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BR112013009043B1 - Composto,uso de um composto, e, método para tratar uma doeça - Google Patents

Composto,uso de um composto, e, método para tratar uma doeça Download PDF

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BR112013009043B1
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phenoxy
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Shigeo Yamanoi
Takahiro Katagiri
Hidenori Namiki
Madoka Hatta
Koji Matsumoto
Kanako Takahashi
Tomomi Yoshitomi
Yuichi Ochiai
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Publication date
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Abstract

composto, uso de um composto, e, método para tratar uma doença. é fornecido um composto ou um sal farmaceuticamente acietável do mesmo representado pela fórmula geral (i) que tem um efeito que diminui a glicose sanguína excelente e efeito protetor sobre as células <225> ou pâncreas excelente e também é fornecida uma composição farmacêutica tendo um efeito terapêutico ou profilático excelente contra a diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2 e outras de tais doenças na quais a glicose sanguínea aumenta em resposta ás anomalias do metabolismo de açúcar.

Description

“COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA” Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a um novo derivado de 5 acilbenzeno tendo uma ação hipoglicêmica e/ou uma ação protetora da célula β ou pâncreas, ou a um sal deste farmaceuticamente aceitável e uma composição farmacêutica que contém estes como ingredientes ativos. Fundamentos da Técnica
A diabete melito é uma doença primariamente caracterizada 10 por um estado hiperglicêmico crônico devido a uma falta de ação da insulina.
O tratamento da diabete é, no geral, pela terapia medicamentosa junto com terapia de dieta e terapia de exercício. Os exemplos de agentes hipoglicêmicos em uso, que são uma classe de medicamentos terapêuticos para diabete, incluindo agentes de biguanida e agentes de tiazolidinodiona que melhoram a 15 resistência de insulina; os agentes de sulfoniluréia e medicamentos de glinida que promovem a secreção de insulina das células β pancreáticas; e os inibidores da α-glicosidase que inibem a absorção do açúcar.
Entretanto, relata-se que os agentes de biguanida têm efeitos colaterais adversos, tais como sintomas digestivos e acidose láctica; os 20 agentes de tiazolidinodiona têm efeitos colaterais adversos, tais como ganho de peso e edema; os agentes de sulfoniluréia e medicamentos de glinida têm efeitos colaterais adversos, tais como hipoglicemia ou insuficiência secundária devido ao uso de longa duração; e os inibidores da a-glicosidase têm efeitos colaterais adversos, tais como diarréia. O desenvolvimento de um 25 agente hiperglicêmico oral que possa tratar tais problemas é desejado.
Além disso, nos anos recentes, os compostos de piperidina foram desenvolvidos como agentes hipoglicêmicos tendo estruturas novas (ver, por exemplo, Literatura de Patente de 1 a 4). Adicionalmente, ainda, compostos de oxadiazol foram divulgados (ver, por exemplo, Literatura de Patente 5 ou 6).
Lista de citação
Literatura de Patente
Literatura de Patente 1: WO 07/116229
Literatura de Patente 2: WO 07/003960
Literatura de Patente 3: WO 07/003962
Literatura de Patente 4: WO 05/061489
Literatura de Patente 5: WO 11/016469
Literatura de Patente 6: WO 11/016470
Sumário da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela invenção
Os compostos de piperidina, entretanto, têm um problema em que uma ação hipoglicêmica suficiente e uma ação protetora da célula β ou pâncreas não podem ser facilmente obtidas. Assim, um objetivo da presente invenção é fornecer compostos que têm uma estrutura nova que não é descrita 15 nem sugerida na Literatura de Patente acima e tem uma ação hipoglicêmica excelente e uma ação protetora da célula β ou pâncreas, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável; uma composição farmacêutica tendo um efeito terapêutico excelente e/ou efeito profílático na diabete tipo 1, diabete tipo 2 e semelhantes, que causam um aumento no nível do açúcar no sangue devido ao 20 metabolismo de açúcar anormal; e uma composição farmacêutica tendo uma ação protetora da célula β ou pâncreas.
Meios para resolver os problemas
A presente invenção fornece:
um composto representado pela fórmula geral (I):
[Fórmula Química 1] (l) em que R1 representa um grupo hidróxi alquila CrC6 ou um grupo hidróxi cicloalquila C3-C6, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de subgrupo de substituinte a, subgrupo de substituinte a é um grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo carbamoíla,
R2 representa um grupo metila ou um grupo etila,
R3 representa um grupo alquila CrC6 ou um grupo cicloalquila C3-C6, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e
R4 representa um átomo de halogênio;
ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
(2) o composto como apresentado no item (1), em que RI representa um grupo hidróxi alquila CrC3 ou um grupo hidróxi cicloalquila C3-C4, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de subgrupo de substituinte a;
(3) o composto como apresentado no item (1), em que R1 representa um grupo hidroxietila, um grupo hidroxipropila, um grupo hidroxiisopropila, ou um grupo hidroxiciclopentila, cada um dos quais pode ser substituído com um substituinte selecionado de subgrupo de substituinte a;
(4) o composto como apresentado em qualquer um dos itens de (1) a (3), em que R3 representa um grupo alquila Ci-C4 ou um grupo cicloalquila C3-C4, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio;
(5) o composto como apresentado em qualquer um dos itens de (1) a (3), em que R3 representa um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo ciclopropila, ou um grupo ciclobutila, cada um dos quais pode ser substituído com um átomo de halogênio;
(6) o composto como apresentado em qualquer um dos itens de (1) a (5), em que R4 representa um átomo de flúor;
(7) um composto selecionado de um grupo que consiste dos compostos que seguem:
4-(5-{(l R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil} -1,2,4oxadiazol-3-il)-N-[(2S)-2,3-diidroxipropil]-2-fluorobenzamida,
N- [(1 S)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil] -4-(5 - {(1R)-1 - [4(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzamida,
4-(5 - {(1R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil} -1,2,4oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N- [(1 R)-2-hidróxi-1 -metiletiljbenzamida,
4-(5-((1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[( 1 S)-2-hidróxi-1 -metiletiljbenzamida,
4-(5-((1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil} -1,2,4oxadiazol-3-il)-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-fluorobenzamida,
4-(5-((1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxiJpropil} -1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]benzamida,
4-(5- ((1R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil} -1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]benzamida,
4-(5-((lR)-l-[4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil}-1,2,4oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N- [(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil] benzamida,
4-(5-( (1R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil} -1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(lR,2R)-2-hidroxiciclopentil]benzamida,
4-(5-((1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi] etilJ-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(lR)-2-hidróxi-l-metiletiljbenzamida,
4-(5 - ( (1R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil} -1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclopentil]benzamida,
4-(5-( (1R)-1 -[4-(2,2-dimetilpropanoil)fenóxi]propil} -1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]benzamida,
4-(5-((1 R)-1 -[4-(ciclobutilcarbonil)fenóxi]propil} -1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etilJbenzamida,
2-fluoro-4- (5-[( 1R)-1 - (4-[( 1 -fluorociclopropil)carboniljfenóxi} propil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} -N- [2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etilj benzamida,
2-fluoro-N- [(1 R)-2-hidróxi-1 -metiletil] -4- {5 - [(1R)-1 -(4-isobutirilfenóxi)propil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida, e
2-fluoro-N-[2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etil]-4- {5-[( 1R)-1 -(iso butirilfenóxi)propil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida;
(8) uma composição farmacêutica que contém, como um ingrediente ativo, o composto como apresentado em qualquer um dos itens de (1) a (7), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável;
(9) a composição farmacêutica como apresentada no item (8), para tratar a diabete tipo 1, a diabete tipo 2, ou a obesidade;
(10) a composição farmacêutica como apresentada no item (8), para proteger as células β ou os pâncreas;
(11) uso do composto como apresentado em qualquer um dos itens de (1) a (7) ou um sal deste, farmaceuticamente aceitável, para preparar uma composição farmacêutica;
(12) um método para tratar uma doença, o método incluindo administrar a um mamífero o composto como apresentado em qualquer um dos itens de (1) a (7) ou um sal deste, farmaceuticamente aceitável; e (13) o método como apresentado no item (12), em que o mamífero é um ser humano.
Efeitos da Invenção
De acordo com a presente invenção, é fornecido um derivado de acilbenzeno tendo uma ação hipoglicêmica excelente e uma ação protetora da célula β ou pâncreas, ou um sal deste, farmaceuticamente aceitável, uma composição farmacêutica tendo um efeito terapêutico excelente e/ou efeito profilático na diabete tipo 1, diabete tipo 2 e semelhantes, que causam um aumento no nível do açúcar no sangue e uma composição farmacêutica tendo um efeito que protege célula β ou pâncreas.
Melhores modos para realizar a invenção
Um “grupo alquila Ci-C6” como usado no presente relatório descritivo significa um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos específicos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo isopentila, um grupo hexila e um grupo isoexila.
Um “grupo cicloalquila C3-Cô” como usado no presente relatório descritivo significa grupo hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono e os exemplos incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila e um grupo cicloexila.
Um “grupo hidróxi alquila Ci-C6” como usado no presente relatório descritivo significa um grupo obtido pela substituição de um átomo de hidrogênio de um “grupo alquila CrC6” com um grupo hidroxila. Os exemplos específicos incluem grupos hidroximetila, 2-hidroxietila, 4hidroxibutila, 5-hidroxipentila e 6-hidroxiexila.
Um “grupo hidróxi cicloalquila C3-C6” como usado no presente relatório descritivo significa um grupo obtido pela substituição de um átomo de hidrogênio de um “grupo cicloalquila C3-C6” com um grupo hidroxila. Os exemplos específicos incluem um grupo hidroxiciclopropila, um grupo hidroxiciclobutila, um grupo 2-hidroxiciclopentila e um grupo hidroxicicloexila.
Um “átomo de halogênio” como usado no presente relatório descritivo significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo.
Um “sal farmaceuticamente aceitável” como usado no presente relatório descritivo significa um sal formado permitindo-se que o composto da presente invenção reaja com um ácido ou uma base.
Os exemplos do sal incluem sais de ácido hidroalogênico tais como fluoridretos, cloridretos, bromidretos e iodidretos; sais de ácido inorgânico tais como cloridretos, nitratos, percloratos, sulfatos e fosfatos; sais de ácido alcano inferior sulfônico, tais como metanossulfonatos, trifluorometanossulfonatos e etanossulfonatos; sais do ácido arilsulfônico, tais como benzenossulfonatos e p-toluenossulfonatos; sais de ácido orgânico, tais como acetatos, maleatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartaratos, oxalatos e maleatos; sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, sais de potássio e sais de lítio; sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio e sais de magnésio; sais de metal, tais como sais de alumínio e sais de ferro; sais inorgânicos, tais como sais de amônio; sais de amina incluindo sais orgânicos, tais como sais de t-octilamina, sais de dibenzilamina, sais de morfolina, sais de glicosamina, sais de éster alquílico de fenilglicina, sais de etilenodiamina, sais de N-metilglicamina, sais de guanidina, sais de dietilamina, sais de trietilamina, sais de dicicloexilamina, sais de N,N’dibenziletilenodiamina, sais de cloroprocaína, sais de procaína, sais de dietanolamina, sais de N-benzil-fenotilamina, sais de piperazina, sais de tetrametilamônio e sais de tris(hidroximetil)aminometano; e sais de aminoácido, tais como sais de glicina, sais de lisina, sais de arginina, sais de ornitina, glutamatos e aspartatos.
