[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BR112019027127A2 - moduladores de sting humano de molécula pequena - Google Patents

moduladores de sting humano de molécula pequena Download PDF

Info

Publication number
BR112019027127A2
BR112019027127A2 BR112019027127-9A BR112019027127A BR112019027127A2 BR 112019027127 A2 BR112019027127 A2 BR 112019027127A2 BR 112019027127 A BR112019027127 A BR 112019027127A BR 112019027127 A2 BR112019027127 A2 BR 112019027127A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
oxo
carboxamide
methyl
trifluorobenzyl
dimethyl
Prior art date
Application number
BR112019027127-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Monali Banerjee
Sandip Middya
Sourav Basu
Rajib Ghosh
David Pryde
Dharmendra Yadav
Ritesh Shrivastava
Arjun Surya
Original Assignee
Curadev Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB1709959.9A external-priority patent/GB2563642A/en
Application filed by Curadev Pharma Limited filed Critical Curadev Pharma Limited
Publication of BR112019027127A2 publication Critical patent/BR112019027127A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A presente invenção se refere a compostos de fórmula (I). Os compostos podem ser usados para modular a proteína de Estimulador de Genes de Interferon (STING) e, desse modo, tratar doenças, tal como câncer e infecções microbianas.

Description

MODULADORES DE STING HUMANO DE MOLÉCULA PEQUENA
[001]A presente invenção se refere a moléculas pequenas para uso na modulação da proteína Estimuladora dos Genes do Interferon (STING). Dessa maneira, as moléculas pequenas podem ser para uso no tratamento de doenças, tais como câncer e infecções microbianas, e assim por diante. A invenção se estende aos compostos per se composições farmacêuticas, métodos para produzir o composto, e métodos para modular a proteína STING.
[002]O sistema imune humano pode no geral ser dividido em dois braços, referidos como o ‘sistema imune inato’ e o ‘sistema imune adaptativo’. O braço inato é principalmente responsável por uma resposta inflamatória inicial por meio de inúmeros fatores tais como citocinas, quimiocinas e fatores complementares. Esses fatores agem em inúmeros diferentes tipos de célula, incluindo células mast, macrófagos, células dendríticas e células exterminadoras naturais. O braço adaptativo envolve uma resposta atrasada e de maior duração para desafiar por meio de produção de anticorpo junto com respostas de célula T CD8+ e CD4+ que são críticas para memória imunológica.
[003]Pesquisa foi conduzida por muitos anos a respeito de como o sistema imune pode reconhecer e eliminar tumores malignos (Parish et. al., Immunol and Cell Biol, 2003, 81, 106-113). Um dos pioneiros nessa área é William Coley, que no final dos anos 1800 notou que um paciente com câncer teve uma remissão completa de seu câncer após infecção aguda com as bactérias Streptococcus pyogenes. Estudos subsequentes com toxina de Coley e com bacilo Calmette- Guerin (BCG) para imunoterapia de câncer proveram algum sucesso clínico, mas de forma alguma ofereceram uma panaceia para tratamento de tumor (Coley, Am J Med Sci., 1893, 105, 487-511). No decorrer dos anos de 1900, opiniões oscilaram com relação aos benefícios de imunoterapia, com teorias de tolerância imunológica adquirida (Burnet, Lancet, 1967, 1, 1171-1174 e Matzinger, Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, 991-1045 e Smyth et. al., Nat Imunol., 2001, 2, 293-299) e antígenos associados a tumor (Rosenberg et. al., Immunity, 1999, 10, 281-287) ganhando suporte com a emergência do sistema imune inato como um mediador importante de imunidade (Lanier, Nat Med. 2001, 7, 1178- 1180 e Mayardomo et al., Nat Med. 1995, 1, 1297-1302 e Medzhitov et al., Trends Microbiol., 2000, 8, 452-456 e Akira et. al., Nat. Immunol., 2001, 2, 675-680). A detecção de padrões moleculares associados a patógeno (PAMPs) tais como ácidos nucleicos é agora reconhecida como uma estratégia central pela qual o sistema imune inato detecta micróbios e antígenos associados a tumor para então iniciar respostas protetivas (Barbalat et. al., Annu. Rev. Imunol., 2011, 29, 185-214).
[004]Como descrito anteriormente, imunidade inata é iniciada quando PAMPs ou padrões moleculares associados a dano (DAMPs) são detectados por receptores de reconhecimento de padrões que incluem TLRs, receptores tipo NOD e receptores tipo RIG-I. Esses receptores de reconhecimento de padrões respondem a DAMPs e PAMPs suprarregulando interferons e citocinas Tipo-1. Ácidos nucleicos cistólicos são PAMPs/DAMPs conhecidos e encaixam a proteína STING para estimular o sistema imune inato e promover uma resposta antitumoral. Ligação de dsDNA por sintase cíclica de GMP-AMP (cGAMP) (cGAS) desencadeia formação de dinucleotídeos cíclicos (CDNs). CDNs são segundas moléculas de sinalização mensageiras produzidas por diversas bactérias e consistem em dois ribonucleotídeos que são conectados por meio de ligações de fosfodiéster para produzir uma estrutura cíclica. Derivados de CDNs Ciclo-di(GMP), ciclo-di(AMP) e híbrido ciclo-(AMP/GMP) todos ligam a STING com ativação subsequente do trajeto do interferon (Gao et. al., Cell, 2013, 153, 1094-1107; Zhang et. al., Mol. Cell, 2013, 51, 226-235). A ligação de fosfodiéster 5’-3’ canônica é reconhecida junto com vários outros isômeros de ligação (notavelmente a ligação 5’-2’, por exemplo, c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]) que todos ligam a STING com várias afinidades (Shi et. al., PNAS, 2015, 112, 1947- 8952). Essas observações foram corroboradas por estudos estruturais (Gao et. al., Cell, 2013, 154, 748-762) de vários isômeros de ligação de CDNs ligados às proteínas STING de humano e camundongo.
[005]Um possível mecanismo pelo qual adjuvantes de vacina tradicionais, tal como alume, potencializam uma resposta imune é através da liberação de DAMPs. Adjuvantes, tais como alume, desencadeiam a liberação de DNA de célula hospedeira, que pode promover uma resposta de Th2, induzem respostas de célula T e a produção de IgG1 e IgE. Idealmente, adjuvantes devem ser molecularmente definidos e capazes de intensificar a magnitude e quadro de tempo de uma resposta imune específica a um antígeno que oferece proteção contra patógenos intracelulares e/ou reduzem carga de tumor.
[006]Ativação da proteína STING pode criar um sistema imune ativado ou iniciado, similarmente àquele gerado por um adjuvante. Isso pode produzir um estado protetivo ou profilático mediante desafio ou redesafio por patógenos intracelulares ou por tumores, que inibe o crescimento ou propagação de patógenos ou tumores intracelulares.
[007]Pode-se também perceber que, quando um ativador do STING é administrado terapeuticamente a um sistema no qual tumores/patógenos estão presentes, ele pode agir beneficamente em duas maneiras diferentes, mas relacionadas. Primeiramente, por contração direta de tumores/erradicação de patógeno através de suprarregulação de interferons Tipo-I e citocinas para agir diretamente no tumor/patógenos, como descrito anteriormente. Em segundo lugar, um ativador do STING também induzirá uma resposta imune de maior duração, de maneira tal que redesafio ou reinoculação com um patógeno ou tumores será resistido tanto através de uma ativação geral do sistema imune quanto através de uma resposta específica de antígeno latente ao dito patógeno ou tumor.
[008]Imunovigilância de tumor ocorre, por exemplo, com tumores prosperando tendo sido imunosselecionados para evadir eliminação imune e de fato, o papel crucial que o sistema imune inato desempenha em depuração de tumor coloca descobertas originais de Coley em uma nova luz. Fica claro agora que fragmentos de nucleotídeos, oligonucleotídeos cíclicos e motivos de fita dupla podem todos ativar o sistema imune inato através de receptores tipo toll (Horscroft, J. Antimicrob. Ther., 2012, 67(4), 789-801 and Diebold et al., Science, 2004, 303, 1529-1531), receptores tipo RIG-I (Pichlmair et. al., Science, 2006, 314, 997-
1001) e estimulador de proteínas adaptadoras dos genes de IFN (STING) (Burdette et. al., Nat. Immunol., 2013, 14(1), 19-26).
[009]Esse conhecimento crescente estimulou pesquisa considerável em possíveis aplicações terapêuticas de imunomodulação por meio de algumas dessas classes alvos. STING emergiu mais recentemente como uma molécula de sinalização crítica na resposta inata a moléculas cistólicas de ácido nucleico (Burdette and Vance, Nat. Immunol, 2013, 14, 19-26). STING desempenha um papel na indução transcricional de interferons Tipo I e genes corregulados em resposta a ácidos nucleicos no citosol. Estudos em camundongos deficientes de STING confirmaram o papel de STING em resposta inata a ligantes de ácido nucleico cistólico, particularmente DNA de fita dupla e ácidos nucleicos bacterianos com base em uma estrutura de dinucleotídeo cíclico (Ishikawa et. al., Nature, 2009, 461, 788-792). STING tem um papel crítico na resposta inata a muitos patógenos bacterianos, virais e eucarióticos (Watson et. al., Cell, 2012, 150, 803-815; de Almeida et. al., PLoS One, 2011, 6, e23135; Holm et. al, Nat. Immunol, 2012, 13, 737-743; Stein et. al., J. Virol., 2012, 86, 4527-4537; Sharma et. al., Immunity, 2011, 35, 194-207).
[0010]STING é amplamente expresso em todo o corpo tanto em células imunes quanto em células não imunes, por exemplo, em o baço, coração, timo, placenta, pulmão e leucócitos periféricos, indicando um papel no desencadeamento do sistema imune inato em resposta a PAMPs/DAMPs (Sun et. al., PNAS, 2009, 106, 8653-8658). Sua expressão em células imunes leva a amplificação rápida do sinal imune inicial e maturação de APCs. Ele é expresso em diversas linhagens celulares transformadas incluindo células de rim embriônico de humano HEK293, células epiteliais basais alveolares de humano adenocarcinômicas A549, células monocíticas THP-1 e células de linfoma monocíticas leucêmicas U937.
[0011]STING também tem um papel central em certos distúrbios autoimunes iniciados por reconhecimento inapropriado de auto DNA (Gall et. al., Immunity, 2012, 36, 120-131) e foi proposto para detectar eventos de fusão de membrana associados com entrada viral, de uma maneira independente da detecção de ácidos nucleicos (Holm et. al., Nat. Immunol., 2012, 13, 737-743).
[0012]STING é compreendido de um domínio transmembrana N-terminal, um domínio globular central e uma cauda C- terminal. A proteína forma um dímero simétrico no estado ligado ao ligante, com a ligação de dinucleotídeos cíclicos a uma bolsa de ligação de interface do dímero. Ligação de CDNs a STING ativa uma cascata de eventos por meio da qual a proteína recruta e ativa quinase IκB (IKK) e quinase de ligação a TANK (TBK1), que, após a fosforilação, ativa fatores de transcrição nuclear (NFκB) e fator regulatório de interferon 3 (IRF3), respectivamente. Essas proteínas ativadas translocam para o núcleo para induzir transcrição dos genes que codificam interferon Tipo I e citocinas para promover defesa de sistema imune intercelular. Variações de sequência são conhecidas entre proteínas STING de humano e camundongo, e entre proteínas STING nas populações de humano. Diversos alelos variantes de ocorrência natural foram identificados.
[0013]Derivados da classe CDN estão atualmente sendo desenvolvidos como agentes antitumorais mediante injeção intratumoral (Corrales et.al., Cell Rep., 2015, 19, 1018- 1030). O acético 5,6-dimetil acético-xantenona (DMXAA) de molécula pequena a base de xanteno foi inicialmente identificado como uma molécula pequena que exibe atividades modulatórias imunes através de indução de citocinas e rompimento de vascularização de tumor em modelos de xenoenxerto de camundongo (Baguley and Ching, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2002, 54, 1503-1511). Essa eficácia promissora levou a sua investigação em um experimento clínico da Fase II contra carcinoma pulmonar de célula não pequena, mas subsequentemente não atingiu seus objetivos finais. O mecanismo de atividade de DMXAA contra tumores de murino foi eventualmente designado quanto a sua atividade como um ativador do STING de murino. Sua falha em experimentos clínicos em humano foi devido ao fato de que DMXAA foi capaz de ativar apenas STING de camundongo e não STING de humano (Lara et. al., J. Clin. Oncol., 2011, 29, 2965-2971; Conlon et. al., J. Immunol., 2013, 190, 5216- 5225). Essa falta de atividade humana tem dificultado todas as tentativas adicionais de desenvolver esse agente como uma terapia para tumor. Recentemente, observou-se que um 10-carboximetil-9-acridanona (CMA) de molécula pequena relacionada (Cavlar et. al., EMBO J., 2013, 32, 1440-1450) se liga ao STING de camundongo, mas também não a STING de humano. Tanto DMXAA quanto CMA mostraram se ligar a duas moléculas de cada ligante ao dímero do STING em uma região próxima à interface do dímero.
[0014]Dessa maneira, permanece uma necessidade na técnica de terapias melhoradas para tratar doenças, tal como câncer, que podem ser refratárias a abordagens terapêuticas tradicionais. Estratégias imunológicas mostram promessa para o tratamento de câncer, e existe uma necessidade de desenvolver composições e métodos melhorados nesse campo. Em particular, existe uma necessidade de compostos que modulam a proteína STING de humano, bem como métodos para tratar doenças que podem se beneficiar de tal modulação.
[0015]A presente invenção surgiu do trabalho de inventores na tentativa de identificar moduladores da proteína STING.
[0016]Em um primeiro aspecto da invenção, é provido um composto da fórmula (I): (I) , em que X1 é CR1 ou N; X2 é CR2 ou N; X3 é CR3 ou N; Q é C=O, S=O, SO2, C=S ou CR4R5; L é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C=O, S=O, SO2, - CH2C(O)-, -CH2CONH-, ou -CONH-; Y é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, um C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquinila opcionalmente substituído,
um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, hidroxila, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, e heterociclilóxi opcionalmente substituído; R4 e R5 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído e C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído; ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são afixados formam um anel espirocíclico; R6 é um anel opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo que consiste em um C5-C10 arila mono ou bicíclico; um heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico; um C3-C6 cicloalquila; e um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico; R7 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, sulfonila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituído; R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, CO2H, CONR1R2, azido, sulfonila, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou R9 e R10 juntos com o átomo de C ao qual eles são afixados podem combinar para formar um anel espirocíclico opcionalmente substituído; R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, hidroxila, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; e ou cada grupo R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, OH, OP(O)(OH)2, NR13R14, CONR13R14, CN, COOR13, NO2, azido, SO2R13, OSO2R13, NR13SO2R14, NR13C(O)R14, O(CH2)nOC(O)R13, NR13(CH2)nOC(O)R14, OC(O)R13, OC(O)OR13, OC(O)NR13R14, OC(O)O(CH2)nCOOR14, OC(O)NR13(CH2)nCOOR14, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído e um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, e heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído;
n é um número inteiro entre 0 e 6; ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00139]Os inventores observaram que os compostos da fórmula (I) são úteis em terapia ou como um medicamento.
[00140]Consequentemente, em um segundo aspecto, é provido um composto da fórmula (I) ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso em terapia.
[00141]Os inventores também observaram que compostos da fórmula (I) são úteis na modulação da proteína Estimuladora dos Genes do Interferon (STING).
[0017]Consequentemente, em um terceiro aspecto, é provido um composto da fórmula (I) ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso na modulação da proteína Estimuladora dos Genes do Interferon (STING).
[0018]Preferivelmente, o composto da fórmula (I) é para uso na ativação ou agonização da proteína STING.
[0019]Vantajosamente, os compostos da invenção modulam os principais polimorfos de humano da proteína STING de humano. Existem diversos polimorfos de STING reportados, mas os 5 polimorfos listados a seguir são os principais que compreendem quase 99% das populações de humano totais. Dessa maneira, a proteína STING pode ser um polimorfo tipo selvagem (WT/R232), um polimorfo HAQ, um polimorfo REF (H232), um polimorfo AQ ou um polimorfo Q. Como mostrado em Figura 1, o polimorfo tipo selvagem tem argininas nas posições 71, 232 e 293 e uma glicina na posição 230, o polimorfo HAQ tem uma histidina na posição 71, uma alanina na posição 230, uma arginina na posição 232 e uma glutamina na posição 293, o polimorfo REF tem argininas nas posições 71 e 293, uma glicina na posição 230 e uma histidina na posição 232, o polimorfo AQ tem argininas nas posições 71 e 232, uma alanina na posição 230 e uma glutamina na posição 293, e o polimorfo Q tem argininas nas posições 71 e 232, uma glicina na posição 230 e uma glutamina na posição 293.
[0020]Modulando a proteína STING, é possível tratar, melhorar ou prevenir câncer, infecção bacteriana, infecção viral, infecção parasítica, infecção fúngica, distúrbio mediado imune, doença do sistema nervoso central, doença do sistema nervoso periférico, doença neurodegenerativa, distúrbio do humor, distúrbio do sono, doença cerebrovascular, doença da artéria periférica ou doença cardiovascular.
[0021]Dessa maneira, em um quarto aspecto é provido um composto da fórmula (I) ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso em tratamento, melhora ou prevenção de uma doença selecionada de câncer, infecção bacteriana, infecção viral, infecção parasítica, infecção fúngica, distúrbio mediado imune, doença do sistema nervoso central, doença do sistema nervoso periférico, doença neurodegenerativa, distúrbio do humor, distúrbio do sono, doença cerebrovascular, doença da artéria periférica ou doença cardiovascular.
[0022]Preferivelmente, a doença é câncer.
[0023]Em um quinto aspecto, é provido um método para modular a proteína Estimuladora dos Genes do Interferon
(STING) em um sujeito, o método compreendendo administrar, a um sujeito que necessita de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0024]Preferivelmente, o método compreende ativar a proteína STING.
[0025]A proteína STING pode ser um polimorfo tipo selvagem, um polimorfo HAQ, um polimorfo REF, um polimorfo AQ ou um polimorfo Q.
[0026]Em um sexto aspecto, é provido um método para tratar, melhorar ou prevenir uma doença selecionada de câncer, infecção bacteriana, infecção viral, infecção parasítica, infecção fúngica, distúrbio mediado imune, doença do sistema nervoso central, doença do sistema nervoso periférico, doença neurodegenerativa, distúrbio do humor, distúrbio do sono, doença cerebrovascular, doença da artéria periférica ou doença cardiovascular, o método compreendendo administrar, a um sujeito que necessita de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0027]Pode-se perceber que o termo “prevenir” pode significar “reduzir a probabilidade de”.
[0028]A doença neurodegenerativa pode ser doença de Alzheimer ou demência. A doença viral pode ser Hepatite. A infecção parasítica pode ser malária. O distúrbio do humor pode ser depressão. O distúrbio do sono pode ser insônia.
[0029]Em uma modalidade preferida, a doença é câncer. O câncer pode ser selecionado do grupo que consiste em câncer colorretal, câncer escamoso aerodigestivo, câncer pulmonar, câncer cerebral, câncer hepático, câncer de estômago, sarcoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer de mama, melanoma, câncer de próstata, câncer de bexiga, carcinoma pancreático ou carcinoma renal.
[0030]Em uma modalidade preferida alternativa, a doença é uma infecção viral. A infecção viral pode ser uma infecção por vírus da hepatite C (HCV).
[0031]Os inventores acreditam que inúmeros dos compostos que caem no escopo da fórmula (I) são inovadores e inventivos per se.
[0032]As definições seguintes são usadas com relação aos compostos da presente invenção a menos que o contexto indique de outra forma.
[0033]Por toda a descrição e nas reivindicações dessa especificação a palavra “compreender” e outras formas da palavra, tais como “compreendendo” e “compreende”, significa incluindo, mas mas sem ficar limitado, e sem querer excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, partes inteiras, ou etapas.
[0034]Como usado na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente de outra forma. Assim, por exemplo, referência a “uma composição” inclui misturas de duas ou mais tais composições.
[0035]“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento, operação ou circunstâncias subsequentemente descritos podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento, operação ou circunstância ocorrem e casos onde não ocorrem.
[0036]O termo “alquila”, como usado aqui, a menos que de outra forma especificado, se refere a um hidrocarboneto reto ou ramificado saturado. Em certas modalidades, o grupo alquila é um hidrocarboneto primário, secundário, ou terciário. Em certas modalidades, o grupo alquila inclui um a seis átomos de carbono, isto é, C1-C6 alquila. C1-C6 alquila inclui, por exemplo, metila, etila, n-propila (1- propila) e isopropila (2-propila, 1-metiletila), butila, pentila, hexila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila, e iso-hexila. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, OH, OP(O)(OH)2, OSO2R1, NHSO2R1, C1-C6 alcóxi, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, C5-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila e heterociclo de 3 a 8 membros. Dessa maneira, será percebido que um C1-C6 alquila opcionalmente substituído pode ser um C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído, isto é, um C1-C6 alquila substituído com pelo menos um halogênio, e opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais de OH, C1-C6 alcóxi, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, um C5-C10 arila opcionalmente substituído, um heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila e heterociclo de 3 a 8 membros. Será percebido que um C1-C6 alquila opcionalmente substituído pode ser um polifluoralquila opcionalmente substituído. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0037]O termo “halo” inclui flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) e iodo (-I).
[0038]O termo “polifluoralquila” pode denotar um grupo C1-C3 alquila no qual dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. O termo pode incluir grupos perfluoralquila, isto é, um grupo C1-C3 alquila no qual todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. Dessa maneira, o termo C1-C3 polifluoralquila inclui, mas não é se limitando a, difluormetila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, pentafluoretila, 3,3,3-trifluorpropila, 2,2,3,3,3- pentafluorpropila, e 2,2,2-triflúor-1-(trifluormetil)etila.
[0039]“Alcóxi” se refere ao grupo R15-O- onde R15 é um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquenila opcionalmente substituído ou um C2-C6 alquinila opcionalmente substituído. Grupos C1-C6 alcóxi exemplares incluem, mas não são se limitando a metóxi, etóxi, n- propóxi (1-propóxi), n-butóxi e terc-butóxi. Um grupo alcóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, OH, OP(O)(OH)2, OSO2R13, N(H)SO2R13, alcóxi, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0040]“Tioalquila” se refere ao grupo R15-S- onde R15 é um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído. Um grupo tioalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, OH, OP(O)(OH)2, alcóxi, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0041]“Arila” se refere a um grupo hidrocarboneto de 5 a 10 membros aromático. Exemplos de um grupo arila C5-C10 incluem, mas não são se limitando a, fenila, α-naftila, β- naftila, bifenila, tetra-hidronaftila e indanila. Um grupo arila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, OH, OP(O)(OH)2, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, NO2, azido, C1-C3 polifluoralquila, arilóxi, heteroarilóxi, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclo de 3 a 8 membros, SO2R1, NHCOR1, OC(O)OR1, OC(O)NR1R2 e OC(O)R1. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0042]O termo “biciclo” ou “bicíclico” como usado aqui se refere a uma molécula que caracteriza dois anéis fundidos, cujos anéis são um cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila. Em uma modalidade, os anéis são fundidos através de uma ligação entre dois átomos. A fração bicíclico formada da mesma compartilha uma ligação entre os anéis. Em uma outra modalidade, a fração bicíclico é formada pela fusão de dois anéis através de uma sequência de átomos dos anéis para formar uma cabeça de ligação. Similarmente, uma “ligação” é uma cadeia não ramificada de um ou mais átomos conectando duas cabeças de ligação em um composto policíclico. Em uma outra modalidade, a molécula bicíclica é um “espiro” ou fração “espirocíclica”. O grupo espirocíclico pode ser um C3-C6 cicloalquila ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico que é ligado através de um único átomo de carbono da fração espirocíclica a um único átomo de carbono de uma fração carbocíclica ou heterocíclica. Em uma modalidade, o grupo espirocíclico é uma cicloalquila e é ligado a uma outra cicloalquila. Em uma outra modalidade, o grupo espirocíclico é uma cicloalquila e é ligado a uma heterociclila. Em uma modalidade adicional, o grupo espirocíclico é uma heterociclila e é ligado a uma outra heterociclila. Ainda em uma outra modalidade, o grupo espirocíclico é uma heterociclila e é ligado a uma cicloalquila. Um grupo espirocíclico pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, OH, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, NO2, azido, C1-C3 polifluoralquila e NHCOR1. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0043]“Alcoxicarbonila” se refere ao grupo alquil-O- C(O)-, onde alquila é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Um grupo alcoxicarbonila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, OH, NR1R2, CN, C1-C6 alcóxi, COOH, C5-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros ou C3-C6 cicloalquila. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0044]“Arilóxi” se refere ao grupo Ar-O- onde Ar é um grupo C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, como definido anteriormente.
[0045]“Cicloalquila” se refere a um, sistema de anel hidrocarboneto de 3 a 6 membros monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado, parcialmente saturado não aromático. Exemplos representativos de um C3-C6 cicloalquila incluem, mas não são se limitando a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, CN, hidroxila, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, C1-C6 alcóxi, azido, C1-C3 polifluoralquila, arilóxi, heteroarilóxi, heteroarila de 5 a 10 membros, SO2R1, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0046]“Heteroarila” se refere a um sistema de anel de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico aromático no qual pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo. O ou cada heteroátomo pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos de heteroarila de 5 a 10 membros incluem furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H- tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol,
benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N- metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, e isoquinolina. Heteroarila de 5 a 10 membros bicíclico incluem aquelas onde um anel fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é fundido a um anel heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros. Um grupo heteroarila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, OH, CN, NR1R2, azido, COOH, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C3 polifluoralquila, CONR1R2, NO2, NHCOR1 e SO2R1. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0047]“Heterociclo” ou “heterociclil” se refere a moléculas monocíclicas, bicíclicos ou ligadas de 3 a 8 membros nas quais pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo. O ou cada heteroátomo pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio. Um heterociclo pode ser saturado ou parcialmente saturado. Grupos heterociclila de 3 a 8 membros exemplares incluem, mas não são se limitando a aziridina, oxirano, oxireno, ti-irano, pirrolina, pirrolidina, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, di- hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-ila, tetra-hidropirano, pirano, morfolina, piperazina, tiano, ti-ina, piperazina, azepano, diazepano, oxazina. Um grupo heterociclila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, C1-C6 alcóxi, OH, NR1R2, COOH, C1-C6 alcoxicarbonila, CONR1R2, NO2, NHCOR1,
C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído e SO2R1. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0048]“Alquenila” se refere a grupos hidrocarboneto olefinicamente insaturados que pode ser não ramificado ou ramificado. Em certas modalidades, o grupo alquenila tem 2 a 6 carbonos, isto é, ele é um C2-C6 alquenila. C2-C6 alquenila inclui, por exemplo, vinila, alila, propenila, butenila, pentenila e hexenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de C1-C6 alquila, halogênio, OH, C1-C6 alcóxi, C1-C3 polifluoralquila, NR1R2, CONR1R2, SO2R1, NHCOR1, CN, COOH, C5-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-C6 cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, e heterociclo de 3 a 8 membros. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0049]“Alquinila” se refere a grupos hidrocarboneto acetilenicamente insaturados que podem ser não ramificados ou ramificados. Em certas modalidades, o grupo alquinila tem 2 a 6 carbonos, isto é, ele é um C2-C6 alquinila. C2-C6 alquinila inclui, por exemplo, propargila, propinila, butinila, pentinila e hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de C1-C6 alquila, halogênio, OH, C1-C6 alcóxi, C1-C3 polifluoralquila, NR1R2, CONR1R2, SO2R1, NHCOR1, CN, COOH, C5-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-C6 cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, e heterociclo de 3 a 8 membros. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0050]“Alquilsulfonila” se refere ao grupo alquil-SO2- onde alquila é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, e é como definido anteriormente.
[0051]“Heteroarilóxi” se refere ao grupo heteroaril-O- onde o heteroarila é um heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, e é como definido anteriormente.
[0052]“Heterociclilóxi” se refere ao grupo heterociclo- O- onde heterociclo é um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, e é como definido anteriormente.
[0053]Entende-se que um complexo do composto da fórmula (I) pode ser um complexo multicomponente, em que o fármaco e pelo menos outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. O complexo pode ser outro além de um sal ou solvato. Complexos desse tipo incluem clatratos (complexos de inclusão de hospedeiro de fármaco) e cocristais. Os últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados entre si através de interações não covalentes, mas poderiam também ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Cocristais podem ser preparados por cristalização do fundido, por recristalização de solventes, ou moendo fisicamente os componentes juntos - vide Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson e M. J. Zaworotko (2004), incorporado aqui pela referência. Para uma revisão geral de complexos de multicomponente, vide J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288, por Haleblian (August 1975), incorporado aqui pela referência.
[0054]Entende-se que a expressão “sal farmaceuticamente aceitável” pode ser para referir a qualquer sal de um composto provido aqui que retém its propriedades biológicas e que não é tóxico ou de outra forma indesejável para uso farmacêutico. Tais sais podem ser derivados de uma variedade de contraíons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica. Tais sais incluem, mas não são se limitando a: (1) sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfâmico, acético adépico, aspártico, trifluoracético tricloroacético propiônico, hexanoico, ciclopentilpropiônico, glicólico, glutárico, pirúvico, lático, malônico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinâmico, mandélico, ftálico, láurico, metanossulfônico, etanossulfônico, 1,2-etano-dissulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, 4- clorobenzenossulfônico, 2-naftalenossulfônico, 4- toluenossulfônico, canfórico, canforsulfônico, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, gluco- heptônico, 3-fenilpropiônico, trimetilacético, terc- butilacético, lauril sulfúrico, glucônico, benzoico, glutâmico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclo- hexilsulfâmico, quínico, mucônico e ácidos similares; ou (2) sais de adição de base formados quando um próton acídico presente no composto pai tanto (a) é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino,
um íon alcalino terroso ou um íon de alumínio, ou hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, zinco, e hidróxido de bário, amônia quanto (b) coordena com uma base orgânica, tais como aminas alifáticas, alicíclicas, ou orgânicas, tais como amônia, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N′-dibenziletileno- diamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N- benzilfenotilamina, N-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamônio, e similares.
[0055]Sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra- alquilamônio e similares, e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como hidro-haletos, por exemplo, cloridrato, bromidrato e iodidrato, carbonato ou bicarbonato, sulfato ou bissulfato, borato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, sulfamato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, acetato, trifluoracetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilpropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, camsilato, citrato, ciclamato, benzoato, isetionato, esilato, formato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanossulfonato
(mesilato), metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, etanossulfonato, 1,2-etano-dissulfonato, 2- hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato), 4- clorobenzenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, 4- toluenossulfonato, canforato, canforsulfonato, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilato, gluco- heptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, terc- butilacetato, lauril sulfato, gluceptato, gluconato, glucoronato, hexafluorfosfato, hibenzato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclo- hexilsulfamato, quinato, muconato, xinofoato e similares.
[0056]Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato.
[0057]Versados na técnica perceberão que os sais supramencionados incluem aqueles em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato, ou racêmico, por exemplo, DL-tartrato.
[0058]Para uma revisão em sais adequados, vide “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0059]Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: (i) por reação do composto da fórmula (I) com o ácido ou base desejado; (ii) por remoção de um grupo protetor lábil ácido ou de base de um precursor adequado do composto da fórmula (I) usando o ácido ou base desejado; ou (iii) por conversão de um sal do composto da fórmula
(I) em um outro por reação com um ácido ou base apropriado, ou por meio de uma coluna de troca de íons adequada.
[00142]Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletado por filtração, ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[0060]O entende-se que o termo “solvato” pode se referir a um composto provido aqui ou um sal do mesmo, que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Onde o solvente é água, o solvato é um hidrato. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona e d6-DMSO.
[0061]Um sistema de classificação atualmente aceito para hidratos orgânicos é um que define sítio, canal, ou hidratos coordenados por íons metálicos isolados - vide Polymorfism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), incorporado aqui pela referência. Hidratos de sítio isolado são aqueles nos quais as moléculas de água são isoladas do contato direto umas com as outras por moléculas orgânicas intervenientes. Em hidratos de canal, as moléculas de água ficam em canais do reticulado onde elas ficam próximas a outras moléculas de água. Em hidratos coordenados por íon metálico, as moléculas de água são ligadas ao íon de metal.
[0062]Quando o solvente ou água for firmemente ligada, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente de umidade. Quando, entretanto, o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente dependerá das condições de umidade e secagem. Em tais casos, não estequiometria será a norma.
[0063]Os compostos da invenção podem existir em um contínuo de estados sólidos variando de totalmente amorfo a totalmente cristalino, incluindo polimorfos do dito material cristalino. O termo ‘amorfo’ se refere a um estado no qual o material não tem ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente, tais materiais não dão padrões de difração de raios X distintos e, embora exibindo as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Mediante aquecimento, ocorre uma mudança de propriedades de sólido para líquido, que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem (‘transição vítrea’). O termo ‘cristalino’ se refere a uma fase sólida na qual o material tem uma estrutura interna ordenada regular no nível molecular e dá um padrão de difração de raios-X distinto com picos definidos. Tais materiais, quando aquecidos suficientemente, também exibirão as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem (‘ponto de fusão’).
[0064]Os compostos da invenção podem também existir em um estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos a condições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o verdadeiro estado cristalino e o verdadeiro estado líquido (tanto fundido quanto solução). Mesomorfismo que surge em decorrência de uma mudança na temperatura é descrito como ‘termotrópico’ e, o que resulta da adição de um segundo componente, tal como água ou um outro solvente, é descrito como ‘liotrópico’. Compostos que têm o potencial para formar mesofases liotrópicas são descritos como ‘anfifílicos’ e consistem em moléculas que possuem um grupo cabeça polar iônico (tais como -COO-Na+, - COO-K+, ou -SO3-Na+) ou não iônico (tal como -N-N+(CH3)3). Para mais informação, vide Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970), incorporado aqui pela referência.
[0065]L pode ser CH2, C=O ou SO2. Dessa maneira, o composto pode ser representado por qualquer uma das fórmulas (I-I) a (I-III); H R6 O R6 O R6
O H O O O S Y X3 N Y X3 N Y X3 N R8 N Q R8 N Q R8 N Q R7 X2 1 N 11 R7 X2 N R7 X2 1 N 11 X R X1 R11 X R R9 R10 9 R R 10 9 10
R R (I-I) (I-II) (I-III) Q pode ser C=O, SO2, S=O, CR4R5 ou C=S. Dessa maneira, usando (I-I) o composto pode ser representado por qualquer uma das fórmulas (I-I-I) a (I-I-V);
[0066]Será percebido que nas estruturas anteriores L é –CH2-. Entretanto, fórmulas análogas onde L é C=O ou SO2 estão também no escopo da presente invenção e são também incorporadas aqui.
[0067]Em uma modalidade X1 é CR1, X2 é CR2 e X3 é CR3. R1, R2 e R3 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e C1-C3 alquila. Mais preferivelmente, R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e metila. Acima de tudo preferivelmente, R1, R2 e R3 são cada um H.
[0068]Em uma modalidade alternativa, um ou dois de X1, X2 e X3 é N. Dessa maneira, X1 pode ser N, X2 pode ser CR2 e X3 pode ser CR3, X1 pode ser CR1, X2 pode ser N e X3 pode ser CR3 ou X1 pode ser CR1, X2 pode ser CR2 e X3 pode ser N.
[0069]Consequentemente, o composto pode ser representado por qualquer uma das fórmulas (I-I-I-I) a (I- I-I-III):
[0070]Pode-se perceber que na fórmula (I-I-I-I) a (I-I- I-III) Q é C=O. Entretanto, fórmulas análogas onde Q é SO2, S=O, CR4R5 ou C=S estão também no escopo da invenção.
[0071]Preferivelmente X2 é CR2. Dessa maneira, X1 pode ser CR1 ou N e X3 pode ser CR3 ou N. X1 pode ser N, X2 pode ser CR2 e X3 pode ser CR3, ou X1 pode ser CR1, X2 pode ser
CR2 e X3 pode ser N, ou X1 pode ser N, X2 pode ser CR2 e X3 pode ser N. Preferivelmente, R2 é H, halogênio ou C1-C3 alquila. Mais preferivelmente, R2 é H, halogênio ou metila. Acima de tudo preferivelmente, R2 é cada H.
[0072]Preferivelmente, R1 e/ou R3, em modalidades onde eles estão presentes, são independentemente H, halogênio ou C1-C3 alquila. Mais preferivelmente, R1 e/ou R3, em modalidades onde eles estão presentes, são independentemente H, halogênio ou metila. Acima de tudo preferivelmente, R1 e/ou R3, em modalidades onde eles estão presentes, são H.
[0073]Compostos da fórmula (I) podem incluir um ou mais centros estereogênicos e assim podem existir como isômeros ópticos, tais como enantiômeros e diastereômeros. Todos tais isômeros e misturas dos mesmos são incluídos no escopo da presente invenção.
[0074]Em modalidades onde R9 é diferente de R10 então o composto da fórmula (I) incluirá um primeiro centro estereogênico. Pode-se perceber que o primeiro centro estereogênico, ou estereocentro, é o átomo de carbono ao qual R9 e R10 são covalentemente ligados.
[0075]Compostos da fórmula (I) podem ser representados por uma fórmula (I)-ent 1 ou (I)-ent 2:
[0076]Preferivelmente, o primeiro centro estereogênico define um enantiômero S.
[0077]Preferivelmente, pelo menos um de R9 e R10 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, H, um C3-C6 cicloalquila ou C1-C3 polifluoralquila. Mais preferivelmente, pelo menos um de R9 e R10 é um C1-C6 alquila, H ou um C3-C6 cicloalquila, ainda mais preferivelmente um C1-C3 alquila, H ou um C3-C6 cicloalquila, e acima de tudo preferivelmente pelo menos um de R9 e R10 é H, metila, etila, isopropila ou ciclopropila. Em uma modalidade, R9 e R10 são ambos H. Entretanto, em uma modalidade acima de tudo preferida, um de R9 e R10 é metila e o outro é H. Em uma modalidade, tanto R9 quanto R10 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído ou H. Em uma modalidade, tanto R9 quanto R10 é um C1-C6 alquila, mais preferivelmente um C1-C3 alquila, ainda mais preferivelmente metila, etila ou isopropila, e acima de tudo preferivelmente tanto R9 quanto R10 é metila. Entretanto, em uma modalidade acima de tudo preferida, um de R9 e R10 é metila e o outro é H.
[0078]Em uma modalidade, o composto é um composto da fórmula (I)-ent 1, R9 é H e R10 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, um C3-C6 cicloalquila ou C1-C3 polifluoralquila. Preferivelmente R10 é um C1-C6 alquila ou um C3-C6 cicloalquila, mais preferivelmente R10 é um C1-C3 alquila ou um C3-C6 cicloalquila, e acima de tudo preferivelmente R10 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila. Em uma modalidade acima de tudo preferida, R10 é metila.
[0079]Como mencionado anteriormente, Q pode ser CR4R5. Dessa maneira, o composto pode ser um composto da fórmula (I)-ent 3 ou (I)-ent 4:
[0080]Alternativamente, ou adicionalmente, L é um grupo alquila ramificado. Dessa maneira, o composto pode ser uma fórmula (I)-ent. 5 ou (I)-ent. 6:
[0081]Ainda em uma outra modalidade, o composto poderia possuir dois centros quirais, e poderia ser representado por um composto da fórmula (I-I-IV)-ent 1, fórmula (I-I- IV)-ent 2, fórmula (I-I-IV)-ent 3 ou fórmula (I-I-IV)-ent 4:
[0082]Deve-se entender que os compostos anteriores podem existir como enantiômeros e como pares diastereoisoméricos. Esses isômeros também representam modalidades adicionais da invenção.
[0083]Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).
[0084]Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto da fórmula (I) contém uma fração acídica ou básica, uma base ou ácido tais como 1-feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos dos diastereoisômeros convertidos nos enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem conhecidos aos versados na técnica.
[0085]Compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enriquecida enantiomericamente usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% em volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20%, e de 0 a 5% em volume de um alquilamina, tipicamente 0,1% dietilamina. Concentração do eluato disponibiliza a mistura enriquecida.
[0086]Misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica; vide, por exemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds” por E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
[0087]Em uma modalidade, R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, hidroxila, C1-C3 polifluoralquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído e C2-C6 alquenila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila e H. Mais preferivelmente, R11 é um C1-C3 alquila ou H, e acima de tudo preferivelmente é metila ou H.
[0088]Preferivelmente, R11 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila ou C1-C3 polifluoralquila. Mais preferivelmente, R11 é um C1-C6 alquila, um C2-C6 alquenila, ou um C3-C6 cicloalquila, ainda mais preferivelmente um C1-C3 alquila, um C2-C3 alquenila ou um C3-C6 cicloalquila, e acima de tudo preferivelmente R11 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila.
[0089]Em uma modalidade acima de tudo preferida, R11 é metila.
[0090]Em uma modalidade preferida, Q é C=O, SO2 ou CR4R5. Mais preferivelmente, Q é C=O ou CR4R5. Preferivelmente, R4 e R5 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são afixados formam um anel espirocíclico. Mais preferivelmente, R4 e R5 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Dessa maneira, R4 e R5 podem ambos ser H. Alternativamente, R4 e R5 podem ambos ser Me ou R4 pode ser Me e R5 pode ser H.
[0091]Acima de tudo preferivelmente Q é C=O.
[0092]L pode ser C=O ou SO2. Entretanto, em uma modalidade preferida, L é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, -CH2C(O)- ou -CH2CONH-. Preferivelmente, L é C1-C3 alquila opcionalmente substituído, mais preferivelmente -CH2-, -CH2CH2-, –CH2CH2CH2-, C(Me)H, CF2 ou C(H)F e acima de tudo preferivelmente –CH2-.
[0093]Preferivelmente, R6 é um anel opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo que consiste em um C5-C10 arila mono ou bicíclico; heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico; e um C3-C6 cicloalquila. Mais preferivelmente, R6 é um anel opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo que consiste em um C5-C10 arila mono ou bicíclico; e heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros. Acima de tudo preferivelmente, R6 é um C5- C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12.
[0094]Em algumas modalidades R6 é não substituído.
[0095]Alternativamente, R6 podem compreender um anel substituído com entre 1 e 5 grupos R12. Dessa maneira, o anel poderia ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R12.
[0096]Um grupo R12 pode ser um halogênio. O halogênio pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo, ainda mais preferivelmente flúor ou cloro, e acima de tudo preferivelmente flúor.
[0097]Um grupo R12 pode ser um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, e mais preferivelmente um C1-C3 alquila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades,
o alquila pode ser não substituído. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser metila, etila, n-propila (1-propila) e isopropila (2-propila, 1-metiletila), butila, pentila, hexila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila, iso-hexila ou neo-hexila. Alternativamente, o alquila pode ser substituído com um ou mais grupos selecionado de um halogênio, OH, NH2 e CN. Preferivelmente, o halogênio é um cloro ou flúor e acima de tudo preferivelmente um flúor. Em uma modalidade preferida, um grupo R12 é um metila ou etila opcionalmente substituído. O alquila opcionalmente substituído pode ser um metila ou etila fluorado. Em uma modalidade preferida, um grupo R12 é um metila, -CHF2, –CF3, –CH2OH, ou –CH(OH)CH3.
[0098]Um grupo R12 pode ser um C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser –OR15, onde R15 é um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquenila opcionalmente substituído ou um C2-C6 alquinila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R15 é um grupo C1-C3 alquila opcionalmente substituído, um C2-C3 alquenila opcionalmente substituído ou um C2-C3 alquinila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o C1-C6 alcóxi pode ser não substituído. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser metóxi, etóxi, n-propóxi (1- propóxi), n-butóxi e terc-butóxi. Em uma modalidade preferida, um grupo R12 é metóxi ou –OCH2CHCH2. Alternativamente, o C1-C6 alcóxi pode ser substituído com um ou mais grupos selecionado de –OH, -NH2, CN, OP(O)(OH)2, COOH, um halogênio, OSO2R13, N(H)SO2R13, um C3-C6 cicloalquila e um heterociclo de 3 a 8 membros. R13 pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R13 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila, mais preferivelmente H e C1-C3 alquila. Em uma modalidade preferida R13 é Me. O C3-C6 cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila. O heterociclo de 3 a 8 membros pode ser aziridina, oxirano, oxireno, ti-irano, pirrolina, pirrolidina, di- hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidrotiofeno, tetra- hidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-ila, tetra-hidropirano, pirano, morfolina, piperazina, tiano, ti-ina, piperazina, azepano, diazepano ou oxazina. Preferivelmente, o heterociclo de 3 a 8 membros é morfolina.
[0099]Em uma modalidade, um grupo R12 é um alcóxi opcionalmente substituído, isto é, –OR15. R15 pode ser um C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[00100]Em uma modalidade, R15 é um C1-C6 alquila substituído com um halogênio, preferivelmente um cloro ou flúor e acima de tudo preferivelmente um flúor. Em uma modalidade preferida, o grupo R15 é um metila halogenado, mais preferivelmente um metila fluorado e acima de tudo preferivelmente -CHF2 ou –CF3. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser -OCHF2 ou –OCF3.
[00101]Alternativamente, R15 pode ser um C1-C6 alquila substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, OP(O)(OH)2, OSO2R1, NHSO2R1, C1-C6 alcóxi, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, C5-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila e heterociclo de 3 a 8 membros, mais preferivelmente R15 é um C1-C6 alquila substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, OP(O)(OH)2, NHSO2R1, COOH e heterociclo de 3 a 8 membros. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser , , , , , , ou onde a é um número inteiro entre 1 e 6, e b e c são ambos números inteiros entre 0 e 5 em que a soma de b e c é um número inteiro entre 0 e 5. Dessa maneira, a pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e é preferivelmente 1, 2 ou 3. Dessa maneira, b e c podem ser 0, 1, 2, 3, 4 ou 5. Preferivelmente, b e c são ambos números inteiros entre 0 e 2 em que a soma de b e c é um número inteiro entre 0 e 2. Em uma modalidade preferida, b é 1 e c é 1. Um grupo R12 pode ser , ou .
[00102]Um grupo R12 pode ser NR13R14. R13 e R14 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C3 alquila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R13 e R14 são ambos H. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser NH2. Alternativamente, pelo menos um de R13 e R14 pode ser um C1- C6 alquila opcionalmente substituído, preferivelmente um C1-C3 alquila opcionalmente substituído. O ou cada alquila pode ser não substituído. Dessa maneira, o ou cada alquila pode ser metila, etila, n-propila (1-propila) e isopropila (2-propila, 1-metiletila), butila, pentila, hexila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila, iso-hexila ou neo-hexila. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser N(H)Me ou N(Me)2. Alternativamente, o ou cada alquila pode ser substituído com um halogênio, -OH, CN ou NH2 grupo. Em uma modalidade, um grupo R12 pode ser –NH(CH2)mOH, em que m é um número inteiro entre 1 e 6, mais preferivelmente entre 1 e 3. Em uma modalidade preferida, m é 2 ou 3.
[00103]Um grupo R12 pode ser CONR13R14. R13 e R14 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C3 alquila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R13 e R14 são ambos H. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser CONH2. Alternativamente, pelo menos um de R13 e R14 pode ser um C1- C6 alquila opcionalmente substituído, preferivelmente C1-C3 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, o alquila é substituído com um grupo OH. Dessa maneira, em uma modalidade, um grupo R12 pode ser , onde n é um número inteiro entre 1 e 6. Preferivelmente, n é um número inteiro entre 1 e 3, e acima de tudo preferivelmente n é 2.
[00104]Um grupo R12 pode ser COOR13. R13 pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R13 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila, mais preferivelmente H e C1-C3 alquila. Em uma modalidade preferida R13 é H ou Me.
[00105]Um grupo R12 pode ser OSO2R13. R13 pode ser selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R13 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila, mais preferivelmente H e C1-C3 alquila. Em uma modalidade preferida R13 é Me.
[00106]Um grupo R12 pode ser NR13SO2R14. R13 e R14 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R13 e R14 são selecionados do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila, mais preferivelmente H e C1- C3 alquila. Em uma modalidade preferida, R13 é H e R14 é Me.
[00107]Um grupo R12 pode ser NR13C(O)R14. R13 e R14 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R13 e R14 são selecionados do grupo que consiste em H e um C1-C3 alquila opcionalmente substituído. O ou cada alquila pode ser substituído com um halogênio, - OH, CN ou NH2 grupo. Em uma modalidade preferida, R13 é H e R14 é um metila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R14 é Me ou –CH2NH2. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser – NHC(O)CH3 ou –NHC(O)CH2NH2.
[00108]Um grupo R12 pode ser O(CH2)nOC(O)R13. N é preferivelmente um número inteiro entre 1 e 6, mais preferivelmente entre 1 e 3. Em uma modalidade preferida n é 2. R13 pode ser H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R13 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, mais preferivelmente um C1-C3 alquila opcionalmente substituído, e acima de tudo preferivelmente um metila opcionalmente substituído. O alquila pode ser substituído com um halogênio, OH, CN, NR1R2 ou um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído. Preferivelmente, o alquila é substituído com NR1R2. Preferivelmente, R1 e R2 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila, mais preferivelmente H e C1-C3 alquila. Acima de tudo preferivelmente, R1 e R2 são ambos H. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser , onde m é um número inteiro entre 1 e 6, mais preferivelmente entre 1 e 3, e acima de tudo preferivelmente é 1. Mais preferivelmente, mais preferivelmente um grupo R12 pode ser ________________, e acima de tudo preferivelmente é
[00109]___________________.
[00110]Um grupo R12 pode ser OC(O)OR13. R13 pode ser H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R13 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, mais preferivelmente um C1-C3 alquila opcionalmente substituído, e acima de tudo preferivelmente um metila opcionalmente substituído. O alquila pode ser substituído com um halogênio, OH, CN, NR1R2 ou um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído. Preferivelmente, o alquila é substituído com um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído. O C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído é preferivelmente fenila opcionalmente substituído. Dessa maneira, um grupo R12 pode ser , em que m é um número inteiro entre 1 e 6, p é um número inteiro entre 0 e 5 e o ou cada R16 é independentemente selecionado do grupo que consiste em um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, OH, OP(O)(OH)2, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, NO2, azido, C1-C3 polifluoralquila, arilóxi, heteroarilóxi, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclo de 3 a 8 membros, SO2R1, NHCOR1 e –OC(O)O- (opcionalmente substituído C1-C6 alquil). Em uma modalidade preferida, m é 1. Em uma modalidade preferida, p é 1. Em uma modalidade preferida R16 é NHCOR1. Preferivelmente, R1 é um C1-C6 alquila, mais preferivelmente um C1-C3 alquila e acima de tudo preferivelmente um metila. Dessa maneira, em uma modalidade preferida, um grupo R12 pode ser .
[00111]Um grupo R12 pode ser OC(O)NR13(CH2)nCOOR14. R13 pode ser H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído, preferivelmente H ou um C1-C6 alquila, mais preferivelmente H ou um C1-C3 alquila e acima de tudo preferivelmente metila. Preferivelmente, n é um número inteiro entre 1 e 6. Dessa maneira, n pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e é acima de tudo preferivelmente 1, 2 ou 3. Em uma modalidade preferida, n é 2. R14 pode ser H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R14 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, mais preferivelmente um C1-C3 alquila opcionalmente substituído, e acima de tudo preferivelmente um metila opcionalmente substituído. O C1- C6 alquila pode ser substituído com um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído. O C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído é preferivelmente fenila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o C5- C10 arila mono ou bicíclico é não substituído. Dessa maneira, em uma modalidade preferida, um grupo R12 pode ser _________________, em que cada n é independentemente um número inteiro entre 0 e 6, preferivelmente entre 1 e 6, mais preferivelmente entre 1 e 3. Em uma modalidade acima de tudo preferida, um grupo R12 pode ser .
[00112]Um grupo R12 pode ser OC(O)NR13R14. R13 pode ser H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído, preferivelmente H ou um C1-C6 alquila, mais preferivelmente H ou um C1-C3 alquila e acima de tudo preferivelmente metila. R14 pode ser H ou um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, preferivelmente H ou um C1-C3 alquila opcionalmente substituído, mais preferivelmente um C1-C2 alquila opcionalmente substituído. O alquila pode ser substituído com um ou mais de halogênio, OH, OP(O)(OH)2, C1-C6 alcóxi, NR1R2, CONR1R2, CN ou COOH. Em uma modalidade preferida, o alquila é substituído com NR1R2. R1 e R2 podem cada um ser independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituído, mais H ou um C1-C6 alquila, ainda mais preferivelmente H ou um C1- C3 alquila, e acima de tudo preferivelmente H ou metila. Em uma modalidade preferida, R1 é H e R2 é metila. Dessa maneira, em uma modalidade preferida, um grupo R12 pode ser _______________, em que a é um número inteiro entre 1 e 6, preferivelmente entre 1 e 3. Em uma modalidade mais preferida, um grupo R12 pode ser .
[00113]Um grupo R12 pode ser um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído. O C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído pode ser um fenila opcionalmente substituído. O C5-C10 arila mono ou bicíclico grupo pode ser substituído com um ou mais de um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogênio, OH, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído ou CN. Em uma modalidade,
o C5-C10 arila mono ou bicíclico é substituído com um C1-C6 alquila, mais preferivelmente um C1-C3 alquila e acima de tudo preferivelmente metila. Em uma modalidade, o C5-C10 arila mono ou bicíclico é substituído com um halogênio, mais preferivelmente um flúor ou cloro e acima de tudo preferivelmente um flúor.
[00114]Um grupo R12 pode ser um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o C3-C6 cicloalquila pode ser não substituído. Dessa maneira, o C3- C6 cicloalquila pode ser um ciclopropila, um ciclobutila, um ciclopentila ou um ciclo-hexila. Em uma modalidade preferida, um grupo R12 é um ciclopropila.
[00115]Alternativamente, ou adicionalmente, um grupo R12 pode ser CN, OH, OP(O)(OH)2 ou azido.
[00116]Preferivelmente, R6 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico ou um heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12. Mais preferivelmente, R6 é um fenila ou um piridinila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12. Preferivelmente, o C5-C10 arila mono ou bicíclico ou o heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico são substituídos com um ou mais grupos R12. O um ou mais grupos R12 pode ser como definido anteriormente. Mais preferivelmente, o ou cada grupo R12 é independentemente selecionado de halogênio, metila, CF3, OH, CH2OH, OPO(OH)2, OMe, OCHF2, OCF3, OCH2CHCH2, O(CH2)mOH, O(CH2)mOPO(OH)2, ______________, OCH2C(OH)HCH2OH, NH2, NHMe, C(O)NH2, CO(CH2)mOH, , OCH2CH2NS(O)2Me e , onde m é um número inteiro entre 1 e 6. Mais preferivelmente, m é um número inteiro entre 1 e 3. Mais preferivelmente, o um ou mais grupos R12 preferivelmente compreendem um ou mais halogênios. O um ou mais grupos R12 podem compreender um ou 2 halogênios. Preferivelmente, o um ou mais halogênios compreendem um ou mais cloros e/ou flúor, acima de tudo preferivelmente um ou mais flúor. O um ou mais grupos R12 podem compreender adicionalmente um ou mais grupos selecionado de metila, OH, OMe, C(O)NH2, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2C(OH)HCH2OH, , NH2 e OCH2CH2NS(O)2Me.
[00117]Em uma modalidade, R6 pode compreender: , , , , , ou .
R7 é preferivelmente H ou um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, mais preferivelmente H ou um C1-C3 alquila, e acima de tudo preferivelmente R7 é H.
[00118]Preferivelmente, Y é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, mais preferivelmente um C1-C3 alquila, ainda mais preferivelmente -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(F)- e -CF2- e acima de tudo preferivelmente -CH2-.
[00119]Preferivelmente, R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído ou um C3-C6 heterociclila opcionalmente substituído.
[00120]Em algumas modalidades, R8 pode ser um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído ou C3-C6 heterociclila. R8 pode compreender um C6 cicloalquila ou um heterociclo de 6 membros. O C6 cicloalquila ou heterociclo de 6 membros pode ser substituído com um C1-C6 alquila opcionalmente substituído ou um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído. Preferivelmente, o C6 cicloalquila ou heterociclo de 6 membros é substituído com um fenila ou um C1-C3 alquila substituído com um fenila, mais preferivelmente o C6 cicloalquila ou heterociclo de 6 membros é substituído com um fenila ou –CH2-fenila.
