BR112017018442B1 - Composições injetáveis de ação prolongada compreendendo um agente ativo de isoxazolina, métodos e usos das mesmas - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES INJETÁVEIS DE AÇÃO PROLONGADA COMPREENDENDO UM AGENTE ATIVO DE ISOXAZOLINA, MÉTODOS E USOS DAS MESMAS. Esta invenção se refere a formulações injetáveis de ação prolongada para combater parasitas em animais, compreendendo pelo menos um agente ativo isoxazolina, um poloxâmero e um co-solvente. Esta invenção também proporciona métodos melhorados para erradicar, controlar e prevenir infecções e infestações de parasitas em um animal compreendendo administrar as formulações injetáveis de ação prolongada da invenção ao animal que dela necessite.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Norte-Americano No. 62/121,350, depositado em 26 de fevereiro de 2015, o qual é aqui incorporado por referência.

CAMPO DE INVENÇÃO

[002] A presente invenção fornece formulações injetáveis de ação prolongada contendo pelo menos um agente ativo isoxazolina, um co-polímero de blocos de óxido de etileno e óxido de propileno (poloxâmero) e, opcionalmente, um co-solvente; o uso dessas formulações contra parasitas (incluindo ectoparasitas (por exemplo, pulgas ou carrapatos) e / ou endoparasitas), e métodos para a prevenção ou o tratamento de infecções e infestações parasitárias em animais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] Os animais, tais como aves e mamíferos são muitas vezes sensíveis ao parasita infestações / infecções. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como pulgas, carrapatos e moscas parasitárias, e endoparasitas, tais como nemátodos e outros vermes. Os animais domesticados, como cães e gatos, são muitas vezes infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas: - Pulgas (p.e., Ctenocephalides spp., tais como Ctenocephalides felis e semelhantes); - Carrapatos (p.e., Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp., e semelhanmtes); - Ácaros (por exemplo, Demodex spp, Sarcoptes spp, Otodectes spp, e semelhantes); - Piolhos (por exemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp. e semelhantes); - Mosquitos (Aedes spp, Culex spp, Anopheles spp e outros semelhantes); e - Moscas (Haematobia spp, Musca spp, Stomoxis spp, Dermatobia spp, Cochliomyia spp e outros).

[004] As pulgas são um problema particular, não só porque elas afetam negativamente a saúde do animal ou ser humano, mas também causam uma grande dose de estresse psicológico. Além disso, as pulgas podem também transmitir agentes patogénicos para animais e seres humanos, tais como tênia (Dipylidium caninum).

[005] Da mesma forma, os carrapatos também são prejudiciais para a saúde física e psicológica do animal ou humana. No entanto, o problema mais sério associado com carrapatos é que eles são vectores de agentes patogénicos em seres humanos e animais. As doenças principais que podem ser transmitidos por carrapatos incluem borrelioses (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiose (ou piroplasmoses causadas por Babesia spp.) e rickettsioses (por exemplo, febre maculosa das Montanhas Rochosas). Os carrapatos também liberam toxinas que causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais para o hospedeiro.

[006] Da mesma forma, animais de fazenda, também são susceptíveis à infestação do parasita. Por exemplo, os bovinos são afetados por um grande número de parasitas. Um parasita que é prevalente entre gado em algumas regiões são carrapatos do gênero Rhipicephalus, especialmente aqueles da espécie microplus (carrapato do gado), decoloratus e annulatus. Carrapatos, tais como Rhipicephalus microplus (microplus ormerly Boophilus) são difíceis de controlar porque eles põem ovos no pasto, onde animais de fazenda pastar. Esta espécie de carrapatos é considerada um carrapato de um hospedeiro e passa estágios imaturos e adultos no mesmo animal antes os engorges femininos e cai fora do hospedeiro a pôr ovos no ambiente. O ciclo de vida do carrapato é cerca de três a quatro semanas. Além de gado, Rhipicephalus microplus podem infestar búfalos, cavalos, burros, cabras, ovelhas, veados, porcos e cães. Uma carga tick pesado em animais podem diminuir a produção e danos esconde bem como doenças de transmissão, como a babesiose ("febre do gado") e anaplasmose.

[007] Animais e seres humanos também sofrem de infecções por endoparasitas incluindo, por exemplo, helmintíase, que é causada por vermes parasitas de categorizados como cestóides (tênia), nematóides (lombriga) e trematodes (flatworm ou solhas). Estes parasitas afetar adversamente a nutrição do animal e causar graves perdas económicas em porcos, ovelhas, cavalos e gado, bem como afetam animais de companhia e aves. Outros parasitas que ocorrem no trato gastrointestinal de animais e seres humanos incluem Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius e parasitas que são encontrados no sangue ou outros tecidos e órgãos, tais como vermes filariais e os estágios extra-intestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella.

[008] Recentemente, os compostos de isoxazol e contendo isoxazolina demonstraram ser eficazes contra os parasitas que prejudicam os animais. Por exemplo, US 7964204 (a DuPont, aqui incorporada por referência na sua totalidade), descreve isoxazolina compostos de acordo com a Fmula (I) abaixo, que são ativos contra os ectoparasitas e / ou endoparasitas.

[009] Além disso, o pedido de patente publicado nos. US 2010/0254960 Al, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 Al, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al e WO 2007/075459 A2 e as Patentes dos EUA Nos. 8.410.153; 7,947, 171; 8,618,126; 8,466, 115; 8,383,659; 8,853,186; 7,951,828 e 7,662,972 (todos aqui incorporados por referência na totalidade) descrevem vários outros compostos de isoxazolina parasiticidas. Outros pedidos de patente publicados que descrevem vários outros compostos e formulações de isoxazolina parasiticidas que compreendem o mesmo incluem WO 2007/079162 Al, WO 2008/154528 Al, WO 2009/002809 A2, WO 2011/149749 Al, WO 2013/078070, WO 2014/439475 Al, US 8 466, 115, WO 2012/120399, WO 2014/039484, WO 2014/189837, (Zoetis) e WO2012 120135A1 (Novartis). O documento WO 2012/089623 descreve formulações tópicas de isoxazolina localizadas compreendendo glicofurol. WO 2013/039948 Al proporciona composições veterinárias tópicas compreendendo pelo menos um agente ativo de isoxazolina e WO 2013/119442 Al proporciona composições veterinárias orais tais como uma mastigação macia que compreende pelo menos um agente ativo isoxazolina. Todas as publicações acima são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[0010] Além disso, para formas de dosagem tópicas e orais, é por vezes possível formular agentes ativos como de formulações de ação prolongada, dependendo, por exemplo, das propriedades físico-químicas do agente ativo individual; estas propriedades incluem, por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, etc. Por exemplo, US 6.733.767 e US 8.362.086 (ambas aqui incorporadas por referência na sua totalidade) para fornecer ação prolongada formulações injetáveis compreendendo uma substância bioativa, tal como, por exemplo, uma avermectina ou uma milbemicina e um polímero biológico aceitável.

[0011] Não obstante as composições que compreendem isoxazolina agentes ativos isoladamente ou em combinação com outros agentes ativos descritos nos documentos acima, existe uma necessidade de composições e métodos com eficácia melhorada, biodisponibilidade, e espectro de cobertura veterinários para proteger os animais contra endoparasitas e / ou ectoparasitas. Mais especificamente, existe uma necessidade de desenvolver uma formulação injetável de ação prolongada compreendendo um composto de isoxazolina, que tem uma boa biodisponibilidade e apresenta uma irritação reduzida no local da injeção enquanto continua a ser eficaz contra parasitas (por exemplo, pulgas e carraças) para uma longa duração (por exemplo, a partir de três (3) a seis (6) meses ou mais).

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0012] Quaisquer pedidos anteriores, e todos os documentos aqui citados ou durante a sua repressão ( "aplicação citados documentos") e todos os documentos citados ou referenciados no pedido de documentos citados, e todos os documentos citados ou referidos no presente texto ( "aqui citados documentos"), e todos os documentos citado ou referenciado em documentos aqui citados, em conjunto com instruções de qualquer fabricante, as descrições, as especificações do produto, e folhas de produto de todos os produtos aqui ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporadas por referência mencionados, e pode ser empregue na prática da invenção.

[0013] A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de patente não é uma admissão de que tal documento está disponível como técnica anterior à presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0014] A presente invenção fornece novas e inventivas formulações injetáveis de ação prolongada para o tratamento ou prevenção de infecções ou infestações por parasitas em um animal que compreende uma quantidade antiparasitária eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina, um poloxâmero e, opcionalmente, um co-solvente em que a formulação não contenha um polímero farmaceuticamente aceitável, como aqui definido, que não seja um poloxâmero. Tal como aqui utilizado, o termo "poloxâmero", um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. Classes diferentes, fontes e tipos de copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno pode ser usado em formulação injetáveis de ação prolongada da invenção. Da mesma forma, para os fins deste pedido, polietilenoglicóis líquidos (PEGs) são considerados como sendo um co-solvente e não são considerados como sendo um polímero farmaceuticamente aceitável

[0015] De acordo com esta invenção, descobriu-se que as formulações inventivas, de uma forma geral, mostram biodisponibilidade desejável e duração da eficácia, enquanto causam irritação mínima no local da injeção. As composições também fornecem perfis de segurança desejáveis em direção aos receptores de animais de sangue quente e de aves. Além disso, descobriu-se que uma única administração de tais formulações geralmente proporciona uma atividade potente contra um ou mais parasitas (por exemplo, ectoparasitas), ao mesmo tempo que tende a proporcionar o início rápido da atividade, longa duração da atividade e / ou perfis de segurança desejáveis.

[0016] A invenção engloba utilizações ou usos veterinários das composições de isoxazolina para o tratamento ou prevenção ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais (tanto domésticos ou selvagens), incluindo animais de criação e de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, com o objetivo de liberar estes hospedeiros de parasitas mais comuns encontrados por esses animais.

[0017] A invenção também proporciona métodos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de formulações injetáveis de ação prolongada que compreende uma quantidade eficaz antiparasítica de pelo menos um composto de isoxazolina em conjunto com um poloxâmero e um co-solvente, em que a formulação não contenha um polímero biodegradável farmaceuticamente aceitável, como aqui definido. Surpreendentemente, verificou-se que as formulações contendo isoxazolina inventivos aqui descritos apresentam uma eficácia superior de largo espectro contra parasitas prejudiciais (por exemplo, ectoparasitas, tais como pulgas e carraças) mais rapidamente, e ao longo de um longo período em comparação com outras formulações injetáveis que contêm isoxazolina agentes ativos conhecidos no estado da técnica, embora exibam mínima irritação no local da injeção.

[0018] Esta invenção também fornece para a utilização de uma isoxazolina na preparação de uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento ou prevenção de um animal contra parasitas.

[0019] Em uma concretização, a invenção fornece para formulações injetáveis de ação prolongada compreendendo quantidades eficazes anti-parasitárias de, pelo menos, um de isoxazolina de fórmula (I) abaixo, em combinação e um transportador farmaceuticamente ou veterinário aceitável líquido, onde as variáveis A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3,R1, R2, R4, R5, W e n são aqui definidos.

[0020] Em algumas concretizações, as formulações injetáveis de ação prolongada e métodos compreendem 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4,5-di-hidro-5- (trifluorometil) -3-isoxazolil] -N- [2-oxo-2 - [(2,2,2- trifluoroetil) amino] etil] -l-naftalenocarboxamida como o agente ativo.

[0021] Em outras concretizações, as formulações injetáveis de ação prolongada pode ainda compreender um ou mais agentes ativos adicionais que são sistemicamente activa. Sistemicamente-acting agentes ativos podem incluir, mas não estão limitados a, agentes ativos de isoxazolina de estrutura diferente, um agente ativo neonicotinde sistemicamente-atuação, um agente ativo1-N-aiylpyrazole de sistemicamente-atuação, lactonas macrocíclicas, tais como os compostos de avermectina e milbemicina, um depsipeptídeo cíclico, tal como emodepsida ou PF1022A ou seus análogos, benzimidazoles, imidazotiazoles, um agente ativo de tetra- hidropirimidina, um agente ativo de organofosfato, levamisol, um agente ativo paraherquamide e / ou um agente ativo marcfortina, praziquantel, closantel, clorsulon, uma espinosina ou spinosoid agente ativo, um agente ativo de amino acetonitrilo, um agente ativo aryloazol-2-il cianoetilo, um regulador de crescimento de insectos sistemicamente de ação. Em uma concretização, as formulações injetáveis de ação prolongada compreende pelo menos uma lactona macroclica agente ativo, incluindo, mas não se limitando a, avermectinas ou milbemicinas. Em algumas concretizações, o agente de avermectina ou milbemicina ativo é eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, ou moxidectina.

[0022] Em outras concretizações, as composições e os métodos compreendem, pelo menos, um de tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo de amino acetonitrilo, ou um aryloazol -2-il cianoetilamino agente ativo.

[0023] É um objeto da invenção consistir em não incluir no escopo da invenção qualquer produto previamente conhecido, processo de fabricação do produto, ou método de utilização do produto, de tal modo que os requerentes reservam-se o direito e por este meio divulgar um aviso de qualquer produto previamente conhecido, processo, ou método. É ainda de notar que a invenção não tem a intenção de incluir no âmbito da invenção de qualquer produto, o processo, ou a tomada do produto ou método de utilização do produto, que não satisfaz as exigências de descrição e de capacitação escritas do USPTO (35 USC §112, primeiro parágrafo) ou EPO (artigo 83 do EPC), tal que os requerentes reservam-se o direito e por este meio divulgar um aviso de qualquer produto anteriormente descrito, processo de fabrico do produto, ou método de utilização do produto.

[0024] Estas e outras concretizações são reveladas ou são óbvias a partir de e abrangidas por, a seguinte descrição detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0025] A presente invenção proporciona novos e inventivos de ação prolongada de tratamento formulações de injetável ou prevenção de infecções ou infestações por parasitas em um animal que compreende uma quantidade eficaz antiparasitico de pelo menos um composto de isoxazolina, um poloxâmero e, opcionalmente, um co-solvente, em que nenhum outro farmaceuticamente polímeros aceitáveis, como aqui definido estão presentes.

[0026] Também são fornecidos métodos e usos para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais, compreendendo a administração a um animal em necessidade do mesmo de uma formulação de ação prolongada que compreende uma quantidade eficaz antiparasitico de pelo menos um composto de isoxazolina, um poloxâmero e, opcionalmente um co-solvente, em que não há outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis estando presentes.

[0027] Em outra concretização, a presente invenção proporciona formulações injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina e uma quantidade eficaz de pelo menos um adicional sistemicamente-acting agente ativo, um poloxâmero e, opcionalmente, um co-solvente, em que não há outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis estando presentes.

[0028] Em uma concretização preferida da invenção, as formulações injetáveis de ação prolongada incluem poloxâmeros líquidos à temperatura ambiente (20 - 25 ° C).

