BR112019020269B1

BR112019020269B1 - Dispersão sólida, composição farmacêutica, seus usos e seus métodos de preparação

Info

Publication number: BR112019020269B1
Application number: BR112019020269-2A
Authority: BR
Inventors: Simon Geissler; Martina Jeschke; Patrizia Boniforte; Markus Weigandt
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2024-10-01

Abstract

A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5- (7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)-fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)-metanol ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, bem como a um método de produção da mesma, bem como a seus usos médicos.

Description

Antecedentes da Invenção

[001] A presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)- fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, bem como um método de produção da mesma, bem como seus usos médicos.

[002] (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6- metóxi-piridazin-3-il)metanol é revelado como o Exemplo 136 no WO 2014/183850, como um membro de uma família de arilquinazolinas que demonstraram ter propriedades farmacológicas valiosas. É um inibidor potente e seletivo de atividade de proteína cinase dependente de DNA (DNA-PK) que traduz na inibição potente de autofosforilação de DNA-PK em linhas de células de câncer, que foi demonstrada tanto por dados in vitro bem como in vivo. Pode, portanto, ser usado, em particular, para a sensibilização de células de câncer a agentes anticâncer e/ou radiação de ionização.

[003] O material genético humano na forma de DNA é constantemente submetido ao ataque por espécies de oxigênio reativas (ROS), que são formadas principalmente como subprodutos de metabolismo oxidativo. ROSs são capazes de causar de dano de DNA na forma de rupturas de fio único. Rupturas de fio duplo (DSBs) podem surgir se rupturas de fio único anteriores ocorram na proximidade próxima. Além disso, rupturas de fio duplo de fio único podem ser causadas se a bifurcação de replicação de encontrar padrões de base danificados. Além do mais, influências exógenas, tais como radiação de ionização (por exemplo, radiação gama ou em partículas), e certos medicamentos anticâncer (por exemplo, bleomicina) são capazes de causar rupturas de fio duplo de DNA. DSBs podem, além do mais, ocorrer como intermediários de recombinação somática, um processo que é importante para a formação de um sistema imune funcional de todos os vertebrados.

[004] Se rupturas de fio duplo de DNA não forem reparadas ou forem reparadas incorretamente, mutações e/ou aberrações de cromossoma podem ocorrer, que pode consequentemente resultar em morte celular. A fim de combater os perigos severos que resultam de rupturas de fio duplo de DNA, células eucarióticas se desenvolveram numerosos mecanismos para sua reparação. Eucariotos superiores usam predominantemente assim chamados união final não homóloga, em que a proteína cinase dependente de DNA (DNA-PK) adota papel chave. Proteína cinase dependente de DNA (DNA-PK) é uma proteína cinase de serina /treonina que é ativada em combinação com DNA. Investigações bioquímicas mostravam que DNA-PK é ativado mais eficazmente pela ocorrência de DNA-DSBs. Linhas de células cujos componentes de DNA-PK foram mutados e são não funcionais provaram como sendo sensíveis à radiação (Smith e Jackson, 1999). DSBs são consideradas o tipo mais letal do dano de DNA se não forem reparadas.

[005] (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6- metóxi-piridazin-3-il)metanol tem solubilidade pobre em água e fluidos gástricos simulados. Também, em uma forma amorfa, o composto é volumoso e eletroestaticamente carregado e assim não prontamente empresta-se a outro processamento em uma formulação sólida. Além disso, a fabricação de uma formulação sólida de ingredientes farmaceuticamente ativos enantioméricos sempre porta o risco de conversão indesejável do eutômero no distômero.

[006] Foi, portanto, um objetivo da presente invenção prover uma forma de dosagem farmacêutica de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol que proveria biodisponibilidade suficiente e estabilidade enantiomérica e um processo adequado para sua fabricação. Sumário da Invenção

[007] A presente invenção se refere a um compósito compreendendo uma dispersão sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma matriz polimérica.

[008] (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6- metóxi-piridazin-3-il)metanol é ilustrado abaixo:

[009] Embora referência seja feita aqui através de todo o (S)- enantiômero do composto, deve ser entendido que o termo (S)-[2-cloro- 4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)- metanol no presente contexto será considerado como permitindo uma certa percentagem de impureza de distômero, de preferência incluindo no máximo 10% em peso, mais de preferência no máximo 5% em peso, ainda mais de preferência no máximo 2% em peso, e mais de preferência no máximo 1% em peso ou menos de impureza de distômero. Qualquer quantidade ou peso ou percentagem em peso do (S)-enantiômero, tal como na formulação farmacêutica ou dispersão dada aqui, assim inclui tanto (S)-enantiômero quanto qualquer impureza inevitável do (R)-enantiômero. (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, em qualquer forma, pode simplesmente ser chamada da "substância de fármaco" a seguir.

[0010] O grau de impureza enantiomérica pode ser avaliado usando HPLC quiral quantitativa, por exemplo, como descrito no EXEMPLO 11.

[0011] A presente invenção ulteriormente pertence a uma composição farmacêutica compreendendo o dito compósito, métodos de preparação do compósito e métodos de preparação da composição farmacêutica, bem como o uso do compósito da composição farmacêutica respectivamente no tratamento de câncer, ou sozinho ou em combinação com radioterapia e/ou quimioterapia.

[0012] Como indicado acima, em uma primeiro aspeto, a presente invenção provê um compósito compreendendo uma dispersão sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi- piridazin-3-il)metanol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma matriz polimérica. Em algumas concretizações, o compósito pode compreender a dispersão sólida bem como um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, selecionados de uma carga (por exemplo, polissacarídeo, dissacarídeo, poliálcoois), desintegrante (por exemplo, polivinilpolipirrolidona), tensoativos não iônicos e iônicos (por exemplo, poloxâmero, estearato de magnésio, sulfato de laurila de sódio), plastificantes (por exemplo, polialquileno glicol) e absorvedores inorgânicos (por exemplo, sílica).

[0013] Uma dispersão sólida, como usada aqui, se refere a uma substância de fármaco, que dispersa ou é distribuída em um meio de dispersão, que é uma matriz polimérica de acordo com a presente invenção. Com base nas combinações possíveis de estados físicos de polímero e substância de fármaco pode ser ou cristalina ou amorfa e a matriz polimérica pode também ser cristalina e amorfa, resultando em quatro possíveis combinações: substância de fármaco cristalina - polímero cristalino (suspensão sólida); substância de fármaco amorfa - polímero amorfo; fármaco cristalino - polímero amorfo; e fármaco amorfo - polímero cristalino. Concretizações exemplares aqui se referem à substância de fármaco amorfa em matriz polimérica. Substância de fármaco amorfa pode ser dispersa na forma de (micro)partículas amorfas em uma matriz polimérica amorfa, que é então chamada de uma suspensão amorfa, ou pode ser molecularmente dispersa em uma matriz polimérica ou polímero (cristalino ou amorfo para formar uma solução sólida. Uma "solução sólida" no sentido da invenção, ainda incluirá aquelas concretizações em que uma porção pequena da substância de fármaco pode ter de sair da solução ou permanece não dissolvida, com a condição de que, por exemplo, pelo menos cerca de 80%, mais de preferência pelo menos cerca de 90% e mais de preferência pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99% da substância de fármaco (por volume) estivessem no estado molecularmente disperso. Em tal solução sólida, as propriedades físicas individuais da substância de fármaco não são mais reconhecíveis.

[0014] Em uma concretização preferida, o compósito de acordo com a presente invenção consiste em a dispersão sólida de (S)-[2-cloro-4- fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)- metanol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na matriz polimérica. Naturalmente, pode então ser simplesmente chamada da dispersão sólida.

[0015] Mais de preferência, a dispersão sólida é uma solução sólida, isto é, mais de preferência, a substância de fármaco é molecularmente dispersa na matriz polimérica.

[0016] Como evidente a partir das concretizações exemplares descritas aqui, as dispersões sólidas obtidas são amorfas.

[0017] Embora (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4- il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol possa estar presente em qualquer forma de sal adequada, é mais de preferência presente em sua forma livre, em vez de uma forma de sal.

[0018] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles mencionados na descrição do WO 2014/183850, que é incorporada por referência em sua totalidade.

[0019] Qualquer referência a quantidades ou pesos ou percentagens em peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il) metanol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, serão tomados para referir-se à forma livre anidra de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)- fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol (incluindo distômero, se aplicável, como indicado acima), a não ser que de outa maneira especificado.

[0020] A fim de formar uma dispersão sólida, o polímero ou polímeros que foram a matriz polimérica são em geral polímeros que são capazes de embutir a substância de fármaco, em particular quando aquecida acima do ponto de fusão, especialmente em um processo de extrusão sob fusão ou granulação sob fusão ou quando dissolvida em um solvente e atomizada, tal como um processo de atomização. O polímero que forma a matriz polimérica, portanto, de preferência exibe comportamento termoplástico. Qualquer polímero capaz de assim embutir a substância de fármaco, mais de preferência em um nível molecular, e melhoramento de sua dissolução pode ser usada no contexto da presente invenção. Polímeros hidrofílicos são, portanto, preferidos.

