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BR112017016645A2 - preparação de uma emulsão de óleo em água para formulações farmacêuticas estabilizadas com polímero - Google Patents

preparação de uma emulsão de óleo em água para formulações farmacêuticas estabilizadas com polímero Download PDF

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BR112017016645A2
BR112017016645A2 BR112017016645A BR112017016645A BR112017016645A2 BR 112017016645 A2 BR112017016645 A2 BR 112017016645A2 BR 112017016645 A BR112017016645 A BR 112017016645A BR 112017016645 A BR112017016645 A BR 112017016645A BR 112017016645 A2 BR112017016645 A2 BR 112017016645A2
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BR
Brazil
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water
oil
fact
microemulsion
active pharmaceutical
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Application number
BR112017016645A
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English (en)
Inventor
Michael Ukeje Anayo
Michael Foreman James
W Swank Ronald
Wong Waiken
Original Assignee
Scherer Technologies Llc R P
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

um processo melhorado para produzir uma emulsão de óleo em água para fornecer um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente insolúvel em água inclui a criação de uma microemulsão contendo tal ingrediente na fase oleosa da emulsão ao misturar uma fase aquosa incluindo surfactante não iônico, poliol e água, em que a razão em peso do surfactante para o poliol para a água está entre 10:20:70 e 1:1:1, para gerar uma mistura, com uma fase oleosa compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente insolúvel em água e um triglicerídeo de cadeia longa; circulação da dita mistura através de um homogeneizador a uma temperatura de 20 °c a 60 °c para gerar uma emulsão grosseira; passagem da emulsão grosseira através de um microfluidificador a uma pressão de 70 mpa a 150 mpa pelo menos uma vez para produzir uma microemulsão de óleo em água; e, opcionalmente, filtragem da microemulsão através de um filtro de 0,2 µm e/ou mistura da microemulsão com um estabilizador polimérico.

Description

PREPARAÇÃO DE ÜMA EMULSÃO DE ÓLEO EM ÁGUA PARA
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS ESTABILIZADAS COM POLÍMERO
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção é dirigida a um método de preparação de uma microemulsão de óleo em água que pode ser utilizada para a preparação de medicamentos ou remédios que fornecem um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente insolúvel em água,
DESCRIÇÃO DE TECNOLOGIA RELACIONADA [0002] As emulsões, devido às interações físico-químicas das gotículas de óleo, tipicamente apresentaram problemas de estabilidade. Alguns esforços foram feitos para superar esses problemas.
[0003] Uma emulsão de colírio concebida para aliviar sintomas relacionados ao olho seco em pacientes com olho seco e portadores de lentes de contato é divulgada na Patente US No. 5.981.607. A composição inclui uma emulsão de um glicerídeo de ácidos graxos superiores, polissorbato 80 e uma quantidade estabilizadora de emulsão de Pemulen® em água. A composição é adequada para aplicação tópica no tecido ocular.
[0004] Emulsões não irritantes para tecido sensível são divulgadas na Patente US No. 5.474.979. Esta composição farmacêutica inclui pelo menos uma ciclosporina em mistura com um glicerídeo de ácidos graxos superiores e polissorbato 80. A ciclosporina pode ser a ciclosporina A e o glicerídeo de ácidos graxos superiores pode ser o óleo de rícino. Tal composição foi verificada por prover um alto nível de conforto e baixo potencial de irritação que é adequado para o fornecimento de medicamentos para áreas sensíveis, tais como o tecido ocular. Além disso, a composição é estável por até nove meses sem cristalização da ciclosporina.
[0005] Um conservante para uma emulsão e uma emulsão contendo o conservante é divulgado na Patente US N° 6.379.688. O conservante pode incluir ácido sorbico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
Petição 870170055327, de 02/08/2017, pág. 23/56
2/28 edetato de sódio e ácido bórico. A emulsão contém o conservante. Ο conservante é útil em emulsões tipo óleo em água (O/W). É dito que a adição de edetato de sódio e ácido bórico provê uma emulsão com um pH elevado com uma preservação superior, mesmo com baixa concentração do conservante. A emulsão óleo em água pode conter um emulsificante, um óleo, um surfactante não iônico, um agente de tamponamento e um agente isotonizante. O tamanho médio da gotícula na emulsão pode estar no intervalo de 1-0,001 pm. O ingrediente farmacêutico ativo é a pirenoxina, que é usada para tratar ou prevenir cataratas. O processo para a preparação da emulsão inclui (i) fazer uma fase aquosa ao dissolver Polissorbato 80, glicerina concentrada, acetato de sódio, ácido sórbico, ácido bórico e edetato de sódio em água a 70 °C; (ii) fazer uma fase de óleo ao dissolver pirenoxina em óleo de rícino a 70 °C; (iii) misturar a fase aquosa e a fase de óleo num homogeneizador a 70 °C para render uma emulsão bruta; (iv) passar a emulsão bruta através de um microfluidificador para produzir uma emulsão fina com partículas finas; e (v) filtrar a emulsão fina para esterilizá-la.
[0006] As composições de emulsão de baixo teor de óleo para fornecer taxóides e outros fármacos insolúveis são divulgadas na Patente US N° 8.557.861. A emulsão injetável de óleo em água pode compreender um fármaco taxóide ou outro fármaco insolúvel em água, um componente de óleo a uma concentração de no máximo cerca de 6% em peso da emulsão e água. O componente de óleo compreende um óleo vegetal que pode ser um triglicerídeo de cadeia longa. O componente de óleo pode representar de 1% a 6% em peso da emulsão. A emulsão compreende ainda um emulsificante e glicerol. A emulsão tem um pequeno tamanho de gotícula de 50 a 250 nm e pode ser esterilizada por filtração através de um filtro de 0,2 pm. O ingrediente farmacêutico ativo é o paclitaxel, um fármaco para a quimioterapia contra o câncer que é insolúvel em água. Um processo divulgado para fazer a emulsão compreende as etapas de (I) fazer
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3/28 uma fase de óleo ao combinar paclitaxel, óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média e lecitina de ovo; (ii) fazer uma fase aquosa ao dissolver glicerina e glicina em água; (iii) misturar a fase aquosa e a fase de óleo num misturador de alto cisalhamento para render uma emulsão bruta, cujo pH é ajustado para 6,5 ± 0,2; (iv) passar a emulsão bruta através de um microfluidificador a uma pressão operacional de 18.000-23.000 psi; e (v) filtrar a emulsão através de um filtro de 0,2 pm.
[0007] As composições contendo difluprednato são ensinadas na Patente US No. 6.114.319. Uma composição líquida compreendendo difluprednato, óleo, água e um emulsificante é dita por ter efeitos antiinflamatórios e anti-alérgicos superiores. Tal composição mostra uma transferência superior para uma lesão e distribuição de fármaco uniforme mediante a administração, em comparação com preparações convencionais que contêm difluprednato, de modo que mostre eficácia suficiente em uma dose menor. O óleo compreende um éster de ácido graxo de glicerol, tal como óleo de rícino, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de soja e azeite. A emulsão compreende ainda um surfactante tal como polissorbato. As gotículas na emulsão têm um tamanho de 1 a 0,001 pm com um pH de 3-8. A patente contempla que a emulsão pode ainda conter um polímero solúvel em água para aumentar a estabilização da emulsão. Os polímeros solúveis em água incluem povidona (polivinilpirrolidona), álcool polivinílico, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose. Um processo exemplar para fazer uma emulsão compreende as etapas de: (i) fazer uma fase aquosa ao dissolver Polissorbato 80, álcool polivinílico, glicerol concentrado, acetato de sódio e cloreto de benzalcônio em água a 70 °C; (ii) ajustar o pH da fase aquosa para 5,0 com ácido clorídrico; (iii) fazer uma fase oleosa ao dissolver difluprednato em óleo de rícino a 70 °C; (iv) misturar a fase aquosa e a fase de óleo num homogeneizador para render uma emulsão bruta; (v) passar a emulsão bruta através de um
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4/28 microfluidizador para produzir uma emulsão fina com partículas finas; e (vi) filtrar a emulsão fina para esterilização.