[00121]Entretanto, em uma modalidade preferida, R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou um heteroarila mono ou bicíclico opcionalmente substituído de 5 a 10 membros. R8 pode ser um fenila opcionalmente substituído, um piridina opcionalmente substituído, um naftila opcionalmente substituído, um furanila opcionalmente substituído, um benzofuranila opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um piridofurano opcionalmente substituído, um benzoxazol opcionalmente substituído ou um benzotiazol opcionalmente substituído. O C5-C10 arila mono ou bicíclico ou o heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico pode ser substituído com entre 1 e 5 substituintes. Dessa maneira, o C5-C10 arila mono ou bicíclico ou o heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico pode ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Em uma modalidade, o C5-C10 arila mono ou bicíclico ou o heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico é substituído com 3 substituintes. O ou cada substituinte pode ser independentemente selecionado da lista que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, OH, C1-C6 alcóxi, CONR1R2, CN, azido, NO2, NH2, OCH2CH2OH, OCH2C(O)OH, OP(O)(OH)2 e um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído. O heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído preferivelmente é um heterociclo de 6 membros, mais preferivelmente é piperazinila opcionalmente substituído, e acima de tudo preferivelmente é N-metilpiperazinila. Preferivelmente, o C5-C10 arila mono ou bicíclico ou o heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico pode ser substituído com pelo menos um C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou halogênio, ainda mais preferivelmente pelo menos um C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi ou halogênio, e acima de tudo preferivelmente pelo menos um metila, OMe e/ou flúor.
[00122]Em uma modalidade preferida, R8 é um benzofuranila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R8 é um benzofuranila não substituído.
[00123]Em uma modalidade preferida alternativa, R8 é um furanila opcionalmente substituído. O furanila pode ser um furanila não substituído. Alternativamente, o furanila pode ser substituído. Preferivelmente, o furanila é substituído com pelo menos um de C1-C3 alquila ou halogênio, mais preferivelmente pelo menos um de metila ou flúor e acima de tudo preferivelmente com um grupo metila.
[00124]Em uma modalidade preferida alternativa, R8 é um fenila opcionalmente substituído. O fenila pode ser não substituído. Alternativamente, o fenila pode ser substituído. Preferivelmente, o fenila é substituído com pelo menos um de C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi ou halogênio, mais preferivelmente pelo menos um de metila, metóxi ou flúor e acima de tudo preferivelmente com 1, 2 ou 3 flúor.
[00125]Em uma modalidade preferida, X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; Q é CO; L é -CH2-; Y é -CH2-; e R7 é H.
[00126]Em uma modalidade adicional preferida X1 é N; X2 é CR2; X3 é CR3; Q é CO; L é -CH2-; Y é -CH2-; e R7 é H.
[00127]Em uma modalidade adicional preferida, X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; Q é CR4R5; L é C=O; Y é -CH2-; e R7 é H.
[00128]Em uma modalidade adicional preferida, X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; Q é CR4R5; L é SO2; Y é -CH2-; e R7 é H.
[00129]Em uma modalidade adicional preferida, X1 é CR1. Preferivelmente, X2 é CR2. Preferivelmente, X3 é CR3. Preferivelmente, Q é C=O ou CR4R5. Preferivelmente, L é C1- C3 alquila opcionalmente substituído. L é acima de tudo preferivelmente C1-C2 alquila. Preferivelmente, Y é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, mais preferivelmente um C1-C3 alquila, e acima de tudo preferivelmente um C1-C2 alquila. Preferivelmente, R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1- C3 polifluoralquila, e C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído. Preferivelmente, R4 e R5 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila. Preferivelmente, R6 é um anel opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo que consiste em um C5-C10 arila mono ou bicíclico; um heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico; e um C3-C6 cicloalquila. Preferivelmente, R7 é H. Preferivelmente, R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um heteroarila mono ou bicíclico opcionalmente substituído de
5 a 10 membros. Preferivelmente, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1- C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, hidroxila, azido, NR1R2, C1-C3 polifluoralquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído ou C2-C6 alquenila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, hidroxila, NR1R2, C1-C3 polifluoralquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído ou C2-C6 alquenila opcionalmente substituído. Preferivelmente, o primeiro centro estereogênico define um enantiômero S.
[00130]Em uma modalidade mais preferida X1 é CH. Preferivelmente, X2 é CH. Preferivelmente, X3 é CH. Preferivelmente, Q é C=O. Preferivelmente, L é um C1-C2 alquila. Mais preferivelmente, L é -CH2-. Preferivelmente, Y é um C1-C2 alquila. Mais preferivelmente, Y é -CH2-. Preferivelmente, R6 é um anel opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo que consiste em um C5-C10 arila mono ou bicíclico; e um heteroarila mono ou bicíclico de 5 a 10 membros. Preferivelmente, R6 é um fenila ou um piridinila opcionalmente substituído com um ou mais grupos R12. Preferivelmente, R6 é substituído com pelo menos um grupo R12 selecionado do grupo que consiste em um halogênio, -OH, opcionalmente substituído C1-C4 alcóxi, amino, C1-C3 alquila opcionalmente substituído ou C(O)NH2. Acima de tudo preferivelmente, R6 é substituído com um ou dois halogênios. O ou cada halogênio é preferivelmente independentemente cloro ou flúor. Opcionalmente, o C5-C10 arila pode também ser substituído com um hidroxila.
[00131]Preferivelmente, R7 é H. Preferivelmente, R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou um heteroarila mono ou bicíclico opcionalmente substituído de 5 a 10 membros. Acima de tudo preferivelmente, R8 é um anel fenila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R8 é substituído com pelo menos um halogênio. Preferivelmente, R8 é substituído com 1, 2 ou 3 halogênios, mais preferivelmente 2 ou 3 halogênios. Preferivelmente, o ou cada halogênio é flúor. Preferivelmente, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C2-C4 alquenila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN e azido. Mais preferivelmente, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C3 alquila e H. Mais preferivelmente, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em CH3 e H. Preferivelmente, R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C2-C4 alquenila opcionalmente substituído e H. Mais preferivelmente, R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C3 alquila e H. Mais preferivelmente, R11 é selecionado do grupo que consiste em CH3 e H. Preferivelmente, o primeiro centro estereogênico define um enantiômero S.
[00132]Será percebido que um ‘agonista’, um ‘efetor’ ou um ativador, quando eles se referem a um ligante e STING, compreendem uma molécula, combinação de moléculas, ou um complexo, que estimulam STING. Ao contrário, um
‘antagonista’, quando ele se refere a um ligante e STING, compreende uma molécula, combinação de moléculas, ou um complexo, que inibem, contrabalançam, infrarregulam, e/ou dessensibiliza STING. ‘Antagonista’ engloba qualquer reagente que inibe uma atividade constitutiva de STING. Uma atividade constitutiva é uma é manifestada na ausência de uma interação de ligante/STING. ‘Antagonista’ também engloba qualquer reagente que inibe ou previne uma atividade estimulada (ou regulada) de STING.
[00133]Preferivelmente, o composto da fórmula (I) é um ativador da proteína STING.
[00134]Será percebido que os compostos descritos aqui ou um sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser usados em um medicamento que pode ser usado em uma monoterapia (isto é, uso do composto sozinho), para modular a proteína STING e/ou tratamento, melhora ou prevenção de uma doença.
[00135]Alternativamente, os compostos ou um sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser usados como um adjunto a, ou em combinação com, terapias conhecidas para modular a proteína STING e/ou tratamento, melhora ou prevenção de uma doença.
[00136]Dessa maneira, em um aspecto, um segundo agente terapêutico pode ser administrado com um composto da fórmula (I). O composto da fórmula (I) pode ser administrado antes, após, e/ou junto com o segundo agente terapêutico. O segundo agente terapêutico pode compreender um agente antiviral, um agente anti-inflamação, quimioterapia convencional, uma vacina anticâncer e/ou terapia hormonal. Alternativamente, ou adicionalmente, o segundo agente terapêutico pode compreender uma molécula coestimulatória B7, interleucina-2, interferon-g, GM-CSF, um antagonista CTLA-4 (tais como Ipilimumab e tremilimumab), um inibidor de IDO ou inibidor de IDO/TDO (tais como Epacadostat e GDC-0919), um inibidor de PD-1 (tais como Nivolumab, Pembrolizumab, Pidilizumab, AMP-224, e MDX-1106), um inibidor de PD-L1 (tais como Durvalumab, Avelumab e Atezolizumab), um ligante de OX-40, um inibidor de LAG3, um ligante de CD40, um ligante de 41BB/CD137, um ligante de CD27, Bacilo Calmette-Guerin (BCG), lipossomos, alume, adjuvante completo ou incompleto de Freund, um agonista de TLR (tais como Poli I:C, MPL, LPS, flagelina bacteriana, imiquimode, resiquimode, loxoribina e um dinucleotídeo CpG) e/ou endotoxinas desintoxicadas.
[00137]Métodos para coadministração com um agente terapêutico adicional são bem conhecidos na técnica (Hardman et. al. (eds.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., 2001, McGraw-Hill New York, NY; Agrupamento and Peterson (eds.), Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, 2001, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA; Chabner and Longo (eds.), Cancer Chemotherapy and Biotherapy, 2001, Lippincott, Williams e Wilkins, Philadelphia, PA).
[00138]Em um aspecto, a doença é câncer e um agente quimioterapêutico pode ser administrado com um composto da fórmula (I). O agente quimioterapêutico pode ser selecionado de um grupo adicional que consiste em uma vacina contra câncer, um fármaco alvejado, um anticorpo alvejado, um fragmento de anticorpo, um antimetabólito, um antineoplástico, um antifolato, uma toxina, um agente alquilante, um agente de ruptura de fita de DNA, um agente de ligação ao sulco secundário de DNA, um análogo de pirimidina, um inibidor de ribonucleotídeo redutase, um agente interativo de tubulina, um agente anti-hormonal, um imunomodulador, um agente antiadrenal, uma citocina, terapia de radiação, uma terapia celular, terapia de depleção de célula tal como terapia de depleção de célula B e uma terapia hormonal. Alternativamente ou adicionalmente, o agente quimioterapêutico pode compreender abiraterona, altretamina, anidrovinblastina, auristatina, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, caquetina, cemadotina, clorambucila, ciclofosfamida, docetaxol, doxetaxel, carboplatina, cisplatina, citarabina, dactinomicina, daunorubicina, decitabina, doxorubicina, etoposídeo, 5- fluoruracila, finasterida, flutamida, hidroxiureia, estreptozocina, mitomicina, metotrexato, taxanos, tamoxifeno, vinblastina, vincristina e/ou vindesina.
[00139]O composto da fórmula (I) pode ser combinado em composições tendo inúmeras diferentes formas dependendo, em particular, da maneira na qual a composição tem de ser usada. Assim, por exemplo, a composição pode ser na forma de um pó, comprimido, cápsula, líquido, unguento, creme, gel, hidrogel, aerossol, pulverização, solução micelar, penso transdérmico, suspensão de lipossomo ou qualquer outra forma adequada que pode ser administrada ao uma pessoa ou animal que necessita de tratamento. Será percebido que o veículo de medicamentos de acordo com a invenção deveria ser um que é bem tolerado pelo sujeito a quem ele é dado.
[00140]Medicamentos compreendendo os compostos descritos aqui podem ser usados em inúmeros modos. Modos adequados de administração incluem administração oral, intratumoral, parenteral, tópica, inalada/intranasal, retal/intravaginal, e ocular/aural.
[00141]Formulações adequadas para os modos supramencionados de administração podem ser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificadas incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[00142]Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. Administração oral pode envolver deglutição, assim que o composto entra no trato gastrintestinal, ou bucal ou sublingual a administração pode ser empregada pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente pela boca. Formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos, ou pós, pastilhas (incluindo cheias de líquido), gomas, multi e nanoparticulados, géis, solução sólida, lipossomo, películas, óvulos, pulverizações, formulações líquidas e pensos bucais/mucoadesivos.
[00143]Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipicamente compreendem um transportador, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
[00144]Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida, de desintegração rápida tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang and Chen (2001).
[00145]Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode constituir de 1 % em peso a 80 % em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 % em peso a 60 % em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato amido de sódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituído com alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1 % em peso a 25 % em peso, preferivelmente de 5 % em peso a 20 % em peso da forma de dosagem.
[00146]Ligantes são geralmente usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose,
sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato fosfato de cálcio dibásico.
[00147]Comprimidos podem também opcionalmente compreender agentes ativos de superfície, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presente, agentes ativos de superfície podem compreender de 0,2 % em peso a 5 % em peso do comprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2 % em peso a 1 % em peso do comprimido.
[00148]Comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Lubrificantes geralmente compreendem de 0,25 % em peso a 10 % em peso, preferivelmente de 0,5 % em peso a 3 % em peso do comprimido. Outros possíveis ingredientes incluem antioxidantes, colorantes, agentes flavorizante, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.
[00149]Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de ligante, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso de lubrificante. Combinações de comprimido podem ser prensadas diretamente ou por rolo para formar comprimidos. Combinações de comprimido ou porções de combinações podem alternativamente ser molhadas, secas, ou granuladas fundidas, congeladas fundidas, ou extrudadas antes de formação de comprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ela pode ainda ser encapsulada. A formulação de comprimidos é discutida em “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, Vol. 1, por H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[00150]Formulações de liberação modificadas adequadas para os propósitos da invenção são descritas na Patente US No. 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias liberação adequadas tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas devem ser observados em “Pharmaceutical Technology On-line”, 25(2), 1-14, por Verma et al (2001). O uso de goma de mascar para obter liberação controlada é descrito em WO 00/35298.
[00151]Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenoso, intra- arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracrania, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem agulha (incluindo microagulha) injetores, injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[00152]Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em junto com um veículo adequado tal como água sem pirogênio, estéril.
[00153]A preparação de formulações parenterais em condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode facilmente ser realizada usando técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas pelos versados na técnica.
[00154]A solubilidade de compostos da fórmula (I) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes de intensificação de solubilidade. Formulações para administração parenteral podem ser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificadas incluem liberação atrasada-, sustentada-, pulsada-, controlada-, alvejada e programada. Assim compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado provendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e ácido poli(dl-lático-glicólico) (PGLA) microesferas.
[00155]Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente na pele ou mucosa, ou seja, dermicamente ou transdermicamente. Formulações típicas para esse propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, curativos em pó, curativos, espumas, películas, pensos para pele, hóstias, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomos podem também ser usados. Transportadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Intensificadores de penetração podem ser incorporados - vide, por exemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin and Morgan (October 1999).
[00156]Outros meios de tópica administração incluem administração por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
[00157]Os compostos da invenção podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (tanto sozinhos, como uma mistura, por exemplo, em uma combinação seca com lactose, quanto como uma partícula de componente misturada, por exemplo, misturada com fosfolipídios, tal como fosfatidilcolina) de um inalador de pó seco ou como uma pulverização com aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, pulverização, atomizador (preferivelmente um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano ou 1,1,1,2,3,3,3-hepta- fluorpropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
[00158]O recipiente pressurizado, bomba, pulverização, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo para dispersar, solubilizar, ou estender liberação do ativo, um(ns) propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tais como trioleato de sorbitano, ácido oleico, ou um ácido oligolático.
[00159]Antes de uso em uma formulação de pó seco ou suspensão, o produto do fármaco é micronizado a um tamanho adequado para administração por inalação (tipicamente menos que 5 microns). Isso pode ser obtido por qualquer método de redução apropriado, tais como moagem por jato espiral, moagem por jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização a alta pressão, ou secagem por pulverização.
[00160]Cápsulas (produzidas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), bolhas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tais como L-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma de o mono- hidrato, preferivelmente o último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
[00161]Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 1μg a 20mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1μL a 100μL. Uma formulação típica pode compreender um composto da fórmula (I), propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
[00162]Sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tal como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção destinadas a administração inalada/intranasal.
[00163]No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade medida. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente arranjadas para administrar uma dose medida ou “sopro” contendo de 1μg a 100mg do composto da fórmula (I). A dose diária geral tipicamente será na faixa de 1μg a 200mg que pode ser administrada em uma dose única ou, mais normalmente, como doses divididas por todo o dia.
[00164]Os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, microbicida, anel vaginal ou enema. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas como apropriado.
[00165]Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em salina estéril isotônica, ajustadas ao pH. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem unguentos, biodegradável (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradável (por exemplo, silicone) implantes, hóstias, lentes e particulado ou sistemas vesiculares, tais como niossomos ou lipossomos. Um polímero tais como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado junto com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser administradas por iontoforese.
[00166]Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente a um sítio de interesse por injeção de uma solução ou suspensão contendo a substância ativa de fármaco. O sítio de interesse pode ser um tumor e o composto pode ser administrado por meio de injeção intratumoral. Soluções de injeção típicas são compreendidas de propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados em vez dede propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
[00167]Os compostos da invenção podem ser combinados com solúveis entidades macromoleculares, tais como ciclodextrina e derivados adequados da mesma ou polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de supramencionados administração.
[00168]Observou-se que complexos de fármaco- ciclodextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Complexos tanto de inclusão quanto de não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para direcionar complexação com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um transportador, diluente, ou solubilizante. A maioria comumente usada para esses propósitos são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, cujos exemplos podem ser encontrados em Pedidos de Patente Internacionais Nº WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
[00169]Será percebido que a quantidade do composto que é exigida é determinada por sua atividade biológica e biodisponibilidade, que por sua vez depende do modo de administração, as propriedades fisicoquímicas do composto,
e se ele está sendo usado como uma monoterapia, ou em uma terapia combinada. A frequência de administração também será influenciada pela meia vida do composto no sujeito sendo tratado. Dosagens ideais para ser administradas podem ser determinadas pelos versados na técnica, e variarão com o composto particular em uso, a concentração da composição farmacêutica, o modo de administração, e o avanço da doença. Fatores adicionais dependendo do sujeito particular sendo tratado resultarão em uma necessidade de ajustar as dosagens, incluindo idade, peso, gênero, dieta, do sujeito e tempo de administração.
[00170]Geralmente, para administração a um humano, a dose diária total dos compostos da invenção é tipicamente na faixa 100μg a 10g, tal como 1mg a 1g, por exemplo, 10mg a 500mg. Por exemplo, administração oral pode exigir uma dose diária total de 25mg a 250mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério do médico, cair fora da faixa típica dada aqui. Essas dosagens são baseadas em um sujeito humano médio tendo um peso de cerca de 60kg a 70kg. O médico poderá facilmente determinar doses para sujeitos cujo peso caia fora dessa faixa, tais como crianças e os idosos.
[00171]Entretanto, versados na técnica perceberam que para agentes que modulam o sistema imune, tanto a dose quanto a frequência de administração pode ser diferente daquelas de terapias mais tradicionais. Em particular, para agentes que estimulam o sistema imune, por exemplo, através de modulação de STING, eles podem ser administrados em doses pequenas, e muito raramente, por exemplo, duas vezes semanalmente, semanalmente ou mensalmente. Doses menores podem também ser eficazes quando administradas topicamente em uma área pequena da pele.
[00172]O composto pode ser administrado antes, durante ou após início de ação da doença a ser tratada.
[00173]Procedimentos conhecidos, tais como aqueles convencionalmente empregados pela indústria farmacêutica (por exemplo, experimentação in vivo, experimentos clínicos, etc.), podem ser usados para formar formulações específicas compreendendo os compostos de acordo com a invenção e regimes terapêuticos precisos (tais como doses diárias dos compostos e a frequência de administração). Os inventores acreditam que eles são os primeiros a descrever uma composição farmacêutica para tratar uma doença, com base no uso dos compostos da invenção.
[00174]Consequentemente, em um sétimo aspecto da invenção, é provido uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspecto, ou um sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00175]A invenção também provê, em um oitavo aspecto, um processo para produzir a composição de acordo com o sétimo aspecto, o processo compreendendo colocar em contato uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do primeiro aspecto, ou um sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00176]Um “sujeito” pode ser um vertebrado, mamífero, ou animal doméstico. Consequentemente, compostos, composições e medicamentos de acordo com a invenção podem ser usados para tratar qualquer mamífero, por exemplo, animais de criação (por exemplo, um cavalo), animais de estimação, ou podem ser usados em outras aplicações veterinárias. Acima de tudo preferivelmente, entretanto, o sujeito é um ser humano.
[00177]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de composto é qualquer quantidade que, quando administrada a um sujeito, é a quantidade de fármaco que é necessária para tratar a doença alvo, ou produzir o efeito desejado, isto é, modular a proteína STING.
[00178]Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de composto usado pode ser de cerca de 0,01 mg a cerca de 800 mg, e preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg. É preferível que a quantidade de composto seja uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 250 mg, e acima de tudo preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg.
[00179]Um “veículo farmaceuticamente aceitável” como referido aqui, é qualquer composto conhecido ou combinação de composto conhecido que são conhecidos pelos versados na técnica como úteis em formulação de composições farmacêuticas.
[00180]Em uma modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um sólido, e a composição pode ser na forma de um pó ou comprimido. Um veículo farmaceuticamente aceitável sólido pode incluir uma ou mais substâncias que podem também agir como agentes flavorizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, corantes, cargas, deslizantes, auxiliares de compressão, ligantes inertes, edulcorantes, conservantes, corantes,
revestimentos, ou agentes desintegrantes de comprimido. O veículo pode também ser um material encapsulante. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que é em mistura com os agentes ativos finamente divididos (isto é, o composto de acordo com o primeiro, segundo e terceiro aspectos) de acordo com a invenção. Em comprimidos, o composto ativo pode ser misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactadas no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm até 99% do composto ativo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, polivinilpirrolidina, ceras de baixo derretimento e resinas de troca de íon. Em uma outra modalidade, o veículo farmacêutico pode ser um gel e a composição pode ser na forma de um creme ou similares.
[00181]Entretanto, o veículo farmacêutico pode ser um líquido, e a composição farmacêutica é na forma de uma solução. Veículos líquidos são usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. O composto de acordo com a invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável tais como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes flavorizante, agentes de suspensão, agentes espessantes, colorante, reguladores de viscosidade,
estabilizantes ou osmorreguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (parcialmente contendo aditivos como anteriormente, por exemplo, derivados de celulose, preferivelmente solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli- hídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral, o veículo pode também ser um éster oleoso tais como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são úteis em composições de forma líquida estéril para administração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
[00182]Composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas, por exemplo, por injeção intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal, intravenosa e particularmente subcutânea. O composto pode ser preparado como uma composição sólida estéril que pode ser dissolvida ou suspensa no momento de administração usando água estéril, salina, ou outro meio injetável estéril apropriado.
[00183]O composto e composições da invenção podem ser administrados na forma de uma solução ou suspensão estéril contendo outros solutos ou agentes de suspensão (por exemplo, bastante salina ou glicose para produzir a solução isotônica), sais biliares, acácia, gelatina, monoleato de sorbitano, polissorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol e seus anidridos copolimerizados com óxido de etileno) e similares. Os compostos usados de acordo com a invenção podem também ser administrados oralmente em forma de composição tanto líquida quanto sólida. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, e suspensões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções, emulsões, e suspensões estéreis.
[00184]Também incluídos no escopo da invenção são fármacos ou antifármacos macios que são compostos da fórmula (I) que contêm frações metabolicamente ou hidroliticamente lábeis que in vivo são convertidos em derivados inativos. Os processos pelos quais a substância ativa de fármaco é convertida em um derivado inativo incluem, mas não são se limitando a, hidrólise de éster, S- oxidação, N-oxidação, desalquilação e oxidação metabólica como descrito, por exemplo, em Pearce et al., Drug Metab. Dispos., 2006, 34, 1035-1040 and B. Testa, Prodrug and Soft Drug Design, in Comprehensive Medicinal Chemistry II, Volume 5, Elsevier, Oxford, 2007, pp. 1009-1041 and Bodor, N. Chem. Tech. 1984, 14, 28–38.
[00185]Versados na técnica saberão que ingredientes de fármaco ativo podem ser convertidos em um profármaco, que é um derivado metabolicamente lábil que é convertido no corpo na substância ativa de fármaco. Também incluídos no escopo da invenção são profármacos que são compostos da fórmula (I) que contêm frações metabolicamente ou hidroliticamente lábeis que in vivo são convertidos no fármaco ativo da fórmula (I). Os processos pelos quais o profármaco é convertido na substância ativa de fármaco incluem, mas não são se limitando a, hidrólise de éster, hidrólise de éster de fosfato, S-oxidação, N-oxidação, desalquilação e oxidação metabólica como descrito em Beaumont et. al., Curr. Drug Metab., 2003, 4, 461-485 and Huttenen et. al., Pharmacol. Revs., 2011, 63, 750-771. As frações de profármaco supramencionadas podem, portanto, englobar grupos funcionais que incluem carbonatos, carbamatos, ésteres, amidas, ureias e lactamas. Tais derivados de profármaco podem oferecer solubilidade, estabilidade ou permeabilidade melhoradas comparados com a substância de fármaco pai, ou podem permitir que a substância de fármaco seja mais bem administrada por um via alternativa de administração, por exemplo, como uma solução intravenosa.
[00186]A invenção também se estende a um conjugado de um composto da fórmula (I).
[00187]Dessa maneira, em um aspecto adicional da invenção, é provido um conjugado da fórmula (VI): (VI) em que, C é um composto da fórmula (I) L1 é um ligante; T é uma fração alvo; e a é um número inteiro entre 1 e 10.
[00188]Tais conjugados podem ser projetados para alvejar especificamente certos tipos de célula ou tipos de tumor por meio da fração alvo, que direciona o composto da fórmula (I) exatamente para aquelas células ou tumores e administra o ativador do STING em uma maneira específica da célula. O princípio dessa administração alvejada será conhecido pelos versados na técnica como sendo estritamente relacionado a tecnologia ADC (conjugado de anticorpo- fármaco), por exemplo, como descrito em Polakis, P., Pharmacol. Revs., 2016, 68, 3-19. O ligante então será projetado para clivar e o composto ativo então difundiria para a célula e faria contato com proteína STING.
[00189]T pode compreender um anticorpo, um fragmento de anticorpo, uma molécula baseada em ácido nucleico, um carboidrato, um peptídeo ou um peptídeo modificado.
[00190]Em uma modalidade, T compreende um anticorpo ou fragmento de anticorpo. O anticorpo ou fragmento de anticorpo pode ser projetado para alvejar o Receptor do Fator de Epidérmico Crescimento Humano (EGFR), um ativador de plasminogênio, um antígeno associado a linfócito T citotóxico (CTLA) tal como CTLA-4, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fatores neurotróficos tal como BDNF, um fator de crescimento do nervo, fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), fator de crescimento transformante (TGF), EpCAM, FLT3, PSMA, PSCA, STEAP, CEA, receptor de folato, os receptores de CD33/CD30/CD79/CD22, o produto do gene SLC34A2, a proteína mesotelina, a tirosina quinase EphA2, os antígenos de superfície celular Muc1/Muc16, ALK, AFP, brc-abl, caspase- 8, CD20, CD40, CD123, CDK4, c-kit, cMET, ErbB2/Her2, ErbB3/Her3, ErbB4/Her4, Her2, OX40, p53, PAP, PAX3, PAX5, Ras, Rho ou qualquer outro antígeno de tumor conhecido pelos versados na técnica.
[00191]A invenção se estende tanto a anticorpos totais, bem como a fragmentos de ligação ao antígeno ou regiões do anticorpo de comprimento total correspondente.
[00192]O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser monovalente, divalente ou polivalente. Anticorpos monovalentes são dímeros (HL) compreendendo uma cadeia pesada (H) associada por uma ligação de dissulfeto com uma cadeia leve (L). Anticorpos divalentes são tetrâmeros (H2L2) compreendendo dois dímeros associados por pelo menos uma ligação de dissulfeto. Anticorpos polivalentes podem também ser produzidos, por exemplo, ligando múltiplos dímeros. A estrutura básica de uma molécula de anticorpo consiste em duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas que associam não covalentemente e podem ser ligadas por ligações de dissulfeto. Cada cadeia pesada e leve contém uma região variável no terminal amino de cerca de 110 aminoácidos, e sequências constantes no restante da cadeia. A região variável inclui diversas regiões hiperemiáveis, ou Regiões Determinantes de Complementariedade (CDRs), que formam o sítio de ligação ao antígeno da molécula de anticorpo e determina sua especificidade para o antígeno ou variante ou fragmento do mesmo (por exemplo, um epítopo). Em qualquer lado das CDRs das cadeias pesada e leve está uma região framework, uma sequência relativamente conservada de aminoácidos que ancora e orienta as CDRs. Fragmentos de anticorpo podem incluir um anticorpo biespecífico (BsAb) ou um receptor de antígeno quimérico (CAR).
[00193]A região constante consiste em uma das cinco sequências de cadeia pesada (μ, γ, ζ, α, ou ε) e uma das duas sequências de cadeia leve (κ ou λ). As sequências de região constante de cadeia pesada determinam o isótipo do anticorpo e as funções efetoras da molécula.
[00194]Preferivelmente, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é isolado ou purificado.
[00195]Em uma modalidade preferida, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um anticorpo policlonal, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser gerado em um coelho, camundongo ou rato.
[00196]Em uma outra modalidade preferida, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo humano. Como usado aqui, a expressão “anticorpo humano” pode significar um anticorpo, tal como um anticorpo monoclonal, que compreende substancialmente as mesmas sequências de aminoácidos da CDR de cadeia pesada e leve como observado em um anticorpo humano particular que exibe imunoespecificidade. Uma sequência de aminoácidos, que é substancialmente a mesma como uma CDR de cadeia pesada ou leve, exibe uma quantidade considerável de identidade de sequência quando comparada a uma sequência de referência. Tal identidade é definitivamente conhecida ou reconhecível como representando a sequência de aminoácidos do anticorpo humano particular. Substancialmente a mesma Sequência de aminoácidos de CDR de cadeia pesada e leve pode ter, por exemplo, modificações secundárias ou substituições conservativas de aminoácidos.
[00197]A expressão “anticorpo monoclonal humano” pode incluir um anticorpo monoclonal com sequências de aminoácidos de CDR substancialmente ou totalmente humano produzido, por exemplo, por métodos recombinantes tal como produção por uma biblioteca de fago, por linfócitos ou por células do hibridoma.
[00198]A expressão “anticorpo humanizado” pode significar um anticorpo de uma espécie não humano (por exemplo, camundongo ou coelho) cujas sequências de proteína foram modificadas para aumentar sua similaridade com anticorpos produzidos naturalmente em humanos.
[00199]O anticorpo pode ser um anticorpo recombinante. A expressão “anticorpo recombinante humano” pode incluir um anticorpo humano produzido usando tecnologia de DNA recombinante.
[00200]A expressão “região de ligação ao antígeno” pode significar uma região do anticorpo tendo afinidade de ligação específica para seu antígeno alvo ou uma variante ou fragmento do mesmo. Preferivelmente, o fragmento é um epítopo. A região de ligação pode ser uma CDR hipervariável ou uma porção funcional da mesma. A expressão “porção funcional” de uma CDR pode significar uma sequência dentro da CDR que mostra afinidade específica para o antígeno alvo. A porção funcional de uma CDR pode compreender um ligante que liga especificamente ao antígeno alvo ou um fragmento do mesmo.
[00201]O termo “CDR” pode significar uma região hipervariável nas cadeias variáveis pesada e leve. Pode haver uma, duas, três ou mais CDRs em cada uma das cadeias pesada e leve do anticorpo. Normalmente, existem pelo menos três CDRs em cada cadeia que, quando configuradas juntas, formam o sítio de ligação ao antígeno, isto é, o sítio de combinação tridimensional com o qual o antígeno se liga ou especificamente reage. Entretanto postulou-se que pode haver quatro CDRs nas cadeias pesadas de alguns anticorpos.
[00202]A definição de CDR também inclui sobreposição ou subconjuntos de resíduos de aminoácido quando comparados um contra o outro. Os números exatos de resíduo que englobam uma CDR particular ou uma porção funcional da mesma variarão dependendo da sequência e tamanho da CDR. Versados na técnica podem rotineiramente determinar quais resíduos compreendem uma CDR particular dada a sequência de aminoácidos de região variável do anticorpo.
[00203]A expressão “fragmento funcional” de um anticorpo pode significar uma porção do anticorpo que retém uma atividade funcional. Uma atividade funcional pode ser, por exemplo, atividade ou especificidade de ligação ao antígeno. Uma atividade funcional pode também ser, por exemplo, uma função efetora provida por uma região constante de anticorpo. A expressão “fragmento funcional” é também destinada a incluir, por exemplo, fragmentos produzidos por digestão ou redução de protease de um anticorpo monoclonal humano e por métodos de DNA recombinante conhecidos pelos versados na técnica. Fragmentos funcionais de anticorpo monoclonal humano incluem, por exemplo, cadeias pesada ou leve individuais e fragmentos das mesmas, tais como VL, VH e Fd; fragmentos monovalentes, tais como Fv, Fab, e Fab'; fragmentos bivalentes tais como fragmentos F(ab')2; Fv (scFv) de cadeia única; e Fc.
[00204]A expressão “fragmento VL” pode significar um fragmento da cadeia leve de um anticorpo monoclonal humano que inclui toda ou parte da região variável de cadeia leve,
incluindo as CDRs. Um fragmento VL pode incluir adicionalmente sequências de região constante de cadeia leve.
[00205]A expressão “fragmento VH” pode significar um fragmento da cadeia pesada de um anticorpo monoclonal humano que inclui toda ou parte da região variável de cadeia pesada, incluindo as CDRs.
[00206]A expressão “fragmento Fd” pode significar a região variável de cadeia pesada acoplada a primeira região constante de cadeia pesada, isto é, VH e CH-1. O “fragmento Fd” não inclui a cadeia leve, ou as segunda e terceira regiões constantes da cadeia pesada.
[00207]A expressão “fragmento Fv” pode significar um fragmento de ligação ao antígeno monovalente de um anticorpo monoclonal humano, incluindo toda ou parte das regiões variáveis de cadeias pesada e leve, e ausente das regiões constantes de cadeias pesada e leve. As regiões variáveis de cadeias pesada e leve incluem, por exemplo, as CDRs. Por exemplo, um fragmento Fv inclui toda ou parte da região variável terminal de amino de cerca de 110 aminoácidos de ambas as cadeias pesada e leve.
[00208]A expressão “fragmento Fab” pode significar um fragmento de ligação ao antígeno monovalente de um anticorpo monoclonal humano que é maior que um fragmento Fv. Por exemplo, um fragmento Fab inclui as regiões variáveis, e toda ou parte do primeiro domínio constante de cadeias pesada e leve. Assim, um fragmento Fab adicionalmente inclui, por exemplo, resíduos de aminoácido de cerca de 110 a cerca de 220 das cadeias pesada e leve.
[00209]A expressão “fragmento Fab’” pode significar um fragmento de ligação ao antígeno monovalente de um anticorpo monoclonal humano que é maior que um fragmento Fab. Por exemplo, um fragmento Fab’ inclui toda a cadeia leve, toda a região variável da cadeia pesada, e toda ou parte do primeiro e segundo domínio constante da cadeia pesada. Por exemplo, um fragmento Fab’ pode adicionalmente incluir parte ou todos os 220 a 330 resíduos de aminoácido da cadeia pesada.
[00210]A expressão “fragmento F(ab’)2” pode significar um fragmento de ligação ao antígeno bivalente de um anticorpo monoclonal humano. Um fragmento F(ab’)2 inclui, por exemplo, toda ou parte das regiões variáveis de duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, e pode incluir adicionalmente toda ou parte do primeiro domínio constante de duas cadeias pesadas e duas cadeias leves.
[00211]A expressão “Fv (scFv) de cadeia única” pode significar uma fusão das regiões variáveis das cadeias pesada (VH) e leve (VL) conectadas com um peptídeo de ligante curto.
[00212]A expressão “anticorpo biespecífico (BsAb)” pode significar um anticorpo biespecífico compreendendo dois scFv ligados um ao outro por um mais curto peptídeo ligado.
[00213]Versados na técnica sabem que os limites exatos de um fragmento de um anticorpo não são importantes, desde que o fragmento mantenha uma atividade funcional. Usando métodos recombinantes bem conhecidos, versados na técnica podem projetar uma sequência de polinucleotídeos para expressar um fragmento funcional com quaisquer pontos de vista desejados para uma aplicação particular. Um fragmento funcional do anticorpo pode compreender ou consistir em um fragmento com substancialmente as mesmas regiões variáveis de cadeia pesada e leve do anticorpo humano.
[00214]O fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode compreender ou consistir em qualquer dos fragmentos selecionados de um grupo que consiste em fragmento VH, VL, Fd, Fv, Fab, Fab’, scFv, F (ab’)2 e Fc.
[00215]O fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode compreender ou consistir em qualquer uma das sequências de região de ligação ao antígeno do VL, qualquer uma das sequências de região de ligação ao antígeno do VH, ou uma combinação das regiões de ligação ao antígeno de VL e VH de um anticorpo humano. O número apropriado e combinação de sequências de região de ligação ao antígeno VH e VL podem ser determinados pelos versados na técnica dependendo da afinidade e especificidade desejadas e o uso pretendido do fragmento de ligação ao antígeno. Fragmentos funcionais ou fragmentos de ligação ao antígeno de anticorpos podem ser facilmente produzidos e isolados usando métodos bem conhecidos pelos versados na técnica. Tais métodos incluem, por exemplo, métodos proteolíticos, métodos recombinantes e síntese química. Métodos proteolíticos para o isolamento de fragmentos funcionais compreendem usando anticorpos humanos como um material de partida. Enzimas adequadas para proteólise de imunoglobulinas humanas podem incluir, por exemplo, papaína, e pepsina. A enzima apropriada pode ser facilmente escolhida pelos versados na técnica, dependendo de, por exemplo, se fragmentos monovalentes ou bivalentes são exigidos. Por exemplo, clivagem de papaína resulta em dois fragmentos Fab’ monovalentes que ligam antígeno e um fragmento Fc. Clivagem de pepsina, por exemplo, resulta em um fragmento F (ab’) bivalente. Um fragmento F (ab')2 da invenção pode ser reduzido adicionalmente usando, por exemplo, DTT ou 2-mercaptoetanol para produzir dois fragmentos Fab’ monovalentes.
[00216]Fragmentos funcionais ou de ligação ao antígeno de anticorpos produzidos por proteólise podem ser purificados por afinidade e procedimentos cromatográficos de coluna. Por exemplo, anticorpos e fragmentos Fc não digeridos podem ser removidos ligando à proteína A. Adicionalmente, fragmentos funcionais podem ser purificados em virtude de sua carga e tamanho, usando, por exemplo, troca de íon e cromatografia de filtração de gel. Tais métodos são bem conhecidos pelos versados na técnica.
[00217]O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser produzido por metodologia recombinante. Preferivelmente, isola-se inicialmente um polinucleotídeo que codifica regiões desejadas das cadeias pesada e leve do anticorpo. Tais regiões podem incluir, por exemplo, toda ou parte da região variável das cadeias pesada e leve. Preferivelmente, tais regiões podem particularmente incluir as regiões de ligação ao antígeno das cadeias pesada e leve, preferivelmente os sítios de ligação ao antígeno, acima de tudo preferivelmente as CDRs.
[00218]O polinucleotídeo que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com a invenção pode ser produzido usando métodos conhecidos pelos versados na técnica. O polinucleotídeo que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser diretamente sintetizado por métodos de síntese de oligonucleotídeo conhecidos na técnica. Alternativamente,
fragmentos menores podem ser sintetizados e unidos para formar um fragmento funcional maior usando métodos recombinantes conhecidos na técnica.
[00219]Como usado aqui, o termo “imunoespecificidade” pode significar que a região de ligação é capaz de imunorreagir com o antígeno alvo, ou uma variante ou fragmento do mesmo ligando especificamente o mesmo. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode interagir seletivamente com um antígeno com uma constante de afinidade de aproximadamente 10-5 a 10-13 M-1, preferivelmente 10-6 a 10-9 M-1, ainda mais preferivelmente, 10-10 a 10-12 M-1.
[00220]O termo “imunorreage” pode significar que a região de ligação é capaz de elicitar uma resposta imune mediante ligação com SEQ ID No:3, ou um epítopo dos mesmos.
[00221]O termo “epítopo” pode significar qualquer região de um antígeno com a capacidade de elicitar, e combinar com, uma região de ligação do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00222]Em uma modalidade, T compreende uma molécula a base de ácido nucleico. A molécula a base de ácido nucleico pode ser um aptâmero. A molécula a base de ácido nucleico pode alvejar o antígeno CD33/CD34 ou PSMA de tumores, ou qualquer outro antígeno de tumor conhecido pelos versados na técnica, por exemplo, como descrito em Orava, E., Biochem. Biophys. Acta, 2010, 1798, 2190-2200.
[00223]Aptâmeros são moléculas de ácido nucleico ou peptídeo que assume um formato dependente da sequência específico, e ligam a ligantes alvos específicos com base em um ajuste de fechadura e chave entre o aptâmero e ligante. Tipicamente, aptâmeros podem compreender moléculas de DNA tanto de fita única quanto dupla (ssDNA ou dsDNA) ou moléculas de RNA de fita única (ssRNA). Aptâmeros de peptídeo consistem em um domínio variável de peptídeo curto, afixado em ambas extremidades a um andaime de proteína. Aptâmeros podem ser usados para ligar tanto a alvos de ácido nucleico quanto ácido não nucleico.
[00224]Aptâmeros adequados podem ser selecionados de agrupamentos de sequência aleatória, dos quais aptâmeros específicos podem ser identificados que ligam ao antígeno selecionado com alta afinidade. Métodos para a produção e seleção de aptâmeros tendo especificidade desejada são bem conhecidos pelos versados na técnica, e incluem o processo SELEX (evolução sistêmica de ligantes por enriquecimento exponencial). Resumidamente, grandes bibliotecas de oligonucleotídeos são produzidas, permitindo o isolamento de grandes quantidades de ácidos nucleicos funcionais por um processo iterativo de seleção in vitro e amplificação subsequente através de reação em cadeia de polimerase. Metodologias preferidas para produzir aptâmeros incluem aqueles descritos em WO 2004/042083.
[00225]Em uma modalidade alternativa, T compreende um peptídeo ou um peptídeo modificado. O peptídeo ou peptídeo modificado pode compreender o motivo de sequência RGD, como descrito em Mousavizadeh, A., Colloids Surfaces B., 2017, 158, 507-517.
[00226]L1 pode compreender um carbonato, um carbamato, um éster, uma amida, um ureia e/ou um grupo funcional lactama (Beck, A. et. al., Nat. Revs. Drug Disc., 2017, 16, 315-337). Os ditos ligantes serão conhecidos pelos versados na técnica como quaisquer ligantes ‘estáveis’ que são resistentes a degradação em células e na circulação sistêmica ou ligantes ‘condicionalmente lábeis’ que são projetados para degradar em células e/ou na circulação sistêmica após um evento de desencadeamento definido, que pode ser uma mudança em pH ou um processo metabólico tal como hidrólise de éster ou amida. Processos de hidrólise específicos foram descritos, tais como a clivagem de peptidase de um dipeptídeo, por exemplo, a fração de dipeptídeo valina-citrulina contida na brentuximab vedotina de ADC clinicamente precedente ou na hidrólise de uma fração de hidrazona lábil em gemtuzumab ozogamicina. Ligantes não cliváveis incluem aqueles contidos na trastuzumab etansina de ADC clinicamente precedente.
[00227]a pode ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
[00228]L1 pode compreender uma cadeia estendida de átomos de carbono ou heteroátomos, por exemplo, uma cadeia de polietileno glicol linear ou ramificado (PEG), uma sequência de aminoácidos natural ou não natural opcionalmente substituída ou uma cadeia alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída. O ligado pode ser visto como compreendendo uma espinha dorsal opcionalmente substituída, e a espinha dorsal de átomos de carbono e/ou heteroátomos. A espinha dorsal pode consistir em entre 2 e 100 átomos, mais preferivelmente entre 10 e 80 átomos ou entre 20 e 60 átomos. Os átomos da espinha dorsal podem definir um ou mais C5-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído e/ou anéis heterociclo opcionalmente substituído de 3 a 8 membros na espinha dorsal. Os átomos da espinha dorsal podem consistir em átomos de carbono, nitrogênio e/ou oxigênio. Os átomos da espinha dorsal podem ser substituídos com H, OH, =O, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído e/ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído. L1 pode também conter um grupo funcional handle que permite que o modulador de STING seja quimicamente combinado com a fração alvo por meio de uma ligação covalente. Por exemplo, grupos tiol, ou resíduos de cisteína podem ser ligados ao ligante ou grupo espaçador por meio de um grupo maleimida. Químicas de conjugação alternativas incluem grupos lisina reativos, tais como ésteres de succinila, ésteres de pentafluorfenila, amidas β-lactama, isocianatos, e isotiocianatos; grupos azida reativos, tais como alcinos e alcinos forçados; grupos cisteína reativos, tais como maleimidas, α-haloacetamidas, dissulfetos de piridila e sulfóxidos de vinila; e grupos cetona reativos, tais como hidroxilaminas, hidrazinas e acil hidrazidas.
[00229]Ligantes podem ser unidos a um composto da fórmula (I) através de um átomo de C, um átomo O, um átomo N ou um átomo S e podem ser funcionalizados com grupos que incluem, mas não são se limitando ao seguinte;
[00230]Ligantes podem ser cliváveis, não cliváveis, hidrofílicos ou hidrofóbicos.
Um ligante clivável pode ser sensível às enzimas e pode ser clivado por enzimas tais como proteases.
Por exemplo, um ligante clivável pode ser um ligante de valina-citrulina ou um ligante de valina- alanina.
Por exemplo;
[00231]Um ligante não clivável pode ser insensível a protease.
[00232]L1 pode incluir cadeias alquila (por exemplo, n- hexila, n-pentila, n-butila, n-propila), cadeias contendo heteroátomo (por exemplo, etilóxi, propilóxi, butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, dióxi etileno, polietileno glicol (PEG)), aminoácidos (gicinila, alaninila, ácido aminopropanoico, ácido aminobutanoico, ácido aminopentanoico, ácido amino-hexanoico) e unidade se peptídeo.
[00233]Os inventores observaram que compostos da invenção atual podem ser funcionalizados em vários locais com uma variedade de ligantes e espaçadores para prover moléculas conjugadas. Os ditos ligantes podem incluir grupos autoimoladores (por exemplo, um éter p- aminobenzílico ou amina e/ou uma unidade de valina- citrulina) que são projetados para liberar o modulador de STING pai mediante um evento hidrolítico, por exemplo, após hidrólise de amida, peptídeo ou carbamato.
[00234]O escopo da invenção inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da invenção em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.
[00235]Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
[00236]Certos compostos isotopicamente marcados da invenção, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. O trítio de isótopos radioativos, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esse propósito em vista de sua facilidade de incorporação e pronto meio de detecção. Substituição com isótopos tais como deutério, isto é, 2H, pode disponibilizar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzida, e consequentemente pode ser preferido em algumas circunstâncias. Substituição com isótopos de emissão de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar ocupação do receptor de substrato.
[00237]Compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado previamente empregado.
[00238]De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provido um composto da fórmula (II) ou (III): em que, X1, X2, X3, Q, L, Y, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são como definidos no primeiro aspecto; e R é H ou um C1-C6 alquila, ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00239]Será percebido que compostos da fórmula (II) e (III) podem ser usados para sintetizar compostos da fórmula (I).
[00240]Preferivelmente, X2 é CH.
[00241]Preferivelmente, Q é C=O, SO2 ou CR4R5. Mais preferivelmente, Q é C=O.
[00242]Preferivelmente, L é C1-C6 alquila, mais preferivelmente C1-C3 alquila, e acima de tudo preferivelmente –CH2-.
[00243]Preferivelmente, R6 é C5-C10 arila opcionalmente substituído. Mais preferivelmente, R6 é fenila substituído. Ainda mais preferivelmente, R6 é fenila substituído com pelo menos um halogênio e/ou um grupo OH. Acima de tudo preferivelmente, R6 é fenila substituído com um ou dois halogênios. Preferivelmente, o ou cada halogênio é cloro ou flúor.
[00244]Preferivelmente, R é H ou metila, etila, benzila ou terc-butila. Mais preferivelmente, R é H ou metila.
[00245]Preferivelmente, Y é C1-C6 alquila, mais preferivelmente C1-C3 alquila, e acima de tudo preferivelmente –CH2-.
[00246]Preferivelmente, R7 é H.
[00247]Preferivelmente, R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído ou um C3-C6 heterociclila opcionalmente substituído. Preferivelmente, R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico ou um heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico substituído com entre 1 e 5 substituintes, e o ou cada substituinte é independentemente selecionado da lista que consiste em C1- C6 alquila, halogênio, OH, C1-C6 alcóxi, C1-C3 polifluoralquila, CONR1R2, CN e azido. Mais preferivelmente, R8 pode ser um fenila opcionalmente substituído, um piridina opcionalmente substituído, um naftila opcionalmente substituído, um furanila opcionalmente substituído, um benzofuranila opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um piridofurano opcionalmente substituído, um benzoxazol opcionalmente substituído ou um benzotiazol opcionalmente substituído. Preferivelmente, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1- C6 alquila, H, halogênio, CN e azido. Mais preferivelmente, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C3 alquila e H. Mais preferivelmente, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em CH3 e H. Preferivelmente, R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, H, C1-C6 alcóxi e C2-C6 alquenila. Mais preferivelmente, R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C3 alquila e H. Mais preferivelmente, R11 é selecionado do grupo que consiste em CH3 e H.
[00248]Os compostos da fórmula (II) podem ser selecionados de:
[00249]O composto da fórmula (III) pode ser selecionado de:
[00250]O pedido descreve um composto da fórmula (IV): (IV)
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que: X é CR9R10, O, S, S=O ou SO2; X1 é CR1 ou N; X2 é CR2 ou N; X3 é CR3 ou N; o ou cada Z é independentemente CR11R12 ou NR11; n é 1 ou 2; Q é C=O, S=O, SO2, C=S ou CR4R5; L é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C=O, S=O, SO2, - CH2C(O)-, -CH2CONH-, ou -CONH-; Y é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, um C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, hidroxila, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído,
heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, e heterociclilóxi opcionalmente substituído; R4 e R5 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, (C3-C6) cicloalquila opcionalmente substituído ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são afixados formam um anel espirocíclico; R6 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R7 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, sulfonila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído e C2- C6 alquinila opcionalmente substituído; R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, hidroxila, CO2H, CONR1R2, azido, sulfonila, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou R9 e R10 juntos com o átomo de C ao qual eles são afixados podem combinar para formar um anel espirocíclico opcionalmente substituído; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, hidroxila, CO2H, CONR1R2, azido, sulfonila, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou R11 e R12 juntos com o átomo de C ao qual eles são afixados podem combinar para formar um anel espirocíclico opcionalmente substituído;
com a condição de que quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2– ; R7 será H; e R6 será fenila não substituído, , ou ________ então R8 não será furanila não substituído; e quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2–; R7 será H; e R6 será ________ então R8 não será fenila não substituído; ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso em terapia.
[00251]O pedido adicional descreve um composto da fórmula (IV): (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que: X é CR9R10, O, S, S=O ou SO2; X1 é CR1 ou N; X2 é CR2 ou N; X3 é CR3 ou N; o ou cada Z é independentemente CR11R12 ou NR11; n é 1 ou 2; Q é C=O, S=O, SO2, C=S ou CR4R5; L é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C=O, S=O, SO2, - CH2C(O)-, -CH2CONH-, ou -CONH-;
Y é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, um C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, hidroxila, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, e heterociclilóxi opcionalmente substituído; R4 e R5 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, (C3-C6) cicloalquila opcionalmente substituído ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são afixados formam um anel espirocíclico; R6 é C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R7 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, sulfonila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído e C2- C6 alquinila opcionalmente substituído; R8 é C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, hidroxila, CO2H, CONR1R2, azido, sulfonila, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou R9 e R10 juntos com o átomo de C ao qual eles são afixados podem combinar para formar um anel espirocíclico opcionalmente substituído; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, hidroxila, CO2H, CONR1R2, azido, sulfonila,
NR1R2, NHCOR1, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou R11 e R12 juntos com o átomo de C ao qual eles são afixados podem combinar para formar um anel espirocíclico opcionalmente substituído; com a condição de que quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2– ; R7 será H; e R6 será , ou então R8 não será furanila não substituído; quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2–; R7 será H; e R6 será _______ então R8 não será fenila não substituído, tiofenila não substituído, piridinila não substituído, furanila não substituído, tetra-hidrofuranila não substituído, , _______ ou ; quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2CH2–; R7 é H; e R6 é então R8 não será fenila não substituído; quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será ; R7 será H; e R6 será
________ então R8 não será fenila não substituído; quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2–; R7 será H; e R6 será fenila não substituído então R8 não será furanila não substituído, fenila não substituído, , ou _______; quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O ou CH2; L será –CH2–; Y será –CH2–; R7 será H; e R6 será então R8 não será furanila não substituído; quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2–; R7 será H; e R6 será ________ então R8 não será furanila não substituído; quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2–; R7 será H; e R6 será _______ então R8 não será furanila não substituído, ou _______ ; quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2–; R7 será H; e R6 será _______ então R8 não será furanila não substituído ou ______________; e quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será ; R7 é H; e R6 é ________ então R8 não será fenila não substituído; ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00143]Preferivelmente, quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será –CH2– ; R7 será H; e R6 será um fenila opcionalmente substituído então R8 não será um heteroarila ou tetra-hidrofuranila de
5 ou 6 membros opcionalmente substituído.
[00144]Preferivelmente, quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L é –CH2–; R7 é H; e R6 é _______ então R8 não será um fenila não substituído ou ciclo-hexano não substituído.
[00252]Preferivelmente, quando X for S; X1, X2 e X3 serão CH; n será 1; Z será CH2; Q será C=O; L será –CH2–; Y será um C1-C2 alquila opcionalmente substituído; R7 será H; e R6 será um fenila opcionalmente substituído então R8 não será um heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, um fenila ou tetra-hidrofuranila opcionalmente substituído.
[00253]O pedido adicional descreve um composto da fórmula (V): (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que: X1 é CR1 ou N; X2 é CR2 ou N; X3 é CR3 ou N; Q é C=O, S=O, SO2, C=S ou CR4R5; L é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C=O, S=O, SO2, - CH2C(O)-, -CH2CONH-, ou -CONH-;Y é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, um C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, hidroxila, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, e heterociclilóxi opcionalmente substituído; R4 e R5 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, (C3-C6) cicloalquila opcionalmente substituído ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são afixados formam um anel espirocíclico; R6 é C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R7 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, sulfonila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído e C2- C6 alquinila opcionalmente substituído; R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, hidroxila, CO2H, CONR1R2, azido, sulfonila, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou R9 e R10 juntos com o átomo de C ao qual eles são afixados podem combinar para formar um anel espirocíclico opcionalmente substituído; e R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, hidroxila, CONR1R2, sulfonila, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 polifluoralquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00145]Todos os recursos descritos aqui (incluindo quaisquer reivindicações, desenhos e resumo anexos) e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim descrito podem ser combinadas com qualquer dos aspectos anteriores em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos alguns de tais recursos e/ou etapas são mutuamente exclusivos.
[00254]Para um melhor entendimento da invenção, e para mostrar que modalidades da mesma podem ser levadas a efeito, referência será agora feita, a título de exemplo, às Figuras anexas, nas quais: A Figura 1 mostra frequência de alelo dos principais polimorfismos de STING de humano derivados da base de dados do Projeto Genoma 1000; A Figura 2 são Western blots de proteínas STING de humano combinadas com compostos da invenção ou um controle de veículo (VC) e incubadas com anticorpos específicos para STING fosforilado (pSTING), IRF3 fosforilado (pIRF3), ACTIN, STING total (STING), e IRF3;
A Figura 3 mostra os resultados de citocinas medidos por um ensaio ELISA de PBMCs de humano estimulados com compostos da invenção comparados a um controle não estimulado (Unstm); e A Figura 4 mostra crescimento de tumor contra o tempo (em dias) em camundongos dosados intratumoralmente com compostos da invenção ou um VC. Esquemas Gerais Esquema Geral 1
[00255]Compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (II) e (III) usando uma reação de formação de ligação de amida, como mostrado a seguir.
[00256]Condições típicas empregam ativação do ácido carboxílico do composto da fórmula (II) usando uma base orgânica adequada e um agente de acoplamento adequado. Agentes de acoplamento preferidos são tanto EDCI com HOBt, T3P, HATU, HBTU quanto BOP. Bases orgânicas preferidas compreendem tanto DIPEA quanto TEA em um solvente orgânico adequado tais como DCM, DMF, DMA ou MeCN. A reação pode ser sacudida ou agitada à temperatura ambiente.
[00257]Compostos da fórmula (II) e (III) são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados pelos versados na técnica. Em particular, métodos para sintetizar compostos da fórmula (II) são descritos nos Esquemas Gerais
2 a 4 (a seguir). Esquema Geral 2
[00258]Compostos da fórmula (II) podem ser sintetizados dos ésteres da fórmula (IV), onde R é metila, etila, benzila ou terc-butila, por uma reação de hidrólise.
[00259]O composto da fórmula (IV) pode ser reagido com um álcali ou base adequada para fazer com que ele passe por hidrólise e forneça um composto da fórmula (II). O álcali ou base adequada pode ser LiOH, KOH, NaOH ou K2CO3, e a reação pode ser conduzida em uma solução aquosa. Esquema Geral 3
[00260]Alternativamente, compostos da fórmula (II) podem ser obtidos de um haleto da fórmula (V) como mostrado no Esquema Geral a seguir.
