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BR112013021518A2 - uso de derivados de poliaminoisoprenil em tratamento antibiótico ou antisséptico - Google Patents

uso de derivados de poliaminoisoprenil em tratamento antibiótico ou antisséptico Download PDF

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BR112013021518A2
BR112013021518A2 BR112013021518-6A BR112013021518A BR112013021518A2 BR 112013021518 A2 BR112013021518 A2 BR 112013021518A2 BR 112013021518 A BR112013021518 A BR 112013021518A BR 112013021518 A2 BR112013021518 A2 BR 112013021518A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
propyl
amino
amine
compound
octa
Prior art date
Application number
BR112013021518-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Bolla
Jean Michel Brunel
Joseph Pierre Félix Casanova
Vannina Lorenzi
Liliane Berti
Original Assignee
Universite D'aix-Marseille
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite De Corse
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite D'aix-Marseille, Centre National De La Recherche Scientifique, Universite De Corse filed Critical Universite D'aix-Marseille
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Abstract

USO DE DERIVADOS DE POLIAMINOISOPRENIL EM TRATAMENTO ANTIBIÓTlCO OU ANTISSÉPTICO. Trata-se do uso de derivados de poliaminoisoprenil no tratamento antibiótico ou antisséptico de bactérias que incluem aquelas que apresentam resistência a múltiplos fármacos (MDR), em particular como inibidores de bomba de efluxo.Também refere-se a novos derivados de poliaminoisoprenil, composições que compreendem os mesmos, processo de preparação dos mesmos, e uso desses no tratamento antibiótico ou antisséptico.

Description

e 187 7 zt "USO DE DERIVADOS DE POLIAMINOISOPRENIL EM TRATAMENTO ANTIBIÓTICO OU ANTISSÉPTICO”
SUMÁRIO A presente invenção refere-se ao uso de derivados de poliaminoisoprenil em tratamento antibiótico ou antisséptico de bactérias que incluem aquelas que apresentam resistência a múltiplos fármacos (MDR), em particular como inibidores de bomba de efluxo. Essa também se refere a novos derivados de poliaminoisoprenil, composições que : compreende os mesmos, processo de preparação dos mesmos, e uso desses em 7 tratamento antibiótico ou antisséptico. : 10 ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A resistência a fármacos indica que os mecanismos de efluxo são processos comuns a todas as células procarióticas e eucarióticas. Isso é responsável por falhas no tratamento contra câncer, parasitas e bactérias. Uma análise recente da situação na Europa realizada | pelo ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) concluiu que há uma disparidade crescente formada entre o número de infecções devido a bactérias resistentes a múltiplos fármacos (MDR) e o número de casos tratáveis com novos antibióticos. À a resistência a antibióticos é crescente em bactérias Gram-positivas bem como Gram- 7 <= negativas, isso causa infecções graves em humanos. Na União Europeia, algumas bactérias ã Gram-negativas estão se tornando mais resistentes, isso foi recentemente observado no : 20 caso de Escherichia coli. Todo ano, aproximadamente 25.000 pacientes morrem na EU (175.000 no mundo) de uma infecção devido a bactérias MDR. Infecções devido a bactérias MDR induzem custos de pelo menos €1,5 bilhão por ano. Atualmente, a produção de novos agentes, metas ou mecanismos é carente para bactérias Gram-negativas que mostram MDR. Portanto, uma nova estratégia deve ser colocada em prática na Europa e em todo o —mundo para atender esse problema. ' Devido às estatísticas crescentes que descrevem a implicação de efluxo de antibióticos em resistência inerente (natural) e no surgimento de novas bactérias MDR, bombas de efluxo bacterianas foram selecionadas como uma base possível para o desenvolvimento de uma estratégia terapêutica que compreende a administração de um antibiótico ao longo de um inibidor de efluxo, recuperando assim sua eficiência. Diferentes estratégias são empregadas para suprimir os mecanismos de efluxo. À inibição da atividade de bombas de efluxo por compostos naturais ou sintéticos representa o estado da técnica nessa abordagem. Esses compostos são denominados “Inibidores de bomba de efluxo” (EPI's) e possuem a capacidade de recuperar a sensibilidade de algumas bactérias a determinados antibióticos. Entre esses compostos está Fenil-Arginina B- Naftilamida (PABN), que representa o único ativo comercialmente disponível desse tipo. Portanto, PABN é de grande importância no estudo funcional desses mecanismos, isso
: | 2/37 | i compensa sua falta de aplicação clínica devido à sua toxicidade. Os inventores ajudaram significativamente a descrever os mecanismos de efluxo de ' bactérias Gram-negativas. Esses estabeleceram sistemas de modelo, inclusive cepas i Clínicas e geneticamente modificadas e métodos analíticos que permitem a marcação de Í compostos capazes de inibir esses mecanismos [1 a 4]. Esses identificaram, em moléculas | comerciais ou sintetizadas, estruturas fundamentais capazes de bloquear esses mecanismos [5 a 10]. , No pedido de patente nº EP 2.184.061 A1, os inventores descrevem o uso de 7 geraniol e derivados de monoterpeno saturados ou insaturados como inibidores de bomba . 10 de efluxo bacterianos. i SUMÁRIO DA INVENÇÃO Os inventores desenvolveram uma nova classe de derivados de poliaminoisoprenil que apresenta grupos específicos em vários locais ao longo da cadeia lateral não terpeno da molécula, e especialmente na posição terminal. Esses derivados possuem atividade —antibiótica tangivelmente aprimorada ou recuperada em uma variedade de bactérias Gram- 1 negativas em relação à técnica anterior. j Mais particularmente, os inventores mostraram que a nova classe particular de | & derivados de poliaminoisoprenil reduz significativamente a MDR de Enterobacter aerogenes, | - Salmonella enterica Typhimurium, Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa e Í 7 20 Acinetobacter baumannii. A partir disso, os derivados de poliaminoisoprenil da invenção são usados como inibidores de bombas de efluxo bacterianos. Na medida em que antibióticos e antissépticos | envolvem bombas de efluxo, a invenção inclui combater cepas bacterianas, que são naturalmente resistentes a antibiótico ou antisséptico e/ou desenvolveram ou é possível que — desenvolvam resistência a antibiótico ou antisséptico. i Mais — particularmente, a presente invenção proporciona derivados de j poliaminoisoprenil para uso no tratamento de um indivíduo para reduzir a resistência a ! antibiótico ou antisséptico ou recuperar a sensibilidade de antibiótico ou antisséptico a uma Í cepa bacteriana resistente a antibiótico ou antisséptico. : Vantajosamente, os derivados de poliaminoisoprenil da invenção parecem ser eficientes quando administrados em associação com pelo menos um antibiótico ou antisséptico. | A invenção encontra aplicação em áreas médicas, veterinárias e não médicas, como indústria alimentícia. ;
DESCRIÇÃO DETALHADA Consequentemente, e em um primeiro aspecto da invenção, descreve-se aqui um derivado de poliaminoisoprenil que possui a seguinte fórmula (1):
a NR 4 qo em que R representa um grupo alquila, linear ou ramificado, em que o dito grupo alquila é interrompido e/ou terminado por pelo menos um grupo selecionado a partir de N, NH and NH>, 2 X representa um grupo metileno (CH2) ou um grupo carbonila (C=O), e . A- representa um grupo da fórmula (Il): Ay ' a. em que | n é um número inteiro de 1 a 4 (inclusive), para uso no tratamento de um indivíduo para reduzir a resistência a antibiótico ou 2 antisséptico ou recuperar a sensibilidade de antibiótico ou antisséptico a uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou antisséptico. * De acordo com a invenção, o termo "alquila" designa um grupo hidrocarbonatado saturado, linear, ramificado ou cíclico (cicloalquila), que possui mais particularmente de 1 a 24, de preferência, de 2 a 20, mais especificamente, de 5 a 13, átomos de carbono, como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, neopentila, n-hexila, heptila, octila, nonila, decila, dodecila, undecila, dodecila. O grupo alquila pode ser interrompido ou terminado por heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e enxofre, de preferência, átomos de oxigênio.
De acordo com uma modalidade específica, R é um grupo alquila interrompido e/ou terminado por pelo menos um grupo selecionado a partir de N, NH e NH, e também interrompido por pelo menos um átomo de oxigênio ou enxofre, mais especificamente pelo menos um átomo de oxigênio.
Como especificado acima, o grupo alquila é interrompido e/ou terminado por pelo menos um grupo selecionado a partir de N, NH e NH>.
Em uma modalidade particular, R é um grupo alquila terminado por pelo menos um grupo NH, Em outra modalidade particular, R é um grupo alquila interrompido e/ou terminado por pelo menos dois grupos selecionados a partir de N, NH e NH>. Em uma modalidade específica, R pode ser um grupo alquila interrompido por pelo menos um grupo (por exemplo. um. dois ou três arupnos) selecionados a nartir da Na NH à tarminadao nar nal
| 4/37 * menos um (por exemplo, um ou dois grupos) grupo NH,. Í Quando R for uma alquila interrompida por pelo menos um grupo N, o grupo alquila pode ser um grupo cicloalquila, como grupo piperidina ou piperazina, opcionalmente inserido em uma cadeia alquila linear ou ramificada, formando em conjunto o grupo R.
Em uma modalidade particular, R é um grupo alquila, linear ou ramificado, em que o dito grupo alquila é interrompido e/ou terminado por pelo menos um grupo selecionado a partir de N, NH e NH,, e em que pelo menos alguns átomos de R formam um ciclo. : Em particular, pelo menos um grupo N ou NH que interrompe ou termina o grupo alqguila R forma um ciclo com outros átomos de carbono, oxigênio e/ou enxofre do grupo z 10 alguilaR.
Em particular, o grupo R pode compreender em sua cadeia alquila, e/ou em pelo menos uma de suas terminações, pelo menos um grupo cicloalquila, opcionalmente interrompido por um grupo N ou NH. Exemplos de grupos cicloalquila são, porém sem caráter limitativo, piperidina, pirrolidina, 2-pirrolidona, e/ou grupos piperazina. Os ditos grupos cicloalquila podem compreender heteroátomos ou heterogrupos, como um átomo de oxigênio ou um grupo (C=O).
n pode ser 1, 2, 3 ou 4. De acordo com uma modalidade particular, n é 1 ou 2e mais É especificamente n é 1. - Em uma modalidade particular, a invenção fornece novas classes de compostos, 1 como aqueles da fórmula (I) onde (i) X representa um grupo metileno (CH) e/ou (ii) n é 1 e/ou (iii) R é um grupo alquila interrompido e/ou terminado por pelo menos dois grupos selecionados a partir de N, NH e NH.