[0008] As emulsões oftálmicas contendo um agente imunossupressor são ensinadas na patente canadense N° 2.578.176. Essas emulsões oftálmicas de óleo em água podem compreender partículas coloidais com um núcleo oleoso rodeado por uma película interfacial. A emulsão pode incluir um agente imunossupressor, um óleo, preferencialmente pelo menos 50% do qual é MCT e tyloxapol. Essas emulsões são úteis para a fabricação de um medicamento para o tratamento de condições oculares, particularmente doenças de olho seco. O óleo pode ser um óleo vegetal selecionado a partir de azeite, soja, milho, semente de algodão, cártamo e óleo de gergelim. As gotículas na emulsão têm um tamanho de partícula inferior a 300 nm, ou no intervalo de 100 a 250 nm.
RESUMO DA INVENÇÃO [0009] A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de uma emulsão estável. Este processo é particularmente adequado para a preparação de formulações farmacêuticas estabilizadas com polímero. Mais especificamente, a presente invenção provê um processo para a produção de uma microemulsão de óleo em água (O/W) que melhorou a estabilidade a longo prazo sem a necessidade de utilizar estabilizadores poliméricos, solventes agressivos ou níveis elevados de surfactante.
[0010] O processo da invenção utiliza um circuito de recirculação com homogeneização integrada de alta e baixa pressão e controle de temperatura/pressão. Um aspecto da presente invenção é um método de preparação de uma microemulsão de óleo em água, incluindo etapas de:
(a) mistura de uma fase aquosa compreendendo surfactante não iônico, poliol e água, em que a razão em peso do surfactante para poliol para água está entre 1:2:7 e 1:1:1, com uma fase oleosa compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente insolúvel em água num
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5/28 triglicerídeo de cadeia longa para formar uma primeira mistura; (B) passagem da primeira mistura através de um homogeneizador a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 60 °C para gerar uma emulsão grosseira; e (c) passagem da emulsão grosseira pelo menos uma vez através de um microfluidificador a uma pressão de cerca de 70 MPa a cerca de 150 MPa para produzir uma microemulsão de óleo em água, em que o tamanho médio da gotícula de partículas de óleo está entre cerca de 1 nm e 300 nm e a razão em peso da fase oleosa para a fase aquosa está entre cerca de 0,01:1 e 1:1.
[0011] Em um segundo aspecto da presente invenção, o surfactante não iônico é um derivado de polioxietileno de um éster de sorbitano.
[0012] Em um terceiro aspecto, o surfactante não iônico é o polissorbato 80.
[0013] Em um quarto aspecto, o poliol é um álcool de açúcar.
[0014] Em um quinto aspecto, o poliol é um glicerol.
[0015] Em um sexto aspecto, a razão em peso do surfactante para o poliol na água está entre 1:2:7 e 17:24:59.
[0016] Em um sétimo aspecto, a razão em peso do surfactante para o poliol na água é entre 17:28:55 e 25:33:42.
[0017] Em um oitavo aspecto, a razão em peso do surfactante para o poliol na água é entre 25:24:51 e 33:28:39.
[0018] Em um nono aspecto, a razão em peso da fase oleosa para a fase aquosa está entre cerca de 0,01:1 e 0,1:1.
[0019] Em um décimo aspecto, o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: paclitaxel, docetaxel, taxano ortataxel, epotilona, camptotecina, colchicina, geladanamicina, amiodarona, hormônio da tireóide, anfotericina, corticosteróide, propofol, melatonina, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus, ácido micofenólico, ifosfamida, vinorelbina, vancomicina, gemcitabina, tiotepa, bleomicina, agentes de radioconstraste de diagnóstico substancialmente insolúveis em água e suas
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6/28 misturas.
[0020] Em um décimo primeiro aspecto, o ingrediente farmacêutico ativo é a ciclosporina.
[0021] Em um segundo aspecto, uma etapa adicional no método de preparação da emulsão compreende filtrar a microemulsão através de um filtro de 0,2 pm.
[0022] Em um terceiro aspecto, uma etapa adicional no método de preparação da emulsão compreende misturar a microemulsão com um estabilizador polimérico.
[0023] Em um décimo quarto aspecto, o estabilizador polimérico é selecionado a partir do grupo que consiste em: álcool polivinílico, polivinil acetal, polivinilpirrolidona e polissacarídeo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0024] A Fig. 1 mostra uma representação esquemátlca de um aparelho exemplar usado para preparar a microemulsão de óleo em água da presente invenção.
[0025] A Fig. 2 mostra uma representação esquemátlca de um aparelho exemplar alternativo usado para preparar a microemulsão de óleo em água da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0026] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma emulsão estável, preferencialmente uma emulsão de óleo em água. Este processo é particularmente adequado para a preparação de formulações farmacêuticas estabilizadas com polímero.
[0027] Mais especificamente, a presente invenção provê um processo para a produção de uma microemulsão de óleo em água que melhorou a estabilidade a longo prazo em comparação com composições que empregam, por exemplo, estabilizadores poliméricos, solventes agressivos ou níveis elevados de surfactante. A microemulsão compreende uma fase de óleo descontínua contendo um ingrediente farmacêutico ativo
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7/28 dissolvido num trighcerídeo de cadeia longa e uma fase aquosa contínua compreendendo um excipiente e um surfactante dissolvido em água. O tamanho médio de gotícula da fase de óleo descontínua é preferencialmente entre 50 e 120 nm.
[0028] A invenção também provê uma microemulsão farmacêutica totalmente formulada. Uma das vantagens da microemulsão é que ela tem um tamanho de gotícula relativamente pequeno. O menor tamanho de gotícula provê uma melhoria na biodisponibilidade do ingrediente farmacêutico ativo dissolvido no óleo, ao aumentar a área de superfície das gotículas que podem participar no fornecimento do ingrediente farmacêutico ativo. Isso pode ser importante em preparações oftálmicas ou preparações tópicas.
[0029] O termo água, tal como utilizado neste documento, significa água pura, água destilada ou água que pode ser utilizada na preparação de substâncias farmacêuticas, ou água tal como especificado como tal por um compêndio reconhecido. O termo água, tal como utilizado em termos como óleo em água, significa aquoso, isto é, não está limitado a água pura, mas também pode abranger uma fase que é em grande parte água, mas também pode conter outros ingredientes, preferencialmente com outros tais ingredientes presentes em solução na fase aquosa.
