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BR112012030621B1 - compostos para o tratamento de doença associada a clostridium difficile - Google Patents

compostos para o tratamento de doença associada a clostridium difficile Download PDF

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BR112012030621B1
BR112012030621B1 BR112012030621-9A BR112012030621A BR112012030621B1 BR 112012030621 B1 BR112012030621 B1 BR 112012030621B1 BR 112012030621 A BR112012030621 A BR 112012030621A BR 112012030621 B1 BR112012030621 B1 BR 112012030621B1
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bibenzo
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BR112012030621-9A
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BR112012030621A2 (pt
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David Peter Johnson
Richard Vickers
Francis Xavier Wilson
Colin Richard Dorgan
Lauren Jayne Sudlow
Stephen Paul Wren
Renate Van Well
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Summit (Oxford) Limited
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Abstract

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS ASSOCIADAS COM CLOSTRIDIUM DIFFICILE. São divulgados compostos de fórmula I: ou um N-óxido, sal, hidrato, solvato e complexo farmaceuticamente aceitável do mesmo, bioisostere metabolito, ou pró-fármaco, os quais são de uso no tratamento de infecçãode doenças provocadas por Clostridium difficile.

Description

Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos que são úteis no tratamento da infecção com, e doenças provocadas por, Clostridium difficile,a composições contendo estes compostos e a métodos de tratamento de doenças associadas a Clostridium difficile (CDAD), utilizando os compostos.
Fundamento da Invenção Drogas Antibacterianas e Clostridium difficile
O desenvolvimento de drogas antibacterianas representa um dos avanços médicos mais importantes do século 20. Doenças antes não-tratáveis poderão agora ser facilmente controladas e sentiu-se que muitas doenças seriam erradicadas com estas novas potentes drogas. Apesar destes avanços significativos no tratamento, as doenças infecciosas são a terceira maior causa de mortalidade nos EUA (Clin. Infect. Dis., 2004, 38, 1279-1286) e continuam sendo um dos problemas de saúde globais mais significativos. Taxas de resistência em todas das bactérias patogênicas principais estão aumentando drasticamente e, em preocupação especial é o aumento do número e da gravidade das infecções nosocomiais (Infectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drugs).O surgimento de patógenos resistentes a múltiplas drogas tornou muitas das drogas de primeira linha atuais completamente ineficazes no controle de muitas doenças.
Um subconjunto particular dos patógenos bacterianos de interesse é aquele classificado como bactérias formadoras de esporos. Esporos bacterianos (endosporos) são dormentes, estruturas não-reprodutivas formadas por bactérias em resposta ao estresse ambiental. Uma vez que as condições ambientais se tornam favoráveis, os esporos germinaram e as bactérias proliferaram. No caso de bactérias patogênicas, germinação em um hospedeiro humano pode resultar em doença.
Esporos bacterianos são extremamente tolerantes a muitos agentes e às condições ambientais, incluindo radiação, dessecação, temperatura, fome e agentes quimicos. Esta tolerância natural a agentes quimicos permite esporos persistentes por muitos meses em ambientes-chave, tais como hospitais, outros centros de saúde e instalações de produção de alimentos, onde agentes de limpeza padrão, germicidas e processos de esterilização não erradicam a bactéria. No caso da produção de alimentos, a presença de esporos pode ter consequências significativas que variam de deterioração dos alimentos simples através da disseminação de patógenos de origem alimentar e envenenamento alimentar.
Mais recentemente, a atenção foi para os riscos associados com os esporos de Bacillus anthracis, o agente causador do antraz. Os esporos podem ser facilmente preparados na forma de pó seco que pode ser disseminado através de numerosos métodos e usados como um agente de bioterrorismo. Antraz é considerado como o único agente de bioterrorismo mais preocupante (CDC Emerg. Infect. Dis., 2004, 5(4), 552-555). Isso pode ser evidenciado pelos ataques com antraz postais nos Estados Unidos em 2001. Houve 22 infecções confirmadas, resultando em cinco mortes com o custo de limpeza e descontaminação após os ataques estimados em US$ 1 bilhão.
Importantes bactérias formadoras de esporos são as bactérias formadoras de endósporos Gram-positivas dos gêneros Bacilluse Clostridium.Exemplos do gênero Bacillus de preocupação de saúde para os seres humanos incluem, mas não são limitados a, B. anthracis e B. cereus. Bacillus anthracis é particularmente preocupante como o agente causador do antraz. Infecção por antraz pode ocorrer através da ingestão, inalação ou contato cutânea com esporos de Bacillus anthracis, resultando em três formas clinicas distintas. Infecção cutânea é responsável por cerca de 95% de todas as infecções e é geralmente bem controlada com o uso de antibióticos adequados. Cerca de 20% dos casos não-tratados de antraz cutâneo podem resultar em morte. Infecção intestinal é caracterizada por uma inflamação aguda do trato intestinal, resultando em náuseas, perda de apetite, vômitos, febre, dor abdominal, vômitos de sangue e diarréia grave. Antraz intestinal resulta em morte em 25% a 60% dos casos. A forma mais grave da doença é antraz pulmonar, que é muitas vezes fatal, mesmo com administração de antibióticos oportuna e agressiva. A capacidade de facilmente dispersar esporos de antraz através do ar e em uma ampla área para induzir antraz pulmonar torna antraz o agente de bioterrorismo primário.
Membros do gênero Clostridiumsão bactérias Gram- positivas, formadoras de esporos, anaeróbios obrigatórios. Exemplos de espécies que causam a doença humana incluem, mas não são limitados a, C. perfringens, C. tetani, C. botulinium, C. sordellii e C. difficile.Espécies clostridiais são associadas com diversas doenças humanas, incluindo o tétano, gangrena gasosa, botulismo e colite pseudomembranosa e podem ser um agente causador de intoxicação alimentar.
Uma preocupação particular é a doença causada por Clostridium difficile. Clostridium difficile causa doenças associadas a Clostridium difficile (CDAD) e tem ocorrido urn aumento de dez vezes no número de casos nos últimos 10 anos, com cepas resistentes a drogas e hipervirulentas agora tornaram-se endêmicas. Números recentes de HPA mostraram 55.681 casos de infecção por C. difficileem pacientes com idade acima de 65 anos e na Inglaterra em 2006 (aumento de 8% em relação ao ano anterior). Talvez o mais preocupante são os casos de CDAD sem o uso de antibiótico subjacente que agora está sendo relatado.
Clostridium difficileé uma bactéria entérica comensal, os niveis de que são mantidos sob controle pela flora intestinal normal. No entanto, a bactéria é o agente causador da doença associada a C. difficile(CDAD) e tem sido identificada como a causa principal da manifestação mais grave de CDAD, colite pseudomembranosa. CDAD está associada com uma ampla faixa de sintomas variando de diarréia leve através de colite pseudomembranosa, megacólon tóxico e morte. O fator de risco principal para o desenvolvimento de CDAD é a utilização de antibióticos desregulando a flora bacteriana entérica normal causando um crescimento excessivo de Clostridium difficile.Apesar de clindamicina ser o antibiótico principal associado com CDAD, a doença é agora associada a quase todos os antibióticos, incluindo os membros de fluoroquinolona, cefalosporina, macrolideo, β-lactam e muitas outras classes.
CDAD é principalmente de preocupação no ambiente hospitalar e é de especial preocupação entre os pacientes idosos, onde as taxas de mortalidade são particularmente elevadas. Taxas relatadas de CDAD aumentaram dramaticamente nos últimos anos, com mais de 55.000 casos notificados no Reino Unido em 2006 (Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007).
As taxas de mortalidade nos EUA subiram de 5,7 por milhão de habitantes em 1999 para 23,7 por milhão em 2004. As taxas de colonização de C. difficilena população em geral é de até 3%, embora a hospitalização aumenta dramaticamente as taxas de colonização até 25%. Particularmente preocupante é o surgimento de novas cepas endêmicas. Um exemplo particularmente pertinente é a cepa BI/NAP1 hipervirulenta (também conhecida como ribotipo 027) que mostra o aumento da produção de toxinas A e B, bem como a produção de novas toxinas binárias adicionais.
Um fator critico associado com espécies clostridiais são as altas taxas de esporos bacterianos presentes nos ambientes hospitalares. Recentemente, foi mostrado que muitos dos agentes de limpeza hospitalares padrão em uso são ineficazes para a erradicação de esporos clostridiais para o meio ambiente, resultando no controle da doença ineficaz (Infect Cont. Hosp. Epidemiol., 2007, 28, 920-5).
As características de hiperesporulação de cepas, tal como BI/NAP1 contribuem significativamente para o problema.
Embora os fatores de risco primários associados com CDAD sejam subjacentes ao uso de antibióticos e idade (CMAJ, 2008, 179(8), 767-772; J. Antimicrob. Chem, 2003, 51, 1339-1350) , há vários outros fatores associados incluindo, por exemplo, o uso de inibidores da bomba de prótons, uso de antagonistas de receptores H2, uso de diuréticos, tempo de internação, uso de tubos de alimentação, ventilação mecânica e co-morbidade subjacente.
Acidez gástrica é parte do mecanismo de defesa natural contra os patógenos ingeridos e qualquer redução na acidez do estômago pode resultar em colonização do trato gastrointestinal superior normalmente estéril que pode resultar em uma perturbação da microflora entérica normal. Como tal, o uso de agentes supressores do ácido gástrico, tais como os inibidores da bomba de prótons (PPIs) e antagonistas do receptor - histamina H2 (H2Ras) está associado a um aumento do risco da colonização de C. difficilee posterior desenvolvimento de CDAD. O uso de PPIs e H2Ras foi previamente associado com outras infecções entéricas, tais como a diarréia do viajante, salmonelose e cólera. Dial et al. relatou que o risco de CDAD aumentou com o uso de agentes supressores do ácido gástrico, na comunidade (JAMA, 2005, 294(23) , 2989-2995) e hospitais (CMAJ, 2004, 171 (1), 33-38).
PPIs incluem, mas não são limitados a, omeprazol (Losec, Prilosec, Zegerid), lansoprazol (Prevacid, Zoton, Inhibitol), esomeprazol (Nexium), pantoprazol (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) e rabeprazol (Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc).
H2Ras incluem, mas não são limitados a, cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), famotidina, (Pepcidine, Pepcid), roxatidina (Roxit) e nizatidina (Tazac, Axid).
A terapia tripla com PPIs ou H2Ras juntamente com uma combinação de dois antibióticos é um tratamento reconhecido para a erradicação de infecções por Helicobacter pylori (Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, 15(5) , 613-624; Helicobacter., 2005, 10(3), 157-171). No entanto, existem alguns relatos que este regime de terapia tripla pode levar a efeitos colaterais CDAD (Am. J. Gastroenterol., 1998, 93(7), 1175-1176; J. Int. Med., 1998, 243(3), 251-253; Aliment. Pharm. Ther., 2001, 15(9), 1445-1452; Med. Sci. Monit., 2001, 7.(4), 751-754). Antibacterianos tipicos usados para o tratamento de infecções por Helicobacter pylorisão uma combinação de agentes selecionados dentre, mas não limitados a metronidazol, amoxicilina, levofloxacina e claritromicina - muitos dos quais estão fortemente associados com o desenvolvimento de CDAD. As terapias atuais são muito limitadas; particularmente tendo em conta o fato de quase todas as classes de antibióticos serem associadas com a causa da doença. A droga aprovada apenas pela EDA para o tratamento de CDAD é vancomicina embora metronidazol também seja amplamente utilizado. Uso de vancomicina generalizado para o tratamento de CDAD é motivo de preocupação, devido à sua ação bacteriostática contra clostridia, o custo relativamente elevado e a possivel seleção de cepas de C. difficileresistentes, assim como outras bactérias (particularmente, Enterococcus spp.). Uma questão essencial tanto com metronidazol e vancomicina é a taxa de recaída elevada com pelo menos 20% dos doentes que sofreram pelo menos um episódio de recorrência. Recaída é proposta ocorrer devido à incapacidade de erradicar os esporos Clostridium durante a terapia resultando em crescimento subsequente a um estado patogênico. Esta incapacidade para controlar a formação de esporos permite a contaminação continuada do ambiente hospitalar. Como tal, os agentes capazes de erradicar as células vegetativas e endósporos de controle seriam de vantagem significativa.
A opção de terapia primária para o tratamento de CDAD é a descontinuação de qualquer tratamento antimicrobiano atual seguido pelo uso adequado de qualquer uma de vancomicina ou metronidazol. Ambos os agentes são geralmente administrados por via oral, apesar de metronidazol poder também ser administrado por via intravenosa e, em casos graves, a vancomicina pode também ser administrada através de numerosas outras vias incluindo intracolônica, através de tubo gástrico nasal ou como um enema de retenção de vancomicina. Agentes de antibióticos adicionais que têm sido relatados para ser utilizados no tratamento de CDAD incluem o ácido fusidico, rifamicina e seus análogos, teicoplanina e bacitracina embora nenhum mostrou eficácia particular sobre a vancomicina ou metronidazol. Além de interromper qualquer tratamento antibacteriano ofendido, o uso de agentes antiperistálticos, opiatos, ou loperamida deve ser evitado uma vez que podem reduzir a depuração das toxinas de C. difficilee lesão colônica mediada por toxina exacerbada. Tais agentes podem também precipitar ileo e causar a dilatação tóxica do cólon (J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111; JAMA, 1993, 269, 71-5; Postgrad. Med. J., 1990, 66(777), 582).
As terapias alternativas, utilizadas como agentes isoladamente padrão ou em conjunto com antibacterianos, destinam-se a qualquer tentativa de restabelecer a população de microorganismo intestinal nativo, reduzindo os niveis de toxinas de C. difficile,ou estimulando o sistema imune (para revisões ver, Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-associated Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD004610; Clin. Inf. Dis., 2008, £6(S1), S32-S42; Clin. Inf. Dis., 2007, 45(S2), S122-S128; J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111 e referências aqui contidas). Assim, as terapias de CDAD alternativas incluem o fornecimento de Saccharomyces boulardii ou Lactobacillus acidophilusem conjunto com antibióticos, transplante fecal e, em casos graves, onde todas as opções de terapia falharam, cirurgia. Embora as taxas de colectomia sejam baixas (até 3% dos casos), as mesmas são associadas com taxas de mortalidade elevadas (até 60%).
