BR112018017117B1 - Metodo de produqao para derivados de fenoxietanol - Google Patents
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Abstract
é fornecido um método de produção de um derivado de fenoxietanol. este método de produção de um composto representado pela fórmula (ii) é caracterizado pelo fato de que um composto representado pela fórmula (i) (na fórmula, r1 é uma alquila substituída ou não substituída) é reduzido na presença de boroidreto de lítio.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método de produção para derivados de fenoxietanol. Mais especificamente, a invenção refere-se a um método de produção para o modulador seletivo do receptor de estrogênio, ospemifeno. Além disso, em um aspecto à parte, a presente invenção refere-se a um método de produção para álcoois caracterizado pelo fato de que um éster é reagido com boroidreto de lítio.
[002] As literaturas de patentes de 1 a 5 descrevem um método de produção para o modulador seletivo do receptor de estrogênio, ospemifeno, representado pela fórmula (II):
[003] A literatura de patente 1 descreve um método de produção para a obtenção do ospemifeno, em que a 4-hidroxibenzofenona e a 3-cloropropiofenona são submetidas à reação de McMurry para se obter a fórmula:
o composto obtido é alquilado com um agente de alquilação representado pela fórmula: X-(CH2)2-O-Pr (em que X é Cl, Br, I, metilóxi ou tosilóxi, e Pr é um grupo protetor) para se obter a fórmula:
[004] que é então desprotegido; e um método de produção para a obtenção do ospemifeno, em que a alquilação é realizada com um agente de alquilação representado pela fórmula: X-CH2-COOR (em que X é Cl, Br, I, metilóxi ou tosilóxi, e R é alquila) para se obter o composto representado pela fórmula:
[005] e, em seguida, reduzir este éster. A literatura de patente 2 descreve um método de produção para a obtenção do ospemifeno através de uma reação de McMurry a partir de um composto representado pela fórmula:
(em que R1 representa H ou uma C1-6 alquila opcionalmente substituído por um ou múltiplos grupos -OH, e R3a, R3b, R3c, R3d e R3e representam, cada um, independentemente H ou -OH) e um composto representado pela fórmula:
[006] (em que X representa halogênio ou -OH, e R2a, R2b, R2c, R2d e R2e representam, cada um, independentemente H ou -OH).
[007] A literatura de patente 3 descreve um método de produção para a obtenção do ospemifeno, em que a fórmula:
(em que Ra é C(O)-Rb, onde Rb é fenil opcionalmente substituído) e 3- cloropropiofenona são submetidas à reação de McMurry para se obter a fórmula:
[008] (em que os símbolos têm o mesmo significado como acima), que é então desprotegido.
[009] A literatura de patente 4 descreve um método de produção para a obtenção do ospemifeno, em que um composto representado pela fórmula:
[0010] e haleto de fenil magnésio são reagidos para se obter um composto representado pela fórmula:
[0011] que é tratado com ácido clorídrico para se obter a fórmula:
[0012] que é então desprotegido.
[0013] A literatura de patente 5 descreve um método de produção para a obtenção do ospemifeno caracterizado pelo fato de que um grupo perfluorofenila é introduzido.
[0014] Além disso, o método de produção de álcoois através da reação de um éster e boroidreto de lítio é amplamente conhecido.
[0015] No entanto, as literaturas de patente de 1 a 5 não descrevem ou sugerem um método de produção do ospemifeno usando reação de redução por meio do boroidreto de lítio. Além disso, no caso dos métodos de produção de álcoois através da reação de um éster e boroidreto de lítio, a reação na presença de borano ou a reação na presença de cloreto de trimetilsilila não são conhecidas.
