BR112013006230B1 - processo para a preparação de uma n-fenilhidroxilamina substituída - Google Patents

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“PROCESSO PARA PREPARAR UMA N-FENILHIDROXILAM1NA SUBSTITUÍDA” Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-fenilhídroxilaminas substituídas.

Antecedentes da Invenção [002] As N-fenílhidroxilaminas substituídas, em particular aquelas que portam um substituinte na posição orto ao grupo hidroxilamina, são importantes precursores para os hídroxicarbamatos correspondentes e seus derivados substituídos por O dos mesmos, que encontram uso especialmente como fungicidas. Essa classe de fungicidas, em que a piraci ostro bina é um representante proeminente, está revelada, por exemplo, nos documentos nffi WO 93/15046 e WO 96/01256.

[003] Para a redução de compostos nitro aromáticos para M-fenilhidroxilaminas, vários métodos estão disponíveis. Entre aqueles usados em reduções de escala técnica com metais, tais como, por exemplo, zinco e amálgamas têm a desvantagem de ter um equilíbrio de material desperdiçado adverso, enquanto, em comparação, as hidrogenações heterogêneas que usam metais de transição tais como piatina ou paládio como catalisadores são consideradas favoráveis. A fim de obter seletividade razoável para a N-fenilhídroxílamina, essas reações têm que ser realizadas na presença de aditivos, tais como compostos de enxofre ou bases orgânicas, em particular, aminas, que parcialmente envenenam ou desativam o catalisador (consultar, por exemplo, os documentos nM EP 212375, WO 96/22967 e WO 99/12911). O uso desses aditivos, entretanto, pode ser acompanhado por desvantagens, tais como uma atividade diminuída do catalisador reciclado após alguns ciclos de reação ou dificuldades com a remoção do aditivo durante a constituição, pois a remoção dos aditivos por destilação é frequentemente impossível devido à labilidade térmica das N-fenílhidroxilaminas obtidas, Além disso, os catalisadores de metal de transição requisitados são muito dispendiosos.

[004] Alternativamente» a redução pode ser realizada por transferência de bidrogenação com o uso de, por exemplo, hídrazina ou ácido fosfínico como agentes redutores em combinação com um dos metais de transição ródio, irídio» níquel ou paládio como catalisador (N. R. Ayyangar et ai.» Synthesis 1984, 938; I, D, Entwistle et al„ Tetrahedron 1978, 34, 213 e P. W. Oxley et al.» Organic Syntheses 1989, 67, 187). Entretanto, a maior parte das publicações que lidam com a redução de derivados nitro benze no para as hidroxilaminas correspondentes, através dessa abordagem, descrevem apenas derivados de nitrobenzeno simples como substratos. Além disso, ródio, que dentre os catalisadores de bidrogenação de transferência supracitados pode resultar em conversões mais seletivas, é muito dispendioso. Até agora, o rutênio ainda não foi relatado como exibindo atividade cataiisadora nas hidrogenações de transferência com hidrazína como agente redutor.

Descrição da Iwvemcão [005] É o objetivo da presente invenção fornecer processos para a preparação de N-fenílhidroxilaminas substituídas que são fáceis de realizar e que são adequadas para produção em escala industrial. Esses processos poderíam, adicionalmente, ser pouco dispendiosos, em particular em relação ao catalisador e serem baseados em conversões seletivas, [006] O objetivo é alcançado pelos processos descritos em detalhe abaixo.

[007] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma N-fenilhidroxilamina substituída que inclui a redução do composto de nitrobenzeno substituído correspondente. A redução é realizada por reação do composto de nitrobenzeno substituído por hídrazina na presença de um catalisador de rutênio.

[008] O processo da presente invenção é um tipo de hidrogenação de transferência, onde o composto de hidrazina age como um agente redutor, sendo que a reação é catalisada pelo catalisador de rutênio. Em outras palavras, os átomos de hidrogênio do composto de hidrazina são transferidos para o grupo nitro do composto de nitrobenzeno substituído, reduzindo assim o grupo nitro (grupo NO2) do composto de nitrobenzeno substituído a um grupo hidroxilamina (grupo NHOH).

[009] O processo, de acordo com a invenção, está associado às várias vantagens. Por exemplo, o processo da invenção permite a preparação de uma variedade ampla de N-fenilhidroxilamina substituídas diferentemente por uma conversão que tem alto rendimento e é específica. O processo é simples e pouco dispendioso e pode ser manejado eficientemente até mesmo em escala industrial. Como um benefício particular, o processo da invenção fornece meios efetivos para a preparação de derivados de 2-pirazoloximetil fenilhidroxilamina que são precursores importantes dos carbamatos ativos de modo fungicida correspondentes. Além disso, o processo de acordo com a invenção permite evitar 0 uso de aditivos difíceis de remover.