Como tal, existe uma necessidade urgente de agentes novos e eficazes para o tratamento de doenças associadas a bactérias formadoras de esporos, particularmente aquelas causadas por membros do gênero Clostridium e Bacilluse, em particular, doença associada com infecção por Clostridium difficile.Esta necessidade é particularmente aguda em função da natureza refratária de Clostridium difficile a muitos antibióticos de espectro amplo (incluindo β-lactama e antibióticos de quinolona) e a frequência com que a resistência emerge (Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28(6): 842-844) .
Técnica Anterior
W02007056330, WO2003105846 e W02002060879 descrevem vários 2-amino-benzimidazoles como agentes antibacterianos.
W02007148093 descreve vários 2-amino-benzotiazoles como agentes antibacterianos.
W02006076009, W02004041209 e Bowser et al. (Bioorg.
Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5652-5655) descrevem vários compostos de benzimidazol substituídos úteis como anti- infecciosos que diminuem a resistência, a virulência, ou o crescimento de micróbios. Os compostos são referidos não para exibirem atividade antimicrobiana intrínseca in vitro.
US 5.824.698 descreve vários dibenzimidazoles como antibióticos de espectro amplo, descrevendo atividade contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, incluindo Staphylococcus spp. e Enterococcus spp. No entanto, este documento não descreve atividade contra bactérias formadoras de esporos anaeróbios e, em particular, não descreve atividade contra qualquer Clostridium spp. (incluindo C. difficile) .
US 2007/0112048 Al descreve várias bi- e triarilimidazolidinas e bi- e triarilamidinas como antibióticos de amplo espectro, descrevendo atividade contra ambas as bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, incluindo Staphylococcus spp.rEnterococcus spp. e Clostridium spp. No entanto, este documento não descreve compostos de fórmula geral (I) como aqui descrito. •Chaudhuri et al. (J. Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923) descreve vários bis-2-(piridil)-IH-benzimidazoles (incluindo compostos de fórmula I, tal como aqui descrito) como agentes de aglutinação de DNA. Este documento é omisso quanto à atividade antibacteriana potencial.
Sumário da Invenção
Por conseguinte, em um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula geral (I):
Figure img0001
R1 é selecionado a partir de um grupo arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila opcionalmente substituído, a substituição opcional sendo com um ou mais 2 substituintes selecionados a partir de halo, CN, NO2, R ,
OR3, N(R3)2, COR3, CO2R3, C(=O)SR3, NR C(=O)R3, NR4CO2R3, OC(=O)NR3R4, NR4SO2R3, C (=NR4)NR3R4, C(=S)NR3R4, NR4C (=NR4)NR3R4, NR4C(=S)NR3R4, NR4C (=O)NR3R4, CONR3R4 e SO2NR3R4;
R2é um sistema de anel triciclico ou biciclico fundido de 8-14 membros aromáticos opcionalmente substituído, em que um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por N, 0, S, SO ou S02 e a substituição opcional sendo com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, N02, R3, OR3, N(R3)2, COR3, CO2R3, C(=O)SR3, SR3, S(=O)R3, SO2R3, NR4C(=O)R3, NR4CO2R3, OC(=O)NR3R4, NR4SO2R3, C(=NR4)NR3R4, C(=S)NR3R4,
NR4C (=NR4)NR3R4, NR4C (=S)NR3R4, NR4C (=O)NR3R4, CONR3R4 e SO2NR3R4;
R3 é selecionado a partir de H, Ci-Cg alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C7 carbociclila, C4-C7 heterociclila e arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, 444 44 44 4
CN, N02, R , OR , N(R )2, COR , C02R , C(=O)SR , SR , S(=O)R , SO,R4, NR4C(=O)R4, NR4CO,R4, OC(=O)NR4)2, NR4SO2R4, 4 4
4 4 44444 4
C(=NR)N(R)2, C(=S)N(R )2, NR C(=NR )N(R ) 2, NR C (=S) N (R ) 2 ,
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, Cj-Ce alquila e C3-C7 carbociclila, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halo; ou um N-óxido, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisostere, metabólito ou pró-fármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de doença associada a Clostridium difficile(CDAD).
Alguns dos compostos de fórmula geral (I) são novos. Assim, de acordo com a invenção, os mesmos também fornecem aqueles compostos de fórmula geral (I) que são novos, juntos com processos para a sua preparação, composições que os contêm, bem como a sua utilização como produtos farmacêuticos.
Assim, em outro aspecto, é proporcionado um composto de fórmula geral (I):
Figure img0002
R1 é selecionado a partir de um grupo arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila opcionalmente substituído, a substituição opcional sendo com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, N02, R3, OR3, N(R3)2, COR3, CO2R3, C(=O)SR3, SR3, S(=O)R3, SO2R3, NR4C(=O)R3, NR4CO2R3, OC(=O)NR3R4, NR4SO2R3, C (=NR4)NR3R4, C(=S)NR3R4, NR4C(=NR4)NR3R4, NR4C (=S)NR3R4, NR4C (=O)NR3R4, CONR3R4 e SO2NR3R4;
R2é um sistema de anel triciclico ou biciclico fundido de 8-14 membros aromáticos opcionalmente substituído, em que um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por N, 0, S, SO ou S02 e a substituição opcional sendo com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, N02, R3, OR3, N(R3)2, COR3, CO2R3, C(=O)SR3, SR3, S(=O)R3, SO2R3, NR4C(=O)R3, NR4CO2R3, OC(=O)NR3R4, NR4SO2R3, C (=NR4) NR3R4, C(=S)NR3R4, NR4C(=NR4)NR3R4, NR4C(=S)NR3R4, NR4C (=0) NR3R4, CONR3R4 e SO2NR3R4;
R3 é selecionado a partir de H, Ci-Cg alquila, C2-Ce alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C7 carbociclila, C4-C7 heterociclila e arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, 444 44 44 4
CN, N02, R , OR , N(R )2, COR , C02R , C(=O)SR , SR , S(=O)R , 44444 44
S02R , NR C(=0)R , NR C02R , OC(=O)NR )2, NR SO2R , C(=NR4)N(R4)2, C(=S)N(R4)2, NR4C(=NR )N(R )2, NR C(=S)N(R )2, 444 4
NR C (=0) N (R ) 2, C0N(R ) 2 e S02N(R )2;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Cβ alquila e C3-C7 carbociclila, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halo; ou um N-óxido, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisostere, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O composto como definido acima pode ser para uso em terapia ou profilaxia, por exemplo, no tratamento de uma infecção bacteriana ou doença (por exemplo, no tratamento da CDAD) .
Em outro aspecto, é proporcionado um método de tratamento de uma infecção bacteriana ou doença bacteriana (por exemplo CDAD) em um indivíduo que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto como definido acima ao dito indivíduo.
Em outro aspecto, é fornecido um método de matar ou inibir uma bactéria, reduzir ou prevenir o crescimento da mesma, que compreende colocar em contato a referida bactéria com um composto como definido acima. Em tais modalidades, a bactéria é preferencialmente Clostridium difficile.
Também contempladas são as combinações que compreendem o composto da presente invenção, tal como definido acima, com vários agentes adjuvantes, tais como definidos abaixo.
Ainda, outros aspectos da invenção são definidos nas reivindicações que se seguem.
Descrição Detalhada da Invenção
Todas as publicações, patentes, pedidos de patentes e outras referências mencionadas aqui são por meio destes incorporados por referência na sua totalidade para todos os efeitos como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência e conteúdo do mesmo recitado na integra.
Definições e Preferências Gerais
Onde aqui utilizado e a menos que especificamente indicado ao contrário, os seguintes termos são pretendidos ter os seguintes significados para além de quaisquer significados mais amplos (ou menores), os termos podem apreciar na técnica:
A menos que ao contrário exigido pelo contexto, o presente uso do singular é para ser lido de modo a incluir o plural e vice-versa. 0 termo "um" ou "uma", usado em relação a uma entidade é para ser lido para se referir a uma ou mais dessa entidade. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um/a" são aqui utilizados indiferentemente.
Tal como aqui utilizado, o termo "compreender", ou variações dos mesmos, tais como "compreende" ou "que compreende", devem ser lidos para indicar a inserção de qualquer número inteiro recitado (por exemplo, uma característica, elemento, característica, propriedade, método/etapa do processo ou limitação) ou grupo de números inteiros (por exemplo, características, elemento, características, propriedades, método/etapas do processo ou limitações), mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros. Assim, tal como aqui utilizado, o termo "que compreende" é inclusivo ou de extremidade aberta e não exclui números inteiros não- recítados, adicionais ou método/etapas do processo.
A frase "consistindo essencialmente em" é aqui utilizada para exigir os números inteiros especificados ou etapas, bem como aqueles que não afetam significativamente o carácter ou a função da invenção reivindicada.
Tal como aqui utilizado, o termo "consistindo" é usado para indicar a presença do número inteiro recitado (por exemplo, uma característica, elemento, característica, propriedade, método/etapa do processo ou limitação) ou grupo de números inteiros (por exemplo, características, elemento, características, propriedades, método/etapas do processo ou limitações) sozinho.
Tal como aqui utilizado, o termo "doença” é usado para definir qualquer condição anormal que prejudica a função fisiológica e está associado com sintomas específicos. O termo é usado de forma ampla para abranger qualquer desordem, doença, anormalidade, patologia, doença, condição ou síndrome, em que a função fisiológica é prejudicada, independentemente da natureza da etiologia (ou intensionada mesmo se a base etiológica para a doença for estabelecida). Portanto, engloba-se as condições decorrentes a partir de trauma, lesão, cirurgia, ablação radiológica, envenenamento ou deficiências nutricionais.
Tal como aqui utilizado, o termo "doença bacteriana" refere-se a qualquer doença que envolve (por exemplo, é causada, exacerbada, associada com ou caracterizada pela presença de) uma bactéria, residente e/ou replicada no corpo e/ou células de um individuo. O termo inclui, portanto, as doenças causadas ou exacerbadas por toxinas bacterianas (que podem também ser referidas aqui como "intoxicação bacteriana"). 0 termo mais específico "doença Clostridium difficile"deve ser interpretado em conformidade.
Tal como aqui utilizado, o termo doença associada a Clostridium difficile(CDAD) é utilizado para definir qualquer doença que envolve (por exemplo, é causada, exacerbada, associada com ou caracterizada pela presença de) Clostridium difficile,residente e/ou replicada no corpo de um indivíduo. Assim, o termo abrange qualquer doença, distúrbio, patologia, sintoma, condição clínica ou síndrome em que as bactérias da espécie Clostridium difficileatuam como agentes etiológicos ou, em que a infecção com uma ou mais cepas de Clostridium difficileé implicada, detectada ou envolvida. 0 termo inclui, por conseguinte, as várias formas de colite, colite pseudomembranosa, diarréia e doença associada a antibiótico.
Tal como aqui utilizado, o termo "agente de Clostridium difficileseletivo" é aqui utilizado para definir um composto que exibe atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile, mas que não apresenta atividade bacteriostática e/ou bactericida contra um ou mais representativos da flora intestinal normal selecionada a partir de: (a) Escherichia spp. (por exemplo, Escherichia coli); (b) Bacteroides spp. (por exemplo, B. fragilis); (c) Fusobacterium spp.; (d)
Eubacterium spp. (e) Ruminococcus spp.; (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcus spp; (h) Bifidobacterium spp.; (i) Lactobacillus spp.; (j) Enterococcus spp. (por exemplo, E. faecium); (k) espécies clostridiais diferentes de C. difficile(por exemplo, C. perfringens); (1) Enterobacter spp.; (m) Serratia spp.; (n) Klebsiella spp.; (o) Proteus spp.; (p) Pseudomonas spp. e (q) Veillonella spp.
Agentes de Clostridium difficileseletivos preferidos exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile,mas não exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra: (a) Escherichia coli; ou (b) B. fragilis.
Assim, certos agentes de Clostridium difficile seletivos preferidos da invenção exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile,mas não exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra B. fragilis.
Tal como aqui utilizado, o termo "infecção bacteriana" é utilizado para definir uma condição em que um individuo é infectado com uma bactéria. A infecção pode ser sintomática ou assintomática. Neste último caso, o individuo pode ser identificado como infectado, com base em diversos testes, incluindo, por exemplo, testes bioquímicos, testes sorológicos, cultura microbiológica e/ou microscopia.
Os termos bacteriostáticos e bactericidas são termos da técnica utilizados para definir a capacidade de evitar (ou reduzir a taxa do) crescimento bacteriano e para mediar (direta ou indiretamente) a destruição celular de células bacterianas, respectivamente. Os termos não são mutuamente exclusivos, e muitos agentes exercem tanto efeitos bacteriostáticos e bactericidas (em alguns casos em uma maneira dose-especifica ou alvo-especifico). Em geral, os agentes bactericidas produzem resultados terapêuticos melhores e são os preferidos.
Tal como aqui utilizado, o termo "antibiótico de espectro amplo" define um agente que é bactericida e/ou bacteriostático para uma variedade de bactérias, incluindo tanto as bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.
O "termo resistente a múltiplas drogas" (MDR) tal como aplicado aqui a uma bactéria define uma bactéria que é resistente a duas ou mais classes de antibióticos, incluindo, mas não limitados a, antibióticos selecionados a partir de penicilina, meticilina, quinolona, macrólido e/ou vancomicina.
Tal como aqui utilizado, o termo "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma intervenção (por exemplo, a administração de um agente a um individuo) , que cura, melhora ou diminui os sintomas de uma doença ou remove (ou diminui o impacto da) sua causa (por exemplo, a bactéria causadora). Neste caso, o termo é usado como sinônimo do termo "terapia". Assim, o tratamento da infecção de acordo bacteriostática e/ou bactericida (direta ou indireta) dos compostos da invenção.