[0016] Literaturas do estado da técnica
[0017] Literaturas de patente
[0018] Literatura de patente Internacional n° 2008/099059
[0019] Literatura de patente Internacional n° 2011/089385
[0020] Literatura de patente Internacional n° 2014/060640
[0021] Literatura de patente 1: panfleto da Publicação 2: panfleto da Publicação 3: panfleto da Publicação 4: panfleto da Publicação Internacional n° 2014/060639
[0022] Literatura de patente 5: panfleto da Publicação de Pedido Chinês n° 103242142
[0023] Problema a ser resolvido pela invenção
[0024] É um objetivo da presente invenção fornecer um novo método de produção útil para derivados de fenoxietanol representados pela fórmula (II). Além disso, é um objetivo da presente invenção fornecer um método de produção de álcoois através da reação de éster e boroidreto de lítio, em que a produção de subprodutos é suprimida.
[0025] Meios de resolução do problema
[0026] O método de produção descrito na modalidade de exemplo 7 da literatura de patente 1 é um método de produção do ospemifeno através da redução do éster etílico de ácido (4-(4-cloro-1,2—difenil— but-1-enil)-fenóxi-acético com hidreto de lítio e alumínio. Este método de produção tem um fraco rendimento de 43% e usa hidreto de lítio e alumínio, que é um reagente explosivo.
[0027] O método de produção descrito na modalidade de exemplo 1A e 1B da literatura de patente 2 é um método de produção do ospemifeno por meio de uma reação de McMurry da 4-(2- hidroxietóxi)benzofenona e 3-cloropropiofenona.
[0028] O método de produção descrito na modalidade de exemplo 11 da literatura de patente 3 é um método de produção do ospemifeno através da redução do pivalato de (Z)-2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-but- 1-enil)fenóxi)etila com hidreto de lítio e alumínio. No entanto, este método de produção tem um fraco rendimento de 61% e usa hidreto de lítio e alumínio, que é um reagente explosivo.
[0029] O método de modalidade de exemplo 2 do Pedido Internacional n° PCT/JP2015/076165 é um método de produção do ospemifeno através da redução do benzoato de (Z)-2-(4-(4-cloro- 1,2-difenil-but-1-enil)fenóxi)metila com boroidreto de sódio na presença de metanol. Neste método, durante a reação, o boroidreto de sódio reage com o metanol para produzir hidrogênio, assim, a produção em grande escala envolve o risco de explosão.
[0030] Além disso, no caso de uma reação de redução comum usando boroidreto de sódio ou similares, é difícil controlar a produção de hidrogênio na reação de redução e o calor da reação, logo, este método de redução não é adequado para a indústria ou para outros tipos de produção em massa.
[0031] Os presentes inventores descobriram que o ospemifeno pode ser produzido de forma eficiente através da redução de um composto representado pela fórmula (I):
[0032] (em que R1 é uma alquila substituído ou não substituído)
[0033] usando boroidreto de lítio como um agente redutor.
[0034] Além disso, os presentes inventores descobriram que, no método de produção de álcoois pela reação de éster com boroidreto de lítio, é produzido hidróxido de lítio através da reação do boroidreto de lítio com a umidade no solvente ou no ar, e este hidróxido de lítio faz com que os ésteres sejam hidrolisados, levando à produção de ácido carboxílico. O ácido carboxílico produzido não pode ser facilmente reduzido a álcool com o boroidreto de lítio e se torna um subproduto.
[0035] Para resolver este problema, foi descoberto que os álcoois podem ser produzidos de forma eficiente pela redução do ácido carboxílico formado ao álcool correspondente através da realização da reação de redução de éster na presença de borano ou na presença de cloreto de trimetilsilila.
[0036] Este método de produção, diferentemente dos métodos de produção conhecidos descritos acima, não emprega reagentes explosivos e tem um bom rendimento e, assim, possui custos de mercadorias vendidas (COGS) favoráveis, e por isso é bem adequado para uso industrial.
[0037] A saber, a presente invenção refere-se ao que se segue. (1) Um método de produção para um composto representado pela fórmula (II):
[0038] caracterizado pelo fato de que um composto representado pela fórmula (I):
[0039] (em que R1 é uma alquila substituída ou não substituída) é reduzido na presença de boroidreto de lítio.