[0029] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, o qual é: i) um composto de isoxazolina de fórmula (I): (I) em que:

[0030] A1, A2, A3, A4, A5 and A6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo três de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são N;

[0031] B1, B2 e B3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CR 2 e N;

[0032] W é O ou S;

[0033] R1 representa C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C 7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de R6;

[0034] cada R2 representa, independentemente, H, halogênio, C1-C6 alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 haloalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 haloalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamina, C2-C4 alcoxicarbonilo, - CN ou- NO2;

[0035] cada R3 é, independentemente, H, halogênio, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, cicloalquilo C3-C6, C3-C6 halogenocicloalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 haloalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 haloalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, - CN ou- NO 2 ;

[0036] R4 H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquilalquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7-carbonilo;

[0037] R5 é H, OR10, NR11R12, ou Q1; ou C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de R7; ou

[0038] R4 e R5 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes seleccionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogênio, - CN, - NO2 e C1-C2 alcoxi; cada R6 representa, independentemente, halogênio, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, - CN ou- NO2;

[0039] cada R7 representa, independentemente, halogênio; C1-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonilo, C2-C7 alcoxi, C2 -C7 alquilaminocarbonilo, C3-C9 dialquilaminocarbonilo, C2 -C7 haloalquilcarbonilo, C2-C7 haloalcoxicarbonilo, C2-C7 haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil, hidroxi, - NH 2, -CN ou- NO2 ; ou Q2;

[0040] cada R8 independentemente halogênio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 haloalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 haloalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6dialquilamina, C 2 -C4, - CN ou- NO 2 ;

[0041] cada R9 independentemente halogênio, C1-C6 alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 haloalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 haloalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6dialquilamino, - CN, - NO 2 , fenilo ou piridinilo;

[0042] R 10 seja H; ou C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7alquilcicloalquilo ou C4-C7cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituo com um de mais halogênio;

[0043] R11 H, C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7alquilcicloalquilo, C4- C7cicloalquilalquilo, C2- C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 - carbonilo;

[0044] R12 é H; Q3; ou C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7alquilcicloalquilo ou C4-C7cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de R7; ou

[0045] R11 e R12 sejam tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes seleccionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogênio, - CN, - nO 2 e C1-C2 alcoxi;

[0046] Q1 é um anel de fenilo, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um sistema de anel bicíclico fundido com 8, 9 ou 10 membros que contém opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 O, até 1 S e até 3 N, cada sistema de anel ou anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de R8;

[0047] cada Q2 representa, independentemente, um anel fenilo ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R 9 ;

[0048] Q 3 representa um anel fenilo ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R 9 ; e

[0049] n é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou

[0050] ii) um composto de isoxazolina de formula (II): (II) em que:

[0051] R1 representa um grupo alquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada um deles estando insubstituo ou substituo com um ou mais de halogênio, hidroxilo, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil , cicloalquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2;

[0052] X arilo ou heteroarilo, que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halogênio, hidroxi, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenilo, haloalcenilo, alquinilo, haloalcinilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)0-, R7C(O)NR8-, -CN ou -NO2;

[0053] A1 é oxigénio; e

[0054] A2 é oxigénio, NR 2 ou CR 7 R 8

[0055] G é Gl ou G-2;

[0056] B1, B2, B3, B4 e B5 são independentemente N ou C-R9;

[0057] Y é hidrogênio, halogênio, -CN; ou Y representa um grupo alquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, ou heterociclilo ou heteroarilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, hidroxilo, amino, alquil- ou di ( alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2; or Y is Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 or Y-13;

[0058] R2, R3 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, thioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxilquil, alquenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquil, R10S(O)-, R1oS(O)2-, R1oC(O)-, R1oC(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)- R10OC(O)-;

[0059] R4, R5 e R 6 s independentemente hidrogênio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxilakyl, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo;

[0060] R 7 e R 8 são independentemente hidrogênio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinilo ou haloalquinilo;

[0061] R9 é hidrogênio, halogênio, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada um deles estando insubstituo ou substituo com um ou mais de halogênio, hidroxilo, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2;

[0062] R10, R11, R12 and R13 são cada um independentemente hidrogênio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxilakyl, alquenil, haloalquenil, alquinilo ou haloalquinilo; ou

[0063] R10 em conjunto com R11 formam = 0, = S ou = NR2; ou

[0064] R12 juntamente com R13 formam = 0, = S ou = NR2;

[0065] W é O, S ou NR 2 ;

[0066] n é 1-4; e

[0067] m é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou

[0068] iv) um composto de isoxazolina de formula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou

[0069] iv) um composto de isoxazolina de fórmula (IV)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou

[0070] v) a isoxazoline compound of formula (V): em que R1, R2 e R3 são independentemente H, Cl, F ou CF3;

[0071] Y é o grupo dirradical

[0072] T é um grupo C1-C6 grupo alquilo que é não substituído ou substituído por halogênio, ciano, nitro, amino, hidroxilo, C1-C6 -alcoxi, C1-C6 -halogenoalcoxi, C1C6 -alquiltio, C1-C6 alquiltio, carboxi, carbamoílo ou C2- C6grupo alcanoílo que pode ser não substituído ou substituído na porção alquilo por halogênio ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou

[0073] vi) um composto de isoxazolina de formula (VI)em que Y é hidrogênio, flúor, cloro ou bromo;

[0074] R1 representa um grupo fenilo substituído com 2-4 substituintes seleccionados a partir de halogénio, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi ou trifluoroetoxi;

[0075] R2 representa um grupo metilo, fluorometilo, trifluorometilo ou perf luoroetilo;

[0076] R3a e R3b são independentemente seleccionados a partir de hidrogênio, metilo, etilo ou fluorometilo; ou R3a e R3b em conjunto combinam-se com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel ciclopentilo ou um anel ciclo-hexilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0077] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[0078] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;

[0079] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[0080] e) aceitável aditivo, excipiente, opcionalmente, pelo menos um transportador farmaceuticamente ou suas misturas;

[0081] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[0082] Em uma concretização, o co-solvente é um solvente orgânico polar que é miscível com água. Em uma concretização, o co-solvente é um solvente prótico tal como um álcool (por exemplo etanol ou isopropanol). Em outra concretização, o co-solvente é um solvente polar aprótico tal como N-metil-pirrolidona, carbonato de propileno, e semelhantes. Em outra concretização, o co-solvente é um solvente orgânico que não é miscível com água.

[0083] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) Uma quantidade eficaz antiparasitária de pelo menos um composto isoxazolina de fórmula (I):

[0084] A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em CRa e N, desde que no máximo três de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são N;

[0085] B1, B2 e B3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em CR 2 e N;

[0086] W é O ou S;

[0087] R1 representa C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil,C2-C6alquinil, C3-C 6 cicloalquilo, C4-C7alquilcicloalquilo ou C4-C7cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6;

[0088] cada R2 representa, independentemente, H, halogênio, C1-C6 alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio , C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 haloalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 haloalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6dialquilamina, C 2 -C 4 alcoxicarbonilo, - CN ou- N0 2 ;

[0089] cada R3 independentemente H, halogênio, C1-C6 alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi , C1C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 haloalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 haloalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6dialquilamino, - CN ou- N0 2 ;

[0090] R4 H, C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7alquilcicloalquilo, C4- C7cicloalquilalquilo, C 2 - C 7 alquilcarbonilo ou C2-C7 - carbonilo;

[0091] R5 é H, OR10, NR11 R12 ou Q1; ou C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4- C7alquilcicloalquilo ou C4-C7cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de R7; ou

[0092] R4 e R5 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes seleccionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogênio, - CN, - nO 2 e C1-C2 alcoxi; cada R 6 independentemente halogênio, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, - CN ou- N0 2 ;

[0093] cada R7 representa, independentemente, halogênio; C1-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C8-dialquilamino, C3C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonilo, C2-C7 alcoxi, C2C7 alquilaminocarbonilo, C 3 -C 9 dialquilaminocarbonilo, C2C7 haloalquilcarbonilo, C 2 - C 7 haloalcoxicarbonilo, C2-C7 haloalquilaminocarbonil, C 3 -C 9 dihaloalquilaminocarbonil, hidroxi, - NH 2 , - CN ou- N0 2 ; ou Q2;

[0094] Cada R é independentemente halogénio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 haloalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 haloalquilsulfonilo, C1 Alquilamino C6, dialquilamino C2-C6, alcoxicarbonil C2-C4, - CN ou NO2;

[0095] cada R9 representa, independentemente, halogênio, C1-C6 alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halocicloalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 haloalquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 haloalquilsulfonilo, C1-C6 alquilamino, C2-C6dialquilamina , - CN, - NO 2 , fenilo ou piridinilo;

[0096] R10 é H; ou C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7alquilcicloalquilo ou C4-C7cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituo com um de mais halogênio;

[0097] R11 é H, C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7alquilcicloalquilo, C4- C7cicloalquilalquilo, C2- C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 - carbonilo;

[0098] R12 é H; Q3; ou C1-C6 alquilo, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de R7; ou

[0099] R11 e R12 sejam tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes seleccionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogênio, - CN, - NO2 e C1-C2 alcoxi;

[00100] Q1 é um anel de fenilo, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um sistema de anel bicíclico fundido com 8, 9 ou 10 membros que contém opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 O, até 1 S e até 3 N, cada sistema de anel ou anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de R8;

[00101] cada Q2 representa, independentemente, um anel fenilo ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9 ;

[00102] Q3 representa um anel fenilo ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; e

[00103] n é 0, 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00104] b) pelo menos um polímero f armaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00105] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;

[00106] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00107] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00108] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00109] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) uma quantidade eficaz iparasítica de um composto de isoxazolina de fórmula (la):ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

[00110] b) opcionalmente, pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00111] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;

[00112] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00113] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00114] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00115] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (II):em que:

[00116] R1 representa um grupo alquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada um deles estando insubstituo ou substituo com um ou mais de halogênio, hidroxilo, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil , cicloalquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2;

[00117] X é arilo ou heteroarilo, que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halogéneo, hidroxi, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)0-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2;

[00118] A1 é oxigénio; e

[00119] A2 é oxigénio, NR 2 ou CR 7 R 8 ;

[00120] G é G-l ou G-2;

[00121]

[00122] B1, B 2 , B 3 , B 4 e B 5 são independentemente N ou C-R9;

[00123] Y é hidrogênio, halogênio, -CN; ou Y representa um grupo alquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, ou heterociclilo ou heteroarilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, hidroxilo, amino, alquil- ou di ( alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio,R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, -CN or -NO2; or Y is Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5,Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 or Y-13;

[00124] R2, R3 são independentemente hidrogênio,alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil,hidroxialquil, alcoxilquil, alquenilo, haloalcenilo,alcinilo, haloalcinilo, cicloalquil, R10S(O)-, R1oS(O)2-,R1oC(O)-, R1oC(S)-, R10R11NC(O)-, R10R1iNC(S)- R1oOC(O)-;

[00125] R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxilakyl, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo;

[00126] R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxilakyl, alquenil, haloalquenil, alquinilo ou haloalquinilo;

[00127] R9 é hidrogênio, halogênio, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada um deles estando insubstituo ou substituo com um ou mais de halogênio, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquilthio, haloalquilthio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)0-, R7C(O)NR8-, -CN or - NO2;

[00128] R10, R11, R12 and R13 são cada um independentemente hidrogênio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxilakyl, alquenil, haloalquenil, alquinilo ou haloalquinilo; ou

[00129] R10 em conjunto com a forma R11 = O, = S ou = NR2; ou

[00130] R12 em conjunto com a forma R13 = O, = S ou = NR2;

[00131] W é O, S ou NR2;

[00132] n é 1-4; e

[00133] m é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00134] b) pelo menos um polímero f armaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00135] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;

[00136] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00137] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00138] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00139] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) uma quantidade eficaz antiparasitária de pelo menos um composto de isoxazolina das fórmulas II-1.001 a n- 1.025 e n-2.00-n-2.018:Compostos II-1.001 a II-1.025 Compostos II-2.001 to II-2.018ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00140] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00141] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;

[00142] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00143] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00144] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00145] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) uma quantidade eficaz de antiparasitária e composto de isoxazolina de fórmula (III) (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00146] b) pelo menos um polímero f armaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00147] c) opcionalmente pelo menos um co-solvente;

[00148] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00149] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00150] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00151] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:

[00152] iv) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (IV)

[00153] b) pelo menos um polímero f armaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00154] c) opcionalmente pelo menos um co-solvente;

[00155] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00156] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00157] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00158] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) uma quantidade eficaz antiparasitária de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (V):em que R1, R2 e R3 são independentemente H, Cl, F ou CF3;Y é o grupo dirradical

[00159] T é um grupo C1-C6 grupo alquilo que é não substituído ou substituído por halogênio, ciano, nitro, amino, hidroxilo, C1-C6 -alcoxi, C1-C6 -halogenoalcoxi, C1C6 -alquiltio, C1-C6 alquiltio, carboxi, carbamoílo ou C2- C6grupo alcanoílo que pode ser não substituído ou substituído na porção alquilo por halogênio ou um seu sal farmaceuticamente aceitel

[00160] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00161] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;

[00162] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00163] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00164] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00165] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo a) uma quantidade eficaz antiparasitária de um composto de isoxazolina de fórmula (Va):

[00166] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00167] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;

[00168] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00169] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00170] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00171] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo a) uma quantidade eficaz antiparasitária de pelo menos um composto de fórmula (VI):em que

[00172] Y é hidrogênio, flúor, cloro ou bromo;

[00173] R1 representa um grupo fenilo substituído com 2-4 substituintes seleccionados a partir de halogénio, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi ou trifluoroetoxi;

[00174] R2 representa um grupo metilo, fluorometilo,trifluorometilo ou perf luoroetilo;

[00175] R3a e R3b são independentemente seleccionados a partir de hidrogênio, metilo, etilo ou f luorometilo; ou R3a e R3b em conjunto combinam-se com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel ciclopentilo ou um anel ciclo-hexilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

[00176] b) pelo menos um polímero f armaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00177] c) opcionalmente pelo menos um co-solvente;

[00178] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00179] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00180] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00181] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de fórmula (VIa):

[00182]

[00183] (Via)

[00184] b) pelo menos um polímero f armaceuticamente aceitável que é um poloxâmero;

[00185] c) opcionalmente pelo menos um co-solvente;

[00186] d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00187] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;

[00188] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.

[00189] Em outra concretização, as formulações injetáveis ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, uma isoxazolina de Fórmula (I), que tem a fórmula (lb):(1b) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que

[00190] R2 é, independentemente, halogênio, C1-C6 alquilo ou C1-C6 haloalquilo

[00191] R4 é H ou C1-C6 alquilo;

[00192] R5 representa C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos R 7 ; e R 7 representa C2-C7 alquilcarbonilo, C2-C7 alcoxi, C2-C7 alquilaminocarbonilo, C 3 -C 9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 haloalquilcarbonilo, C2-C7-haloalcoxi, C2-C7 haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil (por exemplo, -CH2C(O)NHCH2CF3); e

[00193] n é 0, 1 ou 2.

[00194] Em outra concretização, os de ação prolongada de formulações injetáveis presente invenção compreendem uma quantidade eficaz antiparasitico de 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4,5-di-hidro-5- (trifluorometil) - 3 isoxazolilo] -N- [2-oxo-2 - [(2,2,2-trifluoroetil) amino] etil] -l-naphthalanecarboxamide (Composto de fórmula Ia).

[00195] Os compostos de fórmula (I) através de fórmula (Via) podem existir como estereoisómeros, onde existe um centro quiral e esses estereoisómeros individuais são englobados pelas fórmulas estruturais aqui representadas. Assim, em uma outra concretização, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz antiparasitico de, pelo menos, uma isoxazolina de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fmula (II), Fmula (II-1,1001) para Fórmula (II-1,025), Fórmula (π-2,001) para Fórmula (11-018), Fórmula (III), fórmula (IV), Fórmula (V), fórmula (Va), Fórmula (VI) ou fórmula (Via), que é enriquecido em um enantiómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, os compostos de fórmula (I) de fórmula (Via) presentes nas composições da invenção são enriquecidas num enantiero (ou (S) - ou (reconfiguração) em uma proporção weightweight de pelo menos 1,5, pelo menos, dois, pelo menos cinco ou pelo menos 10. Em outra concretização, os compostos de fórmula (I) a fórmula (Via) presentes nas composições da invenção são essencialmente enantiómeros puros.

[00196] Os processos para preparar estereoisômeros individuais dos compostos de fórmula (I) através da fórmula (via) (por exemplo, os estereoisómeros para a fórmula I-la e a fórmula I-lb abaixo) a partir de uma mistura racémica compreendendo o mesmo estão bem com a habilidade nível de habilidade comum nesta arte. Os processos incluem, por exemplo, recristalização ou cromatografia quiral utilizando, por exemplo, uma coluna Chiralpak® AD, e os processos para preparar estereoisómeros individuais de um composto de isoxazolina são encontrados na técnica anterior (ver, por exemplo, WO 2014/090918 Al, WO 2011 / 104089 Al ou US 2010/0254959 Al).

[00197] Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereômeros e atopisômeros. Um especialista na técnica entenderá que um estereoisómero pode ser mais ativo e / ou pode exibir propriedades benéficas quando enriquecido em relação ao outro enantiómero. Além disso, a pessoa experiente na técnica sabe como separar, enriquecer e / ou preparar seletivamente um estereoisómero dos compostos de isoxazolina aqui descritos. Os compostos de isoxazolina de fórmula (I) em fórmula (Via) aqui descrito contém um átomo de carbono quiral quiral no anel de isoxazolina de cinco membros (mostrado pelo asterisco (*), portanto, os compostos conterão pelo menos dois possíveis stereoisómeros (eg enantiómeros). Como exemplo para os compostos de fórmula (la), os dois possíveis estereois carbono quaternário são apresentados e (R) -Ia:

[00198] O composto de fórmula (S) -Ia acima possui a configuração (S) no átomo de carbono quiral no anel isoxazolina e o composto de fórmula (R) -Ia tem a configuração (R) no carbono quiral no anel.

[00199] Em uma concretização, a composição da invenção compreende um composto de fórmula (I), (Ia) ou (lb) que está substancialmente enriquecido num enantiómero. Pelo termo substancialmente enriquecido pretende-se significar em que a razão weightweight é, pelo menos, cerca de 1,5 a 1 ou superior a favor do enantiómero desejado. Em uma outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (Ib) que é substancialmente enriquecida no enantiómero (S). Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia) ou (lb) que está substancialmente enriquecido no enantiómero (R).