O composto da presente invenção absorve água quando, por exemplo, deixado para repousar na atmosfera, de modo que a água absorvida pode aderir o composto e um hidrato pode ser formado. Desse modo, tal hidrato também é incluído no conceito do sal da presente invenção.
Visto que o composto da presente invenção pode ter átomos de carbono assimétricos na molécula, o composto tem isômeros ópticos. Estes isômeros, e misturas destes isômeros, são todos representados por uma única fórmula, isto é, a fórmula geral (I). Desse modo, a presente invenção abrange todos dos isômeros ópticos do composto representado pela fórmula geral (I) e misturas destes isômeros ópticos em quaisquer razões. Tal isômero óptico pode ser produzido, por exemplo, pelo uso de matérias-primas que têm a atividade óptica, em vez das matérias-primas usadas nos métodos de produção. Os Exemplos de Referência e Exemplos que serão descritos abaixo, ou podem ser obtidos pela substituição de um composto que foram produzidos fazendo-se referência aos métodos de produção. Os Exemplos de Referência, Exemplos e semelhantes que serão descritos abaixo, para um método de resolução óptica que é conhecido na técnica pertinente, por exemplo, um método de diastereômero, um método de reação enzimática, ou um método de resolução óptica com base na cromatografia.
A presente invenção também pode abranger os compostos em que um ou mais dos átomos que constituem o composto representado pela fórmula geral (I) foram substituídos com isótopos dos átomos. Os isótopos incluem as duas classes de isótopos radioativos e isótopos estáveis e os exemplos dos isótopos incluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio (2H e 3H), isótopos de carbono (nC, 13C e 14C), isótopos de nitrogênio (13N e 15N), isótopos de oxigênio (15O, 17O e 18O) e isótopos de flúor (18F). Uma composição que contém um composto rotulado com um isótopo é útil, por exemplo, como um agente terapêutico, um agente profilático, um reagente de pesquisa, um reagente de ensaio, um agente de diagnóstico, ou um agente de formação de imagem de diagnóstico in vivo. Os compostos rotulados com isótopos, e misturas de compostos rotulados com isótopos em quaisquer razões, são todos incluídos na presente invenção. Um composto rotulado com um isótopo pode ser produzido por um método que é conhecido na técnica pertinente, por exemplo, usando matérias-primas rotuladas com isótopos ao invés das matérias primas usadas nos métodos de produção que serão descritos abaixo.
A presente invenção também pode abranger prómedicamentos do composto representado pela fórmula geral (I). Um prómedicamento é um derivado do composto representado pela fórmula geral (I) e significa um composto que é enzimática ou quimicamente convertido ao composto da presente invenção no corpo vivo.
Os exemplos do pró-medicamento incluem os compostos em que um grupo amino na molécula foi acetilado, alquilado ou fosforilado; os compostos em que um grupo carboxila na molécula foi esterificado ou amidado; e os compostos em que um grupo hidroxila na molécula foi acetilado, alquilado ou fosforilado (ver, por exemplo, Povl KrogsgaardLarsen, et al., “A Textbook of Drug Design and Development”, Segunda Edição, Harwood Academic Publishers, 1996, pp. 351-385). Tal prómedicamento pode ser produzido a partir do composto representado pela fórmula geral (I) por um método conhecido na técnica pertinente.
R1 preferivelmente representa um grupo hidróxi alquila C1-C3 ou um grupo cicloalquila C3-C4, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de subgrupo de substituinte a; mais preferivelmente, representa um grupo hidroxietila, um grupo hidroxipropila, um grupo hidroxiisopropila, ou um grupo hidroxiciclopentila, cada um dos quais pode ser substituído com um substituinte selecionado de subgrupo de substituinte a; e, ainda mais preferivelmente, representa um grupo 2,3diidroxipropila, um grupo 2-hidróxi-l-hidroximetiletila, um grupo 1carbamoil-2-hidroxietila, um grupo 2-hidróxi-l-metiletila, ou um grupo 2hidroxiciclopentila.
R2 preferivelmente representa um grupo etila.
R3 preferivelmente representa um grupo alquila C]-C4 ou um grupo cicloalquila C3-C4, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio; mais preferivelmente, representa um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo ciclopropila, ou um grupo ciclobutila, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio; e, ainda mais preferivelmente, representa um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo ciclopropila, um grupo 1-fluorociclo-propila, ou um grupo ciclobutila.
R4, preferivelmente, representa um átomo de flúor.
Uma combinação preferida de R1, R2, R3 e R4 na fórmula geral (I) é uma combinação em que R1 é um grupo hidróxi alquila Ci-C3 ou um grupo cicloalquila C3-C4, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de subgrupo de substituinte a; R2 é um grupo etila; R3 é um grupo alquila Cj-C4, ou um grupo cicloalquila C3-C4, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e R4 representa um átomo de flúor.
Uma combinação mais preferida é um combinação em que R1 é um grupo hidroxietila, um grupo hidroxipropila, um grupo hidroxiisopropila, ou um grupo hidroxiciclopentila, cada um dos quais pode ser substituído com um substituinte selecionado de subgrupo de substituinte a; R é um grupo etila; R3 é um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo ciclopropila, ou um grupo ciclobutila, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio; e R4 representa um átomo de flúor.
Uma combinação ainda mais preferida é uma combinação em que R1 é um grupo 2,3-diidroxipropila, um grupo 2-hidróxi-l-hidróxi-metiletila, um grupo l-carbamoil-2-hidroxietila, um grupo 2-hidróxi-l-metiletila, ou um grupo 2-hidroxiciclopentila; R é um grupo etila; R é um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo ciclopropila, um grupo 1-fluorociclopropila, ou um grupo ciclobutila; e R4 representa um átomo de flúor.
O composto da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelos métodos a seguir.
Nas reações das várias etapas dos métodos descritos abaixo, quando um composto que serve como um substrato de reação tem um grupo que inibe a reação pretendida (por exemplo, um grupo amino, um grupo hidroxila, ou um grupo carboxila), a introdução de um grupo de proteção a tal grupo e a remoção do grupo de proteção introduzido pode ser realizada como necessário. Não há nenhuma limitação particular nestes grupos de proteção, contanto que eles sejam grupos de proteção convencionalmente usados, mas os exemplos incluem aqueles grupos de proteção descritos na T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Terceira Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., ou semelhantes. A reação para introduzir estes grupos de proteção e a reação para remover os grupos de proteção podem ser realizadas de acordo com os métodos de rotina, tais como os métodos descritos na literatura mencionada acima.
[Fórmula Química 2]
O) em que R e R’ representam um grupo de proteção de um grupo carboxila e um grupo de proteção de um grupo hidroxila, respectivamente, e R1, R2, R3 e R4 respectivamente, têm os mesmos significados como definidos acima.
A Etapa A-I é uma etapa para produzir um composto (2) pela inserção de um grupo de proteção R em um grupo carboxila de um composto (1). O solvente, reagente, temperatura de reação e tempo de reação usados nesta podem ser apropriadamente selecionados, por exemplo, fazendo-se referência ao T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups na Organic Synthesis. Terceira Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc. e semelhantes.
A Etapa A-II é uma etapa para produzir um composto (3) permitindo-se que um composto (2) reaja com hidroxilamina.
Os exemplos de solvente usados nesta incluem metanol, etanol, butanol, tolueno, diclorometano, dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) e sulfóxido de dimetila e um preferido é o etanol ou THF.
Os exemplos de hidroxilamina usados nesta incluem uma solução aquosa a 50% p/p de hidroxilamina e cloridreto de hidroxilamina e um exemplo preferido é uma solução aquosa a 50% p/p de hidroxilamina.
A temperatura de reação é de 0°C a 150°C e, preferivelmente, 70°C a 90°C. O tempo de reação é de 30 minutos a 24 horas e, preferivelmente, de 2 a 4 horas.
Quando um pós-tratamento é necessário, por exemplo, um pós-tratamento pode ser realizado de acordo com o procedimento necessário. A mistura de reação é esfriada até a temperatura ambiente, subsequentemente o solvente é separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é lavado com a água.
A Etapa A-III é uma etapa para produzir um composto (5) permitindo-se que um composto (4) reaja com um éster de nitrito e ácido carboxílico.
Os exemplos do éster de nitrito usados nesta incluem nitrito de terc-butila e nitrito de n-butila e um preferido é o nitrito de terc-butila.
Os exemplos do ácido carboxílico usados nesta incluem, por exemplo, ácido acético e ácido propiônico e um preferido é o ácido acético.
A temperatura de reação é de -20°C a 100°C e, preferivelmente, de 0°C a 70°C. O tempo de reação é de 1 a 24 horas e, preferivelmente, de 2 a 4 horas.
Quando um pós-tratamento é necessário, por exemplo, um pós-tratamento pode ser realizado de acordo com o procedimento necessário. A mistura de reação é esfriada até a temperatura ambiente e depois o solvente é separado por destilação sob pressão reduzida. A água é adicionada ao resíduo resultante e o produto é extraído usando-se um solvente orgânico tal como acetato de etila. A camada orgânica assim obtida é secada em um dessecante, tal como sulfato de sódio. Depois da matéria insolúvel removida, o solvente é separado por destilação sob pressão reduzida.
A Etapa A-IV é uma etapa para produzir um composto (6) permitindo-se que um composto (3) obtido na Etapa A-II reaja com um composto (5) obtido na Etapa A-III na presença de um agente de condensação.
Os exemplos do solvente usados nesta incluem, por exemplo, diclorometano, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, DMF, dimetil-acetamida, um preferido é o diclorometano ou DMF e um mais preferido é o DMF.
O agente de condensação usado nesta inclui (i) carbodiimidas tais como 1,3-dicicloexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida e l-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) e combinações destas carbodiimidas e compostos de N-hidróxi tais como 1-hidroxibenzotriazol, 1hidróxi-7-azabenzotriazol e N-hidróxi-succinimida e (ii) imidazóis tais como Ι,Γ-carbonildiimidazol (CD1) e um preferido é uma combinação de WSC e 1hidroxibenzotriazol.
A temperatura de reação é de 0°C a 200°C e, preferivelmente, de 20°C a 120°C. O tempo de reação é de 30 minutos a 24 horas e, preferivelmente, de 2 a 4 horas.
Quando um pós-tratamento é necessário, por exemplo, um pós-tratamento pode ser realizado de acordo com o procedimento necessário. A água é adicionada à mistura de reação e o produto é extraído usando-se um solvente orgânico tal como acetato de etila. A camada orgânica assim obtida é secada em um dessecante, tal como sulfato de sódio. Depois da matéria insolúvel removida, o solvente é separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica.
A Etapa A-V é uma etapa para produzir um composto (7) pela remoção de um grupo de proteção R’ a partir do composto (6) obtido na Etapa A-IV.
