[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BR112020019538A2 - Antagonistas gaba-a para tratar transtornos por abstinência de substância - Google Patents

Antagonistas gaba-a para tratar transtornos por abstinência de substância Download PDF

Info

Publication number
BR112020019538A2
BR112020019538A2 BR112020019538-3A BR112020019538A BR112020019538A2 BR 112020019538 A2 BR112020019538 A2 BR 112020019538A2 BR 112020019538 A BR112020019538 A BR 112020019538A BR 112020019538 A2 BR112020019538 A2 BR 112020019538A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
disorder
gabaa receptor
days
withdrawal
substance
Prior art date
Application number
BR112020019538-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Torbjörn Bäckström
Original Assignee
Asarina Pharma Aps
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asarina Pharma Aps filed Critical Asarina Pharma Aps
Publication of BR112020019538A2 publication Critical patent/BR112020019538A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

a presente divulgação fornece antagonistas esteroides moduladores do receptor gabaa para uso no tratamento de transtornos por abstinência de substância, bem como métodos para tratar os ditos transtornos e composições farmacêuticas para uso no tratamento dos ditos transtornos.

Description

“ANTAGONISTAS GABA-A PARA TRATAR TRANSTORNOS POR ABSTINÊNCIA DE SUBSTÂNCIA” CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente divulgação fornece antagonistas esteroides moduladores do receptor GABAA para uso no tratamento e/ou na prevenção de um transtorno por abstinência de substância, uso de antagonistas esteroides moduladores do receptor GABAA para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de um transtorno por abstinência de substância, métodos para tratar os ditos transtornos, bem como composições farmacêuticas para uso no tratamento dos ditos transtornos.
ANTECEDENTES
[0002] Transtornos por abstinência de substâncias podem ser comuns, paroxísticos e/ou crônicos. De muitas maneiras, são doenças claramente diferentes, no entanto existem algumas sobreposições fisiopatológicas e sobreposições na sintomatologia clínica, particularmente no que diz respeito a transtornos visuais e outros sensoriais, dor, depressão, dor de cabeça, alterações de consciência, convulsão (convulsões) e tontura.
[0003] A exposição contínua do cérebro a moduladores positivos do receptor GABAA, como barbitúricos, benzodiazepínicos e álcool, induz o desenvolvimento de tolerância (Wolf & Griffiths 1991; Barnes 1996). Longa exposição cerebral elevada a compostos endógenos, como esteroides moduladores do receptor GABAA positivos (como 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides), tem efeitos semelhantes aos benzodiazepínicos e barbitúricos, e também pode causar tolerância e, portanto, mau funcionamento do sistema do receptor GABAA (Turkmen et al. 2011). Os seguintes temas têm sido, até agora, o principal assunto de pesquisa: regulação decrescente e diminuição da função GABA após secreção a longo prazo de altas quantidades de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta esteroides; sensibilidade a benzodiazepínicos e 3alfa-hidroxi-5beta esteroide reduzida em mulheres; e indução de dependência tanto em homens quanto em mulheres (Turkmen et al.
2011).
[0004] Uma exposição elevada contínua aos esteroides moduladores do receptor GABAA, como 3alfa-hidroxi-5alfa/beta- esteroides, resulta em um efeito de abstinência quando a exposição termina. Esse fenômeno ocorre, por exemplo, naturalmente, durante a menstruação, quando a produção de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides pelo corpo lúteo do ovário é interrompida (Laidlaw 1956, MacGregor 2009). Esse fenômeno de abstinência também ocorre após o parto (pós-parto), quando a produção de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroide pela placenta é interrompida (O'Keane et al. 2011). O mesmo fenômeno foi observado quando um período de estresse terminou, por exemplo, quando o estresse relacionado ao trabalho é interrompido durante os fins de semana. Em resposta ao estresse, as suprarrenais produziram 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides (Droogleever Fortuyn et al. 2004). Quando essa produção é interrompida, podem ocorrer sintomas de abstinência. Em relação à interrupção do uso prolongado de benzodiazepínicos, acredita-se que haja um risco aumentado de convulsão (convulsões). Risco aumentado semelhante é observado em mulheres com epilepsia na interrupção repentina da produção endógena de 3alfa-hidroxi- 5alfa/beta-steroids (Bäckström 1976). Uma relação semelhante existe entre dor de cabeça/enxaqueca e abstinência súbita de benzodiazepínicos ou 3alfa- hidroxi-5alfa/beta-esteroides endógenos. Critérios diagnósticos e classificação específicos são encontrados na “International Classification of Headache Disorders”. Dor de cabeça 8.3 do grupo IHS ICHD-3 associada e/ou atribuída à abstinência de substância e dor de cabeça 8.3.3 associada e/ou atribuída à abstinência de esteroides (IHS 2018).
[0005] É geralmente reconhecido que o desenvolvimento da enxaqueca depende da ativação do sistema trigeminovascular (TGVS). A estimulação do sistema trigeminovascular é responsável pelo processo de dor durante um episódio de enxaqueca. A dor trigeminovascular pode ser modulada por meio de mecanismos GABAérgicos
(Storer et al 2001). Além disso, midazolam, um agonista de benzodiazepina que facilita modulação do receptor GABAA, pode inibir de forma dependente da dose neurônios trigeminais ativados por neurônios de entrada trigeminovascular que produzem dor (Andreou et al 2010). Além disso, o antagonista da benzodiazepina flumazenil inibe de forma dependente de dose o efeito redutor da dor do midazolam (Storer et al 2004). No entanto, um problema com compostos moduladores do receptor GABAA positivos é que os mesmos induzem o desenvolvimento de tolerância e o efeito do tratamento irá, portanto, desaparecer rapidamente. Pior é que, se o tratamento for interrompido rapidamente, aparecerá um efeito de abstinência com aumento da excitabilidade e sintomas de abstinência.
[0006] Esteroides moduladores do receptor GABAA como a alopregnanolona, um neuroesteroide e metabólito de progesterona, também é um modulador positivo do receptor GABAA através de um local de ligação alostérica (Cutrer et al 1995; Drower e Hammond 1988). A alopregnanolona também pode induzir tolerância de forma semelhante a outros moduladores positivos do receptor GABAA, com efeito de abstinência quando retirados (Birzniece et al 2006). Durante a segunda parte do ciclo menstrual, a concentração de alopregnanolona é elevada tanto no soro quanto no cérebro. Da mesma forma, os níveis de alopregnanolona e outros esteroides moduladores de GABAA aumentam durante os períodos de estresse. A tolerância se desenvolverá e, quando o esteroide for retirado, pode ocorrer um rebote de dor de cabeça, enxaqueca e convulsão (ou convulsões) (Reddy et al 2012). A partir de estudos de mulheres com epilepsia, foi descrito que a concentração de alopregnanolona é alta o suficiente para diminuir a frequência das crises durante a fase lútea inicial, mas a frequência das crises aumenta no período de abstinência durante a menstruação (Bäckström 1976).
[0007] Exposição elevada contínua a esteroides moduladores do receptor GABAA causa o desenvolvimento de tolerância e mau funcionamento do sistema receptor GABAA em muitos indivíduos (Turkmen et al
2011). O receptor GABAA é muito sensível ao desenvolvimento de tolerância contra qualquer tipo de modulador positivo do receptor. A tolerância é um fenômeno conhecido contra, por exemplo, benzodiazepínicos e barbitúricos (Barnes 1996). A alopregnanolona 3alfa-hidroxi-5alfa-esteroide pode induzir tolerância já após 60 a 90 minutos de exposição contínua (Zhu et al 2004; Birzniece et al 2006).
[0008] A alopregnanolona é um fármaco anestésica potente, agindo por meio do receptor GABAA aumentando-se o efeito de GABA no fluxo de cloreto. Assim como outros fármacos anestésicos, agindo por meio do receptor GABAA, como barbitúricos e benzodiazepínicos, a alopregnanolona induz tolerância quando a exposição está presente por períodos mais longos (Zhu et al 2004, Turkmen et al 2011). Uma forma de impedir o desenvolvimento da tolerância é antagonizar o efeito do esteroide que modula o receptor GABAA no receptor GABAA e, portanto, impedindo a ação do SNC de, por exemplo, alopregnanolona e indução de abstinência (Brust 2004). Uma maneira de investigar se um composto proposto tem tal efeito antagonizador é usar um modelo de anestesia, pois o efeito in vivo pode ser facilmente constatado. A perda de reflexo de endireitamento (LoR) e a segunda mudança silenciosa no EEG são dois desses modelos (Vanini et al 2008; Zhu et al 2004). Quando o efeito modulador do receptor GABAA positivo é inibido, o desenvolvimento da tolerância é inibido e, como resultado, o efeito de abstinência é inibido.
[0009] Regulamentação crescente da subunidade alfa4,beta,delta do receptor GABAA é especialmente interessante visto que uma regulação crescente no cérebro ocorre no desenvolvimento da tolerância a 3alfa- hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona (Birzniece et al 2006). Esse subtipo de receptor específico alfa4,beta,delta é hipersensível a esteroides 3alfa-hidroxi-5alfa/beta- pregnan/Δ4-pregnen-20-ona/ol e acredita-se que esteja envolvido em fenômenos de abstinência (Smith et al 1998).
[0010] A gravidade dos sintomas comportamentais nos transtornos por abstinência é exacerbada pelo estresse psicossocial crônico,
dependendo da duração do estresse crônico. Uma duração de estresse crônico de uma semana é suficiente para causar um efeito de abstinência quando a pessoa relaxa, por exemplo, durante os fins de semana (Akerman et al 2017). Quando a estimulação contínua do receptor GABAA é interrompida, ocorre um período de abstinência. Existem vários períodos na vida em que ocorre uma alta produção contínua de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides. Durante cada ciclo menstrual, ocorre uma abstinência de alopregnanolona antes da menstruação, quando a alopregnanolona não é mais produzida pelo corpo lúteo. Os primeiros dias de menstruação são, portanto, mais sensíveis à atividade excessiva nas funções excitatórias do SNC. Em certas mulheres com enxaqueca, os ataques de enxaqueca aumentam em frequência, são mais longos e mais graves durante a menstruação e parecem mais refratários ao tratamento convencional da enxaqueca (Vetvik et al 2015; MacGregor 2009). Além das crises de enxaqueca, também a frequência e a intensidade da convulsão (convulsões) em mulheres com epilepsia aumentam durante o período menstrual (Laidlaw 1956; Bäckström 1976). O fenômeno de abstinência de alopregnanolona também foi mostrado ocorrer em modelos animais (Reddy et al 2009; Reddy et al 2012). Um pré- requisito para um fenômeno de abstinência é o desenvolvimento de uma tolerância anterior. Se nenhuma estimulação de receptor GABAA ocorre, a tolerância não se desenvolve e não ocorre nenhuma abstinência.
[0011] Os esteroides moduladores do receptor GABAA positivos são metabólitos dos hormônios sexuais e do estresse pregnanolona, progesterona, desoxicorticosterona, cortisona e cortisol, conhecidos como pregnanolonas; bem como os metabólitos de testosterona, androstandiona e dehidroepiandrosterona, conhecidos como androstanos. Esteroides do receptor de modulação positiva de GABAA têm todos sido objeto de vários estudos, pelo menos parcialmente elucidando o seu papel no sistema sinal neurológico em mamíferos. Em excesso, são esteroides prejudiciais que induzem sintomas e transtornos do SNC. Todos os esteroides prejudiciais têm uma semelhança estrutural em compreender um grupo 3alfa-hidroxi, um delta-
4-pregneno ou um corpo esteroide 5alfa ou 5beta pregnano e um grupo cetona ou hidróxi na posição 17, 20 ou 21.
[0012] Esteroides 3alfa-hidroxi-5alfa/beta- pregnan/Δ4-pregnen-20-ona/ol ou esteroides 3alfa-hidroxi-5alfa/beta- androstan/Δ4-androsten-17-ona/ol, tais como alopregnanolona, tetra- hidrodeoxicorticosterona e androstanediol, mostraram ser potenciadores específicos importantes do receptor GABAA e, portanto, esteroides moduladores positivos do receptor GABAA. Eles se ligam ao receptor GABAA e atuam aumentando o efeito de GABA em termos de prolongamento da duração da abertura do receptor GABAA. Os receptores GABAA são de vários subtipos localizados em diferentes áreas do cérebro e relacionados a diferentes transtornos e sintomas do SNC. Alguns receptores GABAA estão localizados dentro de uma sinapse (intrassinápticos), enquanto outros estão localizados fora de uma sinapse (extrassinápticos). Os esteroides moduladores do receptor GABAA podem, em concentrações fisiológicas, abrir o receptor GABAA extrassináptico por si próprios (inibição tônica), mas não os receptores intrassinápticos (inibição fásica). Estes dois tipos de efeitos dependem de mecanismos diferentes do receptor GABAA e os efeitos dependem, além disso, da composição de subunidades do receptor. O subtipo de receptor alfa4,beta,delta é um subtipo extrassináptico com efeitos tônicos e fásicos de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-pregnan-20-ona/ol e 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-androstan- 17-ona/ol. Nenhum antagonista esteroide modulador específico de GABAA atuando em ambos os locais de ligação ou inibindo apenas um dos mecanismos são conhecidos. O efeito de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-pregnan-20-ona/ol ou 3alfa- hidroxi-5alfa/beta-androstan-17-ona/ol é semelhante aos efeitos de ambos os benzodiazepínicos e barbitúricos, ou seja, são todos moduladores positivos do receptor GABAA. Os ditos compostos esteroides, no entanto, têm um local de ligação no receptor GABAA separado daquele de GABA, barbitúricos e benzodiazepinas.
[0013] Transtornos causados pela ação de esteroides
3alfa-hidroxi-5alfa ou esteroides 3alfa-hidroxi-5beta produzidos endogenamente no receptor GABAA são caracterizados e compreendidos. 3alfa-hidroxi- 5alfa/beta-esteroides podem induzir tolerância a eles próprios e a outras substâncias semelhantes após longa exposição e os sintomas de abstinência ocorrem na abstinência dos 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides.
[0014] Prince e Simmons (1993) usaram um modelo baseado em frações de membrana de cérebro inteiro de rato macho. Nessa subfração de homogeneizado de cérebro inteiro, os autores utilizaram a ligação de uma benzodiazepina, 3H-flunitrazepam, como um modelo para o efeito de esteroide e a mudança de conformação do receptor GABAA. Esse teste foi sugerido como um indicador da modulação alostérica do receptor GABAA. Esse é, no entanto, um método analítico geral que não leva em consideração a especificidade dependendo da composição da subunidade ou efeitos intrassinápticos ou extrassinápticos ou diferentes esteroides moduladores de GABAA. A relação entre a mudança na ligação do flunitrazepam (FNZ) e a mudança no fluxo de cloreto durante a estimulação GABA é, no entanto, incerta e uma mudança na ligação FNZ não pode ser tomada como prova de uma mudança no fluxo de cloreto através do receptor GABA, nem como prova de uma mudança na função do receptor GABAA. A existência de uma relação entre a mudança na ligação ao FNZ e excitabilidade neuronal é ainda menos clara e tais conclusões não podem ser tiradas dos resultados da ligação ao FNZ apenas. Uma alteração nas propriedades de ligação a FNZ ou ausência de tal alteração nas propriedades de ligação não implica uma alteração ou ausência de uma alteração na atividade neural ou no fluxo de cloreto mediado por GABAA. O receptor GABAA contém várias subunidades que podem ser combinadas de várias maneiras. Curiosamente, certas combinações mostram diferentes locais de reconhecimento para esteroides e outros ligantes (Wisden et al. 1992, Olsen 2018).
[0015] Os documentos US 5.232.917 e US 5.939.545 divulgam uma série de esteroides 3alfa-hidroxi. Essas divulgações dizem respeito à modulação agonística do receptor GABAA. Em outras palavras, as divulgações são focadas no efeito do tipo benzodiazepina dos 3alfa-hidroxi- 5alfa/beta-esteroides. Todos os esteroides que são moduladores positivos do receptor GABAA têm a característica comum de uma estrutura 3alfa-hidroxi. Os esteroides com estrutura 3beta-hidroxi nunca demonstraram possuir um efeito modulador positivo do receptor GABAA. Em todos os casos em que um efeito modulador do receptor GABAA eficaz é observado, o esteroide tem um grupo 3alfa-hidroxi. Além disso, a divulgação não separa efeitos da subunidade do receptor GABAA e especialmente o efeito na combinação de subunidade alfa4,beta,delta não foi testado.
[0016] O documento WO 99/45931 divulga um antagonista esteroide modulador de GABAA, a saber 3beta-hidroxi-5alfa- pregnan-20-ona, mas não menciona o efeito em transtornos por abstinência ou em diferentes subtipos de receptor, por exemplo, o subtipo alfa4,beta,delta e não descreve efeitos do 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona na atividade fásica ou tônica do 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroide em receptores intrassinápticos ou extrassinápticos. O documento não divulga que 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20- ona pode inibir os efeitos provocadores de sintomas negativos na abstinência de um esteroide 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-androstano, tal como 3alfa-hidroxi-5alfa- androstan-17-ol. Além disso, não há divulgação de que os transtornos por abstinência de substância no relaxamento após um período mais longo de estresse crônico possam ser tratados com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona.
[0017] O efeito antagonístico de esteroide modulador de GABAA de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona contra 3alfa-hidroxi- 5alfa/beta-pregnan-20-ona foi divulgado pela primeira vez por Wang et al (2000). Nessa divulgação, um efeito antagonista dependente da dose de 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona em dois dos 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides foi mostrado. Esse documento não menciona a possibilidade de usar 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona contra transtornos causados por esteroides moduladores androgênicos do receptor GABAA e a possibilidade de usar 3beta-hidroxi-5alfa-
pregnan-20-ona como inibidor no receptor GABAA ativado por alfa4,beta,delta e não divulga os efeitos do 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona sobre a atividade fásica ou tônica do 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroide em receptores intrassinápticos ou extrassinápticos.