[0021] Em uma concretização preferida, a matriz polimérica compreende ou consiste em um homopolímero ou copolímero de polivinilpirrolidona. Mais de preferência, a matriz polimérica compreende ou consiste em um copolímero de polivinilpirrolidona, e mais de preferência um copolímero de polivinilpirrolidona e polivinilacetato. Mais de preferência, a dispersão sólida consiste em (S)-[2-cloro-4-fluoro-5- (7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, mais de preferência em sua forma livre, em uma matriz polimérica de um copolímero de polivinilpirrolidona e polivinilacetato. Como será mostrado em relação a concretizações exemplares, essa concretização é particularmente benéfica pelo fato de que pode ser preparada com apenas conversão mínima de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol no distômero ((R)- enantiômero). Mesmo depois da armazenagem prolongada, a razão de eutômero:distômero é altamente satisfatória. Considerando que, com base nas estimativas correntes de doses clinicamente eficazes, a quantidade a ser tomada pelo paciente e assim a ser incorporada na forma de dosagem farmacêutica é substancial, isso é um fator altamente importante a ser levado em consideração. De preferência, a dispersão sólida é obtenível por extrusão sob fusão a quente.

[0022] O copolímero de polivinilpirrolidona e de polivinilacetato podem também ser referidos a/incluir copolímero de vinilpirrolidona- acetato de vinila, copovidona (USP), copolividona (JPE), copolímero de PVP-VAc, ou: éster de etenila de ácido acético, polímero com 1-etenil- 2-pirrolidinona (IUPAC). Quaisquer destes termos podem ser usados a seguir, com copovidona sendo dada preferência por razão de simplicidade. O número de CAS do copolímero é 25086-89-9. Um exemplo de uma copovidona comercialmente disponível adequada é Kollidon® VA 64 (BASF). De acordo com a informação do fabricante, os graus Kollidon® VA 64 são fabricados por polimerização de radical livre de 6 partes de N-vinilpirrolidona e 4 partes de vinilacetato em 2- propanol, de acordo com as regulações de cGMP, que fornece um polímero solúvel em água com uma estrutura de cadeia. É ulteriormente relatado (BASF) como tendo um valor K na faixa de 25,2 - 30,8 (nominalmente 28), o valor K sendo determinado de acordo com a farmacopeia europeia, isto é, calculado a partir da viscosidade relativa (cinemática) de uma solução de 1% em água a 25°C. A temperatura de transição vítrea de Kollidon® VA 64 depende do teor de umidade e está a 103°C para Kollidon® VA 64 seco.

[0023] Em uma concretização preferida alternativa, a matriz polimérica compreende ou consiste em um copolímero de enxerto de polivinil caprolactama - poliacetato de vinila - polietilenoglicol. Um polímero comercialmente disponível adequado é designado Soluplus® (BASF). De acordo com a informação do fabricante, o peso molecular médio daquele produto como medido pela cromatografia de permeação de gel está tipicamente na faixa de 90,000 a 140,000 g/mol. Número de CAS do copolímero é de 402932-23-4.

[0024] Em uma concretização alternativa, a matriz polimérica compreende ou consiste em succinato de acetato de hipromelose. O polímero pode também ser chamado de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, ou: Celulose, éter de metila de 2- hidroxipropila, acetato, butanodioato de oxigênio (IUPAC), ou sendo abreviado como HPMCAS. O número de registro de CAS é de 7113897-1. UM exemplo de um exemplo adequado comercialmente disponível do succinato de acetato de hipromelose é Aqoat® (Shin-Etsu). Particularmente preferido aqui para o processamento por fusão, em particular extrusão sob fusão a quente, é a variante micronizada, por exemplo, Aqoat® AS-LF, que, de acordo com a informação do fabricante, compreende 8% de grupos acetila e 15% de grupos succinila, tem um peso molecular médio por peso de 18,000 (medido com SEC-MALS) e um tamanho médio de partícula de 5 μm. Preferidos aqui para outros processos de fabricação, em particular atomização, é uma outra variante micronizada, por exemplo, Aqoat® AS-HF, que, de acordo com a informação do fabricante, compreende 12% de grupos acetila e 6% de grupos succinila e tem um tamanho médio de partícula de 5 μm.

[0025] Como será evidente, em particular a partir das dispersões sólidas obtidas por atomização, concretizações em que a matriz polimérica compreende ou consiste em succinato de acetato de hipromelose são igualmente muito vantajosas e, portanto, preferidas aqui.

[0026] Em uma outra concretização alternativa, a matriz polimérica compreende ou consiste em copolímero de metacrilato butilado básico (USP: polímero de amino metacrilato). Um exemplo adequado de tal polímero é Eudragit®, por exemplo, (número de CAS 24938-16-7), tal como Eudragit® E100 ou EPO. De acordo com o relatório do fabricante, Eudragit® E100 é um polímero catiônico com base em dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato com uma razão de 2:1:1. Os monômeros são aleatoriamente distribuídos ao longo da cadeia de copolímero. Com base no método de SEC, a massa molecular média por peso de Eudragit® E100 ou EPO é cerca de 47.000 g/mol. Eudragit® EPO tem um tamanho de partícula determinado por difração de luz a laser de acordo com Ph. Eur. 2.9.31/medição de difração de luz USP <429> de Dv50 < 50 μm.

[0027] Em uma outra concretização exemplar, a matriz polimérica pode compreender ou consiste em HPMCP. HPMCP é curto para ftalato de hipromelose, que é um éster de ácido monoftálico de hidroxipropilmetilcelulose. Contém grupos metóxi, hidroxipropóxi e ftalila. HPMCP tem um número de registro de CAS 9050-31-1. Exemplos adequados são os graus de HPMCP disponíveis oriundos de Shin-Etsu.

[0028] Outros polímeros conhecidos na técnica, tais como macrogóis, homopolímeros ou copolímeros de PEO, homopolímeros ou copolímeros de poliacrilato, éteres de celulose e polissacarídeos são polímeros ulteriormente concebíveis que podem formar a matriz polimérica.

[0029] A matriz polimérica na dispersão sólida de acordo com a presente invenção pode compreender mais do que um polímero que forma a matriz. Nas concretizações preferidas, no entanto, a matriz polimérica compreende apenas um polímero. Além disso, a matriz polimérica pode ou não pode compreender um ou mais aditivos, tais como um ou mais plastificantes. Plastificantes conhecidos na técnica exemplares incluem polialquileno glicol, copolímero por blocos de polioxietileno-polioxipropileno (por exemplo, Kolliphor® P188, P338, P407), polissorbato (por exemplo, Tween®), citratro de tributila, citratro de trietila, acetilcitratro de trietila, acetilcitratro de tributila, mono-hidrato de ácido cítrico, triacetina, ftalato de dioctila, ftalato de dietila, sebacato de dibutila, óleo de rícino e seus derivados, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado de PEG-40.

[0030] Em algumas concretizações exemplares, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais já são providos em mistura com o polímero para a formação da matriz polimérica. No entanto, "polímero" como usada aqui não é entendido como uma combinação de um polímero com aditivos, referirá a um polímero como tal.

[0031] Em concretizações preferidas, a dispersão sólida, mais de preferência solução sólida, consiste apenas na substância de fármaco na matriz polimérica, que é formado por um polímero sem quaisquer outros aditivos (sistema de 2 componentes).

[0032] A dispersão sólida de acordo com a presente invenção é obtenível, por exemplo, por extrusão sob fusão a quente ou extrusão sob fusão a quente de granulação sob fusão é particularmente preferida como demonstrou prover as propriedades mais benéficas da dispersão, respectivamente compósito. Assim, de preferência, a dispersão sólida é um extrusado sob fusão a quente.

[0033] Em concretizações exemplares alternativas, uma dispersão sólida de acordo com a presente invenção é obtenível por processos à base de solvente, mais de preferência e vantajosamente atomização.

[0034] Coprecipitação, liofilização ou despejamento de solvente são outros processos que estão em geral disponíveis para produzir dispersões sólidas de acordo com a presente invenção.

[0035] De preferência, no compósito de acordo com a invenção, em particular em uma sua dispersão sólida, a concentração de (S)-[2-cloro- 4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)- metanol, que pode estar presente na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, na matriz polimérica está em uma faixa de entre 4 e 60 por cento em peso, tais como entre 4 e 50 por cento em peso, de preferência entre 10 a 40 por cento em peso, por exemplo, entre 15 a 30% em peso, ou 17,5 a 25% em peso, com base no peso total de dispersão sólida.

[0036] Por razão de claridade, será reiterada que a percentagem por cento em peso se refere à forma livre anidra, irrespectiva de se a substância de fármaco está contida na forma livre ou na forma de um de seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0037] Diferentemente expressa, a dispersão sólida pode, por exemplo, compreendem pelo menos 4% em peso (S)-[2-cloro-4-fluoro- 5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, pelo menos 10% em peso (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, pelo menos 15% em peso (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6- metóxi-piridazin-3-il)metanol ou pelo menos 17.5 wt. .% (S)-[2-cloro-4- fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)- metanol. Novamente, como acima, a substância de fármaco pode estar presente na forma livre ou na forma de sal, com a percentagem em peso sendo calculada que se presume a forma livre anidra.

[0038] Em concretizações exemplares, a dispersão sólida consiste em 15 a 35% em peso (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin- 4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol e de 65 a 85% em peso de matriz polimérica, de preferência compostos por apenas um polímero sem quaisquer outros aditivos. Em outras concretizações exemplares, a dispersão sólida consiste em 15 a 30% em peso (S)-[2-cloro-4-fluoro-5- (7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol e de 70 a 85% em peso de matriz polimérica, de preferência compostos por apenas um polímero sem quaisquer outros aditivos.

