BR112019019982B1

BR112019019982B1 - PYRROLOPYRIDINE COMPOUND, ANTIVIRAL COMPOSITION COMPRISING SAID COMPOUND AND USE OF THE COMPOUND FOR THE TREATMENT OF HIV

Info

Publication number: BR112019019982B1
Application number: BR112019019982-9A
Authority: BR
Inventors: Bong Jin Kim; Young Lee Ill; Jae Hak Kim; Hong Suk Shin; Jong Chan Son; Chong-Kyo Lee; Kyungjin Kim; Uk-Il KIM; Hwa Jung Nam
Original assignee: St Pharm Co., Ltd
Filing date: 2017-03-24
Publication date: 2024-05-07

Abstract

A presente invenção se refere a um novo composto de pirrolopiridina representado pela fórmula química I, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e a um método para a preparação do mesmo. Um composto representado pela fórmula química I mostra alta seletividade e atividade antiviral contra vírus da imunodeficiência humana (HIV), com baixa toxicidade; portanto, ele é útil como um agente terapêutico para infecção viral, em particular, infecção por HIV.The present invention relates to a new pyrrolopyridine compound represented by the chemical formula I, a racemate or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a method for preparing the same. A compound represented by chemical formula I shows high selectivity and antiviral activity against human immunodeficiency virus (HIV), with low toxicity; therefore, it is useful as a therapeutic agent for viral infection, in particular, HIV infection.

Description

TECHNICAL FIELD

[001] A presente invenção refere-se a um composto antiviral, mais particularmente, um composto que exibe alta seletividade e atividade fisiológica contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), a um método para a preparação do mesmo e ao uso do mesmo.[001] The present invention relates to an antiviral compound, more particularly, a compound that exhibits high selectivity and physiological activity against the human immunodeficiency virus (HIV), a method for the preparation thereof and the use thereof.

PREVIOUS TECHNIQUE

[002] A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) é causada pela infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Existem dois tipos de HIVs, HIV-1 e HIV-2, e o tipo mais predominante globalmente é o HIV-1. Para o tratamento da AIDS, inibidores enzimáticos foram desenvolvidos de acordo com mecanismos de ação de HIV. Dependendo do ponto de ação, aqueles inibidores são classificados em inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTI), inibidor da protease (PI), inibidor da fusão e Inibidor da integrase.[002] Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is caused by infection with the human immunodeficiency virus (HIV). There are two types of HIVs, HIV-1 and HIV-2, and the most prevalent type globally is HIV-1. For the treatment of AIDS, enzyme inhibitors have been developed according to HIV mechanisms of action. Depending on the point of action, those inhibitors are classified into nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), protease inhibitor (PI), fusion inhibitor and integrase inhibitor.

[003] Os inibidores da integrase são classificados em inibidores do sítio catalítico e inibidores do sítio não catalítico. A pesquisa nos inibidores da integrase do sítio catalítico tem sido conduzida ativamente até hoje e três tipos de fármacos foram desenvolvidos e são comercialmente disponíveis. Raltegravir, desenvolvido em 2008, é um fármaco representativo. Entretanto, o mecanismo de ação dos inibidores da integrase do sítio não catalítico foi introduzido por ZigerDebyser, et al. (Frauke Christ, ZegerDebyser et al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442) e o desenvolvimento de inibidores para este mecanismo de ação foi ativamente processado.[003] Integrase inhibitors are classified into catalytic site inhibitors and non-catalytic site inhibitors. Research into catalytic site integrase inhibitors has been actively conducted to date and three types of drugs have been developed and are commercially available. Raltegravir, developed in 2008, is a representative drug. However, the mechanism of action of non-catalytic site integrase inhibitors was introduced by ZigerDebyser, et al. (Frauke Christ, ZegerDebyser et al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442) and the development of inhibitors for this mechanism of action has been actively pursued.

[004] Além disso, uma variedade de estudos foi conduzida para desenvolver fármacos para o tratamento eficaz contra vírus resistentes. Tais agentes quimioterapêuticos são administrados em combinação de dois ou quatro fármacos que inibem diferentes mecanismos de ação, que são referidos como terapias antirretrovirais altamente ativas (HAART), dessa forma, resultando em grandes efeitos de extensão da vida. Apesar de tais esforços, no entanto, a AIDS não foi completamente curada e devido à toxicidade do fármaco e expressão da resistência aos agentes terapêuticos atuais, o desenvolvimento de novos fármacos está sendo exigido continuamente.[004] In addition, a variety of studies have been conducted to develop drugs for effective treatment against resistant viruses. Such chemotherapeutic agents are administered in combination with two or four drugs that inhibit different mechanisms of action, which are referred to as highly active antiretroviral therapies (HAART), thereby resulting in major life-extending effects. Despite such efforts, however, AIDS has not been completely cured and due to drug toxicity and expression of resistance to current therapeutic agents, the development of new drugs is continually being required.

DESCRIPTION OF THE INVENTION TECHNICAL PROBLEM TO BE SOLVED

[005] Em um esforço para solucionar os problemas mencionados acima, os presentes inventores conduziram estudos intensivos para buscar novos agentes terapêuticos para AIDS e, como um resultado, descobriram que os compostos de pirrolopiridina tendo um novo esqueleto, têm efeitos inibitórios da proliferação de HIV. A presente invenção foi concluída com base em tais descobertas.[005] In an effort to solve the problems mentioned above, the present inventors conducted intensive studies to search for new therapeutic agents for AIDS and, as a result, discovered that pyrrolopyridine compounds having a new skeleton, have inhibitory effects on the proliferation of HIV . The present invention was concluded based on such discoveries.

