BR112017010070B1 - Comprimido revestido prensado para liberação retardada de um fármaco e método de fabricação de um comprimido revestido prensado - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES. um comprimido revestido prensado para a liberação retardada de um ingrediente ativo compreendendo (a) um núcleo compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e; (b) uma barreira de libertação retardada erodível que envolve o núcleo e que compreende uma cera e dois ou mais graus de LHPC, em que a cera e L-HPC são proporcionadas em uma proporção em peso de cera para L-HPC de 30%:70% a 70%:30%. A invenção também se refere a um método de fabricação do comprimido revestido prensado.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um comprimido revestido prensado, que fornece uma liberação retardada do ingrediente ativo a partir do núcleo do comprimido por meio de erosão de uma barreira de liberação em torno do núcleo.

[002] A capacidade de liberação de ingredientes farmacêuticos ativos após um período de atraso é desejável para o tratamento de diversos estados de doença. Por exemplo, as doenças que são afetadas pelo ritmo circadiano (ver Stevens HNE Chronopharmaceutical Drug Delivery J. Pharm Pharmac, 50(s) 5 (1998)). Os tratamentos por administração oral de um agente em que é desejável que o agente seja liberado após um período retardado são conhecidos. Tais tratamentos podem ser usados para liberar o fármaco enquanto o indivíduo está dormindo ou para o tratamento de condições de acordo com um regime particular. Tais mecanismos de liberação retardada conhecidos utilizam processos de fabricação complexos e/ou dependem de um mecanismo de “ruptura” onde o contato com fluidos gastrointestinais causa inchaço da forma de comprimido e uma explosão estrutural que liberta o fármaco após um período de tempo definido. Tal mecanismo de ruptura pode ser caracterizado pela barreira de liberação exterior que rodeia um núcleo de fármaco preenchido se rompendo de forma abrupta seguinte ao inchaço do núcleo do comprimido, de modo a formar uma configuração aberta de “concha de marisco”. A liberação do fármaco através de tais mecanismos pode ser fisicamente impedida em áreas do trato GI com baixa mobilidade, conteúdos luminais viscosos ou sólidos, ou compactação fecal, com disponibilidade de água limitada. Consequentemente, tais comprimidos de liberação retardada conhecidos, podem falhar por nunca ou incompletamente se abrirem e passando através do trato GI relativamente intacto sem liberação completa do fármaco, ou resultando na liberação que é acionada após o comprimido ter passado a porção do trato GI destinada à administração local do fármaco.

[003] Muitas estratégias estão disponíveis para os especialistas na concepção de uma barreira de liberação, de modo a controlar a liberação de um fármaco a partir de um núcleo. As construções à base de membrana de polímero podem ser utilizadas, mas estas tendem a ser complexas e caras e geralmente utilizam solventes para o processamento. Uma estratégia alternativa e mais simples envolve a construção de uma barreira de liberação que inclui uma cera e um desintegrante; o desintegrante incha em exposição ao líquido e causa um enfraquecimento da superfície da barreira de liberação que é substancialmente mantida unida pela cera, a tal ponto que a barreira começa a erodir na superfície do comprimido e, gradualmente, continua até que toda a camada de barreira é removida com subsequente liberação do fármaco a partir do núcleo de comprimido interno. A escolha de desintegrantes é, no entanto, muito ampla e é difícil de se prever como eles vão interagir no trato Gl quando incorporados em uma barreira de cera.

[004] Um dos muitos desintegrantes opcionais disponíveis é hidroxipropilcelulose (L-HPC) de baixo tipo de substituição. Como L-HPCs são utilizados em formulações de medicamentos, são familiares para o técnico especialista no assunto. L-HPC não é solúvel em água e não absorve água, desse modo se expandindo em volume. Como resultado, L-HPC é geralmente considerado como sendo útil como um agente de desintegração, expandindo-se rapidamente em volume, quando na presença de água, e também está disponível em tipos que funcionam como um ligante. As vantagens identificadas pelos presentes inventores e derivadas da combinação de tipos de L-HPC são, no entanto, novoas. O nome IUPAC para a L-HPC é celulose, 2, éter de hidroxipropilcelulose (pouco substituída). L-HPC partilha o mesmo número CAS que a hidroxipropilcelulose (isto é, 9004-64-2). L-HPC, no entanto, difere de hidroxipropilcelulose pelo fato de que ela inclui grupos hidroxipropoxi menos na cadeia principal de celulose. Quando seca a 105°C durante 1 hora, a L-HPC contém não menos do que 5,0% e não mais do que 16,0% em peso da molécula de grupos hidroxipropoxi.

[005] Foi surpreendentemente verificado que o uso de combinações de L-HPC em uma barreira de liberação com base de cera oferece uma maior faixa de controle do período de retardamento de liberação, enquanto se mantém a propriedade de comportamento de erosão. Tipicamente, a liberação retardada do agente ativo na presente invenção é conseguida por fornecimento de um comprimido revestido prensado compreendendo uma camada de liberação retardada em torno de um núcleo compreendendo o agente ativo. A camada de liberação retardada pode compreender uma cera e uma combinação de dois ou mais tipos de diferentes hidroxipropilceluloses pouco substituídas (L-HPC), por exemplo, uma combinação de tamanhos de partículas menores (por exemplo, LH32) e maiores (por exemplo, LH21).

[006] Por conseguinte, no primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se um comprimido revestido prensado para liberação retardada de um ingrediente ativo, compreendendo: (a) um núcleo que compreende um ou mais ingredientes ativos, e; (b) uma barreira de liberação retardada erodível que envolve o núcleo e compreende uma cera e dois ou mais tipos de L-HPC, em que a cera e L-HPC são fornecidas em uma proporção em peso de cera para L-HPC de a partir de 30%:70% a 70%:30%.