[0018] O documento WO 03/059357 divulga o uso de determinados esteroides pregnano no tratamento de transtornos do SNC. Esse documento não menciona a possibilidade de usar 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan- 20-ona contra transtornos causados por esteroides moduladores androgênicos do receptor GABAA e a possibilidade de usar 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona como inibidor no receptor GABAA ativado por alfa4,beta,delta e não divulga os efeitos de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona sobre a atividade fásica ou tônica de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroide em receptores intrassinápticos ou extrassinápticos.
[0019] Os esteroides 3beta também podem ter efeitos no próprio efeito do GABA, conforme divulgado por Wang et al (2002). Nessa divulgação, os autores mostram que, quando a estimulação máxima dos receptores GABAA é feita com GABA, determinados esteroides 3beta- hidroxipregnano são capazes de inibir o próprio efeito do GABA. Mas que certos esteroides 3beta-hidroxi inibem principalmente efeitos dos esteroides moduladores do receptor GABAA no fluxo de cloreto controlado por GABA e outros esteroides também inibiriam o próprio efeito de GABA não foi constatado ou realizado. Esse documento não menciona a possibilidade de usar 3beta- hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona contra transtornos causados por esteroides moduladores androgênicos do receptor GABAA e a possibilidade de usar 3beta- hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona como inibidor no receptor GABAA ativado por alfa4,beta,delta e não fornece os efeitos de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona sobre a atividade fásica ou tônica de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroide em receptores intrassinápticos ou extrassinápticos.
[0020] O documento WO2008/063128 divulga o uso de certos esteroides pregnano no tratamento de transtornos do SNC. A divulgação não menciona a possibilidade de usar 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan- 20-ona contra transtornos causados por esteroides moduladores androgênicos do receptor GABAA e a possibilidade de usar 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona como inibidor no receptor GABAA ativado por alfa4,beta,delta e não fornece os efeitos de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona sobre a atividade fásica ou tônica de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroide em receptores intrassinápticos ou extrassinápticos.
[0021] Permanece um desafio encontrar antagonistas específicos da ação do 3alfa-hidroxi-androstan/pregnano sobre o receptor GABAA que tenha atividade no subtipo alfa4,beta,delta combinado com baixos efeitos inibitórios no próprio GABA. Além disso, continua a ser um desafio encontrar compostos que sejam fisiologicamente seguros e adequados para uso farmacêutico e que, além disso, sejam aplicáveis em doses fisiologicamente aceitáveis com intervalos de tempo razoáveis, para o tratamento de transtornos por abstinência de substância.
[0022] Outros objetivos, as soluções associadas e suas vantagens seguem com a descrição, exemplos e reivindicações.
DESCRIÇÃO
[0023] O termo "transtorno por abstinência de substância" se refere a um grupo de sintomas que ocorrem após a descontinuação, como a descontinuação abrupta, ou diminuição de um ou mais dos seguintes: uma substância produzida endogenamente, exposição a e/ou ingestão de substâncias, como medicamentos, drogas recreativas e substâncias endógenas. Em particular, conforme usado neste documento, o termo "transtorno por abstinência de substância" se refere a um transtorno associado e/ou atribuído a e/ou causado pela abstinência de esteroides moduladores positivos do receptor GABAA (agonistas de esteroides moduladores do receptor GABAA). Para evitar qualquer dúvida, a sintomatologia clínica do transtorno por abstinência de substâncias pode variar entre pacientes individuais, enquanto o transtorno subjacente é o mesmo. Assim, o dito transtorno pode ter diferentes manifestações clínicas. Em particular, o dito transtorno por abstinência de substância pode se manifestar como dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (ou convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico que é associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
[0024] Para que o sintoma (ou sintomas) de abstinência de substância ocorra, o paciente deve primeiro desenvolver uma tolerância ou dependência de substância, como uma tolerância ou dependência física e/ou fisiológica. A tolerância ou dependência de substâncias pode surgir após a exposição a uma substância por um período de tempo, por exemplo um uso prolongado de um medicamento ou exposição a uma substância endógena por um período prolongado de tempo. Após a descontinuação ou diminuição da exposição à substância, como a descontinuação ou diminuição da administração da substância ou concentração da mesma, ou a descontinuação ou diminuição da exposição a uma substância endógena, os sintomas de transtorno por abstinência de substância se manifestarão.
[0025] Como explicado acima, o pré-requisito para um fenômeno de abstinência e, portanto, para o desenvolvimento de um transtorno por abstinência de substância, é que o paciente tenha desenvolvido uma tolerância anterior à substância em questão.
[0026] Conforme usado neste documento, o termo "paciente" ou "sujeito" se refere a um indivíduo que apresenta ou está em risco de exibir sintoma (ou sintomas) de um transtorno por abstinência de substância.
[0027] Transtornos por abstinência de substâncias podem ser comuns, paroxísticos e/ou crônicos. Em particular, há uma série de compostos moduladores de GABA-A positivos endógenos que estão associados e/ou causam tolerância ou dependência e, portanto, sintomas associados à abstinência quando sua produção para. De muitas maneiras, os transtornos por abstinência de substâncias podem ser vistos como doenças diferentes, mas existem algumas sobreposições fisiopatológicas significativas e sobreposições significativas na sintomatologia clínica, particularmente no que diz respeito a transtornos visuais e outros sensoriais, dor, dor de cabeça, enxaqueca, alterações de consciência, convulsão (convulsões), pânico, ansiedade, depressão e/ou tonturas. Acredita-se que os transtornos se originem de transtornos elétricos no cérebro. Na presente divulgação, são fornecidos transtornos por abstinência de substância associados a e/ou causados pela abstinência de esteroides moduladores positivos do receptor GABAA (também referidos como agonistas esteroides moduladores ou moduladores alostéricos positivos (PAM) do receptor GABAA). Na presente divulgação, é surpreendentemente fornecido que a estimulação do receptor GABAA por agonistas de esteroides moduladores do receptor GABAA possa ser evitada usando antagonistas esteroides moduladores do receptor GABAA (GAMSA). Portanto, verificou-se que tais antagonistas são úteis no tratamento de transtornos por abstinência de substâncias.
[0028] O transtorno por abstinência de substância descrito no presente documento é associado a e/ou causado pela abstinência de esteroides moduladores do receptor GABAA (agonistas de esteroides moduladores do receptor GABAA). Para evitar qualquer dúvida, a sintomatologia clínica do transtorno por abstinência de substâncias pode variar entre pacientes individuais, enquanto o transtorno subjacente é o mesmo. Assim, o dito transtorno pode ter diferentes manifestações clínicas. Em particular, o dito transtorno por abstinência de substância pode se manifestar como dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico que é associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
[0029] Como explicado acima, o pré-requisito para um fenômeno de abstinência e, portanto, para o desenvolvimento de um transtorno por abstinência de substância, é que o paciente tenha desenvolvido uma tolerância anterior à substância em questão.
[0030] Em um primeiro aspecto, a presente divulgação fornece um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso no tratamento e/ou prevenção de um transtorno por abstinência de substância.
[0031] Em uma modalidade, os ditos transtornos por abstinência de substância podem ser associados a, atribuídos a e/ou causados pela abstinência de um esteroide modulador positivo do receptor GABAA (agonista de esteroide modulador do receptor GABAA). Exemplos não limitantes de esteroides moduladores positivos do receptor GABAA incluem alopregnanolona, androstanodiol e desoxicorticosterona. A dita desoxicorticosterona pode ser tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0032] Em uma modalidade, o dito esteroide modulador positivo do receptor GABAA é selecionado a partir do grupo que consiste em alopregnanolona, androstanodiol, desoxicorticosterona e qualquer combinação dos mesmos. A desoxicorticosterona pode ser tetra-hidro- desoxicorticosterona (THDOC). Em uma modalidade, o dito esteroide modulador positivo do receptor GABAA é selecionado a partir do grupo que consiste em alopregnanolona, desoxicorticosterona e qualquer combinação dos mesmos. A desoxicorticosterona pode ser tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0033] Por exemplo, os sintomas clínicos de abstinência de alopregnanolona podem ocorrer em mulheres no pós-parto e/ou durante o ciclo menstrual. Além disso, os sintomas clínicos de alopregnanolona podem ocorrer em conexão com o estresse em mulheres e/ou homens. Os sintomas clínicos da abstinência de androstanodiol podem ocorrer em homens, especialmente durante as mudanças sazonais e/ou em conexão com fortes experiências emocionais, como combates militares. Os sintomas clínicos de abstinência de desoxicorticosterona, como THDOC, podem ocorrer em relação ao estresse, como o estresse agudo.
[0034] Para evitar qualquer dúvida, conforme usado neste documento, os termos "manifestação de sintoma (ou sintomas) (clínico) de transtorno por abstinência de substância" e "manifestação de transtorno por abstinência de substância" se referem ao mesmo fenômeno e são usados de modo intercambiável. Como explicado acima, o dito transtorno por abstinência de substância pode se manifestar de forma diferente entre pacientes individuais. Em outras palavras, a manifestação de sintoma (ou sintomas) (clínico) de transtorno por abstinência de substância pode variar entre pacientes individuais. A manifestação pode ser um ou vários dentre dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico.
[0035] Em uma modalidade, é fornecido um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância conforme divulgado neste documento, em que o dito tratamento é o tratamento preventivo de um transtorno por abstinência de substância.
[0036] Por exemplo, no caso de quando o dito transtorno por abstinência de substância é associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona, como no caso de um transtorno por abstinência de substância relacionado ao ciclo menstrual ou transtorno por abstinência de substância relacionado ao pós-parto, qualquer um ou vários dos sintomas clínicos relacionados à abstinência de substância, incluindo, porém sem limitação, podem ocorrer dores de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico. O indivíduo versado está familiarizado com a produção cíclica de alopregnanolona durante o ciclo menstrual. Além disso, os sintomas/manifestações do transtorno por abstinência de substância podem ser ligados a períodos de estresse em pacientes, como mulheres e/ou homens. Será entendido que qualquer uma das manifestações do transtorno por abstinência de substância pode incluir, porém sem limitação, dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico. Por exemplo, no caso de quando o dito transtorno por abstinência de substância é associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol, tal como pode ocorrer durante as mudanças sazonais, qualquer uma das manifestações do transtorno por abstinência de substância pode incluir, porém sem limitação, dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico.
[0037] Por exemplo, no caso de quando o dito transtorno por abstinência de substância é associado e/ou atribuído à abstinência de PAM endógeno tal como no caso de estresse agudo, qualquer uma das manifestações do transtorno por abstinência de substância pode incluir, porém sem limitação, dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico. Um exemplo específico de tais sintomas é a chamada "dor de cabeça de fim de semana", que se manifesta como uma dor de cabeça e/ou enxaqueca, mas também pode incluir outro sintoma (ou sintomas), como convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico.
[0038] Para maior clareza, os exemplos acima mencionados não devem ser interpretados como limitantes de qualquer forma.
[0039] Portanto, em uma modalidade, o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de substância. A abstinência de substância pode ser abstinência de alopreganolona, abstinência de androstanodiol e/ou abstinência de desoxicorticosterona (como THDOC).
[0040] Em uma modalidade, o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
[0041] Em uma modalidade, o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
[0042] Em uma modalidade, o dito transtorno é dor de cabeça atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0043] Em outra modalidade, o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de substância. A abstinência de substância pode ser abstinência de alopreganolona, abstinência de androstanodiol e/ou abstinência de desoxicorticosterona (como THDOC).
[0044] Em uma modalidade, o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
[0045] Em uma modalidade, o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
[0046] Em uma modalidade, o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0047] Em ainda outra modalidade, o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de substância. A abstinência de substância pode ser abstinência de alopreganolona, abstinência de androstanodiol e/ou abstinência de desoxicorticosterona (como THDOC).
[0048] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
[0049] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
[0050] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0051] Em uma outra modalidade, o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
[0052] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
[0053] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
[0054] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0055] Em outra modalidade, o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de substância. A abstinência de substância pode ser abstinência de alopreganolona, abstinência de androstanodiol e/ou abstinência de desoxicorticosterona (como THDOC).
[0056] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
[0057] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
[0058] Em uma modalidade, o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0059] Em outra modalidade, o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de substância. A abstinência de substância pode ser abstinência de alopreganolona, abstinência de androstanodiol e/ou abstinência de desoxicorticosterona (como THDOC).
[0060] Em uma modalidade, o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
[0061] Em uma modalidade, o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
[0062] Em uma modalidade, o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0063] Por uma questão de clareza, será apreciado que o transtorno por abstinência de substância pode se manifestar como uma de várias dores de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico. A dita dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico não devem ser interpretados de forma alguma como exclusivos e dois ou mais dos mesmos podem ocorrer simultaneamente e/ou consecutivamente como manifestações do dito transtorno por abstinência de substância.
[0064] Em particular, os presentes inventores constataram que 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados no tratamento de um transtorno por abstinência de substância.
[0065] Assim, em uma modalidade, o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA (GAMSA) descrito no presente documento pode ser 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] Em uma modalidade, o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] A presente divulgação também fornece o antagonista esteroide modulador do receptor GABAA em combinação com um agente ativo adicional. O agente adicional pode ser um ou mais compostos, conforme descrito neste documento.
[0068] Assim, em uma modalidade, o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em um fármaco anti- inflamatório não esteroide, um composto regulador do ciclo menstrual, um triptano, uma combinação de NSAID-triptano, um analgésico de combinação não opioide, um antiemético, um fármaco antiepiléptico, um beta bloqueador e um antidepressivo. Em uma modalidade, o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em um fármaco anti-inflamatório não esteroide, um composto regulador do ciclo menstrual, um triptano, uma combinação de NSAID-triptano, um analgésico de combinação não opioide, um antiemético, um fármaco antiepiléptico, um beta bloqueador, um antidepressivo e/ou anticorpos contra o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) ou o receptor para CGRP, por exemplo Erenumab e Fremanezumab-vfrm.
[0069] A combinação do antagonista esteroide modulador do receptor GABAA e o agente ativo adicional como descrito no presente documento podem ser fornecidos como uma única composição. Alternativamente, a combinação pode ser fornecida como um kit de peças compreendendo ou consistindo em:
[0070] (i) um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA como descrito no presente documento,
[0071] (ii) um agente ativo adicional conforme descrito neste documento, e opcionalmente
[0072] (iii) instruções de uso.
[0073] Em uma modalidade, o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em: acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, naproxeno sódico, diclofenaco potássico, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano, di-hidroergotamina, acetaminofeno não opioide, cafeína, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, etoprolol, propranolol, onabotulinumtoxina A, amitriptilina, venlafaxina, fluoxetina, topiramato, lamotrigina, gabapentina, carbamazepina, Erenumabe e Fremanezumabe-vfrm. Em uma modalidade, o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, naproxeno sódico, diclofenaco potássico, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano, di-hidroergotamina, acetaminofeno não opioide, cafeína, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, etoprolol, propranolol, onabotulinumtoxina A, amitriptilina, venlafaxina, fluoxetina, topiramato, lamotrigina, gabapentina, carbamazepina, Erenumabe e Fremanezumabe-vfrm.
[0074] Os presentes inventores chegaram à surpreendente realização de que a eficiência do tratamento de um transtorno por abstinência de substância é fortemente dependente de iniciar o tratamento antes da manifestação ou do início do sintoma (ou sintomas) do transtorno por abstinência de substância (Bäckstrom et al 2005). Portanto, o tratamento pode ser iniciado no momento do desenvolvimento da tolerância ou antes do início do desenvolvimento da tolerância. Assim, um tratamento preventivo é, portanto, divulgado no presente documento como explicado acima.
[0075] O indivíduo versado está familiarizado com o conceito de tolerância à substância, que é o conceito farmacológico que descreve o efeito reduzido de e/ou reação a uma substância de um paciente após o uso prolongado de um medicamento ou exposição a uma substância endógena por um período de tempo prolongado. O aumento da dosagem pode voltar a amplificar os efeitos de uma substância, porém isso pode acelerar a tolerância, reduzindo ainda mais os efeitos da dita substância. A tolerância à substância é indicativa do uso da substância e pode estar associada à dependência ou vício de substância.
[0076] Assim, tal como utilizado no presente documento, o termo "desenvolvimento de tolerância" se refere a uma diminuição na sensibilidade a um fármaco ou substância, por exemplo substância endógena, que ocorre após múltiplas exposições ao fármaco ou substância, por exemplo substância endógena, ou longa produção de fármaco ou substância, por exemplo substância endógena. O efeito de uma determinada substância/fármaco pode mudar por meio da entrada repetitiva ou constante dessa substância. Em outras palavras, a mesma dosagem pode não ter o mesmo efeito clínico e a dose deve ser aumentada para que o efeito inicial seja alcançado.
[0077] Conforme usado neste documento, o termo "ponto no tempo de início do desenvolvimento de tolerância" se refere ao ponto no tempo em que a tolerância começa a se desenvolver. O ponto no tempo de desenvolvimento da tolerância manifesta é o ponto no tempo, como o primeiro ponto no tempo, quando a descontinuação da exposição à substância leva à manifestação do transtorno por abstinência de substância.