[006] Portanto, um objetivo da presente invenção é prover um novo composto de pirrolopiridina e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que exibe efeitos inibitórios da proliferação do HIV-1 pela inibição da atividade das enzimas integrase do HIV-1 e também exibe excelentes resultados nos testes básicos de toxicidade e propriedade do fármaco.[006] Therefore, an object of the present invention is to provide a new pyrrolopyridine compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which exhibits HIV-1 proliferation inhibitory effects by inhibiting the activity of HIV-1 integrase enzymes and also exhibits excellent results in basic toxicity and drug property tests.

[007] Outro objetivo da presente invenção é prover um método para a preparação do novo composto de pirrolopiridina como descrito acima e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[007] Another object of the present invention is to provide a method for preparing the new pyrrolopyridine compound as described above and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[008] Um objetivo adicional da presente invenção é prover uma composição farmacêutica compreendendo o composto mencionado acima como um ingrediente ativo.[008] A further objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the compound mentioned above as an active ingredient.

TECHNICAL SOLUTION

[009] Um primeiro aspecto da presente invenção provê um composto representado pela seguinte fórmula química I, um racemato ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: FÓRMULA QUÍMICA I em que, R1 é selecionado do grupo que consiste em uma C1-6 alquila não substituída ou substituída com um átomo de halogênio, uma benzila não substituída ou substituída com C1-3 alquila ou halogênio, uma C1-3 alquiloximetila, um C1-3 alquil carbamato e uma sulfonila não substituída ou substituída com uma C1-3 alquila e R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, uma C1-6 alquila ou um átomo de halogênio.[009] A first aspect of the present invention provides a compound represented by the following chemical formula I, a racemate or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: CHEMICAL FORMULA I wherein, R1 is selected from the group consisting of a C1-6 alkyl unsubstituted or substituted with a halogen atom, a benzyl unsubstituted or substituted with a C1-3 alkyl or halogen, a C1-3 alkyloxymethyl, a C1-3 alkyl carbamate and a sulfonyl unsubstituted or substituted with a C1-3 alkyl and R2 and R3 are each independently hydrogen, a C1-6 alkyl or a halogen atom.

[010] Em uma modalidade, a presente invenção provê o composto onde R1 é uma C1-6 alquila, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[010] In one embodiment, the present invention provides the compound where R1 is a C1-6 alkyl, a racemate or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[011] Em outra modalidade, a presente invenção provê o composto onde R1 é metila e R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, metila ou cloro, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[011] In another embodiment, the present invention provides the compound where R1 is methyl and R2 and R3 are each independently hydrogen, methyl or chlorine, a racemate or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[012] Ainda em outra modalidade, a presente invenção provê o composto onde R1 é metila e ambos R2 e R3 são hidrogênio, um racemato de um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[012] In yet another embodiment, the present invention provides the compound where R1 is methyl and both R2 and R3 are hydrogen, a racemate of a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[013] Especificamente, o átomo de halogênio se refere a um átomo de cloro, bromo ou flúor.[013] Specifically, the halogen atom refers to a chlorine, bromine or fluorine atom.

[014] Um segundo aspecto da presente invenção provê um método para a preparação do composto da fórmula química I de acordo com o esquema de reação 1 abaixo: ESQUEMA DE REAÇÃO 1 [014] A second aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of chemical formula I according to reaction scheme 1 below: REACTION SCHEME 1

[015] Especificamente, o método para a preparação do composto da fórmula química I, FÓRMULA QUÍMICA I 1) primeira etapa de reação de um composto representado pela fórmula química II com um composto representado pela fórmula química III para preparar um composto representado pela fórmula química IV, FÓRMULA QUÍMICA II FÓRMULA QUÍMICA III FÓRMULA QUÍMICA IV; e 2) segunda etapa de hidrólise do composto representado pela fórmula química IV, em que, R1 é selecionado do grupo que consiste em uma C1-6 alquila não substituída ou substituída com um átomo de halogênio, uma benzila não substituída ou substituída com C1-3 alquila ou átomo de halogênio, uma C1-3 alquiloximetila, um C1-3 alquil carbamato e uma sulfonila não substituída ou substituída com uma C1-3 alquila, R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, uma C1-6 alquila ou um átomo de halogênio, R4é uma C1-6 alquila e X é halo, metanossulfonila, toluenossulfonila ou trifluorometanossulfonila.[015] Specifically, the method for preparing the compound of chemical formula I, CHEMICAL FORMULA I 1) first step of reaction of a compound represented by chemical formula II with a compound represented by chemical formula III to prepare a compound represented by chemical formula IV, CHEMICAL FORMULA II CHEMICAL FORMULA III CHEMICAL FORMULA IV ; and 2) second step of hydrolysis of the compound represented by chemical formula IV, in which, R1 is selected from the group consisting of a C1-6 alkyl unsubstituted or substituted with a halogen atom, a benzyl unsubstituted or substituted with C1- 3 alkyl or halogen atom, a C1-3 alkyloxymethyl, a C1-3 alkyl carbamate and a sulfonyl unsubstituted or substituted with a C1-3 alkyl, R2 and R3 are each independently hydrogen, a C1-6 alkyl or a halogen atom, R4 is a C1-6 alkyl and X is halo, methanesulfonyl, toluenesulfonyl or trifluoromethanesulfonyl.

[016] Especificamente, R4 pode ser metila ou etila e X pode ser cloro ou p- toluenossufonila.[016] Specifically, R4 can be methyl or ethyl and X can be chlorine or p-toluenesulfonyl.