[007] A barreira de liberação retardada erodível proporciona um retardamento da liberação do ingrediente ativo a partir do comprimido. A natureza e a taxa de liberação de uma vez iniciada é dependente da formulação do núcleo. Tais formulações de núcleo podem ser capazes de libertar o ingrediente ativo a partir do núcleo de uma forma sustentada ao longo de um período de várias horas após o início da liberação do fármaco, por exemplo, de entre 2-12 horas. Alternativamente, o núcleo libera pelo menos 70% do agente ativo dentro de 5 a 80 minutos após o início da liberação. A camada de barreira erodível funciona independentemente do conteúdo da formulação ou ingrediente ativo do núcleo.

[008] Não desejando ser mais restrito, mas por razões de clareza, propõe-se que as formulações da presente invenção sejam capazes de fornecer um perfil de liberação retardada, em que o intervalo do período de atraso é mais amplamente controlável do que as combinações convencionais de cera e L-HPC única, mantendo ao mesmo tempo um comportamento de erosão controlado, em oposição à ruptura de um mecanismo em forma de concha de marisco aberta do estado da técnica. Os mecanismos de liberação retardada contendo cera conhecidos na técnica, tipicamente trabalham através de um mecanismo de dilatação e ruptura, em vez do mecanismo de erosão da presente invenção (ver US2012/0177739A1 Vergnault et al.) O presente método utiliza a combinação de tipos de L-HPC para fornecer um período de atraso prolongado, mantendo a erosão da camada de barreira.

[009] É surpreendente que um mecanismo de erosão seja capaz de proporcionar tal variação extensa de controle do tempo de atraso, já que as poucas tecnologias de liberação controlada retardada baseadas em erosão conhecidas não são capazes de proporcionar tais períodos de latência prolongados antes da liberação do fármaco em combinação com um processo de erosão. Ver, por exemplo, Ghimire et al. European Journal Pharmaceutics (67) 2007 515-523. O mecanismo de erosão assegura a liberação constante e reprodutível in vitro e in vivo, independentemente da localização do comprimido no trato GI. O uso de um mecanismo de erosão para conseguir a liberação retardada supera potenciais dificuldades enfrentadas por outras tecnologias de liberação retardada conhecidas na técnica que utilizam um sistema de inchamento e ruptura. Além disso, esta tecnologia utiliza um processo de fabricação mais simples do que outras tecnologias conhecidas na técnica. Tais formulações podem ser utilizadas para, mas não se limitam a, proporcionar dosagem no tempo noturno, por exemplo, no tratamento da insônia; para o tratamento de condições matinais cedo, como rigidez matinal associada com condições artríticas ou redução dos períodos dos riscos cardiovasculares aumentados, tais como infarto do miocárdio; ou para outros regimes de dosagem cronometrados.

[010] L-HPCs podem ser classificadas; por exemplo, pelo tamanho de partícula ou por conteúdo de hidroxipropoxi.

[011] Quando as L-HPCs são classificadas por tamanho de partículas, elas são normalmente classificadas em partículas grosseiras, as partículas de tamanho médio ou partículas micronizadas.

[012] As partículas grossas podem ter um tamanho médio de partícula de 50μm e acima, a partir de 50μm a 65 μm ou de 53μm para 57μm. As partículas grossas podem ter um tamanho de partícula médio de 55μm. Um exemplo de uma partícula grossa L-HPC pode ser de LH-11 e/ou LH-B1.

[013] As partículas de tamanho médio podem ter um tamanho médio de partícula de menos do que 50μm a 30 μm, menos do que 50 μm a 40 μm ou de 42 μm a 48 μm. As partículas de tamanho médio podem ter um tamanho médio de partícula de 45 μm. Exemplos de L-HPCs de tamanho médio podem ser qualquer um ou mais de LH-21, LH-22, NBD-22, NBD-021 e/ou NBD-020.

[014] As partículas micronizadas podem ter um tamanho médio de partícula de menos do que 30 μm, menos do que 30 μm a 1 μm, menos do que 30 μm a 10 μm, a partir de 15 μm a 25 μm ou de 17 μm a 23 μm. As partículas micronizadas, podem ter um tamanho médio de partícula de 20 μm. Exemplos de L-HPC micronizados são LH-31 e/ou LH-32.

[015] O técnico especialista no assunto estaria bem ciente de maneiras apropriadas, a fim de determinar o tamanho médio de partícula. Meramente a título de exemplo, o tamanho médio das partículas pode ser estabelecido de acordo com os protocolos do Sympatec para utilização do seu sistema de difração de laser (por exemplo, HELOS ou Mytos).

[016] Quando L-HPCs são classificadas pelo teor de hidroxipropoxi, elas são normalmente classificadas em alto ou baixo nível de teor de hidroxipropoxi (alto e baixo sendo termos relativos aplicando a L-HPC).

[017] L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de alto nível podem ter um teor de 10% ou superior, de 10% a 16%, de 10% a 15%, de 10% a 14%, de 10% a 13% ou de 10% a 12%. L- HPCs com teor de hidroxipropoxi de alto nível podem ter um teor de 11%. Exemplos de L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de alto nível podem ser qualquer um ou mais de NBD-021, NBD- 020, HL-11, LH-21, LH-31 e/ou LH-B1.