Os exemplos do solvente usados nesta incluem metanol, etanol, 2-propanol e n-butanol e um preferido é o etanol.
Os exemplos do reagente usados nesta incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio e um preferido é carbonato de potássio.
A temperatura de reação é de -30°C a 100°C e, preferivelmente, de -20°C a 20°C. O tempo de reação é de 10 a 120 minutos e, preferivelmente, de 20 a 50 minutos.
Quando um pós-tratamento é necessário, por exemplo, um pós-tratamento pode ser realizado de acordo com o procedimento necessário. Um ácido, tal como ácido clorídrico, é adicionado à mistura de reação para fabricar a mistura de reação levemente ácida ou neutra e o produto é extraído usando-se um solvente orgânico, tal como acetato de etila. A camada orgânica assim obtida é secada em um dessecante, tal como sulfato de sódio. Depois da matéria insolúvel removida, o solvente é separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica.
A Etapa A-VI é uma etapa para produzir um composto (9) permitindo-se que o composto (7) obtido na Etapa A-V reaja com o composto (8)·
Os exemplos do solvente usados nesta incluem TEIF, diclorometano, acetonitrila e tolueno e um preferido é o THF.
Os exemplos do reagente usados nesta incluem (i) combinações dos ésteres do ácido azodicarboxílico, tais como azodicarboxilato de dietila e azodicarboxilato de di-terc-butila e fosfinas, tais como trifenilfosfma e tributilfosfina e (ii) (cianometileno)fosforanos, tais como (cianometileno)trimetilfosforano e (cianometileno)tributil-fosforano e um preferido é uma combinação de azodicarboxilato de di-terc-butila e trifenilfosfma.
A temperatura de reação é -20°C a 100°C e, preferivelmente, 0°C to 40°C. O tempo de reação é 10 minutos a 6 horas e, preferivelmente, 30 minutos a 2 horas.
Quando um pós-tratamento é necessário, por exemplo, um pós-tratamento pode ser realizado de acordo com o procedimento necessário. Depois o solvente é separado por destilação sob pressão reduzida, a água é adicionada à mistura de reação e o produto é extraído usando-se um solvente orgânico, tal como acetato de etila. A camada orgânica assim obtida é secada em um dessecante, tal como sulfato de sódio. Depois da matéria insolúvel removida, o solvente é separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica.
A Etapa A-VII é uma etapa para produzir um composto (10) pela remoção de um grupo de proteção R do composto (9) obtido na Etapa A-Vl.
Os exemplos do solvente usados nesta incluem diclorometano e acetato de etila e um preferido é diclorometano.
Os exemplos do reagente usados nesta incluem cloreto de hidrogênio e ácido trifluoroacético e um preferido é ácido trifluoroacético.
A temperatura de reação é de -20°C a 60°C e, preferivelmente, de 10°C a 30°C. O tempo de reação é de 10 minutos a 6 horas e, preferivelmente, de 20 minutos a 2 horas.
Quando um pós-tratamento é necessário, por exemplo, um pós-tratamento pode ser realizado de acordo com o procedimento necessário. O solvente é separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante é lavado com éter isopropílico.
A Etapa A-VIII é uma etapa para produzir o composto (I) da presente invenção permitindo-se que o composto (10) obtido na Etapa A-VII reaja com um composto de amina (11) na presença de um agente de condensação.
Os exemplos do solvente usados nesta incluem diclorometano, THF, 1,4-dioxano, DMF e dimetilacetamida, um preferido é o diclorometano ou DMF e um mais preferido é o DMF.
O agente de condensação usado não é particularmente limitado, contanto que o mesmo seja um agente usado nas reações de amidação e os agentes de condensação descritos na R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc. e semelhantes podem ser usados. Os exemplos específicos incluem (i) ésteres do ácido fosfórico, tais como cianeto de dietilfosforila; (ii) carbodiimidas, tais como 1,3-dicicloexilcarbodiimida, 1,3diisopropilcarbodiimida e WSC e combinações destas carbodiimidas, e compostos de N-hidróxi, tais como 1-hidroxibenzotriazol; (iii) imidazóis, tais como CDI; (iv) cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-l,3,5-triazin-2-il)-4metilmorfolínio (DMT-MM); e (v) fosfatos tais como hexafluorofosfato de O(7-azabenzo-triazol-l-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU) e hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N’ ,N’-tetrametilurônio (HBTU). Um preferido é uma combinação de WSC e 1-hidroxibenzo-triazol.
A temperatura de reação é de 0°C a 100°C e, preferivelmente,
0°C a 50°C. O tempo de reação é de 30 minutos a 96 horas e, preferivelmente, de 1 a 12 horas.
Quando um pós-tratamento é necessário, por exemplo, um pós-tratamento pode ser realizado de acordo com o procedimento necessário. A água é adicionada à mistura de reação e depois o produto é extraído usando-se um solvente orgânico tal como acetato de etila. A camada orgânica assim obtida é lavada com a água, salmoura e semelhantes e é secada em um dessecante, tal como sulfato de sódio. O solvente é separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica.
O composto da presente invenção pode ser produzido pelo uso dos métodos descritos acima e também pode ser facilmente produzido a partir dos compostos conhecidos, de acordo com os Exemplos de Referência e Exemplos que serão descritos abaixo.
O composto da presente invenção ou um sal deste farmaceuticamente aceitável obtido pelos métodos descritos acima tem uma ação hipoglicêmica excelente e, portanto, pode ser usado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica a qual pode ser usada no tratamento e/ou prevenção da diabete tipo 1, diabete tipo 2, diabete gestacional, hiperglicemia devido a outros fatores, tolerância a glicose prejudicada (IGT), obesidade, doenças associadas com a diabete (por exemplo, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, metabolismo de lipídio anormal, hipertensão, fígado graxo, síndrome metabólica, edema, insuficiência cardíaca, angina do peito, infarto do miocárdio, arteriosclerose, hiperuricemia e gota), ou complicações diabéticas (por exemplo, retinose, insuficiência renal, neuropatia, catarata, pema gangrenosa, infecções e cetose).
Além disso, o composto da presente invenção ou um sal deste farmaceuticamente aceitável tem uma excelente ação protetora da célula β ou pâncreas e, portanto, pode ser usado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica que pode ser usada para proteger células β ou os pâncreas.
O composto da presente invenção também pode ser usado na combinação com uma medicação terapêutica para diabete diferente do composto da presente invenção, uma medicação terapêutica para complicações diabéticas, uma medicação terapêutica para hiperlipidemia, uma medicação terapêutica para hipertensão e semelhantes.
Quando uma composição farmacêutica que contém o composto da presente invenção ou um sal deste farmaceuticamente aceitável é administrada a um mamífero (por exemplo, um ser humano, um cavalo, uma vaca ou um porco; preferivelmente um ser humano), a composição farmacêutica pode ser administrada sistêmica ou topicamente e oral ou parenteralmente.
As formas de dosagem apropriadas da composição farmacêutica da presente invenção podem ser selecionadas de acordo com o modo de administração. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada de acordo com os métodos de preparação para várias formulações convencionalmente usadas.
Os exemplos da forma de dosagem da composição farmacêutica para o uso oral incluem tabletes, pílulas, pós, grânulos, capsulas, líquidos, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. As composições farmacêuticas de tais formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais, pela seleção apropriada conforme necessário, excipientes, aglutinantes, desintegrantes, agentes de lubrificação, agentes de intumescimento, auxiliares de intumescimento, agentes de revestimento, plastificantes, estabilizadores, antissépticos, antioxidantes, corantes, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, emulsificadores, adoçantes, conservantes, tampões, diluentes, agentes umectantes e semelhantes, que são convencionalmente usados como aditivos.
Os exemplos das formas de dosagem de uma composição farmacêutica para o uso parenteral incluem injeções, unguentos, géis, cremes, cataplasmas, emplastros, aerossóis, inalantes, vaporizadores, colírios, remédios nasais em gotas e supositórios. As composições farmacêuticas de tais formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais, pela seleção apropriada como necessário, de estabilizadores, antissépticos, auxiliares de dissolução, umidifícadores, conservantes, antioxidantes, ffagrâncias, agentes formadores de gel, agentes de neutralização, tampões, agentes isotônicos, tensoativos, corantes, agentes de tamponação, espessantes, agentes umectantes, cargas, agentes que promovem a absorção, agentes de suspensão, aglutinantes e semelhantes, que são convencionalmente usados como aditivos.
A quantidade de administração do composto da presente invenção ou um sal deste farmaceuticamente aceitável pode variar com os sintomas, idade, peso corporal ou semelhantes. Entretanto, no caso da administração oral, o composto ou o sal é administrado uma vez ou várias vezes ao dia, em uma quantidade de 1 a 2000 mg e, preferivelmente, de 1 a 400 mg, em termos do composto, por dose para um adulto; e no caso de administração parenteral, o composto ou o sal é administrado uma vez ou várias vezes ao dia, em uma quantidade de 0,01 a 500 mg e, preferivelmente, de 0,1 a 300 mg, em termos do composto, por dose para um adulto.
Daqui em diante, a presente invenção será descrita em mais detalhes por meio dos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Produção, um Exemplos de Formulação e Exemplos de Teste, mas não se pretende limitar o escopo da presente invenção por estes.
Exemplos (Exemplo de Referência 1) 4-ciano-2-fluorobenzoato de tercbutila [Fórmula Química 3]
Dicarbonato de di-terc-butila (145,4 g, 666 mmol) e 4dimetilaminopiridina (7,40 g, 60,6 mmol) foram adicionados a uma solução em álcool terc-butílico (1000 ml)-tetraidrofurano (500 ml) de 4-ciano-2fluorobenzoato (100,0 g, 606 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o material insolúvel foi removido pela filtração através de Celite. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Dessa forma, um produto bruto do composto do título foi obtido.
(Exemplo de Referência 2) fluorobenzoato de 4amino(hidroxiimino)-metil-2-fluorobenzoato terc-butila [Fórmula Química 4]
H3C H=C /=\ ”H2 h3c ya
O N -OH
F uma solução aquosa a 50% de hidroxilamina (60 ml, 100 mmol) foi adicionada a uma solução em etanol (100 ml)-tetraidrofurano (50 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 1 (11,0 g, 66,6 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com a água e foi secado a 40°C por 2 dias sob pressão reduzida. Dessa forma, o composto do título (150,0 g, rendimento: 98%) foi obtido.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
7,89 (1H, t, J = 8 Hz), 7,44 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 11, 2 Hz),
4,90 (2Η, s), 1,60 (9H, s).
(Exemplo de Referência 3) [Fórmula Química 5]
HO
4-cloropropil(4-hidroxifenil)metanona (25,1 g, 127 mmol) foi adicionada a uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio (283 ml, 566 mmol) em várias porções sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 6 horas e depois ácido sulfúrico diluído (1,8 N) foi adicionado à mistura de reação sob esfriamento com gelo até que um valor de pH de 2 fosse obtido. A mistura de reação foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e salmoura e depois foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexanoracetato de etila = 4:1 —> 2:1, v/v) para dar o composto do título (17,7 g, rendimento: 86%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,99-7,96 (2H, m), 6,93-6,89 (2H, m), 6,16 (1H, s), 2,67-2,61 (1H, m), 1,281,18 (2H, m), 1,09-0,97 (2H, m).
