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BR112017006476B1 - Composto derivado de n-piridinil acetamida, seu uso, formulação farmacêutica e composição farmacêutica - Google Patents

Composto derivado de n-piridinil acetamida, seu uso, formulação farmacêutica e composição farmacêutica Download PDF

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BR112017006476B1
BR112017006476B1 BR112017006476-6A BR112017006476A BR112017006476B1 BR 112017006476 B1 BR112017006476 B1 BR 112017006476B1 BR 112017006476 A BR112017006476 A BR 112017006476A BR 112017006476 B1 BR112017006476 B1 BR 112017006476B1
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Inder Bhamra
Matilda Bingham
Richard Testar
Louise Sargent
Craig Donoghue
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Redx Pharma Plc
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Publication of BR112017006476B1 publication Critical patent/BR112017006476B1/pt

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Abstract

DERIVADOS DE N-PIRIDINIL ACETAMIDA COMO INIBIDORES DA SÉRIE DE REAÇÃO DE SINALIZAÇÃO DE WNT. Esta invenção refere-se aos compostos. Mais especificamente, a invenção refere-se aos compostos úteis como inibidores da série de reação de sinalização de Wnt. Especificamente, os inibidores de porco-espinho (Porcn) são contemplados pela invenção. Além disso, a invenção contempla processos para preparar os compostos e usos dos compostos. Os compostos da invenção podem, portanto, ser usados no tratamento de condições mediadas pela série de reação de sinalização de Wnt, por exemplo, tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia; ou no realce da eficácia de um tratamento anticâncer.

Description

[0001] Esta invenção refere-se a compostos. Mais especificamente, a invenção refere-se a compostos úteis como inibidores da Série de reação de sinalização de Wnt. Especificamente, inibidores de Porco- espinho (Porcn) são contemplados pela invenção. Além disso, a invenção contempla processos para preparar os compostos e usos dos compostos.
[0002] Os compostos da invenção podem, portanto, ser usados no tratamento de condições mediadas pela série de reação de sinalização de Wnt, por exemplo, doenças mediadas por ligante de Wnt secretado, que podem ser tratadas pela inibição de porco-espinho; tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia; ou realçando a eficácia de um tratamento anticâncer.
ANTECEDENTES
[0003] Os genes Wnt codificam uma grande e altamente conservada família de fatores de crescimento secretados. Durante o desenvolvimento normal, transcrição de genes da família Wnt é firmemente regulada, tanto temporalmente quanto espacialmente. Até hoje, 19 proteínas Wnt foram encontrasdas em seres humanos. Todas as proteínas Wnt são glicoproteínas ricas em cisteína de 38- a 43-kDa. Wnts têm uma variedade de papéis durante o desenvolvimento, controle do destino, migração, proliferação e morte celular. Estes incluem a formação do eixo corporal em peixe-zebra (zebrafish) e xenopus, desenvolvimento de asas e olho em drosophila e desenvolvimento de cérebro em camundongos (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528, McMahon AP, Bradley um (1990) Cell 62: 1073- 1085). Em adultos o papel de Wnts é acreditado estar ligado à manutenção de homeostase de tecido com sinalização aberrante implicada em uma variedade de cânceres.
[0004] Sinalização mediada por Wnt ocorre através da ligação de ligante de Wnt a proteínas frizzled (Fzd), receptores de sete transmembrana. Estes receptores contêm um domínio rico em cisteína de terminal-N (CRD) que serve como o domínio de ligação de Wnt. A ligação é estabilizada por proteínas 5 e 6 relacionadas com receptor de lipoproteína de baixa densidade (Lrp5 e Lrp6) (He, et al. (2004) Dev Abril; 131(8):1663-77). Ligação fizzled por Wnt é sabida ativar pelo menos três diferentes séries de reação de sinalização incluindo a série de reação de β-catenina "canônica", polaridade celular planar "não canônica" (PCP) e séries de reação de cálcio. A sinalização de Wnt é também regulada por receptores alternativos, incluindo Ror2, antagonistas secretados, tais como WIF-1 (Hsieh, et al. (1999) Nature Apr 1; 398(6726): 431-6) e receptores de Wnt alternativos, tais como Dickkopf (DKK) (Niehrs C (2006) Oncogene Dec 4;25(57):7469-81).
[0005] Quando inativa, a β-Catenina é rapidamente virada por uma conglomeração de várias proteínas conhecida como o "complexo de destruição". O complexo consiste em Axina, polipose coli adenomatosa (APC), caseína cinase (CK)-1a e glicogênio sintase cinase (GSK)-3β (Hamada, et al. (1999) Science 12;283(5408):1739-42). Neste estado, a β-catenina é fosforilada em serina-treonina na terminação amino levando à ubiquitinação (Behrens, etal. (1998) Science 280: 596-599). Na série de reação canônica de ativação de Wnt, Fzd ligado à Wnt ligase a e ativa Dishevelled (Dvl) citoplásmico (Chen, et al. (2003) Science 301:1391-94). Lrp5 e Lrp6 ligados a Wnt diretamente ligam-se a Axina citoplásmica, inibindo sua função como um estabilizante de complexo de destruição (Zeng, et al. (2008) Dev. 135, 367-375). Estas associações levam a uma desestabilização do complexo de destruição e acúmulo citosólico de β-catenina. Estabilização e acúmulo de β- catenina levam à translocação nuclear, onde ela complexa com os fatores de transcrição de grupo de alta mobilidade de fator de célula T/fator realçador linfoide (TCF/LEF) e promove a transcrição de genes alvo, tais como Ciclina D1, p21 e cMyc.
[0006] Mutações oncogênicas no gene de β-catenina CTNNb1 afeta exclusivamente resíduos específicos de serina e treonina e circundantes, vitais para degradação alvejada por APC (Hart, et al. (1999) Curr. Biol. 9:207-210). Esta interação é especialmente evidente em câncer colorretal, onde a maioria dos tumores presentes com mutações de APC e uma porção aumentada do restante expressam mutações de CTNNb1 (Iwao, et al. (1998) Cancer Res March 1, 1998 58; 1021).
[0007] Muitos estudos recentes investigaram compostos alvejando a β-catenina ou outras proteínas da série de reação Wnt a jusante. Pesquisa recente sugere que a modulação de interação de receptor Wnt-Wnt na superfície celular é efetiva na redução de oncogenicidade celular. Isto foi mostrado em sistemas com tumorugenicidade controlada por superexpressão de ligante de Wnt (Liu, et al. (2013) PNAS 10; 110(50):20224-9) e onde a expressão de Wnt é controlada pela ativação da série de reação a jusante (Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142153). Vincan et al. transfectaram receptor não funcional de Frd7 em uma cepa de célula SK-CO-1 com uma mutação de APC homozigota direcionando a ativação da série de reação de Wnt. Estas células demonstraram morfologia modulada e eficiência de formação de tumor reduzida em comparação com as células parentais em um modelo de xenoenxerto. Estes dados sugerem que a modulação de sinalização mediada por ligante de Wnt pode ter um efeito benéfico mesmo em malignidades com mutações de série de reação de a jusante.
[0008] A invenção descrita é proposta para inibir a sinalização mediada por Wnt. Isto inclui a sinalização parácrina nos tecidos que circundam tumores e sinalização autócrina e parácrina em células de câncer.
[0009] Proteínas Wnt sofrem modificação pós-translacional, mostrada em vários experimentos de mutação ser vitais para tráfico e secreção de proteína efetivos (Tang, et al. (2012) Dev. Biol 364, 32-41, Takada, R. et al. (2006) Dev. Cell 11, 791-801). Palmitoilação de proteínas Wnt ocorre em vários amino ácidos conservados (C77, S209) e é realizada por porcupina, uma O-acetiltransferase, no retículo endoplásmico. Mutações em porco-espinho foram mostradas ser a causa de distúrbios de desenvolvimento, incluindo hipoplasia dérmica focal, através de sinalização de série de reação de Wnt prejudicada (Grzeschik, et al. (2007) Nat. Genet, 39 pp,833-835). A dependência de sinalização de ligante de Wnt em porcupina e o corpo de evidência ligando a sinalização da série de reação de Wnt ao câncer tem levado à porcupina sendo identificadas como um potential alvo anticâncer.
[0010] US 2014/0038922 descreve compostos que inibem a série de reação de sinalização de Wnt e o uso destes compostos no tratamento de doenças relacionadas com a sinalização de Wnt. Similarmente, WO 2012/003189 e WO 2010/101849 descrevem compostos e métodos para a modulação da série de reação de sinalização de Wnt.
[0011] Um objetivo da presente invenção fornece moduladores de sinalização de Wnt alternativos ou melhorados. Por exemplo, um objetivo da presente invenção é fornecer inibidores de sinalização de Wnt alternativos ou melhorados, opcionalmente inibidores de porcupina.
[0012] Além disso, é um objetivo de determinadas modalidades desta invenção fornecer novos compostos pora uso em: doenças mediadas por Wnt, tais como doenças mediadas com ligante de Wnt secretado que podem ser tratadas por inibição de porcupina; tratando câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia; ou realçando a efecácia de um tratamento anticâncer.
[0013] É um objetivo de determinadas modalidades desta invenção fornecer novos tratamentos de câncer. Em particular, é um objetivo de determinadas modalidades desta invenção fornecer compostos que tenham atividade comparável aos tratamentos existentes, idealmente eles devem ter melhor atividade. Determinadas modalidades da invenção também objetivam fornecer solubilidade melhorada em comparação com os compostos da técnica anterior e terapias existentes. É particularmente atrativo para determinados compostos da invenção fornecer melhor atividade e melhor solubilidade sobre os compostos conhecidos.
[0014] É um objetivo de determinadas modalidades desta invenção fornecer compostos que exibem citotoxicidade reduzida com relação aos compostos da técnica anterior e terapias existentes.
[0015] Outro objetivo de determinadas modalidades desta invenção é fornecer compostos tendo um conveniente perfil farmacocinético e uma duração adequada de ação seguindo a dosagem. Um outro objetivo de determinadas modalidades desta invenção é fornecer compostos nos quais o fragmento ou fragmentos metabolizados do fármaco após absorção são GRAS (geralmente considerado como seguro).
[0016] Determinadas modalidades da presente invenção satisfazem alguns ou todos os objetivos acima.
BREVE SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO
[0017] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (I): em que het1 representa um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos, e quando substituídos o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila; het1 tem uma ligação a het2 e a -(CR1R2)mC(O)NR3-, em que het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- são ligados a átomos não adjacentes de het1; het2é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituído, o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila; het3 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel fenila que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituídos, o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, - C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, - C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila; R1 e R2 são independentemente selecionados em cada ocorrência de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA3, -NRA3RB3 e C3-6 cicloalquila; R3 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, e C3-6 cicloalquila; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -CN, -ORA4, -NRA4RB4, -SO2RA4, C3-6 cicloalquila e C3-6 halocicloalquila; m é selecionado de, 1, 2 ou 3; n é selecionado de 0, 1 ou 2; e RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 e RB4 são em cada ocorrência independentemente selecionados de: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila.
[0018] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IIa) ou (IIb):
[0019] Het2 pode representar um anel hetero-cicloalquila, hetero- cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído. Preferivelmente, het2 pode representar um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído. Mais preferivelmente, het2 pode representar um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído.
[0020] Het2 pode ser representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado que é não substituído ou substituído. Het2 pode ser representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado que é não substituído ou substituído em que o anel heterocíclico contém 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, opcionalmente sem nenhum heteroátomo adicional (diferente de N).
[0021] Het2 pode ser representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, di- hidropiridina, tetra-hidropiridina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.
[0022] Het2 pode ser representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.
[0023] Preferivelmente, het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra- hidropirano e di-hidropirano.
[0024] Particularmente preferido, het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di- hidropirano.
[0025] Preferivelmente, het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina.
[0026] Het2 pode ser representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.
[0027] Het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di-hidropirano,piperidina, piperazina e morfolina.
[0028] Het2 pode ser representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.
[0029] Het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperazina e morfolina.
[0030] Opcionalmente, het2 é representado por uma piridina não substituída ou substituída.
[0031] Het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila.
[0032] Het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, - NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila. Preferivelmente, het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, -ORA1, e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila.
[0033] Het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, - NRA1RB1, -CN e C3-6 cicloalquila. Preferivelmente, het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, -ORA1, e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila.
[0034] Em uma modalidade preferida, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, cloro, metila, etila, isopropila, difluormetila, trifluorometila, trifluoroetila, ciclopentila, ciclopropila, -NH2, -NMe2, -CN, -C(O)OtBu, -OMe e -OCF3.
[0035] Em uma modalidade particularmente preferida, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, metila, trifluorometila e -CN.
[0036] Em uma modalidade particular preferida, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, e -OCF3.
[0037] Preferivelmente, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos. Mais preferivelmente, het2 é não substituído ou substituído por 1 grupo.
[0038] Het2 pode ser não substituído piridina, não substituído tiazol, não substituído triazol, não substituído pirazol, não substituído isotiazol, não substituído pirimidina, não substituído isoxazol, não substituído piridazina, não substituído tetra-hidropiridina, não substituído tetra- hidropirano, não substituído di-hidropirano, metilpiridina, dimetilpiridina, etilpiridina, iso-propilpiridina, terc-butilpiridina, difluorometilpiridina, trifluorometilpiridina, fluoropiridina, cloropiridina, metoxipiridina, etioxipiridina, aminopiridina, N-metil-aminopiridina, N,N-dimetil- aminopiridina, nitropiridina, cianopiridina, ciclopropilpiridina, ciclopentilpiridina, metiltiazol, dimetiltiazol, etiltiazol, iso-propiltiazol, terc-butiltiazol, difluorometiltiazol, trifluorometiltiazol, fluorotiazol, clorotiazol, metoxitiazol, etioxitiazol, aminotiazol, N-metil-aminotiazol, N,N-dimetil-aminotiazol, nitrotiazol, cianotiazol, ciclopropil tiazol, ciclopentiltiazol, metiltriazol, dimetiltriazol, etiltriazol, iso-propiltriazol, terc-butiltriazol, difluorometiltriazol, trifluorometiltriazol, fluorotriazol, clorotriazol, metoxitriazol, etioxitriazol, aminotriazol, N-metil- aminotriazol, N,N-dimetil-aminotriazol, nitrotriazol, cianotriazol, ciclopropiltriazol, ciclopentiltriazol, metilpirazol, dimetilpirazol, etilpirazol, iso-propilpirazol, terc-butilpirazol, difluorometilpirazol, metil(trifluorometil)pirazol, trifluorometilpirazol, fluoropirazol, cloropirazol, metoxipirazol, etioxipirazol, aminopirazol, N-metil- aminopirazol, N,N-dimetil-aminopirazol, nitropirazol, cianopirazol, ciclopropilpirazol, ciclopentilpirazol, metilisotiazol, dimetilisotiazol, etilisotiazol, iso-propilisotiazol, terc-butilisotiazol, difluorometilisotiazol, trifluorometilisotiazol, fluoroisotiazol, cloroisotiazol, metoxiisotiazol, etioxiisotiazol, aminoisotiazol, N-metil-aminoisotiazol, N,N-dimetil- aminoisotiazol, nitroisotiazol, cianoisotiazol, ciclopropilisotiazol, ciclopentilisotiazol, metilpirimidina, dimetilpirimidina, etilpirimidina, iso- propilpirimidina, terc-butilpirimidina, difluorometilpirimidina, trifluorometilpirimidina, fluoropirimidina, cloropirimidina, metoxipirimidina, etioxipirimidina, aminopirimidina, N-metil- aminopirimidina, N,N-dimetil-aminopirimidina, N,N-dimetil- amino(trifluorometil)pirimidina, nitropirimidina, cianopirimidina, ciclopropilpirimidina, ciclopentilpirimidina, metilisoxazol, dimetilisoxazol, etilisoxazol, iso-propilisoxazol, terc-butilisoxazol, difluorometilisoxazol, trifluorometilisoxazol, fluoroisoxazol, cloroisoxazol, metoxiisoxazol, etioxiisoxazol, aminoisoxazol, N-metil-aminoisoxazol, N,N-dimetil- aminoisoxazol, nitroisoxazol, cianoisoxazol, ciclopropilisoxazol, ciclopentilisoxazol, metilpiridazina, dimetilpiridazina, etilpiridazina, iso- propilpiridazina, terc-butilpiridazina, difluorometilpiridazina, trifluorometilpiridazina, fluoropiridazina, cloropiridazina, metoxipiridazina, etioxipiridazina, aminopiridazina, N-metil- aminopiridazina, N,N-dimetil-aminopiridazina, nitropiridazina, cianopiridazina, ciclopropilpiridazina, ciclopentilpiridazina, metiltetra- hidropiridina, dimetiltetra-hidropiridina, etiltetra-hidropiridina, iso- propiltetra-hidropiridina, terc-butiltetra-hidropiridina, difluorometiltetra- hidropiridina, trifluorometiltetra-hidropiridina, fluorotetra-hidropiridina, clorotetra-hidropiridina, metoxitetra-hidropiridina, etioxitetra- hidropiridina, aminotetra-hidropiridina, N-metil-aminotetra-hidropiridina, N,N-dimetil-aminotetra-hidropiridina, nitrotetra-hidropiridina, cianotetra- hidropiridina, ciclopropiltetra-hidropiridina, ciclopentiltetra-hidropiridina, metiltetra-hidropirano, dimetiltetra-hidropirano, etiltetra-hidropirano, iso- propiltetra-hidropirano, terc-butiltetra-hidropirano, difluorometiltetra- hidropirano, trifluorometiltetra-hidropirano, fluorotetra-hidropirano, clorotetra-hidropirano, metoxitetra-hidropirano, etioxitetra-hidropirano, aminotetra-hidropirano, N-metil-aminotetra-hidropirano, N,N-dimetil- aminotetra-hidropirano, nitrotetra-hidropirano, cianotetra-hidropirano, ciclopropiltetra-hidropirano, ciclopentiltetra-hidropirano, metildi- hidropirano, dimetildi-hidropirano, etildi-hidropirano, iso-propildi- hidropirano, terc-butildi-hidropirano, difluorometildi-hidropirano, trifluorometildi-hidropirano, fluorodi-hidropirano, clorodi-hidropirano, metoxidi-hidropirano, etioxidi-hidropirano, aminodi-hidropirano, N-metil- aminodi-hidropirano, N,N-dimetil-aminodi-hidropirano, nitrodi- hidropirano, cianodi-hidropiranciclopropildi-hidropirano, e ciclopentildi- hidropirano.