[0039] Em outras concretizações exemplares, a dispersão sólida consiste em 15 a 25% em peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol e de 75 a 85% em peso de matriz polimérica, de preferência compostos por apenas um polímero sem quaisquer outros aditivos.

[0040] Em uma concretização exemplar, a dispersão sólida consiste em 20% em peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4- il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol e de 80% em peso de matriz polimérica, de preferência compostos por apenas um polímero sem quaisquer outros aditivos.

[0041] Em uma outra concretização exemplar, a dispersão sólida consiste em 25% em peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol e 75% em peso de matriz polimérica, de preferência compostos por apenas um polímero sem quaisquer outros aditivos.

[0042] Em uma outra concretização exemplar, a dispersão sólida consiste em 30% em peso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol e de 70% em peso de matriz polimérica, de preferência compostos por apenas um polímero sem quaisquer outros aditivos. Contudo, e como será evidente a partir dos exemplos, as dispersões sólidas de acordo com a presente invenção proveem boa biodisponibilidade. Embora dispersões sólidas sejam conhecidas como sendo potencialmente benéficas para melhorar a biodisponibilidade de ingredientes ativos pobremente solúveis, a ciência subjacente desta tecnologia não é ainda totalmente entendida e métodos de triagem em escala pequena não necessariamente proveem boa correlação aos métodos de produção em escala maior. Ainda, os inventores da presente invenção sucederam na provisão de dispersões sólidas, em particular dispersões sólidas amorfas da substância de fármaco que proveem melhor biodisponibilidade do que qualquer uma das formas polimórficas e sal conhecidos até aqui.

[0043] Copovidona provou ser particularmente útil como/em uma matriz polimérica nas dispersões sólidas, como pode ser feito ou por atomização ou por extrusão sob fusão a quente, com as dispersões sólidas amorfas resultantes sendo caracterizadas por boa disponibilidade, quantidades muito poucas de distômero de produtos de degradação se sendo gerados e excelente estabilidade de longo prazo. Dispersão molecular da substância de fármaco na matriz polimérica provê aquelas vantagens. Estas vantagens são todas as mais surpreendentes como esforços em escala pequena não proveram qualquer indicação destes resultados, mas um pouco teria eliminado este polímero de outra consideração.

[0044] Um outro polímero preferido, em particular para dispersões sólidas preparadas por atomização é succinato de acetato de hipromelose.

[0045] O compósito de acordo com a presente invenção, em particular quando obtida por processamento sob fusão tal como extrusão sob fusão a quente, pode ter um tamanho de partícula caracterizado por um valor de d50 de 1000 μm ou menos, de preferência 500 μm ou menos, mais de preferência 400 μm ou menos, 300 μm ou menos, por exemplo, entre 200 μm e 300 μm. Em geral, um tamanho de partícula menor está associado à área de superfície mais alta, que pode ser benéfico em termos de dissolução, mas tipicamente exige uma diminuição mecânica das partículas originais, que é frequentemente associado à geração de calor e pode, portanto, ter um impacto negativo sobre outros parâmetros físicos das partículas, tal como densidade, mas também a dispersão de substância de fármaco dentro da matriz, e ainda níveis de impureza. Os valores de d50 mencionados aqui são medidos por difração de laser em um Malvern Mastersizer 2000 (método seco; bandeja de micro volume; quantidade de amostra de 200 mg; pressão de ar dispersiva de 0,1 bar; taxa de alimentação de 50%; tempo de medição de 4 s; obscurecimento de 1-5%; uso de 66 bolas de aço dispersas a 2 mm; medições avaliadas com a teoria de MIE). O valor de d50 mencionado aqui é o tamanho nos micrômetros que separa a distribuição com metade acima e metade abaixo deste diâmetro. O d50 é a média para uma distribuição de volume e é frequentemente também designado Dv50 (ou Dv0.5).

[0046] Naquelas concretizações em que o compósito, dispersão mais particular é obtida por atomização, o tamanho de partícula está usualmente em uma faixa que é caracterizado por um valor de d50 de 1 μm a 300 μm, de preferência de 20 μm toa 200 μm e mais de preferência de 30 a 100 μm. Correspondentemente, uma concretização da invenção também se refere ao compósito, em que o compósito tem um tamanho médio de partícula que é caracterizado por um valor de d50 de menos do que 200 μm, por exemplo, menos do que 100 μm, por exemplo, na faixa de 1 μm a 300 μm, de preferência de 20 μm a 200 μm e mais de preferência de 30 μm a 100 μm.

[0047] Se o tamanho de partícula for menor do que o desejado, por exemplo, uma vez que tamanho de partícula pequeno não pode ser ideal em termos de escoabiliade ou densidade para etapas de processamento subsequentes para a formação da composição final, o tamanho de partícula pode ser aumentado usando técnicas adequadas tal como granulação ou compactação por rolos. Tais técnicas são usadas para preparar granulados que podem ter um tamanho de partícula caracterizado por um valor de d50 de 1000 μm ou menos, de preferência 500 μm ou menos, mais de preferência 400 μm ou menos, 300 μm ou menos, por exemplo, entre 200 μm e 300 μm.

[0048] Correspondentemente, a presente invenção também diz respeito a um compósito na forma de um granulado, em que tal granulado tem um tamanho de partícula que é caracterizado por um valor de d50 de 1000 μm ou menos, de preferência 500 μm ou menos, mais de preferência 400 μm ou menos, 300 μm ou menos, por exemplo, entre 200 μm e 300 μm.

[0049] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo o compósito de acordo com a invenção. Mais de preferência, a composição farmacêutica é para a administração oral.

[0050] Mais de preferência ainda, a composição farmacêutica é uma composição de liberação imediata. Em concretizações exemplares, a composição farmacêutica, mais de preferência comprimido, é caracterizado por um tempo de desintegração de 30 minutos ou menos, tais como 20 minutos ou menos, de preferência 15 minutos ou menos, e mais de preferência 10 minutos ou menos. O tempo de desintegração mencionado acima é medido em HCl a 0,01 N a 37°C em um aparelha de desintegração de acordo com USP-NF <701> (USP39-NF34 Page 537; Pharmacopeial Forum: Volume No. 34(1) p. 155) Desintegração: O aparelho consiste em um conjunto de cesto com prateleiras, uma proveta de forma baixa de 1000 mL, para o fluido de imersão, uma disposição termoestática para o aquecimento, e um dispositivo para elevação e diminuição da cesta no fluido de imersão. O conjunto de cesto com prateleiras se move verticalmente ao longo de seu eixo e consiste em seis tubos transparente de extremidade aberta; os tubos são mantidos em uma posição vertical por duas placas. Ligado à superfície inferior da placa inferior está um tecido de arame de aço inoxidável. Cada tubo é provido de um disco cilíndrico. O disco é feito de um material plástico transparente adequado. Colocar 1 unidade de dosagem em cada um dos seis tubos da cesta e adicionar um disco. Operar o aparelho, usando o meio especificado como o fluido de imersão, mantido a 37°C ± 2°C. No fim do limite de tempo ou em intervalos presentes, elevar a cesta do fluido, e observar se os comprimidos tiverem se desintegrado totalmente.

[0051] Em uma concretização, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma cápsula contendo um enchimento compreendendo o compósito e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A cápsula em si pode ser qualquer cápsula farmaceuticamente aceitável, tal como cápsulas de gelatina dura, mas de preferência seriam facilmente dissolvíveis.

[0052] Em uma concretização exemplar, a composição farmacêutica é uma cápsula, que contém um enchimento que consiste em 40 a 100% em peso, por exemplo, pelo menos de 50% em peso, mais de preferência pelo menos de 70, 80, 90, 95 ou 99% em peso do compósito de acordo com a presente invenção; e de 0 a 60% em peso, isto é, o restante (diferença até 100% em peso) do enchimento, de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, de preferência selecionado de uma carga, um desintegrante, um lubrificante, um formador de poros e um sal de metal alcalino orgânico, com base no peso total do enchimento. Em outras palavras, a cápsula não conta no cálculo das percentagens em peso como dadas aqui.

[0053] Como será mostrado a título de exemplos, formulações de cápsula podem compreender, por exemplo, 100, 99,5, 99, 90, 80, 75, 70, 60 ou 50% em peso do compósito respectivamente dispersão sólida naquelas concretizações onde o compósito consiste em dispersão sólida, ou qualquer faixa fechada por qualquer combinação daqueles valores: de 50 a 100% em peso, de 50 a 99,5% em peso, de 50 a 99% em peso, de 50 a 90% em peso, de 50 a 80% em peso, de 50 a 75% em peso, de 50 a 70% em peso, de 50 a 60% em peso; de 60 a 100% em peso, de 60 a 99,5% em peso, de 60 a 99% em peso, de 60 a 90% em peso, 60 a 80% em peso, de 60 a 75% em peso, de 60 a 70% em peso; de 70 a 100% em peso, de 70 a 99,5% em peso, de 70 a 99% em peso, de 70 a 90% em peso, de 70 a 80% em peso; de 75 a 100% em peso, de 75 a 99,5% em peso, de 75 a 99% em peso, de 75 a 90% em peso, de 75 a 80% em peso; de 80 a 100% em peso, de 80 a 99,5% em peso, de 80 a 99% em peso, de 80 a 90% em peso; de 90 a 100% em peso, de 90 a 99,5% em peso, ou de 90 a 99% em peso. O restante do enchimento (diferença até 100% em peso) é formado por pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, como indicado acima.

