BR112017000175B1 - Método de preparação de uma insulina inalável adequada para a liberação pulmonar e partículas de insulina micronizadas - Google Patents
Método de preparação de uma insulina inalável adequada para a liberação pulmonar e partículas de insulina micronizadas Download PDFInfo
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Abstract
Um método de preparação de uma insulina inalável adequada para a liberação pulmonar inclui: a dissolução de uma matéria-prima de insulina em uma solução ácida para formar uma solução de insulina dissolvida; titulação da solução de insulina dissolvida com uma solução tampão para formar uma suspensão compreendendo partículas de insulina micronizada; e estabilização das partículas de insulina micronizada.
Description
[0001] O presente pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 62/022.026, depositado no United States Patent and Trademark Office em 8 de julho de 2014, cujo conteúdo completo é aqui incorporado por referência.
[0002] As concretizações da invenção referem-se de uma forma geral à liberação pulmonar de insulina humana e/ou um análogo de insulina humana, e a um processo para micronizar a insulina humana e/ou um análogo de insulina humana para liberação pulmonar. Os aspectos das concretizações da descrição também se referem de uma forma geral às composições que incluem uma insulina humana micronizada e/ou um análogo de insulina humana micronizada tendo características de partícula melhoradas.
[0003] Atenção crescente tem sido dada ao potencial de uma via de absorção pulmonar para administração não invasiva e liberação sistêmica de agentes terapêuticos (principalmente peptídeos e proteínas) visto que os pulmões são capazes de fornecer uma grande área superficial de absorção (até 100 m2) e possuem membranas mucosas absortivas que são muito ou extremamente finas (por exemplo, possuem uma espessura ao redor de 0,1 µm a 0,2 µm) e contêm bom suprimento de sangue. Uma barreira alveolar-capilar e uma barreira capilar brônquica muito finas sobre uma superfície dos pulmões leva em conta a rápida absorção de partículas de insulina humana na corrente sanguínea do indivíduo, em uma taxa semelhante àquela obtida com o análogo de insulina humana de ação rápida, que é um forma alterada de insulina humana que é diferente da insulina humana que ocorre na natureza, mas ainda funciona no corpo humano de uma maneira semelhante à insulina humana, mas com melhor desempenho em termos de controlo glicêmico.
[0004] As formulações de insulina podem ser administradas por injeção subcutânea ou intravenosa. A insulina inalada parece ser tão eficaz quanto à insulina de ação curta injetada. A tecnologia de liberação pulmonar foi desenvolvida de modo que a insulina inalada possa efetivamente atingir os capilares pulmonares onde é absorvida.
[0005] As vias respiratórias do pulmão humano contêm tubos brônquicos, que são impermeáveis à insulina, assim como alvéolos. A insulina inalada pode ser absorvida através dos alvéolos e entrar no sistema circulatório. Medicamentos para asma inalados se depositam antes de chegar aos alvéolos. Os dispositivos podem liberar partículas de insulina humana através de respirações lentas e constantes nos alvéolos, e a insulina humana pode ser liberada no sistema circulatório.
[0006] A insulina humana inalada pode ser utilizada para a liberação de insulina pré-refeição em pessoas com diabetes tipo I e/ou II. O seu uso também pode facilitar a introdução precoce da terapia com insulina em pessoas que são avessas as injeções de insulina devido às reações, tais como inflamação, hematomas, ansiedade, e outras mais.
[0007] De acordo com uma modalidade da presente descrição, um método de preparação de uma insulina humana inalável adequada para liberação pulmonar inclui: dissolução de uma matéria-prima de insulina em uma solução acídica para formar uma solução de insulina humana dissolvida; titulação da solução de insulina dissolvida com uma solução tampão para formar uma suspensão compreendendo partículas de insulina micronizada; e estabilização das partículas de insulina micronizada.
[0008] A solução acídica pode incluir água, um solvente orgânico ou uma mistura destes.
[0009] A solução acídica pode incluir o solvente orgânico em uma quantidade de 10 a 90% em volume com base no volume total da solução acídica.
[00010] A solução acídica pode incluir o solvente orgânico em uma quantidade maior do que 0 a 90% em volume do volume total da solução acídica.
[00011] O solvente orgânico pode incluir um álcool.
[00012] O álcool pode incluir metanol, etanol, ou uma mistura destes.
[00013] A solução tampão pode ter um pH de 3 a 10.
[00014] A estabilização das partículas de insulina micronizada pode incluir a adição de um agente estabilizante à suspensão.
[00015] O agente estabilizante pode ter um pH neutro e pode ser miscível com água.
[00016] O agente estabilizante pode incluir um álcool, uma cetona ou uma mistura destes.
[00017] A estabilização pode aumentar o rendimento das partículas de insulina micronizada.
[00018] As partículas de insulina micronizada podem ser preparadas em um pH de 3 a 9.
[00019] As partículas de insulina micronizada podem ser preparadas em um pH de 4,5 a 7,5.
[00020] As partículas de insulina micronizada podem incluir partículas substancialmente esféricas tendo um diâmetro médio de volume ao redor de 1,2 a 2 µm.
[00021] As partículas de insulina micronizada podem incluir até 99% em volume de partículas tendo um tamanho de partícula de menos do que 5 µm, com base no volume total das partículas de insulina micronizada.
[00022] A solução acídica pode ter uma faixa de pH de 1,0 a 3,0. Por exemplo, a solução acídica pode ter um pH em uma faixa de 1,8 a 2,2.
[00023] A solução acídica pode ter um pH ao redor de 2 e pode incluir água e 10% em volume a a 90% em volume de um solvente orgânico incluindo metanol, etanol, ou uma mistura destes, com base no volume total da solução acídica.
[00024] As partículas de insulina micronizada podem ser substancialmente esféricas na forma e podem ter um tamanho de partícula de menos do que 5 µm.
[00025] As partículas de insulina micronizada podem incluir uma insulina incluindo a insulina humana, uma insulina animal, um análogo de insulina ou uma mistura destes.
[00026] O análogo de insulina pode incluir insulina aspártica, glargina de insulina, ou uma mistura destas.
[00027] Os procedimentos de dissolução, titulação e/ou estabilização podem ser executados na temperatura ambiente.
[00028] A matéria-prima de insulina pode incluir uma insulina cristalina incluindo insulina humana cristalina, uma insulina animal cristalina, um análogo de insulina cristalina ou uma mistura destas.
[00029] O análogo de insulina cristalina pode incluir insulina aspártica cristalina, glargina de insulina cristalina ou uma mistura destas.
[00030] De acordo com uma modalidade da presente descrição, as partículas de insulina micronizada incluem partículas substancialmente esféricas compreendendo uma insulina selecionada do grupo que consiste de insulina humana, uma insulina animal, um análogo de insulina e uma mistura destes.
[00031] As partículas substancialmente esféricas podem ter um diâmetro médio de volume ao redor de 1,2 a 2 µm.