[00261]Primeiramente o composto da fórmula (V) passa por uma reação de cianação para dar um composto da fórmula (VI). Isso poderia ser conduzido durante o uso de CuCN ou ZnCN2 em um solvente polar a temperaturas elevadas com um catalisador adequado. O solvente polar poderia ser NMP, DMF, DMA ou MeCN ou o catalisador poderia ser tetraquistrifenilfosfina paládio(o). O composto da fórmula
(VI) pode então passar por hidrólise para dar o composto da fórmula (II). Em particular, o composto da fórmula (II) pode ser hidrolisado usando uma solução aquosa de um álcali, tais como NaOH, LiOH e KOH, ou um ácido, tal como HCl, a uma temperatura elevada. Esquema Geral 4
[00262]Em um processo alternativo adicional, o composto da fórmula (V) pode passar por uma reação de carbonilação direta para produzir um composto da fórmula (II), como mostrado a seguir.
[00263]A reação poderia ser conduzida usando gás CO na presença de um catalisador adequado em um solvente polar apropriado. O catalisador pode ser catalisador aPd, Rh, Ir ou Fe, e o solvente pode ser NMP, DMF, DMA ou MeCN com a reação realizada na presença de um nucleófilo adequado tal como água ou álcoois (para preparar os ésteres correspondentes). Esquema Geral 5
[00264]Compostos de fórmulas (IV), (V) e (VI) podem ser sintetizados pelos versados na técnica por meio de uma reação de alquilação/acilação/sulfonilação com um composto da fórmula (VII), onde G é um grupo abandonador tais como um haleto, triflato ou tosilato de alquilaril(het), alquila, aril(het), cicloalquila, alquilcicloalquila opcionalmente substituídos.
Esquema Geral 6
[00265]Um composto da fórmula (IX) pode ser preparado em um processo de sete etapas, como mostrado a seguir, a partir de um composto da fórmula (XVI), onde R é metila, etila, benzila ou terc-butila.
[00266]Primeiramente, o composto da fórmula (XVI) pode ser bromado, usando tanto Br2 quanto uma fonte de bromo, tal como NBS, para dar um composto da fórmula (XV). Esse composto pode então ser aminado, usando NH2R9, para prover um composto da fórmula (XIV). O grupo nitro no composto da fórmula (XV) pode então ser reduzido por agentes redutores adequados para prover um composto da fórmula (XIII). O composto da fórmula (XIII) pode então ser reagido com uma fonte de carbonila adequada para prover um composto da fórmula (XII). A fonte de carbonila pode ser 1,1-carbonil- di-imidazol, fosgeno ou trifosgeno.
[00267]O composto da fórmula (XII) pode então passar por uma reação de alquilação/acilação/ sulfonilação, como descrito no Esquema Geral 5, para dar um composto da fórmula (XI). Esse composto pode passar por uma reação de hidrólise, como descrito no Esquema Geral 2, para dar um composto da fórmula (X). Finalmente, esse composto pode ser reagido com um composto da fórmula (III), como descrito no Esquema Geral 1, para dar um composto da fórmula (IX).
[00146]Será percebido que o composto da fórmula (IX) é um composto da fórmula (I) onde Q é C=O. Esquema Geral 7
[00268]Um composto da fórmula (XVII) pode ser preparado em um processo de oito etapas, como mostrado a seguir, a partir de um composto da fórmula (XXV), onde R é metila, etila, benzila ou terc-butila.
[00269]Primeiramente, o composto da fórmula (XXV) pode ser protegido por grupos de acetilação usando reagentes tais como TFAA, BOC-anidrido e anidrido acético para dar um composto da fórmula (XXIV). Esse composto pode ser alquilado usando um haleto de alquila adequado (R11-G) na presença de uma base adequada tais como NaH, K2CO3, KHCO3, Cs2CO3 ou tBuCOOK/Na para dar um composto da fórmula (XXIII). Uma reação de nitração subsequente pode ser realizada nos compostos da fórmula (XXIII) com uma mistura de nitração para dar um composto da fórmula (XXII). O grupo nitro nos compostos da fórmula (XXII) pode então ser reduzido tanto por métodos de hidrogenação catalisada por Pd quanto usando o ditionito de sódio e método TBASH como descrito em Procedimento Geral 11 para dar o derivado de amino correspondente que em reação adicional com cloroformato de etila na presença de uma base orgânica ou inorgânica adequada tal como piridina ou K2CO3 a provê um composto da fórmula (XXI). Esse composto pode passar por um processo de ciclização para dar um composto da fórmula (XX) usando uma base adequada e combinação de solvente tais como K2CO3 e metanol.
[00270]O composto da fórmula (XX) pode então passar por uma reação de alquilação/acilação/sulfonilação, como descrito no Esquema Geral 5, para dar um composto da fórmula (XIX). Esse composto pode passar por uma reação de hidrólise, como descrito no Esquema Geral 2, para dar um composto da fórmula (XVIII). Finalmente, esse composto pode então ser reagido com um composto da fórmula (III), como descrito no Esquema Geral 1, para dar um composto da fórmula (XVII).
[00271]Será percebido que o composto da fórmula (XVII) é um composto da fórmula (I) onde Q é C=O. Esquema Geral 8
[00272]Um composto da fórmula (XXX) pode ser convertido em composto da fórmula (XXIX) que pode ser derivatizado adicionalmente em (XXVIII), (XXVII) e (XXVI) como descrito a seguir.
G = O ou NH
[00273]Primeiramente, o composto da fórmula (XXX) pode passar por uma reação de desmetilação com reagentes adequados tais como BBr3, BCl3, AlCl3, ou HBr em solventes apropriados tais como DCM, DCE, tolueno ou água para produzir os compostos fenólicos correspondentes da fórmula (XXIX). Em segundo lugar, esses compostos podem então ser usados em condições diferentes para obter produtos diferentes. Um álcool ou amina de cadeia estendida pode ser formado pela reação de (XXIX) com um álcool substituído com halo/amina ou éster adequados para dar um composto da fórmula (XXVIII). Finalmente, os compostos da fórmula (XXIX) podem também ser transforados em seus profármacos de fosfato correspondentes tal como um composto das fórmulas (XXVII) e (XXVI) usando reagentes de fosforilação apropriados. Esquema Geral 9
[00274]Um composto da fórmula (XXXV) pode ser traduzido em muitas formas de profármaco de seu pai como descrito a seguir.
F
O R12
O N
O Cl R13 Y X3 N O R8 N F R7 X2 1 N 11
HO OH
X R P (XXXIV) R9 O
O O Cl Y X3 N O (xix) R8 N R7 X2 N X1 R11 F F 9 (xvii) (XXXIII) R
O OH
O O 3 Cl 3 Cl
Y X N O Y X N O R8 N R8 N
F R7 X2 N R7 X2 N (xvi) HO 1 11 (xiii) 1 11 OH X R X R (xv) ()m P 9 9 O O (XXXVI) R (XXXV) R O O 3 Cl
Y X N O R8 N (xviii) R7 X2 N X1 R11 9 F (XXXII) R O m = 1, 2, 3, 4 12
R O O
O Cl Y X3 N O R8 N R7 X2 N X1 R11 9 (XXXI) R
[00275]Primeiramente, o composto da fórmula (XXXVI) pode passar por uma reação de desmetilação para formar um composto da fórmula (XXXV) como descrito no Esquema Geral
9. O composto da fórmula (XXXV) pode então ser derivatizado em vários profármacos por exemplo, carbonato (XXXI), carbamato (XXXIV) e fosfatos (XXXIII) e (XXXII) com reagentes de fosforilação apropriados como descrito em Procedimentos Gerais 15-19. Esquema Geral 10
[00276]Um composto da fórmula (XXIX) pode ser convertido adicionalmente em derivados de di-hidróxi do composto da fórmula (XXXVII), (XXXVIII) e (XXXIX) como descrito a seguir.
[00277]Primeiramente, o composto da fórmula (XXIX) pode ser convertido em um derivado de alila da fórmula (XL) por tratamento com brometo de alila na presença de uma base branda tais como NaH, K2CO3, NaHCO3, tBuCOOK ou base orgânica tal como TEA ou DIPEA. Em segundo lugar, esse composto pode passar por uma reação de di-hidroxilação com tetróxido de ósmio ou KMnO4 para prover um composto da fórmula (XXXIX) como uma mistura racêmica. O composto da fórmula (XL) pode também passar por uma reação de di- hidroxilação assimétrica com um AD-mix-α e AD-mix-β auxiliar quiral para produzir os R-enantiômero (XXXVIII) e S-enantiômero correspondentes (XXXVII) respectivamente. Esquema Geral 11
[00278]Um composto da fórmula (XLII) pode ser preparado em um processo de seis etapas, como mostrado a seguir, a partir de um composto da fórmula (XLVI) e ácido 2,4- diflúor-3-metilbenzoico, onde R é H, metila, etila, etanol,
benzila ou terc-butila.
[00279]Primeiramente, ácido 2,4-diflúor-3-metilbenzoico comercialmente disponível é convertido no éster metílico correspondente que pode ser tratado com NBS em uma etapa bromada resultante na formação de 3-(bromometil)-2,4- difluorbenzoato de metila. Em segundo lugar, um composto da fórmula (XLVI) que pode ser preparado de acordo com métodos descritos no Esquema Geral 7 pode passar por uma reação de amidação com uma amina apropriada para produzir um composto da fórmula (XLV). Esse composto pode então ser sujeito a uma reação de alquilação com 3-(bromometil)-2,4- difluorbenzoato de metila na presença de uma base branda como descrito no Esquema Geral 7 para prover um composto da fórmula (XLIV) que mediante hidrólise básica pode dar um composto da fórmula (XLIII). Finalmente, o composto da fórmula (XLIII) pode passar por uma reação de acoplamento de amida com uma amina apropriada na presença de um reagente de acoplamento de amida adequado (tais como HATU, HBTU, CDI, HOBT, EDCI ou TPP) para prover compostos da fórmula (XLII).
Procedimentos Sintéticos Gerais Procedimento Geral 1
[00280]A uma solução agitada de um ácido carboxílico (II) (1,28 mmol) em um solvente adequado, tais como DCM, DMF, DMA ou MeCN, (10 mL) foi adicionado amina (III) (1,2 eq.) e um reagente de acoplamento, tais como T3P, HATU, EDCI, HOBT, BOP ou HBTU, (1,5 eq.), seguido por adição de uma base orgânica, tal como DIPEA ou TEA, (2,0 eq.) em gotas na solução e a mistura deixada agitar a RT por 2-3 h. Quando UPLC ou TLC mostrou término da reação, a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa seguido por HCl aquoso diluído e finalmente com salmoura, e então secas sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão para obter o material bruto que foi purificado por Combi-flash usando misturas de EtOAc em hexanos como eluente para disponibilizar um composto da fórmula (I) (70-80% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Um procedimento similar pode ser seguido para sintetizar todas as amidas da fórmula (I). Purificação Geral e Métodos Analíticos
[00281]Todos os compostos finais foram purificados tanto por purificação Combi-flash quanto prep-HPLC, e analisados quanto a pureza e identidade do produto por UPLC ou LCMS de acordo com uma das condições a seguir.
Prep-HPLC
[00282]HPLC preparativa foi realizada em um instrumento de autopurificação Waters usando tanto uma coluna C18 YMC Triart (250 x 20 mm, 5 µm) ou uma coluna Phenyl Hexyl (250 x 21,2 mm, 5 µm) operando entre temperatura ambiente e 50 °C com uma vazão de 16,0 – 50,0 mL/min.
[00283]Fase móvel 1: A = Bicarbonato de Amônio 20mM em água, B = Acetonitrila; Perfil de Gradiente: Composição inicial da fase móvel de 80% de A e 20% de B, então a 60% de A e 40% de B após 3 min., então a 30% de A e 70% de B após 20 min., então a 5% de A e 95% de B após 21 min., mantida nessa composição por 1 min. para lavagem da coluna, então retornada para a composição inicial por 3 min.
[00284]Fase móvel 2: A = Acetato de Amônio 10mM em água, B = Acetonitrila; Perfil de Gradiente: Composição inicial da fase móvel de 90% de A e 10% de B, então a 70% de A e 30% de B após 2 min., então a 20% de A e 80% de B após 20 min., então a 5% de A e 95% de B após 21 min., mantida nessa composição por 1 min. para lavagem de coluna, então retornada para composição inicial por 3 min. Método LCMS
[00285]Método 5 min geral: coluna C18 Zorbax Extend (50 x 4,6 mm, 5µm) operando à temperatura ambiente e uma vazão de 1,2 mL/min. Fase móvel: A = Acetato de Amônio 10 mM em água, B = Acetonitrila; Perfil de Gradiente: de 90 % de A e 10 % de B a 70 % de A e 30 B em 1,5 min, e então a 10 % de A e 90 % de B em 3,0 min, mantida nessa composição por 1,0 min, e finalmente retornada para a composição inicial por 2,0 min. Método UPLC
[00286]UPLC foi realizada em um instrumento de autopurificação Waters usando uma coluna C18 Zorbax Extend (50 x 4,6 mm, 5µm) à temperatura ambiente e uma vazão de 1,5mL/min. Fase móvel 1: A = Acetato de Amônio 5 mM em água, B = Acetato de Amônio 5 mM em Acetonitrila/água 90:10; Perfil de Gradiente de 95% de A e 5% de B a 65% de A e 35% de B em 2 min., então a 10% de A e 90% de B em 3,0 min., mantida nessa composição por 4,0 min. e finalmente retornada para a composição inicial por 5,0 min.
[00287]Fase móvel 2: A = ácido fórmico 0,05 % em água, B = Acetonitrila; Perfil de Gradiente de 98 % de A e 2 % de B por 1 min., então 90 % de A e 10 % de B por 1 min., então 2 % de A e 98 % de B por 2 min. e então retornada para a composição inicial por 3 min. Procedimento Geral 2
[00288]A uma solução agitada de éster (IV) (1,49 mmol) em uma mistura de MeOH ou THF (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado LiOH, NaOH ou KOH (2,0 eq.) a RT e a mistura da reação resultante foi agitada a RT por 2-16 h. TLC mostrou consumo completo do éster (IV), mediante o que o solvente foi evaporado sob baixa pressão e o resíduo resultante foi lavado com éter. O resíduo foi então acidificado com HCl 1N a pH 2-4, que resultou na formação de um precipitado, que foi filtrado e lavado com água e então seco sob baixa pressão a 50-60°C para disponibilizar o ácido carboxílico desejado da fórmula (II) (70-85% de rendimento) como um sólido branco gelo. Procedimento Geral 3 O R6 H L 6 O L R X3 N G R O Q (VII) R X3 N
O Q X2 1 N 11 (iii) X2
N X R X1 R11 R9 R10 R R 9 10 (VIII) (IV) Opção A
[00289]A uma solução agitada de um composto da fórmula (VIII) (2,77 mmol, 1,0 eq.) em DMF ou THF (4 mL/mmol) foi adicionado K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH ou NaH (2,0 eq.)-no caso onde NaOH foi usado, TBAB (0,1 eq.) foi também adicionado como um catalisador de transferência de fase - seguido por adição de um composto da fórmula (VII) (1,5 eq.) e a mistura deixada agitar a RT por 0,5-1 h. A reação foi monitorada por TLC. Após o término da reação a mistura da reação foi diluída com água, extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. Os orgânicos foram evaporados sob baixa pressão para obter o produto bruto que foi purificado por Combi-flash usando misturas de EtOAc em hexanos como eluente para disponibilizar compostos da fórmula (IV) (80- 90% de rendimento) como óleo incolor. Opção B
[00290]Alternativamente, a uma solução agitada de um composto da fórmula (VIII) (2,77 mmol) em DCM ou MeCN ou THF (4 mL/mmol) foi adicionado TEA ou DIPEA (2,0 eq.) seguido por adição de um composto da fórmula (VII) (1,5 eq.) e deixada agitar completamente a RT por 0,5 a 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água, extraída com
EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. As camadas orgânicas foram evaporadas sob baixa pressão para obter o produto bruto que foi purificado por Combi-flash usando misturas de EtOAc em hexanos como eluente para disponibilizar um composto da fórmula (IV) (80-90% de rendimento) como óleo incolor. Procedimento Geral 4
[00291]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XLIII) (1,0 eq.) em um solvente adequado tal como tetracloreto de carbono ou trifluormetilbenzeno (100 mL) foram adicionados NBS (1,2 eq.) e AIBN ou peróxido de benzoíla (0,1 eq.). A mistura da reação foi aquecida a 70- 100 °C por 12-16 h. Após consumo completo de material de partida, a mistura da reação foi finalizada com uma solução saturada de Na2S2O3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e então secas sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto obtido após concentração da camada orgânica sob baixa pressão foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar um composto da fórmula (XLII) em 30-40% de rendimento. Procedimento Geral 5
[00292]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XLII) (9,124 mmol, 1,0 eq.) em um solvente adequado tal como THF foi adicionada uma amina apropriada, tal como MeNH2, (25 mL, solução 2M em THF) a RT por 10-16 h. Após o término da reação, a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob baixa pressão para disponibilizar um composto da fórmula (XLI) (60-70% de rendimento) como um sólido pastoso vermelho. Procedimento Geral 6 Opção A: (Redução por Ditionato de Sódio)
[00293]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XIV) (1,0 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura tanto de MeCN:H2O quanto de THF:H2O (12 mL/mmol, 2:1) foi adicionado hidrossulfito de sódio (8,0 eq.), tetra butil hidrossulfato de amônio (0,5 eq.) e carbonato de potássio (6,0 eq.) a RT e então a mistura foi agitada por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e ou LCMS. Após o término da reação, solventes foram evaporados sob baixa pressão para dar um líquido oleoso que foi dissolvido em HCl 1N e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. Os orgânicos foram filtrados e evaporados sob baixa pressão para dar um composto da fórmula (XIII) (90-95% de rendimento) como um sólido amarelado.
Opção B: (Redução por Pd/C/H2)
[00294]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XIV) (12,85 mmol, 1,0 eq.) em EtOAc, MeOH ou EtOH (9,4 mL/mmol, 120 mL) foi adicionado Pd-C 10% (50% p/p em água) (77,8 mg/mmol) sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente. A mistura da reação foi purgada com gás H2 usando pressão de balão e então deixada agitar adicionalmente por 3-5 h à temperatura ambiente. O curso da reação foi monitorado por TLC e/ou LCMS. Após o término da reação a massa da reação foi diluída com EtOAc, filtrada cuidadosamente através de um leito de celite e lavada com EtOAc 4-5 vezes até o licor mãe não mostrar nenhum composto restante por TLC. Então as camadas orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob baixa pressão para dar um composto da fórmula (XIII) (80-85 % de rendimento) como um semissólido amarelo. O produto foi puro o bastante para usar na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Procedimento Geral 7
[00295]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XL) (3,61 mmol, 1,0 eq.) em um solvente adequado, tal como DCM ou THF (5 mL/mmol) foi adicionada uma fonte de carbonila adequada equipada com grupos abandonadores adequados, tais como 1,1-carbonil-di-imidazol, fosgeno ou trifosgeno (1,1 eq.) seguido por uma base adequada, tal como TEA ou DIPEA (3,0 eq.) a 0-5 °C e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte por 2-4 h. A mistura da reação foi finalizada pela adição de solução saturada aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob baixa pressão para prover um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel e eluído com MeOH 1% em DCM para disponibilizar um composto da fórmula (XXXIX) (20-30% de rendimento) como um sólido branco gelo. Procedimento Geral 8
[00296]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXV) (0,279 mol, 1,0 eq.) em tolueno (1,8 mL/mmol) foi adicionado TFAA (2,0 eq.) a 10-15 °C em gotas por 20-30 min., e a mistura da reação resultante foi agitada a 25-30 oC por 1-5 h. O progresso da reação foi monitorado por UPLC-MS. A mistura da reação foi vertida em gelo moído e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura e então secas sobre Na2SO4 anidro. Os orgânicos filtrados foram evaporados sob baixa pressão para disponibilizar o composto da fórmula (XXIV) (90-96% de rendimento) como um sólido branco. O produto foi puro o bastante para usar na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Procedimento Geral 9
[00297]A uma solução agitada de NaH (1,2 eq, suspensão em óleo 60%) em DMF (1,65 mL/mmol) foi adicionada uma mistura de um composto da fórmula (XXIV) (0,272 mol, 1,0 eq.) e um haleto de alquila ou arila (R11-G) (2,0 eq.) em DMF (1,1 mL/mmol) em gotas usando um funil de gotejamento por 20-30 min. a 10-15 oC e a mistura da reação resultante então agitada por 2 h a 20-25 oC. O término da reação foi confirmado por UPLC-MS. A mistura da reação foi vertida em uma mistura de água gelada e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico 1N, uma solução saturada de NaHCO3 e então salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar um composto da fórmula (XXIII) (90-96% de rendimento) como um sólido branco gelo. O produto foi puro o bastante para usar na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Procedimento Geral 10
[00298]Um composto da fórmula (XXIII) (0,262 mol, 1,0 eq.) foi adicionado em uma mistura de nitração pré- preparada de sulfúrico ácido concentrado (2,17 mL/mmol) e ácido nítrico fumegante (0,73 mL/mmol) em porções mantendo ao mesmo tempo a temperatura interna entre 0-5 oC por um período de 30 min. A mistura resultante foi agitada a 20-25 oC por 1-2 h. O término da reação foi confirmado por UPLC- MS e após consumo do material de partida a mistura da reação foi vertida em uma mistura de água gelada e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de NaHCO3 seguido por uma solução de salmoura saturada, secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão para disponibilizar um composto da fórmula (XXII) (rendimento 92-98%) como um óleo marrom espesso. O produto foi puro o bastante para usar na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Procedimento Geral 11 Opção A
[00299]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXII) (59,8 mmol, 1,0 eq.) em 1,4-dioxano (3,34 mL/mmol, desgaseificada com nitrogênio) foi adicionado Pd-C 10% (0,167 g/mmol, 50% p/p em água) sob uma atmosfera inerte e a mistura da reação resultante foi agitada sob pressão de balão de gás H2 a RT por toda a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e UPLC-MS que mostrou conversão completa do grupo nitro em seu grupo amino correspondente. Então o balão de gás H2 foi removido e K2CO3 sólido (1,66 eq.) foi adicionado no vaso de reação seguido por adição em gotas de cloroformato de etila (1,34 eq.) a RT. A mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente por toda a noite. UPLC-MS mostrou término da reação; então a mistura da reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito foi lavado com DCM. O filtrado foi evaporado sob baixa pressão para dar um produto bruto que foi dissolvido em EtOAc, lavado com água seguido por salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e evaporado sob baixa pressão para disponibilizar produto bruto como um óleo espesso que foi purificado por trituração com n-hexano e seco para disponibilizar um composto da fórmula (XXI) (80- 85% de rendimento) como um sólido branco. Opção B:
[00300]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXII) (251,47 mmol, 1,0 eq.) em THF (6,68 mL/mmol) foi adicionada uma solução de K2CO3 (6,0 eq.) em água (3 mL/mmol) a 10-15 oC seguido por adição em porções de ditionito de sódio (8,0 eq.), TBASH (0,5 eq.) e água (0,4 mL/mmol). A mistura da reação resultante foi agitada a RT (20-25 oC) por mais 2-3 h. A reação foi monitorada por UPLC-MS e após o término a mistura da reação foi deixada assentar para permitir separação das camadas orgânicas e aquosas. A camada aquosa foi então extraída com THF. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e então piridina (0,8 mL/mmol) foi adicionada. A mistura orgânica foi então evaporada a ~40 °C sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi dissolvido em DCM (6,7 mL/mmol) e uma outra porção de piridina (0,8 mL/mmol) foi adicionada seguido por adição em gotas de cloroformato de etila (5,0 eq.) a 10-15 oC. A mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente a RT por 2-3 h. UPLC-MS mostrou término da reação. A mistura da reação foi diluída com água e deixada assentar para separação das camadas. A camada aquosa foi lavada com DCM e os orgânicos combinados foram lavados com HCl 0,5N, uma solução saturada de NaHCO3 e finalmente com salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto como óleo espesso amarelado. O óleo foi purificado por trituração com hexano para dar um composto da fórmula (XXI) (90-94% de rendimento) como um sólido pegajoso amarelo fraco. Procedimento Geral 12
[00301]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXI) (146,0 mmol, 1,0 eq.) em metanol (3,8 mL/mmol) foi adicionado K2CO3 (2,0 eq.) a RT e a mistura da reação resultante foi aquecida a 60-65 oC por 2-3 h. O progresso da reação foi monitorado por UPLC-MS e após o término, a massa da reação foi resfriada a 5-10°C e neutralizada com HCl 2N para obter um pH ~3-4. Os solventes foram evaporados sob baixa pressão a 40-45 °C para dar o produto bruto que foi dissolvido em EtOAc, lavado sucessivamente com uma solução de salmoura saturada, HCl 2N, solução de NaHCO3 e finalmente novamente com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro evaporado sob baixa pressão para disponibilizar composto bruto como um sólido amarronzado. Isso foi purificado por trituração com hexano para disponibilizar um composto da fórmula (XX) (80-85% de rendimento) como um sólido branco gelo a amarelo claro.
Procedimento Geral 13
[00302]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXX) (0,96 mmol, 1,0 eq.) em DCM (26 mL/mmol) foi adicionado BBr3 (5 mL/mmol, solução 1,0M em DCM) e a mistura foi agitada a RT por 1-2 h. O progresso de reação foi monitorado por UPLC-MS e após o término de reação a mistura foi diluída com DCM e água. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NaHCO3 seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por Combi-flash para dar um composto da fórmula (XXIX) (80-85% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento Geral 14
[00303]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXIX) (0,099 mmol, 1,0 eq.) em DMF (20 mL/mmol) foi adicionado K2CO3 (3,0 eq.) seguido por adição de um haleto de alquila substituído [X–(CH2)m-GH]; onde X é halogênio, G é O, NH, COO e GH é COOR) (2,0 eq.) e toda a mistura da reação foi aquecida a 60 °C por toda a noite. Após o término da reação a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão para prover produto bruto que foi purificado por Combi-flash usando uma mistura de EtOAc em hexano como eluente para dar um composto da fórmula (XXVIII) (30-35% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento Geral 15
[00304]Um composto da fórmula (XXVIII) (onde m é >1) (0,56 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em POCl3 puro (9,0 eq.) a 0-5 °C e a mistura da reação foi deixada aquecer lentamente até RT por 1 h. Após conversão completa do material de partida, a mistura da reação foi dissolvida em MeCN (2,5 mL/mmol) e uma mistura de nitrato de prata (0,35 eq.) em água (5 mL/mmol) foi adicionada em gotas a 0-5 °C. A mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente por 1-2 h na mesma temperatura e então mantida no refrigerador por 18-20 h para disponibilizar um sólido que foi filtrado, e o filtrado evaporado sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por prep- HPLC para dar um composto da fórmula (XXVII) (40-45% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Procedimento Geral 16
[00305]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXIX) (0,30 mmol, 1,0 eq.) em DMF seco (6 mL/mmol) foi adicionado K2CO3 (1,5 eq.) e após 15 min. fosfato de dibenzila (clorometila) (1,1 eq.) foi adicionado sob uma atmosfera de N2. A mistura da reação foi agitada a 55-60 oC por 2-3 h.
Após o término da reação a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água seguido por solução de salmoura.
A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada até a secura sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por Prep-HPLC para disponibilizar um intermediário de benzila protegido que foi dissolvido em THF (6 mL/mmol) e adicionado Pd-C 10% (0,009 g/mmol, 50% p/p em água) a RT sob uma atmosfera inerte.
A mistura da reação resultante foi agitada a RT por 15-30 min. sob uma pressão de balão de gás H2 e após o término da reação a mistura foi diluída com EtOAc e passada através de um leito de celite curto.
O filtrado foi evaporado até a secura sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por Prep-HPLC para disponibilizar um composto da fórmula (XXVII) (50-60% de rendimento) como um sólido branco.
Procedimento Geral 17
[00306]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXIX) (0,30 mmol, 1,0 eq.) em acetonitrila seca (15 mL/mmol) foi adicionado tetrazol (1,0 eq.) seguido por dibenzil-di-isopropilfosforamidita (1,4 eq.) sob uma atmosfera inerte e a mistura foi deixada agitar a RT por 2- 3 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi evaporada sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi dissolvido em DCM (20 mL/mmol) e adicionado m-CPBA (1,5 eq.) a 0-5 oC sob uma atmosfera inerte. A mistura da reação foi então agitada a 0-5 oC por 1-2 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o composto oxidado (90-95% de rendimento) como bruto. A desproteção dos grupos benzila foi realizada pelo método descrito em Procedimento Geral 16 para dar o produto final da fórmula (XXVI). Procedimento Geral 18
[00307]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXXV) (0,096 mmol, 1,0 eq.) em DMF (20 mL/mmol) foi adicionado NaH (0,03 g/mmol, 60% p/p em óleo mineral) a 0-5 oC e a mistura da reação foi agitada por 15-20 min. na mesma temperatura. Então, 4-nitrofenil-carbonato substituído com R12O separadamente sintetizado (por exemplo, como descrito em US 1996/5585397) (3,0 eq.) foi dissolvido em DMF (20 mL/mmol) e adicionado na mistura da reação e o total agitado a RT por toda a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término da reação a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura saturada, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado tanto por cromatografia de coluna quanto prep- HPLC para disponibilizar um composto da fórmula (XXXI) (20- 30% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento Geral 19
[00308]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXXV) (0,08 mmol, 1,0 eq.) em DMF (25 mL/mmol) foi adicionado NaH (0,125 g/mmol, 60% p/p em óleo mineral) a 0- 5 oC e a mistura da reação foi agitada por 15 min. na mesma temperatura. Então, carbamato de 4-nitrofenila substituído com R12R13N separadamente sintetizado (por exemplo, como descrito em Syn. Comm., 2007, 37, 1927) (1,2 eq.) em DMF (10 mL/mmol) foi adicionado na mistura da reação e o total aquecido a 75-80 oC por 2-3 dias. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após 2-3 dias a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 e solução de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar um composto da fórmula (XXXIV) (20-30% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento Geral 20
[00309]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XXIX) (0,30 mmol, 1,0 eq.) em DMF (15 mL/mmol) foi adicionado K2CO3 (2,5 eq.) e então brometo de alila (1,2 eq.) a RT. Toda a mistura da reação foi agitada adicionalmente a RT por 1-2 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar um composto da fórmula (XL) (80-90% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento Geral 21
[00310]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XL) (0,11 mmol, 1,0 eq.) em acetona (9 mL/mmol) foram adicionados tetróxido de ósmio (1,0 eq), NMO (1,2 eq.) e água (0,1 mL/mmol) a RT e a mistura da reação resultante foi agitada a RT por 20-30 min. Após o término da reação (monitorado por TLC); a mistura da reação foi vertida em uma solução saturada de Na2SO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna ou prep-HPLC para disponibilizar um composto da fórmula (XXXIX) (30-35% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento Geral 22
[00311]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XL) (0,14 mmol, 1,0 eq.) em terc-butanol (7 mL/mmol) e água (7 mL/mmol) a 0-5 ⁰C foi adicionado AD-mix-α (1,8 g/mmol) e a mistura da reação foi agitada a 0-5 ⁰C por toda a noite. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna ou prep-HPLC para disponibilizar um composto da fórmula (XXXVIII) (44-50% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento Geral 23
[00312]A uma solução agitada de um composto da fórmula (0,14 mmol, 1,0 eq.) em terc-butanol (7 mL/mmol) e água (7 mL/mmol) a 0-5 ⁰C foi adicionado AD-mix-β (1,8 g/mmol) e a mistura da reação foi agitada a 0-5 ⁰C toda a noite. A reação foi processada como para Procedimento Geral 22 e o produto bruto purificado por cromatografia de coluna ou prep-HPLC para disponibilizar um composto da fórmula (XXXVII) (40-50% de rendimento) como um sólido branco. Procedimento Geral 24
[00313]A uma solução agitada de um composto da fórmula (XLIII) (0,26 mmol, 1,0 eq.) em THF (20 mL/mmol) foi adicionado HATU (1,2 eq.) seguido por TEA (2,0 eq.) e a mistura da reação foi agitada a RT por 15 min., então um alquil/aril amina opcionalmente substituído (R-NH2) (10,0 eq.) foi adicionado. A mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente a RT por 2 h. Alíquota adicionais de HATU, TEA e da amina podem ser exigidas para consumo completo do material de partida. Após o término da reação a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para prover um composto da fórmula (XLII) (20-30% de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplos
[00314]Espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) foram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. Translocamentos químicos característicos (δ) são dados em partes por milhão campo abaixo de tetrametilsilano (por 1H-NMR) e campo acima de tricloro-flúor-metano (por 19F NMR) usando abreviações convencionais para designação de picos prinicipais: por exemplo, s, singlet; d, duplet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, amplo. As abreviações seguintes foram usadas para solventes comuns: CDCl3, deuteroclorofórmio; d6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; e CD3OD, deuterometanol.
[00315]Espectros de massa, MS (m/z), foram registrados usando ionização por eletropulverização (ESI). Onde relevante e a menos que de outra forma declarada os dados m/z providos são para isótopos 19F, 35Cl, 79Br e 127I.
[00316]Todos os produtos químicos, reagentes e solventes foram adquiridos de fontes comerciais e usados sem purificação adicional. Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio a menos que de outra forma notada.
[00317]Cromatografia de coluna Flash foi realizada usando cartuchos de sílica gel pré-embalados em uma plataforma Combi-Flash. Purificação Prep-HPLC foi realizada de acordo com a purificação Geral e métodos analíticos descritos anteriormente. Cromatografia de camada fina (TLC)
foi realizada em 60 placas de sílica gel Merck (5729). Todos os compostos finais foram >95% puros como julgado pelos métodos de análise LCMS ou UPLC descritos na purificação Geral e métodos analíticos anteriormente a menos que de outra forma declarada. Exemplo 1: 1-(3,5-difluorbenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
F F O F N O N H N F F
[00318]Exemplo 1 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3, e os métodos descritos a seguir. Preparação 1: Metil-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato Etapa 1: Metil-4-(bromometil)-3-nitrobenzoato
[00319]A uma solução agitada de metil-4-metil-3- nitrobenzoato (4,0 g, 20,51 mmol) em triflúor tolueno (85 mL) foram adicionados NBS (5,477 g, 30,77 mmol) e peróxido de benzoíla (0,746 g, 3,08 mmol) a RT. A mistura da reação resultante foi aquecida a 100 °C por 16 h. Após o término, a mistura da reação foi finalizada com uma solução saturada de Na2S2O3 (100 mL) e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna usando 2% EtOAc em hexanos como eluente para disponibilizar composto título (2,5 g, 44% de rendimento) como um sólido pastoso marrom. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,97 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,66 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 6,64 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H). Etapa 2: Metil-4-((metilamino)metil)-3-nitrobenzoato
[00320]MeNH2 (25 mL, solução 1M em THF) foi adicionado a metil-4-(bromometil)-3-nitrobenzoato (Etapa 1) (2,5 g, 9,12 mmol) a RT e a mistura da reação resultante foi agitada a RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e após o término, a mistura da reação foi diluída com água (80 mL) e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para disponibilizar composto título (1,4 g, 68% de rendimento) como um sólido pastoso vermelho. LCMS m/z: 225 [M+H]. Etapa 3: Metil-3-amino-4-((metilamino)metil)benzoato
[00321]A uma solução agitada de metil-4- ((metilamino)metil)-3-nitrobenzoato (Etapa 2) (1,4 g, 6,25 mmol) em EtOAc (25 mL) foi adicionado Pd/C 10% (0,5 g, 10% p/p em carbono) sob uma atmosfera de gás N2. A mistura da reação resultante foi agitada a RT por 3 h sob uma pressão de balão de gás H2. A reação foi monitorada por TLC e após o término a mistura da reação foi filtrada através de um leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar composto título (1,2 g, 99% de rendimento) como uma goma amarronzada. LCMS m/z: 195 [M+H]. Etapa 4: Metil-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin- 7-carboxilato
[00322]A uma solução agitada de metil-3-amino-4- ((metilamino)metil)benzoato (Etapa 3) (0,7 g, 3,61 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado trifosgeno (1,07 g, 3,61 mmol) seguido por TEA (1,26 mL, 9,02 mmol) a 0-5 °C e a mistura da reação foi agitada a RT sob uma atmosfera inerte por 3 h. Após o término da reação (monitorado por TLC/LCMS), a mistura da reação foi finalizada com solução de NaHCO3 saturada (30 mL) e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com água seguido por salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando MeOH 1% em DCM como eluente para disponibilizar composto título (0,19 g, 24% de rendimento) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 221 [M+H]. Preparação 2: 1-(3,5-difluorbenzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato de metila
[00323]A uma solução agitada de éster metílico do ácido 3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-carboxílico (Preparação 1) (0,19 g, 0,86 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (0,038 g, 0,95 mmol, suspensão em óleo mineral 60%) a 0-5 °C e o total agitado por 15 min. então, 3,5-difluorbenzilbromida (0,134 mL, 1,04 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi deixada agitar a RT por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e após o término a mistura da reação foi finalizada com solução saturada de cloreto de amônio (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguido por salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por Combi-flash eluindo com EtOAc 28% em hexano como eluente para disponibilizar composto título (0,13 g, 43,5% de rendimento) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 347 [M+H]. Preparação 3: Ácido 1-(3,5-difluorbenzil)-3-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxílico
[00324]A uma solução agitada de éster metílico do ácido 1-(3,5-diflúor-benzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro- quinazolin-7-carboxílico (Preparação 2) (0,13 g, 0,38 mmol) em THF-H2O (1:1, 2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (0,0174 g, 0,41 mmol) a 0-5 °C. A mistura da reação foi agitada a RT por 6 h. Após o término da reação (monitorado por TLC e
LCMS); a mistura da reação foi diluída com água (20 mL) e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com solução de HCl 1N e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob baixa pressão para disponibilizar composto título (0,1 g, 80,1% de rendimento) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 333 [M+H]. Preparação 4: 1-(3,5-difluorbenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 1)
F F O F N O N H N F F
[00325]A uma solução agitada de ácido 1-(3,5-diflúor- benzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7- carboxílico (Preparação 3) (0,04 g, 0,12 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados TEA (0,034 mL, 0,24 mmol) e HATU (0,0687 g, 0,18 mmol) a 0-5 °C e o total foi agitado por 15 min. Então 2,4,6-triflúor benzil amina (0,016 mL, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a RT por 16 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e ou LCMS e após o término da reação; a mistura foi diluída com DCM e lavada com água, HCl 1N, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob baixa pressão para obter um material bruto que foi purificado por prep-TLC usando EtOAc-hexano 70% como eluente para disponibilizar composto título (Exemplo 1) (0,0178 g, 31,1% de rendimento e pureza 96,6%) como um sólido branco. LCMS m/z: 476,3 [M+H]; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2,95 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,93 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 7,11-7,16 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 8,81 (bs, 1H).
[00326]Exemplos 2-13 foram feitos de uma maneira análoga ao Exemplo 1 começando da quinazolina apropriada e usando os haletos de benzila e aminas apropriados como descrito para Procedimentos Gerais 1-3. Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura -plo IUPAC [M+H] (400 MHz; DMSO- 1-(3,5- d6): δ 2,20 (s, difluorbe 3H), 2,96 (s, nzil)-3- 3H), 4,34 (d, J = metil-N- 4,96 Hz, 2H), ((5- 4,53 (s, 2H), metilfura 5,12 (s, 2H), n-2- 5,96 (s, 1H), 2 il)metil) 6,05 (s, 1H), 426,1 -2-oxo- 6,95 (d, J = 6,88 1,2,3,4- Hz, 2H), 7,09 (t, tetra- J = 8,96 Hz, 1H), hidroquin 7,16 (s, 1H), azolin-7- 7,24 (d, J = 7,84 carboxami Hz, 1H), 7,47 (d, da J = 8,32 Hz, 1H), 8,84 (bs, 1H). 3- cicloprop (400 MHz; DMSO- il-1- d6): δ 0,60 (bs, (3,5- 2H), 0,75 (bs, difluorbe 2H), 2,66 (bs, nzil)-2- 1H), 4,38 (s, oxo-N- 2H), 4,48 (s, (2,4,6- 2H), 5,11 (bs, 3 502,3 trifluorb 2H), 6,92 (bs, enzil)- 2H), 7,11-7,13 1,2,3,4- (m, 4H), 7,27 (d, tetra- J = 6,48 Hz, 1H), hidroquin 7,40-7,41 (m, azolin-7- 1H), 8,79 (bs, carboxami 1H). da
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura -plo IUPAC [M+H] (400 MHz; DMSO- N-(2,4- d6): δ 2,96 (s, difluorbe 3H), 4,41 (d, J = nzil)-1- 5,6 Hz, 2H), 4,54 (3,5- (s, 2H), 5,12 (s, difluorbe 2H), 6,94-6,96 nzil)-3- (m, 2H), 6,98- metil-2- 4 7,03 (m, 1H), 458,0 oxo- 7,08-7,12 (m, 1,2,3,4- 1H), 7,16-7,22 tetra- (m, 2H), 7,25- hidroquin 7,35 (m, 2H), azolin-7- 7,48 (d, J = 3,88 carboxami Hz, 1H), 8,94 (t, da J = 5,64 Hz, 1H). 1-(2- cloro-6- (400 MHz; DMSO- fluorbenz d6): δ 2,91 (s, il)-3- 3H), 4,37 (s, metil-2- 2H), 4,42 (d, J = oxo-N- 4,88 Hz, 2H), (2,4,6- 5,22 (s, 2H), 5 trifluorb 492,3 7,09-7,21 (m, enzil)- 4H), 7,26-7,31 1,2,3,4- (m, 2H), 7,36- tetra- 7,40 (m, 2H), hidroquin 8,75 (t, J = 4,88 azolin-7- Hz, 1H). carboxami da 1-(4- fluorbenz (400 MHz; DMSO- il)-3- d6): δ 2,95 (s, metil-2- 3H), 4,38 (d J = oxo-N- 3,96 Hz, 2H), (2,4,6- 4,50 (s, 2H), trifluorb 6 5,07 (bs, 2H), 458,2 enzil)- 7,10-7,21 (m, 1,2,3,4- 6H), 7,24-7,26 tetra- (m, 2H), 7,39 (d, hidroquin J = 7,8 Hz, 1H), azolin-7- 8,80 (bs, 1H). carboxami da 1-(3,5- (400 MHz; DMSO- difluorbe d6): δ 1,14 (t, J 7 nzil)-3- = 6,64 Hz, 3H), 490,2 etil-2- 3,43 (d, J = 6,68 oxo-N- Hz, 2H), 4,39 (d,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura -plo IUPAC [M+H] (2,4,6- J = 3,52 Hz, 2H), trifluorb 4,54 (s, 2H), enzil)- 5,10 (s, 2H), 1,2,3,4- 6,92 (d, J = 5,68 tetra- Hz, 2H), 7,11- hidroquin 7,15 (m, 4H), azolin-7- 7,24 (d, J = 7,56 carboxami Hz, 1H), 7,42 (d, da J = 8,36 Hz, 1H), 8,80 (bs, 1H). 1-(2,4- (400 MHz; DMSO- difluorbe d6): δ 2,94 (s, nzil)-3- 3H), 4,38 (d, J = metil-2- 4,88 Hz, 2H), oxo-N- 4,50 (s, 2H), (2,4,6- 5,08 (s, 2H), trifluorb 8 6,94-7,07 (m, 476,2 enzil)- 2H), 7,14-7,17 1,2,3,4- (m, 3H), 7,22- tetra- 7,30 (m, 2H), hidroquin 7,42 (d, J = 7,68 azolin-7- (m, 1H), 8,82 (t, carboxami J = 4,94 Hz, 1H). da 1-(2- flúor-6- (400 MHz; DMSO- metilbenz d6): δ 2,31 (s, il)-3- 3H), 2,92 (s, metil-2- 3H), 4,37 (s, oxo-N- 2H), 4,41 (d, J = (2,4,6- 4,76 Hz, 2H), 9 trifluorb 5,14 (s, 2H), 472,0 enzil)- 6,88-6,97 (m, 1,2,3,4- 2H), 7,11-7,20 tetra- (m, 4H), 7,36 (s, hidroquin 1H), 7,38 (s, azolin-7- 1H), 8,74 (s, carboxami 1H). da 1-(2- (400 MHz; DMSO- flúor-6- d6): δ 2,86 (s, metoxiben 3H), 3,80 (s, zil)-3- 3H), 4,33 (s, metil-2- 2H), 4,41 (s, 10 488,0 oxo-N- 2H), 5,14 (s, (2,4,6- 2H), 6,65 (t, J = trifluorb 9,38 Hz, 1H), enzil)- 6,80 (d, J = 7,84 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,13-
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura -plo IUPAC [M+H] tetra- 7,19 (m, 4H), hidroquin 7,33 (d, J = 6,6 azolin-7- Hz, 1H), 7,41 (s, carboxami 1H), 8,72 (s, da 1H). 1-(2- bromo-6- (400 MHz; DMSO- fluorbenz d6): δ 2,91 (s, il)-3- 3H), 4,37 (s, metil-2- 2H), 4,41 (d, J = oxo-N- 4,88 Hz, 2H), (2,4,6- 5,17 (s, 2H), 536,4 11 trifluorb 7,13-7,24 (m, 4 enzil)- 5H), 7,34 (s, 1,2,3,4- 1H), 7,39 (d, J = tetra- 7,76 Hz, 1H), hidroquin 7,44 (d, J = 7,84 azolin-7- Hz, 1H), 8,75 (t, carboxami J = 5,04 Hz, 1H), da 1-(2- (400 MHz; DMSO- fluorbenz d6): δ 2,94 (s, il)-3- 3H), 4,37 (d, J = metil-2- 4,12 Hz, 2H), oxo-N- 4,51 (s, 2H), (2,4,6- 5,12 (s, 2H), trifluorb 7,00 (t, J = 4,64 458,3 12 enzil)- Hz, 1H), 7,07 (t, 1 1,2,3,4- J = 6,04 Hz, 1H), tetra- 7,14-7,16 (m, hidroquin 3H), 7,20-7,27 azolin-7- (m, 3H), 7,42 (d, carboxami J = 8,6 Hz, 1H), da 8,81 (bs, 1H), 1-(2- (400 MHz; DMSO- flúor-3- d6): δ 2,25 (s, metilbenz 3H), 2,93 (s, il)-3- 3H), 4,37 (d, J = metil-2- 3,72 Hz, 2H), oxo-N- 4,51 (s, 2H), (2,4,6- 5,10 (s, 2H), 472,4 13 trifluorb 6,77 (bs, 1H), 3 enzil)- 6,95 (t, J = 7,56 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,14- tetra- 7,16 (m, 4H), hidroquin 7,23 (d, J = 7,8 azolin-7- Hz, 1H), 7,42 (d, carboxami J = 7,52 Hz, 1H), da 8,82 (bs, 1H),
[00327]Exemplos 14-72 foram feitos de uma maneira análoga ao Exemplo 1 começando da quinazolina apropriada e usando os haletos de benzila e aminas apropriados como descrito em Procedimentos Gerais 1-3. Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o 1-(3- (400 MHz; DMSO- carbamoilb d6): δ 2,96 S, enzil)-3- 3H), 4,36 (s, metil-2- 2H), 4,52 (s, oxo-N- 2H), 5,13 (s, (2,4,6- 2H), 7,12-7,14 trifluorbe (m, 3H), 7,22 (d, 14 483,4 nzil)- J = 7,64 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,34-7,41 (m, tetra- 4H), 7,70 (s, hidroquina 1H), 7,73 (s, zolin-7- 1H), 7,94 (s, carboxamid 1H), 8,79 (bs, a 1H). 1-(3,5- (400 MHz; DMSO- difluorben d6): δ 1,17 (d, J zil)-3- = 6,76 Hz, 6H), isopropil- 4,39 (d, J = 5,08 2-oxo-N- Hz, 4H), 4,54- (2,4,6- 4,57 (m, 1H), trifluorbe 5,10 (s, 2H), 15 504,2 nzil)- 6,91 (d, J = 6,68 1,2,3,4- Hz, 2H), 7,07- tetra- 7,16 (m, 4H), hidroquina 7,30 (d, J = 7,8 zolin-7- Hz, 1H), 7,42 (d, carboxamid J = 7,84 Hz, 1H), a 8,79 (bs, 1H). N- (400 MHz; DMSO- (benzofura d6): δ 2,96 (s, n-2- 3H), 4,54-4,58 ilmetil)- (m, 4H), 5,13 (s, 1-(3,5- 2H), 6,65 (s, 16 difluorben 1H), 6,96 (d, J = 459,9 zil)-3- 5,92 Hz, 2H), metil-2- 7,10 (t, 9,12 Hz, oxo- 1H), 7,20-7,28 1,2,3,4- (m, 4H), 7,49- tetra- 7,56 (m, 3H),
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o hidroquina 9,05 (bs, 1H). zolin-7- carboxamid a (400 MHz; DMSO- 1-(2- d6): δ 2,94 (s, cloro-4- 3H), 4,37 (d, J = fluorbenzi 5,04 Hz, 2H), l)-3- 4,53 (s, 2H), metil-2- 5,05 (s, 2H), oxo-N- 6,94-6,98 (m, (2,4,6- 1H), 7,00 (s, 17 trifluorbe 1H), 7,09-7,16 491,9 nzil)- (m, 3H), 7,25 (d, 1,2,3,4- J = 7,88 Hz, 1H), tetra- 7,43 (d, J = 7,76 hidroquina Hz, 1H), 7,51 zolin-7- (dd, J1 = 2,60 carboxamid Hz, J2 = 8,60 Hz, a 1H), 8,83 (t, J = 4,88 Hz, 1H). (400 MHz; DMSO- 1-(3,5- d6): δ 4,39 (d, J difluorben = 4,96 Hz, 3H), zil)-2- 4,42 (s, 1H), oxo-N- 5,08 (s, 2H), (2,4,6- 6,93 (d, J = 6,76 trifluorbe Hz, 2H), 7,07- 18 nzil)- 462,1 7,16 (m, 4H), 1,2,3,4- 7,22 (d, J = 7,84 tetra- Hz, 1H), 7,35 (s, hidroquina 1H), 7,41 (d, J = zolin-7- 7,8 Hz, 1H), 8,80 carboxamid (t, J = 5,0 Hz, a 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- clorobenzi d6): δ 2,94 (s, l)-3- 3H), 4,36 (s, metil-2- 2H), 4,54 (s, oxo-N- 2H), 5,09 (s, (2,4,6- 2H), 6,93 (d, J = 19 trifluorbe 6,52 Hz, 1H), 474,1 nzil)- 7,01 (s, 1H), 1,2,3,4- 7,14 (t, J = 8,16 tetra- Hz, 2H), 7,21- hidroquina 7,26 (m, 3H), zolin-7- 7,43 (d, J = 7,32 carboxamid Hz, 1H), 7,50 (d,
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o a J = 7,6 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H). 3-metil-1- ((2- metiltiazo (400 MHz; DMSO- l-5- d6): δ 2,54 (s, il)metil)- 3H), 2,92 (s, 2-oxo-N- 3H), 4,43-4,46 (2,4,6- (m, 4H), 5,19 (s, 20 trifluorbe 2H), 7,16-7,21 461,2 nzil)- (m, 3H), 7,43 (d, 1,2,3,4- J = 7,88 Hz, 1H), tetra- 7,49 (s, 1H), hidroquina 7,60 (s, 1H), zolin-7- 8,88 (s, 1H). carboxamid a 1-(2- cloro-6- fluorbenzi (400 MHz; DMSO- l)-2-oxo- d6): δ 4,37 (s, 3- 2H), 4,90 (s, (pirimidin 2H), 5,34 (s, -2-il)-N- 2H), 7,08-7,38 (2,4,6- 21 (m, 7 H), 7,47 555,6 trifluorbe (d, J = 7,24 Hz, nzil)- 1H), 7,64 (s, 1,2,3,4- 1H), 8,72 (d, J = tetra- 3,32 Hz, 2H), hidroquina 8,83 (s, 1H). zolin-7- carboxamid a 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 3,77 (s, l)-N-((6- 3H), 4,39 (s, metoxibenz 2H), 4,55 (d, J = ofuran-2- 5,52 Hz, 2H), il)metil)- 5,23 (s, 2H), 22 3-metil-2- 6,62 (s, 1H), 508,3 oxo- 6,84 (dd, J1 = 1,2,3,4- 2,08 Hz, J2 = tetra- 9,08 Hz, 1H), hidroquina 7,08-7,11 (m, zolin-7- 1H), 7,13 (s, carboxamid 1H), 7,23-7,31 a (m, 3H), 7,43-
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o 7,49 (m, 3H), 8,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 4,39 (s, l)-N-((6- 2H), 4,58 (d, J = fluorbenzo 5,48 Hz, 2H), furan-2- 5,23 (s, 2H), il)metil)- 6,73 (s, 1H), 23 3-metil-2- 7,08-7,14 (m, 496,3 oxo- 2H), 7,23-7,31 1,2,3,4- (m, 3H), 7,44 (s, tetra- 1H), 7,47-7,50 hidroquina (m, 2H), 7,57- zolin-7- 7,60 (m, 1H), carboxamid 9,02 (t, J = 5,24 a Hz, 1H). (400 MHz; DMSO- 1-(2- d6): δ 2,92 (s, cloro-6- 3H), 4,39 (s, fluorbenzi 2H), 4,59 (d, J = l)-N-((5- 5,12 Hz, 2H), fluorbenzo 5,23 (s, 2H), furan-2- 6,72 (s, 1H), il)metil)- 7,10-7,14 (m, 496,4 24 3-metil-2- 2H), 7,24-7,31 8 oxo- (m, 3H), 7,39 (d, 1,2,3,4- J = 6,52 Hz, 1H), tetra- 7,45-7,49 (m, hidroquina 2H), 7,55 (dd, J1 zolin-7- = 4,16 Hz, J2 = carboxamid 8,68 Hz, 1H), a 9,05 (bs, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 4,39 (s, l)-3- 2H), 4,51 (d, J = metil-N- 5,8 Hz, 2H), 5,24 (3- s, 2H), 7,11-7,13 (oxazol-2- (m, 1H), 7,24- 25 519,3 il)benzil) 7,30 (m, 3H), -2-oxo- 7,37 (s, 1H), 1,2,3,4- 7,42-7,51 (m, tetra- 4H), 7,86 (d, J = hidroquina 7,56 Hz, 1H), zolin-7- 7,92 (s, 1H), carboxamid 8,21 (s, 1H),
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o a 9,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H). N-(2-(1H- (400 MHz; DMSO- 1,2,4- d6): δ 2,92 (s, triazol-1- 3H), 3,60 (q, J = il)etil)- 5,78 Hz, 2H), 1-(2- 4,33 (t, J = 5,98 cloro-6- Hz, 2H), 4,37 (s, fluorbenzi 2H), 5,21 (s, l)-3- 26 2H), 7,13-7,16 443,4 metil-2- (m, 1H), 7,21 (d, oxo- J = 8,0 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,28-7,35 (m, tetra- 4H), 7,94 (s, hidroquina 1H), 8,44 (s, zolin-7- 1H), 8,51 (t, J = carboxamid 5,4 Hz, 1H). a 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 4,39 (s, l)-N-((5- 2H), 4,53 (s, hidroxiben 2H), 5,23 (s, zofuran-2- 2H), 6,55 (s, il)metil)- 1H), 6,67 (d, J = 494,4 27 3-metil-2- 8,08 Hz, 1H), 7 oxo- 6,86 (s, 1H), 1,2,3,4- 7,11-7,13 (m, tetra- 1H), 7,23-7,29 hidroquina (m, 4H), 7,44- zolin-7- 7,48 (m, 2H), carboxamid 8,99 (s, 1H), a 9,10 (s, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 3,86 (s, l)-3- 3H), 4,39 (s, metil-N- 2H), 4,47 (d, J = (3-(1- 5,88 Hz, 2H), metil-1H- 5,24 (s, 2H), 518,4 28 pirazol-3- 6,62 (d, J = 2,16 9 il)benzil) Hz, 1H), 7,08- -2-oxo- 7,13 (m, 1H), 1,2,3,4- 7,19 (d, J = 7,52 tetra- Hz, 1H), 7,24 (d, hidroquina J = 7,8 Hz, 1H), zolin-7- 7,27-7,35 (m, carboxamid 3H), 7,45 (s,
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o a 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 8,98 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 1-(2- cloro-6- (400 MHz; DMSO- fluorbenzi d6): δ 2,92 (s, l)-3- 3H), 3,81 (s, metil-N- 3H), 4,38 (s, (3-(1- 2H), 4,50 (d, J = metil-1H- 5,2 Hz, 2H), 5,23 pirazol-5- (s, 2H), 6,35 (s, 518,4 29 il)benzil) 1H), 7,05-7,12 9 -2-oxo- (m, 1H), 7,21- 1,2,3,4- 7,30 (m, 2H), tetra- 7,34 (d, J = 7,48 hidroquina Hz, 1H), 7,42- zolin-7- 7,46 (m, 7H), carboxamid 8,99 (bs, 1H). a (400 MHz; DMSO- 1-(2- d6): δ 2,93 (s, cloro-6- 3H), 4,39 (s, fluorbenzi 2H), 4,47 (d, J = l)-N-(2- 5,64 Hz, 2H), fluorbenzi 5,24 (s, 2H), l)-3- 7,10-7,20 (m, metil-2- 356,3 30 3H), 7,24 (d, J = oxo- 9 7,8 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,27-7,33 (m, tetra- 4H), 7,43 (s, hidroquina 1H), 7,48 (d, J = zolin-7- 7,8 Hz, 1H), 8,92 carboxamid (t, J = 5,48 Hz, a 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,20 (s, fluorbenzi 3H), 2,42 (t, J = l)-3- 4,72 Hz, 4H), metil-N- 2,92 (s, 3H), 536,5 31 (3-(4- 3,09 (t, J = 4,64 6 metilpiper Hz, 4H), 4,37 (d, azin-1- J = 6,12 Hz, 4H), il)benzil) 5,23 (s, 2H), -2-oxo- 6,68 (d, J = 7,4 1,2,3,4- Hz, 1H), 6,80 (d,
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o tetra- J = 8,48 Hz, 1H), hidroquina 6,86 (s, 1H), zolin-7- 7,10-7,16 (m, carboxamid 2H), 7,23 (d, J = a 7,76 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 2H), 8,86 (t, J = 5,88 Hz, 1H). N- (400 MHz; DMSO- (benzofura d6): δ 2,92 (s, n-5- 3H), 4,38 (s, ilmetil)- 2H), 4,52 (d, J = 1-(2- 5,8 Hz, 2H), 5,23 cloro-6- (s, 2H), 6,92 (s, fluorbenzi 1H), 7,09-7,14 l)-3- (m, 1H), 7,22- 478,4 32 metil-2- 7,31 (m, 4H), 1 oxo- 7,44 (s, 1H), 1,2,3,4- 7,47 (d, J = 7,84 tetra- Hz, 1H), 7,52- hidroquina 7,55 (m, 2H), zolin-7- 7,96-7,97 (m, carboxamid 1H), 8,97 (t, J = a 5,8 Hz, 1H), 3-metil-1- ((5- metilisoxa (400 MHz; DMSO- zol-3- d6): δ 2,33 (s, il)metil)- 3H), 2,92 (s, 2-oxo-N- 3H), 4,41-4,46 (2,4,6- (m, 4H), 5,05 (s, 445,3 33 trifluorbe 2H), 6,04 (s, 9 nzil)- 1H), 7,14-7,22 1,2,3,4- (m, 3H), 7,34 (s, tetra- 1H), 7,43 (d, J = hidroquina 7,0 Hz, 1H), 8,83 zolin-7- (bs, 1H). carboxamid a 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 3,62 (s, fluorbenzi 3H), 4,44 (d, J = l)-3-(1- 4,92 Hz, 2H), 558,5 34 metil-1H- 4,97 (s, 2H), 3 imidazol- 5,27 (s, 2H), 4-il)-2- 7,13-7,22 (m, oxo-N- 4H), 7,27-7,33
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o (2,4,6- (m, 2H), 7,38 (d, trifluorbe J = 7,8 Hz, 1H), nzil)- 7,44-7,46 (m, 1,2,3,4- 2H), 7,50 (s, tetra- 1H), 8,80 (t, J = hidroquina 4,96 Hz, 1H). zolin-7- carboxamid a 1-((1,2,5- tiadiazol- (400 MHz; DMSO- 3- d6): δ 2,92 (s, il)metil)- 3H), 4,40 (s, 3-metil-2- 2H), 4,49 (s, oxo-N- 2H), 5,35 (s, (2,4,6- 2H), 7,16 (t, J = 448,3 35 trifluorbe 8,48 Hz, 2H), 3 nzil)- 7,23 (d, J = 7,68 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,44 (d, tetra- J = 7,56 Hz, 1H), hidroquina 8,73 (s, 1H), zolin-7- 8,81 (bs, 1H). carboxamid a 3-metil-1- ((2- metiloxazo (400 MHz; DMSO- l-4- d6): δ 2,33 (s, il)metil)- 3H), 2,90 (s, 2-oxo-N- 3H), 4,43 (s, (2,4,6- 4H), 4,91 (s, 445,3 36 trifluorbe 2H), 7,14-7,20 5 nzil)- (m, 3H), 7,41- 1,2,3,4- 7,43 (m, 2H), tetra- 7,64 (s, 1H), hidroquina 8,81 (t, J = 5,32 zolin-7- Hz, 1H). carboxamid a 3-metil-1- (400 MHz; DMSO- ((1-metil- d6): δ 2,90 (s, 1H- 3H), 3,53 (s, imidazol- 3H), 4,42 (d, J = 444,3 37 4- 6,04 Hz, 4H), 8 il)metil)- 4,88 (s, 2H), 2-oxo-N- 6,79 (s, 1H), (2,4,6- 7,15-7,19 (m, trifluorbe 3H), 7,37 (d, J =
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o nzil)- 7,56 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,43 (s, 1H), tetra- 7,53 (s, 1H), hidroquina 8,77 (bs, 1H). zolin-7- carboxamid a 3-metil-1- ((5-metil- (400 MHz; DMSO- 2-(m- d6): δ 2,34 (s, tolil)oxaz 6H), 2,93 (s, ol-4- 3H), 4,45 (s, il)metil)- 4H), 4,97 (s, 2-oxo-N- 2H), 7,13 (t, J = (2,4,6- 8,28 Hz, 2H), 38 534,8 trifluorbe 7,19 (d, J = 6,96 nzil)- Hz, 1H), 7,19 (s, 1,2,3,4- 1H), 7,34-7,36 tetra- (m, 2H), 7,42 (d, hidroquina J = 7,2 Hz, 1H), zolin-7- 7,65-7,69 (m, carboxamid 3H). a (400 MHz; DMSO- 1-(2- d6): δ 2,91 (s, ciano-6- 3H), 4,40-4,44 fluorbenzi (m, 4H), 5,29 (s, l)-3- 2H), 7,17 (t, J = metil-2- 8,68 Hz, 2H), oxo-N- 7,23 (d, J = 7,8 (2,4,6- Hz, 1H), 7,27 (s, 483,4 39 trifluorbe 1H), 7,42 (d, J = 2 nzil)- 7,88 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,48-7,51 (m, tetra- 1H), 7,56-7,58 hidroquina (m, 1H), 7,60- zolin-7- 7,63 (m, 1H), carboxamid 8,79 (t, J = 4,92 a Hz, 1H). 3-metil-1- (400 MHz; DMSO- ((5-metil- d6): δ 2,33 (d, J 2-(p- = 6,56 Hz, 6H), tolil)oxaz 2,92 (s, 3H), 535,5 40 ol-4- 4,44 (s, 4H), 2 il)metil)- 4,96 (s, 2H), 2-oxo-N- 7,14 (t, J = 8,48 (2,4,6- Hz, 2H), 7,19 (d, trifluorbe J = 7,92 Hz, 1H),
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o nzil)- 7,28 (d, J = 7,72 1,2,3,4- Hz, 2H), 7,42 (d, tetra- J = 7,56 Hz, 1H), hidroquina 7,64 (s, 1H), zolin-7- 7,73 (d, J = 7,8 carboxamid Hz, 2H), 8,82 a (bs, 1H). (400 MHz; DMSO- d6): δ 2,91 (s, 1-(2- 3H), 3,79 (s, cloro-6- 3H), 4,36 (s, fluorbenzi 2H), 4,42 (s, l)-N-(2- 2H), 5,22 (s, flúor-6- 2H), 6,79 (t, J = metoxibenz 9,12 Hz, 1H), il)-3- 6,86 (d, J = 8,28 486,4 41 metil-2- Hz, 1H), 7,11 (t, 0 oxo- J = 9,24 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,18 (d, J = 7,72 tetra- Hz, 1H), 7,28- hidroquina 7,31 (m, 3H), zolin-7- 7,37 (s, 1H), carboxamid 7,40 (d, J = 7,68 a Hz, 1H), 8,36 (bs, 1H). 1-((2-(4- fluorfenil (400 MHz; DMSO- )-5- d6): δ 2,34 (s, metiloxazo 3H), 2,92 (s, l-4- 3H), 4,44 (s, il)metil)- 4H), 4,97 (s, 3-metil-2- 2H), 7,14 (t, J = oxo-N- 8,44 Hz, 2H), 539,5 42 (2,4,6- 7,19 (d, J = 7,92 0 trifluorbe Hz, 1H), 7,31 (t, nzil)- J = 8,6 Hz, 2H), 1,2,3,4- 7,42 (d, J = 7,12 tetra- Hz, 1H), 7,63 (s, hidroquina 1H), 7,86-7,89 zolin-7- (m, 2H), 8,81 carboxamid (bs, 1H). a N- (400 MHz; DMSO- (benzo[d][ d6): δ 2,92 (s, 1,3]dioxol 3H), 4,39 (d, J = 482,3 43 -4- 6,04 Hz, 4H), 6 ilmetil)- 5,23 (s, 2H), 1-(2- 6,00 (s, 2H),
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o cloro-6- 6,73-6,82 (m, fluorbenzi 3H), 7,10-7,15 l)-3- (m, 1H), 7,23 (d, metil-2- J = 7,76 Hz, 1H), oxo- 7,27-7,32 (m, 1,2,3,4- 2H), 7,42 (s, tetra- 1H), 7,46 (d, J = hidroquina 7,84 Hz, 1H), zolin-7- 8,87 (t, J = 5,64 carboxamid Hz, 1H). a (400 MHz; DMSO- 1-(2- d6): δ 2,93 (s, cloro-6- 3H), 4,25 (dd, J1 fluorbenzi = 4,6 Hz, J2 = l)-N- 16,88 Hz, 4H), ((2,3-di- 4,38 (d, J = 7,56 hidrobenzo Hz, 4H), 5,24 (s, [b][1,4]di 2H), 6,58-6,70 oxin-5- (m, 1H), 6,73- 496,4 44 il)metil)- 6,75 (m, 2H), 5 3-metil-2- 7,10-7,15 (m, oxo- 1H), 7,23 (d, J = 1,2,3,4- 7,8 Hz, 1H), tetra- 7,27-7,32 (m, hidroquina 2H), 7,43 (s, zolin-7- 1H), 7,47 (d, J = carboxamid 7,76 Hz, 1H), a 8,75 (t, J = 5,44 Hz, 1H). 1-((6- (400 MHz; DMSO- fluoroimid d6): δ 2,93 (s, azo[1,2- 3H), 4,38 (d, J = a]piridin- 4,96 Hz, 2H), 2- 4,48 (s, 2H), il)metil)- 5,15 (s, 2H), 3-metil-2- 7,13 (t, J = 8,72 oxo-N- Hz, 2H), 7,21 (d, 498,4 45 (2,4,6- J = 7,88 Hz, 1H), 3 trifluorbe 7,25-7,30 (m, nzil)- 1H), 7,39 (s, 1,2,3,4- 1H), 7,41 (s, tetra- 1H), 7,52-7,56 hidroquina (m, 1H), 7,64 (s, zolin-7- 1H), 8,63-8,64 carboxamid (m, 1H), 8,79 (t, a J = 4,96 Hz, 1H).