[017] Na primeira etapa do método para a preparação do composto da fórmula química I, uma razão molar entre o composto da fórmula química II e o composto da fórmula química III é preferivelmente 1:2 a 1:5, mas não é limitado ao mesmo.[017] In the first step of the method for preparing the compound of chemical formula I, a molar ratio between the compound of chemical formula II and the compound of chemical formula III is preferably 1:2 to 1:5, but is not limited to the same.

[018] Na primeira etapa, um solvente de reação pode ser diclorometano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou qualquer combinação do mesmo, mas não é limitado ao mesmo.[018] In the first step, a reaction solvent can be dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran or any combination thereof, but is not limited to it.

[019] A primeira etapa pode ser realizada por 2 horas a 18 horas, mas não é limitada ao mesmo.[019] The first stage can be carried out for 2 hours to 18 hours, but is not limited to the same.

[020] A primeira etapa pode ser realizada na presença de carbonato de césio e dimetilformamida é preferivelmente usada como um solvente.[020] The first step can be carried out in the presence of cesium carbonate and dimethylformamide is preferably used as a solvent.

[021] Na primeira etapa, carbonato de césio é usado em uma quantidade preferivelmente de 2 a 5 equivalentes em relação ao composto da fórmula química II.[021] In the first step, cesium carbonate is used in an amount preferably of 2 to 5 equivalents in relation to the compound of chemical formula II.

[022] Neste momento, mas não limitado ao mesmo, a temperatura da reação é preferivelmente 40°C a 100°C e um tempo de reação é preferivelmente 4 horas a 18 horas.[022] At this time, but not limited to it, the reaction temperature is preferably 40°C to 100°C and a reaction time is preferably 4 hours to 18 hours.

[023] Por exemplo, o composto representado pela fórmula química II, que é usado como uma matéria-prima para a preparação do composto da fórmula química I de acordo com a presente invenção, pode ser preparado de acordo com o método descrito no exemplo de preparação do documento WO 2013/073875A1.[023] For example, the compound represented by chemical formula II, which is used as a raw material for the preparation of the compound of chemical formula I according to the present invention, can be prepared according to the method described in the example of preparation of document WO 2013/073875A1.

[024] Na segunda etapa, a hidrólise pode ser realizada com hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário ou hidróxido de potássio, mas não é limitado aos mesmos. Preferivelmente, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio pode ser usado.[024] In the second step, hydrolysis can be carried out with lithium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide or potassium hydroxide, but is not limited to them. Preferably, potassium hydroxide or lithium hydroxide can be used.

[025] Na hidrólise, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio pode ser usado 3 a 8 equivalentes em relação ao composto da fórmula química IV, mas não é limitado ao mesmo.[025] In hydrolysis, potassium hydroxide or lithium hydroxide can be used 3 to 8 equivalents in relation to the compound of chemical formula IV, but is not limited to it.

[026] A hidrólise na segunda etapa pode ser realizada à temperatura ambiente ou alternativamente a 35°C a 50°C.[026] Hydrolysis in the second stage can be carried out at room temperature or alternatively at 35°C to 50°C.

[027] Na hidrólise, água, metanol, tetra-hidrofurano ou qualquer combinação dos mesmos pode ser usada como um solvente, mas não limitado ao mesmo.[027] In hydrolysis, water, methanol, tetrahydrofuran or any combination thereof can be used as a solvent, but not limited to it.

[028] Em uma modalidade, a hidrólise é realizada com hidróxido de lítio em um solvente misto, por exemplo, hidróxido de sódio/metanol 4N ou tetra- hidrofurano/metanol/água.[028] In one embodiment, hydrolysis is carried out with lithium hydroxide in a mixed solvent, for example, sodium hydroxide/4N methanol or tetrahydrofuran/methanol/water.

[029] A hidrólise pode ser especificamente realizada por 6 horas a 18 horas, mas não é limitado ao mesmo.[029] Hydrolysis can be specifically carried out for 6 hours to 18 hours, but is not limited to the same.

[030] Um terceiro aspecto da presente invenção provê uma composição antiviral compreendendo o composto representado pela fórmula química I descrita acima, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[030] A third aspect of the present invention provides an antiviral composition comprising the compound represented by chemical formula I described above, a racemate or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[031] Em particular, a composição mencionada acima é uma composição para o antivírus da imunodeficiência humana (HIV).[031] In particular, the composition mentioned above is a composition for anti-human immunodeficiency virus (HIV).

[032] Na presente invenção, o exemplo específico do composto da fórmula química I pode ser ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,6-trimetil-1-((1- metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético ou ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-((5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(4- clorofenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético.[032] In the present invention, the specific example of the compound of chemical formula I can be (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-acid 1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid or (S)-2-(tert-butoxy)- 2-(1-((5-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-5-yl)acetic acid.

[033] O composto da fórmula química I da presente invenção preparado como acima pode formar um sal, em particular, um sal farmaceuticamente aceitável. O sal farmaceuticamente aceitável adequado não é particularmente limitado visto que ele é um sal tipicamente usado na técnica, tal como um sal de adição de ácido (Consultar J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1).[033] The compound of chemical formula I of the present invention prepared as above can form a salt, in particular, a pharmaceutically acceptable salt. The suitable pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited as it is a salt typically used in the art, such as an acid addition salt (See J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1).

[034] O exemplo preferível de um ácido para o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável inclui um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfóricod, ácido ortofosfórico ou ácido sulfúrico; ou um ácido orgânico tal como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico ou ácido acetilsalicílico.[034] The preferred example of an acid for the pharmaceutically acceptable acid addition salt includes an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid; or an organic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid, glycerophosphoric acid or acetylsalicylic acid.

