IL2v proteins to human ST2 and IL2Ra was assessed by surface plasmon resonance (SPR) using the Biacore T200 instrument (GE). Anti-His-Tag antibody (GenScript) was immobilized on CM4 chips (GE) by NHS-EDS coupling, and binding reactions were performed in HBS-EP+ buffer (GE) at 25°C. His-tagged ST2 ECD protein was captured by anti-His-Tag antibody coated chips.

[0412] Para ligação de ST2, a proteína de ECD de TS2 humano com etiqueta de histidina foi capturada no chip como ligante. As moléculas biespecíficas Ab2-IL2v, que são compreendidas do Fab de mAb anti-ST2 (Ab2) e IL-2v, foram injetadas como analitos em uma taxa de fluxo de 50µl/min por 400 seg e permitiu-se que fossem dissociadas por 600 seg. As moléculas biespecíficas de Ab2-IL2v foram preparadas em várias concentrações (0,012 nM – 1 nM por diluição de 3 vezes). As moléculas biespecíficas de Ab4-IL2v, que são compreendidas do mAb de Fab de anti-ST2, Ab4 e IL-2v, foram injetadas como analito em uma taxa de fluxo de 50 µl/min por 200 seg e permitiu-se que fossem dissociadas por 400 seg. As moléculas biespecíficas de Ab4-IL2v foram preparadas em várias concentrações (0,062 nM – 5 nM por diluição de 3 vezes). A superfície de chip foi regenerada com 10 mM de glicina pH[0412] For ST2 binding, the human TS2 ECD protein with histidine tag was captured on the chip as a ligand. Bispecific Ab2-IL2v molecules, which are comprised of anti-ST2 mAb Fab (Ab2) and IL-2v, were injected as analytes at a flow rate of 50µl/min for 400 sec and allowed to be dissociated for 600 Mon. Bispecific Ab2-IL2v molecules were prepared at various concentrations (0.012 nM - 1 nM by 3-fold dilution). Bispecific Ab4-IL2v molecules, which are comprised of the anti-ST2 Fab mAb, Ab4 and IL-2v, were injected as analyte at a flow rate of 50 µl/min for 200 sec and allowed to be dissociated for 400 sec. Bispecific Ab4-IL2v molecules were prepared at various concentrations (0.062 nM - 5 nM by 3-fold dilution). The chip surface was regenerated with 10 mM glycine pH

1,7. Os sinais de associação e dissociação de moléculas biespecíficas anti-ST2 monovalentes foram ajustados para ligação 1:1, usando Software de Avaliação Biacore Versão 2.0 para gerar constantes cinéticas (ka & kd) e para calcular as constantes de dissociação (Kd).1.7. The association and dissociation signals of monovalent anti-ST2 bispecific molecules were adjusted for 1:1 binding using Biacore Evaluation Software Version 2.0 to generate kinetic constants (ka & kd) and to calculate dissociation constants (Kd).

[0413] Sensorgramas são mostrados nas Figs 4A e 4B; e as constantes cinéticas e as constantes de dissociação são resumidas na Tabela 3 abaixo. Todas as moléculas biespecíficas exibiram ligação clara à proteína de ST2. Os valores de Kd de moléculas biespecíficas de Ab2-IL2v monovalentes variaram de 94 pM a 137 pM em comparação ao valor relatado, 34 pM na patente US2017/0002079 A1. Os valores de Kd de moléculas biespecíficas de Ab4/IL2v monovalentes variaram de 289 pM a 378 pM em comparação ao valor relatado, 301 pM na patente US2017/0002079 A1. Tabela 3. Análise de ligação à proteína de ST2 ECD humana Analito Ligante ka (1/Ms) kd (1/s) Kd (M) Ab2M-IL2vCM ST2 humano 3.28E6 3.47E-4 1.06E-10 Ab2M-IL2vNM ST2 humano 3.34E6 3.17E-4 9.43E-11 Ab2M-IL2vCB ST2 humano 2.50E6 3.44E-4 1.37E-10 Ab4M-IL2vCM ST2 humano 5.57E6 0,0020 3.68E-10 Ab4M-IL2vNM ST2 humano 5.44E6 0,0021 3.78E-10 Ab4M-IL2vCB ST2 humano 6.16E6 0,0018 2.89E-10[0413] Sensorgrams are shown in Figs 4A and 4B; and the kinetic constants and dissociation constants are summarized in Table 3 below. All bispecific molecules exhibited clear binding to the ST2 protein. The Kd values of monovalent Ab2-IL2v bispecific molecules ranged from 94 pM to 137 pM compared to the reported value, 34 pM in patent US2017/0002079 A1. The Kd values of monovalent Ab4/IL2v bispecific molecules ranged from 289 pM to 378 pM compared to the reported value, 301 pM in patent US2017/0002079 A1. Table 3. Protein binding analysis of human ST2 ECD Analyte Ligand ka (1/Ms) kd (1/s) Kd (M) Ab2M-IL2vCM human ST2 3.28E6 3.47E-4 1.06E-10 Ab2M-IL2vNM ST2 3.34E6 3.17E-4 9.43E-11 Ab2M-IL2vCB human ST2 2.50E6 3.44E-4 1.37E-10 Ab4M-IL2vCM human ST2 5.57E6 0.0020 3.68E-10 Ab4M-IL2vNM ST2 human 5.44E6 0.0021 3.78 E-10 Ab4M-IL2vCB ST2 human 6.16E6 0.0018 2.89E-10

[0414] Para testar se as moléculas biespecíficas se ligam tanto a ST2 quanto a IL2Ra simultaneamente, as moléculas biespecíficas foram capturadas por ST2 humano com etiqueta de histidina, que foi imobilizado no chip. Subsequentemente, IL2R alfa foi injetado como analito em uma taxa de fluxo de 50 µl/min por 50 seg e permitiu-se que fosse dissociado por 60 seg. IL2Ra foi preparado em várias concentrações (2,5 nM – 200 nM por diluição de 3 vezes). A superfície de chip foi regenerada com 10 mM de glicina pH 1,7. Os sinais de associação e dissociação foram ajustados para ligação 1:1, usando Software de Avaliação Biacore Versão 2.0 para gerar constantes cinéticas (ka & kd) e para calcular as constantes de dissociação (Kd).[0414] To test whether the bispecific molecules bind both ST2 and IL2Ra simultaneously, the bispecific molecules were captured by human ST2 with histidine tag, which was immobilized on the chip. Subsequently, IL2R alpha was injected as an analyte at a flow rate of 50 µl/min for 50 sec and allowed to dissociate for 60 sec. IL2Ra was prepared at various concentrations (2.5 nM - 200 nM by 3-fold dilution). The chip surface was regenerated with 10 mM glycine pH 1.7. The association and dissociation signals were adjusted for 1:1 binding, using Biacore Evaluation Software Version 2.0 to generate kinetic constants (ka & kd) and to calculate dissociation constants (Kd).

[0415] Sensorgramas são mostrados nas Figuras 5A e 5B; e as constantes cinéticas e constantes de dissociação são resumidas na Tabela 4 abaixo. Todos se ligam ao IL2R alfa humano em valores de Kd (25 - 43 nM) comparáveis aos valores anteriormente relatados. Isso mostra a fração de IL2v retém a ligação de IL2Ra; e as moléculas biespecíficas têm capacidade para se ligaram tanto a ST2 quanto a IL2Ra simultaneamente devido ao fato de que mostraram a ligação ao IL2Ra enquanto são ligados à proteína de ST2. Tabela 4. Ligação simultânea de proteínas tanto a ECD de ST2 quanto a ECD de IL2Ra Ligante ligado a Analito ka (1/Ms) kd (1/s) Kd (M) ST2 IL2R alfa humana Ab2M-IL2vCM 6.73E6 0,1819 2.70E-8 IL2R alfa humana Ab2M-IL2vNM 6.26E6 0,1550 2.48E-8 IL2R alfa humana Ab2M-IL2vCB 5.78E6 0,1885 3.26E-8 IL2R alfa humana Ab4M-IL2vCM 9.84E6 0,2513 2.55E-8 IL2R alfa humana Ab4M-IL2vNM 7.14E6 0,1788 2.51E-8 IL2R alfa humana Ab4M-IL2vCB 5.27E6 0,2002 3.80E-8 IL2R alfa humana Ab2-IL2vCB 4.59E6 0,1633 3.56E-8 IL2R alfa humana Ab2-IL2vCM 5.13E6 0,1677 3.27E-8 IL2R alfa humana Ab4-IL2vCB 4.55E6 0,1944 4.27E-8 IL2R alfa humana Ab4-IL2vCM 6.26E6 0,2568 4.10E-8 EXEMPLO 3. ISOLAMENTO DE ANTICORPOS INOVADORES DE ST2 HUMANO[0415] Sensorgrams are shown in Figures 5A and 5B; and the kinetic constants and dissociation constants are summarized in Table 4 below. All bind to human IL2R alpha at Kd values (25 - 43 nM) comparable to previously reported values. This shows the IL2v fraction retains IL2Ra binding; and bispecific molecules are able to bind both ST2 and IL2Ra simultaneously due to the fact that they show binding to IL2Ra while being bound to ST2 protein. Table 4. Simultaneous protein binding to both ST2 ECD and IL2Ra ECD Analyte bound ligand ka (1/Ms) kd (1/s) Kd (M) ST2 human IL2R alpha Ab2M-IL2vCM 6.73E6 0.1819 2.70 E-8 human IL2R alpha Ab2M-IL2vNM 6.26E6 0.1550 2.48E-8 human IL2R alpha Ab2M-IL2vCB 5.78E6 0.1885 3.26E-8 human IL2R alpha Ab4M-IL2vCM 9.84E6 0.2513 2.55E-8 IL2R alpha human Ab4M-IL2vNM 7.14E6 0.1788 2.51E-8 human IL2R alpha Ab4M-IL2vCB 5.27E6 0.2002 3.80E-8 human IL2R alpha Ab2-IL2vCB 4.59E6 0.1633 3.56E-8 human IL2R alpha Ab2-IL2vCM 5.13 E6 0.1677 3.27E-8 human IL2R alpha Ab4-IL2vCB 4.55E6 0.1944 4.27E-8 human IL2R alpha Ab4-IL2vCM 6.26E6 0.2568 4.10E-8 EXAMPLE 3. ISOLATION OF INNOVATIVE ANTIBODIES OF HUMAN ST2

[0416] Os anticorpos inovadores de ST2 humano foram gerados pelo uso de uma biblioteca de exibição de fago de scFv humano. A seleção foi realizada com o domínio extracelular de ST2 humano recombinante (ECD). As partículas de fago que foram enriquecidas após os 3 ciclos de seleção foram submetidas ao rastreio ELISA. Os fragmentos de scFv das partículas de fago que mostraram ligação ao ECD de ST2 por ELISA foram reformatados para IgG1. EXEMPLO 4. AFINIDADE DE LIGAÇÃO DE ANTICORPOS DE ST2 HUMANO PARA ST2 HUMANO E ST2 DE CAMUNDONGO[0416] The novel human ST2 antibodies were generated by using a human scFv phage display library. Selection was performed with the recombinant human ST2 extracellular domain (ECD). Phage particles that were enriched after the 3 rounds of selection were submitted to ELISA screening. The scFv fragments from the phage particles that showed binding to the ST2 ECD by ELISA were reformatted to IgG1. EXAMPLE 4. BINDING AFFINITY OF HUMAN ST2 ANTIBODIES TO HUMAN ST2 AND MOUSE ST2

[0417] A ligação dos anticorpos de ST2 humano reformatados às proteínas de ST2 humano e de camundongo foi avaliada por ressonância plasmônica de superfície (SPR), usando uma plataforma de triagem e caracterização de anticorpos de alto rendimento da Carterra (Salt Lake City, UT, EUA). Os anticorpos foram imobilizados como moléculas de ligante, e as proteínas de ST2 fluíram como as moléculas de analito para obter taxas cinéticas de ligação 1 a 1 e afinidade, como mostrado na Tabela 5 abaixo.[0417] Binding of reformatted human ST2 antibodies to human and mouse ST2 proteins was assessed by surface plasmon resonance (SPR) using a high-throughput antibody screening and characterization platform from Carterra (Salt Lake City, UT , USA). Antibodies were immobilized as ligand molecules, and ST2 proteins flowed as analyte molecules to obtain kinetic rates of 1 to 1 binding and affinity, as shown in Table 5 below.

Tabela 5. Afinidade de Ligação de anticorpos de ST2 humano para ST2 humano e ST2 de camundongo. Anticorpo de ST2 humano ST2 de Camundongo ST2 ka (M-1 s- KD ka (M-1 s- KD n° kd (s-1) Rmáx Res sd kd (s-1) Rmáx Res sd 1) (M) 1) (M)Table 5. Binding Affinity of human ST2 antibodies to human ST2 and mouse ST2. Mouse ST2 human ST2 antibody ST2 ka (M-1 s- KD ka (M-1 s- KD n° kd (s-1) Rmax Res sd kd (s-1) Rmax Res sd 1) (M) 1 ) (M)

1.200E+0 7.200E- 617 2.390E+0 8.000E+0 1 N/A N/A N/A N/A N/A 05 002 nM 02 001,200E+0 7,200E- 617 2,390E+0 8,000E+0 1 N/A N/A N/A N/A N/A 05 002 nM 02 00

5.00E+00 1.10E- 229 2 279 8,3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM5.00E+00 1.10E- 229 2 279 8.3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

2.90E+00 4.20E- 146 3 289 7,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM 209/2202.90E+00 4.20E- 146 3 289 7.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM 209/220

2.10E+00 2.50E- 4 12 nM 274 12 N/A N/A N/A N/A N/A 5 0032.10E+00 2.50E- 4 12 nM 274 12 N/A N/A N/A N/A N/A 5 003

2.50E+00 4.80E- 190 5 263 5 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM2.50E+00 4.80E- 190 5 263 5 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

3.400E+0 5.700E- 166 2.310E+0 4.800E+0 3.500E+0 1.800E- 5,0 2.430E+0 1.700E+0 6 05 002 nM 02 00 04 001 uM 02 003,400E+0 5,700E- 166 2,310E+0 4,800E+0 3,500E+0 1,800E- 5,0 2,430E+0 1,700E+0 6 05 002 nM 02 00 04 001 uM 02 00

2.90E+00 4.40E- 6.90E+00 1.30E- 1,9 7 15 nM 276 6,8 168 2,5 5 003 4 001 uM2.90E+00 4.40E- 6.90E+00 1.30E- 1.9 7 15 nM 276 6.8 168 2.5 5 003 4 001 uM

1.10E+00 1.70E- 153 8 288 4,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM1.10E+00 1.70E-153 8 288 4.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

1.20E+00 3.60E- 293 9.10E+00 3.20E- 351 9 281 4,7 273 3,2 5 002 nM 4 002 nM1.20E+00 3.60E- 293 9.10E+00 3.20E- 351 9 281 4.7 273 3.2 5 002 nM 4 002 nM