Mais especificamente, a presente invenção se refere a um composto da fórmula geral (1) em que n é 1 ou 2, e R representa um grupo alquila, linear ou ramíificado, em que o dito grupo alquila é interrompido e/ou terminado por pelo menos dois grupos selecionados a partir de N, NH e NH.
Em uma modalidade particular, R é um grupo alquila terminado por pelo menos um grupo NH, (por exemplo, um ou dois grupos NH, como o composto 5) e interrompido por pelomenos um grupo (por exemplo, um, dois ou três grupos) selecionados a partir de N e NH.
Quando R for uma alquila interrompida por pelo menos um grupo N, o grupo alquila pode ser ou incluir um grupo cicloalquila, como grupo piperidina (um grupo N), pirrolidina (um grupo N), morfolina (um grupo N e um átomo de oxigênio), 2-pirrolidona (um grupo N e um grupo C=O), piperazina (dois grupos N), opcionalmente o dito grupo cicloalquila é inserido em (ou na terminação de) uma cadeia alquila linear ou ramificada, formando em conjunto o grupo R.
o O -píA)ÚMO=AA?OÁS ,Ph AAÔFIHFrigssan aaa a--arsas2“s2 SL Ó ”ÂÊÉôP AD SA P HA Ú ÔÉ ;€" É PÔôÔÊ9ÚÓ TS 5/37 * Exemplos de compostos que compreendem um grupo alquila R interrompido por pelo menos um grupo N e incluem um grupo cicloalquila são os compostos 2 e 15 (piperazina), os compostos 22, 29 e 32 (pirrolidina), os compostos 23, 31 e 34 (morfolina), os compostos 30 e 33 (pirrolidona).
De acordo com os compostos como definido acima, n é 1 ou 2 e mais especificamente n é 1.
Os compostos da invenção também incluem seus estereoisômeros : (diastereoisômeros, enantiômeros), puros ou misturados, misturas racêmicas, isômeros geométricos, tautômeros, sais, hidratos, solvatos, formas sólidas bem como suas misturas.
2 10 Essa invenção se refere a sais "farmaceuticamente aceitáveis" de compostos de acordo com a invenção. Geralmente, esse termo designa sais levemente tóxicos ou não tóxicos obtidos a partir de bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos. Esses sais podem ser obtidos durante a etapa de purificação final do composto de acordo com a invenção ou ao incorporar o sal no composto purificado.
Alguns compostos de acordo com a invenção e seus sais poderiam ser estáveis em várias formas sólidas. A presente invenção inclui todas as formas sólidas dos compostos de acordo com a invenção, essas incluem formas amorfas, polimorfas, mono- e policristalinas.
$ Os compostos de acordo com a invenção podem se apresentar em uma forma não . solvatada ou solvatada, por exemplo, com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água (hidratos) ou etanol. Os compostos ilustrativos particularmente úteis na invenção são introduzidos na Tabela 1 abaixo.
* Tabela 1 Composto 1: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (2-amino-etil)-amida o dente d nO NH?
H Composto 2: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[4-(3-amino-propil)- " piperazin-1-il]-propil)-amida e o And A o NEN, : H NE Composto 3: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico [3-(3-amino-propilamino)- propil]-amida Ande NODAIOD NOTOU NH,
H H Composto 4: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (2-[2-(2-amino-etilamino)- etilamino]-etil)-amida o
H + Ande ooo
H H 7 Composto 5: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[bis-(3-amino-propil)- amino]-propil)-amida den tde À — "*
NOAON XX NH, Composto 6: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (12-amino-dodecil)-amida o Add om,
H Composto 7: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[4-(3-amino- propilamino)-butilamino]-propil)-amida o
H Aedo,
H H Composto 8: (3-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propil)-(3,7,11-trimetil- dodeca-2,6,10-trienil)-amina | Advisor
H H
+ Composto 9: (3-[Bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca- 2,6,10-trienil)-amina NH, | Aeesheoskonsçoonço
H NT NH, Composto 10: (3-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propil)-(3,7-dimetil- octa-2,6-dienil)-amina
H Adeenher NnODAOD NOTADA No NH, by H H Composto 11: (3-[Bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-(3,7-dimetil-octa-2,6- 2 dienil)-amina /NA?
DNA N OO N
H OX nH, Composto 12: (3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil)-propano-1,3-diamina Aeee NO NH, é H Composto 13: (3-[(3-Amino-propil)-metil-amino]-propil)-((E)-3,7-dimetil-octa- - 2,6-dienil)-amina IO, Composto 14: (3-[(3-Amino-propil)-metil-amino]-propil)-((2E,6E)-3,7,11- trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina
AAA Composto 15: (3-[4-(3-Amino-propil)-piperazin-1-il])-propil)-((2E,6E)-3,7,11- trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina
SN AAA NOXNH, Composto 16: 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-propano-1,3-diamina
* Composto 17: 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-butano-1,4-diamina AescdosAAos oooNs
H Composto 18: 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-pentano-1,5-diamina Andes NOXOXXNH,
H Composto 19: [3-(4-Amino-butilamino)-propil]-3,7,11-trimetil-todeca-2,6,10- : trienil)-amina Aeon ooo,
H H Composto 20: [3-(3-Amino-propilamino)-propil]-3,7,11-trimetil-dodeca- 2,6,10-trienil)-amina Amd o NH, | H H < Composto 21 [3-(2-Dietilamino-etilamino)-propil]-3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)- amina Aedo
H H ] Composto 22: (3-Pirrolidin-1-il-propil)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)- amina | Ahn | i
H Composto 23: (3-Morfolin-4-il-propil)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)- amina ' Aedo oo n Nº Composto 24: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[3-(3-amino-propóxi)- propóxil-propil)-amida o Aedo Hz
H
Composto 25: [2-(2-(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)- etilamino)-etil]-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina Adoos ooo,
H H H Composto 26: (2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etil)-(3,7-dimetil-octa-2,6- dienil)-amina Aus
H H , Composto 27: 3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil)-etano-1,2-diamina Aee oo,
H Composto 28 : Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-amino-propil)-amida o AA,
H * Composto 29 : Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-pirrolidin-1-il-propil)- amida : dh So “x AO
H Composto 30: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico [3-(2-o0xo-pirrolidin-1-il)- propil]-amida
AA À SS SS N AS
H Composto 31: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-morfolin-4-il-propil)- amida
AA SS x NOONWÔÕIA | H to | Composto 32: 3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil)-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amina ! dente
ES OO
Composto 33: 1-[3-(3,7-Dimetil-octa-2,6-dienilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona Aee à x SS NON | H Composto 34: 3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil-(3-morfolin-4-il-propil)-amina dee NOONÕEA ? . Vo º * Composto 35: [2-(2-(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)- etilamino)-etil]-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina AAA oo ço
H H H Composto 36: (2-(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)-etil)-(3,7,11- trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina
H Add toso os,
H H | Composto 37: 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil-etano-1,2-diamina Ú Adecco no NH
H Composto 38: 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil-dodecano-1,12-diamina Ads emo
H Composto 39: N,N-Dietil-N-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-hexano- 1,5-diamina Amon, Ás h R Composto 40: (3-[3-(3-Amino-propóxi)-propóxi]-propil)-(3,7,11-trimetil- 1 dodeca-2,6,10-trienil)-amina Arden,
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são selecionados a partir dos compostos 1 a 23, 35 e 36. Em algumas modalidades preferidas, os compostos da invenção são selecionados a partir de compostos 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, e 23. Em uma modalidade, os compostos da invenção são selecionados a partir do grupo que consiste em: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico 1(3-[4-(3-amino-propil)-piperazin-1-il]- propil<--amida (composto 2), . Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico [3-(3-amino-propilamino)-propil]-amida (composto i 3. + Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (2-[2-(2-amino-etilamino)-etilamino]-etil)-amida (composto 4), Ácido — 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-amida (composto 5), Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico 13-[4-(3-amino-propilamino)-butilamino]-propil)- amida (composto 7), 13-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)- amina(composto 8), * (3-[Bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina . (composto 9), : (3-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propil)-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina | | (composto 10), | 20 (3-[Bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)- amina — (composto 11), (3-[(3-Amino-propil)-metil-amino]-propil)-((E)-3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina (composto 13), (3-[(3-Amino-propil)-metil-amino]-propil)-((2E,6E)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10- trienil)-amina (composto 14), (3-[4-(3-Amino-propil)-piperazin-1-il]-propil)-((2E,6E)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10- trienil)-amina (composto 15), [3-(4-Amino-butilamino)-propil]-3,7,1 1-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina (composto 19), [3-(3-Amino-propilamino)-propil]-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina (composto 20), [3-(2-Dietilamino-etilamino)-propil]-3,7-dimetil-octa-2,6-dienil-amina (composto 21), [2-(2-(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)-etilamino)-etil]-(3,7-dimetil-octa- 2,6-dienil)-amina (composto 25), (2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etil)-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina (composto
Ú 12/37 26), [2-(2-[(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)-etilamino)-etil]-(3,7,11-trimetil- | dodeca-2,6,10-trienil)-amina (composto 35), e | (2-(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)-etil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10- —trieni-amina (composto 36). | Em uma modalidade, os compostos da invenção são selecionados a partir do grupo j que consiste em (3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil)-propano-1,3-diamina (composto 12), | z 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-propano-1,3-diamina (composto 16), | ' 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-butane-1,4-diamina (composto 17), Í : 10 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-pentano-1,5-diamina (composto 18), (3-Pirrolidin-1-il-propil)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina (composto 22), (3-Morfolin-4-il-propil)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina (composto 23), : Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico — (3-[3-(3-amino-propóxi)-propóxi]-propil)-amida | (composto 24), 13-[3-(3-Amino-propóxi)-propóxi]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina (composto 40), i Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-amino-propil)-amida (composto 28), ! " Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-pyrrolidin-1-il-propil)-amida (composto 29), | Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico [3-(2-oxo-pyrrolidin-1-il)-propil|-amida (composto * 20 30), Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-morpholin-4-il-propil)-amida (composto 31), 3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil)-(3-pyrrolidin-1-il-propil)-amina (composto 32), 1-[3-(3,7-Dimetil-octa-2,6-dienylamino)-propil]-pirrolidin-2-0na (composto 33), 3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil-(3-morpholin-4-il-propil)-amina (composto 34), 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil-dodecano-1,12-diamina (composto 38), e N N-Dietil-N-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-hexano-1,5-diamina (composto 39).