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o (400 MHz; DMSO- d6): δ 2,93 (s, 1-(4- 3H), 3,88 (s, flúor-2- 3H), 4,37 (d, J = metoxibenz 4,92 Hz, 2H), il)-3- 4,50 (s, 2H), metil-2- 4,94 (s, 2H),
F oxo-N- 6,59-6,64 (m, MeO (2,4,6- 1H), 6,79 (t, J = F O 488,3 46 trifluorbe 7,92 Hz, 1H),
N N O 8
H
N nzil)- 6,93-6,96 (m,
F F 1,2,3,4- 1H), 7,06 (s, tetra- 1H), 7,14 (t, J = hidroquina 8,64 Hz, 2H), zolin-7- 7,21 (d, J = 7,88 carboxamid Hz, 1H), 7,40 (d, a J = 7,68 Hz, 1H), 8,78 (t, J = 4,8 Hz, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 3,90 (s, l)-N-((7- 3H), 4,39 (s, metoxibenz 2H), 4,58 (d, J = ofuran-2- 5,32 Hz, 2H), il)metil)- 5,23 (s, 2H), 508,4 47 3-metil-2- 6,69 (s, 1H), 0 oxo- 6,88 (s, 1H), 1,2,3,4- 7,11-7,14 (m, tetra- 3H), 7,23-7,31 hidroquina (m, 3H), 7,45 (s, zolin-7- 1H), 7,48 (d, J = carboxamid 7,44 Hz, 1H), a 9,03 (bs, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 4,39 (s, l)-3- 2H), 4,65 (d, J = Cl metil-N- 4,76 Hz, 2H), ((5- 5,23 (s, 2H),
O
N O F nitrobenzo 6,97 (s, 1H), 523,3 48 O
N
H N furan-2- 7,12 (t, J = 8,0 8 O2N il)metil)- Hz, 1H), 7,24- 2-oxo- 7,31 (m, 3H), 1,2,3,4- 7,45 (s, 1H), tetra- 7,49 (d, J = 7,84 hidroquina Hz, 1H), 7,79 (d, zolin-7- J = 8,92 Hz, 1H),
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o carboxamid 8,16-8,19 (m, a 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,10 (bs, 1H). 1-(2- cloro-6- (400 MHz; DMSO- fluorbenzi d6): δ 3,67 (s, l)-3- 3H), 4,42 (d, J = metóxi-2- 4,76 Hz, 2H), oxo-N- 4,56 (s, 2H), (2,4,6- 5,25 (s, 2H), 49 trifluorbe 7,12-7,21 (m, 508,2 nzil)- 3H), 7,27-7,35 1,2,3,4- (m, 3H), 7,40 (s, tetra- 1H), 7,45 (d, J = hidroquina 7,92 Hz, 1H), zolin-7- 8,78 (t, J = 4,84 carboxamid Hz, 1H). a N- (benzofura (400 MHz; DMSO- n-4- d6): δ 2,92 (s, ilmetil)- 3H), 4,38 (s, 1-(2- 2H), 4,68 (d, J = cloro-6- 4,84 Hz, 2H), fluorbenzi 5,23 (s, 2H), l)-3- 50 7,05 (s, 1H), 478,2 metil-2- 7,11-7,16 (m, oxo- 2H), 7,22-7,28 1,2,3,4- (m, 4H), 7,43- tetra- 7,50 (m, 2H), hidroquina 7,97 (s, 1H), zolin-7- 8,99 (bs, 1H). carboxamid a 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 3,99 (s, l)-3- 3H), 4,39 (s, metil-N- 2H), 4,58 (d, J = ((1-metil- 5,8 Hz, 2H), 5,24 492,4 51 1H- (s, 2H), 7,08- 5 indazol-6- 7,14 (m, 2H), il)metil)- 7,23-7,31 (m, 2-oxo- 3H), 7,45 (s, 1,2,3,4- 1H), 7,48-7,50 tetra- (m, 2H), 7,69 (d, hidroquina J = 8,32 Hz, 1H),
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o zolin-7- 7,99 (s, 1H), carboxamid 8,99 (t, J = 5,8 a Hz, 1H). N- (400 MHz; DMSO- (benzofura d6): δ 2,92 (s, n-6- 3H), 4,39 (s, ilmetil)- 2H), 4,54 (d, J = 1-(2- 5,36 Hz, 2H), cloro-6- 5,24 (s, 2H), fluorbenzi 6,92 (s, 1H), l)-3- 52 7,12 (t, J = 8,52 478,2 metil-2- Hz, 1H), 7,19- oxo- 7,31 (m, 4H), 1,2,3,4- 7,44-7,48 (m, tetra- 3H), 7,59 (d, J = hidroquina 7,96 Hz, 1H), zolin-7- 7,95 (s, 1H), carboxamid 8,99 (bs, 1H). a 3-metil-1- (400 MHz; DMSO- ((1-metil- d6): δ 2,92 (s, 1H- 3H), 3,83 (s, pirazol-5- 3H), 4,43 (d, J = il)metil)- 4,84 Hz, 2H), 2-oxo-N- 4,46 (s, 2H), (2,4,6- 5,14 (s, 2H), 53 trifluorbe 444,2 5,92 (s, 1H), nzil)- 7,15-7,21 (m, 1,2,3,4- 3H), 7,23 (s, tetra- 1H), 7,34 (s, hidroquina 1H), 7,44 (d, J = zolin-7- 7,84 Hz, 1H), carboxamid 8,83 (bs, 1H). a 3-metil-1- (400 MHz; DMSO- ((3- d6): δ 2,15 (s, metilisoxa 3H), 2,92 (s, zol-5- 3H), 4,43 (d, J = il)metil)- 4,40 Hz, 2H), 2-oxo-N- 4,47 (s, 2H), (2,4,6- 5,17 (s, 2H), 445.4 54 trifluorbe 6,09 (s, 1H), 6 nzil)- 7,17 (t, J = 9,04 1,2,3,4- Hz, 2H), 7,23 (d, tetra- J = 7,76 Hz, 1H), hidroquina 7,34 (s, 1H), zolin-7- 7,47 (d, J = 7,28 carboxamid Hz, 1H), 8,86
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o a (bs, 1H). 3-metil-1- ((1-metil- (400 MHz; DMSO- 1H-1,2,3- d6): δ 2,91 (s, triazol-4- 3H), 3,96 (s, il)metil)- 3H), 4,42 (d, J = 2-oxo-N- 5,56 Hz, 4H), (2,4,6- 5,06 (s, 2H), 55 trifluorbe 445,2 7,14-7,20 (m, nzil)- 3H), 7,40 (d, J = 1,2,3,4- 7,8 Hz, 1H), 7,50 tetra- (s, 1H), 7,79 (s, hidroquina 1H), 8,82 (t, J = zolin-7- 5,16 Hz, 1H). carboxamid a 1-(2- flúor-6- (400 MHz; DMSO- (trifluorm d6): δ 2,90 (s, etil)benzi 3H), 4,38-4,41 l)-3- (m, 4H), 5,27 (s, metil-2- 2H), 7,17 (t, J = oxo-N- 8,72 Hz, 2H), (2,4,6- 7,22 (d, J = 7,84 526,4 56 trifluorbe Hz, 1H), 7,30 (s, 5 nzil)- 1H), 7,40-7,46 1,2,3,4- (m, 2H), 7,49- tetra- 7,53 (m, 1H), hidroquina 7,60 (d, J = 7,72 zolin-7- Hz, 1H), 8,74 (t, carboxamid J = 4,92 Hz, 1H). a 1-((1,5- dimetil- 1H- (400 MHz; DMSO- pirazol-3- d6): δ 2,13 (s, il)metil)- 3H), 2,91 (s, 3-metil-2- 3H), 3,61 (s, oxo-N- 3H), 4,42 (s, (2,4,6- 4H), 4,90 (s, 57 458,2 trifluorbe 2H), 5,75 (s, nzil)- 1H), 7,16-7,19 1,2,3,4- (m, 3H), 7,37 (d, tetra- J = 7,92 Hz, 1H), hidroquina 7,43 (s, 1H), zolin-7- 8,78 (bs, 1H). carboxamid a
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o (400 MHz; DMSO- d6): δ 2,92 (s, N-((5- 3H), 4,39 (s, aminobenzo 2H), 4,50 (d, J = furan-2- 5,36 Hz, 2H), il)metil)- 4,77 (s, 2H), 1-(2- 5,24 (s, 2H), Cl cloro-6- 6,44 (s, 1H), fluorbenzi 6,53 (dd, J1 =
O
N O F l)-3- 1,72 8,76 Hz, J2 58 O N 493,4
H N metil-2- = Hz, 1H), 6,65 H2N oxo- (s, 1H), 7,11- 1,2,3,4- 7,16 (m, 2H), tetra- 7,23 (d, J = 7,8 hidroquina Hz, 1H), 7,26- zolin-7- 7,31 (m, 2H), carboxamid 7,44 (s, 1H), a 7,47 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 8,96 (t, J = 5,36 Hz, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 3,44 (s, l)-3- 2H), 4,35-4,38 metil-2- (m, 4H), 5,23 (s, oxo-N-((2- 2H), 6,74 (d, J = oxoindolin 7,8 Hz, 1H), 59 -5- 7,08-7,15 (m, 493,3 il)metil)- 3H), 7,22 (d, J = 1,2,3,4- 7,6 Hz, 1H), tetra- 7,28-7,31 (m, hidroquina 2H), 7,43-7,46 zolin-7- (m, 2H), 8,88 carboxamid (bs, 1H), 10,32 a (s, 1H). 1-(2- (500 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 2,92 (s, fluorbenzi 3H), 3,78 (s, l)-N-(2,6- 3H), 4,37 (m, Cl diflúor-4- 4H), 5,22 (s,
F O metoxibenz 2H), 6,74 (d, J = F 504,2 60 N N O il)-3- 9,7 Hz, 2H), 7,13 H 3 MeO F N metil-2- (t, J = 9,2 Hz, oxo- 1H), 7,20 (d, J = 1,2,3,4- 7,8 Hz, 1H), tetra- 7,27-7,33 (m, hidroquina 2H), 7,38-7,42 zolin-7- (m, 2H), 8,68 (t,
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o carboxamid J = 4,85 Hz, 1H). a (500 MHz; DMSO- d6): δ 2,93 (s, 3H), 3,82 (s, 1-(2- 3H), 4,36 (d, J = cloro-6- 5,7 Hz, 2H), 4,40 fluorbenzi (s, 2H), 5,25 (s, l)-N-(4- 2H), 6,71-6,71 flúor-2- (m, 1H), 6,89- metoxibenz 6,92 (dd, J1 = il)-3- 2,4 Hz, J2 = 486,2 61 metil-2- 11,35 Hz, 1H), 6 oxo- 7,12-7,17 (m, 1,2,3,4- 2H), 7,24 (d, J = tetra- 7,8 Hz, 1H), hidroquina 7,28-7,38 (m, zolin-7- 2H), 7,43 (s, carboxamid 1H), 7,48 (d, J = a 7,85 Hz, 1H), 8,77 (t, J = 5,8 Hz, 1H). 1-(2,6- dicloroben (500 MHz; DMSO- zil)-3- d6): δ 2,91 (s, metil-2- 3H), 4,35 (s, oxo-N- 2H), 4,44 (d, J = (2,4,6- 4,95 Hz, 2H), trifluorbe 5,29 (s, 2H), 508,2 62 nzil)- 7,19-7,22 (m, 1 1,2,3,4- 3H), 7,27 (t, J = tetra- 7,95 Hz, 1H), hidroquina 7,38-7,46 (m, zolin-7- 4H), 8,72 (t, J = carboxamid 5, Hz, 1H). a 1-(2- (500 MHz; DMSO- flúor-3- d6): δ 2,94 (s, metoxibenz 3H), 3,85 (s, il)-3- 3H), 4,39 (d, J = metil-2- 4,95 Hz, 2H), oxo-N- 4,51 (bs, 2H), 488,2 63 (2,4,6- 5,12 (s, 2H), 6 trifluorbe 6,52 (t, J = 6,95 nzil)- Hz, 1H), 6,99 (t, 1,2,3,4- J = 7,9 Hz, 1H), tetra- 7,04 (t, J = 7,9 hidroquina Hz, 1H), 7,15 (t,
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o zolin-7- J = 8,65 Hz, 3H), carboxamid 7,24 (d, J = 7,8 a Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4H), 8,40 (bs, 1H). 1-((3- (400 MHz; DMSO- ciclopropi d6): δ 0,67-0,68 lisoxazol- (m, 2H), 0,94- 5- 0,95 (m, 2H), il)metil)- 1,93-1,98 (m, 3-metil-2- 1H), 2,91 (s, oxo-N- 3H), 4,43-4,47 (2,4,6- (m, 4H), 5,14 (s, 64 471,0 trifluorbe 2H), 6,01 (s, nzil)- 1H), 7,16 (t, J = 1,2,3,4- 8,6 Hz, 2H), 7,23 tetra- (d, J = 7,96 Hz, hidroquina 1H), 7,33 (s, zolin-7- 1H), 7,46 (d, J = carboxamid 7,28 Hz, 1H), a 8,85 (bs, 1H). 1- (imidazo[1 (400 MHz; DMSO- ,2- d6): δ 2,94 (s, a]piridin- 3H), 4,38 (d, J = 2- 4,88 Hz, 2H), ilmetil)- 4,48 (s, 2H), 3-metil-2- 5,16 (s, 2H), oxo-N- 6,82 (t, J = 6,8 480,4 65 (2,4,6- Hz, 1H), 7,10- 3 trifluorbe 7,22 (m, 4H), nzil)- 7,39-7,47 (m, 1,2,3,4- 3H), 7,61 (s, tetra- 1H), 8,42 (d, J = hidroquina 6,64 Hz, 1H), zolin-7- 8,78 (t, J = 4,84 carboxamid Hz, 1H). a 1-(6- (500 MHz; DMSO- cloro-2- d6): δ 2,13 (d, J flúor-3- = 1,5 Hz, 3H), metilbenzi 2,92 (s, 3H), 506,1 66 l)-3- 4,37 (s, 2H), 6 metil-2- 4,43 (d, J = 4,9 oxo-N- Hz, 2H), 5,21 (s, (2,4,6- 2H), 7,15-7,21 trifluorbe (m, 5H), 6,37-
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o nzil)- 6,40 (m, 2H), 1,2,3,4- 8,78 (t, J = 5,05 tetra- Hz, 1H). hidroquina zolin-7- carboxamid a 1-((4- bromo-1,3- dimetil- (500 MHz; DMSO- 1H- d6): δ 2,00 (s, pirazol-5- 3H), 2,94 (s, il)metil)- 3H), 3,78 (s, 3-metil-2- 3H), 4,44 (d, J = oxo-N- 5,0 Hz, 4H), 5,16 536,1 67 (2,4,6- (s, 2H), 7,19- 4 trifluorbe 7,24 (m, 3H), nzil)- 7,32 (s, 1H), 1,2,3,4- 7,43 (d, J = 8,38 tetra- Hz, 1H), 8,78 (t, hidroquina J = 5,0 Hz, 1H). zolin-7- carboxamid a 3- (benzilóxi )-1-(2- cloro-6- (400 MHz; DMSO- fluorbenzi d6): δ 4,42 (s, l)-2-oxo- 2H), 4,51 (s, N-(2,4,6- 2H), 4,90 (s, 68 trifluorbe 584,3 2H), 5,28 (s, nzil)- 2H), 7,19-7,52 1,2,3,4- (m, 13H), 8,78 tetra- (bs, 1H). hidroquina zolin-7- carboxamid a 1-(2- (400 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 4,41 (s, fluorbenzi 2H), 4,50 (s, l)-3- 2H), 5,25 (s, 69 hidróxi-2- 2H), 7,13-7,21 494,0 oxo-N- (m, 3H), 7,29 (d, (2,4,6- J = 5,08 Hz, 3H), trifluorbe 7,38-7,42 (m, nzil)- 2H), 8,78 (s,
Exe
LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC 1H-NMR [M+H] o 1,2,3,4- 1H), 9,63 (s, tetra- 1H). hidroquina zolin-7- carboxamid a Exemplo 70: 2,2-dióxido de 1-(3,5-difluorbenzil)-3-metil-N- (2,4,6-trifluorbenzil)-3,4-di-hidro-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina-7-carboxamida
F F O F O N N S O H N F F
[00328]Exemplo 70 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3, e os métodos descritos a seguir. Preparação 5: 2,2-dióxido de metil-3-metil-3,4-di-hidro-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina-7-carboxilato
[00329]A uma solução agitada de metil-3-amino-4- ((metilamino)metil)benzoato (Preparação 1) (0,6 g, 3,09 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionada sulfamida (0,89 g, 9,28 mmol) a 0-5 OC. A mistura da reação resultante foi aquecida até RT e então aquecida a refluxo por 4 h. Após o término da reação, a mistura foi finalizada com HCl 2N e extraída com EtOAc. A camada orgânica coletada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por Combi-flash usando EtOAc/hexano 30% como eluente para disponibilizar o composto título (0,22 g, 28% de rendimento e pureza >95%) como um sólido amarelo. LCMS m/z: 257,6 [M+H]. Preparação 6: 2,2-dióxido de metil-1-(3,5-difluorbenzil)-3- metil-3,4-di-hidro-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina-7- carboxilato
[00330]A uma solução agitada de 2,2-dióxido de metil-3- metil-3,4-di-hidro-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina-7- carboxilato (Preparação 5) (0,17 g, 0,66 mmol) em DMF (5 mL) a 0-5 °C, foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,081 g, 0,73 mmol) e o total agitado por mais 10-15 min. na mesma temperatura. Então, brometo de 3,5-difluorbenzila (0,137 g, 0,66 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a RT por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e após o término, a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por Combi-flash usando EtOAc/hexano 15% como eluente para disponibilizar o composto título (0,22 g, 86,7 % de rendimento e pureza >85%) como um sólido amarelo. LCMS m/z: 383 [M+H]. Preparação 7: 2,2-dióxido do ácido 1-(3,5-difluorbenzil)-3- metil-3,4-di-hidro-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina-7- carboxílico
[00331]A uma solução agitada de 2,2-dióxido de metil-1- (3,5-difluorbenzil)-3-metil-3,4-di-hidro-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina-7-carboxilato (Preparação 6) (0,22 g, 0,68 mmol) em uma mistura de THF:MeOH:H2O (4,5 mL, 1:1:1) foi adicionado LiOH.H2O (0,114 g, 2,71 mmol) a RT e a mistura da reação foi agitada adicionalmente na mesma temperatura por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término, os solventes foram evaporados sob baixa pressão e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado com HCl 1N a pH 3-5. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (0,18 g, 85% de rendimento e pureza >97%) como um sólido amarelo claro. LCMS m/z: 367 [M+H]. Preparação 8: 2,2-dióxido de 1-(3,5-difluorbenzil)-3-metil- N-(2,4,6-trifluorbenzil)-3,4-di-hidro-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina-7-carboxamida (Exemplo 70)
F F O F O N N S O H N F F
[00332]A uma solução agitada de 2,2-dióxido do ácido 1- (3,5-difluorbenzil)-3-metil-3,4-di-hidro-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina-7-carboxílico (Preparação 7) (0,06 g, 0,16 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TEA (0,045 mL, 0,33 mmol) a 0-5 °C seguido por HBTU (0,074 g, 0,20 mmol) e a mistura deixada agitar por 5 min na mesma temperatura. Então, 2,4,6-trifluorbenzilamina (0,028 g, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi levada a RT e agitada por 3 h. O término da reação foi monitorado por TLC e LC. Após o término da reação; a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por Combi-flash usando EtOAc/hexano 30% como eluente para dar o composto título (0,015 g, 18% de rendimento e pureza 96,8%) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 512 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 2,75 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 6H), 7,31 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,84 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H). Exemplo 71: 1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3-metil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida
[00333]Exemplo 71 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3 e 6-7, e nos métodos descritos a seguir. Preparação 9: Metil-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato
Etapa 1: Metil-6-(((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-5-nitronicotinato
[00334]A uma solução agitada de metil-6-formil-5- nitronicotinato (0,9 g, 4,28 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado cloridrato de metilamina (0,32 g, 4,71 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidrato de sódio (1,82 g, 8,57 mmol) a RT e a mistura da reação resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 min. Então uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada na mistura da reação para finalizar o excesso de triacetoxiboro-hidrato de sódio. Então anidrido BOC (1,4 g, 6,42 mmol) foi adicionado na mistura e o total foi agitado a RT por 30 min. O término da reação foi confirmado por TLC e LCMS após o que a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar o composto título (0,52 g, 37% de rendimento e pureza >60%) como um sólido branco. LCMS m/z: 326 [M+H]. Etapa 2: Metil-5-amino-6-(((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)nicotinato
O NH2
O N O N O
[00335]A uma solução agitada de metil-6-(((terc-
butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-5-nitronicotinato (Etapa 1) (0,52 g, 1,60 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado Pd-C 10% (0,15 g, 50% p/p em água) a RT sob uma atmosfera de gás N2 e o total agitado adicionalmente a RT por 2 h sob uma pressão de balão de gás H2. Após o término da reação (monitorado por TLC e LCMS), a mistura da reação foi filtrada através de um leito de celite e lavada cuidadosamente com metanol sob uma atmosfera de gás N2. O filtrado coletado foi evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (0,6 g, pureza >83%) como bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS m/z: 296 [M+H]. Etapa 3: Metil-6-(((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-5- ((fenoxicarbonil)amino)nicotinato
[00336]A uma solução agitada de metil-5-amino-6- (((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-metil)nicotinato (Etapa 2) (0,6 g, 2,03 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado cloroformato fenila (0,48 g, 3,05 mmol) a RT e a mistura da reação resultante foi agitada a RT por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o composto título (0,95 g, pureza >67%) como bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS m/z: 416 [M+H].
Etapa 4: Metil-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxilato
[00337]A uma solução agitada de metil-6-(((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-5- ((fenoxicarbonil)amino)nicotinato (Etapa 3) (0,95 g, 2,29 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (2,8 mL) a 0-5 oC e a mistura da reação foi então agitada a RT por 2 h. Após consumo completo dos materiais de partida os solventes foram evaporados sob baixa pressão para dar um resíduo que foi dissolvido em DMF e neutralizado com TEA. A massa da reação neutralizada resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto título (0,165 g, 33% de rendimento e pureza >99%) como um sólido branco. LCMS m/z: 222,63 [M+H]. Exemplo 71: 1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3-metil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida
[00338]1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3-metil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida (Exemplo 71) foi preparado a partir de metil-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-
hidropirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato (Preparação 9) de acordo com métodos descritos em Preparações 2, 3 e 4 e Procedimentos Gerais 1-3. Pureza 97,56%; LCMS m/z: 493,41 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 2,95 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,00 (bs, 1H).
[00339]Exemplos 72 e 73 foram feitos de uma maneira análoga ao Exemplo 71 começando da piridina substituída apropriada e usando os haletos de benzila e aminas apropriados como descrito para Procedimentos Gerais 1-3 e 6-7. Exe 1H-NMR LCMS mpl Estrutura Nome IUPAC [M+H] o 1-(3,5- (500 MHz; difluorbenzi DMSO-d6): δ l)-3-metil- 2,99 (s, 3H), 2-oxo-N- 4,43 (s, 2H), (2,4,6- 4,65 (s, 2H), trifluorbenz 5,10 (s, 2H), 477,3 72 il)-1,2,3,4- 6,99 (d, J = 9 tetra- 5,6 Hz, 2H), hidropirido[ 7,12-7,17 (m, 3,2- 3H), 7,37 (s, d]pirimidina 1H), 8,53 (s, -7- 1H), 9,04 (s, carboxamida 1H), N- (500 MHz; DMSO (benzofuran- d6): δ 2,96 (s, 2-ilmetil)- 3H), 4,55 (s, 1-(2-cloro- 2H), 4,65 (s, 6- 2H), 5,22 (s, fluorbenzil) 2H), 6,77 (s, -3-metil-2- 1H), 7,06 (m, 479,4 73 oxo-1,2,3,4- 1H), 7,15-7,31 4 tetra- (m, 4H), 7,53- hidropirido[ 7,59 (m, 3,2- 2H),7,75 (s, d]pirimidina 1H), 8,62 (s, -7- 1H), 9,26 (s, carboxamida 1H).
Exemplo 74: 1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7- carboxamida
[00340]Exemplo 74 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3 e 4-7, e os métodos descritos a seguir. Preparação 10: Metil-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato
O H N O O
N Etapa 1: Metil-4-etil-3-nitrobenzoato
O NO2
O
[00341]A uma solução agitada de 4-etil-3-nitro-benzoico comercialmente disponível (2,0 g, 10,25 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado tionilcloreto (1,12 mL, 15,37 mmol) a 0- 5 °C e a mistura da reação foi agitada a 50 °C por 16 h sob uma atmosfera de gás N2. A mistura da reação foi concentrada e solução de NaHCO3 (50 mL) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (1,8 g, 84,0% de rendimento) como um líquido amarelo claro. 1H NMR
(400 MHz; CDCl3): δ 1,29 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 2,95 (q, J = 7,44 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H). Etapa 2: Metil-4-(1-bromoetil)-3-nitrobenzoato
[00342]A uma solução agitada de éster metílico do ácido 4-etil-3-nitro-benzoico (Etapa 1) (2,5 g, 11,96 mmol) em triflúor tolueno (50 mL) foram adicionados NBS (3,194 g, 17,94 mmol) e peróxido de benzoíla (0,435 g, 1,79 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 100 °C por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e após o término a mistura da reação foi finalizada com uma solução saturada de Na2S2O3 (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguido por salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob baixa pressão para dar material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna usando EtOAc 5- 6% em hexano como eluente para disponibilizar o composto título (2,0 g, 58,0% de rendimento) como um líquido pegajoso marrom. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,82 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H). Etapa 3: Metil-4-(1-(metilamino)etil)-3-nitrobenzoato
[00343]A uma solução agitada de éster metílico do ácido
4-(1-bromo-etil)-3-nitro-benzoico (Etapa 2) (2,5 g, 8,68 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada metilamina (15 mL, solução 2M em THF) e a mistura da reação foi agitada a RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e após o término da reação a mistura foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguido por salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (2,0 g, 96,7% de rendimento) como um líquido pegajoso marrom. LCMS m/z: 239,3 [M+H]. Etapa 4: Metil-3-amino-4-(1-(metilamino)etil)benzoato
O NH2
O H N
[00344]Uma solução agitada de éster metílico do ácido 4-(1-metilamino-etil)-3-nitro-benzoico (Etapa 3) (2,0 g, 8,40 mmol) em EtOAc (30 mL) foi purgada com gás nitrogênio por 10 min. e então Pd-C 10% (1,0 g, 50% p/p em água) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada sob uma pressão de balão de gás H2 por 16 h a RT. Após o término da reação a mistura foi filtrada através de um leito de celite e lavada com MeOH/DCM 5%. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (1,5 g, 85,7% de rendimento) como uma goma amarela clara. LCMS m/z: 209,3 [M+H]. Etapa 5: Metil-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato
[00345]A uma solução agitada de éster metílico do ácido 3-amino-4-(1-metilamino-etil)-benzoico (Etapa 4) (2,0 g, 9,62 mmol) em THF (30,0 mL) foi adicionado trifosgeno (1,712 mg, 5,77 mmol) a 0-5 °C e o total agitado por 10 min, TEA (2,67 mL, 19,23 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi deixada agitar adicionalmente a RT por 16 h. A mistura da reação foi finalizada adicionando solução de NaHCO3 e diluída com EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada sob baixa pressão. O material bruto foi purificado por Combi-flash eluindo com EtOAc 70% em hexano como eluente para disponibilizar o composto título (0,5 g, 22,2 % de rendimento) como um sólido marrom. LCMS m/z: 235,3 [M+H]. Preparação 11: Metil-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato
[00346]A uma solução agitada de éster metílico do ácido 3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7- carboxílico (Preparação 10) (0,38 g, 1,62 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (72 mg, 1,79 mmol, dispersão 60% em óleo mineral) a 0-5 °C e a mistura agitada por 15 min. 2- Bromometil-1-cloro-3-flúor-benzeno (0,28 mL, 1,95 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada adicionalmente a RT por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura foi finalizada adicionando água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água seguido por salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob baixa pressão para disponibilizar material bruto que foi purificado por Combi- flash eluindo com EtOAc 15% em hexano para disponibilizar o composto título (0,45 g, 73,5% de rendimento) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 376,9 [M+H]. Preparação 12: Ácido 1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxílico
F
O Cl
N O HO N
[00347]A uma solução agitada de éster metílico do ácido 1-(2-cloro-6-flúor-benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidro-quinazolin-7-carboxílico (Preparação 11) (0,4 g, 1,06 mmol) em THF:H2O (6 mL, 1:1) foi adicionado LiOH.H2O (49,15 mg, 1,17 mmol) e a mistura da reação foi agitada a RT por 4 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi acidificada com solução de HCl 1N e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguido por salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (0,25 g, 64,8% de rendimento) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 362,9 [M+H]. Preparação 13: 1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7- carboxamida (Exemplo 74)
[00348]A uma solução agitada de ácido 1-(2-cloro-6- flúor-benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro- quinazolin-7-carboxílico (Preparação 12) (0,25 g, 0,69 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (0,192 mL, 1,38 mmol) e HATU (0,394 g, 1,04 mmol) a 0-5 °C e o total foi agitado por 10 min. Então 2,4,6-trifluorbenzilamina (0,101 mL, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi deixada agitar a RT por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura foi diluída com água (15 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1N (10 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e finalmente com água. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar material bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar o composto título (0,15 g, 42,9% de rendimento e pureza 99,57%) como um sólido branco. LCMS m/z: 506.1 [M+H]; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,22 (d, J = 6,08 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,41-4,53 (m, 3H), 4,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 16,08 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 4H), 7,24-7,32 (m 2H), 7,39 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,75 (bs, 1H). Separação quiral do Exemplo 74:
[00349]1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7- carboxamida racêmico (Exemplo 74) (0,15 g) foi submetido a separação quiral para disponibilizar dois enantiômeros; Enantiômero 1, Exemplo 75 (26,2 mg, pureza 99,72%, pureza quiral 100% ee) Enantiômero 2, Exemplo 76 (24,7 mg, pureza 99,36%, pureza quiral 97,86% ee) Métodos de Separação Quiral:
[00350]Separação quiral foi realizada usando um Agilent HPLC (1200 series) nas seguintes condições; Coluna Chiralpak ID (21 x 250 mm), 5µm Fase móvel Hexano/Etanol: 70/30 Vazão 21,0 mL/min. Tempo de corrida 30 min. Comprimento de onda 220 nm Solubilidade Metanol
[00351]Ambos enantiômeros foram subsequentemente sintetizados individualmente de materiais de partida quiral para confirmar a configuração absoluta de cada enantiômero, como descrito a seguir. Exemplo 76: (S)-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin- 7-carboxamida
F
F O Cl
N O N H N F F
[00352]Exemplo 76 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3 e 8-12, e os métodos descritos a seguir. Preparação 14: (S)-metil-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato Etapa 1: (S)-metil-4-(1-(2,2,2-
trifluoracetamido)etil)benzoato
[00353]A uma solução agitada de (S)-metil-4-(1- aminoetil)benzoato comercialmente disponível (50,0 g, 0,28 mol) em tolueno (500 mL) foi adicionado TFAA (79 mL, 0,56 mol) a 10-15 °C em gotas por 20-30 min., e a mistura da reação resultante foi agitada a 25 oC por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por UPLC-MS. A mistura da reação foi vertida em gelo moído (1.000 g) e extraída com EtOAc (2 x 1.000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de NaHCO3 saturada (1.000 mL) e uma solução de salmoura saturada (1.000 mL) e então secas sobre Na2SO4 anidro. Os orgânicos filtrados foram evaporados sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (75,0 g, rendimento 96,5%, pureza 99,6%) como um sólido branco. LCMS m/z: 274,01 [M-H]. Etapa 2: (S)-metil-4-(1-(2,2,2-triflúor-N- metilacetamido)etil)benzoato
[00354]A uma solução agitada de hidreto de sódio (13,0 g, 0,327 mol, suspensão em óleo 60%) em DMF (450 mL) foi adicionada uma mistura de (S)-metil-4-(1-(2,2,2-triflúor- acetamido)etil)benzoato (Etapa 1) (75,0 g, 0,27 mol) e iodeto de metila (34,1 mL, 0,54 mol) em DMF (300 mL) em gotas usando um funil de gotejamento por 20-30 min. a 10-15 oC e a mistura resultante então agitada por 2 h a 25 oC. O término da reação foi confirmado por UPLC-MS. A mistura da reação foi vertida em uma mistura de água gelada (3500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 1.000 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl 1N (500 mL), solução de NaHCO3 saturada (500 mL) e uma solução de salmoura saturada (1.000 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar o composto título em congelamento toda a noite (76,0 g, rendimento 96,4%, pureza 99,3%) como um sólido branco gelo. 1H NMR (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,58 (d, J = 7,05 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6,75 Hz, 1H), 2,84 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,71-5,75 (q, J = 6,95 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,97-8,01 (m, 2H). Etapa 3: 3-nitro-4-(1-(2,2,2-triflúor-N- metilacetamido)etil)benzoato de (S)-metila
[00355]Ácido sulfúrico concentrado (570 mL) foi carregado em um frasco de base redonda de 2 L equipado com tubo de guarda e bolsa térmica e resfriado a 0-5 oC com um banho de salmoura externo. Ácido nítrico fumegante (190 mL) foi adicionado em gotas através de um funil de gotejamento para manter a temperatura interna entre 0-10 oC por um período de 20 min. Então (S)-metil-4-(1-(2,2,2-triflúor-N- metilacetamido)etil)benzoato (Etapa 2) (76,0 g, 0,26 mol) foi adicionado em porções mantendo a temperatura interna entre 0-5 oC por um período de 30 min. A mistura resultante foi agitada a 25 oC por 1 h. O término da reação foi confirmado por UPLC-MS. A mistura da reação foi vertida em uma mistura de água gelada (3500 mL) e extraída com EtOAc
(3 x 1.000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 saturada (6 x 1.500 mL) seguido por uma solução de salmoura saturada (2 x 1.000 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (85,85 g, rendimento 97,7%, pureza 99,3%) como um óleo marrom espesso. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,62 (d, J = 6,95 Hz, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,76-5,80 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H). Etapa 4: (S)-metil-3-((etoxicarbonil)amino)-4-(1-(2,2,2- triflúor-N-metilacetamido)etil)benzoato Opção A:
[00356]A uma solução agitada de (S)-metil-3-nitro-4-(1- (2,2,2-triflúor-N-metilacetamido) -etil)benzoato (Etapa 3) (20,0 g, 59,8 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL, desgaseificada com nitrogênio) foi adicionado Pd-C 10% (4,0 g, 50% p/p em água) sob uma atmosfera inerte e a mistura da reação resultante foi agitada sob uma pressão de balão de gás H2 a RT por toda a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e UPLC-MS que mostrou conversão incompleta de material de partida. Então a mistura da reação foi filtrada e lavada com 1,4-dioxano cuidadosamente e igualmente dividida em três partes e novamente adicionado Pd-C 10% (3 x 2,0 g, 50% p/p em água) em cada parte, individualmente agitada em um balão de gás H2 a RT para 8 h. UPLC-MS mostrou término das reações em todos os três vasos de reação. Então o balão de gás hidrogênio foi removido de cada um dos vasos e K2CO3 sólido adicionado (3 x 13,77 g, 99,78 mmol) em cada vaso seguido por adição em gotas de cloroformato de etila (3 x 7,6 mL, 79,85 mmol) a RT. A mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente a RT por toda a noite. UPLC-MS mostrou término da reação, todas as três reações foram filtradas através de um leito de celite em um frasco de filtração, e o leito foi lavado com DCM. O filtrado foi evaporado sob baixa pressão para dar um produto bruto que foi dissolvido em EtOAc (500 mL), lavado com água (2 x 250 mL) seguido por salmoura (200 mL), seco sobre Na2SO4 anidro e evaporado sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto (25,0 g) como um óleo espesso que foi purificado por trituração com n-hexano (2 x 75 mL) e seco para disponibilizar o composto título (18,11 g, 80% de rendimento, pureza >96%) como um sólido branco. LCMS m/z: 375,20 [M-H]. Opção B:
[00357]A uma solução agitada de (S)-metil-3-nitro-4-(1- (2,2,2-triflúor-N-metilacetamido) -etil)benzoato (Etapa 3) (84,0 g 251,47 mmol) em THF (1680 mL) foi adicionada uma solução de K2CO3 (208,0 g, 1,508 mmol) em água (740 mL) a 10-15 oC seguido por adição de ditionito de sódio em porções (350,0 g, 2011,9 mmol), TBASH (42,62 g, 125,7 mmol) e água (100 mL); após 10 min. uma exoterma foi observado e a temperatura interna atingiu ~30 °C. A mistura da reação resultante foi agitada a RT (20-25 oC) por 3 h. A reação foi monitorada por UPLC-MS e após o término a mistura da reação foi deixada para permitir separação das camadas orgânicas e aquosas. A camada aquosa foi então extraída com THF (1.000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e então piridina (202 mL) foi adicionada aos orgânicos filtrados. A mistura foi então evaporada a ~40 °C sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi dissolvido em DCM (1680 mL) e uma outra porção de piridina adicionada (202 mL) seguido por adição em gotas de cloroformato de etila (119,7 mL, 1257 mmol) a 10-15 oC. A mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente a RT por 3 h. UPLC-MS mostrou término da reação. A mistura da reação foi diluída com água (1.500 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com DCM (1.000 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 0,5N (2 x 2000 mL), uma solução saturada de NaHCO3 (1.000 mL) e finalmente com salmoura (1.000 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto (150,0 g) como um óleo espesso amarelado. O óleo foi purificado por hexano (3 x 200 mL) para dar composto título (90,0 g, 94% de rendimento, pureza >63%) como um sólido pegajoso amarelo fraco. LCMS m/z: 377,18 [M+H]. Etapa 5: (S)-metil-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato
[00358]A uma solução agitada de (S)-metil-3- ((etoxicarbonil)amino)-4-(1-(2,2,2-triflúor-N- metilacetamido)etil)benzoato (Etapa 4) (55,0 g 146,0 mmol) em metanol (550 mL) foi adicionado K2CO3 (40,0 g, 292,0 mmol) a RT e a mistura da reação resultante foi aquecida a 60 oC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por
UPLC-MS e após o término, a massa da reação foi resfriada a 5-10°C e neutralizada com HCl 2N (300 mL) para manter um pH ~3-4. Os solventes foram evaporados sob baixa pressão a 45 °C para dar o produto bruto que foi dissolvido em EtOAc (1.000 mL), lavados sucessivamente com uma solução de salmoura saturada (500 mL), HCl 2N (500 mL) e solução de NaHCO3 (500 mL), e finalmente novamente com salmoura (500mL), secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão para disponibilizar composto bruto (29,1 g) como um sólido amarronzado que foi purificado por trituração com hexano (3 x 200 mL) para disponibilizar o composto título (28,9 g, 84% de rendimento, pureza >97%) como um sólido branco gelo a amarelo claro. LCMS m/z: 235,07 [M+H]. Preparação 15: (S)-metil-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato
[00359]A uma solução agitada de (S)-metil-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7 carboxilato (Preparação 14) (28,7 g, 122,64 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado NaH (5,4 g, 134,9 mmol, suspensão em óleo 60%) seguido por brometo de 2-cloro-6-flúor benzila (18,5 mL, 134,9 mmol) em porções a 15-20 °C e o total agitado adicionalmente a RT por 30 min. UPLC-MS mostrou término da reação, então a mistura da reação foi finalizada com água de gelo moído e agitada por 1 h. Um sólido precipitou, que foi filtrado e lavado com água (500 mL) e hexano (3 x 400 mL) para obter o produto molhado (90,0 g) que foi seco em um forno a vácuo a 60 °C por toda a noite para disponibilizar o composto título (40,0 g, 86,7% de rendimento, pureza >97,8%) como um sólido branco gelo a amarelo claro. LCMS m/z: 377,11 [M+H]. Preparação 16: ácido (S)-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7 carboxílico
[00360]A uma solução agitada de (S)-metil-1-(2-cloro-6- fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato (Preparação 15) (40,0 g,
406.38 mmol) em uma mistura de solventes THF:MeOH:água (2:1:1) (800 mL) foi adicionado LiOH.H2O (35,7 g, 851 mmol) e a temperatura mantida a RT por 3-4 h. A reação foi monitorada por UPLC-MS e após o término da reação, os solventes foram evaporados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi diluído com água (3.500 mL) e lavado com EtOAc (2 x 500 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 6N para manter um pH ~2-3. O sólido precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (500 mL) seguido por hexano (1.000 mL). O sólido obtido foi seco em um forno a vácuo a 60 oC por toda a noite para dar o composto título (35,2 g, 91% de rendimento e pureza 99,9%) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 363,07 [M+H]. Preparação 17: (S)-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin- 7-carboxamida (Exemplo 76)
Cl
F O F N O HN N F F
[00361]A uma solução agitada de ácido (S)-1-(2-cloro-6- fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxílico (Preparação 16) (35,2 g, 97,23 mmol) em DCM (1400 mL) foi adicionado HBTU (44,2 g, 116,6 mmol) seguido por TEA (35 mL, 243,0 mmol) a 10-15 OC e agitação continuou por cerca de 5-10 min. 2,4,6- trifluorbenzilamina (15,6 mL, 106,9 mmol) foi adicionado e a reação mantida a RT por 1 h. A reação foi monitorada por UPLC-MS e após o término da reação a mistura foi diluída com água (1.000 mL) e a camada orgânica foi separada, lavada com HCl 2N (2 x 500 mL), solução de NaHCO3 (4 x 2000 mL) e finalmente com salmoura (500 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto (48,0 g) como um sólido branco gelo que foi purificado por cristalização dissolvendo em acetona (960 mL) a 40-45°C para obter uma solução amarelada limpa e então ativado carvão vegetal (2,4 g) foi adicionado e o total foi agitado a 45 °C por 30 min. A mistura resultante foi filtrada através de um funil sinterizado G-2 com um leito de celite. O leito foi lavado com acetona (240 mL) para dar um filtrado amarelado limpo, ao qual n-hexano (3600 mL) foi adicionado para dar pasta fluida branca que foi agitada a RT por 1,5 h. A massa de pasta fluida foi filtrada através de um funil Buchner e lavada com hexano (500 mL) para disponibilizar o produto molhado como um sólido branco (41,0 g) que foi seco em um forno a vácuo a 70 oC por toda a noite para dar composto título (42,5 g, 88,5% de rendimento, pureza 99,9% e pureza quiral 100%) como um sólido branco. LCMS m/z: 506.20 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,23 (d, J = 6,55 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,38-4,42 (dd, J1 = 4,85 Hz, J2 = 14,4 Hz, 1H), 4,46-4,50 (dd, J1 = 5,35 Hz, J2 = 14,55 Hz, 1H), 4,51- 4,55 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 3H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,0 Hz, 1H); Rotação específica [α]D: [-24,27°] a 25°C. Exemplo 75: (R)-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin- 7-carboxamida Cl
F O F N O N H N F F
[00362]Exemplo 75 foi preparado de acordo com os métodos descrito, por exemplo, 76, e os métodos descritos a seguir.