6.00E+00 7.90E- 131 10 273 9 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM6.00E+00 7.90E- 131 10 273 9 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

7.80E+00 1.90E- 11 25 nM 317 7,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 0027.80E+00 1.90E- 11 25 nM 317 7.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002

1.10E+00 2.40E- 217 3.60E+00 5.30E- 1,5 12 311 5,3 244 2,5 5 002 nM 4 002 uM 13 2.00E+00 4.00E- 201 294 5,7 N/A N/A N/A N/A N/A1.10E+00 2.40E- 217 3.60E+00 5.30E- 1.5 12 311 5.3 244 2.5 5 002 nM 4 002 uM 13 2.00E+00 4.00E- 201 294 5.7 N/AN/ AN/AN/AN/A

5 002 nM5 002 nM

4.00E+00 1.70E- 14 42 nM 252 6,3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 0024.00E+00 1.70E- 14 42 nM 252 6.3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002

1.90E+00 1.40E- 769 15 244 6,3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.90E+00 1.40E- 769 15 244 6.3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

5.80E+00 5.60E- 3.20E+00 1.00E- 315 16 96 nM 290 6,6 260 5,5 5 002 5 001 nM5.80E+00 5.60E- 3.20E+00 1.00E- 315 16 96 nM 290 6.6 260 5.5 5 002 5 001 nM

7.60E+00 3.30E- 433 17 279 4,2 N/A N/A N/A N/A N/A 4 002 nM7.60E+00 3.30E- 433 17 279 4.2 N/A N/A N/A N/A N/A 4 002 nM

9.50E+00 1.10E- 1,1 18 217 3,9 N/A N/A N/A N/A N/A 4 001 uM9.50E+00 1.10E- 1.1 18 217 3.9 N/A N/A N/A N/A N/A 4 001 uM

5.50E+00 6.20E- 113 3.70E+00 1.10E- 311 210/220 19 284 6,1 244 4,9 5 002 nM 5 001 nM5.50E+00 6.20E- 113 3.70E+00 1.10E- 311 210/220 19 284 6.1 244 4.9 5 002 nM 5 001 nM

8.10E+00 6.50E- 7.70E+00 1.70E- 2,2 20 81 nM 277 7,4 165 2,3 5 002 4 001 uM8.10E+00 6.50E- 7.70E+00 1.70E- 2.2 20 81 nM 277 7.4 165 2.3 5 002 4 001 uM

2.10E+00 1.70E- 805 8.50E+00 8.50E- 999 21 146 2,6 38 1,1 4 002 nM 3 003 nM2.10E+00 1.70E- 805 8.50E+00 8.50E- 999 21 146 2.6 38 1.1 4 002 nM 3 003 nM

5.30E+00 4.80E- 1.20E+00 1.40E- 1,1 22 90 nM 240 4,4 165 2,8 5 002 5 001 uM5.30E+00 4.80E- 1.20E+00 1.40E- 1.1 22 90 nM 240 4.4 165 2.8 5 002 5 001 uM

1.50E+00 1.00E- 688 23 223 3,6 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.50E+00 1.00E- 688 23 223 3.6 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

4.50E+00 5.50E- 1,2 24 166 4,5 N/A N/A N/A N/A N/A 4 002 uM4.50E+00 5.50E- 1.2 24 166 4.5 N/A N/A N/A N/A N/A 4 002 uM

1.50E+00 3.00E- 193 2.00E+00 6.40E- 322 25 292 5,6 274 5 5 002 nM 5 002 nM1.50E+00 3.00E-193 2.00E+00 6.40E- 322 25 292 5.6 274 5 5 002 nM 5 002 nM

5.30E+00 1.40E- 264 26 273 9,5 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM5.30E+00 1.40E- 264 26 273 9.5 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

4.50E+00 4.80E- 106 27 139 4,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM4.50E+00 4.80E- 106 27 139 4.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

1.60E+00 6.60E- 426 28 258 6,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM1.60E+00 6.60E- 426 28 258 6.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

1.40E+00 6.50E- 480 5.90E+00 4.50E- 751 29 95 3,6 50 1,2 4 003 nM 3 003 nM1.40E+00 6.50E- 480 5.90E+00 4.50E- 751 29 95 3.6 50 1.2 4 003 nM 3 003 nM

1.90E+00 2.90E- 155 4.80E+00 1.30E- 2,7 30 264 4,3 188 1,1 5 002 nM 4 001 uM1.90E+00 2.90E- 155 4.80E+00 1.30E- 2.7 30 264 4.3 188 1.1 5 002 nM 4 001 uM

4.30E+00 1.20E- 274 31 262 7,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM4.30E+00 1.20E- 274 31 262 7.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

2.40E+00 6.10E- 252 32 262 4,6 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM2.40E+00 6.10E- 252 32 262 4.6 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

2.40E+00 1.30E- 529 33 263 7,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM2.40E+00 1.30E- 529 33 263 7.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

1.00E+00 1.10E- 109 1.50E+00 1.90E- 126 34 165 8 125 8,4 4 003 nM 4 003 nM 211/2201.00E+00 1.10E- 109 1.50E+00 1.90E- 126 34 165 8 125 8.4 4 003 nM 4 003 nM 211/220

1.60E+00 1.60E- 104 1.70E+00 1.80E- 107 35 300 5,3 291 5,4 5 002 nM 5 002 nM1.60E+00 1.60E- 104 1.70E+00 1.80E- 107 35 300 5.3 291 5.4 5 002 nM 5 002 nM

5.10E+00 1.40E- 264 36 297 4,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM5.10E+00 1.40E- 264 36 297 4.2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

6.20E+00 8.50E- 138 4.20E+00 6.10E- 1,4 37 296 12 56 2,5 5 002 nM 4 002 uM6.20E+00 8.50E- 138 4.20E+00 6.10E- 1.4 37 296 12 56 2.5 5 002 nM 4 002 uM

3.10E+00 5.30E- 1.70E+00 9.00E- 529 38 17 nM 248 5,4 207 2,7 5 003 5 002 nM3.10E+00 5.30E- 1.70E+00 9.00E- 529 38 17 nM 248 5.4 207 2.7 5 003 5 002 nM

3.90E+00 2.20E- 4.20E+00 1.40E- 3,4 39 57 nM 313 7 172 2,2 5 002 4 001 uM3.90E+00 2.20E- 4.20E+00 1.40E- 3.4 39 57 nM 313 7 172 2.2 5 002 4 001 uM

1.80E+00 1.20E- 691 40 245 6,5 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.80E+00 1.20E- 691 40 245 6.5 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

2.40E+00 2.40E- 1.40E+00 1.10E- 845 41 99 nM 262 4,1 254 3,6 4 003 5 001 nM2.40E+00 2.40E- 1.40E+00 1.10E- 845 41 99 nM 262 4.1 254 3.6 4 003 5 001 nM

3.20E+00 8.80E- 278 42 242 8,1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM3.20E+00 8.80E- 278 42 242 8.1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

5.10E+00 7.40E- 146 43 318 8,1 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM 44 2.40E+00 2.40E- 100 290 6 1.10E+00 1.10E- 999 243 3,65.10E+00 7.40E- 146 43 318 8.1 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM 44 2.40E+00 2.40E- 100 290 6 1.10E+00 1.10E- 999 243 3.6

5 002 nM 5 001 nM5 002 nM 5 001 nM

9.20E+00 2.00E- 9.50E+00 1.30E- 1,4 45 22 nM 318 8,8 257 2,5 5 002 4 001 uM9.20E+00 2.00E- 9.50E+00 1.30E- 1.4 45 22 nM 318 8.8 257 2.5 5 002 4 001 uM

1.20E+00 4.20E- 339 3.30E+00 1.60E- 5,0 46 263 5,5 228 1,1 5 002 nM 4 001 uM1.20E+00 4.20E- 339 3.30E+00 1.60E- 5.0 46 263 5.5 228 1.1 5 002 nM 4 001 uM

3.00E+00 1.20E- 413 47 264 6,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM3.00E+00 1.20E- 413 47 264 6.2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

1.70E+00 2.40E- 146 48 317 4,1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM1.70E+00 2.40E- 146 48 317 4.1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

3.20E+00 8.50E- 269 2.70E+00 1.20E- 436 49 272 6,8 246 4,5 5 002 nM 5 001 nM3.20E+00 8.50E- 269 2.70E+00 1.20E- 436 49 272 6.8 246 4.5 5 002 nM 5 001 nM

3.50E+00 7.50E- 213 212/220 50 278 7,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM3.50E+00 7.50E- 213 212/220 50 278 7.2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

2.80E+00 4.30E- 154 8.30E+00 1.70E- 2,1 51 381 7,5 245 1,8 5 002 nM 4 001 uM2.80E+00 4.30E- 154 8.30E+00 1.70E- 2.1 51 381 7.5 245 1.8 5 002 nM 4 001 uM

1.60E+00 1.50E- 932 5.90E+00 1.60E- 2,7 52 190 4,2 200 1,9 5 001 nM 4 001 uM1.60E+00 1.50E- 932 5.90E+00 1.60E- 2.7 52 190 4.2 200 1.9 5 001 nM 4 001 uM

1.60E+00 1.20E- 740 53 230 6,8 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.60E+00 1.20E- 740 53 230 6.8 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

3.60E+00 2.90E- 5.00E+00 1.30E- 2,7 54 81 nM 301 8,7 89 1,5 5 002 4 001 uM3.60E+00 2.90E- 5.00E+00 1.30E- 2.7 54 81 nM 301 8.7 89 1.5 5 002 4 001 uM

3.00E+00 1.00E- 349 55 254 7,3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM3.00E+00 1.00E- 349 55 254 7.3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

1.50E+00 1.40E- 970 56 204 5,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.50E+00 1.40E- 970 56 204 5.2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

5.10E+00 7.20E- 140 5.10E+00 1.60E- 3,1 57 272 4,9 125 1,9 5 002 nM 4 001 uM5.10E+00 7.20E- 140 5.10E+00 1.60E- 3.1 57 272 4.9 125 1.9 5 002 nM 4 001 uM

2.20E+00 1.40E- 628 58 259 6,3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM2.20E+00 1.40E- 628 58 259 6.3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

1.90E+00 1.90E- 1,0 59 232 3,7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 uM1.90E+00 1.90E- 1.0 59 232 3.7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 uM

1.10E+00 1.20E- 1,1 60 163 4,7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 uM1.10E+00 1.20E- 1.1 60 163 4.7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 uM

2.60E+00 1.40E- 563 61 224 3,9 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM2.60E+00 1.40E- 563 61 224 3.9 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

9.60E+00 6.80E- 62 71 nM 236 6,7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 0029.60E+00 6.80E- 62 71 nM 236 6.7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002

4.50E+00 4.30E- 6.20E+00 1.50E- 2,4 63 96 nM 240 6,6 142 1,5 5 002 4 001 uM4.50E+00 4.30E- 6.20E+00 1.50E- 2.4 63 96 nM 240 6.6 142 1.5 5 002 4 001 uM

3.30E+00 1.20E- 366 64 263 6,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM3.30E+00 1.20E- 366 64 263 6.2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

7.30E+00 5.50E- 65 76 nM 268 8,3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 213/2207.30E+00 5.50E- 65 76 nM 268 8.3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 213/220

1.60E+00 2.80E- 176 66 32 2,8 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM1.60E+00 2.80E- 176 66 32 2.8 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM

1.40E+00 1.00E- 738 67 234 7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.40E+00 1.00E- 738 67 234 7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

1.90E+00 1.30E- 704 68 205 3,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.90E+00 1.30E- 704 68 205 3.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

4.10E+00 2.90E- 69 71 nM 278 9,7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 0024.10E+00 2.90E- 69 71 nM 278 9.7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002

3.70E+00 9.90E- 268 3.30E+00 1.30E- 3,9 70 281 10 117 1,6 5 002 nM 4 001 uM3.70E+00 9.90E- 268 3.30E+00 1.30E- 3.9 70 281 10 117 1.6 5 002 nM 4 001 uM

1.40E+00 1.20E- 912 71 231 5,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.40E+00 1.20E-912 71 231 5.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

2.40E+00 8.20E- 335 72 233 5,3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM2.40E+00 8.20E- 335 72 233 5.3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

1.40E+00 8.50E- 603 73 262 3,6 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM1.40E+00 8.50E- 603 73 262 3.6 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

2.00E+00 1.20E- 9.60E+00 1.20E- 74 60 nM 297 7,4 12 uM 257 1,2 5 002 3 001 75 1.20E+00 4.10E- 360 234 5,3 N/A N/A N/A N/A N/A2.00E+00 1.20E- 9.60E+00 1.20E- 74 60 nM 297 7.4 12 uM 257 1.2 5 002 3 001 75 1.20E+00 4.10E- 360 234 5.3 N/AN/AN/ AN/AN/A

5 002 nM5 002 nM

8.20E+00 1.10E- 133 1.80E+00 1.40E- 778 76 301 7,3 214 3,3 5 001 nM 5 001 nM8.20E+00 1.10E- 133 1.80E+00 1.40E- 778 76 301 7.3 214 3.3 5 001 nM 5 001 nM

2.60E+00 9.90E- 377 77 254 7,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM2.60E+00 9.90E- 377 77 254 7.2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

5.30E+00 8.20E- 154 1.80E+00 1.30E- 744 78 195 4,7 178 2,6 5 002 nM 5 001 nM 79 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A5.30E+00 8.20E- 154 1.80E+00 1.30E- 744 78 195 4.7 178 2.6 5 002 nM 5 001 nM 79 N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/ A-N-A

6.70E+00 5.60E- 842 80 138 5,6 N/A N/A N/A N/A N/A 4 002 nM6.70E+00 5.60E- 842 80 138 5.6 N/A N/A N/A N/A N/A 4 002 nM

2.00E+00 2.60E- 126 81 283 6,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM 214/2202.00E+00 2.60E- 126 81 283 6.2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM 214/220

1.50E+00 3.00E- 204 82 131 11 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM1.50E+00 3.00E- 204 82 131 11 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM

2.60E+00 1.80E- 1.40E+00 6.30E- 438 83 70 nM 248 4 216 3,2 5 002 5 002 nM2.60E+00 1.80E- 1.40E+00 6.30E- 438 83 70 nM 248 4 216 3.2 5 002 5 002 nM

1.50E+00 1.90E- 125 84 21 1,9 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM1.50E+00 1.90E- 125 84 21 1.9 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM

1.20E+00 6.80E- 554 85 173 4,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM1.20E+00 6.80E- 554 85 173 4.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

7.20E+00 2.90E- 1.90E+00 9.80E- 507 86 41 nM 322 8,8 262 5,4 5 002 5 002 nM7.20E+00 2.90E- 1.90E+00 9.80E- 507 86 41 nM 322 8.8 262 5.4 5 002 5 002 nM