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por vários métodos conhecidos pelos elementos versados na técnica. Com mais preferência, várias | 30 — rotas químicas foram realizadas. A presente invenção também se refere a um processo para preparar os compostos da invenção.
Com referência aos derivados retirados do ácido gerânico, a reação envolve um acoplamento peptídico BOP como ilustrado no Esquema 1. Essa reação procede em temperatura ambiente, de preferência, em diclorometano, porém essa também pode ser conduzida em outros solventes, como clorofórmio, THF, ou tolueno, em uma faixa de temperatura em torno de 0-100ºC e utilizando 1 equivalente de Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)Dtris(dimetilamino)fosfônio (BOP) e 1 equivalente de Diisopropiletilamina.
And Son BOP (1 equiv) dente R R-NH, CH,CL,, 20º Esquema 1 z R no esquema 1 é conforme definido acima nas fórmulas (1). Com referência aos derivados retirados de materiais de partida citral ou farnesal, a É 5, reação envolvida em uma aminação redutiva de titânio que ocorre tipicamente em metanol : em temperatura ambiente (veja o Esquema 2), porém essa também pode ser realizada em outros solventes, como clorofórmio, THF, tolueno, em uma faixa de temperatura em torno de 0-100ºC e utilizando 1 equivalente de isopropóxido de titânio. An Ds SH 1) TICOIP1), (1 equiv.) dentes R : + MeOH, 20º Ns R-NH, 2) NaBH, (2 equiv) = Ho Esquema 2 R no esquema 2 é conforme definido nas fórmulas (1).
De acordo com a presente invenção, os derivados de poliaminoisoprenil da invenção são úteis para enfraquecer a resistência de bactérias gram-negativas a um antibiótico ou antisséptico, ou para a recuperação total de atividade de um antibiótico ou antisséptico em relaçãoa uma espécie de bactérias gram-negativas.
Em uma modalidade preferida, os derivados de poliaminoisoprenil servem para uso no tratamento de um indivíduo infectado com uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou a um antisséptico.
O indivíduo pode ser qualquer animal propenso a ser infectado com essas cepas, de preferência, um ser humano ou um mamífero, inclusive gado, ovelha, cavalos, cães, gatos, cabras, etc. Aves, peixe ou quaisquer outros animais para a indústria alimentícia também são incluídos. De preferência, o indivíduo é um paciente humano, de qualquer idade ou sexo. Recém-nascidos, bebês, crianças também são incluídos.
Consequentemente, descreve-se aqui um método para reduzir a resistência a — antibiótico ou antisséptico ou recuperar a sensibilidade de antibiótico ou antisséptico a uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou antisséptico em um indivíduo infectado com essa cepa, tal método compreende administrar no dito indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um dos derivados de poliaminoisoprenil da invenção.
Em uma modalidade particular, os derivados de poliaminoisoprenil são destinados para uso em tratamento local de feridas infectadas com cepas bacterianas resistentes a —antibióticoouaum antisséptico.
De acordo com a presente invenção, os derivados de poliaminoisoprenil são úteis para reduzir a resistência ou recuperar a sensibilidade a quaisquer bactérias resistentes a . antibiótico ou antisséptico, inclusive bactérias Gram-negativas ou bactérias Gram-positivas.
B Em uma modalidade preferida, a cepa bacteriana é uma cepa de bactérias Gram- ê 10 negativas.
As proteobactérias são o grupo principal de bactérias Gram-negativas, inclusive Escherichia coli, Salmonella, e outras Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, bactérias do ácido acético, Legionella e alfa-proteobactérias como Wolbachia e muitos outros.
Outros grupos notáveis de bactérias Gram-negativas incluem as cianobactérias, espiroquetas, bactérias verdes sulfurosas e verdes não sulfurosas.
Os cocos Gram-negativos medicamente relevantes incluem três organismos, que : causam uma doença sexualmente transmissível (Neisseria gonorrhoeae), meningite « (Neisseria meningitidis), e sintomas respiratórios (Moraxella catarrhalis). | Ú 20 Os bacilos Gram-negativos medicamente relevantes incluem uma grande quantidade ! de espécies.
Algumas dessas causam principalmente problemas respiratórios (Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa), principalmente problemas urinários (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae e aerogenes, Serratia marcescens), e principalmente problemas gastrointestinais (Campylobacter, Helicobacter pylori, Salmonella enteritidis, Enteropathogenic Escherichia coli, Salmonella typhi). As bactérias Gram-negativas associadas às infecções nosocomiais incluem Escherichia coli, Pseudomonas, ou Acinetobacter baumanii, que causam bacteriemia, meningite secundária, e pneumonia associada à ventilação em unidades de tratamento intensivo de hospitais.
As bactérias Gram-negativas consideradas como armas potenciais incluem Burkholderia cepacia, Burkholderia thalandensis, Burkholderia maileii Burkholderia pseudomaliei, Francisella tularensis, ou Yersinia pestis.
Os derivados de poliaminoisoprenil da invenção são particularmente úteis para reduzir a resistência do antibiótico ou recuperar a sensibilidade do antibiótico em pelo menos uma das bactérias Gram-negativas mencionadas acima.
Em uma modalidade preferida, os derivados de poliaminoisoprenil são destinados |
O DM 15/37 para uso em um indivíduo infectado com cepas bacterianas enteropatogênicas ou uropatogênicas.
Mais especificamente, o paciente é infectado com espécies Enterobacter | (em particular Enterobacter aerogenes), Escherichia coli, Pseudomonas (em particular Pseudomonas aeruginosa) e Acinetobacter (em particular Acinetobacter baumannii), —Klebsellia, Salmonella, Burkholderia, Campylobacter ou Helicobacter.
De preferência, o paciente é infectado com cepas de MDR das bactérias acima.
O mecanismo por trás de MDR de bactérias Gram-negativas patogênicas agora é o aceito devido a bombas de efluxo superexpressas que retiram um grande número de o antibióticos e antissépticos não relacionados antes de atingir seus objetivos pretendidos.
As = 10 bactérias Gram-negativas contêm um grande número de bombas de efluxo, que, em valor nominal, parecem ser redundantes.
Os compostos da invenção são mais particularmente | usados de acordo com a invenção como inibidores de bombas de efluxo bacterianas. | Os derivados de poliaminoisoprenil são, de preferência, aplicados ou administrados | com um antibiótico ou um antisséptico, cujo efeito é aumentado pela ação de derivados de | 15 —poliaminoisoprenil da invenção.
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis em combinação BR com um antibiótico ou um antisséptico.
Consequentemente, os compostos da invenção são Í usados em combinação com um antibiótico ou um antisséptico para tratar um indivíduo e infectado com uma cepa bacteriana.
O termo “combinação” ou “associação” significa que os derivados de poliaminoisoprenil são aplicados ou administrados de forma simultânea ou sequencial com o antibiótico ou antisséptico.
No contexto de um tratamento médico, os derivados de poliaminoisoprenil da invenção, e o antibiótico ou antisséptico são administrados, de preferência, no mesmo dia, com máxima preferência, dentro de um intervalo de 2 horas, de preferência, 1 hora, no máximo. ! Como apresentado acima, os derivados de poliaminoisoprenil são, de preferência, Í aplicados ou administrados em combinação com um antibiótico ou um antisséptico, cujo ; efeito é aumentado pela ação de derivados de poliaminoisoprenil da invenção.
Em particular, os derivados de poliaminoisoprenil são muito úteis visto que esses parecem ser eficientes com um ou mais antibióticos ou antissépticos contra uma ou mais cepa bacterianas.
Exemplos de antibióticos incluem antibióticos beta-lactâmicos (como oxacilina), macrólidos (como eritromicina, claritromicina, tilosina, espiramicina e azitromicina), cetolídeos (coo telitromicina), monobactamas, penicilinas, cefalosporinas (como cefepima), | —carbapenemas, aminosídeos (como gentamicina), rifamicinas, tetraciclina (como doxiciclina e tetraciclina), cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, ácido fusídico, novobiocina, fosfomicina, fusidato de sódio, capreomicina, colistimetato, gramicidina, minociclina,
, | 16/37 doxiciclina, tigeciclina, bacitracina, quinolonas (como ácido nalidíxico), fluoroquinolonas (como ciprofloxacina), glicopeptídeos (como vancomiíicina), trimetoprima, ou sulfamides (como sulfomtoxazol). No contexto da presente invenção, o termo “antissépticos” se refere a agentes —antibacterianos, inclusive agentes bactericidas ou bacteriostáticos. Os antissépticos incluem etanol, isopropanol, glutaraldeído, tricocarban, clorexidina, alexidina, biguanidas poliméricas, triclosan, hexaclorofeno, propamidina, dibromopropamidina, cloroxilenol,/ compostos : liberadores de cloro ou iodo, compostos de prata ou mercúrio, peróxido de hidrogênio, | ozona, ácido peracético, fenol, cresol, cetrimida, cloreto de benzalcônio, óxido de etileno, e 10 formaldeído, ácido benzoico, ou amônios quaternários.
Em algumas modalidades, o antibiótico é selecionado a partir do grupo que consiste em antibióticos beta-lactâmicos, antibióticos de quinolona, antibióticos de tetraciclina, antibióticos de macrólido, antibióticos de cloranfenicol, cefalosporina e combinações desses.
Em outras modalidades, o antibiótico é selecionado a partir do grupo que consiste em cloranfenicol, ácido nalidíxico, macrólidos (como eritromicina, claritromicina, tilosina, espiramicina e azitromícina), antibióticos de tetraciclina (como doxiciclina e tetraciclina) e combinações desses. Em algumas modalidades adicionais, os compostos da invenção são : usados no tratamento de um indivíduo para reduzir a resistência a antibiótico ou antisséptico | a ou recuperar a sensibilidade de antibiótico ou antisséptico a uma cepa bacteriana resistente “20 aantibióticoouantisséptico, em que: =" O antibiótico é selecionado a partir de um antibiótico selecionado a partir do grupo que consiste em antibióticos beta-lactâmicos, antibióticos de quinolona, antibióticos de tetraciclina, antibióticos macrólidos, cloranfenicol, antibióticos de cefalosporina e combinações desses, e = A cepa bacteriana é selecionada a partir do grupo que consiste em cepas Escherichia coli, Pseudomonas, Acinetobacter, Salmonella, Enterobacter e combinações dessas.