[00200] Em outra concretização da invenção, as composições compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (lb) que é enriquecido no enantiómero (S) numa proporção de peso de pelo menos aproximadamente 2 a 1, (S) - enantiômero para (R) -enantiômero, ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (lb) que é enriquecido no enantiómero (S) numa relação peso: peso de pelo menos cerca de 5 a 1, (S) - enantiômero para (R) -enantiômero, ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (lb) que é enriquecida no enantiómero (S) numa relação peso: peso de pelo menos aproximadamente 10 a 1, (S) - enantiômero para (R) - enantiômero, ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (lb) que é essencialmente o enantiômero (S) puro.

[00201] Em outra concretização da invenção, as composições compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (lb) que é enriquecida no enantiômero (R) numa relação em peso de peso é pelo menos aproximadamente 2 a 1 , O enantiómero (R) para (, S) -enantiômero, ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (lb) que é enriquecido no enantiómero (R) numa proporção peso: peso de pelo menos cerca de 5 a 1, (R) - enantiômero para (S) -enantiômero, ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (lb) que é enriquecida no enantiómero (R) numa relação peso: peso de pelo menos cerca de 10 a 1, (R) - enantiômero para (S) -enantiômero, ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (la) ou (lb) que é essencialmente o enantiômero (R) puro.

[00202] As representações moleculares desenhadas aqui seguem as convenções padrão para que descreve estereoquímica. Para indicar a configuração estéreo, ligações subindo a partir do plano do desenho e na direcção do observador são denotados por cunhas a cheio, em que a extremidade larga da cunha está ligada ao átomo de crescente a partir do plano do desenho na direcção do observador. Ligaes indo abaixo do plano do desenho e longe do espectador são denotados por cunhas a tracejado, em que a extremidade mais estreita da cunha está ligado ao átomo mais distante do observador. Constantes diferentes larguras de linhas indicam ligações com um sentido oposto em relação ou neutro para ligações mostradas com cunhas a cheio ou a tracejado; constantes diferentes larguras de linhas também representam ligações em moléculas ou partes de moléculas em que não configuração estéreo em particular destina-se a ser especificado.

[00203] Em uma concretização da invenção, considera- se que o enantiômero mais biologicamente ativo é a Fórmula I-la. A Fórmula I-la tem a configuração (S) no carbono quiral do anel isoxazolina e a Fórmula I-lb possui a configuração (R) no carbono quiral. De modo semelhante, acredita-se que os enantiómeros biologicamente activos de compostos de isoxazolina de fórmula (II) a (Via) tenham a configuração (S) no carbono quiral do anel de isoxazolina. Em certas formas de realização, um composto de isoxazolina da invenção ou composições compreendendo o composto que são enriquecidos num enantiômero que exibe atividade in vitro e in vivo significativa (o eutómero) com um perfil de toxicidade favorável enquanto um composto ou composição enriquecida com o outro enantiómero correspondente exibe significativamente menos atividade in vitro e in vivo (o distômero).

[00204] A presente invenção compreende misturas racémicas, por exemplo, quantidades iguais dos enantiómeros de compostos de isoxazolina de Fórmulas (I) a (VIA). A invenção inclui compostos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) para Fórmula (II-1,025), Fórmula (pi-2,001) para Fórmula (11- 018), Fórmula (III), fórmula (IV), Fórmula (V), fórmula (Va), Fórmula (VI) ou de Fórmula (VIA) que são enriquecidos em um enantiómero em comparação com a mistura racémica. Também estão incluídos os enantiómeros essencialmente puros dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II), Fmula (II-1,1001) para Fórmula (II-1,025), Fórmula (π- 2,001) para Fórmula (11-018), Fórmula (III), fórmula (IV), Fórmula (V), fórmula (Va), Fórmula (VI) ou fórmula (Via).

[00205] Quando enantiomericamente enriquecido, um enantiómero está presente em quantidades maiores do que o outro, e o grau de enriquecimento podem ser definidas por uma expressão de excesso enantiomérico ("ee"), que é definida como (2x-l) 100%, em que x é a fração molar do enantiómero predominante na mistura (por exemplo, um ee de 20% corresponde a uma proporção de enantiómeros de 60:40). Em algumas concretizações, as composições da invenção compreendem compostos que têm pelo menos um excesso enantiomérico de 50%. Em outras concretizações, as composições da invenção compreendem compostos que têm pelo menos um excesso enantiomérico de 75%, pelo menos um excesso enantiomérico de 90%, ou pelo menos um excesso enantiomérico de 94% do isómero mais ativo. De particular interesse são enantiomericamente puros de concretizações o isómero mais ativo (o eutómero).

[00206] Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais isómeros conformacionais devido à rotação restrita em torno da ligação amida ligada ao anel arilo ou heteroarilo (por exemplo, a amida ligada ao grupo naftilo em Fmula (I)). Esta invenção compreende misturas de isômeros conformacionais. Além disso, esta invenção inclui compostos que são enriquecidos em um confórmero relativa aos outros.

[00207] Será apreciado que, em adição aos compostos de fórmula (Ia), os outros compostos de isoxazolina de fórmula geral (I), Fmula (Ib), fórmula (II), Fmula (II- 1,1001) para Fórmula (II-1,025), fórmula (π-2,001) de fórmula (11-018), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) e fórmula (Via) também terá, pelo menos, dois possíveis enantiômeros, como resultado do átomo de carbono quaternário do anel isoxazolina. Além disso, certos compostos podem incluir outros centros quirais em uma ou mais substituintes.

[00208] Numa concretização, a composição da invenção compreende um composto de fórmula (la) que é substancialmente enriquecido num enantiómero. Pelo significado substancialmente enriquecido, significa que a proporção de peso é pelo menos aproximadamente 1,5 a 1 ou mais a favor do enantiómero desejado. Noutra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da invenção compreendem um composto de fórmula (la) que é substancialmente enriquecido no enantiômero (S). Noutra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da invenção compreendem um composto de fórmula (la) que é substancialmente enriquecido no (R) -enantiômero.

[00209] Por conseguinte, numa concretização da invenção, as composições compreendem um composto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (II), Fórmula (II- 1.1001) em Fórmula (II-1.025 ), Fórmula (π-2.001) em Fórmula (11-018), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (VI) ou Fórmula (Via) enriquecida no (S) - enantiómero numa proporção peso: peso de pelo menos aproximadamente 2 a 1, enantiômero (S) para enantiômero (R), ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (II), Fórmula (II-1.1001) em Fórmula (II-1.025), Fórmula ( n-2.001) em Fórmula (11-018), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (VI) ou Fórmula (Via), que é enriquecida no (S) - enantiómero numa proporção em peso: peso de pelo menos cerca de 5 a 1, enantiômero (S) para enantiômero (R), ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (II), Fórmula (II-1.1001) em Fórmula (II- 1.025), Fórmula ( II-2.001) em Fórmula (11-018), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (VI) ou Fórmula (Via), que é enriquecida no (S) -enantiómero numa proporção de peso de pelo menos aproximadamente 10 a 1, enantiômero (S) em (R) -enantiómero, ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) para Fórmula (II-1,025), Fórmula (n-2,001) de fórmula (11-018), Fórmula (III), fórmula ( IV), Fórmula (V), fórmula (Va), Fórmula (VI) ou fórmula (Via), que é, essencialmente, o enantiómero (S) -enantiômero.

[00210] Em outra forma de realização da invenção, as composições compreendem um composto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (II), Fórmula (II-1.1001) em Fórmula (II-1.025), Fórmula (II-2.001) para Fórmula (11018), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (VI) ou Fórmula (Via), que é enriquecida no ( R) em uma proporção de peso é pelo menos aproximadamente 2 a 1, enantiômero (R) em (S) -enantiómero, ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (II), Fórmula (n-1.1001) em Fórmula (II-1.025), Fórmula ( n- 2.001) em Fórmula (11-018), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (VI) ou Fórmula (Via), que é enriquecida no (R) -enantiómero numa proporção em peso de peso de pelo menos cerca de 5 a 1, enantiómero (R) para enantiômero (S), ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (II), Fórmula (n- 1.1001) em Fórmula (II-1.025), Fórmula ( n-2.001) em Fórmula (11-018), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (VI) ou Fórmula (Via), que é enriquecida no (R) -enantiómero numa proporção peso: peso de pelo menos aproximadamente 10 a 1, enantiômero (R) em enantiômero (S), ou maior. Ainda noutra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (II-1.1001) em Fórmula (II-1.025), Fórmula (II-2.001) em Fórmula (11-018 ), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (VI) ou Fórmula (Via), que é essencialmente o enantiômero (R) puro.

[00211] Em outra concretização, os de ação prolongada de formulações injetáveis presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, uma isoxazolina divulgado em US7,964,204, US 2010/0254960 Al, US2011 / 0159107, US2012 / 0309620, US2012 / 0030841, US2010 / 0069247 , WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126, US 8822466, US8383659, US8853186, US 2011/0144349, US 8053452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8, 119,671; US 7947715; O documento WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, O documento WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 e US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al, US 7.897.630 e US 7.951.828 , todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[00212] Em ainda outra concretização, as de actuação prolongada formulações injetáveis do presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina descrito no documento WO 2009 / 02451A2 e WO 2011/075591 Al, ambas aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00213] Em uma concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 1 a cerca de 50% (p / v) de um agente ativo isoxazolina. Em outra concretização, as composições compreendem cerca de 5 a cerca de 50% (p / v) de um agente ativo isoxazolina. Em outra concretização, as composições da invenção compreendem cerca de 5 a cerca de 40% (p / v) ou cerca de 5 a cerca de 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem cerca de 5 a cerca de 20% (p / v) de um agente ativo isoxazolina. Em outra concretização, as composições podem compreender cerca de 10 a cerca de 50% (p / v) de um agente ativo isoxazolina. Em outra concretização, as composições podem compreender cerca de 10 a cerca de 40% (p / v) de um agente ativo isoxazolina. Em ainda outra concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 15% a cerca de 40% (p / v), cerca de 10%> a cerca de 35% (p / v) ou cerca de 15%) a cerca de 30%) (p / v) de um composto de isoxazolina.

[00214] Numa concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 1% a cerca de 70%) (p / v) de um co-solvente ou uma mistura de co-solventes. Noutra concretização, as composições da invenção podem compreender de cerca de 1% a cerca de 60% (p / v) de um co-solvente ou uma mistura de co-solventes. Noutra concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 1% a cerca de 50%) (p / v) de um co-solvente ou uma mistura de co- solventes. Ainda noutra concretização, as composições podem compreender cerca de 5% a cerca de 50% (p / v), cerca de 5% a cerca de 40% (p / v) ou cerca de 5% a cerca de 35%> (w / v) de um co-solvente ou uma mistura de co-solventes. Em outra forma de realização, as composições da invenção podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 10%) (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis. Em outras formas de realização, as composições podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 5% (p / v), cerca de 0,1% a cerca de 10%) (p / v) ou cerca de 0,1% a cerca de 5% (p / v) de um aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas.

[00215] Em outra concretização, as composições da invenção pode compreender cerca de 0,01% a cerca de 3% (p / v) de um antioxidante. Em outras concretizações, as composições podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 2% (p / v) de um antioxidante.

[00216] Em certas concretizações da presente invenção fornece para formulações injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo: a) cerca de 15 a 30% (p / v) de um agente activo de isoxazolina, tal como, por exemplo, qualquer dos compostos de isoxazolina previstos nas formas de realização acima (por exemplo, um composto de Fórmula I- Via); b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um poloxâmero; c) opcionalmente, cerca de 5% a 70% (p / v) de co- solvente ou uma mistura de co-solventes, que é um solvente polar miscível em água; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitáveis

[00217] em que o polímero presente em apenas farmaceuticamente aceitável referida composição injetável de ação prolongada é um poloxâmero e em que o poloxâmero está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.

[00218] Em certas concretizações da presente invenção fornece para formulações injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo:a) cerca de 10 a 30% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina, tal como, por exemplo, qualquer dos compostos de isoxazolina previstos nas formas de realização acima (por exemplo, um composto de Fórmulas I-Via), tal como, um composto da fórmula: (S)-(VIa) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

[00219] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um poloxâmero;

[00220] c) opcionalmente, cerca de 5% a cerca de 70% (p / v) de co-solvente seleccionado do grupo que consiste em etanol, isopropanol, um polietilenoglicol líquido (por exemplo, PEG 400) ou uma mistura de qualquer dos anteriores;

[00221] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e

[00222] e) opcionalmente cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitáveis;

[00223] em que o polímero presente em apenas farmaceuticamente aceitável referida composição injetável de ação prolongada é um poloxâmero e em que o poloxâmero está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.

[00224] Outra concretização da presente invenção é uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias de animais que consistem essencialmente de: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, tal como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de Fórmulas I- Via), e, opcionalmente, pelo menos um ativo suplementar agente como identificado no presente pedido; b) um poloxâmero; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas.

[00225] Outra concretização da presente invenção é uma formulação injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias de animais que consistem em: a) uma quantidade eficaz antiparasitico de pelo menos um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de Fórmulas I- Via), e opcionalmente pelo menos um agente ativo suplementar tal como identificado no presente pedido;

[00226] b) um poloxâmero;

[00227] c) pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e

[00228] e) opcionalmente, aceitável aditivo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou suas misturas.

[00229] No presente relatório descritivo e nas reivindicações, termos tais como "compreende", "compreendendo", "contendo" e "tendo" e semelhantes, podem ter o significado que lhes é atribuído na lei de Patentes dos EUA e pode significar "inclui", "incluindo, " e similar; "Consistindo essencialmente em ou 'consiste essencialmente' também tem o significado atribuído na lei de Patentes dos EUA e o termo é aberta, permitindo a presença de mais do que aquilo que é recitado tão longo como características básicas ou novas daquilo que é recitado é não alterado pela presença de mais do que aquilo que é recitado, mas exclui concretizaes da arte anterior. O termo "que consiste de exclui qualquer elemento, passo ou ingrediente não especificado nas reivindicações. Definições

[00230] Os termos aqui usados vai ter o seu significado habitual na técnica, a menos que especificado de outra forma. As porções orgânicas mencionadas nas definições das variáveis de fórmula (I) são -como o termo @ halogênio @ - termos coletivos para listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo C n -C m indica em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.

[00231] O termo "animal" é aqui utilizado para incluir todos os mamíferos, aves e peixes e também incluir todos os animais vertebrados. Animais incluem, mas não estão limitados a, gatos, cães, gado, galinhas, vacas, veados, cabras, cavalos, lhamas, porcos, ovelhas e iaques. Ele também inclui um animal individual em todos os estágios de desenvolvimento, incluindo estágios embrionários e fetais. Em algumas concretizações, o animal será um animal não- humano.

[00232] O termo "essencialmente puro" é aqui utilizado para indicar que um composto ou um seu enantiómero é de pelo menos cerca de 90% pura, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98% puro, ou superior.

[00233] O termo "alquilo" refere-se a primário, hidrocarbonetos saturados de cadeia linear, ramificada, cíclicos, secundárias ou terciárias, incluindo aqueles que têm 1 a 20 átomos. Em algumas concretizações, os grupos alquilo incluem C 1 -C 12 , C 1 -C 10 , C 1 -C 8 , C1-C6 ou C 1 grupos alquilo C4. Exemplos de C 1 -C 10 alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, 1- metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1- dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2- metilbutilo, 3- metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2- metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1- etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1,2-trimetilpropilo, 1, 2,2- trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, l-etil-2- metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo e decilo e os seus isómeros. C 1 -C 4 alquilo significa, por exemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1- metilpropilo, 2-metilpropilo ou 1,1-dimetiletilo.

[00234] Grupos alquilo cíclicos ou "cicloalquilo", os quais são abrangidos pela alquilo incluem aqueles com 3 a 10 átomos de carbono e que possuem anéis condensados únicas ou múltiplas. Em algumas concretizações, grupos cicloalquilo incluem C4-C7ou C 3 -C 4 grupos alquilo cíclicos. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquilo incluem adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e semelhantes.

[00235] Os grupos de alquilos aqui descritos podem ser não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções seleccionadas do grupo que consiste em alquil, halo, haloalquil, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoílo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, halogeneto de ácido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato , ácido fosfórico, fosfato, fosfonato ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe a actividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegidos, quer sejam protegidos, se necessário, como é conhecido pelos especialistas na técnica, por exemplo, como ensinado em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, aqui incorporado por referência.

[00236] Termos, incluindo o termo "alquilo" tal como "alquilcicloalquilo", "cicloalquilalquilo", "alquilamino" ou "dialquilamino" será entendido como incluindo um grupo alquilo como definido acima, ligado ao outro grupo funcional, onde o grupo é ligado ao composto através do último grupo listado, como entendido pelos peritos na arte.