[035] Um sal de metal farmaceuticamente aceitável também pode ser obtido de acordo com um método convencional com uma base. Por exemplo, um composto da fórmula química I pode ser dissolvido em uma quantidade em excesso de uma solução de hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, sal não dissolvido do composto pode ser filtrado e o filtrado pode ser então evaporado e seco, para obter um sal de metal farmaceuticamente aceitável do composto.[035] A pharmaceutically acceptable metal salt can also be obtained according to a conventional method with a base. For example, a compound of chemical formula I may be dissolved in an excess amount of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, undissolved salt of the compound may be filtered off, and the filtrate may then be evaporated and dried, to obtain a pharmaceutically acceptable metal salt of the compound.

[036] Um sal ou solvato farmaceuticamente inaceitável do composto da fórmula química I pode ser usado como um intermediário na preparação do composto da fórmula química I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.[036] A pharmaceutically unacceptable salt or solvate of the compound of chemical formula I can be used as an intermediate in the preparation of the compound of chemical formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[037] O composto da fórmula química I de acordo com a presente invenção inclui não somente sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, mas também solvatos e hidratos do mesmo que podem ser preparados deles. Os estereoisômeros do composto representado pela fórmula química I e intermediários do mesmo podem ser preparados de acordo com um método convencional.[037] The compound of chemical formula I according to the present invention includes not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates and hydrates thereof that can be prepared therefrom. Stereoisomers of the compound represented by chemical formula I and intermediates thereof can be prepared according to a conventional method.

[038] Além disso, o composto da fórmula química I de acordo com a presente invenção pode ser preparado em uma forma cristalina ou em uma forma não cristalina. Quando o composto da fórmula química I é preparado em uma forma cristalina, ele pode ser opcionalmente hidratado ou solvatado.[038] Furthermore, the compound of chemical formula I according to the present invention can be prepared in a crystalline form or in a non-crystalline form. When the compound of chemical formula I is prepared in a crystalline form, it may optionally be hydrated or solvated.

[039] Ademais, a presente invenção provê uma composição antiviral compreendendo, como um ingrediente ativo, o composto da fórmula química I descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato do mesmo. Naquele caso, a composição antiviral é particularmente uma composição para o antivírus da imunodeficiência humana (HIV).[039] Furthermore, the present invention provides an antiviral composition comprising, as an active ingredient, the compound of chemical formula I described above or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof. In that case, the antiviral composition is particularly a composition for anti-human immunodeficiency virus (HIV).

[040] Nos exemplos experimentais da presente invenção, verificou-se que o composto representado pela fórmula química I é uma excelente substância, cuja citotoxicidade é baixa, o efeito de inbição de HIV é excelente e a atividade fisiológica é alta e que exibe segurança no resultado básico do teste de toxicidade e tem solubilidade adequada para propriedades do fármaco.[040] In the experimental examples of the present invention, it was found that the compound represented by chemical formula I is an excellent substance, whose cytotoxicity is low, the HIV inhibition effect is excellent and the physiological activity is high and which exhibits safety in the basic toxicity test result and has adequate solubility for drug properties.

[041] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em uma administração oral ou uma forma de injeção. Por exemplo, uma formulação para a administração oral inclui um comprimido, uma cápsula e os similares e tal formulação contém um diluente (por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina) e um agente de deslizamento (por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou um sal de magnésio ou cálcio de ácido esteárico ou polietileno glicol), além do ingrediente ativo. O comprimido também pode conter um aglutinante tal como silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio ou polivinil picolidina e, dependendo do caso, ele pode conter um agente de desintegração tal como amido, ágar, ácido algínico ou um sal de sódio do mesmo ou uma mistura em ebulição e/ou um absorvente, um colorante, um agente flavorizante e um agente adoçante. Uma formulação para injeção é preferivelmente uma solução ou suspensão aquosa isotônica.[041] The pharmaceutical composition according to the present invention can be formulated in an oral administration or an injection form. For example, a formulation for oral administration includes a tablet, a capsule and the like and such formulation contains a diluent (e.g., lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine) and a gliding agent ( for example, silica, talc, stearic acid or a magnesium or calcium salt of stearic acid or polyethylene glycol) in addition to the active ingredient. The tablet may also contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose or polyvinyl picolidine and, depending on the case, it may contain a disintegrating agent such as starch, agar, alginic acid or a sodium salt thereof or a boiling mixture and/or an absorbent, a coloring agent, a flavoring agent and a sweetening agent. A formulation for injection is preferably an isotonic aqueous solution or suspension.

[042] A composição mencionada acima pode ser esterilizada e/ou pode conter um adjuvante tal como um conservante, um estabilizante, um pó umectável ou um acelerador de emulsão, um sal para o ajuste da pressão osmótica e/ou um tampão e qualquer outra substância terapeuticamente útil.[042] The composition mentioned above may be sterilized and/or may contain an adjuvant such as a preservative, a stabilizer, a wettable powder or an emulsion accelerator, a salt for adjusting the osmotic pressure and/or a buffer and any other therapeutically useful substance.

[043] A formulação mencionada acima pode ser preparada por um método típico de mistura, granulação ou revestimento e pode conter um ingrediente ativo na faixa de aproximadamente 0,1 a 75% em peso e preferivelmente na faixa de aproximadamente 1 a 50% em peso. Uma formulação unitária para um mamífero de aproximadamente 50 a 70 kg contém aproximadamente 10 a 200 mg de um ingrediente ativo.[043] The formulation mentioned above can be prepared by a typical mixing, granulating or coating method and can contain an active ingredient in the range of approximately 0.1 to 75% by weight and preferably in the range of approximately 1 to 50% by weight. . A unit formulation for a mammal weighing approximately 50 to 70 kg contains approximately 10 to 200 mg of an active ingredient.