Como anteriormente mencionado, os compostos da invenção podem ser selecionados a partir do grupo que consiste nos compostos 1 a 23, 35 e 36, de preferência, —noscompostos5,7,8,9,10,11,12,13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, e 23.
Como ilustrado nos exemplos, os compostos da invenção podem ser usados para reduzir a resistência inerente de uma cepa de bactérias gram-negativas a antibióticos macrólidos.
Consequentemente, em algumas modalidades específicas, os compostos da invenção são usados no tratamento de um indivíduo para reduzir a resistência a um macrólido em uma cepa de bactérias gram-negativas. Os compostos adequados incluem, sem caráter limitativo, os compostos 3, 4, 7, 5, 10, 11, 14, 15e 35.
, No contexto de um tratamento médico ou veterinário, os derivados de ' poliaminoisoprenil da invenção podem ser administrados em um indivíduo por qualquer via adequada, inclusive oral, tópica, sublingual, parenteral (de preferência, intravenosa), transdérmica, retal, etc. Para uma breve análise dos presentes métodos de liberação de fármaco, veja, Langer, Science 249:1527-1533 (1990), que está aqui incorporado a título de referência. A administração tópica em feridas pode ser particularmente vantajosa contra : infecções por Pseudomonas, por exemplo. De outro modo, a administração oral pode ser particularmente conveniente. z 10 Na área veterinária, a administração tópica, por exemplo, tratamento de feridas, também pode ser vantajosa.
Na indústria agrícola e alimentícia, um tratamento de animais no abatedouro pode ser contemplado, por exemplo, por aspersão ou imersão do animal, por exemplo, aves, ou partes dessas, em banhos de lavagem.
A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, em particular um composto da fórmula (1), como Ú descrito acima, e um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Esse o particular : também se refere às modalidades preferidas descritas acima dos compostos da invenção.
e Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica compreende um composto de — acordo com qualquer uma das modalidades definidas acima.
A composição farmacêutica da invenção é formulada de acordo com a prática farmacêutica padrão (veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 e Encyclopedia of | Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel! Dekker, New York) conhecida por um elemento versado na técnica. Como anteriormente apresentado, possíveis composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, ou parenteral (inclusive subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Para essas formulações, excipientes convencionais podem ser usados de acordo com técnicas bem conhecidas pelos elementos versados na técnica. As composições para administração parenteral são geralmente soluções ou suspensões estéreis fisiologicamente compatíveis que podem ser opcionalmente preparadas imediatamente antes do uso de forma sólida ou liofilizada. Para | administração oral, a composição pode ser formulada em formas de dosagem oral convencionais como tabletes, cápsulas, pós, grânulos e preparações líquidas como xaropes, —elixires e gotas concentradas. Os veículos ou diluentes sólidos não tóxicos podem ser usados para incluir, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, magnésio, carbonato, e
| 18/37 similares.
Para tabletes comprimidos, aglutinantes, que são agentes, que conferem | qualidades coesivas a materiais em pó, também são necessários.
Por exemplo, amidos, gelatina, açúcares como lactose ou dextrose, e gomas naturais ou sintéticas podem ser | usados como aglutinantes.
Desintegrantes também são necessários nos tabletes para faciltara quebra do tablete.
Os desintegrantes incluem amidos, argilas, celuloses, alginas, gomas e polímeros reticulados.
Ademais, lubrificantes e glidantes também são incluídos nos tabletes para impedir a adesão do material de tablete às superfícies no processo de . fabricação e aprimorar as características de fluxo do material em pó durante a fabricação. : Dióxido de silício coloidal é mais comumente usado como um glidante e compostos como z 10 talco ou ácidos esteáricos são mais comumente usados como lubrificantes.
Para a administração transdérmica, a composição pode ser formulada em forma de pomada, creme ou gel e penetrantes ou detergentes adequados poderiam ser usados para facilitar a permeação, como sulfóxido de dimetila, acetamida de dimetila e dimetilformamida.
Para a administração transmucosal, aspersões nasais, supositórios retais ou vaginais podem ser usados.
O composto ativo pode ser incorporado em qualquer uma das bases de supositório | conhecidas por métodos conhecidos na técnica.
Exemplos dessas bases incluem manteiga . de cacau, polietileno glicóis (carbowaxes), sorbitano monoestearato de polietileno, e ' misturas desses com outros materiais compatíveis para modificar o ponto de fusão ou taxa c de dissolução.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção é ' 20 adequada para administração parenteral.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser formulada para liberar o fármaco ativo substancialmente imediatamente mediante a administração ou em qualquer momento ou período de tempo predeterminado após a administração.
Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende 0,001 mg a 1 g do composto da invenção.
De preferência, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende 0,01 mg a 800 mg do | composto da invenção. ' As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender um ou mais compostos da invenção em associação aos excipientes e/ou veículos ' — farmaceuticamente aceitáveis.
Esses excipientes e/ou veículos são selecionados de acordo com a forma de administração como descrito acima.
Como apresentado acima, os compostos da invenção são mais particularmente úteis ij em combinação com um antibiótico ou um antisséptico.
A presente invenção também se Í refere a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da presente invenção e um antibiótico ou um antisséptico.
À presente invenção também se refere a um produto que contém um composto da presente invenção e um antibiótico ou um antisséptico, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial, em particular para um tratamento de infecção bacteriana.
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente combinados com um antibiótico selecionado a partir do grupo que consiste em antibióticos beta-lactâmicos, macrólidos, cetolideos, monobactamas, penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, aminosídeos, rifamicinas, tetraciclinas, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, ácido fusídico, novobiocina, fosfomicina, fusidato de sódio, capreomicina, colistimetato, gramicídina, minociclina, doxiciclina, tigeciclina, bacitracina, quinolonas, fluoroquinolonas, : Qglicopeptídeos, trimetoprima e sulfamidas. Ú Em outra modalidade, os derivados de poliaminoisoprenil da invenção servem para : 10 usoin vitro para desinfetar um produto (isto é, um produto não vivo) infectado (ou contaminado), ou propenso a ser infectado, com uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou a um antisséptico. Em uma modalidade particular, o produto também pode ser um dispositivo médico. Em outra modalidade particular, o produto pode ser um produto alimentício, por exemplo, um produto lácteo ou derivado de carne, ou uma bebida. Em outra modalidade, os derivados de poliaminoisoprenil servem para uso para conservar um produto ou impedir a infecção de um produto, de preferência, em associação : a conservantes. Em uma modalidade particular, o produto pode ser um produto ou | : composição cosmética. à Consequentemente, descreve-se aqui um método in vitro e/ou ex vivo para reduzir a : 20 resistência a antibiótico ou antisséptico ou recuperar a sensibilidade de antibiótico ou antisséptico a uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou antisséptico em um produto infectado ou propenso a ser infectado com tal cepa, esse método compreende colocar o dito produto em contato com uma quantidade eficaz de pelo menos um derivado de | poliaminoisoprenil da invenção. | 25 Quando usados para desinfetar um produto, os derivados de poliaminoisoprenil da invenção podem estar, por exemplo, sob a forma de uma solução aplicada à superfície do produto, ou um banho no qual o produto é imerso.
Ademais, a invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença infecciosa em um indivíduo, de preferência, em combinação com um antibiótico.
Objetivos adicionais da invenção são métodos correspondentes aos usos dos compostos da invenção que são descritos acima.
Por exemplo, um objetivo adicional da invenção se refere a um método para desinfetar um produto infectado, ou propenso a ser infectado, com uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou antisséptico, sendo que o dito método compreende a etapa de i colocar o produto em contato com um composto de acordo com a invenção, opcionalmente em combinação com u m antisséptico ou um antibiótico.
" A presente invenção também se refere a um método para tratar um paciente que está infectado ou pode ser infectado por uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou antisséptico, sendo que o dito método compreende a etapa de administrar no dito paciente um composto de acordo com a invenção, de preferência, em uma quantidade eficaz para reduzir a resistência a antibiótico ou antisséptico ou para recuperar a sensibilidade de antibiótico ou antisséptico à dita cepa bacteriana. Um objetivo adicional da invenção é um método para tratar e/ou prevenir uma : doença infecciosa (bacteriana) em um paciente que compreende a etapa de administrar no dito paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, de : 10 preferência, em combinação com um antibiótico. Como mencionado acima, o antibiótico e o composto da invenção podem ser administrados de forma simultânea ou sequencial. Os Exemplos abaixo ilustram a invenção sem reduzir seu escopo.