[0040] (2) Um método de produção, conforme definido em (1) acima, caracterizado pelo fato de que o boroidreto de lítio é formado no sistema de reação.
[0041] (3) Um método de produção, conforme definido em (2) acima, caracterizado pelo fato de que o boroidreto de lítio é formado no sistema de reação através da reação de boroidreto de potássio com cloreto de lítio.
[0042] (4) Um método de produção, conforme definido em qualquer um de (1) a (3) acima, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de borano.
[0043] (5) Um método de produção, conforme definido em qualquer um de (1) a (3) acima, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de cloreto de trimetilsilila.
[0044] (6) Um método de produção, conforme definido em qualquer um de (1) a (5) acima, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
[0045] (7) Um método de produção, conforme definido em qualquer uma das alegações de 1 a 6, em que a razão entre o composto representado pela fórmula (II): (Fórmula química 15)
[0046] e o total do composto representado pela referida fórmula (II) e os compostos representados pela fórmula (III):
[0047] é 0,95 < (ll)/((ll) + (III)) < 1.
[0048] Deve-se observar que os compostos representados pela fórmula (III) são subprodutos.
[0049] (8) Um método de produção para álcoois caracterizado pelo fato de que o éster e o boroidreto de lítio são reagidos na presença de borano.
[0050] (9) Um método de produção para álcoois caracterizado pelo fato de que o éster e o boroidreto de lítio são reagidos na presença de cloreto de trimetilsilila.
[0051] Deve-se observar que os álcoois de (8) e (9) indicam álcoois que correspondem ao éster.
[0052] (10) Um método de produção, conforme definido em (8) ou (9) acima, caracterizado pelo fato de que o boroidreto de lítio é formado no sistema de reação.
[0053] (11) Um método de produção, conforme definido em (10) acima, caracterizado pelo fato de que o boroidreto de lítio é formado no sistema de reação através da reação de boroidreto de potássio com cloreto de lítio.
[0054] (12) Um produto de reação, em que a razão entre o composto representado pela fórmula (II):
[0055] e o total do composto representado pela referida fórmula (II) e os compostos representados pela fórmula (III):
[0056] é 0,95 <(ll)/((ll) + (III)) < 1.
[0057] (13) Uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela fórmula (II):
[0058] como um ingrediente ativo e, além disso, contendo os compostos representados pela fórmula (III):
[0059] em que a quantidade dos compostos representados pela referida fórmula (III) é 0,2 por cento em peso ou menor que a quantidade do composto representado pela referida fórmula (II).
[0060] Efeito da invenção
[0061] O uso da presente invenção torna possível a produção eficiente de derivados de fenoxietanol representados pela fórmula (II).
[0062] Modalidades da invenção
[0063] Os termos usados no presente relatório descritivo são explicados abaixo.
[0064] "Halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Flúor e cloro são especialmente preferenciais.
[0065] "Alquila"significa uma alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 carbonos. Alquis com 1 a 4 carbonos, alquilas com 1 a 3 carbonos, e similares, estão incluídos. Como exemplos, podem ser mencionados metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, hexila, isohexila e similares.
[0066] Metila é preferível como a alquila em R1.
[0067] Substituintes de "alquila substituída" incluem halogênio, hidróxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azido, formila, amino, carbóxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, grupos carbocíclicos não aromáticos, grupos carbocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos não aromáticos, carbamoil substituído, sulfamoil substituído, amidino substituído, grupos representados pela fórmula: -O-Rx, grupos representados pela fórmula: -O-C(=O)-RX, grupos representados pela fórmula: -C(=O)- Rx, grupos representados pela fórmula: -C(=O)-O-RX, grupos representados pelá fórmula: -S-Rx e grupos representados pela fórmula: -S02-Rx (aqui Rx é alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, um grupo carbocíclico não aromático, grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo heterocíclico não aromático, carbamoila, sulfamoíla ou amidino). Qualquer uma ou múltiplas posições substituíveis podem ser substituída por esses substituintes.