[0054] Em uma concretização exemplar, a composição farmacêutica é uma cápsula contendo um enchimento compreendendo:

[0055] de 50 a 100 % em peso de o compósito de acordo com a invenção;

[0056] de 2,5 a 75% em peso de desintegrante;

[0057] de 0 a 60% em peso de uma carga;

[0058] de 0 a 5% em peso de um lubrificante;

[0059] de 0 a 30% em peso de um formador de poros;

[0060] de 0 a 20% em peso de um sal de metal alcalino orgânico; e

[0061] um total de 0 a 20% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido. Peso total, naturalmente, significa 100% em peso.

[0062] A percentagem em peso do desintegrante na concretização exemplar acima pode estar em uma faixa de 5 a 60% em peso, por exemplo, ou uma faixa de 7,5 a 55% em peso, por exemplo, ou uma faixa de 7,5 a 25% em peso, por exemplo.

[0063] A faixa de peso do lubrificante na concretização exemplar acima pode estar em uma faixa de 0,25% em peso a 5% em peso, ou de 0,5% em peso a 4% em peso, ou de 0,5% em peso a 2,5% em peso, por exemplo.

[0064] Formador de poros, se presente na concretização exemplar acima, pode estar contido em uma quantidade de 2,5 a 50% em peso, ou 5 a 25% em peso, ou 7,5 a 20% em peso, por exemplo.

[0065] Carga, se presente, pode estar presente na concretização exemplar acima, por exemplo, em uma faixa de até 60% em peso, tais como de 5 a 60% em peso, ou uma faixa de 7,5 a 55% em peso, ou até 50% em peso, ou em uma faixa de 10 a 50% em peso, por exemplo. Concretizações de cápsulas sem carga também demonstraram ser viáveis.

[0066] Sal de metal alcalino inorgânico está de preferência presente na concretização exemplar acima, e pode estar contido em uma quantidade de 2,5 a 20% em peso, ou de 5 a 17,5% em peso, por exemplo, ou pelo menos de 7,5% em peso, por exemplo, por volta de 10 ou 15% em peso.

[0067] Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados das categorias acima incluem:

[0068] Cargas em geral servem para criar aumento de volume, propriedades de fluxo e características de compressão desejadas na preparação de comprimidos e enchimentos de cápsula. Cargas adequadas incluem: celulose, incluindo celulose modificada, tais como celulose microcristalina, éteres de celulose, tais como HPMC (hidroxipropilmetilcelulose), lactose, e dextrose, para citar mais alguns. Celulose microcristalina é particularmente preferida.

[0069] Desintegrantes servem para desintegrar comprimidos ou grânulos etc. e assim melhoram dissolução da forma de dosagem sólida no contato com o meio de dissolução líquido. Desintegrantes adequados incluem crospovidona (polivinil N-pirrolidona reticulada), carboximetilcelulose e sais e seus derivados, tais como derivados reticulados, por exemplo, croscarmelose sódica (polímero reticulado de carboximetilcelulose sódica), carboximetil glicolato de sódio, glicolato de amido sódio, carragenina, ágar, e pectina. Crospovidona e croscarmelose sódica são particularmente preferidas.

[0070] Lubrificantes servem para prevenir agarramento de ingredientes entre si das máquinas de enchimento de cápsula ou compressão de comprimido. Embora não estritamente idênticos com agentes de deslizamento, que servem para reduzir fricção interparticular e assim melhorar escoabilidade de uma mistura de partículas na fabricação de comprimidos ou cápsulas, agentes de deslizamento e lubrificantes são coletivamente chamados de lubrificantes aqui. Um lubrificante que pode ser usado no contexto da presente invenção é selecionado de um ou mais dos seguintes: estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, estearina, sílica, tal como sílica obtida por vaporização hidrofílica ou sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amido, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio (Ca3(PO4)2), estearato de cálcio, e estearato de alumínio. Estearato de magnésio é particularmente preferido.

[0071] Entre formadores de poros ou formadores de poros, manitol, sucrose e seus ésteres, trealose ou ciclodextrinas podem ser mencionados como adequados para o uso na presente invenção, com manitol sendo particularmente preferido

[0072] Sais de metal alcalino inorgânicos, isto é, são formados de íons de metais alcalinos e ânions de ácido inorgânico, foram relativamente recentemente encontrados úteis para o melhoramento da dissolução e incluem cloreto de sódio, sulfato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, cloreto de potássio, carbonato de potássio, e bicarbonato de potássio. Cloreto de sódio é particularmente preferida.

[0073] Em uma concretização mais preferida, a composição farmacêutica é selecionada de um comprimido e um granulado, e portanto, tipicamente compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. O pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é de preferência selecionado de uma carga, um desintegrante, um lubrificante, a formador de poros, um sal de metal alcalino orgânico ou uma sua combinação.

[0074] Em uma concretização exemplar, a composição farmacêutica é um comprimido compreendendo:

[0075] de 25 a 95 % em peso de o compósito de acordo com a invenção

[0076] de 15 a 72,5% em peso de uma carga;

[0077] de 2,5 a 40% em peso de desintegrante;

[0078] de 0 a 5% em peso de um lubrificante;

[0079] de 0 a 20% em peso de um sal de metal alcalino orgânico; e

[0080] um total de 0 a 20% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.

[0081] O(s) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem incluir um ou mais selecionados de formadores de poros, conservantes, antioxidantes, adoçantes, flavorizantes, corantes, tensoativos e agentes de espalhamento.

[0082] Muitos excipientes podem exercer mais do que uma função, dependendo dos outros componentes da forma de dosagem farmacêutica. Por razão de claridade, em particular no cálculo das percentagens em peso, cada excipiente farmaceuticamente aceitável usado em uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é de preferência associado a uma única funcionalidade, isto é, ou considerado como um desintegrante ou um lubrificante.

[0083] Em uma outra concretização exemplar, a composição farmacêutica é um comprimido compreendendo:

[0084] de 40 a 60% em peso do compósito de acordo com a invenção;

[0085] de 25 a 55% em peso de uma carga;

[0086] de 5 a 30% em peso de desintegrante;

[0087] de 0 a 5% em peso de um lubrificante;

[0088] de 0 a 15% em peso de um sal de metal alcalino inorgânico; e

[0089] um total de 0 a 10% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.

[0090] Em uma outra concretização exemplar, a composição farmacêutica é um comprimido compreendendo:

[0091] de 35 a 55 % em peso de o compósito de acordo com a invenção;

[0092] de 30 a 55% em peso de uma carga;

[0093] de 5 a 20% em peso de desintegrante;

[0094] de 0,25 a 2,5% em peso de um lubrificante;

[0095] de 2,5 a 15% em peso de um sal de metal alcalino orgânico; e

[0096] um total de 0 a 10% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.

[0097] De preferência, naquelas concretizações, a carga é celulose microcristalina e/ou o desintegrante é selecionado de crospovidona, carboximetilcelulose e sais e seus derivados, tais como croscarmelose de sódio, e/ou o sal de metal alcalino inorgânico é um sal de sódio inorgânico, tal como cloreto de sódio.

[0098] De preferência, o total de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais é de 0 a 10% em peso, de 0 a 7,5% em peso, de 0 a 5% em peso, de 0 a 2,5% em peso ou 0 a 1% em peso, por exemplo, 0% em peso. Naturalmente, o comprimido pode ser revestido, para aperfeiçoar gosto e/ou aparência e/ou para proteger o comprimido contra influências externas tal como umidade. Qualquer revestimento não contará o total de 100 % em peso de ingredientes farmaceuticamente ativos e substância de fármaco formando os comprimidos, como listado acima. Para o revestimento de película, substâncias macromoleculares, tais como celuloses modificadas, incluindo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polimetacrilatos, e zeína podem ser usados, por exemplo. A espessura do revestimento é de preferência menos do que 100 μm.

[0099] Em concretizações alternativas, a composição farmacêutica pode tomar qualquer outra forma adequada para a incorporação da dispersão sólida respectivamente compósito de acordo com a presente invenção. Expectorantes, cápsulas, pastilhas podem ser mencionados.

[00100] A presente invenção também provê um primeiro método para a preparação do compósito, que compreende ou consiste na dispersão sólida, que é de preferência uma solução sólida, em que o método compreende extrusão sob fusão a quente ou de granulação sob fusão a quente. Extrusão sob fusão a quente demonstrou prover as melhores propriedades para a dispersão sólida e é, portanto, particularmente preferidas aqui.

[00101] Em uma concretização exemplar, o método compreende: misturação e fusão de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin- 4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o polímero da matriz polimérica a ser formado, e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, granulação sob fusão e extrusão sob fusão a quente da mistura para formar o compósito, e opcionalmente moagem do compósito formado.