[00237] O termo "alquenil" refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm ligação dupla, pelo menos, uma ligação carbono-carbono. Em algumas concretizações, os grupos alquenil podem incluir C 2 -C 2 0 grupos alquenil. Em outras concretizações, inclui alquenil C 2 -C 12 , C 2 -C 10 , C 2 -C8, C 2 -C6 ou C 2 grupos alquenil C4. Em uma concretização de alquenil, o número de ligações duplas é 1-3, em outra concretização de alquenil, o número de ligações duplas é um ou dois. Outras gamas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção alquenilo sobre a molécula. "C 2 -C 1 o-alquenil" grupos podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-m etil- 1-propenilo, 1- metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2- pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-m etil-1-butenilo, 2- metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1 -metil -3- butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1- dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil- 1-propenilo, l, 2-dimetil- 2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1- hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4- hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil- 1-pentenilo, 3-metil-1- pentenilo, 4-metil- 1-pentenilo, l-metil-2-pentenilo, 2- metil- 2- pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2- pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3- metil-3-pentenilo, 4-metil-3- pentenilo, l-metil-4- pentenilo, 2-metil-4-pentenilo,

[00238] 3- metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, l, l-dimetil-2-butenilo, l, l-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil- 1-butenilo, l, 2- dimetil-2-butenilo, l, 2-dimetil-3- butenilo, 1,3-dimetil-l-butenilo, l, 3-dimetil-2-butenilo, l, 3-dimetil-3-butenilo, 2,2- dimetil-3-butenilo, 2,3- dimetil-l-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3- butenilo, 3, 3-dimetil-1-butenilo, 3,3- dimetil-2-butenilo, 1-etil-1-butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2- etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil- 3-butenilo, l, l, 2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-l-metil-2-propenilo, l- etil-2-metil-l-propenilo e l-etil-2-metil-2- propenil.

[00239] "Alquinil" refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm ligação tripla, pelo menos, uma ligação carbono-carbono. Em uma concretização de alquinilo, o número de ligações triplas é 1-3; em outra concretização de alquinilo, o número de ligações triplas é um ou dois. Em algumas concretizações, grupos alquinil incluem a partir de C 2 -C 20 alquinilo. Em outras concretizações, os grupos alquinil podem incluir C 2 -C 12 , C 2 -C 10 , C 2 -C 8 , C 2 -C6 ou C 2 -C 4 alquinil. Outras gamas de ligações carbono-carbono triplas e números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção alquenilo sobre a molécula. Por exemplo, o termo "C 2 -C 1 o-alquinil", tal como aqui utilizado refere-se a uma cadeia linear ou grupo hidrocarboneto insaturado tendo 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, como etinilo, prop-l ramificada -yn-l-ilo, prop-2- in-l-ilo, n-but-l-in-1-ilo, n-but-l-in-3-ilo, n-but-l-ino-4 -il, n-but-2-in-l-ilo, n-pent-l-in-l-ilo, n-pent-l-in-3- ilo, n-pent-l-in-4-ilo , n-pent-l-in-5-ilo, n-pent-2-in-l- ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3 --methylbut-l- in-3-ilo, 3-metilbut-l-ino-4-ilo, n-hex-l-in-l-ilo, n-hex- l-in-3-ilo, n-hex -l-in-4-ilo, n-hex-l-in-5-ilo, n-hex-l-in- 6-ilo, n-hex-2-in-l-ilo, n-hex-2 -yn-4-ilo, n-hex-2-in-5- ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-l-ilo, n-hex-3-in -2-ilo, 3-metilpent-l-in-l-ilo, 3-metilpent-l-in-3-ilo, 3- metilpent-l-in-4-ilo, 3-metilpent-l-in-5 -il, 4-metilpent- l-in-l-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo ou 4-metilpent-2-in-5- ilo e semelhantes.

[00240] O termo "haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, C 1 -C 4 haloalquilo inclui, mas não está limitado a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, di clorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1- bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2- difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2, 2-tricloroetilo, pentafluoroetilo e semelhantes.

[00241] O termo "halogenoalquenil" refere-se a um grupo alquenil, tal como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogênio.

[00242] O termo "halogenoalquinil" refere-se a um grupo alquinil, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogênio.

[00243] "Alcoxi" refers to alquil-O-, wherein alquil is as defined above. Similarly, the terms

[00244] "alquenilxi," alquinilxi " "haloalcoxi"," "haloalquenilxi," "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalquenilxi", "halocicloalcoxi," e "halocicloalqueniloxi" referem-se a grupos alquenil-0-, alquinilo-O-, haloalquilo-O-, halogenoalquenil-O-, haloalquinil-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-, halogenocicloalquilo-O-, e halocicloalquenil-O-, respectivamente, em que o alquenil, alquinil, haloalquilo, haloalquenil, haloalquinil, cicloalquilo , cicloalquenil, halocicloalquilo, e halocicloalquenil são como definidos acima. Exemplos de C1-C6 alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, C 2 H 5 -CH 2 O-, (CH 3 ) 2 CHO, n-butoxi, C 2 H 5 -CH ( CH 3 ) 0-, (CH 3 ) 2 CH-CH 2 0- ; (CH 3 ) 3 -CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3- metilbutoxi, 1, 1-dimetilpropoxi, 1.2- dimetilpropoxi, 2,2- dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1 -methylpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1, 1- dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1.3- dimetilbutoxi, 2,2- dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1- etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1, 1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2- trimetilpropoxi, 1-etil- 1-metilpropoxi, l-etil-2- metilpropoxi e semelhantes.

[00245] O termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-, onde alquilo é como definido acima. Da mesma forma, os termos "haloalquiltio", "cicloalquiltio," e semelhantes, referem- se halogenoalquil-S- e cicloalquil-S-, onde haloalquilo e cicloalquilo são como definidos acima.

[00246] O termo "alquil sulfinilo" refere-se a alquil-S (O) -, em que alquil é como definido acima.

[00247] Da mesma forma, o termo "haloalquilsulfinilo" refere-se a haloalquil-S (O) - onde haloalquil é como definido acima.

[00248] O termo "alquil sulfonilo" refere-se a alquil-S (O) 2-, em que alquil é como definido acima.

[00249] Da mesma forma, o termo "haloalquilsulfonilo" refere-se a haloalquil-S (O) 2- onde haloalquil é como definido acima.

[00250] O termo alquilamino e dialquilamino refere- se a alquil-NH- e (alquil) 2N- onde alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos "haloalquilamino" se referem ao haloalquil-NH- onde haloalquil é como definido acima.

[00251] Os termos "alquilcarbonil", "alcoxicarbonil", "alquilaminocarbonil" e "dialquilaminocarbonil" referem-se a alquil-C (O) -, alcoxi-C (O) -, alquilamino-C (O) - e dialquilamino-C (O) - onde alquil, alcoxi, alquilamino e dialquilamino são como definidos acima.

[00252] Da mesma forma, os termos "haloalquilcarbonil", "haloalcoxicarbonil", "haloalquilaminocarbonil" e "dihaloalquilaminocarbonil" referem-se aos grupos haloalquil-C (O) -, haloalcoxi-C (O) -, haloalquilamino-C (O) e dihaloalquilamino- C (O) - onde haloalquil, haloalcoxi, haloalquilamino e dihaloalquilamino são como definidos acima.

[00253] "Aril" refere-se a um grupo carboclico aromico monovalente de desde 6 a 14 átomos de carbono possuindo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Em algumas concretizações, os grupos arilo incluem C 6 -C 1 S grupos arilo. Os grupos arilo incluem, mas não estão limitados a, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e fenilciclopropil. Os grupos arilo podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais seleccionados a partir de halogénio, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenil, alquinil, cicloalquilo, cicloalquenil, haloalquilo, haloalquenil, haloalquinil, halocicloalquilo, halocicloalquenil, alcoxi, alquenilxi, alquinilxi, haloalcoxi, haloalquenilxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalquenilxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquilthio, sulfinil alquilo, alcenilsulfinilo, alcinil- sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinyl, haloalquinilsulfinyl, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, halogenoalquil-sulfonilo, haloalquenilsulfonyl , haloalquinilsulfonil, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, di (alquil) amino, di (alcenil) -amino, di (alcinil) amino, ou trialquilsililo.

[00254] Os termos "aralquilo" ou "arilalquilo" refere-se a um grupo arilo que está ligado ao composto parental através de uma ponte de alquileno di-radical, (-CH 2 -) n , onde n é 1-12 e em que "arilo" é como acima definido

[00255] "Heteroarilo" refere-se a um grupo aromico monovalente de desde 1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, tendo um ou mais oxigénio, nitrogênio, e heteroátomos de enxofre dentro do anel, de preferência 1 a 4 heteroátomos, ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados. Tais grupos heteroarilo podem ter um ico anel (por exemplo, piridilo ou furilo) ou mtiplos ans condensados, desde que o ponto de ligação é através de um átomo de anel de heteroarilo. Os heteroarilos preferidos incluem piridilo, piridazinyl, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinnyl, furanilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzofuranilo, benzotiofenilo e. Os anéis heteroarilo podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais tal como descrito para arilo acima.

[00256] "Heterociclilo", "heterocíclico" ou "heterociclo" referem-se a completamente saturado ou insaturado, os grupos cíclicos, por exemplo, 3 a 7 membros monociclico ou de 4 a 7 membros monoclico; 7 a 11 membros biclico, ou de sistemas de anel de 10 a 15 membros tricíclicos, os quais têm um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou nitrogênio no anel, de preferência 1 a 4 ou 1 a 3 heteroátomos. os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroomo ou omo de carbono do anel ou sistema de anel e pode ser insubstituído ou substituído por um ou mais radicais tal como descrito para os grupos arilo acima.

[00257] Os grupos heterocíclicos monoclicos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetra-hidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2- oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2- oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetra- hidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano e tetra- hidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, e outros semelhantes.

[00258] Os grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra- hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinolilo , quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c] piridinilo, furo [3,2-b] piridinilo] ou furo [2,3b] piridinilo), di-hidroisoindolilo, di-hidroquinazolinilo (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinilo), tetra- hidroquinolinilo e semelhantes.

[00259] Os grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo, e semelhantes.

[00260] Halogênio significa os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de "halo" (por exemplo tal como ilustrado no termo haloalquilo) refere-se a todos os graus de substituição de uma única substituição de uma substituição, per-halo (por exemplo, tal como ilustrado com metilo como clorometilo (CH 2 C1), diclorometilo (-CHC1 2 ) , triclorometilo (-CC1 3 )).

[00261] Pelo termo "enriquecido" significa-se quando a proporção em peso peso é de pelo menos aproximadamente 1,05 ou superior, em favor do enantiómero que exibe significativa in vitro e a actividade in vivo (o eutómero). Estereoisômeros e formas polimórficas

[00262] Como referido acima, será apreciado por aqueles peritos na arte que certos compostos no âmbito das composições da presente invenção podem existir e ser isolado na forma opticamente activa e formas racêmicas. Os compostos que possuem um ou mais centros quirais, como os de fórmula (I) a fórmula (Via) acima, incluindo a um átomo de enxofre, pode estar presente como enantieros ou diastereeros individuais, ou como misturas de enantiómeros e / ou diastereómeros. Por exemplo, é bem conhecido na arte que sulfóxido compostos podem ser opticamente ativos e podem existir como enantiómeros individuais, quer misturas racémicas. Além disso, os compostos dentro das composições da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, o que resulta em um número teórico de isómeros opticamente ativos. Quando os compostos dentro das composições da presente invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2n isómeros ópticos. A presente invenção abrange composições que compreendem os enantiómeros ou diastereómeros específicos de cada composto, bem como misturas de diferentes enantiómeros e / ou diastereómeros dos compostos da invenção que possuem as propriedades eis aqui descritas. Além disso, a invenção abrange composições que compreendem um ou mais isómeros conformacionais (por exemplo, rotâmeros), bem como misturas de isómeros conformacionais. Isómeros conformacionais dos compostos de isoxazolina possa ser produzida por uma restrição de rotação em torno da ligação amida ligada ao anel arilo ou heteroarilo (por exemplo, a amida ligada ao grupo naftilo em Fmula (I)). As formas opticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, a resolução das formas racémicas por técnicas de cristalização selectiva, por síntese a partir de precursores opticamente ativos, por síntese quiral, por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.

[00263] Além disso, os compostos dentro das composições da presente invenção podem existir na forma de hidratos ou solvatos, em que uma certa quantidade estequiométrica de água ou um solvente está associada com a molécula na forma cristalina. As composições da invenção podem incluir hidratos e solvatos dos agentes ativos. Em algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir até 15% (p / p), até 20% (p / p), ou até 30% (p / p) de uma forma sólida em particular.

Sais

[00264] Também contemplado dentro do escopo da invenção são os sais de ácidos ou de bases, se for caso disso, dos compostos da invenção aqui previsto.

[00265] O termo "sal ácido" contempla sais dos compostos com todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais tais como ácidos hidro-halogenados tais como ácido bromídrico e ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos e ácido nítrico. Os ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos e aromáticos farmaceuticamente aceitáveis, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos e ácidos graxos. Numa concretização dos ácidos, os ácidos são ácidos carboxílicos alifáticos C1-C2o de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, que são opcionalmente substituídos por halogéneo ou por grupos hidroxilo, ou ácidos carboxílicos aromáticos C6-C12. Exemplos de tais ácidos são ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, ácidos a-hidroxi tais como ácido glicólico e ácido lático, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metanossulfônico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico e ácido maleico. Um exemplo de ácido tricarboxílico é o ácido cítrico. Os ácidos gordurosos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos saturados ou insaturados farmaceuticamente aceitáveis com 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido laurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e ácido fenilésico. Outros ácidos incluem ácido glucónico, ácido glico-heptonico e ácido lactobionico.

[00266] O termo "sal de base" contempla sais dos compostos com todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos. Os sais formados com tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, incluindo, mas não limitados a, como os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Os sais formados com bases orgânicas incluem o hidrocarboneto comum e sais de aminas heterocíclicas, que incluem, por exemplo, sais de amónio (NH4+), sais de alquil- e dialquilamónio, e sais de aminas cíclicas, tais como os sais de morfolina e piperidina.

[00267] Em outra concretização, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um isoxazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação, pelo menos, um outro agente ativo. Em uma concretização, as composições injetáveis de ação prolongada compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I) para (Via), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um outro agente ativo que é sistemicamente-ativo.

[00268] Ingredientes adicionais veterinária / farmacêuticas ativos podem ser utilizados com as composições da invenção. Em algumas concretizações, os agentes ativos adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, acaricidas, anti-helmínticos, anti-parasitários e insecticidas. Os agentes anti-parasitários pode incluir agentes ambos ectoparasiticidas e / ou endoparasiticidal.