[0078] Para esclarecer, no momento do início do desenvolvimento da tolerância, um bloqueio ou inibição do efeito da substância à qual a tolerância começou a se desenvolver pode impedir a manifestação do transtorno por abstinência de substância, ou seja, o dito bloqueio ou inibição do efeito da substância à qual a tolerância começou a se desenvolver torna-se assim um tratamento profilático contra o dito transtorno por abstinência.
[0079] O tratamento descrito no presente documento pode ser iniciado antes da manifestação do transtorno por abstinência de substância. Assim, em uma modalidade, é fornecido um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso como descrito no presente documento, em que o dito tratamento ocorre antes da manifestação do dito transtorno por abstinência de substância.
[0080] Em uma modalidade, é fornecido um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância, em que o dito tratamento é iniciado o mais tardar no ponto no tempo do início do desenvolvimento da tolerância à substância no paciente.
[0081] Em uma modalidade, o dito tratamento é iniciado antes do ponto no tempo do início do desenvolvimento de tolerância à substância no paciente.
[0082] O indivíduo versado apreciará que a substância referida em um transtorno por abstinência de substância no sintagma "transtorno por abstinência de substância" e no sintagma "início do desenvolvimento de tolerância à substância” é a mesma substância ou substancialmente a mesma substância.
[0083] Assim, o tratamento pode ser iniciado antes da manifestação, como a manifestação esperada, do transtorno por abstinência de substância.
[0084] Tal como utilizado no presente documento, a expressão “antes de/anteriormente à manifestação esperada de sintoma (ou sintomas) (clínico)" ou "antes de/anteriormente à manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância" se refere ao ponto no tempo antes que o transtorno normalmente ocorresse em um paciente que não está em tratamento com o antagonista esteroide modulador do receptor GABAA. Deve-se entender que o tempo de início do tratamento em relação à manifestação, como a manifestação esperada, de transtorno por abstinência de substância pode variar entre diferentes pacientes. Será entendido que o início do tratamento para um paciente específico deve estar relacionado à situação em que o dito paciente não estava em tratamento (por exemplo, com base no histórico médico), alternativamente, o tempo de manifestação, como manifestação esperada, do transtorno por abstinência de substância pode ser baseado em um tempo médio calculado com base nos dados de outros pacientes. Além disso, o ponto no tempo para o início também depende das circunstâncias do desenvolvimento da tolerância.
[0085] O ponto no tempo não é um ponto no tempo fixo exato para cada paciente, mas deve ser interpretado como um intervalo de tempo, e deve ser interpretado como no máximo +/- 25%, como no máximo +/- 20%, tal como no máximo +/- 15%, tal como no máximo +/- 10%, em relação ao ponto no tempo determinado, desde que o dito ponto no tempo não seja 0 dias ou o intervalo não abranja 0 dias e em que os ditos no máximo +/- 25%, como no máximo +/- 20%, como no máximo +/- 15%, como no máximo +/- 10%, do dito ponto no tempo não seja inferior a 1 dia.
[0086] Os exemplos dados abaixo são calculados com um intervalo de tempo de +/- 25%, o indivíduo versado irá apreciar que o mesmo princípio de cálculo se aplica para intervalos de tempo de +/- 20%, +/- 15% e +/- 10%. Por exemplo, se a manifestação esperada do sintoma (ou sintomas) do transtorno por abstinência de substância é esperada em 8 dias no paciente, o dito ponto no tempo é de 8 dias e a interpretação correta do intervalo de tempo é de 8 +/- 2 dias, ou seja, 10 a 6 dias antes da manifestação do sintoma (ou sintomas). Para maior clareza, se os ditos +/- 25% forem uma fração de um dia, devem ser interpretados como um dia inteiro. Por exemplo, se o dito ponto no tempo for de 9 dias, a interpretação correta do intervalo de tempo é de 9 +/- 3 dias, em outras palavras, 12 a 6 dias. Por motivos de clareza, por exemplo, no caso em que o ponto no tempo é 1 dia, a interpretação correta do intervalo de tempo é 1 +/- 1 dia, em outras palavras, 1 a 2 dias, pois o intervalo de tempo conforme definido neste documento não abrange 0 dias. Como outro exemplo no interesse da clareza, por exemplo, se o ponto no tempo for dado como 2 semanas, a interpretação correta disso é 14 +/- 4 dias, em outras palavras 18 a 10 dias. No caso em que o ponto no tempo é 1 semana, a interpretação correta é 9 a 5 dias. Para fins de clareza, para os cálculos utilizados no presente documento, um mês é considerado como correspondendo a 30 dias, independentemente da identidade do mês calendário. Observe que o intervalo de tempo, conforme usado neste documento, deve ser interpretado em dias, independentemente de o ponto no tempo ser fornecido em semanas, meses ou anos.
[0087] Assim, em uma modalidade, é fornecido um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso como divulgado no presente documento, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo anterior à manifestação, tal como a manifestação esperada, do dito transtorno por abstinência em um paciente que não está sob tratamento com o antagonista esteroide modulador do receptor GABAA.
[0088] Em uma modalidade, o dito ponto no tempo é de pelo menos cerca de 1 dia, tal como pelo menos cerca de 2 dias, tal como pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, tal como pelo menos cerca de 5 dias, tal como pelo menos cerca de 6 dias, tal como pelo menos cerca de 7 dias, tal como pelo menos cerca de 8 dias, tal como pelo menos cerca de 9 dias, tal como pelo menos cerca de 10 dias, tal como pelo menos cerca de 11 dias, tal como pelo menos cerca de 12 dias, tal como pelo menos cerca de 13 dias, tal como pelo menos cerca de 14 dias, tal como pelo menos cerca de 15 dias, tal como pelo menos cerca de 16 dias, tal como pelo menos cerca de 17 dias, tal como pelo menos cerca de 18 dias, tal como pelo menos cerca de 19 dias, tal como pelo menos cerca de 20 dias, tal como pelo menos cerca de 21 dias, tal como pelo menos cerca de 22 dias, tal como pelo menos cerca de 24 dias, tal como pelo menos cerca de 25 dias, tal como pelo menos cerca de 26 dias, pelo menos cerca de 27 dias, tal como pelo menos cerca de 28 dias, antes da manifestação esperada do dito transtorno por abstinência de substância.
[0089] Assim, em uma modalidade, conforme divulgado neste documento, é fornecido um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo pelo menos cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação, tal como a manifestação esperada, do transtorno por abstinência de substância.
[0090] Em uma modalidade, o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 2 a cerca de 21 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 20 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 19 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 18 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 17 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 16 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 15 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 14 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 13 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 12 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 11 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 10 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 9 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 8 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 7 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 6 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 5 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 4 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância.
[0091] Em uma modalidade, o dito ponto no tempo abrange o intervalo de tempo de +/- 25%, tal como o intervalo de tempo +/- 20%, tal como o intervalo de tempo +/- 15%, tal como o intervalo de tempo +/- 10%.
Para evitar qualquer dúvida, o intervalo de tempo é aplicável a qualquer um dos pontos no tempo mencionados acima.
[0092] Em algumas modalidades, pode ser benéfico iniciar o tratamento pelo menos cerca de 1, 2 ou 3 semanas antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
[0093] Por exemplo, no caso de um transtorno por abstinência de substância relacionado ao ciclo menstrual, como um transtorno por abstinência de substância associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona, a manifestação esperada de sintoma (ou sintomas) em uma paciente que não está sob tratamento com antagonista esteroide modulador do receptor GABAA coincide com o início do sangramento menstrual e prevê-se que pode ser benéfico iniciar o tratamento cerca de 10 a cerca de 14 dias antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância. Exemplos de transtornos por abstinência de substâncias relacionados ao ciclo menstrual incluem dor de cabeça e enxaqueca, como enxaqueca menstrual.
[0094] No caso de gravidez, prevê-se que seria benéfico iniciar o tratamento cerca de 21 dias antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância pós-parto. Em particular, o dito transtorno por abstinência de substância pode estar associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
[0095] Assim, em uma modalidade, é fornecido um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona, em que o dito tratamento é iniciado a partir de cerca de 1 a cerca de 3 semanas, tal como cerca de 1, 2 ou 3 semanas, antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância.
[0096] Em uma modalidade, o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 10 a cerca de 16 dias, tal como de cerca de 10 a cerca de 14 dias, tal como de cerca de 11 a cerca de 13 dias, tal como cerca de 12 dias antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância. Em uma modalidade, o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 12 +/- 3 dias, tal como cerca de 12 +/- 2 dias, tal como cerca de 12 +/- 1 dia, tal como cerca de 12 dias antes do esperado manifestação do transtorno por abstinência de substância. Em uma modalidade, o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao ciclo menstrual.
[0097] Em uma modalidade, a dita manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância coincide com o início do sangramento menstrual.
[0098] Em uma modalidade, o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 3 semanas +/- 1 semana, antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância. Em uma modalidade, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao pós-parto. Em uma modalidade, a dita manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância é pós-parto, tal como cerca de 1 mês após o nascimento da criança.
[0099] Em uma modalidade, o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona, tal como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída a abstinência de alopregnanolona.
[0100] Em algumas modalidades, pode ser benéfico iniciar o tratamento pelo menos cerca de 1, 2 ou 3 dias antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância. No caso de dor de cabeça relacionada ao estresse, também conhecida como "dor de cabeça de fim de semana", prevê-se que pode ser benéfico iniciar o tratamento antes da redução do estresse. Por exemplo, no caso de “dor de cabeça de fim de semana” prevê- se que o tratamento seja iniciado cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação esperada dos sintomas. Por exemplo, espera-se que os sintomas ocorram no sábado, o tratamento pode ser iniciado entre terça e sexta de manhã +/- 1 dia, como por exemplo quarta-feira à noite +/- 1 dia.
[0101] Assim, em uma modalidade, é fornecido um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 1 a cerca de 3 dias, tal como cerca de 1, 2 ou 3 dias, antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
[0102] Em uma modalidade, o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico associados a e/ou atribuídos à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC, como dor de cabeça ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC. Em uma modalidade, o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao estresse.
[0103] Em outra modalidade, o dito ponto no tempo é de pelo menos cerca de 1 semana, tal como pelo menos cerca de 2 semanas, tal como pelo menos cerca de 3 semanas, tal como pelo menos cerca de 4 semanas, tal como pelo menos cerca de 5 semanas, tal como pelo menos cerca de 6 semanas, tal como pelo menos cerca de 7 semanas, tal como pelo menos cerca de 8 semanas.
[0104] Em uma modalidade, o dito ponto no tempo abrange o intervalo de tempo de +/- 25%, tal como o intervalo de tempo +/- 20%, tal como o intervalo de tempo +/- 15%, tal como o intervalo de tempo +/- 10%.
[0105] Em algumas modalidades, o tratamento pode ser iniciado de cerca de 6 a cerca de 3, de cerca de 4 a cerca de 3, ou de cerca de 4 a cerca de 2 meses antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância. No caso de dor de cabeça relacionada ao androstanodiol que comumente se manifesta durante o verão, prevê-se que pode ser benéfico iniciar o tratamento durante o final da primavera/início do verão. Por exemplo, o dito tratamento pode ser iniciado em setembro - outubro +/- 1 mês, por exemplo no início de novembro +/- 1 mês. Assim, em uma modalidade, é fornecido um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 1 a cerca de 6 meses, tal como 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 mês, antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
[0106] Em outra modalidade, o dito ponto no tempo é de pelo menos cerca de 1 mês, tal como pelo menos cerca de 2 meses, tal como pelo menos cerca de 3 meses, tal como pelo menos cerca de 4 meses. Em uma modalidade, o dito ponto no tempo abrange o intervalo de tempo de +/- 25%, tal como o intervalo de tempo +/- 20%, tal como o intervalo de tempo +/- 15%, tal como o intervalo de tempo +/- 10%.
[0107] Em uma modalidade, o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado com e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol. Em uma modalidade, o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça e/ou enxaqueca associada a e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol. Em uma modalidade, o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado à estação.
[0108] O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA descrito no presente documento pode fazer parte de uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, é fornecido uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA, para uso como descrito no presente documento, juntamente com um ou mais veículos, excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA pode ser 3beta-hidroxi-
5alfa-pregnan-20-ona e/ou 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona. Além disso, o antagonista esteroide modulador do receptor GABAA pode ser um sal farmaceuticamente aceitável de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona e/ou 3beta- fluor-5alfa-pregnan-20-ona.
[0109] Em um aspecto relacionado da presente divulgação, é fornecido um método para tratar, prevenir e/ou aliviar um transtorno por abstinência de substância que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA como descrito no presente documento a um paciente em necessidade do mesmo. As modalidades deste aspecto são iguais às modalidades descritas acima para o aspecto relacionado aos antagonistas esteroides moduladores do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância e não serão repetidas aqui por uma questão de brevidade.
[0110] Em outro aspecto da presente divulgação, é fornecido o uso de um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA como descrito no presente documento na fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno por abstinência de substância, como descrito no presente documento, tal como para o tratamento preventivo de um transtorno por abstinência de substância. Em uma modalidade, é fornecido o uso de um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA na fabricação de um medicamento, em que o dito transtorno por abstinência de substância é causado pela abstinência de um esteroide modulador do receptor GABAA. As modalidades deste aspecto são iguais às modalidades descritas acima para o primeiro aspecto relacionado a antagonistas esteroides moduladores do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância e não serão repetidas aqui por uma questão de brevidade.
[0111] O sintagma "antagonistas esteroides moduladores do receptor GABAA" destina-se a definir compostos que apenas antagonizam ou bloqueiam a ação de esteroides moduladores positivos do receptor GABAA. Esses compostos não têm efeito antagonista no efeito de GABA no receptor GABAA e, portanto, não são moduladores negativos ou agonistas inversos.
[0112] "Antagonistas esteroides moduladores do receptor GABAA" incluem, porém sem limitação, 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20- ona e 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona. Antagonistas esteroides adicionais de modulação do receptor GABAA são divulgados, entre outros, no documento WO 2008/063128, que são incorporados ao presente documento a título de referência.
[0113] A indicação clínica “transtorno por abstinência de substância” inclui, porém sem limitação, dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de substância; dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona; dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol; dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, como a abstinência de tetra-hidro- desoxicorticosterona (THDOC); enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de substância; enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona; enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol; enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC); um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de substância; um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona; e um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol; transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, como abstinência de tetra-hidro- desoxicorticosterona (THDOC); uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de substância; uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona; e uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol; depressão associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, como a abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC); ansiedade associada e/ou atribuída à abstinência de substância;
ansiedade associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona; ansiedade associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol; ansiedade associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, como a abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC); transtornos de pânico associados e/ou atribuídos à abstinência de substâncias; transtornos de pânico associados e/ou atribuídos à abstinência de alopregnanolona; transtornos de pânico associados e/ou atribuídos à abstinência de androstanodiol; e transtornos de pânico associados e/ou atribuídos à abstinência de desoxicorticosterona, como a abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0114] O sintagma “abstinência de alopregnanolona” significa um transtorno, síndrome ou conjunto de sintomas que chegam ao final da exposição à (em outras palavras, abstinência de) alopregnanolona após um período de exposição à alopregnanolona.
[0115] O sintagma “abstinência de androstanodiol” significa um transtorno, síndrome ou conjunto de sintomas que chegam ao final da exposição ao (em outras palavras, abstinência de) androstanodiol após um período de exposição ao androstanodiol.
[0116] O sintagma “abstinência de desoxicorticosterona, como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC)” significa um transtorno, síndrome e/ou conjunto de sintomas que chegam ao final da exposição à (em outras palavras, abstinência de) abstinência de desoxicorticosterona, como tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC) após um longo período de abstinência de desoxicorticosterona, como exposição à tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
[0117] O sintagma “dor de cabeça” significa o sintoma de dor em qualquer parte da região da cabeça ou pescoço. Dor de cabeça inclui, porém sem limitação, dor de cabeça de abstinência de substância, dor de cabeça geral (dores agudas ou difusas), dores de cabeça tensionais e dores de cabeça em salvas. Classificação Internacional de Transtornos de Dor de cabeça da International Headache Society (ICHD), que publicou a segunda edição em
2004, 2013, 2016.
[0118] Conforme usado neste documento, o termo "dor de cabeça de fim de semana" se refere a uma dor de cabeça que se segue após o término de um período de estresse, por exemplo quando o estresse relacionado ao trabalho é interrompido durante os fins de semana ou férias. Para maior clareza, a dor de cabeça de fim de semana pode se manifestar como sintomas de dor de cabeça e/ou enxaqueca. O indivíduo versado observa que o termo "dor de cabeça de fim de semana" não deve ser interpretado como se referindo aos dias da semana e pode ocorrer a qualquer momento quando um período de estresse tenha terminado.
[0119] O sintagma “enxaqueca” significa um transtorno de dor de cabeça primária caracterizado por dores de cabeça recorrentes que são moderadas a graves. Frequentemente a dor de cabeça afeta metade da cabeça, é pulsante e dura de 2 a 72 horas (ICHD). A enxaqueca inclui, porém sem limitação, enxaqueca induzida pela abstinência de substância; enxaqueca com sintomas associados como náuseas, vômitos, sensibilidade à luz, sensibilidade ao som, sensibilidade ao cheiro e/ou uma aura (que é um curto período de transtorno visual).
[0120] O sintagma “transtorno convulsivo” ou “convulsão (convulsões)” significa episódios de agitação vigorosa e inconsciência que podem variar de breves a longos períodos. Os transtornos convulsivos incluem, porém sem limitação, convulsões induzidas pela abstinência de substâncias, epilepsia, convulsão (convulsões) generalizada que afeta ambos os hemisférios do cérebro e/ou convulsão (ou convulsões) focal que afeta parte do cérebro.