(Exemplo de Referência 4) Ácido (2S)-2-acetóxi butírico [Fórmula Química 6] h3c^
O acetato de sódio (11,9 g, 146 mmol) e o nitrito de terc-butila (15,0 g, 146 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido acético (300 ml) do ácido (2S)-2-aminobutírico (10,0 g, 97,0 mmol) sob esfriamento com gelo e foi agitado a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Agua foi adicionada ao resíduo e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro.
O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi ainda azeotropicamente fervido com 1,4-dioxano (50 ml) duas vezes. Dessa forma, o composto do título (8,4 g, rendimento: 60%) foi obtido.
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
5,00 (1H, m), 2,15 (3H, s), 1,94-1,90 (2H, m), 1,03 (3H, t, J - 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 147 [M+H]+.
(Exemplo de Referência 5) 4-{5-[(lS)-l-acetoxipropil]-l,2,4oxadiazol-3-il}-2-f!uorobenzoato de terc-butila [Fórmula Química 7]
O 1-hidroxibenzotriazol monoidrato (7,2 g, 53,0 mmol) e N20 (3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (20,3 g, 159 mmol) foram adicionados a uma solução de N,N-dimetilformamida (200 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 4 (7,8 g, 53,0 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O composto obtido no Exemplo de Referência 2 (13,5 g, 53,0 mmol) foi 25 adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos e agitada ainda a 100°C por 3 horas. Depois, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 95:5 85:15, v/v) para dar o composto do título (14,7 g, rendimento: 76%).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
7,96 (1H, t, J = 8 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 5,92 (1H, t, J = 7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,16-2,08 (2H, m), 1,62 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 365 [M+H]+.
(Exemplo de Referência 6) 2-fluoro-4-{5-[(lS)-lhidroxipropil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 8]
O carbonato de potássio (8,4 g, 61 mmol) foi adicionado a uma solução de metanol (100 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 5 (14,7 g, 40,3 mmol) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O ácido clorídrico 2 N foi adicionado à mistura de reação na mesma temperatura até que um valor de pH de 6,0 foi obtido. A mistura de reação foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila e a camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 95:5 —> 80:20, v/v) para dar o composto do título (12,9 g, rendimento: 84%).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
7,97 (1H, t, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 11 Hz), 4,98 (1H, q,
J = 6 Hz), 2,54 (1H, brs), 2,14-1,96 (2H, m), 1,62 (9H, s), 1,08 (3H, t, J = 7 Hz); MS (FAB+) m/z: 323 [M+H]+.
(Exemplo de Referência 7) 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclopropilcarbonil)fenóxi]-propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoato de
O azodicarboxilato de di-terc-butila (260 mg, 1,11 mmol) e trifenilfosfma (300 mg, 1,11 mmol) foram adicionados a uma solução de tetraidrofurano (10 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 6 (300 mg, 0,931 mmol) e o composto obtido no Exemplo de Referência 3 (150 mg, 0,925 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 95:5 —> 80:20, v/v) para dar o composto do título (236 mg, rendimento: 55%).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,00-7,94 (3H, m), 7,90-7,87 (1H, m), 7,84-7,81 (1H, m), 7,06-7,04 (2H, m), 5,52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2,63-2,57 (1H, m), 2,34-2,25 (2H, m), 1,61 (9H, s), 10 1,21-1,18 (2H, m), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 1,01-0,98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 466 [M+H]+.
(Exemplo de Referência 8) ácido 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclopropilcarbonil)-fenóxi]propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzóico [Fórmula Química 10]
HO
O ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado a uma solução de diclorometano (1 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 7 (236 mg, 0,506 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 40 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o 5 resíduo resultante foi lavado com éter isopropílico. Dessa forma, o composto do título (195 mg, rendimento: 94%) foi obtido.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01-7,89 (4H, m), 7,04 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2,63-2,57 (1H, m), 2,35-2,21 (2H, m), 1,22-1,18 (2H, m),
1.15 (3H, q, J = 5 Hz), 1,02-0,99 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 411 [M+H]+.
(Exemplo de Referência 9) 2-fluoro-4-(5-[(lS)-l-hidroxietil]l,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 11]
CH3
O 1-hidroxibenzotriazol monoidrato (16,7 g, 109 mmol) e N(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (41,8 g, 218 mmol) foram adicionados a uma solução de dimetilformamida (540 ml) do ácido de (2S)-2acetóxi propiônico (14,4 g, 109 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O composto obtido no Exemplo de Referência 2 (27,7 g, 109 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos e agitada ainda a 90°C por 3 horas. Depois, a mistura da reação foi esfriada até a temperatura ambiente, a água e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio foram adicionadas à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa a 10 % de cloreto de sódio e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 95:5 —> 85:15, v/v).
O carbonato de potássio (12,7 g, 91,6 mmol) foi adicionado a uma solução de metanol (360 ml) do 4-{5-[(lS)-l-acetoxietil]-l,2,4oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de terc-butila obtido (32,1 g, 91,6 mmol) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O ácido clorídrico 2 N foi adicionado à mistura de reação na mesma temperatura até que um valor de pH de 6,0 foi obtido e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Agua foi adicionada ao resíduo resultante e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi solidificado usando-se o hexano. Dessa forma, o composto do título (26,4 g, rendimento: 93%) foi obtido.
’Η-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm:
7,97 (1H, t, J = 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, q, J = 7 Hz), 1,73 (4H, d, J = 7 Hz), 1,60 (9H, s);
MS (FAB+) m/z: 309 [M+H]+.
(Exemplo de Referência 10) 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclopropilcarbonil)fenóxi]-etil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoato de terc27 butila [Fórmula Química 12]
A trifenilfosfína (5,62 mg, 21,4 mmol) e azodicarboxilato de di-terc-butila (4,93 g, 21,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 5 tetraidrofurano (190 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 9 (6,00 g, 19,5 mmol) e o composto obtido no Exemplo de Referência 3 (3,47 g, 21,4 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de 10 coluna em gel de sílica (hexanoracetato de etila = 95:5 75:25, v/v) para dar o composto do título (7,65 g, rendimento: 87%).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,02-7,94 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 5,75 (1H, q, J = 7 Hz), 2,63-2,59 (1H, m), 1,92 (3H, d, J = 4 Hz), 15 1,48 (9H, s), 1,20 (2H, m), 1,01-0,99 (2H, m).
(Exemplo de Referência 11) ácido 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclopropilcarbonil)-fenóxi]etil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzóico [Fórmula Química 13]
Uma solução de diclorometano (20 ml) do ácido trifluoroacético (20 ml) foi adicionada a uma solução de diclorometano (40 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 10 (7,65 g, 16,9 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi solidificado usando-se o hexano:acetato de etila (4:1, v/v). Dessa forma, o composto do título (4,90 g, rendimento: 73%) foi obtido.
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,14 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,98-7,96( 1H, m), 7,93-7,90 (1H, m), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7 Hz), 2,64-2,57 (1H, m),
1,92 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23-1,18 (2H, m), 1,03-0,98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 397 [M+H]+.
(Exemplo de
Referência 12)
-[4-(Benzilóxi)fenil]-2,2dimetilpropano-1 -ona [Fórmula Química 14]
O magnésio (305 mg, 1,54 mmol) foi adicionado a uma solução de tetraidrofurano (50 ml) de 4-benziloxibromobenzeno (3,00 g, 11,4 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60°C por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada a 0°C, a solução 1 M de tetraidrofurano (12 ml, 12 mmol) de pivalonitrila foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Subsequentemente, Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração uma vez com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 99:1 —> 90:10, v/v) para dar o composto do título (900 mg, rendimento: 29%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
7,86-7,83 (2H, m), 7,34-7,44 (5H, m), 6,96-6,98 (2H, m), 5,12 (2H, s), 1,37 (9H, s).
(Exemplo de Referência 13) l-(4-hidroximetil)-2,2 dimetilpropano-1 -ona [Fórmula Química 15]
Paládio a 10% em carbono (90 mg) foi adicionado a uma solução em metanol (30 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 12 (900 mg, 3,35 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas em uma atmosfera de hidrogênio. Subsequentemente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida do líquido precursor. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 80:20 —> 50:50, v/v) para dar o composto do título (550 mg, rendimento: 92%). ’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
7,82-7,80 (2H, m), 6,86-6,84 (2H, m), 5,77-5,61 (1H, brs), 1,37 (9H, s).
(Exemplo de Referência 14) 4-(5-{(lR)-l-[4-(2,2dimetilpropanoil)-fenóxi]propil} -1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoato de terc butila [Fórmula Química 16]
O azodicarboxilato de di-terc-butila (852 mg, 3,70 mmol) e trifenilfosfina (971 mg, 3,70 mmol) foram adicionados a uma solução de tetraidrofurano (30 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 6 (993 mg, 3,08 mmol) e o composto obtido no Exemplo de Referência 13 (550 mg, 3,08 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 95:5 —> 80:20, v/v) para dar um produto bruto que contém o composto do título (1,29 g).
(Exemplo de Referência 15) ácido 4-(5-{(lR)-1-(4-(2,2dimetilpropanoil) -fenóxi]propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzóico
O ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado a uma solução em diclorometano (10 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 14 (1,29 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi lavado com éter isopropílico. Dessa forma, um produto bruto que contém o composto do título (900 mg) foi obtido.
(Exemplo de
Referência 16)
Ciclobutil(4hidroxifenil)metanona [Fórmula Química 18]
HO
O cloreto de alumínio (1,59 g, 11,9 mmol) foi adicionado a uma solução em diclorometano (10 ml) de fenol (1,03 g, 10,9 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 45 minutos. O cloreto do ácido ciclobutanocarboxílico (1,33 ml, 11,7 mmol) foi adicionado, em gotas, à mistura de reação obtida à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. Além disso, o cloreto de alumínio (1,58 g, 11,8 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi agitada. O cloreto de alumínio foi confirmado estar completamente dissolvido e depois a mistura foi mantida, ainda, durante a noite. A mistura de reação foi adicionada ao ácido clorídrico sob esfriamento com gelo e a mistura foi submetida à extração uma vez com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com salmoura duas vezes e depois foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 90:10 —> 80:20, v/v) para dar o composto do título (993 mg, rendimento: 51%). ’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
7,84 (2H, dt, J = 9, 2 Hz), 6,87 (2H, dt, J = 9, 2 Hz), 5,64 (1H, brs), 4,00-3,91 (1H, m), 2,44-2,39 (2H, m), 2,30-2,26 (2H, m), 2,13-2,02 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m).
(Exemplo de Referência 17) ácido 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclobutilcarbonil)-fenóxi]propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzóico [Fórmula Química 19]
A trifenilfosfina (670 mg, 2,55 mmol) e azodicarboxilato de di-terc-butila (588 mg, 2,55 mmol) foram adicionados a uma solução de tetraidrofurano (23 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 6 (716 mg, 2,32 mmol) e o composto obtido no Exemplo de Referência 16 (409 mg, 2,32 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano —> hexano :acetato de etila = 90:10, v/v).
O ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a uma solução em diclorometano (5 ml) do 4-(5-(( lR)-l-[4-(ciclobutilcarbonil)fenóxi]propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzoato de terc-butila obtido à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi solidificado usando-se o hexano:acetato de etila (5:1, v/v). Dessa forma, o composto do título (531 mg, rendimento: 56%) foi obtido.
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,14 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 11 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 5,51 (1H, t, J = 6 Hz), 3,93 (1H, m), 2,45-2,20 (6H, m), 2,12-2,01 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 425 [M+H]+.
(Exemplo de Referência 18) 4-Cloro-2-fluoro-l-(4fluorofenil)butan-1 -ona [Fórmula Química 20]
Uma solução em 1,4-dioxano (50 ml) de bromo (8,76 g, 54,8 mmol) foi adicionada a uma solução em 1,4-dioxano (50 ml) de 4-cloro-4’fluorobutirofenona (10,0 g, 49,8 mmol) à temperatura ambiente em 15 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com hexano. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água, uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, uma solução aquosa de sulfato de sódio 1,5 M e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. Uma porção (13,0 g) de um produto bruto (14,3 g) obtido pela destilação do solvente sob pressão reduzida foi dissolvida em N,Ndimetilformamida (90 ml) e 18-coroa-6 (18,4 g, 69,8 mmol) e fluoreto de potássio (4,05 g, 69,8 mmol) foram adicionados à mistura à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e meia e depois 18-coroa-6 (6,15 g, 23,3 mmol) e fluoreto de potássio (1,35 g, 23,3 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi, ainda, agitada na mesma temperatura por uma hora. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com hexano. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 100:0 —> 95:5, v/v) para dar o composto do título (5,47 g, rendimento: 55%).
Ή-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,04 (2H, dd, J = 9, 5 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 9, 8 Hz), 5,84 (1H, ddd, J = 49, 8, 4 Hz), 3,84-3,74 (2H, m), 2,46-2,35 (2H, m).
(Exemplo de Referência 19) (1-Fluorociclopropil)(4fluorofenil)-metanona [Fórmula Química 21]
Uma solução em tetraidrofurano (3,97 ml, 4,33 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de sódio 1,09 M foi adicionada a uma solução de THF (8,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 18 (861 mg, 3,94 mmol) a 0°C por 30 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a água foram adicionadas à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com hexano. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 95:5, v/v) para dar o composto do título (336 mg, rendimento: 47%).
’Η-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,10-8,05 (2H, m), 7,15 (2H, t, J = 9 Hz), 1,61-1,54 (2H, m), 1,52-1,45 (2H, m).
(Exemplo de Referência 20) (1-Fluorociclopropil) {4-((4metoxibenzil)-óxi] fenil} metanona [Fórmula Química 22]
O terc-butóxido de potássio (225 mg, 2,00 mmol) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetilformamida (9,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 19 (332 mg, 1,82 mmol) e álcool 4metoxibenzílico (250 μΐ, 2,00 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a água foram adicionadas à mistura de reação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, e depois o sólido precipitado foi filtrado e lavado com uma mistura líquida de água e 2-propanol-água (1:1). Dessa forma, o composto do título (396 mg, rendimento: 72%) foi obtido.
’H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,05 (2H, dd, J = 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 5,07 (2H, s), 3,82 (3H, s), 1,58-1,51 (2H, m), 1,48-1,40 (2H, m).
(Exemplo de Referência 21) (1-Fluorociclopropil)(4hidroxifenil)-metanona [Fórmula Química 23]
O metanol (0,4 ml) e o ácido clorídrico concentrado (0,4 ml) foram adicionados a uma solução de 1,4-dioxano (4,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 20 (392 mg, 1,30 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e depois foi aquecida a 60°C e ainda agitada por 7 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 90: 10 —> 75:25, v/v) para dar o composto do título (217 mg, rendimento: 92%).
!H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,03 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9 Hz), 5,30 (1H, s), 1,58-1,51 (2H, m), 1,49-1,40 (2H, m).
(Exemplo de Referência 22) 2-fluoro-4-{5-[(lR)-l-{4-[(lfluorociclo-propil)carbonil]fenóxi}propil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de tercbutila [Fórmula Química 24]
Ο
Trifenilfosfina (293 mg, 1,12 mmol) e azodicarboxilato de diterc-butila (253 mg, 1,12 mmol) foram adicionados a uma solução em tetraidrofurano (5,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 6 (360 mg, 1,12 mmol) e o composto obtido no Exemplo de Referência 21 (183 mg, 5 1,02 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos e depois ainda agitada à temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexanoracetato de etila = 100:0 -> 85:15, v/v) para dar o composto do título (396 mg, 10 rendimento: 80%).
‘H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,04 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7,04 (2H, d, J - 9 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2,34-2,21 (2H, m), 1,61 (9H, s), 1,55-1,51 (2H, m), 1,48-1,40 (2H, m), 15 1,14 (3H, t, J = 7 Hz).
(Exemplo de Referência 23) ácido 2-fluoro-4-{5-[(lR)-l-{4[(l-fluoro-ciclopropil)carbonil]fenóxi}propil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}benzóico [Fórmula Química 25]
O ácido trifluoroacético (2,0 ml) foi adicionado a um solução em diclorometano (2,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 22 (390 mg, 0,805 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi lavado com uma mistura líquida de hexano-acetato de etila. Dessa forma, o composto do título (283 mg, rendimento: 82%) foi obtido.
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,14 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8,04 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
7,91 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2,36-2,20 (2H, m), 1,57-1,51 (2H, m), 1,48-1,40 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Exemplo de Referência 24) 2-fluoro-4-(5-[(lR)-l-(4isobutirilfenóxi)-propil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de terc-butila [Fórmula Química 26]
O
Trifenilfosfma (297 mg, 1,13 mmol) e azodicarboxilato de diterc-butila (261 mg, 1,13 mmol) foram adicionados a uma solução em tetraidrofurano (5,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 6 (332 mg, 1,03 mmol) e 4’-hidróxi-2-metilpropiofenona (186 mg, 1,13 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos e depois ainda agitada à temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 95:5 —> 85:15, v/v) para dar o composto do título (268 mg, rendimento: 56%). 'H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,98-7,94 (1Η, m), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,03 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3,543,42 (1H, m), 2,34-2,18 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz).
(Exemplo de Referência 25) ácido 2-Fluoro-4-{5-[(lR)-l-(4isobutiril-fenóxi)propil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}benzóico
O ácido trifluoroacético (1,5 ml) foi adicionado a uma solução em diclorometano (1,5 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 24 (268 mg, 0,572 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi lavado com uma mistura líquida de hexanoacetato de etila. Dessa forma, o composto do título (223 mg, rendimento: 94%) foi obtido.
'il-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,13 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz),
7,91 (1H, dd,J = 11,2 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3,54-3,43 (1H, m), 2,35-2,19 (2H, m), 1,19 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz).
(Exemplo de Referência 26) N-Ciclopenta-3-en-l-il-4-(5{(lR)-l-[4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2fluorobenzamida [Fórmula Química 28]
Ο monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (104 mg, 681 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (261 mg, 1,36 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (3 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (270 mg, 681 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Subsequentemente, cloridreto de l-amino-3-ciclopenteno (122 mg, 1,02 mmol) e trietilamina (142 ml, 1,02 mmol) foram adicionado e a mistura foi ainda agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Agua e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio foram adicionadas à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 100:0 —> 70:30, v/v) para dar o composto do título (212 mg, rendimento: 67%).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,21 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01-7,96 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 6,94-6,87 (1H, m), 5,78-5,72 (3H, m), 4,84-4,75 (1H, m), 2,88 (2H, dd, J = 15, 8 Hz), 2,58-2,53 (1H, m), 2,34 (2H, dd, J = 15, 4 Hz),
1,91 (3H, d, J = 7Hz), 1,23-1,17 (2H, m), 1,03-0,97 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 462 [M+H]+.
(Exemplo de Referência 27) cloridreto de (2R, 3R)-3-amino1,2-butanodiol [Fórmula Química 29]
HO fl1’ %Αη2 OH H -Cl
Hidróxido de paládio a 20 % em carbono (108 mg) foi adicionado a uma solução em etanol (20 ml) de (2R, 3R, aR)-2-hidróxi-3-(Nbenzil-N-a-metilbenzilamino)butanol, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1555-1565, (1,08 g, 3,61 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60°C por 8 horas sob fluxo de hidrogênio. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e a matéria insolúvel foi removida por filtração através de Celite. Subsequentemente, uma porção (320 mg) do resíduo resultante (466 mg) obtida pela destilação do solvente sob pressão reduzida foi dissolvida em etanol (1,0 ml) e a solução em 1,4 dioxano de cloreto de hidrogênio 4 M (1,13 ml, 4,54 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Dessa forma, um produto bruto do composto do título (354 mg) foi obtido.
(Exemplo 1) 4-(5-(( lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil) fenóxi] propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2S)-2,3-diidroxipropil]-2-fluorobenzamida [Fórmula Química 30]
O
O monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (89,6 mg, 0,585 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (112 mg, 0,585 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (1,4 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (200 mg, 0,487 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Subsequentemente, uma solução em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) de (S)-341 amino-1,2-propanodiol (133 mg, 1,46 mmol) foi adicionada a 0°C e a mistura foi ainda agitada na mesma temperatura por uma hora. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano: metanol = 100: 0 —> 90:10, v/v) para dar o composto do título (199 mg, rendimento: 85%).
^-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,03-7,98 (3H, m), 7,87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7,28-
7,16 (1H, m),7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 5,53 (1H, t, J = 6 Hz), 3,97-3,88 (1H, m), 3,76-3,58 (4H, m), 2,95 (1H, d, J = 5 Hz), 2,81-2,72 (1H, m), 2,63-2,55 (1H, m), 2,35-2,18 (2H, m), 1,23-1,17 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03-0,96 (2H, m);
MS (ES) m/z: 484 [M+H]+.
(Exemplo 2) N-[(lS)-2-Amino-l-(hidroximetil)-2-oxoetil]-4(5- {(1R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-2fluorobenzamida [Fórmula Química 31]
O monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (46,3 mg, 0,302 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (116 mg, 0,604 mmol) foram adicionados a uma solução em dimetilformamida (1 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (124 mg, 0,302 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Cloridreto de LSerinamida (63,7 mg, 0,453 mmol) e trietilamina (147 μΐ, 1,06 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Subsequentemente, água e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio foram adicionadas à mistura de reação, e a mistura foi submetida à extração três vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 70:30 -> acetato de etila, v/v) para dar o composto do título (69,5 mg, rendimento: 67 %).
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02-7,99 (3H, m), 7,92-7,89 (2H, m), 7,05 (2H, t, J = 9 Hz), 6,77 (1H, s), 5,55-5,51 (2H, m), 4,72-4,68 (1H, m), 4,44-4,36 (1H, m), 3,80-3,72 (1H, m), 3,07-3,01 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,29(2H, dt, J = 7, 7 Hz), 1,23-1,14 (2H, m), 1,03-0,98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 497 [M+H]+.
