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BR112020013446A2 - composição farmacêutica oral, método para tratar um paciente, e, uso de uma composição farmacêutica oral - Google Patents

composição farmacêutica oral, método para tratar um paciente, e, uso de uma composição farmacêutica oral Download PDF

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BR112020013446A2
BR112020013446A2 BR112020013446-5A BR112020013446A BR112020013446A2 BR 112020013446 A2 BR112020013446 A2 BR 112020013446A2 BR 112020013446 A BR112020013446 A BR 112020013446A BR 112020013446 A2 BR112020013446 A2 BR 112020013446A2
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BR
Brazil
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pharmaceutical composition
oral pharmaceutical
composition according
weight
formulation
Prior art date
Application number
BR112020013446-5A
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English (en)
Inventor
Jitinder WILKHU
Johan BENDER
Matthew Collins
Original Assignee
GW Research Limited
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Publication date
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Abstract

A presente invenção se refere a uma nova forma de dosagem farmacêutica oral de canabinóide ou composição farmacêutica, compreendendo uma formulação farmacêutica com base em uma formulação do Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV, como classificado usando o Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo. A composição farmacêutica oral compreende uma formulação farmacêutica e pelo menos um agente de liberação modificado. Por semelhante ao Tipo IV, entende-se que a formulação farmacêutica não compreende nenhum óleo, por exemplo nenhum triglicerídeos ou glicerídeos mistos.

Description

1 / 36 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
ORAL Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica oral de liberação modificada. A composição farmacêutica compreende um agente de liberação modificada e uma formulação farmacêutica. A formulação farmacêutica compreende um canabinoide. Fundamentos da Invenção
[002] Canabinoides são substâncias lipolíticas que são conhecidas ser insuficientemente solúveis em água (menos do que 1 µg/mL). Como um exemplo, CBD é solúvel em etanol (36 mg/mL) e sulfóxido de dimetila DMSO (60 mg/mL).
[003] A biodisponibilidade de substâncias farmacêuticas tomadas peroralmente, primeiro de tudo, depende do grau no qual a substância farmaceuticamente ativa é absorvida a partir do ambiente intestinal através da mucosa intestinal. As substâncias farmacêuticas lipofílicas são geralmente insuficientemente absorvidas a partir do ambiente intestinal, entre outros por causa da sua solubilidade e/ou dispersibilidade insuficiente em água. A biodisponibilidade de uma substância farmacêutica tomada peroralmente depende além disso da susceptibilidade da substância para o chamado efeito de primeira passagem. As substâncias absorvidas a partir do intestino, antes de serem distribuídas por todo o corpo, têm que passar pelo fígado primeiro onde elas podem ser metabolizadas imediatamente. Supõe-se que o CBD é bastante susceptível à metabolização hepática de primeira passagem. A biodisponibilidade oral de CBD é baixa e imprevisível (S. Zhornitsky, S. Potvin, Pharmaceuticals (2012) 5, 529-552). Além disso, CBD é um fármaco instável (A. J. Poortman, H. Huizer, Forensic Science International (1999) 101, 1-8).
2 / 36
[004] No documento WO 2012/033478, Os Sistemas de Liberação de Fármaco Autoemulsificantes (SEDDS) foram usados para oferecer administração melhorada de canabinoides.
[005] Os SEDDS (sistemas de liberação de fármaco autoemulsificantes) geralmente consistem de cápsulas duras ou moles cheias com um líquido ou um gel que consiste de ingrediente farmacêutico ativo lipofílico (API), óleo (para dissolver o API) e um tensoativo. No contato com fluido gástrico, os SEDDS espontaneamente emulsificam devido à presença de tensoativos. Muitos tensoativos, entretanto, são com base em lipídeo e interagem com lipases no trato gastrointestinal (GIT). Isto pode levar a uma capacidade reduzida dos tensoativos com base em lipídeo para emulsificar o API assim como do óleo carreador, ambos reduzindo a biodisponibilidade.
[006] No documento WO 2015/184127, uma formulação livre de álcool compreendendo um canabinoide, um polietileno glicol e propileno glicol é descrita.
[007] No documento WO 2012/033478, formulações de SEDDS com base no Tipo I, Tipo II e Tipo III foram utilizadas.
[008] No documento PCT/GB2017/051943 (ainda não publicado) uma formulação do Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV compreendendo um canabinoide é descrita.
[009] Outros documentos relevantes aos fundamentos da presente invenção são CN103110582; CN101040855; US2012/183606; Thumma S et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. vol 70, no. 2, 1 de outubro de 2008, pp 605-614; e Edward Maa et al., Epilepsia, vol. 55, no. 6, 1 de junho de 2014, pp 783-786.
[0010] O Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo (LFCS) foi introduzido para ajudar a identificar as características de sistemas lipídicos (C.W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci., 11 (Supl. 2) (2000), pp. S93–S98). Como classificado no LFCS, as formulações Tipo I são óleos que requerem digestão,
3 / 36 as formulações Tipo II são sistemas de liberação de fármaco autoemulsificantes (SEDDS) insolúveis em água, os sistemas Tipo III são SEDDS ou sistemas de liberação de fármaco automicro emulsificantes (SMEDDS) ou sistemas de liberação de fármaco autonano emulsificantes (SNEDDS) que contêm alguns tensoativos e/ou cossolventes solúveis em água (Tipo IIIA) ou uma proporção maior de componentes solúveis em água (Tipo IIIB). A Categoria Tipo IV representa uma tendência recente para as formulações que contêm predominantemente tensoativos excipientes hidrofílicos e cossolventes. Abaixo está um resumo do Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo em forma de tabela citada da US 2015/111939: Teor da formulação (% em peso) Excipientes na formulação Tipo I Tipo II Tipo IIIA Tipo IIIB Tipo IV Óleo: triglicerídeos ou mono- e diglicerídeos 100 40-80 40-80 <20 — mistos Tensoativos insolúveis em água (HLB < 12) — 20-60 — — 0-20 Tensoativos solúveis em água (HLB > 12) — — 20-40 20-50 30-80 Cossolvente hidrofílico — — 0-40 20-50 0-50
[0011] Uma descrição adicional do Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo também pode ser encontrada em FABAD J. Pharm. Sci., páginas 55 a 64, 2013.
[0012] Como pode ser observado na tabela acima, as formulações Tipo IIIB compreendem <20% em peso de óleo, com base na composição total. Entretanto, deve ser mencionado que, por definição, as formulações Tipo IIIB contêm um pouco de óleo, mesmo se for apenas uma quantidade muito pequena.
[0013] A administração oral de produtos farmacêuticos é uma das vias mais preferidas de administração de produtos farmacêuticos. Entretanto, muitos ingredientes farmaceuticamente ativos (APIs) são degradados no estômago, por exemplo devido ao pH ácido de ácido gástrico no estômago e/ou devido à degradação enzimática do API exposto. Adicionalmente, muitos
4 / 36 APIs são irritantes do estômago, consequentemente a sua liberação deve ser alvejada para evitar a liberação do API no estômago. Os inventores da presente invenção verificaram que os canabinoides, por exemplo canabidivarina (CBDV), são rapidamente metabolizados quando oralmente administrados, resultando por fim na biodisponibilidade insuficiente de canabinoides quando oralmente administrados. Portanto um outro fator que afeta a biodisponibilidade de canabinoides tomados peroralmente é a degradação de canabinoide no GIT.
[0014] Portanto, é desejável prover uma via de administração oral de produtos farmacêuticos compreendendo canabinoides que melhore a entrega de canabinoides
[0015] Também existe uma necessidade para prover uma composição farmacêutica oral compreendendo um canabinoide que exiba propriedades melhoradas tais como biodisponibilidade, armazenagem estabilidade e homogeneidade. Breve Sumário da Invenção
[0016] A presente invenção se refere a uma nova forma de dosagem farmacêutica oral de canabinoide ou composição farmacêutica, compreendendo uma formulação farmacêutica com base em uma formulação do Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV, como classificada usando o Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo. A composição farmacêutica oral compreende uma formulação farmacêutica e pelo menos um agente de liberação modificado. Por semelhante ao Tipo IV, entende-se que a formulação farmacêutica não compreende nenhum óleo, por exemplo nenhum triglicerídeos ou glicerídeos mistos. Quando uma formulação semelhante ao Tipo IV é usada, a mesma pode compreender mais do que 50% em peso de solvente, com base na formulação farmacêutica, como especificado na tabela de LFCS.