[00032] Até 99% em volume das partículas substancialmente esféricas podem ter um tamanho de partícula de menos do que 5 µm, com base no volume total das partículas de insulina micronizada.
[00033] O análogo de insulina pode incluir insulina aspártica, glargina de insulina, ou uma mistura destas.
[00034] A descrição anterior das concretizações da presente descrição não pretende ser um resumo exaustivo, visto que os aspectos pertinentes adicionais da presente descrição serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição detalhada que segue, tomada independentemente ou em conjunto com a desenhos e tabelas anexos, em que uma ou mais concretizações da invenção são descritas e ilustradas.
[00035] Os desenhos anexos, juntamente com o relatório descritivo, ilustram as concretizações da presente descrição e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da presente descrição.
[00036] A FIG. 1 é um fluxograma que ilustra uma modalidade de um processo para a micronização da insulina e/ou um análogo de insulina.
[00037] A FIG. 2 é uma Imagem de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) de partículas de insulina humana micronizada preparadas de acordo com uma modalidade da presente descrição.
[00038] A FIG. 3 é um gráfico que ilustra uma distribuição de tamanho de partícula das partículas de insulina humana micronizada preparada de acordo com a modalidade da FIG. 2.
[00039] A FIG. 4 é um diagrama que mostra um perfil de impurezas da insulina humana antes e depois da micronização de acordo com uma modalidade da presente descrição.
[00040] A FIG. 5 é um cromatógrafo de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) de partículas de insulina micronizada dissolvida preparadas de acordo com uma modalidade da presente descrição.
[00041] As FIGURAS 6 e 7 são diagramas que mostram dados de um estudo de Andersen Cascade Impactor de partículas de insulina humanas liberadas a partir de uma vasilha carregada como preparada de acordo com uma modalidade da presente descrição.
[00042] A FIG. 8 é uma imagem de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) de partículas de glargina de insulina micronizada preparadas de acordo com uma modalidade da presente descrição.
[00043] A FIG. 9 é um cromatógrafo de HPLC de partículas de glargina de insulina micronizada dissolvida, preparadas de acordo com a modalidade da FIG. 8.
[00044] As FIGURAS 10 e 11 são gráficos que mostram os resultados de um estudo de Andersen Cascade Impactor de partículas de glargina de insulina liberada de uma vasilha carregada tal como preparada de acordo com a modalidade da presente descrição.
[00045] A FIG. 12 é uma imagem de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) de partículas de insulina aspártica micronizada preparadas de acordo com uma modalidade da presente descrição.
[00046] A FIG. 13 é um cromatógrafo de HPLC de partículas de insulina aspártica micronizada dissolvida preparadas de acordo com a modalidade da FIG. 12.
[00047] As FIGURAS 14 e 15 são diagramas que mostram os resultados de um estudo de Andersen Cascade Impactor de partículas de insulina aspártica liberadas a partir de uma vasilha carregada tal como preparada de acordo com a modalidade da presente descrição.
[00048] A FIG. 16 é uma imagem de Microscopia de Força Atômica (AFM) de partículas de insulina humana preparadas de acordo com um método de trituração a jato.
[00049] A FIG. 17 é uma imagem de Microscopia de Força Atômica (AFM) de partículas de insulina micronizada que foram preparadas como descrito em relação ao Exemplo 2.
[00050] A seguinte descrição detalhada é fornecida apenas para propósitos de ilustração de certas concretizações específicas da presente descrição e não para propósitos de limitar o escopo da presente invenção. As concretizações alternativas serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica e se destinam ser incluídas no escopo da presente invenção. Da mesma forma, no contexto do presente pedido de patente, o termo "insulina" é utilizado em um sentido amplo e engloba qualquer forma de insulina ou análogo de insulina que possa ser utilizada para tratar um ser humano ou animal. Por exemplo, como aqui utilizado, o termo "insulina" abrange a insulina humana natural ou sintética, a insulina animal natural ou sintética e os análogos de insulina (por exemplo, insulina aspártica, glargina de insulina, e outros mais).
[00051] Uma modalidade de um processo de micronização para a preparação de partículas de insulina inaláveis para a liberação pulmonar inclui: dissolução de uma matéria-prima de insulina (por exemplo, uma insulina cristalina e/ou um análogo de insulina cristalina) em um ambiente acídico (por exemplo, dissolução em uma solução acídica para facilitar a dissolução da matéria-prima de insulina) para formar uma solução de insulina dissolvida; titulação da solução de insulina dissolvida com uma solução tampão para formar uma suspensão que inclui partículas de insulina micronizada; e adição de um agente estabilizante (por exemplo, um solvente e/ou um co- solvente orgânico) para estabilizar as partículas de insulina micronizada (por exemplo, para aumentar o rendimento das partículas de insulina micronizada antes da purificação e secagem). As concretizações do processo são conduzidas na temperatura ambiente e evitam ou reduzem a introdução de calor e/ou forças mecânicas tais como aquelas introduzidas por processos de liofilização, microesfera e trituração por jato. Algumas concretizações do processo são executadas sem adição de um polímero (por exemplo, um polímero excipiente) ao ambiente acídico, incluindo a solução e/ou suspensão de insulina dissolvida.
[00052] As concretizações da presente invenção fornecem um processo para a produção de insulina inalável que é adequada para liberação pulmonar. As concretizações do processo utilizam insulina cristalina bruta, que pode ter um tamanho de partícula em uma faixa milimétrica, para fornecer partículas de insulina inaláveis tendo um tamanho de partícula em uma faixa de micrômetros como um ingrediente farmacêutico ativo (API) para liberação pulmonar tendo características melhoradas, incluindo formas mais esféricas, assim como melhora da suavidade. Como aqui descrito, o tamanho de partícula ou diâmetro de partícula (por exemplo, diâmetro médio de volume) pode ser medido por um método de difração a laser, a não ser que de outra maneira especificada.
[00053] A liberação pulmonar de uma partícula de medicamento é afetada pelas características da partícula de medicamento, incluindo o tamanho de partícula, a forma da partícula, a rugosidade da superfície, a solubilidade, a fluidez e/ou semelhante. Visto que a insulina e/ou os análogos de insulina inalável são um ingrediente de medicamento ativo e não apenas um portador passivo, as concretizações da presente descrição mantêm ou substancialmente mantêm atividades biológicas enquanto que micronizam a insulina e os análogos de insulina.