[0068] Exemplos de substituintes do "alquil substituído" em R1 incluem hidróxi, alquilóxi (hidroxialquilóxi, fenilalquilóxi, etc.), oxi carbocíclico não aromático (tetrahidropiranilóxi, etc.), alquil carbonilóxi (metil carbonilóxi, etil carbonilóxi, etc.), carbonilóxi carbocíclico aromático (fenil carbonilóxi, etc.), acil (acetila, tricloroacetila, benzoila, etc.), alquilóxi carbonila (t-butoxicarbonila, etc.), alquil sulfonila (metanossulfonila, etc.), alquiloxialquila (metoximetila, etc.), trialquil silila (t-butil dimetil silila, etc.), e similares. São preferíveis hidróxi, alquilóxi, oxi carbocíclico não aromático, alquil carbonilóxi, carbonilóxi carbocíclico aromático e similares.
[0069] Deve-se observar que a reação de um composto com outro composto no presente relatório descritivo inclui a reação de seus sais ou de seus solvatos.
[0070] O método de produção da presente invenção pode ser implementado, por exemplo, conforme se segue.
[0071] Primeiro processo
[0072] (R1 é um alquila substituída ou não substituída).
[0073] Este processo envolve a redução do composto representado pela fórmula (I) na presença de boroidreto de lítio para obter o composto representado pela fórmula (II).
[0074] O boroidreto de lítio é adequadamente reagido em uma quantidade de 0,3 mol equivalente a 5 mol equivalente em relação ao composto representado pela fórmula (I).
[0075] Deve-se observar que "na presença de boroidreto de lítio" inclui o caso da adição de boroidreto de lítio, bem como o caso de formação de boroidreto de lítio no sistema de reação.
[0076] O boroidreto de lítio pode ser formado no sistema de reação através da reação de boroidreto de potássio ou boroidreto de sódio com cloreto de lítio ou brometo de lítio.
[0077] Este processo torna possível a produção do composto representado pela fórmula (II) em um rendimento maior do que com os métodos descritos nas literaturas de patente 1 e 3, que usam outros agentes redutores.
[0078] O solvente não é particularmente limitado, desde que permita que o processo mencionado anteriormente proceda de forma eficiente. Podem ser usados um ou mais solventes selecionados dentre tolueno, ciclopentil metil éter, tetra-hidrofurano, 2-metil tetra- hidrofurano, sulfóxido de dimetila e similares.
[0079] A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas normalmente, a reação pode ser realizada em aproximadamente 0 a 10O'C, ou preferencialmente, a 0 até a temperat ura ambiente.
[0080] O tempo de reação não é particularmente limitado, mas geralmente é de 0,5 hora a 24 horas, ou preferencialmente, de 1 a 10 horas.
[0081] Deve-se observar que os presentes inventores descobriram que um composto representado pela fórmula (III):
[0082] é formado como um subproduto no processo acima. Os presentes inventores também descobriram um método de supressão da formação deste subproduto. Isto é apresentado abaixo.
[0083] No processo acima, o ácido carboxílico formado no sistema pode ser reduzido a álcool por reação na presença de borano.
[0084] Deve-se observar que "na presença de borano" inclui o caso da adição de borano e o caso de formação de borano no sistema de reação.
[0085] O borano pode ser formado pela reação de boroidreto de lítio com um ácido de Lewis.
[0086] O borano é adequadamente reagido em 0,05 mol equivalente a 1 mol equivalente em relação ao composto representado pela fórmula (I). Aqui, 0,05 mol equivalente a 0,3 mol equivalente é preferível, e 0,05 mol equivalente a 0,15 mol equivalente é ainda mais preferível.
[0087] Exemplos do ácido de Lewis incluem clorotrimetil silano. O ácido de Lewis é adequadamente reagido em 0,05 mol equivalente a 1 mol equivalente em relação ao composto representado pela fórmula (I). Aqui, 0,05 mol equivalente a 0,3 mol equivalente é preferível, e 0,05 mol equivalente a 0,15 mol equivalente é ainda mais preferível.