[0030] A microemulsão tal como utilizada neste relatório descritivo e as reivindicações anexas incluem a definição comum de uma microemulsão, a saber, uma dispersão feita de água, óleo e surfactante que é anisotrópica e termodinamicamente estável com diâmetros de gotículas dispersas no intervalo de 1 a 300 nm, preferencialmente de 10 a 100 nm.
[0031] A expressão tamanho de gotícula significa o diâmetro médio (D50) para a distribuição do volume das gotículas de óleo descontínuas na fase aquosa. A determinação de D50 pode ser realizada por um método de difração de luz, tal como ISO 13320:2009, e pode ser calculado por meios apresentados na ISO 9276-2:2014. O D50 também pode ser determinado
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8/28 usando ASTM E799-3(2009).
[0032] A expressão ingrediente farmacêutico ativo inclui qualquer substância ou mistura de substâncias destinadas a serem utilizadas na fabricação de um medicamento (medicinal) ou uma substância que, quando utilizada na produção de um fármaco, se tome um ingrediente ativo do medicamento. Tais substâncias destinam-se a prover atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças, ou a influenciar a estrutura ou função do corpo humano ou animal.
[0033] O termo microfluidizado, microfluidização ou microfluidificador tal como utilizado neste documento refere-se a um instrumento ou a um processo que utiliza um fluxo turbulento contínuo a alta pressão para fluidizar um material, incluindo um microfluidizador ou outro dispositivo similar que possa ser útil na criação de uma microemulsão com os tamanhos de gotículas especificados neste documento. Um microfluidificador típico pode compreender uma entrada de fluido, um bombeamento do motor de ar a alta pressão e uma câmara de interação onde múltiplos canais de fluido circulam a alta velocidade e colidem entre si. Tipicamente, um microfluidificador pode ser operado a uma pressão de aproximadamente 25.000 psi para gerar uma microemulsão.
[0034] Deve-se notar que, como usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações emendadas, as formas singulares de “um”, “uma” e “o”, “a” incluem as referências plurais, a menos que o contexto dite claramente de outra maneira. Ademais, os termos um (ou uma), um ou mais, e pelo menos um podem ser usados indiferentemente neste documento. O termo compreender indica aberto a inclusão de outros materiais ou componentes, sem limitação. Os termos compreendendo, incluindo, tendo e construídos a partir de também podem ser usados de forma intercambiável.
[0035] Salvo indicação em contrário, todos os números que
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9/28 expressam quantidades de ingredientes, propriedades tais como peso molecular, percentagem, razão, condições de reação, e assim por diante utilizadas no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo cerca de, esteja o termo cerca de ou não presente. Por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no seguinte relatório descritivo e as reivindicações são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas buscadas sendo obtidas pelas modalidades da presente divulgação. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de algarismos significativos relacionados e ao aplicar técnicas de arredondamento comuns. Não obstante os parâmetros e intervalos numéricos que estabelecem o amplo escopo da divulgação serem aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto permitido pelo equipamento de medição que foi usado. Qualquer valor numérico nos exemplos específicos, no entanto, contém inerentemente certos erros que resultam necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
[0036] Deve ser entendido que cada componente, composto, substituinte ou parâmetro divulgado neste documento deve ser interpretado como sendo divulgado para uso sozinho ou em combinação com um ou mais de cada um dos outros componentes, compostos, substituintes ou parâmetros descritos neste documento.
[0037] Também deve ser entendido que cada quantidade/valor ou intervalo de quantidades/valores para cada componente, composto, substituinte ou parâmetro divulgado neste documento deve ser interpretado como também sendo divulgado em combinação com cada quantidade/valor ou intervalo de quantidades/valores divulgados para qualquer outro(s)
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10/28 componente(s), composto(s), substituinte(s) ou parâmetro(s) divulgados neste documento e que qualquer combinação de quantidades/valores ou intervalos de quantidades/valores para dois ou mais componente(s), composto(s), substituinte(s) ou parâmetros divulgados neste documento são, assim, também divulgados em combinação uns com os outros para as finalidades desta descrição.
[0038] É adicionalmente entendido que cada intervalo divulgado neste documento deve ser interpretado como uma divulgação de cada valor específico dentro do intervalo divulgado que tem o mesmo número de dígitos significativos. Assim, um intervalo de 1-4 deve ser interpretado como uma divulgação expressa dos valores 1, 2, 3 e 4.
[0039] É adicionalmente entendido que cada limite inferior de cada intervalo divulgado neste documento deve ser interpretado como divulgado em combinação com cada limite superior de cada intervalo e cada valor específico dentro de cada intervalo divulgado neste documento para o mesmo componente, compostos, substituinte ou parâmetro. Assim, esta divulgação deve ser interpretada como uma divulgação de todos os intervalos derivados ao combinar cada limite inferior de cada intervalo com cada limite superior de cada intervalo ou com cada valor específico dentro de cada intervalo ou ao combinar cada limite superior de cada intervalo com cada valor específico dentro de cada intervalo.
[0040] Ademais, quantidades/valores específicos de um componente, composto, substituinte ou parâmetro divulgado na descrição ou um exemplo devem ser interpretados como uma divulgação de um limite inferior ou superior de um intervalo e, assim, podem ser combinados com qualquer outro limite inferior ou superior de um intervalo ou quantidade/valor específico para o mesmo componente, composto, substituinte ou parâmetro divulgado em outro lugar na aplicação para formar um intervalo para esse componente, composto, substituinte ou parâmetro.
[0041] Um aspecto da presente invenção é um processo que provê
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11/28 uma microemulsão estável· Tal microemulsão estável minimiza ou impede a sedimentação (creaming) e coalescência das gotículas de óleo. Além disso, a emulsão da presente invenção pode prover uma melhor biodisponibilidade sem requerer estabilização adicional da emulsão.
[0042] Um aspecto da presente invenção é um método de preparação de uma microemulsão de óleo em água, compreendendo as etapas de: (a) mistura de uma mistura aquosa compreendendo um poliol, um surfactante não iônico e água, com uma mistura de óleo compreendendo um Ingrediente farmacêutico ativo insolúvel em água e um triglicerídeo de cadeia longa, para gerar uma mistura; (b) passagem da mistura gerada na etapa (a) através de um homogeneizador a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 60 °C para gerar uma emulsão grosseira; e (c) passar a emulsão grosseira pelo menos uma vez através de um microfluidificador.
[0043] O processo permite que um usuário manipule o tamanho da gotícula de óleo ao ajustar o número de vezes que a composição é recirculada através de um homogeneizador, tal como um homogeneizador de baixa pressão em linha ou de entrada superior, a temperatura e os parâmetros do processo de microfluidização. O processo de emulsão da presente invenção permite um controle de processo mais preciso [0044] Em certas modalidades, o microfluidificador é operado a uma pressão de 70 MPa a 150 MPa para produzir a microemulsão de óleo em água.
[0045] Em algumas modalidades, o tamanho médio das partículas de óleo está entre cerca de 1 nm e cerca de 300 nm; em que a razão em peso de um poliol para água está entre cerca de 1:1 e cerca de 0,25:1, a razão em peso do surfactante para a água está entre cerca de 1:1 e cerca de 0,15:1 e a razão em peso da fase aquosa para a fase de óleo está entre cerca de 1:1 e cerca de 99:1.
[0046] Em algumas modalidades, a fase de óleo para a fase aquosa
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12/28 é uma razão de 3 a 7% em peso de fase de óleo para 97 a 93% em peso de fase aquosa, e a fase aquosa compreende de 3 a 5% em peso de surfactante.