(Exemplo 3) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil) fenóxi] propil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N-[( 1 R)-2-hidróxi-1 metiletiljbenzamida [Fórmula Química 32] O
O monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (64,5 mg, 0,421 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (182 mg, 0,949 mmol) e (R)-2-amino-l-propanol (53,5 mg, 0,712 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (5 ml) do composto obtido no Exemplo de
Referência 8 (195 mg, 0,475 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Subsequentemente, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração uma vez com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano.‘acetato de etila = 50:50 —> 30:70, v/v) para dar o composto do título (152,9 mg, rendimento: 69%).
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01-7,97 (3H, m), 7,85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7,067,03 (2H, m), 6,90 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 5,52 (1H, t, J = 6 Hz), 4,38-4,31 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J=11, 4Hz), 3,68 (1H, dd, J=11, 6Hz), 2,63-2,56 (1H, m), 2,44 (1H, brs), 2,34-2,20 (2H, m), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,22-1,18 (2H, m), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02-0,97 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 468 [M+H]+.
(Exemplo 4) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] propil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N- [(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil] benzamida [Fórmula Química 33]
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (250 mg, 0,609 mmol), N,N-dimetilformamida (3,0 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (112 mg, 0,731 mmol), N-(3-dimetilamino-propil)-N’etilcarbodiimida (140 mg, 0,731 mmol) e (S)-2-amino-l-propanol (142 μΐ,
1,83 mmol), o composto do título (232 mg, rendimento: 81%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 70:30 □ 0:100, v/v).
’Η-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02-7,96 (3H, m), 7,85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7,04 (2H, d J = 9 Hz), 6,93-6,87 (1H, m), 5,52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4,39-4,31 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 2,62-2,56 (1H, m), 2,47 (1H, s), 2,35-2,20 (2H, m), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,22-1,18 (2H, m), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02-0,97 (2H, tt, J = 8, 2 Hz);
MS (ES) m/z: 468 [M+H]+.
(Exemplo 5) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-fluorobenzamida [Fórmula Química 34]
Usando-se o uma solução em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (200 mg, 0,487 mmol), N,Ndimetilformamida (1,4 ml), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (89,6 mg, 0,585 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (112 mg, 0,585 mmol) e (R)-3-amino-l,2-propanodiol (133 mg, 1,46 mmol), o composto do título (203 mg, rendimento: 86%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano:metanol = 100:0 Π 90:10, v/v). 'H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,03-7,98 (3H, m), 7,87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7,2845
7,16 (1Η, m),7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 5,53 (1H, t, J = 6 Hz), 3,97-3,88 (1H, m), 3,76-3,58 (4H, m), 2,95 (1H, d, J = 5 Hz), 2,81-2,72 (1H, m), 2,63-2,55 (1H, m), 2,35-2,18 (2H, m), 1,23-1,17 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03-0,96 (2H, m);
MS (ES) m/z: 484 [M+H]+.
(Exemplo 6) 4-(5-(( lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] propil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-1 (hidroximetil)etil]benzamida
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (154 mg, 0,375 mmol), dimetilformamida (4 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (50,7 mg, 0,331 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (144 mg, 0,751 mmol) e 2-amino-l,3-propanodiol (51,3 mg, 0,563 mmol), o composto do título (110 mg, rendimento: 61%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 3. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano metanol = 99:1 □ 90:10, v/v).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,19 (1H, t, J=8Hz), 8,00-7,97 (3H, m), 7,86 (1H, dd, J=13, 2Hz), 7,52-7,47 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=7Hz), 5,53 (1H, t, J = 6 Hz), 4,27-4,21 (1H, m), 4,023,93 (4H, m), 2,62-2,56 (1H, m), 2,51 (2H, dd, J=6, 4Hz), 2,35-2,21 (2H, m), 1,21-1,18 (2H, m), 1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,02-0,97 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 484 [M+H]+.
(Exemplo 7) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil} -1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N- [2-hidróxi-1 (hidroximetil)etiljbenzamida [Fórmula Química 36]
O monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (40,9 mg, 0,267 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (102 mg, 0,534 mmol) foram adicionados a uma solução em dimetilformamida (1,5 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (106 mg, 0,267 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Amino-l,3propanodiol (36,5 mg, 0,400 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Subsequentemente, água e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio foram adicionadas à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração três vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 70:30 Π acetato de etila, v/v) para dar o composto do título (69,5 mg, rendimento: 55%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,17 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97-7,95 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 12 Hz), 7,47-7,44 (1H, m), 7,01 (2H, t, J = 9 Hz), 5,72 (1H, q, J = 7 Hz), 4,24-4,18 (1H, m), 4,00-3,94 (2H, m), 3,94-3,87 (2H, m), 2,56 (1H, dddd, J = 8, 8, 5, 5 Hz), 2,37 (1H, m), 1,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,19-1,15 (2H, m), 0,99-0,94 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 470 [M+H]+.
(Exemplo 8) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(lS)-2-hidróxi-l-metiletil]benzamida [Fórmula Química 37]
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (110 mg, 0,277 mmol), dimetilformamida (1,5 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (42,3 mg, 0,277 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (106 mg, 0,553 mmol) e (S)-2-amino-l-propanol (32,1 μΐ, 0,414 mmol), o composto do título (87,8 mg, rendimento: 70%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 7. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografía de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 80:20 □ 30:70, v/v).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,21 (1H, t, J = 8 Hz), 8,03-7,99 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 12 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95-6,89 (1H, m), 5,77 (1H, q, J = 7 Hz), 4,39-4,32 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 11, 5 Hz), 2,62 (1H, dddd, J = 8, 8, 5, 5 Hz), 1,93 (3H, d, J = 7 Hz), 1,34 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24-1,20 (2H, m), 1,041,00 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 454 [M+H]+.
(Exemplo 9) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N-[( 1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil] benzamida [Fórmula Química 38]
OH
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (164 mg, 0,414 mmol), dimetilformamida (1,5 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (63,4 mg, 0,414 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (159 mg, 0,828 mmol) e cloridreto de (IR, 2R)-2aminociclopentanol (85,5 mg, 0,621 mmol), o composto do título (175 mg, rendimento: 87%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 7. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 80:20 □ 30:70, v/v).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,22 (1H, t, J = 8 Hz), 8,00 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 12 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93-6,86 (1H, m), 5,75 (1H, q, J = 7 Hz), 4,19 (1H, s), 4,16-4,05 (2H, m), 2,59 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 2,32-2,23 (1H, m), 2,15-2,05 (1H, m), 1,91 (3H, d, J = 7 Hz), 1,91-1,72 (1H, m), 1,62-1,52 (2H, m), 1,23-1,18 (2H, m), 1,03-0,98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 480 [M+H]+.
(Exemplo 10) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(lR)-2-hidróxi-l-metiletil]benzamida [Fórmula Química 39]
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (299 mg, 0,755 mmol), dimetilformamida (1,5 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (115 mg, 0,755 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (289 mg, 1,51 mmol) e (R)-2-amino-l-propanol (87,7 μΐ,
1,13 mmol), o composto do título (262 mg, rendimento: 77%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 7. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano :acetato de etila = 80:20 □ 30:70, v/v).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02-7,97 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 12 Hz), 7,05 (2H, d, J = 12 Hz), 6,94-6,87 (1H, m), 5,75 (1H, q, J = 7 Hz), 4,38-4,31 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 2,60 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 1,91 (3H, d, J = 7 Hz), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,22-1,18 (2H, m), 1,020,98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 454 [M+H]+.
(Exemplo 11) 4-(5-(( lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N- [(1S ,2 S )-2hidroxiciclopentiljbenzamida [Fórmula Química 40]
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (74,0 mg, 0,187 mmol), dimetilformamida (1 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (28,6 mg, 0,187 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (71,6 mg, 0,373 mmol) e cloridreto de (lS,2S)-2-aminociclopentanol (38,5 mg, 0,280 mmol), o composto do título (67,8 mg, rendimento: 76%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 7. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 80:20 Π 30:70, v/v).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,22 (1Η, t, J = 8 Hz), 8,00 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 12 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93-6,86 (1H, m), 5,75 (1H, q, J = 7 Hz), 4,19 (1H, s), 4,16-4,05 (1H, m), 2,59 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 2,32-2,23 (1H, m), 2,15-2,05 (1H, m), 1,91 (3H, d, J = 7 Hz), 1,91-1,72 (1H, m), 1,62-1,52 (2H, m), 1,23-1,18 (2H, m), 1,03-0,98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 480 [M+H]+.
(Exemplo 12) 4-(5-{(lR)-l-[4-(2,2-Dimetilpropanoil)fenóxi] propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil] benzamida [Fórmula Química 41]
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 15 (200 mg, 0,487 mmol), dimetilformamida (5 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (63,4 mg, 0,414 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (180,0 mg, 0,939 mmol) e 2-amino-l,3-propanodiol (53,5 mg, 0,587 mmol), o composto do título (192 mg, rendimento: 82%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 3. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50 □ 30:70, v/v).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
8,18 (1H, t, J=8Hz), 7,98-7,97 (1H, m), 7,86 (1H, d, J=12Hz), 7,81-7,77 (2H, m), 7,54-7,50 (1H, m), 7,43-7,42 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=9Hz), 5,48 (1H, t, J= 7Hz), 4,24 (1H, s), 4,00 (2H, dd, J=11, 4Hz), 3,93 (2H, dd, J=11, 4Hz), 1,34 (9H, s), 1,14 (3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 500 [M+H]+.
(Exemplo 13) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclobutilcarbonil)fenóxi] propil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N- [2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etil] benzamida
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 17 (106 mg, 0,251 mmol), dimetilformamida (1,2 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (38,4 mg, 0,251 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (96,2 mg, 0,502 mmol) e 2-amino-l,3-propanodiol (34,3 mg, 0,376 mmol), o composto do título (92,3 mg, rendimento: 74%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 7. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 70:30 □ acetato de etila, v/v).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J - 8 Hz), 7,86-7,83 (3H, m), 7,52-7,46 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 5,48 (1H, t, J = 6 Hz), 4,26-4,21 (1H, m), 4,01-3,87 (4H, m), 2,45-2,19 (6H, m), 2,10-2,05 (1H, m), 1,91-1,83 (1H, m), 1,12 (3H, t, J = 8Hz);
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+.
(Exemplo 14) 2-Fluoro-4-{5-[(lR)-l-{4-[(l-fluorociclopropil) carbonil]-fenóxi}propil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etilj-benzamida
Usando-se uma solução em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 23 (67,0 mg, 0,156 mmol), N,Ndimetilformamida (1,0 ml), monoidrato de 1-hidroxibenzo-triazol (28,7 mg, 0,188 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (36,0 mg, 0,188 mmol) e 2-amino-l,3-propanodiol (57,0 mg, 0,626 mmol), o composto do título (61,6 mg, rendimento: 79%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano:metanol = 100:0 □ 90:10, v/v). ’Η-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,21 (1H, t, J = 8 Hz), 8,04 (2H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7,54-7,47 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4,28-4,21 (1H, m), 4,04-3,90 (4H, m), 2,40 (2H, dd, J = 6, 4 Hz), 2,36-2,20 (2H, m), 1,56-1,50 (2H, m), 1,49-1,39 (1H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 502 [M+H]+.