[044] A dosagem preferível do composto da invenção varia dependendo da condição e do peso dos pacientes, do progresso das doenças, da forma dos fármacos, da via e do período de tempo de administração, mas pode ser selecionada apropriadamente por aqueles versados na técnica. A dose diária pode ser administrada por vias orais ou parenterais em doses únicas ou divididas.[044] The preferable dosage of the compound of the invention varies depending on the condition and weight of the patients, the progress of the diseases, the form of the drugs, the route and the period of time of administration, but can be selected appropriately by those skilled in the art. . The daily dose can be administered orally or parenterally in single or divided doses.

[045] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada a um mamífero incluindo um rato, um camundongo, um animal doméstico, um ser humano e os similares, através de várias vias. Todas as vias de administração podem ser contempladas e elas podem ser administradas, por exemplo, por injeção oral, retal ou intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrauterina dural ou intracerebroventricular.[045] The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a mammal including a rat, a mouse, a domestic animal, a human being and the like, through various routes. All routes of administration can be contemplated and they can be administered, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.

ADVANTAGEOUS EFFECTS

[046] O composto representado pela fórmula química I de acordo com a presente invenção, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato do mesmo mostra alta seletividade e atividade fisiológica contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com baixa toxicidade e, assim, é útil para o tratamento da infecção por vírus, em particular, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).[046] The compound represented by chemical formula I according to the present invention, a racemate or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof shows high selectivity and physiological activity against the human immunodeficiency virus ( HIV) with low toxicity and thus is useful for the treatment of virus infection, in particular, human immunodeficiency virus (HIV) infection.

DETAILED DESCRIPTION OF MODALITIES

[047] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos seguintes exemplos de preparação e exemplos. No entanto, os seguintes exemplos de preparação e os exemplos são dados com propósitos ilustrativos somente e o escopo da presente invenção não é limitado a eles.[047] In the following, the present invention will be described in more detail with reference to the following preparation examples and examples. However, the following preparation examples and examples are given for illustrative purposes only and the scope of the present invention is not limited thereto.

PREPARATION EXAMPLE 1: PREPARATION OF 4-(CHLOROMETHYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE HYCLORIDATE SALT

[048] Diclorometano (1,8 mL) e trietilamina (2 gotas) foram adicionados a (1- metil-1H-pirazol-4-il) metanol (380 mg, 3,39 mmols) preparado de acordo com um método conhecido (Frey, R. R,; et al, J. Med. Chem., 2008, 51, 3777-3787) e a seguir a mistura resultante foi resfriada até 0°C. Uma solução na qual o cloreto de tionila (0,62 mL) foi dissolvido em tolueno (1,8 mL) foi lentamente adicionada a ele e a mistura foi agitada por 2 horas a 30°C. O solvente e a quantidade em excesso de cloreto de tionila foram removidos da solução de reação sob pressão reduzida para obter um composto alvo. O composto foi usado na reação seguinte sem purificação. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2: PREPARAÇÃO DE 4-(BROMOMETIL)-5- CLORO-1,3-DIMETIL-1H-PIRAZOL (5-Cloro-1,3-dimetil)-1H-pirazol-4-il)metanol (937 mg, 5,8 mmols) preparado de acordo com um método conhecido (Attardo, G.; Tripthy, S., PCT Int. Appl. 2010, WO 2010-132999 A1) foi dissolvido em diclorometano (40 mL) e, a seguir, resfriado até 0°C. Uma solução na qual o tribrometo de fósforo (0,54 mL, 5,8 mmols) foi diluído com diclorometano (5 mL) foi lentamente adicionada a ele e, a seguir, a mistura resultante foi agitada por 1,5 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido da solução de reação sob pressão reduzida para obter um composto alvo. O composto foi usado na reação seguinte sem purificação. EXEMPLO 1: ÁCIDO (S)-2-(TERC-BUTOXI)-2-(4-(4-CLOROFENIL)-2,3,6- TRIMETIL-1-((1-METIL)-1H-PIRAZOL-4-IL)METIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5-IL)ACÉTICO. [048] Dichloromethane (1.8 mL) and triethylamine (2 drops) were added to (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol (380 mg, 3.39 mmols) prepared according to a known method ( Frey, R. R,; et al, J. Med. Chem., 2008, 51, 3777-3787) and then the resulting mixture was cooled to 0°C. A solution in which thionyl chloride (0.62 mL) was dissolved in toluene (1.8 mL) was slowly added thereto and the mixture was stirred for 2 hours at 30°C. The solvent and excess amount of thionyl chloride were removed from the reaction solution under reduced pressure to obtain a target compound. The compound was used in the next reaction without purification. PREPARATION EXAMPLE 2: PREPARATION OF 4-(BROMOMETHYL)-5-CHLORO-1,3-DIMETHYL-1H-PYRAZOLE (5-Chloro-1,3-dimethyl)-1H-pyrazol-4-yl)methanol (937 mg , 5.8 mmols) prepared according to a known method (Attardo, G.; Tripthy, S., PCT Int. Appl. 2010, WO 2010-132999 A1) was dissolved in dichloromethane (40 mL) and then cooled to 0°C. A solution in which phosphorus tribromide (0.54 mL, 5.8 mmols) was diluted with dichloromethane (5 mL) was slowly added to it, and then the resulting mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature . The solvent was removed from the reaction solution under reduced pressure to obtain a target compound. The compound was used in the next reaction without purification. EXAMPLE 1: ACID (S)-2-(TERT-BUTOXY)-2-(4-(4-CHLOROPHENYL)-2,3,6-TRIMETHYL-1-((1-METHYL)-1H-PYRAZOLE-4- IL)METHYL)-1H-PYROLO[2,3-B]PYRIDIN-5-YL)ACETIC.