[00054] Uma partícula tendo um tamanho de partícula (ou um diâmetro aerodinâmico) < 5 µm leva em conta o medicamento inalado a ser absorvido pelos pulmões. As partículas tendo um diâmetro ou tamanho de partícula aerodinâmico adequado possuem boas propriedades de fluxo e são mais facilmente dispersas para dentro das vias aéreas inferiores (brônquicas e regiões alveolares) em que a absorção na corrente sanguínea é melhorada ou otimizada por meio das superfícies alveolares-capilares dos pulmões. Por outro lado, as partículas de medicamento de tamanho excessivo (por exemplo, partículas tendo um diâmetro aerodinâmico ou tamanho de partícula > 5 µm) seriam principalmente capturadas nas vias aéreas superiores tais como a garganta e a traquéia através da impactação inercial. As partículas de tamanho excessivo não são substancialmente absorvidas quando elas se acumulam nas vias aéreas superiores, que não possuem os capilares penetrantes finos dos alvéolos. As partículas de medicamento acumuladas podem ativar o sistema de defesa pulmonar, o que pode estimular o incremento de macrófagos. A estimulação ou estimulação excessiva de macrófagos pode levar ao recrutamento de outras células inflamatórias e pode eventualmente produzir danos secundários nos tecidos, regeneração e fibrose.
[00055] O tamanho de partícula do fármaco pode desempenhar um papel determinante na liberação pulmonar. Para produzir partículas tendo um diâmetro de partícula <5 µm, vários métodos de micronização de uma única etapa podem ser utilizados, tais como as tecnologias de secagem por pulverização e moagem mecânica, de tal modo que após o processo, as partículas de pó de insulina bruta de partida, as quais em geral possuem um diâmetro na escala do milímetro, possuem um diâmetro na escala do micrômetro para a liberação pulmonar.
[00056] No entanto, os processos para micronizar a partícula de insulina envolvem a introdução de calor e/ou de polímero excipiente durante o processo de micronização de insulina, o que pode provocar agregação e perda de atividade da insulina e pode impedir a produção farmacêutica. Além disso, embora o polímero excipiente contribua para estabilizar a formulação e aumentar a solubilidade durante o processamento, o polímero excipiente pode introduzir impurezas que são difíceis de remover.
[00057] Um processo de liofilização pode ser utilizado para transformar a partícula de insulina da faixa de tamanho milimétrico (por exemplo, insulina bruta) até uma faixa de tamanho micrométrico. Uma das razões para uso da liofilização é que a produção de partículas na faixa de 1 a 5 µm está no limite da capacidade de redução de tamanho deste método. Os polímeros também podem ser introduzidos como uma substância ou excipiente inativo na formulação para melhorar a estabilidade e a solubilidade.
[00058] O processo de micronização liofilizado, no entanto, pode ser potencialmente perigoso para macromoléculas tais como a insulina. Por exemplo, durante o processo de liofilização, o calor é fornecido à molécula para sublimar a água, o que pode levar a uma alteração conformacional na insulina e pode ainda desnaturar a insulina. Foi demonstrado que o calor e a agitação promovem a formação de fibrilas na insulina.
[00059] Além do mais, a taxa de esfriamento do processo de liofilização (processo politérmico) é reivindicada de controlar o tamanho e a forma das micropartículas, mas a liofilização pode provocar a secagem excessiva das micropartículas de insulina formadas pela insulina e pelo polímero, e pode resultar na diminuição da estabilidade química ou física. A insulina também é mais susceptível de ser agregada em um estado de pó seco.
[00060] Observou-se também que as micropartículas de insulina são formadas pela dissolução da insulina cristalina em um pH próximo do ponto isoelétrico da insulina, quando um polímero é utilizado no processo de formação das micropartículas de insulina. Vários tipos adequados de polímeros tais como polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), ácido poli-láctico-ácido coglicólico (PLGA), assim como os mecanismos bioadesivos, podem ser utilizados no processo. Quando o polímero é adicionado à solução tampão, ele pode ajudar a aumentar ainda mais a solubilidade da insulina cristalina. No entanto, o polímero adicionado não pode ser eficiente e completamente removido após o processo. O polímero residual que não é removido pode reduzir a eficácia do medicamento, aumentar a toxicidade e aumentar o nível de impurezas.
[00061] Outros processos relacionados com a produção de microesferas que contêm insulina introduzem polímeros excipientes tais como PVP ou PEG para ajudar a dissolver a insulina em um ambiente acídico. As microesferas produzidas por tais processos são expostas a temperaturas relativamente elevadas que podem ser perigosas ou prejudiciais para a insulina. No final de tais processos, um solvente orgânico (que possui baixa solubilidade com relação à insulina) para remover por lavagem o polímero pode provocar aglomeração de partículas de insulina pequenas. Também, os solventes orgânicos anteriores podem desnaturar as moléculas de insulina contidas nas microesferas e também podem ser tóxicas quando administradas a seres humanos ou animais.
[00062] Os processos de fabricação de micropartículas de insulina diferentes daqueles das concretizações da presente descrição utilizam solventes orgânicos e necessitam de condições de esterilização severas. Os solventes orgânicos (diferentes daqueles da presente descrição) podem afetar a pureza do medicamento e podem ser nocivos in vivo se o solvente orgânico residual permanecer nas microesferas. Adicionalmente, as estruturas porosas provocadas por solvente orgânico podem levar à inconsistência na dose emitida. A esterilização por processos térmicos, químicos ou de radiação pode provocar a degradação do polímero e/ou do medicamento retido nas microesferas. As soluções de esterilização também podem aumentar a quantidade de impurezas presentes.
[00063] Uma preparação de liberação controlada de insulina pode conter microesferas obtidas através da microencapsulação (por exemplo, por meio de um tensoativo) de microcristais uniformes de insulina utilizando materiais poliméricos biodegradáveis. Tais composições, no entanto, podem ter um baixo teor de insulina, por exemplo, uma partícula de insulina média pode conter menos do que 10% p/p, com base no peso total da partícula de insulina.
[00064] Os aspectos das concretizações da presente descrição são direcionados para ultrapassar as dificuldades acima mencionadas. Uma modalidade de um método de fabricação de uma insulina ou análogo de insulina inalável pode incluir as seguintes três (3) ações:
[00065] Dissolver uma matéria-prima de insulina (por exemplo, insulina cristalina ou análogo de insulina) em um ambiente acídico para facilitar a dissolução da matéria-prima de insulina, formando assim uma solução de insulina dissolvida. O ambiente acídico pode incluir uma solução acídica. Por exemplo, o ambiente acídico pode incluir uma solução acídica incluindo água, um solvente orgânico (por exemplo, um álcool, tal como metanol), ou uma mistura destes.
[00066] O comportamento da insulina em um ambiente acídico pode ser utilizado para dissolver a insulina. Em algumas concretizações, o ambiente acídico possui um pH ao redor de 1,0 a 3,0, por exemplo, 1,8 a 2,2, para fornecer boas condições de dissolução.