Além disso, os termos "tratamento" ou "tratar" referem-se a uma intervenção (por exemplo, a administração de um agente a um indivíduo) , que previne ou retarda o início ou a progressão de uma doença ou reduz (ou erradica) a sua incidência na população tratada. Neste caso, o termo tratamento é utilizado como sinônimo com o termo "profilaxia".
O termo "indivíduo" (que é para ser lido de modo a incluir "indivíduo", "animal", "paciente" ou "mamífero" onde o contexto permite) define qualquer indivíduo, em particular, um indivíduo mamífero, para o qual o tratamento é indicado. Indivíduos mamíferos incluem, mas não são limitados a, seres humanos, primatas, animais domésticos, animais de fazenda, animais de pet e roedores, tais como camundongos, ratos, hamsters e porquinhos da índia. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.
O termo bactéria Gram-positiva é um termo da técnica que define uma classe particular de bactérias que são agrupadas com base em certas características de coloração da parede celular.
O termo bactéria Gram-positiva baixa G+C é um termo da técnica que define uma classe, subclasse particular de bactérias evolutivamente relacionadas dentro das bactérias Gram-positivas com base da composição de bases no DNA. As subclasses incluem Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Listeria spp., Bacillus spp., Clostridium spp., Enterococcus spp. e Lactobacillus spp.
O termo "concentração inibidora minima"ou "MIC" define a concentração mais baixa de um composto de teste que é necessária para inibir o crescimento de um isolado bacteriano in vitro.Um método comum para a determinação da MIC de um antibiótico é o de preparar vários tubos contendo diluições em série do composto de teste que são, em seguida, inoculados com o isolado bacteriano de interesse. Seguindo incubação em atmosfera adequada e temperatura, a MIC de um antibiótico pode ser determinada a partir do tubo com a concentração mais baixa que mostra nenhuma turbidez.
Tal como aqui utilizado, o termo "combinação", como aplicado a dois ou mais compostos e/ou agentes (também aqui referidos como os componentes) , destina-se a definir o material no qual os dois ou mais compostos/agentes estão associados. Os termos "combinados" e "combinar", neste contexto devem ser interpretados em conformidade.
A associação de dois ou mais compostos/agentes em uma combinação pode ser fisica ou não-fisica. Exemplos de compostos/agentes combinados fisicamente associados incluem:
• composições (por exemplo, formulações unitárias) compreendendo dois ou mais compostos/agentes na mistura (por exemplo, dentro da mesma unidade de dose);
• composições compreendendo material em que dois ou mais compostos/agentes são quimicamente/fisicoquimicamente ligados (por exemplo, por reticulação, aglomeração molecular ou aglutimação a uma porção de veículo comum);
• composições compreendendo material em que dois ou mais compostos/agentes são quimicamente/fisicoquimicamente co-embalados (por exemplo, dispostos sobre ou dentro de vesículas lipídicas, partículas (por exemplo, micro ou nanopartículas) ou gotículas de emulsão);
• kits farmacêuticos, embalagens farmacêuticas ou embalagens de pacientes, em que dois ou mais compostos/agentes são co-embalados ou co-apresentados (por exemplo, como parte de uma série de dosagens unitárias);
Exemplos de compostos/agentes combinados não- fisicamente associados incluem:
• material (por exemplo, uma formulação não-unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais compostos/agentes juntos com instruções para a associação extemporânea de pelo menos um composto/agente para formar uma associação física de dois ou mais compostos/agentes;
• material (por exemplo, uma formulação não-unitária) que compreende pelo menos um de dois ou mais compostos/agentes juntos com instruções para a terapia de combinação com dois ou mais compostos/agentes;
• material que compreende pelo menos um de dois ou mais compostos/agentes juntos com instruções para a administração a uma população de pacientes em que os outros de dois ou mais compostos/agentes foram (ou estão sendo) administrados;
• material que compreende pelo menos um de dois ou mais compostos/agentes em uma quantidade ou em uma forma que é especificamente adaptada para uso em combinação com os outros de dois ou mais compostos/agentes.
Tal como aqui utilizado, o termo "terapia de combinação" pretende definir as terapias que compreendem o uso de uma combinação de dois ou mais compostos/agentes (como definidos acima). Assim, as referências para "terapia de combinação", "combinações" e o uso de compostos/agentes "em combinação" no presente pedido podem referir-se a compostos/agentes que são administrados como parte do mesmo regime de tratamento global. Como tal, a posologia de cada um dos dois ou mais compostos/agentes pode ser diferente: cada uma pode ser administrada ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Será, portanto, apreciado que os compostos/agentes da combinação podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, antes ou depois) ou simultaneamente, quer na mesma formulação farmacêutica (isto é, juntos), ou em formulações farmacêuticas diferentes (isto é, separadamente). Simultaneamente na mesma formulação é como uma formulação unitária enquanto que, simultaneamente, em formulações farmacêuticas diferentes é não-unitária. As posologias de cada um dos dois ou mais compostos/agentes em uma terapia de combinação também podem ser diferentes no que diz respeito à via de administração.
Tal como aqui utilizado, o termo "kit farmacêutico" define uma matriz de uma ou mais dosagens unitárias de uma composição farmacêutica junto com os meios de dosagem (por exemplo, dispositivo de medição) e/ou meios de entrega (por exemplo, inalador ou seringa), opcionalmente, todos contidos dentro de uma embalagem externa comum. Em kits farmacêuticos compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos/agentes, os compostos/agentes individuais podem ser formulações unitárias ou não-unitárias. As dosagens unitárias podem estar contidas dentro de uma embalagem blister. 0 kit farmacêutico pode opcionalmente ainda compreender instruções para uso.
Tal como aqui utilizado, o termo "pacote farmacêutico" define uma matriz de uma ou mais dosagens unitárias de uma composição farmacêutica, opcionalmente contida dentro de uma embalagem externa comum. Em embalagens farmacêuticas que compreendem uma combinação de dois ou mais compostos/agentes, os compostos/agentes individuais podem ser formulações unitárias ou não-unitárias. As dosagens unitárias podem estar contidas dentro de uma embalagem blister. A embalagem farmacêutica pode ainda compreender, opcionalmente, instruções para uso.
Tal como aqui utilizado, o termo "pacote do paciente" define uma embalagem, prescrito para um paciente, que contém as composições farmacêuticas para todo o curso do tratamento. Pacotes de paciente geralmente contêm um ou mais pacotes blisters. Pacotes de paciente têm uma vantagem sobre as prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide um fornecimento do paciente de um farmacêutico a partir de um fornecimento volumoso, em que o paciente tem sempre acesso à bula contida no pacote de paciente, normalmente falta nas prescrições de pacientes. A inclusão de uma bula foi mostrada para melhorar a aderência do paciente com as instruções do médico.
As combinações da presente invenção podem produzir um efeito terapeuticamente eficaz em relação ao efeito terapêutico dos compostos/agentes individuais quando administrados isoladamente.
Tal como aqui utilizado, uma quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto define uma quantidade que pode ser administrada a um individuo, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de beneficio/risco razoável, mas uma que seja suficiente para proporcionar o efeito desejado, por exemplo, o tratamento ou profilaxia que se manifesta por uma melhoria permanente ou temporária na condição do individuo. A quantidade variará de individuo para individuo, dependendo da idade e condição geral do individuo, modo de administração e outros fatores. Assim, enquanto que não é possivel especificar uma quantidade eficaz exata, os versados na técnica serão capazes de determinar uma quantidade "eficaz" adequada em qualquer caso individual, utilizando experimentação de rotina e conhecimentos gerais básicos. Um resultado terapêutico nesse contexto inclui erradicação ou diminuição dos sintomas, dor reduzida ou desconforto, sobrevivência prolongada, maior mobilidade e outros marcadores de melhora clinica. Um resultado terapêutico não precisa ser uma cura completa.
Tal como aqui utilizado, uma "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por periodos de tempo necessários, para atingir o resultado profilático desejado. Tipicamente, uma vez que a dose profilática é utilizada em indivíduos antes ou em uma fase precoce da doença, a quantidade profilaticamente eficaz será inferior à quantidade terapeuticamente eficaz.
O termo "eficaz" inclui efeitos vantajosos, tais como a aditividade, sinergismo, efeitos colaterais reduzidos, toxicidade reduzida ou um desempenho ou atividade melhorada. Vantajosamente, um efeito eficaz pode permitir doses mais baixas de cada um ou de ambos os componentes a serem administrados a um paciente, diminuindo assim a toxicidade, ao passo que produz e/ou mantém o mesmo efeito terapêutico. Um efeito sinergístico no presente contexto refere-se a um efeito terapêutico produzido pela combinação que é maior do que a soma dos efeitos terapêuticos dos componentes da combinação quando apresentados individualmente. Um efeito aditivo no presente contexto refere-se a um efeito terapêutico produzido pela combinação, que é maior do que o efeito terapêutico de qualquer um dos componentes ■ da combinação quando apresentados individualmente.
O termo "composto auxiliar" (ou "agente auxiliar"), tal como aqui utilizado, destina-se a definir qualquer composto que produz uma combinação eficaz (como aqui definido), quando combinado com um composto da presente invenção. 0 composto auxiliar pode, portanto, funcionar como um adjuvante para o composto da invenção, ou de outro modo pode contribuir para a eficácia da combinação (por exemplo, através da produção de um efeito sinergistico ou aditivo ou potencialização da atividade do composto da invenção).
O termo "adjuvante"como aplicado para o uso dos compostos e combinações da invenção na terapia ou profilaxia define o uso, em que os materiais são administrados juntos com uma ou mais outras drogas, intervenções, regimes ou tratamentos (tais como, cirurgia e/ou irradiação). Tais terapias adjuvantes podem compreender a administração/aplicação sequencial ou separada, simultânea dos materiais da presente invenção e os outros tratamentos. Assim, em algumas modalidades, o uso adjuvante dos materiais da invenção é refletido na formulação das composições farmacêuticas da presente invenção. Por exemplo, o uso adjuvante pode ser refletido em uma dosagem unitária especifica, ou em formulações nas quais o composto da presente invenção está presente em uma mistura com outras drogas com a qual é para ser utilizada em conjunto (ou então fisicamente associada com outras drogas dentro de uma dosagem unitária única). Em outras modalidades, o uso adjuvante dos compostos ou composições da presente invenção pode ser refletido na composição dos kits farmacêuticos da presente invenção, em que o composto da invenção é co-embalado (por exemplo, como parte de uma série de dosagens unitárias) com as outras drogas, com o qual é para ser utilizado em conjunto. Ainda, em outras modalidades, o uso adjuvante dos compostos da presente invenção pode ser refletido no conteúdo da informação e/ou instruções co-embaladas com o composto relacionado à formulação e/ou posologia.
O termo derivado farmaceuticamente aceitável quando aplicado aos compostos da presente invenção define compostos que são obtidos (ou obteniveis) por derivatização quimica dos compostos de origem da presente invenção. Os derivados farmaceuticamente aceitáveis são, por conseguinte, adequados para a administração para ou uso em contato com os tecidos de mamiferos sem toxicidade indevida, irritação ou resposta alérgica (por exemplo, compatíveis com uma relação de beneficio/risco razoável) .
Os derivados preferidos são aqueles obtidos (ou obteníveis) por alquilação, esterificação ou acilação dos compostos de origem da presente invenção. Os derivados podem ser ativos per se, ou podem ser inativos até serem transformados in vivo. Neste último caso, os derivados da presente invenção atuam como pró-drogas. Pró-drogas particularmente preferidas são derivados de ésteres que são esterifiçados em uma ou mais das hidroxilas livres e que são ativadas por meio de hidrólise in vivo. Outras pró-drogas preferidas são compostos ligados covalentemente que liberam a droga de origem ativa de acordo com a fórmula geral (I) , após a clivagem das ligações covalentes in vivo.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção retêm alguma ou toda a atividade do composto de origem. Em alguns casos, a atividade é aumentada por derivatização. A derivatização pode também aumentar outras atividades biológicas do composto, por exemplo, a biodisponibilidade.
O termo sal farmaceuticamente aceitável, como aplicado aos compostos da presente invenção define qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não-tóxico do composto de base livre, que é adequado para uso em contato com os tecidos de mamíferos, sem a toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e que são compatíveis com uma relação de beneficio/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. Exemplos são os sais com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácidos sulfúrico e fosfórico), ácidos carboxilicos orgânicos (por exemplo, ácido acético, propiônico, glicólico, láctico, pirúvico, malônico, succinico, fumárico, málico, tartárico, citrico, ascórbico, maléico, hidroximaléico, dihidroximaléico, benzóico, fenilacético, 4-aminobenzóico, 4-hidroxibenzóico, antranilico, cinâmico, salicilico, 2-fenoxibenzóico, 2- acetoxibenzóico e mandélico) e ácidos sulfônicos orgânicos (por exemplo, ácido metanossulfônico e ácido p- toluenossulfônico). Os compostos da presente invenção também podem ser convertidos em sais por reação com um halogeneto de metal alcalino, por exemplo cloreto de sódio, iodeto de sódio ou iodeto de litio. De preferência, os compostos da presente invenção são convertidos nos seus sais por reação com uma quantidade estequiométrica de cloreto de sódio, na presença de um solvente, tal como acetona.
Estes sais e os compostos de base livre podem existir em qualquer uma de uma forma substancialmente anidra ou hidratada. As formas cristalinas dos compostos da presente invenção também são contemplados e, em geral, os sais de adição ácidos dos compostos da presente invenção são materiais cristalinos que são solúveis em água e vários solventes orgânicos hidrofilicos e que em comparação com as suas formas de base livre, demonstram pontos de fusão mais elevados e uma solubilidade aumentada.
O termo solvato farmaceuticamente aceitável como aplicado aos compostos da presente invenção define qualquer forma de solvato farmaceuticamente aceitável de um composto especificado que retém a eficácia biológica de tal composto. Exemplos de solvatos incluem compostos da presente invenção em combinação com água (hidratos), isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etila, ácido acético, etanolamina, ou acetona. Também estão incluídas as formulações miscíveis de misturas de solvato, tal como um composto da presente invenção em combinação com uma mistura de acetona e etanol. Em uma modalidade preferida, o solvato inclui um composto da presente invenção em combinação com cerca de 20% de etanol e cerca de 80% de acetona. Assim, as fórmulas estruturais incluem compostos possuindo a estrutura indicada, incluindo a hidratada, bem como as formas não-hidratadas.