[0088] A razão entre o composto representado pela fórmula (II): (Fórmula química 23)
[0089] e o total dos compostos de subprodutos representados pela fórmula (III):
[0090] pode ser calculada através da análise por HPLC com base nos percentuais de área (comprimento de onda de detecção de UV: 235 nm) do composto representado pela fórmula (II) e os compostos representados pela fórmula (III).
[0091] O percentual de área de superfície representa a área de superfície de cada composto dentro da área de superfície total de picos de todos os compostos no sistema de reação.
[0092] No presente relatório descritivo, a razão entre o composto representada pela fórmula (II) e o total do composto representado pela referida fórmula (II) e os compostos representados pela fórmula (III) é usada para avaliar a pureza. Será observado que a razão explicada anteriormente é expressa como (ll)/((ll) + (III)).
[0093] Quando o presente processo é usado, 0,95 < (II) / ((II) + (III)) < 1. Uma pureza maior de 0,99 < (ll)/((ll) + (III)) < 1 é preferível.
[0094] Contanto que os picos do composto (II) e do composto (III) possam ser separados, o gradiente não é particularmente limitado, mas o método B apresentado abaixo pode ser mencionado a título de exemplo.
[0095] "Subprodutos de reação" incluem a solução da reação e a pasta fluida da reação durante a reação e após a conclusão da reação, a camada orgânica e a camada aquosa após a separação e extração do líquido, os produtos após a purificação, etc.
[0096] Uma formulação pobre em impurezas pode ser produzida pela preparação da formulação usando um composto representado pela fórmula (II) obtida por meio da presente invenção.
[0097] A saber, a presente invenção torna possível a obtenção de uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela fórmula (II) como um ingrediente ativo e contendo, além disso, compostos representados pela fórmula (III), em que a quantidade dos compostos representados pela fórmula (III) é de 0,2 por cento em peso ou menor que a quantidade do composto representado pela referida fórmula (II). Ainda mais preferencialmente, a quantidade dos compostos representados pela referida fórmula (III) é 0,15 por cento em peso ou menor que a quantidade do composto representado pela referida fórmula (II).
[0098] Deve-se observar que os compostos representados pela fórmula (II) e os compostos representados pela fórmula (III), como usados em tal composição farmacêutica, incluem sais e solvatos.
[0099] Exemplos de "sais" incluem sal de sódio, sal de lítio, sal de potássio, sal de cálcio e outros sais de base inorgânica.
[00100] Exemplos de "solvatos" incluem hidratos, alcoolatos, etc. dos compostos ou de seus sais. Por exemplo, mono-hidratos, di- hidratos, monoalcoolatos, dialcoolatos, etc. dos compostos ou seus sais podem ser mencionados como exemplos.
[00101] Modalidade de exemplo 1
[00102] Método de produção do ospemifeno
[00103] Processo 1-1 Síntese do composto 5
[00104] Em uma atmosfera de nitrogênio, o composto 3 (2,97 g, 15 mmol), composto 4 (2,53 g, 15 mmol), zinco (3,73 g, 57 mmol) e cloreto de potássio (4,25 g, 57 mmol) foram suspensos em 2-metil tetra-hidrofurano (15 ml_). Após a redução da pressão, a substituição de nitrogênio foi repetida 5 vezes. Tetracloreto de titânio (3,14 ml, 28,5 mmol) foi adicionado ao longo de 30 minutos a 0 grau, após o que realizou-se agitação por 20 minutos em temperatura ambiente e por 2 horas a 50 graus. Após deixar resfriar, foram adicionados ácido clorídrico concentrado (6,1 g) e água (16 ml_), os produtos insolúveis foram filtrados, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e água saturada com sal de cozinha, e foi então seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado em pressão reduzida e foi tirada uma amostra de uma porção (331 mg) do resíduo obtido (7,18 g). Isto foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 5 (160 mg, Z:E = 5,7:1). Metanol-água foi adicionado ao restante para precipitar os sólidos, após o que um produto bruto (4,98 g) do composto 5 foi obtido por filtração. (Valor quantificado: 69,2%, Z:E = 5,7:1)