[0121] O sintagma "depressão" significa episódios de (1) humor deprimido ou (2) perda de interesse ou prazer que podem variar de curtos a longos períodos. O indivíduo deve apresentar cinco ou mais sintomas durante o mesmo período de 2 semanas, de acordo com a descrição no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM - “Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders”), o DSM-5. A depressão inclui, porém sem limitação, depressão induzida pela abstinência de substâncias, depressão induzida por estresse, depressão sazonal.
[0122] O sintagma “transtorno de pânico” significa um transtorno caracterizado por ataques de pânico inesperados e recorrentes. Os ataques de pânico são períodos repentinos de medo intenso que podem incluir palpitações cardíacas, suor, tremores, falta de ar, torpor ou uma sensação ruim. O transtorno de pânico inclui, porém sem limitação, ataques de pânico induzidos pela abstinência de substâncias, ataques de pânico induzidos por estresse ou fumaça de transtorno de pânico familiar.
[0123] O sintagma “transtorno de ansiedade” significa um grupo de transtornos mentais caracterizado por sentimentos significativos de ansiedade e medo. A ansiedade é uma preocupação com eventos futuros e o medo é uma reação aos eventos atuais. Esses sentimentos podem causar sintomas físicos, como batimento cardíaco acelerado e tremores. O transtorno de ansiedade inclui, porém sem limitação, ataques de ansiedade induzidos por abstinência de substância, transtorno de ansiedade generalizada, fobia específica, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, agorafobia, transtorno de pânico e mutismo seletivo.
[0124] Deve ser entendido que a terminologia empregada neste documento é usada com o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.
[0125] Em particular, é notado que, conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e “o(a)" também incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente dite o contrário. Além disso, conforme usado neste documento, o termo "pelo menos um de" deve ser entendido como um ou mais.
[0126] Os termos “antagonizar e bloquear” são destinados a definir um efeito em que, neste caso, os 3Alfa-hidroxi-5-alfa/beta- esteroides são impedidos de atuar no receptor GABAA. Entende-se que "bloqueio" é um efeito totalmente diferente do que significa "modulação" ou "repressão" ou termos semelhantes, que sugere que uma ação ainda está ocorrendo, mas em menor extensão ou a uma taxa mais lenta.
[0127] O termo "composição farmacêutica" é usado em seu sentido mais amplo, abrangendo todas as composições farmaceuticamente aplicáveis contendo pelo menos uma substância ativa e veículos, adjuvantes, constituintes, etc., opcionais. O termo "composição farmacêutica" também abrange uma composição que compreende a substância ativa na forma de derivado ou um pró-fármaco, tal como um sal, sulfato e/ou éster farmaceuticamente aceitável da dita substância ativa. A substância ativa pode ser um antagonista esteroide de modulação do receptor GABAA como descrito no presente documento. A fabricação de composições farmacêuticas para diferentes vias de administração está dentro das capacidades de um indivíduo versado em química galênica.
[0128] Os termos “administração” e “modo de administração”, bem como “via de administração” também são usados em seu sentido mais amplo. A composição farmacêutica da presente divulgação pode ser administrada de várias maneiras, dependendo amplamente de se um modo de administração local, tópico ou sistêmico é mais apropriado para a condição a ser tratada. Esses diferentes modos de administração são, por exemplo, administração tópica, local, oral, parentérica e/ou pulmonar. A preparação de tais composições e formulações é geralmente conhecida por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas e de formulação e pode ser aplicada à formulação da composição da presente divulgação.
[0129] O termo "UC1010" é igual a 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona, sempre que usado.
[0130] O termo "UC2016" é igual a 3beta-fluor-5alfa- pregnan-20-ona, sempre que usado.
[0131] O sintagma “GAMSA” significa compostos que apenas antagonizam a ação de esteroides moduladores positivos do receptor GABAA. Quando tais compostos apenas antagonizam ou bloqueiam a ação de esteroides moduladores positivos do receptor GABAA, os mesmos têm um “efeito GAMSA”. A abreviatura "GAMSA" significa antagonista esteroide modulador do receptor GABAA.
[0132] O termo "LoR" é igual a perda do reflexo de endireitamento, sempre que usado.
[0133] Embora a invenção tenha sido descrita com referência a vários aspectos e modalidades exemplificativas, será entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos por elementos dos mesmos sem se afastar do escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação ou molécula particular aos ensinamentos da invenção, sem se afastar do escopo essencial da mesma. Portanto, pretende-se que a invenção não seja limitada a qualquer modalidade particular contemplada, mas que a invenção inclua todas as modalidades que caem dentro do escopo das reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0134] A Figura 1 ilustra que 3beta-hidroxi-5alfa- pregnan-20-ona (UC1010) antagonizou o efeito de THDOC. Mais detalhes são apresentados no Exemplo 1.
[0135] A Figura 2 ilustra que 3beta-fluor-5alfa- pregnan-20-ona (UC2016) a 1 µM reduziu a resposta de corrente mediada por GABA a 30 µM na presença de THDOC a 200 nM e ligeiramente na ausência de THDOC. O controle, GABA a 30 µM ± THDOC a 200 nM, foi ajustado para 0. Mais detalhes são apresentados no Exemplo 2.
[0136] A Figura 3 fornece um esboço do paradigma de estudo, incluindo determinação da fase do ciclo estral e investigação dos sintomas de tolerância usando testes de residentes/intrusos (R/I). Mais detalhes são apresentados no Exemplo 3.
[0137] A Figura 4 ilustra os sintomas de tolerância de linha de base de dois ciclos de estro. Mais detalhes são apresentados no Exemplo 3.
[0138] A Figura 5 ilustra os sintomas de tolerância e comportamento social normal durante tratamento de 3beta-hidroxi-5alfa- pregnan-20-ona em comparação com a linha de base média. Mais detalhes são apresentados no Exemplo 3.
[0139] A Figura 6 mostra as estruturas químicas de (A) 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona, (B) 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona, (C) alopregnanolona, (D) androstanodiol, (E) desoxicorticosterona e (F) tetra- hidro-desoxicorticosterona (THDOC). EXEMPLO 1. TESTE DE EFEITOS DO RECEPTOR GABAA DE 3BETA- HIDROXI-5-ALFA-PREGNAN 20-ONA NOS SUBTIPOS DE RECEPTOR DO GABAA ALFA1,BETA,GAMA HUMANO E ALFA-4,BETA,DELTA.
[0140] Objetivo: investigar o efeito de 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona em
[0141] 1) Função do receptor GABAA na ausência e presença de GABA e
[0142] 2) ausência e presença de esteroides moduladores positivos do receptor GABAA Tetraidrodeoxicorticosterona (THDOC) e 3alfa-hidroxi-5alfa-androstan-17-ol (3alfa-OH-adiol) pelo sistema Dynaflow™ em células HEK-293. Nesses testes, o protocolo foi otimizado para ser semelhante às condições fisiológicas da fenda sináptica.
[0143] Cultura de células: Células HEK-293, transfectadas permanentemente com subtipos de receptores GABAA alfa1,beta,gama humano e alfa4,beta,delta foram semeadas a uma densidade de 3 x 104/25 cm2 em um frasco de cultura. As células transfectadas foram utilizadas para experiências de patch-clamp 3 dias após a sementeira. Ao usar as células para experimentos de patch-clamp, as células foram lavadas duas vezes com solução extracelular (EC) borbulhada com oxigênio (ver abaixo). Cerca de 5 ml de EC foram então adicionados e as células foram mantidas na incubadora por cerca de 15 minutos. Após 15 minutos, as células se soltaram do fundo do frasco e foram separadas sugando-se cuidadosamente algumas vezes com uma pipeta Pasteur.
[0144] O sistema Dynaflow™ com chip Resolve foi usado para experimentos de patch-clamp: os registros eletrofisiológicos das células HEK-293 foram realizados sob condições de grampeamento de tensão (voltage-clamp) usando a técnica patch-clamp e o sistema Dynaflow™ (Dynaflow Pro II Platform Zeiss Axiovert 25; Cellectricon AB, Suécia) com chips Resolve como sistema de aplicação.
[0145] Pipetas de patch foram retiradas de vidro de borossilicato e polidas a uma resistência 2 a 5 MΩ quando preenchidas com solução intracelular adequada (IC) (o pH foi ajustado para 7,2) e imersas em solução de banho (extracelular, EC) (o pH foi ajustado para 7,4).
[0146] Os registros foram feitos usando um amplificador Axopatch 200B, um Digidata 1322A (Axon instruments, Foster city, EUA). Os dados foram analisados usando o software pCLAMP, amostrados em 10 kHz, filtrados em 2 a 10 kHz e analisados com Clampfit (versões 9.0, ambos da Axon instruments, Foster city, EUA). Nenhuma resistência de série superior a 20 MΩ entre a pipeta e a membrana celular foi aceita. Nenhuma compensação de resistência em série foi usada. A estabilidade da resistência em série foi monitorada repetidamente a partir do curso do tempo de transientes capacitivos durante os experimentos. O potencial de junção líquida medida entre EC e IC foi subtraído em todos os dados apresentados. Todos os experimentos foram realizados em temperatura ambiente (21 a 23 °C).
[0147] Esteroides e GABA: GABA foi dissolvido em solução de EC por ultrassom durante cerca de 40 minutos à concentração de 10 mM à temperatura ambiente. Todos os esteroides foram dissolvidos na concentração de 6 mM em DMSO. A concentração de DMSO foi de 0,1% em todas as soluções finais, incluindo a solução de lavagem (EC) e a solução apenas com GABA. As soluções finais eram as soluções adicionadas aos poços do chip.
[0148] Eletrofisiologia: depois de compensar o potencial de junção líquida, um potencial de retenção constante de –17 mV foi usado em todos os experimentos. Em condições fisiológicas, o HEK-293 tinha um potencial de repouso em –40 mV e uma baixa concentração de íons cloreto dentro da célula. Usando o potencial de retenção de –17 mV e a solução intracelular com baixa concentração de íons cloreto, os íons cloreto fluem para a célula quando os receptores são ativados.
PROTOCOLO
[0149] Aplicações de GABA: usando o equipamento Dynaflow, foi possível estudar a HEK-293 transfectada em condições quase fisiológicas. O sistema Dynaflow permitiu a aplicação de soluções desde 40 ms até minutos no tempo. Fisiologicamente, na fenda sináptica, GABA foi liberado na faixa de mM por cerca de 2 milissegundos (ms). Nestes experimentos, aplicamos GABA ± esteroide por 40 ms. Verificou-se que em quase todas as células, a primeira aplicação de GABA gerou uma resposta menor do que a segunda aplicação de GABA. Não houve diferença na resposta entre a segunda e a terceira aplicação de GABA. Portanto, a primeira aplicação do GABA foi sempre repetida duas vezes e a segunda resposta foi utilizada na análise.
[0150] Eliminação: GABA é bastante solúvel em água e fácil de eliminar do receptor. O tempo de eliminação foi definido para 1 minuto após a aplicação apenas com GABA. Os esteroides, por outro lado, eram difíceis de dissolver na água e também difíceis de serem eliminados do receptor. Nos experimentos, THDOC e 3alfa-OH-adiol foram usados como esteroides moduladores positivos do receptor GABAA. Com tempo de lavagem de 2 minutos, THDOC a 200 nM e 3alfa-OH-adiol foram completamente eliminados, como mostrado por nenhum efeito tanto de acumulação quanto de dessensibilização.
[0151] Incubação: para ver o efeito dos esteroides e alcançar resultados estáveis, verificou-se que os esteroides deveriam ser incubados no receptor antes da aplicação de GABA. Diferentes tempos de incubação foram estudados para atingir o tempo ideal para obter resultados estáveis e minimizar o tempo de lavagem. O tempo de incubação de 20 segundos mostrou-se o tempo ideal para o tempo de eliminação de 2 minutos. EXPERIÊNCIAS COM APLICAÇÃO DE 3BETA-HIDROXI- 5ALFA-PREGNAN-20-ONA NO SUBTIPO DO RECEPTOR GABAA ALFA1,BETA2,GAMA2 E NO SUBTIPO DO RECEPTOR GABAA ALFA4,BETA,DELTA
[0152] Experiências com a aplicação no subtipo do receptor GABAA alfa1,beta2,gama2 são (a) o efeito inibitório de 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona sobre o efeito da aplicação de GABA + 3alfa-hidroxi-5alfa- pregnan-21-ona (THDOC) em estado estacionário (efeito fásico), e (b) o efeito de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona no efeito tônico induzido por THDOC (alteração da linha de base). (c) Efeito de esteroide sem GABA, estado estacionário e mudança de linha de base induzida por esteroide (sem THDOC e GABA), isso testa o próprio efeito de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona no subtipo do receptor GABAA alfa1,beta2,gama2.
[0153] Resultados: a) na presença de GABA a 30 µM + THDOC a 200 nM, uma dose única de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona a 1 µM antagonizou o efeito intensificado de THDOC em -22,3 ± 5,3% (p <0,001, n = 6). Em um experimento separado dependente da concentração, 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona foi testado no intervalo de concentração 0,1 a 1 µM na presença de THDOC a 200 nM e GABA a 30 µM (Figura 1 e tabela 1). Os resultados mostram que 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona antagonizou o efeito de THDOC com máx. -21 ± 4,6% (p <0,001; n = 10) que foi alcançado em 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona a 1 µM, confirmando a primeira experiência de dosagem única a 1 µM.
[0154] b) THDOC não induziu qualquer mudança de linha de base no subtipo de receptor alfa1,beta2,gama2 e 3beta-hidroxi-5alfa- pregnan-20-ona não pode, portanto, ser testado (dados não mostrados)
[0155] c) O efeito de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20- ona a 1 µM (UC1010) na presença de GABA a 30 µM não antagonizou ou aumentou significativamente GABA em comparação com GABA sozinho (+10,3 ± 7,8%, NS, n = 9, Tabela 1). TABELA 1. RESUMO DOS RESULTADOS COM 3BETA- HIDROXI-5ALFA-PREGNAN-20-ONA (UC1010) NO RECEPTOR ALFA1,BETA2,GAMA2. Teste Imáx/Emáx IC50/EC50 % média de ± SEM GABA a 1 a 1.000 µM 2.600 pA 3,6 µM THDOC a 0,03 a 1 µM + GABA a 30 + 115% 70 nM µM UC1010 a 1 µM + GABA a 30 µM +10,3 ± 7,8% (NS, n = 9) - UC1010 a 1 µM + GABA a 30 µM+ -21 ± 4,6% (P <0,001, n = - THDOC a 200 nM 10) UC1010 a 0,1 a 1 µM + GABA a 30 -21% 300 nM µM+ THDOC a 200 nM
[0156] Os resultados da aplicação de 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona em um subtipo do receptor GABAA alfa4,beta,delta é mostrado na Tabela 2: a) aplicação de GABA, estado estacionário; b) o efeito inibitório de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona sobre o efeito da aplicação de GABA + 3alfa-hidroxi-5alfa-pregnan-21-ona (THDOC) em um subtipo do receptor GABAA alfa4,beta,delta em estado estacionário; c) efeito na mudança de linha de base induzida por THDOC, efeito de esteroide sem GABA. O THDOC induz um deslocamento da linha de base (sem THDOC e GABA) nos subtipos do receptor GABAA alfa4,beta,delta (dados não mostrados). TABELA 2. EFEITO DE 3BETA-HIDROXI-5ALFA- PREGNAN-20-ONA A 1 µM (UC1010) EM GABA A 3 µM, EM THDOC ± GABA A 3 µM NO RECEPTOR ALFA4,BETA3,DELTA.
O efeito de UC1010 a 1 µM em % média de ± SEM (P; N) - 6,7 ± 3,3% Resposta de GABA a 3 µM (%) Controle (N = 11, NS) - 26 ± 2,4% b) THDOC a 0,1 µM + GABA a 3 µM (%) (N = 13, P = 0,001) linha de base de THDOC a 0,1 µM - 43 ± 3,5% c) sozinho (%) (N = 11, P = 0,003)
[0157] Esse resultado surpreendente é claramente diferente dos resultados de alfa1,beta2,gama2 acima e surpreendentemente diferente do resultado no documento WO 99/45931.
[0158] O efeito modulador máximo de 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona a 1 µM na presença de GABA a 30 µM sozinho não foi significativo (10,3 ± 7,8%, NS, n = 9). Isso mostra que 3beta-hidroxi-5alfa- pregnan-20-ona a 1 µM não teve efeito sobre o próprio GABA, portanto, nenhum outro estudo com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona e GABA sozinho foi realizado.
[0159] A Tabela 3 mostra a aplicação do modulador positivo do receptor GABAA 3alfa-hidroxi-5alfa-androstan-17-ol em um subtipo do receptor GABAA alfa1,beta2,gamma2L: a) o efeito inibitório de 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona sobre o efeito da aplicação de GABA + 3alfa-hidroxi-5alfa- androstan-17-ol (3alfa-OH-adiol) em estado estacionário (efeito fásico); b) efeito sobre o efeito tônico induzido de 3alfa-OH-adiol (mudança da linha de base); e c) androstanodiol não teve efeito sem GABA (dados não mostrados). TABELA 3. EFEITO DE 3BETA-HIDROXI-5ALFA- PREGNAN-20-ONA A 1 µM (UC1010) EM ANDROSTANODIOL A 8 µM ± GABA A 30 µM EM ALFA1,BETA2,GAMA2. O efeito de UC1010 a 1 µM em % média de ± SEM (P; N) - 30 ± 1,7% Androstanodiol a 8 µM + GABA a 30 µM (%) (N = 12, P = 0,001) Androstanodiol a 8 µM, desvio da linha de base - 33 ± 7,6% (%) (N = 8, P = 0,012)
[0160] O resultado mostra que 3beta-hidroxi-5alfa- pregnan-20-ona pode inibir o efeito de 3alfa-OH-adiol no subtipo de receptor alfa1,beta2,gama2L.