[0039] Het2 pode ser não substituído piridina, não substituído tetra-hidropirano, não substituído di-hidropirano, não substituído piperidina, não substituído piperazina e não substituído morfolina, metilpiridina, etilpiridina, iso-propilpiridina, terc-butilpiridina, trifluorometilpiridina, metoxipiridina, etioxipiridina, aminopiridina, N-metil-aminopiridina, N,N-dimetil- aminopiridina, nitropiridina, cianopiridina, metiltetra-hidropirano, etiltetra- hidropirano, iso-propiltetra-hidropirano, terc-butiltetra-hidropirano, trifluorometiltetra-hidropirano, metoxitetra-hidropirano, etioxitetra- hidropirano, aminotetra-hidropirano, N-metil-aminotetra-hidropirano, N,N- dimetil-aminotetra-hidropirano, nitrotetra-hidropirano, cianotetra- hidropirano, metildi-hidropirano, etildi-hidropirano, iso-propildi-hidropirano, terc-butildi-hidropirano, trifluorometildi-hidropirano, metoxidi-hidropirano, etioxidi-hidropirano, aminodi-hidropirano, N-metil-aminodi-hidropirano, N,N-dimetil-aminodi-hidropirano, nitrodi-hidropirano, cianodi-hidropirano, metilpiperidina, etilpiperidina, iso-propilpiperidina, terc-butilpiperidina, trifluorometilpiperidina, metoxipiperidina, etioxipiperidina, aminopiperidina, N-metil-aminopiperidina, N,N-dimetil-aminopiperidina, nitropiperidina, cianopiperidina, metilpiperazina, etilpiperazina, iso-propilpiperazina, terc- butilpiperazina, trifluorometilpiperazina, metoxipiperazina, etioxipiperazina, aminopiperazina, N-metil-aminopiperazina, N,N-dimetil-aminopiperazina, nitropiperazina, cianopiperazina, metilmorfolina, etilmorfolina, iso- propilmorfolina, terc-butilmorfolina, trifluorometilmorfolina, metoximorfolina, etioximorfolina, aminomorfolina, N-metil-aminomorfolina, N,N-dimetil-aminomorfolina, nitromorfolina ou cianomorfolina.
[0040] Het2 pode ser não substituído piridina, não substituído tiazol, não substituído triazol, não substituído pirazol, não substituído isotiazol, não substituído pirimidina, não substituído isoxazol, não substituído piridazina, não substituído tetra-hidropiridina, não substituído tetra- hidropirano, não substituído di-hidropirano, metilpiridina, difluorometilpiridina, trifluorometilpiridina, fluoropiridina, cloropiridina, metoxipiridina, aminopiridina, N,N-dimetil-aminopiridina, cianopiridina, metiltiazol, metiltriazol, metilpirazol, iso-propilpirazol, ciclopropilpirazol, ciclopentilpirazol, metil(trifluorometil)pirazol, metilisotiazol, metilpirimidina, trifluorometilpirimidina, cloropirimidina, N,N-dimetil- amino(trifluorometil)pirimidina, dimetilisoxazol, metilpiridazina, cloropiridazina, terc-butiloxicarbonil-tetra-hidropiridina, dimetiltetra- hidropirano, ou dimetildi-hidropirano. Preferivelmente, het2 é trifluoropiridina.
[0041] Het2 pode ser piridila. Het2 pode ser piridila substituída ou não substituída. Preferivelmente, Het2 é 4-piridila substituída ou não substituída. 4-Piridila refere-se a um grupo piridina que é ligado a Het1 na posição quatro de piridina. A posição 1 de piridina é o átomo de nitrogênio como seria prontamente entendido pela pessoa versada. Por exemplo, 4-piridila, que pode ser substituída, é:
[0042] Opcionalmente, het2 é piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila ou piperidinila substituída por 1 grupo selecionado de: -NRA1RB1, -CN e -C(O)NRA1RB1. Opcionalmente, het2 é meta ou para substituído para het1.
[0043] Opcionalmente, het2 não é piridila.
[0044] Em uma modalidade, o composto é um composto da invenção com a condição de que het2 não seja piridila.
[0045] Em uma modalidade, o composto é um composto da invenção com a condição de que het2 não seja piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila ou piperidinila substituída para het1 com 1 grupo selecionado de: -NRA1RB1, -CN, -C(O)NRA1RB1. Opcionalmente, het2 não é piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila ou piperidinila meta ou para substituída para het1 com 1 grupo selecionado de: -NRA1RB1, -CN, - C(O)NRA1RB1.
[0046] Em uma modalidade, het2 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituído o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila;contanto que het2 não seja piridila.
[0047] Het3 pode ser um anel heterocíclico de 6 membros que é não substituído ou substituído, e quando substituído o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, - NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila.
[0048] Het3 pode ser um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel fenila que são não substituídos ou substituídos, e quando substituídos o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 haloalquila, -ORA1, - NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, - SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila;
[0049] Het3 pode ser representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende pelo menos um átomo de nitrogênio, preferivelmente, o anel é aromático ou saturado.
[0050] Het3 pode ser representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado ou um anel fenila que são não substituídos ou substituídos e compreende pelo menos um átomo de nitrogênio. O anel heterocíclico pode opcionalmente ser um anel aromático ou saturado. O anel heterocíclico pode opcionalmente ser um anel aromático ou insaturado. Preferivelmente, o anel heterocíclico é um anel aromático.
[0051] Het3 pode ser representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos, preferivelmente o anel é aromático ou saturado. Em uma modalidade preferida, het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 átomos de nitrogênio, preferivelmente o anel é aromático ou saturado.
[0052] Het3 pode ser representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos (opcionalmente átomos de N), preferivelmente o anel é aromático ou saturado; um anel heteroarila de 5 membros; e um anel fenila. Preferivelmente Het3 é um anel heterocíclico não substituído ou substituído, aromático de 6 membros.
[0053] Het3 pode ser representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina. Alternativamente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina. Opcionalmente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.
[0054] Preferivelmente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de pirimidina, pirazina, piridazina ou piperazina. Preferivelmente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina ou piperazina.
[0055] Preferivelmente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de pirimidina, pirazina ou piridazina.
[0056] Opcionalmente, het3 é representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: pirimidina e pirazina. Particularmente preferido é para het3 ser pirazina.
[0057] Opcionalmente, het3 é como descrito em outra parte aqui com a condição de que het3 não seja um anel selecionado de: piridina substituída por alquila, imidazol não substituído, imidazol substituído por alquila, oxadiazol não-substituído, oxazol substituído por alquila, oxazol não-substituído. Opcionalmente, het3 é como descrito em outra parte aqui com a condição de que het3 não seja um anel selecionado de: oxazol não substituído, metil piperazina ou morfolina não substituída. Opcionalmente, het3 é como descrito em outra parte aqui com a condição de que het3 não seja um anel selecionado de: piridina substituída por alquila, imidazol não substituído, imidazol substituído por alquila, oxadiazol não substituído, oxazol substituído por alquila, oxazol não substituído, metil piperazina ou morfolina não substituída.
[0058] Het3 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, - NRA1RB1, -CN, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -NRA1C(O)RB1, e C3-6 cicloalquila. Het3 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -C(O)RA1 e - C(O)ORA1, em que RA1 é H, metila, terc-butila ou trifluorometila. Preferivelmente, het3 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: C1-4 alquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, ou - NRA1C(O)RB1, em que RA1 é H, metila, terc-butila ou trifluorometila (preferivelmente metila) e RB1 é H, metila, terc-butila ou trifluorometila (preferivelmente H ou metila).
[0059] Em uma modalidade particular preferida het3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -C(O)Me, - C(O)OMe, -C(O)Et e -C(O)OtBu.
[0060] Em uma modalidade particular preferida, het3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: metila, - OMe, -CN, -NMe2, ou -NHC(O)Me.
[0061] Preferivelmente, het3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos. Mais preferivelmente, het3 é não substituído ou substituído por 1 grupo.
[0062] Em uma modalidade, het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[0063] Em uma modalidade, het2 é representado por um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um anel fenila que não são substituídos ou substituídos.
[0064] Em uma modalidade, het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[0065] Em uma modalidade, het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.
[0066] Preferivelmente, het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina (opcionalmente pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[0067] Preferivelmente, het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.
[0068] Het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) átomos de N ou S e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila.
[0069] Het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) átomos de N e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila.
[0070] Het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos, e quando substituídos o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila;contanto que o sistema de anel heterocíclico de 5 membros de het1 não represente pirrol, pirazol, imidazol e triazol.
[0071] Het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos (opcionalmente 1 ou 2) selecionados de N, O ou S, em que quando o anel heterocíclico de 5 membros compreende 1 ou 2 átomos de N, ele também compreende pelo menos um átomo selecionado de O ou S.
[0072] Em uma modalidade, o composto é um composto da invenção com a condição de que het2 não seja piridila; e het1 é representado por um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) átomos de N e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila.
[0073] Em uma modalidade, o composto é um composto da invenção com a condição de que het2 não seja piridila; e het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de N, O ou S e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila;contanto que o sistema de anel heterocíclico de 5 membros de het1 não represente pirrol, pirazol, imidazol e triazol.
[0074] Em uma modalidade, het1 representa um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) átomos de N e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila; e het2 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituído o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1- 4 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila; contanto que het2 não seja piridila.
[0075] Em uma modalidade, het1 representa um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de N, O ou S e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila;contanto que o sistema de anel heterocíclico de 5 membros de het1 não represente pirrol, pirazol, imidazol e triazol; e het2 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituído o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C14 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila;contanto que het2 não seja piridila.
[0076] Het1 pode representar um substituído ou não substituído: grupo heteroarila de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de N, O ou S.
[0077] Het1 pode representar um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, tiofeno, furano, triazol, oxadiazol e tiadiazol.
[0078] Het1 pode representar um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, e triazol.
[0079] Het1 pode representar um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, tiofeno, furano, oxadiazol e tiadiazol.
[0080] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído: imidazol, pirazol ou tiofeno.
[0081] Het1 tem uma ligação a het2 e a -(CR1R2)mC(O)NR3- e het2 e - (CR1R2)mC(O)NR3- são ligados a átomos não adjacentes de het1. Em uma modalidade, het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- são ligados a átomos de het1 e os átomos têm pelo menos um átomo entre eles. Por exemplo, em uma modalidade, het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- têm um 1,3 relações sobre het1. Het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- podem não ter um 1,2 relações sobre het1.
[0082] Em uma modalidade, het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- podem ser substituídos sobre het1 em posições de anel selecionados de: 1,3; 2,4; 3,5; 1,4 e 2,5.
[0083] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com fórmula (III):em que X1 e X2 são selecionados de CR6 e N; e R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, - NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila.
[0084] Preferivelmente, um de X1 e X2 é CR6 e o outro é N. Em uma modalidade, X1 é CR6 e X2 é N. Preferivelmente, X1 é N e X2 é CR6.
[0085] Em uma modalidade, R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados de: H ou C1-4 alquila (preferivelmente metila). Portanto, X1 pode ser CH ou CMe e X2 é N, ou X1 é N e X2 é CH ou CMe. Em modalidades, X1 é CH, X2 é N, e R5 é H; ou X1 é CMe, X2 é N, e R5 é H; X1 é CH, X2 é N, e R5 é Me; ou X1 é CMe, X2 é N, e R5 é Me; ou X1 é N e X2 é CH, e R5 é H; ou X1 é N e X2 é CMe, e R5 é H; ou X1 é N e X2 é CH, e R5 é Me; orX1 é N e X2 é CMe, e R5 é Me.
[0086] Preferivelmente, X1 é N e X2 é CH, e R5 é Me.
[0087] Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos (preferivelmente 1 ou 2) selecionados de: halo, C1-4 alquila, C14 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2 e -CN. Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2 e -CN. Preferivelmente, Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos metila.
[0088] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com fórmula (IIIa):em que R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, - NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, - C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila, e o é 0, 1, 2 ou 3 (opcionalmente 0, 1 ou 2, preferivelmente 0 ou 1).
[0089] Em uma modalidade, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com fórmula (IIIb): R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, - SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila. R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila. Preferivelmente, R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, -ORA1, e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila. R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN e C3-6 cicloalquila. Preferivelmente, R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, -ORA1, e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila.
[0090] Em uma modalidade preferida, R7 pode ser independentemente selecionado de: flúor, cloro, metila, etila, isopropila, difluormetila, trifluorometila, trifluoroetila, ciclopentila, ciclopropila, - NH2, -NMe2, -CN, -C(O)OtBu, -OMe e -OCF3.
[0091] Em uma modalidade particularmente preferida, R7 pode ser independentemente selecionado de: flúor, metila, trifluorometila e -CN.
[0092] Em uma modalidade particular preferida, R7 pode ser independentemente selecionado de: flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, e -OCF3.
[0093] Em uma modalidade, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído; e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[0094] Em uma modalidade, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído, (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um anel fenila que são não substituídos ou substituídos.
[0095] Em uma modalidade, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra- hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; het2 é representado por piridina não substituída ou substituída; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina,dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[0096] Em uma modalidade, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, pirano, tetra- hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirano e di- hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.
[0097] Opcionalmente, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[0098] Opcionalmente, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.
[0099] Em uma modalidade, m é 1 ou 2. Em uma modalidade preferida m é 1.
[00100] Em uma modalidade, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com fórmula (IV):
[00101] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IVa) ou (IVb):
[00102] Em uma modalidade, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (V):
[00103] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (Va) e (Vb):
[00104] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com a fórmula (Vc):
[00105] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído, e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[00106] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[00107] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[00108] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[00109] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[00110] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.
[00111] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol ou X1 é N e X2 é CR6; het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído, e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[00112] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol ou X1 é N e X2 é CR6; het2 é representado por um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[00113] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol ou X1 é N e X2 é CR6; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[00114] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol e ou X1 é N e X2 é CR6; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[00115] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra- hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[00116] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol e ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.
[00117] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído, e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[00118] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel hetero- cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[00119] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[00120] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra- hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra- hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[00121] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[00122] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra- hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra- hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.
[00123] Em uma modalidade preferida, het1 representa um não substituído ou substituído: imidazol, pirazol ou tiofeno; het2 é representado por um não substituído ou substituído piridina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, e pirazina.
[00124] R1 e R2 podem ser independentemente selecionados em cada ocorrência de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA3 e - NRA3RB3. R1 e R2 podem ser independentemente selecionados em cada ocorrência de: H, cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, - OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, e -NMe2. Preferivelmente, R1 e R2 são H.
[00125] Em uma modalidade, m é 1 e R1 e R2 são H. Em uma modalidade alternativa, m é 2 e R1 e R2 são H. Em uma modalidade alternativa, m é 1 e R1 é Me, R2 é H.
[00126] R3 é opcionalmente H ou metila.
[00127] R4 é opcionalmente selecionado em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -CN, -ORA4 e -NRA4RB4. R4 pode ser independentemente selecionado em cada ocorrência de: H, cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, e -NMe2.
[00128] RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 e RB4 são em cada ocorrência independentemente selecionados de: H, metila, etila e - OCF3.
[00129] Em uma modalidade preferida n é 0.