[00269] Os agentes farmacêuticos veterinários que possam ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos no estado da técnica (ver por exemplo a prumo 'Veterinária Drug Handbook, 5 Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou O Merck Veterinary Manual, 9 th Edition, (Janeiro 2005)) e incluem mas não estão limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazol amida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazole, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, o ácido aminocapróico , sulfato de hidrogênio aminopentamide, aminofilina / teofilina, amiodarona, amitriptilina, amlodipina besilato, cloreto de amónio, molybdenato de amônio, amoxicilina, clavulanato de potássio, a anfotericina B com desoxicolato, com base em lidos anfotericina B, ampicilina, amprólio, anti-ácidos (por via oral), antiveneno, apomorphione, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirante, atenolol, atipamezol, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurnofin, aurotioglucose, azaperona, azathiop rine, azitromicina, baclofeno, barbituatos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenoside, buprenorfina, buspirona, busulfano, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, cálcio sais, captopril, carbenicilina indanilo sódio, carbimazole, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefixima, clorsulon, cefoperazona de sio, cefotaxima de sio, cefotetano di sódio, cefoxitina sódio, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, de ceftiofur de sódio, ceftiofur, ceftiaxone de sódio, cefalexina, cef alosporinas, cefapirina, carvão vegetal (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepido, clordiazepóxido +/- clidínio brometo, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotrofina coriónica humana (HCG), crómio, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride, cisplatina, sais de citrato, clarith romycin, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol de sódio, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codea, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina / actinomicina D, dalteparina de sio, danazol, dantroleno de sódio, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxane, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenac de sódio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, estilbestrol di etílico (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), o diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, sulfóxido de dimetilo, dinoprosttrometamina, difenil-hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato / DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato de cálcio dissódico. EDTA de cálcio, cloreto de edrofónio, enalapril / enalaprilato, enoxaparina de sio, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina / eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, etacrínico ácido / etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronato de sódio, etodolac , etomidato, agentes de eutanásia w / pentobarbital, famotidina, ácidos gordos (essencial / ómega), felbamato, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracilo ( 5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes de glucocorticóides, a glucosamina / sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (por via oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvin, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (OXIGLOBIN®), heparina, hidroxietilamido, hialuronato de sódio, hydrazaline, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinate imidocarb, impenem- cilastatina de sódio, imipramina, lactato inamrinone, insulina, interferão alfa-2a (recombinante humana), iodeto de (sódio / de potássio), ipecacuanha (xarope), ipodato de sio, dextrano de ferro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulino / pectina, a cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac trometamina, lactulose, de leuprolide, levamisol, levetiracetam, levotiroxina de sódio, lidocaína, lincomicina, liotironina de sio, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicéridos de cadeia média, o acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomine, melatonina, meloxican, melfalano , meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandela metenamina te / hipurato, metimazole, metionina, metocarbamol, meto-hexital de sódio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxole, mexiletina, mibolerlone, oxima midazolam milbemicina, óleo mineral, a minociclina, o misoprostol, mitotano, mitoxantrona, morfina sulfato, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolone, naproxeno, narcótico (opiáceos) analgésicos agonistas, sulfato de neomicina, neostigmina, a niacinamida, a nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sio, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina de sódio, omeprozole , ondansetrona, anti-diarreicos de opiáceos, orbifloxacina, oxacilina de sódio, oxazepam, oxibutynin cloreto, oximorfona, oxitretracycline, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurónio, sulfato de paromomicina, parozetine, penicilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V de potássio, pentazocina, de pentobarbital de sódio, pentosa n polissulfato de sódio, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, pheylbutazone, fenilefrina, phenypropanolamine, fenitoina de sódio, feromonas, fosfato parentérica, uma phytonadi / vitamina Kl, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, poli sulfatada Ponazurilo, cloreto de glicosaminoglicano, de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, Propionibacterium acnes injeção, o propofol, propanolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psyllium mucilóide hidrófilo, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina , rifampicina, s-adenosil- metionina (SAMe), solução salina / hiperosmótico laxante, selamectina, selegilina / 1-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, cardo silimarina / leite, bicarbonato de sódio, sulfonato de poliestireno de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, sodum tiossulfato, somatotropina, sotalol, espectinomicina, s pironolactone, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanil, sulfachlorpyridazine de sódio, sulfadiazina / trimetoprima, trimetoprim / sulfametoxazole, sulfadimentoxine, sulfadimetoxina / ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxaline, terbinafline, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, thiacetarsamide de sódio, tiamina, tioguanina, tiopental de sódio, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódico, tiletamina / zolazepam, tilmocsin, tiopronin, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenamic, topiramato, tramadol, acetonido trimcinolone, trientina, trilostano, trimepraxine tartarato w / prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, o brometo de vecurónio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E / selénio, warfarina de sio, xilazina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), zinco etilo / sulfato de zinco, a zonisamida e suas misturas.

[00270] Em uma concretização da invenção, os compostos arilpirazole tais como fenilpirazoles, conhecidos na arte podem ser combinados com os compostos de isoxazolina nas composições injetáveis de ação prolongada da invenção. Exemplos de tais fenilpirazóis compostos incluem mas não estão limitados aos descritos nas Patentes US Nos 6,001,384;. 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6, 174,540; 6.685.954 e 6.998, 131 (todos os quais são aqui incorporados por referência, cada um atribuído a Merial, Ltd., Duluth, GA).

[00271] Em outra concretização da invenção, uma ou mais lactonas ou lactamas macrocíclicas, que actuam como um acaricida, um agente anti-helmíntico e / ou insecticida, podem ser adicionados às composições da invenção.

[00272] As lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitadas a, avermectinas e análogos de avermectina tais como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina e ML-1, 694,554 e milbemicinas e análogos de milbimicina tais como como milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os derivados 5-oxo e 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas. Exemplos de combinações de compostos de arilpirazol com lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes U.S. Nos. 6,426,333; 6.482.425; 6.962.713 e 6.998.131 (todos aqui incorporados por referência - cada um atribuído a Merial, Ltd., Duluth, GA).

[00273] Os compostos de lactona macroclica s conhecidos na arte e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas na arte. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, para o trabalho "Ivermectina e Abamectina", 1989, por H. MH Fischer e Mrozik, William C. Campbell, publicado pela Springer Verlag., Ou de Albers-Schonberg et al. (1981), "avermectinas determinação da estrutura", J. Am. Chem. Soe, 103, 42164221. Para doramectina, "Parasitologia Veterinária", vol. 49, N ° 1, julho de 1993, 15/05 pode ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência, entre outros, a HG Davies et al., 1986, "As avermectinas e milbemicinas", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Síntese de milbemicinas de avermectinas, Tetrahedron Lett., 24, 53335336, Patente dos EUA No. 4.134.973 e EP 0 677 054.

[00274] As lactonas macrocíclicas são produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos destes. A estrutura das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionados, por exemplo, através da partilha de um anel de lactona macrocíclico de 16 membros complexo. As avermectinas naturais produtos são descritos na Patente dos EUA No. 4.310.519 e os compostos de avermectina 22,23-di-hidro são divulgados na Patente US N ° 4, 199,569. Refira-se ainda de Patentes US Nos. 4468390, 5824653, EP 0 007 812 Al, Especificação de Patente UK 1 390 336, EP 0 002 916, e Patente da Nova Zelândia n ° 237 086, entre outras coisas. Naturalmente que ocorrem milbemicinas são descritos na Patente US N ° 3.950.360, bem como nas várias referências citadas em "The Merck Index" 12 Ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nova Jersey (1996 ). Latidectin é descrito na seção "Denominações Comuns Internacionais para as substâncias farmacêuticas (INN)," Informações de Medicamentos da OMS, vol. 17, no. 4, pp. 263286, (2003). Os derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663, 4310519, 4, 199.569, 5.055.596, 4.973.711, 4.978.677 , 4920148 e EP 0 667 054.

[00275] Em outra concretização da invenção, a invenção compreende uma formulação injetável de ação prolongada compreendendo um composto de isoxazolina em combinação com compostos que actuam sistemicamente a partir de uma classe de acaricidas ou insecticidas conhecidos como reguladores de crescimento de insectos (RCI). Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos do médico e representam uma vasta gama de diferentes classes químicas. Estes compostos actuam todos por interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pestes de insetos. Os reguladores do crescimento de insetos são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, EP 0 179 022 ou no Reino Unido 2 140 010, bem como a Patente US N ° s. 6096329 e 6685954 (todas aqui incorporadas por referência).

[00276] Numa concretização, o IGR é um composto que imita o hormônio juvenil. Exemplos de imitadores de hormonas juvenis incluem azadiractina, diofenolano, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina e 4-cloro-2 (2-cloro-2-metil-propil) -5- (6-iodo-3-piridilmetoxi) piridazina-3 (2H) -ona.

[00277] Em uma concretização, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um isoxazolina de Fórmula (I) para (Via), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com metopreno ou piriproxifeno.

[00278] Em outra concretização, o composto IGR é um inibidor de síntese de quitina. Os inibidores da síntese de chi-estanho incluem clorofluazurão, ciromazina, diflubenzurão, fluazurão, flucicloxurão, flufenoxurão, hexaflumorão, lufenurão, tebufenozida, teflubenzurão, triflumorão, novalurão, 1- (2,6-difluorobenzoil) -3- (2- fluoro-4- (trifluorometil ) fenilureia, l- (2,6-difluoro- benzoil) -3- (2-fluoro-4- (l, l, 2,2-tetrafluoroetoxi) - fenilureia e l- (2,6-difluorobenzoil) -3- (2-fluoro-4- trifluorometil) fenilureia.

[00279] Em ainda outra concretização da invenção, insecticidas e acaricidas adulticidas também podem ser adicionados às formulações de ação prolongada do presente invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, Piretrina I, Piretrina II e suas misturas) e piretróides, e carbamatos, incluindo, mas não estão limitados a, benomil, carbanolato, carbaril, carbofurano, meththiocarb, metolcarb, promacilo, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, thiocarboxime e tiofanox. Em uma concretização, as composições podem incluir permetrina em combinação com um agente ativo isoxazolina.

[00280] Em algumas concretizações, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção pode incluir um ou mais Antinematóides incluindo, mas não limitados a, agentes ativos no benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos e classe de compostos. Em algumas concretizações, benzimidazoles, incluindo, mas não se limitando a, tiabendazole, cambendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, flubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, ciclobendazole, febantel, tiofanato e sua o, análogo o-dimetil podem ser incluídos nas composições.

[00281] Em outras concretizações, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção pode incluir uma imidazothiazole compostos incluindo, mas não limitados a, tetramisole, levamisole e butamisole. Em ainda outras concretizações, as formulações de ação prolongada da presente invenção podem incluir de tetrahidropirimidina agentes ativos incluindo, mas não se limitando a, pirantel, oxantel e morantel. Os agentes ativos de organofosfatos apropriados incluem, mas não estão limitados a, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP, e tetraclorvinfos.

[00282] Em outras concretizações, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção podem incluir os compostos antinematodais fenotiazina e piperazina como o composto neutro ou em várias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis tais como desofenol, arsenijos tais como arsenamida, etanolaminas tais como bephenium, thenyl closylate e methyridine; corantes de cianina incluindo cloreto de pirrii^io, pamoato de piri^ero e iodeto de ditizanina; isotiocianatos incluindo bitoscanato, suramin de sódio, ftalofina e vários produtos naturais incluindo, mas não limitado a, higromicina B, a-santonina e ácido kainico.

[00283] Em outras concretizações, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção da invenção podem incluir agentes anti-sedmatológicos. Os agentes antitrematodais adequados incluem, mas não estão limitados a, os miracils como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e seu derivado de 3-metilo, oltipraz, lucanthone, hcanthone, oxamniquine, amoscanate, niridazole, nitroxinil, vários compostos de bisfenol conhecidos na técnica incluindo hexaclorofeno, bithionol, sulfóxido bitionol e menichlopholan; salicilanilida vários compostos incluindo tribromsalan, Oxiclozanida, clioxanide, rafoxanida, brotianide, bromoxanide e closantel; triclabendazole, diamfenetide, clorsulon, hetolin e emetina.

[00284] Os compostos Antiquestodal também podem ser vantajosamente utilizados nas formulações de acção prolongada da presente invenção da invenção, incluindo, mas não se limitando a, arecolina em várias formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.

[00285] Em ainda outras concretizações, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra os parasitas artrópodes. Agentes ativos adequados incluem, mas não estão limitados a, bromocyclen, clordano, DDT, endossulfano, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, Carbofenotião, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxiphos, citioato, diazinon, dichlorenthion, diemthoate, Dioxatião, etião , famfur, fenitrotião, fentião, fospirate, Iodofenfos, malatião, naled, fosalona, fosmete, foxim, propetanfos, Ronnel, stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzilo, dissulfureto de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, dissulfiram, isobornilo tiocianato de etilo, metopreno, monosulfiram, pirenonylbutoxide, rotenona, acetato de trifenil estanho, hidróxido de trifenilestanho, repelente, ftalato de dimetilo, e os compostos l, 5a, 6,9,9a, 9b-hexa-hidro -4a (4H) -dibenzofurancarboxaldehyde (MGK-11), 2- (2-etil-hexil) -3a, 4,7,7a-tetra-hidro-4,7-metano-lH- isoindol-l, 3 (2H) diona (MGK -264), dipropil-2,5- pyridinedicarb oxilato (MGK-326) e 2- (octiltio) etanol (MGK-874).

[00286] Um agente antiparasítico que pode ser combinado com um composto de isoxazolina nas formulações de ação prolongada da presente invenção pode ser um péptido biologicamente ativo ou uma proteína incluindo, mas não se limitando a, depsipeptidos, que actuam na junção neuromuscular por estimulação dos receptores pré-sinápticos pertencentes a família do receptor de secretina, resultando na paralisia e morte dos parasitas. O depsipeptídico pode ser um depsipeptido cíclico. Em uma concretização do depsipéptido, o depsipéptido é emodepsida (ver Willson et ai, Parasitology, janeiro de 2003, 126 (Pt l):. 79-86). Em outra concretização, o depsipéptido é PF1022A ou um seu derivado.

[00287] Em outra concretização, as de actuação prolongada formulações injetáveis do presente invenção podem compreender um agente ativo a partir da classe de pesticidas neonicotinde. Os neonicotinóides ligar e inibir os receptores de acetilcolina nicotínicos específicas de insectos. Em uma concretização, o agente insecticida neonicotinóide que pode ser combinado com um composto de isoxazolina para formar uma formulação injetável de ação prolongada da presente invenção é o imidacloprid. Imidaclopride é um agente ativo neonicotinde bem conhecido e é o ingrediente ativo essencial na tópica produtos parasiticida Advantage ® , Advantage ® II, K9 Advantix ® , e K9 Advantix ® II vendido pela Bayer Animal Health e a formulação macio-mastigel bucal Advantus ™ do Piemonte Saúde animal. Agentes desta classe são descritos, por exemplo, na Patente US No. 4.742.060 ou no documento EP 0 892 060.

[00288] Em outra concretização, as de actuação prolongada formulações injetáveis do presente invenção podem compreender nitenpiram, um outro agente ativo da classe de pesticidas neonicotinde. Nitenpiram tem a seguinte estrutura química e é o ingrediente ativo em produtos para uso oral Capstar ™ comprimidos comercializados pela Novartis Animal Health

[00289]

[00290] Nitenpiram é activa contra pulgas adultas, quando administrada diariamente como um comprimido oral. Nitenpyram Funciona interferindo com a transmissão nervosa normal e leva à morte do inseto. Nitenpyram tem um início muito rápido de ação contra pulgas. Por exemplo, Capstar ™ comprimidos começam a actuar contra pulgas em tão cedo quanto 30 minutos após a administração e é indicado para utilização tão frequentemente quanto uma vez por dia. No entanto, nitenpiram é apenas conhecido para ser eficaz quando administrado por via oral como um parasiticida sistémica, como com Capstar ™ comprimidos.

[00291] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona formulações de ação prolongada da presente invenção compreendendo 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4,5-di-hidro-5- (trifluorometil) -3- isoxazolil] - N- [2-oxo-2 - [(2,2,2-trifluoroetil) amino] etil] -l- naphthalanecarboxamide (Composto de fórmula Ia) em combinação com nitenpiram.

[00292] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona formulações de ação prolongada da presente invenção compreendendo 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -4,5-di-hidro-5- (trifluorometil) -3- isoxazolil] - N- [2-oxo-2 - [(2,2,2-trifluoroetil) amino] etil] -l- naphthalanecarboxamide (Composto de fórmula Ia) em combinação com o imidacloprid.

[00293] Em certas concretizações, um agente insecticida que pode ser combinada com as formulações de ação prolongada da presente invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.

[00294] Em outra concretização, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção pode, vantajosamente, incluir uma combinação de compostos de isoxazolina conhecidos no estado da técnica. Estes agentes ativos são descritos em US7,964,204, US 2010/0254960 Al, US2011 / 0159107, US2012 / 0309620, US2012 / 0030841, US2010 / 0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126, US 8822466, US8383659, US8853186, US 2011/0144349, US 8.053.452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8, 119,671; US 7947715; O documento WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, O documento WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212 , US7951828 e US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al, US 7.897.630, e US 7.951.828, todas as quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

[00295] Em outra forma de realização da invenção, o ácido nodulisporico e os seus derivados (uma classe de agentes acaricidas, antihelmínticos, antiparasitários e insecticidas conhecidos) podem ser adicionados às formulações de ação prolongada da presente invenção. Estes compostos são utilizados para tratar ou prevenir infecções em seres humanos e animais e são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N ° 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. As formulações podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulisporico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisómeros, tais como os descritos nas patentes citadas acima.

[00296] Em outra concretização, podem ser adicionados compostos anti-helmínticos da classe de aminoacetonitrilo (AAD) de compostos tais como monepantel (ZOLVIX) e semelhantes. as formulações de ação prolongada do presente invento Estes compostos são descritos, por exemplo, no documento WO 2004/024704 e na Patente U.S. N ° 7 084 280 (incorporada por referência); Sager et al., Parasitology Veterinary, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 de março de 2008, 176-181.

[00297] As composições da invenção também podem incluir compostos de ariloxazol-2-il-cianoetilamino tais como os descritos na Patente US N ° 8 088 801 de Soil et al., Que é aqui incorporado na sua totalidade e derivados de tioamida destes compostos, tal como descrito na Patente US N ° 7 964 621, que é aqui incorporado por referência.