[0047] O método de preparação de uma microemulsão de óleo em água compreende pelo menos três etapas sequenciais: uma etapa de mistura, uma etapa de homogeneização e uma etapa de microfluidização.
A Etapa de Mistura [0048] Na etapa de mistura, uma fase aquosa compreendendo um poliol, pelo menos um surfactante não iônico e água, é misturada num tanque de mistura com uma fase oleosa compreendendo um triglicerídeo de cadeia longa e um ingrediente ativo substancialmente insolúvel em água. Mediante a mistura da fase aquosa com a fase de óleo, uma mistura é produzida.
A Fase Aquosa [0049] Em uma modalidade da presente invenção, a água de uma fonte de água (11), o poliol a partir de um tanque de abastecimento de poliol (12) e um ou mais surfactantes não iônicos a partir do tanque de abastecimento de surfactante (13) são introduzidos em determinadas razões através de um coletor de tanque aquoso (14) em um tanque de mistura aquoso (10). Alternativamente, um ou mais destes três ingredientes podem ser introduzidos no tanque de mistura aquoso (10) por um meio diferente. Por exemplo, cada um dentre água, poliol e surfactante não iônico pode ser adicionado ao tanque de mistura aquoso (10) através de entradas individuais.
[0050] A fim de obter uma microemulsão estável de acordo com a presente invenção, as razões em peso dos ingredientes precisam ser selecionadas adequadamente. A razão do surfactante não iônico para o poliol parece ser importante para a formação da microemulsão da presente invenção. Tal seleção depende, até certo ponto, da identidade do ingrediente farmacêutico ativo e da identidade do surfactante não iônico.
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13/28 [0051] Ao contrário de muitas outras emulsões de óleo em água, a fase aquosa da presente emulsão compreende níveis relativamente altos de surfactante não iônico e poliol, e quantidades relativamente baixas de água. A razão em peso do surfactante não iônico para o poliol para a água na fase aquosa utilizada para produzir a microemulsão da presente invenção está no intervalo de 10:20:70 a 1:1:1.
[0052] Um exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 10 a 17% em peso de surfactante não iônico e de 20 a 24% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo a água. Um segundo exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 10 a 17% em peso de surfactante não iônico e de 24 a 28% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo a água. Um terceiro exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 10 a 17% em peso de surfactante não iônico e de 28 a 35% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo a água. Um quarto exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 17 a 25% em peso de surfactante não iônico e de 20 a 24% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo a água. Um quinto exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 17a 25% em peso de surfactante não iônico e de 24 a 28% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo água. Um sexto exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 17 a 25% em peso de surfactante não iônico e de 28 a 35% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo a água. Um sétimo exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 25 a 35% em peso de surfactante não iônico e de 20 a 24% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo a água. Um oitavo exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 25 a 35% em peso de surfactante não iônico e de 24 a 28% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo a água. Um nono exemplo de uma fase aquosa da presente invenção compreende de 25 a 35% em peso de surfactante não iônico e de 28 a 35% em peso de poliol, com o equilíbrio sendo a água.
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14/28 [0053] O poliol da presente invenção é um composto farmaceuticamente aceitável que contém múltiplos grupos hidroxila. Exemplos de polióis incluem álcoois de açúcar. Exemplos de álcoois de açúcar são trióis, tais como glicerol; tetraóis, tais como eritrítol, treitol; pentaóis, tais como arabitol, xilitol, ribitol; hexaóis, tais como manítol, sorbitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol; heptaóis, tais como volemitol, dodecaóis, tais como isomalt, maltitol, lactitol; octadecanóis, tais como maltotriitol; e tetracosanóis, tais como o maltotetraitol. O glicerol também é conhecido como glicerina, glicerina, propanotriol e 1,2,3-tri-hidroxipropano. Em uma modalidade da invenção, o poliol é um álcool de açúcar. Em outra modalidade da invenção, o poliol é um glicerol.
[0054] A identidade do surfactante não iônico e os seus níveis de carga desempenham um papel na determinação do tamanho das gotículas da microemulsão. Exemplos de surfactantes não iônicos adequados incluem os produtos de condensação de óxidos de alquileno com ácidos graxos (ou seja, ésteres de óxido de alquileno de ácidos graxos), os produtos de condensação de uma mol de óxido de alquileno com dois mois de ácidos graxos (ou seja, diésteres de óxido de alquileno de ácidos graxos), os produtos de condensação de óxidos de alquileno com álcoois graxos (ou seja, éteres de óxido de alquileno de álcoois graxos) e os produtos de condensação de óxidos de alquileno com ácidos graxos e álcoois graxos. Exemplos não limitantes destes surfactantes não iônicos derivados de óxido de alquileno incluem ceteth-6, ceteth~10, ceteth~12, ceteareth-6, ceteareth-10, ceteareth-12, steareth-6, steareth-10, steareth12, steareth-21, estearato de PEG-6, estearato de PEG-10, estearato de PEG-100, estearato de PEG-12, estearato de glicerila PEG-20, sebato de glicerila PEG-80, estearato de glicerila PEG-10, cocoato de glicerila PEG30, cocoato de glicerila PEG-80, sebato de glicerila PEG-200, dilaurato de PEG-8, diestearato de PEG-10 e suas misturas.
[0055] Exemplos adicionais de surfactantes não iônicos adequados
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15/28 incluem surfactantes de amidas de ácidos graxos polihidróxi, poliésteres e ésteres de açúcar, poHésteres e ésteres de açúcar alcoxilados, ésteres Cr C30 de ácidos graxos de álcoois graxos CrC3o, derivados alcoxilados de ésteres Ci-C30 de ácidos graxos de álcoois graxos Ci-C30> éteres alcoxilados de álcoois graxos CrC3o, ésteres de poliglicerila de ácidos graxos CrC3o, ésteres C^Cso de polióis, éteres Ci-C30 de polióis, fosfatos de alquila, fosfatos de éter graxo de polioxlalquileno, amidas de ácidos graxos, acil lactilatos, monolaurato de sorbitano de polietilenoglicol 20 (Polissorbato 20), esterol de soja de polietilenoglicol 5, Steareth-20, Ceteareth-20, diestearato de éter de metilglicose de PPG-2, Ceteth-10, Polissorbato 80, cetil fosfato, cetil fosfato de dietanolamina, Polissorbato 60, estearato de glicerila, trioleato de polioxietileno 20 sorbitano (Polissorbato 85), monolaurato de sorbitano, isoestearato de poliglicenla-4, hexil laurato, diestearato de metil glicose de PPG-2, misturas de éster de ácido graxo com base numa mistura de éster de ácido graxo de sorbitol ou sorbitano e éster de ácido graxo de sacarose.
[0056] Em uma modalidade, 0 surfactante não iônico é um derivado de polioxietileno de um éster de sorbitano, tal como polissorbato 80 (Tween™ 80) e polissorbato 20 (Tween™ 20). Em outra modalidade, 0 surfactante não iônico é 0 polissorbato 80.
[0057] Ingredientes adicionais solúveis em água podem ser adicionados ao tanque de mistura aquoso (10), como pode ser necessário para solubilizar 0 conteúdo do tanque de mistura aquoso (10) ou para auxiliar na formação do produto final. Tais ingredientes solúveis em água podem ser adicionados ao tanque de mistura aquoso (10) através de uma entrada ou através do coletor de tanque aquoso.