[00130] Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são selecionados de compostos de fórmulas (IIa), (IIIb), (IVa), (Va) ou (Vc).
[00131] A invenção também fornece sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção. Conseqüentemente, são fornecidos compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00132] O composto de acordo com a invenção pode ser selecionado de um grupo consistindo em:
[00133] O composto de acordo com a invenção pode também ser selecionado de um grupo consistindo em:
[00134] Em uma modalidade os compostos da invenção não são
[00135] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso como um medicamento.
[00136] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00137] Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser um produto de combinação compreendendo um agente farmaceuticamente ativo adicional. O agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser um agente antitumor descrito abaixo.
[00138] De acordo com outro aspecto, é fornecido um composto da presente invenção para uso na modulação de sinalização de Wnt. Opcionalmente, a sinalização de Wnt é modulada pela inibição de porco-espinho (Porcn). Modulação de sinalização de Wnt pode incluir inibição de sinalização parácrina nos tumores envolvendo tecidos e sinalização de autócrina e parácrina em células de câncer.
[00139] De acordo com outro aspecto, é fornecido um composto da presente invenção para uso no tratamento de uma condição que pode ser modulada por inibição de Porcn usando um composto da presente invenção. Um composto de fórmula (I) pode ser para uso no tratamento de uma condição tratável pela inibição de Porcn.
[00140] A inibição de Porcn é relevante para o tratamento de muitas diferentes doenças associadas com sinalização de Wnt aumentada. Em modalidades, a condição tratável pela inibição de Porcn pode ser selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia. Específicos cânceres, sarcomas, melanomas, cânceres de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia tratáveis pela modulação de sinalização de Wnt ou a inibição de Porcn podem ser selecionados de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de célula não pequena, tumor cerebral, câncer de próstata de hormônio refratário, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer da cabeça e pescoço.
[00141] Inibição de Porcn é também relevante para o tratamento de uma condição tratável pela inibição de secreção de ligante Wnt selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
[00142] A invenção contempla métodos de tratar as condições mencionadas acima e contempla compostos da invenção para uso em um método de tratamento das condições mencionadas acima.
[00143] Em um aspecto da invenção, um composto da invenção pode ser para uso no tratamento de uma condição selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia. Específicos cânceres, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia que podem ser tratados pelo composto da invenção podem ser selecionados de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de célula não pequena, tumor cerebral, câncer de próstata de hormônio refratário, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer da cabeça e pescoço.
[00144] O composto da invenção também pode ser para uso no tratamento de uma condição selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
[00145] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição que é modulada por sinalização de Wnt, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica de um composto da invenção, a um paciente em necessidae do mesmo. Em uma modalidade da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição que é modulada por Porcn.
[00146] O método de tratamento pode ser um método de tratar uma condição tratável pela modulação de sinalização de Wnt ou Porcn. Estas condições são descritas acima em relação às condições tratáveis pela inibição de Porcn.
[00147] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica de um composto da invenção, a um paciente em necessidade do mesmo. Específicos cânceres, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia que podem ser tratados pelo método de tratamento podem ser selecionados de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de célula não pequena, tumor cerebral, câncer de próstata de hormônio refratário, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer da cabeça e pescoço.
[00148] O método de tratamento também pode ser o tratamento de uma condição selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
[00149] Em um aspecto da invenção, é fornecido um uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição que é modulada por Porcn. A condição pode ser qualquer das condições mencionadas acima.
[00150] Sinalização de Wnt aberrante pode ser associada com uma condição selecionada de: câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC); leucemia linfócitica crônica (CLL); câncer gástrico; carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço (HNSCC); câncer colorretal; câncer de ovário; carcinoma de célula basal (BCC); câncer de mama; câncer de bexiga; mesotelioma colorretal; câncer de próstata; câncer de pulmão de célula não pequena; câncer de pulmão; osteosarcoma; superexpressão de Frz; foram associados com cânceres tais como próstata; colorretal; câncer de ovário; gástrico; superexpressão de componentes de série de reação de sinalização de Wnt, tal como, dishevelled; câncer de próstata; câncer de mama; mesotelioma; cervical; superexpressão de Frat-1; câncer pancreático; câncer de esôfago; câncer cervical; câncer de mama; e câncer gástrico; perda de função de axina (LOF); câncer hepatocelular; meduloblastoma; câncer gástrico; câncer colorretal; carcinoide intestinal; câncer de ovário; adenocarcinoma pulmonar; câncer endométrico; hepatocelular; hepatoblastoma; meduloblastoma; câncer pancreático; câncer de tireoide; câncer de próstata; melanoma; pilomatricoma; tumor de Wilms; pancreatoblastomas; lipossarcomas; angiofibromas nasofaríngeos juvenis; desmoide; sarcoma sinovial; melanoma; leucemia; mieloma múltiplo; tumores cerebrais, tais como, gliomas, astrocitomas, meningiomas, schwannomas, tumores da hipófise, tumors neuroectodérmicos primitivos (PNET), meduloblastomas, craniofaringioma, tumores da região pineal, e neurofibromatoses não cancerosas;
[00151] Inibição de sinalização de Wnt com os antagonistas de Wnt da presente invenção pode ser terapêutica no tratamento de distúrbios resultando de hematopoiéticas disfuncionais, tais como, leucemias e vários cânceres relacionados a sangue, tais como, linfoide crônico agudo e leucemias mieloides, síndrome mielodisplásica e distúrbios mieloproliferativos. Estes incluem mieloma, linfoma (por exemplo, Hodgkin e não Hodgkin), anemia não progressiva e crônica, deficiências de célula de sangue sintomática e progressiva, policitemia vera, trombocitemia primária ou essencial, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), linfomas de célula do manto, linfoma de célula T cutânea, e macroglobinemia Waldenstrom.
[00152] Outros distúrbios associados com sinalização de Wnt aberrante incluem, porém não são limitados a, osteoporose, osteoartrite, doença renal policística, diabetes, esquizofrenia, doença vascular, doença cardíaca, doenças proliferativas não oncogênicas, e doenças neurodegenerativas, tal como, doença de Alzheimer.
[00153] Sinalização de Wnt aberrante pode ser associada com um câncer selecionado de: cérebro; pulmão; cólon; epidermoide; célula escamosa; bexiga; gástrico; pancreático; mama; cabeça e pescoço; renal; rim; fígado; ovário; próstata; uterino; esôfago; testicular; ginecológico; tireoide; melanoma; leucemia mieloide aguda; leucemia mieloide crônica; sarcoma de Kapose MCL;
[00154] Sinalização de Wnt aberrante pode ser associada com uma doença inflamatória selecionada de: esclerose múltipla; artrite reumatoide; lúpus sistêmico; doença inflamatória intestinal; osteoartrite; Alzheimer.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00155] Fornecidas abaixo são definições de termos usados neste pedido. Qualquer termo não definido aqui assume o significado normal como a pessoa versada entenderia o termo.
[00156] O termo "halo" refere-se a um dos halogênios, grupo 17 da tabela periódica. Em particular, o termo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Preferivelmente, o termo refere-se a flúor ou cloro.
[00157] O termo "C1-4 alquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc- butila, n-pentila e n-hexila. Os grupos alquileno podem da mesma forma ser lineares ou ramificados e podem ter dois lugares de ligação ao restante da molécula. Além disso, um grupo alquileno pode, por exemplo, corresponder a um daqueles grupos alquila listados neste parágrafo. Os grupos alquila e alquileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Possíveis substituintes são descritos abaixo. Substituintes para o grupo alquila podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C1-6 alcóxi.
[00158] O termo "C1-4 alcóxi" refere-se a um grupo alquila que é ligado a uma molécula por meio de oxigênio. Isto inclui porções onde a parte alquila pode ser linear ou ramificada e pode conter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Portanto, o grupo alcóxi pode ser metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi. A parte alquila do grupo alcóxi pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes. Possíveis substituintes são descritos abaixo. Substituintes para o grupo alquila podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C1-6 alcóxi.
[00159] O termo "C1-4 haloalquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto substituída com pelo menos um átomo de halogênio independentemente escolhido em cada ocorrência, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. O átomo de halogênio pode estar presente em qualquer posição sobre a cadeia hidrocarboneto. Por exemplo, C1- 4haloalquila pode referir-se a clorometila, flourometila, trifluorometila, cloroetila, por exemplo, 1-clorometila e 2-cloroetila, tricloroetila, por exemplo, 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila, por exemplo, 1-fluorometila e 2-fluoroetila, trifluoroetila, por exemplo, 1,2,2- trifluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, cloropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila.
[00160] O termo "C2-6 alquenila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação dupla e tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A(s) ligação(ões) dupla(s) pode(m) estar presente(s) como o isômero E ou Z. A ligação dupla pode ser em qualquer posição possível da cadeia hidrocarboneto. Por exemplo, o "C2-6 alquenila" pode ser etenila, propenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila e hexadienila.
[00161] O termo "C2-6 alquinila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A ligação tripla pode ser em qualquer posição possível da cadeia hidrocarboneto. Por exemplo, o "C2-6 alquinila" pode ser etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
[00162] O termo "C1-6 heteroalquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear contendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S posicionado entre qualquer carbono na cadeia ou em uma extremidade da cadeia. Por exemplo, a cadeia hidrocarboneto pode conter um ou dois heteroátomos. O C1-6 heteroalquila pode ser ligado ao resto da molécula através de um carbono ou um heteroátomo. Por exemplo, o "C1-6 heteroalquila" pode ser C1-6 N-alquila, C1-6 N,N-alquila, ou C1-6 O- alquila.
[00163] O termo "carbocíclico" refere-se a um carbono saturado ou insaturado contendo sistema de anel. Um sistema "carbocíclico" pode ser monocíclico ou um sistema de anel policíclico fundido, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma porção "carbocíclica" pode conter de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico e 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Carbocíclico" abrange porções cicloalquila, porções cicloalquenila, sistemas de anel arila e sistemas de anel fundidos incluindo uma porção aromática.
[00164] O termo "heterocíclico" refere-se a um sistema de anel saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S. Um sistema "heterocíclico" pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2. Um sistema "heterocíclico" pode ser monocíclico ou um sistema de anel policíclico fundido, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma porção "heterocíclica" pode conter de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico e 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Heterocíclico" abrange porções hetero-cicloalquila, porções hetero-cicloalquenila e porções heteroaromáticas. Por exemplo, o grupo heterocíclico pode ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra- hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, e tetra-hidropirano.
[00165] O termo "C3-6 cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Por exemplo, o "C3-8 cicloalquila" pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[00166] O termo "C3-8 cicloalquenila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono que não é aromático. O anel pode conter mais do que uma ligação dupla contanto que o sistema de anel não seja aromático. Por exemplo, o "C3-8 cicloalquila" pode ser ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptenila, ciclo-heptadieno, ciclo-octenila e cicloatadienila.
[00167] O termo "C3-8 hetero-cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de N, O e S. Por exemplo, pode ser 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. O "C3-8 hetero-cicloalquila" pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. O "C3-8 hetero- cicloalquila" pode ter uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações ao resto da molécula: estas ligações podem ser através de qualquer dos átomos no anel. Por exemplo, o "C3-8 hetero-cicloalquila" pode ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, e tetra-hidropirano.
[00168] O termo "C3-8 hetero-cicloalquenila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado, que não é aromático, contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de N, O e S. Por exemplo, pode ser 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. O "C3-8 hetero-cicloalquenila" pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. O "C3-8 hetero-cicloalquenila" pode ter uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações ao resto da molécula: estas ligações podem ser através de qualquer dos átomos no anel. Por exemplo, o "C3-8 hetero-cicloalquila" pode ser tetra-hidropiridina, di- hidropirano, di-hidrofurano, pirrolina.
[00169] O termo "aromático" quando aplicado a um substituinte como um todo significa um anel único ou sistema de anel policíclico com 4n + 2 elétrons em um sistema de conjugado π no anel ou sistema de anel onde todos os átomos contribuindo para o sistema de conjugado π estão no mesmo plano.
[00170] O termo "arila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático. O sistema de anel tem 4n +2 elétrons em um sistema de conjugado π em um anel onde todos os átomos contribuindo para o sistema de conjugado π estão no mesmo plano. Por exemplo, o "arila" pode ser fenila e naftila. O sistema arila em si pode ser substituído por outros grupos.
[00171] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático com pelo menos um heteroátomo em um anel único ou em um sistema de anel fundido, selecionados de O, N e S. O anel ou sistema de anel tem 4n +2 elétrons em um sistema de conjugado π onde todos os átomos contribuindo para o sistema de conjugado π estão no mesmo plano. Por exemplo, o "heteroarila" pode ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, benzimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
[00172] O termo "alcarila" refere-se a um grupo arila, como definido acima, ligado a um C1-4 alquila, onde o grupo C1-4 alquila fornece ligação ao restante da molécula.
[00173] O termo "alquiheteroarila" refere-se a um grupo heteroarila, como definido acima, ligado a um C1-4 alquila, onde o grupo alquila fornece ligação ao restante da molécula.
[00174] O termo "halogênio" aqui inclui referência a F, Cl, Br e I.Halogênio pode ser Cl. Halogênio pode ser F.
[00175] Uma ligação terminando em um ^"r" representa que a ligação é conectada a outro átomo que não é mostrado na estrutura. Uma ligação terminando dentro de uma estrutura cíclica e não terminando em um átomo da estrutura de anel representa que a ligação pode ser conectada a qualquer dos átomos na estrutura de anel onde seguiu por valência.
[00176] Onde uma porção é substituída, ela pode ser substituída em qualquer ponto sobre a porção onde quimicamente possível e consistente com requerimentos de valência atômica. A porção pode ser substituída por um ou mais substituintes, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes; opcionalmente, existem 1 ou 2 substituintes em um grupo. Onde existem dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. O(s) substituinte(s) pode(m) ser selecionado(s) de: OH, NHR, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, nitro, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila ou alcarila. Onde o grupo a ser substituído é um grupo alquila, o substituinte pode ser = O. R pode ser selecionado de grupo H, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, benzila ou fenetila, por exemplo, R é H ou C1-3 alquila. Onde a porção é substituída com dois ou mais substituintes e dois dos substituintes são adjacentes, os substituintes adjacentes podem formar um C4-8 anel juntamente com os átomos da porção em que os substituintes são substituídos, em que o anel C4-8 é um anel hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou um anel hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos.
[00177] Os substituintes estão somente presentes em posições onde eles são quimicamente possíveis, a pesoa versada na técnica sendo capaz de decidir (experimentalmente ou teoricamente) sem esforço inapropriado cujas substituições são quimicamente possíveis e que não são.
[00178] Substituição orto, meta e para são termos bem entendidos na técnica. Para a ausência de dúvida, substituição "orto" é um padrão de substituição onde os carbonos adjacentes possuem um substituinte, se um grupo simples, por exemplo, o grupo flúor no exemplo abaixo, ou outras porções da molécula, como indicado pela extremidade de ligação em
[00179] Substituição "meta" é um padrão de substituição onde dois substituintes estão sobre carbonos, um carbono removido um do outro, isto é, com um átomo de carbono simples entre os carbonos substituídos. Em outras palavras, existe um substituinte sobre o segundo átomo distante do átomo com outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são meta substituídos.
[00180] A substituição "para" é um padrão de substituição onde dois substituintes estão sobre carbonos, dois carbonos removidos um do outro, isto é, com dois átomos de carbono entre os carbonos substituídos. Em outras palavras, existe um substituinte sobre o terceiro átomo distante do átomo com outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são para substituídos.
[00181] Onde dois grupos são substituídos sobre átomos não adjacentes, será entendido pela pessoa versada que os dois grupos não são substituídos sobre o mesmo átomo ou sobre dois átomos que são ligados um ao outro. Por exemplo, o anel pirazol mostrado abaixo é mostrado com dois substituintes que são ligados a átomos não adjacentes. Átomos não adjacentes têm pelo menos um átomo entre eles.
[00182] Por "acila" entende-se um radical orgânico derivado de, por exemplo, um ácido orgânico pela remoção do grupo hidroxila, por exemplo, um radical tendo a fórmula R-C(O)-, onde R pode ser selecionado de grupo H, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, benzila ou fenetila, por exemplo, R é H ou C1-3 alquila. Em uma modalidade, acila é alquil-carbonila. Exemplos de grupos acila incluem, porém não são limitados a, formila, acetila, propionila e butirila. Um grupo acila particular é acetila.