[0017] A forma de dosagem farmacêutica oral ou composição
5 / 36 farmacêutica compreende uma formulação farmacêutica e pelo menos um agente de liberação modificado. A formulação farmacêutica compreende pelo menos um canabinóide; pelo menos um poloxâmero; e um solvente, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (I) R4 R3 R1 OR2 (I) em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH e C(O)OCH2CH3; R3 é independentemente selecionado de CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 e CH2C(O)CH2CH3; e R4 é independentemente selecionado de hidrogênio e C(O)OCH2CH3.
[0018] A formulação farmacêutica pode ser revestida com o agente de liberação modificado.
[0019] A invenção também se refere a uma forma de dosagem farmacêutica oral ou composição farmacêutica compreendendo uma formulação farmacêutica compreendendo: pelo menos um canabinóide; pelo menos um poloxâmero; e um solvente, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (I) R4 R3 R1 OR2 (I) em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH e C(O)OCH2CH3; R3 é independentemente selecionado de CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 e CH2C(O)CH2CH3; e R4 é independentemente selecionado de hidrogênio e C(O)OCH2CH3. A forma de dosagem farmacêutica oral ou composição farmacêutica é uma forma de liberação modificada.
[0020] A composição farmacêutica oral pode estar em uma forma de dosagem farmacêutica oral, em que o agente de liberação modificado é revestido sobre a formulação farmacêutica.
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[0021] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral compreendendo um núcleo e uma casca; o núcleo compreendendo uma formulação farmacêutica, a formulação farmacêutica compreendendo: pelo menos um canabinóide; pelo menos um poloxâmero; e um solvente, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (I) R4 R3 R1 OR2 (I) em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH e C(O)OCH2CH3; R3 é independentemente selecionado de CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 e CH2C(O)CH2CH3; e R4 é independentemente selecionado de hidrogênio e C(O)OCH2CH3; e a casca compreendendo um agente de liberação modificado.
[0022] Essa formulação intensifica a biodisponibilidade de canabinóide comparada a outras formulações com base no Tipo I, Tipo II, Tipo IIIA e Tipo IIIB, como classificadas pelo Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo. Consequentemente, a formulação farmacêutica não é com base em óleo, isto é a mesma substancialmente não compreende nenhum óleo. Por “substancialmente nenhum óleo” ou “substancialmente livre de óleo”, entende-se que a formulação compreenda menos do que 2% em peso de óleo, preferivelmente menos do que 1% em peso de com base on a formulação farmacêutica. Tais formulações são classificadas como Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV.
[0023] Porque a composição farmacêutica oral de acordo com a invenção é uma forma de liberação modificada, o API é protegido das condições severas do estômago, por exemplo acidez e presença de enzimas. Além disso a liberação do API a uma certa parte do GIT pode ser alvejada, por exemplo o jejuno ou cólon. Portanto os inventores verificaram que a composição da invenção intensifica a biodisponibilidade dos canabinóides
7 / 36 oralmente administrados.
[0024] Ao Intensificar a biodisponibilidade, a quantidade total de canabinóide e excipientes requeridos durante uma certa janela de tempo em um tratamento de uma doença específica pode ser reduzida.
[0025] A composição de acordo com a presente invenção exibe excelente estabilidade sob várias condições de armazenagem, em particular seca.
[0026] Ao Intensificar a estabilidade, a dimensão de tempo para o qual as composições são ajustadas para consumo, em particular administração oral, pode ser aumentada. Descrição detalhada da invenção O Canabinóide
[0027] A formulação de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um canabinóide selecionado a partir do grupo consistindo em canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCV), canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), ácido canabidivarínico (CBDVA), canabigerol (CBG), variante canabigerol propila (CBGV), canabiciclol (CBL), canabinol (CBN), variante de canabinol propila (CBNV), canabitriol (CBO), tetra-hidrocanabinol (THC), ácido tetra-hidrocanabinólico (THCA), tetra-hidrocanabivarina (THCV) e ácido tetra-hidrocanabivarínico (THCVA). Essa lista não é exaustiva e meramente detalha os canabinóides que são identificados no presente pedido por referência. Até agora, acima de 100 canabinóides diferentes foram identificados e estes canabinóides podem ser divididos em grupos diferentes como segue: Fitocanabinóides; Endocanabinóides; e Sintocanabinóides. Preferivelmente o canabinóide usado na presente invenção é pelo menos um selecionado a partir do grupo consistindo em fitocanabinóides e endocanabinóides. Os fitocanabinóides e endocanabinóides podem ser sinteticamente produzidos ou altamente purificado a partir da sua fonte natural.
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[0028] A formulação de acordo com a presente invenção pode também compreender pelo menos um canabinóide selecionados daqueles descritos no Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, Capítulo 1, páginas 3 a
15.
[0029] É preferido que a formulação compreenda apenas um ou dois canabinóides, que são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em, canabidiol (CBD), canabidivarina (CBDV), tetra- hidrocanabinol (THC), tetra-hidrocanabivarina (THCV), canabigerol (CBG) e ácido canabidiólico (CBDA) ou uma combinação dos mesmos. É preferido que a formulação compreenda canabidiol e/ou canabidivarina.
[0030] É preferido que a formulação compreenda tetra-hidrocanabinol (THC) (ou análogos do mesmo, tais como THCV, THCA e THCVA) e canabidiol (CBD) (ou análogos do mesmo, tais como CBDV, CBDA e CBDVA).
[0031] É preferido que o canabinóide esteja presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80% em peso, com base na formulação farmacêutica, preferivelmente de cerca de 10 a 50% em peso, mais preferivelmente de cerca de 20 a 30% em peso. O canabinóide pode estar presente em uma quantidade de cerca de 30% em peso.
[0032] Preferivelmente, o canabinóide é sinteticamente produzido ou altamente purificado a partir da sua fonte natural (por exemplo, forma recristalizada derivada de planta, tal como uma forma recristalizada derivada de planta de CBD). Quando uma fonte altamente purificada é usada, a mesma é purificada tal que o canabinóide esteja presente em mais do que 95%, mais preferivelmente mais do que 98% do extrato total (p/p). O uso de um canabinóide sinteticamente produzido ou altamente purificado é vantajoso porque este contém quantidades relativamente baixas de cera. Isto ajuda na prevenção da formação de uma formulação oleosa, aumentando a estabilidade física da formulação e a umectabilidade em um ambiente aquoso.
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[0033] Quando a formulação compreende tetra-hidrocanabinol (THC) (ou análogos do mesmo) e canabidiol (CBD) (ou análogos do mesmo), é preferido que a razão em peso de THC:CBD esteja na faixa de 100:1 a 1:100, preferivelmente 60:1 a 1:60.
[0034] Quando a formulação compreende tetra-hidrocanabinol (THC) (ou análogos do mesmo) e canabidiol (CBD) (ou análogos do mesmo), é preferido que a razão em peso de THC:CBD esteja na faixa de 20:1 a 1:20, mais preferivelmente 5:1 a 1:5. Por exemplo, a razão de THC:CBD pode ser 1:1.
[0035] A dose unitária de canabinóide na composição farmacêutica oral pode estar na faixa de 0,001 a 350 mg, preferivelmente 0,1 a 350 mg, mais preferivelmente 1 a 250 mg.
[0036] Por exemplo, é considerado que, quando na forma de dose unitária de comprimido ou cápsula, a quantidade de canabinóide presente pode ser 0,5, 2, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 ou 350 mg.