[0058] A água, poliol, um ou mais surfactantes e qualquer ingrediente(s) solúvel(s) em água opcional(s) são misturados no tanque de mistura aquoso para obter uma fase aquosa. O objetivo desejado de mistura é solubilizar completamente os componentes na fase aquosa. A
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16/28 mistura pode ser tão vigorosa ou tão longa quanto necessária para se conseguir a solubilização total dos componentes na fase aquosa tal como é tipicamente determinada por inspeção visual. A mistura pode ser realizada a qualquer temperatura adequada para obter uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea. As temperaturas típicas de mistura variam de 20 °C a 60 °C. Como a água, o polio! e os surfactantes são tipicamente totalmente miscíveis, a homogeneidade é facilmente alcançada.
Fase oleosa:
[0059] Triglicerídeos de cadeia longa a partir de um tanque de abastecimento de triglicerídeos de cadeia longa (21) e o ingrediente farmacêutico ativo a partir de uma fonte de ingrediente farmacêutico ativo (22) são adicionados ao tanque de mistura de óieo (20). Ingredientes adicionais solúveis em óleo podem ser adicionados ao tanque de mistura de óleo (20), como pode ser necessário para solubilizar o conteúdo do tanque de mistura de óleo (20) ou para auxiliar na formação do produto final.
[0060] O triglicerídeo de cadeia longa e o ingrediente farmacêutico ativo podem ser adicionados ao tanque da mistura de óleo (20) através de um coletor de tanque de óleo (23), como ilustrado na Figura 1. Nos casos onde o ingrediente farmacêutico ativo é um sólido, tal como um sólido cristalino ou um pó, o ingrediente farmacêutico ativo é adicionado ao tanque de óleo através de uma porta de entrada.
[0061] O triglicerídeo de cadeia longa e o ingrediente farmacêutico ativo, além de quaisquer ingredientes opcionais solúveis em óleo, são misturados no tanque de mistura de óleo (20) para obter uma fase de óleo. A fase de óleo é uma mistura homogênea dos ingredientes no tanque de mistura de óleo (20). A mistura pode ser feita a qualquer temperatura, pressão, velocidade ou duração adequada para obter uma mistura homogênea. As temperaturas típicas de mistura podem variar de 50 °C a 70 °C. Nos casos em que o ingrediente farmacêutico ativo e os
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17/28 triglicerídeos de cadeia longa não são facilmente miscíveis, alcançar a homogeneidade pode ser mais difícil, portanto, temperaturas mais altas, pressões mais altas, maiores velocidades de mistura ou um tempo de mistura maior pode ser necessário.
[0062] A fase de óleo compreende um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente insolúvel em água. A expressão substancialmente insolúvel em água”, quando se refere ao ingrediente farmacêutico ativo, significa que o ingrediente farmacêutico ativo não se dissolve em água em quantidades detectáveis, ou o ingrediente farmacêutico ativo dissolve-se em água em quantidades que são menores do que seria prático para administrar, por exemplo, um humano ou animal que necessite ou que deseje o dito ingrediente farmacêutico ativo.
[0063] Ademais, porque o volume de uma dosagem compreendendo uma quantidade eficaz do ingrediente farmacêutico ativo é ditado pela via de administração, a expressão substancialmente insolúvel em água também variará com a via de administração. Por exemplo, uma dosagem oftálmica de uma gota (cerca de 50 pL) precisa ter uma concentração aproximadamente 300 vezes maior para administrar a um paciente a mesma quantidade de ingrediente farmacêutico ativo que uma dosagem oral de uma colher (cerca de 15 mL); assim, se uma quantidade eficaz do ingrediente farmacêutico ativo dissolver-se em 1 mL, tal ingrediente farmacêutico ativo seria considerado como substancialmente insolúvel em água para a dosagem oftálmica de uma gota, mas não para uma dosagem oral de uma colher de sopa.
[0064] A solubilidade em água do ingrediente farmacêutico ativo substancialmente insolúvel em água a 20 °C pode ser inferior a cerca de 10 g/L, incluindo, por exemplo, inferior a cerca de 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02 ou 0,01 g/L. Em algumas modalidades, o ingrediente farmacêutico substancialmente insolúvel em água é um sólido. Em algumas modalidades, o ingrediente farmacêutico substancialmente insolúvel em
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18/28 água é um líquido.
[0065] Os ingredientes farmacêuticos ativos adequados incluem agentes anticancerígenos ou antineoplásicos, agentes antimicrotúbulos, agentes imunossupressores, anestésicos, hormônios, agentes para uso em distúrbios cardiovasculares, antiarrítmicos, antibióticos, antifúngicos, antihipertensivos, antiasmáticos, agentes anti-inflamatórios, agentes antiartríticos, agentes vasoativos, analgésicos/antipiréticos, antidepressivos, antidiabéticos, agentes antifúngicos, anti-inflamatórios, ansiolíticos, agentes imunossupressores, agentes antienxaqueca, sedativos, agentes antianginosos, agentes antipsicóticos, agentes antimaníacos, agentes antiartríticos, agentes antigotosos, anticoagulantes, agentes trombolíticos, agentes antifibrinolíticos, agentes hemorreológicos, antiagregantes plaquetares, agentes anticonvulsivos, agentes antiparkinsonianos, antihistamínicos/antipruriginosos, agentes úteis para a regulação do cálcio, agentes antivirais, antimicrobianos, anti-infecciosos, broncodilatadores, hormônios, agentes hipoglicêmicos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiúlcera/ antirrefluxo, antinauseantes/antieméticos e vitaminas solúveis em óleo (por exemplo, vitaminas A, D, E, K e similares).
[0066] Exemplos de ingredientes farmacêuticos ativos substancialmente insolúveis em água que são bem adequados para os métodos da presente invenção incluem taxanos (tais como paclitaxel, docetaxel, ortataxel e outros taxanos), epotilonas, camptotecinas, colchicinas, geladanamicinas, amiodaronas, hormônios da tireóide, anfotericina, corticosteróides, propofol, melatonina, ciclosporina, rapamicina (sirolimus), tacrolimus, ácidos micofenólicos, ifosfamida, vinorelbina, vancomicina, gemcitabina, tiotepa, bleomicina e agentes radiocontraste de diagnóstico e misturas, análogos ou derivados de qualquer um dos anteriores.
[0067] Em algumas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo substancialmente insolúvel em água é preferencialmente selecionado a
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19/28 partir de paclitaxel, docetaxel, CY196, ortataxel ou outro taxano ou análogo de taxano, V-alil-amino-geldanamicina (17-AAG), geldanamicina 18 derivada, camptotecina, propofol, amiodarona, ciclosporina, epotilona, radicicol, combretastatina, rapamicina, anfotericina, liotironina, epotilona, colchicina, tiocolchicina e seus dímeros, hormônio da tireóide, peptideo intestinal vasoativo, corticosteróides, melatonina, tacrolimus, ácidos micofenólicos, epotilonas, radicicóis e combretastatinas e misturas, análogos ou derivados de qualquer um dos anteriores.