[00363]Preparação 18: (R)-metil-3,4-dimetil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato Etapa 1: (R)-metil-4-(1-(2,2,2- trifluoracetamido)etil)benzoato
[00364]A uma solução agitada de (R)-metil-4-(1- aminoetil)benzoato comercialmente disponível (1,0 g, 5,58 mmol) em CHCl3 (10 mL) foi adicionado TFAA (2,35 g, 11,17 mmol) a 10-15 °C em gotas e a mistura da reação resultante foi agitada a 25 oC por 40 min. O progresso da reação foi monitorado por UPLC-MS. A mistura da reação foi vertida em água de gelo moído e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de NaHCO3 saturada e solução de salmoura e então secas sobre Na2SO4 anidro. Os orgânicos filtrados foram evaporados sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (1,4 g, rendimento 91% e pureza >98%) como um sólido branco. LCMS m/z: 274,05 [M+H]. Etapa 2: 3-nitro-4-(1-(2,2,2- trifluoracetamido)etil)benzoato de (R)-metila
[00365]Ácido concentrado sulfúrico (10 mL) foi resfriado a 0-5 oC e então adicionado ácido nítrico fumegante (5 mL) em gotas através de um funil de gotejamento para manter a temperatura interna entre 0-10 oC por um período de 20 min. Então (R)-metil-4-(1-(2,2,2- trifluoracetamido)etil)benzoato (Etapa 1) (1,4 g, 5,09 mmol) foi adicionado em porções por um período de 30 min., mantendo a temperatura interna entre 0-5 oC. A mistura resultante foi agitada a 25 oC por 1 h. O término da reação foi confirmado por TLC e LCMS. A mistura da reação foi vertida em uma mistura de água gelada e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 saturada seguido por uma solução de salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (1,5 g, rendimento 92% e pureza >98%) como um sólido branco. LCMS m/z: 319,05 [M+H]. Etapa 3: (R)-metil-3-nitro-4-(1-(2,2,2-triflúor-N- metilacetamido)etil)benzoato
[00366]A uma solução agitada de (R)-metil-3-nitro-4-(1- (2,2,2-trifluoracetamido)-etil)benzoato (Etapa 2) (1,4 g, 4,38 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado NaH (0,217 g, suspensão em óleo 60%) em porções a 0-5 oC. A mistura resultante foi agitada a RT por 3 h. O término da reação foi confirmado por TLC e UPLC-MS e após o término a mistura foi vertida em uma mistura de água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1N, solução de NaHCO3 saturada e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar composto título (0,9 g, rendimento 55% e pureza >96%) como bruto que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 335,12 [M+H]. Etapa 4: (R)-metil-3-amino-4-(1-(2,2,2-triflúor-N- metilacetamido)etil)benzoato
[00367]A uma solução agitada de 3-nitro-4-(1-(2,2,2- triflúor-N-metilacetamido) -etil)benzoato de (R)-metila (Etapa 3) (0,9 g, 2,70 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado Pd-C 10% (0,1 g, 50% p/p em água) sob uma atmosfera inerte. A mistura da reação foi agitada por toda a noite sob uma pressão de balão de gás H2. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi filtrada através de um leito de celite sob uma atmosfera de N2. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por Combi-flash usando EtOAc 30% em hexano como eluente para disponibilizar composto título (0,8 g, 97,5% de rendimento e pureza >71%) como um sólido branco. LCMS m/z: 305,09 [M+H]. Etapa 5: (R)-metil-3-((etoxicarbonil)amino)-4-(1-(2,2,2- triflúor-N-metilacetamido)etil)benzoato
[00368]A uma solução agitada de 3-amino-4-(1-(2,2,2- triflúor-N-metilacetamido)-etil)benzoato de (R)-metila (Etapa 4) (0,6 g, 1,97 mmol) em DCE (10 mL) foi adicionada piridina seca (0,807 g, 10,22 mmol) a RT sob uma atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi agitada a RT por 10 min. então cloroformato de etila (0,255 g, 2,37 mmol) foi adicionado e o total foi agitado adicionalmente a RT por 1 h. O término da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura foi diluída com água e a camada foi separada. A camada aquosa foi lavada com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 0,5N, uma solução saturada de NaHCO3 e finalmente com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para dar composto título (0,4 g, 54% de rendimento e pureza >94%) como um sólido branco. LCMS m/z: 377,24 [M+H]. Etapa 6: (R)-metil-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato
[00369]A uma solução agitada de 3- ((etoxicarbonil)amino)-4-(1-(2,2,2-triflúor-N- metilacetamido)etil)benzoato de (R)-metila (Etapa 5) (0,17 g, 0,45 mmol) em uma mistura de solventes MeOH e água (6 mL, 2:1) foi adicionado K2CO3 (0,125 g, 0,90 mmol) a RT e a mistura da reação resultante foi aquecida a 60 °C por 20 min. A mistura da reação foi resfriada a RT e diluída com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com HCl 1N seguido por salmoura. A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar composto título (0,07 g, 66,6% de rendimento e pureza >97%) como um sólido branco. Exemplo 75: (R)-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin- 7-carboxamida
[00370]Exemplo 75 foi preparado a partir de (R)-metil- 3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7- carboxilato (Preparação 18) de acordo com métodos descritos em Preparações 15-17 e Procedimento Geral 1-3. Rendimento 46%; Pureza 98,4%; Pureza quiral 99,4%; LCMS m/z: 506,22 [M+H]; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,42-4,46 (m, 2H), 4,50-4,53 (m, 1H), 4,91 (d, J = 15,96 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 15,48, 1H), 7,12- 7,20 (m, 4H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,74 (bs, 1H); Rotação específica [α]D: [+21,17°] a 25°C. Exemplo 77: (S)-1-((5-cloro-3-flúor-2-metilpiridin-4- il)metil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
[00371]Exemplo 77 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3, e os métodos descritos a seguir. Preparação 19: Ácido 5-cloro-3-flúor-2-metilisonicotínico
[00372]A uma solução agitada de 5-cloro-3-flúor-2- metilpiridina comercialmente disponível (1,0 g, 6,87 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado n-BuLi (4,12 mL, 8,24 mmol, solução 2M em hexano) em gotas a -78 oC e agitação continuou por mais 2 h. A mistura da reação foi finalizada pela adição de excesso de péletes de gelo seco e bem agitada por mais 1 h. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão a uma massa semissólida, que foi dissolvida em água (10 mL) e lavada com EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1N para manter o pH ~1 e então extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob baixa pressão para dar composto título (1,06 g, 81% de rendimento e pureza >96%) como um sólido amarelado que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 189,95 [M+H]. Preparação 20: Metil-5-cloro-3-flúor-2-metilisonicotinato
[00373]A uma solução agitada de ácido 5-cloro-3-flúor- 2-metilisonicotínico (Preparação 19) (1,05 g, 5,54 mmol) em DMF (11 mL) foi adicionado K2CO3 (1,531 g, 11,08 mmol) seguido por Me2SO4 (0,838 g, 6,65 mmol) a 0-5 oC e então a mistura da reação foi agitada a RT por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término, a mistura da reação foi diluída com água fria, extraída com EtOAc e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob baixa pressão para dar composto título (0,95 g, 84% de rendimento e pureza >96%) como um líquido marrom avermelhado que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 203,98 [M+H]. Preparação 21: (5-cloro-3-flúor-2-metilpiridin-4-il)metanol
[00374]A uma solução agitada de metil-5-cloro-3-flúor- 2-metilisonicotinato (Preparação 20) (0,85 g, 4,18 mmol) em THF seco (12 mL) foi adicionado DIBAL-H (16,67 mL, solução 1M em hexano) em gotas a 0-5 oC e toda a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. Após o término da reação, ela foi finalizada com uma solução de tartrato de sódio e potássio. A mistura da reação finalizada foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,25 g, 34% de rendimento e pureza >99%) como um sólido branco. LCMS m/z: 175,98 [M+H]. Preparação 22: 4-(bromometil)-5-cloro-3-flúor-2- metilpiridina
[00375]A uma solução agitada de (5-cloro-3-flúor-2- metilpiridin-4-il)metanol (Preparação 21) (0,06 g, 0,34 mmol) em THF seco (2 mL) foi adicionado PBr3 (0,081 mL, 0,85 mmol) a -10 oC. O total foi agitado a RT por 2 h. Após o término da reação a mistura foi vertida em água gelada e extraída com EtOAC. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para dar composto título (0,075 g, 81,5% de rendimento e pureza >92%) como um líquido amarelado que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 237.89 [M+H]. Preparação 23: 4-(clorometil)-3-flúor-5-metóxi-2- metilpiridina
[00376]A uma solução agitada de (3-flúor-5-metóxi-2- metilpiridin-4-il)metanol (Preparação 21) (0,080 g, 0,47 mmol) em DCM seco (1 mL) foi adicionado TEA (0,195 mL, 0,14 mmol) seguido por MeSO2Cl (0,0831 g, 0,70 mmol) a 0-5 oC e a mistura então agitada por toda a noite a RT. A reação foi monitorada por TLC e LCMS e após consumo do material de partida; a mistura da reação foi diluída com DCM e lavada com água fria e então salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob baixa pressão para dar composto título (0,08 g, 90% de rendimento, pureza >77%) como um líquido amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 189,99 [M+H].
[00377]Os intermediários seguintes foram sintetizados de acordo com métodos similares àqueles descritos anteriormente em Preparações 19-23) começando da piridina substituída apropriada. Estrutura Nome IUPAC Estrutura Nome IUPAC 4-(bromometil)-3- 4-(bromometil)- flúor-2- 3,5- metilpiridina difluorpiridina
4-(clorometil)- 4-(bromometil)-5- 3-flúor-5- flúor-2- metóxi-2- metilpiridina metilpiridina 5-cloro-4- 2-(clorometil)- (clorometil)-3- 3-flúor-6- flúor-2- metilpiridina metoxipiridina Exemplo 77: (S)-1-((5-cloro-3-flúor-2-metilpiridin-4- il)metil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
[00378](S)-1-((5-cloro-3-flúor-2-metilpiridin-4- il)metil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 77) foi preparado a partir de (S)-metil-3,4-dimetil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato (Preparação 14, Etapa 5) e 4-(bromometil)-5-cloro-3-flúor-2-metilpiridina (Preparação 22) de acordo com os métodos descritos em Preparações 2, 3 e 4 e Procedimentos Gerais 1-3. LCMS m/z: 521,13 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,35 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,44-4,45 (m, 2H), 4,56-4,57 (m, 1H), 5,0 (d, J = 16,15 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 16,25 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,81 (t, J = 4,8 Hz, 1H). Exemplo 78: (S)-1-(2,6-diflúor-4-hidroxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida
[00379]Exemplo 78 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3 e 13, e os métodos descritos a seguir. Preparação 24: (S)-1-(2,6-diflúor-4-metoxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 79 )
F O F O F N O HN N F F
[00380]A uma solução agitada de ácido (S)-1-(2,6- diflúor-4-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxílico (Preparação 52) (0,7 g, 1,86 mmol) em DCM (70 mL) foi adicionado HBTU (0,846 g, 2,23 mmol) seguido por adição de TEA (0,67 mL, 4,65 mmol) a 10- 15 oC e agitação continuou por mais 15 min. 2,4,6- trifluorbenzilamina (0,299 mL, 2,04 mmol) foi adicionado a RT e o total foi agitado a RT por 1 h. A reação foi monitorada por UPLC-MS e após o término da reação, a mistura foi diluída com água (50 mL), a camada orgânica foi separada, lavadas com HCl 2N (2 x 25 mL), seguido por solução de NaHCO3 (4 x 5 mL) e finalmente com salmoura (25 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por Combi-flash para disponibilizar composto título (0,07 g, 82% de rendimento e pureza 99,6%) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 520,17 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,15 Hz, 3H), 2,94 (bs, 3H), 3,73 (bs, 3H), 4,39-4,43 (m, 1H), 4,47- 4,51 (m, 2H), 4,73 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,18-7,23 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,81 (bs, 1H). Preparação 25: (S)-1-(2,6-diflúor-4-hidroxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 78)
[00381]A uma solução agitada de (S)-1-(2,6-diflúor-4- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 79) (0,5 g, 0,96 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado BBr3 (5 mL, solução 1,0M em DCM) e a mistura agitada a RT por 2 h. A reação foi monitorada por UPLC-MS e após o término da reação a mistura foi diluída com DCM (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NaHCO3 (50 mL) seguido por salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por Combi-flash para dar composto título (0,4 g, 82% de rendimento e pureza 99,6%) como um sólido branco. LCMS m/z: 506,18 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,15 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 2,93 (bs, 3H), 4,39-4,42 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 2H), 4,67 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,51 (d, J =
15,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 9,65 Hz, 2H), 7,17-7,22 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,79 (bs, 1H), 10,34 (s, 1H).
[00382]Exemplos 80 e 81 foram preparados de acordo com os métodos descritos nos Procedimentos Gerais 14, e os métodos descritos a seguir. Exemplo 80: (S)-1-(2,6-diflúor-4-(2-hidroxietóxi)benzil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida Preparação 26: (S)-etil-2-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-3,5-difluorfenóxi)acetato
[00383]A uma solução agitada de (S)-1-(2,6-diflúor-4- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 78) (0,05 g, 0,099 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (0,0047 g, 0,12 mmol, 50% suspensão em óleo) a 0-5 ⁰C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 10 min., então bromoacetato de etila (0,0198 g, 0,12 mmol) foi adicionado a 0-5 ⁰C e a mistura da reação foi agitada adicionalmente por 40 min. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término, a mistura da reação foi finalizada com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica coletada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar composto título (0,05 g, 85% de rendimento e pureza 98,8%) como um sólido branco gelo que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 592,17 [M+H]. Preparação 27: (S)-1-(2,6-diflúor-4-(2- hidroxietóxi)benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 80)
[00384]A uma solução agitada de (S)-etil-2-(4-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenóxi)acetato (Preparação 26) (0,06 g, 0,10 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado NaBH4 (0,0306 g, 0,81 mmol) a 0-5 ⁰C. A mistura da reação foi então agitada a RT por 3 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término da reação a mistura foi finalizada com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar composto título (0,024 g, 43% de rendimento e pureza 96,8%) como um sólido branco. LCMS m/z: 550,16 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,45 Hz,
3H), 2,94 (s, 3H), 3,64-3,67 (q, J = 5,05 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,39-4,52 (m, 3H), 4,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,45 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 10,05 Hz, 2H), 7,18-7,23 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,80 (t, J = 4,75 Hz, 1H). Exemplo 81: (S)-1-(2,6-diflúor-4-(3-hidroxipropóxi)benzil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida
F O OH F O F N O N H N F F
[00385]A uma solução agitada de (S)-1-(2,6-diflúor-4- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 78) (0,050 g, 0,099 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado K2CO3 (0,041 g, 0,29 mmol) seguido por adição de 3-bromopropanol (0,018 mL, 0,198 mmol) e o total aquecido a 60 °C por toda a noite. Após o término da reação a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão para prover o produto bruto que foi purificado por Combi-flash (coluna 4,0 g) usando EtOAc 90% em hexano como eluente para dar composto título (0,017 g, 30,9% de rendimento e pureza 99,5%) como um sólido branco. LCMS m/z: 564,19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,15 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,80 (bs, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,50-3,51 (m, 2H), 3,99 (bs, 2H), 4,39-4,42 (m, 1H), 4,48-4,56 (m, 3H), 4,73 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 15,45 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,45 Hz, 2H), 7,19-7,21 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H),
8,80 (bs, 1H).
[00386]Exemplo 82 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimento Geral 15, e os métodos descritos a seguir. Exemplo 82: Di-hidrogenofosfato de (S)-3-(4-((3,4-dimetil- 2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenóxi)propila
[00387](S)-1-(2,6-diflúor-4-(3-hidroxipropóxi)benzil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 81) (0,32 g, 0,56 mmol) foi absorvido em POCl3 puro (0,48 mL, 5,11 mmol) a 0 °C e então a mistura da reação resfriada naturalmente à RT por 1 h. O término da reação foi monitorado por TLC e após conversão completa do material de partida, a mistura da reação foi dissolvida em MeCN (1,5 mL) e uma mistura de nitrato de prata (0,192 g, 1,13 mmol) em água (3 mL) foi adicionada em gotas a 0-5 °C. A mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente por 1 h na mesma temperatura e então mantida no refrigerador por 18 h para disponibilizar um sólido que foi filtrado, e o filtrado evaporado sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para dar composto título (0,15 g, 41% de rendimento e pureza 99,3%) como um sólido amarelo claro. LCMS m/z: 644,11 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,97 (t, J = 5,9
Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 4,02-3,92 (m, 5H), 4,52-4,38 (m, 4H), 4,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,81 (bs, 1H).
[00388]Exemplo 83 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimento Geral 16, e os métodos descritos a seguir. Exemplo 83: Di-hidrogenofosfato de (S)-(4-((3,4-dimetil-2- oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenóxi)metila Preparação 28: Fosfato de (S)-dibenzil-((4-((3,4-dimetil-2- oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenóxi)metila)
[00389]A uma solução agitada de (S)-1-(2,6-diflúor-4- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 78) (0,15 g, 0,30 mmol) em DMF seco (2 mL) foi adicionado K2CO3 (0,0615 g, 0,44 mmol) e após 15 min. fosfato de dibenzila (clorometila) (0,106 g, 0,327 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de N2. A mistura da reação foi agitada a 60 oC por 3 h. Após o término da reação a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água seguido por solução de salmoura. A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada até a secura sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por Prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,09 g, 38% de rendimento e pureza >99%) como um sólido branco. LCMS m/z: 796,24 [M+H]. Preparação 29: Di-hidrogenofosfato de (S)-(4-((3,4-dimetil- 2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenóxi)metila (Exemplo 83)
[00390]A uma solução agitada de fosfato de (S)- dibenzila ((4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-3,5-difluorfenóxi)metila) (Preparação 28) (0,07 g, 0,14 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado Pd-C 10% (0,03 g, 50% p/p em água) a RT sob uma atmosfera inerte. A mistura resultante foi agitada a RT por 15 min. sob pressão de balão de gás H2 e após o término da reação a mistura foi diluída com EtOAc e passada através de um leito de celite curto. O filtrado foi evaporado até a secura sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por Prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,028 g, 51,8% de rendimento e pureza >99%) como um sólido branco. LCMS m/z: 616,14 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16
(d, J =6,0 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,51-4,39 (m, 3H), 4,74 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,52 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,81 (bs, 1H). Exemplo 84: Di-hidrogenofosfato de (S)-4-((3,4-dimetil-2- oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenila
[00391]Exemplo 84 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimento Geral 17, e os métodos descritos a seguir. Preparação 30: Fosfito de (S)-dibenzila (4-((3,4-dimetil-2- oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenila)
[00392]A uma solução agitada de (S)-1-(2,6-diflúor-4- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 78) (0,15 g, 0,30 mmol) em acetonitrila seca (5 mL) foi adicionado tetrazol (0,026 mL, 0,30 mmol) seguido por dibenzil-di-isopropilfosforamidita (0,20 mL, 0,71 mmol) sob uma atmosfera inerte e a mistura deixada agitar a RT por 3 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término, a mistura da reação foi evaporada sob baixa pressão até a secura para dar composto título (0,21 g, 95% de rendimento e pureza >66%) como bruto que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 750,21 [M+H]. Preparação 31: Fosfato de (S)-dibenzil-(4-((3,4-dimetil-2- oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenila)
[00393]A uma solução agitada de fosfito de (S)- dibenzil-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-3,5-difluorfenila) (Preparação 30) (0,21 g, 0,28 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado m-CPBA (0,077 g, 0,45 mmol) a 0-5 oC sob uma atmosfera inerte e a mistura da reação foi então agitada a 0-5 oC por 1 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar composto título (0,1 g, 93% de rendimento e pureza >98%) como bruto que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 766,20 [M+H].
Preparação 32: Di-hidrogenofosfato de (S)-4-((3,4-dimetil- 2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenila (Exemplo 84)
[00394]A uma solução agitada de fosfato de (S)- dibenzil-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-3,5-difluorfenila) (Preparação 31) (0,1 g, 0,13 mmol) em THF seco (4 mL) foi adicionado Pd-C 10% (0,001 g, 50% p/p em água) sob uma atmosfera inerte e a mistura da reação resultante foi agitada a RT toda a noite sob uma pressão de balão de gás H2. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término, a mistura da reação foi diluída com EtOAc e filtrada cuidadosamente através de um leito de celite e lavadas duas vezes com EtOAc sob uma atmosfera inerte. O coletado orgânico foi seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para prover composto título (0,04 g, 40% de rendimento e pureza 99,36%) como um sólido branco. LCMS m/z: 586,12 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,50-4,40 (m, 3H), 4,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,23-7,16 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
[00395]Exemplo 85 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimento Geral 18, e os métodos descritos a seguir. Exemplo 85: Carbonato de (S)-4-acetamidobenzil-(4-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3,5-difluorfenila)
H N F O O O O F O F N O N H N F F
[00396]A uma solução agitada de (S)-1-(2,6-diflúor-4- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 78) (0,05 g, 0,099 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (0,003 g, 60% p/p em óleo mineral) a 0-5 oC e a mistura da reação foi agitada por 15 min. na mesma temperatura. Então, 4-acetamidobenzil-(4-nitrofenil)-carbonato separadamente sintetizado (preparação descrita em US 1996/5585397) (0,1 g, 0,30 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e adicionado à mistura da reação e o total agitado a RT por 30 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término da reação a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,015 g, 21,7% de rendimento e pureza 99,75%) como um sólido branco. LCMS m/z: 697,19 [M+H]; 1H
NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,43-4,39 (m, 1H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,86 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 5H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 2H ), 8,82 (bs, 1H), 10,05 (s, 1H).
[00397]Exemplo 86 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimento Geral 19, e os métodos descritos a seguir. Exemplo 86: (S)-benzil-3-(((4-((3,4-dimetil-2-oxo-7- ((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin- 1(2H)-il)metil)-3,5- difluorfenóxi)carbonil)(metil)amino)propanoato
[00398]A uma solução agitada de (S)-1-(2,6-diflúor-4- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 78) (0,040 g, 0,079 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado NaH (0,0095 g, 60% p/p em óleo mineral) a 0-5 oC e a mistura da reação foi agitada por 15 min. na mesma temperatura. Então, benzil-3-(metil((4-nitrofenóxi)carbonil)amino)-propanoato separadamente sintetizado (Syn. Comm. 2007, 37, 1927) (0,034 g, 0,095 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionado na mistura da reação e o total aquecido a 80 oC por 20 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 e solução de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,022 g, 38% de rendimento e pureza 99,78%) como um sólido branco. LCMS m/z: 725.19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,17 (d, J =6,2 Hz, 3H), 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 4,53-4,46 (m, 2H), 4,83 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 5H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (bs, 1H), 8,82 (s, 1H). Exemplo 87: (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3-hidroxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida
[00399]Exemplo 87 foi preparado de acordo com os métodos descritos nos Procedimentos Gerais 1-2 e 13, e os métodos descritos a seguir. Preparação 33: (S)-metil-1-(2-cloro-6-flúor-3- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato
[00400]Uma solução agitada de (S)-metil-3,4-dimetil-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato (Preparação 14, Etapa 5) (0,28 g, 1,19 mmol) em DMF (5 mL) foi resfriada a 15-20 °C com um banho de água fria e NaH (0,053 g, 1,31 mmol) foi então adicionado em porções. Após a adição ter sido completa, brometo de 2-cloro-6-flúor-3- metóxi-benzila (0,331 g, 1,31 mmol) foi então adicionado. A mistura resultante foi mantida a 20-25 oC por 30 min. O progresso da reação foi monitorado por UPLC-MS e após o término a mistura foi finalizada vertendo em uma mistura de gelo moído/água (100 mL) e o total agitado por 30 min. A solução resultante foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por Combi-flash (coluna 24,0 g) e eluído com EtOAc 74% em hexano como eluente para disponibilizar composto título (0,448 g, 92% de rendimento e pureza >95%) como um sólido branco. LCMS m/z: 407 [M+H]. Preparação 34: Ácido (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxílico
[00401]A uma solução agitada de (S)-metila 1-(2-cloro- 6-flúor-3-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato (Preparação 33) (0,448 g, 1,10 mmol) em THF/MeOH/água (10 mL, 2:1:1) foi adicionado LiOH (0,37 g, 8,82 mmol) a RT e o total mantido na mesma temperatura por mais 3 h. A reação foi monitorada por UPLC- MS e após o término, os solventes foram evaporados sob baixa pressão para dar o bruto que foi diluído com água e lavado com éter dietílico (2 x 20 mL). A camada aquosa foi resfriada em água gelada a ~10-15 °C e acidificada com HCl 6N a pH~2-3. A solução resultante foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para disponibilizar composto título (0,4 g, 92,5% de rendimento e pureza >95%) como um sólido branco gelo que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 393 [M+H]. Preparação 35: (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3-metoxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 88)
F O
F O Cl
N O HN N F F
[00402]A uma solução agitada de ácido (S)-1-(2-cloro-6- flúor-3-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxílico (Preparação 34) (0,4 g, 1,02 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HBTU (0,464 g, 1,22 mmol) seguido por TEA (0,368 mL, 2,55 mmol) a 10-15 oC e o total foi agitado por 5 min. 2,4,6-trifluorbenzilamina (0,164 mL, 1,12 mmol) foi então adicionado e a temperatura mantida a RT por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por UPLC-MS e após o término a mistura da reação foi diluída com água (100 mL) e o separada camada orgânica foi lavada com HCl 2N, seguido por solução de NaHCO3 saturada e finalmente com solução de salmoura. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão para disponibilizar composto título (0,52 g, 98% de rendimento e pureza 99,8%) como um sólido branco gelo que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 536,13 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,38-4,49 (m, 2H), 4,50-4,53 (m, 1H), 4,90 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,77 (bs, 1H). Preparação 36: (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3-hidroxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 87)
[00403]A uma solução agitada de (S)-1-(2-cloro-6-flúor- 3-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 88) (2,0 g, 3,74 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado BBr3 (9,345 mL, 9,35 mmol, solução 1M em DCM) a 0-25 oC e a mistura da reação foi agitada por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término da reação a mistura foi finalizada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi concentrado sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para dar composto título (1,1 g, 56,45% de rendimento e pureza 99,5%) como um sólido branco, LCMS m/z: 522,15 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,23 (d, J = 6,55 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,38-4,41 (m, 1H), 4,46-4,54 (m, 2H), 4,86 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 1H), 6,95 (t, J = 9,45 Hz, 1H), 7,18- 7,22 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,77 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 10,15 (bs, 1H). Exemplo 89: Di-hidrogenofosfato de (S)-2-cloro-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenila
F HO OH P O
F O O Cl
N O N H N F F
[00404]Exemplo 89 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimento Geral 17 e os métodos descritos a seguir Preparação 37: Fosfato de (S)-dibenzil-(2-cloro-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenil)
[00405]A uma solução agitada de (S)-1-(2-cloro-6-flúor- 3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 87) (0,15 g, 0,28 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado DMAP (0,004 g, 0,031 mmol) seguido por CCl4
( 0,22 mL, 1,43 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,60 mmol) sob uma atmosfera inerte a 0-10 °C. A mistura da reação resultante foi agitada na mesma temperatura por 15 min., então fosfito de difenila (0,144 mL, 0,414 mmol) foi adicionado e a mistura mantida a 0-10 °C por 2 h. UPLC-MS mostrou término da reação, que foi finalizado com uma solução aquosa de hidrogenofosfato de dipotássio e extraído com EtOAc, seco e evaporado sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por Combi-flash (coluna 20 g, pré- neutralizada com EtOAc:hexano:TEA (50:50:1) usando EtOAc 70% em hexano como eluente para disponibilizar composto título (0,2 g, 89% de rendimento e pureza >94%) como um sólido branco. LCMS m/z: 782 [M+H]. Preparação 38: Di-hidrogenofosfato de (S)-2-cloro-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenila (Exemplo 89)
[00406]A uma solução agitada de fosfato de (S)- dibenzil-(2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-4-fluorfenila) (Preparação 37) (0,18 g, 0,23 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado Pd-C 10% (0,05 g, 50% p/p em água) sob uma atmosfera inerte a RT e o total foi agitado sob pressão de balão de gás H2 por 1 h. Após o término da reação (monitorado por LCMS ou TLC) a mistura foi filtrada através de um leito de celite e lavada cuidadosamente com THF sob uma atmosfera de gás N2. O solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC usando tampão de acetato de amônio para disponibilizar composto título (0,055 g, 40% de rendimento e pureza 99,8%) como um sólido branco, LCMS m/z: 602,2 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6 +D2O): δ 1,22 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,50-4,42 (m, 3H), 4,87 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,52-7,19 (m, 7H), 8,78 (s, 1H). Exemplo 90: Di-hidrogenofosfato de (S)-(2-cloro-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenóxi)metila
[00407]Exemplo 90 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimento Geral 16, e os métodos descritos a seguir. Preparação 39: Fosfato de (S)-dibenzila ((2-cloro-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenóxi)metila)
F O O P O O
F O O Cl
N O N H N F F
[00408]A uma solução agitada de (S)-1-(2-cloro-6-flúor- 3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 87) (0,15 g, 0,29 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado K2CO3 (0,079 g, 0,58 mmol) a 0-5 oC sob uma atmosfera de gás N2 em um tubo vedado. Então após 15 min. fosfato de dibenzila (clorometila) (0,113 g, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura da reação resultante foi agitada a 60 oC por 5 h. Após o término da reação (monitorado por TLC e LCMS) ela foi resfriada a RT e vertida em água fria e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão até a secura para dar composto título (0,165 g, 70% de rendimento e pureza 95%) como um sólido amarelado que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 812,21 [M+H]. Preparação 40: Di-hidrogenofosfato de (S)-(2-cloro-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenóxi)metila (Exemplo 90)
[00409]A uma solução agitada de fosfato de (S)- dibenzila ((2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-4-fluorfenóxi)-metila) (Preparação 39) (0,165 g, 0,20 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado Pd/C 10% (80 mg, 50% p/p em água) sob uma atmosfera de gás N2. A mistura da reação resultante foi agitada sob pressão de balão de gás H2 a RT por mais 15 min. Após o término da reação (monitorado por UPLC-MS) a mistura foi diluída com EtOAc e passada através de um leito de celite. O filtrado coletado foi evaporado sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para dar composto título (0,028 g, 22% de rendimento e pureza >98%) como um sólido branco. LCMS m/z: 632,04 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,51-4,39 (m, 3H), 4,90 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (bs, 3H), 7,38 (bs, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
[00410]Após os mesmos procedimentos descritos em Preparações 37-40, diversos Exemplos contendo fosfato foram sintetizados como mostrado nas tabelas seguintes. Os Exemplos dos quis os fosfatos foram derivados são indicados nas tabelas. Ex. (deri- LCMS Estrutura Nome IUPAC NMR vado [M+H] de) (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,16 (d, di- J = 5,85 Hz, hidrogenof 3H), 2,95 (s, osfato de 3H), 3,95 (s, (S)-2-(2- 1H), 4,02-4,07 ((3,4- (m, 2H), 4,12 dimetil-2- (s, 1H), 4,42 oxo-7- (s, 2H), 4,50 ((2,4,6- (s, J = 6,2 Hz, Ex trifluorbe 1H), 4,92 (d, J 628,1 91(Ex. nzil)carba = 15,65 Hz, 2 242) moil)-34- 1H), 5,53 (d, J [M-H] di- = 16,2 Hz, 1H), hidroquina 6,80 (d, J = zolin- 8,55 Hz, 1H), 1(2H)- 7,12-7,15 (m, il)metil)- 3H), 7,19-7,24 3,4- (m, 1H), 7,34 difluorfen (d, J = 7,75 óxi)etila Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 9,13 (bs, 1H).
Ex. (deri- LCMS Estrutura Nome IUPAC NMR vado [M+H] de) (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J = 6,25 Hz, di- 3H), 2,96 (s, hidrogenof 3H), 4,41 (s, osfato de 2H), 4,60 (d, J (S)-4- = 6,35 Hz, 1H), ((3,4- 4,97 (d, J = dimetil-2- 16,55 Hz, 1H), oxo-7- 5,22 (d, J = ((2,4,6- 16,7 Hz, 1H), Ex trifluorbe 566,1 6,87 (d, J = 92(Ex. nzil)carba 6 5,55 Hz, 1H), 181) moil)-3,4- [M-H] 6,97-7,00 (m, di- 1H), 7,05 (d, J hidroquina = 10,45 Hz, zolin- 1H), 7,17-7,19 1(2H)- (m, 2H), 7,23 il)metil)- (d, J = 7,75 3- Hz, 1H), 7,28 fluorfenil (s, 1H), 7,43 a (d, J = 7,75 Hz, 1H), 8,84 (bs, 1H). (S)-2-((1- (2-cloro- (500 MHz; DMSO- 6- d6): δ 1,23 (d, fluorbenzi J = 5,8 Hz, l)-3,4- 3H), 2,95 (s, dimetil-2- 3H), 4,39 (s, oxo- 2H), 4,51 (s, 1,2,3,4- 1H), 4,97 (d, J Ex tetra- = 16,00 Hz, 566,1 93(Ex hidroquina 1H), 5,49 (d, J 2 253) zolin-7- = 15,10 Hz, carboxamid 1H), 6,80 (s, o)metil)- 1H), 6,98-7,30 5- (m, 6H), 7,59 fluorfenil (s, 1H), 7,66 a di- (s, 1H), 10,08 hidrogenof (s, 1H). osfato di- (500 MHz; DMSO- Ex hidrogenof d6): δ 1,22 (d, 644,1 94(Ex osfato de J = 6,45 Hz, 6 275) (S)-3-(2- 3H), 1,86 (t, J ((3,4- = 6,05 Hz, 2H),
Ex. (deri- LCMS Estrutura Nome IUPAC NMR vado [M+H] de) dimetil-2- 2,97 (s, 3H), oxo-7- 3,73 (d, J = ((2,4,6- 6,65 Hz, 2H), trifluorbe 3,95-3,99 (m, nzil)carba 2H), 4,44 (s, moil)-3,4- 2H), 4,56 (t, J di- = 6,45 Hz, 1H), hidroquina 4,93 (d, J = zolin- 16,05 Hz, 1H), 1(2H)- 5,40 (d, J = il)metil)- 16,55 Hz, 1H), 3,5- 7,12-7,25 (m, difluorfen 5H), 7,43 (t, J óxi)propil = 11,7 Hz, 2H), a 9,24 (s, 1H). di- (500 MHz; DMSO- hidrogenof d6+D2O): δ 1,21 osfato de (s, 3H), 2,91 (S)-2-(2- (s, 3H), 3,95 cloro-3- (d, J = 8,0 Hz, ((3,4- 2H), 4,07 (d, J dimetil-2- = 4,8 Hz, 2H), oxo-7- 4,37 (d, J = ((2,4,6- 14,4 Hz, 1H), Ex trifluorbe 4,45-4,50 (m, 646,0 95(Ex nzil)carba 2H), 4,87 (d, J 5 137) moil)-3,4- = 15,8 Hz, 1H), di- 5,51 (d, J = hidroquina 15,85 Hz, 1H), zolin- 7,02-7,12 (m, 1(2H)- 4H), 7,18 (d, J il)metil)- = 7,85 Hz, 1H), 4- 7,34-7,36 (m, fluorfenóx 1H), 7,40 (s, i)etila 1H). di- (500 MHz; DMSO- hidrogenof d6): δ 1,21 (d, osfato de J = 6.5 Hz, (S)-3-(2- 3H), 1,92-1,97 cloro-3- (m, 2H), 2.93 Ex ((3,4- (s, 3H), 3.83 660,0 96(Ex dimetil-2- (dd, J’ = 6,2 8 138) oxo-7- Hz, J” = 12,95 ((2,4,6- Hz, 2H), 4,04 trifluorbe (dd, J’ = 5,95 nzil)carba Hz, J” = 9,8 moil)-3,4- Hz, 2H), 4,38-
Ex. (deri- LCMS Estrutura Nome IUPAC NMR vado [M+H] de) di- 4,41 (m, 1H), hidroquina 4,46-4,53 (m, zolin- 2H), 4,91 (d, J 1(2H)- = 15,65 Hz, il)metil)- 1H), 5,51 (d, J 4- = 15,75 Hz, fluorfenóx 1H), 7,04-7,08 i)propila (m, 2H), 7,17- 7,20 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,95 Hz, 1H). di- hidrogenof (400 MHz; DMSO- osfato de d6): δ 1,16 (d, (S)-2-(4- J = 6,2 Hz, ((3,4- 3H), 2,93 (s, dimetil-2- 3H), 4,09 (d, J oxo-7- = 22,8 Hz, 3H),
F O O
P OH ((2,4,6- 4,43 (bs, 2H),
O
OH Ex trifluorbe 4,52-4,39 (m,
F O F 630,0 97(Ex N
N O nzil)carba 3H), 4,75 (d, J
F F
H N 7 80) moil)-3,4- = 15,7 Hz, 1H), di- 5,51 (d, J = hidroquina 15,6 Hz, 1H), zolin- 6,69 (d, J = 1(2H)- 9,8 Hz, 2H), il)metil)- 7,46-7,17 (m, 3,5- 5H), 8,76 (s, difluorfen 1H). óxi)etila di- (500 MHz; DMSO- hidrogenof d6): δ 1,22 (d, osfato de J = 5,8 Hz, (S)-3- 3H), 2,93 (s, cloro-4- 3H), 4,41 (d, J ((3,4- = 10,25 Hz, Ex dimetil-2- 1H), 4,50-4,51 600 98(Ex oxo-7- (m, 2H), 4,79 [M-H] 298) ((2,4,6- (d, J = 15,45 trifluorbe Hz, 1H), 5,49 nzil)carba (d, J = 15,5 moil)-3,4- Hz, 1H), 6,91 di- (d, J = 12,3 hidroquina Hz, 1H), 7,07
Ex. (deri- LCMS Estrutura Nome IUPAC NMR vado [M+H] de) zolin- (s, 1H), 7,17- 1(2H)- 7,23 (m, 3H), il)metil)- 7,38 (d, J = 5- 7,35 Hz, 1H), fluorfenil 7,50 (s, 1H), a 8,76 (s, 1H). (S)-2- ((3,4- (500 MHz; DMSO- dimetil-2- d6): δ 1,24 (d, oxo-7- J = 5,75 Hz, ((2,4,6- 3H), 2,97 (s, trifluorbe 3H), 4,35 (s, nzil)carba 2H), 4,58 (s, moil)-3,4- Ex 1H), 5,17 (d, J 584,1 di- 99(Ex =17,3 Hz, 1H), 9 hidroquina 242) 5,54 (d, J = [M-H] zolin- 17,0 Hz, 1H), 1(2H)- 7,05-7,19 (m, il)metil)- 5H), 7,43 (d, J 3,4- = 7,5 Hz, 1H), difluorfen 7,74 (s, 1H), ila di- 9,87 (bs, 1H). hidrogenof osfato di- (500 MHz; DMSO- hidrogenof d6): δ 1,22 (d, osfato de J = 6,4 Hz, (S)-2-((1- 3H), 2,95 (s, (2-cloro- 3H), 4,49-4,55 6- (m, 3H), 4,94 fluorbenzi (d, J = 15,5 l)-3,4- Hz, 1H), 5,51 Ex dimetil-2- (d, J = 15,5 566,1 100(Ex oxo- Hz, 1H), 6,98 6 251) 1,2,3,4- (d, J = 8,55 tetra- Hz, 1H), 6,99- hidroquina 7,16 (m, 3H), zolin-7- 7,28-7,34 (m, carboxamid 3H), 7,47 (d, J o)metil)- = 6,75 Hz, 1H), 3- 7,56 (s, 1H), fluorfenil 9,29 (bh, 1H). a di- (500 MHz; DMSO- Ex hidrogenof d6): δ 1,23 (d, 584,1 101(Ex osfato de J = 6,5 Hz, 3 252) (S)-4-((1- 3H), 2,93 (s,
Ex. (deri- LCMS Estrutura Nome IUPAC NMR vado [M+H] de) (2-cloro- 3H), 4,34-4,45 6- (m, 2H), 4,52 fluorbenzi (d, J = 6,45 l)-3,4- Hz, 1H), 4,92 dimetil-2- (d, J = 15,6 oxo- Hz, 1H), 5,54 1,2,3,4- (d, J = 15,85 tetra- Hz, 1H), 6,87 hidroquina (d, J = 9,8 Hz, zolin-7- 1H), 7,13-7,19 carboxamid (m, 3H), 7,28- o)metil)- 7,33 (m, 2H), 3,5- 7,42 (d, J = difluorfen 7,75 Hz, 1H), ila 7,47 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,75 Hz, 1H). di- hidrogenof (500 MHz; DMSO- osfato de d6): δ 1,17 (d, (S)-3- J = 6,2 Hz, ((3,4- 3H), 2,94 (s, dimetil-2- 3H), 4,39-4,51 oxo-7- (m, 3H), 4,81 ((2,4,6- (d, J = 15,7 Ex trifluorbe Hz, 1H), 5,57 586,1 102(Ex nzil)carba (d, J = 16,0 3 255) moil)-3,4- Hz, 1H), 6,86 di- (d, J = 18,15 hidroquina Hz, 1H), 7,18- zolin- 7,22 (m, 5H), 1(2H)- 7,37 (d, J = il)metil)- 7,5 Hz, 2H), 2,4- 7,45 (s, 1H), difluorfen 8,85 (s, 1H). ila di- (500 MHz; DMSO- hidrogenof d6): δ 1,17 (s, osfato de 3H), 2,93 (d, J (S)-2-(3- = 3,35 Hz, 3H), Ex ((3,4- 3,89 (s, 2H), 630,0 103(Ex dimetil-2- 4,07 (s, 2H), 6 256) oxo-7- 4,39-4,52 (m, ((2,4,6- 3H), 4,89 (d, J trifluorbe = 14,65 Hz, nzil)carba 1H), 5,52 (d, J moil)-3,4- = 15,3 Hz, 1H),
Ex. (deri- LCMS Estrutura Nome IUPAC NMR vado [M+H] de) di- 6,90-6,94 (m, hidroquina 1H), 7,08 (s, zolin- 1H), 7,19 (t, J 1(2H)- = 3,35 Hz, 3H), il)metil)- 7,40-7,46 (m, 2,4- 2H), 8,81 (s, difluorfen 1H). óxi)etila (500 MHz; DMSO- di- d6): δ 1,16 (s, hidrogenof 3H), 1,91-1,94 osfato de (m, 2H), 2,93 (S)-3-(3- (s, 3H), 3,83 ((3,4- (d, J = 6,60 dimetil-2- Hz, 2H), 4,01 oxo-7- (d, J = 2,15 ((2,4,6- Hz, 2H), 4,39- trifluorbe Ex 4,52 (m, 3H), nzil)carba 644,1 104(Ex 4,87 (d, J = moil)-3,4- 0 257) 15,9 Hz, 1H), di- 5,52 (d, J = hidroquina 15,95 Hz, 1H), zolin- 6,90-6,93 (m, 1(2H)- 1H), 7,03-7,07 il)metil)- (m, 1H), 7,17- 2,4- 7,20 (m, 3H), difluorfen 7,18-7,45 (m, óxi)propil 2H), 8,80 (d, J a = 4,45 Hz, 1H). di- hidrogenof (500 MHz; DMSO- osfato de d6): δ 1,27 (d, (S)-2- J = 6,1 Hz, ((3,4- 3H), 2,96 (s, dimetil-2- 3H), 4,41 (s, oxo-7- 2H), 4,56 (d, J ((2,4,6- Ex = 4,65 Hz, 1H), trifluorbe 586,1 105(Ex 4,81 (d, J = nzil)carba 6 260) 16,4 Hz, 1H), moil)-3,4- 5,31 (d, J = di- 17,2 Hz, 1H), hidroquina 7,14-7,21 (m, zolin- 7H), 7,36 (d, J 1(2H)- = 6,1 Hz, 2H), il)metil)- 9,04 (s, 1H). 3,5- difluorfen
Ex. (deri- LCMS Estrutura Nome IUPAC NMR vado [M+H] de) ila Deriva- Deriva- Ex. Estrutura do do Ex. Estrutura do do Exemplo Exemplo 106 1 107 188 Cl
F O
F 108 N
N O 5 109 242
N F F O O P OH
OH 110 18 111 250 112 27 113 251 114 27 115 252 116 58 117 253 118 69 119 254 120 71 121 255 122 77 123 260
Deriva- Deriva- Ex. Estrutura do do Ex. Estrutura do do Exemplo Exemplo 124 87 125 267 126 235 127 269 128 143 129 285 130 150 131 273 132 148 133 286 134 171 135 298 136 182
[00411]Exemplos 137, 138, 139 e 140 foram preparados de acordo com os métodos descritos nos Procedimentos Gerais 14, 14, 18 e 19 respectivamente, e os métodos descritos a seguir. Exemplo 137: (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3-(2- hidroxietóxi)benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
Preparação 41: Acetato de (S)-etil-2-(2-cloro-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenóxi)
F O O
F O Cl O
N O N H N F F
[00412]A uma solução agitada de (S)-1-(2-cloro-6-flúor- 3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 87) (0,06 g, 0,12 mmol) em DMF seco (2 mL) sob uma atmosfera inerte foi adicionado NaH (0,005 g, 0,13 mmol, suspensão em óleo mineral 60%) a 0-5 °C e o total agitado por 10 min. bromoacetato de etila (0,029 g, 0,17 mmol) foi então adicionado à mistura da reação e agitação continuou por 5 min. na mesma temperatura. A mistura da reação foi deixada aquecer a RT e agitada adicionalmente por 2 h. O término da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura foi finalizada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para disponibilizar composto título (0,08 g, pureza >80%) como um óleo viscoso amarelo que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 608,15 [M+H]. Preparação 42: (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3-(2- hidroxietóxi)benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 137)
[00413]A uma solução agitada de (S)-etil-2-(2-cloro-3- ((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)- 3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenóxi)- acetato (Preparação 41) (0,075 g, 0,13 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado NaBH4 (0,078 g, 1,27 mmol) e LiCl (0,054 g, 1,27 mmol) a 0-5 °C e a mistura da reação foi agitada a RT por 30 min. Após consumo do material de partida os solventes foram evaporados sob baixa pressão para dar um resíduo que foi diluído com água e extraído com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por prep- HPLC para dar composto título (0,02 g, 28,7% de rendimento e pureza 98,46%) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 566,12 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,23 (bs, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,72 (bs, 2H), 4,02 (bs, 2H), 4,41-4,52 (m, 3H), 4,90 (bs, 2H), 5,54 (d, J = 14,55 Hz, 1H), 7,08-7,20 (m, 5H), 7,40-7,45 (m, 2H), 8,78 (bs, 1H). Exemplo 138: (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3-(3- hidroxipropóxi)benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
F O OH
F O Cl
N O N H N F F
[00414]A uma solução agitada de (S)-1-(2-cloro-6-flúor- 3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 87) (0,04 g, 0,077 mmol) em DMF seco (2 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte foram adicionados K2CO3 (0,053 g, 0,23 mmol) e KI (1,0 mg) a RT e agitação continuou por 10 min. 3-Bromopropanol (0,0159 g, 0,12 mmol) foi adicionado à mistura da reação e o total agitado a RT toda a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi finalizada com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para dar composto título (0,02 g, 45% de rendimento e pureza 98,94%) como um sólido branco. LCMS m/z: 580,14 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,85 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,55-3,58 (m, 2H), 4,06 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,66-4,46 (m, 3H), 4,91 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 2H), 8,78 (bs, 1H). Exemplo 139: Carbonato de (S)-4-acetamidobenzil-(2-cloro-3- ((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)- 3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-4-fluorfenila)
F O O O O
F O Cl
N O N N H H N F F
[00415]A uma solução agitada de (S)-1-(2-cloro-6-flúor- 3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-
trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 87) (0,05 g, 0,0959 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (0,003 g, 60% p/p em óleo mineral) a 0-5 oC e a mistura da reação foi agitada por 15 min. na mesma temperatura.
Então o (4-nitrofenil) carbonato de 4- acetamidobenzila separadamente sintetizado (US 1996/5585397) (0,1 g, 0,303 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e adicionado à mistura da reação e agitada a RT por toda a noite.
O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término da reação a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc.
Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,015 g, 21,9% de rendimento e pureza 99,38%) como um sólido branco.
LCMS m/z: 713,14 [M+H]; 1H
NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 4,53-4,39 (m, 3H), 4,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,50 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,27 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H ), 8,79 (bs, 1H), 10,06 (s, 1H). Exemplo 140: 3-(((2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-4-fluorfenóxi)carbonil)(metil)amino) propanoato de (S)-benzila
[00416]A uma solução agitada de (S)-1-(2-cloro-6-flúor- 3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 87) (0,042 g, 0,08 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (0,01 g, 60% p/p em óleo mineral) a 0-5 oC e a mistura da reação foi agitada por 15 min. na mesma temperatura.
Então, 3-(metil((4- nitrofenóxi)carbonil)amino)-propanoato de benzila separadamente sintetizado (Syn.
Comm., 2007, 37, 1927) (0,035 g, 0,098 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado na mistura da reação e o total aquecido a 80 oC por 3 dias.
O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após 3 dias a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc.
Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 e solução de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar composto título (0,012 g, 20% de rendimento e pureza >99%) como um sólido branco.
LCMS m/z: 741,2 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,21 (d, J =5.3 Hz, 3H), 2,67 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 4,46-4,40 (m, 2H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,48 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 5H), 7,35 (d, J = 10,2 Hz, 5H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). Exemplo 141: (S)-1-(3-carbamoil-2,6-difluorbenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida
[00417]Exemplo 141 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3 e 24, e os métodos descritos a seguir. Preparação 43: Metil-3-(bromometil)-2,4-difluorbenzoato
[00418]A uma solução agitada de comercialmente disponíveis metil-2,4-diflúor-3-metilbenzoato (0,136 g, 0,73 mmol) em CCl4 (5 mL) foi adicionado NBS (0,143 g, 0,80 mmol) seguido por AIBN (0,01 g, 0,06 mmol) a RT. A mistura da reação resultante foi refluxada por 3 h. O término da reação foi monitorado por TLC e LCMS após o que a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura saturada, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar composto título (0,18 g, 92% de rendimento e pureza 99%) como um branco gelo sólido pegajoso. Preparação 44: Ácido (S)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxílico
[00419]A uma solução agitada de (S)-metil-3,4-dimetil-
2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato (Preparação 14) (0,25 g, 1,0672 mmol) em uma mistura de solventes THF:H2O:MeOH (12 mL, 2:1:1) foi adicionado LiOH.H2O (0,358 g, 8,532 mmol) a RT e a mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente a RT por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término da reação a mistura foi acidificada com HCl 1N a pH ~3-4. A solução foi adicionalmente diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para disponibilizar composto título (0,25 g, pureza 92%) como um sólido amarelo que foi puros o bastante para usar na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 221 [M+H]. Preparação 45: (S)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
[00420]A uma solução agitada de ácido (S)-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxílico (Preparação 44) (0,25 g, 1,14 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado HATU (0,52 g, 1,36 mmol) seguido por TEA (0,17 g, 1,70 mmol). A mistura da reação resultante foi agitada a RT por 1 h e então 2, 4, 6-trifluorbenzil amina (0,219 g, 1,36 mmol) adicionado e o total agitado adicionalmente a RT por 2 h. O término da reação foi monitorado por TLC e LCMS. A mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para dar composto título (0,28 g, 68% de rendimento e pureza 99%) como um sólido branco. LCMS m/z: 364 [M+H]. Preparação 46: (S)-metil-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-2,4-difluorbenzoato
[00421]A uma solução agitada de (S)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7- carboxamida (Preparação 45) (0,12 g, 0,34 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (0,01 g, 60% p/p em óleo mineral) a 0-5 oC e agitação continuou por 15 min. Nessa mistura foi adicionado metil-3-(bromometil)-2,4-difluorbenzoato (Preparação 43) (0,1 g, 0,38 mmol) e então a mistura da reação foi agitada adicionalmente por 30 min. a 0-5 oC.
Após o término da reação (monitorado por TLC e LCMS) a mistura foi finalizada com uma solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar composto título (0,2 g, pureza 91%) como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 548 [M+H] Preparação 47: Ácido (S)-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-2,4-difluorbenzoico (Exemplo 142)
[00422]A uma solução agitada de (S)-metil-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-2,4-difluorbenzoato (Preparação 46) (0,2 g, 0,37 mmol) em uma mistura de solventes THF:H2O:MeOH (8 mL, 2:1:1) foi adicionado LiOH.H2O (0,036 g, 0,73 mmol) a RT e a mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente a RT por 2 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi acidificada com HCl 1N a pH ~3-4. O solução finalizada foi adicionalmente diluída com água e extraída com EtOAc.
Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por prep- HPLC para dar composto título (0,14 g, 72% de rendimento e pureza 99,9%) como um sólido amarelo.
LCMS m/z: 534 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,55-4,39 (m, 3H), 4,92 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,08 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,82 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 13,46 (bs, 1H). Preparação 48: (S)-1-(3-carbamoil-2,6-difluorbenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 141)
[00423]A uma solução agitada de ácido (S)-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)-carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-2,4 difluorbenzoico (Exemplo 142) (0,14 g, 0,26 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado HATU (0,119 g, 0,31 mmol) seguido por TEA (0,053 g, 0,52 mmol) e a mistura da reação foi agitada a RT por 15 min., então formato de amônio (0,165 g, 2,63 mmol) foi adicionado e a mistura da reação resultante foi agitada adicionalmente a RT por 2 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS que mostrou conversão incompleta de material de partida.
A mesma quantidade de HATU, TEA e formato de amônio foi adicionalmente adicionada na mistura da reação e agitação continuou a RT por 2 h.
Após o término da reação; a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc.
Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar composto título (0,06 g, 22,9% de rendimento e pureza 99,7%) como um sólido amarelo.
LCMS m/z: 533,19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,18 (d, J = 6,35 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,40 4,43 (m, 1H), 4,46-4,50 (m, 1H), 4,52-4,55 (m, 1H), 4,90 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9,05 Hz, 1H), 7,19-7,21 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (bs, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,65 (bs, 1H), 7,69 (bs, 1H), 8,84 (t, J = 4,85 Hz, 1H).
Exemplo 143: (S)-1-(2,6-diflúor-3-((2- hidroxietil)carbamoil)benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
F H N OH F O F O N O N H N F F
[00424]A uma solução agitada de ácido (S)-3-((3,4- dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorbenzil)-carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-2,4 difluorbenzoico (Exemplo 142) (0,16 g, 0,30 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado HATU (0,137 g, 0,36 mmol) seguido por TEA (0,046 g, 0,45 mmol) e a mistura da reação foi agitada a RT por 1 h, então 2-aminoetanol (0,022 g, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada adicionalmente a RT por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a massa da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 seguido por salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto título (0,065 g, 37,5% de rendimento e pureza 99,8%) como um sólido amarelo. LCMS m/z: 577,17 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 4,55-4,40 (m, 3H), 4,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 8,23 (bs, 1H), 8,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H).
[00425]Exemplos 144-147 foram preparados de acordo com os métodos descritos nos Procedimentos Gerais 20-23, e os métodos descritos a seguir. Exemplo 144: (S)-1-(4-(alilóxi)-2,6-difluorbenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida
F O F O F N O N H N F F
[00426]A uma solução agitada de (S)-1-(2,6-diflúor-4- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 78) (0,15 g, 0,30 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,171 g, 0,74 mmol) e então brometo de alila (0,043 g, 0,36 mmol) a RT. Toda a mistura da reação foi agitada adicionalmente a RT por 1 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar composto título (0,14 g, 86,5% de rendimento e pureza 96,27%) como um sólido branco. LCMS m/z: 546,24 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,42-4,39 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 4H), 4,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,00-5,95 (m, 1H), 6,69 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
Exemplo 145: (4S)-1-(4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2,6- difluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
OH F O OH F O F N O N H N F F
[00427]A uma solução agitada de (S)-1-(4-(alilóxi)-2,6- difluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 144) (0,06 g, 0,11 mmol) em acetona (1 mL) foram adicionados tetróxido de ósmio (0,0028 g, 0,011 mmol), NMO (0,0154 g, 0,13 mmol) e água (0,1 mL) a RT e a mistura da reação resultante foi agitada a RT por 30 min. Após o término da reação; a mistura da reação foi vertida em uma solução saturada de Na2SO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,020 g, 31,5% de rendimento e pureza 99,3%) como um sólido branco. LCMS m/z: 580,2 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,40-3,38 (m, 2H), 3,73 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,96 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,52-4,39 (m, 3H), 4,75-4,70 (m, 2H), 4,99 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 24,9 Hz, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,80 (bs, 1H). Exemplo 146: (S)-1-(4-((R)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2,6- difluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-
1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
[00428]A uma solução agitada de (S)-1-(4-(alilóxi)-2,6- difluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 144) (0,075 g, 0,14 mmol) em terc-butanol (1 mL) e água (1 mL) a 0-5 ⁰C foi adicionado AD-mix-α (0,258 g) e a mistura da reação foi agitada a 0 ⁰C por toda a noite. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar produto bruto que foi purificado por prep- HPLC para disponibilizar composto título (0,037 g, 46,4% de rendimento e pureza 99,7%) como um sólido branco. LCMS m/z: 580,2 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,40-3,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,74- 3,71 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 4,52-4,47 (m, 2H), 4,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,23- 7,18 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,79 (s, 1H). Exemplo 147: (S)-1-(4-((S)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2,6- difluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
[00429]A uma solução agitada de (S)-1-(4-(alilóxi)-2,6- difluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 144) (0,075 g, 0,14 mmol) em terc-butanol (1 mL) e água (1 mL) a 0-5 ⁰C foi adicionado AD-mix-β (0,258 g) e a mistura da reação foi agitada a 0-5 ⁰C por toda a noite.
O curso da reação foi monitorado com TLC e LCMS e após o término a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,033 g, 41,4% de rendimento e pureza 99,0%) como um sólido branco.