[00067] Submeter à titulação a solução de insulina dissolvida com uma solução tampão até que o estado de uma suspensão seja alcançado (por exemplo, até que uma suspensão seja obtida). A titulação da solução de insulina dissolvida pode ser utilizada para alterar a solubilidade da insulina dissolvida e fazer com que a insulina dissolvida se precipite como partículas de insulina micronizada e forme uma suspensão. Por exemplo, o valor do pH da solução pode ser alterado para afetar a solubilidade da insulina. A insulina inclui grupos funcionais tanto acídicos quanto básicos. Os aminoácidos (por exemplo, os grupos de amino e os grupos de carbonila) que constituem insulina podem ter uma carga positiva, uma carga negativa ou podem ser neutros e, em conjunto, fornecem insulina com a sua carga global. Em um pH abaixo do seu ponto isoelétrico (IEP), a insulina carrega uma carga positiva líquida, enquanto que acima do seu IEP a insulina carrega uma carga negativa líquida. Assim, a solução de insulina dissolvida pode ser titulada para aproximar-se de um pH próximo do valor do IEP da insulina para reduzir a solubilidade da insulina e solidificar e precipitar a insulina da solução de insulina dissolvida como partículas pequenas ou diminutas tendo um tamanho de partícula na faixa do micrométrica. Quando a insulina se precipita, a solução de insulina dissolvida muda de uma solução transparente ou substancialmente transparente para uma suspensão leitosa e esbranquiçada (por exemplo, a suspensão incluindo partículas de insulina micronizada).
[00068] Estabilizar as partículas de insulina micronizada através da adição de um agente estabilizante (por exemplo, um solvente orgânico e, opcionalmente, um cossolvente) para aumentar o rendimento das partículas de insulina micronizada antes da purificação e secagem.
[00069] O agente estabilizante (por exemplo, o solvente e/ou co- solvente orgânico) pode ser adicionado para aumentar o rendimento das partículas de insulina micronizada. O agente estabilizante (por exemplo, o solvente orgânico e, opcionalmente, o cossolvente) utilizado pode ser variado de acordo com o tipo de insulina e será ainda descrito na seção seguinte.
[00070] Os aspectos das concretizações da presente descrição fornecem as seguintes características: fabricação mais simples e mais segura e/ou produto final em comparação com os métodos de liofilização, poliméricos e de microesfera; nenhum polímero excipiente (que pode introduzir impurezas adicionais) é requerido; o processo de micronização pode ser conduzido aproximadamente na temperatura ambiente; nenhuma ou substancialmente nenhuma perda de atividade molecular da insulina; e menos agregação e/ou degradação da insulina devido a não necessidade de calor adicional.
[00071] As concretizações do novo processo para a micronização de insulina e análogos de insulina na temperatura ambiente para a liberação pulmonar de acordo com a presente descrição incluem as seguintes três ações principais. Primeira, a dissolução de uma matéria-prima de insulina tendo um tamanho de partícula em uma faixa milimétrica; segunda, a micronização (por exemplo, precipitação das partículas de insulina de tal modo que a solução que inclui as partículas de insulina se torna uma suspensão incluindo partículas de insulina micronizada); terceira, a estabilização das partículas de insulina micronizada; e quarta, a separação das partículas de insulina da solução líquida. A separação das partículas de insulina da solução líquida pode ser seguida por lavagem, secagem e purificação para completar uma modalidade do processo de fabricação da insulina inalável ou API de análogo de insulina.
[00072] Na primeira ação, a matéria-prima de insulina pode ser dissolvida em um ambiente acídico (por exemplo, uma solução acídica) incluindo água e um solvente orgânico que é polar, possui um pequeno peso molecular e é miscível com água. O metanol e/ou o etanol podem ser incluídos na solução em uma quantidade de até 90 porcento em volume (% em volume), com base no volume total da solução, para controlar a solubilidade inicial da insulina. Por exemplo, o metanol e/ou o etanol podem ser incluídos na solução acídica em uma quantidade de preferência de aproximadamente 90% em volume (com base no volume total da solução acídica), mas qualquer quantidade maior do que 0 até 90% em volume é contemplada e pode ser utilizada.
[00073] A solução acídica pode ser colocada na parte superior de uma placa de agitação. A agitação estável, contínua ou substancialmente contínua ao redor de 40 a 200 rotações por minuto (rpm) pode ser utilizada em todas as partes até que a solução se torne completamente transparente ou substancialmente completa. Utilizando uma taxa de agitação e/ou uma velocidade de agitação demasiada elevada pode causar turbulência e mistura não uniforme, embora a utilização de uma taxa de agitação ou uma velocidade de agitação demasiada baixa pode resultar em partículas de insulina tendo um tamanho de partícula indesejável (por exemplo, um tamanho de partícula superior ou maior do que 5 µm). A solução torna-se transparente ou substancialmente transparente quando a insulina é dissociada de fase sólida para a fase líquida (por exemplo, quando a insulina é dissolvida para formar a solução de insulina dissolvida). A dissolução da insulina pode ser executada em um ambiente acídico.
[00074] Na segunda ação, a velocidade de agitação pode ser reduzida para cerca de 30 a 100 rpm, por exemplo, de 50 a 75 rpm, ou de 50 a 60 rpm. A solução de insulina dissolvida é titulada ou lentamente titulada com uma solução tampão e a precipitação da insulina gradualmente aparece quando a solução de insulina dissolvida muda de uma solução transparente ou substancialmente transparente para uma suspensão leitosa esbranquiçada incluindo as partículas de insulina micronizada.
[00075] A insulina e/ou o análogo de insulina podem ser micronizados em um pH de 3 a 9, por exemplo, um pH de 4,5 a 7,5. A solução tampão pode ser preparada para ter um pH de 3 a 10. Consequentemente, a suspensão formada pela titulação da solução de insulina dissolvida pode ter um pH de 3 a 9.
[00076] Na terceira ação, um agente estabilizante tendo um pH neutro e que é miscível com água é utilizado. Exemplos do agente estabilizante incluem um álcool e/ou uma cetona. Por exemplo, o álcool pode incluir metanol, etanol, álcool isopropílico, ou uma mistura destes, mas o álcool não é limitado a estes. A cetona pode incluir acetona, mas a cetona não é limitada a ela. O agente estabilizante estabiliza as partículas de insulina micronizada.
[00077] Um processo de purificação e/ou secagem pode ser executado após a separação das partículas de insulina micronizada. Qualquer processo de purificação e/ou secagem adequado disponível na técnica pode ser utilizado e deve ser evidente para aqueles de habilidade prática na técnica.
[00078] A FIG. 1 é um fluxograma de processo que ilustra uma modalidade de um método para a micronização da insulina e/ou análogos de insulina na temperatura ambiente. Na FIG. 1, uma modalidade de um processo 100 para a micronização da insulina inclui a dissolução da matéria-prima de insulina 102, a precipitação da insulina para formar e estabilizar uma suspensão 104 e a separação da insulina 106.
[00079] As concretizações da presente descrição serão agora descritas com referência aos exemplos para propósitos de ilustração. A presente descrição, contudo, não se limita aos exemplos aqui descritos.