[0161] A Tabela 4 mostra aplicação em um subtipo do receptor GABAA alfa4,beta,delta: a) efeito na mudança da linha de base induzida por 3alfa-OH-adiol; b) o efeito inibitório de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona sobre o efeito da aplicação de GABA + 3alfa-OH-adiol em um subtipo do receptor GABAA alfa4,beta,delta em estado estacionário; c) o efeito de androstanodiol sem GABA é mostrado abaixo na Tabela 5. TABELA 4. EFEITO DE 3BETA-HIDROXI-5ALFA- PREGNAN-20-ONA A 1 µM (UC1010) EM GABA A 3 µM, EM ANDROSTANODIOL + GABA A 3 µM NO SUBTIPO DE RECEPTOR ALFA4,BETA3,DELTA. O efeito de UC1010 a 1 µM em % De Média ± SEM (P; N) - 6,7 ± 3,3% a) Resposta de GABA a 3 µM (%) (N = 11, NS) b) Androstanodiol a 0,6 µM + - 18 ± 2,0% GABA a 3 µM (%) (N = 9, P = 0,008) b) Androstanodiol a 0,8 µM + - 22 ± 2,6% GABA a 3 µM (%) (N = 6, P = 0,028) TABELA 5. ANDROSTANODIOL (A 3 µM E 10 µM) INDUZ
SIGNIFICATIVAMENTE A RESPOSTA ATUAL NA AUSÊNCIA DE GABA NO RECEPTOR ALFA4,BETA3,DELTA. Androstanodiol (µM) Média ± SEM pA Mudança de linha de base (N; P) + 8 ± 3,6 pA 3 (N = 11; P = 0,004) + 13 ± 4,8 pA 10 (N = 12; P = 0,000)
[0162] Androstanodiol (a 3 µM e 10 µM) teve um efeito significativo, mas menor, na resposta atual na ausência de GABA em comparação com a linha de base, a resposta atual na solução controle (Tabela
5). A resposta atual induzida por androstanodiol foi tão baixa que não foi possível estudar o efeito de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona a 1 µM na alteração da linha de base.
[0163] Finalmente, 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20- ona a 1 µM não teve efeito por si só no receptor GABAA alfa4,beta3,delta por si só, - 0,4 ± 0,3 pA (N = 11, NS) em comparação com a resposta atual em solução de controle (- 0,1 ± 0,3 pA; N = 10).
CONCLUSÕES
[0164] Os resultados mostram que 3beta-hidroxi- 5alfa-pregnan-20-ona a 1 µM atuou como um antagonista para o androstanodiol e para o THDOC. 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona reduziu significativamente o THDOC e androstanodiol aumentou o efeito mediado por GABA tanto no subtipo de receptor GABAA alfa1,beta2,gama2 quanto no subtipo de receptor GABAA alfa4,beta3,delta. Além disso, 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona a 1 µM reduziu significativamente a resposta de corrente mediada por GABA aumentada por THDOC sem qualquer efeito sobre GABA no subtipo de receptor GABAA alfa4,beta3,delta. 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona a 1 µM sozinho não teve efeito no subtipo de receptor GABAA alfa4,beta3,delta.
[0165] O androstanodiol aumentou a resposta atual mediada por GABA nos subtipos de receptores GABAA alfa1,beta2,gama2 e alfa4,beta3,delta. No entanto, o EC50 e o Emáx diferiram entre os subtipos. No receptor alfa1,beta2,gama2, o EC50 de Androstanodiol foi de 3,4 µM em comparação com 0,38 µM em alfa4,beta3,delta. Além disso, Emáx em alfa1,beta2,gama2 foi 281% em comparação com Emax = 142% em alfa4,beta3,delta. Isso comprova que o androstanodiol foi mais eficiente, mas menos potente no receptor alfa1,beta2,gama2 em comparação com o receptor alfa4,beta3,delta.
[0166] THDOC aumentou a resposta de corrente GABA mediada pelo receptor GABAA alfa-4,beta 3,delta, em que a EC50 era 47 nM e Emáx foi de 297%. Isso comprava que o THDOC foi mais eficiente e mais potente no receptor GABAA alfa4,beta3,delta em comparação com o androstanodiol. EXEMPLO 2. ANÁLISE DE EFEITOS DO RECEPTOR GABAA DE 3BETA-FLUOR-5ALFA-PREGNAN-20-ONA (UC2016) NO SUBTIPO DE RECEPTOR GABAA HUMANO ALFA1,BETA,GAMA.
[0167] O efeito de 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona (UC2016) na presença de THDOC e GABA em receptores GABAA da subunidade longa alfa1,beta2,gama2 humana expressos em células renais embrionárias humanas (células HEK-293) foi analisado. A composição da subunidade longa alfa1,beta2,gama2 é o receptor GABAA mais comum, UC2016 foi estudado em condições semelhantes à transmissão GABAérgica nas sinapses: alta concentração de GABA e curto tempo de aplicação.
[0168] Projeto de estudo: os estudos foram conduzidos na resposta de corrente mediada pelo fluxo de íons cloreto através do receptor GABAA. Técnica de patch clamp combinada com aplicações rápidas dos compostos juntos e sem GABA. A mesma técnica de patch-clamp foi usada conforme descrito acima (Exemplo 1) usando o sistema de aplicação Dynaflow™. O THDOC foi usado como esteroide modulador positivo do receptor GABAA, pois tem um tempo de eliminação mais curto em comparação com a alopregnanolona, mas funciona com os mesmos mecanismos no mesmo local de ligação do receptor GABAA da alopregnanolona.
[0169] Células HEK-293, transfectadas permanentemente com cDNA que expressa o subtipo de receptor GABAA longo alfa1,beta2,gama2 humano. A cultura de tecidos e o manuseio das células foram conforme descrito no Exemplo 1. Nas experiências de patch-clamp, as células transfectadas foram utilizadas no mínimo duas passagens após a descongelação e 3 dias após a semeação. As células foram semeadas no máximo 25 vezes. As células foram destacadas pela enzima tripsina por lavagem com DMEM + Glutamax e incubadas com 500 µl de tripsina a 0,25% 1x, por 3 minutos. Para terminar a reação, 10 ml de KM foram adicionados ao frasco e a solução foi levada a um tubo Falcon. As células foram centrifugadas por 4,5 minutos em 2.500 rpm. Posteriormente, o pélete foi suspenso em 2 a 3 ml de solução de EC e mantido em câmara de aquecimento (37 °C) por cerca de 15 a 30 minutos.
[0170] Registros eletrofisiológicos: a técnica de patch de célula inteira foi usada para registrar as correntes de célula inteira de células HEK-293 conforme descrito no Exemplo 1. Pipetas de vidro de borocilicato com resistência de 2 a 6 MΩ (Haage et al., 2002; Neher, 1992), um potencial de retenção constante de -17 mV foi usado em todos os experimentos. As células foram adicionadas ao chip e mantidas em solução de EC. A solução de EC com ou sem esteroide e GABA foi aplicada pelo sistema Dynaflow™. Todos os experimentos foram realizados à temperatura ambiente (21 a 23 °C). O procedimento nos experimentos com o esteroide 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20- ona e/ou THDOC, os esteroides foram: incubação por 20 segundos antes da aplicação do esteroide GABA+. GABA + esteroide foram aplicados por 40 ms seguido por um período de eliminação de 2 minutos em solução de EC. THDOC e 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona foram dissolvidos em DMSO puro para a concentração de 6 mM. Para dissolver completamente o esteroide, foi necessário um tratamento de ultrassom. A concentração final de DMSO foi de 0,1% em todas as soluções finais, incluindo a solução de lavagem (EC) e a solução apenas com GABA.
RESULTADOS
[0171] 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona (UC2016) inibiu o efeito de THDOC + GABA de uma maneira dependente da dose com a inibição mais elevada a UC2016 a 1 µM (consultar Tabela 6).
TABELA 6. 3BETA-FLUOR-5ALFA-PREGNAN-20-ONA A 0,1 A 3 µM (UC2016) NA PRESENÇA DE GABA A 30 µM E THDOC A 200 NM. [UC2016] + GABA a 30 µM + THDOC a Média ± SEM (%) 200 nM (N, P) UC2016 a 0,1 µM - 4,7 ± 3,5 (N = 20; P = NS) UC2016 a 0,3 µM - 11,6 ± 5,5 (N = 32; P = 0,05) UC2016 a 1 µM - 25,1 ± 3,5 (N = 12; P = 0,002)
[0172] 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona (UC2016) reduz ligeiramente a resposta de GABA, mas não tem efeito na ausência de GABA (Tabela 7, Figura 2). TABELA 7. EFEITO DE GABA, THDOC E 3BETA-FLUOR- 5ALFA-PREGNAN-20-ONA (UC2016) SOZINHO NO FLUXO DE CLORETO MEDIDO COMO MOEDA PA. Imáx/Emáx IC50/EC50 GABA a 1 a 1.000 µM 2.600 pA 3,6 µM THDOC a 0,03 a 1 µM + GABA a + 115% 70 nM 30 µM UC2016 a 1 µM +GABA a 30 µM -8,6 ± 1,7% (P≤0,001; n = 26) UC2016 não teve efeito na ausência de UC2016 a 1 µM
GABA CONCLUSÕES
[0173] 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona (UC2016) teve um efeito antagonista na resposta de corrente mediada por GABA na presença de THDOC. A 0,1 µM, 0,3 µM e 1 µM, UC2016 reduziu o efeito de THDOC a 200 nM na presença de GABA a 30 µM e a 0,3 µM e 1 µM, o efeito UC2016 foi significativo. UC2016 teve um leve efeito antagonista, semelhante ao veículo na resposta de corrente mediada por GABA na presença de GABA sozinho. UC2016 não teve efeito na mudança da linha de base, na ausência de GABA. EXEMPLO 3.
O DESENVOLVIMENTO DE TOLERÂNCIA E O
TRANSTORNO POR ABSTINÊNCIA PODEM SER PREJUDICADOS PELO TRATAMENTO COM 3BETA-HIDROXI-5ALFA-PREGNAN-20-ONA.
[0174] Configuração experimental: Os experimentos foram realizados em ratos fêmea em ciclos. Os ratos têm variações de esteroides relacionadas à ovulação semelhantes aos seres humanos. Em relação às variações dos esteroides, alguns ratos mostraram sinais de sintomas de tolerância relacionados aos esteroides. Os sintomas estão relacionados às mudanças de excitabilidade no cérebro que precedem os sintomas de abstinência. Sintomas como ataques de enxaqueca e convulsão (ou convulsões) epiléptica chegarão após um período de tolerância (Reddy & Rogawski 2009; Slawecki et al 2000, Welch KM. 2005). Os sintomas em ratos foram investigados usando um teste residente/intruso (R/I) com análise comportamental no diestro e nas fases do estro do ciclo estral (Figura 3). Os sintomas referidos neste Exemplo são sintomas comportamentais de abstinência.
[0175] Os ratos que apresentaram sintomas no início do estudo foram selecionados para tratamento com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan- 20-ona. A frequência da expressão de sintomas comportamentais no diestro e no estro durante o tratamento foi comparada com a mesma expressão de comportamento antes do tratamento. Os ratos intrusos eram animais ovariectomizados da mesma idade e tamanho dos residentes.
[0176] Animais: No total, foram utilizados 42 ratos Wistar fêmea (Taconics, Lille Skensved, Dinamarca). Na chegada, os animais tinham aproximadamente 9 semanas de idade e pesavam 185 a 209 g. Para identificação, os ratos foram marcados na cauda com tinta permanente (PorciMarkTM). Os animais foram alojados em tríades no biotério onde todos os experimentos ocorreram (Umeå University, Umeå, Suécia). Foi utilizado um ciclo claro/escuro invertido (12 h/12 h claro/escuro; luzes apagadas às 04:00). Comida (ração padrão) e água estavam disponíveis ad libitum. Os ratos foram manuseados diariamente durante duas semanas antes do início do teste. Nove ratos foram selecionados aleatoriamente como ratos intrusos e foram ovariectomizados. Os ratos intactos restantes foram testados para comportamento sintomático dependente do ciclo estral. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Regional de Umeå, Suécia. Todo o manejo dos animais e experimentos foram realizados de acordo com a legislação sueca.
[0177] Ovariectomia dos ratos intrusos: a ovariectomia dos ratos intrusos foi realizada por ligadura das tubas uterinas e remoção dos ovários sob anestesia com isoflurano a 2,3% (Baxter Medical AB, Kista, Suécia) em oxigênio (fluxo de O2 0,32 l/min). As técnicas de sutura cirúrgica incluíram o uso de cola cirúrgica (Vetbond Tissue Adhesive nº 1469 3M), além de suturas. O alívio da dor (Rimadyl Vet, 0,25 mg/100 g) foi administrado diariamente durante uma semana após a cirurgia.
[0178] Determinação da fase do ciclo estral: a fase do ciclo do estro (proestro, estro, metaestro e diestro) dos ratos foi determinada por exame microscópico de esfregaços vaginais. Os esfregaços foram coletados diariamente entre as 8 h e as 10 h, usando uma pipeta de vidro com 50 a 70 μl de solução salina normal (NaCl a 0,9%), e corados com azul de toluidina a 0,2%. No entanto, no dia do teste R/I, o esfregaço vaginal de um animal testado foi coletado imediatamente após o encontro. Além disso, durante o tratamento com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona, os esfregaços foram coletados diretamente pela manhã antes das injeções para confirmar a fase esperada do ciclo estral. O diestro (incluindo o metaestro) é caracterizado pela presença de leucócitos em esfregaços. Tanto as células epiteliais nucleadas quanto as células epiteliais cornificadas estão presentes no diestro, mas mais abundantemente no metaestro do que no final do diestro. O estro (incluindo o proestro) é caracterizado por esfregaços espessos sem leucócitos, mas com presença abundante de células epiteliais nucleadas (predominantes no proestro) e células epiteliais cornificadas (predominantes no estro). Mais detalhes são fornecidos em Hubscher et al., 2005.
[0179] Durante a PM do proestro e durante o estro, ocorre um aumento na produção de alopregnanolona e essa produção é abstinência durante o diestro (Ichikawa S et al 1974). No rato, o tempo entre o estro e o diestro é de 20 a 26 horas. No presente experimento, o tratamento foi iniciado durante o estro, ou seja, um dia antes da expressão dos sintomas de abstinência e durante o aumento da produção de alopregnanolona.
[0180] Investigação de sintomas: os sintomas foram investigados durante um teste R/I (conforme descrito em Schneider & Popik, 2007). Os testes R/I foram realizados em luz branca fraca durante o período ativo escuro dos animais (entre 10 h e 14 h) em uma sala semelhante, e adjacente, à sua sala de alojamento. O rato residente permaneceu em sua gaiola enquanto seus companheiros de gaiola eram removidos. Após cerca de 15 minutos de habituação, um intruso foi apresentado por um período de oito minutos, sendo o vídeo do encontro gravado com uma câmera de vídeo digital (Sony HDR- CX360E) para posterior análise. Os ratos intrusos foram marcados com canetas de feltro coloridas para fácil identificação durante a análise do filme de vídeo. Os testes R/I foram realizados no diestro e no estro de dois ciclos estrais basais, ou seja, quatro testes no total, para selecionar indivíduos com sintomas (Figura 3). Durante o tratamento, o comportamento sintomático foi investigado com testes R/I em uma fase de dois diestro e de um estro.
[0181] Sintomas e análise de filme de vídeo de sintomas: o comportamento do rato residente foi quantificado usando o software Soldis SCORE versão 3.4 (www.soldis.se/company_news.htm, Uppsala Suécia) durante cinco minutos desde o início da intrusão (de oito minutos no total). O operador estava cego para a fase do ciclo e o tratamento de cada rato e os comportamentos do rato intruso não foram analisados. Os parâmetros analisados foram sintomas típicos observados durante o aumento da excitabilidade devido ao desenvolvimento de tolerância em animais, por exemplo frequência de sinais de estresse/sintomas de dor, sintomas de irritabilidade/ataque, sintomas de aversão contra o intruso durante os cinco minutos do teste do intruso e duração do comportamento social normal. Os sintomas foram confirmados quando um rato apresentou presença de comportamento sintomático no diestro em pelo menos um dos dois ciclos estrais testados. A confiabilidade da pontuação da frequência dos sintomas foi analisada testando estatisticamente os resultados da pontuação por dois operadores independentes, cegos um para o outro. As frequências apresentaram coeficiente de correlação de Pearson de r = 0,90 e r = 0,87 e um Alfa de Chronbach de 0,65 e 0,93.
[0182] Tratamento com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan- 20-ona: os ratos que exibiram sintomas foram selecionados para a fase de tratamento do estudo. O tratamento foi iniciado no estro, ou seja, um dia antes do início dos sintomas, e consistia em injeções s.c. diárias de 1,5 mg/kg de 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona até o segundo diestro passar. Nos dois ciclos de estro seguintes, os ratos foram testados no modelo R/I (como acima) uma vez em cada diestro e uma vez no estro (Figura 3). As injeções diárias foram administradas pela manhã e o teste R/I foi realizado 2 horas depois. O tratamento foi continuado até que testes suficientes fossem concluídos.