LCMS m/z: 580,19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,40-3,38 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 4,42-4,39 (m, 1H), 4,52 -4,47 (m, 2H), 4,75-4,68 (m, 2H), 4,98 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,79 (s, 1H). Exemplo 148: 1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida
[00430]Exemplo 148 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3, e os métodos descritos a seguir. Preparação 49: Metil-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato Etapa 1: Metil-5-nitro-6-((trimetilsilil)etinil)nicotinato
[00431]Uma solução agitada de 6-cloro-5-nitronicotinato de metila comercialmente disponível (1,0 g, 4,62 mmol) em THF (20 mL) foi desgaseificada com N2, e então etiniltrimetilsilano (0,544 g, 5,54 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,324 g, 0,46 mmol), CuI (0,017 g, 0,089 mmol) e trietilamina (10 mL) foram adicionados sequencialmente. A mistura da reação resultante foi aquecida a 80 oC por 3 h. O término da reação foi monitorado por TLC e LCMS após o que a mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para prover composto título
(0,6 g, 46,6% de rendimento e pureza 98%) como um líquido oleoso. LCMS m/z: 279 [M+H]. Etapa 2: Metil-6-etinil-5-nitronicotinato
[00432]A uma solução agitada de 5-nitro-6- ((trimetilsilil)etinil)nicotinato de metila (Etapa 1) (0,65 g, 2,34 mmol) em anidro DCM (25 mL) e MeOH (25 mL) foram adicionados 3 gotas de ácido acético seguido por KF (0,069 g, 1,18 mmol) a 0-5 °C e o total agitado na mesma temperatura por 10 min. A reação foi monitorada por TLC e após o término a mistura da reação foi finalizada com solução de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob baixa pressão para dar composto título (0,54 g, 100% de rendimento e pureza >85%) como uma goma amarela clara que foi usada na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 205,78 [M+]. Etapa 3: Metil-5-amino-6-etilnicotinato
[00433]A uma solução agitada de metil-6-etinil-5- nitronicotinato (Etapa 2) (0,48 g, 2,32 mmol) em anidro EtOAc (15 mL) foi adicionado Pd-C 10% (0,0272 g, 0,26 mmol, 10% p/p em carbono) sob uma atmosfera de gás N2 e a mistura resultante então purgada duas vezes com gás N2 seguido por gás H2. A mistura da reação foi agitada a RT sob uma pressão de balão de gás H2 por 3 h. Após o término da reação a mistura foi filtrada através de um leito de celite curto e o leito foi lavado com EtOAc x 3 sob uma atmosfera inerte. O filtrado combinado foi evaporado até a secura sob baixa pressão para dar composto título (0,39 g, 95% de rendimento e pureza >92%) como uma goma marrom. LCMS m/z: 181,02 [M+H]. Etapa 4: Metil-5-((etoxicarbonil)amino)-6-etilnicotinato
[00434]A uma solução de metil-5-amino-6-etilnicotinato (Etapa 3) (0,39 g, 2,16 mmol) em anidro DCE (15 mL) e piridina (0,37 g, 4,67 mmol) foi adicionado etilcloroformato (0,28 g, 2,58 mmol) em gotas sob uma atmosfera de nitrogênio a 0-5 °C. A mistura da reação resultante foi agitada a RT por 3 h e após o término da reação a massa da reação foi finalizada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para disponibilizar composto título (0,34 g, 63% de rendimento e pureza >91 %) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 253,01 [M+H]. Etapa 5: Metil-6-(1-bromoetil)-5- ((etoxicarbonil)amino)nicotinato
[00435]A uma solução de metil-5-((etoxicarbonil)amino)- 6-etilnicotinato (Etapa 4) (0,2 g, 0,79 mmol) em CCl4 (20 mL) foram adicionados NBS (0,155 g, 0,87 mmol) e AIBN
(0,013 g, 0,079 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e a reação foi refluxada a 75-80 °C toda a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e ou LCMS e após consumo de materiais de partida a massa da reação foi finalizada com uma solução saturada aquosa de sódio tiossulfato e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para prover composto título (0,2 g, 76% de rendimento e pureza >88%) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 253,01 [M+H]. Etapa 6: Metil-5-((etoxicarbonil)amino)-6-(1- (metilamino)etil)nicotinato
[00436]A uma solução agitada de metil-6-(1-bromoetil)- 5-((etoxicarbonil)amino)nicotinato (Etapa 5) (0,2 g, 0,60 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados K2CO3 (0,417 g, 3,01 mmol) e MeNH2.HCl (0,061 g, 0,90 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura da reação combinada foi agitada a RT por 14 h. Após esse tempo, o solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar um resíduo que foi dissolvido em água e extraído duas vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e evaporados sob baixa pressão para dar composto título (0,18 g, 106% de rendimento e pureza >70%) como um sólido marrom que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 282,2 [M+H]. Etapa 7: Metil-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-
hidropirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato
[00437]A uma solução agitada de metil-5- ((etoxicarbonil)amino)-6-(1-(metilamino)etil) –nicotinato (Etapa 6) (0,18 g, 0,64 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,09 g, 1,33 mmol) e a reação foi agitada a 60 °C por 2 h. A reação foi monitorada por TLC e após o término o solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar um resíduo que foi dissolvido em água e extraído duas vezes com DCM. Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e evaporados sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando EtOAc 52% em mistura de hexano como eluente para prover composto título (0,07 g, rendimento 46,6% de rendimento e pureza >87%) como um sólido branco. LCMS m/z: 236,02 [M+H]. Preparação 50: 1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida (Exemplo 148)
[00438]A uma solução agitada de ácido 1-(2-cloro-6- fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirido[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (preparada a partir do produto de Preparação 49 de acordo com os métodos descritos nos Procedimentos Gerais 2 e 3) (0,04 g, 0,11 mmol) em anidro DMF (2 mL) foram adicionados TEA (0,034 g, 0,34 mmol) e HATU (0,05 g, 0,13 mmol) sob uma atmosfera de gás N2 a RT. Após agitação por 10-15 min., 2,4,6- trifluorbenzil amina (0,018 g, 0,11 mmol) foi adicionado na mistura da reação e agitação continuou por mais 1 h. Progresso da reação foi monitorado por TLC ou LCMS e após o término a mistura foi finalizada com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e evaporados sob baixa pressão para dar o composto bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,005 g, 10% de rendimento e pureza 99,0%) como um sólido branco. LCMS m/z: 507,10 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,42-4,52 (m, 2H), 4,57-4,61 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,01 (bs, 1H). Exemplo 149: (S)-N,1-bis(2,6-diflúor-4-metoxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida F OMe
F O F N O N H
N MeO F
[00439]Exemplo 149 foi preparado de acordo com os métodos descritos em Procedimentos Gerais 1-3, e os métodos descritos a seguir. Preparação 51: 1-(2,6-diflúor-4-metoxibenzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato de (S)- metila
[00440]A uma solução agitada de 3,4-dimetil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxilato de (S)-metila (Preparação 14) (0,1 g, 0,43 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (0,014 g, suspensão em óleo mineral 60%) a 0-5 oC sob uma atmosfera inerte e o total deixado agitar por 15 min. Então, 2-(bromometil)-1,3-diflúor-5- metoxibenzeno (0,119 g, 0,47 mmol) foi adicionado na mistura da reação que foi deixada agitar adicionalmente a RT por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura foi finalizada com uma solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água fria seguido por salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão para dar composto título (0,166 g, 100% de rendimento e pureza >95%) como um sólido branco. LCMS m/z: 391,14 [M+H]. Preparação 52: Ácido (S)-1-(2,6-diflúor-4-metoxibenzil)- 3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7- carboxílico
[00441]A uma solução agitada de 1-(2,6-diflúor-4- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxilato de (S)-metila (Preparação 51)
(0,166 g, 0,43 mmol) em uma mistura de solventes THF:H2O:MeOH (4 mL, 2:1:1) foi adicionado LiOH.H2O (0,071 g, 1,70 mmol) a RT e o total deixado agitar a RT por 2 h. Após o término da reação (monitorado por LCMS e TLC) a massa da reação foi lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1N a pH 2-3 e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob baixa pressão para disponibilizar composto título (0,15 g, 94% de rendimento) como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 377,12 [M+H]. Preparação 53: (S)-N,1-bis(2,6-diflúor-4-metoxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 149) F OMe
F O F N O N H
N MeO F
[00442]A uma solução agitada de ácido (S)-1-(2,6- diflúor-4-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxílico (Preparação 52) (0,05 g, 0,13 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (0,076 g, 0,20 mmol) e TEA (0,037 mL, 0,27 mmol) a RT e o total deixado agitar por 15-20 min. Então, (2,6-diflúor-4- metoxifenil)metanamina (0,020 mL, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura agitada adicionalmente a RT por 2 h. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS e após o término a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de K2CO3, HCl 1N e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob baixa pressão para obter o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,04 g, 57% de rendimento e pureza 99,9%) como um sólido branco gelo. LCMS m/z: 532,22 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,36-4,39 (m, 1H), 4,42-4,46 (m, 1H), 4,50-4,52 (m, 1H), 4,74 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,95 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9,35 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,46 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H). Exemplo 150: (S)-N,1-bis(2,6-diflúor-4-hidroxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
[00443]A uma solução agitada de (S)-N,1-bis(2,6- diflúor-4-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 149) (0,11 g, 0,21 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado BBr3 (0,41 mL, 0,41 mmol, solução 1M em DCM) a 0-5 ⁰C e a mistura da reação agitada à temperatura ambiente por 30 min. O curso da reação foi monitorado por TLC e LCMS que mostrou conversão incompleta de material de partida. Uma outra porção de BBr3 (1,2 mL, 1,22 mmol) foi adicionada e após consumo do material de partida ter sido confirmado por TLC, a mistura da reação foi finalizada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para obter o composto bruto que foi purificado por prep-HPLC para dar composto título (0,06 g, 57% de rendimento e pureza 99,6%) como um sólido branco. LCMS m/z: 504,19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,31 - 4,52 (m, 3H), 4,68 (d, J = 15,70 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,85 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 9,25 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,44 (bs, 1H), 8,62 (bs, 1H), 10,38 (bs, 2H). Exemplo 151: (S)-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-N-(2- hidroxietil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida Preparação 54: (4S)-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-N-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-N-(2,4,6- trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida
[00444]A uma solução agitada de (S)-1-(2-cloro-6- fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 76) (0,1 g, 0,20 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (5,7 g, 60% suspensão em óleo mineral) a 0-5 OC e a mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 15 min. Nessa mistura da reação 2-(2-bromoetóxi)tetra-hidro-2H-pirano (0,05 g, 0,24 mmol) foi adicionado e o total agitado adicionalmente toda a noite. No dia seguinte, a mistura da reação foi aquecida a 60-65 oC por 2 h e uma 2a porção idêntica tanto de NaH quanto de 2-(2-bromoetóxi)tetra- hidro-2H-pirano foi adicionada e agitação continuou a 60-65 oC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS que mostrou conversão incompleta do material de partida. Uma 3a porção idêntica tanto de NaH quanto de 2- (2-bromoetóxi)tetra-hidro-2H-pirano foi adicionada e a mistura aquecida por 2 h. Após o material de partida ter sido consumido, a mistura da reação foi finalizada com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob baixa pressão para dar composto título (0,095 g, 75% de rendimento e pureza >65%) como bruto que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. LCMS m/z: 634 [M+H]. Preparação 55: (S)-1-(2-cloro-6-fluorbenzil)-N-(2- hidroxietil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorbenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-carboxamida (Exemplo 151)
[00445]A uma solução agitada de (4S)-1-(2-cloro-6- fluorbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2-((tetra-hidro-2H-piran- 2-il)óxi)etil)-N-(2,4,6-trifluorbenzil)-1,2,3,4-tetra-
hidroquinazolin-7-carboxamida (Preparação 54) (0,095 g, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado HCl aquoso (0,3 mL, 35% em água) em gotas a 0-5 °C. A mistura da reação foi agitada a RT por 4 h. O término da reação foi confirmado por TLC e LC. Os solventes foram evaporados sob baixa pressão para dar um resíduo que foi purificado por prep-HPLC para disponibilizar composto título (0,018 g, 21,8% de rendimento e pureza >90%) como um sólido branco. LCMS m/z: 550 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1,25 (bs, 3H), 2,83 (s, 2H), 2,97 (bs, 3H), 3,76 (bs, 2H), 4,26 (bs, 2H), 4,60 (bs, 1H), 4,88 (bs, 1H), 5,72 (bs, 1H), 7,17-7,29 (m, 6H), 7,54 (bs, 2H). Exemplos 152-300
[00446]Exemplos 152-300 foram feitos de uma maneira análoga aos Exemplos 74-76 começando da quinazolina apropriada e usando os haletos de benzila e aminas apropriados como descrito para Procedimentos Gerais 1-14. Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1-(3,5- (400 MHz; DMSO- difluorbe d6): δ 1,28 (d, J nzil)- = 6,48 Hz, 3H), 3,4- 2,98 (s, 3H), dimetil- 4,40 (s, 2H), 2-oxo-N- 4,63 (q, J = 6,50 (2,4,6- Hz, 1H), 5,12 (s, 152 trifluorb 2H), 6,88 (d, J = 490,3 enzil)- 6,8 Hz, 2H), 1,2,3,4- 7,08-7,15 (m, tetra- 4H), 7,24 (d, J = hidroquin 7,84 Hz, 1H), azolin-7- 7,44 (d, J = 7,76 carboxami Hz, 1H), 8,81 (t, da J = 5,02 Hz, 1H), 1-(2- (400 MHz; DMSO- flúor-6- d6): δ 1,14 (d, J 153 metoxiben = 6,12 Hz, 3H), 501,8 zil)-3,4- 2,94 (s, 3H), dimetil- 3,79 (s, 3H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 2-oxo-N- 4,40-4,48 (m, (2,4,6- 3H), 4,74 (d, J = trifluorb 15,6 Hz, 1H), enzil)- 5,58 (d, J = 1,2,3,4- 15,36 Hz, 1H), tetra- 6,68 (t, J = 9,36 hidroquin Hz, 1H), 6,80 (d, azolin-7- J = 8,32 Hz, 1H), carboxami 7,12-7,20 (m, da 4H), 7,33 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,70 (bs, 1H). (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,14 (d, J = 6,48 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 1-(2- 3,79 (s, 3H), flúor-6- 4,43 (d, J = 4,56 metoxiben Hz, 2H), 4,48 (q, zil)-3,4- J = 6,48 Hz, 1H), dimetil- 4,74 (d, J = 2-oxo-N- 15,44 Hz, 1H), (2,4,6- 5,58 (d, J = 154 trifluorb 502,3 15,48 Hz, 1H), enzil)- (enantiômero 6,68 (t, J = 9,28 1,2,3,4- único) Hz, 1H), 6,80 (d, tetra- J = 8,44 Hz, 1H), hidroquin 7,13 (d, J = 7,8 azolin-7- Hz, 1H), 7,15- carboxami 7,24 (m, 3H), da 7,33 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,70 (t, J = 4,96 Hz, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- flúor-6- d6): δ 1,14 (d, J metoxiben = 6,52 Hz, 3H), zil)-3,4- 2,94 (s, 3H), dimetil- 3,79 (s, 3H), 2-oxo-N- 4,42-4,45 (m, (2,4,6- 2H), 4,48 (q, J = 155 502,2 trifluorb 6,36 Hz, 1H), (enantiômero enzil)- 4,74 (d, J = único) 1,2,3,4- 15,44 Hz, 1H), tetra- 5,58 (d, J = hidroquin 15,44 Hz, 1H), azolin-7- 6,68 (t, J = 9,28 carboxami Hz, 1H), 6,80 (d,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] da J = 8,44 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16- 7,24 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,70 (t, J = 4,92 Hz, 1H). 1-(3,5- (400 MHz; DMSO- difluorbe d6): δ 1,28 (d, J nzil)- = 6,4 Hz, 3H), 3,4- 2,98 (s, 3H), dimetil- 4,40 (s, 2H), 2-oxo-N- 4,63 (q, J = 6,4 (2,4,6- Hz, 1H), 5,12 (s, 156 trifluorb 2H), 6,88 (d, J = 490,3 enzil)- 6,76 Hz, 2H), (enantiômero 1,2,3,4- 7,08-7,15 (m, único) tetra- 4H), 7,24 (d, J = hidroquin 7,84 Hz, 1H), azolin-7- 7,44 (d, J = 7,64 carboxami Hz, 1H), 8,80 da (bs, 1H). 1-(3,5- (400 MHz; DMSO- difluorbe d6): δ 1,28 (d, J nzil)- = 6,36 Hz, 3H), 3,4- 2,98 (s, 3H), dimetil- 4,40 (s, 2H), 2-oxo-N- 4,63 (q, J = 6,44 (2,4,6- Hz, 1H), 5,12 (s, 157 trifluorb 2H), 6,88 (d, J = 490,3 enzil)- 6,88 Hz, 2H), (enantiômero 1,2,3,4- 7,07-7,15 (m, único) tetra- 4H), 7,23 (d, J = hidroquin 7,80 Hz, 1H), azolin-7- 7,44 (d, J = 7,76 carboxami Hz, 1H), 8,80 da (bs, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- bromo-6- d6): δ 1,24 (d, J Br fluorbenz = 6,48 Hz, 3H), il)-3,4- 2,92 (s, 3H),
F O
N O F dimetil- 4,38-4,49 (m,
N 158 H
N 2-oxo-N- 2H), 4,53 (q, J = 550,1
F F (2,4,6- 6,48 Hz, 1H), (enantiômero trifluorb 4,91 (d, J = único) enzil)- 15,76 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,46 (d, J = tetra- 15,72 Hz, 1H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] hidroquin 7,13-7,27 (m, azolin-7- 5H), 7,39-7,46 carboxami (m, 3H), 8,73 (t, da J = 4,96 Hz, 1H). 1-(2- bromo-6- (400 MHz; DMSO- fluorbenz d6): δ 1,24 (d, J il)-3,4- = 6,32 Hz, 3H), Br dimetil- 2,92 (s, 3H), 2-oxo-N- 4,39-4,45 (m,
F O
N O F (2,4,6- 2H), 4,53 (q, J =
N 159 H
N trifluorb 6,64 Hz, 1H), 550,2
F F enzil)- 4,91 (d, J = (enantiômero 1,2,3,4- 15,68 Hz, 1H), único) tetra- 5,14-7,25 (m, hidroquin 5H), 7,39-7,46 azolin-7- (m, 3H), 8,74 carboxami (bs, 1H). da (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 1-(2- 4,37-4,45 (m, flúor-6- 2H), 4,48 (q, J = hidroxibe 6,36 Hz, 1H), nzil)- 4,74 (d, J = 3,4- 15,48 Hz, 1H), dimetil- 5,49 (d, J = 15,4 2-oxo-N- Hz, 1H), 6,49 (t, (2,4,6- 160 J = 9,92 Hz, 1H), 488,2 trifluorb 6,63 (d, J = 8,24 enzil)- Hz, 1H), 7,02 1,2,3,4- (dd, J1 = 8,24 tetra- Hz, J2 = 15,12 hidroquin Hz, 1H), 7,15- azolin-7- 7,20 (m, 3H), carboxami 7,34 (d, J = 7,52 da Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,68 (t, J = Hz, 1H), 10,24 (s, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- flúor-6- d6): δ 1,20 (d, J metilbenz = 6,48 Hz, 3H), 161 il)-3,4- 2,39 (s, 3H), 485,7 dimetil- 2,93 (s, 3H), (enantiômero 2-oxo-N- 4,41-4,45 (m, único) (2,4,6- 2H), 4,53 (q, J =
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] trifluorb 6,52 Hz, 1H), enzil)- 4,83 (d, J = 1,2,3,4- 15,72 Hz, 1H), tetra- 5,44 (d, J = hidroquin 15,72 Hz, 1H), azolin-7- 6,92 (t, J = carboxami 10,44 Hz, 1H), da 6,98 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,13- 7,21 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,75 (bs, 1H). (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,20 (d, J = 6,52 Hz, 3H), 1-(2- 2,39 (s, 3H), flúor-6- 2,93 (s, 3H), metilbenz 4,41-4,45 (m, il)-3,4- 2H), 4,53 (q, J = dimetil- 6,52 Hz, 1H), 2-oxo-N- 4,83 (d, J = (2,4,6- 15,72 Hz, 1H), 162 trifluorb 5,44 (d, J = 485,8 enzil)- 15,72 Hz, 1H), (enantiômero 1,2,3,4- 6,92 (t, J = único) tetra- 10,44 Hz, 1H), hidroquin 6,98 (d, J = 7,52 azolin-7- Hz, 1H), 7,13- carboxami 7,21 (m, 4H), da 7,39 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,75 (bs, 1H). 1-(6- (500 MHz; DMSO- cloro-2- d6): δ 1,22 (d, J flúor-3- = 6,55 Hz, 3H), metilbenz 2,13 (s, 3H), il)-3,4- 2,94 (s, 3H), dimetil- 4,42-4,49 (3, 2-oxo-N- 2H), 4,54 (q, J = 163 520,4 (2,4,6- 6,15 Hz, 1H), trifluorb 4,88 (d, J = enzil)- 15,65 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,57 (d, J = tetra- 15,65 Hz, 1H), hidroquin 7,16-7,22 (m, azolin-7- 5H), 7,39 (d, J =
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] carboxami 7,85 Hz, 1H), da 7,46 (s, 1H), 8,76 (t, J = 4,85 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1-(2- 4,39 (t, J = 4,5 flúor-3- Hz, 2H), 4,61 - metilbenz 4,65 (q, J = 6,35 il)-3,4- Hz, 1H), 5,03 (d, dimetil- F J = 19,95 Hz, 2-oxo-N- 1H), 5,23 (d, J = F O (2,4,6-
N O 17 Hz, 1H), 6,80 486,2 164 N trifluorb H (t, J = 7,2 Hz, 4
F N enzil)- F 1H), 6,97 (t, J = 1,2,3,4- 7,6 Hz, 1H), tetra- 7,14-7,18 (m, hidroquin 3H), 7,21 (s, azolin-7- 1H), 7,24 (d, J = carboxami 7,85 Hz, 1H), da 7,43-7,44 (dd, J1 = 1,1 Hz, J2 = 7,75 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5,1 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- 1-(2,6- d6): δ 1,16 (d, J diflúor- = 6,5 Hz, 3H), 4- 2,94 (s, 3H), metoxiben 3,73 (s, 3H), zil)-3,4- 4,38-4,42 (m, dimetil- 1H), 4,47-4,53 2-oxo-N- (m, 2H), 4,73 (d, (2,4,6- J = 15,7 Hz, 1H), 520,1 165 trifluorb 5,54 (d, J = 8 enzil)- 15,65 Hz, 1H), 1,2,3,4- 6,67 (d, J = 10 tetra- Hz, 2H), 7,18- hidroquin 7,23 (m, 3H), azolin-7- 7,40 (d, J = 8,05 carboxami Hz, 1H), 7,45 (s, da 1H), 8,80 (t, J = 4,95 Hz, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,97 (s, 3H), 1-(2- 3,62 (s, 3H), flúor-5- 4,40 (d, J = 5Hz, metoxiben 2H), 4,61-4,65 zil)-3,4- (q, J = 6,35 Hz, dimetil- 1H), 4,98 (d, J = 2-oxo-N- 16,85 Hz, 1H), (2,4,6- 5,26 (d, J = 502,1 166 trifluorb 16,65 Hz, 1H), 7 enzil)- 6,53 - 6,55 (m, 1,2,3,4- 1H), 6,81-6,84 tetra- (m, 1H), 7,13- hidroquin 7,19 (m, 3H), azolin-7- 7,24-7,25 (m, carboxami 2H), 7,44-7,46 da (dd, J1= 1,0 Hz, J2 = 7,8 Hz 1,0 H), 8,85 (t, J = 5,1 Hz, 1H). (400 MHz; DMSO- 1-(5- d6): δ 1,27 (d, J carbamoil = 6,48 Hz, 3H), -2- 2,95 (s, 3H), fluorbenz 4,37 (s, 2H), il)-3,4- 4,62 (q, J = 5,6 dimetil- Hz, 1H), 5,06 (d, 2-oxo-N- J = 17,52 Hz, (2,4,6- 1H), 16,28 Hz, 167 515,3 trifluorb 1H), 7,10-7,16 enzil)- (m, 3H), 7,21- 1,2,3,4- 7,28 (m, 3H), tetra- 7,41 (d, J = 7,36 hidroquin Hz, 1H), 7,56 (d, azolin-7- J = 6,8 Hz, 1H), carboxami 7,78 (s, 1H), da 7,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). (S)-1-(2- (500 MHz; DMSO- flúor-3- d6): δ 1,27 (d, J metilbenz = 6,5 Hz, 3H), il)-3,4- 2,24 (s, 3H), 486,1 168 dimetil- 2,96 (s, 3H), 8 2-oxo-N- 4,39 (t, J = 4,55 (2,4,6- Hz, 2H), 4,61- trifluorb 4,65 (q, J = 6,30 enzil)- Hz, 1H), 5,03 (d,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1,2,3,4- J = 16,95 Hz, tetra- 1H), 5,22 (d, J = hidroquin 16,95 Hz, 1H), azolin-7- 6,80 (t, J = 7,3 carboxami Hz, 1H), 6,97 (t, da J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,25 (m, 5H), 7,44 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 6,55 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- (S)-1-(6- d6): δ 1,22 (d, J cloro-2- = 5,05 Hz, 3H), flúor-3- 2,13 (s, 3H), metilbenz 2,94 (s, 3H), il)-3,4- 4,39-4,49 (m, dimetil- 2H), 4,51-4,55 2-oxo-N- (q, J = 6,55 Hz, (2,4,6- 520,1 169 1H), 4,88 (d, J = trifluorb 4 15,6 Hz, 1H), enzil)- 5,57 (d, J = 1,2,3,4- 15,65 Hz, 1H), tetra- 7,16-7,22 (m 5H), hidroquin 7,39 (d, J = 7,75 azolin-7- Hz, 1H), 7,46 (s, carboxami 1H), 8,76 (t, J = da 4,95 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,26 (d, J (S)-1-(2- = 6,5 Hz, 3H), flúor-4- 2,26 (s, 3H), metilbenz 2,97 (s, 3H), il)-3,4- 4,36-4,44 (m, dimetil- 2H), 4,59-4,63 2-oxo-N- (q, J = 6,25 Hz, (2,4,6- 1H), 4,98 (d, J = 486,1 170 trifluorb 16,65 Hz, 1H), 8 enzil)- 5,22 (d, J = 16,6 1,2,3,4- Hz, 1H), 6,88- tetra- 6,93 (m 2H), 7,04 hidroquin (d, J = 11,4 Hz, azolin-7- 1H), 7,16-7,24 carboxami (m, 4H), 7,43 (d, da J = 7,8 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 4,9 Hz, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,18 (d, J 1-(2- = 5,92 Hz, 3H), flúor-6- 2,94 (s, 3H), hidroxibe 4,42-4,49 (m, nzil)- 3H), 4,74 (d, J = 3,4- 15,4 Hz, 1H), dimetil- 5,49 (d, J = 2-oxo-N- 15,48 Hz, 1H), (2,4,6- 6,49 (t, J = 9,22 171 488,0 trifluorb Hz, 1H), 6,63 (d, (enantiômero enzil)- J = 7,68 Hz, 1H), único) 1,2,3,4- 7,01 (q, J = 7,68 tetra- Hz, 1H), 7,13- hidroquin 7,20 (m, 3H), azolin-7- 7,34 (d, J = 7,6 carboxami Hz, 1H), 7,56 (s, da 1H), 8,69 (bs, 1H), 10,25 (s, 1H). (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,18 (d, J (R)-1-(2- = 5,92 Hz, 3H), flúor-6- 2,94 (s, 3H), hidroxibe 4,41-4,49 (m, nzil)- 3H), 4,74 (d, J = 3,4- 15,8 Hz, 1H), dimetil- 5,49 (d, J = 2-oxo-N- 15,76 Hz, 1H), (2,4,6- 6,49 (t, J = 8,92 172 487,8 trifluorb Hz, 1H), 6,63 (d, (enantiômero enzil)- J = 7,92 Hz, 1H), único) 1,2,3,4- 7,01 (q, J = 7,72 tetra- Hz, 1H), 7,13- hidroquin 7,20 (m, 3H), azolin-7- 7,34 (d, J = 8,12 carboxami Hz, 1H), 7,56 (s, da 1H), 8,69 (bs, 1H), 10,25 (s, 1H). 1-(2- (500 MHz; DMSO- amino-6- d6): δ 1,16 (d, J fluorbenz = 6,35 Hz, 3H), il)-3,4- 2,95 (s, 3H), 487,2 173 dimetil- 4,40-4,52 (m, 0 2-oxo-N- 3H), 4,81 (d, J = (2,4,6- 15,75 Hz, 1H), trifluorb 5,36 (d, J = enzil)- 16,15 Hz, 1H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1,2,3,4- 5,42 (s, 2H), tetra- 6,24 (t, J = 9,3 hidroquin Hz, 1H), 6,44 (d, azolin-7- J = 8,05 Hz, 1H), carboxami 6,89-6,94 (q, J = da 7,25 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,12 (d, J 1-(2- = 6,45 Hz, 3H), flúor-6- 2,7 (d, J = 4,7 (metilami Hz, 3H), 2,96 (s, no)benzil 3H), 4,44-4,52 )-3,4- (m, 3H), 4,84 (d, dimetil- J = 15,9 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,33 (d, J = 16,0 (2,4,6- Hz, 1H), 5,58 (d, 501,2 174 trifluorb J = 4,75 Hz, 1H), 7 enzil)- 6,28-6,34 (m, 1,2,3,4- 2H), 7,04-7,08 tetra- (q, J = 7,85 Hz, hidroquin 1H), 7,16-7,23 azolin-7- (m, 3H), 7,40 (d, carboxami J = 7,7 Hz, 1H), da 7,59 (s, 1H), 8,72 (t, J = 5,05 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- 1-(2- d6): δ 1,18 (d, J (dimetila = 6,4 Hz, 3H), mino)-6- 2,69 (s, 6H), fluorbenz 2,97 (s, 3H), il)-3,4- 4,23-4,35 (m, dimetil- 1H), 4,44-4,50 2-oxo-N- (m, 2H), 4,78 (d, (2,4,6- J = 15,35 Hz, 515,2 175 trifluorb 1H), 5,75 (d, J = 5 enzil)- 15,85 Hz, 1H), 1,2,3,4- 6,72 (t, J = 8,9 tetra- Hz, 1H), 6,90 (d, hidroquin J = 8,05 Hz, 1H), azolin-7- 7,08 - 7,24 (m, carboxami 5H), 7,39 (s, da 1H), 8,65 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1-((5- cloro-3- (500 MHz; DMSO- flúor-2- d6): δ 1,24 (d, J metilpiri = 5,75 Hz, 3H), din-4- 2,35 (s, 3H), il)metil) 2,93 (s, 3H). -3,4- 4,44 (bs, 2H), dimetil- 4,56 - 4,57 (m, 2-oxo-N- 1H), 5,0 (d, J = 521,1 176 (2,4,6- 15,9 Hz, 1H), 8 trifluorb 5,45 (d, J = enzil)- 15,95 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,18-7,24 (m, tetra- 3H), 7,40-7,45 hidroquin (m, 2H), 8,36 (s, azolin-7- 1H), 8,81 (bs, carboxami 1H). da (S)-1-(6- cloro- (500 MHz; DMSO- 2,3- d6): δ 1,23 (d, J difluorbe = 5,55 Hz, 3H), nzil)- 2,93 (s, 3H), 3,4- 4,41-4,49 (m, dimetil- 2H), 4,54-4,56 2-oxo-N- (m, 1H), 4,96 (d, 524,1 177 (2,4,6- J = 15,5 Hz, 1H), 3 trifluorb 5,48 (d, J = enzil)- 15,65 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,18-7,24 (m, tetra- 3H), 7,35 (bs, hidroquin 1H), 7,40-7,45 azolin-7- (m, 3H), 8,81 carboxami (bs, 1H). da 1-(2,3- (500 MHz; DMSO- diflúor- d6): δ 1,16 (d, J 6- = 6,5 Hz, 3H), metoxiben 2,95 (s, 3H), zil)-3,4- 3,78 (s, 3H), dimetil- 4,40-4,44 (m, 2-oxo-N- 2H), 4,49-4,53 520,1 178 (2,4,6- (q, J = 6,45 Hz, 7 trifluorb 1H), 4,80 (d, J = enzil)- 15,65 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,56 (d, J = 15,7 tetra- Hz, 1H), 6,69- hidroquin 6,81 (m, 1H), azolin-7- 7,16-7,21 (m 3H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] carboxami 7,24-7,30 (m, da 1H), 7,37 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,47 (bs, 1H), 8,76 (t, J = 5 Hz, 1H). (S)-1-(2- cloro- (500 MHz; DMSO- 3,6- d6): δ 1,22 (d, J difluorbe = 6,6 Hz, 3H), nzil)- 2,93 (s, 3H), 3,4- 4,39-4,50 (m, dimetil- 2H), 4,52 - 4,56 2-oxo-N- (q, J = 6,4 Hz, 524,1 179 (2,4,6- 1H), 4,96 (d, J = 3 trifluorb 15,75 Hz, 1H), enzil)- 5,53 (d, J = 15,8 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,19- tetra- 7,26 (m, 4H), hidroquin 7,38-7,45 (m, azolin-7- 3H), 8,79 (t, J = carboxami 4,9 Hz, 1H). da (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,30 (d, J
[00140] = 6,5 Hz, 3H), -((3- 2,46 (d, J = 2,85 flúor-2- Hz, 3H), 2,97 (s, metilpiri 3H), 4,39 (d, J = din-4- 5,05 Hz, 2H), il)metil) 4,63-4,67 (q, J = -3,4- 6,4 Hz, 1H), 5,13 dimetil- (d, J = 17,7 Hz, 2-oxo-N- 487,1 180 1H), 5,20 (d, J = (2,4,6- 9 17,65 Hz, 1H), trifluorb 6,80 (t, J = 5,1 enzil)- Hz, 1H), 7,14- 1,2,3,4- 7,18 (m, 3H), tetra- 7,28 (d, J = 7,9 hidroquin Hz, 1H), 7,46- azolin-7- 7,48 (m, 1H), carboxami 8,16 (d, J = 4,9 da Hz, 1H), 8,86 (t, J = 5,1 Hz, 1H). 1-(2- (500 MHz; DMSO- flúor-4- d6): δ 1,24 (d, J 488,1 181 hidroxibe = 6,3 Hz, 3H), 3 nzil)- 2,96 (s, 3H), 3,4- 4,45-4,40 (m,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] dimetil- 2H), 4,61-4,57 2-oxo-N- (m, 1H), 4,88 (d, (2,4,6- J = 16,3 Hz, 1H), trifluorb 5,18 (d, J = 16,5 enzil)- Hz, 1H), 6,56- 1,2,3,4- 6,48 (m, 2H), tetra- 6,87 (t, J = 8,7 hidroquin Hz, 1H), 7,22- azolin-7- 7,16 (m, 3H), carboxami 7,26 (s, 1H), da 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H). (S)-1-(2- (500 MHz; DMSO- amino-6- d6): δ 1,16 (bs, fluorbenz 3H), 2,95 (bs, il)-3,4- 3H), 4,44-4,50 dimetil- (m, 3H), 4,82 (d, 2-oxo-N- J = 15,4 Hz, 1H), (2,4,6- 5,35-5,42 (m, 487,2 182 trifluorb 3H), 6,24 (bs, 3 enzil)- 1H), 6,44 (bs, 1,2,3,4- 1H), 6,92 (bs, tetra- 1H), 7,17-7,21(m, hidroquin 3H), 7,41 (bs, azolin-7- 1H), 7,65 (bs, carboxami 1H), 8,73 (bs, da 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,27 (d, J (S)-1-(2- = 6,5 Hz, 3H), flúor-5- 2,97 (s, 3H), metoxiben 3,62 (s, 3H), zil)-3,4- 4,40 (d, J = 4,85 dimetil- Hz, 2H), 4,61- 2-oxo-N- 4,65 (q, J = 6,3 (2,4,6- Hz, 1H), 4,98 (d, 502,1 183 trifluorb J = 16,8 Hz, 1H), 7 enzil)- 5,24 (d, J = 1,2,3,4- 16,65 Hz, 1H), tetra- 6,53-6,54 (m, hidroquin 1H), 6,81-6,84 azolin-7- (m, 1H), 7,13- carboxami 7,25 (m, 5H), da 7,45 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 4,85 Hz, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (S)-1- ((5- (500 MHz; DMSO- cloro-3- d6): δ 1,24 (d, J flúor-2- = 6,5 Hz, 3H), metoxipir 2,92 (s, 3H), idin-4- 3,90 (s, 3H), il)metil) 4,48-4,39 (m, -3,4- 2H), 4,59-4,55 dimetil- (m, 1H), 5,00 (d, 537,1 184 2-oxo-N- J = 16,2 Hz, 1H), 3 (2,4,6- 5,39 (d, J = 16,1 trifluorb Hz, 1H), 7,25- enzil)- 7,18 (m, 3H), 1,2,3,4- 7,38 (s, 1H), tetra- 7,45 (d, J = 7,8 hidroquin Hz, 1H), 8,08 (s, azolin-7- 1H), 8,83 (t, J = carboxami 4,8 Hz, 1H). da 2-cloro- (500 MHz; DMSO- 3-((3,4- d6): δ 1,22 (d, J dimetil- = 5,9 Hz, 3H), 2-oxo-7- 2,92 (s, 3H), ((2,4,6- 3,84 (s, 3H), trifluorb 4,54-4,41 (m, enzil)car 3H), 4,99 (d, J = bamoil)- 15,5 Hz, 1H), 3,4-di- 5,47 (d, J = 15,6 564,1 185 hidroquin Hz, 1H), 7,23- 4 azolin- 7,18 (m, 3H), 1(2H)- 7,29 (t, J = 9,0 il)metil) Hz, 1H), 7,43 (d, -4- J = 7,4 Hz, 1H), fluorbenz 7,49 (s, 1H), oato de 7,73 (t, J = 6,5 (S)- Hz, 1H), 8,81 (s, metila 1H). (S)-1-(3- (500 MHz; DMSO- carbamoil d6): δ 1,23 (d, J -2-cloro- = 6,1 Hz, 3H), 6- 2,94 (s, 3H), fluorbenz 4,42-4,39 (m, il)-3,4- 1H), 4,54-4,47 549,1 186 dimetil- (m, 2H), 4,94 (d, 6 2-oxo-N- J = 15,9 Hz, 1H), (2,4,6- 5,51 (d, J = 15,8 trifluorb Hz, 1H), 7,22- enzil)- 7,19 (m, 4H), 1,2,3,4- 7,36 (t, J = 6,6
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] tetra- Hz, 1H), 7,41 (d, hidroquin J = 7,7 Hz, 1H), azolin-7- 7,47 (s, 1H), carboxami 7,60 (s, 1H), da 7,90 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). 2- aminoacet 500 MHz; DMSO- ato de d6): δ 1,13 (d, J (S)-2-(4- = 23,8 Hz, 3H), ((3,4- 2,94 (s, 3H), dimetil- 3,70 (d, J = 21,8 2-oxo-7- Hz, 1H), 3,86 (s, ((2,4,6- 2H), 4,21 (bs, trifluorb 2H), 4,53-4,39 enzil)car (m, 5H), 4,75 (d, 607,1 187 bamoil)- J = 15,6 Hz, 1H), 6 3,4-di- 5,54 (d, J = 15,4 hidroquin Hz, 1H), 6,72 (d, azolin- J = 10 Hz, 2H), 1(2H)- 7,24-7,19 (m, il)metil) 3H), 7,40 (d, J = -3,5- 7,6 Hz, 1H), 7,44 difluorfe (s, 1H), 8,82 nóxi)etil (bs, 1H). a (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,23 (d, J (S)-1-(3- = 6,2 Hz, 3H), amino-2- 2,94 (s, 3H), cloro-6- 4,41-4,37 (m, fluorbenz 1H), 4,53-4,46 il)-3,4- (m, 2H), 4,82 (d, dimetil- J = 15,9 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,22 (s, 2H), (2,4,6- 521,1 188 5,52 (d, J = 15,7 trifluorb 7 Hz, 1H), 6,70- enzil)- 6,68 (m, 1H), 1,2,3,4- 6,85 (t, J = 9,5 tetra- Hz, 1H), 7,22- hidroquin 7,18 (m, 3H), azolin-7- 7,38 (d, J = 7,7 carboxami Hz, 1H), 7,43 (s, da 1H), 8,75 (s, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1-(2- cloro-6- (400 MHz; DMSO- fluorbenz d6): δ 1,29 (d, J il)-4- = 6,2 Hz, 3H), metil-2- 4,43 (s, 3H), oxo-N- 5,02 (d, J = (2,4,6- 15,88 Hz, 1H), 189 trifluorb 492,2 5,42 (d, J = enzil)- 16,00 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,14-7,21 (m, tetra- 4H), 7,29-7,43 hidroquin (m, 5H), 8,72 azolin-7- (bs, 1H). carboxami da (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,27 (d, J 1-benzil- = 6,4 Hz, 3H), 3,4- 2,98 (s, 3H), dimetil- 4,38 (d, J = 5,0 2-oxo-N- Hz, 2H), 4,61 (q, (2,4,6- J = 6,4 Hz, 1H), trifluorb 5,04 (d, J = 190 enzil)- 16,48 Hz, 1H), 454,2 1,2,3,4- 5,16 (d, J = tetra- 16,48 Hz, 1H), hidroquin 7,14-7,23 (m, azolin-7- 7H), 7,28-7,31 carboxami (m, 2H), 7,40 (d, da J = 7,72 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 4,72 Hz, 1H). (400 MHz; DMSO- 1-benzil- d6): δ 1,27 (d, J 3,4- = 5,92 Hz, 3H), dimetil- 2,97 (s, 3H), 2-oxo-N- 4,39 (d, J = 5,92 (2,4,6- Hz, 2H), 4,61 (q, trifluorb J = 6,4 Hz, 1H), 191 enzil)- 5,04 (d, J = 454,3 1,2,3,4- 16,96 Hz, 1H), (enantiômero tetra- 5,18 (d, J = único) hidroquin 16,44 Hz, 1H), azolin-7- 7,14-7,29 (m, carboxami 8H), 7,40 (d, J = da 7,52 Hz, 2H), 8,79 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,27 (d, J 1-benzil- = 5,8 Hz, 3H), 3,4- 2,97 (s, 3H), dimetil- 4,38 (d, J = 5,92 2-oxo-N- Hz, 2H), 4,62 (q, (2,4,6- J = 6,0 Hz, 1H), trifluorb 5,04 (d, J = 192 enzil)- 15,68 Hz, 1H), 454,1 1,2,3,4- 5,18 (d, J = (enantiômero tetra- 16,24 Hz, 1H), único) hidroquin 7,14-7,22 (m, azolin-7- 7H), 7,28 (d, J = carboxami 6,84 Hz, 2H), da 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,79 (bs, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- bromo-6- d6): δ 1,25 (d, J fluorbenz = 6,12 Hz, 3H), il)-3,4- 2,92 (s, 3H), dimetil- 4,39-4,49 (m, 2-oxo-N- 2H), 4,53 (d, J = (2,4,6- 6,32 Hz, 1H), 193 trifluorb 4,91 (d, J = 550,2 enzil)- 15,56 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,47 (d, J = tetra- 15,84 Hz, 1H), hidroquin 7,16-7,25 (m, azolin-7- 5H), 7,39-7,46 carboxami (m, 3H), 8,75 da (bs, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- fluorbenz d6): δ 1,27 (d, J il)-3,4- = 5,36 Hz, 3H), dimetil- 2,96 (s, 3H), 2-oxo-N- 4,39 (s, 2H), (2,4,6- 4,62 (q, J = 4,48 trifluorb Hz, 1H), 5,05 (d, 194 472,3 enzil)- J = 16,72 Hz, 1,2,3,4- 1H), 5,25 (d, J = tetra- 17,12 Hz, 1H), hidroquin 7,02-7,27 (m, azolin-7- 8H), 7,42 (d, J = carboxami 6,44 Hz, 1H), da 8,81 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,17 (d, J 1-(2,6- = 6,44 Hz, 3H), difluorbe 2,93 (s, 3H), nzil)- 4,37-4,54 (m, 3,4- 3H), 4,85 (d, J = dimetil- 15,88 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,57 (d, J = (2,4,6- 15,92 Hz, 1H), 195 trifluorb 490,1 7,09 (t, J = 8,16 enzil)- Hz, 2H), 7,17- 1,2,3,4- 7,23 (m, 3H), tetra- 7,31 (t, J = 7,92 hidroquin Hz, 1H), 7,37 (d, azolin-7- J = 9,32 Hz, 1H), carboxami 7,44 (s, 1H), da 8,77 (t, J = 5,0 Hz, 1H). (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,26 (d, J = 6,52 Hz, 3H), 1-(2- 2,91 (s, 3H), flúor-6- 4,40 (d, J = 4,56 (trifluor Hz, 2H), 4,58 (q, metil)ben J = 6,56 Hz, 1H), zil)-3,4- 5,15 (d, J = dimetil- 16,64 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,41 (d, J = (2,4,6- 196 16,72 Hz, 1H), 540,1 trifluorb 7,16 (t, J = 8,64 enzil)- Hz, 2H), 7,22 (d, 1,2,3,4- J = 7,84 Hz, 1H), tetra- 7,31 (s, 1H), hidroquin 7,39-7,44 (m, azolin-7- 2H), 7,49-7,54 carboxami (m, 1H), 7,63 (d, da J = 7,76 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 5,24 Hz, 1H). N-(2,4- (400 MHz; DMSO- difluorbe d6): δ 1,28 (d, J nzil)-1- = 5,88 Hz, 3H), (2- 2,97 (s, 3H), fluorbenz 4,40 (d, J = 4,04 197 454,2 il)-3,4- Hz, 2H), 4,64 (q, dimetil- J = 5,8 Hz, 1H), 2-oxo- 5,07 (d, J = 17,2 1,2,3,4- Hz, 1H), 5,25 (d, tetra- J = 17,16 Hz,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] hidroquin 1H), 7,02-7,09 azolin-7- (m, 3H), 7,21- carboxami 7,31 (m, 6H), da 7,49 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 8,95 (bs, 1H). (400 MHz; DMSO- 3,4- d6): δ 1,31 (d, J dimetil- = 6,16 Hz, 3H), 1-((2- 2,46 (s, 3H), metilpiri 2,98 (s, 3H), din-4- 4,37 (d, J = 3,64 il)metil) Hz, 2H), 4,66 (q, -2-oxo-N- J = 6,16 Hz, 1H), (2,4,6- 5,13 (s, 2H), 469,4 198 trifluorb 7,10 (s, 2H), 1 enzil)- 7,15 (t, J = 8,52 1,2,3,4- Hz, 2H), 7,21 (s, tetra- 1H), 7,25 (d, J = hidroquin 7,8 Hz, 1H), 7,44 azolin-7- (d, J = 7,72 Hz, carboxami 1H), 8,41 (d, J = da 5,12 Hz, 1H), 8,82 (bs, 1H). (400 MHz; DMSO- 3,4- d6): δ 1,25 (d, J dimetil- = 6,48 Hz, 3H), 1-((3- 2,15 (s, 3H), metilisox 2,94 (s, 3H), azol-5- 4,43 (d, J = 5,04 il)metil) Hz, 2H), 4,59 (q, -2-oxo-N- J = 6,6 Hz, 1H), (2,4,6- 199 5,18-5,24 (m, 459,1 trifluorb 2H), 6,07 (s, enzil)- 1H), 7,17 (t, J = 1,2,3,4- 8,72 Hz, 2H), tetra- 7,24 (d, J = 7,84 hidroquin Hz, 1H), 7,37 (s, azolin-7- 1H), 7,47 (d, J = carboxami 7,72 Hz, 1H), da 8,85 (bs, 1H). 3,4- (400 MHz; DMSO- dimetil- d6): δ 1,23-1,26
O 1-((5- (m, 3H), 2,33 (s, F O N metilisox 3H), 2,95 (s, 200 N O 459,4
N
H azol-3- 3H), 4,42 (d, J =
N
F F il)metil) 3,25 Hz, 2H), -2-oxo-N- 4,57 (q, J = 6,88 (2,4,6- Hz, 1H), 5,08 (s,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] trifluorb 2H), 6,05 (s, enzil)- 1H), 7,16 (t, J = 1,2,3,4- 8,36 Hz, 2H), tetra- 7,22 (d, J = 6,6 hidroquin Hz, 1H), 7,37 (s, azolin-7- 1H), 7,44 (d, J = carboxami 6,6 Hz, 1H), 8,82 da (bs, 1H). (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,26 (d, J 1-(2- = 6,32 Hz, 3H), fluorbenz 2,96 (s, 3H), il)-3,4- 4,39 (s, 2H), dimetil- 4,62 (q, J = 6,44 2-oxo-N- Hz, 1H), 5,04 (d, (2,4,6- J = 16,68 Hz, trifluorb 201 1H), 5,24 (d, J = 472,2 enzil)- 16,96 Hz, 1H), (enantiômero 1,2,3,4- 7,00-7,02 (m, único) tetra- 1H), 7,08 (t, J = hidroquin 6,4 Hz, 1H), azolin-7- 7,13-7,27 (m, carboxami 6H), 7,42 (d, J = da 6,88 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- fluorbenz d6): δ 1,26 (d, J il)-3,4- = 6,16 Hz, 3H), dimetil- 2,96 (s, 3H), 2-oxo-N- 4,39 (s, 2H), (2,4,6- 4,62 (q, J = 6,48 trifluorb Hz, 1H), 5,04 (d, 202 472,2 enzil)- J = 17,6 Hz, 1H), (enantiômero 1,2,3,4- 5,24 (d, J = único) tetra- 16,48 Hz, 1H), hidroquin 7,01-7,27 (m, azolin-7- 8H), 7,42 (d, J = carboxami 7,76 Hz, 1H), da 8,81 (s, 1H). 1-(2- (400 MHz; DMSO- flúor-6- d6): δ 1,20 (d, J metilbenz = 6,24 Hz, 3H), il)-3,4- 2,40 (s, 3H), dimetil- 2,93 (s, 3H), 203 486,3 2-oxo-N- 4,38-4,54 (m, (2,4,6- 3H), 4,83 (d, J = trifluorb 16,04 Hz, 1H), enzil)- 5,45 (d, J = 16,4 1,2,3,4- Hz, 1H), 6,90 (t,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] tetra- J = 9,56 Hz, 1H), hidroquin 6,98 (d, J = 7,24 azolin-7- Hz, 1H), 7,12- carboxami 7,19 (m, 4H), da 7,38-7,42 (m, 2H), 8,74 (bs, 1H). 2-((3,4- dimetil- (400 MHz; DMSO- 2-oxo-7- d6): δ 1,08 (d, J ((2,4,6- = 6,44 Hz, 3H), trifluorb 2,94 (s, 3H), enzil)car 3,53 (s, 3H), bamoil)- 4,44 (bs, 2H), 3,4-di- 4,52 (q, J = 6,76 204 hidroquin Hz, 1), 4,84 (d, 566,1 azolin- J = 16,36 Hz, 1(2H)- 1H), 5,65 (d, J = il)metil) 17,0 Hz, 1H), -3- 7,12-7,28 (m, fluorfeni 5H), 7,37-7,42 la (m, 3H), 8,72 metanossu (bs, 1H). lfonato (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,17 (d, J 1-(2,6- = 6,48 Hz, 3H), difluorbe 2,93 (s, 3H), nzil)- 4,40-4,46 (m, 3,4- 2H), 4,50 (q, J = dimetil- 6,52 Hz, 1H), 2-oxo-N- 4,86 (d, J = (2,4,6- 15,84 Hz, 1H), 205 trifluorb 5,57 (d, J = 490,2 enzil)- 15,92 Hz, 1H), (enantiômero 1,2,3,4- 7,02 (t, J = 8,2 único) tetra- Hz, 2H), 7,16- hidroquin 7,21 (m, 3H), azolin-7- 7,29-7,35 (m, carboxami 1H), 7,39 (d, J = da 7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,76 (t, J = 5,04 Hz, 1H). 1-(2,6- (400 MHz; DMSO- difluorbe d6): δ 1,17 (d, J nzil)- = 6,52 Hz, 3H), 206 490,2 3,4- 2,93 (s, 3H), dimetil- 4,37-4,49 (m, (enantiômero 2-oxo-N- 2H), 4,52 (q, J =
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] único) (2,4,6- 6,40 Hz, 1H), trifluorb 4,85 (d, J = enzil)- 15,84 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,57 (d, J = tetra- 15,92 Hz, 1H), hidroquin 7,02 (t, J = 8,2 azolin-7- Hz, 2H), 7,16- carboxami 7,21 (m, 3H), da 7,29-7,35 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,76 (t, J = 5,0 Hz, 1H). (400 MHz; DMSO- 3,4- d6): δ 1,30 (d, J dimetil- = 6,44 Hz, 3H), 1-((2- 2,40 (s, 3H), metilpiri 2,98 (s, 3H), din-4- 4,37 (s, 2H), il)metil) 4,65 (q, J = 5,4 -2-oxo-N- Hz, 1H), 5,08 (s, (2,4,6- 2H), 6,95 (d, J = 207 469,0 trifluorb 5,12 Hz, 1H), (enantiômero enzil)- 7,05 (s, 1H), único) 1,2,3,4- 7,11-7,17 (m, tetra- 3H), 7,24 (d, J = hidroquin 7,56 Hz, 1H), azolin-7- 7,43 (d, J = 7,6 carboxami Hz, 1H), 8,34 (d, da J = 4,52 Hz, 1H), 8,80 (bs, 1H). (400 MHz; DMSO- 3,4- d6): δ 1,30 (d, J dimetil- = 6,40 Hz, 3H), 1-((2- 2,40 (s, 3H), metilpiri 2,98 (s, 3H), din-4- 4,37 (d, J = 4,24 il)metil) Hz, 2H), 4,65 (q, -2-oxo-N- J = 6,08 Hz, 1H), (2,4,6- 5,08 (s, 2H), 208 469,0 trifluorb 6,95 (d, J = 5,10 (enantiômero enzil)- Hz, 1H), 7,05 (s, único) 1,2,3,4- 1H), 7,11-7,17 tetra- (m, 3H), 7,24 (d, hidroquin J = 8,0 Hz, 1H), azolin-7- 7,43 (d, J = 7,64 carboxami Hz, 1H), 8,34 (d, da J = 4,68 Hz, 1H), 8,80 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,26 (d, J = 6,72 Hz, 3H), 1-(2- 2,91 (s, 3H), flúor-6- 4,40 (d, J = 4,36 (trifluor Hz, 2H), 4,57 (q, metil)ben J = 6,52 Hz, 1H), zil)-3,4- 5,15 (d, J = dimetil- 16,64 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,41 (d, J = (2,4,6- 209 16,68 Hz, 1H), 540,0 trifluorb 7,16 (t, J = 8,64 (enantiômero enzil)- Hz, 2H), 7,22 (d, único) 1,2,3,4- J = 7,84 Hz, 1H), tetra- 7,31 (s, 1H), hidroquin 7,39-7,43 (m, azolin-7- 2H), 7,48-7,54 carboxami (m, 1H), 7,63 (d, da J = 7,84 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 5,0 Hz, 1H). 1-(2,4- (500 MHz; DMSO- diflúor- d6): δ 1,29 (d, J 6- = 6,5 Hz, 3H), (trifluor 2,97 (s, 3H), metóxi)be 4,40 (d, J = 5,0 nzil)- Hz, 2H), 4,62 - 3,4- 4,66 (q, J = 6,3 dimetil- Hz, 1H), 5,06 (d, 2-oxo-N- 556,2 210 J = 17,05 Hz, (2,4,6- 3 1H), 5,18 (d, J = trifluorb 17,2 Hz, 1H), enzil)- 7,08-7,10 (m, 1,2,3,4- 2H), 7,15 - 7,26 tetra- (m, 4H), 7,43 (t, hidroquin J = 8,95 Hz, 2H), azolin-7- 8,80 (t, J = 4,9 carboxami Hz, 1H). da 1-((3- (500 MHz; DMSO- fluorpiri d6): δ 1,31 (d, J din-4- = 6,55 Hz, 3H), il)metil) 2,97 (s, 3H), -3,4- 4,39 (d, J = 5,0 473,2 211 dimetil- Hz, 2H), 4,66 (d, 4 2-oxo-N- J = 6,5 Hz, 1H), (2,4,6- 5,15 (d, J = trifluorb 17,55 Hz, 1H), enzil)- 5,24 (d, J =