[00080] 70 mg de pó de matéria-prima de insulina humana biossintética (insulina recombinante disponível da Sigma-Aldrich) foram dissolvidos em 7,7 ml de uma solução acídica tendo um pH de cerca de 1,9 e incluindo 90% em volume de metanol (os outros 10% em volume incluindo água e HCl ), com base no volume total da solução acídica, em um frasco de 40 ml. O frasco foi colocado na parte superior de uma placa de agitação e a solução resultante foi agitada constantemente até que a solução ficou completa ou substancialmente transparente para formar uma solução de insulina dissolvida. Depois, a agitação foi retardada para um modo mais lento (por exemplo, uma velocidade rotativa ao redor de 75 rpm) e 1,75 ml de uma solução tampão 0,1 M de acetato de sódio (NaAc) tendo um pH de 5,64 foi adicionado por gotejamento para lentamente titular a solução de insulina dissolvida. A solução de insulina dissolvida transparente transformou-se em uma suspensão leitosa e amarelada incluindo partículas de insulina micronizada. Cerca de 10 ml de etanol foram adicionados à suspensão após a titulação ter sido concluída ou substancialmente concluída. A agitação continuou durante mais 30 minutos. As partículas de insulina micronizada foram separadas de um sobrenadante da suspensão como um sólido e o sólido foi lavado com etanol duas vezes para remover o metanol e o sal. O sólido foi secado a vácuo na temperatura ambiente.
[00081] FIG. 2 é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (SEM) que mostra o API de insulina humana inalável produzido pelo método descrito em relação ao Exemplo 1. No presente pedido, todas as imagens SEM foram obtidas utilizando um instrumento JEOL CarryScope JCM-5700 SEM. A FIG. 3 é um gráfico que ilustra a distribuição do tamanho de partícula de API de insulina inalável (insulina micronizada) preparada como descrito em relação ao Exemplo 1. Ela foi concluída a partir das FIGURAS 2 e 3 em que os tamanhos de partícula do API de insulina inalável (insulina micronizada) preparada como descrito em relação ao Exemplo 1 são adequados para a liberação pulmonar, por exemplo, possuem um tamanho de partícula < 5 µm. Por exemplo, como pode ser visto na FIG. 3, o tamanho médio de partícula D50 da insulina micronizada do Exemplo 1 foi menor do que 2 µm. D50 é o diâmetro de partícula máximo abaixo do qual 50% em volume da amostra, com base no volume total da amostra, possui um diâmetro de partícula menor e acima do qual 50% em volume da amostra possui um diâmetro de partícula maior.
[00082] 1 grama de pó de API de insulina humana biossintética (isto é, insulina recombinante da Sigma-Aldrich) foi dissolvido em 110 ml de uma solução acídica tendo um pH ao redor de 1,9 e incluindo 90% em volume de metanol (os outros 10% em volume incluindo água e HCl), com base no volume total da solução acídica, em um recipiente de 400 ml incluindo um agitador centrífugo ou uma barra de agitação. A solução resultante foi agitada até que a solução de insulina tornou-se completamente transparente ou substancialmente completa para formar uma solução de insulina dissolvida. Depois, a agitação foi retardada para um modo mais lento (por exemplo, uma velocidade rotativa de cerca de 50 rpm) e 25 ml de uma solução tampão de NaAc 0,1 M (tendo um pH de 5,64) foram adicionados por gotejamento para titular a solução de insulina dissolvida. A solução de insulina dissolvida transparente transformou-se em uma suspensão leitosa e amarelada incluindo partículas de insulina micronizada. Após a titulação ter sido concluída ou substancialmente concluída, cerca de 135 ml de etanol foram adicionados à suspensão, e a agitação continuou durante mais 30 minutos.
[00083] As partículas de insulina micronizada foram separadas do sobrenadante da suspensão como um sólido e o sólido foi lavado com etanol duas vezes para remover metanol e sal. O sólido foi secado sob vácuo na temperatura ambiente. O peso do produto foi utilizado para calcular a taxa de recuperação. O tamanho de partícula foi analisado utilizando um analisador de tamanho de partícula de difração a laser (isto é, o instrumento JEOL CarryScope JCM-5700 SEM).
[00084] Os procedimentos acima foram repetidos quatro (4) vezes para as bateladas de insulina micronizada.
[00085] A Tabela 1 mostra a capacidade de reprodução da taxa de recuperação para as quatro (4) bateladas produzidas como descrito em relação ao Exemplo 2. Como pode ser visto a partir da Tabela 1, a taxa de recuperação para o Exemplo 2 é superior a 86%. Tabela 1
[00086] A Tabela 2 mostra a capacidade de reprodução da distribuição de tamanho de partícula das partículas de insulina humana micronizada produzidas nas bateladas do Exemplo 2. Concluiu-se a partir da Tabela 2 que os tamanhos de partículas da insulina micronizada preparada como descrito em relação ao Exemplo 2 são adequados para a liberação pulmonar, por exemplo, tendo um tamanho de partícula < 5 µm. Por exemplo, como pode ser visto na Tabela 2, para a insulina micronizada do Exemplo 2 o tamanho médio de partícula D50 foi de 1,54 µm, o tamanho médio de partícula D10 foi de 0,75 µm e o tamanho médio de partícula D90 foi de 3,04 µm, o que é adequado para a dosagem pulmonar. D50 é o diâmetro de partícula máximo abaixo do qual 50% em volume da amostra, com base no volume total da amostra, possui um diâmetro de partícula menor do que o diâmetro de partícula D50 e acima do qual 50% em volume da amostra possui um diâmetro de partícula maior do que o diâmetro de partícula D50. D10 é o diâmetro de partícula em que 10% em volume das partículas, com base no volume total das partículas, possuem um diâmetro de partícula menor do que o diâmetro de partícula D10. D90 é o diâmetro de partícula em que 90% em volume das partículas, com base no volume total das partículas, possuem um diâmetro de partícula menor do que o diâmetro de partícula D90. Tabela 2
[00087] A estabilidade química da insulina antes e depois do processamento foi testada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) de acordo com o Capítulo <621> da United States Pharmacopeia (USP) e os métodos USP utilizados para o teste de impureza para a monografia de insulina humana. A FIG. 4 é um diagrama que mostra um perfil de impurezas de insulina antes e após o processo de micronização de acordo com o Exemplo 2. Como pode ser visto na FIG. 4, não existe uma alteração estatisticamente significativa na quantidade de impurezas, tais como dímeros de insulina, proteínas de elevado peso molecular, insulina desamido A- 21 ou compostos relacionados na insulina durante o processo de micronização.
[00088] A FIG. 5 é um cromatógrafo de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) de partículas de insulina dissolvida preparadas como descrito no Exemplo 2. O cromatógrafo de HPLC da FIG. 5 mostra que o tempo de retenção para a insulina micronizada não apresenta uma alteração estatisticamente significativa em relação àquela da matéria-prima de insulina original. A evidência da análise das partículas de insulina micronizada indica que a integridade química da insulina é mantida ou substancialmente mantida durante o processo de micronização.