[010] Em relação à fenilhidroxilamina substituída e ao nitrobenzeno substituído, o termo "substituído" pretende significar que os anéis fenil da fenilhidroxilamina substituída e nitrobenzeno substituído portam um ou mais, por exemplo, 1, 2 ou 3 substituintes que é/são inertes à condição da conversão redutiva, adicionalmente ao grupo nitro ou ao grupo hidroxilamina, respectivamente. Os substituintes adequados que é/são inertes à condição da conversão redutiva incluem, mas não se limitam a, halogênio, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquilcarbonila, carboxila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila, arila, arilóxi, arilmetila, ariloximetila, arilmetóxi, arilmetoxicarbonila, arilvinila, hetarila, hetarilóxi, hetarilmetila, hetariloximetila, hetarilmetóxi, hetarilmetoxicarbonila, hetarilvinila, cicloalquila, cicloalcóxi, cicloalquilametila, cicloalcoximetila, cicloalquilametóxi, cicloalquilametoxicarbonila e cicloalquil vinila, em que os anéis arila, hetarila ou cicloalquila dos substituintes supracitados podem portar, por si só, um ou mais substituintes selecionados a partir de ciano, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquilatio, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, carboxila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino ou fenila que podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila e haloalquila.

[011] O processo da invenção é particularmente bem adequado para a preparação de N-fenilhidroxilamina substituída por anéis que portam pelo menos um substituinte na posição orto relativa ao grupo hidroxilamina e especificamente para a preparação de N-fenilhidroxilamina substituída por anéis de fórmula geral (I) do nitrobenzeno correspondente de fórmula geral (II), (II) [012] em que [013] R1 é selecionado dentre halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, CO2H, CONH2, alquilaminocarbonila C1-C4, di-(alquil CrC4)aminocarbonila, alquilcarbonilamino C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4 e um grupo A-B, em que [014] A é -0-,-CH2-,-0-CH2-,-CH2-0-,-CH2-0-C0-,-CH=CH-, ou uma ligação simples, em particular A é-CH2-0-, e [015] B é fenila, naftila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridanizila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1 ,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila, furanila, tienila, pirrolila ou cicloalquila C3-C7, em que B pode ser não substituído ou pode portar 1 a 3 substituintes Re, em particular B é 3- ou 4-pirazolila que porta um grupo fenila de ligação-N que pode ser, o mesmo, não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C2 e haloalquila C1-C2;

[016] Re é ciano, halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4, CO2H, CONH2, alquilaminocarbonila C1-C4, di-(alquil Cr C4)aminocarbonila, alquilcarbonilamino C1-C4, ou fenila que pode ser não substituída ou substituída por 1,2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4 e haloalquila C1-C4;

[017] R2 é selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e alcoxicarbonila C1-C4; e [018] n é 0, 1,2 ou 3, em particular 0.

[019] No contexto da presente invenção, os termos usados são definidos genericamente conforme 0 seguinte: [020] O termo "substituído por anel" caracteriza uma porção química cíclica, tal como um arila, hetarila ou porção química de cicloalquila, que porta um ou mais substituintes, em que 0 um ou mais substituintes são fixados aos átomos dentro do carbociclo ou do heterociclo e em que 0 substituinte é inerte às condições da conversão redutiva de acordo com 0 processo da invenção.

[021] O prefixo Cx-Cy denota 0 número de átomos de carbono possíveis no caso particular. O termo "halogênio" denota, em cada caso, flúor, bromo, cloro ou iodo, especialmente cloro ou bromo.

[022] O termo "alquila C1-C4" denota um radical alquila linear ou ramificado que compreende de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, 1 -metiletila (isopropila), butila, 1-metil-propila (sec-butila), 2-metilpropila (isobutila) ou 1 ,1 -dimetiletila (terc-butila).

[023] O termo "cicloalquila C3-C7" denota grupos de hidrocarboneto saturado monocíclico que tem de 3 a 7 membros de anéis de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.

[024] O termo "haloalquila C1-C4", conforme usado no presente documento e nas unidades haloalquila de halo-alcóxi C1-C4, descreve grupos alquila de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono, onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio desses grupos foram substituídos por átomos de halogênio. Exemplos do mesmo são clorometila, bromo metila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1 -fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2- fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, 3,3,3-trifluoroprop-1-ila, 1,1,1-trifluoroprop-2-ila, 3,3,3-tricloroprop-1-ila, heptafluoroiso-propila, 1-clorobutila, 2-clorobutila, 3-clorobutila, 4-clorobutila, 1 -fluorobutila, 2-fluoro-butila, 3-fluorobutila, 4-fluorobutila e similares.

[025] O termo "alcóxi C1-C4" denota grupos alquila saturados de cadeia linear ou ramificada que compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, que são ligados por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula. Exemplos de alcóxi C1-C4 são metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, 1-metilpropóxi (sec-butóxi), 2-metilpropóxi (isobutóxi) e 1,1-dimetiletóxi (terc-butóxi).

[026] O termo "haloalcóxi C1-C4" descreve grupos haloalquila saturados de cadeia linear ou ramificada que compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, que são ligados por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula. Exemplos do mesmo são clorometóxi, bromometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 1-cloroetóxi, 1-bromoetóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 1-cloro-1,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3,3,3-trifluoroprop-1-oxi, 1,1,1 -trifluoroprop-2-oxi, 3,3,3-tricloroprop-1-oxi, 1-clorobutóxi, 2-clorobutóxi, 3-clorobutóxi, 4-clorobutóxi, 1-fluorobutóxi, 2-fluorobutóxi, 3-fluorobutóxi, 4-fluorobutóxi e similares.