[00105] Processo 1-2Síntese do composto 5
[00106] Em uma atmosfera de nitrogênio, o composto 3 (14,87 g, 75,0 mmol), composto 4 (12,65 g, 75,0 mmol) e zinco (18,64 g, 285 mmol) foram suspensos em 2-metil tetra-hidrofurano (149 ml_). Após a redução da pressão, a substituição de nitrogênio foi repetida 5 vezes. Tetracloreto de titânio (26,48 mg, 140 mmol) foi adicionado ao longo de aproximadamente 2 horas a 0 grau, após o que realizou-se agitação por 3 horas em a 50 graus. Após deixar resfriar, foram adicionados ácido clorídrico concentrado (30,34 g) e água (80,01 g), os produtos insolúveis foram filtrados, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 3 vezes com água para se obter uma camada orgânica (359,9 g). Esta camada orgânica foi dividida em porções, e o solvente de uma porção (119,69 g) foi destilado. Foi adicionado metanol ao resíduo, e a operação de destilação do solvente em pressão reduzida foi repetida 2 vezes. Metanol (33 ml_)/água (13,5 ml_) foram então adicionados, os sólidos foram precipitados, e a filtração foi então realizada para se obter um produto bruto (4,599 g) do composto 5. (Valor quantificado: 46,6%, Z:E = 19:1)
[00107] Processo 2-1 Síntese do composto 6
[00108] O produto bruto (4,98 g) do composto 5 foi dissolvido em N,N-dimetil formamida (25 ml_), 2-bromoacetato de metila (1,69 ml_, 17,9 mmol) e carbonato de potássio (3,08 g, 22,31 mmol) foram adicionados, e realizou-se agitação por 1 hora em temperatura ambiente. Foi adicionada água ao líquido da reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e água saturada com sal de cozinha, e então seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado em pressão reduzida para se obter um produto bruto (6,05 g) do composto 6.
[00109] 1H-NMR (CDCh) δ: 2,92 (t, J = 7,4 HZ, 2H), 3,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,43 (m, 10H).
[00110] Processo 2-2Síntese do composto 6
[00111] O composto 5 (200 mg, 0,597 mmol, Z:E = 20:1) foi dissolvido em N,N-dimetil formamida (1 mL), adicionando-se 2- bromoacetato de metila (67,8 μL, 0,717 mmol) e carbonato de potássio (99 mg, 0,717 mmol) e agitando-se por 2 horas em temperatura ambiente. Foi adicionada água ao líquido da reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e água saturada com sal de cozinha, e então seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 6 (243 mg, quant, Z:E = 20:1).
[00112] 1H-NMR (CDCh) δ: 2,92 (t, J = 7,4 HZ, 2H), 3,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,43 (m, 10H).
[00113] Processo 3-1 Síntese do composto (II) (ospemifeno)
[00114] Tetra-hidrofurano (2,5 mL) foi adicionado a cloreto de lítio (104,2 mg, 2,458 mmol) e boroidreto de potássio (132,6 mg, 2,458 mmol), agitando-se por 2,5 horas para formar uma pasta fluida. Clorotrimetil silano (31 μL, 0,245 mmol) foi adicionado à pasta fluida e o composto 6 (1,00 g, 2,458 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (4,5 mL) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente, agitando-se por 3,5 horas.
[00115] O líquido de reação foi analisado por HPLC (método de medição B).
[00116] Composto (II) percentual de área de HPLC: 98,13%, tempo de retenção: 29,4 minutos
[00117] Composto (III) percentual de área de HPLC: 0,03%, tempo de retenção: 38,2 minutos
[00118] (ll)/((ll) + (III)) = 0,997
[00119] Acetona (724 μL, 9,832 mmol) e 1 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados ao líquido de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e água com sal de cozinha a 5% e foi então concentrada. Foi adicionado metanol ao resíduo concentrado e água foi adicionada em gotas para induzir a cristalização. Os cristais foram filtrados e lavados com metanol-água a 70% para se obter o composto (II) (0,82 g, rendimento: 88%).