[00089] A distribuição do tamanho de partícula das partículas de insulina micronizada foi avaliada utilizando um instrumento de difração laser CUVETTE CUV-50ML/US da Sympatec Gmbh. As partículas de insulina micronizada foram testadas em meio de etanol (uma solução de etanol). Os dados obtidos mostram que mais de 99% em volume das partículas, com base no volume total das partículas, possuem um tamanho de partícula menor do que 5 µM e a média do diâmetro médio de volume para todas as quatro (4) bateladas é de 1,79 µM, como mostrado na Tabela 2. Assim, as partículas de insulina micronizada podem incluir 99% em volume ou mais (por exemplo, 99 a 100% em volume) de partículas tendo um tamanho de partícula de menos do que 5 µm, com base no volume total das partículas de insulina micronizada. Em algumas concretizações, as partículas de insulina micronizada podem incluir até 99% em volume de partículas tendo um tamanho de partícula de menos do que 5 µm, com base no volume total das partículas de insulina micronizada.
[00090] A FIG. 6 é um diagrama que mostra os estudos de Andersen Cascade Impactor da insulina humana (API produzido como descrito com respeito ao Exemplo 2) fornecido a partir de três inaladores de dose medida utilizando um propulsor que inclui 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA 134A), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), ou uma mistura de HFA 134A e HFA 227, respectivamente. Os inaladores de dose medida foram preparados como descrito abaixo em relação ao Exemplo 11. Concluiu-se a partir dos dados mostrados na FIG. 6 que os três propulsores diferentes (HFA 134A, HFA 227 e a mistura de HFA 134A e HFA 227) forneceram resultados comparáveis quando utilizados com a insulina humana micronizada produzida como descrito em relação ao Exemplo 2.
[00091] A FIG. 7 é um diagrama que mostra ainda os resultados analíticos de Andersen Cascade Impactor em três classificações de estágio diferentes para a insulina humana (API produzido como descrito em relação ao Exemplo 2) fornecidas de inaladores de dose medida utilizando os três propulsores diferentes (HFA 134a, HFA 227 ou uma mistura de HFA 134A e HFA 227, respectivamente). Os inaladores de dose medida foram preparados como descrito abaixo em relação ao Exemplo 11. Concluiu-se a partir dos dados mostrados na FIG. 7 que os três diferentes propulsores forneceram resultados comparáveis quando utilizados com a insulina humana micronizada produzida como descrito em relação ao Exemplo 2.
[00092] As partículas de insulina humana inalável foram preparadas como descrito em relação ao Exemplo 1, exceto que uma solução de água purificada de aproximadamente 100% em volume tendo um pH de 2,0 (uma solução incluindo água purificada e um ácido em quantidade suficiente para fornecer um pH de 2,0) foi utilizada para substituir a solução acídica incluindo 90% em volume de metanol do Exemplo 1. A distribuição de tamanho de partícula das partículas de insulina humana inalável resultante foi analisada como descrito em relação ao Exemplo 2. Os resultados da análise de distribuição de tamanho de partícula mostraram que as partículas de insulina humana inalável tinham um diâmetro médio em volume de 2,01 µm. Como mencionado acima, as partículas de insulina humana inalável preparadas como descrito em relação ao Exemplo 1 tinham um tamanho de partícula D50 de menos do que 2 µM e a média do diâmetro médio em volume de todas as 4 bateladas das partículas de insulina humana inalável preparadas como descrito em relação ao Exemplo 2 (que também foram preparadas utilizando uma solução acídica incluindo 90% em volume de metanol) foi de 1,79 µm. Assim, pode ser observado que a composição do solvente (por exemplo metanol vs. água) pode alterar o tamanho da insulina humana micronizada que é produzida.
[00093] As partículas de insulina humana inalável foram preparadas como descrito em relação ao Exemplo 1, exceto que uma solução acídica incluindo 50% em volume de metanol em um pH de cerca de 2,0 (os outros 50% em volume incluindo água e HCl) ou uma solução acídica incluindo 10% em volume de metanol (os outros 90% em volume incluindo água e HCl), com base no volume total da solução acídica, foi utilizada para substituir a solução acídica incluindo 90% em volume de metanol utilizado para dissolver a matéria-prima de insulina humana do Exemplo 1.
[00094] A Tabela 4 mostra os dados de distribuição de tamanho de partícula das partículas de insulina humana micronizada como descrito em relação aos Exemplos 1, 3 e 4. Tabela 4
[00095] Foi, portanto, concluído que o solvente de partida (por exemplo, solução de metanol vs. água) e a concentração de solvente (por exemplo, concentração de metanol de 10% em volume, 50% em volume ou 90% em volume, com base no volume total da solução acídica) utilizados para dissolver a insulina humana (matéria-prima) podem afetar o tamanho de partícula das partículas de insulina humana micronizada.
[00096] As partículas de insulina humana inalável foram preparadas como descrito em relação ao Exemplo 1, exceto que uma solução acídica incluindo 10% em volume de etanol (os outros 90% em volume incluindo água e HCl) tendo um pH de 2 com base no volume total da solução acídica foi utilizada para substituir a solução acídica incluindo 90% em volume de metanol utilizado para dissolver a insulina do Exemplo 1. A distribuição de tamanho de partícula das partículas de insulina humana inalável resultantes foi analisada como descrito em relação ao Exemplo 2. Os resultados da análise de distribuição de tamanho de partícula mostraram que as partículas de insulina humana inalável tinham um diâmetro médio de volume de 1,36 µm.
[00097] As partículas de insulina humana inalável foram preparadas como descrito em relação ao Exemplo 1, exceto que em vez de utilizar uma solução tampão tendo um pH de 5,64 uma série de soluções tampão incluindo NaOH tendo um pH de 3 a 9 foi utilizada. As distribuições de tamanho de partícula das partículas de insulina humana inalável resultantes foram analisadas como descrito em relação ao Exemplo 2. NaOH foi utilizado para igualmente ajustar o pH da solução. Os resultados das análises de distribuição de tamanho de partícula e o pH da solução tampão correspondente após titulação são mostrados na Tabela 5. Concluiu-se a partir dos dados mostrados na Tabela 5 que o uso de uma solução tampão tendo um pH de 3 a 9 é adequado para as concretizações do processo de micronização. Tabela 5
[00098] As partículas de insulina humana inalável foram preparadas como descrito em relação ao Exemplo 1, exceto que o álcool isopropílico foi utilizado para substituir o etanol do Exemplo 1 que foi adicionado à suspensão após a titulação ter sido concluída ou substancialmente concluída. A distribuição do tamanho de partícula das partículas de insulina humana inalável resultantes foi analisada como descrito em relação ao Exemplo 2. Os resultados da análise de distribuição do tamanho de partícula mostraram que o diâmetro médio de volume das partículas de insulina humana inalável foi de 1,27 µm.
[00099] As partículas de insulina humana inalável foram preparadas como descrito em relação ao Exemplo 1, exceto que acetona foi utilizada para substituir o etanol do Exemplo 1 que foi adicionado à suspensão após a titulação ter sido concluída ou substancialmente concluída. A distribuição de tamanho de partícula das partículas de insulina humana inalável resultantes foi analisada como descrito em relação ao Exemplo 2. Os resultados da análise de distribuição de tamanho de partícula mostraram que o diâmetro médio em volume das partículas de insulina humana inalável foi de 1,32 µm.