[027] O termo "alquilcarbonila C1-C4" denota radicais alquila que tem de 1 a 4 átomos de carbono que são ligados por meio de um grupo carbonila. Exemplos dos mesmos são metilcarbonilo (acetila), etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, sec-butilcarbonila, isobutilcarbonila e terc-butilcarbonila.

[028] O termo "alcoxicarbonila C1-C4" denota radicias alcóxi que têm de 1 a 4 átomos de carbono que são ligados por meio de um grupo carbonila ao restante da molécula. Exemplos dos mesmos são metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.

[029] O termo "alquilaminocarbonila C1-C4" denota um radical RHN-C(O)- em que R é alquila C1-C4, conforme definido acima. Exemplos do mesmo são metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, n-butilaminocarbonila, sec-butilaminocarbonila, isobutilaminocarbonila e terc-butilaminocarbonila.

[030] O termo "di-(alquil CrC4)aminocarbonila denota um radical RR'N-C(0)- em que ReR' independentemente um do outro são alquila C1-C4, conforme definido acima. Exemplos do mesmo são dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, metiletilaminocarbonila, dipropilaminocarbonila, etilisopropilaminocarbonila, metil-n-butilaminocarbonila, etil-sec- butilaminocarbonila, n-butilisobutilaminocarbonila e etil-terc-butilaminocarbonila.

[031] O termo "alquilcarbonilamino C1-C4" denota um radical R-C(0)-NH- em que R é alquila C1-C4, conforme definido acima. Exemplos do mesmo são formamido (formilamino), acetamido (acetilamino), propionamido e butiramido.

[032] O termo "CrC4-alquiltio "(Ci-C4-alquilasulfanil: Ci-C4-alquil-S-)" denota radicais alquila saturados de cadeia linear ou ramificada que têm 1 a 4 átomos de carbono que são ligados por meio de um átomo de enxofre ao restante da molécula. Exemplos de alquiltio C1-C4 incluem metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio e 1,1-dimetiletiltio.

[033] As observações feitas abaixo em relação às realizações preferenciais do processo de acordo com a invenção, especialmente em relação aos significados preferenciais das variáveis dos diferentes reagentes e produtos e das condições de reação do processo, se aplicam tanto consideradas por si só ou, mais particularmente, em qualquer combinação concebível umas com as outras.

[034] Nos compostos das fórmulas (I) e (II), o radical R1 é preferencialmente cloro, bromo, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcoxicarbonila C1-C2 ou um grupo A-B, em que A é-0-CH2-, -CH2-0- ou uma ligação simples e B é pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila ou pirrolila, em que B pode ser não substituído ou pode portar 1 ou 2 substituintes Re. R1 é mais preferencialmente cloro, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 ou um grupo A-B, em que A é-CH2-0-e B é pirazolila, imidazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila ou pirrolila, em que B pode ser não substituído ou pode portar 1 ou 2 substituintes Re. Ainda mais preferencialmente R1 é cloro, metila, clorometila, bromometila ou pirazoliloximetila, em que o anel pirazol pode ser não substituído ou pode portar 1 ou 2 substituintes Re. Especificamente, R1 é metila, clorometila, bromometila, pirazol-3-iloximetila ou pirazol-4-iloximetila, em que a porção química de pirazol nos últimos dois substituintes mencionados é não substituída ou porta 1 ou 2 substituintes Re.

[035] Na definição do radical B, o substituinte Re é preferencialmente halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, haloalcóxi C1-C2, alcoxicarbonila C1-C2 ou fenil que podem ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C2 e haloalquila C1-C2. Re é mais preferencialmente cloro, flúor, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcoxicarbonila C1-C2 ou fenil que pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de cloro, flúor, metil e halometil. Ainda mais preferencialmente Re é cloro, flúor, metil e halometil, metoxicarbonilo ou 4-clorofenil que podem ou não portar um substituinte adicional selecionado de cloro, metila e halometila.

[036] Nos compostos das fórmulas (I) e (II), a variável n é preferencialmente 0, 1 ou 2 e especialmente preferencialmente 0 ou 1. Quando n é 1, R2 está preferencialmente na posição para ou meta em relação ao ponto de ligação do grupo hidroxilamino.

[037] Nos compostos das fórmulas (I) e (II), os radicais R2, se presentes, independentemente um do outro são cloro, bromo, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2. R2 são mais preferencialmente cloro, alquila C1-C2 ou haloalquila C1-C2 e ainda mais preferencialmente cloro, metil ou halometil. Especificamente, R2 são 5-CI, 4-CI, 3-CI, 5-metila, 4-metila, 3-metila, 5-metoxi, 4-metóxi, 3-metóxi, 5-clorometila, 4-clorometila, 3-clorometila, 5-trifluorometila, 4-trifluorometila, 3-trifluorometila, 5-clorometóxi, 4-clorometóxi, 3-clorometóxi, 5-trifluorometóxi, 4-trifluorometóxi, 3-trifluorometóxi, 4,5-Cl2, 3,4-Cl2, 4,5-dimetila, 3,4-dimetila, 4,5-dimetóxi ou 3,4-dimetóxi. As declarações de posição se referem à posição 1 do grupo hidroxilamino.