[00298] As formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção também podem ser combinados com compostos paraherquamide e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et ai, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61;. E Ostlind et al. , Medical e Entomologia Veterinária de 1997, 11, 407-408). A família paraherquamide de compostos é conhecida uma classe de compostos que incluem um núcleo indole spirodioxepino com actividade contra determinados parasitas (ver Tet Lett 1981, 22, 135;.. J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44 , 492). Além disso, a família marcfortina estruturalmente afins dos compostos, tais como marcfortines AC, também são conhecidos e podem ser combinados com as formulações da invenção (veja-se J. Chem Soc. -... Chem Comm 1980, 601 e Tet Lett.. 1981, 22, 1977). Outras referências para os derivados paraherquamide pode ser encontrada, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente US 5.703.078 e Patente US 5.750.695, todos os quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00299] Em outra concretização da invenção, as composições podem incluir um agente activo de espinosina produzido pelo actinomiceto Saccharopolyspora spinosa do solo (ver, por exemplo, Salgado VL e Sparks TC, "The Spinosyns: Química, Bioquímica, Modo de Ação e Resistência , "in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005) ou um agente espinhoso semi-sintético. As espinosinas são tipicamente referidas como factores ou componentes A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W ou Y, e qualquer um destes componentes, ou uma combinação destes, podem ser utilizados nas composições da invenção. O composto de espinosina pode ser um sistema de anel tricíclico 5,6,5, fundido a uma lactona macro cíclica de 12 membros, a um açúcar neutro (ramnose) e a um açúcar aminado (forosamina). Estes e outros compostos naturais de espinosina, incluindo a 21-butenil-espinosina produzida por Saccharopolyspora pagona, que podem ser utilizados nas composições da invenção, podem ser produzidos por fermentação por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Outros compostos de espinosina que podem ser utilizados nas composições da invenção são revelados nas Patentes U.S. N ° 5 496 931; 5.670.364; 5.591.606; 5.571.901; 5,202,242; 5,767,253; 5.880.861; 5.670.486; 5,631, 155 e 6,001,981, todos incorporados por referência aqui na sua totalidade. Os compostos de espinosina podem incluir, mas não estão limitados a, Spinosyn A, Spinosyn D, Spinosad, Spinetoram ou suas combinações. Spinosad é uma combinação de spinosyn A e spinosyn D, e spinetoram é uma combinação de 3'-etoxi-5,6-dihydro spinosyn J e 3'-etoxi spinosyn L.

[00300] Em geral, o agente ativo adicional é incluído nas formulações de ação prolongada da presente invenção em uma quantidade de entre cerca de 0,1 ug e cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 10 ug a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg.

[00301] Em outras concretizações da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluso na composição para proporcionar uma dose de cerca de 5 ug / kg a cerca de 50 mg / kg por peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 20 mg / kg, ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg de peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 ug / kg a cerca de 200 ug / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose entre cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg.

[00302] As formulações de ação prolongada da presente invenção, que incluem pelo menos um agente ativo isoxazolina, um poloxâmero e um co-solvente, foram surpreendentemente descobriu-se ser estável e eficaz contra um amplo espectro de ectoparasitas, e possivelmente também endoparasitas se outra activa está incluído, por um período de tempo prolongado; por exemplo, um período de três (3) a seis (6) meses enquanto exibem propriedades favoráveis em relação ao local da injeção.

[00303] Os poloxâmeros são uma família de copolímeros de bloco sinticos de ido de etileno e óxido de propileno. Os poloxâmeros podem ser líquidos, uma pasta branca leitosa ou um pó e são representados pela fórmula estrutural seguinte:

[00304]onde a é um inteiro entre 2 e 130 e b é um inteiro entre 15 e 67 (ver, US 3740421). Poloxamer estão disponíveis a partir de fontes comerciais, como a BASF ea Croda. Um exemplo de um poloxâmero é P-124, que é um sólido à temperatura ambiente. Em uma concretização, poloxâmero P-124 tem os valores de a = 12 e b = 20. Outras poloxâmeros incluem P-128 (a = 38 e b = 29), P-181 (a = 3 e b = 30) P-188 (a = 80 e b = 27), P-237 (a = 64 e b = 37), P338 (a = 141 b = 44 e,) e P407 (a = 101 e b = 56,).

[00305] excepto poloxâmeros polímeros farmaceuticamente aceitáveis são especificamente excluídos das formulações de ação prolongada da invenção. Para os fins deste pedido, polietilenoglicóis líquidos, que funcionam aqui como co-solventes, não são definidos como ou considerados polímeros farmaceuticamente aceitável e, assim, a sua inclusão é permitida. Assim, as formulações de ação prolongada da presente invenção prever a inclusão de polietilenoglicóis líquidos.

[00306] Exemplos de polímeros farmaceuticamente aceitáveis que são especificamente excluídos das formulações de ação prolongada da invenção incluem polilactidos, poliglicólidos, policaprolactonas, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, polyketals, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, poli-hidroxibutiratos, poli-hidroxivaleratos, polialquileno oxalatos, succinatos polialquilenos, poli (malicacid), poli (aminoácidos), poli (éter vinil metílico), poli (anidrido maleico), quitina, quitosano e copolímeros, terpolímeros ou suas combinações ou misturas deles, incluindo os copolímeros de polilactidos, policaprolactonas, poliglicólidos (por exemplo, poli (lactido-co-glicolido)

[00307] Os co-solventes usados nas composições injetáveis de ação prolongada podem ser um único ou uma mistura de co-solventes. Em uma concretização, os co- solventes utilizados nas formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção incluem solventes polares que são miscíveis em água. Os exemplos não limitativos destes co-solventes incluem etanol, isopropanol, álcool benzílico, éteres de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitados a, éter dietilenoglicol-monoetílico (DGME, Transcutol®), diglicol de butilo, dipropileno glicol éter n-butílico, etilenoglicol monoetílico éter, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, éter monometílico de propileno glicol, éter propileno glicol monoetilo e outros semelhantes), polietilenoglicóis líquidos (PEGs) (por exemplo, PEG 400), propileno glicol, carbonatos (por exemplo, carbonato de propileno) , 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, glicerol formal ou de uma mistura de pelo menos dois destes solventes.

[00308] Em uma concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção compreendem um solvente polar prótico incluindo, mas não limitado a, um álcool tal como etanol, isopropanol ou um glicol ou glicol éter.

[00309] Em outra concretização, as formulações injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um solvente aprótico polar, tal como N-metil- pirrolidona, isosorbeto de dimetilo, dimetilacetamida ou carbonato de propileno.

[00310] Em ainda uma outra concretização da invenção, as composições da invenção incluem não-miscíveis com água co-solventes. Exemplos desses co-solventes não limitativos incluem triacetina, lípidos triglicéridos, incluindo triglicéridos de cadeia média, tais C 8 -C 1 o triglicéridos tais como os triglicerídeos cáprico / caprílico, derivados de glicol de propileno (por exemplo monolaurato de propileno glicol), caprylocaproyl polioxilo-8 glicéridos (Labrasol) (surfactante não iônico dispersível em água, miristato de isopropilo, ou uma mistura de pelo menos dois destes co- solventes.

[00311] Em uma concretização, as composições incluem um solvente prótico de que não é completamente miscível com água, incluindo, mas não limitados a, álcool benzílico.

[00312] Em outra concretização, a composição da invenção pode incluir óleos neutros como um co-solvente. Óleos neutros são triglicéridos de ácidos gordos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C 8 a C 1 o. Dois produtos comercialmente disponíveis são conhecidos como MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812. Em uma outra concretização, o óleo neutro é um triglicerídeo de ácidos gordos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C8 e C10, combinado com o ácido linoleico (cerca de 4-5%) . Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 818. Em ainda uma outra concretização, o óleo neutro é um éster de glicerina de ácidos gordos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C 8 e C 10, combinado com o ácido succínico. Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 829. Em uma outra concretização, o óleo neutro pode ser um diéster de propileno glicol de ácidos gordos vegetais saturados com comprimentos de cadeia de C 8 e C 10, combinado com o ácido succínico. Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 840 (dicaprilato de propilenoglicol / dicaprato). Em ainda outra concretização, o co-solvente pode ser uma mistura de dois ou mais óleos neutros.

[00313] As formulações do invento podem conter outros ingredientes inertes tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na técnica de formulação. Antioxidantes como vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabi sulfato de sódio, metabissulfito de sódio, galato de n-propilo, BHA (hidroxi anisol butilado), BHT (hidroxi butilado tolueno), BHA e ácido cítrico, monotioglicerol, terc-butil hidroquinona (TBHQ), e semelhantes, podem ser adicionados à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com base no peso total da formulação, sendo especialmente preferido entre cerca de 0,05 e cerca de 1,0%.

[00314] Os conservantes, tais como os parabenos (metilparabeno e / ou propilparabeno), são adequadamente utilizados na formulação em quantidades que variam de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, sendo especialmente preferido entre cerca de 0,05 e cerca de 1,0%. Outros conservantes incluem cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetemida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico , sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sorbico, timerosal e semelhantes. Os intervalos preferidos para estes compostos incluem de cerca de 0,01 a cerca de 5%.

[00315] Compostos que estabilizam o pH da formulação está também contemplada. Mais uma vez, tais compostos são bem conhecidos para um praticante na especialidade, bem como a forma de utilizar estes compostos. Sistemas tamponantes incluem, por exemplo, sistemas seleccionados a partir do grupo que consiste de ácido acético / acetato, ácido málico / malato, ido crico / citrato, ido tartico / tartarato, ácido láctico / lactato, ido fosfico / fosfato, glicina / glycimate, tris, ácido glutâmico / glutamatos e carbonato de sódio.

[00316] As formas de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de um agente ativo ou uma combinação de agentes ativos. Mais tipicamente, a quantidade de agente ativo (s) nas composições da invenção estará entre cerca de 1 mg a cerca de 3 g. Em outra concretização, a quantidade de agente ativo (s) nas composições estará entre cerca de 20 mg a cerca de 3 g. Em outra concretização, a quantidade de agente (s) ativo presente nas composições será de cerca de 20 mg a cerca de 2 g, cerca de 20 mg a cerca de 1,5 g ou cerca de 20 mg a cerca de 1 g. Em outras concretizações, a quantidade de agente ativo (s) nas composições estará entre cerca de 20 mg a cerca de 500 mg, cerca de 30 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 50 mg a cerca de 200 mg. Em ainda outra concretização, a quantidade de agente (s) ativo presente nas composições será de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, cerca de 50 mg a cerca de 1 g ou cerca de 50 mg a cerca de 500 mg. Em ainda uma outra concretização da invenção, a cerca de agente (s) ativo presente estará entre cerca de 100 mg a cerca de 2 g, cerca de 100 mg a cerca de 1 g ou cerca de 100 mg a cerca de 500 mg.

[00317] Em outra concretização, a quantidade de agente ativo (s) presente em uma quantidade de desde cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg ou cerca de 1 mg a cerca de 25 mg. Em ainda outras concretizações, a quantidade do agente ativo presente nas composições é de cerca de 10 mg cerca de 50 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Em outras concretizações, a quantidade de agente ativo presente nas composições é de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg, ou cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg.

[00318] As composições da presente invenção são feitas misturando a quantidade apropriada dos agentes ativos, um poloxâmero, um co-solvente e, opcionalmente, um antioxidante, aditivo farmaceuticamente aceitável e / ou excipiente para formar uma formulação da invenção. Em algumas concretizações, as formulações da presente invenção podem ser obtido seguindo o método de fabrico destas formas descritas acima pela descrição de fazer essas formas encontradas em texto geral de formulação conhecidas dos peritos na arte, por exemplo, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21 st Edition) (2005), Goodman & 's Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 th Edition) (2005) e de Ansel Pharmaceutical Dosage formas e Drug Delivery Systems (8 th Edition), editado por Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005). Métodos de Tratamento

[00319] Num outro aspecto da invenção, um método para a prevenção ou o tratamento de uma infestação parasitária / infecção num animal é fornecido, compreendendo a administração ao animal de uma formulação injetável de ação prolongada que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina, um poloxâmero e um co-solvente. As formulações da presente invenção têm uma eficácia de longa duração contra ectoparasitas (por exemplo, pulgas e carraças) e em certas concretizações pode também ser activa contra endoparasitas que prejudicam animais.

[00320] Em uma concretização da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitária ou infecção em um animal doméstico, que compreendem a administração de uma formulação injetável de ação prolongada que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de isoxazolina para o animal. Os ectoparasitos contra os quais os métodos e as composições da invenção são eficazes incluem, mas não estão limitados a, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. Em certas formas de realização em que as formulações inventivas incluem um ou mais agentes activos adicionais que são activos contra parasitas internos, as composições e os métodos da invenção também podem ser eficazes contra endoparasitas incluindo, mas não limitado a, cestodos, nemátodos, ancilostomíneos e lombrizes do digestivo trato de animais e humanos.

[00321] Em uma concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um ou mais de insecto ou aracnídeo, incluindo aqueles dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes e Felicola.

[00322] Em outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é a partir dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e / ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, moscas varejeiras e suas combinações. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, gato e pulgas de cães {Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), carrapatos {Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. e semelhantes), e os ácaros (Demodex sp., Sar cópias sp., Otodectes sp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Linognathus sp., e similares), mosquitos (Aedes sp., sp Culex., Anopheles sp., e similares) e moscas (Haematobia sp. incluindo Haematobia irritans, Musca sp., Siomoxis sp. incluindo calciirans Stomoxis, Dermatobia sp., Cochliomyia sp., e similares).

[00323] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados ao gênero carrapato Boophilus, especialmente aqueles da espécie microplus (carrapato de gado), decoloratus e annulatus; miíase como Dermatobia hominis (conhecida como Berna no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (greenbottle); miíase de ovelhas, como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como ataque de mosca na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Moscas adequadas, nomeadamente aquelas cujos adultos constituem o parasita, como Haematobia irritans (mosca-horn) e Stomoxis calcitrans (mosca estável); piolhos como Linognathus vituli, etc.; e ácaros como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na arte para serem prejudiciais aos animais e aos seres humanos. Estes incluem, por exemplo, a migração de larvas de dípteros.

[00324] Em algumas concretizações da invenção, a composição também pode ser utilizada para tratar contra endoparasitas, tais como aqueles helmintos selecionados a partir do grupo que consiste em Anaplocephala, Ancylostoma, Necator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostomum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e Trichostrongylus, entre outros.

[00325] Em uma concretização, a invenção proporciona métodos para o tratamento e prevenção de infecções e infestações parasitárias de animais (tanto domésticos ou selvagens), incluindo animais de criação e de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, aves, incluindo galinhas, ovelhas, cabras, porcos, veados, perus e gado, com o objectivo de libertar estes hospedeiros de parasitas mais comuns encontrados por esses animais.

[00326] Em uma concretização, a invenção proporciona métodos e composições para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais de companhia, incluindo, mas não limitado a, cães e gatos. Os métodos e composições são particularmente eficazes para a prevenção ou tratamento de infestações de parasitas de gatos e cães com pulgas e carrapatos.

[00327] Em outra concretização, os métodos e composições da invenção são utilizados para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em bovinos ou ovinos. Quando o tratamento de animais de criação tais como gado bovino ou ovino, os métodos e composições são particularmente eficazes contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca dos chifres), Stomoxis calcitrans (mosca dos estábulos), e miíases ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecido como greve blowfly na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul).

[00328] Os termos "tratamento" ou "tratar" ou "tratamento" pretendem significar a administração de uma formulação de ação prolongada da presente invenção a um animal que tem uma infestação parasitária de erradicação do parasita ou a redução do número de os parasitas que infestam o animal submetido a tratamento. Note-se que as composições da invenção podem ser utilizadas para prevenir uma infestação parasítica tal.

[00329] Os termos "prevenir", "prevenção" ou "profilaxia" pretendem significar a administração das formulações de ação prolongada da presente invenção ao animal antes da infecção ou da infestação parasitária ocorreu, a fim de manter a referida infecção ou infestação ocorra.

[00330] As formulações da invenção são administradas em quantidades eficazes que são parasiticidas que são adequados para controlar o parasita em questão, na medida desejada, como descrito abaixo. Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção pode ser aplicada contra uma única praga ou as suas combinações.

[00331] Por "quantidade eficaz antiparasitária" pretende-se uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para erradicar ou reduzir o número de parasitas que infestam o animal. Em algumas formas de realização, uma quantidade eficaz do agente activo alcança pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo em comparação com um controlo não tratado. Em outras formas de realização, uma quantidade eficaz do agente activo alcança pelo menos 80%, ou pelo menos 90% de eficácia contra as pragas alvo. De preferência, uma quantidade eficaz do agente activo conseguirá uma eficácia de pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% contra os parasitas alvo.

[00332] Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, administrada como uma dose única ou em doses divididas durante um período de desde 1 até 5 dias, será satisfatória, mas, evidentemente, pode haver casos em que maior ou as faixas de dosagem mais baixas são indicadas, e tais estão dentro do âmbito da presente invenção. É bem dentro da perícia de rotina do clínico para determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e parasita específico.