[00183] Toda a descrição da invenção de um composto também abrange sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos. Onde um composto tem um estereocentro, ambos os estereoisômeros (R) e (S) são contemplados pela invenção, igualmente misturas de estereoisômeros ou uma mistura racêmica são concluídas pelo presente pedido. Onde um composto da invenção tem dois ou mais estereocentros, qualquer combinação de estereoisômeros (R) e (S) é contemplada. A combinação de estereoisômeros (R) e (S) pode resultar em uma mistura diastereomérica ou um diaestereoisômero simples. Os compostos da invenção podem estar presentes como um estereoisômero simples ou podem ser misturas de estereoisômeros, por exemplo, misturas racêmicas e outras misturas enantioméricas, e misturas diastereoméricas. Onde a mistura é uma mistura de enantiômeros, o excesso enatiomérico pode ser qualquer daqueles descritos acima. Onde o composto é um estereoisômero simples, os compostos podem ainda conter outros diastereoisômeros ou enantiômeros como impurezas. Conseqüentemente, um estereoisômero simples não necessariamente tem um excesso enatiomérico (e.e.) ou excesso diastereomérico (d.e.) de 100%, porém, pode ter um e.e. ou d.e. de cerca de pelo menos 85%
[00184] A invenção contempla sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Estes podem incluir os sais de base ou adição de ácido dos compostos. Estes podem ser sais de base e adição de ácido dos compostos. Além disso, a invenção contempla solvatos dos compostos. Estes podem ser hidratos ou outras formas solvatadas do composto.
[00185] Os sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodissulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato.
[00186] Os sais de base adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio. Para uma revisão sobre sais adequados, veja "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[00187] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: (i) reagir o composto da invenção com o desejado ácido ou base; (ii) remover um grupo de proteção lábil ao ácido ou base de um adequado precursor do composto da invenção ou por abertura de anel de um adequado cíclico precursor, por exemplo, uma lactona ou lactam, usando o desejado ácido ou base; ou (iii) converter um sal do composto da invenção para outro por reação com um apropriado ácido ou base ou por meio de uma adequada coluna de permuta de íon.
[00188] Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar-se e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[00189] Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas solvatadas e não solvatadas. O termo 'solvato' é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando referido solvente for água.
[00190] Incluídos no escopo da invenção são complexos, tais como, clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que, em contraste com os solvatos acima mencionados, o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também incluídos são complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem ser em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, veja J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto 1975).
[00191] A seguir todas as referências para compostos de qualquer fórmula incluem referências a sais, solvatos e complexos dos mesmos e a solvatos e complexos de sais dos mesmos.
[00192] Os compostos da invenção incluem compostos de um número de fórmula como aqui definido, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristal dos mesmos, profármacos e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros óticos, geométricos e tautoméricos) como doravante definido e compostos da invenção isotopicamente rotulados.
[00193] A presente invenção também inclui todos os compostos da invenção isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém, um número de massa ou massa atômica diferente do número de massa ou massa atômica mais comumente encontrados na natureza.
[00194] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como, 11C, 13C e 14C, cloro, tais como, 36Cl, flúor, tais como, 18F, iodo, tais como, 123I e 125I, nitrogênio, tais como, 13N e 15N, oxigênio, tais como, 15O, 17O e 18O, fósforo, tais como, 32P, e enxofre, tais como, 35S.
[00195] Certos compostos isotopicamente rotulados, por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. O trítio de isótopos radioativos, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista da sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção.
[00196] Substituição com isótopos mais pesados, tal como, deutério, isto é 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, requerimentos de dosagem reduzida ou meio-vida in vivo aumentada, e conseqüentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[00197] Antes da purificação, os compostos da presente invenção podem existir como um mistura de enantiômeros dependendo do procedimento sintético usado. Os enantiômeros podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Desse modo, a invenção abrange enantiômeros individuais, bem como, misturas dos mesmos.
[00198] Para algumas das etapas do processo de preparação dos compostos da invenção, pode ser necessário proteger funções reativas potenciais que não são desejadas para reagir, e para clivar referidos grupos de proteção em consequência. Em um tal caso, qualquer radical de proteção compatível pode ser usado. Métodos particulares de proteção e desproteção, tais como, aqueles descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Tieme Verlag, 1994), podem ser usados. Todas das reações acima e as preparações de novos materiais de partida usadas nos métodos anteriores são reagentes convencionais e apropriados e condições de reação para sua performance ou preparação, bem como, procedimentos para isolar os desejados produtos serão bem conhecidos por aqueles versados na técnica com referência aos precedentes da literatura e os exemplos e preparações aqui citados.
[00199] Também, os compostos da presente invenção, bem como, intermediários para a preparação dos mesmos podem ser purificados de acordo com vários métodos bem conhecidos, tais como, por exemplo, cristalização ou cromatografia.
[00200] Um ou mais compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais agentes farmacêuticos, por exemplo, agentes antivirais, quimioterapêuticos, agentes anticâncer, realçadores imunes, imunossupressores, vacinas antitumor, vacinas antivirais, terapia de citocina, ou inibidores de tirosina cinase, para o tratamento de condições moduladas pela inibição de Porcn, por exemplo, câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, distúrbios de sistema nervoso central, doenças inflamatórias e imunológicas.
[00201] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, distúrbios de sistema nervoso central, doenças inflamatórias e imunológicas como definido anteriormente pode ser aplicado como uma terapia única ou ser uma terapia de combinação com um adicional agente ativo.
[00202] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, e distúrbios de sistema nervoso central pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumores: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combinações dos mesmos, tais como, agentes de alquilação (por exemplo, cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, mostarda de uracila, bendamustina, melfalan, clorambucila, clormetina, bussulfano, temozolamida, nitrosoureias, ifosamida, melfalan, pipobroman, trietileno-melamina, trietilenotiofoporamina, carmustina, lomustina, estroptozocina e dacarbazina); antimetabólitos (por exemplo, gencitabina e antifolatos, tais como, fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexed, arabinosida de citosina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, e gencitabina e hidroxiureia); antibióticos (por exemplo, antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, vinca alcaloides tipo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides tipo taxol e taxotere e inibidores de polocinase); inibidores de proteassoma, por exemplo, carfilzomib e bortezomib; terapia de interferona; e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas tipo etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano, mitoxantrona e camptotecina); bleoncina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mitramicina, deoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especialmente IFN-a), etoposida, e teniposida; (ii) agentes citostáticos, tais como, antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestógenos (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5α-redutase, tal como, finasterida; e navelbeno, CPT-ll, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafme, ciclofosfamida, ifosamida, e droloxafina; (iii) agentes de anti-invasão, por exemplo, dasatinib e bosutinib (SKI-606), e inibidores de metaloproteinase, inibidores de função de receptor de ativador de plasminogênio de urocinase ou anticorpos para heparanase; (iv) inibidores de função de fator de desenvolvimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos de fator de desenvolvimento e anticorpos receptores de fator de desenvolvimento, por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumabe [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumabe, o anticorpo anti-erbB1 cetuximabe, inibidores de tirosina cinase, por exemplo, inibidores da família de fator de desenvolvimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina cinase de família EGFR, tais como, gefitinib, erlotinib, 6-acrilamido-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores de tirosina cinase de erbB2, tal como, lapatinib) e anticorpos para moléculas costimuladoras, tais como, CTLA-4, 4-lBB e PD-l, ou anticorpos para citocinas (IL-I0, TGF-beta); inibidores da família de fator de desenvolvimento de hepatócito; inibidores da família de fator de desenvolvimento de insulina; moduladores de reguladores de proteína de apoptose celular (por exemplo, inibidores de Bcl-2); inibidores da família de fator de desenvolvimento derivada de plaquetas, tais como, imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores de serina/treonina cinases (por exemplo, inibidores de sinalização de Ras/Raf, tais como, inibidores de farnesila transferase, por exemplo, sorafenibe, tipifarnibe e lonafarnibe), inibidores de sinalização celular através de MEK e/ou AKT cinases, inibidores de c-kit, inibidores de abl cinase, inibidores de PI3 cinase, inibidores de Plt3 cinase, inibidores de CSF-1R cinase, receptor de IGF, inibidores de cinase; inibidores de aurora cinase e inibidores de cinase dependente de ciclina, tais como, inibidores de CDK2 e/ou CDK4; e modulador de CCR2, CCR4 ou CCR6; (v) agentes antiangiogênicos, tais como, aqueles que inibem os efeitos de fator de desenvolvimento endotelial vascular, por exemplo, o anticorpo de fator de desenvolvimento de célula endotelial anti- vascular bevacizumabe (Avastin™); talidomida; lenalidomida; e por exemplo, um inibidor de tirosina cinase de receptor de VEGF, tais como, vandetanibe, vatalanibe, sunitinibe, axitinibe e pazopanibe; (vi) métodos de terapia de gene, incluindo, por exemplo, métodos para substituir genes aberrantes, tais como, p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante; (vii) métodos de imunoterapia, incluindo, por exemplo, terapia de anticorpo, tais como, alentuzumab, rituximab, ibritumomabe tiuxetan (Zevalin®) e ofatumumabe; interferons, tais como, interferon α; interleucinas, tal como, IL-2 (aldesleucina); inibidores de interleucina, por exemplo, inibidores de IRAK4; vacinas de câncer incluindo vacinas profiláticas e de tratamento, tais como, vacinas de HPV, por exemplo, Gardasila, Cervarix, Oncophage e Sipuleucel-T (Provenge); gp100; vacinas com base em célula dendrítica (tal como, Ad.p53 DC); e moduladores de receptor tipo Toll, por exemplo, agonistas de TLR-7 ou TLR-9; e (viii) agentes citotóxicos, por exemplo, fludaribina (fludara), cladribina, pentostatina (NipentTM); (ix) esteroides, tais como, corticosteroides, incluindo glucocorticoides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, ancinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, deoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, embutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, mono-hidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triancinolona, acetonida de triancinolona, álcool de triancinolona e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Uma combinação de esteroides pode ser usada, por exemplo, uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo; (x) terapias alvejadas, por exemplo, inibidores de PI3Kd, por exemplo, idelalisibe e perifosina; moduladores de PD-1, PD-L1, PD-L2 e CTL4-A, anticorpos e vacinas; inibidores de IDO (tal como, indoximod); anticorpos monoclonais anti-PD-1 (tal como, MK-3475 e nivolumab); anticorpos monoclonais anti-PDL1 (tal como, MEDI-4736 e RG-7446); anticorpos monoclonais anti-PDL2; e anticorpos anti-CTLA- 4 (tal como, ipilimumabe); (xi) agentes antivirais, tais como, inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (por exemplo, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir diprovoxila, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4 (também chamado 3'- dicleóxi-5-fluoro-citidina), (-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano, e lodenasina), inibidores de transcriptase reverse de não nucleosídeo (por exemplo, nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442 (1-etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)- (2,4(1H,3H)pirimidinaona), e (+)-alanolida A e B) e inibidores de protease (por exemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 e AG-1 549); (xii) receptores de antígeno quimérico, vacinas anticâncer e inibidores de arginase.
[00203] O método de tratamento ou composto para uso no tratamento de doenças inflamatórias e imunológicas pode envolver, além do composto da invenção, adicionais agentes ativos. Os adicionais agentes ativos podem ser um ou mais agentes ativos usados para tratar a condição sendo tratada pelo composto da invenção e adicional agente ativo. Os adicionais agentes ativos podem incluir um ou mais dos seguintes agentes ativos:- (i) esteroides, tais como, corticosteroides, incluindo glucocorticoides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, ancinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, deoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, embutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, monoidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triancinolona, acetonida de triancinolona, álcool de triancinolona e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Uma combinação de esteroides pode ser usada, por exemplo, uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo; (ii) inibidores de TNF, por exemplo, etanercept; anticorpos monoclonais (por exemplo, infliximabe (Remicade), adalimumabe (Humira), certolizumabe pegol (Cimzia), golimumabe (Simponi)); proteínas de fusão (por exemplo, etanorcept (Enbrel)); e agonistas de 5-HT2A (por exemplo, 2,5-dimetóxi-4-iodoanfetamina, TCB-2, dietilamida de ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida de ácido lisérgico); (iii) fármacos anti-inflamatórios, por exemplo, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais; (iv) inibidores de di-hidrofolato redutase/antifolatos, por exemplo, metotrexato, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexed, ralitrexed e pralatrexato; e (v) imunossupressores, por exemplo, ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus pimecrolimus, inibidores de angiotensina II (por exemplo, Valsartan, Telmisartan, Losartan, Irbesatan, Azilsartan, Olmesartan, Candesartan, Eprosartan) e inibidores de ACE, por exemplo, agentes contendo sulfidrila (por exemplo, Captoprila, Zofenoprila), agentes contendo dicarboxilato (por exemplo, Enalaprila, Ramiprila, Quinaprila, Perindoprila, Lisinoprila, Benazeprila, Imidaprila, Zofenoprila, Trandolaprila), agentes contendo fosfato (por exemplo, Fosinoprila), casocininas, lactocininas e lactotripeptídeos.
[00204] Tal tratamento de combinação pode ser ativado por meio da dosage simultânea, seqüêncial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção em uma faixa de dosagem terapeutiamente efetiva descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dosagem aprovada.
[00205] Os compostos da invenção podem existir em uma forma de cristal única ou em uma mistura de formas de cristal ou eles podem ser amorfos. Desse modo, os compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou películas por métodos, tais como, precipitação, cristalização, secagem por congelamento, ou secagem por vaporização, ou secagem evaporativa. Secagem por radiofrequência ou micro-ondas pode ser usada para este propósito.
[00206] Para os compostos da invenção acima mencionados, a dosagem administrada variará, claro, de acordo o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. Por exemplo, se o composto da invenção for administrado oralmente, em seguida a dosagem diária do composto da invenção pode ser na faixa de 0,01 microgramos por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).
[00207] Um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado por conta própria, porém geralmente será administrado na forma de uma composição farmacêutica em que os compostos da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, estão em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de adequadas formulações farmacêuticas são descritos em, por exemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[00208] Dependendo do modo de administração dos compostos da invenção, a composição farmacêutica que é usada para administrar os compostos da invenção preferivelmente comprenderá de 0,05 a 99% em peso (por cento por peso) de compostos da invenção, mais preferivelmente de 0,05 a 80% em peso em peso de compostos da invenção, ainda mais preferivelmente de 0,10 a 70% em peso em peso de compostos da invenção, e ainda mais preferivelmente de 0,10 a 50% em peso em peso de compostos da invenção, todas as porcentagens por peso sendo basedas na composição total.
[00209] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (por exemplo, à pele) na forma, por exemplo, de cremes, geis, loções, soluções, suspensões, ou sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parenteral na forma de uma solução estéril, suspensão ou emulsão para injeção (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão); por administração retal na forma de supositórios; ou por inalação na forma de um aerosol.
[00210] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser misturados com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, uma cera, parafina e similares, e em seguida prensados em comprimidos. Se os comprimidos revestidos são requeridos, os núcleos, preparados como descrito acima, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um adequado polímero dissolvido em um solvente orgânico prontamente volátil.
[00211] Para a preparação de cápsulas de gelatina macias, os compostos da invenção podem ser misturados com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol. As cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos do composto usando aqueles acima mencionados excipientes para comprimidos. Também, as formulações líquidas ou semissólidas do composto da invenção podem ser carregadas em cápsulas de gelatina duras. As preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da invenção, o equlíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes de coloração, agentes aromatizantes, agentes adoçantes (tal como sacarina), agentes preservativos e/ou carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00212] Para administração intravenosa (parenteral), os compostos da invenção podem ser administrados como uma solução oleosa ou aquosa estéril.
[00213] O tamanho da dose para propósitos terapêuticos de compostos da invenção naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e a rotina de administração, de acordo com princípios bem conhecidos de medicina.
[00214] Os níveis de dosagem, frequência de dose, e durações de tratamento de compostos da invenção são esperados para diferir dependendo da formulação e indicação clínica, idade, e condições médicas comórbidas do paciente. A duração-padrão de tratamento com compostos da invenção é esperada para variar entre um e sete dias para indicações mais clínicas. Pode ser necessário estender a duração de tratamento além de sete dias em casos de infecções recorrentes ou infecções associadas com tecidos ou materiais implantados para os quais existe pouco suprimento sanguíneo, incluindo ossos/articulações, trato respiratório, endocárdio, e tecidos dentários.
[00215] Por toda a descrição e reivindicações desta especificação, as palavras "compreende" e "contém" e variações delas, significam "incluindo, porém não limitadoa a", e elas não são destinadas a (e não) excluem outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Por toda a descrição e reivindicações desta especificação, o singular abrange o plural a menos que o contexto de outro modo requeira. Em particular, onde o artigo indefinido for usado, a especificação deve ser entendida como contemplando pluralidade, bem como, singularidade, a menos que o contexto requeira de outro modo.
[00216] Aspectos, números inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos em conjunção com um particular aspecto, modalidade ou exemplo da invenção devem ser entendidos para ser aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descritos aqui a menos que incompatíveis com isso. Todas das características descritas nesta especificação (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e figuras), e/ou todas das etapas de qualquer método ou processo então descrito, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos algumas de tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não é restrita aos detalhes de quaisquer modalidades precedentes. A invenção estende-se a qualquer uma nova, ou qualquer nova combinação, das características descritas nesta especificação (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e figuras), ou a qualquer uma nova, ou qualquer nova combinação, das etapas de qualquer método ou processo então descrito.