[049] Etapa 1: O metil(S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,6-trimetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato (700 mg, 1,69 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (14 mL) e, a seguir, carbonato de césio (2,75 g, 8,45 mmols) e 10 gotas de trietilamina foram adicionados a ele. Depois que a temperatura foi ajustada a 40°C, o composto obtido no Exemplo de Preparação 1 (560 mg, 3,39 mmols) foi adicionado em porções a ele durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada por 18 horas na mesma temperatura para completar a reação. A solução de reação foi resfriada com um banho de água gelada e água (50 mL) foi adicionada a ela e a resultante foi agitada por 10 minutos. Os sólidos produzidos foram filtrados e lavados com água. Sem secar, o sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: etil acetato/n-hexano=1/2 e 1/1) para dar um composto alvo (430 mg, 50%). 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 1,01(s, 9H), 1,49(s, 3H), 2,30(s, 3H), 2,75(s, 3H), 3,69(s, 3H), 3,83(s, 3H), 5,11(s, 1H), 5,32(s, 2H), 7,30(m, 2H), 7,44-7,47(m, 4H); MS(EI, m/e)= 509(M+).[049] Step 1: Methyl(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin -5-yl)acetate (700 mg, 1.69 mmol) was dissolved in dimethylformamide (14 mL), and then cesium carbonate (2.75 g, 8.45 mmol) and 10 drops of triethylamine were added to he. After the temperature was adjusted to 40°C, the compound obtained in Preparation Example 1 (560 mg, 3.39 mmol) was added thereto in portions over 1 hour. The resulting mixture was stirred for 18 hours at the same temperature to complete the reaction. The reaction solution was cooled with an ice-water bath and water (50 mL) was added to it and the resulting solution was stirred for 10 minutes. The solids produced were filtered and washed with water. Without drying, the solid obtained was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate/n-hexane=1/2 and 1/1) to give a target compound (430 mg, 50%). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.01(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.69( s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.32(s, 2H), 7.30(m, 2H), 7.44-7.47(m , 4H); MS(EI, m/e)= 509(M+).

[050] Etapa 2: Depois que o composto (369 mg, 0,724 mmol) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5,5 mL), hidróxido de sódio 4N em metanol (0,98 mL) foi adicionado a ele e a mistura resultante foi agitada por 18 horas a 35°C. A solução de reação foi resfriada até 10°C e, a seguir, neutralizada pela adição de ácido clorídrico 4N. Depois que o solvente foi removido da solução de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: diclorometano/metanol=95/5 e 90/10) para dar um composto alvo (260 mg, 73%) em um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,00(s, 9H), 1,52(s, 3H), 2,31(s, 3H), 2,72(s, 3H), 3,80(s, 3H), 5,14(s, 1H), 5,37(bs, 2H), 7,34-7,53(m, 6H); MS(EI, m/e)= 495(M+). EXEMPLO 2: ÁCIDO (S)-2-(TERC-BUTOXI)-2-(1-((5-CLORO-1,3-DIMETIL- 1H-PIRAZOL-4-IL)METIL)-4-(4-CLOROFENIL)-2,3,6-TRIMETIL-1H-PIRROLO[2,3- B]PIRIDIN-5-il)ACÉTICO. [050] Step 2: After the compound (369 mg, 0.724 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in tetrahydrofuran (5.5 mL), 4N sodium hydroxide in methanol (0.98 mL) was added to it and the resulting mixture was stirred for 18 hours at 35°C. The reaction solution was cooled to 10°C and then neutralized by adding 4N hydrochloric acid. After the solvent was removed from the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethane/methanol=95/5 and 90/10) to give a target compound (260 mg, 73 %) into a white solid. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.00(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.80( s, 3H), 5.14(s, 1H), 5.37(bs, 2H), 7.34-7.53(m, 6H); MS(EI, m/e)= 495(M+). EXAMPLE 2: ACID (S)-2-(TERT-BUTOXY)-2-(1-((5-CHLORO-1,3-DIMETHYL-1H-PYRAZOLE-4-YL)METHYL)-4-(4-CHLOROPHENYL )-2,3,6-TRIMETHYL-1H-PYRROLO[2,3- B]PYRIDIN-5-yl)ACETIC.

[051] Um composto alvo (30 mg, 44%) foi obtido pela reação de metil(S)-2- (terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato (200 mg, 0,48 mmol) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 2 (432 mg, 1,44 mmol) da mesma maneira que no Exemplo 1. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,00(s, 9H), 1,49(s, 3H), 1,90(s, 3H), 2,19(s, 3H), 2,68(s, 3H), 3,75(s, 3H), 5,20(s, 1H), 2,28(dd, J = 40,7, 15,8 Hz, 2H), 7,24(d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47-7,39(m, 2H), 7,63(d, J = 7,4 Hz, 1H); MS(EI, m/e)= 544(M+).[051] A target compound (30 mg, 44%) was obtained by the reaction of methyl(S)-2- (tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate (200 mg, 0.48 mmol) and the compound obtained in Preparation Example 2 (432 mg, 1.44 mmol) in the same way as in Example 1. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.00(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.90(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2, 68(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.20(s, 1H), 2.28(dd, J = 40.7, 15.8 Hz, 2H), 7.24(d , J = 7.4 Hz, 1H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.63(d, J = 7.4 Hz, 1H); MS(EI, m/e)= 544(M+).