[00333] Em algumas concretizações para animais de companhia, a dose do agente ativo isoxazolina administrado a partir das composições tópicas da invenção é entre cerca de 0,1 a cerca de 50 mg por kg de peso corporal. Mais tipicamente, a dose do agente ativo administrado é de isoxazolina cerca de 0,5 a cerca de 30 mg / kg ou cerca de 0,5 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal. Em outra concretização, a dose do agente ativo administrado é de isoxazolina de cerca de 10 a cerca de 30 mg / kg, cerca de 15 a cerca de 30 mg / kg ou cerca de 20 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal.

[00334] Em outras concretizações, a dose administrada pode ser menor, dependendo do animal e a isoxazolina administrado. Por exemplo, se a composição compreende o enantiómero mais ativo da isoxazolina compostos de uma dose mais baixa pode ser administrada. Em algumas concretizações, a dose é de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal. Em outra concretização, a dose pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 0,1 a cerca de 10 mg / kg de peso corporal. Em outras concretizações, a dose pode ser de cerca de 1 a cerca de 20 mg / kg de peso corporal ou cerca de 1 a cerca de 10 mg / kg. Em ainda outra concretização, a dose pode ser de cerca de 5 a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 10 a cerca de 20 mg / kg de peso corporal.

[00335] Em outras concretizações para o tratamento de animais de criação tais como gado bovino ou ovino, as doses do agente ativo de isoxazolina administrada pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 40 mg / kg de peso corporal. Mais tipicamente, as doses serão administradas cerca de 1 a cerca de 30 mg / kg, cerca de 1 a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 1 a cerca de 10 mg / kg de peso corporal. Em ainda outra concretização, a dose pode ser de cerca de 10 a cerca de 25 mg / kg, cerca de 15 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal ou cerca de 20-30 mg / kg de peso corporal.

[00336] Numa concretização do método de utilização em cães ou gatos, as formulações de acção prolongada da presente invenção compreendendo um composto de isoxazolina têm uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos de pelo menos cerca de 90,0% ou mais durante cerca de 3 meses , ou mais, em comparação com um controle não tratado. Noutra concretização, as formulações de acção prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos de pelo menos 95,0% ou mais durante cerca de, 3 meses ou mais. Noutra concretização, as formulações de acção prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos de pelo menos 90,0% ou mais durante cerca de 4 meses ou mais. Ainda noutra concretização, as formulações de acção prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos de pelo menos 95,0% ou mais durante cerca de 4 meses ou mais. Noutra concretização, as formulações de acção prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos de pelo menos 90,0% ou mais durante cerca de 5 meses ou mais. Ainda noutra concretização, as formulações de acção prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos de pelo menos 95,0% ou mais durante cerca de 5 meses ou mais.

[00337] Em outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionar uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos em cães e gatos de pelo menos cerca de 80% por dois meses, ou mais. Em outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carraças em cães e gatos de cerca de 90% durante cerca de 3 meses, ou mais. Em ainda outra concretização, as composições proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carraças em cães e gatos de cerca de 95% durante cerca de 3 meses ou mais. Em ainda outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carraças em cães e gatos de pelo menos 90% ou superior durante cerca de 4 meses, ou mais longa. Em ainda outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carraças em cães e gatos de pelo menos 95% ou superior durante cerca de 4 meses, ou mais longa. Em outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carraças em cães e gatos de pelo menos 90% ou superior durante cerca de 5 meses, ou mais longa. Em ainda outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carraças em cães e gatos de pelo menos 95% ou superior durante cerca de 5 meses, ou mais longa.

[00338] Em outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção têm uma eficácia de pelo menos cerca de 80% contra as pulgas e / ou carrapatos durante cerca de 3 meses, ou mais. Em ainda outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra as pulgas e / ou carrapatos durante 3 meses ou mais. Em ainda outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção da presente invenção proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra as pulgas e / ou carrapatos durante 3 meses ou mais. Em ainda outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos em gatos e / ou cães de pelo menos 80% ou pelo menos 90% durante cerca de 3 meses a cerca de 6 meses ou mais.

[00339] Em ainda outra concretização, as formulações de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e / ou carrapatos em gatos e / ou cães de pelo menos 80% ou pelo menos 90% para cerca de 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais longo.

[00340] Noutro aspecto da invenção, um kit para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasítica num animal é fornecido, o qual compreende uma formulação de ação prolongada da presente invenção e uma seringa. EXEMPLOS

[00341] A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos que ilustram ainda mais o invenção, e não se destinam, nem deve ser interpretada para, limitar o escopo da invenção.

Exemplos de Formulação

[00342] As seguintes formulações injetáveis de ação prolongada foram preparadas por mistura dos seguintes ingredientes:

Exemplo 1:

[00343] Composto de fórmula (Ia) 30% (p / v)

[00344] Etanol 9% (p / v)

[00345] Poloxâmero 124 QS.

Exemplo 2

[00346] Composto de fórmula (Ia) 15% (p / p)

[00347] Poloxâmero 124 85% (p / p)

Exemplo 3

[00348] Composto de fórmula (Ia) 26% (p / p)

[00349] Poloxâmero 124 10% (p / p)

[00350] PEG 400 64% (p / p)

Exemplo 5

[00351] Composto de fórmula (Ia) 26% (p / p)

[00352] Poloxâmero 124 66% (p / p)

[00353] Etanol 8% (p / p)

Exemplo 6

[00354] Composto de fórmula (Ia) 26% (p / p)

[00355] PEG 400 27% (p / p)

[00356] Poloxâmero 181 39% (p / p)

[00357] Etanol 8% (p / p)

Exemplo 7

[00358] Composto de fórmula (Ia) 26% (p / p)

[00359] PEG 400 64% (p / p)

[00360] Poloxâmero 181 10% (p / p)

Exemplo 9

[00361] Composto de fórmula (Ia) 26% (p / p)

[00362] Poloxamer 124 63.4% (p / p)

[00363] Capryol 90 10.6% (p / p)

Exemplo 10

[00364] Composto de fórmula (Ia) 26% (p / p)

[00365] Poloxâmero 124 66% (p / p)

[00366] Álcool benzílico 8% (p / p)

Exemplo 11

[00367] Composto de fórmula (Ia) 15% (p / p)

[00368] Poloxâmero 124 85% (p / p)

Exemplo 12

[00369] Composto de fórmula (Ia) 26% (p / p)

[00370] Poloxâmero 181 10% (p / p)

[00371] PEG 400 64% (p / p)

Exemplo 13

[00372] Composto de fórmula (Ia) 26%

[00373] PEG 400 a 33% (p / p)

[00374] Poloxâmero 124 33% (p / p)

[00375] Etanol 8% (p / p)

Exemplo 14

[00376] Composto de fórmula (S) - (Ia), 13% (p / p)

[00377] PEG 400 39,5% (p / p)

[00378] poloxâmero 124 39.5% (p / p)

[00379] Etanol 8% (p / p)

Exemplo 15

[00380] Composto de fórmula (Ia) 26% (p / p)

[00381] PEG 400 a 33% (p / p)

[00382] Poloxâmero 181 33% (p / p)

[00383] Etanol 8% (p / p)

Exemplo 16

[00384] Composto de fórmula (S) - (Ia), 13% (p / p)

[00385] PEG 400 39,5% (p / p)

[00386] Poloxâmero 181 39.5% (p / p)

[00387] Etanol 8% (p / p)

Exemplo 17

[00388] Composto de fórmula (S) - (la) 13% (p / p)

[00389] PEG 400 27% (p / p)

[00390] Poloxâmero 124 52% (p / p)

[00391] Etanol 8% (p / p)

Exemplo 18

[00392] Composto de fórmula (S)- (Ia), 26% (p / p)

[00393] PEG 400 52% (p / p)

[00394] Poloxâmero 124 14% (p / p)

[00395] Etanol 8% (p / p)

Exemplo 19

[00396] Composto de fórmula (S) - (la) 26% (p / p)

[00397] PEG 400 a 33% (p / p)

[00398] Poloxomer 124 33% (p / p)

[00399] Etanol 8% (p / p)

Exemplos de eficácia

[00400] Os exemplos a seguir demonstram a eficácia das composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção contra ectoparasitas em animais de companhia e de quinta.

[00401] Exemplo 20

[00402] Um estudo de eficácia foi realizado para determinar a eficácia da fórmula no Exemplo 1, doseada a 20 mg / kg em beagles contra Rhipicephalus sanguineus (carrapato) e Ctenocephalides felis (pulga). Comparado com um controle não tratado, a eficácia contra carrapatos no dia 184 48 horas após a infestação foi de 74%. No dia 185, 72 horas após a infestação, a eficácia contra carrapatos foi de 90,4%. A eficácia contra pulgas no dia 193, 24 horas após a infestação, foi de 85,6%.

Exemplo 21

[00403] A eficácia de uma composição injetável de ação prolongada da presente invenção contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, em gado foi testado. Dois grupos de bovinos foram estudados, um grupo de controle não-tratado e um grupo de teste tratado com um injetável de ação prolongada da presente invenção compreendendo 15% (p / v) de fórmula geral Ia em um veículo constituído por uma mistura de poloxâmero 124 (QS) e 20%) (p / v) de etanol para fornecer uma dose de 5 mg / kg de peso corporal. Gado no grupo de tratamento foram tratados no dia 0 com a composição injetável de ação prolongada. Cada animal foi infestado com larvas de carrapato 5000 nos dias 7, 21, e a cada 14 dias depois. Carraças adultas deixando cair a partir de cada animal são recolhidos diariamente desde o dia 1 até ao final do estudo. A eficácia do tratamento é determinada pela recolha e contagem do número de tiques que deixam cair a partir de cada animal e comparando com o número de tiques recolhidos a partir do grupo de controlo. A eficácia da composição de ação prolongada foi encontrada como sendo cerca de quase 100%> para infestações realizados no dia 7, 21, 35, e 49; 95% na infestação por conduzidos no Dia 63; e maior do que 70% em infestações por conduzidos no Dia 91.

Irritação no local da injeção Exemplo 22

[00404] O exemplo seguinte acessou a irritação das composições injetáveis de ação prolongada da invenção (composições dos Grupos de Tratamento Nos 2-6) em cães beagle contra um placebo (Grupo de Tratamento No. 1).

[00405] Foram preparadas as composições de acordo com os seguintes grupos de tratamento do Tabela 1:Tabela 1

[00406] Todas as concentrações estão em % p / p.

[00407] A composição de cada um dos grupos de tratamento foi injectada subcutaneamente em um cão em dois locais e a irritação para os dois locais de injeção foi monitorizada durante 1 ou duas semanas, respectivamente, e avaliada de acordo com os seguintes critérios:

[00408] 0 nenhuma reação detectável

[00409] 1 espessamento do local da injeção, nenhum nódulo distinto (não flutuante).

[00410] (Nódulo tamanho de uma ervilha) 2 pequena <cerca de 0,5 - 2 cm de diâmetro

[00411] 3 médio (tamanho de uva) nódulo> aproximadamente 2-3 cm de diâmetro

[00412] 4 grande (tamanho de noz) nódulo> 3 cm de diâmetro

[00413] 5 formação de abcessos

[00414] Critérios # uma pontuação mais baixa é considerada um resultado melhor (por exemplo, 0-2 vs. 3-5).

[00415] A Tabela 2 fornece a avaliação dos grupos acima identificados no primeiro local de injeção sobre a injeção dias pós indicada.Tabela 2

[00416] A Tabela 3 proporciona a avaliação para os grupos de tratamento acima identificadas no segundo local da injeção no dia pós injeção indicada. Tabela 3

[00417] Os dados na Tabela 1 e 2 indicam que as formulações inventivas exibiram nenhum ou muito menor irritação no local da injeção e a irritação no local de injeção era comparável com o placebo, que não contêm um agente ativo isoxazolina.

Avaliação da Eficácia e Local de irritação da Injeção. Exemplo 23

[00418] A eficácia e a irritação do local de injecção de uma composição injectável de acção prolongada de acordocom a invenção (Grupo de Tratamento 5) foram comparadas com composições de placebo (Grupos de Tratamento 1 e 2) e uma composição injectável compreendendo um PEG 400 / etanol (80 : 20 (v / v)) mistura de co-solvente (Grupo de Tratamento 3). Foram avaliados oito cães em cada um dos grupos de tratamento. As composições injetáveis de ação prolongada foram administradas em dia 0.

[00419] Foram preparadas as composições de acordo com os seguintes grupos de tratamento na Tabela 4 Tabela 4Local de irritação

[00420] As composições de tratamento Grupos 1-5 foram injectados subcutaneamente a cães bigle no dia 0 para avaliar a irritação no local de injeção para as composições descritas na Tabela 5 -Tabela 5

[00421] Os seguintes critérios foram utilizados para avaliar a irritação no local da injeção:

[00422] 0 nenhuma reação detectável

[00423] 1 - espessamento do local da injeção, nenhum nódulo distinto (não flutuante).

[00424] 2 - (Nódulo tamanho de uma ervilha) pequena <cerca de 0,5 - 2 cm de diâmetro

[00425] 3 médio (tamanho de uva) nódulo> aproximadamente 2-3 cm de diâmetro

[00426] 4 - grande (tamanho de noz) nódulo> 3 cm de diâmetro

[00427] 5 - formação de abcessos

[00428] Critérios A pontuação mais baixa é considerada um resultado melhor (por exemplo, 0-2 vs. 3-5). O número de cães atribuído um determinado pontuação está listado entre parênteses.

Eficácia contra Rhipicephalus sanguineus (carrapatos) e Ctenocephalides felis (pulgas).