[00217] A atenção do leitor é direcionada a todos os papéis e documentos que são arquivados simultaneamente com ou antes para esta especificação em conexão com este pedido e que são abertos à inspeção pública com esta especificação, e os conteúdos de todos tais papéis e documentos são incorporados aqui por referência.
EXEMPLOS E SÍNTESE
[00218] Os solventes, reagentes e materiais de patida foram adquiridos de fornecedores comerciais e usados como recebidos a menos que de outro modo descrito. Todas as reações foram realizadas em temperatura ambiente a menos que de outro modo estabelecido. A identidade de composto e confirmações de pureza foram realizadas por LCMS UV usando um Detector Waters Acquity SQ 2 (ACQ- SQD2#LCA081). O comprimento de detector de matriz de diodo foi de 254 nM e o MS foi em modo de eletrovaporização positivo e negativo (m/z: 150-800). Uma alíquota de 2 μL foi injetada em uma coluna Guard (filtros de 0,2 μm x 2 mm) e coluna UPLC (C18, 50 x 2,1 mm, < 2 μm) em sequência mantida a 40°C. As amostras foram eluídas em uma taxa de fluxo de 0,6 mL/min com um sistema de fase móvel composto de A (0,1% (v/v) de ácido fórmico em água) e B (0,1% (v/v) de ácido fórmico em acetonitrila) de acordo com os gradientes delineados na Tabela 1 abaixo. Os tempos de retenção Tr : são reportados em minutos.Tabela 1
[00219] RMN foi também usado para caracterizar compostos finais. Espectros de RMN foram obtidos sobre um Bruker AVIII 400 Nanobay com sonda BBFO de 5 mm. Opcionalmente, os valores Rf de composto sobre placas de cromatografia de camada fina de sílica (TLC) foram medidos.
[00220] A purificação de composto foi realizada por cromatografia de coluna rápida sobre sílica ou por LCMS preparativa. Purificação de LCMS foi realizada usando um detector de massa Waters 3100 em modo de eletrovaporização positivo e negativo (m/z: 150-800) com um detector Waters 2489 UV/Vis. As amostras foram eluídas em uma taxa de fluxo de 20mL/min sobre uma coluna XBridgeTM prep C18 de 5 μM OBD 19 x 100 mm com um sistema de fase móvel composto de um (0,1% (v/v) de ácido fórmico em água) e B (0,1% (v/v) de ácido fórmico em acetonitrila) de acordo com o gradiente delineado na Tabela 2 abaixo.Tabela 2
[00221] Os nomes químicos neste documento foram gerados usando Estrutura Elementar para Conversão de Nome por Software Dotmatics Scientific. Os materiais de partida foram publicados em fontes comerciais ou sintetizados de acordo com procedimentos de literatura.
[00222] Os compostos da invenção podem ser sintetizados por analogia com as seguintes rotinas de reação:Esquema Geral 1
[00223] As etapas no Esquema Geral 1 mostrado acima podem ser realizadas na ordem mostrada acima ou em uma ordem diferente. Por exemplo, como a pessoa versada apreciaria, o acoplamento Suzuki pode ser realizado após acoplamento com o Biaril alfa-cloroacetamida, etc. Grupos de proteção podem estar presentes ou ausentes como necessário. Por exemplo, um átomo de nitrogênio pode ser protegido ou não protegido.Intermediário 1: 4-iodo-1-tritil-imidazol
[00224] 4-Iodoimidazol (5,38 g, 27,72 mmols) foi dissolvido em THF (86 mL). Cloreto de tritila, (8,5 g, 30,49 mmols) e trietilamina (7,73 mL, 55,44 mmols) foram adicionados e a reação foi aquecida a 70°C. Após 3 h, TLC mostrou que a reação tinha sido concluída. Portanto, a mistura de reação foi deixada resfriar para 45°C e filtrada para remover o sólido branco suspenso. O filtrado foi concentrado, novamente dissolvido em DCM (300 mL) e lavado com 5% em peso de solução de tiossulfato de sódio aquosa (300 mL), que foi novamente extraída com DCM (150 mL). Os orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o produto cru. O sólido branco foi apreendido em EtOAc (300 ml) e aquecido ao refluxo durante 30 minutos. A mistura foi resfriada e o sólido foi obtido por filtração a vácuo. O sólido branco foi secado no forno a vácuo durante 3 horas fornecendo 4-iodo-1-tritil-imidazol (6,721 g, 15,40 mmols, 55,57% de produção).Método MS 2: Tr : 2,08 min, ES+ m/z 459 [M+Na]+1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 7,35-7,40 (m, 10H), 7,06-7,11 (m, 7H).Intermediário 2: Ácido (1-tritilimidazol-4-il)borônico
[00225] A uma suspensão de 4-iodo-1-tritil-imidazol (3,00 g, 6,88 mmols) em THF (55 mL) a 0°C foi lentamente adicionado cloreto de isopropilmagnésio (8,6 mL, 17,19 mmols), a solução clara foi em seguida deixada agitar durante 10 minutos. Borato de trimetila (3,83 mL, 34,38 mmol) foi adicionado porção a porção e a mistura de reação foi deixada agitar durante 10 minutos a 0°C antes de ser deixada atingir temperatura ambiente e agitar durante mais 10 minutos. HCl a 1 M (30 mL) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos. A reação foi saciada vertendo-a lentamente a uma solução saturada de solução de NaHCO3 (100 mL) que foi em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru ácido (1-tritilimidazol-4-il)borônico (2,53 g, 7,15 mmols, 103,92% de produção) como um sólido esbranquiçado.Método MS 2: Tr : 1,47 min, ES+ m/z 355 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO) δ / ppm: 7,20-7,45 (m, 10H), 6,95-7,10 (m, 7H).Intermediário 3: 4-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina
[00226] 4-Iodo-2-(trifluorometil)piridina (0,03 mL, 3,27 mmols), ácido (1-tritilimidazol-4-il)borônico (1,01 g, 2,98 mmols), carbonato de potássio (822,53 mg, 5,95 mmols) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas com 1,4-dioxano (12 mL) e água (4 mL) (todos os reagentes foram divididos igualmente entre dois frasconetes de microondas), e o frasco foi inundado com nitrogênio durante 10 minutos. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (121,50 mg, 0,15 mmol) foi adicionado, em seguida o frasco foi inundado novamente com nitrogênio durante mais 5 minutos. A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante uma hora. O produto foi observado, entretanto, material de partida também permaneceu. A reação foi aquecida para 100°C durante mais uma hora termicamente, porém a reação não progrediu mais. A reação foi concentrada e em seguida dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, a camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0-50% de EtOAc em heptano) forneceu 4-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (512 mg, 1,12 mmol, 37,7% de produção).Método MS 2: Tr : 2,16 min, ES+ m/z 456 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,64-8,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79-7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38-7,42 (m, 10H), 7,18-7,28 (m, 6H).Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 1 Intermediário 4: 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina
[00227] Um frasconete de micro-ondas com barra agitadora foi carregado com pinacol éster de ácido 2-aminopiridina-5-borônico (0,95 g, 4,3 mmols), 5-bromopirimidina (600 mg, 3,77 mmols), carbonato de sódio (1,20 g, 11,32 mmols), tolueno (5 mL), água (5 mL), etanol (5 mL) e desgaseificado durante 10 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (436 mg, 0,38 mmol) foi em seguida adicionado e o frasconete selado em seguida irradiado a 100°C durante uma hora. A análise mostrou conclusão, então a mistura de reação foi concentrada até a secura, em seguida o resíduo foi suspenso em DCM e HCl aquoso a 1 M foi em seguida adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi basificada com NaOH aquoso a 10% até pH-12. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc diversas vezes, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi triturado com dietil éter e em seguida filtrado fornecendo 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina (355 mg, 1,65 mmol, 43,702% de produção) como um pó rosa.Método MS 2: Tr : 0,36 min, ES+ m/z 173 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 9,07-9,09 (s, 1H), 9,00-9,02 (s, 2H), 8,28-8,38 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,84-7,87 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,72-6,75 ((dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H).
[00228] Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 2 Intermediário 5: 2-cloro-N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)acetamida
[00229] A uma suspensão rosa de 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina (355 mg, 2,06 mmols), THF (1,5 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (0,72 mL, 4,12 mmols) foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetila (0,16 mL, 2,06 mmols) em temperatura ambiente. A suspensão tornou-se preta e uma grande exotermia foi fornecida. Análise da reação após 30 minutos mostrou que ela foi concluída. A reação foi diluída com metanol e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida (12 g de SiO2, 30-100% de EtOAc em heptano, em seguida 0 a 20% de MeOH em EtOAc) fornecendo um sólido esbranquiçadoesbranquiçado/marrom 2-cloro-N-(5-pirimidin-5-il- 2-piridil)acetamida (194 mg, 0,78 mmol, 37,84% de produção).Método MS 2: Tr : 1,10 min, ES+ m/z 249 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,29 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,93-8,97 (bs, 1H), 8,58-8,60 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,39-8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97-8,01 (dd, J = 8,7, 2,4Hz, 1H), 4,27 (s, 2H).Exemplo 1: N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida
[00230] A um frasco de base redonda foram adicionados 2-cloro-N- (5-pirimidin-5-il-2-piridil)acetamida (64 mg, 0,26 mmol), DMF (2 mL) e carbonato de potássio (71,14 mg, 0,5100 mmol), à suspensão marrom foi adicionado 4-(1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (60,35 mg, 0,2800 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante uma hora,uma pequena quantidade de produto foi vista, a reação foi aquecida para 50°C durante a noite. Análise por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi em seguida lavada com solução salina, concentrada e em seguida dissolvida em uma mistura de 8:1:1 de DMSO: água: MeCN (15 mg/0,75 mL) e purificada por LCMS preparatória. A fração resultante foi combinada, concentrada e secada durante a noite no forno a vácuo fornecendo N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida (29,9 mg, 0,07 mmol, 27,31% de produção).Método MS 1: Tr : 2,85 min, ES+ m/z 426,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,20 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 8,85-8,87 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 8,69-8,71 (d, J = 5,1, 1H), 8,29-8,33 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H), 8,16-8,19 (m, 3H), 7,99-8,22 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 7,88-7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).
[00231] Biarila a Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese B - Etapa 1 Intermediário 6: 2-(5-nitro-2-piridil)pirazina
[00232] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 2- bromo-5-nitropiridina (800 mg, 3,94 mmols), trifenilfosfina (103,37 mg, 0,39 mmol), (tributilestanil)-pirazina (1,00 ml, 3,17 mmols) e tolueno (8 mL), a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos antes da adição de acetato de paládio (II) (88,48 mg, 0,39 mmol). A reação foi desgaseificada novamente e em seguida aquecida no micro-ondas durante duas horas a 130°C. A reação foi dividida entre água e EtOAc, a camada orgânica foi lavada diversas vezes com água, e solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi apreendido em DCM e filtrado para remover os sólidos. O resíduo resultante de concentração do filtrado foi purificado por cromatografia de coluna rápida (40 g de SiO2, eluídos com 0-70% de EtOAc em heptano). As frações 23-33 foram combinadas e concentradas. O sólido laranja foi em seguida triturado com EtOH fornecendo 2-(5-nitro-2-piridil)pirazina (114 mg, 0,5639 mmol, 17,79% de produção).Método MS 2: Tr : 1,38 min, ES-m/z 202,9 [M-H]- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9,61-9,63 (d, J = 1,4Hz, 1H), 9,519,56 (m, 1H), 8,76-8,89 (m, 3H), 8,58-8,62 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H).Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese B - Etapa 2 Intermediário 7: 6-pirazin-2-ilpiridin-3-amina
[00233] Um frasco de base redonda foi carregado com 2-(5-nitro-2- piridil)pirazina (114 mg, 0,56 mmol) e metanol (5,64 mL). A mistura foi purgada e evacuada com nitrogênio, à reação foi adicionado paládio, 10% em peso sobre pó de carbono úmido (60,02 mg) e o sistema foi purgado e evacuado novamente. Um balão de hidrogênio foi em seguida adicionado e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Análise por LCMS mostrou hidrogenação parcial, o procedimento acima foi repetido e mais paládio, 10% em peso sobre pó de carbono úmido (60,02 mg) foi adicionado juntamente com mais hidrogênio e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Análise por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi carregado diretamente sobre um cartucho SCX aprimorado por metanol. O cartucho foi eluído com metanol (3CV) e amônia a 1 M em metanol (3CV). O jato de amônia foi em seguida concentrado, uma trituração de etanol foi tentada no produto, entretanto, isto não removeu o produto, 6-pirazin-2-ilpiridin-3- amina (113 mg, 0,66 mmol, 116% de produção) tomado cru.Método MS 2: Tr : 0,45 min, ES+ m/z 173,2 [M+H]+ Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese B - Etapa 3 Intermediário 8: 2-cloro-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida
[00234] A uma suspensão laranja de 6-pirazin-2-ilpiridin-3-amina (113 mg, 0,66 mmol), THF (2,19 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (0,23 mL, 1,31mmol) foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetila (0,05 mL, 0,66 mmol) a 0°C e em seguida deixado atingir temperatura ambiente. A suspensão tornou-se preta e uma grande exotermia foi fornecida. A reação foi em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida (12 g de SiO2, 0-100% de EtOAc em seguida 0 a 20% de MeOH em EtOAc). As frações 23-28 foram combinadas e concentradas para fornecer um sólido marrom 2- cloro-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida (60 mg, 0,24 mmol, 36,76% de produção).Método MS 2: Tr : 1,19 min, ES+ m/z 249,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 9,50-9,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,918,92 (m, 1H), 8,68-8,70 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,59-8,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,38-8,42 (m, 1H), 8,27-8,31 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H).Exemplo 2: N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida
[00235] A um frasco de base redonda foram adicionados 2-cloro-N- (6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida (60 mg, 0,24 mmol), DMF (2 mL) e carbonato de potássio (66,7 mg, 0,48 mmol), à suspensão marrom foi adicionada 4-(1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (56,58 mg, 0,27 mmol) e a reação foi aquecida para 50°C durante 3 horas. Análise por TLC mostrou uma pequena quantidade de material de partida presente e principalmente produto. A reação foi resfriada e diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada diversas vezes com água. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo amarelo resultante foi purificado por LCMS preparatória. As frações resultantes foram carregadas sobre um cartucho SCX aprimorado por MeOH que foi eluído com metanol (3CV) e em seguida amônia a 1 M em metanol, o jato de amônia foi em seguida concentrado e analisado, contudo o produto não foi ainda limpo o suficiente. O sólido resultante foi recristalizado de EtOH. O sólido resultante foi secado em um forno a vácuo a 40C durante a noite produzindo N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida (19,7 mg, 0,046 mmol, 19,19% de produção).Método MS 1: Tr : 3,05 min, ES+ m/z 426,2 [M+H]+
[00236] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 108,86-10,91 (bs, 1H), 9,49-9,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,92-8,94 (m, 1H), 8,67-8,73 (m, 3H), 8,35-8,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,25-8,28 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 1H), 7,89-7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H). Exemplo 3
[00237] Os seguintes compostos foram preparados usando síntese de Biaril alfa-cloroacetamida A de uma maneira análoga, variando o arilhaleto e/ou arilboronato usado.Esquema Geral 2
[00238] As etapas no Esquema Geral 2 mostrado acima podem ser realizadas na ordem mostrada acima ou em uma ordem diferente. Por exemplo, como a pessoa versada apreciaria, o acoplamento Suzuki pode ser realizado após acoplamento com Monoaril alfa- cloroacetamida. Os grupos de proteção podem estar presentes ou ausentes como necessário. Por exemplo, um átomo de nitrogênio pode ser protegido ou não protegido.Intermediário 9: 4-(1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina
[00239] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 1,4- dioxano (10 ml) e água (3 mL) que foram desgaseificados com nitrogênio durante ~10 minutos. A isto foram adicionados 4-iodo-2- (trifluorometil)piridina (500 mg, 1,83 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (808 mg, 2,75 mmols) e carbonato de potássio (506 mg, 3,66 mmols) seguidos por complexo de diclorometano de cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (149 mg, 0,1800 mmol). O vaso foi em seguida selado, inundado com nitrogênio e irradiado durante 1 hora a 110°C. LC-MS após este tempo mostrou conversão para o produto desprotegido e nenhum material de partida restante, então a reação foi preparada.