[0068] O triglicerídeo de cadeia longa atua na presente invenção como um solvente para solubilizar ou suspender o ingrediente farmacêutico ativo. Neste relatório descritivo, um triglicerídeo de cadeia longa é um triglicerídeo cujo componente de ácido graxo é composto de ácidos graxos de cadeia longa. Ácidos graxos de cadeia longa adequados conterão mais de 12 átomos de carbono, preferencialmente de 14 a 20 átomos de carbono, ou ainda mais preferencialmente de 14 a 18 átomos de carbono. Exemplos de triglicerídeos de cadeia longa adequados incluem óleos vegetais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, óleo de canola, coco, milho, semente de algodão, linhaça, azeite, palma, amendoim, cártamo, gergelim, soja e óleos de girassol, tri-estearato de glicerila, tri-palmitato de glicerila, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de colza e misturas desses óleos. Os óleos de origem animal, particularmente animal marinho, também podem ser utilizados, incluindo, por exemplo, óleo de peixe.
Tanque de mistura [0069] Uma quantidade selecionada da fase aquosa a partir do tanque de mistura aquoso (10) é introduzida no tanque de mistura (30), e uma quantidade selecionada da fase de óleo a partir do tanque de fase de óleo é introduzida no tanque de mistura. A adição pode ser feita sequencialmente ou simultaneamente.
[0070] Além do surfactante mencionado anteriormente para a razão de poliol para água, a seleção da razão da fase de óleo para a fase aquosa
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20/28 também é importante para obter uma microemulsão viável. A razão em peso da fase de óleo para a fase aquosa está no intervalo de 0,01:1 para 1:1. Em uma modalidade, a razão em peso da fase aquosa para a fase de óleo está no intervalo de 0,01:1 e 0,10:1. Sob outra modalidade, a razão em peso do surfactante para a água está no intervalo de 0,10:1 para 0,50:1. Sob ainda outra modalidade, a razão em peso do surfactante para a água está no intervalo de 0,50:1 e 1,00:1.
[0071] Nos casos em que todo o conteúdo de um dos tanques de mistura (10, 20) é esvaziado no tanque de mistura, uma quantidade selecionada da outra fase pode ser usada para enxaguar o tanque vazio. Por exemplo, em casos em que o ingrediente farmacêutico ativo é caro, após esvaziar o tanque de mistura de óleo (20), uma quantidade da fase aquosa pode ser introduzida através de uma linha (15) para enxaguar pelo menos parte do resíduo da fase oleosa no tanque de mistura de óleo (20). Alternativamente, uma porção da fase de óleo pode ser introduzida no tanque de mistura aquoso (10) através de uma linha (16) para enxaguar pelo menos parte do resíduo da fase aquosa no tanque de mistura aquoso (10).
[0072] A fase aquosa e a fase de óleo são misturadas no tanque de mistura para gerar uma primeira mistura. Esta primeira mistura é uma emulsão de óleo em água, em que a água é a fase contínua e o óleo é a fase descontínua. A emulsão pode ser instável na escala de tempo de minutos a horas, exibindo separação completa de fases. O tamanho médio de gotícula da emulsão grosseira pode ter qualquer tamanho desde 1 micrometre e maior.
Etapa de homogeneização [0073] Após a fase aquosa e a fase de óleo serem misturadas para gerar a primeira mistura, a primeira mistura é alimentada num homogeneizador (40). O homogeneizador (40) adiciona energia à primeira mistura para transformar a primeira mistura em uma emulsão com
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21/28 tamanhos típicos de gotículas superiores a 500 nm, mas inferiores a 102 micrômetros. A emulsão é estável e improvável de se separar em fases.
[0074] Conforme ilustrado na Figura 1, a primeira mistura é alimentada continuamente a partir do coletor de descarga do tanque de mistura (41) no homogeneizador (40). A primeira mistura é emulsionada adicionalmente pelo homogeneizador (40) e é continuamente circulada de volta para o tanque de mistura (30) por tubulação de retorno (42).
[0075] A seleção da pressão e temperatura em que o homogeneizador opera depende em grande parte das identidades do ingrediente farmacêutico ativo e do surfactante, e uma ou mais das razões de mistura. Uma pressão típica de um homogeneizador (40) está entre cerca de 25 MPa e cerca de 50 MPa (cerca de 3600 psi a cerca de 7200 psi). Em uma modalidade, a temperatura do produto sendo alimentada no homogeneizador (40) é mantida entre 20 °C e 60 °C no tanque de mistura. Em outra modalidade, a temperatura do produto sendo alimentada no homogeneizador (40) está entre 30 °C e 50 °C. Em outra modalidade, a temperatura do produto sendo alimentada no homogeneizador está entre 40 °C e 50 °C.
[0076] A emulsão grosseira resultante tem um tamanho de gotícula que é significativamente inferior ao tamanho de gotícula da primeira mistura. O tamanho médio de gotícula da emulsão grosseira está tipicamente no intervalo de cerca de 0,5 pm a cerca de 5 pm.
[0077] O produto é circulado continuamente a partir do tanque de mistura (30) no homogeneizador (40) e de volta ao tanque de mistura por tubulação de retorno (42). A circulação da mistura para o homogeneizador gradualmente diminui o tamanho de gotícula da composição que reside no tanque de mistura (30), de modo que a composição tenha um tamanho de partícula que se aproxima assintoticamente do tamanho de partícula da emulsão grosseira. Quando uma quantidade suficiente de tempo de recirculação passou, o tanque de mistura (30) conterá a composição que é
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22/28 indistinguível da emulsão grosseira gerada pelo homogeneizador (40) e, assim, é considerado uma emulsão grosseira.
[0078] O termo homogeneizador significa uma peça de equipamento que é utilizada para homogeneizar a primeira mistura ao expor a primeira mistura a condições de alto cisalhamento. Em uma modalidade da presente aplicação, o homogeneizador é uma peça de equipamento utilizada numa instalação de produção que homogeneiza a primeira mistura por alto cisalhamento.
[0079] Qualquer tipo de um homogeneizador de planta piloto em linha, ou homogeneizador de produção, ou homogeneizador industrial pode ser utilizado. Exemplos de homogeneizadores adequados incluem Gaulin (fabricado pela APV Gaulin Inc.), Nanomizer (fabricado pela Nanomizer Inc.), Sonolator (Sonic Corp.), Altimizer (produzido pela Sugino Machine) e DeBee (fabricado pela Bee International Ltd.).
Etapa de microfluidizador [0080] Após a formação da emulsão grosseira pela utilização de um homogeneizador, a emulsão grosseira é passada através de um microfluidificador a uma pressão de cerca de 125 MPa a cerca de 150 Mpa pelo menos uma vez para produzir uma microemulsão de óleo em água. O processo de emulsão da presente invenção pode opcionalmente utilizar um circuito de recirculação com controle de temperatura/pressão integrados para permitir o ajuste com base nos requisitos do processo.
[0081] Como exemplificado na Figura 1, a emulsão grosseira no tanque de mistura (30) é direcionada através do coletor de descarga do tanque de mistura (41) no microfluidizador (50), onde a emulsão grosseira é transformada pelo microfluidificador em uma microemulsão. A microemulsão é então circulada de volta para o tanque de mistura (30) por tubulação de retorno (43), ou é processada, por exemplo, por filtragem, esterilização e/ou enchimento (60). A microemulsão pode ser esterilizada por filtração através de um filtro de 0,2 pm (PES ou PVDF hidrofílico). A
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23/28 microemulsão pode ser combinada com uma solução polimérica em massa estéril contendo ácido poliacrílico reticulado para prover uma estabilização adicional da emulsão.