[00429] Cães de Grupos de Tratamento 3, 4 e 5 foram infestadas com 50 Rhipicephalus sanguineus no Dia 182. As contagens de polegar foram realizadas no dia 184 e remoção carrapato e contando no Dia 185. Os cães foram infestados com 100 Ctenocephalides felis no Dia 192. As pulgas foram removidas e contadas no dia 193. A redução percentual na fixação da carraça (contagem de pente) Dias 184 e 185 para cada um dos grupos de tratamento são mostrados na Fig. 1. a eficácia contra pulgas para cada dos grupos de tratamento no Dia 193 é mostrado na Fig. 2. Em geral, os dados demonstram que as composições da presente invenção mostraram uma boa biodisponibilidade, perto de seis meses de pulgas e carrapatos eficácia e reacções no local da injeção mínimas. A invenção é ainda descrita nos seguintes parágrafos numerados: Composição injetável de ação prolongada para o tratamento ou prevenção de infestações de parasitas ou infecções num animal em que compreende uma quantidade eficaz de antiparasíticos, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, um poloxâmero e, opcionalmente, um co-solvente, em que nenhum outro polímero farmaceuticamente aceitável estão presentes. 2. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1 em que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasítico, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, o qual é: i) um composto isoxoazolina de fórmula (I): (I) em que: A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são N; B1, B2 e B3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CR2 e N; W é O ou S; R1 representa C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R6; cada R2 representa, independentemente, H, halogêneo, C1C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C4, -CN ou -NO2; cada R3 independentemente H, halogêneo, C1-C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halogenocicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C 1 -C 6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C 1 -C 6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, - CN ou -NO2; R4 é H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2-C7 alquilcarbonil ou C2-C7 -carbonil; R5 é H, OR10, NR11R12, ou Q1; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R7; ou R4 e R5 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1C2 alquil, halogêneo, - CN, - NO2 e C1-C2 alcoxi; cada R6 representa, independentemente, halogêneo, C1-C6 alquil, C1C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, - CN ou- NO2; cada R 7 representa, independentemente, halogênio; C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C 1 -C 6 alquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2C7 alquilcarbonil, C2-C7 alcoxi, C2-C7 alquilaminocarbonil, C3-C9 dialquilaminocarbonil, C2-C7 haloalquilcarbonil, C2-C7 haloalcoxicarbonil, C2-C7 haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil, hidroxi, -NH2, -CN ou -NO2; ou Q2 ; cada R8 independentemente halogêneo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamina, C2-C4, - CN ou -NO2; cada R9 independentemente halogêneo, C1-C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halogenocicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C 1 -C 6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2 -C6 dialquilamino, - CN, -NO2, fenil ou piridinil; R10 é H; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituo com um de mais de halogêneo; R11 é H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2-C7 alquilcarbonil ou C2-C 7 -carbonil; R12 é H; Q3; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R7; ou R11 e R12 sejam tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1 -C2 alquil, halogêneo, - CN, - NO2 e C1-C2 alcoxi; Q1 é um anel fenil, um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, ou um 8-, 9- ou sistema de anel de 10-membros fundido bicíclico contendo opcionalmente um a tr heteroomos selecionados a partir de até 1 O, até 1 S e até 3 N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R8; cada Q2 representa, independentemente, um anel fenil ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R9; Q3 representa um anel fenil ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R9; e n é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou ii) um composto de isoxazolina de fórmula (II): (II) em que: R1 representa um grupo alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil ou cicloalquilalquil, cada um deles estando insubstituo ou substituo com um ou mais de halogênio, hidroxil, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil , cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O), R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2;; X representa um grupo aril ou heteroaril, que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halogênio, hidroxil, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2; A1 é oxigênio; e A2 é oxigênio, NR2 ou CR7R8; G é G-l ou L-2; B2, B3, B4 e B5 são independentemente N ou CR9; Y é hidrogênio, halogênio, -CN; ou Y representa um grupo alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, aril, ou heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, hidroxil, amino, alquil- ou di ( alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ou -NO2; ou Y é Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ou Y-13; R2, R3 são independentemente hidrogênio, alquil,haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil,alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil,haloalquinil, cicloalquil, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-,R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)- R10OC(O)-; R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, aril ou heteroaril; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxilalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil ou haloalquinil; R9 é hidrogênio, halogênio, -CN, ou alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil ou cicloalquilalquil, cada um deles estando insubstituo ou substituo com um ou mais de halogênio, hidroxil, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2; R10, R11, R12 e R13 são cada um independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil ou haloalquinil; ou R10 em conjunto com R11, formam =0, =S ou =NR2; ou R12 juntamente com R13, formam =0, =S ou =NR2; W é O, S ou NR2; n é 1 - 4; e m é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou iv) um composto isoxoazolina de fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou iv) um composto de isoxazolina de fórmula (IV)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou v) um composto de isoxazolina de fórmula (V):em que R1, R2 e R3 são independentemente H, Cl, F ou CF3; Y é o grupo dirradical T é um grupo C1-C6 alquil que é não substituído ou substituído por halogênio, ciano, nitro, amino, hidroxila, C1-C6 -alcoxi, C1-C6-halogenoalcoxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6 alquiltio, carboxi, carbamoílo ou grupo alcanoíl C2-C6 que pode ser não substituído ou substituído na porção alquil por halogênio ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou vi) um composto de isoxazolina de fórmula (VI): em que Y é hidrogênio, flúor, cloro ou bromo; R1 representa um grupo fenil substituído com 2-4 substituintes selecionados a partir de halogênio, metil, difluorometil, trifluorometil, metoxi, trifluorometoxi ou trifluoroetoxi; R2 representa um grupo metil, fluorometil, trifluorometil ou perfluoroetil; R3a e R3b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metil, etil ou fluorometil; ou R3a e R3b em conjunto combinam-se com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel ciclopentil ou um anel ciclo-hexil; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, o qual é um poloxâmero; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente pelo menos um veículo, aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitável em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes. 3. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 2, em que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasíticos de, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (I): em que: A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 and A6 são N; 81, B2 e B3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CR2 e N; W é O or S; R1 representa C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6; cada R2 representa, independentemente, H, halogêneo, C1C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C 6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio , C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamina, C2-C4 alcoxicarbonil, -CN ou- NO2; cada R é, independentemente, H, halogêneo, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil C3-C6, C3-C6 halogenocicloalquil, C1-C 6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1C6 alquiltio, C1 -C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, - CN ou- NO2; R4 é H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C 6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2- C7 alquilcarbonil ou C2 -C7 -carbonil; R5 é H, OR10, NR11R12, ou Q1; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R7; ou R4 e R5 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1C2 alquil, halogêneo, - CN, - nO 2 e C1-C2 alcoxi; cada R6 representa, independentemente, halogêneo, C 1 -C 6 alquil, C1 -C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, - CN ou- NO2; cada R7 representa, independentemente, halogênio; C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonil, C2-C7 alcoxi, C2-C7 alquilaminocarbonil, C3C9 dialquilaminocarbonil, C2-C7 haloalquilcarbonil, C2-C7 haloalcoxicarbonil, C2-C7 haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil, hidroxi, - NH 2, - CN ou- NO 2 ; ou Q2; cada R8 independentemente halogêneo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1 -C 6 alquilamino, C2-C6 dialquilamina, C2-C4, -CN ou- NO2 ; cada R9 independentemente halogêneo, C1-C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halogenocicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1 -C 6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C 2 -C 6 dialquilamino, - CN, - NO 2 , fenil ou piridinil; R10 é H; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituo com um de mais halogênio; R11 é H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3 -C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2 - C7 alquilcarbonil ou C2-C7 -carbonil; R12 é H; Q3; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7 alquilcicloalquil ou C4 C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R7; ou R11 e R12 sejam tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C 1 -C 2 alquil, halogêneo, - CN, - nO 2 e C1-C2 alcoxi; Q1 é um anel fenil, um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, ou um 8-, 9- ou sistema de anel de 10-membros fundido bicíclico contendo opcionalmente um a tr heteroomos selecionados a partir de até 1 O, até 1 e S até 3 N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R8; cada Q2 representa, independentemente, um anel fenil ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R9; Q 3 representa um anel fenil ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R9; e n é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, o qual é um poloxâmero; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente pelo menos um veículo, aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitável em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes. 4. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 3, em que o agente ativo é um composto de isoxazolina de formula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R2, independentemente, halogêneo, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil R4 é H ou C1-C6 alquil; R5 representa um grupo alquil C1-C4 opcionalmente substituído com um ou mais grupos R7; e R7 representa C2 -C7 alquilcarbonil, C2-C7 alcoxi, C2-C7, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil C3-C9, C2-C7 haloalquilcarbonil, C2 -C7 haloalcoxicarbonil, C2-C7 haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil; e n é 0, 1 ou 2. 5. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 4, em que o agente ativo é um composto de isoxazolina de fórmula (Ia):ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o agente ativo isoxazolina é enriquecido em um enantiômero. 7. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 6, em que o agente ativo isoxazolina é enriquecido em um composto de fórmula (S) - (Ia) ou (R) - (Ia): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 2, em que compreende:a) uma quantidade eficaz de antiparasítico, de pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (II): em que:R1 representa um grupo alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil ou cicloalquilalquil, cada um deles estando insubstituo ou substituo com um ou mais de halogênio, hidroxil, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O), R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2; X representa um grupo aril ou heteroaril, que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halogênio, hidroxil, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2 ; A1 é oxigênio; e A2 é oxigênio é, NR2 ou CR7R8; G é G-l ou G-2; G-l G-2 B1, B2, B3, B4 e B5 são independentemente N ou C-R9; Y é hidrogênio, halogênio, -CN; ou Y representa um grupo alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, aril, ou heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, hidroxil, amino, alquil- ou di ( alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O), R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ou -NO2; ou Y é Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ou Y-13; R2, R3 são independentemente hidrogênio, alquil,haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)- R10OC(O)-; R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, aril ou heteroaril; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil ou haloalquinil; R9 é hidrogênio, halogênio, -CN, ou alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil ou cicloalquilalquil, cada um deles estando insubstituo ou substituo com um ou mais de halogênio, hidroxil, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2; R10, R11, R12 e R13 são cada um independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil ou haloalquinil; ou R10 juntamente com R11, formam =0, =S ou =NR2; ou R 12 juntamente com R13, formam =0, =S ou =NR2; W é O, S ou NR2; n é 1-4; e m é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um poloxâmero; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos aditivos, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes. 9. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 8, em que agente isoxazolina é um composto das fórmulas II-1.001 a II-1.025 ou II-2.00-II- 2.018:Os compostos II-1.001 to II-1.025 Os compostos II-2.001 to II-2.018 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 2, em que o agente ativo isoxazolina é um composto de fórmula (III):(III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 11. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 2, em que o composto isoxazolina é um composto de fórmula (IV):ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 12. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de isoxazolina é um composto de fórmula (Va):ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 13. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de isoxazolina é um composto de fórmula (VIa):(VIa) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 14. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em que o poloxâmero é poloxâmero 124 ou poloxâmero P-181, P-188, P-237, P338 ou P407. 15. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em que o co-solvente é metanol, etanol, isopropanol, álcool benzílico ou um polietileno glicol líquido. 16. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em que compreende:a) cerca de 5 a 30% (p / v) de um composto de isoxazolina de fórmula geral (I):(1) em que: A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são N; 81, B2 e B3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CR2 e N; W é O ou S; R1 representa C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6; cada R2 representa, independentemente, H, halogêneo, C1C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C 6 alquiltio, C1-C 6 halogenoalquiltio , C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C 2 -C 6 dialquilamina, C 2 -C 4 alcoxicarbonil, -CN ou -NO2 ; cada R3 independentemente H, halogêneo, C1-C6 alquil, C1 -C6 halogenoalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halogenocicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi , C1-C 6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1 -C 6 alquilsulfinil, C 1 -C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, - CN ou- NO2; R4 H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C 6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2-C7 alquilcarbonil ou C2-C7 -carbonil; R5 é H, OR10, NR 11 R 12, ou Q1; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R7; ou R4 e R5 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1C2 alquil, halogêneo, - CN, - NO2 e C1-C2 alcoxi; cada R6 representa, independentemente, halogêneo, C1-C6 alquil, C1C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, -CN ou -NO2; cada R7 representa, independentemente, halogênio; C1-C 6 alquil, C3 -C6 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C 1 -C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonil, C2-C 7 alcoxi, C2 -C7, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil C3-C9, C2 -C7 haloalquilcarbonil, C2 - C7 haloalcoxicarbonil, C2-C7 haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil, hidroxi, - NH2, - CN ou- NO2; ou Q2; cada R8 independentemente halogêneo, C1-C 6 alcoxi, C1C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C 1 -C 6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C 6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamina, C2-C4 alcoxicarbonil, -CN ou- NO2; cada R9 independentemente halogêneo, C 1 -C 6 alquil, C1 -C6 halogenoalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halogenocicloalquil, C 1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C 6 alquiltio, C 1-C6 halogenoalquiltio, C1 -C 6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, - CN, -NO2, fenil ou piridinil; R10 é H; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituo com um de mais halogênio; R 11 H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2-C7 alquilcarbonil ou C2-C7 -carbonil; R 12 seja H; Q 3 ; ou C1-C 6 alquil, C2-C6 alquenil, C2C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R7; ou R11 e R12 sejam tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituo com 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C 1 -C 2 alquil, halogêneo, - CN, - nO 2 e C1-C2 alcoxi; Q1 é um anel fenil, um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, ou um 8-, 9- ou sistema de anel de 10-membros fundido bicíclico contendo opcionalmente um a tr heteroomos selecionados a partir de até 1 O, até 1 e S até 3 N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R8; cada Q2 representa, independentemente, um anel fenil ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R9; Q3 representa um anel fenil ou um anel heteroclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituo com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R 9 ; e n é 0, 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um poloxâmero; c) opcionalmente, cerca de 5% a 40% (p / v) de co- solvente selecionado a partir do grupo que consiste em polietileno-glicol líquido, etanol e o isopropanol; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitável em que o unico polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um poloxâmero e em que o poloxâmero está presente na composição global, numa proporção que representa o complemento para 100% da composição. 17. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição trata ou impede parasitas durante cerca de 3 a 6 meses. 18. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição trata ou impede parasitas durante cerca de 5 a 6 meses. 19. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição trata ou impede parasitas durante cerca de 6 meses. 20. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição trata ou impede parasitas durante cerca de 7 meses ou mais. 21. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17, 18 ou 19, em que os parasitas são pulgas ou carrapatos. 22. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em que compreende: a) cerca de 5 a 30% (p / v) de um composto ativo de isoxazolina de fórmula (Ia) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um poloxâmero; c) opcionalmente, de cerca de 5% a 40% (p / v) de co- solvente selecionado a partir do grupo que consiste em polietileno-glicol líquido, etanol e o isopropanol; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um poloxâmero, e, em que o poloxâmero está presente na composição global, numa proporção que representa o complemento para 100% da composição. 23. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 19, em que o composto isooxazolina é:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 24. Composição de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que compreende ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional. 25. Composição de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 24, em que o agente farmaceuticamente ativo adicional é uma lactona macrocíclica. 26. Composição de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 25, em que a lactona macrocíclica é abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, epnnomectina, ivermectina, latidectina, lepimectin, selamectina, ML- 1694,554, milbemectina, milbemicina D, moxidectina ou nemadectina. 27. Método para tratar ou prevenir parasitas num animal em necessidade do mesmo por um período de 3 a 6 meses, em que compreende a administração da composição injetável de ação prolongada conforme definida pela reivindicação 1, ao referido animal. 28. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que o animal é um cão, gato, carneiro ou gado. 29. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que os parasitas são tratados ou prevenidos por cerca de 5 a 6 meses 30. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que os parasitas são tratados ou prevenidos por cerca de 6 meses 31. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que os parasitas são pulgas e / ou carrapatos. 32. Uso de uma isoxazolina em que é preparação de uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasítica em ou num animal.

[00430] Tendo assim descrito em pormenor diversas concretizações da presente invenção, é para ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não é para ser limitada a detalhes particulares estabelecidas na descrição acima de como muitas variações evidentes da mesma são possíveis sem se afastarem do espírito ou âmbito da presente invenção.

Claims (19)

1. Composição injetável de ação prolongada para o tratamento ou prevenção de infestações de parasitas ou infecções num animal caracterizada pelo fato de que os parasitas são pulgas ou carrapatos, em que a referida composição compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasítico, pelo menos, um agente ativo isoxazolina de fórmula (Ib):ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R2, independentemente, é halogêneo, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; R4 é H ou C1-C6 alquil; R5 é alquil C1-C4 opcionalmente substituído com mais R7; e R7 é C2 -C7 alquilcarbonil, C2-C7 alcoxicarbonil, C2-C7 alquilaminocarbonil, C3-C9 dialquilaminocarbonil, C2-C7 haloalquilcarbonil, C2 -C7 haloalcoxicarbonil, C2-C7 haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil; e é 0, 1 ou 2; pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável P-181, poloxâmero P-188, poloxâmero P-237, poloxâmero P338 ou poloxâmero P407; c) pelo menos um co-solvente que é um solvente orgânico polar miscível com água e que é selecionado dentre metanol, etanol, isopropanol, álcool benzílico e um polietileno glicol líquido; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que nenhum outro polímero farmaceuticamente aceitável está presente.

2. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo isoxazolina é um composto de fórmula (Ia): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo isoxazolina é enriquecido em um enantiômero.

4. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente ativo isoxazolina é enriquecido em um composto de fórmula (S)-(Ia): ou um seu sal farmaceuticamente aceit

5. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a) 5 a 30% (p/v) de compostos de uma isoxazolina de fórmula (Ib) conforme definido na reivindicação 1; b) um polímero farmaceuticamente aceitável, que é um poloxâmeros selecionado dentre poloxâmero 124, poloxâmero P181, poloxâmero P-188, poloxâmero P-237, poloxâmero P338 ou poloxâmero P407; c) 5% a 40% (p/v) de co-solvente selecionado a partir do grupo que consiste em polietileno-glicol líquido, etanol e o isopropanol, ou uma mistura dos mesmos; d) opcionalmente, 0,01% a 2,0% (p/v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, 0,01% a 5,0% (p/v) de um aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitável, em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é o referido poloxâmeros, e em que o poloxâmero está presente na composição global, numa proporção que representa o complemento para 100% da composição.

6. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição trata ou previne infestações ou infecções por parasitas durante 3 a 6 meses.

7. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição trata ou previne infestações ou infecções por parasitas durante 5 a 6 meses.

8. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição trata ou previne infestações ou infecções por parasitas durante 6 meses.

9. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição trata ou previne infestações ou infecções por parasitas durante 7 meses ou mais.

10. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a) 5 a 30% (p/v) de um composto ativo de isoxazolina de fórmula (Ia)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um poloxâmeros selecionado dentre poloxâmero 124, poloxâmero P181, poloxâmero P-188, poloxâmero P-237, poloxâmero P338 ou poloxâmero P407; c) 5% a 40% (p/v) de co-solvente selecionado a partir do grupo que consiste em polietileno-glicol líquido, etanol e o isopropanol; d) opcionalmente, 0,01% a 2,0% (p/v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, 0,01% a 5,0% (p/v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é o referido poloxâmero, e, em que o poloxâmero está presente na composição global, numa proporção que representa o complemento para 100% da composição.

11. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo composto isoxazolina é:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

12. Composição de ação prolongada, qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional.

13. Composição de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo adicional é uma lactona macrocíclica.

14. Composição de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a lactona macrocíclica é abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, epnnomectina, ivermectina, latidectina, lepimectin, selamectina, ML-1694,554, milbemectina, milbemicina D, moxidectina ou nemadectina.

15. Uso da composição injetável de ação prolongada conforme definida na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir infestações parasíticas por um período de 3 a 6 meses em um animal em necessidade do mesmo.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o animal é um cão, gato, carneiro ou gado.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o medicamento fornece tratamento ou prevenção de parasitas por 5 a 6 meses.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o medicamento fornece tratamento ou prevenção de parasitas por 6 meses.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que os parasitas são pulgas e/ou carrapatos.