[00240] A mistura de reação foi concentrada até a secura, em seguida apreendida em MeOH. Isto foi carregado sobre um cartucho SCX de 5 g e lavado através de ~10CV de MeOH. O produto foi em seguida eluído com amônia a 1 M em MeOH (~5 CV). A lavagem de amônia foi em seguida concentrada até a secura, porém não produziu o produto desejado. As lavagens de MeOH foram em seguida concentradas até a secura e o resíduo restante foi triturado com clorofórmio. A suspensão resultante foi sonicada e em seguida filtrada, lavando com um pouco de clorofórmio, fornecendo 4-(1H-pirazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (384 mg, 1,80 mmol, 98,35% de produção) como um sólido bege.Método MS 2: Tr : 1,30 min, ES+ m/z 214,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8,66 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H).Exemplo 4: N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4- piridil]pirazol-1-il]acetamida
[00241] Um frasconete foi carregado com 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (50 mg, 0,20 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (64 mg, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (55 mg, 0,40 mmol) que foram suspensos em DMF (1 mL). O vaso foi em seguida selado, inundado com nitrogênio, e deixado agitar em temperatura ambiente durante a noite. LC-MS após este tempo mostrou completa consumação de material de partida e um novo pico correspondendo ao produto desejado. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi em seguida extraída com EtOAc (x2). Os orgânicos foram em seguida combinados, lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um sólido esbranquiçado. Purificação por cromatografia de coluna rápida foi realizada, (12 g de SiO2, eluindo com 50-100% de EtOAc em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo um sólido branco. LC-MS mostrou produto desejado, o sólido foi também purificado por LCMS preparativa, as frações combinadas e concentradas até a secura e secadas também no forno a vácuo durante a noite, fornecendo N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)-2-[4-[2- (trifluorometil)-4-piridil]pirazol-1-il]acetamida (10 mg, 0,024 mmol, 11,69% de produção) como um sólido branco.Método MS 1: Tr : 3,27 min, ES+ m/z 426,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,16-11,22 (bs, 1H), 9,31-9,33 (d, J = 1,4Hz, 1H), 9,14-9,16 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,64-8,74 (m, 4H), 8,548,58 (dd, J = 8,6, 2,4Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17-8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92-7,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H).Exemplo 5: N-(5-Pirazin-2-il-2-piridil)-2-[4-[2-(metil)-4-piridil]pirazol-1-il]acetamida foi preparado de um modo análogo.
[00242] Método MS 1: Tr : 2,09 min, ES+ m/z 372,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9,31-9,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,139,15 (dd, J =,2,5, 1,7 Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,64-8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54-8,57 (dd, J-8,7, 2,4Hz, 1H), 8,42-8,43 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,37-8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17-8,2 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10-8,11 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,47-7,51 (bs, 1H), 7,38-7,41 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H). 2,5 (s, 3H).Exemplo 6
[00243] Os seguintes compostos foram preparados usando esquema Geral 2 variando a substituição sobre o éster de boronato de pirazol e o haleto de arila. O método de síntese de biaril alfa-cloroacetamida A foi usado para preparar o parceiro de acoplamento durante a etapa final de uma maneira análoga, variando o arilhaleto e/ou aril/vinilboronato usado. Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 1 Intermediário 10: 4-(6-nitro-3-piridil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00244] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 5-cloro-2- nitropiridina (1 g, 6,31mmols), 1-boc-piperazina (1,29 g, 6,94 mmols) e carbonato de potássio (3,3 mL, 18,92 mmols), que foram suspensos em DMSO (15 mL). A mistura resultante foi irradiada durante uma hora a 100°C. Após este tempo, a mistura solidificou-se. LC-MS mostrou que a reação não tinha ido para conclusão. A mistura sólida foi em seguida transferida para um frasco juntamente com DMSO (5 mL) e aquecida para 110°C, ponto no qual a mistura sólida derreteu. Isto foi deixado aquecer durante a noite, após o que LC-MS mostrar formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi deixada resfriar. A mistura de reação foi em seguida adicionada à água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos foram em seguida combinados, lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um sólido laranja. Purificação por cromatografia de coluna rápida foi em seguida realizada (40 g de SiO2, eluindo com 0-50% de EtOAc em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 4- (6-nitro-3-piridil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,24 g, 4,02 mmols, 63,81% de produção) como um sólido laranja/amarelo brilhante. Método MS 2: Tr : 1,61min, ES+ m/z 309,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,10-8,13 (d, J = 9,1Hz, 1H), 8,068,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12-7,16 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 3,55-3,59 (m, 4H), 3,36-3,41 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 2 Intermediário 11: 4 (6 aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00245] Um frasco foi carregado com 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (1 g, 4 mmols) que foi dissolvido em metanol (100 ml). A solução resultante foi em seguida desgaseificada por evacuação e o vaso novamente carregado com nitrogênio (repetido duas vezes). Paládio, 10% em peso sobre pó de carbono, seco (42 mg, 0,40 mmol) foi em seguida adicionado em uma porção e o sistema fechado e evacuado novamente, novamente carregando com hidrogênio (repetido duas vezes). Isto foi deixado agitar em temperatura ambiente. Após 4 horas, LC-MS mostrou que a reação foi praticamente concluída, então o sistema foi evacuado e novamente carregado com nitrogênio (repetido duas vezes), a solução filtrada através de celite e o filtrado concentrado até a secura, fornecendo um sólido oleoso marrom 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 3,63 mmols, 90,88% de produção).Método MS 2: Tr : 1,22 min, ES+ m/z 279,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,70-7,71 (d, J = 3,1Hz, 1H), 7,087,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,40-6,43 (dd, J = 8,0, 3,1Hz, 1H), 4,11-4,15 (bs, 2H), 3,50-3,54 (m, 4H), 2,86-2,89 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 3 Intermediário 12: 4-[6-[(2-cloroacetil)amino]-3-piridil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00246] Um frasco foi carregado com 4-(6-amino-3-piridil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (360 mg, 1,29 mmol) e carbonato de potássio (357,5 mg, 2,59 mmols) que foram suspensos em 1,4-dioxano (5 mL). Uma vez que os componentes orgânicos dissolveram-se, o vaso foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e cloreto de cloroacetila (0,15 mL, 1,94 mmol) foi adicionado à solução em agitação em temperatura ambiente. Isto foi deixado agitar durante a noite. LC-MS, após este tempo, mostrou conversão para o produto desejado e um pico que correspondeu ao material de partida, mas apareceu em um tempo de retenção ligeiramente inferior. Outro equivalente de cloreto de ácido foi adicionado e a reação deixada agitar em temperatura ambiente durante mais uma hora. Metanol foi adicionado à mistura de reação para saciar qualquer excesso de cloreto de ácido e a mistura resultante foi concentrada até a secura. O resíduo foi em seguida dividido entre água e EtOAc. As camadas foram em seguida separadas e os orgânicos foram lavados com água, em seguida com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um sólido roxo escuro. Outra purificação por cromatografia de coluna rápida foi realizada (25 g de SiO2, eluindo com 50-60% de EtOAc em heptano). As frações coletadas foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 4-[6-[(2-cloroacetil)amino]-3-piridil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (265 mg, 0,75 mmol, 57,74% de produção) como um sólido rosa/roxo.Método MS 2: Tr : 1,57 min, ES+ m/z 355,9 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,61 (s, 1H) 7,97-8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,20-7,25 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,51-3,55 (m, 4H), 3,04-3,07 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).Exemplo 7: 4-[6-[[2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetil]amino]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00247] Um frasconete foi carregado com 4-[6-[(2-cloroacetil)amino]- 3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,11 mmol) e carbonato de potássio (31,16 mg, 0,23 mmol) que foram apreendidos em DMF (1 mL). A solução foi colocada em agitação e 4-(1H-imidazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (36,04 mg, 0,17 mmol) foi em seguida adicionado. O frasconete foi em seguida selado, inundado com nitrogênio, e deixado agitar em temperatura ambiente durante o fim de semana. LC-MS, após este tempo, mostrou conversão para o produto desejado e algum material de partida restante (o excesso), então a reação foi preparada. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x2). Os orgânicos foram em seguida combinados, lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um resíduo levemente roxo. Isto foi carregado a seco sobre sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna rápida, (12 g de SiO2, eluindo com 50-100% de EtOAc em heptano). As frações foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo um sólido branco. Outra purificação por meio de LCMS preparativa produziu 4-[6-[[2-[4-[2- (trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetil]amino]-3-piridil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (18 mg, 0,034 mmol, 29,74% de produção) como um sólido branco. Método MS 1: Tr : 3,73 min, ES+ m/z 532,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,68-8,71 (d, J = 5,1Hz 1H) 8,01-8,09 (m, 2H), 7,81-7,95 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,53-3,64 (m, 4H), 3,08-3,14 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). Exemplo 8
[00248] Os seguintes compostos foram preparados usando síntese de monoaril alfa-cloroacetamida A de uma maneira análoga, variando o grupo não aromático, ou o pirazol ou imidazol substituído por arila (de Esquema Geral 1 ou 2) consequentemente: Esquema Geral 3Intermediário 13: 2-[(4-iodo-5-metil-imidazol-1-il)metóxi]etiltrimetilsilano
[00249] A uma solução agitada de 4-iodo-5-metil-1H-imidazol (5 g, 24 mmols) em THF (100 ml) resfriada para 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60% dispersos em óleo mineral) (1,06 g, 26 mmols), a suspensão resultante foi agitada durante uma hora nesta temperatura. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (4,25 mL, 24 mmols) foi adicionado lentamente e a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Mais hidreto de sódio (60% dispersos em óleo mineral) (0,5 eq) foi adicionado e a solução foi agitada durante 1,5 hora. Uma pequena quantidade de água foi adicionada antes da solução ser concentrada em vácuo. Água e DCM foram adicionados e a solução dividida. A camada aquosa foi lavada com mais DCM (x2) antes dos orgânicos combinados serem passados através de um separador de fase e concentrados até a secura em vácuo para fornecer um óleo amarelo escuro. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna rápida (80 g de SiO2, 0-50% de EtOAc em heptano). TLC ainda mostrou ambos os regioisômeros juntos em todas as frações, então as frações foram concentradas até a secura em vácuo para fornecer 2-[(4-iodo-5-metil-imidazol-1-il)metóxi]etil-trimetil-silano e 2-[(5- iodo-4-metil-imidazol-1-il)metóxi]etil-trimetil-silano em uma relação de 1 : 0,6 em favor do produto título (5,59 g, 17 mmol, 69% de produção) como um óleo amarelo. Método MS 2: Tr : 1,44 min, ES+ m/z 339,1 [M+H]+ e 1,84 min, ES+ m/z 339,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,73 (s, 1H, menor), 7,49 (s, 1H, maior), 5,22 (s, 2H, ambos os regioisômeros), 3,40-3,50 (m, 2H, ambos os regioisômeros), 2,27 (s, 3H, maior), 2,26 (s, 3H, menor), 0,85-0,93 (m, 2H, ambos os regioisômeros), 0,03 (s, 9H, ambos os regioisômeros). Intermediário 14 trimetil-[2-[[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]metóxi]etil]silano
[00250] Uma solução agitada de 2-[(5-iodo-4-metil-imidazol-1- il)metóxi]etil-trimetil-silano (1 g, 2,96 mmols) e ácido [2-(trifluorometil)-4- piridil]borônico (847 mg, 4,43 mmols) em monoglima (18 mL) foi desgaseificada e novamente carregada com N2 (x3). A isto foi adicionado fosfato de potássio (tribásico) (1,88 g, 8,87 mmols) em água (9 mL) seguido por triciclo-hexilfosfina (166 mg, 0,59 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (271 mg, 0,30 mmol) antes da solução resultante ser desgaseificada e novamente carregada com N2 (x3), em seguida aquecida para 90°C e agitada nesta temperatura durante a noite. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite antes de ser concentrada até a secura em vácuo para fornecer o cru como um óleo marrom espesso. O resíduo foi dissolvido na quantidade mínima de DCM e purificado por cromatografia de coluna rápida (80 g de SiO2, 0-100% de EtOAc em heptano). Frações similares foram identificadas, combinadas e concentradas até a secura em vácuo para fornecer trimetil-[2-[[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1- il]metóxi]etil]silano (478 mg, 1,34 mmol, 45% de produção) como um regioisômero simples e óleo amarelo que solidificou-se em repouso. Método MS 2: Tr : 1,90 min, ES+ m/z 358,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,70-8,72 (d, J = 5,1Hz, 1H) 8,05 (s, 1H), 7,76, 7,80 (dd, J = 5,1, 2,6 Hz 1H), 7,61 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 2,27 (s, 3H, maior), 2,55 (s, 3H), 0,90-0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Intermediário 15: 4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina
[00251] A uma solução agitada de trimetil-[2-[[5-metil-4-[2- (trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]metóxi]etil]silano (1,57g, 4,4 mmols) em DCM (25 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (16 mL, 209 mmols) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada até a secura em vácuo antes de ser dissolvida em MeOH e carregada sobre um cartucho SCX de 10 g aprimorado por MeOH, lavando com MeOH e eluindo com solução de NH3 a 1 M. A solução de MeOH de amônia foi concentrada até a secura em vácuo para fornecer 4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (950 mg, 4,18 mmols, 94% de produção) como um pó amarelo pálido.
[00252] Método MS 2: Tr : 1,07 min, ES+ m/z 228,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8,67-8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 2,57 (s, 3H). Intermediário 16: 2-fluoro-4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)piridina2-Fluoro-4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)piridina foi preparada de uma maneira análoga.Método MS 2: Tr : 0,72 min, ES+ m/z 178,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8,18-8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56-7,60 (dt, J = 1,7, 5,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).Intermediário 17: 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetate
[00253] Sob N2, a uma solução agitada de 4-(5-metil-1H-imidazol- 4-il)-2-(trifluorometil)piridina (950 mg, 4,18 mmols) em MeCN (30 ml) foram adicionados carbonato de potássio (1,73 g, 12,6 mmols) e bromoacetato de etila (0,56 mL, 5,02 mmols) antes da solução resultante ser aquecida para 80°C e agitada nesta temperatura durante uma hora. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi filtrada com o sólido sendo lavado com MeCN antes do filtrado ser concentrado até a secura em vácuo para fornecer o cru como um sólido cristalino amarelo-escuro. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna rápida (40 g de SiO2, 40-100% de EtOAc em heptano). As frações apropriadas foram identificadas, combinadas e concentradas até a secura em vácuo para fornecer 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato de etila (1,12 g, 3,57 mmols, 85% de produção) como um sólido cristalino amarelo pálido.Método MS 2: Tr : 1,50 min, ES+ m/z 314,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm:8,72-8,34 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79-7,80 (d, J = 4,8Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,29-4,34 (q, J = 7,1Hz, 2H), 2,36 (s, 3H) 1,32-1,36 (t, J = 7,1Hz, 3H).Intermediário 18: 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acetato de terc-butila
[00254] Um frasco foi carregado com 2-fluoro-4-(5-metil-1H- imidazol-4-il)piridina (100 mg, 0,56 mmol) e carbonato de césio (276 mg, 0,85 mmol) que foram suspensos em acetona (2,5 mL). 2-Bromoacetato de terc-butila (0,09 mL, 0,62 mmol) foi em seguida adicionado e a reação aquecida para 50°C durante uma hora, em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida diluída com mais acetona e passada através de um separador de fase. A massa filtrante foi lavada com acetona e o filtrado resultante em seguida concentrado até a secura, fornecendo 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil- imidazol-1-il]acetato de terc-butila (160 mg, 0,55 mmol, 97% de produção) como um sólido amarelo.