[0037] A quantidade de canabinóide presente na formulação pode ser de 20 a 30% em peso, com base na formulação farmacêutica. Foi verificado que a formulação é estável e é um sólido na temperatura e pressão ambientes (aqui definidas como 20ºC e 101325 Pa (1 atm)) mesmo quando o teor de canabinóide seja relativamente alto, tal como 25, 30 ou 35% em peso. Sem desejar estar ligado pela teoria, é acreditado que pelo menos um poloxâmero seja essencial para a estabilidade da formulação, particularmente para alto teor de canabinóide. O solvente
[0038] A formulação de acordo com a presente invenção compreende um solvente, definido de acordo com a fórmula (I) R4 R3 R1 OR2 (I) em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir
10 / 36 de hidrogênio, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH e C(O)OCH2CH3; R3 é independentemente selecionado de CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 e CH2C(O)CH2CH3; e R4 é independentemente selecionado de hidrogênio e C(O)OCH2CH3.
[0039] O solvente pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em diacetina, propileno glicol, triacetina, monoacetina, diacetato de propileno glicol, citrato de trietila e misturas dos mesmos.
[0040] Diacetina também é conhecida como diacetato de glicerol.
[0041] Triacetina também é conhecida como 1,2,3-triacetoxipropano, 1,2,3-triacetilglicerol ou triacetato de glicerol.
[0042] Monoacetina também é conhecida como monoacetato de glicerol ou acetato de glicerol.
[0043] Citrato de trietila também é conhecido como éster etílico do ácido cítrico.
[0044] Propileno glicol, diacetato de propileno glicol e citrato de trietila são solventes preferidos. Preferivelmente, o solvente é citrato de trietila ou propileno glicol. Citrato de trietila é preferivelmente usado.
[0045] O solvente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80% em peso, com base na formulação farmacêutica, preferivelmente cerca de 20 a 80% em peso, mais preferivelmente cerca de 20 a 65% em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 20 a 50% em peso, o mais preferivelmente cerca de 20 a 30% em peso. O solvente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 25% em peso.
[0046] Quando o solvente usado é diacetina, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[0047] Quando o solvente usado é propileno glicol, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 30% em peso, com base na formulação farmacêutica.
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[0048] Quando o solvente é triacetina, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[0049] Quando o solvente é citrato de trietila, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50% em peso, com base na formulação farmacêutica, mais preferivelmente cerca de 20 a 30% em peso.
[0050] Quando o solvente é diacetato de propileno glicol, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[0051] Quando apenas um poloxâmero está presente, como será descrito abaixo, é preferido que o solvente esteja presente em uma quantidade de cerca de 45 a 55% em peso, preferivelmente 45 a 50% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[0052] O solvente ou mistura de solventes de acordo com a invenção reivindicada pode ser o único solvente na formulação. Por exemplo, a formulação pode ser substancialmente livre de água, substancialmente livre de álcool e/ou substancialmente livre de óleo. Por “substancialmente livre de água”, “substancialmente livre de álcool” e “substancialmente livre de óleo”, entende-se que a formulação compreenda menos do que 2% em peso, preferivelmente menos do que 1% em peso de água, álcool e/ou óleo com base na formulação farmacêutica.
[0053] A formulação é de modo preferivelmente substancial livre de etanol. Mais preferivelmente a formulação é substancialmente livre de álcool.
[0054] Em algumas modalidades a formulação é usada em um paciente pediátrico, isto é um paciente menor de 18 anos de idade. Em pacientes pediátricos, pode ser preferido que a formulação seja substancialmente livre de álcool.
[0055] A formulação pode ser substancialmente livre ou não
12 / 36 compreender nenhum triglicerídeo, diglicerídeo ou monoglicerídeo ou misturas dos mesmos derivados a partir do glicerol e pelo menos um ácido graxo selecionado a partir do grupo consistindo em ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido sapiênico, ácido oléico, ácido eláidico, ácido vacênico, ácido linoléico, ácido linoeláidico, ácido α-linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico e ácido docosa- hexaenóico e misturas dos mesmos. Preferivelmente a formulação pode ser substancialmente livre ou não compreender nenhum de triglicerídeos, diglicerídeos ou monoglicerídeos ou misturas dos mesmos.
[0056] A formulação pode ser substancialmente livre de óleos vegetais hidrogenados, óleos de nozes, óleo de anis, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, óleo do caroço de damasco, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de nozes, óleo de caju, óleo de farelo de arroz, óleo de semente de papoula, óleo de semente de algodão, óleo de canola, óleo de sésamo, óleo de sésamo hidrogenado, óleo de coco, óleo de linhaça, óleo de canela, óleo de cravo, óleo de noz moscada, óleo de coentro, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de cártamo, manteiga de cacau, óleo de palma, óleo de dendê, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de mamona, óleo de mamona hidrogenado, derivados de polioxietileno de óleo de mamona, óleo de borragem, cera de abelha, lanolina, vaselina, óleo mineral e óleo mineral leve.
[0057] Mais preferivelmente a formulação pode ser livre de triglicerídeos, diglicerídeos ou monoglicerídeos ou misturas dos mesmos derivados a partir de glicerol e ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido sapiênico, ácido oléico, ácido eláidico, ácido vacênico,
13 / 36 ácido linoléico, ácido linoeláidico, ácido α-linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico e ácido docosa-hexaenóico e misturas dos mesmos, óleos vegetais hidrogenados, óleos de nozes, óleo de anis, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, óleo do caroço de damasco, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de nozes, óleo de caju, óleo de farelo de arroz, óleo de semente de papoula, óleo de semente de algodão, óleo de canola, óleo de sésamo, óleo de sésamo hidrogenado, óleo de coco, óleo de linhaça, óleo de canela, óleo de cravo, óleo de noz moscada, óleo de coentro, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de cártamo, manteiga de cacau, óleo de palma, óleo de dendê, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de mamona, óleo de mamona hidrogenado, derivados de polioxietileno de óleo de mamona, óleo de borragem, cera de abelha, lanolina, vaselina, óleo mineral e óleo mineral leve.
[0058] Ainda mais preferivelmente a formulação pode ser livre de óleo. O Poloxâmero
[0059] A formulação de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um poloxâmero.
[0060] Um poloxâmero é definido de acordo com a fórmula (II) CH3
O O
HO O H a a b (II) em que a é um número inteiro de 10 a 110 e b é um número inteiro de 20 a 60.
[0061] É preferido que quando a é 12, b é 20. Quando a é 12 e b é 20, isto é conhecido como poloxâmero 124.
[0062] Também é preferido que quando a é 80, b é 27. Quando a é 80 e b é 27, isto é conhecido como poloxâmero 188.
[0063] A formulação pode compreender dois poloxâmeros. Quando a
14 / 36 formulação compreende dois poloxâmeros, é preferido que eles sejam poloxâmero 124 e poloxâmero 188.
[0064] Outros poloxâmeros conhecidos úteis na presente invenção são poloxâmero 237 (a = 64; e b = 37), poloxâmero 338 (a = 141; e b = 44) e poloxâmero 407 (a = 101; e b = 56).
[0065] Poloxâmeros adicionais que são conhecidos e podem ser úteis na presente invenção incluem poloxâmero 108, poloxâmero 182, poloxâmero 183, poloxâmero 212, poloxâmero 217, poloxâmero 238, poloxâmero 288, poloxâmero 331, poloxâmero 338 e poloxâmero 335.
[0066] A quantidade total de poloxâmero presente pode estar em uma quantidade de cerca de 25 a 75% em peso, com base na formulação farmacêutica. Preferivelmente a quantidade total de poloxâmero presente pode estar na faixa de cerca de 25 a 60% em peso ou 30 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica. Mais preferivelmente a quantidade total de poloxâmero presente é de cerca de 40 a cerca de 50% em peso. A quantidade total de poloxâmero presente pode ser cerca de 45% em peso.
[0067] Quando a formulação compreende poloxâmero 124 e poloxâmero 188, a quantidade de poloxâmero 124 pode ser 5% em peso e a quantidade de poloxâmero 188 pode ser 40% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[0068] Em alguns casos, a formulação pode compreender apenas um poloxâmero, em que o poloxâmero é poloxâmero 188.
[0069] Foi verificado que, quando o poloxâmero 407 é usado, é preferido que o poloxâmero 124 esteja presente.
[0070] Foi verificado que a formulação da invenção tem excelentes propriedades de re-hidratação. A formulação re-hidrata rápida e homogeneamente. Na re-hidratação a formulação tem excelentes propriedades de liberação.
[0071] Foi verificado que a formulação da invenção tem excelente
15 / 36 estabilidade. Sem desejar estar ligado pela teoria, é acreditado que a presença de pelo menos um poloxâmero na formulação produz excelente estabilidade. Formas de liberação modificada e dosagem oral
[0072] A forma de dosagem farmacêutica oral ou composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende um agente de liberação modificado.
[0073] O agente de liberação modificado pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em derivados de polimetacrilato, derivados de hipromelose, derivados de acetato de polivinila, derivados de éter polivinílico, derivados de celulose, goma laca, goma gelana, zeína, ácido algínico e ceras.
[0074] O agente de liberação modificado pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em derivados de polimetacrilato (tais como um copolímero de ácido metacrílico e metacrilato, um copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila ou um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila); derivados de hipromelose (tais como acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMC-AS) e ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP)); derivados de acetato de polivinila (tais como ftalato acetato de polivinila (PVAP)); derivados de éter polivinílico (tal como um copolímero de éter metil vinílico e anidrido maléico); derivados de celulose (tais como acetato ftalato de celulose (CAP), acetato tereftalato de celulose, acetato isoftalato de celulose, acetato butirato de celulose (CAB), acetato trimelitato de celulose (CAT), acetato succinato de celulose (CAS), etil celulose, metil celulose); goma laca, goma gelana, zeína, ácido algínico, ceras e misturas dos mesmos.
[0075] O agente de liberação modificado pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em um copolímero do ácido metacrílico e metacrilato, um copolímero do ácido metacrílico e metacrilato de metila, um copolímero do ácido metacrílico e acrilato de etila, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP),
16 / 36 acetato ftalato de polivinila (PVAP), um copolímero de éter metil vinílico e anidrido maléico, acetato ftalato de celulose (CAP), acetato butirato de celulose (CAB), acetato trimelitato de celulose (CAT), acetato succinato de celulose (CAS), etil celulose, metil celulose, goma laca, goma gelana, zeína, ácido algínico e ceras.
[0076] O agente de liberação modificado pode ser um agente resistente a ácido.
[0077] O agente de liberação modificado pode ser um agente entérico.
[0078] A composição farmacêutica oral pode estar em uma forma de dosagem oral selecionada a partir do grupo consistindo em gel mucoadesivo, um comprimido, um pó, uma cápsula de gel líquido, uma cápsula sólida, uma solução oral, grânulo ou extrudados.
[0079] A composição farmacêutica oral pode compreender um núcleo e uma casca, em que o núcleo compreende a formulação farmacêutica e o núcleo é substancialmente, por exemplo completamente, circundado pela casca e em que a casca compreende o agente de liberação modificado. A casca pode ser uma cápsula. A casca pode ser um revestimento. A composição farmacêutica oral pode compreender pelo menos uma camada intermediária posicionada entre o núcleo e a casca. Os exemplos da camada intermediária incluem uma cápsula.
[0080] Um grupo preferido de formas de dosagem oral é o grupo consistindo em uma cápsula em gel e uma cápsula sólida. Quando a composição farmacêutica oral está na forma de dosagem de uma cápsula, a formulação farmacêutica está contida na cápsula e a cápsula compreende o agente de liberação modificado (como parte do material de cápsula ou a cápsula compreende um revestimento que compreende o agente de liberação modificado).
[0081] A cápsula pode compreender o agente de liberação modificado como parte do material de cápsula, por exemplo uma cápsula que é fabricada
17 / 36 a partir de um material que compreende um agente de liberação modificado.
[0082] A cápsula pode ser revestida com um revestimento compreendendo o agente de liberação modificado, por exemplo uma cápsula que não é fabricada a partir de um material que compreende um agente de liberação modificado, mas que é revestida com um revestimento que compreende o agente de liberação modificado.
[0083] A forma de dosagem oral pode ser uma cápsula que compreende um agente de liberação modificado, por exemplo uma cápsula que é fabricada a partir de um material que compreende um agente de liberação modificado e que é revestido com um revestimento que compreende o agente de liberação modificado.
[0084] A forma de dosagem oral pode ser uma forma de dosagem resistente a ácido.
[0085] A forma de dosagem oral pode ser uma forma de dosagem entérica, tal como uma cápsula entérica.
[0086] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser enchida dentro de cápsulas com um revestimento de liberação modificado, em que o revestimento compreende pelo menos um agente de liberação modificado.
[0087] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser enchida dentro de cápsulas de liberação prolongada que não compreenda nenhum mínimo um agente de liberação modificado como parte do material de cápsula.
[0088] Preferivelmente a cápsula de liberação modificada compreende uma hidroxipropil metil celulose (HPMC) modificada (também chamada de “derivado de hidroxipropil metil celulose” e “derivado de hipromelose”). Por exemplo, a cápsula de liberação modificada pode ser uma cápsula compreendendo acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMC-AS).
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[0089] Preferivelmente a cápsula de liberação modificada compreende um revestimento compreendendo acetato ftalato de celulose (CAP). Agentes adicionais
[0090] A formulação pode adicionalmente compreender um agente flavorizante, tal como hortelã.
[0091] A formulação pode adicionalmente compreender um adoçante, tal como sacarose.
[0092] A formulação pode compreender ainda um antioxidante, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,001 a 5% em peso, mais preferivelmente cerca de 0,001 a 2,5% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[0093] O antioxidante pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxitolueno butilado, hidroxil anisol butilado, alfa- tocoferol (Vitamina E), palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido etilenodiamino tetraacético, cloridreto de cisteína, ácido cítrico, citrato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, lecitina, galato de propila, sulfato de sódio, monotioglicerol e misturas dos mesmos.
[0094] Um grupo preferido de antioxidantes é alfa-tocoferol (Vitamina E), monotioglicerol, ácido ascórbico, ácido cítrico e misturas dos mesmos. Um antioxidante preferido é alfa-tocoferol (Vitamina E). Formulações Preferidas
[0095] É preferido que a formulação oral tipo IV de acordo com a invenção é um sólido na temperatura e pressão ambientes, isto é preferivelmente a formulação é um sólido a 20°C e 101325 Pa (1 atm). Tais formulações são tipicamente fluidas durante a fabricação, sólidas na temperatura ambiente e tornam-se fluidas novamente a 37°C. Para os propósitos da invenção, um gel é considerado ser um sólido.
[0096] A formulação pode compreender cerca de 20 a 65% de
19 / 36 solvente e cerca de 25 a 75% em peso de poloxâmero, com base na formulação farmacêutica.
[0097] A formulação pode compreender cerca de 20 a 50% em peso de solvente e dois poloxâmeros, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 25 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[0098] A formulação pode compreender cerca de 20 a 30% em peso de solvente e dois poloxâmeros, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 30 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[0099] Preferivelmente a formulação compreende cerca de 20 a 30% em peso de canabinóide, cerca de 20 a 30% em peso de solvente e dois poloxâmeros, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 30 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[00100] Preferivelmente a formulação compreende pelo menos um canabinóide, em que o canabinóide é CBD; pelo menos dois poloxâmeros, em que os poloxâmeros são poloxâmero 124 e poloxâmero 188; e um solvente, em que o solvente é citrato de trietila. Mais preferivelmente a formulação compreende cerca de 20 a 30% em peso de CBD; cerca de 20 a 30% em peso de citrato de trietila; e dois poloxâmeros, em que os poloxâmeros são poloxâmero 124 e poloxâmero 188, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 30 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[00101] Em uma formulação altamente preferida, a formulação compreende cerca de 20 a 30% em peso de CBD; cerca de 20 a 30% em peso de citrato de trietila; um antioxidante, em que o antioxidante é alfa-tocoferol; e dois poloxâmeros, em que os poloxâmeros são poloxâmero 124 e poloxâmero 188, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 40 a 50% em peso, com base na formulação farmacêutica. Nessa formulação preferida, a formulação está na forma de uma forma de dosagem oral, em que a forma de dosagem oral é uma cápsula; e a cápsula compreende o agente de liberação modificado.