[00102] Naturalmente, misturação e fusão de podem compreender misturação do polímero e da substância de fármaco, seguido por etapa de fusão, que necessariamente envolve outra misturação, ou uma única etapa de misturação e fusão. Misturação e fusão são, como conhecidas na técnica, como sendo entendidas no sentido da misturação de (S)-[2- cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin- 3-il)metanol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o polímero da matriz polimérica a ser formado, e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, enquanto fusão do polímero. (S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi- piridazin-3-il)metanol, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é assim dissolvido ou disperso na fusão, em vez de se fundir.

[00103] Extrusores sob fusão a quente adequados são conhecidos na técnica. Extrusores adequados incluem extrusores em escala pequena tal como HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific) ou extrusores de parafuso duplo de corrotação em escala maior, tal como PharmaLab 16 (Thermo Fisher Scientific, diâmetro de parafuso 16 mm), ou ZSE 18 HP-PH (Leistritz, diâmetro de parafuso 18 mm), para citar mais alguns exemplos.

[00104] Ajuste dos parâmetros de processo, tais como temperatura de fusão, pressão sob fusão, torque, e parâmetros de entrada de extrusão, tais como perfil de temperatura, capacidade de produção, projeto do parafuso e velocidade do parafuso, pode ser prontamente realizado por experimentação rotineira com base no conhecimento geral da pessoa versada na técnica.

[00105] Moinhos adequados para a etapa de moagem opcional são também conhecidos na técnica. Adequadamente, um moinho de martelos (tal como FitzMill L1A por Fitzpatrick) pode ser usado.

[00106] Em uma concretização alternativa, a presente invenção também provê um segundo método para a preparação do compósito, compósito esse que compreende ou consiste em uma dispersão sólida, que é de preferência uma solução sólida, sendo que o método compreende

[00107] a) A dissolução da substância de fármaco e do polímero cuja matriz polimérica deve ser formada, e opcionalmente de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em um solvente para se formar uma solução,

[00108] b) A secagem, por spray, da solução para se formar o compósito,

[00109] c) Opcionalmente a secagem do compósito, de preferência sob pressão reduzida.

[00110] Para a substância de fármaco e polímeros usados de acordo com a presente invenção, solventes adequados incluem: diclorometano, metanol e mais de preferência suas misturas. Outros sistemas de solvente adequados apresentarão eles próprios para a pessoa versada levando em conta solubilidade da substância de fármaco, uma indicação da qual pode ser tomado do EXEMPLO 1, e a solubilidade do polímero que forma a matriz polimérica, como para a informação do fabricante.

[00111] Naturalmente, dissolução pode compreender dissolução da substância de fármaco e polímero no solvente, que pode ser feita sucessivamente em primeiro lugar dissolução da substância de fármaco para formar uma solução da substância de fármaco e em segundo lugar adição e dissolução o polímero à solução de substância de fármaco ou vice-versa, isto é, em primeiro lugar dissolução do polímero no solvente e então adição do polímero. Alternativamente, soluções da substância de fármaco e o polímero podem ser preparados separadamente e então ambas as soluções são unificadas a uma solução.

[00112] Técnicas de atomização adequadas que podem ser usadas para a preparação das partículas são bem conhecidas e são descritas, por exemplo, por K. Masters in "Atomização Handbook", John Wiley & Sons, New York, 1984. Em uma concretização exemplar, atomização da solução é realizada por uso de um bocal. Exemplos de secadoras por spray incluem secadoras por spray em escala de lab, tal como Mini secadora por spray 290 (Büchi) ou 4M8-TriX (ProCepT); ou a MOBILE MINOR™, uma secadora por spray Pharma PharmaSD® oriunda de GEA Niro.

[00113] As condições de atomização têm um principal impacto sobre propriedades de produto, teor de solvente, tamanho de partícula, morfologia e a extensão de degradação de substância de fármaco e polímero. Temperatura é o parâmetro de processo mais importante, uma vez que a exposição da substância de fármaco e do polímero a alta temperatura poderia causar degradação. Para a secadora por spray, duas temperaturas têm de ser controladas: temperatura de entrada e temperatura de saída. O primeiro é um parâmetro de processo independente e pode ser ajustado pelo operador, o último é dependente, por exemplo, sobre a taxa de alimentação líquida, a taxa de fluxo volumétrico de gás de atomização (se usado), a taxa de fluxo volumétrico de gás de secagem, e a temperatura de entrada escolhida. Os parâmetros de processo podem ser prontamente realizados por experimentação rotineira com base no conhecimento geral comum da pessoa versada na técnica.

[00114] Técnicas de secagem adequadas que podem ser usadas para a etapa de secagem opcional incluem técnicas comuns conhecidas na técnica, tal como, por exemplo, secagem de tambor, de correia e de bandeja. Tais técnicas podem ser realizadas sob atmosfera de ar ou de nitrogênio a pressão normal ou reduzida, por exemplo, sob vácuo. Secagem sob pressão reduzida é preferida.

[00115] Métodos analíticos adequados para a avaliação de natureza amorfa, integridade da substância de fármaco e razão de eutômero- distômero são descritos no EXEMPLO 11.

[00116] De preferência, como um material de partida para a extrusão sob fusão ou processo de granulação sob fusão a quente, ou atomização ou coprecipitação, uma forma cristalina da substância de fármaco é usada. Mais de preferência, uma forma cristalina da substância de fármaco livre é usada, que será chamada de Forma I a seguir, e que é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos dois picos em graus dois teta (°2θ) selecionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada ± 0,2 graus dois teta, em que pelo menos um dos pelo menos dois picos é selecionado de 4,1, 5,2, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0 e 21,3 graus dois teta (°2θ), cada pico ± 0,2 grau dois teta. Esta forma cristalina é obtenível por cristalização lenta de um solvente aquecido ou mistura de solventes, tais como metanol, etanol, 1-propanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, etil acetato, tetra-hidrofurano, acetonitrila, e misturas de dois ou mais desses. Um exemplo de um método adequado de preparação da dita forma cristalina é descrito no EXEMPLO 1.

[00117] Forma cristalina I cristaliza no grupo espacial ortorrômbico P2i2i2i com os parâmetros de rede a = 4,8 Â, b = 27,5 Â, c = 33,3 Â e α=β=Y=90°. A forma pode ulteriormente ser caracterizada pelo fato de que há 8 unidades de fórmula por célula unitária e o volume unitário é de 4436 Â3. A forma cristalina pode ulteriormente ser descrita por uma densidade calculada de 1,44 g/cm3. Esses dados foram gerados com base nos dados de estrutura de raios X cristal simples usando um difractômetro Rigaku SuperNova, equipado com detector de CCD usando radiação de Cu-Kalfa a 200 K. Forma I mostra nenhum evento térmico antes da fusão/decomposição acima de 200 °C.

[00118] Assim, a presente invenção também pertence ao uso da forma I em um método para a fabricação de um compósito de acordo com a presente invenção.

[00119] A presente invenção ulteriormente provê a método para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo o compósito de acordo com a invenção, método esse que compreende

[00120] um método para formar o compósito como indicado acima;

[00121] misturar o compósito e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;

[00122] granular opcionalmente a mistura do compósito e do(s) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,

[00123] e qualquer carga da mistura (opcionalmente granulada) em cápsulas ou compressão da mistura.

[00124] Deve ser entendido que misturação do compósito e excipientes e granulação da mistura pode fazer parte da mesma etapa, isto é, ocorre simultaneamente.

[00125] Formação de comprimido respectivamente compressão em comprimidos pode ser realizada como comumente usadas prensas excêntricas ou prensas rotativas.

[00126] Como indicado acima na seção secretória, (S)-[2-cloro-4- fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)- metanol demonstrou exibir propriedades como um inibidor de DNA-PK que encontra aplicação no tratamento de câncer. Atualmente está sendo investigado nas experiências clínicas. Correspondentemente, a presente invenção provê o compósito da composição respectivamente farmacêutica como descrito acima, para o uso no tratamento de câncer.

[00127] Opcionalmente, o tratamento de câncer ulteriormente compreende radioterapia. Tratamentos com radioterapia adequados são descritos no WO 2014/183850 e são incorporados por referência aqui.

[00128] Opcionalmente, na alternativa ou além da radioterapia, o tratamento de câncer pode compreender quimioterapia. Ingredientes farmaceuticamente ativos adequados que podem ser usados na quimioterapia em combinação com (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol incluem cisplatina e etoposídeo ou uma sua combinação, para nomear mas um exemplo.

[00129] Correspondentemente, a presente invenção também provê um método de tratamento de câncer em um paciente que necessita do mesmo, compreendendo administração ao paciente de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, opcionalmente em combinação com radioterapia ou quimioterapia ou ambas. Em uma concretização exemplar, a presente invenção provê um método de tratamento de um câncer selecionado de cólon, pulmão, cabeça e pescoço, pancreático, e seus subtipos histológicos, em um paciente que necessita do mesmo, compreendendo administração ao dito paciente de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)- fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em um compósito ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionados de etoposídeo e de platina. Em uma outra concretização, doxorrubicina pode ser usada como um padrão de combinação, ou sozinha ou em combinação com uma platina.

[00130] A seguir, a presente invenção será descrita por referência a suas concretizações exemplares, que não serão consideradas como limitantes da invenção. Breve Descrição das Figuras

[00131] A Figura 1 mostra curvas de dissolução para várias concretizações de dispersões sólidas de acordo com a presente invenção obtidas por extrusão sob fusão a quente.

[00132] A Figura 2 mostra um difratograma de raios X de forma cristalina I, que é de preferência usado como um material de partida na presente invenção.