[0082] A seleção das pressões e temperaturas em que o microfluidificador opera depende em grande parte das identidades do ingrediente farmacêutico ativo e/ou do surfactante, e uma ou mais das razões de mistura mencionadas acima, e o tamanho de gotícula da emulsão grosseira. Uma pressão de trabalho típica do microfluidificador está entre cerca de 125 MPa (cerca de 18.000 psi) e cerca de 150 MPa (cerca de 21.600 psi).
[0083] A emulsão grosseira é passada através do microfluidificador com a emulsão a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 60 °C para gerar uma microemulsão. Em uma modalidade, a temperatura operacional do homogeneizador está entre 20 °C e 40 °C. Em outra modalidade, a temperatura operacional do homogeneizador está entre 30 °C e 50 °C. Em outra modalidade, a temperatura operacional do homogeneizador está entre 40 °C e 60 °C.
[0084] A microemulsão resultante tem um tamanho de gotícula que é significativamente inferior ao tamanho de gotícula da emulsão grosseira. Tipicamente, a microemulsão parece translúcida ou clara. O tamanho médio de gotícula da microemulsão está no intervalo de cerca de 50 nm a cerca de 120 nm. Em uma modalidade, o tamanho médio de gotícula da microemulsão está no intervalo de 50 nm e 70 nm. Em outra modalidade, o tamanho médio de gotícula da microemulsão está no intervalo de 70 nm e 90 nm. Em outra modalidade, o tamanho médio de gotícula da microemulsão está no intervalo de 90 nm e 120 nm.
[0085] Qualquer tipo de microfluidificador de planta piloto em linha, ou microfluidizador de produção, ou microfluidizador industrial pode ser utilizado. Um exemplo de um microfluidizador é o Microfluidizador da Microfluidics Corp.
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24/28 [0086] Em uma modalidade da presente invenção, a microemulsão produzida pelo microfluidizador (50) é submetido a processamento adicional. Esse processamento adicional pode incluir uma ou mais das etapas opcionais de filtração, esterilização e enchimento da microemulsão em unidades comerciais. O produto farmacêutico final será formulado para atender ao perfil alvo de qualidade necessário para a indicação que ele será usado para tratar. As fases aquosa e oleosa descritas neste documento são componentes do produto farmacêutico final e são concentrados que são tipicamente diluídos para prover o produto farmacêutico final. Para a maioria das propriedades do produto farmacêutico, por exemplo, viscosidade, ensaio, pH e osmolalidade, a formulação exigirá esta etapa de diluição final para atender às especificações para a formulação. Assim, as propriedades físico-químicas dos concentrados são diferentes daquelas das formulações farmacêuticas finais. Além disso, devido à diluição, as concentrações dos diversos componentes nos concentrados serão reduzidas na formulação farmacêutica final.
[0087] A diluição pode ser feita com uma variedade de meios aquosos, dependendo do processo de fabricação particular empregado para produzir os concentrados e/ou formulações farmacêuticas finais. O meio de diluição pode ser apenas um meio aquoso ou pode ser a fase que contém o estabilizador polimérico descrita acima.
[0088] Em outra modalidade da presente invenção, a microemulsão produzida pelo microfluidizador (50) é devolvida ao tanque de mistura (30) pela tubulação de retorno (43), e após circular duas ou mais vezes através do microfluidizador, o tamanho de gotícula da composição que reside no tanque de mistura (30) diminui gradualmente. Uma vez que o tamanho de gotícula desejado é alcançado, a microemulsão pode então ser enviada para processamento posterior. Uma vantagem de usar a recirculação contínua para obter a microemulsão, em comparação com a passagem da
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25/28 emulsão grosseira através do microfluidificador apenas uma vez, é que a recirculação da microemulsão através do microfluidificador alcançará tamanhos de gotículas inferiores aos que poderíam ser alcançados por uma única passagem.
[0089] Uma modalidade alternativa da presente invenção é ilustrada na Figura 2. A partir do tanque de mistura (30), a primeira mistura é passada para o homogeneizador (40) e é então recirculada através da tubulação de retorno (42) para o tanque de mistura (30). Após esta recirculação ter sido realizada por tempo suficiente, conforme determinado pelo tamanho de gotícula da emulsão grosseira, a emulsão grosseira é fornecida inteiramente ao tanque de mistura (30), a partir do qual, então, passa através do microfluidizador (50) usando uma saída de descarga alternativa. A partir do microfluidizador (50), a microemulsão formada pode ser passada ainda para processamento, tal como filtração, esterilização e enchimento (60) ou pode ser recirculada de volta ao tanque de mistura (30) através da linha de retorno (43).
[0090] Uma vantagem do aparelho como ilustrado na Figura 2 em relação àquele da Figura 1 é que, a partir do tanque de mistura (30), a primeira mistura pode passar pelo homogeneizador (40) uma vez, passar pelo microfluidizador (50) uma vez, e passar para a etapa de processamento adicional. Em algumas modalidades, é necessário apenas uma passagem por cada homogeneizador e microfluidificador. Tal preparação de passagem única é apropriada para formulações em que a formação de uma microemulsão com o tamanho de gotícula desejado pode ser alcançada em uma única passagem.
[0091] As condições de microfluidização, incluindo a pressão e o número de passagens de emulsões grosseiras através do microfluidificador, dependem da obtenção do tamanho de gotícula ou dos critérios de distribuição de tamanho de gotícula especificado. Em algumas modalidades da presente invenção, a emulsão grosseira é passada através do
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26/28 microfluldizador e, após cada passagem sucessiva através do microfluidizador, uma amostra da emulsão é recolhida e analisada quanto ao tamanho das gotículas e/ou distribuição do tamanho das gotículas. O número de passagens necessárias para um processo específico pode então ser determinado pela combinação de temperatura, pressão e o número de vezes que a mistura grosseira é recirculada através do homogeneizador em linha de baixa pressão. Em algumas modalidades, o tamanho de gotícula desejado da microemulsão é determinado pelo cumprimento dos requisitos para os tamanhos de gotículas D10, D50 e D90 estabelecidos acima.
[0092] Uma vez que uma microemulsão desejada é alcançada, a microemulsão pode ser passada para a etapa de filtração estéril antes de combiná-la com o sistema de polímero esterilizado em massa. A microemulsão desta invenção é estável e pode manter a sua estabilidade por 72 horas antes do uso como discutido abaixo.
[0093] O processo desta invenção pode ser aplicado à preparação de sistemas de emulsão à base de polímero. O processamento final, incluindo o ajuste do pH do produto ou a neutralização de pH do polímero, é específico do produto e dependerá dos ingredientes específicos empregados, da aplicação do produto e dos requisitos regulamentares aplicáveis.
Estabilidade [0094] A microemulsão da presente invenção é estável por um período suficientemente longo para fornecer o ingrediente farmacêutico ativo a um paciente, ou para permitir a estabilização adicional da microemulsão. A microemulsão pode ser estável por mais de 5 anos, ou por mais de 6 meses, ou por mais de 30 dias ou por mais de 72 horas.