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[00102] Preferivelmente a formulação consiste de pelo menos um canabinóide; pelo menos um poloxâmero; um solvente; e opcionalmente um antioxidante, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (I) R4 R3 R1 OR2 (I) em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH e C(O)OCH2CH3; R3 é independentemente selecionado de CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 e CH2C(O)CH2CH3; e R4 é independentemente selecionado de hidrogênio e C(O)OCH2CH3.
[00103] O seguinte representa formulações preferidas de acordo com a invenção que são capazes de formar um gel na temperatura corporal.
[00104] Uma formulação farmacêutica oral preferida (gel sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 34% em peso de poloxâmero 124; 15% em peso de poloxâmero 188; e 26% em peso de propileno glicol.
[00105] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 34% em peso de poloxâmero 124; 15% em peso de poloxâmero 188; e 26% em peso de diacetina.
[00106] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel semissólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 25% em peso de poloxâmero 124; 25% em peso de poloxâmero 407; e 25% em peso de propileno glicol.
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[00107] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 35% em peso de poloxâmero 124; 20% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de propileno glicol.
[00108] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 35% em peso de canabidiol; 28% em peso de poloxâmero 124; 16% em peso de poloxâmero 188; e 22% em peso de propileno glicol.
[00109] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 12,5% em peso de canabidiol; 38% em peso de poloxâmero 124; 19% em peso de poloxâmero 188; e 30% em peso de propileno glicol.
[00110] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de diacetina.
[00111] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 30% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 43% em peso de diacetina.
[00112] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na
22 / 36 temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de triacetina.
[00113] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel semissólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de propileno glicol.
[00114] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 35% em peso de poloxâmero 124; 20% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de citrato de trietila.
[00115] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de citrato de trietila.
[00116] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidivarina; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de citrato de trietila.
[00117] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidivarina; 35% em peso de poloxâmero 124;
23 / 36 20% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de propileno glicol.
[00118] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 20% em peso de canabidivarina; 35% em peso de poloxâmero 124; 25% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de triacetina.
[00119] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidivarina; 35% em peso de poloxâmero 124; 20% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de citrato de trietila. Tratamento
[00120] A composição é para o uso em terapia, preferivelmente para o uso na epilepsia pediátrica.
[00121] A composição também pode ser usada no tratamento de uma doença ou distúrbios selecionados a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de canabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo.
[00122] Como já estabelecido, canabidiol é preferido para o uso na presente invenção. Canabidiol pode ser usado no tratamento de convulsões atônicas, de ausência ou parciais, em particular, convulsões simples ou complexas. O mesmo é particularmente eficaz em reduzir convulsões em
24 / 36 pacientes sofrendo com as etiologias que incluem: Síndrome de Lennox- Gastaut; complexo de Esclerose Tuberosa; Síndrome de Dravet; Síndrome de Doose; CDKL5; Dup15q; síndrome de Jeavons; Epilepsia de Ausência Mioclônica; Lipofuscinoses ceróide neuronal (NCL) e anomalias cerebrais.
[00123] Além disso, uma composição compreendendo CBDV e/ou CBDA pode ser usada no tratamento de distúrbios do espectro do autismo, em particular a síndrome de Rett, síndrome do X frágil, síndrome de Angelman, ADHD e distúrbios hipercinéticos, tais como síndrome de Tourette e distonias. Assim, a composição compreendendo CBDV e/ou CBDA pode ser útil em um método de tratamento de tais distúrbios.
[00124] A composição da invenção pode ser útil em um método para tratar um paciente tendo um distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de canabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo.
[00125] Quando canabidiol é usado na composição, a composição pode ser útil em um método de tratamento de convulsões atônicas, de ausência ou parciais em um paciente, em particular, convulsões simples ou complexas. O mesmo é particularmente eficaz em um método de reduzir convulsões em pacientes sofrendo com etiologias que incluem: Síndrome de Lennox-Gastaut; Complexo de Esclerose Tuberosa; Síndrome de Dravet; Síndrome de Doose; CDKL5; Dup15q; síndrome de Jeavons; Epilepsia de Ausência Mioclônica; Lipofuscinoses ceróides neuronais (NCL) e anomalias cerebrais.
[00126] Os métodos de tratamento compreendem administrar um paciente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição ou de um canabinóide em uma composição de acordo com a presente invenção.
25 / 36 Definições
[00127] “Canabinóides” são um grupo de compostos incluindo os endocanabinóides, os fitocanabinóides e aqueles que não são nem endocanabinóides nem fitocanabinóides, a seguir “sintocanabinóides”.
[00128] “Endocanabinóides” são canabinóides endógenos, que são ligantes de alta afinidade dos receptores CB1 e CB2.
[00129] “Fitocanabinóides” são canabinóides que se originam na natureza e podem ser encontrados na canabis. Os fitocanabinóides podem estar presentes em um extrato incluindo um ingrediente ativo botânico, isolado ou reproduzido sinteticamente.
[00130] “Sintocanabinóides” são aqueles compostos capazes de interagir com os receptores de canabinóide (CB1 e/ou CB2) mas não são encontrados endogenamente ou na planta canabis. Os exemplos incluem WIN 55212 e rimonabant.
[00131] Um “fitocanabinóide isolado” é um que foi extraído da planta canabis e purificado até um tal grau que todos os componentes adicionais tais como canabinóides secundários e menores e a fração não canabinóide foram removidos.
[00132] Um “canabinóide sintético” é um que foi produzido pela síntese química. Este termo inclui modificar um fitocanabinóide isolado, por exemplo, pela formação de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00133] Um canabinóide “substancialmente puro” é definido como um canabinóide que esteja presente em mais do que 95% (p/p) puro. Mais preferivelmente mais do que 96% (p/p) até 97% (p/p) até 98% (p/p) a 99%% (p/p) e superior.
[00134] Um canabinóide “altamente purificado” é definido como um canabinóide que tenha sido extraído da planta canabis e purificado até o grau que outros componentes canabinóides e não canabinóides que são coextraídos com os canabinóides foram substancialmente removidos, tal que o
26 / 36 canabinóide altamente purificado seja maior do que ou igual a 95% (p/p) puro.
[00135] Um “ingrediente ativo botânico” ou “BDS” é definido no Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research como: “Um fármaco derivado a partir de uma ou mais plantas, algas ou fungos microscópicos. A mesma é preparada a partir de matérias-primas botânicas por um ou mais dos seguintes processos: pulverização, decocção, expressão, extração aquosa, extração etanólica ou outros processos similares.”
[00136] Uma ingrediente ativo botânico não inclui uma substância altamente purificada ou quimicamente modificada derivada a partir de fontes naturais. Assim, no caso de canabis, a BDS derivada a partir das plantas canabis não incluem canabinóides altamente purificados de grau de Farmacopéia.
[00137] Um “óleo” é tipicamente definido como um único composto ou uma mistura de compostos que são tanto hidrofóbicos quanto lipofílicos. Os óleos exemplificativos incluem triglicerídeos, diglicerídeos, monoglicerídeos, ácido graxos e ésteres de ácido graxo. Triglicerídeos, diglicerídeos e monoglicerídeos são ésteres derivados a partir de glicerol e três, dois ou um ácido graxo. Diglicerídeos e triglicerídeos podem ter o mesmo ou podem ter ácidos graxos diferentes para cada ligação de éster. Os ácidos graxos exemplificativos incluem ácidos carboxílicos com uma cadeia carbônica saturada ou insaturada, linear ou ramificada, tais como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido sapiênico, ácido oléico, ácido eláidico, ácido vacênico, ácido linoléico, ácido linoeláidico, ácido α- linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico e ácido
27 / 36 docosa-hexaenóico. Misturas exemplificativas de óleos incluem gorduras e ceras vegetais e animais tais como óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, óleos de nozes, óleo de anis, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, óleo do caroço de damasco, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de nozes, óleo de caju, óleo de farelo de arroz, óleo de semente de papoula, óleo de semente de algodão, óleo de canola, óleo de sésamo, óleo de sésamo hidrogenado, óleo de coco, óleo de linhaça, óleo de canela, óleo de cravo, óleo de noz moscada, óleo de coentro, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de cártamo, manteiga de cacau, óleo de palma, óleo de dendê, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de mamona, óleo de mamona hidrogenado, derivados de polioxietileno de óleo de mamona, óleo de borragem, cera de abelha, lanolina, vaselina, óleo mineral e óleo mineral leve. Para os propósitos da presente invenção canabinóides não são considerados ser óleos.