[00255] Método MS 2: Tr : 1,41 min, ES+ m/z 292,1 [M+H]+ Intermediário 19: ácido 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol- 1-il]acético
[00256] A uma solução agitada de 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4- piridil]imidazol-1-il]acetato de etila (1,12 g, 3,57 mmols) em etanol (27 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (231 mg, 9,64 mmols) em água (2,7 mL) antes da solução resultante ser agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou completa conversão para produto. A solução foi concentrada até a secura em vácuo para fornecer 2-[5-metil- 4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato de lítio (1,04 g, 3,57 mmols, 99% de produção) como um pó esbranquiçado. O material foi usado no estado em que se encontrava na etapa seguinte. Método MS 2: Tr : 1,09 min, ES+ m/z 286,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 8,65-8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86-7,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).Intermediário 20: ácido 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético
[00257] Um frasco foi carregado com 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acetato de terc-butila (160 mg, 0,55 mmol) que foi apreendido em cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano) (3 mL, 12 mmols). A mistura de reação foi em seguida deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Um precipitado formou-se após este tempo. A reação foi concentrada até a secura, fornecendo ácido 2-[4-(2- fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético (150 mg, 0,6377 mmol, 116,12% de produção) como um sólido amarelo que tornou-se mais escuro após descansar o ar.Método MS 2: Tr : 0,67 min, ES+ m/z 236,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 9,17 (s, 1H), 8,42-8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,56-7,58 (dt, J = 1,7, 5,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).Intermediário 21: 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina
[00258] 5-Pirazin-2-ilpiridin-2-amina foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita para intermediário 4 em Biaril alfa- cloroacetamida: Síntese A - Etapa 1.Método MS 2: Tr : 0,42 min, ES+ m/z 173,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9,11-9,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,728,73 (dd, J = 0,4, 1,6 Hz, 1H), 8,59-8,60 (dd, J = 1,6, 2,4 Hz, 1H), 8,458,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10-8,13 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,55-6,57 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 6,41-6,44 (bs, 2H).Exemplo 9: 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[00259] A uma solução agitada de 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato de lítio (1,04 g, 3,57 mmols) e 5-pirazin-2- ilpiridin-2-amina (738 mg, 4,29 mmols) em THF (35 mL) foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (1,56 mL, 8,93 mmols) e anidrido propilfosfônico (6,38 mL, 10,7 mmols) e a solução resultante aquecida para 70°C. A reação foi monitorada por LCMS e após 2 horas mais anidrido propilfosfônico (2,13 mL, 3,57 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (0,6 mL) foram adicionados. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e agitada durante o fim de semana. A solução foi diluída com água e EtOAc e dividida. O aquoso foi lavado com EtOAc (x2) antes dos orgânicos combinados serem lavados com solução salina. O produto precipitado e foi isolado por filtração e carregado sobre um cartucho SCX de 10 g aprimorado por MeOH, lavando com MeOH e eluindo com solução de MeOH de NH3 a 1 M. A solução de metanol de amônia foi concentrada até a secura em vácuo para fornecer um sólido esbranquiçado que foi em seguida secado em um forno a vácuo durante duas horas. Os orgânicos foram separados do filtrado, secados (sulfato de sódio), filtrados e concentrados até a secura em vácuo para fornecer uma espuma marrom claro contendo produto de ~95% de pureza. Isto foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna rápida (25 g de SiO2, 70-100% de EtOAc em heptano, em seguida 0-5% de MeOH/EtOAc). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas até a secura em vácuo para fornecer um sólido esbranquiçado. Os sólidos foram combinados para fornecer 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (1,22 g, 2,77 mmols, 78% de produção) como um sólido esbranquiçado. Método MS 2: Tr : 1,45 min, ES+ m/z 440,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,27 (bs, 1H), 9,32-9,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70-8,75 (m, 2H), 8,64-8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54-8,58 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,17-8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,927,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
[00260] O composto de Exemplo 9 pode também ser preparado pelo procedimento delineado no Esquema Geral 1.Exemplo 10: 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[00261] Um frasco foi carregado com ácido 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético (125 mg, 0,53 mmol) e 5-pirazin-2-ilpiridin- 2-amina (110 mg, 0,64 mmol) que foram apreendidos em THF seco (2,5 mL). N,N-di-isopropiletilamina (0,46 mL, 2,66 mmols) foi em seguida adicionado, seguido por anidrido propilfosfônico (0,63 mL, 1,06 mmol). A mistura resultante foi em seguida aquecida ao refluxo durante duas horas, em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura, fornecendo um óleo marrom. Isto foi em seguida carregado a seco sobre sílica-gel e purificado por cromatografia rápida (12 g de SiO2, eluindo com 0-10% de MeOH em EtOAc). As frações contendo composto desejado foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo um sólido esbranquiçado. Isto foi em seguida carregado a seco sobre celite e também purificado por cromatografia de fase reversa (coluna C-18 de 12 g, eluindo com 5-40% de MeCN em água + 0,1% de aditivo de ácido fórmico). As frações contendo composto desejado foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (86 mg, 0,22 mmol, 41% de produção) como um sólido branco.Método MS 2: Tr : 1,20 min, ES+ m/z 390,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,26 (bs, 1H), 9,32-9,33 (d, J =1,4 Hz, 1H), 9,14-9,15 (d, J = 1,8 Hz 1H) 8,72-8,74 (m, 1H), 8,64-8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54-8,57 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,17-8,21 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 11
[00262] Os seguintes compostos foram preparados por analogia com exemplos 9 e 10 seguindo a rotina geral 3, variando a substituição sobre o iodo imidazol e o éster de boronato de arila. O método de síntese de biaril alfa-cloroacetamida A foi usado para preparar o parceiro de acoplamento para a etapa final, variando o arilhaleto e/ou arilboronato usado. Esquema Geral 4
[00263] Materiais de partida de aril pirazóis foram preparados de acordo com o método descrito anteriormente como ilustrado no esquema Geral 2, variando a substituição sobre o éster de boronato de pirazol e o haleto de arila. O método de síntese de biaril alfa- cloroacetamida A foi usado para preparar o parceiro de acoplamento para a etapa final, variando o arilhaleto e/ou arilboronato usado.Intermediário 22: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1- il]acetate
[00264] Bromoacetato de etila (0,02 mL, 0,17 mmol), 4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (35,7 mg, 0,16 mmol) e carbonato de césio (95,3 mg, 0,47 mmol) foram adicionados à acetona (4 mL) formando uma suspensão. O frasco foi em seguida aquecido ao refluxo e deixado agitar durante a noite. O precipitado foi filtrado, o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado, fornecendo 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol- 1-il]acetato de etila (51,2 mg, 0,16 mmol, 100% de produção) como um óleo amarelo. O produto foi usado sem qualquer outra purificação. Método MS 2: Tr : 1,71 min, ES+ m/z 317,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,65-4,67 (m, 1H), 4,21-4,25 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,04-2,18 (m, 4H), 1,85-1,91 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,21-1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H).Intermediário 23: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1- il]acético
[00265] 2-[4-(2-Ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acetato de etila (51,2 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL), hidróxido de lítio (10,46 mg, 0,44 mmol) em água (0,30 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi acidificada usando uma solução de HCl a 1 M. O solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com solução salina. A fase orgânica foi separada e secada sobre Na2SO4. Evaporação do solvente forneceu ácido 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (40,4 mg, 0,14 mmol, 87% de produção) como um óleo amarelo que cristalizou-se em repouso.Método MS 2: Tr : 1,66 min, ES+ m/z 308,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,46 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,66-4,69 (m, 1H), 3,50-4,20 (bs, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,13-2.,21 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H). Exemplo 12: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[00266] Uma solução agitada de ácido 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (40,4 mg, 0,14 mmol), 5-pirazin-2- ilpiridin-2-amina (24,13 mg, 0,1400 mmol), anidrido propilfosfônico (0,13 mL, 0,2100 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,06 mL, 0,35 mmol) em THF (5 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. LCMS indicou completa conversão para produto. O THF foi removido em vácuo, em seguida EtOAc e água foram adicionados à mistura e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida solução salina, secada, em seguida concentrada em vácuo para fornecer uma goma amarela, que foi purificada por LC (50-100% de EtOAc em heptano) para fornecer 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5- dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (5,9 mg, 0,01 mmol, 10% de produção).Método MS 2: Tr : 1,62 min, ES+ m/z 433,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,03 (s, 1H), 9,31-9,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,13-9,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,71-8,75 (m, 1H), 8,62-8,43 (d, J = 1Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,17-8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75-7,78 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 6,28-6,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,66-4,75 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,91-2,13 (m, 4H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 2H). Exemplo 13
[00267] Outros exemplos foram preparados seguindo o esquema Geral 4 variando a substituição sobre o éster de boronato de pirazol e o haleto de arila. O método de síntese de biaril alfa-cloroacetamida A foi usado para preparar o parceiro de acoplamento para a etapa final, variando o arilhaleto e/ou arilboronato usado. Esquema Geral 5 Intermediário 24: 4-iodo-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol
[00268] A uma solução de 3,5-dimetil-4-iodo-1H-pirazol (1,69 g,7,61 mmols) em DCM (25 mL) foram adicionados 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,04 mL, 11,4 mmols) e p-toluenossulfonato de piridínio (383 mg, 1,52 mmol). A reação foi agitada a 40°C durante a noite e em seguida durante 4 dias em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (50 ml), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (40 g de SiO2, 0-30% de EtOAc em heptano) para fornecer 4-iodo-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (2,36 g, 7,7 mmols, 101,19% de produção) como um sólido branco.
[00269] Método MS 2: Tr : 1,78 min, ES+ m/z 307,0 [M+H]+
[00270] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,23-5,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 1H). 1,88-1,94 (m, 1H), 1,64-1,79 (m, 3H).Intermediário 25: 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazol
[00271] Um frasco foi carregado com 4-iodo-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (1,3 g, 4,25 mmols), carbonato de césio (4,15 g, 12,7 mmols) e pinacol éster de ácido 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borônico (1,78 g, 8,49 mmols) que foram apreendidos em DMF (18,7 mL). A solução resultante foi em seguida desgaseificada por evacuação e novamente carregada com nitrogênio (repetido duas vezes).
[00272] Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (347 mg, 0,42 mmol) foi em seguida adicionado, o sistema evacuado e novamente carregado com nitrogênio mais uma vez, em seguida a mistura de reação aquecida para 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica lavada com NaHCO3 aquoso saturado, em seguida com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura, fornecendo um óleo marrom espesso. Isto foi purificado por cromatografia de coluna (80 g de SiO2, eluindo com 2060% de EtOAc em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 4-(3,6-di-hidro- 2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (200 mg, 0,76 mmol, 18% de produção) como um óleo amarelo.Método MS 2: Tr : 1,46 min, ES+ m/z 263,5 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,51-5,58 (m, 1H), 5,15-5,19 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,26-4,30 (q, J = 2,7 Hz, 2H), 4,04-4,10 (m, 1H), 3,85-3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,60-3,68 (dt, J = 2,4, 11,6 Hz, 1H), 2,42- 2,54 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 1H).Intermediário 26: 3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-4-tetra-hidropiran-4- il-pirazol
[00273] A um frasco de base redonda foram adicionados 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (100 mg, 0,38 mmol) e metanol (5 mL). A solução foi purgada e evacuada com nitrogênio diversas vezes antes da adição de paládio, 10 % em peso sobre pó de carbono úmido (81 mg, 0,08 mmol) após o que o sistema foi novamente purgado e evacuado diversas vezes. O vaso de reação foi em seguida carregado com hidrogênio e agitado vigorosamente durante a noite. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de celite, lavada com MeOH e secada, fornecendo 3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran- 2-il-4-tetra-hidropiran-4-il-pirazol (90 mg, 0,34 mmol, 90% de produção) como um óleo incolor.Método MS 2: Tr : 1,41 min, ES+ m/z 265,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,15-5,19 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,03-4,11 (m, 3H), 3,60-3,68 (dt, J = 2,4, 12,5 Hz, 1H), 3,44-3,52 (dt, J = 2,0, 12,5 Hz, 2H), 2,61-2,68 (tt, J = 4,0, 12,5 Hz, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 3H), 1,52-1,79 (m, 5H).Intermediário 27: 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol
[00274] A um frasco de base redonda foi adicionado 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (505 mg, 1,92 mmol) e cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (4,81 mL, 19,3 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. O pH foi ajustado para básico por adição de NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio e evaporada, fornecendo um óleo amarelo. O resíduo resultante foi carregado sobre um cartucho SCX aprimorado por metanol e eluído com metanol (3 CV) e amônia a 1 M em metanol (3 CV). O jato de amônia foi em seguida concentrado fornecendo 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H- pirazol (280 mg, 1,57 mmol, 82% de produção) como um óleo incolor.Método MS 2: Tr : 0,96 min, ES+ m/z 179,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,55-5,62 (m, 1H), 4,27-4,31 (q, J = 2,7 Hz, 2H), 3,87-3,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,52 (s, 6H). Intermediário 28: 4-tetra-hidropiran-4-il-1H-pirazol
[00275] 1-Tetra-hidropiran-2-il-4-tetra-hidropiran-4-il-pirazol (120 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) e HCl a 4 M em dioxano (1,27 mL, 5,09 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O pH foi ajustado para básico por adição de NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, separada, lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio e evaporada, fornecendo 4-tetra-hidropiran-4-il- 1H-pirazol (72,8 mg, 0,47 mmol, 94% de produção) como um sólido branco que foi usado sem qualquer outra purificação.Método MS 2: Tr : 0,88 min, ES+ m/z 181,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 4,04-4,12 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 2H), 2,63-2,72 (tt, J = 3,8, 12,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 3H).Intermediário 29: ácido 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil- pirazol-1-il]acético
[00276] Seguindo o procedimento de etapa dois descrito para alquilação e hidrólise de intermediário 23 no esquema Geral 4, ácido 2- [4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético foi preparado. Método MS 2: Tr : 1,06 min, ES+ m/z 237,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,57-5,63 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,274,30 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 2,90-3,50 (bs, 1H), 2,26-2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).Intermediário 30: 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de etila
[00277] Um frasco foi carregado com 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (150 mg, 0,84 mmol), 2-bromopropionato de etila (0,16 mL, 1,26 mmol) e carbonato de potássio (345 mg, 2,52 mmols) que foram suspensos em MeCN (5 mL). O frasco foi em seguida aquecido ao refluxo e deixado agitar durante a noite. Após este tempo, uma análise de TLC mostrou SM deixado, então 2-bromopropionato de etila (0,16 mL, 1,26 mmol) foi adicionado novamente e a reação foi agitada durante mais 24 horas. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado foi evaporado até a secura, fornecendo um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna rápida (12 g, SiO2, 20-100% de EtOAc em heptano). 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de etila foi isolado como um óleo incolor (31 mg, 0,11 mmol, 13% de produção).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,50-5,58 (m, 1H), 4,84-4,88 (q, J = 7,1Hz, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 3,86-3,92 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,81-1,82 (d, J = 7,1Hz, 3H), 1,19-1,25 (q, J = 6,2 Hz, 3H). Intermediário 31: ácido 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanóico
[00278] 2-[4-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de etila (31,2 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL), hidróxido de lítio (6,71 mg, 0,28 mmol) em água (0,20 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Evaporação do solvente forneceu ácido 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanóico.Método MS 2: Tr : 1,51min, ES+ m/z 251,1 [M+H]+ Intermediário 32: ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)pirazol-1-il]acético
[00279] Seguindo as etapas i-iv no esquema Geral 5, ácido 2-[4-(1- terc-butoxicarbonil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)pirazol-1-il]acético foi preparado iniciando de 4-iodo-1H-pirazol e pinacol éster de ácido N- Boc-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-borônico.
[00280] Método MS 2: Tr : 1,66 min, ES+ m/z 308,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,63 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,84-5,95 (bs, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 3,55-3,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,34-2,40 (m, 2H), 1,43-1,54 (m, 9H) Exemplo 14: 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N- (5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[00281] Uma solução agitada de ácido 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (108 mg, 0,46 mmol), 5-pirazin-2- ilpiridin-2-amina (103 mg, 0,60 mmol), anidrido propilfosfônico (0,55 mL, 0,92 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,2 mL, 1,15 mmol) em THF (5 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante duas horas. O THF foi removido em vácuo para fornecer uma goma amarela, que foi purificada por cromatografia de coluna rápida (12 g de SiO2, 50-100% de EtOAc em heptano) para fornecer 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil- pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (45 mg, 0,12 mmol, 25% de produção) como um sólido incolor.Método MS 2: Tr : 1,34 min, ES+ m/z 391,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,05 (s, 1H), 9,30-9,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,12-9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,16-8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 3,77-3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24-2,39 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).Exemplo 15: 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N- (5-pirazin-2-il-2-piridil)propanamida
[00282] Uma solução agitada de 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de lítio (29 mg, 0,11 mmol), 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (19 mg, 0,11 mmol), anidrido propilfosfônico (0,13 mL, 0,22 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,05 mL, 0,28 mmol) em THF (5 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante 24 h. Após este tempo, LC-MS não mostrou nenhuma conversão para o produto desejado, então anidrido propilfosfônico (0,26 mL, 0,44 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,56 mmol) e 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (19 mg, 0,1100 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante mais 24 h. O THF foi removido em vácuo para fornecer uma goma amarela, que foi purificada por cromatografia de coluna rápida (4 g de SiO2, 50-100% de EtOAc em heptano), seguida por HPLC preparativa de fase reversa fornecendo 2-[4-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)propanamida como um sólido branco (10,3 mg, 0,03 mmol, 22% de produção). Método MS 1: Tr : 3,28 min, ES+ m/z 405,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 10,77 (s, 1H), 9,29-9,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,09-9,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71-8,75 (m, 1H), 8,62-8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,19-8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,16-5,23 (q, J = 7 Hz 1H), 4,17-4,21 (m, 2H), 3,76-3,8 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,22-2,37 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,63-1,67 (d, J = 7 Hz, 3H). Exemplo 16: 4-[1-[2-oxo-2-[(5-pirazin-2-il-2- piridil)amino]etil]pirazol-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila
[00283] Intermediário 32 foi submetido ao acoplamento de acordo com etapa v) de esquema Geral 5 para formar 4-[1-[2-oxo- 2-[(5-pirazin-2-il-2-piridil)amino]etil]pirazol-4-il]-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato de terc-butila.Método MS 1: Tr : 3,68 min, ES+ m/z 462,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,06 (s, 1H), 9,31-9,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,11-9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71-8,74 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52-8,57 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,15-8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,945,99 (bs, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,92-3,98 (bs, 2H), 3,49-3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30-2,37 (m,2H), 1,42 (s, 9H).Exemplo 17
[00284] De um modo análogo, os seguintes exemplos foram também preparados.Exemplo 18: 2-[3,5-dimetil-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirazol-1-il]- N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[00285] 4-[3,5-dimetil-1-[2-oxo-2-[(5-pirazin-2-il-2-piridil)amino]etil]pirazol-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (37,2 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e ácido trifluoroacético (0,58 mL, 7,6 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi lavada com NaHCO3 saturado e solução salina.