[0183] Estatísticas: as análises estatísticas foram realizadas com o software SPSS statistics, versão 22.0.0.0. A análise de variância (ANOVA) de uma via com medidas repetidas foi usada para investigar o nível médio de comportamentos sintomáticos ao longo das fases do ciclo estral. O teste para o efeito dentro do sujeito foi primeiro, o teste de esfericidade presumida, e o segundo (quando o teste de esfericidade de Mauchly foi significativo), o teste de Greenhouse-Geisser. Valores p abaixo de 0,05 foram considerados estatisticamente significativos e o teste de diferença mínima significativa foi usado como análise ad hoc quando a ANOVA geral mostrou significância.
[0184] Entre os indivíduos com sintomas, as fases de estro e diestro dos dois ciclos anteriores ao tratamento foram analisadas para estabelecer comportamentos de base. Em seguida, as fases de estro e diestro testadas durante o tratamento foram comparadas aos valores médios das fases de estro e diestro pré-tratamento, respectivamente.
RESULTADOS COMPORTAMENTO DA LINHA DE BASE:
[0185] Quatorze (42%) dos 33 ratos testados mostraram sinais de comportamento sintomático em pelo menos um dos dois ciclos de linha de base testados. Nesse grupo (n = 14), a frequência dos sintomas foi significativamente maior no diestro do que no estro. A análise dos valores médios de fase específica dos dois ciclos combinados revelou que a frequência sintomática foi significativamente maior no diestro em comparação com o estro (65,2 ± 7,2 ± SEM vs. 26,0 ± 6,7; F (3, 36) = 8,131; p <0,001; Figura 4). Não foram encontradas diferenças entre as fases de dois estros ou as fases do diestro, respectivamente.
[0186] Nove (27%) dos 33 ratos apresentaram sintomas em ambos os ciclos testados. Nesse grupo, o comportamento foi mais frequente no diestro do que no estro (F (3,24) = 14,086; p <0,001) em ambos os ciclos (1º ciclo p = 0,003 e 2º ciclo p = 0,003, respectivamente).
CICLO ESTRAL E COMPORTAMENTO SINTOMÁTICO DURANTE O TRATAMENTO COM 3BETA-HIDROXI-5ALFA-PREGNAN-20- ONA:
[0187] Os 14 ratos com sintomas foram selecionados para a fase de tratamento do estudo. A duração do ciclo estral ou aparência do esfregaço vaginal não mudou durante o tratamento com 3beta-hidroxi-5alfa- pregnan-20-ona (dados não mostrados). A exibição de sintomas no diestro durante o tratamento com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona foram comparados com o valor médio dos sintomas de tolerância de cada indivíduo durante o diestro no início do estudo. Quando os ratos foram tratados com 3beta- hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona, os sintomas diminuíram significativamente no diestro durante o tratamento em comparação com o diestro médio sem tratamento (F (2,26) = 7,127; p = 0,003; Figura 5). A diminuição dos sintomas no diestro foi observada em ambos os ciclos testados, o que foi confirmado pela análise ad hoc (1º ciclo p = 0,005, e 2º ciclo p = 0,003). Nenhuma diferença na frequência dos sintomas foi encontrada entre o estro durante o tratamento e o estro na linha de base (Figura 5A). Mais importante, nenhuma diferença na frequência do comportamento sintomático foi encontrada entre as duas fases do diestro durante o tratamento e o estro durante o tratamento ou estro na linha de base. O nível de interação social normal não diferiu entre as fases do ciclo estral testadas (Figura 5B).
[0188] Para calcular o efeito relativo do tratamento com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona dos sintomas t no diestro foi calculado o efeito relativo no comportamento sintomático no diestro. Quando os sintomas de diestro de linha de base foram fixados em 100% e os sintomas de estro de linha de base em 0%, o efeito do tratamento com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan- 20-ona foi de -89% e o tamanho do efeito calculado como d de Cohen = 1,67.
[0189] O grupo de nove ratos que apresentou sintomas em ambos os ciclos testados foi testado em quatro ocasiões de teste a) frequência de ataque de diestro média da linha de base individual b) diestro1, c) estro e d) diestro2. Os comportamentos sintomáticos foram menos frequentes em ambas as fases do diestro quando tratados com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan- 20-ona em comparação com diestro na linha de base (F (4,32) = 7,820; p <0,001, ad hoc: p = 0,044 e p = 0,005, respectivamente). Os níveis de sintomas durante o tratamento não foram diferentes em comparação com o estro durante o tratamento ou o estro na linha de base, e não houve diferença entre as fases do estro. O nível de interação social normal não diferiu entre as fases do ciclo estral testadas (dados não mostrados).
CONCLUSÕES
[0190] Os resultados mostram que o tratamento com 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona em ratos fêmea reduziu significativamente a frequência dos sintomas induzidos pela fase de diestro, até os níveis observados durante a fase de estro não sintomática, bem como nenhum sinal de abstinência foi observado. 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona é, portanto, um tratamento eficaz para a redução dos sinais de desenvolvimento de tolerância e após sintomas de abstinência em ratos fêmea adultas. A presente divulgação, portanto, fornece surpreendentemente um possível tratamento de transtornos por abstinência, uma vez que 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona é ativo como um antagonista modulador de esteroide GABAA e, portanto, pode bloquear o aumento que os esteroides moduladores do receptor GABAA induzem. EXEMPLO 4.
O DESENVOLVIMENTO DE TOLERÂNCIA E O
TRANSTORNO POR ABSTINÊNCIA PODEM SER PREJUDICADOS PELO TRATAMENTO COM 3BETA-FLUOR-5ALFA-PREGNAN-20-ONA (UC2016).
[0191] O composto por 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20- ona (UC2016) foi analisado quanto ao antagonismo da perda do reflexo de endireitamento (LoR) induzido por alopregnanolona em ratos fêmea Wistar.
MATERIAL E MÉTODOS
[0192] Projeto de estudo: a alopregnanolona foi dissolvida a 2 mg/ml em 2-hidroxi-beta-ciclodextrina (beta-CD) a 10%, com uso de ultrassom. 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona (UC2016) dissolvido em MCT (10 mg/ml) foi injetado s.c. 30 e 60 minutos antes de i.v. de 2 mg/kg de alopregnanolona. UC2016, em diferentes concentrações (1 a 20 mg/kg) foram administrados por via s.c. 30 ou 60 minutos antes do LoR induzido por alopregnanolona por i.v. aguda. Para estudar se o óleo de MCT sozinho interfere com o LoR induzido por alopregnanolona por i.v. aguda, o óleo de MCT foi administrado por via s.c. 30 ou 60 min antes da injeção de alopregnanolona. As doses administradas foram de 1 mg/kg a 20 mg/kg de UC2016 por s.c.
[0193] Animais: Ratos Wistar fêmea (n = 12) da Taconics, Dinamarca, foram usados. Na chegada, os ratos pesavam 250 g. Para identificação, os ratos foram marcados com números na cauda com um marcador permanente. Os animais foram alojados quatro em cada gaiola por 6 semanas e, posteriormente, dois em cada gaiola no Centro de Biologia Comparativa de Umeå (UCCB), instalação de animais da Universidade de Umeå, onde também ocorreram todos os experimentos. A temperatura ambiente do alojamento foi mantida a 22 a 23 °C. As luzes acesas e apagadas foram monitoradas 12/12 h claro/escuro; luzes acesas às 06h00 e apagadas às 18h00. Comida e água estavam disponíveis ad libitum. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Regional de Umeå, Suécia.
[0194] Manipulação: para evitar estresse durante a sessão experimental, os animais foram manuseados diariamente na semana anterior ao teste. O manuseio incluiu momentos usados durante o teste, ou seja, segurar, aquecer a cauda na água e envolver em manta de operação.
[0195] Soluções: Alopregnanolona (Umecrine AB, lote L00019654) foi dissolvida em 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina a 10% ou 30% (HPβ- CD; Sigma, H-107) com o uso de ultrassom. Óleo MCT e solução de UC2016; 10 mg/ml em óleo MCT foram fornecidos por XSpray Microparticles AB (Estocolmo).
[0196] Teste de perda de reflexo de endireitamento induzido por alopregnanolona (LoR): durante o teste, o rato foi pesado, a cauda foi aquecida em água (43 °C) por três minutos e o rato foi envolvido em um cobertor de operação e seguro para injeção. A solução de teste foi injetada por i.v. em uma das veias caudais durante 30 s (taxa de injeção ideal para alopregnanolona, 4 mg/kg/min, Zhu et al 2001), e a agulha então mantida no lugar por 30 s adicionais. O ponto no tempo para o final da injeção real foi anotado. O rato foi então colocado em uma gaiola separada e LoR foi testado colocando o rato no lado direito. Ratos com LoR permaneceram de lado, e o tempo até a correção foi seguido. Ratos sem LoR não podiam ser colocados de lado, pois o reflexo de endireitamento corrigia imediatamente a orientação do corpo de modo que o rato ficasse em pé sobre as patas. Os efeitos das diferentes injeções foram acompanhados pelos dois avaliadores por aproximadamente 10 min, e o rato foi então levado de volta para sua gaiola. LoR é um evento precoce na anestesia e esse fato é usado no teste. A alopregnanolona é uma substância anestésica forte, agonista do receptor GABAA, e o LoR é induzido no teste durante os 30 segundos com a injeção da substância. Em testes de possíveis antagonistas da alopregnanolona, o efeito antagonista é, portanto, observado imediatamente após a injeção, ou seja, quando o rato é colocado na gaiola de teste.
RESULTADOS EFEITO DO ÓLEO MCT E UC2016 NA PERDA DE
REFLEXO DE ENDIREITAMENTO INDUZIDO POR ALOPREGNANOLONA (LOR)
[0197] Óleo de MCT 4 ml/kg por s.c. não teve efeito sobre o LoR induzido por alopregnanolona (2 mg/kg iv) administrado 30 minutos ou 60 minutos antes da injeção de alopregnanolona. UC2016 foi então, para esta avaliação, dissolvido a 10 mg/ml em MCT.
[0198] Alopregnanolona a 2 mg/kg sozinha induz LoR em todos os ratos Wistar fêmea.
[0199] UC2016, acima de 1 mg/kg em óleo MCT, administrado por via subcutânea 60 minutos antes da injeção de alopregnanolona, inibe a alopregnanolona de induzir LoR (Tabela 8). Diferentes concentrações de UC2016 e diferentes intervalos de tempo entre as injeções foram investigados para caracterizar o efeito inibitório do UC2016 do LoR induzido por alopregnanolona (Tabela 8). UC2016 a uma dosagem de 10 mg/kg ou superior, 30 min antes da injeção de alopregnanolona, inibiu a indução de LoR por alopregnanolona, enquanto 5 mg/kg de UC2016, (razão de alopregnanolona:UC2016; 1:2,5) teve um efeito inibitório da indução de LoR por alopregnanolona quando administrado 60, mas não 30 minutos antes da alopregnanolona (Tabela 8). Assim, as concentrações de UC2016 abaixo de 5 mg/kg foram administradas por via subcutânea 60 minutos antes da alopregnanolona i.v. A concentração mais baixa de UC2016 testada para antagonismo de LoR, 1 mg/kg, antagonizou claramente a indução de LoR por alopregnanolona quando administrada 60 min antes da alopregnanolona. Os dados com intervalos de tempo mais longos entre as injeções são mais incertos (dados não mostrados).
TABELA 8. ANTAGONISMO DE 3BETA-FLUOR-5ALFA- PREGNAN-20-ONA (UC2016) DA PERDA DE REFLEXO DE ENDIREITAMENTO (LOR) INDUZIDO POR ALOPREGNANOLONA. UC2016 Animais (%) não apresentando LoR após injeção de (mg/kg) alopregnanolona 20 100% 10 100% 2 80% 1 100%
CONCLUSÕES
[0200] A administração subcutânea de 3beta-fluor- 5alfa-pregnan-20-ona (UC2016), até uma dosagem de 1 mg/kg em óleo de MCT, inibiu a perda de reflexo de endireitamento (LoR) induzido por alopregnanolona a 2 mg/kg. Em conclusão, os resultados mostram que 3beta-fluor-5alfa-pregnan- 20-ona (UC2016) é um GAMSA potente na inibição do LoR induzido por alopregnanolona. EXEMPLO 5
[0201] Título do estudo: Um estudo piloto de fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos que investigou a eficácia e segurança de injeções repetidas de Sepranolona (UC1010) em pacientes com enxaqueca menstrual
[0202] Justificativa do estudo: a enxaqueca é até três vezes mais comum em mulheres do que em homens, e 50% das mulheres relatam uma associação entre crises de enxaqueca e períodos menstruais no período de abstinência após longa exposição à alopregnanolona endógena por meio de seus efeitos no receptor GABAA. A enxaqueca menstrual é, portanto, considerada um transtorno por abstinência (MacGregor, Hackshaw, 2014). Sepranolona (UC1010) é um metabólito de progesterona endógeno isoalopregnanolona (3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona), e é um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA (GAMSA). Como tal, a Sepranolona (UC1010) inibe especificamente a ação de esteroides moduladores positivos do receptor GABAA e, portanto, o desenvolvimento de tolerância e sintomas de abstinência em estudos com animais. A International Headache Society separa o conceito de enxaqueca menstrual (MM) em enxaqueca relacionada à menstruação e enxaqueca menstrual pura. Para o propósito deste estudo, a população é composta por mulheres com crises de enxaqueca em pelo menos 2 de 3 ciclos menstruais, com crises de enxaqueca começando entre os dias -2 a +3 menstruais, definindo o primeiro dia de fluxo menstrual completo como o Dia 1 (MacGregor 1996, 2006). As mulheres também podem ter mais do que ataques de enxaqueca ocasionais fora do período menstrual. A prevalência de MM com base na definição da sinopse do presente estudo deve ser um pouco maior que 8%. UC1010 nas doses pretendidas mostrou-se seguro em estudos de farmacologia clínica e em um estudo Ph2a em transtorno disfórico pré- menstrual (PMDD). Neste estudo, os investigadores e os pacientes serão mascarados para o tratamento ativo ou com placebo de uma forma verdadeiramente duplo-cega. OBJETIVOS, ENDPOINTS E AVALIAÇÕES:
[0203] Objetivo primário: eficácia na redução da enxaqueca menstrual, Endpoint primário: diferença entre UC1010 e placebo na mudança da linha de base do número de dias de enxaqueca entre o Dia -2 e +7 durante três ciclos menstruais consecutivos. Avaliações: a variável primária no estudo será coletada por um diário eletrônico do paciente. O diário deve coletar as seguintes informações para cada ataque de enxaqueca conforme ocorrido: data e hora do início dos sintomas de enxaqueca, pico de gravidade (leve, moderado ou grave), duração do ataque (até o dia mais próximo), sintomas associados (náuseas, vômitos, fotofobia, fonofobia), aura, se presente, medicamento de resgate para enxaqueca sintomática (nome, dose, tempo gasto). O diário também deve incluir perguntas sobre outras dores de cabeça.
[0204] Objetivos secundários: Investigar a eficácia do tratamento de UC1010 avaliada pela quantidade de tratamento sintomático necessário. Investigar a diferença entre UC1010 e placebo na mudança do número de dias moderados em comparação com dias de intensidade severa. Investigar a taxa de resposta de UC1010 na enxaqueca menstrual. Investigar o efeito do UC1010 na intensidade da dor da enxaqueca menstrual. Avaliar a satisfação do paciente. METODOLOGIA DO ESTUDO:
[0205] • O estudo é um estudo de determinação de dose de intervenção, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, controlado por placebo, projetado para demonstrar a prova de conceito (PoC), ou seja, que UM1010 pode prevenir a frequência e a gravidade de enxaqueca menstrual.
[0206] • 75 pacientes (de acordo com o cálculo de potência) com enxaqueca menstrual confirmada serão alocados aleatoriamente por meio de um sistema de randomização cego centralizado para um dos três grupos de tratamento de 10 mg ou 16 mg de UM1010 ou placebo com uma proporção de 1:1:1.
[0207] • A população-alvo são mulheres entre 18 a 45 anos, que sofrem de enxaqueca menstrual conforme definido por ataques de enxaqueca recorrentes que ocorrem no período de abstinência durante a fase pré-menstrual e menstrual imediata.
[0208] • O estudo começará com um período inicial de 3 ciclos menstruais, com confirmação clínica do diagnóstico para cada mulher individualmente. Os pacientes não poderão receber nenhum outro tratamento profilático para enxaqueca, mas poderão tomar medicação de resgate. A medicação de resgate será o tratamento sintomático padrão do paciente conforme a necessidade.
[0209] • O tratamento do estudo consiste em injeções SC autoadministradas a cada dois dias (48 horas), com a primeira injeção começando 14 dias antes do início esperado da próxima menstruação e terminando no dia de fluxo menstrual completo.
[0210] O dia de início do tratamento do estudo com
UC1010 será no início estimado do desenvolvimento da tolerância e produção de alopregnanolona. O dia de início do tratamento é definido pelo método do calendário e estimado para o primeiro dia da fase lútea. Para garantir que o ciclo foi um ciclo ovulatório, os níveis de progesterona plasmática serão medidos em uma visita no Dia -7, quando também serão coletadas amostras de sangue para dosagem de isoalopregnanolona plasmática. PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO, A MULHER DEVE:
[0211] dar seu consentimento informado para participação no estudo, ter idade ≥18 e ≤45 anos, ter um ciclo menstrual regular, usar contracepção de barreira dupla, DIU não hormonal, ser abstinente ou o sujeito ou parceiro foi esterilizado cirurgicamente, ter enxaqueca menstrual conforme definido em ICHD-3 (2013) em pelo menos 12 meses, para randomização, ter enxaqueca menstrual documentada durante dois dos três ciclos menstruais no início do estudo, ter no máximo dez (10) dias de enxaqueca ou outra dor de cabeça por mês. CRITÉRIOS PRINCIPAIS DE EXCLUSÃO, A MULHER NÃO DEVE:
[0212] ter participado de um estudo clínico dentro de 5 meias-vidas do fármaco do estudo, antes da primeira visita do estudo, ter evidência e/ou histórico de qualquer doença neurológica, câncer, infecção crônica, alergia ou condições que potencialmente interferem nas avaliações do estudo, um IMC > 35 kg/m2. Ter menos de 80% de conformidade com os relatórios do eDiary durante o período de referência de três ciclos.