2.70E+00 1.80E- 642 87 126 6,4 N/A N/A N/A N/A N/A 4 002 nM2.70E+00 1.80E- 642 87 126 6.4 N/A N/A N/A N/A N/A 4 002 nM

2.40E+00 1.30E- 543 6.10E+00 9.30E- 1,5 88 183 3,2 105 3 5 001 nM 4 002 uM2.40E+00 1.30E- 543 6.10E+00 9.30E- 1.5 88 183 3.2 105 3 5 001 nM 4 002 uM

2.40E+00 2.40E- 102 1.00E+00 1.00E- 989 89 233 5,3 188 2,6 5 002 nM 5 001 nM2.40E+00 2.40E- 102 1.00E+00 1.00E- 989 89 233 5.3 188 2.6 5 002 nM 5 001 nM

1.70E+00 1.70E- 970 90 223 4,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM 91 1.60E+00 4.10E- 256 263 4,7 N/A N/A N/A N/A N/A1.70E+00 1.70E- 970 90 223 4.2 N/AN/AN/AN/AN/A 5 001 nM 91 1.60E+00 4.10E- 256 263 4.7 N/AN/AN/AN/AN/ THE

5 002 nM5 002 nM

2.00E+00 1.30E- 662 92 229 6,1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM2.00E+00 1.30E- 662 92 229 6.1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

1.50E+00 1.10E- 728 93 218 6,1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.50E+00 1.10E- 728 93 218 6.1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

1.30E+00 6.20E- 483 3.70E+00 8.60E- 2,3 94 229 9,3 167 2,4 5 002 nM 4 002 uM1.30E+00 6.20E- 483 3.70E+00 8.60E- 2.3 94 229 9.3 167 2.4 5 002 nM 4 002 uM

1.90E+00 8.60E- 446 95 53 3,5 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM1.90E+00 8.60E- 446 95 53 3.5 N/A N/A N/A N/A N/A 4 003 nM

2.90E+00 9.70E- 337 96 252 7,4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM2.90E+00 9.70E- 337 96 252 7.4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

2.00E+00 6.30E- 215/220 97 31 nM 297 12 N/A N/A N/A N/A N/A 5 0032.00E+00 6.30E- 215/220 97 31 nM 297 12 N/A N/A N/A N/A N/A 5 003

2.70E+00 2.50E- 1.20E+00 1.20E- 975 98 95 nM 227 5,8 181 2,6 5 002 5 001 nM2.70E+00 2.50E- 1.20E+00 1.20E- 975 98 95 nM 227 5.8 181 2.6 5 002 5 001 nM

4.60E+00 8.90E- 192 2.30E+00 9.80E- 419 99 231 6,9 202 4,4 5 002 nM 5 002 nM4.60E+00 8.90E-192 2.30E+00 9.80E- 419 99 231 6.9 202 4.4 5 002 nM 5 002 nM

2.20E+00 7.40E- 342 100 213 4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM2.20E+00 7.40E- 342 100 213 4 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

1.90E+00 1.10E- 590 101 227 7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM1.90E+00 1.10E- 590 101 227 7 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

2.40E+00 6.50E- 270 102 286 5,5 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM2.40E+00 6.50E- 270 102 286 5.5 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

4.50E+00 6.30E- 140 2.70E+00 5.80E- 211 103 96 7,5 78 3,3 4 003 nM 4 003 nM4.50E+00 6.30E- 140 2.70E+00 5.80E- 211 103 96 7.5 78 3.3 4 003 nM 4 003 nM

5.10E+00 6.10E- 121 1.40E+00 9.60E- 684 104 276 5,7 222 3,4 5 002 nM 5 002 nM5.10E+00 6.10E- 121 1.40E+00 9.60E- 684 104 276 5.7 222 3.4 5 002 nM 5 002 nM

3.70E+00 9.50E- 256 4.10E+00 7.00E- 172 105 277 6,5 273 5,5 5 002 nM 5 002 nM3.70E+00 9.50E- 256 4.10E+00 7.00E- 172 105 277 6.5 273 5.5 5 002 nM 5 002 nM

2.40E+00 1.50E- 616 106 247 7,2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM2.40E+00 1.50E- 616 106 247 7.2 N/A N/A N/A N/A N/A 5 001 nM

1.30E+00 6.20E- 465 107 212 9,1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM1.30E+00 6.20E- 465 107 212 9.1 N/A N/A N/A N/A N/A 5 002 nM

2.00E+00 5.60E- 108 28 nM 313 9,3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 0032.00E+00 5.60E- 108 28 nM 313 9.3 N/A N/A N/A N/A N/A 5 003

6.00E+00 6.10E- 1.10E+00 1.30E- 1,1 109 10 nM 308 7,3 140 16 5 003 6 003 nM 216/2206.00E+00 6.10E- 1.10E+00 1.30E- 1.1 109 10 nM 308 7.3 140 16 5 003 6 003 nM 216/220

EXEMPLO 5. AVALIAÇÃO DE MOLÉCULAS BIESPECÍFICAS NA ATIVAÇÃO DE ST2+ TREGS EM BAÇO DE CAMUNDONGO (PROPHETIC)EXAMPLE 5. EVALUATION OF BISPECIFIC MOLECULES ON ST2+ TREGS ACTIVATION IN MOUSE SPLICE (PROPHETIC)

[0418] ST2+ Treg são encontrados em vários tecidos humanos em altos níveis, mas são encontrados no sangue em uma frequência muito baixa, <0,01%. Devido à dificuldade de obter tecidos dos doadores humanos, o efeito de proteínas de fusão de Fc biespecíficas contendo uma variante de IL-2 e um anticorpo de ST2 será avaliado em ST2+ Treg do baço de camundongo, que tinha níveis mais altos de ST2+ Tregs (5 a 10% de Tregs), mais do que foram encontrados no sangue (0,1 a 1,0% de Tregs). Os baços serão isolados dos camundongos de C57Bl/6J, e as suspensões de célula única estimuladas com uma faixa de concentrações de uma fusão de Fc de variante de IL-2 monovalente, uma fusão de Fc de anticorpo de ST2 Fc monovalente ou uma fusão de Fc de variante de IL-2/anticorpo de ST2 monovalente. A ativação de Treg por IL-2 será medida determinando-se o nível de STAT5 fosforilado intracelular (pSTAT5) por citometria de fluxo. Espera-se que a proteína biespecífica melhore a indução de pSTAT5 em ST2+ Treg, acima dos níveis vistos com a fusão de Fc de variante de IL-2 ou proteínas de fusão de Fc de anticorpo de ST2 em separado, mas não em ST2- Treg demonstrando que a molécula biespecífica preferencialmente ativa ST2+ Treg. EXEMPLO 6. ATIVIDADE DE MOLÉCULA BIESPECÍFICA DE ANTICORPO DE IL2/ST2 EM CAMUNDONGOS NORMAIS (PROPHETIC).[0418] ST2+ Treg are found in various human tissues at high levels, but are found in blood at a very low frequency, <0.01%. Due to the difficulty of obtaining tissues from human donors, the effect of bispecific Fc fusion proteins containing an IL-2 variant and an ST2 antibody will be evaluated on ST2+ Treg from mouse spleen, which had higher levels of ST2+ Tregs ( 5 to 10% Tregs), more than was found in the blood (0.1 to 1.0% Tregs). Spleens will be isolated from the C57Bl/6J mice, and single cell suspensions stimulated with a range of concentrations of a monovalent IL-2 variant Fc fusion, a monovalent ST2 antibody Fc fusion or a monovalent Fc fusion IL-2/ST2 variant Fc monovalent. Treg activation by IL-2 will be measured by determining the level of intracellular phosphorylated STAT5 (pSTAT5) by flow cytometry. The bispecific protein is expected to enhance pSTAT5 induction in ST2+ Treg above levels seen with IL-2 variant Fc fusion or ST2 antibody Fc fusion proteins separately, but not in ST2-Treg demonstrating that the bispecific molecule preferentially activates ST2+ Treg. EXAMPLE 6. BISPECIFIC IL2/ST2 ANTIBODY MOLECULE ACTIVITY IN NORMAL MICE (PROPHETIC).

[0419] Para determinar sua atividade em populações de Treg em camundongos normais, os camundongos BALB/c serão injetados intravenosamente com uma dose única de 0,001, 0,01 ou 0,1 mg/kg de uma variante de IL-2/proteínas de fusão de Fc, um anticorpo de ST2/proteínas de fusão de Fc ou uma proteína de fusão de anticorpo de IL2-ST2 biespecífico (por exemplo, Fig. 3). Os baços e fígados serão colhidos 2, 4, 6 ou 8 dias após o tratamento, e os número e porcentagens (como uma fração de células CD4) de[0419] To determine their activity in Treg populations in normal mice, BALB/c mice will be injected intravenously with a single dose of 0.001, 0.01 or 0.1 mg/kg of an IL-2/protein variant. Fc fusion, an antibody ST2/Fc fusion proteins, or a bispecific IL2-ST2 antibody fusion protein (e.g., Fig. 3). Spleens and livers will be harvested 2, 4, 6 or 8 days after treatment, and the number and percentages (as a fraction of CD4 cells) of

ST2+ Treg serão determinados. Além disso, o índice proliferativo dos subconjuntos de ST2+ e ST2- Treg será determinado por coloração intracelular de células com anticorpo para Ki67.ST2+ Treg will be determined. Furthermore, the proliferative index of the ST2+ and ST2-Treg subsets will be determined by intracellular staining of cells with antibody to Ki67.

[0420] Se uma fusão de Fc de anticorpo de IL2-ST2 biespecífico tiver seletividade maior para ST2+ Tregs que a fusão de Fc de variante de IL2 e fusão de Fc de anticorpo de ST2, uma maior expansão de ST2+ Tregs que ST2- Tregs será observada mediante o tratamento com a proteína biespecífica em comparação à fusão de Fc de variante de IL2 e a fusão de Fc de anticorpo de ST2. Um aumento no índice proliferativo, como refletido pela porcentagem de células de Ki67+, também resultará do tratamento com as proteínas biespecíficas em comparação à fusão de Fc de variante de IL2 e a fusão de Fc de anticorpo de ST2. Os efeitos das proteínas em Tregs podem ser correlacionados com as farmacocinéticas das proteínas administradas. As amostras de sangue tomadas após a administração serão avaliadas por um imunoensaio quantitativo para determinar as farmacocinéticas de moléculas administradas. EXEMPLO 7. ATIVIDADE EM MODELOS DE INFLAMAÇÃO DE MÚSCULO (PROPHETIC).[0420] If a bispecific IL2-ST2 antibody Fc fusion has greater selectivity for ST2+ Tregs than the IL2 variant Fc fusion and ST2 antibody Fc fusion, a greater expansion of ST2+ Tregs than ST2-Tregs will be observed upon treatment with the bispecific protein compared to the IL2 variant Fc fusion and the ST2 antibody Fc fusion. An increase in the proliferative index, as reflected by the percentage of Ki67+ cells, will also result from treatment with the bispecific proteins compared to the IL2 variant Fc fusion and the ST2 antibody Fc fusion. The effects of proteins on Tregs can be correlated with the pharmacokinetics of administered proteins. Blood samples taken after administration will be evaluated by a quantitative immunoassay to determine the pharmacokinetics of administered molecules. EXAMPLE 7. ACTIVITY IN MUSCLE INFLAMMATION MODELS (PROPHETIC).

[0421] A função de ST2+ Tregs foi estabelecida em modelos de animal de inflamação de músculo. Uma daqueles modelos de animal é lesão muscular aguda (Burzyn et al., 2013, Cell 155(6): 1282-1295) em camundongos do tipo selvagem, e um segundo modelo é o modelo de distrofia muscular de camundongo mdx, um modelo de inflamação muscular crônica causada por deficiência genética em distrofina (camundongos mdx; Villalta et al., 2014, Sci Transl Med 5(258): 258ra142).[0421] The function of ST2+ Tregs has been established in animal models of muscle inflammation. One of those animal models is acute muscle injury (Burzyn et al., 2013, Cell 155(6): 1282-1295) in wild-type mice, and a second model is the mdx mouse muscular dystrophy model, a model of chronic muscle inflammation caused by genetic dystrophin deficiency (mdx mice; Villalta et al., 2014, Sci Transl Med 5(258): 258ra142).

[0422] A lesão muscular aguda será iniciada em camundongos pela injeção de cardiotoxina nos músculos dos membros posteriores de camundongos C57Bl/6J, conforme descrito por Burzyn et al. (citado acima). O tratamento com[0422] Acute muscle injury will be initiated in mice by injecting cardiotoxin into the hind limb muscles of C57Bl/6J mice, as described by Burzyn et al. (above mentioned). treatment with

0,1 mg/kg de moléculas biespecíficas de anticorpo de IL-2-ST2 (por exemplo, Fig. 3A e 3B) será iniciado no dia da lesão e novamente no dia 7. Os camundongos serão sacrificados nos dias 1, 4, 7 e 14, e o número de Tregs, Teff e outras células imunes infiltrantes no músculo serão determinadas por citometria de fluxo. Uma produção de anfiregulina (AREG) por Treg é um mediador crucial do reparo muscular (Burzyn et al., citado acima), e a frequência de AREG+ Treg, e o índice proliferativo (Ki67+ Treg) serão determinados por citometria de fluxo intracelular. Medidas de lesão e reparo muscular, como níveis de creatina quinase no soro e morfologia das fibras musculares, também serão avaliadas.0.1 mg/kg of bispecific IL-2-ST2 antibody molecules (eg Fig. 3A and 3B) will be started on the day of injury and again on day 7. Mice will be sacrificed on days 1, 4, 7 and 14, and the number of Tregs, Teff and other immune cells infiltrating the muscle will be determined by flow cytometry. An amphiregulin (AREG) production by Treg is a crucial mediator of muscle repair (Burzyn et al., cited above), and the frequency of AREG+ Treg, and the proliferative index (Ki67+ Treg) will be determined by intracellular flow cytometry. Measures of muscle injury and repair, such as serum creatine kinase levels and muscle fiber morphology, will also be evaluated.

[0423] Para o modelo de distrofia muscular mdx de camundongo, o tratamento de camundongos mdx será iniciado nas 2 semanas de idade. Os camundongos serão tratados semanalmente com 0,1 mg/kg de proteínas de teste e sacrificados com 6 semanas de idade. O número e a frequência de proliferação de Treg (Ki67+) e AREG+ Treg serão medidos nos músculos dos camundongos tratados em comparação com controles não tratados da mesma idade.[0423] For the mouse mdx muscular dystrophy model, treatment of mdx mice will be started at 2 weeks of age. Mice will be treated weekly with 0.1 mg/kg of test proteins and sacrificed at 6 weeks of age. The number and frequency of Treg (Ki67+) and AREG+ Treg proliferation will be measured in the muscles of treated mice compared to age-matched untreated controls.

[0424] A ativação bem-sucedida de ST2+ Tregs resultará em um aumento numérico de Treg, uma proporção maior de Ki67+ Treg ou uma proporção maior de AREG + Treg no músculo. Além disso, os camundongos podem apresentar uma redução nas células Teff, creatina quinase sérica diminuída e morfologia muscular melhorada. EXEMPLO 8. ATIVIDADE EM MODELOS DE DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL (PROPHETIC).[0424] Successful activation of ST2+ Tregs will result in a numerical increase in Treg, a greater proportion of Ki67+ Treg, or a greater proportion of AREG + Treg in the muscle. Additionally, mice may show a reduction in Teff cells, decreased serum creatine kinase, and improved muscle morphology. EXAMPLE 8. ACTIVITY IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE MODELS (PROPHETIC).