O termo pró-droga farmaceuticamente aceitável como aplicado aos compostos da presente invenção define qualquer composto farmaceuticamente aceitável que pode convertido sob condições fisiológicas ou através de solvólise para o composto especifico, a um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou a um composto que compartilha, pelo menos, alguma da atividade antibacteriana do composto especificado (por exemplo, apresentando atividade contra Clostridium difficile).
O termo metabolite farmaceuticamente aceitável como aplicado aos compostos da presente invenção define um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo do composto especificado ou sal do mesmo.
Pró-drogas e metabólitos ativos dos compostos da presente invenção podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas na área (ver, por exemplo, Bertolini et al.f J. Med. Chem., 1997, 40, 2011-2016).
O termo complexo farmaceuticamente aceitável como aplicado aos compostos da presente invenção define compostos ou composições em que o composto da presente invenção forma uma parte do componente. Assim, os complexos da presente invenção incluem os derivados em que o composto da presente invenção é fisicamente associado (por exemplo, por ligação covalente ou não-covalente) a outra porção ou porções. O termo inclui, portanto, as formas multiméricas dos compostos da presente invenção. Tais multimeros podem ser gerados através da ligação ou colocação de várias cópias de um composto da presente invenção, em estreita proximidade uns com os outros (por exemplo, através de uma porção veiculo ou suporte).
O termo bioisóstero (ou simplesmente isóstero)é um termo da técnica utilizado para definir os análogos de drogas em que um ou mais átomos (ou grupo de átomos) têm sido substituídos por átomos de substituição (ou grupos de átomos) que possuem características estéricas e/ou eletrônicas para aqueles átomos que eles substituem. A substituição de um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila com um átomo de flúor é um substituto bioisostérico normalmente empregado. Sila-substituição (C/Si-troca) é uma técnica relativamente recente para a produção de isósteros. Esta abordagem envolve a substituição de um ou mais átomos de carbono específicos em um composto com silicio (para uma revisão, ver Tacke and Zilch (1986) Endeavour, New Series 10: 191-197). Os isósteros sila-substituidos (isósteros de silicio) podem apresentar propriedades farmacológicas aperfeiçoadas, e podem, por exemplo, ser melhor tolerados, ter um tempo de meia-vida mais longo ou exposição da potência aumentada (ver, por exemplo Englebienne (2005) Med. Chem., 1(3): 215- 226). Da mesma forma, a substituição de um átomo por um de seus isótopos, por exemplo, hidrogênio por deutério, pode também conduzir a propriedades farmacológicas aperfeiçoadas, por exemplo, levando a meia-vida mais longa (ver, por exemplo Kushner et al (1999) Can J Physiol Pharmacol. 77 (2): 79-88). No seu aspecto mais amplo, a presente invenção contempla todos os bioisósteros (e especificamente, todos os bioisósteros de silicio) dos compostos da presente invenção.
No seu aspecto mais amplo, a presente invenção contempla todos os isômeros ópticos, formas racêmicas e diastereoisômeros dos compostos aqui descritos. Os versados na técnica irão apreciar que, devido aos átomos de carbono assimetricamente substituídos presentes nos compostos da presente invenção, os compostos podem ser produzidos em formas opticamente racêmicas e ativas. Se um centro quiral ou outra forma de centro isomérico estiver presente em um composto da presente invenção, todas as formas de tal isômero ou isômeros, incluindo enantiômeros e diastereoisômeros, destinam-se a ser abrangidas no presente documento. Os compostos da presente invenção contendo um centro quiral (ou múltiplos centros quirais) podem ser utilizados como uma mistura racêmica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada utilizando técnicas bem conhecidas e um enantiômero individual pode ser utilizado sozinho. Assim, as referências aos compostos da presente invenção englobam os produtos como uma mistura de diastereoisômeros, como diastereoisômeros individuais, tal como uma mistura de enantiômeros, assim como na forma de enantiômeros individuais.
Por conseguinte, a presente invenção contempla todos os isômeros ópticos e formas racêmicas dos mesmos dos compostos da presente invenção, e a menos que indicado de outra maneira (por exemplo, através do uso da fórmula estrutural tracejada), os compostos aqui apresentados destinam-se a abranger todos os possiveis isômeros ópticos dos compostos assim descritos. Nos casos em que a forma estereoquimica do composto é importante para a utilidade farmacêutica, a presente invenção contempla o uso de um eutômero isolado.
Na presente especificação, o termo "alquila"define uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada. O termo "Ci-Cg alquila"refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono. Os exemplos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, t-butila, n-hexila. O termo "C1-C9 alquila"refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada tendo de um a nove átomos de carbono.
O termo "C1-C15 alquila"refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada possuindo de um a quinze átomos de carbono. Os grupos alquila da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogêneo.
"C1-C4 alquila" tem um significado similar exceto o qual contém de um a quatro átomos de carbono.
"C2-C6 alquenila"refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada possuindo de dois a seis átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos incluem etenila, 2- propenila, e 3-hexenila.
O termo "Ci-C6 haloalquila"refere-se a um grupo Ci-C6 alquila, como definido acima substituído por um ou mais átomos de halogêneo.
Na presente especificação, o termo "alquenila" define uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. 0 termo "Ci~ C6 alquenila"refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada contendo um a seis átomos de carbono. 0 termo "C1-C9 alquenila"refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada contendo um a nove átomos de carbono. 0 termo "C1-C15 insaturada linear ou ramificada tendo um a quinze átomos de carbono. Preferida é Ci-C6 alquenila. Exemplos incluem etenila, 2-propenila, e 3-hexenila. Os grupos alquenila da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogêneo.
Na presente especificação, o termo "alquinila" define uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. 0 termo "Ci~ C6 alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada contendo um a seis átomos de carbono. 0 termo "C1-C9 alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada contendo um a nove átomos de carbono. 0 termo "C1-C15 alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada contendo um a quinze átomos de carbono. Preferida é Ci-Cg alquinila. Os exemplos incluem etinila, 2- propinila, e 3-hexinila. Os grupos alquinila da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogêneo.
O termo "heterociclila" define um sistema de anel de 3 a 14 membros saturado ou parcialmente saturado (exceto quando os números alternativos dos átomos no anel são especificados), similar a cicloalquila, mas em que pelo menos um dos átomos de carbono foi substituído por N, 0, S,
SO ou SO2. Exemplos incluem piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano e pirrolidina.
Tal como aqui utilizado, o termo "carbociclila"significa urn residue mono- ou policiclico contendo 3 ou mais (por exemplo, 3-14, 3-10 ou 3-8) átomos de carbono. Os residues de carbociclila da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogêneo. Resíduos de carbociclila mono- e biciclicos são preferíveis. Os resíduos de carbociclila podem ser saturados ou parcialmente insaturados e incluem sistemas triciclicos ou biciclicos fundidos. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila e também sistemas em ponte, tais como norbornila e adamantila.
Resíduos de carbociclila saturados são preferidos e são aqui referidos como "cicloalquilas" e o termo "cicloalquila" é aqui utilizado para definir um anel carbociclico de 3 a 14 membros saturado incluindo os sistemas triciclicos ou biciclicos fundidos. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e também os sistemas em ponte, tais como norbornila e adamantila. Os resíduos de cicloalquila da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogêneo.
No presente relatório descritivo, o termo "arila" define um grupo mono-, bi- ou triciclico, aromático de 5-14 membros (por exemplo, 5-10), pelo menos um anel de que é aromático. Assim, os grupos arila biciclicos podem conter apenas um anel aromático. Exemplos de porções aromáticas são benzeno, naftaleno, imidazol e piridina. O termo também inclui os sistemas biciclicos ou triciclicos nos quais um ou mais dos anéis possuem carácter aromático. Indano é um exemplo deste tipo de sistema.
Tal como aqui utilizado, o termo "heteroarila" são porções arila, tal como definido acima que contém heteroátomos (por exemplo, nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio). O termo também inclui os sistemas em que um anel com carácter aromático está fundido a um anel saturado ou parcialmente saturado. Exemplos incluem piridina, pirimidina, furano, tiofeno, indol, isoindol, indolina, benzofurano, benzimidazol, benzimidazolina quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinazolina, tiazol, benzotiazol, benzoxazol, indazol e sistemas do anel imidazol. Salvo indicação ao contrário, o termo "arila" deve ser interpretado de modo a incluir os grupos heteroarila, tais como definidos acima.
Os grupos arila e heteroarila da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogêneo.
No presente relatório descritivo, "halo"refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Em fórmulas gerais da presente invenção (e, em particular, na fórmula geral (I), tal como descrita abaixo), as ordens de ligação dos anéis especificados podem variar quando os vários heteroátomos possíveis implicam em requisitos específicos, a fim de satisfazer a aromaticidade, prevenir antiaromaticidade e estabilizar as formas tautoméricas, devido à localização. Em tais casos, as ordens de ligação adequadas das estruturas em anel nas fórmulas estruturais da presente invenção são aqui contempladas.
O termo "simétrico", quando aplicado aos compostos de fórmula (I) , pode definir os compostos em que os substituintes R1 e R2 são os mesmos.
O termo "assimétrico", quando aplicado aos compostos de fórmula (I), pode definir os compostos em que os substituintes R1 e R2 são diferentes.
(2) Compostos de acordo com a invenção (2) Considerações estruturais
Os compostos particularmente preferidos de fórmula geral (I) estão listados na Tabela 1 (abaixo):
Figure img0003
Em cada caso, a invenção contempla os sais, hidratos, solvatos, complexos, bioisósteros, metabólitos ou prodrogas farmaceuticamente aceitáveis de cada um dos compostos listados.
As referências a números dos compostos particulares aqui referem-se aos números na Tabela 1.
Alguns dos compostos de fórmula geral (I) são novos. Assim, de acordo com a invenção, a invenção contempla os compostos de fórmula geral (I) que são novos, como os compostos per se, junto com os processos para a sua preparação, composições que os contêm, bem como a seu uso como produtos farmacêuticos.
Assim, a invenção contempla um composto selecionado a partir de: 2-(2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2- il)tieno[2,3-b]piridina 2-(benzo[b]tiofeno-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol 2-(benzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo [d]imidazol 6-(2'-(piridin-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2- il)benzo[d]imidazol 2-(benzo[b]tiofeno-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,3'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol 2-(lH-indol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,3'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,3'H- 5,5'-bibenzo[d]imidazol 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H- 5,5'-bibenzo[d]imidazol 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol 2-(benzofuran-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol 2-(2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazol]-2-il) tieno[2,3-c]piridina 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2'-(piridin-3-il)-1H,1'H- 5,5'-bibenzo[d]imidazol 2-(2'-(piridin-3-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazol]-2- il)tieno[2,3-b]piridina ou um N-óxido, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisóstero, metabólito ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como composições (por exemplo, as composições farmacêuticas) que compreendem os referidos compostos.
(B) Considerações Funcionais (i) Efeito e Seletividade contra cepas de Clostridium difficile
Os compostos preferidos da presente invenção podem ser agentes seletivos de Clostridium difficile,tais como definidos anteriormente.
Particularmente preferidos são os agentes seletivos de Clostridium difficileque exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile, mas não apresentam atividade bacteriostática e/ou bactericida (MIC > 64 pg/mL) contra B. fragilis ATCC25285.
Ainda mais particularmente preferido são os agentes seletivos de Clostridium difficileque exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais cepas de C. difficile,mas não apresentam atividade bacteriostática e/ou bactericida (MIC > 64 pg/mL) contra ambas Bacteroides fragilis ATCC25285 e Escherichia coli ATCC25922.
Os compostos preferidos da presente invenção que são agentes seletivos de Clostridium difficilepodem, portanto, serem utilizados para tratar a CDAD, sem perturbar a flora intestinal existente de uma forma clinicamente significativa. Assim, tais compostos podem ser usados como agentes antimicrobianos, sem causar doença associada a antibiótico (como aqui definido) e/ou a propagação de cepas resistentes a antibióticos de patógenos intestinais.
Os compostos da presente invenção que atuam como agentes seletivos de Clostridium difficile podem ser identificados através da determinação das atividades antibacterianas relativas dos compostos para Clostridium difficilee um ou mais organismos indicadores representativos da flora intestinal normal. Organismos indicadores adequados para este fim incluem: (a)
Escherichia spp. (por exemplo, Escherichia coli); (b)
Bacteroides spp. (por exemplo, B. fragilis); (c) Fusobacterium spp.; (d) Eubacterium spp.; (e) Ruminococcus spp.; (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcus spp.; (h) Bifidobacterium spp.; (i) Lactobacillus spp.; (j) Enterococcus spp. (por exemplo, E. faecium); (k) espécies clostridiais exceto C. difficile(por exemplo, C. perfringens); (1) Enterobacter spp.; (m) Serratia spp.; (n) Klebsiella spp.; (o) Proteus spp.; (p) Pseudomonas spp. e (q) Veillonella spp.
Altemativamente, ou em adição, os compostos da presente invenção que atuam como agentes seletivos de Clostridium difficilepodem ser identificados através da realização de culturas de fezes quantitativas sobre as amostras de fezes seriais obtidas a partir de individuos doseados com um composto de teste. Uma variante in vitro desta abordagem baseia-se na determinação de se o composto de teste produz grandes mudanças florais quando incubado com amostras fecais in vitrodiluidas e filtradas. Neste caso, os desvios florais podem ser detectados através da determinação do efeito do composto de teste sobre os números relativos de bactérias representativas de dois ou mais dos seguintes gêneros: (a) Escherichiaspp. (por exemplo, Escherichia coli); (b) Bacteroides spp. (por exemplo, B. fragilis); (c) Fusobacterium spp.; (d)
Eubacterium spp.; (e) Ruminococcusspp.; (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcusspp.; (h) Bifidobacterium spp.; (i) Lactobacillusspp.; (j) Enterococcusspp. (por exemplo, E. faecium) ; (k) espécies clostridiais exceto C. difficile(por exemplo, C. perfringens); (1) Enterobacter spp.; (m) Serratia spp.; (n) Klebsiellaspp.; (o) Proteus spp.; (p) Pseudomonasspp. e (q) Veillonella spp.