[0213] A mulher não deve: estar sofrendo de qualquer outra doença clinicamente significativa e instável, estar grávida ou planejando engravidar ou amamentando, receber qualquer tratamento hormonal com esteroides (incluindo DIU hormonal ou outro tratamento hormonal local) durante 3 meses antes da consulta do estudo. Para anticoncepcionais hormonais injetáveis, é necessária uma eliminação de 6 meses, com diagnóstico de transtorno psiquiátrico de acordo com os critérios do DSM 5®, incluindo abuso ou dependência de drogas. A mulher não deve estar tomando os seguintes medicamentos concomitantes (a lista não é abrangente), tratamento profilático contra enxaqueca, por exemplo, beta-bloqueador, antiepilépticos, imunoterapia CGRP-antagonista, triptanos para uso profilático (triptanos permitidos para uso sintomático), fármacos de venda livre ou prescritos para os sintomas da TPM, incluindo, porém sem limitação, hormônios bioidênticos, erva de São João, óleo de prímula, rícino Agnus.
[0214] Cálculos do tamanho da amostra: Dados de enxaqueca de MacGregor (2004) foram analisados para estimar o número de mulheres necessárias no estudo. O endpoint primário é a mudança da linha de base para o tratamento no número médio de dias de enxaqueca por ciclo na janela do dia -2 a +7 (9 dias). O desvio padrão observado da mudança da linha de base, isto é (média de 3 ciclos pós-tratamento - média de três ciclos da linha de base), a diferença foi de 1,08 dias. Assumindo um tamanho de efeito de 0,63 (o número de dias de enxaqueca por ciclo no grupo ativo é 0,68 dia a menos do que no grupo de placebo (o número médio observado de dias de enxaqueca por ciclo na linha de base em MacGregor (2004) é de 1,7 dia), o desvio padrão comum é 1,08), 24 pacientes avaliáveis quanto à eficácia por grupo de tratamento (72 pacientes no total) são necessários para atingir um poder estatístico de 80% usando um teste t unilateral em nível de significância 5% (taxa de erro tipo I 5%) para testar a hipótese primária (hipótese nula: nenhuma diferença entre o grupo ativo combinado e o grupo placebo versus a hipótese alternativa: o grupo ativo combinado reduz o número de dias de enxaqueca mais do que o grupo controle). Assumindo uma taxa de desistência de 20%, espera- se que o recrutamento de um tamanho de amostra total de 30 por grupo nos três grupos de tratamento com uma razão de 1:1:1 para os dois grupos de dose ativa e o placebo gere 24 pacientes por grupo avaliável para eficácia.
[0215] Os presentes inventores esperam que o estudo mostre que o número de dias com enxaqueca durante o período de abstinência de alopregnanolona imediatamente antes da menstruação será menor com o tratamento ativo em comparação com o tratamento com placebo quando o tratamento é iniciado no ponto de início de desenvolvimento de tolerância (que no caso da enxaqueca menstrual é de aproximadamente 14 dias antes do início do sangramento menstrual). Espera-se que a quantidade de tratamento sintomático suplementar necessária seja menor com o tratamento ativo em comparação com o placebo e que a intensidade da dor da enxaqueca menstrual seja menor com o tratamento ativo do que com o placebo. Espera-se que o número de pacientes que apresentam enxaqueca moderada e grave seja menor no grupo em tratamento ativo em comparação com o grupo placebo. Também é esperado um aumento na satisfação do paciente quando em tratamento ativo em comparação com o placebo.
REFERÊNCIAS Akerman S, Romero-Reyes M, Holland PR. Current and novel insights into the neurophysiology of migraine and its implications for therapeutics.Pharmacol Ther. Abril de 2017;172:151 a 170. Andreou AP, Shields KG, Goadsby PJ. GABA and valproate modulate trigeminovascular nociceptive transmission in the thalamus. Neurobiol Dis. Fevereiro de 2010; 37 (2): 314 a 323. doi: 10.1016/j.nbd Bäckström T, Epileptic seizures in women in relation to variations of plasma estrogen and progesterone during the menstrual cycle. Acta Neurol Scand 54 (1976) 321 a 347. Barnes EM. Use-Dependent Regulation of GABAA Receptors. International Review of Neurobiology 39;1996:53 a 76, 1996. Birzniece V, Türkmen S, Lindblad C, Zhu D, Johansson IM, Bäckström T, Wahlström G. GABA-A receptor mRNA changes in acute allopregnanolone tolerance. European Journal of Pharmacology, 27 de março de 2006; 535 (1 a 3): 125 a 134. Brust JCM (2004). Neurological aspects of substance abuse. Elsevier Philadelphia, 2004, p. 1 a 455; ISBN-0-7506-7313-3.
Cutrer FM, Limmroth V, Ayata G, Moskowitz MA, Attenuation by valproate of c-fos immunoreactivity in trigeminal nucleus caudalis induced by intracisternal capsaicin, Br. J. Pharmacol. 116 (1995) 3.199 a 3.204. Droogleever Fortuyn HA, van Broekhoven F, Verkes RJ, Bäckström T, Zitman FG, Span PN. Effects of PhD examination stress on allopregnanolone and cortisol plasma levels and peripheral benzodiazepine receptors. Psychneuroendocrinology 2004; 29:1.341 a 1.344 Drower EJ, Hammond DL, GABAergic modulation of nociceptive threshold: effects of THIP and bicuculline microinjected in the ventral medulla of the rat, Brain Res. 450 (1988) 316 a 324. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3a edição. Cephalalgia. Janeiro de 2018; 38 (1): 1 a 211. doi:
10.1177/0333102417738202. Hubscher, C.H., Brooks, D.L., Johnson, J.R., 2005. A quantitative method for assessing stages of the rat estrous cycle. Biotechnic & histochemistry: official publication of the Biological Stain Commission 80, 79 a
87. Ichikawa S, Sawada T, Nakamura Y, Morioka H. Ovarian secretion of pregnane compounds during the estrus cycle and pregnant rats. Endocrinology 94; 1974: 1.615 a 1.620. Laidlaw, J. (1956): Catamenial Epilepsy, Lancet 271, 1.235 a 1.237. Bäckström T, Epileptic seizures in women in relation to variations of plasma estrogen and progesterone during the menstrual cycle. Acta Neurol Scand 54 (1976) 321 a 347 MacGregor EA. Menstrual migraine: therapeutic approaches. Ther Adv Neurol Disord (2009) 2(5) 327 a 336. MacGregor EA. "Menstrual" migraine: towards a definition. Cephalalgia 1996; 16: 11 a 21. Cephalalgia. Fevereiro de 1996; 16 (1): 11 a 21. MacGregor EA, Hackshaw A, Prevalence of migraine on each day of the natural menstrual cycle, Neurology. 2014; 63: 351 a 353. MacGregor EA, Frith A, Ellis J, Aspinall L, Hackshaw A. Incidence of migraine relative to menstrual cycle phases of rising and falling estrogen. Neurology. 2006; 67 (12): 2.154 a 2.158. O'Keane V, Lightman S, Patrick K, Marsh M, Papadopoulos AS, Pawlby S, Seneviratne G, Taylor A, Moore R.Changes in the maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis during the early puerperium may be related to the postpartum 'blues'. J Neuroendocrinol. Novembro de 2011; 23 (11): 1.149 a 1.155. Olsen RW.GABAA receptor: Positive and negative allosteric modulators. Neuropharmacology. 30 de janeiro de 2018. pii: S0028- 3908 (18) 30036-4. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. Prince RJ, Simmons MA. Differential antagonism by epipregnanolone of alphaxalone and pregnanolone potentiation of [3H]flunitrazepam binding suggests more than one class of binding site for steroids at GABAA receptorsNeuropharmacology, 1993; 32; 59 a 63. Reddy DS, Gould J, Gangisetty O. A mouse kindling model of perimenstrual catamenial epilepsy. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Jun;341 (3): 784 a 793. Reddy DS, Rogawski MA. Neurosteroid replacement therapy for catamenial epilepsy. Neurotherapeutics. Abril de 2009; 6 (2): 392 a
401. Reddy DS. The role of neurosteroids in the pathophysiology and treatment of catamenial epilepsy. Epilepsy Res. Julho de 2009; 85 (1): 1 a
30. Schneider, T., Popik, P., 2007. Attenuation of estrous cycle- dependent marble burying in female rats by acute treatment with progesterone and antidepressants. Psychoneuroendocrinology 32, 651 a 659. Slawecki CJ, Purdy RH, Li TK, Walpole T, Ehlers CL. Effects of allopregnanolone on the EEG of alcohol-preferring and alcohol-nonpreferring rats. Alcohol Clin Exp Res. Setembro de 2000; 24 (9): 1.369 a 1.375. Smith SS, Gong QH, Hsu FC, Markowitz RS, ffrench-Mullen JMH, Li X. GABAA receptor alpha4 subunit suppression prevents withdrawal properties of an endogenous steroid. NATURE 392; 1998: 926 a 930. Storer RJ, Akerman S, Shields KG, Goadsby PJ. GABAA receptor modulation of trigeminovascular nociceptive neurotransmission by midazolam is antagonized by flumazenil. Brain Res. 9 de julho de 2004; 1.013 (2): 188 a 193. Storer, R.J. Akerman S, Goadsby PJ. GABA receptors modulate trigeminovascular nociceptive neurotransmission in the trigeminocervical complex, Br. J. Pharmacol. 134 (2001) 896 a 904. Turkmen S, Backstrom T, Wahlstrom G, Andreen L, Johansson IM. Tolerance to allopregnanolone with focus on the GABA-A receptor. Br J Pharmacol. Janeiro de 2011; 162 (2): 311 a 327. Vanini G, Watson CJ, Lydic R e Baghdoyan HA (2008). Gamma-aminobutyric acid-mediated neurotransmission in the pontine reticular formation modulates hypnosis, immobility, and breathing during isoflurane anesthesia. Anesthesiology 109: 978 a 988, 2008. Vetvik KG, Benth JŠ, MacGregor EA, Lundqvist C, Russell MB. Menstrual versus non-menstrual attacks of migraine without aura in women with and without menstrual migraine.Cephalalgia. Dezembro de 2015; 35 (14):
1.261 a 1.268. Wang M, He Y, Eisenman LN, Fields C, Zeng CM, Mathews J, Benz A, Fu T, Zorumski E, Steinbach JH, Covey DF, Zorumski CF, Mennerick S. 3beta-hydroxypregnane Steroids Are Pregnenolone Sulfate-Like GABAA Receptor Antagonists. The Journal of Neuroscience, 2002; 22 (9): 3.366 a 3.375. Wang M.D., Bäckström T. Landgren S. The inhibitory effects of allopregnanolone and pregnanolone on the population spike, evoked in the rat hippocampal CA1 stratum pyramidale in vitro, can be blocked selectively by epiallopregnanolone. Acta Physiol Scand. 2000; 169: 333 a 341.
Welch KM. Brain hyperexcitability: the basis for antiepileptic drugs in migraine prevention. Headache. Abril de 2005; 45 Suppl 1:S25-32. Wisden W, Laurie DJ, Monyer H, Seeburg PH. The distribution of 13 GABAA receptor subunit mRNAs in the rat brain. I. Telencephalon, diencephalon, mesencephalon.J Neurosci. Março de 1992; 12 (3): 1.040 a 1.062. Wolf B, Griffiths RR. Physical dependence on benzodiazepines: differences within the class. Drug Alcohol Depend.Drug Alcohol Depend. 31 de dezembro de 1991; 29 (2): 153 a 156 Zhu D., Birzniece V., Bäckström T. e Wahlström G. (2004) Dynamic aspects of acute tolerance to allopregnanolone evaluated using anaesthesia threshold in male rats. British Journal of Anesthesia 93, 560 a 567.
ITENS DA INVENÇÃO
1. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância.
2. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 1, em que o dito transtorno por abstinência de substância é associado e/ou atribuído a e/ou causado pela abstinência de um esteroide modulador do receptor GABAA.
3. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 1 ou 2, em que o dito esteroide modulador do receptor GABAA positivo é selecionado a partir do grupo que consiste em alopregnanolona, androstanodiol, desoxicorticosterona e qualquer combinação dos mesmos; tal como o grupo que consiste em alopregnanolona, desoxicorticosterona e qualquer combinação dos mesmos.
4. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 3, em que a dita desoxicorticosterona é tetra- hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
5. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que o dito tratamento é um tratamento preventivo.
6. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de substância.
7. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 6, em que o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
8. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 6 a 7, em que o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
9. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 6 a 8, em que o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída a abstinência de desoxicorticosterona, tal como tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
10. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o dito transtorno é enxaqueca atribuída à abstinência de substância.
11. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 10, em que o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
12. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 10 a 11, em que o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
13. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 11 a 12, em que o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída a abstinência de desoxicorticosterona, tal como tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
14. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
15. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 14, em que o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
16. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 14 a 15, em que o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
17. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 14 a 16, em que o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, tal como tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
18. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
19. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 18, em que o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
20. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 18 a 19, em que o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
21. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 18 a 20, em que o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à desoxicorticosterona, tal como a abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
22. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
23. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 22, em que o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
24. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 23, em que o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
25. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 24, em que o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, tal como tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
26. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de substância.
27. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 26, em que o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
28. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 26 a 27, em que o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
29. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 26 a 28, em que o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
30. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29, sendo que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta-hidroxi-5alfa- pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29, sendo que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta-fluor-5alfa- pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. O antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31, fornecido em combinação com um ou mais compostos selecionados a partir de: acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, naproxeno sódico, diclofenaco potássico, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano, di-hidroergotamina, acetaminofeno não opioide, cafeína, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, etoprolol, propranolol, onabotulinumtoxina A, amitriptilina, venlafaxina, fluoxetina, topiramato, lamotrigina, gabapentina, carbamazepina, Erenumabe e Fremanezumabe-vfrm.
33. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 32, em que o dito tratamento ocorre antes da manifestação do dito transtorno por abstinência de substância.
34. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 33, em que o dito tratamento é iniciado o mais tardar no ponto no tempo do início do desenvolvimento de tolerância à substância.
35. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 34, em que o dito tratamento é iniciado antes do desenvolvimento de tolerância à substância.
36. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 35, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo anterior à manifestação, como a manifestação esperada, do dito transtorno por abstinência em um paciente, como um paciente que não está sob tratamento com o antagonista esteroide modulador do receptor GABAA.
37. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36, em que o dito tratamento é iniciado pelo menos cerca de 1 dia antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância.
38. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 37, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo pelo menos cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação, tal como a manifestação esperada, do transtorno por abstinência de substância.
39. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 38, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 2 a cerca de 21 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 20 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 19 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 18 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 17 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 16 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 15 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 14 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 13 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 12 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 11 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 10 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 9 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 8 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 7 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 6 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 5 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 4 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação, tal como a manifestação esperada, do dito transtorno por abstinência de substância.
40. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 38, em que o dito ponto no tempo é de pelo menos cerca de 1 semana, tal como pelo menos cerca de 2 semanas, tal como pelo menos cerca de 3 semanas, tal como pelo menos cerca de 4 semanas, tal como pelo menos cerca de 5 semanas, tal como pelo menos cerca de 6 semanas, tal como pelo menos cerca de 7 semanas, tal como pelo menos cerca de 8 semanas.
41. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 38, em que o dito ponto no tempo é pelo menos cerca de 1 mês, tal como pelo menos cerca de 2 meses, tal como pelo menos cerca de 3 meses, tal como pelo menos cerca de 4 meses.
42. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 34 a 41, em que o dito ponto no tempo abrange o intervalo de tempo de +/- 25%, como o intervalo de tempo +/- 20%, como o intervalo de tempo +/- 15%, como o intervalo de tempo +/- 10%.
43. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 39 e 42, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 10 a cerca de 16 dias, tal como de cerca de 10 a cerca de 14 dias, tal como de cerca de 11 a cerca de 13 dias, tal como de cerca de 12 dias antes da manifestação esperada do sintoma (ou sintomas) do transtorno por abstinência de substância.
44. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 43, em que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona, tal como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
45. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 43 ou 44, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao ciclo menstrual.
46. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 38, 40 e 42, em que o tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 3 semanas +/- 1 semana, antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
47. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 46, em que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona, tal como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
48. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 46 ou 47, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao pós-parto.
49. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 37 e 42, em que o tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 1 a cerca de 3 dias, tal como cerca de 1, 2 ou 3 dias, antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
50. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 49, em que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC, como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC.
51. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 49 ou 50, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao estresse.
52. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 38, 41 e 42, em que o tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 1 a cerca de 6 meses, tal como cerca de 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 mês dias, antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
53. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 52, em que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado com e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol, como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
54. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com o item 52 ou 53, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado à estação.
55. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido na forma de uma composição farmacêutica.
56. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido juntamente com um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica.
57. Um método para tratar, prevenir e/ou aliviar um transtorno por abstinência de substância que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA a um paciente em necessidade do mesmo.
58. O método de acordo com o item 57, em que o dito transtorno por abstinência de substância é associado e/ou atribuído a e/ou causado pela abstinência de um esteroide modulador do receptor GABAA.