[0425] Uma função para ST2+ Treg foi estabelecida em um modelo de camundongos de doença inflamatória intestinal (Schiering et al., 2014, Nature 513(7519):564 a 568). O efeito de proteínas de teste em ST2+ Treg em tecido colônico será testado em um modelo agudo de doença inflamatória intestinal.[0425] A role for ST2+ Treg has been established in a mouse model of inflammatory bowel disease (Schiering et al., 2014, Nature 513(7519):564 to 568). The effect of test proteins on ST2+ Treg in colonic tissue will be tested in an acute model of inflammatory bowel disease.

Os camundongos C57Bl/6J serão alimentados com 3% de sulfato de dextrano sódico (DSS) na água de beber por 7 dias. Os camundongos serão tratados IV, IP ou SC com 0,1 ou 0,4 mg/kg de moléculas biespecíficas de anticorpo de IL-2/ST2 (por exemplo, Fig. 3A e 3B) no dia 1 e no dia 4 de tratamento de DSS, com tratamento de DSS começando no dia 1. Após o tratamento de DSS do 7 dia, os camundongos serão sacrificados e baços, cólons e linfonodos mesentéricos (MLNs) coletados. As seções de cólon serão analisadas por histologia para gravidade da doença e pontuações de colite. As populações de ST2+ Treg serão medidas em baços, cólons e MLNs.C57Bl/6J mice will be fed 3% sodium dextran sulfate (DSS) in drinking water for 7 days. Mice will be treated IV, IP or SC with 0.1 or 0.4 mg/kg of IL-2/ST2 bispecific antibody molecules (eg Fig. 3A and 3B) on day 1 and day 4 of treatment of DSS, with DSS treatment starting on day 1. After day 7 DSS treatment, mice will be sacrificed and spleens, colons and mesenteric lymph nodes (MLNs) collected. Colon sections will be analyzed by histology for disease severity and colitis scores. ST2+ Treg populations will be measured in spleens, colons and MLNs.

[0426] O tratamento bem sucedido pode resultar em redução da perda de peso, melhora na pontuação da doença ou histologia em camundongos tratados em comparação aos controles. A melhora da doença pode ser acompanhada por um aumento específico em ST2 + Treg em proliferação de Ki67 + nos cólons e MLNs de camundongos tratados.[0426] Successful treatment may result in reduced weight loss, improved disease score or histology in treated mice compared to controls. The improvement of the disease may be accompanied by a specific increase in ST2 + Treg in Ki67 + proliferation in the colons and MLNs of treated mice.