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1,2,3,4- 17,55 Hz, 1H), tetra- 7,00 (t, J = 5,65 hidroquin Hz, 1H), 7,18- azolin-7- 7,18 (m, 3H), carboxami 7,28 (d, J = 7,9 da Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,85 (t, J = 4,95 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,24 (d, J = 6,55 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 1-(2- 2,94 (s, 3H), cloro-6- 4,33-4,43 (m, fluorbenz 2H), 4,53-4,57 il)-3,4- (q, J = 6,5 Hz, dimetil- 1H), 4,95 (d, J = N-((5- 15,75 Hz, 1H), metilfura 5,54 (d, J = n-2- 456.2 212 15,75 Hz, 1H). il)metil) 4 5,99 (d, J = 2,2 -2-oxo- Hz, 1H), 6,12 (d, 1,2,3,4- J = 2,9 Hz, 1H), tetra- 7,13-7,17 (m, hidroquin 1H), 7,22 (d, J = azolin-7- 7,8 Hz, 1H), carboxami 7,29-7,33 (m, da 2H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,65 Hz, 1H). N- (500 MHz; DMSO- (benzofur d6): δ 1,25 (d, J an-2- = 6,3 Hz, 3H), ilmetil)- 2,94 (s, 3H), 1-(2- 4,55-4,65 (m, cloro-6- 3H), 4,95 (d, J = fluorbenz 15,6 Hz, 1H), 492,5 213 il)-3,4- 5,55 (d, J = 6 dimetil- 16,05 Hz, 1H), 2-oxo- 6,73(s, 1H), 7,14 1,2,3,4- (t, = 8,25 Hz, tetra- 1H), 7,20-7,32 hidroquin (m, 5H), 7,49- azolin-7- 7,60 (m, 4H), carboxami 9,05 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] da (500 MHz; DMSO- N,1- d6): δ 1,30(d, J dibenzil- = 6,45 Hz, 3H), 3,4- 3,00 (s, 3H), dimetil- 4,42 (d, J = 5,7 2-oxo- Hz, 2H), 4,63- 400,2 214 1,2,3,4- 4,67 (q, J = 6,3 5 tetra- Hz, 1H), 5,07- hidroquin 5,21 (m, 2H), azolin-7- 7,23-7,49 (m, carboxami 13H), 8,98 (t, J da = 6,05 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): 1,26 (d, J = 1-(2,6- 6,55 Hz, 3H), dimetilbe 2,32 (s, 6H), nzil)- 2,92 (s, 3H), 3,4- 4,39-4,49 (m, dimetil- 2H), 4,55-4,59 2-oxo-N- (q, J = 6,4 Hz, (2,4,6- 1H), 4,79 (d, J = 482,2 215 trifluorb 15,4 Hz, 1H), 5 enzil)- 5,32 (d, J = 16,8 1,2,3,4- Hz, 1H), tetra- 6,94,7,02 (m, hidroquin 3H), 7,19-7,22 azolin-7- (m, 3H), 7,40 - carboxami 7,43 (m, 2H), da 8,77 (t, J = 5,05 Hz, 1H). 1-(2- 500 MHz; DMSO- (difluorm d6): 1,19 (d, J = etóxi)-6- 6,5 Hz, 3H), 2,93 fluorbenz (s, 3H), 4,39- il)-3,4- 4,54 (m, 3H), dimetil- 4,82 (d, J = 2-oxo-N- 15,75 Hz, 1H), (2,4,6- 538,1 216 5,56 (d, J = trifluorb 8 15,75 Hz, 1H), enzil)- 7,00-7,08 (m, 1,2,3,4- 2H), 7,17-7,27 tetra- (m, 3H), 7,33- hidroquin 7,53 (m, 4H), azolin-7- 8,76 (t, J = 4,9 carboxami Hz, 1H). da
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,97 (s, 3H), 1-(2- 3,72 (s, 3H), flúor-4- 4,40-4,42 (m, metoxiben 2H), 4,60-4,61 zil)-3,4- (m, 1H), 4,93 (d, dimetil- J = 16,45 Hz, 2-oxo-N- 1H), 5,21 (d, J = (2,4,6- 16,45 Hz, 1H), 502,2 217 trifluorb 6,67-6,69 (dd, J1 1 enzil)- = 2,3 Hz, J2 = 1,2,3,4- 8,6 Hz, 1H), tetra- 6,82-6,85 (dd, J1 hidroquin = 2,3 Hz, J2 = azolin-7- 12,35 Hz, 1H), carboxami 6,97 (t, J = 8,7 da Hz, 1H), 7,17 - 7,26 (m, 4H), 7,42 (d, J1= 1Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5,1 Hz, 1H). 1-(4- (500 MHz; DMSO- fluorbenz d6): δ 1,27 (d, J il)-3,4- = 6,5 Hz, 3H), dimetil- 2,98 (s, 3H), 2-oxo-N- 4,40 (d, J = 4,8 (2,4,6- Hz, 2H), 4,61- trifluorb 4,64 (q, J = 6,35 472,1 218 enzil)- Hz, 1H), 5,05- 8 1,2,3,4- 5,15 (m, 2H), tetra- 7,12-7,27 (m, hidroquin 8H), 7,42 (d, J = azolin-7- 7,7 Hz, 1H), 8,84 carboxami (t, J = 5,0 Hz, da 1H). 1-(4- (500 MHz; DMSO- cloro-2- d6): δ 1,27 (d, J fluorbenz = 6,45 Hz, 3H), il)-3,4- 2,97 (s, 3H), dimetil- 4,40 (d, J = 4,85 2-oxo-N- Hz, 2H), 4,61- 506.1 219 (2,4,6- 4,65 (q, J = 7,56 7 trifluorb Hz, 1H), 5,05 (d, enzil)- J = 17 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,19 (d, J = 17,2 tetra- Hz, 1H), 7,02 (t, hidroquin J = 8,2 Hz, 1H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] azolin-7- 7,16-7,21 (m, carboxami 4H), 7,25 (d, J = da 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 8,85 (t, J = 4,9 Hz, 1H). (500 MHz, DMSO- d6): δ 1,25 (d, J 1-(2- = 6,6 Hz, 3H), bromo-6- 2,32 (s, 3H), flúor-3- 2,93 (s, 3H), metilbenz 4,38-4,49 (m, il)-3,4- 2H), 4,52 - 4,56 dimetil- (q, J = 6,2 Hz, 2-oxo-N- 1H), 4,97 (d, J = (2,4,6- 564,1 220 15,55 Hz, 1H), trifluorb 2 5,47 (d, J = 15,8 enzil)- Hz, 1H), 7,08 (t, 1,2,3,4- J = 10,25 Hz, tetra- 1H), 7,19-7,22 hidroquin (m, 3H), 7,30- azolin-7- 7,32 (m, 1H), carboxami 7,39-7,41 (m, da 2H), 8,76 (t, J = 5,05 Hz, 1H). (500 MHz, DMSO- d6): δ 1,32 (d, J = 5,05 Hz, 3H), 1-(2- 2,97 (s, 3H), cloro-4- 4,39 (d, J = 5,05 fluorbenz Hz, 2H), 4,64- il)-3,4- 4,68 (q, J = 6,35 dimetil- Hz, 1H), 5,08 (s, 2-oxo-N- 2H), 6,93-6,95 (2,4,6- (m, 1H), 7,06 (s, 506,1 221 trifluorb 1H), 7,12-7,18 7 enzil)- (m, 3H), 7,27 (d, 1,2,3,4- J = 7,9 Hz, 1H), tetra- 7,45-7,47 (dd, J1 hidroquin = 1,05 Hz, J2 = azolin-7- 7,85 Hz, 1H), carboxami 7,51-7,54 (dd, J1 da = 2,6 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5,10 Hz, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1-(4- (500 MHz, DMSO- cloro- d6): δ 1,18 (d, J 2,6- = 6,5 Hz, 3H), difluorbe 2,93 (s, 3H), nzil)- 4,39-4,50 (m, 3,4- 2H), 4,51-4,55 dimetil- (q, J = 6,3 Hz, 2-oxo-N- 1H), 4,86 (d, J = 524,1 222 (2,4,6- 15,9 Hz, 1H), 7 trifluorb 5,50 (d, J = 16 enzil)- Hz, 1H), 7,17- 1,2,3,4- 7,23 (m, 3H), tetra- 7,33 (d, J = 7,8 hidroquin Hz, 2H), 7,42- azolin-7- 7,43 (m, 2H), carboxami 8,82 (t, J = 5 da Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- 1-((1,3- d6): δ 1,26 (d, J dimetil- = 5,45 Hz, 3H), 1H- 1,99 (s, 3H), pirazol- 2,96 (s, 3H), 5- 3,77 (s, 3H), il)metil) 4,63 (bs, 3H), -N-((5- 4,98 (d, J = fluorbenz 16,55 Hz, 1H), ofuran-2- 5,26 (d, J = 476,2 223 il)metil) 16,65 Hz, 1H), 5 -3,4- 5,67 (s, 1H), dimetil- 6,72 (s, 1H), 2-oxo- 7,11 (t, J = 9,4 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,29 (d, tetra- J = 7,45 Hz, 1H), hidroquin 7,39-7,42 (m, azolin-7- 2H), 7,54-7,57 carboxami (m, 2H), 9,13 da (bs, 1H). 1-((4- (500 MHz; DMSO- flúor- d6): δ 1,23 (d, J 1,3- = 4,25 Hz, 3H), dimetil- 1,99 (s, 3H), 1H- 2,96 (s, 3H), pirazol- 3,73 (s, 3H), 494,2 224 5- 4,60-4,66 (m, 5 il)metil) 3H), 4,95 (d, J = -N-((5- 16,75 Hz, 1H), fluorbenz 5,44 (d, J = ofuran-2- 16,85 Hz, 1H), il)metil) 6,74 (s, 1H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] -3,4- 7,11 (t, J = 9,05 dimetil- Hz, 1H), 7,27 (d, 2-oxo- J = 6,7 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,40 (d, J = 8,7 tetra- Hz, 1H), 7,47 (s, hidroquin 1H), 7,53-7,57 azolin-7- (m, 2H), 9,10 carboxami (bs, 1H). da (500 MHz; DMSO- 1-(2- d6): δ 1,15 (d, J flúor-6- =5,05 Hz, 3H), (metilsul 2,94 (s, 3H), fonamido) 3,08 (s, 3H), benzil)- 4,46-4,54 (m, 3,4- 3H), 5,07 (d, J = dimetil- 17,1 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,33 (d, J = 16 565,2 225 (2,4,6- Hz, 1H), 7,01 2 trifluorb (bs, 1H), 7,20- enzil)- 7,23 (m, 4H), 7,3 1,2,3,4- (bs, 1H), 7,45 tetra- (d, J = 7,2 Hz, hidroquin 1H), 7,54 (bs, azolin-7- 1H), 8,82 (bs, carboxami 1H), 9,47 (bs, da 1H). (500 MHz; DMSO- 1-(2- d6): δ 1,11 (d, J acetamido = 5,45 Hz, 3H), -6- 2,06 (s, 3H), fluorbenz 2,95 (s, 3H), il)-3,4- 4,46-4,53 (m, dimetil- 3H), 4,91 (d, J = 2-oxo-N- 15,95 Hz, 1H), (2,4,6- 529,2 226 5,39 (d, J = 15,3 trifluorb 1 Hz, 1H), 6,91 (t, enzil)- J = 8,9 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,19-7,25 (m, tetra- 4H), 7,41-7,47 hidroquin (m, 2H), 7,56 (s, azolin-7- 1H), 8,73 (bs, carboxami 1H), 9,59 (s, da 1H). (S)-1- (500 MHz; DMSO- ((3- d6): δ 1,30 (d, J 473,1 227 fluorpiri = 6,45 Hz, 3H), 5 din-2- 2,92 (s, 3H), il)metil) 4,38 (d, J = 4,8
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] -3,4- Hz, 2H), 4,57- dimetil- 4,61 (q, J = 6,1 2-oxo-N- Hz, 1H), 5,22 (d, (2,4,6- J = 17,15 Hz, trifluorb 1H), 5,32 (d, J = enzil)- 17,05 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,15-7,18 (m, tetra- 2H), 7,21-7,24 hidroquin (m, 2H), 7,33- azolin-7- 7,37 (m, 1H), carboxami 7,41 (d, J = 7,65 da Hz, 1H), 7,71 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,45 Hz, 1H), 8,80 (t, J = 4,9 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J =6,4 Hz, 3H), ácido 2- 2,96 (s, 3H), (4-((3,4- 4,37 - 4,45 (m, dimetil- 2H), 4,59 - 4,63 2-oxo-7- (q, J = 6,35 Hz, ((2,4,6- 1H), 4,67 (s, trifluorb 2H), 4,94 (d, J = enzil)car 16,5 Hz, 1H), bamoil)- 5,20 (d, J = 546,1 228 3,4-di- 16,55 Hz, 1H), 3 hidroquin 6,66-6,68 (m, azolin- 1H), 6,82-6,84 1(2H)- (m, 1H), 6,93- il)metil) 6,97 (m, 1H), -3- 7,18-7,26 (m, fluorfenó 4H), 7,43 (d, J = xi)acétic 7,35 Hz, 1H), o 8,84 (t, J = 5 Hz, 1H), 13,06 (bs, 1H). ácido 2- (500 MHz; DMSO- (3-((3,4- d6): δ 1,28 (d, J dimetil- = 6,35 Hz, 3H), 2-oxo-7- 2,98 (s, 3H), ((2,4,6- 4,40 (d, J = 4,45 546,1 229 trifluorb Hz, 2H), 4,53 (s, 6 enzil)car 2H), 4,63-4,64 bamoil)- (m, 1H), 5,02 (d, 3,4-di- J = 16,75 Hz, hidroquin 1H), 5,19 (d, J = azolin- 17,4 Hz, 1H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1(2H)- 6,50 (bs, 1H), il)metil) 6,77-6,79 (m, -4- 1H), 7,13-7,18 fluorfenó (m, 3H), 7,22- xi)acétic 7,26 (m, 2H), o 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,85 (bs, 1H), 13,01 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J 1-(2- = 4,9 Hz, 3H), flúor-4- 2,97 (s, 3H), (2- 3,68 (s, 2H), hidroxiet 3,95 (s, 2H), óxi)benzi 4,41 (s, 2H), l)-3,4- 4,61 (d, J = 4,75 dimetil- Hz, 1H), 4,81- 2-oxo-N- 4,96 (m, 2H), 532,1 230 (2,4,6- 5,19 (d, J = 16,4 7 trifluorb Hz, 1H), 6,68 (d, enzil)- J = 6,9 Hz, 1H), 1,2,3,4- 6,83 (d, J = tetra- 11,85 Hz, 1H), hidroquin 6,95 (m, 1H), azolin-7- 7,182-7,25 (m, carboxami 4H), 7,42 (d, J = da 6,9 Hz, 1H), 8,84 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,30 (d, J 1-(2- = 6,45 Hz, 3H), flúor-5- 2,97 (s, 3H), hidroxibe 4,40 (d, J = 4,7 nzil)- Hz, 2H), 4,63- 3,4- 4,66 (q, J = 6,15 dimetil- Hz, 1H), 5,0 (d, 2-oxo-N- J = 17,15 Hz, (2,4,6- 1H), 5,10 (d, J = 488,1 231 trifluorb 17,45 Hz, 1H), 5 enzil)- 6,34 (m, 1H), 1,2,3,4- 6,59-6,60 (m, tetra- 1H), 7,01 (t, J = hidroquin 9,2 Hz, 1H), azolin-7- 7,15-7,18 (m, carboxami 3H), 7,25 (d, J = da 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,85 (t, J =
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 4,95 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H). (S)-1- ((3- bromo-5- (500 MHz; DMSO- fluorpiri d6): δ 1,27 (d, J din-4- = 5,4 Hz, 3H), il)metil) 2,92 (s, 3H), -3,4- 4,42 (bs, 2H), dimetil- 5,58 (d, J = 5,7 2-oxo-N- Hz, 1H), 5,02 (d, 551,0 232 (2,4,6- J = 16,0 Hz, 1H), 6 trifluorb 5,35 (d, J = 16,1 enzil)- Hz, 1H), 7,18- 1,2,3,4- 7,47 (m, 5H), tetra- 8,49 (s, 1H), hidroquin 8,62 (s, 1H), azolin-7- 8,83 (bs, 1H). carboxami da (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,28 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 1-(2- 2,97 (s, 3H), flúor-5- 3,59 – 3,62 (q J (2- = 5,15 Hz, 2H), hidroxiet 3,82 (t, J = 4,75 óxi)benzi Hz, 2H), 4,40 (d, l)-3,4- J = 4,85 Hz, 2H), dimetil- 4,62-4,66 (q, J = 2-oxo-N- 6,2 Hz, 1H), 4,82 532,1 233 (2,4,6- (t, J = 5,65 Hz, 8 trifluorb 1H), 5,03 (d, J = enzil)- 17,05 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,16 (d, J = 17,2 tetra- Hz, 1H), 6,48 hidroquin (bs, 1H), 6,82 - azolin-7- 6,84 (m, 1H), carboxami 7,13-7,26 (m, da 5H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 4,85 Hz, 1H). ácido 2- (500 MHz; DMSO- (2-((3,4- d6): δ 1,17 (d, J dimetil- = 6,45 Hz, 3H), 546,1 234 2-oxo-7- 2,95 (s, 3H), 7 ((2,4,6- 3,39-3,51 (m, trifluorb 3H), 4,70-4,85
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] enzil)car (m, 3H), 5,62 (d, bamoil)- J = 15,65 Hz, 3,4-di- 1H), 6,70-6,74 hidroquin (m, 2H), 7,13- azolin- 7,22 (m, 4H), 1(2H)- 7,35 (d, J = 7,8 il)metil) Hz, 1H), 7,52 (s, -3- 1H), 8,70 (t, J = fluorfenó 4,6 Hz, 1H), xi)acétic 13,09 (bs, 1H). o (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,24 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 1-(2- 4,29-4,38 (m, cloro-6- 2H), 4,54-4,55 fluorbenz (m, 1H), 4,94 (d, il)-N-(4- J = 2,3 Hz, 1H), hidroxibe 5,55 (d, J = nzil)- 15,75 Hz, 1H), 3,4- 6,71 (d, J = 8,3 468,1 235 dimetil- Hz, 2H), 7,09 (d, 5 2-oxo- J = 8,3 Hz, 2H), 1,2,3,4- 7,14-7,17 (m, tetra- 1H), 7,22 (d, J = hidroquin 7,75 Hz, 1H), azolin-7- 7,30-7,33 (m, carboxami 2H), 7,46 (d, J = da 7,8 Hz, 1H), 7,51 (bs, 1H), 8,84 (t, J = 5,75 Hz, 1H), 9,29 (bs, 1H). 1-(2- (500 MHz; DMSO- flúor-6- d6): δ 1,14 (d, J (2- = 6,1 Hz, 3H), hidroxiet 2,97 (s, 3H), óxi)benzi 3,70-3,75 (m, l)-3,4- 2H), 3,91 (bs, dimetil- 1H), 4,03-4,04 532,2 236 2-oxo-N- (m, 1H), 4,44- 0 (2,4,6- 4,45 (m, 2H), trifluorb 4,50-4,52 (m, enzil)- 1H), 4,81 (d, J = 1,2,3,4- 16,05 Hz, 2H), tetra- 5,62 (d, J = 15,3 hidroquin Hz, 1H), 6,70 (t, azolin-7- J = 9,05 Hz, 1H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] carboxami 6,79 (d, J = 8,1 da Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,19-7,20 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,53 (bs, 1H), 8,74 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,30 (d, J 1-((5- = 6,5 Hz, 3H), flúor-2- 2,33 (bs, 3H), metilpiri 2,97 (bs, 3H), din-4- 4,40 (d, J = 4,9 il)metil) Hz, 2H), 4,63- -3,4- 4,67 (q, J = 6,3 dimetil- Hz, 1H), 5,10 (d, 2-oxo-N- J = 17,5 Hz, 1H), 487,1 237 (2,4,6- 5,19 (d, J = 17,6 8 trifluorb Hz, 1H), 6,85 (d, enzil)- J = 5,75 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,16-7,19 (m, tetra- 3H), 7,27 (d, J = hidroquin 7,85 Hz, 1H), azolin-7- 7,47 (d, J = 7,95 carboxami Hz, 1H), 8,41 (s, da 1H), 8,86 (t, J = 4,85 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- 1-((3- d6): δ 1,32 (d, J flúor-6- = 6,3 Hz, 3H), metilpiri 2,28 (s, 3H), din-2- 2,93 (s, 3H), il)metil) 4,41 (d, J = 4,45 -3,4- Hz, 2H), 4,56- dimetil- 4,57 (m, 1H), 2-oxo-N- 5,05 (d, J = 487,1 238 (2,4,6- 16,85 Hz, 1H), 9 trifluorb 5,46 (d, J = enzil)- 16,95 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,15-7,21 (m, tetra- 4H), 7,35 (s, hidroquin 1H), 7,40 (d, J = azolin-7- 7,7 Hz, 1H), 7,55 carboxami (t, J = 8,95 Hz, da 1H), 8,80 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (500 MHz; DMSO- (S)-1-(4- d6): δ 1,27 (d, J azidobenz = 6,4 Hz, 3H), il)-3,4- 2,98 (s, 3H), dimetil- 4,39 (d, J = 4,85 2-oxo-N- Hz, 2H), 4,61- (2,4,6- 4,64 (q, J = 6,15 trifluorb 495,1 239 Hz, 1H), 5,04- enzil)- 6 5,16 (m, 2H), 1,2,3,4- 7,07 (d, J = 8,2 tetra- Hz, 2H), 7,17 – hidroquin 7,26 (m, 6H), azolin-7- 7,41 (d, J = 7,8 carboxami Hz, 1H), 8,84 (t, da J = 4,9 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J ácido 2- = 6,4 Hz, 3H), (4-((1- 2,94 (bs, 3H), (2-cloro- 4,36-4,39 (m, 6- 2H), 4,54-4,55 fluorbenz (m, 1H), 4,65 (s, il)-3,4- 2H), 4,94 (d, J = dimetil- 15,75 Hz, 1H), 2-oxo- 526,1 240 5,55 (d, J = 1,2,3,4- 9 15,75 Hz, 1H), tetra- 6,87 (d, J = 8,45 hidroquin Hz, 2H), 7,14- azolin-7- 7,33 (m, 6H), carboxami 7,46 (d, J = 7,75 do)metil) Hz, 1H), 7,52 (s, fenóxi)ac 1H), 8,90 (bs, ético 1H), 13,02 (bs, 1H). (S)-1- (500 MHz; DMSO- (2,3- d6): δ 1,16 (d, J diflúor- = 6,45 Hz, 3H), 6- 2,95 (s, 3H), metoxiben 3,78 (s, 3H), zil)-3,4- 4,43-4,45 (m, dimetil- 2H), 4,49-4,53 520,1 241 2-oxo-N- (q, J = 6,1 Hz, 7 (2,4,6- 1H), 4,80 (d, J = trifluorb 15,75 Hz, 1H), enzil)- 5,57 (d, J = 1,2,3,4- 15,75 Hz, 1H), tetra- 6,80 (d, J = 9,0 hidroquin Hz, 1H), 6,16- azolin-7- 7,21 (m, 3H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] carboxami 7,24-7,30 (q, J = da 9,70 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,76 (t, J = 4,6 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- (S)-1- d6): δ 1,20 (d, J (2,3- = 6,4 Hz, 3H), diflúor- 2,95 (s, 3H), 6- 4,39-4,48 (m, hidroxibe 2H), 4,50-4,54 nzil)- (q, J = 6,05 Hz, 3,4- 1H), 4,79 (d, J = dimetil- 15,70 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,48 (d, J = 506,1 242 (2,4,6- 15,75 Hz, 1H), 6 trifluorb 6,59-6,60 (m, enzil)- 1H), 7,05-7,11 1,2,3,4- (m, 1H), 7,17- tetra- 7,20 (m, 3H), hidroquin 7,38 (d, J = 7,8 azolin-7- Hz, 2H), 7,53 carboxami (bs, 1H), 8,76 da (t, J = 4,75 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,23 (d, J = 6,45 Hz, 3H), (S)-1-(4- 2,96 (s, 3H), aminobenz 4,41 - 4,42 (m, il)-3,4- 2H), 4,56-4,60 dimetil- (m, 1H), 4,81- 2-oxo-N- 4,84 (m, 1H), (2,4,6- 4,96 (bs, 2H), trifluorb 469,2 243 5,01-5,06 (m, enzil)- 1 1H), 6,46 (d, J = 1,2,3,4- 8,15 Hz, 2H), tetra- 6,91 (d, J = 8,1 hidroquin Hz, 2H), 7,17- azolin-7- 7,21 (m, 3H), carboxami 7,32 (s, 1H), da 7,39 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5 Hz, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (500 MHz; DMSO- ácido d6): δ 1,22 (d, J (S)-2-(2- = 6,3 Hz, 3H), ((3,4- 1,24 (m, 1H), dimetil- 2,94 (s, 3H), 2-oxo-7- 4,37-4,42 (m, ((2,4,6- 4H), 4,54-4,55 trifluorb (m, 1H), 5,04 (d, enzil)car J = 16,7 Hz, 1H), bamoil)- 564,1 244 5,64 (d, J = 16,4 3,4-di- 5 Hz, 1H), 6,73 (d, hidroquin J = 7 Hz, 1H), azolin- 7,10 (t, J = 8,3 1(2H)- Hz, 2H), 7,16- il)metil) 7,23 (m, 2H), -3,4- 7,39 (d, J = 7,8 difluorfe Hz, 1H), 7,68 nóxi)acét (bs, 1H), 9,72 ico (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,23 (d, J (S)-1-(2- = 6,45 Hz, 3H), cloro-6- 2,943 (s, 3H), fluorbenz 3,81 (s, 3H), il)-N-(2- 4,40-4,49 (m, flúor-6- 2H), 4,51-4,55 metoxiben (m, 1H), 4,92 (d, zil)-3,4- J = 15,7 Hz, 1H), 500,2 245 dimetil- 5,54 (d, J = 15,7 0 2-oxo- Hz, 1H), 6,81 (t, 1,2,3,4- J = 8,8 Hz, 1H), tetra- 6,88 (d, J = 8,3 hidroquin Hz, 1H), 7,13- azolin-7- 7,19 (m, 2H), carboxami 7,28-7,35 (m, da 3H), 7,41-7,46 (m, 2H), 8,390 (bs, 1H). (S)-1-(2- (500 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 1,23 (d, J fluorbenz = 6,5 Hz, 3H), il)-N- 2,93 (s, 3H), (2,6- 3,78 (s, 3H), 518,1 246 diflúor- 4,35-4,38 (m, 8 4- 1H), 4,42-4,46 metoxiben (m, 1H), 4,50- zil)-3,4- 4,52 (q, J = 6,3 dimetil- Hz, 1H), 4,91 (d, 2-oxo- J = 15,05 Hz,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1,2,3,4- 1H), 5,54 (d, J = tetra- 15,6 Hz, 1H), hidroquin 6,75 (d, J = 9,5 azolin-7- Hz, 2H), 7,13- carboxami 7,20 (m, 2H), da 7,29-7,35 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 7,47 (bs, 1H), 8,68 (t, J = 4,8 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), (S)-1-(2- 4,32-4,41 (m, cloro-6- 2H), 4,54-4,57 fluorbenz (q, J = 6,25 Hz, il)-N-(4- 1H), 4,95 (d, J = flúor-2- 15,8 Hz, 1H), metoxiben 5,56 (d, J = zil)-3,4- 15,85 Hz, 1H), 500,1 247 dimetil- 6,72-6,75 (m, 8 2-oxo- 1H), 6,90-6,93 1,2,3,4- (m, 1H), 7,13- tetra- 7,18 (q, J = 9,25 hidroquin Hz, 2H), 7,24 (d, azolin-7- J = 7,75 Hz, 1H), carboxami 7,30-7,36 (m, da 2H), 7,49 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,77 (t, J = 5,65 Hz, 1H). (S)-1-(2- (500 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 1,25 (d, J fluorbenz = 6,5 Hz, 3H), il)-N-(3- 2,95 (s, 3H), Cl flúor-5- 3,75 (s, 3H), metoxiben 4,37-4,47 (m,
O MeO N O F zil)-3,4- 2H), 4,54-4,58 500,1 248 N
H N dimetil- (q, J = 5,95 Hz, 5 F 2-oxo- 1H), 4,94 (d, J = 1,2,3,4- 15,65 Hz, 1H), tetra- 5,58 (d, J = hidroquin 15,65 Hz, 1H), azolin-7- 6,66-6,72 (m, carboxami 3H), 7,15 (t, J =
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] da 9,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,98 (t, J = 5,45 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,95 (s, 3H), (S)-1-(2- 3,83 (s, 3H), cloro-6- 4,43-4,52 (m, fluorbenz 2H), 4,53-4,57 il)-N-(2- (q, J = 6,6 Hz, flúor-3- 1H), 4,94 (d, J = metoxiben 15,8 Hz, 1H), zil)-3,4- 5,56 (d, J = 15,7 500,1 249 dimetil- Hz, 1H), 6,85- 5 2-oxo- 6,88 (m, 1H), 1,2,3,4- 7,05-7,11 (m, tetra- 2H), 7,16 (t, J = hidroquin 9,35 Hz, 1H), azolin-7- 7,24 (d, J = 7,8 carboxami Hz, 1H), 7,29- da 7,35 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,93 (t, J = 5,5 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- (S)-1-(2- d6): δ 1,25 (d, J cloro-6- = 6,45 Hz, 3H), fluorbenz 2,95 (s, 3H), il)-N-(3- 4,32-4,42 (m, flúor-5- 2H), 4,54-4,57 hidroxibe (m, 1H), 4,94 (d, nzil)- J = 15,75 Hz, 3,4- 1H), 5,57 (d, J = 486,1 250 dimetil- 15,65 Hz, 1H), 5 2-oxo- 6,42 (d, J = 9,45 1,2,3,4- Hz, 1H), 6,51- tetra- 6,55 (m, 2H), hidroquin 7,16 (t, J = 8,8 azolin-7- Hz, 1H), 7,25 (d, carboxami J = 7,8 Hz, 1H), da 7,29-7,35 (m, 2H), 7,48 (d, J =
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 7,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,96 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H), (S)-1-(2- 2,93 (s, 3H), cloro-6- 4,38-4,46 (m, fluorbenz 2H), 4,51-4,55 il)-N-(2- (q, J = 6,2 Hz, flúor-6- 1H), 4,94 (d, J = hidroxibe 15,7 Hz, 1H), nzil)- 5,53 (d, J = 15,6 3,4- 486,1 251 Hz, 1H), 6,63- dimetil- 2 6,70 (m, 2H), 2-oxo- 7,13-7,16 (m, 1,2,3,4- 2H), 7,20 (d, J = tetra- 7,8 Hz, 1H), hidroquin 7,28-7,34 (m, azolin-7- 2H), 7,46 (d, J = carboxami 7,8 Hz, 1H), 7,52 da (s, 1H), 8,71 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- (S)-1-(2- d6): δ 1,23 (d, J cloro-6- = 6,5 Hz, 3H), fluorbenz 2,93 (s, 3H), il)-N- 4,31-4,35 (m, (2,6- 1H), 4,38-4,42 diflúor- (m, 1H), 4,51- 4- 4,55 (m, 1H), hidroxibe 4,92 (d, J = 15,7 nzil)- Hz, 1H), 5,54 (d, 504,1 252 3,4- J = 15,7 Hz, 1H), 4 dimetil- 6,46 (d, J = 9,25 2-oxo- Hz, 2H), 7,13- 1,2,3,4- 7,20 (m, 2H), tetra- 7,28-7,35 (m, hidroquin 2H), 7,41 (d, J = azolin-7- 7,8 Hz, 1H), 7,47 carboxami (s, 1H), 8,62 (t, da J = 4,65 Hz, 1H), 10,34 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,95 (s, 3H), (S)-1-(2- 4,30-4,39 (m, cloro-6- 2H), 4,53-4,57 fluorbenz (q, J = 6,25 Hz, il)-N-(4- 1H), 4,95 (d, J = flúor-2- 15,75 Hz, 1H), hidroxibe 5,56 (d, J = 15,8 nzil)- Hz, 1H), 6,57- 3,4- 486,1 253 6,62 (m, 2H), dimetil- 5 7,10 (t, J = 7,7 2-oxo- Hz, 1H), 7,16 (t, 1,2,3,4- J = 8,9 Hz, 1H), tetra- 7,24 (d, J = 7,8 hidroquin Hz, 1H), 7,30- azolin-7- 7,35 (m, 2H), carboxami 7,49 (d, J = 7,8 da Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,55 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,15 (d, J = 6,45 Hz, 3H), (S)-1- 2,97 (s, 3H), (2,3- 3,62-3,74 (m, diflúor- 2H), 3,88-3,92 6-(2- (m, 1H), 4,01- hidroxiet 4,05 (m, 1H), óxi)benzi 4,40-4,47 (m, l)-3,4- 2H), 4,51-4,55 dimetil- (q, J = 6,35 Hz, 2-oxo-N- 1H), 4,79 (t, J = 550,1 254 (2,4,6- 6,05 Hz, 1H), 6 trifluorb 4,88 (d, J = enzil)- 15,65 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,60 (d, J = tetra- 15,65 Hz, 1H), hidroquin 6,78-6,79 (m, azolin-7- 1H), 7,17-7,28 carboxami (m, 4H), 7,38 (d, da J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,77 (t, J = 6,45 Hz, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (S)-1- (2,6- (500 MHz; DMSO- diflúor- d6): δ 1,18 (d, J 3- = 6,4 Hz, 3H), hidroxibe 2,94 (s, 3H), nzil)- 4,38-4,55 (m, 3,4- 3H), 4,84 (d, J = dimetil- 15,95 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,54 (d, J = 15,9 506,2 255 (2,4,6- Hz, 1H), 6,80- 0 trifluorb 6,82 (m, 2H), enzil)- 7,18-7,21 (m, 1,2,3,4- 3H), 7,41 (d, J = tetra- 7,7 Hz, 1H), 7,44 hidroquin (s, 1H), 8,80 (t, azolin-7- J = 4,9 Hz, 1H), carboxami 9,80 (bs, 1H). da (500 MHz; DMSO- (S)-1- d6): δ 1,18 (d, J (2,6- = 6,35 Hz, 3H), diflúor- 2,94 (s, 3H), 3-(2- 3,66-3,68 (m, hidroxiet 2H), 3,97-3,99 óxi)benzi (m, 2H), 4,38- l)-3,4- 4,55 (m, 3H), dimetil- 4,86-4,91 (m, 2-oxo-N- 550,1 256 2H), 5,53 (d, J = (2,4,6- 8 16 Hz, 1H), 6,95 trifluorb (t, J = 9,35 Hz, enzil)- 1H), 7,05-7,08 1,2,3,4- (m, 1H), 7,18- tetra- 7,22 (m, 3H), hidroquin 7,41 (d, J = 7,75 azolin-7- Hz, 1H), 7,45 (s, carboxami 1H), 8,82 (t, J = da 4,5 Hz, 1H). (S)-1- (500 MHz; DMSO- (2,6- d6): δ 1,17 (d, J diflúor- = 6,4 Hz, 3H), 3-(3- 1,79-1,84 (m, hidroxipr 2H), 2,94 (s, opóxi)ben 3H), 3,49-3,53 564,1 257 zil)-3,4- (m, 2H), 4,03 9 dimetil- (bs, 2H), 4,38- 2-oxo-N- 4,57 (m, 4H), (2,4,6- 4,87 (d, J = 15,8 trifluorb Hz, 1H), 5,54 (d, enzil)- J = 15,85 Hz,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1,2,3,4- 1H), 6,95 (t, J = tetra- 9,5 Hz, 1H), hidroquin 7,04-7,08 (m, azolin-7- 1H), 7,18-7,21 carboxami (m, 3H), 7,41 (d, da J = 7,95 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,81 (t, J = 4,75 Hz, 1H). (S)-1- (2,6- (500 MHz; DMSO- diflúor- d6): δ 1,17 (d, J 3- = 6,25 Hz, 3H), metoxiben 2,94 (s, 3H), zil)-3,4- 3,77 (s, 3H), dimetil- 4,38-4,53 (m, 2-oxo-N- 3H), 4,85 (d, J = 520,2 258 (2,4,6- 16,3 Hz, 1H), 1 trifluorb 5,57 (d, J = 15,9 enzil)- Hz, 1H), 6,95- 1,2,3,4- 7,21 (m, 5H), tetra- 7,41 (d, J = 7,75 hidroquin Hz, 1H), 7,44 (s, azolin-7- 1H), 8,81 (bs, carboxami 1H). da (500 MHz; DMSO- d6): 1,15 (d, J = (S)-1- 6,35 Hz, 3H), (2,4- 2,94 (s, 3H), diflúor- 3,81 (s, 3H), 6- 4,44-4,50 (m, metoxiben 3H), 4,70 (d, J = zil)-3,4- 15,55 Hz, 1H), dimetil- 5,53 (d, J = 15,6 2-oxo-N- Hz, 1H), 6,72 (t, 520,1 259 (2,4,6- J = 9,2 Hz, 1H), 8 trifluorb 6,79 (d, J = enzil)- 10,45 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,15 (d, J = 7,8 tetra- Hz, 1H), 7,19- hidroquin 7,22 (m, 2H), azolin-7- 7,36 (d, J = 7,8 carboxami Hz, 1H), 7,48 (s, da 1H), 8,75 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (S)-1- (500 MHz; DMSO- (2,4- d6): δ 1,18 (d, J diflúor- = 6,35 Hz, 3H), 6- 2,94 (s, 3H), hidroxibe 4,40-4,50 (m, nzil)- 3H), 4,69 (d, J = 3,4- 15,55 Hz, 1H), dimetil- 5,46 (d, J = 15,6 2-oxo-N- Hz, 1H), 6,45 (d, 506,1 260 (2,4,6- J = 10,35 Hz, 7 trifluorb 1H), 6,52 (t, J = enzil)- 9,35 Hz, 1H), 1,2,3,4- 7,15-7,22 (m, tetra- 3H), 7,37 (d, J = hidroquin 7,65 Hz, 1H), azolin-7- 7,55 (s, 1H), carboxami 8,76 (bs, 1H), da 10,85 (bs, 1H). (S)-1- (500 MHz; DMSO- ((3- d6): δ 1,30 (d, J flúor-2- = 6,4 Hz, 3H), metilpiri 2,47 (bs, 3H), din-4- 2,97 (s, 3H), il)metil) 4,390-4,398 (m, -3,4- 2H), 4,66-4,66 dimetil- (m, 1H), 5,11- 2-oxo-N- 487,2 261 5,22 (m, 2H), (2,4,6- 0 6,79 (bs, 1H), trifluorb 7,14-7,21 (m, enzil)- 3H), 7,27-7,32 1,2,3,4- (m, 1H), 7,47 (d, tetra- J = 7,75 Hz, 1H), hidroquin 8,15 (d, J = 4,8 azolin-7- Hz, 1H), 8,85 carboxami (bs, 1H). da (S)-1-(2- (500 MHz; DMSO- flúor-5- d6): δ 1,30 (d, J hidroxibe = 6,4 Hz, 3H), nzil)- 2,97 (s, 3H), 4,4 3,4- (d, J = 4,75 Hz, dimetil- 2H), 4,63-4,66 488,1 262 2-oxo-N- (q, J = 6,2 Hz, 6 (2,4,6- 1H), 4,98-5,12 trifluorb (m, 2H), 6,33- enzil)- 6,34 (m, 1H), 1,2,3,4- 6,59-6,60 (m, tetra- 1H), 7,01 (t, J = hidroquin 9,7 Hz, 1H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] azolin-7- 7,15-7,18 (m, carboxami 3H), 7,25 (d, J = da 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,28 (d, J (S)-1-(2- = 6,4 Hz, 3H), flúor-5- 2,97 (s, 3H), (2- 3,59-3,62 (m, hidroxiet 2H), 3,82 (t, J = óxi)benzi 4,4 Hz, 2H), 4,40 l)-3,4- (d, J = 4,75 Hz, dimetil- 2H), 4,62-4,65 2-oxo-N- (m, 1H), 4,81- 532,1 263 (2,4,6- 4,83 (m, 1H), 9 trifluorb 5,02-5,17 (m, enzil)- 2H), 6,48-6,57 1,2,3,4- (m, 1H), 6,82- tetra- 6,84 (m, 1H), hidroquin 7,13-7,26 (m, azolin-7- 5H), 7,45 (d, J = carboxami 7,45 Hz, 1H), da 8,86 (t, J = 4,75 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- cloridrat d6): δ 1,11 (d, J o de (S)- = 6,5 Hz, 3H), 1-(2- 2,96 (s, 3H), flúor-6- 3,09-3,13 (m, ((2- 2H), 3,55-3,60 hidroxiet (m, 2H), 4,40- il)amino) 4,44 (m, 1H), benzil)- 4,47-4,51 (m, 3,4- 2H), 4,87 (d, J = dimetil- 15,85 Hz, 1H), 531,2 264 2-oxo-N- 5,39 (d, J = 16,1 3 (2,4,6- Hz, 1H), 6,32 (t, trifluorb J = 9,35 Hz, 1H), enzil)- 6,39 (d, J = 8,2 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,02- tetra- 7,06 (m, 1H), hidroquin 7,16 (d, J = 7,8 azolin-7- Hz, 1H), 7,20- carboxami 7,23 (m, 2H), da 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (s,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 1H), 8,75 (t, J = 4,65 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3H), (S)-1-(2- 2,97 (s, 3H), flúor- 3,58 (s, 3H), 4,5- 3,72 (s, 3H), dimetoxib 4,43 (d, J = 4,25 enzil)- Hz, 2H), 4,56- 3,4- 4,59 (q, J = 6,35 dimetil- Hz, 1H), 4,80 (d, 2-oxo-N- J = 16,05 Hz, 532,2 265 (2,4,6- 1H), 5,41 (d, J = 0 trifluorb 15,9 Hz, 1H), enzil)- 6,79 (d, J = 7,15 1,2,3,4- Hz, 1H), 6,86 (d, tetra- J = 11,75 Hz, hidroquin 1H), 7,18-7,21 azolin-7- (m, 3H), 7,40 (s, carboxami 1H), 7,43 (d, J = da 7,85 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), (S)-1-(2- 2,95 (s, 3H), cloro-6- 3,70 (d, J = 4,2 fluorbenz Hz, 2H), 3,97 il)-N-(3- (bs, 2H), 4,38- flúor-5- 4,45 (m, 2H), (2- 4,55 -4,57 (m, hidroxiet 1H), 4,90-4,95 óxi)benzi (m, 2H), 5,58 (d, 530,1 266 l)-3,4- J = 15,75 Hz, 9 dimetil- 1H), 6,66-6,71 2-oxo- (m, 3H), 7,17- 1,2,3,4- 7,18 (m, 1H), tetra- 7,25 (d, J = 7,5 hidroquin Hz, 1H), 7,31- azolin-7- 7,40 (m, 2H), carboxami 7,48 (d, J = 7,8 da Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,99 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,41-4,51 (m, (S)-1-(2- 2H), 4,53-4,57 cloro-6- (q, J = 5,8 Hz, fluorbenz 1H), 4,94 (d, J = il)-N-(2- 15,75 Hz, 1H), flúor-3- 5,55 (d, J = hidroxibe 15,85 Hz, 1H), nzil)- 6,70 (t, J = 6,5 3,4- 486,1 267 Hz, 1H), 6,84 (t, dimetil- 6 J = 7,75 Hz, 1H), 2-oxo- 6,92 (t, J = 7,9 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,16 (t, tetra- J = 8,9 Hz, 1H), hidroquin 7,24 (d, J = 7,8 azolin-7- Hz, 1H), 7,30- carboxami 7,35 (m, 2H), da 7,48 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,89 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,80 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,29 (d, J 1-(2- = 6,3 Hz, 3H), flúor-5- 2,98 (s, 3H), (hidroxim 4,34 (d, J = 5 etil)benz Hz, 2H), 4,40- il)-3,4- 4,409 (m, 2H), dimetil- 4,63-4,64 (m, 2-oxo-N- 1H), 5,04 (d, J = (2,4,6- 16,9 Hz, 1H), 502,1 268 trifluorb 5,17 (d, J = 5,45 7 enzil)- Hz, 1H), 5,26 (d, 1,2,3,4- J = 16,75 Hz, tetra- 1H), 7,02 (d, J = hidroquin 6,9 Hz, 1H), azolin-7- 7,15-7,19 (m, carboxami 4H), 7,23-7,25 da (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,85 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (S)-1- (500 MHz; DMSO- (2,6- d6): δ 1,17 (d, J diflúor- = 6,4 Hz, 3H), 3- 2,94 (s, 3H), (hidroxim 4,44-4,39 (m, etil)benz 3H), 4,54 – 4,49
OH
F il)-3,4- (m, 2H), 4,86 (d, dimetil- J = 15,8 Hz, 1H), F O 2-oxo-N- 5,26 (t, J = 5,6 520,1 269 N O
F N
H (2,4,6- Hz, 1H), 5,57 (d, 8
N F F trifluorb J = 15,8 Hz, 1H), enzil)- 7,02 (t, J = 9,0 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,20 (t, tetra- J = 9,2 Hz, 3H), hidroquin 7,40-7,33 (m, azolin-7- 2H), 7,45 (s, carboxami 1H), 8,79 (t, J = da 4,9 Hz, 1H). (S)-1- (500 MHz; DMSO- (2,3- d6): δ 1,27 (d, J diflúor- = 6,5 Hz, 3H), 5- 2,97 (s, 3H), metoxiben 3,64 (s, 3H), zil)-3,4- 4,41 (d, J = 4,6 dimetil- Hz, 2H), 4,63 (d, 2-oxo-N- J = 6,3 Hz, 1H), 520,1 270 (2,4,6- 5,04 (d, J = 16,9 6 trifluorb Hz, 1H), 5,28 (d, enzil)- J = 16,9 Hz, 1H), 1,2,3,4- 6,36 (bs, 1H), tetra- 6,99 (bs, 1H), hidroquin 7,26-7,15 (m, azolin-7- 4H), 7,46 (d, J = carboxami 7,7 Hz, 1H), 8,86 da (bs, 1H). (S)-1-(2- (500 MHz; DMSO- flúor-5- d6): δ 1,27 (d, J (3- = 6,3 Hz, 3H), hidroxipr 1,78-1,73 (m, opóxi)ben 2H), 2,97 (s, zil)-3,4- 3H), 3,46 (d, J = dimetil- 4,5 Hz, 2H), 3,88 546.1 271 2-oxo-N- (t, J = 6,2 Hz, 9 (2,4,6- 2H), 4,40 (d, J = trifluorb 4,4 Hz, 2H), 4,51 enzil)- (s, 1H), 4,65- 1,2,3,4- 4,62 (m, 1H), tetra- 5,01 (d, J = 16,8 hidroquin Hz, 1H), 5,20 (d,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] azolin-7- J = 17 Hz, 1H), carboxami 6,50 (bs, 1H), da 6,82 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,26- 7,14 (m, 5H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,86 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,14 (d, J di- = 5,7 Hz, 3H), cloridrat 1,75 (s, 1H), o de (S)- 2,94 (s, 3H), 1-(2-(2- 3,50-3,46 (m, aminoacet 1H), 3,72-3,66 amido)-6- (m, 1H), 3,94- H fluorbenz N 3,89 (m, 1H), H2N il)-3,4- 2HCl O 4,45 (s, 1H), F O dimetil- F 4,52 (d, J = 6,1 544,1 272 N N O 2-oxo-N- H Hz, 2H), 4,96 (d, 9
F F N (2,4,6- J = 15,9 Hz, 1H), trifluorb 5,39 (d, J = 16 enzil)- Hz, 1H), 6,98 (t, 1,2,3,4- J = 8,5 Hz, 1H), tetra- 7,37-7,15 (m, hidroquin 7H), 7,43 (d, J = azolin-7- 7,2 Hz, 1H), 7,50 carboxami (s, 1H), 8,28 (s, da 2H), 8,94 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,30 (d, J (S)-1-(5- = 6,3 Hz, 3H), amino-2- 2,97 (s, 3H), fluorbenz 4,40 (d, J = 4,4 il)-3,4- Hz, 2H), 4,63 (d, dimetil- J = 6,3 Hz, 1H), 2-oxo-N- 4,96 (d, J = 15,9 (2,4,6- Hz, 1H), 5,06-
487.1 273 trifluorb 4,90 (m, 4H), 7 enzil)- 6,14 (d, J = 4,1 1,2,3,4- Hz, 1H), 6,39- tetra- 6,38 (m, 1H), hidroquin 6,86 (t, J = 9,3 azolin-7- Hz, 1H), 7,24- carboxami 7,15 (m, 4H), da 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,84 (bs, 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (500 MHz; DMSO- (S)-1-(2- d6): δ 1,27 (d, J flúor- = 6,4 Hz, 3H), 4,5-di- 2,97 (s, 3H), hidroxibe 4,41 (d, J = 4,6 nzil)- Hz, 2H), 4,63- 3,4- 4,59 (m, 1H), dimetil- 4,88 (d, J = 16,2 2-oxo-N- Hz, 1H), 5,05 (d, 504,1 274 (2,4,6- J = 16,6 Hz, 1H), 7 trifluorb 6,38 (d, J = 7,5 enzil)- Hz, 1H), 6,55 (d, 1,2,3,4- J = 11,2 Hz, 1H), tetra- 7,25-7,15 (m, hidroquin 4H), 7,42 (d, J = azolin-7- 7,8 Hz, 1H), 8,83 carboxami (s, 2H), 9,25 (s, da 1H). (S)-1- (500 MHz; DMSO- (2,4- d6): δ 1,13 (d, J diflúor- = 5,1 Hz, 3H), 6-(3- 1,78 (bs, 2H), hidroxipr 2,93 (s, 3H), opóxi)ben 3,52 (s, 2H), zil)-3,4- 4,04-4,00 (m, dimetil- 2H), 4,48-4,45 2-oxo-N- (m, 4H), 4,71 (d, 564,1 275 (2,4,6- J = 15,1 Hz, 1H), 9 trifluorb 5,49 (d, J = 15,2 enzil)- Hz, 1H), 6,77- 1,2,3,4- 6,68 (m, 2H), tetra- 7,21-7,14 (m, hidroquin 3H), 7,37 (d, J = azolin-7- 7,1 Hz, 1H), 7,49 carboxami (s, 1H), 8,79 (s, da 1H). (S)-1-(2- (500 MHz; DMSO- cloro-6- d6): δ 1,25 (d, J fluorbenz = 6,6 Hz, 3H), il)-N-(2- 2,95 (s, 3H), flúor-3- 3,75-3,72 (m, (2- 2H), 4,04 (t, J = 530,1 276 hidroxiet 4,65 Hz, 2H), 8 óxi)benzi 4,43-4,39 (m, l)-3,4- 2H), 4,58-4,54 dimetil- (m, 1H), 4,96- 2-oxo- 4,92 (m, 2H), 1,2,3,4- 5,57 (d, J = 15,6 tetra- Hz, 1H), 6,72 (t,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] hidroquin J = 7,5 Hz, 1H), azolin-7- 6,91 (d, J = 9,5 carboxami Hz, 1H), 7,18- da 7,13 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H). ácido (500 MHz; DMSO- (S)-2-(4- d6): δ 1,16 (d, J ((3,4- = 6,3 Hz, 3H), dimetil- 2,93 (s, 3H), 2-oxo-7- 4,42-4,38 (m, ((2,4,6- 1H), 4,53-4,47 trifluorb (m, 2H), 4,65 (s, enzil)car 2H), 4,74 (d, J = bamoil)- 564,1 277 15,7 Hz, 1H), 3,4-di- 6 5,51 (d, J = 15,7 hidroquin Hz, 1H), 6,65 (d, azolin- J = 19,9 Hz, 2H), 1(2H)- 7,23-7,18 (m, il)metil) 3H), 7,40 (d, J = -3,5- 7,7 Hz 1H), 7,46 difluorfe (s, 1H), 8,80 nóxi)acét (bs, 1H). ico (500 MHz; DMSO- (S)-1-(2- d6): δ 1,11 (bs, flúor-6- 3H), 1,72 (bs, ((3- 2H), 2,97 (s, hidroxipr 3H), 3,06 (bs, opil)amin 2H), 3,53 (bs, o)benzil) 2H), 4,54-4,43 -3,4- (m, 4H), 4,89 (d, dimetil- J = 15,5 Hz, 2H), 2-oxo-N- 5,57 (d, J = 15,6 545.2 278 (2,4,6- Hz, 1H), 6,72 (t, 3 trifluorb J = 7,5 Hz, 1H), enzil)- 6,91 (d, J = 9,5 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,18- tetra- 7,13 (m, 2H), hidroquin 7,23 (d, J = 7,8 azolin-7- Hz 1H), 7,36-7,30 carboxami (m, 2H), 7,47 (d, da J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H),
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 8,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- (S)-1-(2- d6): δ 1,27 (d, J flúor-3- = 6,4 Hz, 3H), metoxiben 2,96 (s, 3H), zil)-3,4- 3,83 (s, 3H), dimetil- 4,44-4,35 (m, 2-oxo-N- 2H), 4,64-4,60 (2,4,6- (m, 1H), 5,03 (d, 502,1 279 trifluorb J = 16,7 Hz, 1H), 8 enzil)- 5,25 (d, J = 16,9 1,2,3,4- Hz), 6,54 (t, J = tetra- 6,2 Hz, 1H), hidroquin 7,06-6,99 (m, azolin-7- 2H), 7,25-7,15 carboxami (m, 4H), 7,43 (d, da J = 7,7 Hz, 1H), 8,86 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- (S)-1-(4- d6): δ 1,16 (d, J (3- = 6,5 Hz, 3H), aminoprop 2,09-1,94 (m, óxi)-2,6- 2H), 2,94-2,89 difluorbe (m, 4H), 4,02 (t, nzil)- J = 5,7 Hz, 2H), 3,4- 4,54-4,38 (m, dimetil- 3H), 4,74 (d, J = 2-oxo-N- 15,6 Hz, 1H), 563,2 280 (2,4,6- 5,55 (d, J = 15,6 0 trifluorb Hz, 1H), 6,69 (d, enzil)- J = 9,9 Hz, 2H), 1,2,3,4- 7,24-7,18 (m, tetra- 3H), 7,4 (d, J = hidroquin 7,8 Hz, 1H), 7,45 azolin-7- (s, 1H), 7,71 carboxami (bs, 2H), 8,83 da (t, J = 4,9 Hz, 1H). (S)-1- (500 MHz; DMSO- (2,3- d6): δ 1,29 (d, J diflúor- = 6,0 Hz, 3H), 5- 2,97 (s, 3H), hidroxibe 4,40 (d, J = 3,8 506.1 281 nzil)- Hz, 2H), 4,65 (d, 7 3,4- J = 6,0 Hz, 1H), dimetil- 5,16-5,03 (m, 2-oxo-N- 2H), 6,17 (s, (2,4,6- 1H), 6,63 (bs,
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] trifluorb 2H), 7,27-7,14 enzil)- (m, 3H), 7,46 (d, 1,2,3,4- J = 7,6 Hz, 1H), tetra- 8,87 (s, 1H), hidroquin 9,76 (s, 1H). azolin-7- carboxami da (500 MHz; DMSO- (S)-1- d6): δ 1,28 (d, J (2,3- = 6,4 Hz, 3H), diflúor- 2,97 (s, 3H), 5-(2- 3,62-3,59 (m, hidroxiet 2H), 3,85 (s, óxi)benzi 2H), 4,40 (d, J = l)-3,4- 4,7 Hz, 2H), dimetil- 4,66-4,62 (m, 2-oxo-N- 1H), 4,85 (t, J = 550,1 282 (2,4,6- 5,4 Hz, 1H), 7 trifluorb 5,20-5,08 (m, enzil)- 2H), 6,17 (s, 1,2,3,4- 1H), 6,29 (s, tetra- 1H), 7,01-6,99 hidroquin (m, 1H), 7,27- azolin-7- 7,14 (m, 4H), carboxami 7,46 (d, J = 7,8 da Hz, 1H), 8,87 (t, J = 4,9 Hz, 1H). (500 MHz; DMSO- d6): δ 1,28 (d, J (S)-1- = 6,6 Hz, 3H), (2,3- 1,77-1,72 (m, diflúor- 2H), 2,97 (s, 5-(3- 3H), 3,46-3,43 hidroxipr (m, 2H), 3,90 (t, opóxi)ben J = 6,2 Hz, 2H), zil)-3,4- 4,41 (d, J = 3,9 dimetil- Hz, 2H), 4,53 (t, 2-oxo-N- 564,2 283 J = 5 Hz, 1H), (2,4,6- 3 4,65-4,62 (m, trifluorb 1H), 5,07 (d, J = enzil)- 16,9 Hz, 1H), 1,2,3,4- 5,23 (d, J = 16,8 tetra- Hz, 1H), 6,32 (s, hidroquin 1H), 7,0-6,99 (m, azolin-7- 1H), 7,16 (t, J = carboxami 8,5 Hz, 2H), da 7,27-7,23 (m, 2H), 7,46 (d, J =
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] 7,8 Hz, 1H), 8,87 (bs, 1H). (500 MHz; DMSO- (S)-1-(2- d6): δ 1,25 (d, J cloro-6- = 3,6 Hz, 3H), fluorbenz 2,95 (s, 3H), il)-N-(4- 3,74 (s, 2H), flúor-2- 4,03 (s, 2H), (2- 4,41 (bs, 2H), hidroxiet 4,56 (bs, 1H), óxi)benzi 4,97-4,92 (m, 530,1 284 l)-3,4- 2H), 5,57 (d, J = 8 dimetil- 15,5 Hz, 1H), 2-oxo- 6,72 (bs, 1H), 1,2,3,4- 6,91 (d, J = 10,5 tetra- Hz, 1H), 7,31- hidroquin 7,15 (m, 5H), azolin-7- 7,51-7,47 (m, carboxami 2H), 8,75 (bs, da 1H). (S)-1-(6- (500 MHz; DMSO- amino- d6): δ 1,17 (d, J 2,3- = 6,4 Hz, 3H), difluorbe 2,95 (s, 3H), nzil)- 4,55-4,41 (m, 3,4- 3H), 4,85 (d, J = dimetil- 16 Hz, 1H), 5,28 2-oxo-N- (s, 2H), 5,34 (d, 505,2 285 (2,4,6- J = 16,1 Hz, 1H), 2 trifluorb 6,42-6,41 (m, enzil)- 1H), 7,01-6,99 1,2,3,4- (m, 1H), 7,20- tetra- 7,17 (m, 3H), hidroquin 7,42 (d, J = 7,7 azolin-7- Hz, 1H), 7,58 (s, carboxami 1H), 8,77 (t, J = da 4,8 Hz, 1H). (S)-1-(4- (500 MHz; DMSO- amino- d6): δ 1,15 (d, J 2,6- = 6,3 Hz, 3H), difluorbe 2,93 (s, 3H), nzil)- 4,57-4,38 (m, 3,4- 4H), 5,48 (d, J = 505,2 286 dimetil- 15,4 Hz, 1H), 0 2-oxo-N- 5,68 (s, 2H), (2,4,6- 6,09 (d, J = 10,3 trifluorb Hz, 2H), 7,22- enzil)- 7,16 (m, 3H), 1,2,3,4- 7,38 (d, J = 7,7
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] tetra- Hz, 1H), 7,43 (s, hidroquin 1H), 8,76 (t, J = azolin-7- 4,5 Hz, 1H). carboxami da (S)-1- ((5- cloro-3- (500 MHz; DMSO- flúor-2- d6): δ 1,25 (d, J oxo-1,2- = 6,4 Hz, 3H), di- 2,93 (s, 3H), hidropiri 4,48-4,40 (m, din-4- 2H), 4,59-4,55 il)metil) (m, 1H), 4,89 (d, -3,4- J = 16,4 Hz, 1H), 523,1 287 dimetil- 5,25 (d, J = 16,3 6 2-oxo-N- Hz, 1H), 7,25- (2,4,6- 7,17 (m, 3H), trifluorb 7,35 (s, 1H), enzil)- 7,46 (d, J = 7,8 1,2,3,4- Hz, 1H), 7,56 (s, tetra- 1H), 8,85 (t, J = hidroquin 4,8 Hz, 1H), azolin-7- 12,47 (s, 1H). carboxami da (S)-1- ((5- cloro-3- (500 MHz; DMSO- flúor-1- d6): δ 1,25 (d, J metil-2- = 5,7 Hz, 3H), oxo-1,2- 2,93 (s, 3H), di- 3,44 (s, 3H), hidropiri 4,48-4,41 (m, din-4- 2H), 4,57 (d, J = il)metil) 6 Hz, 1H), 4,87 -3,4- 537,1 288 (d, J = 16,3 Hz, dimetil- 6 1H), 5,27 (d, J = 2-oxo-N- 16,4 Hz, 1H), (2,4,6- 7,25-7,18 (m, trifluorb 3H), 7,36 (s, enzil)- 1H), 7,46 (d, J = 1,2,3,4- 7,6 Hz, 1H), 7,91 tetra- (s, 1H), 8,84 (s, hidroquin 1H). azolin-7- carboxami da
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] (4S)-1- (2,6- (500 MHz; DMSO- diflúor- d6): δ 1,23-1,15 3-(1- (m, 6H), 2,95 (s, hidroxiet 3H), 4,52-4,39 il)benzil OH (m, 3H), 4,86- )-3,4- F 4,77 (m, 2H), dimetil- 5,33-5,30 (m, F O 2-oxo-N- 534,1 289 N O F 1H), 5,63 (t, J = N (2,4,6- 8
H N 16,2 Hz, 1H), F F trifluorb 7,08-7,01 (m, enzil)- 1H), 7,19 (d, J = 1,2,3,4- 6,6 Hz, 3H), tetra- 7,51-7,39 (m, hidroquin 3H), 8,80 (d, J = azolin-7- 5,2 Hz, 1H). carboxami da (500 MHz; DMSO- (S)-1- d6): δ 1,16 (d, J (2,6- =5,9 Hz, 3H), diflúor- 2,93 (d, J = 4,9 4-(2- Hz, 6H), 3,30- (metilsul 3,27 (m, 2H), fonamido) 4,03-3,99 (m, etóxi)ben 2H), 4,42-4,38 zil)-3,4- (m, 1H), 4,52- dimetil- 4,47 (m, 2H), 627,1 290 2-oxo-N- 4,74 (d, J= 15,7 0 (2,4,6- Hz, 1H), 5,53 (d, trifluorb J = 15,7 Hz, 1H), enzil)- 6,69 (d, J = 9,8 1,2,3,4- Hz, 2H), 7,28- tetra- 7,18 (m, 4H), hidroquin 7,40 (d, J = 7,6 azolin-7- Hz, 1H), 7,46 (s, carboxami 1H), 8,81 (bs, da 1H). (S)-1- (500 MHz; DMSO- (2,6- d6): δ 1,16 (d, J diflúor- =6,1 Hz, 3H), 4-(2- 2,42 (s, 4H), morfolino 2,62 (t, J = 5,0 619,1 291 etóxi)ben Hz, 2H), 2,93 (s, 6 zil)-3,4- 3H), 3,54 (bs, dimetil- 4H), 4,05 (t, J = 2-oxo-N- 5,5 Hz, 2H), (2,4,6- 4,42-4,38 (m, trifluorb 1H), 4,52-4,46
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] enzil)- (m, 2H), 4,73 (d, 1,2,3,4- J= 15,6 Hz, 1H), tetra- 5,53 (d, J = 15,8 hidroquin Hz, 1H), 6,68 (d, azolin-7- J = 9,9 Hz, 2H), carboxami 7,24-7,18 (m, da 3H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,81 (bs, 1H). cloridrat (500 MHz; DMSO- o de (S)- d6): δ 1,16 (d, J 1-(4-(2- =5,7 Hz, 3H), aminoetóx 2,93 (s, 3H), i)-2,6- 3,15 (bs, 2H), difluorbe 3,56 (s, 1H), nzil)- 4,16 (s, 2H), 3,4- 4,52-4,38 (m, dimetil- 3H), 4,75 (d, J= 549,2 292 2-oxo-N- 15,6 Hz, 1H), 3 (2,4,6- 5,53 (d, J = 15,7 trifluorb Hz, 1H), 6,71 (d, enzil)- J = 9,5 Hz, 2H), 1,2,3,4- 7,23-7,18 (m, tetra- 3H), 7,40 (d, J = hidroquin 7,3 Hz, 1H), 7,45 azolin-7- (s, 1H), 8,12 (s, carboxami 2H), 8,81 (bs, da 1H). (500 MHz; DMSO- (S)-1-(2- d6): δ 1,22 (d, J cloro-6- = 6,0 Hz, 3H), flúor-4- 2,94 (s, 3H), metoxiben 3,74 (s, 3H), zil)-3,4- 4,52-4,39 (m, dimetil- 3H), 4,79 (d, J = 2-oxo-N- 15,7 Hz, 1H), (2,4,6- 536,1 293 5,52 (d, J = 15,6 trifluorb 7 Hz, 1H), 6,80 (d, enzil)- J = 12,3 Hz, 1H), 1,2,3,4- 6,89 (s, 1H), tetra- 7,23-7,19 (m, hidroquin 3H), 7,39 (d, J = azolin-7- 7,7 Hz, 1H), 7,46 carboxami (s, 1H), 8,77 (s, da 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] ácido (S)-4-(4- (500 MHz; DMSO- ((3,4- d6): δ 1,16 (s, dimetil- 3H), 1,88 (s, 2-oxo-7- 2H), 2,33 (s, ((2,4,6- 2H), 2,94 (s, trifluorb 3H), 3,95 (s, enzil)car 2H), 4,75-4,42 bamoil)- 592,2 294 (m, 4H), 4,53 (d, 3,4-di- 1 J = 12,3 Hz, 1H), hidroquin 6,66 (s, 2H), azolin- 7,20 (s, 3H), 1(2H)- 7,43 (d, J = 23,8 il)metil) Hz, 2H), 8,80 (s, -3,5- 1H), 12,23 (bs, difluorfe 1H). nóxi)buta noico (S)-1- (500 MHz; DMSO- ((3,5- d6): δ 1,21 (d, J difluorpi = 9,3 Hz, 3H), ridin-4- 2,93 (s, 3H), il)metil) 4,48-4,39 (m, -3,4- 2H), 4,57 (d, J = dimetil- 6,1 Hz, 1H), 5,05 2-oxo-N- (d, J = 16,5 Hz, 491,1 295 (2,4,6- 1H), 5,49 (d, J = 9 trifluorb 16,3 Hz, 1H), enzil)- 7,22-7,19 (m, 1,2,3,4- 3H), 7,40 (s, tetra- 1H), 7,45 (d, J = hidroquin 7,7 Hz, 1H), 8,47 azolin-7- (s, 2H), 8,75 (s, carboxami 1H). da (S)-1- (500 MHz; DMSO- ((3- d6): δ 1,18 (d, J flúor-5- = 6,2 Hz, 3H), metóxi-2- 2,26 (s, 3H), metilpiri 2,95 (s, 3H), din-4- 3,89 (s, 3H), il)metil) 4,48-4,40 (m, 517,2 296 -3,4- 2H), 4,55-4,51 1 dimetil- (m, 1H), 4,82 (d, 2-oxo-N- J = 16,0 Hz, 1H), (2,4,6- 5,52 (d, J = 15,9 trifluorb Hz, 1H), 7,21- enzil)- 7,17 (m, 3H), 1,2,3,4- 7,37 (d, J = 7,7
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] tetra- Hz, 1H), 7,40 (s, hidroquin 1H), 8,08 (s, azolin-7- 1H), 8,77 (s, carboxami 1H). da (S)-1- ((5- cloro-3- (500 MHz; DMSO- flúor-1- d6): δ 1,25 (d, J (2- = 6,2 Hz, 3H), hidroxiet 2,94 (s, 3H), il)-2- 3,61 (d, J = 3,7 oxo-1,2- Hz, 2H), 3,99- di- 3,93 (m, 2H), hidropiri 4,48-4,41 (m, din-4- 2H), 4,57 (d, J = il)metil) 6,5 Hz, 1H), 4,89 567,1 297 -3,4- (d, J = 16,4 Hz, 1 dimetil- 1H), 4,96 (s, 2-oxo-N- 1H), 5,25 (d, J = (2,4,6- 16,3 Hz, 1H), trifluorb 7,25-7,18 (m, enzil)- 3H), 7,37 (s, 1,2,3,4- 1H), 7,46 (d, J = tetra- 7,7 Hz, 1H), 7,77 hidroquin (s, 1H), 8,85 (s, azolin-7- 1H). carboxami da (500 MHz; DMSO- (S)-1-(2- d6): δ 1,21 (d, J cloro-6- = 6,1 Hz, 3H), flúor-4- 2,93 (s, 3H), hidroxibe 4,42-4,38 (m, nzil)- 1H), 4,51-4,47 3,4- (m, 2H), 4,73 (d, dimetil- J = 15,6 Hz, 1H), 2-oxo-N- 5,50 (d, J = 15,5 522,1 298 (2,4,6- Hz, 1H), 6,50 (d, 5 trifluorb J = 12,2 Hz, 1H), enzil)- 6,65 (s, 1H), 1,2,3,4- 7,22-7,18 (m, tetra- 3H), 7,38 (d, J = hidroquin 7,7 Hz, 1H), 7,44 azolin-7- (s, 1H), 8,75 (s, carboxami 1H), 10,34 (s, da 1H).