[00120] Processo 3-2Síntese do composto (II) (ospemifeno)
[00121] O composto (II) foi obtido usando cloreto de lítio (1,0 eq) e boroidreto de potássio (1,0 eq), em vez do cloreto de lítio (1,0 eq), boroidreto de potássio (1,0 eq) e clorotrimetil silano (0,1 eq) no processo 3-1 acima.
[00122] Análise por HPLC do líquido de reação (método de medição A)
[00123] Composto (II) percentual de área de HPLC: 96,35%, tempo de retenção: 20,6 minutos
[00124] O método é, por outro lado, igual ao processo 3-1 acima. (Rendimento: 89,8%)
[00125] Processo 3-3Síntese do composto (II) (ospemifeno)
[00126] O composto (II) foi obtido usando boroidreto de lítio (0,6 eq), em vez do cloreto de lítio (1,0 eq), boroidreto de potássio (1,0 eq) e clorotrimetil silano (0,1 eq) no processo 3-1 acima.
[00127] Análise por HPLC do líquido de reação (método de medição A)
[00128] Composto (II) percentual de área de HPLC: 98,27%, tempo de retenção: 17,66 minutos
[00129] O método é, por outro lado, igual ao processo 3-1 acima. (Rendimento: 92,4%)
[00130] Processo 3-4Síntese do composto (II) (ospemifeno)
[00131] O composto (II) foi obtido usando boroidreto de lítio (1,0 eq) e cloreto de cálcio (0,25 eq), em vez do cloreto de lítio (1,0 eq), boroidreto de potássio (1,0 eq) e clorotrimetil silano (0,1 eq) no processo 3-1 acima.
[00132] Análise por HPLC do líquido de reação (método de medição A)
[00133] Composto (II) percentual de área de HPLC: 96,03%, tempo de retenção: 20,48 minutos
[00134] O método é, por outro lado, igual ao processo 3-1 acima.
[00135] Processo 3-5Síntese do composto (II) (ospemifeno)
[00136] O composto (II) foi obtido usando boroidreto de lítio (1,0 eq) e complexo de borano-THF (0,1 eq), em vez do cloreto de lítio (1,0 eq), boroidreto de potássio (1,0 eq) e clorotrimetil silano (0,1 eq) no processo 3-1 acima.
[00137] Análise por HPLC do líquido de reação (método de medição B)
[00138] Composto (II) percentual de área de HPLC: 98,62%, tempo de retenção: 29,36 minutos
[00139] Composto (III) Abaixo do limite de detecção.
[00140] O método é, por outro lado, igual ao processo 3-1 acima.
[00141] Processo 3-6Síntese do composto (II) (ospemifeno)
[00142] O composto (II) foi obtido usando boroidreto de lítio (1,0 eq) e clorotrimetil silano (0,1 eq), em vez do cloreto de lítio (1,0 eq), boroidreto de potássio (1,0 eq) e clorotrimetil silano (0,1 eq) no processo 3-1 acima.
[00143] Análise por HPLC do líquido de reação (método de medição B)
[00144] Composto (II) percentual de área de HPLC: 98,77%, tempo de retenção: 29,25 minutos
[00145] Composto (III) Abaixo do limite de detecção.
[00146] O método é, por outro lado, igual ao processo 3-1 acima.
[00147] Processo 3-7Síntese do composto (II) (ospemifeno)
[00148] O composto (II) foi obtido usando boroidreto de lítio (1,0 eq), em vez do cloreto de lítio (1,0 eq), boroidreto de potássio (1,0 eq) e clorotrimetil silano (0,1 eq) no processo 3-1 acima.