[0427] Embora modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido mostradas e descritas na presente invenção, será óbvio para os técnicos no assunto que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão a partir deste momento para os técnicos no assunto sem que se afaste da invenção. Deve ficar entendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas na presente invenção podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas incluídos no escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam abrangidos por meio desta.[0427] Although preferred embodiments of the present invention have been shown and described in the present invention, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Several variations, alterations and substitutions will occur from this moment on for the technicians in the subject without straying from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described in the present invention can be employed in the practice of the invention. It is intended that the following claims define the scope of the invention and that the methods and structures included within the scope of those claims and their equivalents are covered therein.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES 1. Anticorpo recombinante ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) uma região variável de cadeia leve que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 267, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 271, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279,1. Recombinant antibody or an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2, characterized in that it comprises: (i) a light chain variable region that has at least 85%, 90%, 95%, 96 %, 97%, 98% or 99% sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of: amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 261, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 271, amino acid 21 to 127 of SEQ ID NO: 273, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275, amino acid 21 to 127 of SEQ ID NO: 277, amino acid 21 to 127 of SEQ ID NO: 279, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 303, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333, aminoácidos 21 a 127 da SEQ IDamino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 285, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 301, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 303, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 325, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 375, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387,NO: 335, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 353, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 357, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 365, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441, aminoácidos 21 a 132 da SEQ IDamino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 393, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 429, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 433, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457; e (ii) uma região variável de cadeia pesada que tem pelo menos 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53,NO: 443, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451, amino acids 21 127 of SEQ ID NO: 453, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457; and (ii) a heavy chain variable region that has at least 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% sequence identity with an amino acid sequence selected from the group consisting of: amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 146 da SEQ IDamino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO : 99, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 107, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161,NO: 109, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 123, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO : 127, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 155, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 146 da SEQ IDamino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO:199, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO:201, amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO:203, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO:205, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: : 207, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239.NO: 217, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO : 235, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239. 2. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a2. Antibody or antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it comprises: a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241 and a heavy chain variable region comprising comprises amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 da SEQ ID NO: 249 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a127 of SEQ ID NO: 249 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:261 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO:43; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO:265 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO:47; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 da SEQ ID NO: 267 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 1 a 127 da SEQ ID NO: 271 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 57; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a132 of SEQ ID NO: 267 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51; a light chain variable region comprising amino acids 1 to 127 of SEQ ID NO: 271 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 53; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 273 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:275 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO:57; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:283 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO:65; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 da SEQ ID NO: 285 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a127 of SEQ ID NO: 285 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 75; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO:301 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO:83; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 da SEQ ID NO: 303 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a127 of SEQ ID NO: 303 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 da SEQ ID NO: 321 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 335 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a133 of SEQ ID NO: 321 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 103; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 107; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 109; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 da SEQ ID NO: 339 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a127 of SEQ ID NO: 339 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 123; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 353 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 da SEQ ID NO: 357 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a127 of SEQ ID NO: 357 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO:365 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO:147; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 155; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 da SEQ ID NO: 375 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 165; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a132 of SEQ ID NO: 375 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 159; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 da SEQ ID NO: 393 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a133 of SEQ ID NO: 393 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 183; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 da SEQ ID NO: 411 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a127 of SEQ ID NO: 411 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 201; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 da SEQ ID NO: 429 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a132 of SEQ ID NO: 429 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 da SEQ ID NO: 447 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 251 a 147 da SEQ ID NO: 231; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235; uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237; ou uma região variável de cadeia leve que compreende os aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457 e uma região variável de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239.127 of SEQ ID NO: 447 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449 and a heavy chain variable region comprising amino acids 251 to 147 of SEQ ID NO: 231; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 453 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235; a light chain variable region comprising amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237; or a light chain variable region comprising amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457 and a heavy chain variable region comprising amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239. 3. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um fragmento de cadeia pesada selecionado a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID3. Antibody or antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it comprises a heavy chain fragment selected from the group consisting of: amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 257 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 153,NO: 49, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 51, amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 53, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 57, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO : 67, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 75, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 91, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 257 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 107, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 109, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 123, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 127 , amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 151, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 257 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 260 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 1 a 249 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 1 a 249 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 1 a 247 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 1 a 251 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 1 a 247 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 243 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 239.amino acids 25 to 257 of SEQ ID NO: 155, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 157, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 161, amino acids 25 to 260 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 165, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 177, amino acids 1 to 249 of SEQ ID NO: 179, amino acids 1 to 249 of SEQ ID NO: 181, amino acids 1 to 247 of SEQ ID NO: 183, amino acids 1 to 251 of SEQ ID NO: 185, amino acids 1 to 247 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 191, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO : 199, amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 201, amino acids 25 to 243 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 217, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 239. 4. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 23 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 241;4. Antibody or antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it comprises: a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 23 and a light chain comprising SEQ ID NO: 241; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 25 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 243; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 27 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 245; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 247; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 31 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 249; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 251; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 35 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 253; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 37 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 255; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 39 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 257; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 41 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 259; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 43 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 261; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 263; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 47 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 265; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 49 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 267; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 51 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 269; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 53 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 271; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 55 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 273; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 57 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 275; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 59 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 277; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 61 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 279; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 63 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 281; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 65 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 283; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 67 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 285; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 69 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 287; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 71 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 289; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 73 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 291; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 75 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 293; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 77 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 295;a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 25 and a light chain comprising SEQ ID NO: 243; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 27 and a light chain comprising SEQ ID NO: 245; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 29 and a light chain comprising SEQ ID NO: 247; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 31 and a light chain comprising SEQ ID NO: 249; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 33 and a light chain comprising SEQ ID NO: 251; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 35 and a light chain comprising SEQ ID NO: 253; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising SEQ ID NO: 255; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 39 and a light chain comprising SEQ ID NO: 257; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 41 and a light chain comprising SEQ ID NO: 259; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 43 and a light chain comprising SEQ ID NO: 261; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 45 and a light chain comprising SEQ ID NO: 263; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 47 and a light chain comprising SEQ ID NO: 265; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 49 and a light chain comprising SEQ ID NO: 267; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 51 and a light chain comprising SEQ ID NO: 269; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 53 and a light chain comprising SEQ ID NO: 271; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 55 and a light chain comprising SEQ ID NO: 273; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 57 and a light chain comprising SEQ ID NO: 275; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO:59 and a light chain comprising SEQ ID NO:277; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 61 and a light chain comprising SEQ ID NO: 279; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 63 and a light chain comprising SEQ ID NO: 281; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 65 and a light chain comprising SEQ ID NO: 283; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 67 and a light chain comprising SEQ ID NO: 285; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 69 and a light chain comprising SEQ ID NO: 287; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 71 and a light chain comprising SEQ ID NO: 289; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 73 and a light chain comprising SEQ ID NO: 291; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 75 and a light chain comprising SEQ ID NO: 293; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 77 and a light chain comprising SEQ ID NO: 295; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 79 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 297; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 81 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 299; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 83 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 301; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 85 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 303; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 252 da SEQ ID NO: 87 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 305; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 89 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 307; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 91 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 309; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 93 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 311; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 95 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 313; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 97 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 315; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 99 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 317; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 257 da SEQ ID NO: 101 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 319; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 103 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 321; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 105 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 323; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 107 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 325; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 109 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 327; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 111 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 329; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 113 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 331; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 115 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 333; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 117 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 335; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 119 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 337; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 121 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 339; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 123 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 341; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 125 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 343; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 127 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 345; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 129 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 347; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 131 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 349;a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 79 and a light chain comprising SEQ ID NO: 297; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 81 and a light chain comprising SEQ ID NO: 299; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 83 and a light chain comprising SEQ ID NO: 301; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 85 and a light chain comprising SEQ ID NO: 303; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 252 of SEQ ID NO: 87 and a light chain comprising SEQ ID NO: 305; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 89 and a light chain comprising SEQ ID NO: 307; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising SEQ ID NO: 309; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 93 and a light chain comprising SEQ ID NO: 311; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 95 and a light chain comprising SEQ ID NO: 313; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 97 and a light chain comprising SEQ ID NO: 315; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 99 and a light chain comprising SEQ ID NO: 317; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 257 of SEQ ID NO: 101 and a light chain comprising SEQ ID NO: 319; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 103 and a light chain comprising SEQ ID NO: 321; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 105 and a light chain comprising SEQ ID NO: 323; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 107 and a light chain comprising SEQ ID NO: 325; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 109 and a light chain comprising SEQ ID NO: 327; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 111 and a light chain comprising SEQ ID NO: 329; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 113 and a light chain comprising SEQ ID NO: 331; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 115 and a light chain comprising SEQ ID NO: 333; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 117 and a light chain comprising SEQ ID NO: 335; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 119 and a light chain comprising SEQ ID NO: 337; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 121 and a light chain comprising SEQ ID NO: 339; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 123 and a light chain comprising SEQ ID NO: 341; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 125 and a light chain comprising SEQ ID NO: 343; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 127 and a light chain comprising SEQ ID NO: 345; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 129 and a light chain comprising SEQ ID NO: 347; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 131 and a light chain comprising SEQ ID NO: 349; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 133 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 351; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 256 da SEQ ID NO: 135 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 353; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 137 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 355; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 139 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 357; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 141 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 359; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 143 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 361; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 145 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 363; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 147 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 365; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 149 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 367; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 151 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 369; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 153 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 371; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 257 da SEQ ID NO: 155 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 373; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 157 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 375; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 159 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 377; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 161 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 379; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 260 da SEQ ID NO: 163 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 381; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 165 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 383; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 167 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 385; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 169 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 387; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 171 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 389; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 173 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 391; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 175 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 393; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 177 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 395; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 179 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 397; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 181 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 399; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 183 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 401; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 185 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 403;a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 133 and a light chain comprising SEQ ID NO: 351; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 256 of SEQ ID NO: 135 and a light chain comprising SEQ ID NO: 353; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 137 and a light chain comprising SEQ ID NO: 355; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 139 and a light chain comprising SEQ ID NO: 357; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 141 and a light chain comprising SEQ ID NO: 359; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 143 and a light chain comprising SEQ ID NO: 361; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 145 and a light chain comprising SEQ ID NO: 363; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 147 and a light chain comprising SEQ ID NO: 365; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 149 and a light chain comprising SEQ ID NO: 367; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 151 and a light chain comprising SEQ ID NO: 369; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 153 and a light chain comprising SEQ ID NO: 371; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 257 of SEQ ID NO: 155 and a light chain comprising SEQ ID NO: 373; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 157 and a light chain comprising SEQ ID NO: 375; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 159 and a light chain comprising SEQ ID NO: 377; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 161 and a light chain comprising SEQ ID NO: 379; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 260 of SEQ ID NO: 163 and a light chain comprising SEQ ID NO: 381; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 165 and a light chain comprising SEQ ID NO: 383; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 167 and a light chain comprising SEQ ID NO: 385; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 169 and a light chain comprising SEQ ID NO: 387; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 171 and a light chain comprising SEQ ID NO: 389; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 173 and a light chain comprising SEQ ID NO: 391; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 175 and a light chain comprising SEQ ID NO: 393; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 177 and a light chain comprising SEQ ID NO: 395; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 179 and a light chain comprising SEQ ID NO: 397; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 181 and a light chain comprising SEQ ID NO: 399; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 183 and a light chain comprising SEQ ID NO: 401; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 185 and a light chain comprising SEQ ID NO: 403; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 187 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 405; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 189 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 407; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 191 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 409; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 193 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 411; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 195 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 413; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 197 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 415; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 199 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 417; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 246 da SEQ ID NO: 201 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 419; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 243 da SEQ ID NO: 203 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 421; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 205 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 423; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 207 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 425; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 209 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 427; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 255 da SEQ ID NO: 211 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 429; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 213 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 431; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 215 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 433; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 250 da SEQ ID NO: 217 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 435; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 219 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 437; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 247 da SEQ ID NO: 221 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 439; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 223 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 441; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 248 da SEQ ID NO: 225 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 443; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 249 da SEQ ID NO: 227 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 445; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 253 da SEQ ID NO: 229 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 447; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 251 da SEQ ID NO: 231 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 449; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 233 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 451; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 245 da SEQ ID NO: 235 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 453; um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 244 da SEQ ID NO: 237 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 455; ou um fragmento de cadeia pesada que compreende os aminoácidos 25 a 254 da SEQ ID NO: 239 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 457.a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 187 and a light chain comprising SEQ ID NO: 405; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO:189 and a light chain comprising SEQ ID NO:407; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 191 and a light chain comprising SEQ ID NO: 409; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 193 and a light chain comprising SEQ ID NO: 411; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 195 and a light chain comprising SEQ ID NO: 413; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 197 and a light chain comprising SEQ ID NO: 415; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO:199 and a light chain comprising SEQ ID NO:417; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 246 of SEQ ID NO: 201 and a light chain comprising SEQ ID NO: 419; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 243 of SEQ ID NO: 203 and a light chain comprising SEQ ID NO: 421; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 205 and a light chain comprising SEQ ID NO: 423; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 207 and a light chain comprising SEQ ID NO: 425; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 209 and a light chain comprising SEQ ID NO: 427; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 255 of SEQ ID NO: 211 and a light chain comprising SEQ ID NO: 429; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 213 and a light chain comprising SEQ ID NO: 431; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 215 and a light chain comprising SEQ ID NO: 433; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 250 of SEQ ID NO: 217 and a light chain comprising SEQ ID NO: 435; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 219 and a light chain comprising SEQ ID NO: 437; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 247 of SEQ ID NO: 221 and a light chain comprising SEQ ID NO: 439; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 223 and a light chain comprising SEQ ID NO: 441; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 248 of SEQ ID NO: 225 and a light chain comprising SEQ ID NO: 443; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 249 of SEQ ID NO: 227 and a light chain comprising SEQ ID NO: 445; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 253 of SEQ ID NO: 229 and a light chain comprising SEQ ID NO: 447; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 251 of SEQ ID NO: 231 and a light chain comprising SEQ ID NO: 449; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 233 and a light chain comprising SEQ ID NO: 451; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 245 of SEQ ID NO: 235 and a light chain comprising SEQ ID NO: 453; a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 244 of SEQ ID NO: 237 and a light chain comprising SEQ ID NO: 455; or a heavy chain fragment comprising amino acids 25 to 254 of SEQ ID NO: 239 and a light chain comprising SEQ ID NO: 457. 5. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) uma sequência de aminoácidos de cadeia pesada selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171,5. Antibody or antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it comprises: (i) a heavy chain amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, S EQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 237 e SEQ ID NO: 239; e (ii) uma sequência de aminoácidos de cadeia leve selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 299,SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 237 and SEQ ID NO: 239; and (ii) a light chain amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 307, SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 311, SEQ ID NO: 313, SEQ ID NO: 315, SEQ ID NO: 317, SEQ ID NO: 319, SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 323, SEQ ID NO: 325, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 335, SEQ ID NO: 337, SEQ ID NO: 339, SEQ ID NO: 341, SEQ ID NO: 343, SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 347, SEQ ID NO: 349, SEQ ID NO: 351, SEQ ID NO: 353, SEQ ID NO: 355, SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 359, SEQ ID NO: 361, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 365, SEQ ID NO: 367, SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 373, SEQ ID NO: 375, SEQ ID NO: 377, SEQ ID NO: 379, SEQ ID NO: 381, SEQ ID NO: 383, SEQ ID NO: 385, SEQ ID NO: 387, SEQ ID NO: 389, SEQ ID NO: 391, SEQ ID NO: 393, SEQ ID NO: 395, SEQ ID NO: 397, SEQ ID NO: 399, SEQ ID NO: 401, SEQ ID NO: 403, SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 407, SEQ ID NO: 409, SEQ ID NO: 411, SEQ ID NO: 413, SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 417, SEQ ID NO: 419, SEQ ID NO: 421, SEQ ID NO: 423, SEQ ID NO: 425, SEQ ID NO: 427, SEQ ID NO: 429, SEQ ID NO: 431, SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 435, SEQ ID NO: 437, SEQ IDSEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 307, SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 311, SEQ ID NO: 313, SEQ ID NO: 315, SEQ ID NO: 317, SEQ ID NO: 319, SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 323, SEQ ID NO: 325, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 335, SEQ ID NO: 337, SEQ ID NO: 339, SEQ ID NO: 341, SEQ ID NO: 343, SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 347, SEQ ID NO: 349, SEQ ID NO: 351, SEQ ID NO: 353, SEQ ID NO: 355, SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 359, SEQ ID NO: 361, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 365, SEQ ID NO: 367, SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 373, SEQ ID NO: 375, SEQ ID NO: 377, SEQ ID NO: 379, SEQ ID NO: 381, SEQ ID NO: 383, SEQ ID NO: 385, SEQ ID NO: 387, SEQ ID NO: 389, SEQ ID NO: 391, SEQ ID NO: 393, SEQ ID NO: 395, SEQ ID NO: 397, SEQ ID NO: 399, SEQ ID NO: 401, SEQ ID NO: 403, SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 407, SEQ ID NO: 409, SEQ ID NO: 411, SEQ ID NO: 413, SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 417, SEQ ID NO: 419, SEQ ID NO: 421, SEQ ID NO: 423, SEQ ID NO O: 425, SEQ ID NO: 427, SEQ ID NO: 429, SEQ ID NO: 431, SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 435, SEQ ID NO: 437, SEQ ID NO: 439, SEQ ID NO: 441, SEQ ID NO: 443, SEQ ID NO: 445, SEQ ID NO: 447, SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 451, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 455 e SEQ ID NO: 457.NO: 439, SEQ ID NO: 441, SEQ ID NO: 443, SEQ ID NO: 445, SEQ ID NO: 447, SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 451, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 455 and SEQ ID NO: 457. 6. Anticorpo isolado ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um domínio variável de cadeia pesada que compreende regiões determinantes de complementaridade (CDRs) como apresentado em uma sequência de aminoácidos de domínio variável de cadeia pesada selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 23, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 25, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 27, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 29, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 31, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 33, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 35, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 37, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 39, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 41, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 43, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 45, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 47, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 49, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 51, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 53, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 55, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID6. Isolated antibody or an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2, characterized in that it comprises: (i) a heavy chain variable domain comprising complementarity determining regions (CDRs) as shown in a sequence of heavy chain variable domain amino acids selected from the group consisting of: amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 23, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 25, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 27, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 29, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 31, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 33, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 35, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 37, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 39, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 41, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 43, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 45, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 47, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 49, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 51, amino acids 25 to 152 of SEQ I D NO: 53, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 55, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 57, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 59, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 61, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 63, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 65, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 67, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 69, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 71, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 73, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 75, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 77, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 79, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 81, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 83, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 85, aminoácidos 25 a 148 da SEQ ID NO: 87, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 89, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 91, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 93, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 95, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 97, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 99, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 101, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 103, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 105, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 107, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 109,NO: 57, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 59, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 61, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 63, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 65, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 67, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 69, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 71, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 73, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO : 75, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 77, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 79, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 81, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 83, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 85, amino acids 25 to 148 of SEQ ID NO: 87, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 89, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 91, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 93, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 95, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 97, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 99, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO: 101, amino acids 25 to 152 from SEQ ID NO: 103, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 105, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 107, amino acids 2 5 to 146 of SEQ ID NO: 109, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 111, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 113, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 115, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 117, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 119, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 121, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 123, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 125, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 127, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 129, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 131, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 133, aminoácidos 25 a 152 da SEQ ID NO: 135, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 137, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 139, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 141, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 143, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 145, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 147, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 149, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 151, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 153, aminoácidos 25 a 153 da SEQ ID NO: 155, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 157, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 159, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 161, aminoácidos 25 a 156 da SEQ ID NO: 163, aminoácidos 25 a 141 da SEQ IDamino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 111, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 113, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 115, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 117, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 119, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 121, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 123, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 125, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 127, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 129, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 131, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 133, amino acids 25 to 152 of SEQ ID NO: 135, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 137, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 139, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 141, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 143, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 145, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 147, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 149, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 151, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 153, amino acids 25 to 153 of SEQ ID NO : 155, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 157, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 159, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 161, amino acids 25 to 156 of SEQ ID NO: 163, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 165, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 167, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 169, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 171, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 173, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 175, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 177, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 179, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 181, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 183, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 185, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 187, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 189, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 191, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 193, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 195, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 197, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 199, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 201, aminoácidos 25 a 139 da SEQ ID NO: 203, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 205, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 207, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 209, aminoácidos 25 a 151 da SEQ ID NO: 211, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 213, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 215, aminoácidos 25 a 146 da SEQ ID NO: 217,NO: 165, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 167, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 169, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 171, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 173, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 175, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 177, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 179, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 181, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO : 183, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 185, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 187, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 189, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 191, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 193, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 195, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 197, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 199, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 201, amino acids 25 to 139 of SEQ ID NO: 203, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 205, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 207, amino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 209, amino acids 25 to 151 of SEQ ID NO: 211, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 213, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 215, amino acids 25 to 146 of SEQ ID NO: 217, aminoácidos 25 a 142 da SEQ ID NO: 219, aminoácidos 25 a 143 da SEQ ID NO: 221, aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 223, aminoácidos 25 a 144 da SEQ ID NO: 225, aminoácidos 25 a 145 da SEQ ID NO: 227, aminoácidos 25 a 149 da SEQ ID NO: 229, aminoácidos 25 a 147 da SEQ ID NO: 231, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 233, aminoácidos 25 a 141 da SEQ ID NO: 235, aminoácidos 25 a 140 da SEQ ID NO: 237 e aminoácidos 25 a 150 da SEQ ID NO: 239; e (ii) um domínio variável de cadeia leve que compreende CDRs como apresentado em uma sequência de aminoácidos de região variável de cadeia leve selecionada a partir do grupo que consiste em: aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 241, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 243, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 245, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 247, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 249, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 251, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 253, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 255, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 257, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 259, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 261, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 263, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 265, aminoácidos 21 a 132 da SEQ IDamino acids 25 to 142 of SEQ ID NO: 219, amino acids 25 to 143 of SEQ ID NO: 221, amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 223, amino acids 25 to 144 of SEQ ID NO: 225, amino acids 25 to 145 of SEQ ID NO: 227, amino acids 25 to 149 of SEQ ID NO: 229, amino acids 25 to 147 of SEQ ID NO: 231, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 233, amino acids 25 to 141 of SEQ ID NO: 235, amino acids 25 to 140 of SEQ ID NO: 237 and amino acids 25 to 150 of SEQ ID NO: 239; and (ii) a light chain variable domain comprising CDRs as set out in a light chain variable region amino acid sequence selected from the group consisting of: amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 241, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 243, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 245, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 247, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 249, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 251 , amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 253, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 255, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 257, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 259, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 261, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 263, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 265, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 267, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 269, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 271, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 273, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 275, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 277, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 279, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 281, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 283, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 285, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 287, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 289, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 291, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 293, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 295, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 297, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 299, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 301, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 303, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 305, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 307, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 309, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 311, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 313, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 315, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 317, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 319,NO: 267, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 269, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 271, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 273, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 275, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 277, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 279, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 281, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 283, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO : 285, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 287, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 289, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 291, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 293, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 295, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 297, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 299, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 301, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 303, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 305, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 307, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 309, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 311, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 313, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 315, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 317, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 319, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 321, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 323, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 325, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 327, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 329, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 331, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 333, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 335, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 337, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 339, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 341, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 343, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 345, aminoácidos 21 a 131 da SEQ ID NO: 347, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 349, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 351, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 353, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 355, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 357, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 359, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 361, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 363, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 365, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 367, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 369, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 371, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 373, aminoácidos 21 a 132 da SEQ IDamino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 321, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 323, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 325, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 327, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 329, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 331, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 333, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 335, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 337, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 339, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 341, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 343, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 345, amino acids 21 to 131 of SEQ ID NO: 347, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 349, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 351, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 353, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 355, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 357, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 359, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 361, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 363, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO : 365, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 367, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 369, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 371, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 373, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 375, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 377, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 379, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 381, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 383, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 385, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 387, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 389, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 391, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 393, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 395, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 397, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 399, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 401, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 403, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 405, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 407, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 409, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 411, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 413, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 415, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 417, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 419, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 421, aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 423, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 425, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 427,NO: 375, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 377, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 379, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 381, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 383, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 385, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 387, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 389, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 391, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO : 393, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 395, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 397, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 399, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 401, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 403, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 405, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 407, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 409, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 411, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 413, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 415, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 417, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 419, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 421, amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 423, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 425, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 427, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 429, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 431, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 433, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 435, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 437, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 439, aminoácidos 21 a 126 da SEQ ID NO: 441, aminoácidos 21 a 132 da SEQ ID NO: 443, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 445, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 447, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 449, aminoácidos 21 a 128 da SEQ ID NO: 451, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 453, aminoácidos 21 a 127 da SEQ ID NO: 455 e aminoácidos 21 a 133 da SEQ ID NO: 457.amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 429, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 431, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 433, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 435, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 437, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 439, amino acids 21 to 126 of SEQ ID NO: 441, amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 443, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 445, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 447, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 449, amino acids 21 to 128 of SEQ ID NO: 451, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 453, amino acids 21 to 127 of SEQ ID NO: 455 and amino acids 21 to 133 of SEQ ID NO: 457. 