[00138] Um “álcool” tem o seu significado padrão dentro da técnica. O mesmo inclui etanol, propanol, etc.
[00139] “Temperatura e pressão ambientes” é aqui definido como 20ºC e 101325 Pa (1 atm).
[00140] “Liberação modificada” como aqui usado se refere ao processo e resulta da modificação de uma forma de dosagem oral ou composição farmacêutica para liberar um fármaco com uma demora depois da sua administração oral ou por um período prolongado de tempo ou a um alvo específico. Para os propósitos da presente invenção, hidroxipropil metil celulose (HPMC) não é considerado um agente de liberação modificado.
[00141] “Resistente a ácido” ou “resistência a ácido” como aqui usado significa que a forma de dosagem oral ou composição farmacêutica não dissolve (ou desintegra) substancialmente em soluções com um pH de menos do que 5, preferivelmente menos do que 4, mais preferivelmente menos do que 3, ainda mais preferivelmente menos do que 2; mas não dissolve em
28 / 36 soluções com um pH de mais do que 5. Por exemplo, a forma de dosagem oral ou composição farmacêutica pode não dissolver em ácido graxo.
[00142] O termo “entérico” significa que a forma de dosagem oral ou composição farmacêutica não dissolve (ou desintegra) substancialmente em ácido gástrico (no estado alimentado ou em jejum) ou no estômago, mas dissolve nos intestinos (intestino delgado, intestino grosso). Por exemplo, a forma de dosagem oral ou composição farmacêutica pode dissolver substancialmente no jejuno ou cólon, etc. Exemplos
1. Procedimentos analíticos, canabinóides e excipientes usados nos exemplos
1.1 Procedimento de re-hidratação (RH)
[00143] Uma formulação farmacêutica oral tipo IV (OPF) compreendendo pelo menos um canabinóide, pelo menos um solvente e pelo menos um poloxâmero foi re-hidratado pela adição de 20 mL de água para injeções na temperatura ambiente (RH-RT) ou pela adição de 20 mL de água para injeções a 37°C (RH-37) em frascos de vidro transparentes incolores Classe-3. Os frascos foram agitados no vortex durante 10 segundos.
1.2 Teste quanto à aparência das OPF
[00144] A viscosidade, homogeneidade e clareza das OPF foram checadas visualmente.
1.3 Aparência de OPF re-hidratada
[00145] Depois da re-hidratação, a formulação é checada visualmente na homogeneidade e presença de partículas e/ou OPF não re-hidratada. A presença de espuma é uma indicação que poloxâmero suficiente é usada para re-hidratar o(s) canabinóide(s).
1.4 Liberação de canabinóide no fluido de re-hidratação
[00146] A liberação de canabinóide no fluido de re-hidratação foi testada como segue:
29 / 36 a OPF reidratada foi submetida para análise de HPLC. Equipamento: Sistema de HPLC com detetor de UV de comprimento de onda variável ou detetor de diodo. Coluna: Ace C18-AR 150 x 4,6 mm, 3 µm. Pré- Coluna: Ace C18-AR Guard Cartridge. Fase Móvel: Acetonitrila: 0,25% de ácido acético (62%:38%). Temperatura de Coluna: 38ºC. Taxa de fluxo: 1,0 ml min-1. Detecção: 220 nm. Injeção Volume: 10 µl. Tempo de Condução 25 minutos. Preparação de amostra: preparar precisamente amostras de teste em uma concentração aproximada de 0,15 mg/ml em triplicata. As amostras podem ser preparadas em uma concentração mais alta para garantir quantificação precisa das substâncias relacionadas ou degradantes. 0,1 mL de OPF re-hidratada foi diluída com 10 mL de etanol; 10 µL foram injetados dentro do sistema de HPLC.
1.5 Canabinóides
[00147] CBD: CBD sintético, derivado de planta contendo ceras e derivado de planta recristalizado CBD (CBD-r). CBDV derivado de planta e CBDV sintético.
1.6 Excipientes
[00148] Lutrol L44 (BASF, poloxâmero 124: P124), Lutrol F68 (BASF, poloxâmero 188: P188), Lutrol F87 (BASF, poloxâmero 237: P237), Lutrol F108 (BASF, poloxâmero 338: P338), Lutrol F127 (BASF, poloxâmero 407, P407), glicerol (Sigma: gly), diacetina (Sigma: di), triacetina (Sigma: tri), propileno glicol (Sigma: PG), etanol (Fischer), diacetato de propileno glicol (Sigma: PGDA), citrato de trietila (Sigma: TEC).
1.7 Procedimento de Fusão
[00149] A menos que de outro estabelecido todas as formulações foram produzidas usando o seguinte método. Os excipientes e canabinóides são pesados em um vaso e são aquecidos até fundidos. No resfriamento do gel é enchido em cápsulas ou frascos em peso. A viscosidade do gel é uma função de temperatura que possibilita a flexibilidade de enchimento em HPMC,
30 / 36 cápsulas de Gelatina e Gelatina mole.
[00150] Alternativamente, as formulações com base em gel podem ser fabricadas onde os excipientes e canabinóides podem ser dissolvidos dentro de um solvente orgânico tal como, etanol, metanol, propanol e enchido dentro de frascos de vidro com uma etapa de processo de evaporar o solvente orgânico para deixar o gel no frasco.
2. Estabilidade
[00151] A estabilidade da OPF foi executada de acordo com ICH Guidance Q1A - Q1F. As amostras foram armazenadas a 25°C ± 2°C/60% de RH ± 5%, 30°C ± 2°C/65% de RH ± 5% de RH e 40°C ± 2°C/75% de RH ± 5%. Estabilidade de OPF foi montada pela análise química e aparência descrita acima. A análise química foi realizada por um método de HPLC indicando estabilidade, descrito acima. O número de experimentos repetidos para cada ponto no tempo foi 3, exceto em 6 meses, quando 6 experimentos repetidos foram conduzidos. A preparação de amostra: 0,1 mL de OPF re- hidratado foi diluído com 10 mL de etanol; 10 µL foram injetados dentro do sistema de HPLC.
[00152] A seguinte formulação foi preparada para o uso no estudo de estabilidade.
[00153] Formulação Tipo IV (150 mg/cápsula): 30% p/p de CBD; 5% p/p de P124; 40% p/p de P188; e 25% p/p de citrato de trietila.
[00154] O propósito do teste de estabilidade é prover evidência sobre como a qualidade de um produto de fármaco varia com o tempo sob a influência de uma variedade de fatores ambientais tais como temperatura e umidade. De modo a ilustrar que as formulações Tipo IV de acordo com a invenção exibem excelente estabilidade, a estabilidade da OPF foi executada de acordo com ICH Guidance Q1A - Q1F.
[00155] Os resultados do estudo de estabilidade são representados nas Tabelas 1 a 3 abaixo. A Tabela 1 apresenta os dados para amostras
31 / 36 armazenadas a 25°C ± 2°C/60% de RH ± 5%. A Tabela 2 apresenta os dados para amostras armazenadas a 30°C ± 2°C/65% de RH ± 5% de RH. A Tabela 3 apresenta os dados para amostras armazenadas a 40°C ± 2°C/75% de RH ± 5%. Tabela 1 Ponto no tempo (Meses) 0 3 6 7 Teor de CBD (mg/Cápsula) 149,13 149,56 149,54 147,70 (% do Teor Inicial de CBD) 100,00 100,3 100,3 99,0 Tabela 2 Ponto no tempo (Meses) 0 3 6 7 Teor de CBD (mg/Cápsula) 149,13 150,12 148,58 147,05 (% do Teor Inicial de CBD) 100,00 100,7 99,6 98,6 Tabela 3 Ponto no tempo (Meses) 0 3 6 Teor de CBD (mg/Cápsula) 149,13 148,02 146,20 (% do Teor Inicial de CBD) 100,00 99,3 98,0
[00156] Como mostrado nas Tabelas 1 a 3, as formulações Tipo IV de acordo com a invenção exibem excelente estabilidade, mesmo sob condições extenuantes, tais como 40°C ± 2°C/75% de RH ± 5%. Mesmo que sob condições de armazenagem de 40°C ± 2°C/75% de RH ± 5%, 98% do Teor de CBD inicial foram recuperados depois de 6 meses.