59. O método de acordo com o item 57 ou 58, em que o dito esteroide modulador do receptor GABAA positivo é selecionado a partir do grupo que consiste em alopregnanolona, androstanodiol e desoxicorticosterona, grupo que consiste em alopregnanolona, androstanodiol, desoxicorticosterona e qualquer combinação dos mesmos; tal como o grupo que consiste em alopregnanolona, desoxicorticosterona e qualquer combinação dos mesmos.
60. O método de acordo com o item 59, em que a dita desoxicorticosterona é tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
61. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 60, em que o dito método é um método para prevenir um transtorno por abstinência de substância.
62. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 61, em que o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de substância.
63. O método de acordo com o item 62, em que o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
64. O método de acordo com qualquer um dos itens 62 a 63, em que o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
65. O método de acordo com qualquer um dos itens 62 a 64, em que o dito transtorno é dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, como a tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
66. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 61, em que o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de substância.
67. O método de acordo com o item 66, em que o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
68. O método de acordo com qualquer um dos itens 66 a 67, em que o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
69. O método de acordo com qualquer um dos itens 66 a 68, em que o dito transtorno é enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, como a tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
70. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 61, em que o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
71. O método de acordo com o item 70, em que o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
72. O método de acordo com qualquer um dos itens 70 e 71, em que o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
73. O método de acordo com qualquer um dos itens 70 a 72, em que o dito transtorno é um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, como a tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
74. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 64, em que o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
75. O método de acordo com o item 74, em que o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
76. O método de acordo com qualquer um dos itens 74 a 75, em que o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
77. O método de acordo com qualquer um dos itens 74 a 76, em que o dito transtorno é um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, como a tetra-hidro- desoxicorticosterona (THDOC).
78. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 61, em que o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de substância.
79. O método de acordo com o item 78, em que o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
80. O método de acordo com qualquer um dos itens 78 a 79, em que o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
81. O método de acordo com qualquer um dos itens 78 a 80, em que o dito transtorno é um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, como a tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
82. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 61, em que o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de substância.
83. O método de acordo com o item 82, em que o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
84. O método de acordo com qualquer um dos itens 82 a 83, em que o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
85. O método de acordo com qualquer um dos itens 82 a 84, em que o dito transtorno é uma depressão associada e/ou atribuída à abstinência de desoxicorticosterona, tal como abstinência de tetra-hidro- desoxicorticosterona (THDOC).
86. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 85, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta- hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
87. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 85, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta- fluor-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
88. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 87, em que o dito composto é fornecido em combinação com um ou mais compostos selecionados a partir de: acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, naproxeno sódico, diclofenaco potássico, almotriptano,
eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano, di-hidroergotamina, acetaminofeno não opioide, cafeína, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, etoprolol, propranolol, onabotulinumtoxina A, amitriptilina, venlafaxina, fluoxetina, topiramato, lamotrigina, gabapentina, carbamazepina, Erenumabe e Fremanezumabe-vfrm.
89. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 88, em que o dito tratamento ocorre antes da manifestação do dito transtorno por abstinência de substância.
90. O método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 89, em que o tratamento é iniciado o mais tardar no ponto no tempo do início do desenvolvimento da tolerância à substância.
91. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 90, em que o dito tratamento é iniciado antes do desenvolvimento de tolerância à substância.
92. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 91, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo anterior à manifestação, tal como a manifestação esperada, do dito transtorno por abstinência em um paciente que não está sob tratamento com antagonista esteroide modulador do receptor GABAA.
93. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 92, em que o dito tratamento é iniciado pelo menos cerca de 1 dia antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância.
94. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 93, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo pelo menos cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância.
95. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 94, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 2 a cerca de 21 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 20 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 19 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 18 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 17 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 16 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 15 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 14 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 13 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 12 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 11 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 10 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 9 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 8 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 7 dias, tal como de cerca de 2 a cerca de 6 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 5 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 4 dias, tal como cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação, tal como a manifestação esperada, da dita abstinência de substância transtorno.
96. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 94, em que o dito ponto no tempo é de pelo menos cerca de 1 semana, tal como pelo menos cerca de 2 semanas, tal como pelo menos cerca de 3 semanas, tal como pelo menos cerca de 4 semanas, tal como pelo menos cerca de 5 semanas, tal como pelo menos cerca de 6 semanas, tal como pelo menos cerca de 7 semanas, tal como pelo menos cerca de 8 semanas.
97. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 95, em que o dito ponto no tempo é de pelo menos cerca de 1 mês, tal como pelo menos cerca de 2 meses, tal como pelo menos cerca de 3 meses, tal como pelo menos cerca de 4 meses.
98. Método de acordo com qualquer um dos itens 93 a 97, em que o dito ponto no tempo abrange o intervalo de tempo de +/- 25%, tal como o intervalo de tempo +/- 20%, tal como o intervalo de tempo +/- 15%, tal como o intervalo de tempo +/- 10%.
99. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 95 e 98, em que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 10 a cerca de 16 dias, tal como de cerca de 10 a cerca de 14 dias, tal como de cerca de 11 a cerca de 13 dias, tal como cerca de 12 dias antes da manifestação esperada da substância transtorno por abstinência.
100. Método de acordo com o item 99, em que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão
(convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona, tal como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
101. Método de acordo com o item 99 ou 100, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao ciclo menstrual.
102. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 97 e 100, em que o tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 3 semanas +/- 1 semana, antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
103. Método de acordo com o item 102, em que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona, tal como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
104. Método de acordo com o item 102 ou 103, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao pós-parto.
105. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 93 e 100, em que o tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 1 a cerca de 3 dias, tal como cerca de 1, 2 ou 3 dias, antes da manifestação esperada do sintoma (ou sintomas) do transtorno por abstinência de substância.
106. Método de acordo com o item 105, em que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC, como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC.
107. Método de acordo com o item 105 ou 106, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao estresse.
108. Método, de acordo com qualquer um dos itens 57 a 94, 97 e 100, em que o tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 1 a cerca de 6 meses, tal como cerca de 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 mês, antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
109. Método de acordo com o item 108, em que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol, como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
110. Método de acordo com o item 108 e 109, em que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado à estação.
111. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 110, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido na forma de uma composição farmacêutica.
112. Método de acordo com qualquer um dos itens 57 a 111, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido juntamente com um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica.
113. Uso de um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA na fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno por abstinência de substância, tal como para o tratamento preventivo de um transtorno por abstinência de substância.
114. Uso de um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA na fabricação de um medicamento de acordo com o item 113, em que o dito transtorno por abstinência de substância é associado e/ou causado pela abstinência de um esteroide modulador do receptor GABAA positivo.
115. Uso, de acordo com o item 113 ou 114, em que o dito esteroide modulador do receptor GABAA positivo é selecionado a partir do grupo que consiste em alopregnanolona, androstanodiol, desoxicorticosterona e qualquer combinação dos mesmos; tal como o grupo que consiste em alopregnanolona, desoxicorticosterona e qualquer combinação dos mesmos.
116. Uso de acordo com o item 115, em que a dita desoxicorticosterona é tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
117. Uso de acordo com qualquer um dos itens 113 a 116, em que o dito transtorno é selecionado do grupo que consiste em dor de cabeça associada a e/ou causada por abstinência de substância, enxaqueca associada a e/ou causada por abstinência de substância, convulsão (convulsões) associada a e/ou causada por abstinência de substância, ansiedade associada a e/ou causada por abstinência de substância, pânico associado a e/ou causado por abstinência de substância, depressão associada a e/ou causada por abstinência de substância e qualquer combinação dos mesmos.
118. Uso de acordo com qualquer um dos itens 113 a 117, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta- hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou 3beta-fluor-5alfa-pregnan- 20-um, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
119. Uso, de acordo com qualquer um dos itens 113 a 118, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido em combinação com um ou mais compostos selecionados a partir de: acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, naproxeno sódico, diclofenaco potássico, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano, di-hidroergotamina, acetaminofeno não opioide, cafeína, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, etoprolol, propranolol, onabotulinumtoxina A, amitriptilina, venlafaxina, fluoxetina, topiramato, lamotrigina, gabapentina, carbamazepina, Erenumabe e Fremanezumabe-vfrm.
120. Uso de acordo com qualquer um dos itens 113 a 118, em que o dito tratamento ocorre antes da manifestação, tal como a manifestação esperada, do dito transtorno de substância de abstinência.
121. Uso de acordo com qualquer um dos itens 113 a 120, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é fornecido juntamente com um veículo, excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável, isto é, na forma de uma composição farmacêutica.
122. Uma composição farmacêutica que compreende um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 56, juntamente com um ou mais veículos, excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
123. A composição farmacêutica para uso, de acordo com o item 122, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
124. A composição farmacêutica para uso, de acordo com o item 122, em que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de um transtorno por abstinência de substância.
2. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno por abstinência de substância é associado e/ou causado pela abstinência de um esteroide modulador do receptor GABAA positivo, como um esteroide modulador do receptor GABAA positivo selecionado do grupo que consiste em alopregnanolona, androstanodiol e desoxicorticosterona.
3. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é um tratamento preventivo.
4. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno é selecionado a partir do grupo que consiste em dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de substância, enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de substância, um transtorno convulsivo associado e/ou atribuído à abstinência de substância, um transtorno de ansiedade associado e/ou atribuído à abstinência de substância e um transtorno de pânico associado e/ou atribuído à abstinência de substância; tal como selecionado do grupo que consiste em dor de cabeça associada e/ou atribuída à abstinência de substância e enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de substância.
5. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno é associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
6. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno é associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol.
7. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno é associado e/ou atribuído à abstinência de desoxicorticosterona, tal como tetra-hidro-desoxicorticosterona (THDOC).
8. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, sendo que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é caracterizado pelo fato de que é 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, sendo que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é caracterizado pelo fato de que é 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é fornecido em combinação com um ou mais compostos selecionados a partir de: acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, naproxeno sódico, diclofenaco potássico, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano, di-hidroergotamina, acetaminofeno não opioide, cafeína, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, etoprolol, propranolol, onabotulinumtoxina A, amitriptilina, venlafaxina, fluoxetina, topiramato, lamotrigina, gabapentina, carbamazepina, Erenumabe e Fremanezumabe-vfrm.
11. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é iniciado o mais tardar em um ponto no tempo do início do desenvolvimento da tolerância à substância ou é iniciado antes do desenvolvimento da tolerância à substância.
12. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo antes da manifestação esperada de sintomas do dito transtorno por abstinência em um paciente que não está em tratamento com o antagonista esteroide modulador do receptor GABAA.
13. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo pelo menos cerca de 1 dia, tal como pelo menos cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação de sintomas, tal como a manifestação esperada de sintomas do transtorno por abstinência de substâncias.
14. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 2 a cerca de 21 dias, como de cerca de 2 a cerca de 20 dias, como de cerca de 2 a cerca de 19 dias, como de cerca de 2 a cerca de 18 dias, como de cerca de 2 a cerca de 17 dias, como de cerca de 2 a cerca de 16 dias, como de cerca de 2 a cerca de 15 dias, como de cerca de 2 a cerca de 14 dias, como de cerca de 2 a cerca de 13 dias, como de cerca de 2 a cerca de 12 dias, como de cerca de 2 a cerca de 11 dias, como de cerca de 2 a cerca de 10 dias, como de cerca de 2 a cerca de 9 dias, como de cerca de 2 a cerca de 8 dias, como de cerca de 2 a cerca de 7 dias, como de cerca de 2 a cerca de 6 dias, como de cerca de 2 a cerca de 5 dias, como de cerca de 2 a cerca de 4 dias, como de cerca de 2 a cerca de 3 dias antes da manifestação esperada de sintomas do transtorno por abstinência de substância.
15. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de
10 a cerca de 16 dias, como de cerca de 10 a cerca de 14 dias, como de cerca de 11 a cerca de 13 dias, como cerca de 12 dias antes da manifestação dos sintomas, tal como a manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substância.
16. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é iniciado em um ponto no tempo de cerca de 1 a cerca de 6 meses, tal como cerca de 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 mês, antes da manifestação esperada dos sintomas do transtorno por abstinência de substâncias.
17. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (ou convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado com e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona.
18. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona.
19. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 18, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao ciclo menstrual.
20. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e 17 a 19, caracterizado pelo fato de que a dita manifestação esperada do transtorno por abstinência de substância coincide com o início do sangramento menstrual.
21. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça,
enxaqueca, convulsão (convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC, como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de alopregnanolona e/ou THDOC.
22. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado ao estresse.
23. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e 16, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno por abstinência de substância é dor de cabeça, enxaqueca, convulsão (ou convulsões), depressão, ansiedade e/ou pânico, associado e/ou atribuído à abstinência de androstanodiol, como dor de cabeça e/ou enxaqueca associada e/ou atribuída à abstinência de androstanodiol.
24. Antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito transtorno por abstinência de substância é um transtorno por abstinência de substância relacionado à estação.
25. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um antagonista esteroide modulador do receptor GABAA para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, juntamente com um ou mais veículos, excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
26. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o dito antagonista esteroide modulador do receptor GABAA é 3beta-fluor-5alfa-pregnan-20-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BR112020019538-3A 2018-04-05 2019-04-05 Antagonistas gaba-a para tratar transtornos por abstinência de substância BR112020019538A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1850385 2018-04-05
SE1850385-4 2018-04-05
SE1950069 2019-01-22
SE1950069-3 2019-01-22
PCT/EP2019/058607 WO2019193138A1 (en) 2018-04-05 2019-04-05 Gaba-a antagonists for treating substance withdrawal disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020019538A2 true BR112020019538A2 (pt) 2021-01-05

Family

ID=66286298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020019538-3A BR112020019538A2 (pt) 2018-04-05 2019-04-05 Antagonistas gaba-a para tratar transtornos por abstinência de substância

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210161915A1 (pt)
EP (1) EP3773599A1 (pt)
JP (1) JP2021519799A (pt)
KR (1) KR20200140832A (pt)
CN (1) CN111918657A (pt)
AU (1) AU2019249932A1 (pt)
BR (1) BR112020019538A2 (pt)
CA (1) CA3094026A1 (pt)
IL (1) IL277574A (pt)
MX (1) MX2020010219A (pt)
RU (1) RU2020130861A (pt)
WO (1) WO2019193138A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112067821B (zh) * 2020-08-25 2024-04-30 山东中医药大学 四氢孕酮对pmdd肝气逆证模型大鼠关键脑区中gaba功能调控机制的研究方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5939545A (en) 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
JP3877961B2 (ja) 1998-03-11 2007-02-07 ベクストルム，トルビエーン Ｃｎｓ疾患の治療におけるエピアロプレグナノロン
SE0104423D0 (sv) 2001-12-27 2001-12-27 Umecrine Ab Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders
US20080207601A1 (en) * 2005-04-07 2008-08-28 Hythiam , Inc. Methods of and Compositions For the Prevention of Anxiety, Substance Abuse, and Dependence
PT2097437E (pt) 2006-11-21 2015-09-15 Umecrine Cognition Ab A utilização de esteróides pregnanos e androstanos para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios do snc
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL277574A (en) 2020-11-30
KR20200140832A (ko) 2020-12-16
WO2019193138A1 (en) 2019-10-10
CA3094026A1 (en) 2019-10-10
AU2019249932A1 (en) 2020-10-08
MX2020010219A (es) 2020-11-09
RU2020130861A (ru) 2022-05-05
CN111918657A (zh) 2020-11-10
US20210161915A1 (en) 2021-06-03
EP3773599A1 (en) 2021-02-17
JP2021519799A (ja) 2021-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Frye et al. Anti-seizure effects of progesterone and 3α, 5α-THP in kainic acid and perforant pathway models of epilepsy
Artero-Morales et al. TRP channels as potential targets for sex-related differences in migraine pain
Smith Withdrawal properties of a neuroactive steroid: implications for GABAA receptor gene regulation in the brain and anxiety behavior
Reddy Neurosteroids and their role in sex-specific epilepsies
Devaud et al. Sex differences in the central nervous system actions of ethanol
JP2010065052A (ja) Ｃｎｓ疾患の治療において使用するためのプレグナンステロイド
Mazzocchetti et al. Low doses of Perampanel protect striatal and hippocampal neurons against in vitro ischemia by reversing the ischemia-induced alteration of AMPA receptor subunit composition
WO1998026785A1 (fr) Utilisation de mifepristone pour le traitement des psychoses et des comportements addictifs
US5750557A (en) Method and pharmaceutical formulation for treating benign prostatic hyperplasia
US8372824B2 (en) GABA-steroid antagonists and their use for the treatment of CNS disorders
BR112020019538A2 (pt) Antagonistas gaba-a para tratar transtornos por abstinência de substância
Yang et al. The effect of Δ9-tetrahydrocannabinol on 5-HT3 receptors depends on the current density
ES2287252T5 (es) Uso de derivados de 2-alfa-ciano-4-alfa, 5-alfa-epoxiandrostan-17-beta-ol-3-ona para disminuir los niveles de cortisol sérico y para el tratamiento de afecciones clínicas asociadas a los mismos
JP7179739B2 (ja) 医学的治療における使用のための３－β－ヒドロキシ－５－α－プレグナン－２０－オン
JP2001513800A (ja) 医薬組成物調製のためのピバガビンの使用
RU2413516C2 (ru) Гамк-стероидные антагонисты и их применение в лечении нарушений цнс
Butler Effects of corticosterone and ethanol co-exposure on hippocampal toxicity: Potential role for the NMDA NR2B subunit

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]