[018] L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de baixo nível podem ter um teor de menos do que 10%, menos do que 10% a 5%, menos do que 10% para 6%, a partir de 5% a 9%, a partir de 6% a 9%, a partir de 7 % a 9% ou de 8% a 9%. L- HPCs com teor de hidroxipropoxi de baixo nível podem ter um teor de 8%. Exemplos de L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de baixo nível pode ser qualquer um ou mais de NBD-022, HL-22 e/ou LH-32.

[019] Uma comprimido revestido prensado de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, incluir qualquer um ou a combinação das L-HPCs escolhidas a partir da lista de LH-11, LH-21, LH-22, LH-32, LH-B1, LH-31, NBD-22, NBD-021 e NBD-020.

[020] Como a barreira de liberação inclui dois ou mais tipos de L-HPC, a barreira de liberação pode ser vista para incluir uma mistura de tipos de L-HPCs.

[021] Por exemplo, a barreira de liberação pode incluir, pelo menos, dois tipos de L-HPC selecionados a partir do grupo que consiste em partículas grossas de L-HPC, partículas médias de L-HPC e partículas micronizadas de L- HPC. Alternativamente, ou adicionalmente, a barreira de liberação podem incluir um baixo e um alto nível de teor de hidroxipropoxi de L-HPC. Por exemplo, a barreira de liberação podem incluir: - a) L-HPCs de partículas médias e grossas (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-11 e LH-21, LH-11 e LH-22, LH-11 e NBD-22, LH-11 e NBD-021, LH- 11 e NBD-020, LH-B1 e LH-21, LH-B1 e LH-22, LH-B1 e NBD-22, LH-B1 e NBD-021, LH-B1 e NBD-020); b) L-HPCs de partículas grossas e micronizadas (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-11 e LH-31, LH-11 e LH-32, LH-B1 e LH-31, e LH-B1 e LH-32); c) L-HPCs de partículas médias e micronizadas (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-21 e LH-31, LH-22 e LH-31, NBD-22 e LH-31, NBD-021 e HL-31, NBD- 020 e LH-31, LH-21 e LH-32, LH-22 e LH 32, NBD-22 e LH-32, NBD-021 e LH-32, e NBD-020 e LH-32); d) L-HPCs de teor de nível baixo e alto de hidroxipropoxi (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - NBD-021 e NBD-022, NBD-020 e NBD-022, LH-11 e NBD-022, HL-21 e NBD-022, HL-31 e NBD-022, LH-B1 e NBD- 022, NBD-021 e HL-22, NBD-020 e LH-22, LH-11 e LH-22, LH-21 e LH-22, LH-31 e LH-22, LH-B1 e LH-22, NBD-021 e LH-32, NBD- 020 e LH-32, LH 11 e LH-32, LH-21 e LH-32, LH-31 e LH-32, e de LH-B1 e LH-32); e) L-HPCs de teor de nível baixo e alto de hidroxipropoxi, que são também uma combinação de L-HPC de partículas grossas e médias (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH11 e LH-22, LH11 e NBD-022, LH- B1 e LH-22, e de LH-B1 e NBD-022); f) L-HPCs de teor de nível baixo e alto de hidroxipropoxi, que são também uma combinação de L-HPC de partículas grossas e micronizadas (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-11 e LH-32, e LH-B1 e LH- 32), ou; g) L-HPCs de teor de nível baixo e alto de hidroxipropoxi, que são também uma combinação de L-HPC de partícula média e micronizada (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-22 e LH-31, NBD-022 e LH-31, LH- 21 e LH-32, NBD-021 e LH-32, e NBD-020 e LH-32).

[022] Por conseguinte, por exemplo, a comprimido revestido prensado da presente invenção pode compreender: (a) um núcleo que compreende um ou mais ingredientes ativos, e; (b) uma barreira de liberação retardada erodível que envolve o núcleo e compreende uma cera, LH-21 e LH-32, em que a cera e L-HPC total são fornecidos em uma proporção em peso de cera para L-HPC total de 30%:70% a 70%:30%.

[023] As combinações alternativas podem ser selecionadas, por exemplo, de combinações que incluem NBD- 022 e LH-32.

[024] A proporção em peso de um tipo de L-HPC para o outro tipo de L-HPC na barreira de liberação pode ser de 5%: 95% a 95%: 5%, a partir de 15%:85% a 85%:15%, ou a partir de 30%:70% a 70%:30%. A proporção de cada tipo de L-HPC pode ser controlada para atingir o perfil de liberação ideal.

[025] Proporcionando um aumento da quantidade de um L-HPC com teor de hidroxipropoxi de nível elevado e/ou inferior em relação a um L-HPC com teor de hidroxipropoxi de nível médio, micronizado e/ou baixo na barreira de liberação pode aumentar a taxa de erosão.

[026] Por exemplo, utilizando uma relação de peso de L-HPC com teor de hidroxipropoxi de nível elevado e/ou inferior: L-HPC com teor de hidroxipropoxi de nível médio, micronizado e/ou baixo de >50%:<50%, >55%:<45%, >60%:<40%, >70%:<30%, >80%:<20% ou >90%:<10%. Por conseguinte, a barreira de liberação pode incluir mais LH-11 do que LH-32. A cera da presente invenção pode ser qualquer cera farmaceuticamente aceitável, capaz de se ligar em conjunto os conteúdos da camada de liberação para o exterior do núcleo. O técnico especialista no assunto seria bem ciente de ceras adequadas, por exemplo, a cera pode ser escolhida a partir de qualquer um do grupo que consiste de cera de abelhas, cera microcristalina, um éster de glicerila, óleo de rícino hidrogenado ou cera de carnaúba ou quaisquer combinações de ceras. A cera pode ser beenato de glicerol. A cera e L-HPC podem ser fornecidas numa proporção de 30:70 a 70:30% em peso, de 30:70 a 65:35% em peso, de 30:70 a 60:40% em peso, de 30:70 a 55:45% em peso, ou 30:70 a 50:50% em peso.