[00157] Em resumo, foi mostrado que uma formulação Tipo IV de acordo com a invenção, exibe excelente estabilidade.
3. Produção de Composições Farmacêuticas de Liberação Modificada
[00158] A seguinte formulação farmacêutica foi preparada para o uso na composição farmacêutica neste estudo.
[00159] 30% p/p de CBD; 5% p/p de P124; 40% p/p de P188; e 25% p/p de citrato de trietila.
[00160] O seguinte revestimento de liberação modificada foi preparado para o uso na composição farmacêutica neste estudo.
[00161] 15% de acetato ftalato de celulose (CAP), 3% de propileno glicol, 1% de tween 80, 40,5% de etanol, 40,5% de acetona.
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[00162] Os excipientes e canabinóides na formulação farmacêutica são pesados dentro de um vaso e são aquecidos até fundidos. No resfriamento o gel é enchido dentro de cápsulas ou frascos em peso. A viscosidade do gel é uma função da temperatura que possibilita a flexibilidade de enchimento dentro de cápsulas de HPMC, Gelatina e cápsulas de Gelatina mole. Depois o gel é enchido dentro de cápsulas as cápsulas são seladas com solução a 50/50 água/etanol.
[00163] Alternativamente, as formulações com base em gel podem ser fabricadas onde os excipientes e canabinóides podem ser dissolvidos em um solvente orgânico tal como, etanol, metanol, propanol e enchidos dentro de frascos de vidro com uma etapa de processo de evaporar o solvente orgânico para deixar o gel no frasco.
[00164] Depois que a formulação farmacêutica com base em gel ou cápsula contendo o gel foi formada, a mesma é triplamente revestida com o revestimento de liberação modificada acima e secada a 40°C entre cada revestimento.
4. Estudo de Dissolução
[00165] A dissolução de composições farmacêuticas compreendendo um agente de liberação modificado foi medido de acordo com o Aparelho USP 2 com um conjunto de pás a 75 rpm. No primeiro exemplo as cápsulas revestidas de liberação modificada descritas acima foram colocadas em uma solução de HCl 0,1 M (pH 1,1). No segundo exemplo as cápsulas revestidas de liberação modificada descritas acima foram colocadas em uma solução de tampão de fosfato contendo 3% de labrasol (pH 6,8). O número de experimentos repetidos foi 6. A concentração de CBD nas alíquotas recolhidas das soluções descritas acima foi medida em intervalos de tempo ajustados. Isto é indicativo de dissolução da cápsula no pH 1,1 e 6,8. O CBD foi quantificado usando o método de HPLC como descrito anteriormente. Os resultados do estudo são apresentados abaixo na Tabela 4.
33 / 36 Tabela 4 Teor de CBD no Ponto no tempo (% de concentração inicial) Solução tampão de fosfato com Ponto no tempo (mins) HCl 0,1 M (pH 1,1) 3% de labrasol (pH 6,8) Solução pura (0) 0 0 45 1 100 60 1 101 120 2 102
[00166] Como mostrado na Tabela 4, a composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a invenção não dissolvem substancialmente na solução ácida (pH 1,1) e não liberou substancialmente release o canabinóide depois de 2 horas. Ao contrário a composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a invenção rapidamente liberou 100% do canabinóide depois de 45 minutos na solução de pH 6,8. Estes dados sugerem que a composição farmacêutica oral de acordo com a invenção exibirá excelente biodisponibilidade e a entrega do canabinóide pode ser alvejada.
5. Biodisponibilidade
[00167] De modo a ilustrar que as formulações Tipo IV de acordo com a invenção exibem biodisponibilidade melhorada em relação às formulações Tipo I e Tipo III, uma comparação foi feita e a biodisponibilidade para cada formulação medida. Os resultados do estudo de biodisponibilidade são reapresentados na Tabela 6 abaixo.
[00168] O resultado do estudo também é representado na Figura 1. Como pode ser observado, a formulação Tipo IV, de acordo com a presente invenção exibe biodisponibilidade melhorada comparada com as formulações Tipo I e Tipo III tendo a mesma concentração de CBD. Como mostrado na Tabela 6, o resultado de 50 indivíduos parece ser uma anomalia porque o mesmo falha fora da tendência geral de biodisponibilidade melhorada. Isto é claramente mostrado na Figura 1, a despeito da inclusão da anomalia.
[00169] Em resumo, foi mostrado que uma formulação Tipo IV, como classificada pelo Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo, exibe
34 / 36 biodisponibilidade melhorada para CBD.
5.1. Detalhes do estudo de PK para medição de biodisponibilidade
[00170] Os cães Beagle (supridos pela Charles River UK) receberam doses de cápsula oral em um nível alvo de 15 mg/kg. As cápsulas usadas foram cápsulas de gelatina de tamanho ‘0’ e os animais receberam um fluxo de água de 100 mL depois que cada cápsula foi administrada. O volume de sangue recolhido em cada tempo de amostragem foi de 2 mL e foi coletado principalmente da veia jugular. Em umas poucas ocasiões, as amostras da veia cefálica foram coletadas. Os tempos de amostragem foram: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 h após a dose. A determinação de CBD, 6-OH CBD, THC e 11 OH THC no plasma canino foi realizado pela precipitação de proteína com cromatografia líquida de fase reversa com detecção espectrométrica de massa em tandem. O LLOQ de CBD foi 1 ng/ml e todos os metabólitos tiveram um LLOQ de 0,5 ng/ml.
[00171] A dose equivalente humana (HED) pode ser estimada usando a seguinte fórmula: HED = Dose animal (mg/kg) multiplicada pelo Km Animal Km Humano
[00172] O Km para um cão é 20 e o Km para um humano é 37.
[00173] Assim, para um humano uma dose de 15 mg/kg em um cão é igual a uma dose humana de cerca de 8,1 mg/kg.
5.2. Formulações para medição de biodisponibilidade
[00174] Diacetina foi pesada em peso dentro de um frasco seguido pela P124 diretamente no topo. O P188 foi pesado e adicionado ao vaso contendo a diacetina e P124. Finalmente, a quantidade desejada de CBD é pesada e adicionada ao vaso e aquecida (100°C) até fundida com um agitador vortex para garantir um gel homogêneo. No resfriamento (30 a 40°C) o gel é enchido dentro de cápsulas ou frascos em peso. A viscosidade do gel é uma função da temperatura que possibilita a flexibilidade de enchimento dentro de cápsulas
35 / 36 de HPMC, Gelatina e Gelatina mole. Na temperatura ambiente, os géis de dose de CBD baixa foram sólidos ao passo que as formulações de CBD de carga mais alta permaneceram um gel.
[00175] As seguintes formulações foram preparadas para o uso no estudo de PK.
[00176] Gel Tipo IV (125 mg/g): 12,5% p/p de CBD; 38% p/p de P124; 19% p/p de P188; e 30% p/p de diacetina. Liberação = 99,3%. Aparência = gel sólido.
[00177] Gel Tipo IV (250 mg/g): 25% p/p de CBD; 34% p/p de P124; 15% p/p de P188; e 26% p/p de diacetina. Liberação = 97,4%. Aparência = gel claro.
[00178] Em ambas as formulações de gel, o CBD usado foi uma forma altamente purificada.
[00179] SEDDS Tipo III(i) (250 mg/g): CBD formulado com 15% em peso de óleo, 45% em peso de tensoativos solúveis em água e 40% em peso de cossolvente hidrofílico. SEDDS Tipo III(ii) (250 mg/g): CBD formulado com 31% em peso de óleo, 45% em peso de tensoativos solúveis em água e 24% em peso de cossolvente hidrofílico.