Assim, a invenção contempla um agente seletivo de Clostridium difficileselecionado a partir de: 2-(2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2- il)tieno[2,3-b]piridina 2-(benzo[b]tiofeno-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol 2-(benzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 1'H-5,5'-bibenzo [d]imidazol 6-(2'-(piridin-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2-il) benzo[d]imidazol 2-(benzo[b]tiofeno-5-il)-2'-(piridin-4-il)-lH,3'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol 2-(lH-indol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d] imidazol 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,3'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol 2-(benzofuran-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 1'H-5,5'-bibenzo [d]imidazol 2-(2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazol]-2-il) tieno[2,3-c]piridina 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2'-(piridin-3-il)-1H,1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol 2-(2'-(piridin-3-il)-1H, 1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazol]-2-il) tieno[2,3-b]piridina ou um N-óxido, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisóstero, metabólito, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(ii) Efeito sobre a germinação de esporos
Os compostos da presente invenção podem inibir ou prevenir a germinação dos esporos.
Os compostos que inibem a germinação de esporos podem ser identificados pela detecção in vitrode alterações na refratividade dos endósporos, resistência ao calor e coloração: germinar endósporos torna a fase escura, sensivel ao calor e mancháveis com certos corantes,
(iii)Efeitosobreaexcrescênciadeesporos
Os compostos da presente invenção podem inibir ou prevenir a excrescência de esporos.
Os compostos que inibem a excrescência de esporos podem ser identificados através de exame microscópico dos esporos expostos à germinação in vitro.
(iv)Efeito bacteriostático e/ou bactericida
Os compostos da presente invenção podem ser bactericidas e/ou bacteriostáticos.
Os compostos preferidos são bactericidas como aqui anteriormente definidos. Tais compostos bactericidas também podem ser bacteriostáticos (por exemplo, dependendo da bactéria alvo e concentração).
III. Aplicações médicas (a) Tratamento da infecção por C. difficile
Os compostos da presente invenção encontram aplicação no tratamento da infecção ou doença por Clostridium difficile.
Particularmente preferido é o tratamento da doença associada a Clostridium difficile(CDAD) que define um conjunto de sintomas e doenças associadas com a infecção por C. difficilee/ou intoxicação. CDAD inclui diarréia, inchaço, sintomas do tipo gripal, febre, perda de apetite, dor abdominal, náusea, desidratação, e inflamação do intestino (colite) . A manifestação mais grave da CDAD é colite pseudomembranosa (PMC), que se manifesta histologicamente por colite com placas mucosas, e clinicamente por diarréia grave, cólicas abdominais e toxicidade sistêmica.
Os compostos da presente invenção encontram aplicação no tratamento de todas as formas de CDAD, incluindo diarréia, flatulência, sintomas do tipo gripal, febre, perda de apetite, dor abdominal, náusea, desidratação, colite e colite pseudomembranosa.
A invenção também encontra aplicação no tratamento da intoxicação com exotoxinas clostridiais, incluindo toxina A de Clostridium difficile(TcdA), toxina B (TcdB) e/ou toxina binária CDT. Assim, os compostos da presente invenção encontram aplicação no tratamento de uma doença causada (ou exacerbada) pela presença de toxinas A de Clostridium difficileCDT (TcdA), B (TcdB) e/ou toxina binária CDT.
(b) Tratamento da doença associada a antibióticos
Doença associada a antibióticos define as condições resultantes de mudanças nas quantidades relativas dos microorganismos que constituem a flora intestinal normal causada pela eliminação (parcial) da flora por administração de antibióticos. Estas doenças surgem quando a administração de antibióticos (particularmente antibióticos de espectro amplo) permite o crescimento de organismos patogênicos (quer por crescimento excessivo de populações endógenas geralmente mantidas em cheque pela flora intestinal normal ou por colonização oportunista de locais compensados da flora intestinal normal pelo antibiótico).
Doenças associadas ao antibiótico são normalmente manifestadas por diarréia (e desidratação associada), cólicas abdominais, tenesmo e febre. Podem igualmente conduzir a várias formas de colite, incluindo colite pseudomembranosa (PMC). Assim, a doença associada a antibióticos inclui diarréia associada a antibióticos (AAD) e colite associada a antibióticos (AAC).
Doença associada ao antibiótico é muitas vezes causada por cepas produzindo toxina de Clostridium difficile, Staphylococcus aureus(incluindo S. aureusresistente à meticilin) e Clostridium perfringens. Clostridium difficile é a causa mais comum de AAD nosocomial e causa a maioria dos casos de AAC. A bactéria prolifera no cólon dos pacientes que receberam determinados antibióticos de amplo espectro ou quimioterapia de câncer.
Os compostos da presente invenção, por conseguinte, encontram uma aplicação no tratamento da doença associada a antibióticos, incluindo AAD e AAC. Particularmente preferido para uso em tais aplicações, são os compostos da presente invenção que são seletivos (como aqui definidos anteriormente), uma vez que tais compostos substancialmente poupam a flora intestinal normal.
Os compostos da presente invenção encontram aplicação particular para a profilaxia da doença associada a antibióticos, incluindo AAD e AAC. Em tais aplicações, os compostos da presente invenção podem ser co-administrados com outros antibióticos ou tratamentos que podem induzir alterações nas quantidades relativas dos microorganismos que constituem a flora intestinal normal.
Assim, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar individuos tratados (ou em tratamento) com antibióticos de espectro amplo.
(c) Tratamento de colite, colite pseudomembranosa e diarréia
Como explicado acima, as bactérias selecionadas a partir de Clostridium difficile, Staphylococcus aureus e Clostridium perfringenssão implicadas na colite, colite pseudomembranosa (PMC) e diarréia.
Por conseguinte, os compostos da presente invenção encontram aplicação no tratamento de colite, colite pseudomembranosa (PMC) ou diarréia.
Particularmente preferido é o tratamento de colite pseudomembranosa.
IV. Agentes adjuvantes para uso nas combinações da presente invenção (a) Geral
Para além do composto da presente invenção, a invenção também contempla o uso de um ou mais dos seguintes agentes adjuvantes como componentes adicionais da presente invenção.
Assim, a presente invenção fornece composições que compreendem o composto da presente invenção em combinação com um ou mais agentes adjuvantes selecionados dentre os descritos abaixo.
(b) Agentes adjuvantes antivirais
As combinações, de preferência, ainda compreendem um ou mais agentes antivirais auxiliares. Tais agentes antivirais auxiliares podem ser selecionados a partir de um ou mais de: (a) inibidores da enzima virai (por exemplo, selecionados a partir de (i) inibidores da protease, (ii) inibidores da helicase e (iii) inibidores da polimerase); (b) inibidores de transcriptase reversa de nucleosideo/nucleotideo; (c) inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosideo; (d) inibidores de integrase; (e) inibidores de maturação; (f) fatores de estimulação de citocinas ou citocina; (g) inibidores de entrada viral, por exemplo, selecionados a partir de (i) um inibidor de ligação; (ii) um inibidor de aglutinação de co-receptor; e (iii) um inibidor de fusão de membrana.
(c) Agentes adjuvantes antibacterianos
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com vários agentes antibacterianos, incluindo, mas não limitados a um ou mais antibióticos selecionados a partir do seguinte: • Aminoglicosideos (por exemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina e paromomicina). • Ansamicinas (por exemplo, geldanamicina e herbimicina). • Carbacephems (por exemplo, loracarbef). • Carbapenemes (por exemplo, ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatina e meropenem). • Cefalosporinas (primeira geração), incluindo, por exemplo cefadroxil, cefazolina, cefalotina/cefalotina e cefalexina). • Cefalosporinas (segunda geração), incluindo, por exemplo cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil e cefuroxima. • Cefalosporinas (terceira geração), incluindo, por exemplo cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona e cefdinir. • Cefalosporinas (quarta geração), incluindo, por exemplo cefepima. • Glicopeptideos (por exemplo, vancomicina e teicoplanina). • Macrólidos (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina e espectinomicina). • Monobactamas (por exemplo, aztreonam). • Penicilinas (por exemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina e ticarcilina). • Polipeptideos (por exemplo, bacitracina, polimixina B e colistina). • Quinolonas (por exemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina e trovafloxacina). • Sulfonamidas (por exemplo, mafenideo, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida, sulfassalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol (co- trimoxazol, TMP-SMX)). • Tetraciclinas (por exemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina e tetraciclina). • Aminocumarinas (por exemplo, novobiocina, albamicin, coumermicin e clorobiocin). • Oxazolidinonas (por exemplo, linezolid e AZD2563). • Lipopeptideos (por exemplo, daptomicina). • Estreptograminas (por exemplo, quinupristina/dalfopristina). • Glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina). • Lantibióticos (por exemplo, Lantibióticos do Tipo A (tais como, nisina, subtilina, epidermina, mutacin II, mutacin I & III) e Lantibióticos do Tipo B (tais como, mersacidina, actagardina e cinamicina).
Outros antibióticos adequados úteis como agentes adjuvantes incluem um ou mais antibióticos selecionados a partir do seguinte: arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusidico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoina, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina/rifampicina e tinidazol.
Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais antibióticos selecionados a partir de: penicilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, capreomicina, ciclosserina, azlocilina, carbenicilina, mezlocilina, piperacilina, ticarcilina, azitromicina, claritromicina, clindamicina, eritromicina, lincomicina, demeclociclina, doxiciclina, etambutol, etionamida, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, quinolona, cinoxacina, ácido nalidixico, fluoroquinolonas (por exemplo, levofloxacina, moxafloxacina e gatifloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina), canamicina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, ácido p-aminossalicilico, esparfloxacina, trovafloxacina, bacitracina, colistina, polimixina B, sulfonamida, trimetoprim-sulfametoxazol, co- amoxiclav, cefalotina, cefuroxima, ceftriaxona, vancomicina, gentamicina, amicacina, metronidazol, cloranfenicol, estreptomicina, nitrofurantoina, co- trimoxazol, rifamicina e derivados dos mesmos (por exemplo, rifampicina, rifabutina e rifapentina), isoniazida, pirazinamida, kirromicina, tiostreptona, micrococcina, ácido fusidico, tiolactomicina e fosmidomicina.
Outros agentes adjuvantes antibacterianos adequados podem ser selecionados a partir dos listados na tabela abaixo:
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(d) Agentes adjuvantes antifúngicos
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com vários agentes antifúngicos (antimicóticos).
(e) Agentes adjuvantes antiprotozoários
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com vários agentes antiprotozoários, incluindo mas não limitados a, cloroquina, doxiciclina, mefloquina, metronidazol, eplornitina, furazolidona, hidroxicloroquina, iodoquinol, pentamidina, mebendazol, piperazina, halofantrina, primaquina, pirimetamina sulfadoxina, doxiciclina, clindamicina, sulfato de quinina, gluconato de quinidina, dicloridrato de quinina, sulfato de hidroxicloroquina, proguanil, quinina, clindamicina, atovaquona, azitromicina, suramina, melarsoprol, eflornitina, nifurtimox, anfotericina B, estibogluconato de sódio, isetionato de pentamidina, trimetoprim- sulfametoxazol, pirimetamina e sulfadiazina.
(f) Outros agentes adjuvantes
Os compostos da presente invenção podem ser co- administrados com uma variedade de outros co-agentes terapêuticos que tratam ou previnem os efeitos colaterais resultantes do tratamento anti-infeccioso e/ou apresentando-se como sequelas da infecção. Agentes adjuvantes deste tipo podem ou não ter atividade anti- infecciosa e incluem, por exemplo, PPIs e H2RAs (como descritos anteriormente).
Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em conjunto com PPIs, incluindo, mas não são limitados a, omeprazol (Losec, Prilosec, Zegerid), lansoprazol (Prevacid, Zoton, Inhibitol), esomeprazol (Nexium), pantoprazol (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) e rabeprazol (Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc).
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em conjunto com H2RAs incluindo, mas não são limitados a, cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), famotidina, (Pepcidine, Pepcid), roxatidina (Roxit) e nizatidina (Tazac, Axid).
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em conjunto com a terapia tripla com PPIs ou H2RAs juntamente com uma combinação de dois antibióticos (incluindo, mas não limitados a, antibióticos selecionados a partir de metronidazol, amoxicilina, levofloxacina e claritromicina).
Vários probióticos podem ser utilizados como agentes adjuvantes, incluindo, por exemplo, células Saccharomyces boulardii ou Lactobacillus acidophilus. Os probióticos são culturas mono ou mistas de microorganismos vivos que são propostos para ajudar a restabelecer a flora intestinal natural do paciente que foi interrompida por ofender antimicrobiano que induziu CDAD, ou mesmo o agente utilizado para tratar CDAD. Além disso, estes microorganismos podem agir de forma a estimular o sistema imune do paciente e induzir a produção de enzimas que degradam as toxinas associadas a C. difficile. Microorganismos particulares de interesse são, mas não limitados a, Saccharomyces spp. (por exemplo, Saccharomyces boulardii e Saccharomyces cerevisiae) e Lactobacillus spp. (por exemplo, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobaccillus acidophilus, Lactobacillus bulgaris e Lactobacillus plantarum}. Qualquer outra composição ou microorganismo probiótico comum que é um membro normal do trato intestinal humano pode também ser considerado.
Agentes pré-bióticos, destinados a estimular o crescimento da flora intestinal, também podem ser utilizados como agentes adjuvantes. Por exemplo, o uso de oligofrutose foi mostrado para aumentar os níveis de Bifidobacterium spp. e reduzir as taxas de recaída subsequentes em pacientes. Como tal, qualquer agente antibacteriano com um espectro estreito de atividade alvo a Clostridium speciesteria benefício significativo, quando administrado em combinação com terapias destinadas a restabelecer a população de microorganismo entérica normal.