[027] A barreira de liberação retardada de acordo com a presente invenção é erodível. Este é um termo da técnica que seria familiar para o técnico. No entanto, para evitar dúvidas, o termo pode ser entendido como significando que a camada de barreira de liberação retardada é liberada continuamente a partir do comprimido. Este processo é gradual, tendo de 2 a 12 horas. Este processo pode funcionar de forma adequada, mesmo na presença de quantidades relativamente pequenas de água.

[028] O núcleo compreende um ou mais ingredientes ativos. O núcleo pode também compreender quaisquer outros excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O núcleo pode incluir uma matriz na qual é fornecido o um ou mais ingredientes ativos. Matrizes adequadas para reter e libertar os ingredientes ativos de um modo prolongado são bem conhecidas para o técnico especialista no assunto.

[029] O ingrediente ativo pode ser qualquer agente utilizado em métodos de tratamento terapêutico (incluindo profilático). Demonstrou-se que um comprimido formulado de acordo com a presente invenção pode ser um veículo para a administração de qualquer agente terapêutico. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser qualquer agente para utilização no tratamento de qualquer uma ou mais das seguintes características: - distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, dor neurogênica, acidente vascular cerebral, demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração neuronal, meningite, lesão da medula espinhal cerebral, vasospasmo cerebral, esclerose lateral amiotrófica), doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, aterosclerose, angina de peito, obstrução arterial, doença arterial periférica, patologia do miocárdio, arritmia, infarto agudo do miocárdio, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária (CAD), doença da artéria carótida, endocardite, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, doença da artéria periférica (DAP), ou qualquer combinação dos mesmos), perturbações genito-urinárias (por exemplo, disfunção erétil, hipertrofia benigna da próstata de doenças de órgãos urinários (BPH), acidose tubular renal, nefropatia diabética, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, infecção do trato urinário, incontinência fecal, ou qualquer combinação dos mesmos), doença ocular (por exemplo, glaucoma, blefarite, hipertensão ocular, retinopatia, conjuntivite, esclerite, retinite, ceratite, úlcera da córnea, irite, inflamação coriorretiniana, edema macular, xeroftalmia, ou qualquer combinação dos mesmos) doença pulmonar, (por exemplo, asma, hipertensão pulmonar, síndrome da dificuldade respiratória aguda, COPD, enfisema, pneumonia, tuberculose, bronquite, bronquite aguda, bronquiectasia, bronquiolite, displasia broncopulmonar, bissinose, coccidioidomicose (Cocos), a fibrose cística, gripe, câncer do pulmão, mesotelioma, ou qualquer combinação dos mesmos), doenças metabólicas (por exemplo, hipercalciúria, hiperglicemia, hipoglicemia hiperinsulinêmica, hiperinsulinismo, hiperlisinuria, hipoglicemia ou qualquer combinação dos mesmos), doenças exócrinas e endócrinas (por exemplo, doença de Addison, hipoaldosteronismo, síndrome de cushing, diabetes, bócio, hipertiroidismo, hipotireoidismo, tireoidite, pancreatite ou qualquer combinação dos mesmos), distúrbios hepáticos (por exemplo, hepatite, doença do fígado gordurosa não alcoólica, cirrose, câncer hepático, colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária, síndrome de Budd-Chiari ou qualquer combinação dos mesmos), doenças autoimunes e inflamatórias (por exemplo, artrite, psoríase, diabetes, sarcoidose, doença de Addison, alopecia areata, lateral amiotrófica artrite esclerose múltipla esclerose, espondilite anquilosante, artrite poliarticular, alergia atópica, dermatite atópica, hepatite autoimune, doença celíaca, doença de Chagas, doença relativa ao abdome, síndrome de Cogan, doença de Crohn, síndrome de Cushing, a diabetes mellitus tipo 1, endometriose, fascite eosinofílica, fibromialgia/fibromiosite, gastrite, glomerulonefrite, doença de graves, síndrome de Guillain- barre (GBS), encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica, doenças desmielinizantes inflamatórias idiopáticas, fibrose pulmonar idiopática, cistite intersticial, artrite idiopica juvenil, artrite reumatoide juvenil, doença de Kawasaki, esclerose líquen, lúpus eritematoso, doença de méniàre, miastenia gravis, miosite, narcolepsia, anemia perniciosa, encefalomielite perivenosa, polimialgia reumática, cirrose biliar primária, artrite psoriática, síndrome de Reiter, febre reumatoide, sarcoidose, esquizofrenia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatia, colite ulcerativa ou qualquer combinação dos mesmos), distúrbios musculoesqueléticos (por exemplo, osteoartrite, osteoporose, osteonecrose, artrite, bursite, osteocondrite, tendinite de Paget, ou qualquer combinação dos mesmos), doenças de pele (por exemplo, acne, alopecia, candidíase, celulite, dermatite, eczema, epidermise bolhosa, eritrasma, herpes, erisipela, foliculite, impetigo, micose, sarna, tinea, tricomicose ou qualquer combinação dos mesmos), desordens ENT (por exemplo, otite, sinusite, laringite, faringite, laringite, doença de Ménière, labirintite, ou qualquer combinação dos mesmos), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, síndrome do intestino irritável (IBS), entercolite necrosante (NEC) dispepsia não ulcerosa, pseudo-obstrução intestinal crônica, dispepsia funcional, refluxo pseudo- obstructioduodenogástrico do cólon, doença de refluxo gastresofágico, inflamação do íleo, gastroparesia, azia, constipação - por exemplo, obstipação associada com o uso de medicamentos, tais como opioides, câncer colo-retal, pólipos do cólon, diverticulite, câncer colo-retal, esôfago de Barret, hemorragia no trato digestivo, doença celíaca, pólipos do cólon, constipação, doença de Crohn, síndrome de vômitos cíclicos, atraso do esvaziamento gástrico (gastroparesia), diarreia, diverticulite, úlceras duodenais, incontinência fecal, cálculos biliares, gás no trato digestivo, gastrite, doença do refluxo gastresofágico (GERD), azia, hérnia hiatal, hemocromatose, hemorroidas, hérnia hiatal, doença de Hirschsprung, indigestão, hérnia inguinal, intolerância à lactose, úlceras pépticas, pólipos, porfiria, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, proctite, esvaziamento gástrico rápido, síndrome do intestino curto, úlceras estomacais, colite ulcerativa, úlceras, Doença de Whipple, ou qualquer combinação dos mesmos), dor aguda e/ou crônica, infecção viral, câncer, laringite, mastoidite, miringite, otite média, rinite, sinusite, sialadenite, amigdalofaringite, ou qualquer combinação dos mesmos.