Exem Nome 1H-NMR LCMS Estrutura plo IUPAC [M+H] cloridrat o de (S)- 1-(4-(2- (500 MHz; DMSO- aminoetóx d6): δ 1,24 (s, i)-2- 3H), 2,94 (s, cloro-6- 3H), 3,22 (s, fluorbenz 2H), 4,23 (s, il)-3,4- 2H), 4,55-4,96 dimetil- (m, 3H), 4,95 (d, 565,2 299 2-oxo-N- J = 15,8 Hz, 1H), 2 (2,4,6- 5,53 (d, J = 15,8 trifluorb Hz, 1H), 7,16- enzil)- 7,19 (m, 5H), 1,2,3,4- 7,44 (s, 2H), tetra- 8,22 (bs, 3H), hidroquin 8,79 (s, 1H). azolin-7- carboxami da (500 MHz; DMSO- cloridrat d6): δ 1,22 (d, J o de (S)- = 6,1 Hz, 3H), 2-cloro- 2,61 (s, 3H), 3-((3,4- 2,94 (s, 3H), dimetil- 2,96 (s, 1H), 2-oxo-7- 3,10 (s, 3H), ((2,4,6- 3,20 (s, 1H), trifluorb 5,45 (s, 1H), enzil)car 3,74 (s, 1H), bamoil)- 4,41-4,49 (m, 300 3,4-di- 636,2 2H), 4,54 (d, J = hidroquin 5 6,15 Hz, 1H), azolin- 4,99 (d, J = 1(2H)- 15,45 Hz, 1H), il)metil) 5,50 (d, J = -4- 15,75 Hz, 1H), fluorfeni 7,16-7,23 (m, la 4H), 7,39-7,44 metil(2- (m, 1H), 7,48 (s, (metilami 2H), 8,76 (s, no)etil)c 1H), 8,81 (bs, arbamato 2H). Ensaios Biológicos Geração de linhagem celular estável a) Células que expressam STING estável - Linhagens celulares que expressam STING HEK293T estável foram geradas usando plamídeos adquiridos da Invitrogen, CA, USA, que contêm cDNA de STING clonado no vetor pUNO-1 sob promotor de hEF1-HTLV e contendo o cassete de seleção Blasticidina.
Os plamídeos hSTING(R232), hSTING(H232), hSTING(HAQ) foram diretamente procurados pela Invitrogen enquanto hSTING (AQ) e hSTING (Q) foram derivados de plamídeos hSTING(HAQ) e hSTING (R232) respectivamente usando um método mutagênese direcionado ao sítio baseado em PCR.
Esses vetores foram individualmente transfectados em células T HEK293 usando Lipofectamina (Invitrogen) e células transfectadas foram selecionadas sob seleção de Blasticidina.
Essas células transfectadas foram submetidas adicionalmente a seleção clonal usando o método de diluição limitante para obter populações clonalmente puras de células HEK transfectadas com cada uma das variantes de STING de humano mencionadas anteriormente.
Apenas aqueles clones foram selecionados nos quais ativação independente de ligante de STING foi mínima. b) Células que expressam gene repórter de Luciferase estável - Linhagens celulares que expressam gene repórter de Luciferase de HEK293T estável foram geradas usando plasmídeos pCDNA4 sob um promotor indutível de IRF.
Esse promotor é compreendido de cinco elementos de resposta estimulada por interferon tandem (ISRE) fundidos a um promotor mínimo ISG54. Esse vetor foi transfectado em células T HEK293 usando Lipofectamina (Invitrogen) e células transfectadas foram selecionadas sob seleção de Zeocina.
Essas células transfectadas foram submetidas adicionalmente a seleção clonal usando o método de diluição limitante para obter populações clonalmente puras de células HEK transfectadas do construto repórter de
Luciferase. Apenas aqueles clones foram selecionado nos quais a indução independente de ligante de luciferase foi mínima. Ensaio de Luciferase
[00447]5 x 105 células de Luciferase HEK293T-hSTING clonalmente selecionadas foram semeadas em placas de 384 poços em meio de crescimento e estimuladas com compostos inovadores. Após 20hr de estímulo sobrenadante foi removido e atividade de gene repórter secretório foi medida usando o sistema de detecção Quanti-Luc (Invitrogen) em um luminômetro Spectrosmax i3X.
[00448]Nas tabelas a seguir, faixas de valor EC50 para compostos exemplares são dadas. As faixas EC50 são indicadas como “A” para valores menores ou igual a 1 μM, “B” para valores maiores que 1 μM e menores ou iguais a 10 μM, e “C” para valores maiores que 10 μM.
[00449]Todos os compostos foram primeiro testados em uma classificação primária para obter um ‘número de vezes de indução’ sobre os níveis de linha de base de atividade de proteína. Apenas aqueles compostos que tiveram um número de vezes de indução >1 foram incluídos na tabela e todos são considerados ‘ativos’. R232 atividade de humano Ex Ativida Ativi- Ex Ativi- Ativi- Ex. Ex. . de dade . dade dade 16 1 A 68 C A 234 C 8 16 2 C 69 C A 235 B 9 17 3 C 70 B A 236 A 0 17 4 A 71 B A 237 A 1 17 5 A 72 B B 238 A 2
6 A 73 C A 239 A 3 17 7 B 74 A A 240 C 4 17 8 A 75 B B 241 A 5 17 9 A 76 A A 242 A 6 17 10 A 77 A A 243 B 7 17 11 A 78 A A 244 A 8 17 12 A 79 A A 245 B 9 18 13 A 80 A A 246 A 0 18 14 B 81 A A 247 B 1 18 15 B 82 A A 248 B 2 18 16 B 83 A A 249 B 3 18 17 B 84 A A 250 A 4 18 18 B 85 A A 251 B 5 18 19 B 86 B A 252 A 6 18 20 B 87 A A 253 B 7 18 21 C 88 A A 254 A 8 18 22 C 89 A B 255 A 9 19 23 B 90 A A 256 A 0 19 24 B 91 A A 257 A 1 19 25 C 92 A A 258 A 2 19 26 C 93 A A 259 A 3 19 27 B 94 A A 260 A 4 19 28 C 95 A A 261 A 5 19 29 C 96 A A 262 A 6 19 30 B 97 A A 263 A 7
31 C 99 B A 264 A 8 19 32 B 101 B C 265 A 9 20 33 B 102 A C 266 C 0 20 34 C 103 A A 267 A 1 20 35 C 104 A A 268 A 2 20 36 C 105 A A 269 A 3 20 37 C 137 A A 270 A 4 20 38 A 138 A A 271 A 5 20 39 B 139 A A 272 B 6 20 40 C 140 C B 273 A 7 20 41 C 141 A A 274 B 8 20 42 B 142 C A 275 A 9 21 43 C 143 A A 276 C 0 21 44 C 144 A A 277 C 1 21 45 C 145 A A 278 A 2 21 46 B 146 A A 279 A 3 21 47 C 147 A B 280 A 4 21 48 C 148 A A 281 A 5 21 49 B 149 A A 282 A 6 21 50 C 150 A A 283 A 7 21 51 C 151 C A 284 C 8 21 52 B 152 A A 285 A 9 22 53 C 153 A A 286 A 0 22 54 B 154 A A 287 C 1 22 55 C 155 B A 288 B 2
56 B 156 A B 289 A 3 22 57 C 157 A A 290 A 4 22 58 C 158 A B 291 A 5 22 59 C 159 A B 292 A 6 22 60 B 160 A A 293 A 7 22 61 C 161 B C 294 A 8 22 62 B 162 A C 295 A 9 23 63 B 163 A A 296 A 0 23 64 C 164 A A 297 C 1 23 65 C 165 A A 298 A 2 23 66 A 166 A A 299 A 3 67 B 167 A 300 A
[00450]Compostos selecionados foram testados adicionalmente contra proteína STING de macacos cinomolgos sobre-expressa em células T HEK293. Atividade de STING de macacos cinomolgos Ativida Ativid Ativida Ativida Ex. Ex. Ex. Ex. de ade de de 76 A 141 A 254 B 241 A 77 A 144 A 255 A 188 A 78 A 145 A 256 B 202 A 79 A 146 A 257 B 206 A 80 A 147 A 258 A 137 A 81 A 149 A 259 A 182 A 82 A 154 A 260 A 183 A 83 A 162 A 261 A 184 A 84 A 164 A 262 A 103 A 85 A 165 A 263 B 294 A
Ativida Ativid Ativida Ativida Ex. Ex. Ex. Ex. de ade de de 86 B 166 B 265 A 187 A 87 A 168 A 269 A 290 A 88 A 169 A 270 A 291 A 89 A 171 A 271 B 286 A 90 A 176 A 273 B 289 B 94 C 177 A 275 C 101 B 95 C 178 A 281 A 102 A 96 C 179 A 282 B 295 A 97 A 180 A 283 B 296 A 105 A 232 A 209 A 300 A 138 A 242 A 231 A 139 A 299 C 298 A Polimorfismos de STING
[00451]Foram descritos polimorfismos de único nucleotídeo de STING de humano que podem afetar a potência funcional de compostos que modulam a atividade da proteína STING (vide Yi et. al., PLoS One, October 2013, 8(10), e77846). Os 5 principais polimorfismos de STING de humano são mostrados na Figura 1, com sua prevalência em populações de humano indicada.
[00452]As tabelas a seguir mostram a potência de compostos selecionados da invenção contra os polimorfismos mais comuns. H232/REF H232 H232 Ex. ativida Ex. ativida de de 20 B 38 B 76 A 39 C 153 A 193 A
154 A 196 A 203 A 54 B 206 A 204 B 208 A 162 A 212 B 167 C 213 B 169 A 171 A 175 B 174 A 177 A 180 A 179 A 227 B 232 A 148 A 235 B 237 A 77 A 78 A 239 B 238 B 182 A 242 A 241 A 243 B 80 A 246 A 257 A 252 A 261 A 88 A 262 A 87 A 141 A 137 A 81 A 264 A 268 B 138 A 290 A 281 A 188 A 283 A 296 A 285 A 147 A 85 A 185 A 293 A 298 A
HAQ
HAQ HAQ Ex. ativi- Ex. ativi- dade dade 20 B 196 A 76 A 54 B 153 A 203 A 154 A 204 B 38 B 162 A 39 C 206 A 193 A 208 A 212 B 167 C 213 B 169 A 175 B 171 A 177 A 174 A 179 A 227 B 180 A 148 A 232 A 137 A 235 B 268 B 77 A 87 A 237 A 246 A
78 A 252 A 238 B 88 A 239 B 80 A 182 A 257 A 241 A 261 A 242 A 262 A 243 B 285 A 264 B 85 A 141 A 290 A 81 A 188 A 138 A 293 A 281 A 296 A 283 A 147 A 185 A 298 A Ensaio de expressão de gene repórter para eixo IRF & NFkB em células THP-1
[00453]Células THP1-Dual™ (Invitrogen) foram derivadas da linhagem celular de monócito THP-1 de humano por integração estável de dois construtos repórteres indutíveis. Em decorrência disso, células THP1-Dual™ permitiram o estudo simultâneo do trajeto de NF-κB, monitorando a atividade de trajeto de SEAP, e o IRF secretado, avaliando a atividade de um luciferase secretado (Lucia). 5 x 105 células THP1-Dual™ foram semeadas em placas de 384 poços em meio de crescimento e estimuladas com compostos inovadores. Após 20h de estímulo sobrenadantes foram removidos e proteínas repórteres foram facilmente medidas no sobrenadante da cultura da célula usando QUANTI-Blue™ (Invitrogen), um reagente de detecção de SEAP, e QUANTI-Luc™ (Invitrogen), um reagente de detecção de luciferase em um luminômetro Spectrosmax i3X.
[00141] São dadas faixas de valor EC50 para compostos exemplares testados no ensaio anterior. As faixas EC50 são indicadas como “A” para valores menores ou igual a 1 μM, “B” para valores maiores que 1 μM e menores ou iguais a 10 μM, e “C” para valores maiores que 10 μM. IRF/NFκB THP-IRF THP- THP- THP- ativi- NFκB IRF NFκB Ex. dade ativi- Ex. ati- ativi- dade vida- dade de 20 B B 38 C B 76 A A 39 C C 153 A A 193 A A 154 A A 196 A A 167 C C 204 C C 169 A A 162 A A 171 A A 54 B B 174 B B 203 A A 175 C C 206 A A 177 A A 208 B B 179 A A 212 C C 180 A A 213 B B 227 B B 77 A A 148 B B 237 B B 232 A A 78 A A 235 C C 238 B B 252 B B 239 B B 88 A A 182 A A 80 B B 241 A A 257 A A 242 A A 87 A A 243 C C 137 A A 246 A A 261 A A 264 B B 262 A A 141 A A 81 A A 281 A A 268 B B 283 A A 138 A A 285 A A 188 A A 85 A A 290 A A 296 A A 147 A A 185 B B 298 A A 293 A A Western blot Ensaio
[00454]5 x 105 células de Luciferase HEK293T-hSTIN clonalmente selecionadas foram semeadas em placas de 24 poços em 500 µL de meio de crescimento e estimuladas com compostos inovadores ou um controle de veículo (VC), isto é, o solvente sem nenhum composto. Após 2hr de estímulo células foram colhidas através de centrifugação e precipitados da célula foram lisadas em RIPA tampão (tris- Cl 20mM, NaCl 150mM, EDTA 0,5mM, NP40 1%, SDS 0,05%) contendo 1x inibidor de fosfatase coquetel 3 (Sigma) e 1x inibidor de protease (Roche) para extrair a fração solúvel de proteína. 10 µg de proteína extraída foram submetidos a eletroforese em géis SDS-PAGE 10% e transferidos para membranas Immobilon-P (Millipore). Blots foram incubados com anticorpos específicos para STING fosforilado (Ser366), IRF3 fosforilado (Ser396), STING total, ACTIN (Sinalização de Célula) e IRF3 (Abcam). Anticorpo secundário marcador HRP Anti-coelho (Abcam) e substrato Clarity MaxTM western ECL (Biorad) foram usados para visualização de tiras com a ajuda do imagedor BioRad XRS plus. Os ensaios são mostrados na Figura 2. Análise de Citocinas por ELISA
[00455]2 x 105 PBMCs de humano recém-isoladas usando Histopaque (Sigma) de diferentes doadores saudáveis foram estimuladas com compostos inovadores (10µM) em 200µL de meio de crescimento por 6 h. Após tratamento, meios de sobrenadante foram colhidos e armazenados a -80°C em diferentes alíquotas para análise de Citocina secretada. As citocinas IFNβ, IFNα, IL6, CXCL10 e TNFα foram medidas usando as respectivas recomendações dos fabricantes. IFNβ, IFNα foram adquiridas pela PBL Assay science, IL6, CXCL10 foram procurados pela Abcam e TNFα foi adquirido da R&D sistemas. Os resultados são mostrados na Figura 3. Experimentos de Tumor In Vivo
[00456]1 x 106 células de tumor CT26 expressando estavelmente R232.hSTING foram injetadas subcutaneamente em
100 µL de RPMI no lado direito do flanco de camundongos Balb/C. após implantação do tumor, quando o tamanho do tumor médio foi em torno de 50mm3 a 70mm3, camundongos foram randomizados em diferentes grupos. Número total de animais por grupo foi em torno de 5 a 8. Novas entidades químicas que foram testadas esse modelo de tumor foram formuladas em PEG400 100%. Para os grupos de tratamento compostos foram dosados intratumoralmente duas vezes em uma semana. Animais de controle foram injetados com veículo pela mesa via e mesma escala de dosagem de composto, e são identificados como controle de veículos (VC). Crescimento dos tumores foi medido regularmente durante o curso do estudo, e os resultados são mostrados na Figura 4. Conclusão
[00457]Os inventores sintetizaram um grande número de compostos que se enquadram na fórmula geral (I). Eles mostraram que esses compostos ativam a proteína STING, e assim poderiam ser usados para tratar inúmeras doenças, incluindo câncer.

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): (I) em que: X1 é CR1 ou N; X2 é CR2 ou N; X3 é CR3 ou N; Q é C = O, S = O, SO2, C=S ou CR4R5; L é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoroalquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C=O, S=O, SO2, - CH2C(O)-, -CH2CONH-, ou -CONH-; R1, R2 e R3 são cada um selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, CN, hidroxila,COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C3 polifluoroalquila, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 heteroarila mono ou bicíclico opcionalmente substituído de 5 a 10 membros bicíclico opcionalmente substituído, heterociclo mono ou bicíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído e heterociclilóxi opcionalmente substituído; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituído; ou R4 eR5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel espirocíclico; R6 é um anel opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo consistindo em um C5-C10 arila mono ou bicíclico, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila; e um heterociclo mono ou bicíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; Y é um C1-C6 alquil, C1-C3 polifluoroalquil, um C2-C6 alquenil opcionalmente substituído, um C2-C6 alquinil opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R7 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, sulfonila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente e C2-C6 alquinila opcionalmente substituído; R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído mono ou bicíclico, C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou heterociclo mono ou bicíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; R9 e R10 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, hidroxila, CO2H, CONR1R2, azido, sulfonila, C1-C3 polifluoroalquila, C1-C6 tioalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; ou R9 e R10 junto com o átomo C ao qual estão ligados podem combinar para formar um anel espirocíclico opcionalmente substituído; e R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, hidroxila, C1-C3 polifluoroalquila, C1-C6 tioalquila, C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, C2- C6 alquinila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído de 5 10 membros, heterociclo opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído e um heteroarilóxi opcionalmente substituído; o ou cada grupo R12 é seleccionado independentemente do grupo consistindo em halogêneo, OH, OP(O)(OH)2, NR13R14,
CONR13R14, CN, COOR13, NO2, azido, SO2R13, OSO2R13, NR13SO2R14, NR13C(O)R14, O(CH2)nOC(O)R13, NR13(CH2)nOC(O)R14, OC(O)R13, OC(O)OR13, OC(C)NR13R14, OC(O)O(CH2)nCOOR14, OC(O)NR13(CH2)nCOOR14, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, um C5-C10 aril mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um heteroaril de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído e um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R13 e R14 são cada um selecionados independentemente do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, C3-C6 alquil mono ou bicíclico opcionalmente substituído, C5-C10 aril opcionalmente substituído mono ou bicíclico, heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído mono ou bicíclico e opcionalmente heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído; e n é inteiro entre 0 e 6; ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é CR1, X2 é CR2 e X3 é CR3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou dois de X1, X2 e X3 é N.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 cada um H.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R9 é diferente de R10, de modo que o composto de fórmula (I) define o átomo de carbono ao qual R9 e R10 estão ligados covalentemente é um primeiro centro estereogênico e define um enantiômero S.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto da fórmula (I)-ent 1: (I)-ent 1 R9 é H e R10 é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, halogêneo, C3-C6 cicloalquila ou C1-C3 polifluoroalquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R10 é metila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, hidroxila, C1-C3 polifluoroalquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C1-C6 opcionalmente substituído e C2-C6 alquenila opcionalmente substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R11 é metil.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Q é C=O, SO2 ou CR4R5.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,
caracterizado pelo fato de que Q é C = O.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que L é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído, -CH2C(O)- ou - CH2CONH-.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que L é -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, C(Me)H, CF2 ou C(H)F.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R6 é um anel opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo consistindo em um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R6 compreende um anel substituído por entre 1 e 5 grupos R12, e o ou cada grupo R12 é selecionado independentemente da lista que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, CN, C1-C6 alcóxi, C1-C3 polifluoroalquila, azido, NR1R2, CONR1R2, OR1, OH e OP(O)(OH)2.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que R6 é um fenil ou um naftil opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R6 é um fenil ou um naftil substituído por 1 ou 2 halogêneos.
18.Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o fenila ou naftila também é substituído por um hidroxila.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R7 é H ou um C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Y é um C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou um heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R8 é um fenila opcionalmente substituído, uma piridina opcionalmente substituída, um naftila opcionalmente substituído, um furanila opcionalmente substituído, um benzofuranila opcionalmente substituído, um benzofuranila opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um piridofurano opcionalmente substituído, um benzoxazol opcionalmente substituído ou um benzotiazol opcionalmente substituído.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que R8 compreende entre 1 e 5 substituintes, e o ou cada substituinte é selecionado independentemente da lista que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, OH, C1-C6 alcóxi, CONR1R2, CN, azida, NO2, NH2, OCH2CH2OH, OCH2C(O)OH, OP(O)(OH)2 e um heterociclo de 3 a 8 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído .
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
X1 é CR1; X2 é CR2; X3 é CR3; Q é C=O ou CR4R5; L é C1-C3 alquila opcionalmente substituído; Y é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, CN, C1-C6 alquila, C1-C3 polifluoroalquila opcionalmente substituído e C3-C6 cicloalquila mono ou bicíclico opcionalmente substituído; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila; R6 é um anel opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo consistindo em um C5-C10 arila mono ou bicíclico, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou bicíclico, um C3-C6 cicloalquila; R7 é H; R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído, um heteroarila mono ou bicíclico opcionalmente substituído com 5 a 10 membros; R9 e R10 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN, hidroxila, azido, NR1R2, C1- C3 polifluoroalquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído ou C2-C6 alquenila opcionalmente substituído; e R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, H, hidroxila, NR1R2,
polifluoroalquila C1-C3, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído ou alquenila C2-C6 opcionalmente substituído.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que: X1 é CH; X2 é CH; X3 é CH; Q é C = O; L é um C1-C2 alquila; Y é um C1-C2 alquila; R6 é um anel opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12, em que o anel é selecionado do grupo consistindo em um C5-C10 arila mono ou bicíclico, heteroarila de 5 a 10 membros mono ou; R8 é um C5-C10 arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído ou um heteroarila mono ou bicíclico opcionalmente substituído com 5 a 10 membros; R9 e R10 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C2-C4 alquenila opcionalmente substituído, H, halogênio, CN e azido; e R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila opcionalmente substituído, C2-C4 alquenila opcionalmente substituído e H.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que: L é -CH2-; Y é -CH2-; R6 é um fenila ou piridinila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12; R8 é um anel fenila opcionalmente substituído; R9 e R10 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C3 alquila e H; e R11 é selecionado do grupo que consiste em C1-C3 alquila e H.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que: R6 é um anel opcionalmente substituído por pelo menos um grupo R12, em que o ou cada grupo R12 é independentemente substituinte selecionado do grupo que consiste em um halogênio, -OH, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, amino, C1-C3 alquila opcionalmente substituído ou C(O)NH2; R8 é substituído por pelo menos um halogênio; R9 e R10 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em CH3 e H; e R11 é selecionado do grupo que consiste em CH3 e H.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que: R6 é substituído por um ou dois halogêneos e o ou cada halogênio é independentemente cloro ou flúor; e R8 é substituído por 2 ou 3 halogêneos e o ou cada halogênio é flúor.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R6 é ainda substituído por um hidroxila.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: 1-(3,5-difluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-
carboxamida; 1-(3,5-difluorobenzil)-3-metil-N-((5-metilfuran-2- il)metil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3-ciclopropil-1-(3,5-difluorobenzil)-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; N-(2,4-difluorobenzil)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(4-fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(3,5-difluorobenzil)-3-etil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2,4-difluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-flúor-6-metilbenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-flúor-6-metoxibenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-bromo-6-fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida;
1-(2-fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-flúor-3-metilbenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(3-carbamoilbenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(3,5-difluorobenzil)-3-isopropil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; N-(benzofuran-2-ilmetil)-1-(3,5-difluorobenzil)-3- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-cloro-4-fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(3,5-difluorobenzil)-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-fclorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3-metil-1-((2-metiltiazol-5-il)metil)-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-2-oxo-3-(pirimirin-2-il)-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-((6-metoxibenzofuran-2-
il)metil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-((6-fluorobenzofuran-2- il)metil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-((5-fluorobenzofuran-2- il)metil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-N-(3-(oxazol-2- il)benzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; N-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-1-(2-cloro-6- fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina- 7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-((5-hidroxibenzofuran-2- il)metil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-N-(3-(1-metil-1H- pirazol-3-il)benzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina - 7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-N-(3-(1-metil-1H- pirazol-5-il)benzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina - 7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2-fluorobenzil)-3-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-N-(3-(4- metilpiperazin-1-il)benzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; N-(benzofuran-5-ilmetil)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida;
3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-(1-metil-1H-imidazol-4- ol)-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-((1,2,5-tiadiazol-3-il)metil)-3-metil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3-metil-1-((2-metiloxazol-4-il)metil)-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3-metil-1-((5-metil-2-(m-tolil) oxazol-4-il)metil)-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-ciano-6-fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3-metil-1-((5-metil-2-(p-tolil) oxazol-4-il)metil)-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2-fluoro-6- metoxibenzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina- 7-carboxamida; 1-((2-(4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-3- metil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida;
N-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-1-(2-cloro-6- fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina- 7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-((2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)-3-metil-2-oxo-1,2, 3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-((6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-3-metil- 2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(4-flúor-2-metoxibenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-((7-metoxibenzofuran-2- il)metil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-N-((5- nitrobenzofuran-2-il)metil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metóxi-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; N-(benzofuran-4-ilmetil)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-N-((1-metil-1H- indazol-6-il)metil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; N-(benzofuran-6-ilmetil)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-
carboxamida; 3-metil-1-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-flúor-6-(trifluorometil)benzil)-3-metil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; N-((5-aminobenzofuran-2-il)metil)-1-(2-cloro-6- fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina- 7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-((2- oxoindolin-5-il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2,6-diflúor-4- metoxibenzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina- 7-carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(4-fluoro-2- metoxibenzil)-3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina- 7-carboxamida; 1-(2,6-diclorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-flúor-3-metoxibenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-
carboxamida; 1-((3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil)-3-metil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(imidazo [1,2-a] piridin-2-ilmetil)-3-metil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(6-cloro-2-flúor-3-metilbenzil)-3-metil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-((4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-3- metil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 3-(benzilóxi)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(3,5-difluorobenzil)-3-metil-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-3,4-di-hidro-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina- 7-carboxamida 2,2-dióxido; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 1-(3,5-difluorobenzil)-3-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; N-(benzofuran-2-ilmetil)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2-d] pirimidina-7-
carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (R)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-hidróxi-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-((5-cloro-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)metil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,6-diflúor-4-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2,6-diflúor-4-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,6-diflúor-4-(3-hidroxipropóxi)benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3 4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-3-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-3,5-difluorofenoxi) propil-di-hidrogenofosfato; (S)-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-
il)metil) 3,5-difluorofenóxi)metil-di-hidrogenofosfato; (S)-4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-3,5-difluorofenil di-hidrogenofosfato; (S)-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6,- trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinalozin-1(2H)- il)metil)-3,5-difluorofenoxi)metil di-hidrogenofosfato; (S)-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6,- trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinalozin-1(2H)- il)metil)-3,5-difluorofenil)metil di-hidrogenofosfato; (S)-4-Acetamidobenzil-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7- ((2,4,6,-trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin- 1(2H)-il)metil)-3,5-difluorofenil) carbonato; (S)-Benzil-3-(((4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-(2,4,6,- trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-3,5- difluorofenoxi)carbonil)(metil)amino)propanoato; (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-flúor-3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-4-fluorofenil-di-hidrogenofosfato; (S)-(2-Cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil))-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)metil)-4-fluorofenoxi)metil di-hidrogenofosfato; (S)-2-(2-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-
trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-3,4-difluorofenoxi) etil di-hidrogeno fosfato; (S)-4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-3 luorofenil di-hidrogeno fosfato; (S)-2-((1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamido) metil)-5- fluorofenil di-hidrogenofosfato; (S)-3-(2-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-3,5-difluorofenoxi) propil di-hidrogeno fosfato; (S)-2-(2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-4-fluorofenoxi) etil di-hidrogeno fosfato; (S)-3-(2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-4-fluorofenoxi) propil di-hidrogeno fosfato; (S)-2-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-3,5-difluorofenoxi) etil di-hidrogeno fosfato; (S)-3-cloro-4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-5-fluorofenil di-hidrogenofosfato; (S)-2-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-3,4- difluorofenil di-hidrogenofosfato; (S)-2-((1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamido) metil)-3- fluorofenil di-hidrogenofosfato; (S)-4-((1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-
1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamido) metil)-3,5- difluorophenyl di-hidrogeno fosfato; (S)-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-2 , 4- difluorofenil di-hidrogenofosfato; (S)-2-(3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-2,4-difluorofenoxi) etil di-hidrogeno fosfato; (S)-3-(3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-2,4-difluorofenoxi) propil di-hidrogeno fosfato; (S)-2-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-3,5- difluorofenil di-hidrogenofosfato; (S)-1-(2-Cloro-6-fluoro-3-(2-hidroxietoxi) benzil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-Cloro-6-fluoro-3-(3-hidroxipropoxi) benzil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-4-Acetamidobenzil-(2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo- 7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di- hidroquinazolin-1( 2H)-il) metil)-4-fluorofenil) carbonato; (S)-Benzil 3-(((2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin- 1(2H)-il)metil)-4- fluorofenoxi)carbonil)(metil)amino)propanoato; (S)-1-(3-carbamoil-2,6-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida;
Ácido (S)-3-((3,4-Dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-2,4-difluorobenzoico; (S)-1-(2,6-difluoro-3-((2- hidroxietil)carbamoil)benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(4-(aliloxi)-2,6-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-hidroquinazolina-7- carboxamida; (4S)-1-(4-(2,3-Di-hidroxipropoxi)-2,6-difluoro- benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,2,3,4-di-hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(4-((R)-2,3-Di-hidroxipropoxi)-2,6-difluoro- benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(4-((S)-2,3-Di-hidroxipropoxi)-2,6-difluoro- benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; (S)-N,1-bis (2,6-difluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-N,1-bis(2,6-difluoro-4-hidroxibenzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)-N-(2-hidroxietil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-di- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(3,5-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-
trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-f luoro-6-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-bromo-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-fluoro-6-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-fluoro-6-metilbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2,6-difluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-fluoro-5-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(5-carbamoil-2-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-
(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4- hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-4-metilbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-amino-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-fluoro-6-(metilamino) benzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-(dimetilamino)-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-((5-cloro-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il) metil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(6-cloro-2,3-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2,3-difluoro-6-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-((3-fluoro-2-metilpiridin-4-il) metil)-3,4-dimetil-
2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-amino-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-5-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-((5-cloro-3-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) metil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-metil 2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-4-fluorobenzoato; (S)-1-(3-carbamoil-2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-2-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-3,5-difluorofenoxi) etil-2-aminoacetato; (S)-1-(3-amino-2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4- hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-benzil-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-
1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2,6-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-fluoro-6-(trifluorometil) benzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; N-(2,4-difluorobenzil)-1-(2-fluorobenzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 3,4-dimetil-1-((2-metilpiridin-4-il) metil)-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3,4-dimetil-1-((3-metilisoxazol-5-il) metil)-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 3,4-dimetil-1-((5-metilisoxazol-3-il) metil)-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 2-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-3- fluorofenil metanossulfonato; 1-(2,4-difluoro-6-(trifluorometoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-((3-fluoropiridin-4-il) metil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida;
1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-N-((5-metil- furan-2-il) metil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; N-(benzofuran-2-ilmetil)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)- 3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; N, 1-dibenzil-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2,6-dimetilbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-(difluorometoxi)-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(4-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(4-cloro-2-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(2-cloro-4-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-
(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; 1-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) metil)-N-((5- fluorobenzofuran-2-il) metil)-3,4-dimetil-2-oxo-l, 1,2,- 3,4-di-hidroquinazolina 7-carboxamida; 1-((4-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) metil)-N- ((5-fluorobenzofuran-2-il) metil)-3,4-dimetil-2-oxo-- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina 7-carboxamida; 1-(2-fluoro-6-(metilsulf onamido) benzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-acetamido-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 2-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-3- fluorofenoxi) acico; 2-(3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-4- fluorofenoxi) acico; 1-(2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi) benzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-fluoro-5-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-((3-bromo-5-fluoropiridin-4-il) metil)-3,4-
dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-fluoro-5-(2-hidroxietoxi) benzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 2-(2-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)-3- fluorofenoxi) acico; 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(4-hidroxibenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-(2-fluoro-6-(2-hidroxietoxi) benzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-((5-fluoro-2-metilpiridin-4-il) metil)-3,4-dimetil- 2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; 1-((3-fluoro-6-metilpiridin-2-il) metil)-3,4-dimetil- 2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(4-azidobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; Ácido 2-(4-((1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamido) metil) fenoxi) acético; (S)-1-(2,3-difluoro-6-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2,3-difluoro-6-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-
hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(4-aminobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-2-(2-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-3,4-difluorofenoxi) acético; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2-f luoro-6- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2,6-difluoro-4- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(4-fluoro-2- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(3-fluoro-5- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2-fluoro-3- metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(3-fluoro-5- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2-fluoro-6- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2,6-difluoro-4- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-
hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(4-fluoro-2- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,3-difluoro-6-(2-hidroxietoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,6-difluoro-3-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,6-difluoro-3-(2-hidroxietoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,6-difluoro-3-(3-hidroxipropoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,6-difluoro-3-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2,4-difluoro-6-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2,4-difluoro-6-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-((3-fluoro-2-metilpiridin-4-il) metil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-5-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-
carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-5-(2-hidroxietoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-6-((2-hidroxietil) amino) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2, 3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-4,5-dimetoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina- 7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(3-fluoro-5-(2- hidroxietoxi) benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2-fluoro-3- hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; -(2-fluoro-5-(hidroximetil) benzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2,6-difluoro-3-(hidroximetil) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,3-difluoro-5-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-5-(3-hidroxipropoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-(2-aminoacetamido)-6-fluorobenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-
hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(5-amino-2-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-4,5-dihidroxibenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,4-difluoro-6-(3-hidroxipropoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(2-fluoro-3-(2- hidroxietoxi) benzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-2-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-3,5-difluorofenoxi) acético; (S)-1-(2-fluoro-6-((3-hidroxipropil) amino) benzil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,-3,4-di- hidroquinazolina 7-carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-3-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(4-(3-aminopropoxi)-2,6-difluorobenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,-4-tetra- hidroquinazolina 7-carboxamida; (S)-1-(2,3-difluoro-5-hidroxibenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,3-difluoro-5-(2-hidroxietoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-
hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,3-difluoro-5-(3-hidroxipropoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-(4-fluoro-2-(2- hidroxietoxi) benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(6-amino-2,3-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-3,4-dimetil-2-oxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-((5-cloro-3-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il) metil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4, 6-trif luorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-((5-cloro-3-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il) metil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-( 2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (4S)-1-(2,6-difluoro-3-(1-hidroxietil) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(metilsulfonamido) etoxi) benzil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1, 2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2,6-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi) benzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(4-(2-aminoetoxi)-2,6-difluorobenzil)-3,4-
dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dimetil-2- oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4- hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-4-(4-((3,4-dimetil-2-oxo-7-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il) metil)-3,5-difluorofenoxi) butanóico; (S)-1-((3,5-difluoropiridin-4-il) metil)-3,4-dimetil- 2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-((3-fluoro-5-metoxi-2-metilpiridin-4-il) metil)- 3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; (S)-1-((5-cloro-3-fluoro-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-4-il) metil)-3,4-dimetil-2-oxo-N-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(2-cloro-6-fluoro-4-hidroxibenzil)-3,4-dimetil- 2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-hidroquinazolina-7- carboxamida; (S)-1-(4-(2-aminoetoxi)-2-cloro-6-fluorobenzil)-3,4- dimetil-2-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-7-carboxamida; ou (S)-2-cloro-3-((3,4-dimetil-2-oxo-7-carbamoil ((2,4,6- trifluorobenzil))-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il) metil)- 4-fluorofenil metilo (2-(metilamino) etil) carbamato cloridrato.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição, como definida na reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, como definida na reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que é para uso na modulação da proteína do Estimulador de proteína dos genes interferon (STING).
34. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o composto é para uso na ativação da proteína STING.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, como definida na reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento, melhoria ou prevenção de uma doença selecionada de câncer, infecção bacteriana, infecção viral, infecção parasitária, distúrbio imunomediado, doença do sistema nervoso central, doença do sistema nervoso periférico, doença neurodegenerativa, transtorno do humor,
distúrbio do sono, doença cerebrovascular, doença arterial periférica ou doença cardiovascular.
36. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer.
37. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer colorretal, câncer escamoso aero-digestivo, câncer de pulmão, câncer de cérebro, câncer de fígado, câncer de estômago, sarcoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer uterino, câncer de mama, melanoma, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas ou carcinoma renal.
38. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição é para uso com um segundo agente terapêutico, opcionalmente em que o segundo agente terapêutico compreende um agente antiviral, um agente anti-inflamação, quimioterapia convencional, vacina anticâncer e/ou terapia hormonal.
39. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico compreende uma molécula coestimulatória B7, interleucina-2, interferon-g, GM-CSF, um antagonista de CTLA-4 (como Ipilimumabe e tremilimumabe), um Inibidor de IDO ou inibidor de IDO/TDO (como Epacadostat e GDC-0919), um inibidor de PD-1(como Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, AMP-224 e MDX-1106), um inibidor de PD- L1(como Durvalumabe, Avelumabe e Atezolizumabe), um ligando OX-40, um inibidor de LAG3, um ligando CD40, um ligando
41BB/CD137, um ligando CD27, Bacille Calmette-Guerin (BCG), lipossomas, alume, adjuvante completo ou incompleto de Freund, um TLR agonista (como Poli I:C, MPL, LPS, flagelina bacteriana, imiquimod, resiquimod, loxoribina e um dinucleotídeo CpG) e/ou endotoxinas desintoxicadas.
40. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula (II) ou (III): Fórmula (III) Fórmula (II) em que X1, X2, X3, Q, L, Y, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 29; e R é H ou um C1-C6 alquil, ou um complexo, sal, solvato, forma tautomérica ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado entre:
Cl Cl
O O O O OH
N OF N OF
O O
N N Cl OMe Cl OH
O O
N OF N OF
O O
N N
42. Conjugado caracterizado pelo fato de ser de fórmula (VI):
em que C é um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29; L1 é um ligante; T é uma fração de alvo; e a é um inteiro entre 1 e 10.
BR112019027127-9A 2017-06-22 2018-06-21 moduladores de sting humano de molécula pequena BR112019027127A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201711021858 2017-06-22
IN201711021858 2017-06-22
GB1709959.9A GB2563642A (en) 2017-06-22 2017-06-22 Small molecule modulators of human STING
GB1709959.9 2017-06-22
IN201811014462 2018-04-16
IN201811014462 2018-04-16
PCT/GB2018/051730 WO2018234808A1 (en) 2017-06-22 2018-06-21 MODULATORS WITH SMALL MOLECULES OF STING HUMAIN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019027127A2 true BR112019027127A2 (pt) 2020-07-07

Family

ID=62816874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019027127-9A BR112019027127A2 (pt) 2017-06-22 2018-06-21 moduladores de sting humano de molécula pequena

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11571423B2 (pt)
EP (1) EP3642198B1 (pt)
JP (1) JP7296954B2 (pt)
KR (1) KR102628892B1 (pt)
CN (1) CN111132972B (pt)
AR (1) AR114975A1 (pt)
AU (1) AU2018288018C1 (pt)
BR (1) BR112019027127A2 (pt)
CA (1) CA3067257A1 (pt)
CL (1) CL2019003793A1 (pt)
CO (1) CO2020000562A2 (pt)
EC (1) ECSP20004580A (pt)
IL (1) IL271522B2 (pt)
MX (1) MX2019015468A (pt)
PE (1) PE20200696A1 (pt)
PH (1) PH12019502870A1 (pt)
SG (1) SG11201912397RA (pt)
TW (1) TWI799426B (pt)
UA (1) UA125730C2 (pt)
WO (1) WO2018234808A1 (pt)
ZA (1) ZA201908496B (pt)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3481402A4 (en) 2016-07-06 2020-01-22 Sperovie Biosciences, Inc. CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING A DISEASE
BR112019027127A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Curadev Pharma Limited moduladores de sting humano de molécula pequena
GB2574913A (en) * 2017-06-22 2019-12-25 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human STING, conjugates and therapeutic applications
WO2019046511A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE
US11584774B2 (en) 2017-09-11 2023-02-21 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
WO2019051489A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
AU2019234670B2 (en) 2018-03-13 2023-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3802534B1 (en) 2018-05-25 2022-07-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
US12129267B2 (en) 2019-01-07 2024-10-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
CN113631228B (zh) 2019-03-28 2023-10-13 鲁宾有限公司 作为sting激动剂的大环化合物
CN118108716A (zh) 2019-04-30 2024-05-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor
CA3140257C (en) * 2019-06-12 2023-11-28 Magdalena Izabela ZAWADZKA Next-generation modulators of stimulator of interferon genes (sting)
JP2022536755A (ja) * 2019-06-14 2022-08-18 アイエフエム デュー インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物
CN114340680A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 坦博公司 反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
LT4004002T (lt) 2019-07-22 2024-10-25 Lupin Limited Makrocikliniai junginiai kaip sting agonistai ir jų naudojimo būdai bei metodai
PT4031547T (pt) 2019-09-18 2024-08-27 Takeda Pharmaceuticals Co Inibidores de calicreína plasmática e utilizações dos mesmos
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
KR20220070254A (ko) * 2019-09-25 2022-05-30 화이자 인코포레이티드 Sting (인터페론 유전자의 자극인자)의 폴리헤테로시클릭 조정제
US20230124361A1 (en) * 2020-02-12 2023-04-20 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
EP4134098A4 (en) 2020-04-10 2024-05-15 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER THERAPY METHODS
WO2021209473A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Biphenyl derivatives
CA3178260A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy
JP2023537066A (ja) 2020-08-07 2023-08-30 タンボ・インコーポレイテッド トランス－シクロオクテン生体直交型薬剤並びに癌及び免疫療法における使用
US20240109899A1 (en) * 2021-02-04 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
US11964978B2 (en) 2021-03-18 2024-04-23 Pfizer Inc. Modulators of STING (stimulator of interferon genes)
CA3228528A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Monali BANERJEE Small molecule sting antagonists
IL310679A (en) * 2021-08-11 2024-04-01 Curadev Pharma Pvt Ltd Urea history of small molecules as STING antagonists
WO2023210623A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 株式会社エス・ディー・エス バイオテック ハロアルキルスルホンアニリド化合物及びそれらを含有する除草剤
CN115015310A (zh) * 2022-05-23 2022-09-06 宁波大学 一种巯基化合物的分析方法
CN114805309A (zh) * 2022-06-07 2022-07-29 中国药科大学 苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2024211577A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Massachusetts Institute Of Technology Hybrid polymeric systems and methods of use thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2002509928A (ja) 1998-03-31 2002-04-02 ワーナー−ランバート・カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノロン
GB0225833D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Univ Leeds Nucleic acid ligands and uses therefor
US7417052B2 (en) 2004-09-29 2008-08-26 Sankyo Company, Limited Phenylene derivative having tetrazole ring or thiazolidinedione ring
US7601716B2 (en) * 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
US7935709B2 (en) * 2006-07-17 2011-05-03 Amgen Inc. 2-quinazolinone compounds and methods of use
TW200831498A (en) 2006-10-13 2008-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP2162135A4 (en) 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS
US9315449B2 (en) * 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
TW201030007A (en) 2009-02-06 2010-08-16 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amides as b1r modulators
GB0922589D0 (en) * 2009-12-23 2010-02-10 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
EA201490152A1 (ru) 2011-06-24 2014-05-30 Эмджен Инк. Антагонисты trpm8 и их применение при лечении
CA2871514C (en) 2012-05-08 2020-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of ror.gamma.activity and the treatment of disease
JP2016147807A (ja) 2013-06-04 2016-08-18 日本理化学工業株式会社 ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
US10266526B2 (en) 2014-09-10 2019-04-23 Epizyme, Inc. Substituted 1,2,3-triazoles as SMYD inhibitors for treating cancer
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
US20170146519A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-25 Oregon Health & Science University Sting agonists and methods of selecting sting agonists
JP2020524718A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの複素環式小分子調節因子
US20200138827A1 (en) 2017-06-22 2020-05-07 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting
GB2572526A (en) * 2017-06-22 2019-10-09 Curadev Pharma Ltd Heterocyclic small molecule modulators of human STING
BR112019027127A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Curadev Pharma Limited moduladores de sting humano de molécula pequena
GB2563642A (en) 2017-06-22 2018-12-26 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human STING
WO2019243825A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting, conjugates and therapeutic applications

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018234808A1 (en) 2018-12-27
AU2018288018A1 (en) 2020-01-16
ECSP20004580A (es) 2020-05-29
SG11201912397RA (en) 2020-01-30
JP2020524719A (ja) 2020-08-20
IL271522A (en) 2020-02-27
CA3067257A1 (en) 2018-12-27
ZA201908496B (en) 2021-04-28
JP7296954B2 (ja) 2023-06-23
EP3642198B1 (en) 2022-03-16
US20200147083A1 (en) 2020-05-14
UA125730C2 (uk) 2022-05-25
TW201920120A (zh) 2019-06-01
IL271522B1 (en) 2023-03-01
KR20200031616A (ko) 2020-03-24
AR114975A1 (es) 2020-11-11
PE20200696A1 (es) 2020-06-16
CN111132972B (zh) 2024-07-12
PH12019502870A1 (en) 2020-09-28
MX2019015468A (es) 2020-08-03
CO2020000562A2 (es) 2020-01-31
AU2018288018C1 (en) 2022-10-20
TWI799426B (zh) 2023-04-21
EP3642198A1 (en) 2020-04-29
KR102628892B1 (ko) 2024-01-24
CL2019003793A1 (es) 2020-08-07
US11571423B2 (en) 2023-02-07
AU2018288018B2 (en) 2022-04-14
CN111132972A (zh) 2020-05-08
IL271522B2 (en) 2023-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112019027127A2 (pt) moduladores de sting humano de molécula pequena
US20200172483A1 (en) Heterocyclic small molecule modulators of human sting
US20200138827A1 (en) Small molecule modulators of human sting
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
KR101692600B1 (ko) 증식성 질환 치료용 거대환형 유도체
WO2019243823A1 (en) Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
CA3216163A1 (en) Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
GB2563642A (en) Small molecule modulators of human STING
WO2016051193A1 (en) Compounds useful as csf1 modulators
CA3137610A1 (en) 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
CN115698004A (zh) 作为hpk1抑制剂的氮杂内酰胺化合物
CA3128946A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
CA3201333A1 (en) N-[2-({4-[3-(anilino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl)oxy)ethyl]prop-2-enamide derivatives and similar compounds as egfr inhibitors for the treatment of cancer
TW202116734A (zh) 乙醯輔酶a合成酶短鏈2(acss2)之小分子抑制劑
GB2572526A (en) Heterocyclic small molecule modulators of human STING
GB2574862A (en) Azaheterocyclic small molecule modulators of human STING
EA041968B1 (ru) Низкомолекулярные модуляторы sting человека
NZ615557B2 (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]