Tabela 6 Biodisponibilidades estimadas com base nos dados de AUC(0-t) para CBD Indivíduo 5 6 6 6 6 Mé S 47 48 49 50 57 58 N 9 0 1 2 3 dia D Formulação Análito Biodisponibilidade_usando_AUCt_para_CBD Oral Com base no Óleo de 2,9 2,1 1, 2, 2,7 1,0 Tipo I 4,43 5 Controle (125 5 1 67 43 2 7 mg/g) Tipo SEDDS (250 46, 15, 20 27 25, 12, 19,9 5 III(i) mg/g) 7 5 ,0 ,0 8 4 Tipo SEDDS (250 9,0 11, 14, 6, 6, 16, 10, 4,0 6 III(ii) mg/g) 0 7 6 62 65 3 8 9
36 / 36 20, 31, 10 25 22, 22, 7,7 Tipo IV Gel (125 mg/g) 5 4 1 ,3 ,9 3 0 0 37, 17, 38, 55 53 44, 41, 13, Tipo IV Gel (250 mg/g) 6 2 3 0 ,7 ,5 3 0 9

Claims (41)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica oral, caracterizada pelo fato de que compreende: uma formulação farmacêutica; e pelo menos um agente de liberação modificado; em que a formulação farmacêutica compreende: pelo menos um canabinóide; pelo menos um poloxâmero; e um solvente, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (I) R4 R3 R1 OR2 (I) em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH e C(O)OCH2CH3; R3 é independentemente selecionado de CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 e CH2C(O)CH2CH3; e R4 é independentemente selecionado de hidrogênio e C(O)OCH2CH3.
2. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação modificado é selecionado a partir do grupo consistindo em derivados de polimetacrilato, derivados de hipromelose, derivados de acetato de polivinila, derivados de éter polivinílico, derivados de celulose, goma laca, goma gelana, zeína, ácido algínico e ceras.
3. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação modificado é selecionado a partir do grupo consistindo em um copolímero do ácido metacrílico e metacrilato, um copolímero do ácido metacrílico e metacrilato de metila, um copolímero do ácido metacrílico e acrilato de etila, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMC-
AS), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), um copolímero de éter metil vinílico e anidrido maléico, acetato ftalato de celulose (CAP), acetato butirato de celulose (CAB), acetato trimelitato de celulose (CAT), acetato succinato de celulose (CAS), etil celulose, metil celulose, goma laca, goma gelana, zeína, ácido algínico e ceras.
4. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação modificado é selecionado a partir do grupo consistindo em [lista mais preferida de agentes de liberação modificados].
5. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um poloxâmero é definido de acordo com a fórmula (II) CH3
O O
HO O H a a b (II) em que cada a é independentemente um número inteiro de 10 a 110 e b é um número inteiro de 20 a 60.
6. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que cada a é 12 e b é 20.
7. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que cada a é 80 e b é 27.
8. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero é poloxâmero 124 ou poloxâmero 188 ou uma mistura dos mesmos.
9. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a quantidade total de poloxâmero está presente em uma quantidade de cerca de 25 a 75% em peso, com base na formulação farmacêutica, preferivelmente de cerca de 25 a
60% em peso, mais preferivelmente de cerca de 30 a 60% em peso.
10. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica compreende dois poloxâmeros.
11. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que os dois poloxâmeros são poloxâmero 124 e poloxâmero 188.
12. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em diacetina, propileno glicol, triacetina, monoacetina, diacetato de propileno glicol, citrato de trietila e misturas dos mesmos.
13. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em propileno glicol, diacetato de propileno glicol, citrato de trietila e misturas dos mesmos.
14. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em propileno glicol, citrato de trietila e misturas dos mesmos.
15. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente é citrato de trietila.
16. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80% em peso, com base na formulação farmacêutica, preferivelmente de cerca de 20 a 80% em peso, mais preferivelmente de cerca de 20 a 65% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 20 a 50% em peso, o mais preferivelmente de cerca de 20 a 30% em peso.
17. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é selecionado a partir do grupo consistindo em canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCV), canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), canabigerol (CBG), variante canabigerol propila (CBGV), canabiciclol (CBL), canabinol (CBN), canabinol propil variant (CBNV), canabitriol (CBO), tetra-hidrocanabinol (THC), ácido tetra-hidrocanabinólico (THCA), tetra-hidrocanabivarina (THCV) e ácido tetra-hidrocanabivarínico (THCVA) e combinações dos mesmos.
18. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é canabidiol (CBD) ou canabidivarina (CBDV), preferivelmente canabidiol.
19. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é sintético ou altamente purificado a partir da sua fonte natural.
20. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o canabinóide está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50% em peso, com base na formulação farmacêutica, preferivelmente de cerca de 10 a 30% em peso, mais preferivelmente de cerca de 20 a 30% em peso.
21. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um antioxidante, preferivelmente em uma quantidade de 0,001 a 5% em peso, mais preferivelmente 0,001 a 2,5% em peso, com base na formulação farmacêutica.
22. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxiltolueno butilado, hidroxil anisol butilado, alfa-tocopherol (Vitamina E), palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido etilenodiamino tetraacético, cloridreto de cisteína, ácido cítrico, citrato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, lecitina, galato de propila, sulfato de sódio, monotioglicerol e misturas dos mesmos.
23. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado a partir do grupo consistindo em alfa-tocoferol (Vitamina E), monotioglicerol, ácido ascórbico, ácido cítrico e misturas dos mesmos.
24. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica é uma formulação do Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV de acordo com o Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo.
25. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica é substancialmente livre de óleo.
26. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica é um sólido a 20°C e 101325 Pa (1 atm).
27. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica oral é uma forma de dosagem oral selecionada a partir do grupo consistindo em gel mucoadesivo, um comprimido, um pó, uma cápsula de gel líquido, cápsula sólida, uma solução oral, grânulo ou extrudados.
28. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende um núcleo e uma casca; o núcleo compreende a formulação farmacêutica; e a casca compreende o pelo menos um agente de liberação modificado.
29. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica está apenas no núcleo e o agente de liberação modificado está apenas na casca.
30. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica oral é uma forma de dosagem oral selecionada a partir do grupo consistindo em uma cápsula de gel líquido e uma cápsula sólida.
31. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser para o uso em terapia.
32. Composição farmacêutica oral para o uso como definido na reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o indivíduo de tratamento tem menos de 18 anos de idade.
33. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de canabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo.
34. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de convulsões atônicas, de ausência ou parciais, em particular,
convulsões simples ou complexas.
35. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é CBDV e/ou CBDA, para o uso no tratamento de distúrbios do espectro do autismo, em particular síndrome de Rett, síndrome do X Frágil, síndrome de Angelman, ADHD e distúrbios hipercinéticos, tais como síndrome de Tourette e distonias.
36. Método para tratar um paciente tendo uma doença ou distúrbio selecionados a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de canabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30 ao paciente.
37. Método para tratar um paciente tendo convulsões atônicas, de ausência ou parciais, em particular, convulsões simples ou complexas, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição farmacêutica oral como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30 ao paciente.
38. Método para tratar um paciente tendo um distúrbio do espectro do autismo ou distúrbio hipercinético, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição farmacêutica oral como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30 ao paciente, em que o canabinóide é CBDV e/ou CBDA.
39. Uso de uma composição farmacêutica oral como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de canabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo.
40. Uso de uma composição farmacêutica oral como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de convulsões atônicas, de ausência ou parciais, em particular, convulsões simples ou complexas.
41. Uso de uma composição farmacêutica oral como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento um distúrbio do espectro do autismo ou um distúrbio hipercinético, em que o canabinóide é CBDV e/ou CBDA.
Biodisponibilidades estimadas com base nos dados de AUC(0-t) para CBD
Petição 870200081466, de 30/06/2020, pág. 55/56 mg/g de concentração 1/1 mg/g de concentração
Biodisponibilidade% Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo
Figura 1
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