[00133] A Figura 3 mostra curvas de dissolução para vários concretizações de dispersões sólidas de acordo com a presente invenção obtidas por atomização.

Descrição Detalhada da invenção EXEMPLO 1: Preparação de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol anidro cristalino para o uso como um material de partida na extrusão sob fusão ou granulação sob fusão a quente ou atomização ou coprecipitação

[00134] Aprox. 20 mg de substância de fármaco foram dissolvidos ou foram suspensos em vários solventes (vide a Tabela 2 abaixo) a 50 °C. As soluções/as suspensões foram filtradas através de filtros de seringa de 0,2 μm. As soluções claras obtidas foram resfriadas para 5 °C com uma inclinação de aprox. 0,05 K/min. Enquanto se resfriando as soluções foram agitadas com barras de agitação revestidas com PTFE por um agitador magnético. As separações de sólido/líquido de suspensões obtidas foram feitas por centrifugação e os materiais sólidos foram secos de um dia para o outro a temperatura ambiente com um fluxo de nitrogênio seco. Os solventes usados nessas experiências são compilados na tabela abaixo.

[00135] Difração de pó de raios (XRPD) foi obtida por técnicas padrão como descritas na Farmacopeia Europeia 7a edição capítulo 2.9.33 (radiação de Cu-Kaifai, Á = 1.5406 Â, temperatura ambiente), e em particular: A medição foi realizada na geometria de transmissão com radiação de Cu-Kα1 em um difratômetro Stoe StadiP 611 equipado com um detector de tira de Si Mythen1K (PSD). Cerca de 10-100 mg da amostra foram preparados entre películas amorfas. Medição foi realizada por ajuste dos seguintes parâmetros: ■ Faixa angular: 1 °2θ - 41 °2θ ■ Resolução angular: 0,015 °2θ ■ Etapa de PSD com: 0,49 °2θ ■ Tempo de medição: 15 s/etapa de PSD ■ Conjuntos de geradores: 40 mA, 40 kV

[00136] O difratograma é ilustrado na figura 2 e exibe os seguintes picos:

EXEMPLO 2: Dispersões sólidas preparadas por extrusão sob fusão a quente

[00137] Dispersões sólidas compreendendo ou 20 ou 30% em peso substância de fármaco (partindo da forma I cristalina anidra descrita acima) e ou 80 ou 70% em peso de matriz polimérica foram preparados por extrusão sob fusão a quente partindo de 5 ou 10 g de material usando um extrusor em escala de lab (HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific)). Os polímeros usados foram: Aqoat®, Soluplus® e Kollidon® VA 64, que foram descritos em detalhes acima, sob as seguintes condições:

[00138] De 70 ou 80% em peso de Kollidon® VA 64: Partindo da extrusão de temperatura: 160°C, aumento da temperatura de 5-10°C, Temperatura de extrusão: 200°C (80% VA 64) ou 195°C (70% VA 64), Velocidade de extrusão: 100 rpm (ciclos por minuto).

[00139] De 70 ou 80% em peso Aqoat®: Partindo da extrusão de temperatura: 160°C, aumento da temperatura a 5°C (80% em peso de Aqoat®) ou de 5-10°C (70% em peso de Aqoat®), Temperatura de extrusão: 175°C (80% de Aqoat®) ou 178°C (70% de Aqoat®), Velocidade de extrusão: 100 rpm (ciclos por minuto).

[00140] De 70 ou 80% em peso de Soluplus®: Partindo da extrusão de temperatura: 130°C (80% em peso de Soluplus®) ou 188°C (70% em peso de Soluplus®), aumento da temperatura 5°C (80% em peso Soluplus®) ou 2-5°C (70% em peso de Soluplus®), Temperatura de extrusão: 188°C (80% de Soluplus®) ou 200°C (70% de Soluplus®), Velocidade de extrusão: 100 rpm (ciclos por minuto).

[00141] Extrusados foram moídos usando um moinho Pulverisette 23 sLabScale (Fritsch). Imediatamente, um fio de extrusado foi moído por 2 minutos a 30 oscilações/s usando duas bolas de trituração de óxido de zircônio de 10 mm.

[00142] Testes de dissolução foram realizados para todas as amostras acima, usando as seguintes condições de teste: Cerca de 30 mg de extrusado moído foram dispersos em 7 mL de FaSSIF (composição vide o EXEMPLO 4) por agitação a 37°C. De acordo com os pontos de tempo de 1 mL de amostras foram tiradas, foram centrifugadas e foram analisadas usando HPLC. Pontos de tempo de amostragem: 5, 10, 15, 30, 60 e 120 minutos.

[00143] As curvas de dissolução resultantes são ilustradas na Figura 1. Como aparente do gráfico, as dispersões sólidas de substância de fármaco na matriz Aqoat® proviam a melhor dissolução para ambas as dispersões de 20 e 30% em peso de substância de fármaco. Kollidon® VA 64 provia a melhor dissolução a 80% em peso de matriz polimérica do que as formulações à base de Soluplus®, mas apenas sobre a dissolução equivalente a 70% em peso de Kollidon® VA 64.

[00144] No entanto, solubilidade da dispersão sólida é mais um fator a ser levado em conta quando a avalição da qualidade da dispersão sólida. Em termos de razão de eutômero: distômero, as dispersões sólidas à base de Kollidon® VA 64 supreendentemente proveram os melhores resultados, como teores de eutômero destas primeiras formulações experimentais estando acima de 95% mesmo depois de 26 semanas de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa. Em termos de razão de eutômero: distômero, as dispersões sólidas à base de Soluplus® não foram claramente tão benéficas quanto dispersões à base de Kollidon® VA 64, mas ainda consideravelmente melhor do que as dispersões sólidas à base de Aqoat®.

[00145] Portanto, dispersões sólidas em uma matriz polimérica de Kollidon® VA 64, isto é, copovidona, são particularmente preferidas, em particular dispersões sólidas de cerca de 20% em peso substância de fármaco em cerca de 80% em peso de copovidona.

[00146] Análise difractométrica de raios X das amostras reveladas apenas no material amorfo, em que a substância de fármaco está molecularmente dispersa.

EXEMPLO 3: Outro exemplo de dispersão sólida preparada por extrusão sob fusão a quente

[00147] Outras experiências de extrusão foram realizadas nas dispersões sólidas à base de Kollidon® VA 64 (80% em peso) preferidas (isto é, 20% em peso de substância de fármaco, partindo da forma I cristalina anidra descrita acima)), usando um extrusor em escala maior (PharmaLab 16; Thermo Fisher Scientific). O perfil de temperatura no extrusor variou de 60°C na zona 2 a 150°C na zona de matriz. O projeto do parafuso continha elementos de transporte com dois blocos de amassamento. Velocidade do parafuso foi ajustado para 300 rpm (ciclos por minuto) e a capacidade de produção foi de 1,6 kg/h. A temperatura de fusão era estimada a cerca de 154°C e pressão sob fusão a cerca de 2 bar. As dispersões sólidas resultantes continham menos do que 0,5% em peso de distômero. A dispersão resultante tinha uma temperatura de transição vítrea de cerca de 103°C e a solubilidade de saturação desejada de mais do que 25 μg/mL foi bem alcançada. Um moinho de martelos produziu partículas com uma distribuição de tamanho de partícula adequada, com a porção maior das partículas tendo um tamanho na faixa de 100 a 355 μm.

[00148] Uma outra experiência de extrusão foi realizada nas dispersões sólidas à base de Kollidon® VA 64 preferidas usando o extrusor em escala maior com um carregamento de fármaco ainda mais alto: 30% em peso de substância de fármaco (como acima) e 70% em peso de Kollidon® VA 64. O perfil de temperatura no extrusor variou de 60°C na zona 2 a 160°C na zona de matriz. O projeto do parafuso continha elementos de transporte com dois blocos de amassamento. Velocidade do parafuso foi ajustado para 350 rpm (ciclos por minuto) e a capacidade de produção foi de 1,0 kg/h. Temperatura de fusão era estimada a cerca de 160°C e pressão sob fusão abaixo de 1 bar. As dispersões sólidas resultantes continham menos do que 1,5% em peso de distômero. A dispersão resultante tinha uma temperatura de transição vítrea de cerca de 81-83°C. Um moinho de martelos produziu partículas com uma distribuição de tamanho de partícula adequada, com a porção maior das partículas tendo um tamanho na faixa de 100 a 355 μm.

[00149] Assim, extrusão sob fusão a quente provou dispersões sólidas amorfa de uma fase, isto é, soluções sólidas com substâncias de fármacos molecularmente dispersas na matriz polimérica em um carregamento de fármaco favoravelmente alto, boa disponibilidade e teor de eutômero favoravelmente alto.