EXPERIMENTAL EXAMPLE 1: INVESTIGATION OF INHIBITORY EFFECTS AGAINST HIV-1 (WILD TYPE/MUTANT) AND CYTOTOXICITY TESTING OF THE COMPOUND OF THE INVENTION

[052] A fim de examinar os efeitos inibitórios do HIV-1 (tipo selvagem/mutante) do composto da invenção, um teste para o efeito inibitório de HIV-1 (tipo selvagem/mutante) foi realizado in vitro como a seguir de acordo com um método conhecido (H. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 349). As células MT-4 foram usadas como células hospedeiras e o grau do composto da presente invenção que inibe a citotoxicidade para as células MT-4 infectadas por vírus foi investigado.[052] In order to examine the HIV-1 (wild type/mutant) inhibitory effects of the compound of the invention, a test for the HIV-1 (wild type/mutant) inhibitory effect was carried out in vitro as follows in accordance with with a known method (H. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 349). MT-4 cells were used as host cells and the degree of the compound of the present invention that inhibits cytotoxicity to virus-infected MT-4 cells was investigated.

[053] Primeiro, as células MT-4 foram dispersas em um meio de cultura em uma concentração de 1x104 células/cavidade e o HIV-1 foi inoculado de modo que a concentração fosse 500 TCI50 (concentração na qual 50% das células são infectados)/cavidade. Imediatamente após a inoculação, a dispersão celular foi transferida em 100 μL cada para uma placa de microtitulação plana na qual uma amostra do composto da invenção foi colocada. A amostra foi incubada aproximadamente por 4 a 5 dias a 17°C e o efeito inibitório do vírus foi determinado com um método MTT. Além disso, a viabilidade de células infectadas experimentalmente foi observada com o método MTT para determinar o grau de citotoxicidade. Como um composto comparativo, azidotimidina (AZT), Raltegravir, Dolutegravir e Elvitegravir foram usados. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 e 2 abaixo. TABELA 1 * EC50: concentração de 50% de inibição da infecção por HIV TABE LA 2 *Clone de HIV-1: mutantes com resistência a Raltegravir (4736_2/4736_4/8070_1/8070_2/1556_1) ** IC50: A meia concentração inibitória máxima[053] First, MT-4 cells were dispersed in a culture medium at a concentration of 1x104 cells/well and HIV-1 was inoculated so that the concentration was 500 TCI50 (concentration at which 50% of cells are infected )/cavity. Immediately after inoculation, the cell dispersion was transferred in 100 μL each to a flat microtiter plate in which a sample of the compound of the invention was placed. The sample was incubated for approximately 4 to 5 days at 17°C and the virus inhibitory effect was determined with an MTT method. Furthermore, the viability of experimentally infected cells was observed with the MTT method to determine the degree of cytotoxicity. As a comparative compound, azidothymidine (AZT), Raltegravir, Dolutegravir and Elvitegravir were used. The results are shown in Tables 1 and 2 below. TABLE 1 * EC50: concentration of 50% inhibition of HIV infection TABLE LA 2 *HIV-1 clone: mutants with resistance to Raltegravir (4736_2/4736_4/8070_1/8070_2/1556_1) ** IC50: Half maximum inhibitory concentration

EXPERIMENTAL EXAMPLE 2: PHARMACOKINETIC TEST OF THE COMPOUND OF THE INVENTION

[054] Os experimentos foram realizados para detectar mudanças na cinética in vivo incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção in vivo para o composto do Exemplo 1 da presente invenção. Um tubo foi inserido na veia jugular e na veia femoral de um rato. Um fármaco foi administrado na veia femoral no caso de administração intravenosa e um fármaco foi administrado na cavidade oral no caso de administração oral. Sangue foi coletado da veia jugular em um tempo predeterminado.[054] The experiments were carried out to detect changes in in vivo kinetics including absorption, distribution, metabolism and in vivo excretion for the compound of Example 1 of the present invention. A tube was inserted into the jugular vein and femoral vein of a rat. A drug was administered into the femoral vein in the case of intravenous administration and a drug was administered into the oral cavity in the case of oral administration. Blood was collected from the jugular vein at a predetermined time.

[055] A concentração de dose foi de 1 mg/kg para a administração intravenosa e ela foi de 2 mg/kg para a administração oral. Após centrifugar o sangue para separar o plasma, as amostras de plasma e urina foram pré-tratadas com um solvente orgânico apropriado e, a seguir, a concentração do fármaco foi analisada com LC-MS/MS. A partir dos dados da concentração de fármaco no sangue em relação ao tempo que foram analisados após as administrações oral e intravenosa, o parâmetro farmacocinético não compartimental foi calculado com WinNonlin (Pharsight, USA). TABELA 3 [055] The dose concentration was 1 mg/kg for intravenous administration and it was 2 mg/kg for oral administration. After centrifuging the blood to separate the plasma, the plasma and urine samples were pretreated with an appropriate organic solvent, and then the drug concentration was analyzed with LC-MS/MS. From the blood drug concentration versus time data that were analyzed after oral and intravenous administrations, the non-compartmental pharmacokinetic parameter was calculated with WinNonlin (Pharsight, USA). TABLE 3