EXEMPLOS Exemplo 1: Procedimento geral para a síntese dos compostos 1-7 de acordo com a invenção A via sintética geral para a preparação de derivados de poliaminoisoprenil 1-7 da invenção pode ser ilustrada através do exemplo abaixo que representa a preparação do 2 composto 7 (rendimento: 75% por peso). ; l Ao nt Ao des À Anton No, | + " ELNIPr (1 equiv) N N ' Í aan WA Ns NH, CH,CL, 20º
H Em um frasco redondo de dois gargalos de 50 mL foram colocados em temperatura ambiente sob argônio um ácido gerânico (250 mg, 1,5 10º mol) e espermina (303 mg, 1,5 10º mol) em CH.Cl anidroso (15 mL). A mistura foi colocada sob agitação e diisopropiletilamina (200 ul, 1,5 10? mol) foi lentamente adicionada, seguida pela adição do reagente de acoplamento (BOP) (780 ug, 1,5 10º mol) dissolvido em 5 mL de CHCl anidroso. A reação foi agitada durante 12 horas a 20ºC. Após a remoção dos solventes, o resíduo cru foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica utilizando CHCl/MeOH/ NH,OH (7/3/1) como eluente que fornece o produto de acoplamento esperado 7 em 75% de rendimento. Composto 7, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,49-5,21 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), | 2,71-2,03 (m, 24H), 1,74-1,61 (m, 12H), *C (MeOD): ô = 170,41, 153,39, 133,58, 124,96, | 119,62, 56,40, 54,04, 50,56, 47,96, 45,92, 42,21, 38,00, 30,22, 28,33, 27,68, 26,36, 25,69, |
. 19,02, 18,25, CooHaoN4O m/z 353,3275 (100%, (M+H*)) Composto 1, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,48-5,15 (m, 2H), 4,22-3,52 (m, | 5H), 2,87-2,06 (m, 9H), 1,62 (m, 6H), *C (MeOD): ô = 164,88, 151,58, 132,75, 123,30, | 118,63, 43,53, 42,68, 40,12, 25,95, 25,53, 20,38, 17,66, CioH22N2O m/z 211,1805 (100%, ! (MH). Í Composto 2, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): ô = 5,53-5,21 (m, 2H), 3,39-3,09 (m, Í 5H), 2,81-2,06 (m, 21H), 1,73-1,28 (m, 8H), *C (MeOD): ô = 164,88, 151,58, 132,75, 123,30, a 118,93, 51,86, 51,56, 51,35, 51,01, 40,30, 35,65, 30,71, 25,95, 25,56, 19,33, 17,63, CroH38N.4O m/z 351,3118 (100%, (M+H*)) + 10 Composto 3, Sólido amarelo; '*H NMR (MeOD): 8 = 5,49-5,16 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,73-2,06 (m, 19H), 1,64-1,61 (m, 8H), *C (MeOD): ô = 170,07, 151,58, 132,75, 123,30, 119,42, 52,13, 47,23, 40,60, 36,13, 33,53, 26,02, 25,76, 19,32, 17,20, CisH3aN;O m/z 282,2540 (100%, (M+H*)) Composto 4, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): ô = 5,46-5,17 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,73-2,05 (m, 22H), 1,63-1,60 (m, 6H), *C (MeOD): ô = 168,48, 151,63, 132,32, 123,30, 118,29, 51,61, 51,30, 48,14, 41,12, 40,23, 25,95, 20,35, 17,63, CisH32N.O m/z 297,2649 . (100%, (M+H*)) Composto 5, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,49-5,16 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), or 2,64-2,36 (m, 15H), 2,20-1,63 (m, 13H), 1,49-1,38 (m, 6H), **C (MeOD): 8 = 170,07, 151,58, 132,75,123,30, 119,32, 51,67, 40,30, 36,73, 31,02, 26,52, 25,57, 20,35, 17,30. Composto 6, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5.49-5.07 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 5H), 2.74-2.06 (m, 14H), 1.71-1.21 (m, 26H). *C (MeOD): ô = 169.30, 152.14, 132.75,
123.18, 118.92, 42.61, 40.44, 39.33, 34.61, 29.38, 29.31, 28.83, 27.40, 25.95, 21.12, 17.34. Exemplo 2: Procedimento geral para a síntese dos compostos 8-23 de acordo com a invenção A via sintética geral para a preparação de derivados de poliaminoisoprenil 8-23 da invenção pode ser ilustrada através do exemplo abaixo que representa a preparação do composto 10.
AA H ; s + o RS Ade, H ooo o, 2) NaBH, (2 equiv.) H Ho Uma mistura de citral (845 mg, 2,27 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (645 mg, 2,27 mmol) e espermina (2,27 mmol) em metanol absoluto (5 mL) foi agitada à temperatura
* ambiente durante 12 horas.
Boroidreto de sódio (172 mg, 4,5 mmol) foi então adicionado a 0ºC e a mistura resultante foi agitada durante mais 2 horas.
A reação foi então arrefecida por adição de água (1 mL). A agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 20 minutos.
Após a filtração em uma almofada de lavagem Celite com metanol e acetato de etila, os solventes foram removidos sob vácuo e a amina crua foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica utilizando CH,CI/MeOH/ NH,OH (7/3/1) como eluente que fornece o produto de acoplamento esperado 10 em 64% de rendimento. s Composto 10, Mistura de isômeros Z/E, sólido branco; *H NMR (MeOD): 8 = 5,27- 5,10 (m, 3H), 3,36-3,19 (m, 4H), 2,74-2,63 (m, 10H), 2,12-2,08 (m, 6H), 1,76-1,31 (m, 22H), é 10 “C(MeOD):6=140,12, 133,18, 132,82, 125,60, 124,18, 123,30, 50,83, 48,38, 47,98, 47,94, 41,39, 41,22, 33,49, 30,40, 30,30, 28,56, 27,98, 27,95, 26,42, 26,38, 24,14, 18,24, 16,83, CaoHa2N, m/z 339,3482 (100%, (M+H*)) Composto 8, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,05-4,93 (m, 3H), 2,93-2,57 (m, 14H), 2,19-1,92 (m, 10H), 1,63-0,97 (m, 23H), *C (MeOD): ô = 142,24, 134,83, 131,09, 124,86,124,17, 117,32, 47,90, 47,69, 47,64, 46,61, 44,01, 40,60, 39,83, 33,97, 31,20, 26,97, 26,30, 25,66, 25,11, 24,90, 17,62, 16,90, 15,93, z Composto 9, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,03-4,95 (m, 3H), 2,93-2,64 (m, 8H), 2,36-1,92 (m, 14H), 1,65-1,39 (m, 23H), *C (MeOD): 8 = 142,31, 134,93, 131,09, : 124,76, 124,17, 117,39, 52,88, 51,68, 48,19, 44,00, 40,30, 39,33, 31,20, 30,98, 27,67, 26,93, 26,30,25,66,17,62,16,90, 15,32, Composto 11, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): ô = 5,28- 5,10 (m, 3H), 3,34-3,19 (m, 4H), 2,76-2,53 (m, 9H), 2,12-2,09 (m, 6H), 1,77-1,63 (m, 20H), ºC (MeOD): ô = 140,95, 133,26, 132,91, 125,53, 123,42, 122,43, 53,51, 53,06, 48,73, 47,90, 47,64, 47,61, 41,22, 41,10, 33,53, 29,66, 27,94, 27,50, 27,37, 26,44, 26,40, 24,17, 18,25, 16,91, CisHaoN, m/z 325,3326 (100%, (M+H”)). Composto 12, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,05-4,93 (m, 2H), 2,93-2,78 (m, 4H), 2,18-1,92 (m, 5H), 1,63-1,18 (m, 15H), **C (MeOD): ô = 136,20, 133,14, 124,83, 120,12, 47,18, 44,12, 40,60, 39,17, 33,14, 26,82, 25,38, 18,01, 17,84, ' Composto 13, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): ô = 5,04-4,97 (m, 2H), 2,91-2,75 (m, 5H), 2,18-1,97 (m, 7H), 1,67-1,08 (m, 22H), *C (MeOD): ô = 136,77, 132,43, 125,41, 118,12, 55,84, 55,54, 44,12, 39,68, 39,37, 38,12, 30,60, 27,07, 26,62, 25,70, 17,18, 16,95, 14,15 Composto 14, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,29- 5,14 (m, 4H), 3,34-3,31 (m, 3H), 2,79-2,63 (m, 4H), 2,48-2,45 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,14- 1,93 (m, 8H), 1,77-1,63 (m, 18H), **C (MeOD): 8 = 136,67, 136,43, 136,32, 132,44, 132,22, 132,17, 125,86, 125,44, 125,40, 125,15, 125,00, 56,79, 56,40, 47,33, 42,24, 41,12, 40,93, 40,63, 33,07, 32,99, 28,93, 27,86, 27,76, 27,43, 26,07, 26,02, 23,80, 17,89, 16,58, 16,23.
oo : | 23/37 i 4,92 (m, 3H), 2,91-2,61 (m, 6H), 2,56-2,48 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 6H), 1,67-1,46 (m, 21H), | *C (MeOD): ô = 140,11, 139,95, 137,89, 136,58, 132,58, 132,15, 125,99, 125,43, 125,17, 52,36, 52,03, 51,68, 51,56, 48,19, 43,82, 40,29, 39,77, 31,02, 27,34, 26,82, 26,78, 26,28, 25,89, 25,66, 24,32, 17,54, 16,90, 15,84 Composto 16, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,18- 5,01 (m, 4H), 3,22-3,08 (m, 3H), 2,84-2,64 (m, 4H), 2,09-1,90 (m, 8H), 1,66-1,02 (m, 18H), "ºC (MeOD): 8 = 136,77, 136,64, 136,44, 136,33, 132,43, 132,17, 125,41, 125,37, 54,34, z 47,25, 47,17, 41,33, 40,90, 40,80, 40,14, 32,95, 30,53, 28,86, 27,73, 27,77, 27,65, 27,42, 26,02, 25,97, 23,73, 17,82, 16,52, 16,25. + 10 Composto 17, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,19- 4,99 (m, 3H), 2,73-2,56 (m, 4H), 3,32-3,06 (m, 3H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,03-1,80 (m, 9H), 1,67-1,09 (m, 20H), ”*C (MeOD): ô = 142,52, 142,41, 136,54, 136,42, 132,45, 132,24, 132,18, 125,73, 125,41, 125,37, 125,05, 121,15, 120,11, 120,02, 54,446, 46,88, 41,15, 40,90, 40,80, 33,38, 33,07, 32,96, 28,79, 28,73, 27,83, 27,41, 27,34, 26,05, 26,00, 24,39, 23,82,23,76,22,17,17,86, 16,60, 16,19. | Composto 18, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): ô = 5,28- ! t 5,11 (m, 4H), 3,43-3,19 (m, 3H), 2,75-2,61 (m, 4H), 2,14-2,06 (m, 9H), 1,77-1,40 (m, 22H), : ºC (MeOD): 8 = 140,67, 140,58, 136,61, 136,28, 132,21, 132,15, 125,83, 125,40, 125,37, ! : 125,13, 125,00, 121,92, 121,28, 47,39, 41,87, 40,89, 40,17, 33,03, 27,83, 27,76, 27,38, 25,94,25,55,23,73,17,79, 16,45, 16,12. Composto 19, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,17- 4,99 (m, 3H), 3,22-3,15 (m, 4H), 2,67-2,54 (m, 7H), 2,02-1,90 (m, 10H), 1,65-1,16 (m, 26H), ºC (MeOD): ô = 141,12, 140,40, 136,62, 136,38, 132,48, 132,16, 125,83, 125,43, 125,39, 125,17, 47,44, 47,25, 41,84, 40,90, 40,80, 31,96, 28,84, 27,78, 27,44, 26,03, 25,99, 23,74, 17,84,16,52,16,17. Composto 20, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; '*H NMR (MeOD): ô = 5,17- 4,97 (m, 3H), 3,20-3,18 (m, 4H), 2,66-2,54 (m, 7H), 2,02-1,90 (m, 10H), 1,63-1,24 (m, 24H), **C (MeOD): 8 = 140,12, 140,00, 137,62, 136,68, 132,58, 132,26, 125,83, 125,43, 125,37, ' 125,07, 47,43, 47,28, 41,14, 40,90, 40,78, 31,96, 28,84, 27,78, 27,44, 26,03, 25,99, 22,74, 17,84,16,57,16,21. Composto 21, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 8 = 5,15- 4,95 (m, 2H), 2,97-2,68 (m, 6H), 2,50-2,48 (m, 4H), 2,09-1,98 (m, 4H), 1,68-1,48 (m, 17H), 0,95 (t, J = 6Hz, 6H), *C (MeOD): ô = 136,10, 136,04, 132,80, 124,05, 123,92, 117,32, 49,51, 47,93, 47,67, 47,30, 44,00, 40,78, 39,68, 26,62, 25,92, 25,70, 24,63, 17,80, 17,03, 16,90,8,13. Composto 22, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; *H NMR (MeOD): 6 = 5,14- |
**C (MeOD): ô = 140,12, 140,00, 136,10, 136,01, , 124,03, 123,92, 117,42, 54,70, 51,38, | 48,19, 43,27, 39,72, 31,40, 27,50, 26,34, 25,42, 25,34, 25,20, 23,56, 17,62, 16,83, 15,18. | Composto 23, Mistura de isômeros Z/E, Sólido amarelo; '*H NMR (MeOD): 3 = 5,09- 4,92 (m, 3H), 2,91-2,61 (m, 6H), 2,56-2,48 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 6H), 1,67-1,46 (m, 21H), "C(MeOD):ô=140,14, 139,86, 137,61, 136,68, 132,48, 132,25, 125,83, 125,43, 125,32, 66,70, 66,32, 53,73, 51,92, 48,19, 44,00, 39,37, 31,20, 27,49, 26,82, 26,30, 25,66, 17,62, 16,90, 15,84. z Exemplo 3: Atividades dos compostos de acordo com a invenção Materiais e Métodos e 10 O processo consiste em tratar as bactérias de MDR com os compostos da invenção na presença de antibióticos.