(Exemplo 15) 2-Fluoro-N-[(lR)-2-hidróxi-l-metiletil]-4-{5[(1R)-1 -(4-isobutirilfenóxi)propilJ-1,2,4-oxadiazol-3-il Jbenzamida [Fórmula Química 44]
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 25 (100 mg, 0,242 mmol), N,N-dimetilformamida (1,2 ml), monoidrato de 1hidroxibenzotriazol (44,6 mg, 0,291 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (55,8 mg, 0,291 mmol) e (R)-2-amino-l-propanol (56,3 μΐ, 0,727 mmol), o composto do título (101 mg, rendimento: 89%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 70:30 □ 0:100, v/v).
’Η-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,93 (2H, d, J - 9 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 13, 2 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,95-6,85 (1H, m), 5,51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4,38-4,29 (1H, m), 3,84-3,77 (1H, m), 3,72-3,65 (1H, m), 3,53-3,43 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 6, 5 Hz), 2,36-2,18 (2H, m), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 470 [M+H]+.
(Exemplo 16) 2-Fluoro-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-4{5-[(lR)-l-(isobutirilfenóxi)propil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida
Usando-se uma solução em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 25 (118 mg, 0,286 mmol), N,Ndimetilformamida (1,4 ml), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (52,6 mg, 0,343 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (65,8 mg, 0,343 mmol) e 2-amino-l,3-propanodiol (78,2 mg, 0,858 mmol), o composto do título (121 mg, rendimento: 87%) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1. Entretanto, a purificação foi realizada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano:metanol = 100: 0 □ 90:10, v/v). ’Η-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7,54-7,46 (1H, m), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4,28-4,19 (1H, m), 4,04-3,87 (4H, m), 3,53-3,43 (1H, m), 2,50 (2H, s), 2,36-2,18 (2H, m), 1,18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 486 [M+H]+.
(Exemplo 17) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] propil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-2-fluoro-N- [(1 S)-3 -hidróxi-1 -(hidroximetil) propil] benzamida
O monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (44,8 mg, 0,292 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (56,1 mg, 0,292 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (1,2 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (100 mg, 0,244 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Subsequentemente, uma solução em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) de (2S)-2-amino-l,4-butanodiol (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 20862090.) (76,8 mg, 0,731 mmol) foi adicionada a 0°C e a mistura foi ainda agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano: metanol = 100:0 □ 90:10, v/v) para dar o composto do título (100 mg, rendimento: 83%).
’Η-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,19 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01-7,96 (3H, m), 7,85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7,437,36 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4,43 (1H, s), 3,91-3,66 (4H, m), 3,20-3,13 (1H, m), 2,65-2,56 (2H, m), 2,36-2,19 (2H, m), 2,02-1,93 (1H, m), 1,87-1,79 (lH,m), 1,22-1,17 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02-0,97 (2H,m).
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+.
(Exemplo 18) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(lr,3R,4S)-3,4-diidroxiciclopentil]-2fluorobenzamida e 4-(5-((1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil} -1,2,45 oxadiazol-3-il)-N-[(ls,3R,4S)-3,4-diidroxiciclopentil]-2-fluorobenzamida [Fórmula Química 47]
O óxido de N-metilmorfolina (84,3 mg, 698 mmol) e tetróxido de ósmio (solução de terc-butanol a 2,5% em peso, 219 μΐ, 17,5 Dmol) foram adicionados a uma solução em terc-butanol/ tetraidrofurano/água (2:2:1, v/v) 10 (5 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 26 (161 mg, 349 pmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Subsequentemente, uma solução aquosa saturada de ácido tiossulfurico foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração três vezes com diclorometano. A camada orgânica assim obtida foi 15 lavada com a água e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50 □ 0:100, v/v) para dar uma mistura do compostos do título (78,4 mg, rendimento: 45%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,19 (1H, t, J = 8 Hz), 8,05-7,92 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 13 Hz), 7,55-7,45 (1H, m), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 6,77-6,70 (1H, m), 5,75 (1H, q, J = 7 Hz), 4,77-4,67 (2/3H, m), 4,48-4,38 (1/3H, m), 4,35-4,27 (2/3H, m), 4,16-4,09 (1/3H, m), 2,89 (1/3H, d, J = 4 Hz), 2,63-2,57 (1H, m), 2,33 (8/3H, m), 1,951,85 (5H, m), 1,22-1,19 (2H, m), 0,98-1,04 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 496 [M+HJ+.
Quando a mistura de diastereômero acima é separada, cada diastereômero pode ser obtido por um método conhecido na técnica pertinente, por exemplo, submetendo-se a mistura acima à cromatografia de coluna quiral.
(Exemplo 19) 4-(5-(( lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] propil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-N- [(1 R,2R)-2,3 -diidróxi-1 -metilpropil]-2fluorobenzamida
O monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (130 mg, 0,851 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (163 mg, 0,851 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (291 mg, 0,709 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Subsequentemente, a trietilamina (297 μΐ, 2,13 mmol) foi adicionada a uma solução em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 27 (350 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos, e depois a mistura de reação previamente preparada foi adicionada e a mistura foi, ainda, agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano:acetato de etila = 50:50 □ 0:100, v/v) para dar o composto do título (293 g, rendimento: 83%).
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,19 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02-7,97 (3H, m), 7,87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 6,92-6,86 (1H, m), 5,53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4,28-4,19 (1H, m), 3,74-3,64 (2H,m), 3,53-3,46 (lH,m), 3,15 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 2,78 (1H, d, J = 8 Hz), 2,63-2,57 (1H, m), 2,35-2,19 (2H, m), 1,41 (3H, d, J = 7 Hz), 1,22-1,18 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02-0,98 (2H, m).
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+.
(Exemplo 20) 4-(5-(( lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] propil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(lR,2S,3R)-2,3-diidroxiciclopentil]-2fluorobenzamida e 4-(5-((1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil} -1,2,4-
A trietilamina (0,340 ml, 2,44 mmol) foi adicionada a uma solução em N,N-dimetilformamida (5,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (250 mg, 0,609 mmol), N-(3- dimetilamino-propil)-N’58 etilcarbodiimida (234 mg, 1,22 mmol), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (93,3 mg, 0,609 mmol) e cloridreto de (1RS, 2SR, 3RS)-3aminociclopentano-l,2-diol (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.) (140 mg, 0,914 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 71 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com a água e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de camada fina em gel de sílica (acetato de etila) para dar uma mistura dos compostos do título (134 mg, rendimento: 43%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,22 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02-7,98 (3H, m), 7,88 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7,067,02 (2H, m), 6,99-6,95 (1H, m), 5,55-5,51 (1H, m), 4,39-4,31 (1H, m), 4,20-
4.18 (1H, m), 3,96-3,93 (1H, m), 2,63-2,56 (1H, m), 2,51-2,42 (1H, m), 2,35-
2,21 (2H, m), 2,11-2,02 (1H, m), 1,96-1,88 (1H, m), 1,62-1,53 (1H, m), 1,22-
1.18 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02-0,98 (2H, m);
MS (ESI+) m/z: 510 [M+H]+.
Quando a mistura de diastereômero acima é separada, cada diastereômero pode ser obtido por um método conhecido na técnica pertinente, por exemplo, submetendo-se a mistura acima à cromatografia de coluna quiral.
(Exemplo 21) 4-(5-{(lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(lR,2S,3R)-2,3-diidroxiciclopentil]-2fluorobenzamida e 4-(5 - {(1R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil )-1,2,4oxadiazol-3-il)-N-[(lS,2R,3S)-2,3-diidroxiciclopentil]-2-fluorobenzamida [Fórmula Química 50]
A trietilamina (0,633 ml, 4,54 mmol) foi adicionada a uma solução em N,N-dimetilformamida (6,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (300 mg, 0,757 mmol), N-(3- dimetilamino-propil)-N’etilcarbodiimida (290 mg, 1,51 mmol), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol 5 (116 mg, 0,757 mmol) e cloridreto de (1RS, 2SR, 3RS)-3-aminociclopentano1,2-diol (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.) (174 mg, 1,14 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 19 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com 10 água e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de camada fina em gel de sílica (acetato de etila) para dar uma mistura dos compostos do título (132 mg, rendimento: 35%).
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,22 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02-7,99 (3H, m), 7,88 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7,077,03 (2H, m), 6,99-6,95 (1H, m), 5,76 (1H, q, J = 7 Hz), 4,39-4,31 (1H, m), 4,20-4,18 (1H, m), 3,96-3,93 (1H, m), 2,63-2,57 (1H, m), 2,52-2,42 (1H, m),
2,11-2,02 (1Η, m), 1,96-1,88 (1H, m), 1,92 (3H, d, J = 7 Hz), 1,62-1,53 (1H, m), 1,22-1,19 (2H, m), 1,03-0,98 (2H, m);
MS (ESI+) m/z: 496 [M+H]+.
Quando a mistura de diastereômero acima é separada, cada diastereômero pode ser obtido por um método conhecido na técnica pertinente, por exemplo, submetendo-se a mistura acima à cromatografia de coluna quiral.
(Exemplo 22) 4-(5-(( lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(3S,4S)-3,4-diidroxiciclopentil]-2fluorobenzamida e 4-(5-((1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil )-1,2,4oxadiazol-3 -il)-N-[(3R, 4R)-3,4-diidroxiciclopentil]-2-fluorobenzamida
O monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (128 mg, 834 pmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (240 mg, 1,25 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (4 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 11 (330 mg, 834 pmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos.
(1RS, 2RS)-4-amino-3-ciclopentano-l,2-diol (J. Med. Chem. 1992, 35, 2191-2195.) (115 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e a mistura foi ainda agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração três vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano: acetato de etila = 50:50 □ 0:100, v/v) para dar uma mistura do composto do títulos (218 mg, rendimento: 53%).
’Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
8,18 (1H, t, J = 8 Hz), 8,02-7,95 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 12 Hz), 7,33-7,26 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 5,75 (1H, q, J = 7 Hz), 4,69-4,59 (1H, m),
4.29 (1H, br s), 4,16 (1H, br s), 3,04 (1H, d, J = 5 Hz), 2,63-2,51 (2H, m),
2.29 (1H, dt, J = 14, 6 Hz), 2,14 (1H, ddd, J = 14, 8, 2 Hz), 1,91 (3H, d, J = 7 Hz), 1,84-1,77 (1H, m), 1,74 (1H, d, J = 2 Hz), 1,22-1,16 (2H, m), 1,04-0,98 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 496 [M+H]+.
Quando a mistura de diastereômero acima é separada, cada diastereômero pode ser obtido por um método conhecido na técnica pertinente, por exemplo, submetendo-se a mistura acima à cromatografia de coluna quiral.