EXEMPLO 4: Outro exemplo de dispersão sólida preparado por extrusão sob fusão a quente

[00150] Outra otimização de processo usando um extrusor de parafuso duplo de corrotação (ZSE 18 HP-PH; Leistritz) e um moinho de martelos permitiu outra otimização de processo provendo ainda mais razões de eutômero: distômero vantajosas (até 0,3% em peso de distômero), uma temperatura de transição vítrea de 109°C, propriedades de dissolução favoráveis e de aparência amorfa nas dispersões sólidas de 80% em peso de Kollidon® VA 64 e 20% em peso de substância de fármaco. Os resultados oriundos da dissolução de medição de várias amostras que foram obtidos em condições de processo levemente diferentes cada (velocidade do parafuso, temperatura de processo, e taxa de alimentação) são representados na tabela abaixo: AUC90: Área sob a curva a (depois de) 90 minutos C90: concentração depois de 90 minutos Cmax90: concentração máxima no período de 90 minutos

[00151] O teste de dissolução foi realizado como se segue: Uns 50 mg de comprimido ativo foram adicionados ao vaso de dissolução de 100 mL. Meio de dissolução (FaSSIF pH 6.5) foi preaquecido para 37°C. Pás foram operadas a 250 rpm. O temporizador foi iniciado e 100 mL de meio de dissolução foram adicionados ao vaso. Depois de 1 minuto, velocidade de pá foi diminuída para 200 rpm. 3 minutos antes de tomar cada ponto de tempo de amostra, 1 mL da amostra, foi removida com uma seringa e cânula com um filtro de 10 μm, que então foi trocado por um filtro de PTFE de 0,45 μm e as amostra filtradas em um frasco de HPLC. 50 μL de filtrado foram transferidos em um novo frasco com 250 μL de diluente. Amostras foram tiradas a 4, 10, 15, 20, 30, 40 e 90 minutos.

[00152] FaSSIF: taurocolato de sódio a 3 mM; lecitina a 0,75 mM; cloreto de sódio a 105,9 mM; fosfato de sódio monobásico a 28,4 nM e hidróxido de sódio a 8,7 mM, pH 6.5

EXEMPLO 5: Formulações de cápsula exemplares

[00153] Cápsulas de gelatina duras foram providas com um enchimento compreendendo os seguintes ingredientes na percentagem em peso indicada do enchimento:

EXEMPLO 6: Formulações de comprimido exemplares (w/o de revestimento)

[00154] Comprimidos forma produzidos com uma composição compreendendo os seguintes ingredientes na percentagem em peso indicada do peso de comprimido. Uma resistência à tração de 1,0 a 2,0 MPa foi postulada.

EXEMPLO 7: Eficácia terapêutica

[00155] A relevância terapêutica de inibição de DNA-PK pela substância de fármaco com tal foi investigada in vivo em combinação com radiação de ionização (IR), um tratamento de indicação de DSB clinicamente estabelecido. A substância de fármaco foi testada quanto a atividade em seis modelos de camundongo de xenoenxerto de humano. Os modelos foram escolhidos a partir de diferentes indicações de câncer (cólon, pulmão, cabeça e pescoço, pancreático), e subtipos histológicos (adeno, escamoso, célula grande). Radiação de ionização foi administrada usando uma escala fracionada de Gy por dia administrada durante cinco dias consecutivos (dose de radiação total = 10 Gy). Foi dada oralmente 10 min antes de cada fração de radiação (ONC397-1-2AZ, ONC397-1-3AZ, ONC397-1-4AZ, ONC397-1-5AZ, ONC397-1-8AZ).

[00156] Em todos os modelos, administração oral da substância de fármaco resultou em um forte melhoramento do efeito da radiação. O efeito de melhoramento de radioterapia foi quantificado através dos modelos testados no momento de alcançar 400% de volume inicial para os braços de estudo de 150 mg/kg. Os diagramas de Kaplan-Meier resultantes foram comparados pelo teste de classe de log. A razão de melhoramento nesse conjunto de tratamentos demonstrou estar entre 1,5 (A549, HCT116), e 2,6 (NCI-H460).

EXEMPLO 8: Dispersões sólidas preparadas por atomização

[00157] Dispersões sólidas compreendendo ou 10, 25 ou 50% em peso substância de fármaco (partindo da forma I cristalina anidra descrita acima) e ou 50, 75 ou 90% em peso de matriz polimérica foram preparados por atomização partindo de 1,5 g material usando uma secadora de spray de escala de lab (4M8-TriX (ProCepT)). Os polímeros usados foram: Aqoat®, Eudragit® E PO e Kollidon® VA 64, que foram descritos em detalhes acima, sob as seguintes condições:

[00158] de 50, 75 ou 90% em peso Aqoat®: Solução de spray: 1% de sólidos (m/m) em 90:10 diclorometano : metanol, temperatura de entrada: 80°C, fluxo de ar: 0,3 m3/min, ar atomizado: 10 L/min, tamanho de bocal: 1 mm, taxa de alimentação: 2 mL/min.

[00159] de 50, 75 ou 90% em peso Kollidon® VA 64: Solução de spray: 2% de sólidos (m/m) em 90:10 diclorometano : metanol, temperatura de entrada: 80°C, fluxo de ar: 0,3 m3/min, ar atomizado: 10 L/min, tamanho de bocal: 1 mm, taxa de alimentação: 2 mL/min.

[00160] de 50, 75 ou 90% em peso Eudragit® E PO: Solução de spray: 2% de sólidos (m/m) em 90:10 diclorometano : metanol, temperatura de entrada: 50°C, fluxo de ar: 0,3 m3/min, ar atomizado: 10 L/min, tamanho de bocal: 1 mm, taxa de alimentação: 2 mL/min.

[00161] Secagem secundária do material seco por spray foi feita em um dessecador a 200 mbar. O material era totalmente amorfo.

[00162] Testes de dissolução foram realizados para todas as amostras acima, usando as seguintes condições de teste: Cerca de 6,5 mg dispersão sólida para 10% em peso de substância de fármaco, 2,6 mg de dispersão sólida para 25% em peso substância de fármaco e 1,3 mg de dispersão sólida para 50% em peso de substância de fármaco (normalização de todas as amostras testadas para uma quantidade de substância de fármaco de 650 μg) foram introduzidos pesadamente para dentro de uma cap. Eppendorf de 1,5 mL. Meio de dissolução (FaSSIF pH 6,5) foi preaquecido para 37°C. 1,3 mL de Meio de dissolução preaquecido foram adicionados à cap Eppendorf. A amostra foi turbilhonada por 1 minuto e depois disso foi armazenada a 37°C. 2,5 minutos antes de tomar cada ponto de tempo de amostra, a amostra foi centrifugada por 1 minuto a 10000 rpm. 50 μL de Sobrenadante foram transferidos para um frasco de HPLC com 150 μL de diluente e foram analisados usando HPLC. A amostra restante foi turbilhonada por 25 segundos e foi armazenada a 37°C até o próximo ponto de tempo quando o procedimento foi repetido. Pontos de tempo de amostragem: 5, 10, 15, 30, 60, 90 e 120 minutos.

[00163] As curvas de dissolução resultantes são ilustradas na Figura 3.

[00164] - A dispersão sólida de substância de fármaco na matriz de EPO Eudragit® proveu a melhor dissolução para 10% em peso de dispersão de substância de fármaco. No entanto, uma dependência clara do comportamento de dissolução na quantidade de substância de fármaco dentro da formulação foi detectada.

[00165] - A dispersão sólida de substância de fármaco na matriz Aqoat® proveu uma supersaturação clara sem precipitação. Apenas uma leve influência de quantidade de substância de fármaco dentro da formulação foi detectada.

[00166] - A dispersão sólida de substância de fármaco na matriz Kollidon® VA64 proveu uma supersaturação clara com precipitação subsequente. Apenas uma leve influência da quantidade de substância de fármaco dentro da formulação foi detectada. A dispersão de 10% em peso substância de fármaco mostrou a supersaturação mais alta, enquanto que as dispersões de 25% em peso e de 50% em peso de substância de fármaco mostravam quase a mesma supersaturação e precipitação.

[00167] No entanto, solubilidade da dispersão sólida é mais um fator a ser levado em consideração quando da avaliação da qualidade da dispersão sólida. Em termos de estabilidade:

[00168] - A dispersão sólida de substância de fármaco na matriz Aqoat® mostrou apenas perda insignificante no desempenho de dissolução. Depois de 12 semanas de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa de análise difratométrica de raios X das amostras reveladas apenas no material amorfo. Apenas um aumento aceitável nas impurezas foi detectado.

[00169] - A dispersão sólida de substância de fármaco na matriz Kollidon® VA64 mostrou nenhuma mudança no desempenho de dissolução durante um tempo. Depois de 12 semanas de armazenagem a 25°C e 60% de umidade relativa de análise difractométrica de raios X das amostras reveladas apenas no material amorfo. Apenas um aumento muito pequeno nas impurezas foi detectado (ainda menos do que na matriz Aqoat).

[00170] - Ao passo que as dispersões sólidas de substância de fármaco na matriz de EPO Eudragit® EPO mostraram uma melhor dissolução, desempenho de dissolução e níveis de impureza depois de 12 semanas de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa eram notavelmente inferiores quando comparados com as dispersões de matriz Aqoat® e Kollidon® VA64.

[00171] Portanto, as dispersões sólidas em uma matriz polimérica de HPMCAS, aqui Aqoat®, produzidas por atomização estão entre as concretizações particularmente preferidas, em particular dispersões sólidas de cerca de 25% em peso de substância de fármaco em cerca de 75% em peso de HPMCAS.