Um composto é considerado ativo uma vez que esse induz a atividade aumentada de um antibiótico, que foi quantificado como a razão MIC na tabela 2 1 dessa descrição.
Esse aumento na eficiência é observado quando a dose de antibiótico | exigida para eliminar uma bactéria de MDR for pelo menos 8 vezes menor sem o composto | dainvenção.
Cepas bacterianas usadas nesse estudo | : A cepa Enterobacter aerogenes Ea289 é um derivado Kans do isolado clínico de MDR Ea27, o mutante acrB, EaEP294, foi construído a partir de Ea289. As cepas : Salmonella enterica serovar Typhimurium DT104 resistentes a múltiplos fármacos (BN10055) foi isoladas do gado na França, o mutante derivado acrB isogênico, BN100554acrB, foi construído a partir de BN10055. As cepas foram mantidas a -80ºC em 25% (v/v) de glicerol para crioproteção.
As bactérias foram normalmente desenvolvidas em caldo de Mueller-Hinton (MH) a 37ºC.
Cepas bacterianas Características relevantes — ChI-MIC Referências Cepas E. aerogenes Ea289 Derivado Kanº de Ea27 1024 1 Ea294 Ea289 acrA::Kan' 64 1 Cepas S. enterica Typhimurium BN10055 1eoiado clínico de MDR, 256 n" BN10055A4acrB BN10055 AacrB::Kan' 16 1 — Amp”, Chf, Kan", Naf, Str, e Tef, resistência à ampicilina, cloranfenicol, canamicina, ácido nalidíxico, estreptomicina, e tetraciclina, respectivamente.
ChI-MIC: Concentração Inibidora Mínima de Cloranfenico! (mg/l) | z 25/37 Antibióticos Ácido nalidíxico, doxiciclina, eritromícina e cloranfenicol foram adquiridos junto à Sigma (St Quentin Fallavier, France). Esses foram dissolvidos em água, em etanol ou em DMSO dependendo da sua solubilidade.
Foi estabelecido que a concentração de etanol de até5%vveuma concentração de DMSO de até 2,5 % não possuem efeito prejudicial sobre o crescimento bacteriano.
Teste de suscetibilidade a antibiótico : As suscetibilidades a antibióticos e a compostos foram determinadas em microplacas por um método de diluição de caldo, como anteriormente descrito.
As Concentrações es 10 —Inibidoras Mínimas (MICs) foram determinadas com um inóculo de 106 CFU em 200 ul de caldo de MH contendo duas diluições em série de cada fármaco.
A MIC foi definida como a menor concentração de fármaco que inibiu completamente o crescimento visível após a incubação durante 18 h a 37ºC.
Todas as determinações de MIC foram repetidas pelo menos três vezes em experimentos independentes.
Determinação de MICs de antibióticos + compostos sinergizantes As MICs de cloranfenicol + compostos de teste (MIC/4) foram determinadas pelo | . método de diluição em microcaldo (9). Todas as determinações de MIC foram repetidas pelo menos três vezes em experimentos independentes.
A razão de MIC corresponde à razão da : MIC de um antibiótico individualmente para a MIC do mesmo antibiótico na presença do composto testado (em MIC/4). Dois conjuntos de experimentos foram realizados: =“ Conjunto 1- Os compostos 1-11 da tabela 1 foram analisados em 4 cepas, Enterobacter aerogenes MDR Ea289 e seu mutante acrAB isogênico (1), Salmonella Thyphimurium MDR BN10055 e seu seu mutante acrAB isogênico (11). As atividades —sinérgicas desses em MIC/4 com três antibióticos (cloranfenicol, eritromícina e ácido nalidíxico) foram analisadas =“ Conjunto 2- Os compostos 1-40 mostrados na tabela 1 foram analisados nas mesmas cepas do conjunto de experimentos 1 para analisar sua atividade sinérgica em MIC/4 com cloranfenicol, doxociclina e ácido nalidíxico.
Toxicidade de compostos: A toxicidade de cada composto foi determinada em células cultivadas CHO.
A incubação de células CHO foi realizada com uma diluição em série de compostos.
Os compostos são solubilizados em DMSO ou em PBS.
A IC50 de alguns compostos é mostrada na Tabela 2. A IC50 corresponde à concentração de compostos que resulta em uma eliminaçãode 50% das células CHO após 24 horas de incubação.
Resultados Toxicidade dos compostos z | 26/37 A IC50 de alguns compostos de acordo com a invenção é mostrada na tabela 2. À maior parte dos compostos mostrados na tabela 1 possui uma IC50 maior que 100 UM.
De forma notável, os compostos da tabela 1 em que n = 1 exibiram IC50 maior que os compostos em que n=2. Atividade intrínseca de compostos: A determinação da concentração inibidora mínima (MIC) de cada composto é um pré-requisito para analisar seu comportamento sinérgico com antibióticos em uma : concentração abaixo de sua atividade intrínseca.
As MIC's mostram grandes variações dependendo da identidade do composto e das cepas. : 10 Atividade sinérgica dos compostos com cloranfenicol: Os compostos listados na Tabela 2 foram testados quanto à capacidade de diminuir a MIC de cloranfenicol de Ea289, uma cepa MDR Enterobacter aerogenes (1). Cada composto foi primeiramente testado em MIC/4. Quando a razão de MIC de cloranfenicol | atingiu um valor maior que 8, a concentração do composto foi adicionalmente reduzida para atingir uma concentração que resulte em uma razão de MIC de 8. Todas as determinações de MIC foram repetidas pelo menos três vezes em experimentos independentes.
Os : resultados mostram que os compostos 5, 7, 8, 9, 10 e 11 exibiram uma forte atividade com uma concentração eficaz similar ou menor que PAGN para atingir uma razão de MIC de 8. . Ademais, os compostos 8, 9, 10 e 11 exibiram uma concentração eficiente que é cerca de É 20 4,9 vezesmenor que o PARBN de controle.
Ademais, a IC5O0 desses compostos em células CHO é muito maior que suas concentrações eficazes.
A maior diferença foi observada com o composto 10, sua IC50 é cerca de 300 vezes maior que sua concentração eficaz (Tabela 2).