[00286] A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo, fornecendo um sólido amarelo pálido analisado como 2-[3,5-dimetil-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirazol-1-il]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (6 mg, 0,01 mmol, 20% de produção).Método MS 1: Tr : 2,07 min, ES+ m/z 390,1 [M+H]+
[00287] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,05 (s, 1H), 9,31-9,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,10-9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,72-8,75 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52-8,56 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,37-3,40 (m, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 5H), 2,08 (s, 3H).Intermediário 33: (2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)trifluorometanossulfonato
[00288] A um frasco de base redonda que foi secado no forno a vácuo durante a noite foi adicionados 2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-ona (830 mg, 6,48 mmols) em THF (20 ml). A solução foi resfriada para - 78°C e solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio a 1,0 M em THF (9,07 mL, 9,07 mmols) foi adicionada gota a gota. A solução foi deixada agitar durante uma hora a -78°C antes da adição de sulfonimida de bis- trifluorometano de N-fenila (2776 mg, 7,77 mmols) em THF (5 ml). A reação formou uma suspensão creme e foi em seguida deixada elevar- se para temperatura ambiente durante 4 horas após o que uma solução laranja formou-se. Análise por TLC (5% de EtOAc em heptano) não mostrou nenenhum 2,6 dimetiltetra-hidropiranona restante e um novo local. A reação diluída com EtOAc e foi saciada com HCl a 1 M. As fases foram separadas e a camada orgânica foi em seguida lavada com NaOH a 1 M. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada e colunada sobre sílica-gel (0-15% de EtOAc em heptano) para fornecer trifluorometanossulfonato de (2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H- piran-4-ila) (1,1 g, 4,13 mmols, 64% de produção) como um líquido claro e uma mistura de estereoisômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,69-5,71 (m, 1H), 4,31-4,39 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 2,19-2,38 (m, 2H), 1,31-1,33 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,29-1,31 (d, J = 4,1Hz, 3H) Intermediário 34: 4-(2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol
[00289] Trifluorometanossulfonato de 2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila) (1075 mg, 4,13 mmols) e 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1464,15 mg, 4,54 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (9 mL) antes de adicionar fosfato de potássio tribásico (1315 mg, 6,2 mmols) em água (2 mL) e desgaseificar por borbulhamento N2 através da mistura durante 10 minutos. Triciclo-hexilfosfina (58 mg, 0,21 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (95 mg, 0,10 mmol) foram adicionados, desgaseificação continuada durante um mais 2 minutos antes de aquecer termicamente 100°C (sobda externa) durante 18 horas. A reação foi resfriada e em seguida o dioxano foi removido em vácuo. A mistura foi em seguida dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água diversas vezes, em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi em seguida carregado sobre um cartucho SCX aprimorado por metanol. A coluna foi eluída com metanol (3 CV) e amônia a 1 M em metanol (3 CV). O jato de amônia foi concentrado para fornecer 4-(2,6-dimetil-3,6- di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (854 mg, 4,14 mmols, 100% de produção) como um mistura de estereoisômeros.Método MS 2: Tr : 1,66 min, ES+ m/z 391,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,46-5,48 (m, 1H), 4,35-4,43 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,05-2,22 (m, 2H), 1,28-1,32 (m, 6H).Exemplo 19: 2-[4-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1- il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[00290] Usando as etapas 3-5 de esquema Geral 5, 2-[4-(2,6- dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida foi preparado.Método MS 1: Tr : 3,41 min, ES+ m/z 419,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,00-9,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,918,93 (m, 1H), 8,79-8,82 (bs, 1H), 8,63-8,65 (m, 1H), 8,53-8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,34-8,37 (m, 2H), 5,48-5,51 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,35-4,43 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16-2,23 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 1H), 1,31-1,34 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,28-1,31 (d, J = 2,3 Hz, 3H).Intermediário 35: ácido 2-[4-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil- pirazol-1-il]acético
[00291] A um frasco de base redonda foram adicionados 2-[4-(2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acetato de etila (340 mg, 1,16 mmol) e metanol (2 mL). A solução foi purgada e evacuada com nitrogênio diversas vezes antes da adição de paládio, 10% em peso sobre carbono, úmido (618 mg, 0,58 mmol), após o que o sistema foi novamente purgado e evacuado diversas vezes. O vaso de reação foi em seguida carregado com hidrogênio e agitado vigorosamente durante a noite. A reação foi inundada com nitrogênio e filtrada através de uma almofada de celite e lavada com metanol. O metanol foi concentrado para fornecer o produto reduzido, ao que foram adicionados água (0,58 mL), etanol (3 mL) e monoidrato de hidróxido de lítio (44 mg, 1,05 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. O etanol foi removido por concentração a vácuo, a camada aquosa foi em seguida acidificada para pH3 com HCl a 1 M. A camada aquosa foi em seguida extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e em seguida concentradas para fornecer ácido 2-[4-(2,6- dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (168 mg, 0,63 mmol, 60% de produção) como um sólido branco. Método MS 2: Tr : 1,26 min, ES+ m/z 267,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 4,80 (s, 2H), 4,00-4,60 (bs, 1H), 3,50-3,53 (m, 2H), 2,59-2,62 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,39-1,60 (m, 4H), 1,23-1,26 (m, 6H). Exemplo 20: 2-[4-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1- il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[00292] Uma solução agitada de ácido 2-[4-(2,6-dimetiltetra- hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (50 mg, 0,19 mmol), 5- pirazin-2-ilpiridin-2-amina (39 mg, 0,23 mmol), anidrido propilfosfônico (0,22 mL, 0,38 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,08 mL, 0,47 mmol) em THF (2 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite a 80°C. O THF foi removido em vácuo para fornecer uma goma amarela que foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 0-100% de EtOAc em heptano, em seguida 0-10% de MeOH em EtOAc. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas. O resíduo foi colunado novamente (0-3% de MeOH em EtOAc) e também purificado por LCMS preparativa. As frações limpas foram concentradas para fornecer 2-[4-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N- (5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (16 mg, 0,04 mmol, 20% de produção) como um sólido branco.Método MS 1: Tr : 3,35 min, ES+ m/z 421,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,01-9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,938,95 (m, 1H), 8,74-8,78 (bs, 1H), 8,65-8,72 (m, 1H), 8,55-8,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36-8,39 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,54-3,64 (m, 2H), 2,71-2,80 (dt, J = 2,1, 6,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,48-1,68 (m, 4H), 1,25-1,29 (d, J = 6,2 Hz, 6H).Exemplo 21
[00293] Os seguintes di-hidropiranos foram preparados de uma maneira análoga ao exemplo 19, os tetra-hidropiranos foram preparados de uma maneira análoga ao exemplo 20.Esquema Geral 6
[00294] Outros compostos da invenção podem ser preparados por analogia com a seguinte rotina:Intermediário 36: 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5-cloro-2-piridil)acetamida
[00295] Um frasco foi carregado com ácido 2-(5-bromo-2- tienil)acético (300 mg, 1,36 mmol) e 5-clor-2-piridinamina (174 mg, 1,36 mmol), que foram apreendidos em DMF (5 mL) e N,N-di- isopropiletilamina (0,47 mL, 2,71 mmols) foi adicionado. A solução foi colocada em agitação e HATU (567 mg, 1,49 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e dividida com EtOAc. A separação foi difícil, então alguma solução salina foi adicionada em auxílio. As fases foram em seguida separadas e a camada orgânica foi lavada com mistura de 1:1 de solução salina e água (x2). As lavagens aquosas foram em seguida combinadas e extraídas uma vez com EtOAc. Os orgânicos foram em seguida combinados, lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um óleo marrom. Purificação por cromatografia de coluna rápida foi realizada (25 g de SiO2, eluindo com 0-50% de EtOAc em heptano). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5- cloro-2-piridil)acetamida (104 mg, 0,31 mmol, 23,11% de produção) como um sólido cristalino marrom. Método MS 2: Tr : 1,83 min, ES+ m/z 332,8 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,10-8,15 (m, 2H), 7,82-7,91 (bs, 1H), 7,58-7,63 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,90-6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,71-6,73, (dt, J = 3,8, 0,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H). Intermediário 37: N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]acetamida
[00296] Um frasco foi carregado com 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5- cloro-2-piridil)acetamida (100 mg, 0,30 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) e água (1 mL). A solução resultante foi em seguida desgaseificada sob vácuo e o sistema novamente carregado com nitrogênio. Isto foi repetido duas vezes antes de adicionar complexo de diclorometano de cloreto de [1,1_apos_-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (24 mg, 0,03 mmol). Em seguida, o sistema foi purgado com nitrogênio novamente e a mistura de reação aquecida para 85°C durante uma hora termicamente. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o sólido purificado por cromatografia de coluna rápida, (12 g de SiO2, eluindo com 20-100% de EtOAc em heptano). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2-metil-4-piridil)-2- tienil]acetamida (75 mg, 0,22 mmol, 72,33% de produção) como um sólido amarelo. Método MS 2: Tr : 1,27 min, ES+ m/z 344,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,39-8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,12-8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11-8,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,917,95 (bs, 1H), 7,59-7,62 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,32-7,34 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,96-6,98 (1H, d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).Exemplo 22: 2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[00297] Um frasco foi carregado com N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2- metil-4-piridil)-2-tienil]acetamida (70 mg, 0,20 mmol),bis(pinacolato)dibóro (56 mg, 0,22 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (9 mg, 0,01 mmol) que foram em seguida adicionados à solução, o sistema inundado com nitrogênio novamente e a reação aquecida para 110°C durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada fina de celite, eluindo com EtOAc. O filtrado foi em seguida concentrado até a secura, fornecendo 2-[5-(2-metil-4- piridil)-2-tienil]-N-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridil]acetamida cru (130 mg, 0,2986 mmol, 146% de produção) como um óleo vermelho/laranja que foi imediatamente tomado sobre a reação Suzuki final sem purificação.
[00298] Iodopirazina (85 mg, 0,41 mmol) e carbonato de sódio (87 mg, 0,83 mmol). Isto foi apreendido em tolueno (1,6 mL), etanol (0,40 ml) e água (0,40 ml). A solução resultante foi em seguida desgaseificada através de evacuação e o sistema novamente carregado com nitrogênio (x3). Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (31,85 mg, 0,03 mmol) foi em seguida adicionado à solução, o sistema evacuado e carregado com nitrogênio novamente, e a solução aquecida para 85°C durante duas horas. A reação foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia de coluna rápida (12 g de SiO2 eluindo com 50-100% de EtOAc com 2% de trietilamina em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo um sólido laranja-claro. O composto foi purificado também por LCMS preparativa, que forneceu 2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (7 mg, 0,018 mmol, 6,5% de produção) como um sólido esbranquiçado. Método MS 2: Tr : 1,13 min, ES+ m/z 388,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,09 (s, 1H), 9,31,9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,11-9,13 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,638,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,52-8,56 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,408,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22-8,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63-7,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,42, (m, 1H), 7,08-7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).Exemplo 23
[00299] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga usando os tiofenos apropriadamente substituídos, boronatos de arila/vinila e haletos de arila.
Ensaio repórter de β-catenina de célula dupla
[00300] As células L de camundongos transfectadas para constitutivamente produzir Wnt-3a de murino biologicamente ativo, referido como células L-Wnt, foram adquiridas da American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA (ATCC). Estas células foram cultivadas em DMEM suplementado com 10% de FCS (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 1% de geneticina e 1% de piruvato de sódio (Sigma) a 37°C com 5% de CO2. As células foram semeadas em placas de 96 cavidades e tratadas com diluições seriais de composto diluído em 0,1% de concentração de DMSO. Após 24 horas, sobrenadantes de célula foram transferidos para uma placa de 96 cavidades anteriormente semeada com Células Reporter WnT Leading Light®, estavelmente transfectadas com um gene luciferase sob controle de elementos de resposta de trilha de W. Após mais 24 horas, as células são tratadas com sistema de ensaio One-glo luciferase (Promega, Madison, WI) e o sinal luminescente lido por Envision. O IC50 do composto é determinado como a concentração que reduz o sinal de luciferase induzido para 50% do controle de DMSO.
[00301] Os resultados do ensaio para certos compostos da invenção são fornecidos abaixo. A tabela mostra o valor de IC50 do composto categorizado como "+", "", "++" e "+++". A categoria "+" refere-se a compostos com um IC50 de > 100 μM. A categoria "++" refere-se a compostos com um IC50 de 5 a 100 μM. A categoria "+++" refere-se a compostos com um IC50 <5 μM.
Imunoprecipitação de Especificidade
[00302] As células L-Wnt podem ser avaliadas por tratamento com alcanil-palmitato e diversas concentrações de composto. Após 24 horas, os lisatos de célula podem ser lavados em PBS (FONTE) e coletados em tampão de lise resfriado (TAMPÃO DE LISE). Dynabeads (FONTE) podem ser incubados com anticorpo anti-wnt-3a (Abcam) durante 20 minutos e incubados com lisatos durante um hora. As contas podem ser isoladas por magneto e a fração solta retida. Química Clique pode ser realizada sobre amostras usando kit de tampão de proteína Click-iT® (Life technologies), seguindo o protocolo fornecido, para conjugar biotina em palmitato de alcanila. Os elutos podem ser separados das amostras por magneto e as amostras resultantes fervidas durante 20 minutos para dissociar os conjugados. As contas podem ser removidas e os elutos e fração solta podem ser executados por eletroforese de gel de poliacrilamida, transferidos para uma membrana e manchados para biotina usando estreptavidina-rábano peroxidase e para Wnt total por anticorpo específico.
Ensaio de morte celular
[00303] As células em meio de desenvolvimento (DMEM, 10% de FCS) podem ser tratadas com uma diluição serial de composto diluído em 0,1% de DMSO durante 72 horas. O número celular viável foi medido pela capacidade para reduzir resazurina em resorufina que foi detectado por emissão de fluorescência a 590 nm.
Ensaio de formação de focos
[00304] As células capan-2 podem ser semeadas sobre placas de 6 cavidades meio de desenvolvimento padrão e tratadas com diluições seriais de composto. O meio celular foi trocado a cada quatro dias com composto fresco adicionado. Após desenvolvimento de dez dias, as células podem ser fixadas sobre metanol e tratadas com violeta de cristal para visualizar. A área recuperada por colônias de célula foi detectada por Operetta e analisada usando software Columbus.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: X1 e X2 são selecionados de CR6 e N, desde que X1 e X2 não sejam ambos CR6; e het2 é um anel selecionado de: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano que pode ser não substituído ou substituído, em que quando substituído, o anel é substituído com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, , -ORA1, -NRA1RB1, -CN, - C(O)ORA1 e C3- 6 cicloalquila; het3 é um anel selecionado de: fenil, pirazol, piridina, diidropirano, pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina que pode ser não substituído ou substituído e, quando substituído, o anel é substituído com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de: flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, trifluoroetil, -OCF3, -C(O)Me, - C(O)OMe, -C(O)Et, -C(O)OtBu, -OMe, -CN, - NMe2 ou -NHC(O)Me; R1 e R2 são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de: H, cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe e -NMe2; R3 é selecionado a partir de: H e C1-4 alquila; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de: cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2 e CN; R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados a partir de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila; m é 1; n é selecionado de 0 ou 1; e RA1, RB1, RA4 e RB4 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados a partir de: H, metila e etila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que het2 representa um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetraidropirano, diidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que het3 representa um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é H ou metila.
5. Composto, de acordo com qualquer umas das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de: H, cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, e -NMe2.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de:
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso na modulação de sinalização de Wnt.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição que pode ser modulada por inibição de Porcn.
10. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a condição tratável pela inibição de Porcn pode ser selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de não pequena célula, tumor cerebral, câncer de próstata refratário a hormônio, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer de cabeça e pescoço.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo de fato de que é para uso no tratamento de uma condição selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo de fato de que a condição é selecionada de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de não pequena célula, tumor cerebral, câncer de próstata refratário a hormônio, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer de cabeça e pescoço.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo de fato de que a condição é selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição que é modulada por Porcn.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de não pequena célula, tumor cerebral, câncer de próstata de hormônio refratário, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer de cabeça e pescoço.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
20. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo de fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo de fato de que é um produto de combinação compreendendo um agente farmaceuticamente ativo adicional.
BR112017006476-6A 2014-10-08 2015-10-08 Composto derivado de n-piridinil acetamida, seu uso, formulação farmacêutica e composição farmacêutica BR112017006476B1 (pt)

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