[038] O processo da invenção é particularmente adequado para a preparação de N-fenilhidroxilaminas substituídas I que correspondem à fórmula seguinte (Γ), (Γ) [039] em que [040] Re1 é hidrogênio ou fenila que pode ser não substituída ou substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4 e haloalquila C1-C4, [041] Re2 é halogênio, alquila CrC4 ou haloalquila CrC4, [042] m é 0 ou 1 , e [043] R2 e n são conforme definidos anteriormente no presente documento.

[044] Nos compostos de fórmula (I’), é dada preferência aos valores para a variável n e aos radicais R2, se presentes, que foram mencionados como preferenciais anteriormente no presente documento.

[045] O radical Re1 nos compostos de fórmula (I’) é preferencialmente hidrogênio ou fenila que pode ser não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de cloro, flúor, alquila CrC2 ou haloalquila CrC2. Re1 é mais preferencialmente hidrogênio ou fenila que pode ser não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de cloro, metila ou halometila. Especificamente, Re1 é hidrogênio, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 2-clorofenila, 4-metilfenila, 3-metilfenila, 2-metilfenila, 4-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-clorometilfenila, 3-clorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 3,4-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3-metil-4-clorofenila, 3-metoxi-4-clorofenila, 3-clorometil-4- clorofenil ou 3-trifluorometil-4-clorofenila. As declarações de posição referem-se ao ponto de ligação do anel pirazol na posição 1 do anel fenila.

[046] A variável m nos compostos de fórmula (Γ) é preferencialmente 0 ou 1 e especialmente preferencial 0. Quando m é 1, Re2 é preferencialmente ligado ou ao átomo de carbono na posição 4 ou à posição 5 do anel pirazol.

[047] O radical Re2 nos compostos de fórmula (Γ) é preferencialmente, se presente, halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, haloalcóxi C1-C2 ou alcoxicarbonila C1-C2. Re2 é mais preferencialmente cloro, flúor, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 ou alcoxicarbonila C1-C2 e ainda mais preferencialmente cloro, flúor, metila, halometila ou metoxicarbonila.

[048] As transformações da invenção descritas a seguir são realizadas em recipientes de reação habituais para tais reações, sendo que a reação é configurável em uma maneira contínua, semicontínua ou em batelada. Em geral, as reações particulares serão realizadas em pressão atmosférica. As reações podem, entretanto, ser realizadas ainda em pressão reduzida ou elevada.

[049] O processo de acordo com a invenção para preparação de N-fenilhidroxilaminas substituídas I compreende a conversão a um composto I por meio de uma hidrogenação de transferência catalisadora do composto de nitrobenzeno correspondente de fórmula (II), (II) [050] em que as variáveis n, R1 e R2 têm os significados, incluindo os significados preferenciais, conforme definido anteriormente no presente documento. A conversão é efetuada pela reação do composto de nitrobenzeno II com hidrazina como o agente redutor na presença de um catalisador de rutênio, preferencialmente em um solvente, em condições de reação adequadas.

[051] No processo de acordo com a invenção, entende-se que a hidrazina significa o reagente hidrazina, tanto como o líquido anidro, como o hidrato de hidrazina que compreende cerca de uma molécula de água por uma molécula de hidrazina (Ν2Η4Η20) ou como uma solução, em particular uma solução aquosa, preferencialmente tendo um teor de água de 35 a 70% (p/p). Preferência é dada ao uso do hidrato de hidrazina.

[052] No catalisador de rutênio que é usado no processo da presente invenção, o rutênio é o metal ativo ou constitui pelo menos 80% em peso, em particular pelo menos 90% em peso da quantidade total de metal ativo presente no catalisador. O metal ativo é o metal ativo cataliticamente, isto é, que está envolvido no mecanismo de hidrogenação de transferência catalítica.

[053] À parte do rutênio, o catalisador pode conter um ou mais metais ativos adicionais. Esses metais ativos podem estar presentes em quantidades de até 20% em peso com base na quantidade total de metal ativo, isto é, a quantidade total de rutênio e de metal ativo adicional. O metal ativo adicional inclui, por exemplo, os metais de grupo Vlllb, os metais de grupo Ib e metais de Grupo Vllb da tabela periódica (versão CAS), tais como Pd, Pt, Rh, Fe, Co, Ni, Ir, Rh ou Cu. Preferencialmente, o rutênio é o único metal ativo, isto é, o rutênio constitui pelo menos 99% em peso do metal ativo presente no catalisador.

[054] O catalisador de rutênio usado na presente invenção pode ser um catalisador completo ou um catalisador suportado. Um catalisador completo é um catalisador, onde o metal ativo na forma elementar ou oxídica do mesmo constitui pelo menos 50% em peso, em particular pelo menos 80% em peso do catalisador na forma ativa do mesmo. Um catalisador suportado é um catalisador onde o metal ativo é suportado e um material de suporte inerte. Em um catalisador suportado a quantidade de metal ativo é principalmente na faixa de 0,05% em peso a 15% em peso, em particular de 0,1 a 10% em peso, com base na quantidade total de metal ativo e de material de suporte. Os materiais de suporte adequados incluem carbono ativo, carboneto de silício, dióxido de silício, dióxido de titânio, dióxido de zircônio, alumina, aluminossilicatos, tais como zeólitos. Preferencialmente, o material carreador tem uma área de superfície específica, determinada pela adsorção de N2 de acordo com DIN 66131, de pelo menos 10 m2/g, em particular de 20 a 1.000 m2/g. Preferencialmente, o material carreador é selecionado a partir do grupo que consiste em dióxido de silício (sílica), aluminossilicatos e alumina e misturas dos mesmos. Em uma realização preferencial, o material carreador compreende pelo menos 90% em peso, com base no peso do material carreador, de alumina.