Outras abordagens destinadas a restabelecer a flora entérica normal incluem bioterapia fecal e enemas fecais preparados a partir das fezes de indivíduos saudáveis que contêm os microorganismos normais do intestino. Bacterioterapia fecal pode, portanto, também ser utilizada em conjunto com os compostos da presente invenção.
A fim de isolar as toxinas produzidas por C. difficile,absorventes que se ligam e sequestram as bacteriotoxinas de vários tipos diferentes podem ser utilizados como agentes adjuvantes. Resinas de troca iônica, tais como os sequestrantes de ácido biliar colsetiramina ou colestipol, se ligam às citotoxinas de C. difficile e, assim, se objetivam em reduzir o grau de dificuldade tóxica para o intestino. No entanto, as resinas de troca iônica são conhecidas por se ligarem a agentes, tal como a vancomicina e, portanto, podem levar a niveis subótimos de agente antibacteriano no local da infecção. Outros absorventes que podem ser utilizados em conjunto com os compostos da presente invenção incluem polímeros, tais como Synsorb 90 e Tolevamer.
Embora a terapia de probiótico seja sugerida para melhorar a resposta do sistema imune em pacientes com CDAD, imunoglobulina intravenosa (J. Antimicrob. Chem., 2004, 53, 882-884), por exemplo, também pode ser utilizada para tratar pacientes CDAD, casos particularmente recorrentes onde qualquer tratamento antimicrobiano adicioal iria agravar ainda mais o distúrbio da flora intestinal. Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em conjunto com várias imunoglobulinas.
Embora o uso de agentes que visam reduzir a diarréia seja geralmente evitado em doentes CDAD, em certos casos, pode ser previsto que o uso de tais agentes em conjunto com um agente antibacteriano pode ser benéfico quando se tenta aumentar os niveis de um agente antimicrobiano no local da infecção e/ou quando se tenta aumentar a duração do tempo de um agente antibacteriano está em contato com o patógeno entérico. Tais agentes podem incluir, mas não são limitados a, loperamida (Lopex, Imodium, Dimor, Pepto) difenoxilato (Lomotil, Co-phenotrope) difenoxina (Motofen), e racecadotril. Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em conjunto com vários agentes antidiarréicos, incluindo qualquer um dos listados acima.
Co-agentes terapêuticos que tratam ou previnem qualquer um dos seguintes efeitos colaterais podem ser utilizados como parte do mesmo regime de tratamento como os compostos da presente invenção: (a) lipodistrofia e desperdício; (b) lipoatrofia facial; (c) hiperlipidemia; (d) fadiga; (e) anemia; (f) neuropatia periférica; (g) náusea; (h) diarréia; (i) hepatotoxicidade; (j) osteopenia; (k) desidratação e (1) osteoporose. 0 tratamento ou profilaxia pode compreender a administração de um composto como aqui definido como um adjuvante para um ou mais dos seguintes tratamentos ou intervenções: (a) terapia de câncer; (b) terapia de AIDS; (c) intervenções imunossupressoras; (d) gestão do pós-transplante de enxerto/implante; (e) cirurgia de unha Onicomicótica ou desbridamento; (f) terapia antimicótica tópica (por exemplo, com um agente antimicótico selecionado a partir de azóis, alilaminas (por exemplo, terbinafina) ou uma morfolina (por exemplo, amorolfina); (g) terapia antimicótica sistêmica; (h) terapia antibacteriana; (i) terapia antiviral; (j) terapia anti-inflamatória (por exemplo, com esteróides); (k) administração analgésica; (l) administração antipruritica; (m) administração probiótica; (n) bacterioterapia fecal; ou (o) enxerto de pele.
Assim, a presente invenção pode compreender o tratamento ou profilaxia de uma população de paciente em que um ou mais dos tratamentos ou intervenções (a) a (o) estão sendo (ou foram) realizados.
(g) Tratamentos adjuvantes
O tratamento ou profilaxia pode compreender a administração de um composto tal como aqui definido como um adjuvante para um ou mais dos seguintes tratamentos ou intervenções: 1. Terapia de câncer; 2. Intervenções imunossupressoras; 3. Intervenções imunoestimulatórias; 4. Gestão de pós-transplante de enxerto/implante; 5. Cirurgia de unha Onicomicótica ou desbridamento; 6. Terapia anti-inflamatória (por exemplo, com esteróides); 7. Administração analgésica; 8. Administração antipruritica; 9. Cirurgia; 10. Célula ou ablação de tecido; 11. Radioterapia; 12. Crioterapia; 13. Terapia de transplante fecal (bacterioterapia fecal); 14. Terapia probiótica; ou 15. Enxerto de pele.
Assim, a presente invenção pode compreender o tratamento ou profilaxia de uma população de paciente em que um ou mais dos tratamentos ou intervenções (1) a (15) estão sendo (ou foram) realizados.
(V) Posologia
Os compostos da presente ^nvenção podem ser administrados pelas vias orais ou parentéricas, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, aérea (aerossol), retal, vaginal e tópica (incluindo bucal e sublingual).
A quantidade do composto administrado pode variar amplamente de acordo com a dosagem unitária particular utilizada, o periodo de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, a natureza e a gravidade da desordem tratada, e o composto particular selecionado.
Em geral, a quantidade eficaz do composto administrado variará geralmente na faixa de cerca de 0,01 mg/kg a 10000 mg/kg por dia. Uma dose unitária pode conter de 0,05 a 500 mg do composto, e pode ser tomada uma ou mais vezes por dia. O composto pode ser administrado com um veiculo farmacêutico utilizando formas de dosagem convencionais, quer por via oral, parentérica ou tópica, tal como descrito abaixo.
A via de administração preferida é a administração oral. Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,01 a 500 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia, de preferência na faixa de 0,1 a 1000 mg por quilograma de peso corporal por dia e mais de preferência na faixa de 1 a 5 mg por quilograma de peso corporal por dia.
A dose desejada é de preferência apresentada como uma dose única para administração diária. No entanto, dois, três, quatro, cinco ou seis ou mais subdoses administradas em intervalos adequados ao longo do dia, podem também ser empregadas. Estas subdoses podem ser administradas em formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo de 0,001 a 100 mg, de preferência 0,01 a 10 mg, e mais de preferência 0,5 a 1,0 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Na determinação de uma quantidade eficaz ou dose, um número de fatores é considerado pelo médico assistente, incluindo, mas não limitado, à potência e duração da ação dos compostos utilizados, a natureza e gravidade da doença a ser tratada, bem como o sexo, a idade, o peso, a capacidade de resposta individual e saúde geral do paciente a ser tratado, e outras circunstâncias relevantes. Os versados na técnica apreciarão que as dosagens podem também ser determinadas com a orientação de Goodman &Goldman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp 1707-1711.
A quantidade do composto que pode ser combinada com os materiais veiculares para produzir uma forma de dosagem única varia dependendo do individuo a ser tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada para administração oral a seres humanos pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g de agente ativo composto opcionalmente com uma quantidade adequada e conveniente de material veicular que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. Formas de dosagem unitária para os compostos da presente invenção contêm geralmente de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, por exemplo 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg.
A eficácia de uma dose particular do composto da presente invenção pode ser determinada através do monitoramento do efeito de uma determinada dose da progressão da doença ou a sua prevenção.
(VI) Formulação
O composto da presente invenção pode assumir qualquer forma. Ele pode ser sintético, purificado ou isolado a partir de fontes naturais utilizando as técnicas descritas na área.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis ilustrativos são preparados a partir de ácidos fórmico, acético, propiônico, succinico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, citrico, ascórbico, glucurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranilico, mesilico, esteárico, salicilico, p- hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfôico, pantotênico, toluenossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, sulfanilico, ciclohexilaminossulfônico, algênico, b-hidroxibutirico, galactárico e galacturònico.
Sais de adição bases farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de ions metálicos e sais de ions orgânicos. Os sais de ions metálicos incluem, mas não são limitados a, sais de metal alcalino adequado (grupo Ia) , sais de metal alcalino-terroso (grupo lia) e outros ions de metais fisiologicamente aceitáveis. Tais sais podem ser feitos a partir de ions de aluminio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Os sais orgânicos podem ser feitos a partir de aminas terciárias e sais de amónio quaternário, incluindo em parte, trimetilamina, dietilamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaina. Todos os sais acima podem ser preparados pelos versados na técnica, por meios convencionais a partir do composto correspondente.
As composições farmacêuticas podem incluir estabilizadores, antioxidantes, colorantes e diluentes. Veiculos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis são escolhidos de tal modo que os efeitos colaterais do composto farmacêutico são minimizados e o desempenho do composto não é comprometido de tal forma que o tratamento é ineficaz.
As composições farmacêuticas podem ser administradas por via entérica e/ou parentérica. Via oral (intragástrica) é uma via de administração típica. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem estar em formas de dosagem sólidas, incluindo comprimidos, cápsulas, pílulas e grânulos, que podem ser preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires.
A administração parenteral inclui administração subcutânea, intramuscular, intradérmica, intravenosa e outras vias conhecidas na técnica. A administração entérica inclui soluções, comprimidos, cápsulas de liberação sustentada, cápsulas revestidas entéricas, e xaropes.
Quando administrada, a composição farmacêutica pode estar na ou perto da temperatura corporal.
As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo consistindo em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes conservantes, de modo a proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido alginico, agentes de aglutinação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco. Os comprimidos podem ser não- revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, por exemplo, para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador do tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado.
As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que os ingredientes ativos são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias, em que os ingredientes ativos estão presentes como tal, ou misturados com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas podem ser produzidas contendo os materiais ativos em uma mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou umedecedores podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com os ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tais como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano.
As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n- propila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes aromatizantes, ou um ou mais agentes edulcorantes, tal como sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes ativos em um ácido graxo ômega- 3, um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico.
Agentes edulcorantes, tais como os estabelecidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou edulcorante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou edulcorantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
Os xaropes e elixires que contêm o composto da presente invenção podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, sorbitol, ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e de coloração.
O composto da presente invenção pode ser administrado por via parenteral, por exemplo por via subcutânea, intravenosa, ou intramuscular, ou por técnicas de infusão, sob a forma de suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou umedecedores e agentes de suspensão, tais como os mencionados acima ou outros agentes aceitáveis. Uma preparação injetável estéril pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não-tóxico, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerideos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos polinsaturados ômega-3 podem encontrar uso na preparação de injetáveis.
A administração pode ser também por inalação, sob a forma de aerossóis ou soluções para nebulizadores, ou por via retal, sob a forma de supositórios preparados por mistura da droga com um excipiente não-irritante adequado que é sólido à temperatura normal, mas liquido à temperatura retal e, por conseguinte, fundirá no reto para liberar a droga. Tais materiais são manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
Também englobados pela presente invenção são administrações bucal e sublingual, incluindo a administração sob a forma de losangos, pastilhas ou uma goma para mastigar compreendendo os compostos aqui estabelecidos. Os compostos podem ser depositados em uma base aromatizada, normalmente sacarose, e goma acácia ou tragacanto.
Outros métodos para a administração dos compostos da presente invenção incluem emplastros dérmicos que liberam os medicamentos diretamente para dentro e/ou através da pele de um individuo.
Sistemas de administração tópica são também englobados pela presente invenção, e incluem pomadas, pós, sprays, cremes, geléias, colirios, soluções ou suspensões.
As composições da presente invenção podem, opcionalmente, ser suplementadas com agentes adicionais tais como, por exemplo, intensificadores da viscosidade, conservantes, tensoativos e intensificadores de penetração. Agentes de construção de viscosidade incluem, por exemplo, álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou outros agentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Tais agentes são tipicamente empregados a um nivel de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso de uma composição farmacêutica.
Conservantes são opcionalmente empregados para evitar o crescimento microbiano, antes ou durante o uso. Os conservantes adequados incluem poliquatérnio-1, cloreto de benzalcônio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, álcool feniletilico, edetato dissódico, ácido sórbico, ou outros agentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Tipicamente, tais conservantes são empregados a um nivel de cerca de 0,001% a cerca de 1,0% em peso de uma composição farmacêutica.
Solubilidade dos componentes das presentes composições pode ser aumentada por um tensoativo ou outro co-solvente adequado na composição. Tais co-solventes incluem polissorbatos 20, 60 e 80, tensoativos de polioxietileno/polioxipropileno (por exemplo, Pluronic F- 68, F-84 e P-103), ciclodextrina, ou outros agentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Tipicamente, tais co-solventes são empregados a um nivel de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso de uma composição farmacêutica.
Excipientes e veiculos farmaceuticamente aceitáveis abrangem todos os precedentes e similares. As considerações acima relativas a formulações eficazes e procedimentos de administração são bem conhecidos na técnica e estão descritos em livros de texto padrão. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Lieberman et al., ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova Iorque, N.Y. (1980) e Kibbe et al., ed., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington (1999).
Assim, em modalidades onde o composto da invenção é formulado junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, qualquer excipiente adequado pode ser utilizado, incluindo, por exemplo, diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de aglutinação, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e conservantes. Os diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, e lactose, enquanto o amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Os agentes de aglutinação podem incluir amido e gelatina, enquanto o agente lubrificante, se presente, será geralmente estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. As composições farmacêuticas podem tomar qualquer forma adequada, e incluir, por exemplo, comprimidos, elixires, cápsulas, soluções, suspensões, pós, grânulos, lacas, vernizes para unhas e folheados, emplastros para pele e aerossóis.
A composição farmacêutica pode tomar a forma de um kit de partes, em que o kit pode compreender a composição da invenção junto com instruções para o uso e/ou uma pluralidade de diferentes componentes em forma de dosagem unitária.