7. Anticorpo recombinante ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a ST2, caracterizado pelo fato de que compreende seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3, em que CDRH1 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH1 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 458, SEQ ID NO: 464, SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 476, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 488, SEQ ID NO: 494, SEQ ID NO: 500, SEQ ID NO: 506, SEQ ID NO: 512,7. Recombinant antibody or an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to ST2, characterized in that it comprises six complementarity determining regions (CDRs): CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 and CDRL3, where CDRH1 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity to a CDRH1 amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 458, SEQ ID NO: 464, SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 476, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 488, SEQ ID NO: 494, SEQ ID NO: 500, SEQ ID NO: 506, SEQ ID NO: 512, SEQ ID NO: 518, SEQ ID NO: 524, SEQ ID NO: 530, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 542, SEQ ID NO: 548, SEQ ID NO: 554, SEQ ID NO: 560, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO: 572, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 584, SEQ ID NO: 590, SEQ ID NO: 596, SEQ ID NO: 602, SEQ ID NO: 608, SEQ ID NO: 614, SEQ ID NO: 620, SEQ ID NO: 626, SEQ ID NO: 632, SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 644, SEQ ID NO: 650, SEQ ID NO: 656, SEQ ID NO: 662, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 698, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 722, SEQ ID NO: 728, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 740, SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: 752, SEQ ID NO: 758, SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: 782, SEQ ID NO: 788, SEQ ID NO: 794, SEQ ID NO: 800, SEQ ID NO: 806, SEQ ID NO: 812, SEQ ID NO: 818, SEQ ID NO: 824, SEQ ID NO: 830, SEQ ID NO: 836, SEQ ID NO: 842, SEQ ID NO: 848, SEQ ID NO: 854, SEQ ID NO: 860, SEQ ID NO: 866, SEQ ID NO: 872, SEQ ID NO: 878, SEQ ID NO: 884, SEQ ID NO: 890, SEQ ID NO: 896, SEQ ID NO: 902, SEQ ID NO: 908, SEQ ID NO: 914, SEQ ID NO: 920, SEQ ID NO: 926, SEQ IDSEQ ID NO: 518, SEQ ID NO: 524, SEQ ID NO: 530, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 542, SEQ ID NO: 548, SEQ ID NO: 554, SEQ ID NO: 560, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO: 572, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 584, SEQ ID NO: 590, SEQ ID NO: 596, SEQ ID NO: 602, SEQ ID NO: 608, SEQ ID NO: 614, SEQ ID NO: 620, SEQ ID NO: 626, SEQ ID NO: 632, SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 644, SEQ ID NO: 650, SEQ ID NO: 656, SEQ ID NO: 662, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 698, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 722, SEQ ID NO: 728, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 740, SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: 752, SEQ ID NO: 758, SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: 782, SEQ ID NO: 788, SEQ ID NO: 794, SEQ ID NO: 800, SEQ ID NO: 806, SEQ ID NO: 812, SEQ ID NO: 818, SEQ ID NO: 824, SEQ ID NO: 830, SEQ ID NO: 836, SEQ ID NO: 842, SEQ ID NO: 848, SEQ ID NO: 854, SEQ ID NO: 860, SEQ ID NO: 866, SEQ ID NO: 872, SEQ ID NO: 878, SEQ ID NO: 884, SEQ ID NO O: 890, SEQ ID NO: 896, SEQ ID NO: 902, SEQ ID NO: 908, SEQ ID NO: 914, SEQ ID NO: 920, SEQ ID NO: 926, SEQ ID NO: 932, SEQ ID NO: 938, SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 956, SEQ ID NO: 962, SEQ ID NO: 968, SEQ ID NO: 974, SEQ ID NO: 980, SEQ ID NO: 986, SEQ ID NO: 992, SEQ ID NO: 998, SEQ ID NO: 1004, SEQ ID NO: 1010, SEQ ID NO: 1016, SEQ ID NO: 1022, SEQ ID NO: 1028, SEQ ID NO: 1034, SEQ ID NO: 1040, SEQ ID NO: 1046, SEQ ID NO: 1052, SEQ ID NO: 1058, SEQ ID NO: 1064, SEQ ID NO: 1070, SEQ ID NO: 1076, SEQ ID NO: 1082, SEQ ID NO: 1088, SEQ ID NO: 1094, SEQ ID NO: 1100 e SEQ ID NO: 1106; em que CDRH2 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH2 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 459, SEQ ID NO: 465, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 489, SEQ ID NO: 495, SEQ ID NO: 501, SEQ ID NO: 507, SEQ ID NO: 513, SEQ ID NO: 519, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 531, SEQ ID NO: 537, SEQ ID NO: 543, SEQ ID NO: 549, SEQ ID NO: 555, SEQ ID NO: 561, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 579, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 591, SEQ ID NO: 597, SEQ ID NO: 603, SEQ ID NO: 609, SEQ ID NO: 615, SEQ ID NO: 621, SEQ ID NO: 627, SEQ IDNO: 932, SEQ ID NO: 938, SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 956, SEQ ID NO: 962, SEQ ID NO: 968, SEQ ID NO: 974, SEQ ID NO: 980, SEQ ID NO: 986, SEQ ID NO: 992, SEQ ID NO: 998, SEQ ID NO: 1004, SEQ ID NO: 1010, SEQ ID NO: 1016, SEQ ID NO: 1022, SEQ ID NO: 1028, SEQ ID NO: 1034, SEQ ID NO: 1040, SEQ ID NO: 1046, SEQ ID NO: 1052, SEQ ID NO: 1058, SEQ ID NO: 1064, SEQ ID NO: 1070, SEQ ID NO: 1076, SEQ ID NO: 1082, SEQ ID NO: 1088, SEQ ID NO: 1094, SEQ ID NO: 1100 and SEQ ID NO: 1106; wherein CDRH2 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRH2 amino acid sequence selected from the group consisting of : SEQ ID NO: 459, SEQ ID NO: 465, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 489, SEQ ID NO: 495, SEQ ID NO: 501, SEQ ID NO: 507, SEQ ID NO: 513, SEQ ID NO: 519, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 531, SEQ ID NO: 537, SEQ ID NO: 543, SEQ ID NO: 549, SEQ ID NO : 555, SEQ ID NO: 561, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 579, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 591, SEQ ID NO: 597, SEQ ID NO: 603 , SEQ ID NO: 609, SEQ ID NO: 615, SEQ ID NO: 621, SEQ ID NO: 627, SEQ ID NO: 633, SEQ ID NO: 639, SEQ ID NO: 645, SEQ ID NO: 651, SEQ ID NO: 657, SEQ ID NO: 663, SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 687, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 699, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 723, SEQ ID NO: 729, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 741, SEQ ID NO: 747, SEQ ID NO: 753, SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: 777, SEQ ID NO: 783, SEQ ID NO: 789, SEQ ID NO: 795, SEQ ID NO: 801, SEQ ID NO: 807, SEQ ID NO: 813, SEQ ID NO: 819, SEQ ID NO: 825, SEQ ID NO: 831, SEQ ID NO: 837, SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: 849, SEQ ID NO: 855, SEQ ID NO: 861, SEQ ID NO: 867, SEQ ID NO: 873, SEQ ID NO: 879, SEQ ID NO: 885, SEQ ID NO: 891, SEQ ID NO: 897, SEQ ID NO: 903, SEQ ID NO: 909, SEQ ID NO: 915, SEQ ID NO: 921, SEQ ID NO: 927, SEQ ID NO: 933, SEQ ID NO: 939, SEQ ID NO: 945, SEQ ID NO: 951, SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 963, SEQ ID NO: 969, SEQ ID NO: 975, SEQ ID NO: 981, SEQ ID NO: 987, SEQ ID NO: 993, SEQ ID NO: 999, SEQ ID NO: 1005, SEQ ID NO: 1011, SEQ ID NO: 1017, SEQ ID NO: 1023,NO: 633, SEQ ID NO: 639, SEQ ID NO: 645, SEQ ID NO: 651, SEQ ID NO: 657, SEQ ID NO: 663, SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 687, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 699, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 723, SEQ ID NO: 729, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 741, SEQ ID NO: 747, SEQ ID NO: 753, SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: 777, SEQ ID NO: 783, SEQ ID NO: 789, SEQ ID NO: 795, SEQ ID NO: 801, SEQ ID NO: 807, SEQ ID NO: 813, SEQ ID NO: 819, SEQ ID NO: 825, SEQ ID NO: 831, SEQ ID NO: 837, SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: 849, SEQ ID NO: 855, SEQ ID NO: 861, SEQ ID NO: 867, SEQ ID NO: 873, SEQ ID NO: 879, SEQ ID NO: 885, SEQ ID NO: 891, SEQ ID NO: 897, SEQ ID NO: 903, SEQ ID NO: 909, SEQ ID NO: 915, SEQ ID NO: 921, SEQ ID NO: 927, SEQ ID NO: 933, SEQ ID NO: 939, SEQ ID NO: 945, SEQ ID NO: 951, SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 963, SEQ ID NO: 969, SEQ ID NO: 975, SEQ ID NO: 981, SEQ ID NO: 987, SEQ ID NO: 993, SEQ ID NO: 999, SEQ ID NO: 1005 , SEQ ID NO: 1011, SEQ ID NO: 1017, SEQ ID NO: 1023, SEQ ID NO: 1029, SEQ ID NO: 1035, SEQ ID NO: 1041, SEQ ID NO: 1047, SEQ ID NO: 1053, SEQ ID NO: 1059, SEQ ID NO: 1065, SEQ ID NO: 1071, SEQ ID NO: 1077, SEQ ID NO: 1083, SEQ ID NO: 1089, SEQ ID NO: 1095, SEQ ID NO: 1101 e SEQ ID NO: 1107, em que CDRH3 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRH3 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 460, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 472, SEQ ID NO: 478, SEQ ID NO: 484, SEQ ID NO: 490, SEQ ID NO: 496, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 508, SEQ ID NO: 514, SEQ ID NO: 520, SEQ ID NO: 526, SEQ ID NO: 532, SEQ ID NO: 538, SEQ ID NO: 544, SEQ ID NO: 550, SEQ ID NO: 556, SEQ ID NO: 562, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 574, SEQ ID NO: 580, SEQ ID NO: 586, SEQ ID NO: 592, SEQ ID NO: 598, SEQ ID NO: 604, SEQ ID NO: 610, SEQ ID NO: 616, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 628, SEQ ID NO: 634, SEQ ID NO: 640, SEQ ID NO: 646, SEQ ID NO: 652, SEQ ID NO: 658, SEQ ID NO: 664, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 694, SEQ ID NO: 700, SEQ ID NO: 706, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 718, SEQ ID NO: 724,SEQ ID NO: 1029, SEQ ID NO: 1035, SEQ ID NO: 1041, SEQ ID NO: 1047, SEQ ID NO: 1053, SEQ ID NO: 1059, SEQ ID NO: 1065, SEQ ID NO: 1071, SEQ ID NO: 1077, SEQ ID NO: 1083, SEQ ID NO: 1089, SEQ ID NO: 1095, SEQ ID NO: 1101 and SEQ ID NO: 1107, wherein CDRH3 comprises an amino acid sequence that is at least 85%, 90 %, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity to a CDRH3 amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 460, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO : 472, SEQ ID NO: 478, SEQ ID NO: 484, SEQ ID NO: 490, SEQ ID NO: 496, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 508, SEQ ID NO: 514, SEQ ID NO: 520 , SEQ ID NO: 526, SEQ ID NO: 532, SEQ ID NO: 538, SEQ ID NO: 544, SEQ ID NO: 550, SEQ ID NO: 556, SEQ ID NO: 562, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 574, SEQ ID NO: 580, SEQ ID NO: 586, SEQ ID NO: 592, SEQ ID NO: 598, SEQ ID NO: 604, SEQ ID NO: 610, SEQ ID NO: 616, SEQ ID NO : 622, SEQ ID NO: 628, SEQ ID NO: 634, SEQ ID NO: 640, SEQ ID NO: 646, SEQ ID NO: 652, SEQ ID NO: 6 58, SEQ ID NO: 664, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 694, SEQ ID NO: 700, SEQ ID NO: 706, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 718, SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: 730, SEQ ID NO: 736, SEQ ID NO: 742, SEQ ID NO: 748, SEQ ID NO: 754, SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: 778, SEQ ID NO: 784, SEQ ID NO: 790, SEQ ID NO: 796, SEQ ID NO: 802, SEQ ID NO: 808, SEQ ID NO: 814, SEQ ID NO: 820, SEQ ID NO: 826, SEQ ID NO: 832, SEQ ID NO: 838, SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: 850, SEQ ID NO: 856, SEQ ID NO: 862, SEQ ID NO: 868, SEQ ID NO: 874, SEQ ID NO: 880, SEQ ID NO: 886, SEQ ID NO: 892, SEQ ID NO: 898, SEQ ID NO: 904, SEQ ID NO: 910, SEQ ID NO: 916, SEQ ID NO: 922, SEQ ID NO: 928, SEQ ID NO: 934, SEQ ID NO: 940, SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 952, SEQ ID NO: 958, SEQ ID NO: 964, SEQ ID NO: 970, SEQ ID NO: 976, SEQ ID NO: 982, SEQ ID NO: 988, SEQ ID NO: 994, SEQ ID NO: 1000, SEQ ID NO: 1006, SEQ ID NO: 1012, SEQ ID NO: 1018, SEQ ID NO: 1024, SEQ ID NO: 1030, SEQ ID NO: 1036, SEQ ID NO: 1042, SEQ ID NO: 1048, SEQ ID NO: 1054, SEQ ID NO: 1060, SEQ ID NO: 1066, SEQ ID NO: 1072, SEQ ID NO: 1078, SEQ ID NO: 1084, SEQ ID NO: 1090, SEQ ID NO: 1096, SEQ ID NO: 1102 e SEQ ID NO: 1108, em que CDRL1 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos CDRL1 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 461, SEQ ID NO: 467, SEQ ID NO: 473, SEQ ID NO: 479, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 491, SEQ ID NO: 497, SEQ ID NO: 503, SEQ ID NO: 509, SEQ ID NO: 515, SEQ ID NO: 521, SEQ ID NO: 527, SEQ ID NO: 533, SEQ ID NO: 539, SEQ ID NO: 545, SEQ ID NO: 551, SEQ ID NO: 557, SEQ ID NO: 563, SEQ ID NO: 569, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 581, SEQ ID NO: 587, SEQ ID NO: 593, SEQ ID NO: 599, SEQ ID NO: 605, SEQ ID NO: 611, SEQ ID NO: 617, SEQ ID NO: 623, SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 635, SEQ ID NO: 641, SEQ ID NO: 647, SEQ ID NO: 653, SEQ ID NO: 659, SEQ ID NO: 665, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 695, SEQ ID NO: 701, SEQ ID NO: 707, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 719, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 731, SEQ ID NO: 737, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 749, SEQ ID NO: 755, SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: 779, SEQ ID NO: 785, SEQ ID NO: 791, SEQ ID NO: 797, SEQ ID NO: 803, SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 815, SEQ ID NO: 821, SEQ ID NO: 827, SEQ ID NO: 833, SEQ ID NO: 839, SEQ IDSEQ ID NO: 730, SEQ ID NO: 736, SEQ ID NO: 742, SEQ ID NO: 748, SEQ ID NO: 754, SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: 778, SEQ ID NO: 784, SEQ ID NO: 790, SEQ ID NO: 796, SEQ ID NO: 802, SEQ ID NO: 808, SEQ ID NO: 814, SEQ ID NO: 820, SEQ ID NO: 826, SEQ ID NO: 832, SEQ ID NO: 838, SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: 850, SEQ ID NO: 856, SEQ ID NO: 862, SEQ ID NO: 868, SEQ ID NO: 874, SEQ ID NO: 880, SEQ ID NO: 886, SEQ ID NO: 892, SEQ ID NO: 898, SEQ ID NO: 904, SEQ ID NO: 910, SEQ ID NO: 916, SEQ ID NO: 922, SEQ ID NO: 928, SEQ ID NO: 934, SEQ ID NO: 940, SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 952, SEQ ID NO: 958, SEQ ID NO: 964, SEQ ID NO: 970, SEQ ID NO: 976, SEQ ID NO: 982, SEQ ID NO: 988, SEQ ID NO: 994, SEQ ID NO: 1000, SEQ ID NO: 1006, SEQ ID NO: 1012, SEQ ID NO: 1018, SEQ ID NO: 1024, SEQ ID NO: 1030, SEQ ID NO: 1036, SEQ ID NO: 1042, SEQ ID NO: 1048, SEQ ID NO: 1054, SEQ ID NO: 1060, SEQ ID NO: 1066, SEQ ID NO: 1072, SEQ ID NO: 1078, SEQ ID NO: 1084, SEQ ID NO: 1090, SEQ ID NO: O: 1096, SEQ ID NO: 1102 and SEQ ID NO: 1108, wherein CDRL1 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identity sequence having a CDRL1 amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 461, SEQ ID NO: 467, SEQ ID NO: 473, SEQ ID NO: 479, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO : 491, SEQ ID NO: 497, SEQ ID NO: 503, SEQ ID NO: 509, SEQ ID NO: 515, SEQ ID NO: 521, SEQ ID NO: 527, SEQ ID NO: 533, SEQ ID NO: 539 , SEQ ID NO: 545, SEQ ID NO: 551, SEQ ID NO: 557, SEQ ID NO: 563, SEQ ID NO: 569, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 581, SEQ ID NO: 587, SEQ ID NO: 593, SEQ ID NO: 599, SEQ ID NO: 605, SEQ ID NO: 611, SEQ ID NO: 617, SEQ ID NO: 623, SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 635, SEQ ID NO :641, SEQ ID NO: 647, SEQ ID NO: 653, SEQ ID NO: 659, SEQ ID NO: 665, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 689 , SEQ ID NO: 695, SEQ ID NO: 701, SEQ ID NO: 707, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 719, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 731, SEQ ID NO: 737, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 749, SEQ ID NO: 755, SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: 779, SEQ ID NO: 785, SEQ ID NO: 791, SEQ ID NO: 797, SEQ ID NO: 803, SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 815, SEQ ID NO: 821, SEQ ID NO: 827, SEQ ID NO: 833, SEQ ID NO: 839, SEQ ID NO: 845, SEQ ID NO: 851, SEQ ID NO: 857, SEQ ID NO: 863, SEQ ID NO: 869, SEQ ID NO: 875, SEQ ID NO: 881, SEQ ID NO: 887, SEQ ID NO: 893, SEQ ID NO: 899, SEQ ID NO: 905, SEQ ID NO: 911, SEQ ID NO: 917, SEQ ID NO: 923, SEQ ID NO: 929, SEQ ID NO: 935, SEQ ID NO: 941, SEQ ID NO: 947, SEQ ID NO: 953, SEQ ID NO: 959, SEQ ID NO: 965, SEQ ID NO: 971, SEQ ID NO: 977, SEQ ID NO: 983, SEQ ID NO: 989, SEQ ID NO: 995, SEQ ID NO: 1001, SEQ ID NO: 1007, SEQ ID NO: 1013, SEQ ID NO: 1019, SEQ ID NO: 1025, SEQ ID NO: 1031, SEQ ID NO: 1037, SEQ ID NO: 1043, SEQ ID NO: 1049, SEQ ID NO: 1055, SEQ ID NO: 1061, SEQ ID NO: 1067, SEQ ID NO: 1073, SEQ ID NO: 1079, SEQ ID NO: 1085, SEQ ID NO: 1091, SEQ ID NO: 1097, SEQ ID NO: 1103 e SEQ ID NO: 1109, em que CDRL2 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência CDRL2 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 468, SEQ ID NO: 474, SEQ ID NO: 480, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 492, SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 504, SEQ ID NO: 510, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 522, SEQ ID NO: 528, SEQ ID NO: 534, SEQ ID NO: 540, SEQ ID NO: 546,NO: 845, SEQ ID NO: 851, SEQ ID NO: 857, SEQ ID NO: 863, SEQ ID NO: 869, SEQ ID NO: 875, SEQ ID NO: 881, SEQ ID NO: 887, SEQ ID NO: 893, SEQ ID NO: 899, SEQ ID NO: 905, SEQ ID NO: 911, SEQ ID NO: 917, SEQ ID NO: 923, SEQ ID NO: 929, SEQ ID NO: 935, SEQ ID NO: 941, SEQ ID NO: 947, SEQ ID NO: 953, SEQ ID NO: 959, SEQ ID NO: 965, SEQ ID NO: 971, SEQ ID NO: 977, SEQ ID NO: 983, SEQ ID NO: 989, SEQ ID NO: 995, SEQ ID NO: 1001, SEQ ID NO: 1007, SEQ ID NO: 1013, SEQ ID NO: 1019, SEQ ID NO: 1025, SEQ ID NO: 1031, SEQ ID NO: 1037, SEQ ID NO: 1043, SEQ ID NO: 1049, SEQ ID NO: 1055, SEQ ID NO: 1061, SEQ ID NO: 1067, SEQ ID NO: 1073, SEQ ID NO: 1079, SEQ ID NO: 1085, SEQ ID NO: 1091, SEQ ID NO: 1097, SEQ ID NO: 1103 and SEQ ID NO: 1109, wherein CDRL2 comprises an amino acid sequence that is at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% of sequence identity with a CDRL2 sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 468, SEQ ID NO: 474, SEQ ID NO: 48 0, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 492, SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 504, SEQ ID NO: 510, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 522, SEQ ID NO: 528, SEQ ID NO: 534, SEQ ID NO: 540, SEQ ID NO: 546, SEQ ID NO: 552, SEQ ID NO: 558, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 570, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 582, SEQ ID NO: 588, SEQ ID NO: 594, SEQ ID NO: 600, SEQ ID NO: 606, SEQ ID NO: 612, SEQ ID NO: 618, SEQ ID NO: 624, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 636, SEQ ID NO: 642, SEQ ID NO: 648, SEQ ID NO: 654, SEQ ID NO: 660, SEQ ID NO: 666, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 696, SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 708, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 720, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 738, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 750, SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: 780, SEQ ID NO: 786, SEQ ID NO: 792, SEQ ID NO: 798, SEQ ID NO: 804, SEQ ID NO: 810, SEQ ID NO: 816, SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 828, SEQ ID NO: 834, SEQ ID NO: 840, SEQ ID NO: 846, SEQ ID NO: 852, SEQ ID NO: 858, SEQ ID NO: 864, SEQ ID NO: 870, SEQ ID NO: 876, SEQ ID NO: 882, SEQ ID NO: 888, SEQ ID NO: 894, SEQ ID NO: 900, SEQ ID NO: 906, SEQ ID NO: 912, SEQ ID NO: 918, SEQ ID NO: 924, SEQ ID NO: 930, SEQ ID NO: 936, SEQ ID NO: 942, SEQ ID NO: 948, SEQ ID NO: 954, SEQ ID NO: 960, SEQ IDSEQ ID NO: 552, SEQ ID NO: 558, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 570, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 582, SEQ ID NO: 588, SEQ ID NO: 594, SEQ ID NO: 600, SEQ ID NO: 606, SEQ ID NO: 612, SEQ ID NO: 618, SEQ ID NO: 624, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 636, SEQ ID NO: 642, SEQ ID NO: 648, SEQ ID NO: 654, SEQ ID NO: 660, SEQ ID NO: 666, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 696, SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 708, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 720, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 738, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 750, SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: 780, SEQ ID NO: 786, SEQ ID NO: 792, SEQ ID NO: 798, SEQ ID NO: 804, SEQ ID NO: 810, SEQ ID NO: 816, SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 828, SEQ ID NO: 834, SEQ ID NO: 840, SEQ ID NO: 846, SEQ ID NO: 852, SEQ ID NO: 858, SEQ ID NO: 864, SEQ ID NO: 870, SEQ ID NO: 876, SEQ ID NO: 882, SEQ ID NO: 888, SEQ ID NO: 894, SEQ ID NO: 900, SEQ ID NO: 906, SEQ ID NO: 912, SEQ ID NO: 918, SEQ ID NO O: 924, SEQ ID NO: 930, SEQ ID NO: 936, SEQ ID NO: 942, SEQ ID NO: 948, SEQ ID NO: 954, SEQ ID NO: 960, SEQ ID NO: 966, SEQ ID NO: 972, SEQ ID NO: 978, SEQ ID NO: 984, SEQ ID NO: 990, SEQ ID NO: 996, SEQ ID NO: 1002, SEQ ID NO: 1008, SEQ ID NO: 1014, SEQ ID NO: 1020, SEQ ID NO: 1026, SEQ ID NO: 1032, SEQ ID NO: 1038, SEQ ID NO: 1044, SEQ ID NO: 1050, SEQ ID NO: 1056, SEQ ID NO: 1062, SEQ ID NO: 1068, SEQ ID NO: 1074, SEQ ID NO: 1080, SEQ ID NO: 1086, SEQ ID NO: 1092, SEQ ID NO: 1098, SEQ ID NO: 1104 e SEQ ID NO: 1110, em que CDRL3 compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência CDRL3 selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 481, SEQ ID NO: 487, SEQ ID NO: 493, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 505, SEQ ID NO: 511, SEQ ID NO: 517, SEQ ID NO: 523, SEQ ID NO: 529, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 541, SEQ ID NO: 547, SEQ ID NO: 553, SEQ ID NO: 559, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 577, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 589, SEQ ID NO: 595, SEQ ID NO: 601, SEQ ID NO: 607, SEQ ID NO: 613, SEQ ID NO: 619, SEQ ID NO: 625, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 643, SEQ ID NO: 649, SEQ ID NO: 655, SEQ ID NO: 661, SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 697,NO: 966, SEQ ID NO: 972, SEQ ID NO: 978, SEQ ID NO: 984, SEQ ID NO: 990, SEQ ID NO: 996, SEQ ID NO: 1002, SEQ ID NO: 1008, SEQ ID NO: 1014, SEQ ID NO: 1020, SEQ ID NO: 1026, SEQ ID NO: 1032, SEQ ID NO: 1038, SEQ ID NO: 1044, SEQ ID NO: 1050, SEQ ID NO: 1056, SEQ ID NO: 1062, SEQ ID NO: 1068, SEQ ID NO: 1074, SEQ ID NO: 1080, SEQ ID NO: 1086, SEQ ID NO: 1092, SEQ ID NO: 1098, SEQ ID NO: 1104 and SEQ ID NO: 1110, wherein CDRL3 comprises an amino acid sequence that has at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with a CDRL3 sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO : 463, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 481, SEQ ID NO: 487, SEQ ID NO: 493, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 505, SEQ ID NO: 511 , SEQ ID NO: 517, SEQ ID NO: 523, SEQ ID NO: 529, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 541, SEQ ID NO: 547, SEQ ID NO: 553, SEQ ID NO: 559, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 577, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 589, SEQ ID NO: 595, SEQ ID NO: 60 1, SEQ ID NO: 607, SEQ ID NO: 613, SEQ ID NO: 619, SEQ ID NO: 625, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 643, SEQ ID NO: 649, SEQ ID NO: 655, SEQ ID NO: 661, SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 697, SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 709, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 721, SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 739, SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: 751, SEQ ID NO: 757, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: 781, SEQ ID NO: 787, SEQ ID NO: 793, SEQ ID NO: 799, SEQ ID NO: 805, SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 817, SEQ ID NO: 823, SEQ ID NO: 829, SEQ ID NO: 835, SEQ ID NO: 841, SEQ ID NO: 847, SEQ ID NO: 853, SEQ ID NO: 859, SEQ ID NO: 865, SEQ ID NO: 871, SEQ ID NO: 877, SEQ ID NO: 883, SEQ ID NO: 889, SEQ ID NO: 895, SEQ ID NO: 901, SEQ ID NO: 907, SEQ ID NO: 913, SEQ ID NO: 919, SEQ ID NO: 925, SEQ ID NO: 931, SEQ ID NO: 937, SEQ ID NO: 943, SEQ ID NO: 949, SEQ ID NO: 955, SEQ ID NO: 961, SEQ ID NO: 967, SEQ ID NO: 973, SEQ ID NO: 979, SEQ ID NO: 985, SEQ ID NO: 991, SEQ ID NO: 997, SEQ ID NO: 1003, SEQ ID NO: 1009, SEQ ID NO: 1015, SEQ ID NO: 1021, SEQ ID NO: 1027, SEQ ID NO: 1033, SEQ ID NO: 1039, SEQ ID NO: 1045, SEQ ID NO: 1051, SEQ ID NO: 1057, SEQ ID NO: 1063, SEQ ID NO: 1069, SEQ ID NO: 1075, SEQ ID NO: 1081, SEQ ID NO: 1087, SEQ ID NO: 1093, SEQ ID NO: 1099, SEQ ID NO: 1105 e SEQ ID NO: 1111.SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 709, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 721, SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 739, SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: 751, SEQ ID NO: 757, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: 781, SEQ ID NO: 787, SEQ ID NO: 793, SEQ ID NO: 799, SEQ ID NO: 805, SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 817, SEQ ID NO: 823, SEQ ID NO: 829, SEQ ID NO: 835, SEQ ID NO: 841, SEQ ID NO: 847, SEQ ID NO: 853, SEQ ID NO: 859, SEQ ID NO: 865, SEQ ID NO: 871, SEQ ID NO: 877, SEQ ID NO: 883, SEQ ID NO: 889, SEQ ID NO: 895, SEQ ID NO: 901, SEQ ID NO: 907, SEQ ID NO: 913, SEQ ID NO: 919, SEQ ID NO: 925, SEQ ID NO: 931, SEQ ID NO: 937, SEQ ID NO: 943, SEQ ID NO: 949, SEQ ID NO: 955, SEQ ID NO: 961, SEQ ID NO: 967, SEQ ID NO: 973, SEQ ID NO: 979, SEQ ID NO: 985, SEQ ID NO: 991, SEQ ID NO: 997, SEQ ID NO: 1003, SEQ ID NO: 1009, SEQ ID NO: 1015, SEQ ID NO: 1021, SEQ ID NO: 1027, SEQ ID NO: 1033, SEQ ID NO: 1039, SEQ ID NO: 1045, SEQ ID NO: 1051, SEQ ID NO: 1057, SEQ ID NO: 1063, SEQ ID NO: 10 69, SEQ ID NO: 1075, SEQ ID NO: 1081, SEQ ID NO: 1087, SEQ ID NO: 1093, SEQ ID NO: 1099, SEQ ID NO: 1105 and SEQ ID NO: 1111. 8. Anticorpo recombinante ou o fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é um anticorpo completamente humano.8. Recombinant antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is a completely human antibody. 9. Fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o fragmento é selecionado a partir do grupo que consiste em um fragmento Fab, um fragmento F(ab')2, um fragmento Fd, um fragmento Fv, um fragmento dAb, um Fv (scFv) de cadeia simples, um fragmento (diacorpo) de região variável dímerizada (região V) e um fragmento (dsFv) de região V estabilizado por dissulfeto.9. Antigen-binding fragment according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the fragment is selected from the group consisting of a Fab fragment, an F(ab')2 fragment, an Fd fragment , an Fv fragment, a dAb fragment, a single-chain Fv (scFv), a dimerized variable region (diabody) fragment (V region) and a disulfide-stabilized V region fragment (dsFv). 10. Proteína de fusão, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um domínio de proteína IL-2 humana; b) um domínio de proteína Fc de imunoglobulina; e c) um domínio de ligação a ST2 que compreende o anticorpo específico para ST2 ou o fragmento de ligação ao antígeno do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.10. A fusion protein, characterized in that it comprises: a) a human IL-2 protein domain; b) an immunoglobulin Fc protein domain; and c) an ST2-binding domain comprising the ST2-specific antibody or antigen-binding fragment thereof defined in any one of claims 1 to 9. 11. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um domínio de ligante peptídico.11. Fusion protein according to claim 10, characterized in that it additionally comprises at least one peptide linker domain. 12. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que o domínio de proteína IL-2 humana compreende IL-2 humana com uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L e Q126F, em relação à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2.12. Fusion protein according to claim 10 or 11, characterized in that the human IL-2 protein domain comprises human IL-2 with a substitution selected from the group consisting of: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L and Q126F, relative to the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. 13. Proteína de fusão de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo fato de que o domínio de proteína Fc de imunoglobulina compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste na variante de Fc de IgG1 humana da SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ13. Fusion protein according to any one of claims 10 to 12, characterized in that the immunoglobulin Fc protein domain comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of the human IgG1 Fc variant of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO: 9.ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 9. 14. Proteína de fusão de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizada pelo fato de que o domínio de ligante peptídico compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6.14. Fusion protein according to any one of claims 10 to 13, characterized in that the peptide linker domain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. 15. Proteína de fusão de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende um primeiro domínio de ligante peptídico e um segundo domínio de ligante peptídico.15. Fusion protein according to any one of claims 10 to 14, characterized in that it comprises a first peptide linker domain and a second peptide linker domain. 16. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que cada domínio tem um amino terminal (N-terminal) e um carbóxi terminal (C-terminal); e em que a proteína de fusão é configurada de modo que: a) o C-terminal do domínio de proteína IL-2 humana é fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; b) o N-terminal do domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; c) o N-terminal do segundo domínio de ligante peptídico é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do domínio de proteína Fc de IgG; e d) o N-terminal do domínio de ligação a ST2 é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do segundo domínio de ligante peptídico.16. Fusion protein according to claim 15, characterized in that each domain has an amino terminal (N-terminal) and a carboxy terminal (C-terminal); and wherein the fusion protein is configured such that: a) the C-terminus of the human IL-2 protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the first peptide linker domain; b) the N-terminus of the IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the first peptide linker domain; c) the N-terminus of the second peptide linker domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the Fc protein domain of IgG; and d) the N-terminus of the ST2 binding domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the second peptide linker domain. 17. Ácido nucleico, caracterizado pelo fato de que codifica a proteína de fusão definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 16.17. Nucleic acid, characterized in that it encodes the fusion protein defined in any one of claims 10 to 16. 18. Proteína dimérica, caracterizada pelo fato de que compreende a proteína de fusão definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 16.18. Dimeric protein, characterized in that it comprises the fusion protein defined in any one of claims 10 to 16. 19. Proteína dimérica, caracterizada pelo fato de que compreende uma primeira proteína de fusão e uma segunda proteína de fusão, em que: a. cada proteína de fusão compreende um domínio de proteína Fc de imunoglobulina (IgG) e pelo menos um domínio de proteína adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i. um domínio de proteína IL-2 humana; e ii. um domínio de ligação a ST2 que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9; e b. a proteína dimérica compreende pelo menos um do domínio de proteína IL-2 humana e pelo menos um do domínio de ligação a ST2.19. A dimeric protein, characterized in that it comprises a first fusion protein and a second fusion protein, wherein: a. each fusion protein comprises an immunoglobulin Fc protein (IgG) domain and at least one additional protein domain selected from the group consisting of i. a human IL-2 protein domain; and ii. an ST2 binding domain comprising the antibody or antigen binding fragment defined in any one of claims 1 to 9; and b. the dimeric protein comprises at least one of the human IL-2 protein domain and at least one of the ST2 binding domain. 20. Proteína dimérica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que: a. a primeira proteína de fusão compreende o domínio de proteína IL-2 humana, um primeiro domínio de proteína Fc de imunoglobulina e um primeiro ligante peptídico; e b. a segunda proteína de fusão compreende o domínio de ligação a ST2, um segundo domínio de proteína Fc de imunoglobulina e um segundo domínio de ligante peptídico.20. A dimeric protein according to claim 19, characterized in that: a. the first fusion protein comprises the human IL-2 protein domain, a first immunoglobulin Fc protein domain and a first peptide linker; and b. the second fusion protein comprises the ST2 binding domain, a second immunoglobulin Fc protein domain and a second peptide linker domain. 21. Proteína dimérica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que: a. cada domínio tem um amino terminal (N-terminal) e um carbóxi terminal (C-terminal); b. a primeira proteína de fusão é configurada de modo que: i. o C-terminal do domínio de proteína IL-2 humana é fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; e ii. o N-terminal do primeiro domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do primeiro domínio de ligante peptídico; e c. a segunda proteína de fusão é configurada de modo que: i. o C-terminal do segundo domínio de proteína Fc de IgG é fundido através de uma ligação peptídica ao N-terminal do segundo domínio de ligante peptídico; e ii. o N-terminal do domínio de ligação a ST2 é fundido através de uma ligação peptídica ao C-terminal do segundo domínio de ligante peptídico.21. A dimeric protein according to claim 19, characterized in that: a. each domain has an amino terminus (N-terminus) and a carboxy terminus (C-terminus); B. the first fusion protein is configured so that: i. the C-terminus of the human IL-2 protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the first peptide linker domain; and ii. the N-terminus of the first IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the first peptide linker domain; and c. the second fusion protein is configured such that: i. the C-terminus of the second IgG Fc protein domain is fused via a peptide bond to the N-terminus of the second peptide linker domain; and ii. the N-terminus of the ST2 binding domain is fused via a peptide bond to the C-terminus of the second peptide linker domain. 22. Proteína dimérica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma das proteínas de fusão compreende adicionalmente pelo menos um domínio de ligante peptídico.22. A dimeric protein according to claim 19, characterized in that at least one of the fusion proteins additionally comprises at least one peptide linker domain. 23. Proteína dimérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizada pelo fato de que o domínio de ligante peptídico compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6.23. Dimeric protein according to any one of claims 19 to 22, characterized in that the peptide linker domain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. 24. Proteína dimérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizada pelo fato de que o domínio de proteína IL-2 humana compreende IL-2 humana com uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em: T3A, N88R, N88G, D20H, C125S, Q126L e Q126F, em relação à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2.24. A dimeric protein according to any one of claims 19 to 23, characterized in that the human IL-2 protein domain comprises human IL-2 with a substitution selected from the group consisting of: T3A, N88R, N88G , D20H, C125S, Q126L and Q126F, relative to the amino acid sequence of SEQ ID NO:2. 25. Proteína dimérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, caracterizada pelo fato de que o domínio de proteína Fc de imunoglobulina compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste na variante de Fc de IgG1 humana da SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO: 9.25. A dimeric protein according to any one of claims 19 to 24, characterized in that the immunoglobulin Fc protein domain comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of the human IgG1 Fc variant of SEQ ID NO : 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 9. 26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a proteína dimérica definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 25.26. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises the dimeric protein defined in any one of claims 19 to 25. 27. Método para tratar uma condição, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica definida na reivindicação 26.27. A method of treating a condition, the method characterized in that it comprises administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition defined in claim 26. 28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em uma miopatia inflamatória, distrofia muscular, polimiosite, dermatomiosite, uma condição inflamatória do tecido adiposo, uma condição inflamatória do cólon, uma condição inflamatória dos pulmões, Doença do Enxerto vs Hospedeiro, Pênfigo Vulgar, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Escleroderma, Colite Ulcerativa, Doença de Crohn, Psoríase, Diabetes Tipo 1, Esclerose Múltipla, Esclerose Lateral Amiotrófica, Alopecia Areata, Uveíte, Neuromielite Óptica e Distrofia Muscular de Duchenne.28. Method according to claim 27, characterized in that the condition is selected from the group consisting of an inflammatory myopathy, muscular dystrophy, polymyositis, dermatomyositis, an inflammatory condition of the adipose tissue, an inflammatory condition of the colon, an inflammatory condition of the lungs, Graft vs. Host Disease, Pemphigus Vulgaris, Systemic Lupus Erythematosus, Scleroderma, Ulcerative Colitis, Crohn's Disease, Psoriasis, Type 1 Diabetes, Multiple Sclerosis, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Alopecia Areata, Uveitis, Neuromyelitis Duchenne muscle. 29. Método de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que a administração é subcutânea.29. Method according to claim 27 or 28, characterized in that the administration is subcutaneous. 30. Método para ativar seletivamente uma célula T regulatória ST2+ em relação a uma célula T regulatória ST2- em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica definida na reivindicação30. A method of selectively activating an ST2+ regulatory T cell relative to an ST2 regulatory T cell in a subject, the method characterized in that it comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition defined in the claim 26.26.
BR112021008355-3A 2018-10-31 2019-10-30 multivalent regulatory t-cell modulators BR112021008355A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862753397P 2018-10-31 2018-10-31
US62/753,397 2018-10-31
PCT/US2019/058854 WO2020092554A1 (en) 2018-10-31 2019-10-30 Multivalent regulatory t cell modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021008355A2 true BR112021008355A2 (en) 2021-08-03