[030] Por conseguinte, o ingrediente ativo pode ser qualquer um ou combinação de paracetamol, metformina e diclofenaco.

[031] Como mencionado acima, a barreira de liberação retardada envolve o núcleo. A barreira de liberação pode ser fornecida em uma espessura da partir de 0,5 mm a 3 mm +/- 10% em toda a superfície do núcleo. Uma ou mais camadas funcionalizadas pode ser proporcionada entre o núcleo e a barreira de liberação retardada.

[032] Os comprimidos da presente invenção são comprimidos revestidos prensados. O técnico especialista no assunto estaria bem ciente deste termo da técnica. No entanto, para evitar qualquer dúvida, os comprimidos revestidos prensados são aqueles com um núcleo que é revestido por uma camada (por exemplo, atraso de barreira) que é aplicada por pressão para a superfície externa do núcleo.

[033] Os comprimidos revestidos prensados podem incluir um ou mais revestimentos que podem ser dependentes ou independentes do pH, ou podem ser funcionais ou estéticos e podem opcionalmente conter um ingrediente ativo. O um ou mais de revestimento pode ser um revestimento gastro- resistentes destinado a evitar a liberação no estômago, com o qual o relógio para a liberação retardada não é, por conseguinte, começando até o comprimido ter passado através do estômago. Tais um ou mais revestimentos pode ser externo à barreira de liberação prolongada.

[034] A barreira de liberação retardada e/ou um ou mais de revestimento/s pode ainda compreender um ingrediente ativo. O ingrediente ativo na barreira de liberação retardada e/ou um ou mais de revestimento pode ser o mesmo que ou diferente do ingrediente ativo ou ingredientes do núcleo. Alternativamente, a barreira de liberação retardada e/ou outros revestimentos não incluem ingrediente ativo.

[035] Como é claro a partir do anterior, o controle de liberação e do tempo de latência para a liberação pode ser controlado por qualquer um ou combinação de: 1) A relação de L-HPC com cera; 2) A espessura da camada de barreira que é comprimida para o núcleo do comprimido, e; 3) A relação dos diferentes tipos de L-HPC com respeito um ao outro.

[036] O comprimido pode ainda compreender uma camada superior (isto é, camada externa para o núcleo e a camada de liberação retardada erodível, possivelmente, a camada mais exterior), a qual pode conter uma camada de liberação imediata opcional que compreende o fármaco igual ou diferente do que no núcleo. Um revestimento tal como descrito acima pode ser adicionado a um comprimido do seu design, ou em alternativa, a camada superior pode ser adicionada a um comprimido já revestido conforme descrito anteriormente.

[037] Em um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de fabricação de uma comprimido revestido prensado de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, o método compreendendo as etapas de: a) O ingrediente ativo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou diluentes são misturados e comprimidos para formar um núcleo; b) um ou mais cera e duas ou mais L-HPCs são misturadas, e a mistura resultante é comprimida em torno da superfície exterior do núcleo, de modo a formar uma camada de barreira.

[038] Todas as características do primeiro aspecto da presente invenção podem ser entendidas para serem aplicadas ao segundo aspecto da presente invenção.

[039] O ingrediente ativo pode ser granulado com excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em um método de granulação úmida, ou misturados como uma mistura em pó seco antes da formação do núcleo do comprimido. Os granulados ou mistura de pó de núcleo podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais e/ou diluentes antes da formação do núcleo de comprimido. O núcleo pode ser feito por meios alternativos, por exemplo, por moldagem por injeção ou por impressão em 3D.

[040] A cera pode ser aquecida antes da mistura com as L-HPCs, de modo a formar grânulos de agitação ou granulação com arrefecimento, ou pode ser misturada com os L-HPCs, em seguida, aquecida em conjunto num processo de granulação de fusão a quente antes de ser comprimida em torno da superfície exterior do núcleo.

[041] A menos que indicado ao contrário, todas as condições aqui fornecidas são medidas a 100 kPa (ou seja, 0,987 atm, 1 bar) e a 20°C.

[042] A menos que indicado ao contrário, onde a invenção é definida em termos de características selecionadas de entre uma lista, ou qualquer combinação das mesmas, cada combinação é contemplada como sendo divulgada aqui individualmente como um único recurso relatado opcional que pode fazer parte da presente invenção.