(Exemplo 23) 4-(5-(( lR)-l-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenóxi] etil} -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-N-[( 1 R,2R)-2,3-diidróxi-1 -metilpropil] -2fluorobenzamida [Fórmula Química 52]
O monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (139 mg, 0,908 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (174 mg, 0,908 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 8 (300 mg, 0,757 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Subsequentemente, a trietilamina (316 μΐ, 2,27 mmol) foi adicionada a uma solução em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) do composto obtido no Exemplo de Referência 27 (354 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos, e depois a mistura de reação previamente preparada foi adicionada e a mistura foi ainda agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi submetida à extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura e depois foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano:acetato de etila = 50:50 □ 0:100, v/v) para dar o composto do título (335 mg, rendimento: 92%).
*H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm:
8,20 (1H, t, J = 8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93-6,86 (1H, m), 5,76 (1H, q, J = 7 Hz), 4,28-4,19 (1H, m), 3,74-3,64 (2H, m), 3,51-3,45 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 8, 5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 2,63-2,58 (1H, m), 1,92 (3H, d, J = 7 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6 Hz), 1,23-1,18 (2H, m), 1,03-0,98 (2H, m).
MS (FAB+) m/z: 484 [M+H]+.
(Exemplo de Produção 1) 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclopropilcarbonil)fenóxij-propil} -1,2,4-oxadiazol-3-il)-N- [(1R, 2R, 3 S)2,3-diidroxiciclopentil]-2-fluorobenzamida e 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil}-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(lS, 2S, 3R)-2,3diidroxiciclopentilJ-2-fluorobenzamida [Fórmula Química 53]
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 8 e cloridreto de (1RS, 2SR, 3SR)-3-aminociclopentano-l,2-diol (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.), uma mistura dos compostos do título pode ser obtida da mesma maneira como no Exemplo 20.
Quando a mistura de diastereômero acima é separada, cada diastereômero pode ser obtido por um método conhecido na técnica pertinente, por exemplo, submetendo-se a mistura acima à cromatografía de coluna quiral.
(Exemplo de Produção 2) 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclopropilcarbonil)fenóxi]- etil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(lR, 2R, 3S)-2,310 diidroxiciclopentil]-2-fluorobenzamida e 4-(5-{(lR)-l-[4(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil )-1,2,4 -oxadiazol-3-il)-N-[(lS, 2S, 3R)-2,3diidroxiciclopentil]-2-fluorobenzamida [Fórmula Química 54]
Pelo uso do composto obtido no Exemplo de Referência 11 e cloridreto de (1RS, 2SR, 3SR)-3-aminociclopentano-l,2-diol (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.), uma mistura dos compostos do título pode ser obtida da mesma maneira como no Exemplo 21.
Quando a mistura de diastereômero acima é separada, cada diastereômero pode ser obtido por um método conhecido na técnica pertinente, por exemplo, submetendo-se a mistura acima à cromatografia de coluna quiral.
(Exemplo de Formulação) g de cada um dos compostos obtidos nos Exemplos, 90 g de lactose, 34 g de amido de milho, 20 g de celulose cristalina e 1 g de estearato de magnésio são misturados em um liquidificador e depois a mistura é convertida em tabletes com uma máquina de tabletagem. Deste modo, os tabletes são obtidos.
(Exemplo de Teste 1) oGTT de Camundongo (teste de 15 tolerância à glicose oral)
Uma preparação de dosagem (1 mg/ml de cada composto) foi produzida colocando-se em suspensão em uma solução de metil celulose a
0,5% p/v e depois triturando-se em um almofariz de ágata. Camundongos C57/BL6J machos (Charles River Laboratories Japan, Inc.) foram adquiridos com 6 a 8 semanas de idade e depois usados com 9 a 13 semanas de idade. Os camundongos foram colocados em jejum das 17:00 a 18:00 hora, um dia antes do dia do teste, e o teste foi iniciado depois de 16 a 17 horas de jejum. Cinco camundongos foram usados para cada grupo. Antes de dosar um composto, o sangue foi coletado da veia da cauda. Depois disso, uma suspensão do composto oralmente administrada em uma dosagem de 10 mg/kg. A solução de metil celulose a 0,5% p/v foi administrada a um grupo de controle negativo. Vinte e cinco minutos depois da dosagem do composto, o sangue foi coletado da veia da cauda e depois de trinta minutos após a dosagem do composto, solução de glicose a 30% p/v foi oralmente administrada em um volume de 10 ml/kg. O sangue foi coletado da veia da cauda 15, 30, 60 e 120 minutos depois da administração de glicose. Cada uma das amostras de sangue foi centrifugada para se obter o plasma e o nível de glicose plasmática (mg/dL) foi medido com um analisador de glicose (Glucoloader GXT, A&T Corp.). A AUC da glicose plasmática (mg/dL min) em cada camundongo foi calculada usando-se os valores da glicose plasmática 5 minutos antes e 15, 30, 60 e 120 minutos depois da administração da glicose. A média aritmética do valor AUC foi calculado para cada grupo e a diminuição da porcentagem na AUC da glicose plasmática (%) comparada com o grupo de controle negativo foi calculada como um índice de eficácia.
Como resultado, os compostos dos Exemplos 3a 6, 8al9, 21 e 22 mostraram de 5 % a 20 % de diminuição da percentagem na AUC da glicose plasmática (%) e os compostos dos Exemplos 1, 2, 7, 20 e 23 mostraram mais do que 20 % de diminuição na porcentagem na AUC da glicose plasmática.
(Exemplo de Teste 2) oGTT de rato e medição da concentração plasmática de composto
Uma preparação de dosagem (1 a 10 mg/ml de cada composto) pode ser fabricada colocando-se em suspensão em uma solução de metil celulose a 0,5 % p/v. Para avaliar a dependência da dose, a suspensão do composto é diluída com 0,5 % p/v de solução de metil celulose em uma maneira escalonada. Ratos obesos Zucker machos (Charles Ri ver Laboratories Japan, Inc.) podem ser usados de 10 a 18 semanas de idade. Dois dias antes do oGTT, os pesos corporais, os níveis de glicose plasmática e insulina plasmática são medidos e os ratos são igualmente distribuídos em cada grupo (n = 5 a 8) com base nestes parâmetros. Os ratos são colocados em jejum por volta de 15:00 um dia antes do dia da oGTT. No dia do oGTT, a preparação da dosagem é oralmente administrada aos ratos em um volume de 1 a 5 ml/kg e 30 minutos depois da dosagem, uma solução de 25 a 50 % p/v de solução de glicose é oralmente administrada em um volume de 4 ml/kg. O sangue é coletado da veia da cauda antes da dosagem do composto, 5 minutos antes da administração de glicose e 30, 60, 120 e 180 minutos depois da administração de glicose. O sangue obtido é centrifugado para separar o plasma e o nível de glicose plasmática é medida com um analisador de glicose (Glucoloader GXT, A&T Corp.). A AUC da glicose plasmática em cada rato depois da administração de glicose é calculada. A diminuição percentual na AUC da glicose plasmática (%) comparada com o grupo administrado com veículo pode ser expressa como a eficácia do composto.
A amostra de plasma obtida pelo método descrito acima pode ser usada para a medição da concentração plasmática do composto de teste. De modo a quantificar a concentração plasmática do composto de teste, o sangue é coletado de 4 a 8 horas depois da administração e mesmo 24 horas depois da administração. O plasma é submetido à remoção de proteína e pode ser aplicado a uma cromatografia líquida/ analisador de massa para quantificar a concentração plasmática do composto de teste.
(Exemplo de Teste 3) Avaliação quanto ao efeito protetivo nas células β pancreáticas
O efeito protetivo do composto de teste nas células β pancreáticas pode ser confirmado fazendo-se referência ao método descrito na 5 Junko Ogawa, et al., Life Sciences, Vol. 65, No. 12, pp. 1287-1296 (1999).
Aplicabilidade Industrial
O composto da presente invenção ou um sal deste farmaceuticamente aceitável é capaz de tratar e/ou prevenir a diabete tipo 1, diabete tipo 2, diabete gestacional, hiperglicemia devido a outros fatores, 10 tolerância a glicose prejudicada, doenças associadas à diabete, complicações diabéticas e semelhantes, e é, portanto, útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para proteger as células β ou os pâncreas.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I):
[Fórmula Química 1 ] (I) em que R1 representa um grupo hidróxi alquila C1-C6 ou um grupo hidróxi cicloalquila C3-C6, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do subgrupo de substituinte α, o subgrupo de substituinte α é um grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo carbamoíla,
R representa um grupo metila ou um grupo etila,
R representa um grupo alquila C1-C6 ou um grupo cicloalquila C3-C6, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e
R4 representa um átomo de halogênio;
ou um sal, farmaceuticamente aceitável, do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo hidróxi alquila C1-C3 ou um grupo hidróxi cicloalquila C3-C4, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do subgrupo de substituinte α.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo hidroxietila, um grupo hidroxipropila, um grupo hidroxiisopropila, ou um grupo hidroxiciclo-pentila, cada um dos quais pode ser substituído com um substituinte selecionado de subgrupo de substituinte α.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo alquila C1-C4 ou um grupo cicloalquila C3-C4, cada um dos quais pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo ciclopropila, ou um grupo ciclobutila, cada um dos quais pode ser substituído com um átomo de halogênio.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 representa um átomo de flúor.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de um grupo que consiste dos compostos que seguem:
4-(5-{(1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-N-[(2S)-2,3-diidroxipropil]-2-fluorobenzamida;
N-[(1 S)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil] -4-(5-{(1R)-1- [4(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzamida;
4-(5-{(1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidróxi-1-metiletil]benzamida;
4-(5-{(1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidróxi-1-metiletil]benzamida;
4-(5-{(1R)-1- [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-fluorobenzamida;
4-(5-{(1R)-1- [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]propil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida;
4-(5-{(1R)-1-[4- (ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida;
4-(5-{(1R)-1-[4- (ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil }-1,2,43 oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidróxi-1-metiletil]benzamida;
4-(5-{(1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]benzamida;
4-(5-{(1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidróxi-1-metiletil]benzamida;
4-(5-{(1 R)-1 - [4-(ciclopropilcarbonil)fenóxi]etil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]benzamida;
4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-dimetilpropanoil)fenóxi]propil}-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida;
4-(5-{(1 R)-1 - [4-(ciclobutilcarbonil)fenóxi]propil }-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida;
2-fluoro-4- {5-[(1R)-1-{4-[(1 -fluorociclopropil)carbonil] fenóxi}propil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil] benzamida;
2-fluoro-N-[(1 R)-2-hidróxi-1 -metiletil] -4-{5-[(1 R)-1 -(4isobutirilfenóxi)propil]-1,2,4-oxadiazol-3-il }benzamida; e
2-fluoro-N-[2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etil] -4-{5-[(1 R)-1 (isobutirilfenóxi)propil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou um sal , farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser para tratar diabete tipo 1, diabete tipo 2, ou obesidade.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que protege as células β ou o pâncreas.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou de um sal , farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica ser para tratar diabete tipo 1, diabete tipo 2,
5 ou obesidade.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica ser para proteger células β ou o pâncreas.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento da
10 diabete tipo 1, diabete tipo 2, ou obesidade.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso na proteção de células β ou do pâncreas.
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