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- Atividade sinérgica dos compostos com cloranfenicol, macrólidos, quinolonas e tetraciclinas: " —Conjunto1de experimentos Os compostos foram analisados em 4 cepas, a Enterobacter aerogenes MDR Ea289 eseumutante acrAB isogênico (1), Salmonella Thyphimurium MDR BN10055 e seu mutante acrAB isogênico (11). Suas atividades sinérgicas em MIC/4 com três antibióticos foram analisadas, cloranfenicol, eritromicina e ácido nalidíxico (Tabela 3). x Uma razão de MIC significativa foi observada para cada composto em associação a cloranfenicol (Chl), eritromicina (Ery) ou ácido nalidíxico (Nal) nas 4 cepas testadas exceto 2 10 parao composto 1. As maiores razões de MIC foram obtidas nas duas cepas MDR comparadas com seus mutantes acrAB isogênicos sugerindo uma forte eficiência desses compostos sobre a bomba de efluxo AcrAB-ToIC. Há 6 compostos (compostos 5, 7, 8, 9, 10, e 11) que forneceram uma razão MIC 2 16 para pelo menos dois antibióticos nas cepas MDR. Ademais, os compostos 8 e 9 forneceram uma razão MIC 2 16 em Ea289 para os três antibióticos testados. Similarmente, os compostos 5 e 9 forneceram uma razão MIC 2 16 para os três antibióticos testados na cepa BN10005. Em conjunto, esses resultados : demonstraram que vários compostos exibiram uma atividade sinérgica com antibióticos nas cepas MDR gram-negativas e que o composto 9 é um dos compostos mais ativos já : testados. Tabela 3: Atividade sinérgica de compostos em cepas MDR e mutantes isogênicos Composto em Ea289 em Ea289AacrB em BN10055 BN10055AacrB [eme na om E [Na om ey [na] om] en] na]
EXCCONSESESENSTENSSETCIZERENE EXPCNBESNENSENENENCOCIENENEN
EXXTTNSESEISSENENENENCINNNNEN loomposto 5] 6 [16 />8 [2 [2 [2 [6/6 [2 [1/4 compostos 2 | 2 1 1/1 /2/2/2/ 4/2 /1/ /01) composto 7| 16 16 | 4 [8 8 4/0 16 /32/2/ [8 [2] lcomposto 8 a-16] s2 [>16 | 2 [16 [4 [6] e [6 [a | a) EXOGDnODoOoOOOoON [mes js a fis e je je a a 2 je 2) ESDDDDDDDonDaonH (A razão de MIC corresponde à razão da MIC de um antibiótico individualmente para a MIC do mesmo antibiótico na presença do composto testado (em MIC/4). =“ —Conjunto2 de experimentos A maior parte dos compostos testados foi capaz de reduzir a resistência a pelo menos um antibiótico na cepa MDR Ea289 e/ou na cepa MDR BN10055. A Tabela 4 abaixo mostra os compostos da tabela 1 em que as razões de MIC > 8 foram obtidas para cloranfenicol, doxiciclina e ácido nalidíxico em ambas as cepas MDR Ea289 e BN10055. Esses compostos são particularmente interessantes para reduzir a : resistência ou recuperar a suscetibilidade aos antibióticos em cepas gram-negativas, por exemplo, em cepas MDR Enterobacter e Salmonella. e: 10 Tabela 4 : Atividade sinérgica de compostos da invenção com cloranfenicol (Chl), doxiciclina (Dox) e ácido nalidíxico (Nal) [O ressaemenemES — ResscmenementOSS — | [es Pp a em o Nao | [compostos ls io ese e Te ae [compostos — Jess 16 frear res as Ja lcompostos faz ie fe fis e e : lcomposta 16 ds fes is e e Icomposta 11 eli de e Te Te [composto 13 fio dies ee Te RO [composta 1a ds fa e e e e [composto 15 fa Tre ae e Te es [composta 16 fato fes io Ties fa es Icomposta 17 Jets fo fee e e [composto 18 late for Ts es Te Te [composto 19 Jets fas ie ee Ts e (composto 20 fa fas Os Te ju [composto 21 fase faz Ts e Te e [composto 23 la lar ds a 2 (*))A razão de MIC corresponde à razão da MIC de um antibiótico individualmente para a MIC do mesmo antibiótico na presença do composto testado (em MIC/4). Deve ser observado ainda que os compostos 8, 11, 12, 13, 14, 15, 36, 16, 17, 18, 19, 20,21,22 e 23 reduziram significativamente a resistência MDR de Ea289 a cloranfenicol, doxiciclina, ácido nalidíxico e eritromicina visto que as razões de MIC para todos esses antibióticos eram maiores ou iguais a 8. Esses compostos podem ser úteis para aumentar a | A a e 30/37
S Os compostos 14, 15, 37, 16 e 17 induziram uma razão de MIC > 128 na cepa Ea289 para eritromicina. Esses compostos podem ser vantajosamente usados para aumentar a sensibilidade a macrólidos em cepas Enterobacter MDR. No caso de cepas BN100555, as MICs >8 para eritromicina também foram obtidas paraoscompostos 14,37, 16e22. Por fim, também deve ser observado que o composto 35 também reduziu a | resistência de Ea289 e BN100055 para doxiciclina e ácido nalidíxico (MICs >8). | . Exemplo 4: Análises adicionais referentes ao composto 11 e composto 14 A capacidade dos compostos 11 e 14 para reduzir a resistência de fármaco em e 10 váriascepas de bactérias Gram-negativas foram analisadas. Tabela 5: Cepas e antibióticos analisadas no Exemplo 4 Espécies de Característica e ia bactérias Cepas Referência Antibióticos Enterobacter Ref 7 et8 aerogenes 9 ATCC 13048 Rf7et8 . Cloranfenicol e Cepa de referência Ácido nalidíxico : Oxacilina e Salmoneila BN10055 Ref 11 enterica BN100554acrB Ref 11 | ia AA: Ref 6 Escherichia coli AG100 Cepa de referência Ref 6 Pseudomonas PAO! Cepa de referência aeruginosa Cloramfenicol PAT2A Doxiciclina Ref 12 Cefepima Acinetobacter ATCC 19606 Cepa de referência Tetraciclina baumannii A atividade de compostos 11 e 14 isto é, sua capacidade de reduzir a resistência a antibiótico e/ou aumentar a sensibilidade de antibiótico foi analisada como descrito no Exemplo 3 ao determinar as razões de MIC. Tendo em mente que a razão de MIC — corresponde à razão da MIC do antibiótico analisado individualmente para a MIC do mesmo antibiótico na presença do composto testado (em MIC/4). Em uma primeira etapa, a MIC intrínseca de compostos 11 e 14 para cada cepa foi determinada. | Em uma segunda etapa, a MIC de cada antibiótico para cada cepa foi analisada na —ausênciado composto de teste ou na presença do composto de teste em uma concentração
+ e 31/37 ” igual a 0,25 vez sua MIC intrínseca (MIC/4). As MICs intrínsecas de compostos 11 e 14 são mostradas na Tabela 6. As MICs dos |
Í compostos 11 e 14 são ligeiramente maiores para Pseudomonas e Acinetobacter. Í Tabela 6: MIC intrínseca de composto 11 e composto 14 para cada cepa analisada. Cos [e] e | : : ' ES o e a e Salmonella [Eseneremaca | aero ar Re | | ' E E E E É 5 Como mostrado na tabela 7 abaixo, os Compostos 4 e 11 aumentaram a sensibilidade de cepas Enterobacter Salmonella e Escherichia para cloranfenicol, ácido nalidíxico, doxiciclina and oxacilina. Esse resultado ilustra que a atividade dos compostos da invenção não é limitada a uma cepa específica nem a um antibiótico específico. Notavelmente, o efeito sinérgico não é apenas limitado a cepas MDR, isto é, cepas que — desenvolveram mecanismos para evitar a ação de antibióticos. Os compostos 4 e 11 também foram capazes de aumentar a sensibilidade de antibiótico de cepas Pseudomonas e Actinebacter que são conhecidas por serem mais resistentes (veja a tabela 8). Os compostos 4 e 11 aumentaram muito a sensibilidade de cepas a cloranfenicol. De forma notável, os compostos 4 e 11 aumentaram a sensibilidade de cepas Pseudomonas e Actinebacter à tetraciclina enquanto esse aumento não foi observado em cepas Enterobacter, Salmonella e E.coli (dados não mostrados).
| : À 32/37 ! ' À | - o | = Sw 2/8 ala Ss 8 o ol 22 Hj o ee Ss uil x 2 s = Fo = 2 8 EB ele a = la 3 & < BD S 3 3X 4 8 = 8 8 eleja viado 2 2 S so 2 o : = 2 Ss 3 8 2 FE s8 S o E 1 les s fi o 2 [ejOo o = z 5 vel n S Í o o 8 8 |/s|8 T E £ 8 lol oigI&o 2 |<|P E o 2 eesjp o Ss & Z $ & ã 8 E << o RF o |2 Z & 3 FESESRIPADARIN 8 Ss e jojo co | o o 8 2/0 = | AJA 5 | o Z|S alejo| o E = O E | in o o Ss | N o |8 vio so = [O co SG b 2io z DIE E Oo no o ui |N º jaja colo A E E CX o iRIO AJA FEIRA É : Ss“ OS AA S SIO ojo 8 Fã o LS i3l vie 2 E 2 o AJA E 8 sl< o l6jo o 2 [ E : Ss Ss 8 õ Ss sr F o. a | | T ss o o 51 a XxX Ss eri= o o ss E 6” N D o o E 2 A 3 H 2 = a be a 8 S 3 2 E o E C o z à le z Q No = o ao Tx has O S 7 KSA rt vs vs v/S o o u o gl e ee ee 7 3 -— - Tr o 1 8 8 FE = 2 8 3 8 É Ss 7 & alo 8 £& à 2 eg Pp ni mo e 2 FE E 4 E õ 2 o o e E o o 58 o o FE o go o E 8 2 o 2 E 3 | E E EM s | cmo =2 3 E E E E Te E EE = <|E| S8|) Ed Sie 8 ss 8 e: 2/1 o 8 & v - e| | 2 | o) zo o Pl lx) SS Ele E o o E | ol | E o E Ol o IE o o sl Ss a PE Ss — 8 o z|/ O 2 E & 8 9 Fajã! Ss 3 8 e 2 E 8 = é | S/S /3| A " 8 Ss o E o Sl | Ss x Ss o s< | & sc | | o DB o 2 S >| x F) E GG E/S / 38 /â1oO o ce. Fr << | S| Fr o < ê o
E s 33/37 - Exemplo 5: os compostos da invenção diminuem a MIC de antibióticos macrólidos em várias cepas Gram-negativas Os compostos da invenção também podem ser eficazes para produzir cepas gram- negativas, como cepas Enterobacter, Salmonella, E. coli, Pseudomonas ou Acinetobacter, sensíveis a antibióticos macrólidos.
Esse resultado é muito surpreendente visto que as bactérias gram-negativas são conhecidas por serem naturalmente resistentes a macrólidos.
O Exemplo 3 mostra que vários compostos da invenção foram capazes de reduzir a : MIC de eritromicina em cepas Salmonella e Enterobacter.
Para confirmar esse resultado, as MICs de eritromicina, espiramicina e claritromícina 3 10 em várias cepas gram-negativas foram analisadas na presença de compostos de teste 7, 2, 3 ou 4 como descrito no Exemplo 3. PABN foi usado como controle positivo.
Os resultados são mostrados na tabela 9 abaixo.
Os compostos 7, 3 e 4 também foram capazes de aumentar a sensibilidade das cepas em relação pelo menos um fármaco macrólido.
Notavelmente, na presença do composto 7, as quatro cepas distintas se tornaram suscetíveis à eritromicina, claritromicina e espiramicina.
Tabela 9: Suscetibilidade de cepas Gram-negativas a macrólidos. ++ significa que a cepa é suscetível, + significa que a cepa é parcialmente suscetível, - significa que a cepa é : i insatisfatoriamente suscetível. ! “ aa o A.Baumannii | E.
Coli |E. aerogenes| 2 &: Enterica [compostos | [O TE Claritomicina — EEE [compostos | AT TE [composto | Exemplo 6: Genotoxicidade e tolerância a fármaco a.
Teste de micronúcleo Material e métodos: A genotoxicidade de compostos 11 e 14 foi analisada por teste de micronúcleo.
O e ” 34/37 = teste de micronúcleo foi realizado em células CHO-K1 com e sem ativação metabólica. A ativação metabólica é obtida ao adicionar a mistura S9 no meio. A mistura S9 contém a fração NADP, G6P e S9 que é uma preparação crua de enzimas obtidas a partir do fígado homogeneizado de ratos. Brevemente, as células CHO-K1 foram cultivadas em meio de Mc Coy 5A e então transferidas nos poços de lâminas de câmara Lab-Tek em uma concentração de 100 000 células/ml. As células foram incubadas durante 24h a 37ºC em CO, (5%). O meio de cultura foi substituído por meio de Mc Coy 5A que compreende 10% a por volume de mistura S9. OS compostos de teste foram adicionados em concentrações aumentadas. Após serem incubadas durante três horas a 37ºC, as células foram lavadas z 10 com tampão fosfato (PBS) e então cultivadas em meio de Mac Coy 5A que contém 3 pg/ml de citocalasina B. Após uma incubação de 21 horas a 37ºC, as células foram lavadas, fixadas com metanol e coloridas com Giemsa 10% durante 20 minutos. Para cada conjunto de análises, o controle positivo é 0,05 ug/ml de mitomicina C ou 5 pg/ml de benzo-a-pireno. O controle negativo é o meio de cultura que contém 5% de PBS. As células coloridas foram então analisadas por microscopia quanto à presença de micronúcleos. O índice de proliferação foi determinado da seguinte maneira: IP = (2 x BIN + MON)/500. MON: número : de células mononucleadas e BIN: número de células binucleadas. Resultados: . O composto 14 foi testado em concentrações que variam de 1,5 uM a 30 uM com e sema misturaS9. O índice de proliferação do composto 14 variou de 99,7% a 5,84% dependendo de sua concentração em meio celular.