[0095] Nos casos em que o perfil de estabilidade da microemulsão não atende aos critérios de estabilidade estabelecidos por um órgão regulador ou por considerações de marketing, podem ser empregadas
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27/28 etapas adicionais para estabilizar a microemulsão. Tais etapas estabilizadores podem incluir, por exemplo, misturar a microemulsão com um estabilizador polimérico. O estabilizador polimérico pode ser usado para impedir que as gotículas da microemulsão aglomerem, atuando assim como um colóide protetor. Exemplos de estabilizadores poliméricos adequados incluem álcoois polivinílicos; acetatos de polivinila; polivinilpirrolidonas; polissacarídeos em forma solúvel em água, tais como amidos (amilose e amilopectina), amidos modificados, celuloses e seus derivados de carboximetil, metil, hidroxietil e hidroxipropil; proteínas, tais como caseína ou caseinato, proteína de soja, gelatina; lignossulfonatos; polímeros sintéticos tais como ácido poli (met) acrílico, copolímeros de (met) acrilatos com unidades de comonômero carboxil-funcionais, poli (met) acrilamida, ácidos polivinilsulfônicos e seus copolímeros solúveis em água; sulfonates de melamina-formaldeído, sulfonates de naftaleno-formaldeído, copolímeros de estireno-ácido maleico e copolímeros de éter vinílico-ácido maleico, estabilizadores de poliuretano, copolímeros acrílicos com grupos sulfonato, tais como aqueles disponíveis comercialmente sob a marca comercial LUPASOL (BASF), tais como LUPASOL PA 140 ou LUPASOL VFR; copolímeros de acrilamida e ácido acrílico, copolímeros de acrilatos de alquil e N-vinilpirrolidona, tais como aqueles disponíveis sob a marca comercial Luviskol (por exemplo, LUVISKOL K 15, K 30 ou K 90 da BASF); policarboxilatos de sódio (Polyscience Inc.) ou poli (estireno sulfonato) de sódio (Polyscience Inc.); copolímeros de vinil e metil vinil éter-anidrido maleico (por exemplo, GANTREZ AN, do ISP), copolímeros de etileno, isobutileno ou estireno-anidrido maleico e copolímeros de metil vinil éterácido maleico (GANTREZ S, de ISP).
[0096] Outras modalidades da presente divulgação serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática das modalidades descritas neste documento. Pretendese que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas
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28/28 exemplificativos, com um verdadeiro escopo da divulgação sendo indicado pelas seguintes reivindicações.
[0097] Todos os documentos mencionados neste documento são incorporados neste documento por referência na sua totalidade ou, alternativamente, para prover a divulgação para a qual foram especificamente invocados, se aplicável.
[0098] As modalidades anteriores são suscetíveis a variações consideráveis na prática. Consequentemente, as modalidades não se destinam a ser limitadas aos exemplos específicos apresentados neste documento. Em vez disso, as modalidades anteriores estão dentro do espírito e escopo das seguintes reivindicações, incluindo os seus equivalentes disponíveis como uma questão de direito.
[0099] O(s) requerente(s) não pretende(m) dedicar nenhuma modalidade divulgada ao público e, na medida em que quaisquer modificações ou alterações divulgadas não estejam literalmente abrangidas pelo escopo das reivindicações, elas são consideradas parte desta, sob a doutrina dos equivalentes.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de preparação de uma microemulsão de óleo em água, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (a) misturar uma fase aquosa compreendendo surfactante não iônico, um poliol e água, em que a razão em peso do surfactante para o poliol para a água está entre 10:20:70 e 1:1:1, com uma fase oleosa compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente insolúvel em água e um triglicerídeo de cadeia longa para gerar uma mistura, em que a razão em peso da fase oleosa para a fase aquosa está entre cerca de 0,01:1 e 1:1;
    (b) passar a mistura produzida na etapa (a) pelo menos uma vez através de um homogeneizador a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 60 °C para gerar uma emulsão grosseira; e (c) passar a emulsão grosseira pelo menos uma vez através de um microfluidificador a uma pressão de cerca de 70 MPa a cerca de 150 Mpa para produzir uma microemulsão de óleo em água com um tamanho médio de gotícula de partícula de óleo entre cerca de 50 nm e 120 nm,
  2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o surfactante não iônico é um derivado de polioxietileno de um éster de sorbitano.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o surfactante não iônico é o polissorbato 80.
  4. 4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o poliol é um álcool de açúcar.
  5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o poliol é um glicerol.
  6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a razão em peso da fase oleosa para a fase aquosa é de cerca de 0,01:1 a cerca de 0,1:1.
  7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6,
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    2/3 caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: paclitaxel, docetaxel, taxano ortataxel e epotilona.
  8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-6, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: geladanamicina, rapamicina, vancomicina e bleomicina.
  9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: hormônio da tireóide e melatonina.
  10. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: ciclosporina, tacrolimus e ácido micofenólico.
  11. 11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: amiodarona, corticosteróide, propofol.
  12. 12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado a partir de agentes de radiocontraste.
  13. 13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: camptotecina, colchicina, anfotericina, ciclosporina, ácido micofenólico, ifosfamida, vinorelbina, gemcitabina e tiotepa.
  14. 14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é a ciclosporina.
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    3/3
  15. 15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a
    14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de (d) filtração da microemulsão através de um filtro de 0,2 pm.
  16. 16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a
    15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de (d) mistura da microemulsão com um estabilizador polimérico.
  17. 17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de (e) mistura da microemulsão com um estabilizador polimérico.
  18. 18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o estabilizador polimérico é selecionado a partir do grupo que consiste em: álcool polivinílico, acetato de polivinila, polivinilpirrolidona e polissacarídeo.
  19. 19. Emulsão de óleo em água caracterizada pelo fato de fornecer um ingrediente farmacêutico ativo substanciaimente insolúvel em água produzido pelo método conforme qualquer uma das reivindicações de 1-18.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109963556A (zh) 2016-11-17 2019-07-02 千寿制药株式会社 乳剂滴眼液
LT3641728T (lt) * 2017-06-23 2021-08-10 Laboratorios Salvat, S.A. Klobetazolio aliejaus vandenyje nanoemulsijos kompozicija
US10959975B1 (en) * 2017-11-02 2021-03-30 The Tetra Corporation Antifungal composition, method of making composition, and method of using composition
US20220047472A1 (en) 2018-09-25 2022-02-17 Moroccanoil Israel, Ltd. Microemulsions and methods of use
US20220378698A1 (en) * 2019-07-12 2022-12-01 Pharmathen S.A. Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing cyclosporine

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0344322A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Shiseido Co Ltd マイクロエマルション製剤及びその製造法
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
US6379688B2 (en) 1997-02-28 2002-04-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preservative for emulsion and emulsion containing same
EP0878197B1 (en) * 1997-05-14 2002-08-21 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions containing difluprednate
JP3410364B2 (ja) * 1997-05-14 2003-05-26 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有組成物
US5981607A (en) 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
US6720001B2 (en) * 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
AU2004273779B2 (en) 2003-06-04 2009-10-22 Nanobio Corporation Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositions, and methods of use thereof
US8557861B2 (en) 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
ATE412400T1 (de) * 2004-11-09 2008-11-15 Novagali Pharma Sa Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential
JP5122969B2 (ja) 2004-11-09 2013-01-16 ノバガリ ファルマ エスア 安定な正のゼータ電位を有する眼科用水中油型乳剤
US20120135947A1 (en) * 2010-11-29 2012-05-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Oil-in-water emulsion composition containing difluprednate and tobramycin

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