[055] O catalisador, em particular o catalisador suportado, pode estar na forma de partículas grandes que têm um tamanho de partícula de 1 a vários milímetros, tais como moldes, esferas ou péletes, ou na forma de partículas divididas finamente que têm um tamanho de partícula médio abaixo de 1.000 pm, em particular abaixo de 800 pm tal como um pó.

[056] Preferencialmente, o catalisador de rutênio é usado na forma de partículas divididas finamente. A escolha do tamanho de partícula médio do catalisador depende, entretanto, de vários fatores, tais como a reatividade dos reagentes usados, se o rutênio puro ou o rutênio suportado é usado e no caso de rutênio suportado e também do teor de rutênio do catalisador assim como o material carreador usado. De qualquer forma, o tamanho de partícula médio apropriado pode ser determinado pelo indivíduo versado na técnica em cada caso individual, por exemplo, por testes preliminares simples. O catalisador usado no processo da invenção tipicamente tem uma tamanho de partícula média de peso (média de peso) na faixa de 10 a 600 pm, preferencialmente na faixa de 20 a 200 pm.

[057] Foi comprovado ser vantajoso ativar o catalisador antes de usar o mesmo no processo da invenção. A ativação pode ser alcançada simplesmente mediante o tratamento do catalisador com hidrogênio. Geralmente, a ativação pode ser alcançada em temperaturas que variam de 0 a 500 QC, em particular de 20 a 100 QC, por exemplo, em temperatura ambiente (isto é, de 20 a 30 5C). A ativação pode ser alcançada mediante o tratamento com gás de hidrogênio puro ou mediante o tratamento com uma mistura de hidrogênio com um ou mais gases inertes. Os gases inertes incluem, por exemplo, nitrogênio e gases nobres tais como argônio ou hélio e misturas dos mesmos. A pressão de hidrogênio parcial no gás usado para a ativação será geralmente na faixa de [058] 0,0100 a 2,0 MPa (0,1 a 20 bar), em particular de 0,0200 a 0,500 MPa (0,2 a 5 bar), por exemplo, em cerca de 0,100 MPa (1 bar) (de 0,0900 a 0,110 MPa) (0,9 a 1,1 bar). O tempo requisitado para a ativação dependerá geralmente da pressão de hidrogênio parcial e da temperatura de ativação e precisará normalmente de 10 minutos a 10 horas, em particular de 0,5 a 5 horas. A ativação pode ser feita imediatamente antes do processo da invenção. É, entretanto, ainda possível ativar o catalisador e armazenar o catalisador ativado em atmosfera inerte por um período de tempo prolongado.

[059] Os reagentes e o catalisador podem, em princípio, podem ser contatados um com o outro em qualquer sequência desejada. Por exemplo, o composto de nitrobenzeno II, se apropriado, em forma dissolvida ou dispersa, pode ser carregado inicialmente e misturado por adição com a hidrazina ou, em contrapartida, a hidrazina, possivelmente em forma dissolvida ou dispersa, pode ser carregada inicialmente e misturada por adição com o composto de nitrobenzeno II. Alternativamente, os dois reagentes podem ainda ser adicionados simultaneamente ao recipiente de reação. O catalisador de rutênio é adicionado antes ou depois da adição de um dos reagentes ou então juntamente com um dos reagentes, tanto na forma de uma suspensão ou em batelada.

[060] Chegou-se à conclusão de que é apropriado carregar inicialmente o recipiente de reação com o composto de nitrobenzeno II como tal, na forma dispersa ou preferencialmente na forma dissolvida, então adicionar o catalisador de rutênio, como tal ou na forma suspensa e subsequentemente a hidrazina. É preferível adicionar a hidrazina gradualmente durante um período de tempo a fim de evitar a acumulação da mesma na mistura da reação. A hidrazina é empregada como tal ou na forma dissolvida.

[061] Os solventes adequados para dissolver ou dispersar os reagentes são preferencialmente solventes orgânicos que são inertes em relação aos reagentes. A escolha do solvente para a conversão no processo da invenção depende, portanto, dos reagentes particulares e das condições de reação selecionadas em um caso individual. Descobriu-se que geralmente é vantajoso usar um solvente orgânico aprótico para a conversão do processo da invenção. Os solventes orgânicos apróticos úteis incluem aqui, por exemplo, éteres C3-C8 alifáticos, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, éter metil isobutílico, éter metil terc-butilílico (MTBE), éter etil terc-butilílico (ETBE), 1,2-dimetoxietano (DME) e éter dimetilílico de dietileno glicol (diglime), hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como cloreto de metileno, triclorometano, dicloroetano e tricloroetano, hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ainda éter de petróleo, ciclohidrocarbonetos alifáticos, tais como ciclopentano e ciclohexano, éteres C3-C6 alicíclicos, tais como tetraidrof urano (THF), tetraidropirano, 2-metiltetraidrofurano, 3-metiltetraidrofurano e 1,4-dioxiano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, clorobenzeno, anisol, tolueno, os xilenos e mesitileno e misturas desses solventes entre si.