[000100] A glargina de insulina é um análogo de insulina humana de longa duração. A glargina de insulina aqui utilizada foi obtida por ultrafiltração da glargina de insulina comercialmente disponível (LANTUS®). A glargina de insulina foi lavada e liofilizada antes do uso. 70 mg da glargina de insulina lavada e liofilizada foram dissolvidos em 7,7 ml de uma solução acídica tendo um pH ao redor de 2,2 e incluindo 90% em volume de metanol (os outros 10% em volume incluindo água e HCl), com base no volume total da solução acídica, para formar uma solução de insulina dissolvida incluindo uma glargina de insulina. 1,75 ml de uma solução tampão de fosfato tendo um pH de 6,9 foi adicionado para titular a solução de glargina de insulina dissolvida após a glargina de insulina ter sido completamente ou de forma substancial completamente dissolvida. 10 ml de etanol foram adicionados à solução. A dissolução anterior, titulação e adição de etanol foram executadas sob agitação estável (substancialmente contínua). A solução de glargina de insulina dissolvida transparente torna-se uma suspensão leitosa incluindo partículas de glargina de insulina micronizada (partículas de glargina de insulina micronizada). As partículas de glargina de insulina micronizada foram separadas, lavadas e secadas. A distribuição de tamanho de partícula das partículas de glargina de insulina micronizada foi analisada utilizando o teste de difração a laser descrito em relação ao Exemplo 2. A análise de distribuição de partícula mostrou que o diâmetro médio em volume das partículas de glargina de insulina micronizada era de 2,27 µm. A FIG. 8 é uma imagem de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) das partículas glargina de insulina micronizada. A FIG. 9 é um cromatógrafo de HPLC das partículas de glargina de insulina micronizada dissolvida. O tempo de retenção dos resultados de HPLC mostrados na FIG. 9 indica que as propriedades químicas da glargina de insulina não mudaram (ou substancialmente não mudaram) durante o processo de micronização. As FIGURAS 10 e 11 são diagramas que mostram os resultados de um estudo de Andersen Cascade Impactor das partículas de glargina de insulina liberadas a partir de inaladores de dose medida utilizando HFA 134A como um propulsor. Os inaladores de dose medida foram preparados como descrito abaixo em relação ao Exemplo 11. Os resultados do estudo ilustrados nas FIGURAS 10 e 11 demonstraram um padrão consistente ou substancialmente consistente.
[000101] Insulina Aspártica é um análogo de insulina de ação rápida. A insulina aspártica aqui utilizada foi obtida através da ultrafiltração de NovoLog® (obtido da Novo Nordisk, Bagsv^rd, Denmark). A insulina aspártica ultrafiltrada foi lavada e liofilizada antes do uso. 70 mg de insulina aspártica lavada e liofilizada foram dissolvidos em 7,7 ml de uma solução aquosa acídica tendo um pH de cerca de 2 e incluindo HCl para formar uma solução de insulina dissolvida incluindo insulina aspártica. 4,2 ml de uma solução tampão de acetato tendo um pH de 5,64 foram adicionados por gotejamento para titular a solução de insulina aspártica dissolvida após a insulina aspártica ter sido completamente ou de forma substancial completamente dissolvida. 78 ml de etanol foram adicionados à solução para se obter uma suspensão. A dissolução anterior, titulação e adição de etanol foram executadas sob agitação estável (substancialmente contínua). A solução de insulina aspártica dissolvida transparente tornou-se uma suspensão leitosa que inclui partículas de insulina aspártica micronizada (partículas de insulina aspártica micronizada). As partículas de insulina aspártica micronizada foram separadas, lavadas e secadas. A distribuição de tamanho de partícula das partículas de insulina aspártica micronizada foi analisada utilizando o teste de difração a laser descrito em relação ao Exemplo 2. A análise de distribuição de partícula mostrou que o diâmetro médio em volume das partículas de insulina aspártica micronizada era de 2,72 µm. A FIG. 12 é uma imagem de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) das partículas de insulina aspártica micronizada. A FIG. 13 é um cromatógrafo de HPLC das partículas de insulina aspártica micronizada dissolvida. O tempo de retenção dos resultados de HPLC mostrados na FIG. 13 indica que as propriedades químicas da insulina aspártica não se alteraram (ou não mudaram substancialmente) durante o processo de micronização.
[000102] As FIGURAS 14 e 15 são diagramas que mostram os resultados de um estudo de Andersen Cascade Impactor das partículas de insulina aspártica liberadas de inaladores de dose medida utilizando HFA 134A como um propulsor. Os inaladores de dose medida foram preparados como descrito abaixo em relação ao Exemplo 11. Os resultados do estudo ilustrados nas FIGURAS 14 e 15 demonstraram um padrão consistente ou substancialmente consistente.
[000103] Os inaladores de dose medida (MDI) foram preparados de acordo com o seguinte processo. Uma quantidade adequada ou apropriada de API de insulina humana micronizada (por exemplo, partículas de insulina humana micronizada ou partículas de análogo de insulina humana micronizada) e etanol foi introduzida em uma vasilha de inalador. Os conteúdos da vasilha foram então misturados pela aplicação de energia ultrassônica utilizando um VWR Aquasonic durante 5 minutos para obter uma suspensão uniforme ou substancialmente uniforme. Diferentes propulsores tais como HFA 134A, HFA 227 ou uma mistura dos dois foram adicionados e a vasilha foi selada utilizando uma válvula adequada por fixação.
[000104] A insulina humana micronizada (por exemplo, partículas de insulina humana micronizada ou partículas de análogo de insulina micronizada) foi introduzida no inalador de dose medida (MDI) como o ingrediente ativo. A concentração de insulina humana ou de análogo de insulina no inalador foi de 3 mg/g. Os dados de Andersen Cascade Impactor mostrados na FIG. 7, FIG. 11 e FIG. 15 correspondem corretamente com os resultados da distribuição de tamanho de partícula observados utilizando um analisador de tamanho de partícula de difração a laser. Nos dados de Andersen Cascade Impactor aqui fornecidos, a dose emitida refere-se à porcentagem de insulina humana ou de análogo de insulina que foi depositada no Andersen Cascade Impactor.
[000105] A forma e a rugosidade (ou lisura) da superfície das partículas de insulina humana micronizada através das concretizações do processo aqui divulgado são bastante adequadas ou favoráveis (por exemplo, adequadas ou favoráveis para a liberação pulmonar). A micronização por moagem a jato é uma forma comum de triturar as partículas a partir de uma faixa de tamanho milimétrico até uma faixa de tamanho micrométrico menor. O processo de moagem a jato envolve colisões frequentes entre as partículas assim como colisões com uma parede de uma câmara de moagem provocada por uma corrente de gás de alta velocidade. As partículas micronizadas produzidas por moagem a jato são extraídas da câmara de moagem por um movimento circular de uma corrente de gás e forças centrífugas. Estas forças mecânicas podem danificar a superfície e a forma das partículas micronizadas, por exemplo, como descrito abaixo em relação ao Exemplo Comparativo 1, que pode não ser favorável ou adequado para a liberação pulmonar.