[043] Todas as características opcionais da presente invenção podem ser combinadas com outras características opcionais da presente invenção, a menos que o contexto exclua esta possibilidade.

[044] A presente invenção vai agora ser descrita, a título de exemplo, com referência às figuras, nas quais:

[045] A Figura 1 mostra um diagrama do comprimido de liberação retardada da presente invenção que compreende um comprimido de núcleo que contém o fármaco que pode ser tanto de liberação imediata ou sustentada, e uma camada de barreira erodível externa que controla o atraso de liberação. O número de referência 1 mostra o núcleo do comprimido, enquanto o número de referência 2, a camada de barreira erodível.

[046] A Figura 2 mostra os perfis de dissolução obtidos para os comprimidos de acordo com a presente invenção com diferentes relações de cera:desintegrante na composição da camada de barreira, uma barreira de liberação de liberação fixa e uma proporção fixa de LH21:32.

[047] A Figura 3 mostra os perfis de dissolução obtidos para os comprimidos de acordo com a presente invenção, com o teor de cera na barreira de liberação a ser mantido constante, assim como a razão entre as L-HPCs combinadas, mas as combinações de L-HPCs variadas.

[048] A Figura 4 mostra os perfis de dissolução obtidos para os comprimidos de acordo com a presente invenção, em que o teor de cera na barreira de liberação e o peso total da barreira de liberação foram mantidos constantes. A razão entre as L-HPCs utilizadas neste estudo (sendo LH-21 e LH-32) são, no entanto, variadas.

[049] A Figura 5 mostra os perfis de dissolução para os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção e que incluem variações no ingrediente ativo a ser libertado a partir do núcleo.

[050] A Figura 6 mostra os perfis de dissolução obtidos para os comprimidos de acordo com a presente invenção e com várias espessuras de barreira de liberação e um teor de formulação fixo na barreira de liberação.

[051] A Figura 7 mostra uma imagem de erosão do comprimido feito de acordo com a presente invenção (B) em comparação com a ruptura de um comprimido que inclui apenas um único tipo de L-HPC (A).

1. Estrutura de Comprimido

[052] A formulação da invenção proporciona um tratamento para a liberação retardada de um ingrediente ou ingredientes ativos. A formulação é um comprimido revestido prensado fabricado por processos farmacêuticos simples, bem compreendidos. Controle do período de retardamento antes da liberação é conseguido por erosão constante de uma camada de barreira que é revestida por compressão em torno de um núcleo de comprimido que contém o fármaco para formar um comprimido na estrutura de comprimido (figura 1). Controle de erosão durante um período prolongado é conseguido através da combinação de dois ou mais tipos diferentes de hidroxipropilceluloses de baixa substituição (L-HPC), de preferência com diferentes tamanhos de partículas e, de preferência, pelo menos, um tamanho de partícula pequeno e um tamanho de partícula grande.

2. Fabricação de comprimido de núcleo.

[053] Qualquer núcleo de comprimido pode ser utilizado desde que seja de um tamanho adequado para ingestão, por exemplo, um ser humano. Neste exemplo, o seguinte processo de granulação por via úmida foi usado para fornecer um comprimido de núcleo de liberação imediata.

[054] O peso de água utilizada no processo de granulação é, aproximadamente, 72% p/p de peso final de mistura (ou 81% p/p de peso mistura intragranular). 100mg da mistura de núcleo é pressionado para uma dureza de 4-5kp e uma espessura de 3,4 mm ± 0,17 mm usando uma punção biconvexa e matriz de 6 mm. 3. Produção de Grânulos de Camada de Barreira Erodível • Todos os excipientes são misturados usando uma ação de rotação durante 5 minutos. • A mistura é processada por granulação de fusão a quente (embora outro processo de granulação de fusão apropriado seja adequado). Enquanto ainda quente, os grânulos são passados através de um granulador oscilante com uma peneira de 1 milímetro e recolhidos.

Formulação de compressão:

[055] Os grânulos da camada de barreira erodível são comprimidos em torno do núcleo do comprimido de 6 mm usando técnicas de revestimento convencionais de compressão, utilizando um punção lenticular e matriz de 10 milímetros para uma dureza de entre 5 e 10 kiloponds. O núcleo do comprimido é completamente revestido com uma camada uniforme de grânulos.

4. Estudos de liberação do fármaco in vitro

[056] Os estudos de dissolução foram realizados sobre os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção usando um aparelho tipo II de dissolução de ADT8 USP automatizado (TDT08L Lote 1105230, Electrolab Inc., Cupertino, EUA), com a pá operada a 50 rpm, a 37°C ± 0,5°C. A dissolução foi realizada em 900 ml de tampão de fosfato de pH 6,8. Amostras de meio de dissolução foram retiradas a cada 5 minutos e medidas por análise de UV usando um Espectrômetro de Visibilidade de UV de Alto Desempenho SP700 (T70 + 18-1815-1-0054, PG Instruments Ltd., Wibtoft, Reino Unido). As amostras padrão apropriadas para o ingrediente ativo por preparações dos comprimidos foram medidas antes da dissolução, usando tampão de fosfato de pH 6,8 como um branco, a absorbância para proporcionar liberação do fármaco a 100%. 5. Efeito da mudança de proporção de L-HPCs na mistura em liberação Tabela 1

[057] A tabela 1 mostra os resultados de um exame do perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricado de acordo com o descrito nos parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera para L-HPC como mostrado na tabela 1. A quantidade de beenato de glicerol (isto é, de cera) em cada comprimido testado foi mantida constante, enquanto a proporção de L-HPC foi variada. Os resultados mostram claramente que a mistura, a proporção de um tipo de L-HPC com um outro tipo na barreira de liberação pode controlar a erosão da camada de liberação retardada e, subsequentemente, o tempo de liberação a partir do núcleo. 6. Efeito do peso aumentado da barreira de liberação retardada sobre a liberação do ingrediente ativo. Tabela 2

[058] A Tabela 2 mostra os resultados de um exame do perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricado de acordo com o descrito nos parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera para L-HPC como mostrado na tabela 2. os resultados demonstram que um aumento na espessura da barreira de liberação corresponde a um aumento no tempo de latência para a liberação do diclofenaco de potássio; demonstrando, assim, a capacidade de controle de liberação por controle da espessura da barreira de liberação da presente invenção.

6. Efeito da variação da proporção de cera para L-HPC na barreira de liberação

[059] O exame do perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricado de acordo com o descrito nos parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera para L-HPC como mostrado abaixo. Coeficientes de cera para desintegrante foram usados entre 30:70 e 70:30 (com proporção fixa de LH 21:32 e peso de barreira de liberação constante): - i. 30:70 (manter proporção de LH21:LH32 de 38:68) ii. 40:60 (manter proporção de LH21:LH32 de 38:68) iii. 50:50 (manter proporção de LH21:LH32 de 38:68) iv. 70:30 (manter proporção de LH21:LH32 de 38:68)

[060] Os resultados são mostrados na figura 2, e tabelas 3 e 4. À medida que o teor de cera da barreira de liberação aumenta, o tempo de retardamento antes da liberação torna-se mais prolongado. Verificou-se aqui que com a composição de mistura de LH usada, o comprimido 70:30 não liberam o ativo a partir do núcleo do comprimido durante o período de tempo do estudo. Tabela 3

[061] Os dados de dissolução obtidos com diferentes proporções de cera:desintegrante na composição da camada de barreira, um peso de barreira de liberação barreira de barreira de liberação fixa e uma relação fixa de LH21:32, que mostra o efeito do teor total de cera em atraso antes - liberação, com diclofenaco contido no núcleo de liberação imediata. Tabela 4

[062] Composição de formulações utilizadas para se obter perfis de dissolução acima, com diferentes proporções de cera:desintegrante na composição da camada de barreira, e uma proporção fixa de LH21:32.

7. Efeito de combinações de tipo de L-HPC no perfil de dissolução

[063] A Figura 3 mostra os resultados de um exame do perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção. e fabricado de acordo com o descrito em parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera e combinações de L-HPC, como mostrado na tabela 5. O teor de cera na barreira de liberação foi mantido constante, assim como a razão entre as L-HPCs combinadas.

[064] Os dados abaixo mostra que a combinação de tipos de L-HPCs com a química diferente dentro da mesma proporção fixa na camada de barreira pode ter um efeito significativo sobre o tempo de desfasamento em relação a liberação de ingrediente ativo. Demonstrando, assim, que bons níveis de controle do perfil de liberação podem ser alcançados por controle sobre a combinação de L-HPC. Tabela 5

[065] Enquanto que pode ser visto que, geralmente, selecionar combinações de L-HPCs com teor elevado de nível de hidroxipropoxi fornece um período de retardamento mais curto (ver combinação de LH-21 e LH-31), e selecionar combinações de L-HPCs com teor de hidroxipropil de baixo nível fornece um período de atraso mais curto (ver NBD-022 e LH-32), selecionando combinações de L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de nível baixo fornece tempos de liberação com atraso intermediário. Além disso, selecionar combinações de L-HPCs com tamanhos de partículas muito diferentes pode alterar significativamente o tempo de atraso de liberação; comparar os resultados para a LH-21 e NBD-022 (ambos com partículas de tamanho médio) com aqueles de LH-11 e LH-32 (que fornecem partículas de percurso e micronizadas, respectivamente).

8. Efeito da proporção de combinação de L-HPC na barreira de liberação com um peso constante e cera

[066] A Figura 4 mostra os resultados de um exame do perfil de liberação (de acordo com o 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricado de acordo com o descrito em parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera e combinações de L-HPC, como mostrado na tabela 6. O teor de cera na barreira de liberação e o peso total da barreira de liberação foram mantidos constantes. A razão entre as L-HPCs utilizadas neste estudo (sendo LH-21 e LH-32) são como se segue: -25:75, 50:50, 75:25 e 90:10.

[067] Como se vê a partir do gráfico abaixo, o aumento da quantidade de LH32 em relação ao LH21 resulta em um aumento no tempo de atraso. Estudos anteriores verificaram que LH32 quando usada sozinha (isto é, em uma formulação de acordo com a presente invenção, mas para o fato de apenas um único tipo de L-HPC ser incorporado na barreira de liberação) proporcionou um tempo de atraso mais longo do que LH21 usada por si própria. Um problema com esta formulação de L-HPC única foi encontrada, em que, quando usada sozinha, LH32 não correu, em vez da formulação aberta por um mecanismo de ruptura. Portanto, a manipulação dos índices de LH permite uma liberação mais controlada sobre tempos de espera mais longos, mantendo a propriedade chave da erosão. Tabela 6 (RSD = Desvio padrão rel .ativo)

9. Efeito de diferentes ingredientes ativos no núcleo do comprimido

[068] A Figura 5 mostra que o ingrediente ativo no núcleo do comprimido não tem efeito do período de retardamento antes da liberação do ingrediente ativo. As proporções de cera e combinações de L-HPC são mantidas constantes para cada comprimido e são como mostrado na tabela 7. Os comprimidos no estudo contudo diferem uns dos outros através da escolha de ingrediente ativo fornecido no seu núcleo. Diferentes ingredientes ativos que são incorporados no núcleo dos comprimidos estudados são selecionados a partir do seguinte: 25 mg de Paracetamol, 25 mg de metformina e 25 mg de diclofenaco.

[069] Como pode ser visto a partir dos resultados (depois de praticar a análise de acordo com o 4. acima), o desempenho das formulações da presente invenção não foi afetado pela escolha do ingrediente ativo a ser administrado pelas formulações. Por conseguinte, pode concluir-se que os comprimidos da presente invenção são um bom veículo para a administração de qualquer ingrediente ativo a ser administrado por via oral. Tabela 7 As proporções descritas acima de 42:22:36 referem-se a cera:LH21:LH32.

10. Efeito da espessura da barreira de liberação

[070] A Figura 6 mostra os resultados de um exame do efeito da espessura da barreira de liberação sobre o perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricada de acordo com o descrito em parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções como fornecidas na tabela 8. As proporções de cera e combinações de L-HPC são mantidas constantes para cada comprimido, ou seja, 42:22:36 para GB:LH21:LH32.

[071] Como se vê a partir da figura 6, aumentando a quantidade de camada de barreira adiciona-se aos comprimidos de núcleo resulta em um aumento no tempo de retardamento antes da liberação. Espessura foi medida utilizando compassos de calibre digitais em um comprimido que tenha sido quebrado ao meio para revelar as camadas. O valor para a espessura do núcleo foi subtraído da espessura total do comprimido, a fim de fornecer um valor para a espessura da barreira de liberação. Tabela 8

11. Efeito da combinação de L-HPC em comparação com a L-HPC numa formulação única

[072] Um primeiro comprimido foi preparado de acordo com a presente invenção e tal como descrito em 2. e 3. acima. Um segundo comprimido foi preparado, diferindo apenas pelo fato de que ele continha 58% em peso da camada de liberação de LH-32 (isto é, como a única L-HPC na formulação). A erosão de cada comprimido foi estudada de acordo com o descrito em 4. acima. As imagens captadas no ponto de liberação do agente ativo por cada comprimido são capturadas na Figura 7(A), relativamente ao segundo comprimido, e a Figura 7(B), correspondente ao primeiro comprimido.

[073] É evidente a partir destas imagens que a formulação, incluindo apenas uma única L-HPC rompeu abruptamente em uma forma de concha de molusco, ao passo que o comprimido formulado de acordo com a presente invenção mostrou uma erosão mais gradual.

Claims (9)

1) Comprimido revestido prensado para liberação retardada de um fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um núcleo que compreende um ou mais fármacos; e (b) uma barreira de liberação retardada erodível que envolve o núcleo e compreende uma cera e dois ou mais tipos de L-HPC, em que a cera e L-HPC são fornecidas em uma proporção em peso de cera para L-HPC de 30%:70% a 70%:30%, e em que os dois ou mais tipos de L-HPC são selecionados de qualquer uma das seguintes combinações: LH-11 e LH-21, LH- 11 e LH-22, LH-11 e NBD-22, LH-11 e NBD-021, LH-11 e NBD- 020, LH-B1 e LH-21, LH-B1 e LH-22, LH-B1 e NBD-22, LH-B1 e NBD-021, LH-B1 e NBD-020, LH-11 e LH-31, LH-11 e LH-32, LH- B1 e LH-31, LH-B1 e LH-32, LH-21 e LH-31, LH-22 e LH-31, NBD-22 e LH-31, NBD-021 e LH-31, NBD-020 e LH-31, LH-21 e LH-32, LH-22 e LH-32, NBD-22 e LH-32, NBD-021 e LH-32, NBD- 020 e LH-32, NBD-021 e NBD-022, NBD-020 e NBD-022, LH-11 e NBD-022, LH-21 e NBD-022, LH-31 e NBD-022, LH-B1 e NBD-022, NBD-021 e LH-22, NBD-020 e LH-22, LH-21 e LH-22, LH-31 e LH- 22, LH-31 e LH-32, e NBD-022 e LH-31.

2) Comprimido revestido prensado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os dois ou mais tipos de L-HPC incluem L-HPCs de teor de hidroxipropil de nível baixo e alto, que são também uma combinação de L- HPCs de partículas grossas e micronizadas.

3) Comprimido revestido prensado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os dois ou mais tipos de L-HPC incluem L-HPCs de teor de hidroxipropil de nível baixo e alto, que são também uma combinação de L- HPCs de partículas médias e micronizadas.

4) Comprimido revestido prensado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo do comprimido libera pelo menos 70% do fármaco dentro de 5 a 80 minutos após o início da liberação.

5) Comprimido revestido prensado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo do comprimido libera de uma forma sustentada ao longo de um período de 2 a 12 horas após o início da liberação do fármaco.

6) Comprimido revestido prensado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a cera é escolhida dentre um grupo que consiste em cera de abelha, cera microcristalina, um éster de glicerila, óleo de rícino hidrogenado ou cera de carnaúba ou qualquer combinação de ceras.

7) Comprimido revestido prensado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a cera é behenato de glicerol.

8) Comprimido revestido prensado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais revestimentos que podem ser dependentes ou independentes do pH ou podem ser funcionais ou estéticos.

9) Método de fabricação de um comprimido revestido prensado conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) o fármaco e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou diluentes são misturados e comprimidos para formar um núcleo; b) a uma ou mais ceras e os dois ou mais L-HPCs são misturadas, e a mistura resultante é comprimida em torno da superfície exterior do núcleo, de modo a formar uma camada de barreira.