[062] Preferencialmente, o solvente orgânico para a conversão do processo inventivo é selecionado a partir de éteres C3-C8 alifáticos, tais como éter diisopropílico, éter metil isobutílico, ETBE e MTBE, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno, éteres C3-C6 alicíclicos, tais como tetraidrofurano (THF) e 1,4-dioxano e hidrocarbonetos aromáticos, tais como clorobenzeno e tolueno e misturas dos mesmos. Mais preferencialmente, 0 solvente orgânico é selecionado a partir de éteres C3-C8 alifáticos, tais como éter diisopropílico, éter metil isobutílico e MTBE e éteres C3-C6 alicíclicos, tais como THF e 1,4-dioxano e em particular de MTBE e THF. Por exemplo, inicialmente 0 composto de nitrobenzeno II pode ser carregado no recipiente de reação solvido em um éter alifático e depois da adição do catalisador de rutênio como tal ou suspenso em um éter alifático, a hidrazina é adicionada como tal ou como uma solução em um éter alifático ou alicíclico.

[063] A quantidade total do solvente usada na conversão do processo de acordo com a invenção é tipicamente na faixa de 200 a 4.000 g/mol e preferencialmente na faixa de 300 a 3.000 g/mol, com base em cada caso no composto de nitrobenzeno II.

[064] Preferencialmente, a concentração do composto de nitrobenzeno II na mistura de reação total é na faixa de 5,0 a 35,0% (p/p), mais preferencialmente na faixa de 8,0 a 25,0% (p/p), em particular na faixa de 10,0 a 20,0% (p/p) e especificamente na faixa de 12,0 a 16,5% (p/p).

[065] Em uma realização preferencial da invenção, a conversão para a N-fenilhidroxil-amina I é realizada mediante 0 emprego do agente de hidrogenação hidrazina em uma quantidade de 1,0 a 7 mol de hidrazina, preferencialmente em uma quantidade de 1,1 a 5,5 mol de hidrazina, mais preferencialmente em uma quantidade de 2,5 a 4,5 mol de hidrazina, em particular em uma quantidade de 3,0 a 4,0 mol de hidrazina e especificamente em uma quantidade de 3,2 a 3,7 mol de hidrazina, em cada caso relativo a 1 mol do composto de nitrobenzeno II a ser hidrogenado.

[066] Em outra realização preferencial da invenção, a conversão para a N-fenilhidroxilamina I é realizada mediante o emprego do catalisador de rutênio em uma quantidade de 10'5 a 10'2 mol de rutênio, preferencialmente em uma quantidade de 10'4 a 10'2 mol de rutênio, mais preferencialmente em uma quantidade de 2x10-4 a 2,5x10'3 mol de rutênio, particularmente em uma quantidade de 4x10'4 a 10'3 mol de rutênio e especificamente em uma quantidade de 7x10'4 a 9x10'4 mol rutênio, em cada caso com base em 1 mol do composto de nitrobenzeno substituído.

[067] Em geral, a conversão do processo de acordo com a invenção é realizada em controle de temperatura. A reação de hidrogenação de transferência é tipicamente efetuada em um recipiente de reação fechado ou aberto com um aparelho agitador. A temperatura de reação da conversão depende de vários fatores, tais como a atividade do catalisador ou a reatividade dos reagentes e pode ser determinada pelo indivíduo versado na técnica no caso individual, por exemplo, por testes preliminares simples. Em geral, a conversão é realizada em uma temperatura na faixa de -20 a 150 QC, preferencialmente na faixa de -10 a 100 QC, mais preferencialmente na faixa de 0 a 50 QC e especificamente na faixa de 20 a 25 5C. Dependendo do solvente usado, da temperatura de reação e se o recipiente de reação possui uma passagem, uma pressão de geralmente de 0,100 a 0,500 MPa (de 1 a 5 bar) e preferencialmente de 0,100 a 0,300 MPa (de 1 a 3 bar) é estabelecida durante a reação.

[068] De acordo com uma realização da invenção, a mistura da reação da conversão de acordo com o processo inventivo é ajustada a uma temperatura dentro da faixa supracitada, particularmente dentro da faixa mencionada como preferencial, somente após a adição da hidrazina à mistura que contém o composto de nitrobenzeno II e o catalisador de rutênio ser completada, visto que durante a adição da hidrazina a temperatura é mantida na faixa de -30 a 140 5C, preferencialmente na faixa de -20 a 90 QC, mais preferencialmente na faixa de -10 a 40 5C e especificamente na faixa de 10 a 20 QC.

[069] A constituição das misturas de reação obtidas na reação de hidrogenação de acordo com a invenção e o isolamento da N-fenilhidroxilamina substituída I é efetuada de uma maneira habitual, por exemplo, por uma rotina de constituição que inclui a remoção do catalisador da mistura da reação, por exemplo, mediante filtragem. Etapas adicionais, que podem ser incluídas na rotina de constituição são a remoção de uma possível camada aquosa, constituição extrativa aquosa, remoção do solvente, por exemplo, em pressão reduzida, ou uma combinação dessas medidas. Geralmente, as N-fenilhidroxilaminas substituídas I podem ser obtidas em pureza suficiente pela aplicação de tais medidas ou de uma combinação das mesmas. Assim, as etapas de purificação adicionais são normalmente desnecessárias e frequentemente poderiam ainda ser evitadas, visto que muitas hidroxilaminas I são muito lábeis. Se desejado, entretanto, a purificação adicional pode ser efetuada por métodos comumente usados na técnica, tal como a cromatografia.

[070] Preferencialmente, para a constituição, o catalisador é removido da mistura da reação, por exemplo, mediante filtragem, de uma camada aquosa que possivelmente foi formada, pode ou não ser removida e após a secagem e a concentração da mistura restante, a N-fenilhidroxilamina substituída bruta I é obtida. O produto então isolado pode subsequentemente ser retido para uso ou enviado diretamente para o uso, por exemplo, o uso em uma reação adicional, ou ser purificado adicionalmente previamente.

[071] É um benefício particular da invenção que o catalisador não esteja ou não seja envenenado significativamente durante a hidrogenação de transferência e, portanto, o catalisador pode ser usado em uma ou mais execuções subsequentes, se a reação é realizada descontinuamente, isto é, o catalisador pode ser reciclado. Além disso, esse benefício particular permite realizar a reação continuamente, porque nenhuma perda de atividade significativa ocorre durante a hidrogenação de transferência.

[072] No caso da N-fenilhidroxilamina substituída I estar sujeita a uma reação adicional, é preferencialmente empregado como o produto bruto o que é obtido diretamente após o procedimento de acumulação supracitado sem purificação adicional. O produto bruto pode conter como impurezas, o composto de nitrobenzeno II não reagido. Entretanto, essas impurezas, se presentes, normalmente não interferem com as reações subsequentes e em caso das mesmas serem convertidas em tais reações de algum modo, levam a produtos de reação que podem ser facilmente removidos do produto desejado. No processo da presente invenção, a redução excedente da anilina correspondente não ocorre notavelmente e, portanto, o composto de anilina correspondente não será formado em quantidades notáveis. Além disso, o processo permite realizar a reação de uma maneira em que a formação do composto de anilina possa ser reduzido a uma extensão que não desempenhe qualquer papel em reações subsequentes.

[073] Os compostos de nitrobenzeno II usados como compostos de partida na conversão do processo de acordo com a invenção e são conhecidos na técnica ou os mesmo podem ser preparados de modo análogo aos métodos padrões de química orgânica, ou então podem ser preparados de modo análogo aos procedimentos descritos, por exemplo, nos documentos n— WO 96/01256 e WO 93/15046.

[074] De acordo com um aspecto preferencial da invenção, o processo da invenção é usado para a preparação de N-fenilhidroxilaminas substituídas I que são intermediários cruciais para a síntese de 2-(pirazol-3'-iloximetileno)-anilidas, conforme descrito, por exemplo, nos documentos n— WO 93/15046 e WO 96/01256. Tais anilidas são agentes de proteção de cultura úteis que têm atividade fungicida.

[075] Em outro aspecto preferencial da invenção, as N-fenilhidroxilaminas Γ são convertidas em 2-(pirazol-3'-iloximetileno)-anilidas fungicidas por meio de um processo de duas etapas, que inclui: [076] N-acilação que usa um haloformato de alquila, tal como em haloformato de metila particular, para obter um composto de hidroxicarbamato de fórmula (III’), em que R3 representa um grupo alquila, preferencialmente um grupo metila e as variáveis n, m, R2, Re1 e Re2 são conforme definido anteriormente no presente documento; (ΙΙΓ) [077] seguida por uma alquilação do composto de hidroxicarbamato ΙΙΓ para obter o composto de anilida IV’, (IV) [078] em que R4 representa um grupo alquila, preferencialmente um grupo metil e as variáveis n, m, R2, Re1, Re2 e R3 são conforme definido anteriormente no presente documento;

[079] Em ainda outro aspecto preferencial da invenção, as N-fenilhidroxilaminas substituídas I, em que R1 é um grupo metila, são convertidas em precursores fundamentais IV" de rota para uma síntese mais convergente de 2-(pirazol-3'-iloximetileno)-anilidas em analogia à síntese descrita no documento ns WO 93/015046. A dita conversão para os precursores IV", (IV") [080] em que as variáveis n, R2, R3 e R4 são conforme definido anteriormente no presente documento, podem ser realizadas em um processo de duas etapas análogo àquele da conversão supracitada dos compostos Γ aos compostos IV. Nas etapas de reação subsequentes, o composto IV" é bromado por cadeia lateral e então acoplados com o derivado de 3-hidroxipirazol substituído por anel para fornecer as 2-(pirazol-3'-iloximetileno)-anilidas desejadas.

[081] As conversões delineadas acima dos compostos ΙΙΓ, IV, III" e IV" podem ser realizadas de modo análogo aos procedimentos detalhados revelados, por exemplo, no documento ne WO 96/01256.

[082] O processo de acordo com a invenção permite a preparação, com um baixo nível de complexidade e em bons rendimentos e seletividades, de N-fenilhidroxilamina substituídas I que são compostos de partida adequados para a preparação de 2-(pirazol-3'-iloximetileno)-anilidas derivados do mesmo, tais como aqueles de fórmula (IV).

Exemplos [083] A preparação de N-fenilhidroxilamina substituída por anéis de fórmula (I).

Método GeraI

[084] 12,5 mmol de um composto de nitrobenzeno II foram suspensos ou dissolvidos em 22,3 ml de éter metil terc-butilílico (MTBE). Foram adicionados nessa suspensão ou solução 20mg (0,08 mol %) de rutênio em alumina (5% em peso) como um sólido. Depois do resfriamento da mistura agitada a 15 5C, 2,2 g (44,0 mol) de hidrato de hidrazina foram adicionados nessa temperatura durante um período de 60 minutos. Posteriormente, a agitação continuou durante cerca de 0,5 a 50 horas em uma temperatura de 25 QC até que o controle de processo por cromatografia de camada fina (diclorometano) mostrasse a conversão completa ou próxima da completa do composto de nitrobenzeno II. A mistura da reação foi, então, filtrada por um frita de vidro (classe G4). A frita foi então lavada com 25 ml de MTBE. A partir dos filtrados combinados, uma camada de água, se presente, foi removida. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto obtido então foi purificado opcionalmente por cromatografia de coluna.

[085] Exemplo 1: 2-[1-(4-cloro-fenil)-pirazol-3'-oximetil]-N-hidroxi- anilina.

[086] O composto de título foi preparado pelo método geral com o uso de 2-[1-(4-cloro-fenil)-pirazol-3'-oximetil]-1-nitrobenzeno como material de partida.

[087] Tempo de reação a 25 QC: 7 horas.

[088] A análise de HPLC indicou a conversão completa do material de partida e uma pureza de 98% do produto obtido sem a necessidade de purificação adicional. O composto de título foi identificado por RMN-1H.

Reivindicações

Claims (15)

1. PROCESSO PARA PREPARAR UMA N-FENILHIDROXILAMINA SUBSTITUÍDA, caracterizado pelo fato de que é por redução do composto de nítrobenzeno substituído correspondente, em que a redução é realizada por reação do composto de nítrobenzeno substituído por hidrazina na presença de um catalisador de rutênio.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a N-fenilhidroxiiamina substituída porta pelo menos um substituinte na posição orto em relação ao grupo hidroxilamina.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a N-fenilbidroxilamína substituída é um composto de fórmula (I). (i) em que R1 é selecionado a partir de halogênio, ciano, alquíla Ci-C4, haloalquila Ci-C4, alcóxi Ci-C4l haloalcóxí Ci-C4, alquílcarbonila Ci-C4, C02H, CONH2, alquilaminocarbonila C1-C4» di-(alquii CrC4)aminocarbonila, alquilcarbonílamino C1-C4, alcoxicarbonila CrC4, e um grupo A-B, em que A é -O-, -CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -CH2-0-C0-, -CH=CH~, ou uma ligação simples, e B é fenila, naftiia, piridinila, pirazíníla, pirimidinila, piridazinila, pirazolíla, imidazolila, oxazoiila, isoxazolila, tiazoiila, ísotiazoliia, 1,2,4-triazolíla, 1,2,3-triazolila, furanila, tienila, pirrolla ou cicloalquíla C3-Cys em que B pode ser não substituído ou pode portar 1 a 3 substituintes Re; Re é ciano, halogênio, alquila CrC4, haloalquila Ci-C4, alcóxi Cr C4, haloalcóxí Ci-C4, alquíltío Ct-C4, alquílcarbonila CrC4, alcoxicarbonila Ci-C4l CO2H, CONH2, alquilaminocarbonila C1-C4, di-(alquil CrC^aminocarbonila, alquilcarbonilamino C1-C4, ou fenila que pode ser não substituída ou substituída por 1,2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4 e haloalquila C1-C4; R2 é selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e alcoxicarbonila C1-C4; e n é 0, 1,2 ou 3.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, e um grupo A-B, em que A e B são conforme definidos na reivindicação 3.

5. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a N-fenilhidroxilamina substituída I é um composto de fórmula (Γ), d') em que Re1 é hidrogênio ou fenila que pode ser não substituída ou substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio e alquila C1-C4, Re2 é halogênio, alquila C1-C4 e haloalquila C1-C4, m é 0 ou 1, e R2 e n são conforme definidos na reivindicação 3.

6. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que 0 catalisador é um catalisador suportado que compreende rutênio que é suportado em um material de suporte inerte.

7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o material de suporte é selecionado a partir de carbono, alumina e sílica.

8. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o catalisador tem um teor de rutênio de 0,1 a 10% em peso, com base no peso total do catalisador.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o catalisador tem um teor de rutênio de cerca de 2 a 7% em peso, com base no peso total do catalisador.

10. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o catalisador tem um tamanho de partícula médio em peso de 20 a 200 pm.

11. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador é empregado em uma quantidade de 10'4 a 10'2 mol de rutênio, com base em 1 mol do composto de nitrobenzeno substituído.

12. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que um catalisador é empregado que tenha sido ativado por tratamento com hidrogênio.

13. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a hidrazina é empregada em uma quantidade de 1,1 a 5,5 mol por 1 mol do composto de nitrobenzeno substituído usado.

14. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto de nitrobenzeno substituído na mistura de reação total é na faixa de 8,0 a 25,0% (p/p).

15. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a redução é realizada em um solvente orgânico aprótico.