Para administração oral, o composto da presente invenção pode ser formulado em preparações sólidas ou liquidas tais como cápsulas, pilulas, comprimidos, hóstias, losangos, produtos fundidos, pós, grânulos, soluções, suspensões, dispersões ou emulsões (em que soluções, suspensões, dispersões ou emulsões podem ser aquosas ou não-aquosas). As formas de dosagens unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo gelatina de envólucro duro ou macio, contendo por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e enchimentos inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio, e amido de milho. Comprimidos para uso oral podem incluir o composto da presente invenção, sozinho ou junto com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de aglutinação, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e conservantes. Os diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, e lactose, enquanto o amido de milho e ácido alginico são agentes desintegrantes adequados. Os agentes de aglutinação podem incluir amido e gelatina, enquanto o agente lubrificante, se presente, será geralmente estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. As cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura em que o composto da invenção é misturado com um diluente sólido, e cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato. As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou formulações para pulverização contendo, para além do ingrediente ativo veiculos como os conhecidos na técnica como sendo adequados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutâneo e intravenoso, os compostos da presente invenção serão geralmente fornecidos em soluções aquosas estéreis ou suspensões, tamponados a um pH adequado e de isotonicidade.
Veiculos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. As suspensões aquosas de acordo com a presente invenção podem incluir agentes de suspensão tais como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma de tragacanto, e um agente umedecedor, tal como lecitina. Os conservantes adequados para suspensões aquosas incluem etila e p-hidroxibenzoato de n-propila.
Os compostos da presente invenção também podem ser apresentados como formulações de lipossomas.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são comprimidos com bases convencionais para comprimidos, tais como lactose, sacarose, e amido de milho em combinação com aglutinantes, tais como acácia, amido de milho, ou gelatina, agentes desintegrantes destinados a auxiliar na ruptura e na dissolução do comprimido após a administração, tais como amido de batata, ácido alginico, amido de milho, e goma guar, lubrificantes destinados a melhorar o fluxo das granulações do comprimido e para impedir a adesão do material do comprimido às superficies dos corantes comprimidos e punções, por exemplo, talco, ácido esteárico, ou magnésio, cálcio, ou estearato de zinco, corantes, agentes de coloração, e agentes aromatizantes destinados a melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná- los mais aceitáveis para o paciente.
Os excipientes adequados para uso em formas de dosagem liquidas orais incluem diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzilíco, e os álcoois de polietileno, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou um agente emulsionante.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por via parentérica, isto é, por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intraperitoneal. Em tais modalidades, o composto é fornecido como doses injetáveis em um diluente fisiologicamente aceitável junto com um veiculo farmacêutico (que pode ser um liquido estéril ou mistura de liquidos). Os liquidos adequados incluem água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de compostos relacionados, um álcool (tal como, etanol, isopropanol, ou álcool hexadecilico), glicóis (tal como, propileno glicol ou polietileno glicol), cetais de glicerol (tal como, 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol), éteres (tal como, poli (etileno-glicol)400), um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou glicerídeo, ou um glicerideo de ácido graxo acetilado com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável (tal como, um sabão ou um detergente) , agente de suspensão (tal como, pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose), ou agente emulsificante e outros adjuvantes farmaceuticamente. Óleos adequados que podem ser utilizados nas formulações parentéricas da presente invenção são os de petróleo, animal, vegetal, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, vaselina, e óleo mineral.
Ácidos graxos adequados incluem ácido oléico, ácido esteárico, e ácido isoesteárico. Ésteres de ácido graxo adequados são, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Sabões adequados incluem metal alcalino graxo, amónio, e sais de trietanolamina e os detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, halogenetos de dimetil dialquil amónio, halogenetos de alquil piridinio, e acetatos de alquilaminas; detergentes aniônicos, por exemplo, alquila, arila, e sulfonatos de olefina, alquila, olefina, éter, e sulfatos de monoglicerideo, e sulfossuccinatos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcanolamidas de ácido graxo, e copolímeros de polioxietilenopolipropileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos, e sais de amónio quaternário de 2-alquilimidazolina, bem como misturas.
As composições parenterais desta presente invenção conterão tipicamente de cerca de 0,5 a cerca de 25% em peso do composto da invenção em solução. Conservantes e tampões podem também ser usados. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injeção, tais composições podem conter um tensoativo não-iônico tendo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tais formulações varia entre cerca de 5 a cerca de 15% em peso. 0 tensoativo pode ser um componente único tendo o HLB anterior ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes tendo o HLB desejado. Ilustrativos de tensoativos utilizados nas formulações parenterais são a classe de ésteres de ácidos graxos de sorbitano de polietileno, por exemplo, monooleato de sorbitano e os aductos de elevado peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formada pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados topicamente, e quando feito assim, o veículo pode compreender adequadamente uma solução, pomada, ou base em gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes, tais como água e álcool, e emulsificantes e estabilizadores. As formulações tópicas podem conter uma concentração do composto a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v (peso por unidade de volume).
Quando utilizado em conjunto, os compostos da presente invenção podem ser formulados para utilização com uma ou mais outras drogas. Em particular, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com analgésicos, anti-inflamatórios (por exemplo, esteróides), agentes imunomoduladores e anti-espasmódicos.
Assim, o uso adjuvante pode ser refletido em uma dosagem unitária especifica concebida para ser compatível (ou sinergizar) com outras drogas, ou em formulações em que o composto é misturado com um ou mais anti-inflamatórios, citocinas ou agentes imunossupressores (ou mais fisicamente associado com outras drogas dentro de uma dosagem unitária única). Usos adjuvantes podem também ser refletidos na composição dos kits farmacêuticas da presente invenção, em que o composto da invenção é co-embalado (por exemplo, como parte de uma série de dosagens unitárias) com os agentes antimicrobianos e/ou anti-inflamatórios. Uso adjuvante pode também ser refletido na informação e/ou instruções relacionadas à co-administração do composto com agentes antimicrobianos e/ou anti-inflamatórios.
(VII) Exemplificação
A invenção será agora descrita com referência aos exemplos específicos. Estes são meramente exemplos e apenas para fins ilustrativos: eles não se destinam a ser limitativos de qualquer forma ao escopo do monopólio reivindicado ou à invenção descrita. Estes exemplos constituem o melhor modo presentemente contemplado para praticar a invenção.
HPLC-UV-MS foi realizada em um Gilson 321 HPLC com detecção realizada por um Gilson 170 DAD e um espectrômetro de massa Finnigan AQA operando em um modo de ionização de eletropulverização. A coluna de HPLC utilizada é um Phenomenex Gemini C18 150 x 4,6 mm ou um Phenomenex Gemini C18 50 x 4,6 mm 3p. A HPLC preparativa foi realizada em um Gilson 321 com detecção realizada por um Gilson 170 DAD. Frações foram coletadas utilizando um coletor de fração Gilson 215. A coluna HPLC preparativa utilizada é um Phenomenex Gemini C18 150 x 10 mm e a fase móvel é acetonitrila/água.
Os espectros de XH NMR foram registados em um instrumento Bruker operando a 300 MHz. Os espectros de RMN foram obtidos como soluções de CDCI3, CD3OD ou DMSO-dg (referidas em ppm), usando clorofórmio como o padrão de referência (7,26 ppm), metanol (3,35 ppm) ou DMSO-d6 (2,50 ppm). Quando as multiplicidades dos picos são relatadas, as seguintes abreviaturas são utilizadas s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (alargado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos), td (tripleto de dupletos), obsc. (obscuro), app. (aparente). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hertz (Hz).
A cromatografia de coluna foi realizada quer por cromatografia flash (40-65 pm de silica-gel) ou usando um sistema de purificação automatizado (SP1™ Purification System from Biotage® or CombiFlash Companion from ISCO). Reações no microondas foram realizadas em um Initiator 8™ (Biotage) ou em um Explorer 48 (CEM).
As abreviaturas utilizadas são DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (dimetilformamida), IMS (álcool metilado industrial), IPA (álcool isopropilico), TLC (cromatografia de camada fina), Boc (terc- butiloxicarbonila), RT (tempo de retenção), DCM (diclorometano), TFA (ácido trifluoroacético), LCMS (espectrometria de massa de cromatografia líquida), RMN (ressonância magnética nuclear), DME (1,2-dimetoxietano).
Dados de MIC foram determinados por microdiluição de acordo com protocolos de CLSI descritos em Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Seventh Edition [M11-A7, vol. 27, No2, Jan 2007] e Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition [M7-A7, vol. 26, No2, Jan 2006] .
1; Preparação de compostos de fórmula geral (I) Método 1 4-(2-(piridin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-5-il)benzeno- 1,2-diamina (Intermediário A) A uma solução agitada de 3,3'-diaminobenzidina (3,857 g, 18 mmoles) e 4-piridinacarboxaldeído (1,41 mL, 15 mmoles) em IPA (22,5 mL) e H2O (7,5 mL) , foi adicionado metabissulfito de sódio (2,852 g, 15 mmoles). A suspensão foi aquecida a refluxo durante 16 h. A suspensão amarela resultante foi vertida em água (200 mL) e o precipitado foi recolhido por meio de filtração. O sólido amarelo foi triturado com metanol quente e filtrado fornecendo intermediário A, tal como um precipitado insolúvel (1,672 g, 5,5 mmoles, 37%).
LCMS TA= 1,05 min, MH+ 302,1; XH RMN (d6~DMSO) : 13,17 (1H, br s), 8,76 (2H, d, J 6,0), 8,09 (2H, d, J 6,0), 7,64 (2 H, br s), 7,42 (1 H, d, J 8,4) , 6,91 (1 H, d, J 1,9), 6,77 (1H, dd, J 8,0 e 1,9), 6,60 (1 H, d, J θ,0) e 4,58 (4H, br s). 4-(2-(piridin-3-il)-IH-benzo[d]imidazol-5-il)benzeno- 1,2-diamina (Intermediário B) A uma solução agitada de 3,3'-diaminobenzidina (5,00 g, 23,36 mmoles) e 3-piridinacarboxaldeido (1,98 21,02 mmoles) em IPA (16 mL) e H2O (16 mL) , foi adicionado metabissulfito de sódio (4,44 g, 23,36 mmoles). A suspensão foi aquecida a 160 °C durante 15 minutos no microondas CEM, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A suspensão amarela resultante foi vertida em água (150 mL) e o precipitado foi recolhido através de filtração e seco. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com EtOAc puro a 9:1 (EtOAc-MeOH) para fornecer intermediário B como um sólido amarelo (3,92 g, 13,03 mmoles, 62%).
LCMS TA= 1,44 min, MH+ 302,3; 1H RMN (d6~DMSO) : 13,05 (1H, br s), 9,37 (1 H, d, J 2,0), 8,69 (1H, dd, J 4,7 e 1,5), 8,51 (1H, dt, J 8,1 e 1,9), 7,70-7,58 (3H, m) , 7,41 (1 H, dd, J 8,5 e 1,5), 6,93 (1 H, d, J 2,0), 6,79 (1 H, dd, J 8,0 e 2,0), 6,62 (1H, d, J 8,0) e 4,58 (4 H, br s). 2- (2' - (piridin-4-il) -1H, 1' H-5,5' -bibenzo [d] imidazol-2- il)tieno[2,3-b]piridina (Composto 1)
Uma mistura de 4-(2-(piridin-4-il)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)benzeno-l, 2-diamina (intermediário A) (50 mg, 0,17 mmol), tieno[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (33 mg, 0,20 mmol) e Na2S2Os (38 mg. 0,20 mmol) em IPA-H2O (3:1, 8 mL) foi aquecida sob radiação de microondas a 17 0°C durante 10 min. A mistura foi absorvida em silica e purificada por cromatografia de coluna eluindo com (95:5 de EtOAc-MeOH a 85:15 de EtOAc-MeOH) fornecendo o composto do titulo como um sólido amarelo (30 mg, 0,07 mmol, 40%).
LCMS TA= 1,38 min, MH+ 445,1; RMN (MeOD): 8,74 (2H, dd, J 4,7 e 1,6), 8,58 (1 H, dd, J 4,1 e 1,6), 8,31 (1 H, dd, J 8,1 e 1,6), 8,10 (2 H, dd, J 4,7 e 1,6), 7,78 (1 H, s), 7,90-7,62 (6H, m) e 7,48 (1 H, dd, J8,l e 4,7).