Family

ID=70464133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021008355-3A BR112021008355A2 (en) 2018-10-31 2019-10-30 multivalent regulatory t-cell modulators

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20210403579A1 (en)
EP (1) EP3873923A4 (en)
JP (1) JP2022513406A (en)
KR (1) KR20210084587A (en)
CN (1) CN113286814A (en)
AU (1) AU2019369498A1 (en)
BR (1) BR112021008355A2 (en)
CA (1) CA3117529A1 (en)
EA (1) EA202191176A1 (en)
IL (1) IL282502A (en)
MX (1) MX2021005008A (en)
SG (1) SG11202104120VA (en)
WO (1) WO2020092554A1 (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11274144B2 (en) 2013-06-13 2022-03-15 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Compositions and methods for the removal of biofilms
CA2993009A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Peptides and antibodies for the removal of biofilms
HUE061502T2 (en) 2017-09-28 2023-07-28 Immpact Bio Ltd A universal platform for preparing an inhibitory chimeric antigen receptor (icar)
AU2019239194B2 (en) * 2018-03-23 2023-09-14 Eli Lilly And Company Anti-CD137 antibodies for combination with anti-PD-L1 antibodies
JP2023510115A (en) * 2019-12-20 2023-03-13 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド NOVEL IL2 AGONISTS AND METHODS OF USING THEM
KR20230002612A (en) * 2020-04-13 2023-01-05 매든 어드바이저스 엘엘씨 ACE2-targeting compositions and methods of treating COVID-19
CA3181077A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-06 Douglas W.P. HAY Humanized anti-emap ii therapeutic antibodies
WO2022010942A2 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Combination therapies for the treatment and prevention of biofilms
CA3194034A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 ImmPACT Bio USA Inc. Bicistronic inhibitory chimeric antigen receptor (icar)/activating chimeric antigen receptor (acar) constructs for use in cancer therapies
US11535869B2 (en) 2021-04-08 2022-12-27 Sana Biotechnology, Inc. CD8-specific antibody constructs and compositions thereof
AR125753A1 (en) * 2021-05-04 2023-08-09 Agenus Inc ANTI-TIGIT ANTIBODIES, ANTI-CD96 ANTIBODIES AND METHODS OF USE OF THESE
CN115989244A (en) * 2021-08-06 2023-04-18 上海驯鹿生物技术有限公司 Fully human Chimeric Antigen Receptor (CAR) with CD5 and CD7 double targets and application thereof
AU2022397400A1 (en) 2021-11-23 2024-06-06 Invetx, Inc. Anti-ngf antibodies and uses thereof
WO2023225626A2 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Adanate, Inc. Multi-targeting lilrb antibodies and uses thereof
WO2024081602A2 (en) * 2022-10-11 2024-04-18 Maddon Advisors Llc Ace2-targeted compositions and methods for treating co0vid-19

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399847B1 (en) * 1996-11-25 2008-07-15 The General Hospital Corporation Nucleic acids encoding artificial P-selectin ligands
US20020137890A1 (en) * 1997-03-31 2002-09-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
JO3672B1 (en) * 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma High Affinity Human Antibodies to PCSK9
JP5635180B2 (en) * 2010-04-09 2014-12-03 クリティカル ケア ダイアグノスティクス インコーポレイテッド Soluble human ST-2 antibody and assay
EP2596114A4 (en) * 2010-07-14 2014-01-08 Amgen Inc Domain insertion immunoglobulin
AU2011279073B2 (en) * 2010-07-16 2016-06-09 Adimab, Llc Antibody libraries
US9090694B2 (en) * 2012-04-30 2015-07-28 Janssen Biotech, Inc. ST2L antibody antagonists
AR091069A1 (en) * 2012-05-18 2014-12-30 Amgen Inc PROTEINS OF UNION TO ANTIGEN DIRECTED AGAINST THE ST2 RECEIVER
US9631191B2 (en) * 2012-12-04 2017-04-25 Alexey Gennadievich Zdanovsky System for production of antibodies and their derivatives
AU2016243026B2 (en) * 2015-04-03 2022-03-31 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting AFP peptide/MHC complexes and uses thereof
US20170204154A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-20 Delinia, Inc. Molecules that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases
KR20190094222A (en) * 2016-12-13 2019-08-12 데리니아, 인크. Multivalent Regulatory T Cell Modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA3117529A1 (en) 2020-05-07
EP3873923A4 (en) 2023-02-08
CN113286814A (en) 2021-08-20
WO2020092554A1 (en) 2020-05-07
JP2022513406A (en) 2022-02-07
EP3873923A1 (en) 2021-09-08
AU2019369498A1 (en) 2021-05-20
MX2021005008A (en) 2021-06-15
EA202191176A1 (en) 2021-07-28
KR20210084587A (en) 2021-07-07
SG11202104120VA (en) 2021-05-28
US20210403579A1 (en) 2021-12-30
IL282502A (en) 2021-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112021008355A2 (en) multivalent regulatory t-cell modulators
US11059877B2 (en) Multivalent regulatory T cell modulators
US20240052032A1 (en) Anti-lag-3 antibodies and compositions
ES2404206T3 (en) High-affinity human antibodies directed against the human IL-4 receptor
CA2695997C (en) High affinity human antibodies to human nerve growth factor
JP5307708B2 (en) High affinity antibody against human IL-6 receptor
BR112016014293B1 (en) CANINE CRYSTALIZABLE FRAGMENT REGION, CANINIZED ANTIBODY, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CA3194384A1 (en) Caninized rat antibodies to canine interleukin-31 receptor alpha
JP7405434B2 (en) Materials and methods for treating stress-related disorders and cancer
JP6529602B2 (en) Anti-CD20 / anti-BAFF bispecific antibody
WO2019171267A1 (en) Antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoimmune skin diseases
NZ793343A (en) Anti- LAG-3 antibodies and compositions
BR122022004090B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND, USE OF THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
BR112016014277B1 (en) ISOLATED MAMMALIAN ANTIBODY OR ANTIGEN-BINDING FRAGMENT THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]