EXPERIMENTAL EXAMPLE 3: IN VITRO METABOLIC STABILITY TEST OF THE COMPOUND OF THE INVENTION

[056] O teste de estabilidade metabólica in vitro foi conduzido para o composto do Exemplo 1 da presente invenção. A fim de confirmar a estabilidade metabólica in vitro, a meia-vida microssômica do fígado do composto foi observada. Um composto farmacológico foi reagido com NADPH usando um microssoma do fígado específico da espécie (rato, cachorro, macaco e ser humano) contendo várias enzimas metabolizadoras e, a seguir, a meia-vida do fármaco foi determinada pela quantificação com LC-MS/MS em minutos. Verificou-se que o composto do Exemplo 1 foi um composto estável com uma meia-vida de 2 ou 3 horas ou mais. TABELA 4 [056] The in vitro metabolic stability test was conducted for the compound of Example 1 of the present invention. In order to confirm the in vitro metabolic stability, the liver microsomal half-life of the compound was observed. A pharmacological compound was reacted with NADPH using a species-specific liver microsome (rat, dog, monkey and human) containing various metabolizing enzymes, and then the half-life of the drug was determined by quantification with LC-MS/MS in minutes. The compound of Example 1 was found to be a stable compound with a half-life of 2 or 3 hours or more. TABLE 4

EXPERIMENTAL EXAMPLE 4: CYP450 INHIBITION TEST OF THE COMPOUND OF THE INVENTION

[057] O teste de inibição de CYP450 foi realizado para o composto da presente invenção. Aos microssomas do fígado humano (0,25 mg/ml), tampão de fosfato 0,1 M (pH 7,4) e coquetéis de fármaco de cinco enzimas metabolizadoras de fármaco (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 e CYPC19) (Coquetel A: fenacetina 50 μM, S-mefenitoína 100 μM, dextrometorfano 5 nM, midazolam 2,5 μM, Coquetel B: tolbutamida 100 μM), o composto do Exemplo 1 foi adicionado em concentrações de 0 e 10 μM, respectivamente e, a seguir, cultivado a 37°C por 15 minutos. Subsequentemente, a fim de terminar a reação, uma solução de acetonitrila contendo um padrão interno (clorpropamida) foi adicionada a ela e a mistura resultante foi centrifugada (14.000 rpm, 4°C) por 5 minutos. O sobrenadante foi, a seguir, injetado no sistema LC/MS/MS e os metabólitos dos fármacos substratos foram analisados simultaneamente para, dessa forma, avaliar as atividades do composto de teste que inibe as enzimas metabolizadoras de fármaco. Avaliou-se que o composto do Exemplo 1 não inibe uma atividade inibitória contra tais cinco enzimas CYP. TABELA: 5 [057] The CYP450 inhibition test was performed for the compound of the present invention. To human liver microsomes (0.25 mg/ml), 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4) and drug cocktails of five drug metabolizing enzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 and CYPC19) (Cocktail A: phenacetin 50 μM, S-mephenytoin 100 μM, dextromethorphan 5 nM, midazolam 2.5 μM, Cocktail B: tolbutamide 100 μM), the compound from Example 1 was added at concentrations of 0 and 10 μM, respectively, and then , cultivated at 37°C for 15 minutes. Subsequently, in order to terminate the reaction, an acetonitrile solution containing an internal standard (chlorpropamide) was added to it and the resulting mixture was centrifuged (14,000 rpm, 4°C) for 5 minutes. The supernatant was then injected into the LC/MS/MS system and the metabolites of the substrate drugs were analyzed simultaneously to thereby evaluate the activities of the test compound that inhibit drug metabolizing enzymes. It was assessed that the compound of Example 1 does not inhibit inhibitory activity against such five CYP enzymes. TABLE: 5

EXPERIMENTAL EXAMPLE 5: K+ HERG CHANNEL ASSAY OF THE COMPOUND OF THE INVENTION

[058] O ensaio de canal K+ hERG foi realizado para prever a cardiotoxicidade para o composto da invenção. A atividade de hERG do composto foi medida com HERG-HEK293 usando patch clamp planar automatizado [PatchXpress 7000A]. Este método é o método mais bem-conhecido para o estudo do canal de íons, no qual o fluxo de íons através dos canais é diretamente medido com um grampo de voltagem. O valor de IC50 do canal K+ hERG para o composto do Exemplo 1 foi de 66,7 μM. O valor de IC50 sob 10 μM é um critério para o qual é determinado ser possível exibir cardiotoxicidade. Portanto, o composto do Exemplo 1, cujo valor foi mais do que tal critério, foi identificado como sendo seguro. TABELA 6 [058] The hERG K+ channel assay was performed to predict cardiotoxicity for the compound of the invention. Compound hERG activity was measured with HERG-HEK293 using automated planar patch clamp [PatchXpress 7000A]. This method is the most well-known method for ion channel study, in which the flow of ions through the channels is directly measured with a voltage clamp. The hERG K+ channel IC50 value for the compound of Example 1 was 66.7 μM. The IC50 value under 10 μM is a criterion by which it is determined to be possible to exhibit cardiotoxicity. Therefore, the compound of Example 1, whose value was more than such criterion, was identified as being safe. TABLE 6

Claims

1. Compound CHARACTERIZED by the fact that it is represented by the following Chemical Formula I, a racemate or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Chemical Formula I wherein, R1 is a C1-6 alkyl, and each R2 and R3 is independently hydrogen.

2. Compound, a racemate or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 1, CHARACTERIZED by the fact that R1 is methyl.

3. Antiviral composition CHARACTERIZED by the fact that it comprises the compound represented by Chemical Formula I, as defined in claim 1 or 2, a racemate or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. Antiviral composition, according to claim 3, CHARACTERIZED by the fact that the composition is for anti-human immunodeficiency virus (HIV).

5. Use of a compound, as defined in claim 1 or 2, CHARACTERIZED by the fact that it is for the manufacture of a composition for the treatment of the human immunodeficiency virus (HIV) in an individual in need thereof.