Os seguintes compostos foram preparados em um modo similar, usando o intermediário relevante e efetuando a purificação por cristalização ou cromatografia de coluna, onde necessário: 2-(Benzo[b]tiofeno-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H- 5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 2)
LCMS TA= 1,51 min, MH+ 444,2; XH RMN (MeOD): 8,64 (2H, m) , 8,01 (2H, m) , 7,93 (1H, m) , 7,79-7,89 (3H, m) , 7,51- 7,78 (5H, m), 7,34 (2H, m). 2-(benzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5, 5' - bibenzo[d]imidazol (Composto 3)
LCMS TA= 1,23 min, MH+ 428, 1; XH RMN (MeOD) : 8,76 (2H, dd, J 4,7 e 1,6), 8,40 (1 H, d, J 1,6), 8,15-8,08 (3H, m) , 8,00-7, 60 (8 H, m) e 7,02 (1 H, dd, J 2,2 e 0,9). 6-(2'-(piridin-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2- il)benzo[d]imidazol (Composto 4)
LCMS TA= 1,09 min, MH+ 428,5; XH RMN (MeOD): 8,75 (2 H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,42 (1 H, bs), 8,32 (1H, s) , 8,12 (2H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,07-7,71 (7H, m) e 7,62 (1 H, dd, J 8,4 e 1,7). 2-(benzo[b]tiofeno-5-il)-2’-(piridin-4-il)-1H,3'H- 5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 5)
LCMS TA= 1,26 min, MH+ 44 4,2; XH RMN (MeOD): 8,65 (2 H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,49 (1 H, t, J 1,1), 8,01-7,99 (4 H, m) , 7,78-7,51 (7 H, m) e 7,43 (1 H, d, J 5,5) . 2-(lH-indol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,3'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol (Composto 6)
LCMS TA= 1,16 min, MH+ 427,3; XH RMN (MeOD): 8,64 (2 H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,25 (1 H, d, J 1,1), 8,01 (2H, dd, J 4,6 e 1,7), 7,83-7,43 (6 H, m) , 7,50-7,43 (2 H, m) , 7,25 (1H, d, J 3,2) e 6,51 (1 H, dd, J 3,2 e 0,8). 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)- 1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 7)
LCMS TA= 1,21 min, MH+ 430,1; XH RMN (d6-DMSO) : 8,76 (2 H, dd, J 4,6 e 1,6), 8,09 (2 H, dd, J 4,6 e 1,6), 8,03 (1 H, s), 7,92 (2 H, dd, J 8,2 e 1,8), 7,84-7,52 (5H, m), 6,93 (1 H, d, J 8,3), 4,62 (2H, t, J 8,7) e 3,28 (2 H, t, J 8,8) . 2-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-2'-(piridin-4-il)- 1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 8)
LCMS TA= 1,11 min, 428,1 MH+; XH RMN (MeOD) : 9,18 (1H, s), 8,76 (2 H, dd, J 4,6 e 1,6), 8,12 (2H, dd, J 4,6 e 1,6), 8,04 (1 H, s), 8,00 (1H, dd, J 9,4 e 1,7) e 7,95-7,64 (8 H, m) . 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H- 5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 9)
LCMS TA= 1,23 min, MH+ 431,8; XH RMN (MeOD): 8,76 (2 H, dd, J 4,7 e 1,6), 8,13 (2 H, dd, J 4,6 e 1,6), 7,93-7,61 (8 H, m), 7,02 (1 H, d, J 8,1) e 6,09 (2 H, s) . 2-(benzofuran-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-5,5'- bibenzo[d]imidazol (Composto 10)
LCMS TA= 1,48 min, MH+ 428,5; XH RMN (MeOD): 8,64 (2 H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,00 (2 H, dd, J 4,6 e 1,7) e 7,79 (2 H, m), 7, 65-7,52 (6 H, m) , 7,49 (1 H, d, J 0,9), 7,33 (1 H, dt, J 7,3 e 1,3), 7,23 (1 H, dt, J 7,5 e 1,0). 2-(2'-(piridin-4-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazol]- 2-il)tieno[2,3-c]piridina (Composto 11)
LCMS TA= 1,36 min, MH+ 445,2; XH RMN (MeOD): 9,14 (1 H, s), 8,70 (2H, d, J 5,4), 8,41 (1 H, d, J 5,5), 8,05 (2 H, d, J 5,5), 7,98 (1 H, s) e 7,91-7,55 (7 H, m) . 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2'-(piridin-3-il)- 1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol (Composto 12)
LCMS TA= 1,80 min, MH+ 428,7; XH RMN (d6-DMSO) : 13,26 (2H, br s) , 9,52 (1 H, s), 9,45 (1 H, d, J 2,0), 8,76 (1 H, dd, J 4,8 e 1,5), 8,60 (1H, dt, J 8,0 e 1,8), 8,20 (1H, s) , 8,07 (1 H, dd, J 9,4 e 1,7), 7,95 (2H, d, J 7,0), 7,85-7,73 (4H, m) e 7,70-7,63 (3H, m). 2- (2'-(piridin-3-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazol]- 2-il)tieno[2,3-b]piridina (Composto 13)
LCMS TA= 2,33 min, MH+ 446, 1; XH RMN (d6“DMSO) : 13,33 (2H, br s), 9,39 (1 H, d, J 2,2), 8,70 (1 H, dd, J 4,8 e 1,6), 8,63 (1H, dd, J 4,6 e 3,0), 8,54 (1 H, dt, J 8,0 e 2,0), 8,41 (1H, dd, J 8,0 e 1,6), 8,17 (1 H, s) , 8,07-7,69 (4H, m), 7, 69-7,58 (3H, m) e 7,52 (1H, dd, J 8,0 e 4,6).
Exemplo 2: Atividade dos compostos da invenção
Uma lista de compostos preferidos de fórmula geral (I), junto com a sua concentração inibitória minima (MIC) contra Clostridium difficileATCC700057 e um painel de bactérias indicadoras da flora intestinal estão resumidos na Tabela 2 (abaixo). Tabela 2
Figure img0005
Figure img0006
Na tabela acima, os símbolos utilizados para indicar os valores de MIC são: MIC 1 pg/ml= ++++ MIC 4 pg/ml= +++ MIC á 32 |ig/ml= ++ MIC £ 64 pg/ml= + As cepas bacterianas utilizadas foram: Bacteroides fragilis ATCC 25285 Escherichia coli ATCC25922 Lactobacillus paracaseiZ1 83 Bifidobacterium dentium NCTC 11816 B. adolescentis MWR144 Staphylococcus aureusATCC29213 Enterococcus faecalisATCC29212
As cepas indicadoras são representantes da flora intestinal normal e, portanto, atuam como substitutas para a flora intestinal microbiana. Assim, os dados mostram que os compostos da presente invenção são agentes de Clostridium difficileseletivos (tal como definido anteriormente) que exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra C. difficile,mas que poupam a flora intestinal normal. Os compostos da presente invenção, portanto, encontram utilidade no tratamento de CDAD sem causar perturbação patológica da flora intestinal normal.
(VIII) Equivalentes
A descrição anterior detalha presentemente as modalidades preferidas da presente invenção. Numerosas modificações e variações na prática da mesma são esperadas para ocorrer por aqueles versados na técnica após consideração destas descrições. Essas modificações e variações são pretendidas de estarem englobadas dentro das reivindicações anexas.

Claims (15)

1. Uso de um composto de fórmula I:
Figure img0007
em que Ri é selecionado de um grupo compreendendo (a) um grupo piridil, ou (b) um grupo tiazol, ambos opcionalmente substituídos, sendo a substituição opcional com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, CN, N02, Rs, 0R3, N(R3)2, COR3, CO2R3, C (=o) SR3, SR3, S (=0) R3, SO2R3, NR4C (=0) R3, NR4CO2R3, OC (=0) NR3R4, NR4SO2R3, C (=NR4) NR3R4, C (=S) NR3R4, NR4C (=NR4) NR3R4, NR4C (=S) NR3R4, NR4C (=0) NR3R4, CONR3R4 e SO2NR3R4; R- é um sistema de anel aromático condensado biciclico ou triciclico de 8 a 14 membros opcionalmente substituído, em que um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por N, 0, S, SO ou S02 e a substituição opcional é com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, CN, NO2, R3, OR3, N (R3) 2, COR3, CO2R3, C (=0) SR3, SR3, S (=0) R3, S02R3, NR4C (=0) R3, NR4CO2R3, OC (=0) NR3R4, NR4SO2R3, C (=NR4) NR3R4, C (=S) NR3R4, NR4C (=NR4) NR3R4, NR4C (=S) NR3R4, NR4C (=0) NR3R4, CONR3R4 e SO2NR3R4; R3 é selecionado de H, alquila Ci-Ce, alcenila C2_Ce, alquinila C2-Cs, carbociclila C3-C3, heterociclila C4-C7 e arila ou heteroarila, ambas sendo aneis mono- ou de 5 - ou 6 - membros, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, CN, NO2, R4, OR4, N (R4)2 COR4 CO2R4, C (=0) SR4, SR4, S (=0) R4, SO2R4, NR4C (=0) R4, NR4CO2R4, OC (=0) NR4)2, NR4SO2R4, C (=NR4)-N (R4)2, C (=S) N (R4)2, NR4C (=NR4)-N (R4) 2, NR4C (=S ) N (R4) 2, NR4C (=0) N (R4)2, CON (R4)2 e SO2N(R4)2; R4 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ce e carbociclila C3-C7, eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; ou um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença associada a Clostridium difficile(CDAD) .
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é: (a) um sistema de anel aromático biciclico condensado de 8 a 10 membros opcionalmente substituído, em que um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por N, 0, S, S0 ou SO2 e a substituição opcional é com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, CN, NO2/ R3'0R3' N (R3)2, COR3, CO2R3, C (=0) SR3, SR3, S (=0) Ra, SO2R3, NR4C (-0) R3, NR4CO2R3, OC (=0) NR3R4, NR4SO2R3, C (=NR4) NR3R4, C (-S) NR3R4, NR4C (=NR4) NR3R4, NR4C (=S) NR3R4, NR4C (=°) NR3R4, «70200114756. de 10/09/2020, pág. 12/19 petição 8/uxvv CONR3R4 e SO2NR3R4, por exemplo em que R2 é um sistema de anel aromático biciclico de 9 membros opcionalmente substituído, em que um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por N, 0, S, SO ou SO2 e a substituição opcional é com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, CN, NO2, Rs, OR3, N (Rs) 2, COR3, CO2R3, C (=0) SR3, SR3, S (=0) Rs, SO2R3, NR4C (=0) Rs, NR4CO2R3, OC (=0) NR3R4, NR4SO2R3, C (=NR4) NR3R4, C (=S) NR3R4, NR4C (=NR4) NR3R4, NR4C (=S) NR3R4, NR4C (=0) NR3R4, CONR3R4 e SO2NR3R4; ou (b) um sistema de anel aromático biciclico de 5 e 6 membros condensados opcionalmente substituído, por exemplo (1) um grupo tienopiridil, ou (ii) um grupo benzotiofeno, ou (ill) um grupo benzofurano, ou (iv) um grupo imidazol- piridil, ou (v) um grupo de benzodioxol, ou (vi) um grupo indol; ou (c) um sistema de anel aromático biciclico de 6 e 6 membros condensados opcionalmente substituído, por exemplo um grupo isoquinolona, um grupo de quinoxalina, um grupo isoquinolina, um grupo quinolina ou um grupo de naftiridina.
3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o composto é simétrico, por exemplo, em que Ri e R2 são iguais.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é assimétrico, por exemplo, em que Ri θ Rs são diferentes.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo compreendendo: 2-(2'-(piridin-4-il)-1H, l’H-5, 5’-bibenzo [d] imidazol-2-il) tieno [2,3-b] piridina; 2-(benzo [b] tiofeno-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 1' H- 5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(benzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, l'H-5, 5 bibenzo [d] imidazol; 6-(2'-(piridin-4-il)-1H, 3'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol-2-il) benzo [d] imidazol; 2-(benzo [b] tiofeno-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 3 H 5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(lH-indol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 3'H-5, 5 bibenzo [d] imidazol; 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il) 1H, 3 'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2'-(piridin-4 il) 1H, l'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-2'-(piridin-4 il) 1H, l'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(benzofuran-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 1 H 5, bibenzo [d] imidazol; 2-(2'-(piridin-4-il)-1H, l'H-[5,5 '-bibenzo [d] imidazol]-2-il) tieno [2,3-c] piridina; 2-(imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2'-(piridin-3-il)-1H, 1'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(2'-(piridin-3-il)-1H, 1'H-[5,5 '-bibenzo [d] imidazol]-2-il) tieno [2,3-b] piridina, ou N-óxidos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado entre: 2-(2'-(piridin-4-il)-1H, 1'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol-2-il) tieno [2,3-b] piridina; 2-(benzo [b] tiofeno-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 1'H- 5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(benzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 1'H-5, 5'- bibenzo [d] imidazol; 6-(2'-(piridin-4-il)-1H, 3 'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol-2-il) benzo [d] imidazol; 2-(benzo [b] tiofeno-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 3 'H- 5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(1H-indol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 3 'H-5, 5'- bibenzo [d] imidazol; 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 3 'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, 1'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol; 2-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, l'H-5, 5'~bibenzo [d] imidazol; 2-(benzofuran-2-il)-2'-(piridin-4-il)-1H, l'H-5, 5'- bibenzo [d] imidazol; 2-(2'-(piridin-4-il)-1H, l'H-[5,5 '-bibenzo [d] imidazol]-2-il) tieno [2,3-c] piridina; 2-(imidazo [1,2—a] piridin-6-il)-2'-(piridin-3-il)-1H, l'H-5, 5'-bibenzo [d] imidazol; e 2-(2'-(piridin-3-il)-1H, l'H-[5,5 '-bibenzo [d] imidazol]-2-il) tieno [2,3-b] piridina, ou N-óxidos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
7. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 6 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou infecção bacteriana.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou 7, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada ao Clostridium difficile(CDAD) enquanto poupa a flora intestinal normal.
9. Combinação compreendendo um composto conforme descrito na reivindicação 1, ou um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente adjuvante caracterizada pelo fato de que o agente adjuvante é selecionado do grupo compreendendo: (a) vancomicina; (b) metronidazola; (c) um probiótico selecionado dentre microorganismos probióticos comuns do trato intestinal humano, Saccharomyces spp. (por exemplo, Saccharomyces boulardií e Saccharomyces cerevisiae} , Lactobacillus spp. (por exemplo, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilusr Lactobacillus bulgaris e Lactobacillus plantarum); (d) um pré-biótico selecionado dentre oligofrutoses; (e) um sequestrante de toxina bacteriana, selecionado dentre resinas de troca iônica e polímeros tais como Synsorb 90 e Tolevamer; (f) uma imunoglobulina intravenosa de anticorpos antitoxinas de Clostridium difficile;e (g) um agente antidiarreico, selecionado dentre loperamida (Lopex, Imodium, Dimor, Pepto), difenoxilato (Lomotil, Co-phenotrope), difenoxina (Motofen) e rececadotril.
10. Combinação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o composto e o agente adjuvante são associados fisicamente.
11. Uso de uma combinação conforme definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 10 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada ao Clostridium difficile (CDAD) enquanto não afeta a flora intestinal normal.
12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme descrito na reivindicação 1 ou um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso da composição conforme definida na reivindicação 12 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada ao Clostridium difficile(CDAD) enquanto não afeta a flora intestinal normal.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações la 5, 8, 11 ou 13, caracterizado pelo fato de que a CDAD é selecionada do grupo compreendendo: (a) colite, (b) colite pseudomembranosa, (c) diarreia e (d) doença associada a antibiótico.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença associada a antibiótico é selecionada dentre: (a) diarreia associada a antibióticos, e (b) colite associada a antibióticos de um subgrupo de pacientes selecionado entre: (a) indivíduos tratados, ou em tratamento com inibidores da bomba de prótons, (b) indivíduos tratados, ou em tratamento com antagonistas de receptores H2, (c) indivíduos tratados, ou em tratamento com diuréticos, (d) individuos hospitalizados, (e) individuos com tubo de alimentação, (f) individuos submetidos a ventilação mecânica, (g) individuos tratados, ou em tratamento com probióticos, e (h) individuos tratados, ou em tratamento com vancomicina e/ou metronidazol.
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