O composto 11 foi testado em concentrações que variam de 50 UM a 1 mM na ausência da mistura S9 e nas concentrações de 5 nM a 0,1 uM com a mistura S9. O índice de proliferação variou de 96% a 52% dependendo da concentração testada.
Para todas as concentrações testadas, os Compostos 11 e 14 apresentaram um índice de proliferação maior que 50%, mostrando que os ditos compostos não são genotóxicos in vitro.
b. Tolerância dos compostos da invenção Os camundongos foram administrados com doses crescentes de compostos de teste | porviaintraperitoneal.
Os camundongos foram sacrificados no 2º dia após a injeção do composto de teste e autopsiados. Nenhuma anomalia morfológica foi observada. O fígado, pulmão, rim e intestino de cada camundongo foram preparados e analisados. Para todos os compostos analisados — isto é, o Composto 5 (8,8 mg/kg), o Composto 8 (1,46 mg/kg), o Composto 11 (045 mg/kg) o Composto 14 (0,35 mg/kg) e o Composto 12 (6,3 mg/kg) -— nenhuma anomalia de tecido significativa foi registrada.
Entretanto, para a maior dose de composto 5 — isto é, 35,25 mg/kg — leves e . .. WWE íZõA*““A”?!ÁV]ÁÀIEITII!É]]ÁÔOº") ?%,%,; “US aa ECO * co "."€ ."” %. . . > 35/37 modificações vasculares foram observadas, sugerindo que o composto 5 pode possuir um leve efeito anticoagulante em alta dose.
Exemplos 7: Usos veterinários dos compostos de acordo com a invenção Os compostos da invenção podem ser úteis para tratar ou prevenir doenças bacterianas em humanos, porém também em animais aumentando a susceptibilidade a antibiótico, em particular susceptibilidade a macrólidos. ij A eficiência de compostos 7, 5, 10, 11, 14, 15 e 35 foi analisada como descrito acima 2 (veja, por exemplo, o exemplo 3) para os seguintes antibióticos e cepas bacterianas que infectam animais: a 10 Tabela 10: cepas e antibióticos [esses TO o [ambos — “o Doxiciclina ; Para cada cepa e cada antibiótico, as MICs foram determinadas na presença e na ausência de um composto de teste.
Os resultados são mostrados nas tabelas abaixo: : Tabela 11: MIC de cepa IV257 1223 — porco com Escherichia coli [LL eonenao tm | Tiesna TT poxaiaina | Ls E os |
| t % 36/37 Tabela 12: MIC de cepa IV2571418- porco com Escherichia coli [eau | Time |O pawana — | LI Es e | Ls Ra | | | ; as ag a | . as Tabela 13: MIC de cepa IV2570060 - gado com Escherichia coli [| concentação(an | = Thosma = | Doxacina | La TOR es LB TR e es Lo E Es esa : a A nos — aa aos = ' | as aos Tabela 14: MIC de cepa IV2570533 — gado com Escherichia coli [O enem | Fiona] Poraicina | | Neomposto — | Nocomposto | sase [so Lordes TOR RO Ls ss ER Re Lo Tm TB e Loro OR La se TO Los 1 2a TOR TOR [os 1 um [| A | — Todos os compostos testados induziram uma redução significativa de MICs para tilosinae doxiciclina em cepas E.coli.
l % 37/37 REFERÊNCIAS ' :
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Claims (16)

o. | Ss 14 REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula geral (!): AL 2 R “ OD, Oo, ? caracterizado pelo fato de que: s 5 R representa um grupo alquila, linear ou ramificado, em que o dito grupo alquila é interrompido e/ou terminado por pelo menos um grupo selecionado a partir de N, NH e NH,, X representa um grupo metileno ou um grupo carbonila, e A- representa um grupo da fórmula (1!)
AI n >, " a 10 em que: n é um número inteiro de 1 a 4, para uso no tratamento de um indivíduo para reduzir a resistência a antibiótico ou a antisséptico ou recuperar a sensibilidade à antibiótico ou antisséptico de uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou antisséptico.
2. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Í que o composto é usado em combinação com um antibiótico ou um antisséptico. i
3. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, | caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um indivíduo infectado com uma | cepa bacteriana resistente a antibiótico ou uma cepa bacteriana resistente a antisséptico. !
4. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ; caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um animal.
5. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a cepa bacteriana é uma cepa de bactérias Gram-negativa.
6. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-5, caracterizado pelo fato de que o antibiótico é selecionado a partir do grupo que consiste em | antibióticos — beta-lactâmicos, —macrólidos, —cetolideos, “monobactamas, penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, aminosídeos, rifamicinas, tetraciclinas, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, ácido fusídico, novobiocina, fosfomicina, fusidato de sódio,
ae d, v* 24 capreomiícina, colistimetato, gramicidina, minociclina, doxiciclina, tigeciclina, bacitracina, quinolonas, fluoroquinolonas, glicopeptídeos, vancomicina, sulfamidas e trimetoprima.
7. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que ser para uso em um indivíduo infectado com cepas — bacterianas enteropatogênicas ou uropatogênicas.
8. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está infectado com uma bactéria selecionada a partir do grupo que consiste em espécies Enterobacter, Escherichia coli, Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsellia, Salmonella, Burkholderia, Campylobacter e Helicobacter.
9. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é terminado por pelo menos um grupo NH,.
10. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é interrompido e/ou terminado por pelo menos dois grupos selecionados a partir de N, NH and NH,.
11. Composto para uso, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2, de preferência, 1.
12. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ser selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-amida, 13-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)- amina, (3-[Bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, (3-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propi!)-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina, 13-[Bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina, (3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil)-propano-1,3-diamina, | (3-[(3-Amino-propil)-metil-amino]-propil)-((E)-3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina, 13-[(3-Amino-propil)-metil-amino]-propil)-((2E,6E)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10- ! trienil)-amina, 13-[4-(3-Amino-propil)-piperazin-1-il)-propil)-((2E,6E)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10- trienil)--amina, 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-propano-1,3-diamina, 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-butane-1,4-diamina, 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-pentano-1,5-diamina, [3-(4-Amino-butilamino)-propil]-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, [3-(3-Amino-propilamino)-propil]-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, [3-(2-Dietilamino-etilamino)-propil]-3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina, (3-Pirrolidin-1-il-propil)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, e z P t O 34 (3-Morfolin-4-il-propil)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina.
13. Composto da fórmula (1): Ko R A Nº Ho, caracterizado pelo fato de que: R representa um grupo alquila, linear ou ramificado, em que o dito grupo alquila é interrompido e/ou terminado por pelo menos dois grupos selecionados a partir de N NH e NH>2, X representa um grupo metileno ou um grupo carbonila, e A- representa um grupo da fórmula (ll):
AIJ o ”, em que n é um número inteiro 1 ou 2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que esse é selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[4-(3-amino-propil)-piperazin-1-il]-propil)-amida, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico [3-(3-amino-propilamino)-propil]-amida, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (2-[2-(2-amino-etilamino)-etilamino]-etil)-amida, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-amida, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-[4-(3-amino-propilamino)-butilamino]-propil)- amida, (3-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)- amina, (3-[Bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, (3-[4-(3-Amino-propilamino)-butilamino]-propil)-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina, (3-[Bis-(3-amino-propil)-amino]-propil)-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina, (3-[(3-Amino-propil)-metil-amino]-propil)-((E)-3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)- amina, 13-[(3-Amino-propil)-metil-amino]-propil)-((2E,6E)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10- trienil)-amina, 13-[4-(3-Amino-propil)-piperazin-1-il]-propil)-((2E,6E)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10- trianillamina
O | Fo | “am |
Í [3-(4-Amino-butilamino)-propil]-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, | [3-(3-Amino-propilamino)-propil]-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, [3-(2-Dietilamino-etilamino)-propil]-3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina, [2-(2-(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)-etilamino)-etil]-(3,7-dimetil-octa- 2,6-dienil)-amina, (2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etil)-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienil)-amina, [2-(2-(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)-etilamino)-etil]-(3,7,11-trimetil- dodeca-2,6,10-trienil)-amina, and (2-(2-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-etilamino)-etil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10- trienil)-amina.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil)-propano-1,3-diamina, 3,7, 11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-propano-1,3-diamina, 3,7, 11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-butane-1,4-diamina, 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-pentano-1,5-diamina, (3-Pirrolidin-1-il-propil)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, (3-Morfolin-4-il-propil)-3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico 13-[3-(3-amino-propóxi)-propóxi]-propil)-amida, 13-[3-(3-Amino-propóxi)-propóxi]-propil)-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-amina, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-amino-propil)-amida, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-pyrrolidin-1-il-propil)-amida, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico [3-(2-0x0-pyrrolidin-1-il)-propil])-amida, Ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico (3-morpholin-4-il-propil)-amida, 3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil)-(3-pyrrolidin-1-il-propil)-amina, 1-[3-(3,7-Dimetil-octa-2,6-dienylamino)-propil]-pyrrolidin-2-one, ; 3,7-Dimetil-octa-2,6-dienil-(3-morpholin-4-il-propil)-amina, 3,7,11-Trimetil-dodeca-2,6,10-trienil-dodecane-1,12-diamina, e N,N-Diethyl-N-(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-hexane-1,5-diamina.
16. Método para reduzir a resistência a antibiótico ou a antisséptico ou para recuperar a sensibilidade à antibiótico ou antisséptico de uma cepa bacteriana resistente a antibiótico ou antisséptico em um produto infectado ou propenso a ser infectado com essa cepa, caracterizado pelo fato de que o método compreende colocar o dito produto em contato com uma quantidade eficaz de pelo menos um derivado de poliaminoisoprenil como —definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
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