EXEMPLO 9: Outros exemplos de dispersões sólidas preparadas por atomização

[00172] Outros experimentos de atomização foram realizados com dispersões sólidas à base de Aqoat® (75% em peso), usando-se um secador por spray de construção customizada em escala de laboratório. Atomização foi realizada sob as seguintes condições:

[00173] Solução de spray: 6% em peso de sólidos em diclorometano: metanol a 90:10, temperatura: 96°C, taxa de fluxo de gás: 450 g/min, pressão de atomização: 120 psi (1 psi = 0,07 kg/cm2), atomizador: pressão de Swirl Schlick 2,0, taxa de alimentação: 27 g/min.

[00174] Secagem secundária do material secado por spray foi feita em um secador de pratos por convecção a 40°C por 22 horas.

[00175] Análise difratométrica por raios X da amostra revelou apenas material amorfo.

[00176] Em termos de razão de eutômero: distômero, a dispersão sólida obtida à base de Aqoat® proveu teores de eutômero acima de 95%, mesmo depois de 26 semanas de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa. Vantajosamente, a soma de produtos de degradação total foi menor do que 2%.

EXEMPLO 10: Dispersões sólidas preparadas por coprecipitação

[00177] Dispersões sólidas compreendendo ou 20 ou 35% em peso de substância de fármaco (usando a forma I cristalina anidra descrita acima na preparação) e ou 80 ou 65% em peso de matriz polimérica foram preparados por triagem por coprecipitação. Os polímeros usados foram: HPMCAS e HPMCP, que foram descritos em detalhes acima.

[00178] Uma solução clara do composto e polímero (cerca de 20 ou 35% em peso do composto para polímero) em DMA é preparada. 70 μL da solução de DMA clara são despejados gota a gota por uma pipeta de multicanais para um antissolvente vigorosamente agitado e resfriado (700 μL de solução de HCl a 0,01 N, pH 2) em frascos de vidro de 1 mL. A suspensão resultante é filtrada e a torta obtida é lavada com água é seca sob vácuo.

[00179] Análise difratométrica de raios X das dispersões sólidas mostrou nenhuma evidência de material cristalino para ambas as concentrações de substância de fármaco em HMPCAS e HPMCP.

EXEMPLO 11: Métodos analíticos

[00180] O estado sólido, e em particular de natureza amorfa das dispersões sólidas resultantes pode ser avaliado por medições difratométricas de raios X e/ou por medições de DSC, com métodos adequados para análise de exemplos precedentes descritos a seguir. Será evidente para a pessoa versada que para certas concretizações, modificações dos métodos analíticos podem ser necessários ou vantajosos. Tais modificações, tal como adaptação da taxa da inclinação de aquecimento, será prontamente identificável pela pessoa versada. XRD:

[00181] Medições foram realizadas na geometria de transmissão com radiação de Cu-Kα1 em um difratômetro Stoe StadiP 611 equipado com um detector de tira de Si Mythen1K (PSD) por ajuste dos seguintes parâmetros: • preparação entre películas amorfas • faixa angular: 1 °2θ - 41 °2θ • resolução angular: 0,03 °2θ • etapa de PSD com: 0,09 °2θ • tempo de medição: 60 s/etapa de PSD • conjuntos de geradores: 40 mA, 40 kV DSC:

[00182] Estudos de DSC foram realizados em um DSC 1 (Mettler Toledo, Suíça). 20 mg de Dispersão sólida, por exemplo, extrusado moído, foram introduzidos pesadamente para dentro de um cadinho de 100 μL de alumínio de DSC e foram selados com uma tampa, que foi perfurada manualmente antes da medição. Três ciclos de aquecimento foram realizados: de 25 a 180°C em uma taxa de inclinação de 5 K/min, então mantem a 180°C por 5 minutos, e então foram resfriados de 180°C a 25°C a - 5 K/min. Durante o quarto ciclo de aquecimento, aquecimento de 25 a 180°C foi efetuado em uma taxa de inclinação de apenas 10 K/min. Temperaturas de transição vítrea Tg foram determinadas no segundo, terceiro e quarto ciclos de aquecimento.

[00183] Uma temperatura de transição vítrea simples é indicativo de um sistema amorfo de uma fase. HPLC:

[00184] Integridade da substância de fármaco, em particular com relação aos produtos de degradação possíveis, pode ser avaliada por HPLC como se segue: Systema: Sistema de Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC Método: 10 μL de amostra foram injetados e foram quantificados por um detector de matriz de diodo que trabalha a 298 nm. Os eluentes usados eram mistura binária de água MilliQ 95:5 e 5:95 (v/v) com 0,1% de ácido trifluórico e ACN. O gradiente linear foi de desde 90% de fase A a 100% de B no período de 13 min. Uma coluna de fase reversa YMC Triart (4,6 x 50 mm com embalagem de 3 μm) foi usado, constantemente aquecido até 35°C.

[00185] O grau de impureza enantiomérica pode ser avaliado usando HPLC quiral quantitativa como se segue: Sistema: Sistema de Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC Método: 5 μL de amostra foram injetados e foram quantificados por um detector de matriz de diodo que trabalha a 273 nm. Os eluentes usados eram n-Hexano com 0,1% de ácido fórmico (fase A) e Isopropanol com 0,1% de ácido fórmico (fase B). O gradiente isocrático com 80% de fase A e 20% de fase B ocorreu dentro de 40 min. Uma coluna de Lux Celulose-1 (4,6 x 150 mm com uma embalagem de 5 μm) foi usado constantemente aquecido até 20°C.

Claims

1. Dispersão sólida, caracterizada pelo fato de que é uma dispersão sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4- il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma matriz polimérica, sendo que a referida matriz polimérica compreende ou consiste em homopolímero ou copolímero de polivinilpirrolidona.

2. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol está presente em sua forma livre.

3. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz polimérica compreende ou consiste em um copolímero de polivinilpirrolidona e polivinilacetato.

4. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é uma solução sólida.

5. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é obtenível por extrusão sob fusão a quente ou por granulação sob fusão.

6. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a concentração de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi- piridazin-3-il)metanol, que pode estar presente na forma livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável, em uma matriz polimérica está em uma faixa de entre 4 e 50% em peso, de preferência 10 a 30% em peso, com base no peso total da dispersão sólida.

7. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que apresenta um tamanho de partícula definido por um valor d50 de 1000 μm ou menos, ou de 400 μm ou menos.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a dispersão sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é para administração oral.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é uma composição de liberação imediata.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que um tempo de desintegração de 15 minutos ou menos, ou de 10 minutos ou menos.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula que contém um enchimento compreendendo a dispersão sólida e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula, que contém um enchimento que consiste em 40 a 100% em peso da dispersão sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; e 0 a 60% em peso de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado dentre uma carga, um desintegrador, um lubrificante, um formador de poros e um sal de metal alcalino orgânico, com base no peso total do enchimento.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, e é selecionada dentre um comprimido e um granulado.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é um comprimido compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado dentre uma carga, um desintegrador, um lubrificante, um formador de poros, e um sal de metal alcalino orgânico.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que é um comprimido compreendendo: i. 25 a 95 % em peso da dispersão sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; ii. 15 a 72,5% em peso de uma carga; iii. 2,5 a 40% em peso de desintegrador; iv. 0 a 5% em peso de um lubrificante; v. 0 a 20% em peso de um sal de metal alcalino orgânico; e vi. um total de 0 a 20% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.

17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que é um comprimindo compreendendo: i. 40 a 60 % em peso da dispersão sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; ii. 25 a 55% em peso de uma carga; iii. 5 a 30% em peso de desintegrador; iv. 0 a 5% em peso de um lubrificante; v. 0 a 15% em peso de um sal de metal alcalino orgânico; e vi. um total de 0 a 10% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.

18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada pelo fato de que é um comprimido compreendendo: i. 35 a 55 % em peso da dispersão sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; ii. 30 a 55% em peso de uma carga; iii. 5 a 20% em peso de desintegrador; iv. 0,25 a 2,5% em peso de um lubrificante; v. 2,5 a 15% em peso de um sal de metal alcalino orgânico; e vi. um total de 0 a 10% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.

19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizada pelo fato de que a carga é celulose microcristalina e/ou o desintegrador é selecionado dentre crospovidona, carboximetilcelulose e sais e seus derivados, e/ou sal de metal alcalino inorgânico é um sal inorgânico de sódio.

20. Método para preparar a dispersão sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende extrusar sob fusão a quente ou granulação sob fusão.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) misturar e fundir (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero da matriz polimérica a ser formada, e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (b) extrusar sob fusão a quente ou granular sob fusão a mistura para se formar a dispersão sólida; e opcionalmente, moer a dispersão sólida formada.

22. Método para preparar uma composição farmacêutica, que compreende a dispersão sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) formar a dispersão sólida através do método, como definido na reivindicação 20 ou 21; (b) misturar a dispersão sólida e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e opcionalmente, granular a mistura da dispersão sólida e os um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e ou encher cápsulas com a mistura ou transformar a mistura em comprimidos.

23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 19, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o tratamento compreende ainda radioterapia.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizada pelo fato de que o tratamento compreende ainda quimioterapia.

26. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 19, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de câncer em um paciente que dele necessita, opcionalmente em combinação com radioterapia ou quimioterapia ou ambas.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, ou uso, de acordo com a reivindicação 26 caracterizado pelo fato de que a quimioterapia compreende a administração de cisplatina, etoposídeo ou doxorrubicina ou uma combinação de cisplatina com etoposídeo ou doxorrubicina.