[00149] Análise por HPLC do líquido de reação (método de medição B)
[00150] Composto (II) percentual de área de HPLC: 97,63%, tempo de retenção: 29,29 minutos
[00151] Composto (III) percentual de área de HPLC: 0,79%, tempo de retenção: 38,03 minutos
[00152] (ll)/((ll) + (III))) = 0,991
[00153] O método é, por outro lado, igual ao processo 3-1 acima.
[00154] As medições da HPLC foram realizadas sob as seguintes condições.
[00155] (Método de medição A)
[00156] Coluna: Simetria C18, 5 μm (3,9 x 150 mm)
[00157] Vazão: 1,0 mL/minuto
[00158] Comprimento de onda de detecção de UV: 235 nm
[00159] Temperatura da coluna: 401C
[00160] Fase móvel: (A) = solução aquosa contendo 0,03% ácido acético/acetonitrila = 80/20; (B) = acetonitrila
[00161] Gradiente: 40% de solvente (B) foi mantido por 31 minutos, um gradiente linear de 40% a 70% de solvente (B) foi realizado por 2 minutos, 70% de solvente (B) foi mantido por 16 minutos, um gradiente linear de 70% a 95% de solvente (B) foi realizado por 3 minutos, e 95% de solvente (B) foi mantido por 10 minutos.
[00162] (Método de medição B)
[00163] Coluna: Simetria C8, 3,5 μm (4,6 x 150 mm)
[00164] Vazão: 1,0 mL/minuto
[00165] Comprimento de onda de detecção de UV: 235 nm
[00166] Temperatura da coluna: 25X3
[00167] Fase móvel: (A) = solução aquosa contendo 0,03% ácido acético/acetonitrila = 80/20; (B) = acetonitrila
[00168] Gradiente: 37,5% de solvente (B) foi mantido por 10 minutos e um gradiente linear de 37,5% a 87,5% de solvente (B) foi realizado por 80 minutos.
[00169] Aplicabilidade industrial
[00170] O ospemifeno pode ser produzido de forma eficiente usando a presente invenção.
Claims (10)
1. Método de produção para um composto representado pela fórmula (II): caracterizado pelo fato de que um composto é representado pela fórmula (I):
em que R1 é uma alquila substituída ou não substituída, é reduzido na presença de boroidreto de lítio, em que o boroidreto de lítio é formado no sistema de reação.
2. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o boroidreto de lítio é formado no sistema de reação através da reação de boroidreto de potássio ou boroidreto de sódio com cloreto de lítio ou brometo de lítio.
3. Método de produção, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o boroidreto de lítio é formado no sistema de reação através da reação de boroidreto de potássio com cloreto de lítio.
4. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um solvente, opcionalmente em que o solvente é selecionado de tolueno, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido, e misturas dos mesmos; preferivelmente em que o solvente é tetrahidrofurano.
5. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de borano, opcional mente em que o borano está presente em 0,05 a 0,3 equivalentes mol, ou a 0,05 a 0,15 equivalentes mol relativo ao composto representado pela fórmula (I).
6. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o borano é formado pela reação de boroidreto de lítio com ácido de Lewis.
7. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de cloreto de trimetilsilila.
8. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
9. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a razão entre o composto representado pela fórmula (II): e o total do composto representado pela referida fórmula (II) e os compostos representados pela fórmula (III):
é 0,95 <(ll)/((ll) + (III)) < 1.
10. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila substituída, os substituintes da dita alquila substituída são selecionadas deo grupo consistindo em halogênio, hidróxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azido, formila, amino, carbóxi, alquenila, alquinila, grupos carbocíclicos não aromáticos, grupos carbocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos não aromáticos, grupos representados pela fórmula: -O-Rx, grupos representados pela fórmula: -O-C(=O)-RX, grupos representados pela fórmula: -C(=O)-RX, grupos representados pela fórmula: -C(=O)-O-RX, grupos representados pelá fórmula: -S-Rx e grupos representados pela fórmula: -SO2-RX, em que Rx é alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, um grupo carbocíclico não aromático, grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo heterocíclico não aromático, carbamoila, sulfamoíla ou amidino.
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