[000106] As partículas de insulina humana foram preparadas através da moagem a jato utilizando uma pressão de trituração de N2 de 75 PSI e uma taxa de alimentação ao redor de 1 g/min. A FIG. 16 é uma imagem de microscopia de força atômica (AFM) de partículas de insulina humana que foram micronizadas utilizando o método de moagem a jato. Como pode ser visto na imagem da FIG. 16, as partículas de insulina humana preparadas por moagem a jato possuem uma aparência áspera e irregular (ou desigual).
[000107] A FIG. 17 é uma imagem de AFM de partículas de insulina humana inalável micronizada como descrito em relação ao Exemplo 2. Visto que as concretizações do processo aqui divulgado são realizadas na temperatura ambiente e não envolvem forças mecânicas e/ou calor (ou substancialmente nenhuma força mecânica e/ou calor), as partículas de insulina humana micronizada possuem uma forma e superfície que são mais adequadas ou mais preferidas para a liberação pulmonar humana.
[000108] Embora a presente invenção tenha sido descrita em conexão com certas concretizações, deve ficar entendido que a invenção não está limitada às concretizações divulgadas, mas, pelo contrário, pretende abranger várias modificações e disposições equivalentes incluídas dentro do espírito e escopo das reivindicações anexas, e seus equivalentes. Ao longo do texto e reivindicações, os termos "cerca de" e "substancialmente"são utilizados como termos de aproximação, não termos de grau, e refletem a variação inerente associada com a medição, figuras significativas e permutabilidade, tudo como compreendido por uma pessoa que possui habilidade prática na arte relevante. Da mesma forma, deve ficar entendido que ao longo desta descrição e das reivindicações anexas, os mesmo valores que não são precedidos pelo termo "cerca de"também são implicitamente modificados por esse termo, a não ser que de outra maneira especificada.
Claims (23)
1. Método para a preparação de uma insulina inalável adequada para a liberação pulmonar, caracterizado pelo fato de que compreende: dissolver uma matéria-prima de insulina em uma solução acídica para formar uma solução de insulina dissolvida; submeter a titulação a solução de insulina dissolvida com uma solução tampão para formar uma suspensão compreendendo partículas de insulina micronizada; e estabilizar as partículas de insulina micronizada depois de titular a solução de insulina dissolvida, em que a estabilização das partículas de insulina micronizadas compreende a adição de um agente estabilizante à suspensão, em que o agente estabilizante é selecionado a partir do grupo que consiste em um álcool, uma cetona e uma mistura dos mesmos, em que a insulina inalável adequada para liberação pulmonar compreende as partículas de insulina micronizadas, as partículas de insulina micronizadas são esféricas em forma e as partículas de insulina micronizadas compreendem até 99% em volume de partículas com um tamanho de partícula inferior a 5 μm, com base no total volume das partículas micronizadas de insulina, e em que uma quantidade total de desamidoinsulina A-21 nas partículas de insulina micronizadas é menor ou igual a 0,63%, uma quantidade total de dímero de insulina nas partículas de insulina micronizadas é menor ou igual a 0,13%, ou ambos, em peso em a base seca.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução acídica compreende aquele selecionado do grupo que consiste de água, um solvente orgânico e uma mistura dos mesmos.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a solução acídica compreende o solvente orgânico em uma quantidade de 10 a 90% em volume, com base no volume total da solução acídica.
4. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a solução acídica compreende o solvente orgânico em uma quantidade em uma faixa maior do que 0 a 90% em volume, com base no volume total da solução acídica.
5. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico compreende um álcool.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o álcool é selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol e uma mistura dos mesmos.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução tampão possui um pH de 3 a 10.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente estabilizante possui um pH neutro e é miscível com água.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estabilização aumenta o rendimento das partículas de insulina micronizada.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas de insulina micronizada são micronizadas em um pH de 3 a 7.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas de insulina micronizada são micronizadas em um pH de 4,5 a 6,9.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas esféricas apresentam um diâmetro médio em volume de 1,2 a 2 μm.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução acídica possui um pH de 1,0 a 3,0.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução acídica possui um pH de 1,8 a 2,2.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução acídica possui um pH de 2 e compreende água e 10% em volume a 90% em volume de um solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e uma mistura deste, com base no volume total da solução acídica.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas de insulina micronizada compreenderem uma insulina selecionada do grupo que consiste em insulina humana, uma insulina animal, um análogo de insulina, e uma mistura dos mesmos.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o análogo de insulina é selecionado do grupo que consiste em insulina aspártica, glargina de insulina, e uma mistura das mesmas.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um selecionado da dissolução, da titulação, da estabilização, e uma combinação destas é executado na temperatura ambiente.
19. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matéria-prima de insulina compreende uma insulina cristalina selecionada do grupo que consiste em insulina humana cristalina, uma insulina animal cristalina, um análogo de insulina cristalina e uma mistura dos mesmos.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o análogo de insulina cristalina é selecionado do grupo que consiste de insulina aspártica cristalina, glargina de insulina cristalina e uma mistura das mesmas.
21. Partículas de insulina micronizadas adequadas para liberação pulmonar, caracterizadas pelo fato de que compreendem: partículas esféricas compreendendo uma insulina selecionada do grupo que consiste em insulina humana, uma insulina animal, um análogo de insulina e uma mistura dos mesmos, em que as partículas de insulina micronizadas são fabricadas sob condições ácidas e são estabilizadas pela adição de um agente estabilizante a uma suspensão compreendendo as partículas de insulina micronizadas, o agente estabilizante sendo selecionado do grupo que consiste em um álcool, uma cetona e uma mistura dos mesmos, em que as partículas esféricas compreendem até 99% em volume de partículas com um tamanho de partícula inferior a 5 μm, com base no volume total das partículas de insulina micronizadas, e em que uma quantidade total de desamidoinsulina A-21 nas partículas de insulina micronizadas é menor ou igual a 0,63%, uma quantidade total de dímero de insulina nas partículas de insulina micronizadas é menor ou igual a 0,13%, ou ambos, em peso em a base seca.
22. Partículas de insulina micronizadas de acordo com a reivindicação 21, caracterizadas pelo fato de que as partículas esféricas possuem um diâmetro médio em volume de 1,2 a 2 μm.
23. Partículas de insulina micronizadas de acordo com a reivindicação 21, caracterizadas pelo fato de que o análogo de insulina é selecionado do grupo que consiste em insulina aspártica, glargina de insulina, e uma mistura das mesmas.
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|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/07/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |