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BR112016023382B1 - Composto, medicamento, e, uso de um composto - Google Patents

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BR112016023382B1
BR112016023382B1 BR112016023382-4A BR112016023382A BR112016023382B1 BR 112016023382 B1 BR112016023382 B1 BR 112016023382B1 BR 112016023382 A BR112016023382 A BR 112016023382A BR 112016023382 B1 BR112016023382 B1 BR 112016023382B1
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methyl
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Shigemitsu Matsumoto
Yasushi Hattori
Masashi TOYOFUKU
Shinji Morimoto
Masaki Daini
Takuto Kojima
Tomohiro Kaku
Mitsuhiro Ito
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Publication date
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Abstract

COMPOSTO, MEDICAMENTO, MÉTODO PARA INIBIR LSD1, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção refere-se a um composto que tem uma ação inibidora de demetilase lisina específica 1 e é útil como um medicamento, tal como um agente profilático ou terapêutico para esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, particularmente doenças que têm deficiência intelectual (por exemplo, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar (por exemplo, atrofia dentatorubro-palidoluisiana) e doença de Huntington), epilepsia (por exemplo, síndrome de Dravet) ou dependência de drogas e similares. Um composto representado pela fórmula, em que cada símbolo é conforme definido no presente relatório descritivo, ou um sal do mesmo.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção refere-se a um composto de ciclopropanamina que tem uma ação inibidora de demetilase lisina específica 1 (algumas vezes abreviado como LSD1 no presente relatório descritivo) e é útil como um medicamento, tal como um agente profilático ou terapêutico para câncer, esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, particularmente doenças que têm deficiência intelectual (por exemplo, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar (por exemplo, atrofia dentatorubro-palidoluisiana) e doença de Huntington), epilepsia (por exemplo, síndrome de Dravet) ou dependência de drogas e similares.
(ANTECEDENTES DA INVENÇÃO)
[002] LSD1 é uma enzima de desmetilação de histona, catalisa uma reação de desmetilação de um produto monometilado e um produto dimetilado do 4° resíduo de lisina da histona H3 (H3K4me1/2) e forma formaldeído como um subproduto. Adicionalmente, a LSD1 forma um complexo com dinucleotídeo e flavina e adenina (FAD) que é um tipo de coenzima, e o FAD promove a oxidação do resíduo de lisina por enzimas como um mediador de redox.
[003] Quando um composto que tem atividade inibidora de LSD1 é aplicado a células neuronais, a metilação de histona H3, especialmente a metilação de H3K4 em torno do promotor de gene GAD1, é aumentada através da inibição da atividade de desmetilação de histona de LSD1 (Exemplo Experimental 3 a ser mencionado adiante). Há muitas publicações com análises da relação entre o nível de expressão gênica e a situação de metilação de histona H3K4 que concluem que a promoção de metilação de histona H3K4 em um promotor de gene leva a uma transcrição ativada do gene (Becker, Nature 2006, 442: 31 a 32; Ruthenburg et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8: 983 a 994). Portanto, assume-se que a administração de um composto que tem uma atividade inibidora de LSD1 acumule a metilação de histona H3K4 nos neurônios no cérebro, o que, por sua vez, resulta na expressão de mRNA de GAD1 no cérebro. É amplamente conhecido que a indução da expressão de mRNA de GAD1 no cérebro é eficaz para o tratamento de doenças do sistema nervoso central. Por exemplo, sabe-se que a injeção intracerebral de um vetor de expressão do gene GAD1 em pacientes com doença de Parkinson induz a expressão de mRNA de GAD1 e melhora os sintomas dos pacientes com doença de Parkinson (LeWitt et al. Lancet Neurol. 2011, 10: 309 a 319; Carlson, Physiology of Behavior 11a edição 2013). A partir do anterior, considera-se que a administração de inibidor de LSD1 aumente a metilação de histona H3K4 e resulte em aumento do nível de expressão de GAD1 no cérebro, o que pode ser eficaz para o tratamento de doenças do sistema nervoso central.
[004] Por outro lado, a LSD1 também catalisa a reação de desmetilação de um produto metilado do 9° resíduo de lisina da histona H3 (H3K9me). Uma diminuição da metilação de H3K9 em modelos de animal de algumas doenças, por exemplo, modelos de animal de dependência de cocaína e síndrome de Kleefstra, foi relatada (Science 8 de janeiro de 2010, 327, 213 a 216, Genes Dev. 19 de abril de 2005, 815 a 826). Sabe-se que uma diminuição da metilação de H3K9 causa expressão anormalmente intensificada de alguns genes. Portanto, assume-se que a administração de um composto que tem uma atividade inibidora de LSD1 acelere a metilação de histona H3K9 nos neurônios no cérebro, o que, por sua vez diminui a expressão de genes anormalmente expressos no cérebro. A partir do anterior, considera-se que o inibidor de LSD1 seja possivelmente eficaz para o tratamento de algumas doenças com uma diminuição de H3K9 metilada.
[005] O documento WO 2010/084160 (documento de patente 1) descreve um composto da fórmula a seguir e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um inibidor de LSD1:
Figure img0001
em que R1 a R5 são H, halo e similares; R6 é H ou alquila; R7 é H, alquila ou cicloalquila; R8 é -L-heterociclila ou -L-arila, em que L é - (CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- ou -(CH2)nS(CH2)n-, e n é 0, 1, 2 ou 3.
[006] O documento WO 2010/043721 (documento de patente 2) descreve um composto da fórmula a seguir e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um inibidor de LSD1:
Figure img0002
em que R1 a R5 são H, halo e similares; R6 é H ou alquila; R7 é H, alquila ou cicloalquila; R8 é -C(=O)NRxRy ou -C(=O)Rz, em que Rx e Ry são, cada um, independentemente H, alquila e similares, e Rz é H, alcóxi e similares.
[007] O documento WO 2011/035941 (documento de patente 3) descreve um composto da fórmula a seguir e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um inibidor de LSD1:
Figure img0003
em que (A’) é arila, arilalcóxi, heterociclila e similares; (A) é heteroarila ou arila; X é 0, 1, 2 ou 3; (B) é um anel ciclopropila; (Z) é -NH-; (L) é -CH2CH2- e similares; (D) é -N(-R1)-R2, -O-R3 ou -S-R3, em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, alquila e similares; e R3 é H, alquila e similares.
[008] O documento WO 2011/042217 (documento de patente 4) descreve um composto da fórmula a seguir e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um inibidor de LSD1:
Figure img0004
em que (A’) é arila, arilalcóxi, arilalquila, heterociclila e similares; (A) é heteroarila ou arila; X é 0, 1, 2 ou 3; (B) é um anel ciclopropila; (Z) é -NH-; (L) é -(CH2)mCR1R2-, em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou alquila C1-6.
[009] O documento US 2010/0324147 (documento de patente 5) descreve um composto da fórmula a seguir e um sal do mesmo como um inibidor de LSD1:
Figure img0005
em que X é uma ligação, O, S ou NH; e RA, RB, RC, RD e RE são, cada um, independentemente H, alquila C1-7 e similares.
[0010] O documento WO 2010/143582 (documento de patente 6) descreve um composto da fórmula a seguir e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um inibidor de LSD1:
Figure img0006
em que R1 é H, um grupo alquila que tem opcionalmente um substituinte ligado ao mesmo e similares; R2 é um grupo alquileno que tem opcionalmente um substituinte ligado ao mesmo; R3 é um grupo alquila que tem opcionalmente um substituinte ligado ao mesmo, um grupo fenila que tem opcionalmente um substituinte ligado ao mesmo e similares; R4 é um grupo alquila que tem opcionalmente um substituinte ligado ao mesmo, um grupo fenila que tem opcionalmente um substituinte ligado ao mesmo e similares; e X é O, NH2, NHCO, CONH, S ou CH2.
[0011] J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6.827 a 6.833 (documento de não patente 1) descreve compostos das seguintes fórmulas como um inibidor de LSD 1/2:
Figure img0007
[0012] O documento WO 2012/156531 (documento de patente 7) descreve o uso de um inibidor de LSD1 para a profilaxia ou tratamento de doenças inflamatórias.
[0013] O documento WO 2012/156537 (documento de patente 8) descreve o uso de um inibidor de LSD1 para a profilaxia ou tratamento de formação de trombo ou doenças circulatórias.
[0014] O documento WO 2012/135113 (documento de patente 9) descreve, como um inibidor de LSD1, um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0008
em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-6, -NSO2Me, -NSO2Ph, arilalcóxi, cicloalquila C3-7, -NC(O)Ra, 1-metil-1H- pirazol-4-ila, hidróxi, alcóxi C1-4, halogênio, amida, amino, amino substituído e -C(O)ORa; R2 é H ou COOH; cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, H, alquila C1-6, -SO2Ra, -NC(O)Ra, - CH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, amino substituído, amino, ureia, amida, sulfonamida, arilalquila e heteroarilalquila; cada Ra é independentemente H, fenila, fenilmetila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ila, C3-7 cicloalquila, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquilamino C1-3 ou -NHPh; Rb é H ou alquila C1-3 ou quando ligado ao mesmo átomo, Ra e Rb formam juntos um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R4 é alquila C1-4, acila, -C(O)CF3 ou H; W é -(CH2)1-4 ou -CH(Rc)(CH2)0-3, em que Rc é CN ou alquila C1-4; Y é N ou C; X é N ou C; Z é O ou (CH2)q, em que q é 0 a 2, e, quando q é 0, Z é uma ligação; m é 0 a 3, n é 0 a 3; contanto que, quando Z for O, Y seja N e X seja C; contanto que também, quando X for C, pelo menos um dos grupos R3 ligados a X não seja H.
[0015] O documento WO 2013/022047 (documento de patente 10) descreve, como um inibidor de LSD1, o composto da seguinte fórmula ou um sal do mesmo.
Figure img0009
em que A é um grupo hidrocarboneto que tem opcionalmente um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico que tem um substituinte(s); R é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto que tem opcionalmente um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico que tem um substituinte(s); ou A e R estão opcionalmente ligados um ao outro para formar um anel que tem opcionalmente um substituinte(s); Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte; Q1 e Q2, e Q3 e Q4 são, cada um, opcionalmente ligados um ao outro pra formar um anel que tem opcionalmente um substituinte(s); X é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto acíclico que tem opcionalmente um substituinte(s), ou um grupo cíclico saturado que tem opcionalmente um substituinte(s); Y1, Y2 e Y3 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto que tem opcionalmente um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico que tem opcionalmente um substituinte(s); X e Y1, e Y1 e Y2 estão, cada um, opcionalmente ligados um ao outro para formar um anel que tem opcionalmente um substituinte(s); e Z1, Z2 e Z3 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[0016] O documento WO 2012/013727 (documento de patente 11) descreve, como um inibidor de LSD1, o composto da seguinte fórmula ou um sal do mesmo.
Figure img0010
em que cada símbolo é conforme definido no documento de patente 11.
[0017] O documento WO 2013/057322 (documento de patente 12) descreve, como um inibidor de LSD1, o composto da seguinte fórmula ou um sal do mesmo.
Figure img0011
em que cada símbolo é conforme definido no documento de patente 12.
[0018] O documento WO 2013/057320 (documento de patente 13) descreve, como um inibidor de LSD1, o composto da seguinte fórmula ou um sal do mesmo.
Figure img0012
em que cada símbolo é conforme definido no documento de patente 13.
[0019] O documento WO 2014/058071 (documento de patente 14) descreve, como um inibidor de LSD1, o composto da seguinte fórmula ou um sal do mesmo.
Figure img0013
em que cada símbolo é conforme definido no documento de patente 14.
[0020] The Journal of Neuroscience, 17 de outubro de 2007, 27(42): 11.254 a 11.262 (documento de não patente 2) descreve que uma diminuição em metilação de histona H3K4 e uma diminuição em expressão de mRNA de Gad1 são observadas no cérebro de pacientes com esquizofrenia. Adicionalmente, Nature Neuroscience, 18 de fevereiro de 2015, 199 a 209 (documento de não patente 3) descreve que a trajetória de metilação de H3K4 está profundamente envolvida em doenças mentais, tal como esquizofrenia e similares.
[0021] MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, agosto de 2011, 31(16), 3.298 a 3.311 (documento de não patente 4) descreve que a LSD1 é um componente de um complexo proteico que regula a transcrição de beta globina e está potencialmente envolvida na supressão da transcrição de beta globina. A ativação de transcrição de beta globina é conhecida por ser útil para o tratamento de anemia de células falciformes e beta-talassemia, a partir do qual se assume que a inibição de LSD1 resulte em desinibição de transcrição de beta globina e forneça um efeito de tratamento. LISTA DE DOCUMENTOS DOCUMENTOS DE PATENTE documento de patente 1: WO 2010/084160 documento de patente 2: WO 2010/043721 documento de patente 3: WO 2011/035941 documento de patente 4: WO 2011/042217 documento de patente 5: US 2010/0324147 documento de patente 6: WO 2010/143582 documento de patente 7: WO 2012/156531 documento de patente 8: WO 2012/156537 documento de patente 9: WO 2012/135113 documento de patente 10: WO 2013/022047 documento de patente 11: WO 2012/013727 documento de patente 12: WO 2013/057322 documento de patente 13: WO 2013/057320 documento de patente 14: WO 2014/058071 DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE documento de não patente 1: J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6.827 a 6.833 documento de não patente 2: The Journal of Neuroscience, 17 de outubro de 2007, 27(42):11.254 a 11.262 documento de não patente 3: Nature Neuroscience, 18 de fevereiro de 2015, 199 a 209 documento de não patente 4: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, agosto de 2011, 31(16), 3.298 a 3.311
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
[0022] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto de ciclopropanamina que tem uma ação inibidora de LSD1 superior e alta seletividade a LSD1 e é útil como um medicamento, tal como um agente profilático ou terapêutico para câncer, esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, particularmente doenças que têm deficiência intelectual (por exemplo, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar (por exemplo, atrofia dentatorubro- palidoluisiana) e doença de Huntington (coreia de Huntington)), epilepsia (por exemplo, síndrome de Dravet) ou dependência de drogas, tal como dependência de cocaína, e similares.
MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS
[0023] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos em uma tentativa de solucionar os problemas mencionados anteriormente e concluíram que um composto representado pela seguinte fórmula (I) tem uma ação inibidora de LSD1 superior e alta seletividade a LSD1, que resultou na conclusão da presente invenção.
[0024] De modo correspondente, a presente invenção se refere às seguintes etapas. [1] Um composto representado pela fórmula
Figure img0014
em que A é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído; B é um anel selecionado dentre (1) um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente fundido a um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e (2) um anel benzeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, em que o anel representado por B é opcionalmente substituído e se liga, por meio de dois átomos de carbono adjacentes com um átomo entre os mesmos, a um grupo representado pela fórmula
Figure img0015
e um grupo representado pela fórmula
Figure img0016
R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; A e R1 estão opcionalmente ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, um grupo cíclico opcionalmente substituído; e R2 e R3 estão opcionalmente ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, um grupo cíclico opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo (doravante também referido como composto (I)). [2] O composto de [1], em que A é (1) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo. [3] O composto de [1] ou [2], em que B é um anel selecionado dentre (1) um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, e (2) um anel benzeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, em que o anel representado por B é opcionalmente substituído e se liga, por meio de dois átomos de carbono adjacentes com um átomo entre os mesmos, a um grupo representado pela fórmula (II) e um grupo representado pela fórmula (III), ou um sal do mesmo. [4] O composto de [1], [2] ou [3], em que, na fórmula
Figure img0017
B é um anel selecionado dentre
Figure img0018
em que X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; pelo menos um dentre X1, X2, X3 e X4 é um átomo de nitrogênio; Y1, Y2 e Y3 são, cada um, independentemente um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; pelo menos um dentre Y1, Y2 e Y3 é um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e Z1, Z2, Z3 e Z4 são, cada um, independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, em que o anel é opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo. [5] O composto de [1], [2], [3] ou [4], em que R1, R2 e R4 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo. [6] O composto de [1], [2], [3], [4] ou [5], em que R3 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (3) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, ou (4) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo. (7) O composto de [1], em que, na fórmula
Figure img0019
A é (1) (i) um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros ou (ii) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros, em que cada um é opcionalmente substituído com grupo(s) alquila C1-6 opcionalmente substituído(s) por átomo(s) de halogênio, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com átomo(s) de halogênio; B é um anel selecionado dentre
Figure img0020
em que X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; pelo menos um dentre X1, X2, X3 e X4 é um átomo de nitrogênio; Y1, Y2 e Y3 são, cada um, independentemente um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; pelo menos um dentre Y1, Y2 e Y3 é um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e Z1, Z2, Z3 e Z4 são, cada um, independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6; R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo cicloalquila C3-10, (b) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi, (c) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) alquila C1-6 opcionalmente substituído(s) por um substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo carbóxi e um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi, e (d) um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo(s) amino, (3) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo amino ou um átomo de halogênio, ou (4) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio, (b) um grupo cicloalquila C3-10, (c) um grupo alquil-carbonila C1-6, e (d) um grupo cicloalquil-carbonila C3-10; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo. [7A] O composto de [1], em que A é (1) (i) um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros ou (ii) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros, em que cada um é opcionalmente substituído com grupo(s) alquila C1-6 opcionalmente substituído(s) por átomo(s) de halogênio, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com átomo(s) de halogênio; B é um anel selecionado dentre tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, naftaleno e 2,3-di- hidrobenzofurano, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6; R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo cicloalquila C3-10, (b) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi, (c) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros opcionalmente substituído com grupo(s) alquila C1-6 opcionalmente substituído(s) por um substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo carbóxi e um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi, e (d) um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo(s) amino, (3) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo amino ou um átomo de halogênio, ou (4) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio, (b) um grupo cicloalquila C3-10, (c) um grupo alquil-carbonila C1-6, e (d) um grupo cicloalquil-carbonila C3-10; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo. [8] O composto de [1], em que A é (1) um grupo piperidinila, um grupo isoxazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tiazolila, um grupo tetra- hidropiranila, um grupo oxetanila, um grupo oxadiazolila, um grupo tienila, um grupo piridila ou um grupo oxazolila, em que cada um é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 opcionalmente substituído(s) por átomo(s) de halogênio, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com átomo(s) de halogênio; B é um anel selecionado dentre tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, naftaleno e 2,3-di- hidrobenzofurano, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6; R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo cicloalquila C3-10, (b) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi, (c) um grupo tetra-hidropiranila ou um grupo piperidinila, cada um opcionalmente substituído com grupo(s) alquila C1-6 opcionalmente substituído(s) por um substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo carbóxi e um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi, e (d) um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído com um grupo amino, (3) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo amino ou um átomo de halogênio, ou (4) um grupo tetra-hidropiranila ou um grupo piperidinila, cada um opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio, (b) um grupo cicloalquila C3-10, (c) um grupo alquil-carbonila C1-6, e (d) um grupo cicloalquil-carbonila C3-10; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo. [8A] O composto de [1], em que A é (1) um grupo piperidinila, um grupo isoxazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tiazolila, um grupo tetra- hidropiranila, um grupo oxetanila, um grupo oxadiazolila, um grupo tienila, um grupo piridila ou um grupo oxazolila, em que cada um é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, 1 ou 2 grupos alquila C1-6) opcionalmente substituído(s) por átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), ou (2) um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, em que cada um é opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio); B é um anel selecionado dentre tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, naftaleno e 2,3-di- hidrobenzofurano, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um (1) grupo alquila C1-6); R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um substituinte(s) (de preferência, um (1) substituinte) selecionado(s) dentre (a) um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobutila, (b) um grupo fenila opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi (de preferência, um (1) grupo carbóxi), (c) um grupo tetra-hidropiranila ou um grupo piperidinila, cada um opcionalmente substituído com grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um grupo alquila C1-6) opcionalmente substituído com um substituinte(s) (de preferência, um (1) substituinte) selecionado(s) dentre um grupo carbóxi e um grupo fenila opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi (de preferência, um (1) grupo carbóxi), e (d) um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído com um grupo amino (um (1) grupo amino), (3) um grupo ciclobutila ou um grupo ciclo-hexila, cada um opcionalmente substituído com um substituinte(s) (de preferência, 1 ou 2 substituintes) selecionado(s) dentre um grupo amino e um átomo de halogênio, ou (4) um grupo tetra-hidropiranila ou um grupo piperidinila, cada um opcionalmente substituído com um substituinte(s) (de preferência, um (1) substituinte) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), (b) um grupo ciclopropila, (c) um grupo alquil-carbonila C1-6, e (d) um grupo ciclopropil-carbonila; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo. [9] O composto de [1], em que A é (1) um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tetra-hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, 1 ou 2 grupos alquila C1-6), ou (2) um grupo ciclo-hexila opcionalmente substituída com um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio); B é um anel de tiofeno, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um (1) grupo alquila C1-6); R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo ciclopropilmetila, um grupo tetra- hidropiranilmetila, um grupo ciclobutilmetila, um grupo ciclobutila ou um grupo tetra-hidropiranila; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo. [9A] O composto de [1], em que A é um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tetra- hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C16 (de preferência, um (1) grupo alquila C1-6), B é um anel de tiofeno, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um (1) grupo alquila C1-6); R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo ciclopropilmetila, um grupo tetra- hidropiranilmetila ou um grupo ciclobutila; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo. [10] O composto de [1], em que A é um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tetra- hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C16 (de preferência, um (1) grupo alquila C1-6), B é um anel de tiofeno, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um (1) grupo alquila C1-6); R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo ciclopropilmetila ou um grupo ciclobutila; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo. [11] 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida ou um sal do mesmo. [12] 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida ou um sal do mesmo. [13] 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida ou um sal do mesmo. [14] Um medicamento que compreende o composto de qualquer um dentre [1] a [13], [7A], [8A] e [9A] ou um sal do mesmo. [15] O medicamento de [14], que é um inibidor de LSD1. [15A] O medicamento de [14], que é um agente profilático ou terapêutico para esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou doença de Huntington (coreia de Huntington). [16] O medicamento de [14] que é um agente profilático ou terapêutico para esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar, doença de Huntington, epilepsia ou dependência de drogas. [17] O composto de qualquer um dentre [1] a [13], [7A], [8A] e [9A] ou um sal do mesmo para uso na profilaxia ou tratamento de esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar, doença de Huntington, epilepsia ou dependência de drogas. [18] Um método para inibir LSD1 em um mamífero que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer um dentre [1] a [13], [7A], [8A] e [9A] ou um sal do mesmo ao mamífero. [19] Um método para a profilaxia ou tratamento de esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar, doença de Huntington, epilepsia ou dependência de drogas em um mamífero que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer um dentre [1] a [13], [7A], [8A] e [9A] ou um sal do mesmo ao mamífero. [20] Uso do composto de qualquer um dentre [1] a [13], [7A], [8A] e [9A] ou um sal do mesmo na produção de um agente profilático ou terapêutico para esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar, doença de Huntington, epilepsia ou dependência de drogas. [7B] O composto de [4], em que B é um anel representado pela fórmula
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em que Y1, Y2 e Y3 são, cada um, independentemente um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e pelo menos um dentre Y1, Y2 e Y3 é um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, em que o anel é opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo. [8B] O composto de [1], em que B é um anel selecionado dentre tiofeno e tiazol, e anel é opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo. [9B] O composto de [1], [7B] ou [8B], em que R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo ciclopropilmetila, ou um sal do mesmo. [108] O composto de [1], [7B] ou [8B], em que R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo ciclobutila, ou um sal do mesmo. [118] O composto de [1], [7B] ou [8B], em que R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo tetra-hidropiranila, ou um sal do mesmo. [128] O composto de [1], [7B] ou [8B], em que R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo tetra-hidropiranilmetila, ou um sal do mesmo. [138] O composto de [1], [7B] ou [8B], em que R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo piperidinila opcionalmente substituído (de preferência, um grupo piperidinila opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio), ou um sal do mesmo. [148] O composto de qualquer um dentre [1] e [7B] a [13B], em que R1 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo. [158] O composto de qualquer um dentre [1] e [7B] a [14B], em que A é (1) um grupo piperidinila, um grupo isoxazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tiazolila ou um grupo tetra- hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C16 (de preferência, um (1) grupo alquila C1-6) opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), ou (2) um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, cada um opcionalmente substituído um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio), ou um sal do mesmo.
[0025] A definição de cada substituinte usado no presente relatório descritivo é descrita em detalhes a seguir. A não ser que especificado de outro modo, cada substituinte tem a seguinte definição.
[0026] No presente relatório descritivo, os exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0027] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isohexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.
[0028] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2- trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, propila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorobutila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluoro-hexila.
[0029] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquenila C2-6” incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e 5- hexenila.
[0030] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquinila C2-6” incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.
[0031] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquila C3-10” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila e adamantila.
[0032] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente halogenado” incluem um grupo cicloalquila C3-10 que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropila, 2,2- difluorociclopropila, 2,3-difluorociclopropila, ciclobutila, difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0033] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquenila C3-10” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila.
[0034] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo arila C6-14” incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.
[0035] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo aralquila C7-16” incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.
[0036] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcóxi C1-6” incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0037] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alcóxi C1-6 que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, etóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0038] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquilóxi C3-10” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclo-heptilóxi e ciclo-octilóxi.
[0039] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquiltio C1-6” include metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec- butiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0040] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquiltio C1-6 que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0041] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquil- carbonila C1-6” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, 2-metilpropanoíla, pentanoíla, 3-metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla, 2,2-dimetilpropanoíla, hexanoíla e heptanoíla.
[0042] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquil- carbonila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquil-carbonila C1-6 que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem acetila, cloroacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla e hexanoíla.
[0043] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcoxi-carbonila C1-6” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.
[0044] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo aril- carbonila C6-14” incluem benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.
[0045] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo aralquil-carbonila C7-16” incluem fenilacetila e fenilpropionila.
[0046] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros” incluem nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla e furoíla.
[0047] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático com 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.
[0048] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquil- carbamoíla mono ou di-C1-6” incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla e N-etil-N-metilcarbamoíla.
[0049] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo aralquil-carbamoíla mono ou di-C7-16” incluem benzilcarbamoíla e fenetilcarbamoíla.
[0050] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquilsulfonila C1-6” incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[0051] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquilsulfonila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquilsulfonila C1-6 que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4-trifluorobutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila.
[0052] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo arilsulfonila C6-14” incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
[0053] No presente relatório descritivo, os exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanila (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0054] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo alquinila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila C6-14 e um grupo aralquila C7-16.
[0055] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarbonato que tem opcionalmente um substituinte(s) selecionado(s) a partir do seguinte grupo A de substituintes. [GRUPO A DE SUBSTITUINTES] (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidróxi, (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, (7) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi, naftóxi), (8) um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi), (9) um grupo heterociclilóxi aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), (10) um grupo heterociclilóxi não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilóxi, piperidinilóxi), (11) um grupo alquil-carbonilóxi C1-6 (por exemplo, acetóxi, propanoilóxi), (12) um aril-carbonilóxi C6-14 (por exemplo, benzoilóxi, 1- naftoilóxi, 2-naftoilóxi), (13) um grupo alcoxi-carbonilóxi C1-6 (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi), (14) um grupo alquil-carbamoilóxi mono ou di-C1-6 (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi), (15) um grupo aril-carbamoilóxi C6-14 (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi), (16) um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), (17) um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbonilóxi, piperidinilcarbonilóxi), (18) um grupo alquilsulfonilóxi C1-6 opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi), (19) um grupo arilsulfonilóxi C6-14 opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilóxi, toluenossulfonilóxi), (20) um grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, (22) um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 membros, (23) um grupo formila, (24) um grupo carbóxi, (25) um grupo alquil-carbonila C1-6 opcionalmente halogenado, (26) um grupo aril-carbonila C6-14, (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático com 3 a 14 membros, (29) um grupo alcoxi-carbonila C1-6, (30) um grupo ariloxi-carbonila C6-14 (por exemplo, feniloxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila), (31) um grupo aralquiloxi-carbonila C7-16 (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), (32) um grupo carbamoíla, (33) um grupo tiocarbamoíla, (34) um grupo alquil-carbamoíla mono ou di-C1-6, (35) um grupo aril-carbamoíla C6-14 (por exemplo, fenilcarbamoíla), (36) um grupo heterociclilcarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla, tienilcarbamoíla), (37) um grupo heterociclilcarbamoíla não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoíla, piperidinilcarbamoíla), (38) um grupo alquilsulfonila C1-6 opcionalmente halogenado, (39) um grupo arilsulfonila C6-14, (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila), (41) um grupo alquilsulfinila C1-6 opcionalmente halogenado, (42) um grupo arilsulfinila C6-14 (por exemplo, fenilsulfinila, 1- naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila), (43) um grupo heterociclilsulfinila aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila), (44) um grupo amino, (45) um grupo alquilamino mono ou di-C1-6 (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N- metilamino), (46) um grupo arilamino mono ou di-C6-14 (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo aralquilamino C7-16 (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo alquil-carbonilamino C1-6 (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (C1-6 alquil)(C1-6 alquil-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo aril-carbonilamino C6-14 (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo alcoxi-carbonilamino C1-6 (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino), (54) um grupo aralquiloxi-carbonilamino C7-16 (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo C1-6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino), (57) um grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenila C2-6, (59) um grupo alquinila C2-6, (60) um grupo cicloalquila C3-10, (61) um grupo cicloalquenila C3-10 e (62) um grupo arila C6-14.
[0056] O número dos substituintes mencionados acima no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 5, de preferência, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0057] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico em ponte com 7 a 10 membros, em que cada um contém, como um átomo constituinte de anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0058] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático com (de preferência com 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte de anel, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0059] Os exemplos preferenciais do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros, tais como tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e similares; e grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (de preferência, bi ou tricíclico) fundidos com 8 a 14 membros, tal como benzotiofenila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolpirimidinila, pirazoltriazinila, nafto[2,3-b]tienila, fenoxatiinila, indolila, isoindolila, 1H-indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares.
[0060] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático com (de preferência com 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte de anel, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0061] Os exemplos preferenciais do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos com 3 a 8 membros, tal como aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra- hidrooxazolila, tetra-hidroisooxazolila, piperidinila, piperazinila, tetra- hidropiridinila, di-hidropiridinila, di-hidrotiopiranila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidropiridazinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e similares; e grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos (de preferência, bi ou tricíclicos) fundidos com 9 a 14 membros, tal como di- hidrobenzofuranila, di-hidrobenzimidazolila, di-hidrobenzoxazolila, di- hidrobenzotiazolila, di-hidrobenzisotiazolila, di-hidronafto[2,3-b]tienila, tetra- hidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila, 4H-quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tetra-hidrobenzazepinila, tetra- hidroquinoxalinila, tetra-hidrofenantridinila, hexa-hidrofenotiazinila, hexa- hidrofenoxazinila, tetra-hidroftalazinila, tetra-hidronaftiridinila, tetra- hidroquinazolinila, tetra-hidrocinolinila, tetra-hidrocarbazolila, tetra-hidro-β- carbolinila, tetra-hidroacridinila, tetra-hidrofenazinila, tetra-hidrotioxantenila, octa-hidroisoquinolila e similares.
[0062] No presente relatório descritivo, os exemplos preferenciais do “grupo heterocíclico em ponte com 7 a 10 membros” incluem quinuclidinila e 7-azabiciclo[2.2.1]heptanila.
[0063] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.
[0064] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico que tem opcionalmente um substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo A de substituintes mencionado anteriormente.
[0065] O número dos substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0066] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo tiocarbamoíla, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoíla e um grupo fosfono, em que cada um tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 membros, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoíla”.
[0067] Os exemplos do “grupo acila” também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarboneto-sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.
[0068] Aqui, o grupo hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo heterocíclico.
[0069] Os exemplos preferenciais do “grupo acila” incluem um grupo formula, um grupo carbóxi, um grupo alquil-carbonila C1-6, um grupo alquenil-carbonila C2-6 (por exemplo, crotonoíla), um grupo cicloalquil- carbonila C3-10 (por exemplo, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclohexanocarbonila, ciclo-heptanocarbonila), um grupo cicloalquenil- carbonila C3-10 (por exemplo, 2-ciclo-hexenocarbonila), um grupo aril- carbonila C6-14, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático com 3 a 14 membros, um grupo alcoxi- carbonila C1-6, um grupo ariloxi-carbonila C6-14 (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um grupo aralquiloxi-carbonila C7-16 (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), um grupo carbamoíla, um grupo alquil-carbamoíla mono ou di-C1-6, um grupo alquenil-carbamoíla mono ou di-C2-6 (por exemplo, dialilcarbamoíla), um cicloalquil-carbamoíla mono ou di-C3-10 (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), um grupo aril- carbamoíla mono ou di-C6-14 (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo aralquil-carbamoíla mono ou di-C7-16, um grupo heterociclilcarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla), um grupo tiocarbamoíla, um grupo alquil-tiocarbamoíla mono ou di-C1-6 (por exemplo, metiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um grupo alquenil- tiocarbamoíla mono ou di-C2-6 (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo cicloalquil-tiocarbamoíla mono ou di-C3-10 (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo aril- tiocarbamoíla mono ou di-C6-14 (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo aralquil-tiocarbamoíla mono ou di-C7-16 (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla), um grupo sulfino, um grupo alquilsulfinila C1-6 (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo arilsulfonila C6-14, um grupo fosfono e um grupo alquilfosfono mono ou di-C1-6 (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, di-isopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0070] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino que tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil-carbonila C1-6, um aril-carbonila C6-14, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonila C1-6, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo alquil-carbamoíla mono ou di-C1-6, um grupo aralquil-carbamoíla mono ou di-C7-16, um grupo alquilsulfonila C1-6 e um grupo arilsulfonila C6-14, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes”.
[0071] Os exemplos preferenciais do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono ou di-(alquila C1-6 opcionalmente halogenada)amino (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo alquenilamino mono ou di-C2-6 (por exemplo, dialilamino), um grupo cicloalquilamino mono ou di-C3-10 (por exemplo, ciclopropilamino, ciclo-hexilamino), um grupo arilamino mono ou di-C6-14 (por exemplo, fenilamino), um grupo aralquilamino mono ou di-C7-16 (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono ou di-(alquila C1-6 opcionalmente halogenada)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo aril-carbonilamino mono ou di-C6-14 (por exemplo, benzoilamino), um grupo aralquil-carbonilamino mono ou di-C7-16 (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo heterociclilcarbonilamino aromático mono ou di aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo heterociclilcarbonilamino mono ou di não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo alcoxi-carbonilamino mono ou di-C1-6 (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (alquil-carbamoíla mono ou di-C1-6)amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (aralquil-carbamoíla mono ou di- C7-16)amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo C1-6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo arilsulfonilamino C6-14 (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (alquila C1-6)(alquil-carbonila C1-6)amino (por exemplo, N-acetil-N- metilamino) e um grupo (alquila C1-6)(aril-carbonila C6-14)amino (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).
[0072] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoíla que tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C16, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil-carbonila C1-6, um aril-carbonila C614, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonila C1-6, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo alquil- carbamoíla mono ou di-C1-6 e um grupo aralquil-carbamoíla mono ou di-C7-16, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes”.
[0073] Os exemplos preferenciais do grupo carbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoíla, um grupo alquil-carbamoíla mono ou di-C1-6, um grupo alquenil-carbamoíla mono ou di-C2-6 (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo cicloalquil-carbamoíla mono ou di-C3-10 (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclo-hexilcarbamoíla), um grupo aril- carbamoíla mono ou di-C6-14 (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo aralquil-carbamoíla mono ou di-C7-16, um grupo alquil-carbonil-carbamoíla mono ou di-C1-6 (por exemplo, acetilcarbamoíla, propionilcarbamoíla), um grupo aril-carbonil-carbamoíla mono ou di-C6-14 (por exemplo, benzoilcarbamoíla) e um grupo heterociclilcarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla).
[0074] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoíla que tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil-carbonila C1-6, um aril- carbonila C6-14, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo alcoxi- carbonila C1-6, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo alquil-carbamoíla mono ou di-C1-6 e um grupo aralquil-carbamoíla mono ou di-C7-16, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes”.
[0075] Os exemplos preferenciais do grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoíla, um grupo alquil- tiocarbamoíla mono ou di-C1-6 (por exemplo, metiltiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, N-etil-N- metiltiocarbamoíla), um grupo alquenil-tiocarbamoíla mono ou di-C2-6 (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo cicloalquil-tiocarbamoíla mono ou di-C3-10 (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo aril-tiocarbamoíla mono ou di-C6-14 (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo aralquil-tiocarbamoíla mono ou di-C7-16 (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo alquil-carbonil- tiocarbamoíla mono ou di-C1-6 (por exemplo, acetiltiocarbamoíla, propioniltiocarbamoíla), um grupo aril-carbonil-tiocarbamoíla mono ou di-C6- 14 (por exemplo, benzoiltiocarbamoíla) e um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla).
[0076] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoíla que tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C16, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil-carbonila C1-6, um aril-carbonila C614, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonila C1-6, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo alquil- carbamoíla mono ou di-C1-6 e um grupo aralquil-carbamoíla mono ou di-C7-16, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes”.
[0077] Os exemplos preferenciais do grupo sulfamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoíla, um grupo alquil-sulfamoíla mono ou di-C1-6 (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, N-etil-N-metilsulfamoíla), um grupo alquenil-sulfamoíla mono ou di-C2-6 (por exemplo, dialilsulfamoíla), um grupo cicloalquil- sulfamoíla mono ou di-C3-10 (por exemplo, ciclopropilsulfamoíla, ciclo- hexilsulfamoíla), um grupo aril-sulfamoíla mono ou di-C6-14 (por exemplo, fenilsulfamoíla), um grupo aralquil-sulfamoíla mono ou di-C7-16 (por exemplo, benzilsulfamoíla, fenetilsulfamoíla), um grupo alquil-carbonil- sulfamoíla mono ou di-C1-6 (por exemplo, acetilsulfamoíla, propionilsulfamoíla), um grupo aril-carbonil-sulfamoíla mono ou di-C6-14 (por exemplo, benzoilsulfamoíla) e um grupo heterociclilsulfamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoíla).
[0078] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidróxi opcionalmente substituído” incluem um grupo hidroxila que tem opcionalmente “um substituinte selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil-carbonila C1-6, um aril-carbonila C6-14, um grupo aralquil-carbonila C7-16, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonila C1-6, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo alquil-carbamoíla mono ou di-C1-6, um grupo aralquil-carbamoíla mono ou di-C7-16, um grupo alquilsulfonila C1-6 e um grupo arilsulfonila C6-14, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes”.
[0079] Os exemplos preferenciais do grupo hidróxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquenilóxi C2-6 (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3- hexenilóxi), um grupo C3-10 cicloalquilóxi (por exemplo, ciclo-hexilóxi), um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi, naftilóxi), um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi), um grupo alquil-carbonilóxi C1-6 (por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pivaloilóxi), um grupo aril-carbonilóxi C6-14 (por exemplo, benzoilóxi), um grupo aralquil- carbonilóxi C7-16 (por exemplo, benzilcarbonilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilóxi), um grupo alcoxi-carbonilóxi C1-6 (por exemplo, terc-butoxicarbonilóxi), um grupo heterociclilóxi aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), um grupo carbamoilóxi, um grupo alquil-carbamoilóxi C1-6 (por exemplo, metilcarbamoilóxi), um grupo aralquil-carbamoilóxi C7-16 (por exemplo, benzilcarbamoilóxi), um grupo alquilsulfonilóxi C1-6 (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi) e um grupo arilsulfonilóxi C6-14 (por exemplo, fenilsulfonilóxi).
[0080] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfanila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanila que tem opcionalmente “um substituinte selecionado dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil-carbonila C1-6, um grupo aril-carbonila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes” e um grupo sulfanila halogenado.
[0081] Os exemplos preferenciais do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo alquiltio C1-6, um grupo alqueniltio C2-6 (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3- hexeniltio), um grupo cicloalquiltio C3-10 (por exemplo, ciclo-hexiltio), um grupo ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo aralquiltio C7-16 (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquil-carboniltio C1-6 (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo aril-carboniltio C6-14 (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluorotio).
[0082] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila que tem opcionalmente “1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14 e um grupo aralquila C7-16, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes”.
[0083] Os exemplos preferenciais do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo alquilsilila tri-C1-6 (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).
[0084] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo aromático com 5 ou 6 membros” incluem um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros contendo, como um átomo constituinte de anel além dos átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Os exemplos preferenciais do “heterociclo aromático com 5 ou 6 membros” incluem heterociclos aromáticos com 5 ou 6 membros, tal como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, triazina e similares.
[0085] A é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído.
[0086] A é, de preferência (1) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído.
[0087] A é, de maior de preferência (1) um grupo heterocíclico (de preferência, (i) um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros ou (ii) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros, em que cada um contém, como um átomo constituinte de anel além dos átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio) (por exemplo, grupo piperidinila, grupo isoxazolila, grupo pirazolila, grupo tiadiazolila, grupo tiazolila, grupo tetra-hidropiranila, grupo oxetanila, grupo oxadiazolila, grupo tienila, grupo piridila, grupo oxazolila) opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, 1 ou 2 grupos alquila C1-6) opcionalmente substituído(s) por átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila) opcionalmente substituído com átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio).
[0088] A é, de maior de preferência (1) um grupo piperidinila, um grupo isoxazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tiazolila ou um grupo tetra- hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C16 (de preferência, um grupo alquila C1-6) opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), ou (2) um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, cada um opcionalmente substituído um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio).
[0089] A é, de preferência particular (1) um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tetra-hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um grupo alquila C1-6), ou (2) um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, cada um opcionalmente substituído um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio).
[0090] B é um anel selecionado dentre (1) um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente fundido a um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e (2) um anel benzeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e o anel representado por B é opcionalmente substituído e se liga, por meio de dois átomos de carbono adjacentes com um átomo entre os mesmos, a um grupo representado pela fórmula
Figure img0022
e um grupo representado pela fórmula
Figure img0023
[0091] Os exemplos do “anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído” incluem um anel com 5 ou 6 membros que tem opcionalmente um substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo A de substituintes mencionado anteriormente.
[0092] O número dos substituintes para o “anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0093] O substituinte que B opcionalmente tem é, por exemplo, um substituinte selecionado a partir do grupo A de substituintes mencionado anteriormente.
[0094] O número dos substituintes que B opcionalmente tem é, por exemplo, 1 a 3, de preferência, 1 ou 2, de maior preferência 1. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0095] B é, de preferência, um anel selecionado dentre (1) um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, e (2) um anel benzeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e o anel representado por B é opcionalmente substituído, por meio de dois átomos de carbono adjacentes com um átomo entre os mesmos, e se liga a um grupo representado pela fórmula (II) e um grupo representado pela fórmula (III).
[0096] Na fórmula
Figure img0024
[0097] B é, de maior preferência, um anel selecionado dentre
Figure img0025
em que X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; pelo menos um dentre X1, X2, X3 e X4 é um átomo de nitrogênio; Y1, Y2 e Y3 são, cada um, independentemente um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; pelo menos um dentre Y1, Y2 e Y3 é um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e Z1, Z2, Z3 e Z4 são, cada um, independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, em que o anel é opcionalmente substituído, ou um sal do mesmos.
[0098] Os exemplos preferenciais de B incluem um anel selecionado dentre
Figure img0026
[0099] O anel é opcionalmente substituído com 1 ou 2 (de preferência, 1) grupos alquila C1-6.
[00100] B é, de maior de preferência, um anel representado pela fórmula
Figure img0027
em que Y1, Y2 e Y3 são, cada um, independentemente um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e pelo menos um dentre Y1, Y2 e Y3 é um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e o anel é opcionalmente substituído.
[00101] B é, de preferência particular, um anel selecionado dentre tiofeno e tiazol, e o anel é opcionalmente substituído.
[00102] Outra modalidade preferencial de B é tiofeno ou tiazol, em que cada um é opcionalmente substituído com 1 ou 2 (de preferência, 1) grupos alquila C1-6.
[00103] Ainda outra modalidade preferencial de B é tiofeno opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6.
[00104] Ainda outra modalidade preferencial de B é
Figure img0028
em que R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6. R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído. R1 é, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, de maior preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, de preferência particular, um átomo de hidrogênio.
[00105] A e R1 estão opcionalmente ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, um grupo cíclico opcionalmente substituído.
[00106] Os exemplos do “grupo cíclico” do “grupo cíclico opcionalmente substituído”, que é formado, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, por A e R1 ligados um ao outro incluem um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros contendo um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel e, de modo opcionalmente adicional, contendo um heteroátomo selecionado dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio e similares. Os exemplos do “grupo heterocíclico com 4 a 10 membros” incluem azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolin-1-ila, pirazolin-1-ila, imidazolin-1-ila, tiazolidin-3-ila, oxazolidin-3- ila, isotiazolidin-2-ila, isoxazolidin-2-ila, tiazolin-3-ila, oxazolin-3-ila, isotiazolin-2-ila, isoxazolin-2-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4- ila, tiomorfolin-4-ila, azepan-1-ila, diazepan-1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 1,4- tiazepan-4-ila, 5,7-di-hidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-ila e similares.
[00107] Os exemplos do substituinte do “grupo cíclico opcionalmente substituído”, que é formado, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, por A e R1 ligados um ao outro, incluem substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes mencionado anteriormente.
[00108] O número dos substituintes no “grupo cíclico opcionalmente substituído”, que é formado, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, por A e R1 ligados um ao outro, é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[00109] Os exemplos preferencias do “grupo opcionalmente substituído”, que é formado, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, por A e R1 ligados um ao outro, incluem um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros contendo um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel além dos átomos de carbono e, de modo opcionalmente adicional, um heteroátomo selecionado dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (por exemplo, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 5,7-di-hidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-ila), e o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidróxi e um grupo ciano.
[00110] Quanto à porção química -N(R1)(A), R1 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[00111] A é, de preferência (1) um grupo piperidinila, um grupo isoxazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tiazolila ou um grupo tetra- hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C16 (de preferência, um grupo alquila C1-6) opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), ou (2) um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, cada um opcionalmente substituído um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio).
[00112] R2 é, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, de maior preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, de preferência particular, um átomo de hidrogênio.
[00113] R3 é, de preferência, (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (3) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, ou (4) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído.
[00114] R3 é, de maior de preferência, (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, grupo ciclopropilmetila), (3) um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros (de preferência, um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros contendo, como um átomo constituinte de anel além dos átomos de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio) (por exemplo, grupo tetra-hidropiranilmetila), (4) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, grupo ciclobutila, grupo ciclo-hexila) opcionalmente substituído com um grupo amino, ou (5) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros (de preferência, um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros contendo, como um átomo constituinte de anel além de átomos de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio) (por exemplo, grupo tetra-hidropiranila, grupo piperidinila), e o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), e (b) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, grupo ciclopropila).
[00115] R3 é, de maior preferência, um átomo de hidrogênio, um grupo ciclopropilmetila, um grupo tetra-hidropiranilmetila, um grupo ciclobutila ou um grupo tetra-hidropiranila.
[00116] R3 é, de preferência particular, um grupo ciclopropilmetila, um grupo tetra-hidropiranilmetila, um grupo ciclobutila ou um grupo tetra- hidropiranila.
[00117] R2 e R3 estão opcionalmente ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, um grupo cíclico opcionalmente substituído.
[00118] Os exemplos do “grupo cíclico” do “grupo cíclico opcionalmente substituído”, que é formado, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, por R2 e R3 ligados um ao outro incluem um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros contendo um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel e, de modo opcionalmente adicional, contendo um heteroátomo selecionado dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio e similares. Os exemplos do “grupo heterocíclico com 4 a 10 membros” incluem azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolin-1-ila, pirazolin-1-ila, imidazolin-1-ila, tiazolidin-3-ila, oxazolidin-3- ila, isotiazolidin-2-ila, isoxazolidin-2-ila, tiazolin-3-ila, oxazolin-3-ila, isotiazolin-2-ila, isoxazolin-2-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4- ila, tiomorfolin-4-ila, azepan-1-ila, diazepan-1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 1,4- tiazepan-4-ila, 5,7-di-hidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-ila e similares.
[00119] Os exemplos do substituinte do “grupo cíclico opcionalmente substituído”, que é formado, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, por R2 e R3 ligados um ao outro, incluem substituintes selecionados a partir do grupo A de substituintes mencionado anteriormente.
[00120] O número dos substituintes no “grupo cíclico opcionalmente substituído”, que é formado, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, por R2 e R3 ligados um ao outro, é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[00121] Os exemplos preferencias do “grupo opcionalmente substituído”, que é formado, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, por R2 e R3 ligados um ao outro, incluem um grupo heterocíclico com 4 a 10 membros contendo um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel além dos átomos de carbono e, de modo opcionalmente adicional, um heteroátomo selecionado dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (por exemplo, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila), e o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos oxo.
[00122] Uma combinação preferencial de R2 e R3 é um átomo de hidrogênio e um grupo ciclopropilmetila, um átomo de hidrogênio e um grupo ciclobutila, um átomo de hidrogênio e um grupo tetra-hidropiranila, um átomo de hidrogênio e um grupo tetra-hidropiranilmetila, ou um átomo de hidrogênio e um grupo piperidinila opcionalmente substituído (de preferência, um grupo piperidinila opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio).
[00123] R4 é, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, de maior preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, de preferência particular, um átomo de hidrogênio.
[00124] Na fórmula (I), a configuração relativa do substituinte representado pela fórmula (R1)(A)N-CO-B- e o substituinte representado pela fórmula -N(R2)(R3) no anel de ciclopropano é cis ou trans, de preferência, trans.
[00125] Um composto da fórmula (I) que tem uma configuração relativa preferencial é mostrado pela seguinte fórmula (IA). configuração relativa
Figure img0029
em que A, B, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos acima.
[00126] O composto (I) abrange um composto que tem a configuração absoluta representada pela seguinte fórmula (IB) ou (IC), e uma mistura das mesmas em qualquer razão. CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA
Figure img0030
em que A, B, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos acima.
[00127] Os exemplos preferenciais de composto (I) incluem os seguintes compostos.
[COMPOSTO A]
[00128] Composto (I) em que B é um anel selecionado dentre tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, naftaleno e 2,3-di-hidrobenzofurano, e o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um grupo alquila C16);
[00129] A é (1) um grupo heterocíclico (de preferência, (i) um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros ou (ii) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros, em que cada um contém, como um átomo constituinte de anel além dos átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio) (por exemplo, grupo piperidinila, grupo isoxazolila, grupo pirazolila, grupo tiadiazolila, grupo tiazolila, grupo tetra-hidropiranila, grupo oxetanila, grupo oxadiazolila, grupo tienila, grupo piridila, grupo oxazolila) opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, 1 ou 2 grupos alquila C1-6) opcionalmente substituído(s) por átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila) opcionalmente substituído com átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio); (3) é um átomo de hidrogênio; (4) é um átomo de hidrogênio; (5) é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, grupo ciclopropilmetila), (3) um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros (de preferência, um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros contendo, como um átomo constituinte de anel além dos átomos de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio) (por exemplo, grupo tetra-hidropiranilmetila), (4) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, grupo ciclobutila, grupo ciclo-hexila) opcionalmente substituído com um grupo amino, ou (5) um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros (de preferência, um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros contendo, como um átomo constituinte de anel além de átomos de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio) (por exemplo, grupo tetra-hidropiranila, grupo piperidinila), opcionalmente substituído com um substituinte selecionado dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio), e (b) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, grupo ciclopropila); e (1) é um átomo de hidrogênio.
[COMPOSTO B]
[00130] Composto (I) em que B é um anel selecionado dentre tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, naftaleno e 2,3-di- hidrobenzofurano, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um grupo alquila C1-6); A é (2) um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tetra-hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um grupo alquila C1-6), ou (3) um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, cada um opcionalmente substituído um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio); R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciclopropilmetila, um grupo tetra-hidropiranilmetila, um grupo ciclobutila ou um grupo tetra- hidropiranila; e R4 é um átomo de hidrogênio.
[COMPOSTO Cl
[00131] Composto (I) em que B é um anel selecionado dentre tiofeno e tiazol, e o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um grupo alquila C1-6); A é (4) um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tetra-hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 (de preferência, um grupo alquila C1-6), ou (5) um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, cada um opcionalmente substituído um átomo(s) de halogênio (de preferência, 1 ou 2 átomos de halogênio); R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo ciclopropilmetila, um grupo tetra- hidropiranilmetila, um grupo ciclobutila ou um grupo tetra-hidropiranila; e R4 é um átomo de hidrogênio.
[COMPOSTO D]
[00132] Um composto representado pela fórmula (IA)
Figure img0031
em que A, B, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos para o composto A, e a configuração estérica mostra uma configuração relativa, ou um sal do mesmo.
[COMPOSTO E]
[00133] Um composto representado pela fórmula (IA)
Figure img0032
em que A, B, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos para o composto B, e a configuração estérica mostra uma configuração relativa, ou um sal do mesmo.
[COMPOSTO F]
[00134] Um composto representado pela fórmula (IA)
Figure img0033
em que A, B, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos para o composto C, e a configuração estérica mostra uma configuração relativa, ou um sal do mesmo.
[00135] O sal de composto (I) é, de preferência, um sal farmacologicamente aceitável. Os exemplos de tal sal incluem sais com bases inorgânicas, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos e sais com aminoácidos ácidos ou básicos.
[00136] Os exemplos preferenciais de sais com bases inorgânicas incluem sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, sais de potássio e similares; sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio, sais de magnésio e similares; sais de alumínio; e sais de amônio.
[00137] Os exemplos preferenciais de sais com bases orgânicas incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N- dibenziletilenodiamina e similares.
[00138] Os exemplos preferenciais de sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares.
[00139] Os exemplos preferenciais de sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
[00140] Os exemplos preferenciais de sais com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina, ornitina e similares.
[00141] Os exemplos preferenciais de sais com aminoácidos ácidos incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.
[00142] O sal de composto (I) é, de preferência, um sal com um ácido inorgânico (de preferência, ácido clorídrico) ou um ácido orgânico (de preferência, ácido trifluoroacético).
[00143] O composto (I) pode ser também usado como pró-droga. Uma pró-droga de composto (I) significa um composto que é convertido em composto (I) devido a uma reação devido a uma enzima, ácido gástrico, etc. sob a condição fisiológica no organismo vivo, ou seja, um composto que é convertido em composto (I) com oxidação, redução, hidrólise e similares, de acordo com uma enzima; um composto que é convertido em composto (I) por hidrólise etc. devido ao ácido gástrico e similares. Uma pró-droga para o composto (I) pode ser um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e terc-butilação, etc.); um composto obtido submetendo- se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação e dimetilaminometilcarbonilação); um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma etil esterificação , fenil esterificação, carboximetil esterificação, dimetilaminometil esterificação, pivaloiloximetil esterificação, etoxicarboniloxietil esterificação, ftalidil esterificação, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metil esterificação, ciclo-hexiloxicarboniletil esterificação e metilamidação) e similares. Qualquer um desses compostos pode ser produzido a partir do composto (I) por um método conhecido por si.
[00144] O pró-droga de composto (I) pode ser um composto que se converte em composto (I) sob condições fisiológicas, conforme descrito em Development of Pharmaceutical Products, volume 7, Molecular Design, 163 a 198, Hirokawa Shoten (1990).
[00145] O composto (I) pode ser identificado com um isótopo (por 2 3 14 35 125 11 18 exemplo, H, H, C, S, I, C, F) e similares.
[00146] O composto (I) identificado com ou substituído com um isótopo pode ser usado, por exemplo, como um sinalizador usado para Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) (sinalizador de PET) e é útil no campo de diagnóstico médico e similares.
[00147] O composto (I) pode ser um anidrato ou um hidrato. O composto (I) pode ser um solvato ou um não solvato. Além disso, o composto (I) pode ser um composto deuterado.
[00148] O composto (I) pode ser um cristal, e tanto um único cristal como uma mistura de cristais estão abrangidos no composto (I). Os cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com os métodos de cristalização conhecidos por si.
[00149] Adicionalmente, o composto (I) pode ser um cocristal ou um sal de cocristal farmaceuticamente aceitável. Aqui, o cocristal ou o sal de cocristal significa uma substância cristalina que consiste em duas ou mais substâncias particulares que são sólidas à temperatura ambiente, em que cada uma tem propriedades físicas diferentes (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade e estabilidade). O cocristal e o sal de cocristal podem ser produzidos por um método de cocristalização conhecido por si.
[00150] Quando o composto (I) inclui isômeros, tais como isômeros ópticos, estereoisômeros, regioisômeros, isômeros rotacionais, isômeros geométricos e similares, um dos isômeros e a mistura estão também abrangidos no composto (I).
[00151] O composto (I) ou uma pró-droga do mesmo (doravante algumas vezes simplesmente abreviado como o composto da presente invenção) tem baixa toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, carcinogenicidade) e pode ser usado como está ou na forma de uma composição farmacêutica (no presente relatório descritivo, algumas vezes abreviado como “medicamento da presente invenção”) após mistura com um carreador farmacologicamente aceitável etc. a mamíferos (por exemplo, ser humano, camundongo, rato, coelho, cão, gato, bovino, cavalo, suíno, macaco) como um agente para a profilaxia ou tratamento de várias doenças mencionadas abaixo.
[00152] Como um carreador farmaceuticamente aceitável aqui, substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas comuns são usadas como matérias-primas de formulação. Os carreadores são adicionados como veículos, lubrificantes, aglutinantes e desintegradores nas formulações sólidas; e como solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de isotonização, agentes de tamponamento, agentes calmantes, etc. nas formulações líquidas. Se desejado, os aditivos de formulação, tais como conservantes, antioxidantes, colorantes, adoçantes, etc. podem ser usados.
[00153] Os exemplos preferenciais dos veículos são conforme segue: lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, α-amido, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição, carboximetilcelulose sódica, goma arábica, pululano, ácido silício anidro leve, silicato de alumínio sintético e aluminato metassilícico de magnésio.
[00154] Os exemplos preferenciais do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e similares.
[00155] Os exemplos preferenciais dos aglutinantes são conforme segue: α-amido, sacarose, gelatina, goma arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona.
[00156] Os exemplos preferenciais dos desintegradores são conforme segue: lactose, sacarose, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, carboximetilamido sódico, ácido silícico anidro leve e hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição.
[00157] Os exemplos preferenciais dos solventes são conforme segue: água para injeção, solução salina fisiológica, solução de Linger, álcool, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e óleo de semente de algodão.
[00158] Os exemplos preferenciais dos agentes solubilizantes são conforme segue: polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, trealose, benzoato de benzila, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio e acetato de sódio.
[00159] Os exemplos preferenciais do agente de suspensão incluem tensoativos, ais como estearil trietanolamina, lautil sulfato de sódio, ácid laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e similares; polímeros hidrofílicos, tal como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares; polissorbatos e óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno.
[00160] Os exemplos preferenciais dos agentes de isotonização incluem cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol e glicose.
[00161] Os exemplos preferenciais do agente de tamponamento incluem soluções tampão, tais como fosfatos, acetatos, carbonatos e citratos.
[00162] Os exemplos preferenciais do agente calmante incluem álcool benzílico.
[00163] Os exemplos preferenciais do conservante incluem p- hidroxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido deidroacético e ácido sórbico.
[00164] Os exemplos preferenciais de antioxidantes incluem sulfitos e ascorbatos.
[00165] Os exemplos preferenciais do colorantes incluem corantes comestíveis de alcatrão solúveis em água (por exemplo, corantes comestíveis, tal como Vermelho Comestível N° 2 e N° 3, Amarelo Comestível N° 4 e N° 5, Azul Comestível N° 1 e 2, etc.); corantes de laca insolúveis em água (por exemplo, sais de alumínio dos corantes comestíveis de alcatrão solúveis em água mencionados anteriormente) e corantes naturais (por exemplo, β- caroteno, clorofila, vermelho de óxido férrico).
[00166] Os exemplos preferenciais dos adoçantes incluem sacarina sódica, glicirizinato de dipotássio, aspartame e estévia.
[00167] Os exemplos da forma de dosagem do medicamento da presente invenção incluem preparações orais, tal como comprimido (incluindo comprimido sublingual, comprimido de desintegração oral), cápsula (incluindo cápsula mole, microcápsula), grânulo, pó, trocisco, xarope, emulsão, suspensão e similares; e agentes parenterais, tal como injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, infusão gota a gora), preparação externa (por exemplo, preparação dérmica, pomada), supositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal), glóbulo, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), colírio e similares, que podem ser, respectivamente, administrados de modo seguro por via oral ou parenteral.
[00168] Essas preparações podem ser uma preparação de controle de liberação (por exemplo, microcápsula de liberação sustentada), tal como uma preparação de liberação imediata, uma preparação de liberação sustentada e similares.
[00169] O medicamento da presente invenção pode ser fabricado pelos métodos comuns no campo de tecnologia de formulação, por exemplo, métodos listados na Farmacopeia Japonesa, e similares.
[00170] O teor do composto da presente invenção no medicamento da presente invenção varia com base nas formas de dosagem, dosagens do composto da presente invenção e similares. Por exemplo, é aproximadamente cerca de 0,1 a 100% em peso.
[00171] O composto da presente invenção tem uma ação inibidora de LSD1 superior e pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico para várias doenças em mamíferos (por exemplo, ser humano, camundongo, rato, coelho, cão, gato, bovino, cavalo, suíno, macaco). Além disso, visto que o composto da presente invenção mostra baixa atividade inibidora de monoamina oxidase A (MAO-A) e monoamina oxidase B (MAO-B) e alta seletividade a LSD1, o mesmo causa menos efeitos colaterais.
[00172] Adicionalmente, espera-se que o composto da presente invenção mostre, após transferência para o cérebro, supressão de uma diminuição em metilação de histona H3K4 e supressão de uma diminuição em expressão de Gad1 mRNA, que são derivados da inibição de LSD1. Como resultado, o mesmo também é útil como um medicamento com base nas ações superiores, tal como função neuronal, melhora da plasticidade neural, promoção da neurogênese e promoção da produção de BDNF.
[00173] Adicionalmente, o composto da presente invenção pode, após transferência para o cérebro, suprimir uma diminuição em metilação de histona H3K9 derivada da inibição de LSD1. Como resultado, o mesmo é eficaz para o tratamento de algumas doenças associadas a uma diminuição na metilação de H3K9.
[00174] O composto da presente invenção pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico para câncer. Os exemplos do câncer incluem câncer de mama, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer retal, câncer de esôfago, câncer duodenal, câncer de língua, câncer de faringe, tumor cerebral, schwannoma, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer pulmonar de células pequenas, câncer de fígado, câncer de rim, câncer do duto biliar, câncer do corpo uterino, câncer cervical, câncer de ovário, câncer da bexiga urinária, câncer de pele, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, câncer da tireoide, tumor ósseo, angiofibroma, retinoblastoma, câncer de pênis, câncer sólido infantil, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS, tumor do seio maxilar, histiocitoma fibroso, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma e leucemia. Entre esses, o composto pode ser, de preferência, usado para câncer de próstata, leucemia e linfoma maligno.
[00175] Sabe-se que o nível de H3K4me2, que é um substrato de LSD1, e o aprimoramento de memória estão correlacionados (Nature 2007, Volume 447, página 175), e o composto da presente invenção que tem uma atividade inibidora de LSD1 superior pode ser também usado como um agente profilático ou terapêutico para doenças neurodegenerativas.
[00176] O composto da presente invenção pode ser usado como um agente terapêutico para anemia. Os exemplos de anemia incluem anemia de células falciformes e beta-talassemia.
[00177] O composto da presente invenção pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico para doenças do sistema nervoso central. O mesmo é útil como um agente profilático ou terapêutico para doenças, tais como (1) doenças psiquiátricas [por exemplo, depressão, depressão maior, depressão bipolar, distúrbio distímico, distúrbio emocional (distúrbio afetivo sazonal e similares), depressão recorrente, depressão pós-parto, distúrbio de estresse, sintoma de depressão, mania, ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizado, síndrome de ansiedade, distúrbio de humor, distúrbio de pânico, fobia, fobia social, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo, síndrome do estresse pós-traumático, distúrbio do estresse pós- traumático, síndrome de Tourette, distúrbio de ajuste, distúrbio bipolar, neurose, esquizofrenia (por exemplo, sintoma positivo, sintoma negativo, deficiência cognitiva), síndrome da fatiga crônica, neurose de ansiedade, neurose compulsivo, distúrbio do pânico, sintoma de ansiedade, estado metal ansioso, anormalidade emocional, ciclotimia, eretismo nervoso, desmaio, vício, baixo desejo sexual, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), depressão maior psicótica, depressão maior refratária, depressão resistente ao tratamento], (2) doenças neurodegenerativas [por exemplo, doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington (coreia de Huntington), demência multi-infarto, demência frontotemporal, demência frontotemporal com Parkinsonismo, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, demência vascular, parkinsonismo pós-encefalítico, demência com corpo de Lewy, demência por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de neurogênese motora (MND), doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença priônica, paralisia cerebral, paralisia supranuclear progressiva, esclerose múltipla, degeneração espinocerebelar (por exemplo, atrofia dentatorubro-palidoluisiana)], (3) distúrbios do desenvolvimento, particularmente doenças com deficiência intelectual (por exemplo, distúrbios do espectro do autismo, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa), (4) distúrbios de cognição e memória relacionados à idade [por exemplo, distúrbios de memória relacionados à idade, demência senil], (5) distúrbios do sono [por exemplo, distúrbios intrínsecos do sono (por exemplo, insônia psicofisiológica e similares), distúrbio extrínseco do sono, distúrbios do ritmo circadiano (por exemplo, síndrome da mudança de fusos horários (dissincronose), distúrbio do sono por trabalho em turnos, padrão de sono-vigília irregular, síndrome do atraso das fases do sono, síndrome do avanço das fases do sono, distúrbio do sono-vigília de não 24 horas e similares), parassonia, distúrbios do sono associados a distúrbio médico ou psiquiátrico interno (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência cerebrovascular, esquizofrenia, depressão, neurose de ansiedade), insônia por estresse, insônia, neurose de insônia, síndrome da apneia do sono], (6) depressão respiratória causada por anestésicos, doença traumática ou doença neurodegenerativa e similares, (7) epilepsia (por exemplo, síndrome de Dravet), lesão cerebral traumática, apolexia cerebral, anorexia neurótica, distúrbio alimentar, anorexia nervosa, hiperorexia, outro distúrbio alimentar, dependência de álcool, abuso de álcool, amnésia alcoólica, paranoia alcoólica, preferência alcoólica, abstinência alcoólica, insanidade alcoólica, intoxicação alcoólica, ciúme alcoólico, mania alcoólica, distúrbio psiquiátrico dependente de álcool, insanidade alcoólica, dependência de drogas, intoxicação por drogas, farmacofilia, farmacofobia, farmacomania, abstinência de drogas, enxaqueca, cefaleia tensional, cefaleia catatônica, neuropatia diabética, obesidade, diabetes, espasmo muscular, doença de Meniere, ataxia autonômica, alopecia, glaucoma, perda de audição, hipertensão, doença cardíaca, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva, hiperventilação, asma bronquial, apneia, síndrome da morte súbita infantil, doença inflamatória, doença alérgica, impotência, distúrbio climactérico, infertilidade, câncer, síndrome da imunodeficiência causada por infecção por HIV, síndrome da imunodeficiência causada por infecção por estresse, meningite cérebro- espinhal, acromegalia, incontinência, síndrome metabólica, osteoporose, úlcera peptídica, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbio gastrointestinal de estresse, vômito de estresse, úlcera de estresse, diarreia, constipação, íleo pós- operatório e similares.
[00178] O composto da presente invenção é particularmente útil como um agente para a profilaxia ou o tratamento de doenças, tais como esquizofrenia, distúrbios do desenvolvimento, particularmente doenças que têm deficiência intelectual (por exemplo, distúrbios do espectro do autismo, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar (por exemplo, atrofia dentatorubro-palidoluisiana) e doença de Huntington (coreia de Huntington)), epilepsia (por exemplo, síndrome de Dravet) ou dependência de drogas e similares.
[00179] Visto que o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora de LSD1 superior, espera-se que mestre efeitos de tratamento superiores para as doenças mencionadas acima.
[00180] A dosagem do composto da presente invenção varia dependendo dos indivíduos de administração, vias de administração, doenças alvo, sintomas e similares. Por exemplo, para administração oral em pacientes adultos com câncer, de modo geral, uma dose única é cerca de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferência, 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal, de preferência adicional, 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal, e essa dosagem é, de preferência, administrada 1 a 3 vezes por dia.
[00181] O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um medicamento, tal como agente quimioterápico, agente imunoterapêutico, medicamento que inibe ações de fator de crescimento celular e receptor do mesmo (doravante abreviado como droga concomitante).
[00182] Combinando-se o composto da presente invenção e uma droga concomitante, um efeito superior tal como
[00183] (1) a dose pode ser reduzida em comparação à administração única do composto da presente invenção ou uma droga concomitante, (2) a droga a ser combinada com o composto da presente invenção pode ser selecionada de acordo com a condição dos pacientes (caso brando, caso grave e similares), (3) o período de tratamento pode ser definido mais longo selecionando-se uma droga concomitante que tem ação e mecanismo diferentes do composto da presente invenção, (4) o efeito de tratamento sustentado pode ser projetado selecionando-se uma droga concomitante que tem ação e mecanismo diferentes do composto da presente invenção, (5) um efeito sinérgico pode ser proporcionado por um uso combinado do composto da presente invenção e uma droga concomitante, e similares, pode ser atingido.
[00184] Doravante, o composto da presente invenção e uma droga concomitante usados em combinação são referidos como “agente de combinação da presente invenção”.
[00185] Ao usar o agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e da droga concomitante não é restrito, e o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado a um indivíduo de administração simultaneamente ou pode ser administrado em tempos diferentes. A dosagem da droga concomitante pode ser determinada de acordo com a dose clinicamente usada e pode ser adequadamente selecionada dependendo de um indivíduo de administração, via de administração, doença, combinação e similares.
[00186] O modo de administração do agente de combinação da presente invenção não é particularmente restrito e é suficiente que o composto da presente invenção e a droga concomitante sejam combinados na administração. Os exemplos de tal modo de administração incluem os seguintes métodos: (1) administração de uma única preparação obtida por processando-se simultaneamente o composto da presente invenção e a droga concomitante, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e da droga concomitante, que foi produzido separadamente, pela mesma via de administração, (3) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e da droga concomitante, que foi produzida separadamente, pela mesma via de administração de uma maneira escalonada, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e da droga concomitante, que foi produzido separadamente, por vias de administração diferentes, (5) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e da droga concomitante, que foi produzido separadamente, por vias de administração diferentes de uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e da droga concomitante, ou na ordem inversa) e similares.
[00187] A dose da droga concomitante pode ser determinada adequadamente com base na dose empregada em situações clínicas. A razão de mistura do composto da presente invenção e uma droga concomitante pode ser determinada adequadamente dependendo do indivíduo de administração, via de administração, doença alvo, sintoma, combinação e similares.
[00188] Por exemplo, o teor do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e é usualmente de cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, de preferência adicional, de cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso, com base na preparação.
[00189] O teor da droga concomitante no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e é usualmente de cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, de preferência adicional, de cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso, com base na preparação.
[00190] O teor de aditivos, tal como um carreador e similares, no agente de combinação da presente invenção diferem dependendo da forma de preparação e é usualmente de cerca de 1 a cerca de 99,99% em peso, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 90% em peso, com base na preparação.
[00191] Quando o composto da presente invenção e uma droga concomitante são formulados separadamente em preparações, os teores dos mesmos são similares ao anterior.
[00192] Os exemplos do agente quimioterápico incluem agentes alquilantes (por exemplo, mostarda de nitrogênio, cloridrato de N-óxido de mostarda de nitrogênio, clorambutila, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquona, tosilato de improsulfano, busulfano, cloridrato de nimustina, mitobronitol, melfalano, dacarbazina, ranimustina, fosfato de estramustina sódico, trietilenomelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromano, etoglucide, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, cloridrato de dibrospídio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfano, trofosfamida, zinostatina estimalâmero, adozelesina, cistemustina, bizelesina), antagonistas metabílicos (por exemplo, mercaptopurina, ribosídeo de 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, pemetrexede, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, cloridrato de ancitabina, droga 5-FU (por exemplo, fluorouracila, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, capecitabina), aminopterina, nelzarabina, leucovorina cálcica, tabloide, butocina, folinato cálcico, levofolinato cálcico, cladribina, emitefur, fludarabina, gencitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofurina, ambamustina, bendamustina), antibióticos antitumor (por exemplo, actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, cloridrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, cloridrato de daunorubicina, cloridrato de doxorubicina, cloridrato de aclarubicina, cloridrato de pirarubicina, cloridrato de epirubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, cloridrato de zorubicina, cloridrato de mitoxantrona, cloridrato de idarubicina) e agentes antitumorais derivados de planta (por exemplo, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposídeo, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina).
[00193] Os exemplos do agente imunoterapêutico incluem picibanila, crestina, esquizofilano, lentinano, ubenimex, interferon, interleucina, fator estimulante de colônia de macrófagos, fator estimulante de colônia de granulócitos, eritropoietina, linfotoxina, vacina BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polissacarídeo K, procodazol e anticorpo anti-CTLA4.
[00194] Os exemplos das “ações de inibição de medicamento de fator de crescimento celular e receptor do mesmo” incluem anticorpo anti-VEGF (por exemplo, Bevacizumabe), anticorpo anti-HER2 (por exemplo, Trastuzumabe, Pertuzumabe), anticorpo anti-EGFR (por exemplo, Cetuximabe, Panitumumabe, Matuzumabe, Nimotuzumabe), anticorpo anti- VEGFR, anticorpo anti-HGF, mesilato de Imatinibe, Erlotinibe, Gefitinibe, Sorafenibe, Sunitinibe, Dasatinibe, Lapatinibe, Vatalanibe, 4-(4-fluoro-2- metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]quinazolina (AZD-2171), Lestaurtinibe, Pazopanibe, Canertinibe, Tandutinibe, 3-(4- bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-[4-(1-pirrolidinil)butil]ureido]isotiazol-4- carboxamida (CP-547632), Axitinibe, N-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indol- 6-il)-2-(piridin-4-ilmetilamino)piridina-3-carboxamida (AMG-706), Nilotinibe, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE-788), Vandetanibe, Temsirolímus, Everolímus, Enzastaurina, N-[4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1H- pirazol-5-ilamino)pirimidin-2-ilsulfanil]fenil]ciclopropanocarboxamida (VX680), fosfato de 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)carbamoilmetil]-1H-pirazol- 3-ilamino]quinazolin-7-iloxi]propil]-N-etilamino]etila (AZD-1152), ácido 4- [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-primido[5,4-d][2]benzazepin-2- ilamino]benzoico (MLN-8054), sal sódico de N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6- trimetoxifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicina (ON-1910Na), 4-[8-ciclopentil- 7(R)-etil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidropteridin-2-ilamino]-3-metoxi-N-(1- metilpiperidin-4-il)benzamida (BI-2536), 2-hidroxietil éster do ácido 5-(4- bromo-2-clorofenilamino)-4-fluoro-1-metil-1H-benzimidazol-6-carbo- hidroxâmico (AZD-6244), N-[2(R),3-di-hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2- fluoro-4-iodofenilamino)benzamida (PD-0325901) e everolímus (RAD001).
[00195] Os exemplos da droga concomitante para as doenças do sistema nervoso central incluem os seguintes. benzodiazepina (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potássio, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), inibidor de canal de cálcio tipo L (pregabalina, etc.), antidepressivo tricíclico e tetracíclico (cloridrato de imipramina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de desipramina, cloridrato de clomipramina, etc.), inibidor de absorção de serotonina seletivo (maleato de fluvoxamina, cloridrato de fluoxetina, bromidrato de citalopram, cloridrato de sertralina, cloridrato de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inibidor de reabsorção de serotonina- noradrenalina (cloridrato de venlafaxina, cloridrato de duloxetina, cloridrato de desvenlafaxina, etc.), inibidor de reabsorção de noradrenalina (mesilato de reboxetina, etc.), mirtazapina, cloridrato de trazodona, cloridrato de nefazodona, cloridrato de bupropiona, maleato de setiptilina, agonista de 5- HT1A, (cloridrato de buspirona, citrato de tandospirona, cloridrato de osemozotano, etc.), antagonista de 5-HT3 (ciamemazina, etc.), bloqueador não cardiosseletivo β (cloridrato de propranolol, cloridrato de oxprenolol, etc.), antagonista de histamina H1 (cloridrato de hidroxizina, etc.), agente terapêutico para esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol etc.), antagonista de CRF, outro droga antiansiedade (meprobamato, etc.), antagonista de taquicinina (MK-869, saredutante, etc.), medicamento que atua sobre o receptor de glutamato metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista de β3 adrenalina (cloridrato de amibegrona, etc.), inibidor de GAT-1 (cloridrato de tiagabina, etc.), inibidor do canal de cálcio tipo N, inibidor de anidrase II carbônica, agonista do sítio de glicina NMDA, antagonista de NMDA (memantina, etc.), agonista do receptor de benzodiazepina periférico, antagonista de vasopressina, antagonista de vasopressina V1b, antagonista de vasopressina V1a, inibidor de fosfdiesterase, antagonista de opioide, agonista de opioide, uridina, agonista do receptor de ácido nicotínico, hormônio da tireoide (T3, T4), TSH, TRH (Hirtonin, Ceredist), inibidor de MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, inibidor de COMT (entacapona, etc.), droga terapêutica para distúrbio bipolar (carbonato de lítio, valproato de sódio, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista de canabinoide CB1 (rimonabante, etc.), inibidor de FAAH, inibidor de canal de sódio, droga antiADHD (cloridrato de metilfenidato, cloridrato de metanfetamina, etc.), droga terapêutica para dependência de álcool, droga terapêutica para autismo, droga terapêutica para síndrome da fatiga crônica, droga terapêutica para espasmo, droga terapêutica para síndrome de fibromialgia, droga terapêutica para cefaleia, droga terapêutica para insônia (etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplona, etc.), droga terapêutica para parar de fumar, droga terapêutica para miastenia grave, droga terapêutica para infarto cerebral, droga terapêutica para mania, droga terapêutica para hipersonia, droga terapêutica para dor, droga terapêutica para distimia, droga terapêutica para ataxia autonômica, droga terapêutica para disfunção sexual masculina e feminina, droga terapêutica para enxaqueca, droga terapêutica para jogador patológico, droga terapêutica para síndrome das penas inquietas, droga terapêutica para dependência de substâncias (vareniclina, etc.), droga terapêutica para síndrome relacionada a álcool, droga terapêutica para síndrome do intestino irritável, droga terapêutica para doença de Alzheimer (donepezil, galantamina, memantina, etc.), droga terapêutica para doença de Parkinson, droga terapêutica para doença de Huntington (coreia de Huntington), droga terapêutica para ALS (riluzol, etc., fator neurotrófico, etc.), droga antiepiléptico (fenobarbital, fenitoína, ácido valproico, clonazepam, topiramato, gabapentina, fenobarbital etosuximida, etc.), droga terapêutica para anormalidade lipídica, tal como droga de redução de colesterol (série de estatina (pravastatina sódica, atrovastatina, sinvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (clofibrato, etc.), inibidor de esqualeno sintetase), droga terapêutica para comportamento anormal ou supressor de dromomania devido à demência (sedativos, droga antiansiedade, etc.), inibidor de apoptose, droga antiobesidade, droga terapêutica para diabetes, droga terapêutica para hipertensão, droga terapêutica para hipotensão, droga terapêutica para reumatismo (DMARD), agente anticâncer, droga terapêutica para paratireoide (PTH), antagonista de receptor de cálcio, hormônio sexual ou um derivado do mesmo (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol, etc.), promotor de diferenciação neuronal, promotor de regeneração de nervo, droga anti-inflamatório não esteroide (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxibe, rofecoxibe, aspirina, indometacina, etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona, etc.), droga anticitocina (inibidor de TNF, inibidor de MAP quinase, etc.), medicamento de anticorpo, ácido nucleico ou derivado de ácido nucleico, droga aptâmero e similares.
[00196] A droga concomitante mencionada acima pode ser usada em uma combinação de dois ou mais tipos a uma razão adequada.
[00197] Quando o composto da presente invenção é usado em combinação com uma droga concomitante, as respectivas dosagens podem ser reduzidas dentro de uma faixa segura considerando-se os efeitos colaterais das respectivas drogas. Como resultado, o efeito colateral causado por esses agentes pode ser prevenido com segurança.
[00198] O composto da presente invenção pode ser também usado em combinação com uma terapia de não medicação. Os exemplos específicos da terapia de não medicação incluem (1) operação; (2) terapia química hipertensiva com o uso de angiotensina II e similares; (3) terapia gênica; (4) terapia hipertérmica; (5) crioterapia; (6) método de ablação a laser; (7) radioterapia; e (8) imunoterapia.
[MÉTODO DE PRODUÇÃO]
[00199] O método de produção do composto da presente invenção é explicado abaixo. Aqueles de habilidade comum na técnica podem produzir o composto (I) de acordo com os métodos mostrados em cada etapa dos seguintes métodos de produção e dos Exemplos, ou um método análogo aos mesmos.
[00200] Os materiais de partida e reagentes usados em cada etapa dos seguintes métodos de produção, assim como os compostos obtidos, podem, cada um, formar um sal. Os exemplos de tal sal incluem aqueles similares aos sais dos compostos anteriormente mencionados da presente invenção e similares.
[00201] Quando o composto obtido em cada etapa é um composto livre, o mesmo pode ser convertido em um sal desejado por um método conhecido por si. De modo contrário, quando o composto obtido em cada etapa é um sal, o mesmo pode ser convertido em uma forma livre ou um outro tipo de sal desejado por um método conhecido por si.
[00202] Embora os compostos obtidos em cada etapa possam ser diretamente usados para a reação seguinte na forma de uma mistura de reação ou como um produto cru, o composto obtido em cada etapa pode ser isolado e/ou purificado de acordo com um método convencional a partir da mistura de reação por meios de separação, tal como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração de solvente, fracionamento, cromatografia e similares.
[00203] Quando o composto de um material de partida ou um reagente para cada etapa está comercialmente disponível, o produto disponível comercialmente pode ser usado diretamente.
[00204] Na reação de cada etapa, embora o tempo de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que particularmente indicado, o mesmo é, de modo gera, 1 min a 72 h, de preferência, 10 min a 8 h.
[00205] Na reação de cada etapa, embora a temperatura de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que particularmente indicado, a mesma é, de modo geral, -78°C a 300°C, de preferência, -78°C a 150°C.
[00206] Na reação de cada etapa, embora a pressão varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que particularmente indicado, a mesma é, de modo geral, 0,1 MPa (1 atm) a 2,03 MPa (20 atm), de preferência, 0,1 MPa (1 atm) a 3,04 MPa (3 atm).
[00207] Na reação de cada etapa, sintetizadores de micro-ondas, tal como o Iniciador fabricado pela Biotage, e similares são algumas vezes usados. Embora a temperatura de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que particularmente indicado, a mesma é, de modo geral, da temperatura ambiente a 300°C, de preferência, 50°C a 250°C. Embora o tempo de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que particularmente indicado, o mesmo é, de modo gera, 1 min a 48 h, de preferência, 1 min a 8 h.
[00208] Na reação de cada etapa, a não ser que particularmente indicado, os reagentes são usados em 0,5 equivalente a 20 equivalentes, de preferência, 0,8 equivalente a 5 equivalentes, em relação ao substrato. Quando um reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado em 0,001 equivalente a 1 equivalente, de preferência, 0,01 equivalente a 0,2 equivalente, em relação ao substrato. Quando o reagente é também usado como um solvente de reação, o reagente é usado em uma quantidade de solvente.
[00209] Na reação de cada etapa, a não ser que particularmente indicado, a reação é realizada sem solvente, ou dissolvendo-se ou suspendendo-se um material de partida em um solvente adequado. Os exemplos específicos do solvente incluem os solventes descrito nos Exemplos, e os seguintes. álcoois: metanol, etanol, álcool terc-butílico, 2-metoxietanol e similares; éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano e similares; hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos saturados: ciclo-hexano, hexano e similares; amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e similares; haletos de hidrocarboneto: diclorometano, tetracloreto de carbono e similares; nitrilas: acetonitrila e similares; sulfóxidos: sulfóxido de dimetila e similares; bases orgânicas aromáticas: piridina e similares; anidridos ácidos: anidrido acético e similares; ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e similares; ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares; ésteres: acetato de etila e similares; cetonas: acetona, metil etil cetona e similares; água.
[00210] Dois ou mais tipos dos solventes mencionados acima podem ser misturados e usados em razões adequadas.
[00211] Quando uma base é usada na reação de cada etapa, por exemplo, as bases mostradas abaixo ou as bases descritas nos Exemplos são usadas. bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de lítio e similares; sais básicos: carbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio e similares; bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina e similares; alcóxidos metálicos: etóxido de sódio, ter-butóxido de potássio e similares; hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio e similares; amidas metálicas: amida de sódio, di-isopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e similares; lítios orgânicos: n-butil-lítio e similares.
[00212] Quando um ácido ou um catalisador ácido é usado na reação de cada etapa, por exemplo, os ácidos ou catalisadores ácidos mostrados abaixo ou aqueles descritos nos Exemplos são usados. ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e similares; ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico e similares; ácidos de Lewis: complexo de dietil éter de fluoreto de boro, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro e similares.
[00213] A não ser que especificado de outro modo, a reação de cada etapa é realizada por um método conhecido por si, por exemplo, os métodos descritos em Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 5a Edição, Volumes 13 a 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Volumes 14 a 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Seimitsu Yuki Gosei (Reactions and Syntheses: In the Organic Chemistry Laboratory), 2a Edição Revisada (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Organic Name Reactions Edição Revisada; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volumes I a VII (John Wiley & Sons, Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY PRESS); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Volume 1 a Volume 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traduzido por Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing Company, INC); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) 1989 e similares, ou os métodos descritos nos Exemplos.
[00214] Em cada etapa, a proteção ou a desproteção de grupos funcionais é realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, os métodos descritos em Wiley-Interscience, 2007, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edição” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); Thieme, 2004, “Protecting Groups 3a Edição” (P. J. Kocienski) e similares, ou os métodos descritos nos Exemplos.
[00215] Os exemplos do grupo protetor para grupo hidroxila de álcool e similares e grupo hidroxila fenólico incluem grupos protetores do tipo éter, tal como éter metoximetílico, éter benzílico, éter t-butildimetilsilílico, éter tetra-hidropiranílico e similares; grupos protetores do tipo carboxilato, tal como acetato e similares; grupos protetores do tipo sulfonato, tal como metanossulfonato e similares; grupos protetores do tipo carbonato, tal como carbonato de t-butila e similares; e similares.
[00216] Os exemplos do grupo protetor para grupo carbonila de aldeído incluem grupos protetores do tipo acetal, tal como dimetil acetal e similares; grupos protetores do tipo acetal cíclico, tal como 1,3-dioxano cíclico e similares; e similares.
[00217] Os exemplos do grupo protetor para grupo carbonila de cetona incluem grupos protetores do tipo cetal, tal como dimetil cetal e similares; grupos protetores do tipo cetal cíclico, tal como 1,3-dioxano cíclico e similares; grupos protetores do tipo oxima, tal como O-metiloxima e similares; grupos protetores do tipo hidrazona, tal como N,N-dimetil- hidrazona e similares; e similares.
[00218] Os exemplos do grupo protetor para grupo carboxila incluem grupos protetores do tipo éster, tal como éster metílico e similares; grupos protetores do tipo amina, tal como N,N-dimetilamida e similares; e similares.
[00219] Os exemplos do grupo protetor para tiol incluem grupos protetores do tipo éter, tal como tioéter benzílico e similares; grupos protetores do tipo éster, tal como tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato e similares; e similares.
[00220] Os exemplos do grupo protetor para grupo amino, e heterociclo aromático, tal como imidazol, pirrol, indol e similares incluem grupos protetores do tipo carbamato, tal como carbamato de benzila, carbamato de terc-butila e similares; grupos protetores do tipo amida, tal como acetamida e similares; grupos protetores do tipo alquilamina, tal como N-trifenilmetilamina e similares; grupos protetores do tipo sulfonamida, tal como metanossulfonamida e similares; e similares.
[00221] Os grupos protetores podem ser removidos por um método conhecido por si, por exemplo, métodos que usam ácido, base, raios ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, haleto de trialquilsilila (por exemplo, iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila), métodos de redução e similares.
[00222] Quando uma reação de redução é realizada em cada etapa, o agente redutor a ser usado inclui hidretos metálicos, tal como hidreto de lítio e alumínio, triacetoxiboroidreto de sódio, c-anoboroidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL-H), boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio e similares; boranos, tal como complexo de borano-tetra- hidrofurano e similares; níquel Raney; cobalto Raney; hidrogênio; ácido fórmico e similares. Quando uma ligação dupla ou uma ligação tripla de carbono-carbono é reduzida, um método que usa um catalisador, tal como paládio-carbono, catalisador de Lindlar e similares, pode ser usado.
[00223] Quando a reação de oxidação é realizada em cada etapa, o agente oxidante a ser usado inclui perácidos, tal como ácido m- cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxido de t- butila e similares; percloratos, tal como perclorato de tetrabutilamônio e similares; cloratos, tal como clorato de sódio e similares; cloritos, tal como clorito de sódio e similares; ácido periódicos, tal como periodato de sódio e similares; reagentes de iodo hipervalente tal como iodosilbenzeno e similares; reagentes que têm manganês, tal como dióxido de manganês, permanganato de potássio e similares; compostos de chumbo, tal como tetra-acetato de chumbo e similares; reagentes que têm cromo, tal como clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), reagente de Jones e similares; compostos de halogênio, tal como N-bromosuccinimida (NBS) e similares; oxigênio; ozônio; complexo de trióxido de enxofre-piridina; tetraóxido de ósmio; dióxido de selênio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) e similares.
[00224] Quando a reação de ciclização de radical é realizada em cada etapa, o iniciador radical a ser usado inclui compostos azo, tal como azobisisobutironitrila (AIBN) e similares; iniciadores radicais solúveis em água, tal como ácido 4,4’-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) e similares; trietilboro na presença de ar ou oxigênio; peróxido de benzoíla e similares. O reagente de reação de radical a ser usado inclui tributilestanano, tris(trimetilsilil)silano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, iodeto de samário e similares.
[00225] Quando a reação de Wittig é realizada em cada etapa, o reagente de Wittig a ser usado inclui alquilideno fosforanos e similares. Os lquilideno fosforanos podem ser preparados por um método conhecido por si, por exemplo, reagindo-se um sal de fosfônio com uma base forte.
[00226] Quando a reação de Horner-Emmons é realizada em cada etapa, o reagente a ser usado inclui fosfonoacetatos, tal como dimetilfosfonoacetato de metila, dietilfosfonoacetato de etila, dietilfosfonoacetato de terc-butila e similares; bases, tal como hidretos de metal alcalino, lítions orgânicos, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e similares; cloreto de lítio, iodeto de sódio e similares.
[00227] Quando a reação de Friedel-Crafts é realizada em cada etapa, o reagente a ser usado inclui o ácido de Lewis e cloreto de ácido ou agentes alquilantes (por exemplo, haletos de alquila, álcool, olefinas e similares). Alternativamente, ácido orgânico e ácido inorgânico podem ser também usados em vez de ácido de Lewis, e anidridos de ácidos, tal como anidrido acético e similares podem ser usados em vez de cloreto de ácido.
[00228] Quando uma reação de substituição nucleofílica aromática é realizada em cada etapa, agentes nucleofílicos (por exemplo, aminas, imidazol e similares) e bases (por exemplo, sais básicos, bases orgânicas e similares) são usados como reagentes.
[00229] Quando uma reação de adição nucleofílica por um agente nucleofílico, uma reação de adição nucleofílica por carbânion, uma reação de 1,4-adição nucleofílica por carbânion (adição de Michael) ou uma reação de substituição nucleofílica por carbânion é realizada em cada etapa, uma base usada para gerar o carbânion inclui lítios orgânicos, alcóxidos de metal, bases inorgânicas, bases orgânicas e similares.
[00230] Quando uma reação de Grignard é realizada em cada etapa, o reagente de Grignard inclui haletos de arilmagnésio, tal como brometo de fenilmagnésio e similares; haletos de alquilmagnésio, tal como brometo de metilmagnésio e similares. Os reagentes de Grignard podem ser preparados por um método conhecido por si, por exemplo, reagindo-se haleto de alquila ou haleto de arila com magnésio metálico em éter ou tetra-hidrofurano como um solvente.
[00231] Quando a condensação de Knoevenagel é realizada em cada etapa, os compostos de metileno ativo (por exemplo, ácido malônico, malonato de dietila, malononitrila e similares) e bases (por exemplo, bases orgânicas, alcóxidos metálicos, bases inorgânicas) ensanduichados entre dois grupos de remoção de elétron são usados como os reagentes.
[00232] Quando a reação de Vilsmeier-Haack é realizada em cada etapa, cloreto de fosforila e derivado de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida e similares) são usados como reagentes.
[00233] Quando uma reação de azidação de álcoois, haletos de alquila ou sulfonatos é realizada em cada etapa, o agente de azidação a ser usado inclui azida de difenilfosforila (DPPA), azida de trimetilsilila, azida de sódio e similares. Por exemplo, quando álcoois são azidado, um método que usa azida de difenilfosforila e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), um método que usa azida de trimetilsilila e ácido de Lewis e similares pode ser usado.
[00234] Quando uma reação de aminação redutora é realizada em cada etapa, o agente redutor a ser usado inclui triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, hidrogênio, ácido fórmico, boroidreto de sódio, complexo de 2-picolina-borano e similares. Quando o substrato é um composto amina, um composto carbonila a ser usado inclui paraformaldeído, aldeídos, tal como acetaldeído e similares, e cetonas, tal como ciclo-hexanona e similares. Quando o substrato é um composto carbonila, as aminas a serem usadas incluem aminas primárias, tal como amônia, metilamina e similares; aminas secundárias, tal como dimetilamina e similares, e similares. Um aditivo, tal como ortoformato de trimetila e similares, pode ser adicionado à reação.
[00235] Quando a reação de Mitsunobu é realizada em cada etapa, azodicarboxilatos (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) e similares) e trifenilfosfina sã usados como os reagentes.
[00236] Quando uma reação de esterificação, uma reação de amidação ou uma reação de ureação é realizada em cada etapa, o reagente a ser usado incui haletos de acila, tal como cloreto de ácido, brometo de ácido e similares; e ácidos carboxílicos ativados, tal como anidrido ácido, forma de éster ativo, forma de éster de ácido sulfúrico e similares. Um ativador de ácido carboxílico inclui agentes de condensação do tipo carbodiimida, tal como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) e similares; agentes de condensação do tipo triazina, tal como cloreto-n-hidrato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM) e similares; agentes de condensação do tipo carbonato, tal como 1,1- carbonildiimidazol (CDI) e similares; azida de difenilfosforila (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP); iodeto de 2- cloro-1-metil-piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; haloformatos de alquila inferior, tal como cloroformato de etila e similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; ou combinações dos mesmos e similares. Quando um agente de condensação do tipo carbodiimida é usado, um aditivo, tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) e similares, pode ser, ainda, adicionado à reação.
[00237] Quando uma reação de acoplamento é realizada em cada etapa, o catalisador metálico a ser usado inclui compostos de paládio, tal como acetato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), diclorobis(trietilfosfina)paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), cloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II), acetato de paládio(II) e similares; compsotos de níquel, tal como tetracis(trifenilfosfina)níquel(0) e similares; compostose ródio, tal como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(III) e similares; composto de cobalto; compostos de cobre, tal como óxido de cobre, iodeto de cobre(I) e similares; composto de platina e similares. Além disso, uma base pode ser adicionada à reação, e os exemplos de tal base incluem bases inorgânicas, sais básicos e similares.
[00238] Quando uma reação de tiocarbonilação é realizada em cada etapa, pentassulfeto de difósforo é tipicamente usado como um agente de tiocarbonilação. No entanto, um reagente que tem uma estrutura de 1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto, tal como 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) e similares, pode ser usado além de pentassulfeto de difósforo.
[00239] Quando a reação de Wohl-Ziegler é realizada em cada etapa, o agente e halogenação a ser usado inclui N-iodosuccinimida, N- bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), brometo, cloreto de sulfurila e similares. Além disso, a reação pode ser acelerada adicionando-se um iniciador radical, tal como calor, luz, peróxido de benzoíla, azobisisobutironitrila e similares à reação.
[00240] Quando a halogenação do grupo hidróxi é realizada em cada etapa, o agente de halogenação a ser usado inclui ácido hidrohálico e haleto ácido de ácido inorgânico, especificamente, ácido clorídrico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e similares para cloração e ácido bromídrico a 48% e similares para brominação. Adicionalmente, um método para obter haleto de alquila a partir de álcool por uma reação de trifenilfosfina e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono e similares ser usado. Alternativamente, um método para sintetizar haleto de alquila por uma reação em duas etapas que incluir converter álcool em sulfonato e reagir o mesmo com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio pode ser usado.
[00241] Quando a reação de Arbuzov é realizada em cada etapa, o regente a ser usado inclui haletos de alquila, tal como bromoacetato de etila e similares; e fosfitos, tal como fosfito de trietila, tri(isopropil)fosfito e similares.
[00242] Quando uma reação de sulfonilação é realizada em cada etapa, o agente de sulfonilação a ser usado inclui cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido p- toluenossulfônico e similares.
[00243] Quando hidrólise é realizada em cada etapa, um ácido ou uma base é usada como reagente. Quando hidrólise ácida de éster t-butílico é realizada, ácido fórmico, trietilsilano e similares são algumas vezes adicionados para capturar redutivamente o cátion de t-butila subproduzido.
[00244] Quando uma reação de desidratação é realizada em cada etapa, o agente de desidratação a ser usado inclui ácido sulfúrico, pentóxido de fósforo, oxicloreto de fósforo, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, alumina, ácido polifosfórico e similares.
[00245] Quando a reação de ciclopropanação de Corey-Chaykovsky é realizada em cada etapa, o reagente a ser usado inclui iodeto de trimetilsulfoxônio, ter-butóxido de potássio, hidreto de sódio e similares.
[00246] Quando uma reação de inserção de monóxido de carbono e uma reação de substituição nucleofílica subsequente por álcool são realizadas em cada etapa, o catalisador metálico a ser usado inclui compostos de paládio, tal como acetato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), diclorobis(trietilfosfina)paládio(II), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0), cloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II), acetato de paládio(II) e similares; e exemplos do ligante de fosfina incluem trifenilfosfina, 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila, 2-(diciclo- hexilfosfino)bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-2’,6’-dimethoxi-1,1’-bifenila, 2- (diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 2-(diciclo- hexilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) e similares.
[00247] Os exemplos do álcool incluem metanol, etanol, 2-propanol, álcool benzílico e similares.
[00248] Essa reação é realizada com o uso, conforme necessário, de um ligante de fosfina, de modo geral, sob uma atmosfera de monóxido de carbono de pressão normal a cerca de 1,01 MPa (10 atm) em um solvente inerte.
[00249] Quando a reação de rearranjo de Curtius é realizada em cada etapa, os reagentes a serem usados incluem azida de difenilfosforila e álcool terc-butílico e similares. Como reagentes, cloroformato de etila, uma base, azida de sódio, álcool terc-butílico e similares podem ser também usados.
[00250] Quando um método de resolução de sal diastereomérico é realizado em cada etapa, a base orgânica tipicamente ativa a ser usada inclui, por exemplo, ((1R,4aS,10aR)-7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octa-hidrofenantren-1-il)metanamina, (R)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol e similares.
[00251] O composto obtido em cada etapa pode ser usado após a resolução óptica por um meio conhecido, tal como cromatografia em coluna quiral, cristalização fracionária óptica, derivatização de diastereômero e similares.
[00252] Nos esquemas, R5 e R6 são grupos alquila, tal como grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila e similares, e outros símbolos são, cada um como definido acima. O composto (Ia) ao composto (Ik), o composto (Iaa) e o composto (Iga) estão incluídos no composto (I) mencionado anteriormente, e cada um dos mesmos mostra um grupo composto de composto (I), em que R3=H. O anel tiofeno, o anel pirazol, o anel naftaleno, o anel di-hidrobenzofurano, o anel piridina e o anel tiazol, cada um, tem opcionalmente um substituinte(s) no anel.
<ESQUEMA DE REAÇÃO 1>
[00253] O composto (Ia) pode ser produzido a partir do composto (1) pelo método a seguir.
Figure img0034
<ESQUEMA DE REAÇÃO 2>
[00254] O composto (Ib) pode ser produzido a partir do composto (10) pelo método a seguir.
Figure img0035
[00255] O composto (11) pode ser produzido reagindo-se o composto (10) com N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) e uma base. Os exemplos da base incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de tripotássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e similares.
[00256] O composto (12) pode ser produzido reagindo-se o composto (11) com acrilatos. Essa reação é realizada com o uso de uma base e um catalisador de paládio e, quando for necessário, um ligante de fosfina pode ser também usado. O acrilato a ser usado inclui acrilato de terc-butila, acrilato de metila, acrilato de etila e similares. O catalisador de paládio a ser usado inclui acetato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), diclorobis(trietilfosfina)paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), cloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II), acetato de paládio(II) e similares. Os exemplos do ligante de fosfina incluem trifenilfosfina, 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila, 2-(diciclo- hexilfosfino)bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenila, 2- (diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 2-(diciclo- hexilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina), tri(o-tolil)fosfina e similares. Os exemplos da base incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de tripotássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e similares. Nessa etapa, por exemplo, um sintetizador de micro-ondas, tal como o Iniciador fabricado pela Biotage e similares, pode ser também usado.
<ESQUEMA DE REAÇÃO 3>
[00257] O composto (Ic) pode ser produzido a partir do composto (19) pelo método a seguir.
Figure img0036
<ESQUEMA DE REAÇÃO 4>
[00258] O composto (Id) pode ser produzido a partir do composto (31) pelo método a seguir.
Figure img0037
[00259] O composto (32) pode ser produzido reagindo-se o composto (31) com acrilatos. Essa reação é realizada com o uso de uma base e um catalisador de paládio, conforme necessário, e um ligante de fosfina pode ser também usado. O acrilato a ser usado inclui acrilato de terc-butila, acrilato de metila, acrilato de etila e similares. O catalisador de paládio a ser usado inclui acetato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), diclorobis(trietilfosfina)paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), cloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II), acetato de paládio(II) e similares. Os exemplos do ligante de fosfina incluem trifenilfosfina, 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila, 2-(diciclo- hexilfosfino)bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenila, 2- (diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 2-(diciclo- hexilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina), tri(o-tolil)fosfina e similares. Os exemplos da base incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de tripotássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e similares. Nessa etapa, por exemplo, um sintetizador de micro-ondas, tal como o Initiator fabricado pela Biotage e similares, pode ser também usado.
<ESQUEMA DE REAÇÃO 5>
[00260] O composto (Ie) pode ser produzido a partir do composto (40) pelo método a seguir.
Figure img0038
<ESQUEMA DE REAÇÃO 6>
[00261] O composto (If) pode ser produzido a partir do composto (49) pelo método a seguir.
Figure img0039
<ESQUEMA DE REAÇÃO 7>
[00262] O composto (Ig) pode ser produzido a partir do composto (58) pelo método a seguir.
Figure img0040
<ESQUEMA DE REAÇÃO 8>
[00263] O composto (Ih) pode ser produzido a partir do composto (71) pelo método a seguir.
Figure img0041
<ESQUEMA DE REAÇÃO 9>
[00264] O composto (Ii) pode ser produzido a partir do composto (81) pelo método a seguir.
Figure img0042
<ESQUEMA DE REAÇÃO 10>
[00265] O composto (Ij) pode ser produzido a partir do composto (70) pelo método a seguir.
Figure img0043
<ESQUEMA DE REAÇÃO 11>
[00266] O composto (Ik) pode ser produzido a partir do composto (89) pelo método a seguir.
Figure img0044
<ESQUEMA DE REAÇÃO 12>
[00267] O composto (Iaa) pode ser produzido a partir do composto (6) ou do composto (4) pelo método a seguir.
Figure img0045
<ESQUEMA DE REAÇÃO 13>
[00268] O composto (Iga) pode ser produzido a partir do composto (61) ou do composto (63) pelo método a seguir.
Figure img0046
EXEMPLOS
[00269] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir em referência aos Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Formulação. Entretanto, os exemplos não limitam a presente invenção, e a presente invenção pode ser modificada dentro do escopo da presente invenção.
[00270] A “temperatura ambiente” nos seguintes Exemplos é, de modo geral, cerca de 10°C a cerca de 35°C. A razão para um solvente misturado é, a não ser que especificado de outro modo, uma razão de mistura em volume e % significa % em peso a não ser que especificado de outro modo.
[00271] Em cromatografia em coluna de gel de sílica, a indicação de NH significa uso de gel de sílica ligado a aminopropilsilano. Em HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), a indicação de C18 significa o uso de gel de sílica ligado a octadecila. A não ser que especificado de outro modo, a razão entre solventes de eluição é uma razão de mistura em volume.
[00272] Nos Exemplos a seguir, as seguintes abreviações são usadas. mp: ponto de fusão MS: espectro de massa [M+H]+, [M-H]-: pico de íons moleculares M: concentração molar N: normalidade CDCl3: clorofórmio deuterado DMSO-d6: sulfóxido de dimetila deuterado RMN de 1H: ressonância magnética nuclear de próton LC/MS: cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa ESI: Ionização por Eletropulverização APCI: Ionização Química em Pressão Atmosférica THF: tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetila TFA: ácido trifluoroacético SFC: cromatografia de fluido supercrítico TEA: trietilamina AA: ácido acético DMAP: 4-dimetilaminopiridina
[00273] A RMN de 1H foi medida por RMN de transformada de Fourier. Para as análises, ACD/SpecManager (nome comercial) e similares foram usados. Um pico que mostra próton muito moderado de grupo hidroxila, grupo amino e similares não é descrito.
[00274] MS foi medida por LC/MS. Como o método de ionização, o método ESI ou o método APCI foi usado. Os dados indicam os valores medidos (encontrados). De modo geral, um pico de íons moleculares é observado. Entretanto, quando um composto tem um grupo terc- butoxicarbonila, um pico livre de grupo terc-butoxicarbonila ou um grupo terc-butila pode ser observado como um íon de fragmento. Quando um composto tem um grupo hidroxila, um pico livre de H2O pode ser observado como um íon de fragmento. No caso de um sal, um pico de íon molecular ou um pico de íon de fragmento é, de modo geral, observado.
[00275] A unidade da concentração de amostra (c) em rotação óptica ([α]D) é g/100 ml.
[00276] Como os valores analíticos elementares (Anal.), os valores Calculado (Calcd) e medido (Encontrado) são descritos. EXEMPLO 1 Dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida A) 3-(5-bromo-2-metiltiofeno-3-il)acrilato de (E)-etila
[00277] A uma mistura de terc-butóxido de potássio (4,59 g) e THF seco (60 ml), foi adicionado dietilfosfonoacetato de etila (7,5 ml) a -5°C, e a mistura foi afitada por 20 min. À mistura de reação, foi adicionada uma mistura de 5-bromo-2-metiltiofeno-3-carbaldeído (7,0 g) e THF seco (10 ml) a -5°C, e a mistura foi agitada por 30 min. À mistura de reação, foi adicionada água (100 ml), e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (100 ml cada). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto título (7,2 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17-1,35 (3H, m), 2,45 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 5,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,78 (1H, s). B) trans-2-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)ciclopropanocarboxilato de etila
[00278] A uma suspensão de hidreto de sódio (50% em óleo, 2,26 g) em DMSO (50 ml), foi adicionado iodeto de trimetilsulfoxônio (10,4 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante por 1 h. À mistura de reação, foi adicionada uma mistura de (E)-etil 3-(5-bromo-2-metiltiofen-3- il)acrilato de etila (6,5 g) e DMSO (30 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura de reação, foi adicionado água em gelo (200 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml, duas vezes). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura saturada (100 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (3,5 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (3H, t, J = 5,2 Hz), 1,24-1,29 (1H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 1,86-1,90 (1H, m), 2,23-2,28 (1H, m), 2,33 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,82 (1H, s). C) ácido trans-2-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)ciclopropanocarboxílico
[00279] trans-2-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)ciclopropanocarboxilato de etila (500 mg) foi dissolvido em metanol (8 ml), uma mistura de hidróxido de sódio (138 mg) e água (2 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ajustada em pH 6 com 2 mol/l de ácido clorídrico a uma temperatura interna de no máximo 10°C. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para gerar o composto título (350 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,27 (1H, m), 1,31-1,36 (1H, m), 1,72-1,76 (1H, m), 2,19-2,24 (1H, m), 2,34 (3H, s), 6,79 (1H, s), 12,31 (1H, brs). D) (trans-2-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00280] A uma mistura de ácido trans-2-(5-bromo-2-metiltiofen-3- il)ciclopropanocarboxílico (1,5 g) e álcool terc-butílico (70 ml), foram adicionados trietilamina (8,3 ml) e azida de difenilfosforila (3,7 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 90°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionada água (100 ml), e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (200 ml cada). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura saturada (100 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (0,75 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,05 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,72-1,76 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,52-2,54 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,20 (1H, s). E) 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2- carboxilato de metila
[00281] Uma mistura de (trans-2-(5-bromo-2-metiltiofen-3- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (1,3 g), di-isopropiletilamina (3,42 ml), dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (0,96 g) e metanol (45 ml) foi aquecida sob atmosfera de monóxido de carbono (1,01 MPa (10 atm)) a 80°C por 16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (0,90 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,15 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,73-1,78 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,50-2,55 (1H, m), 3,76 (3H, s), 7,25 (1H, brs), 7,34 (1H, s). F) ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2- carboxílico
[00282] 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxilato de metila (900 mg) foi dissolvido em metanol (45 ml), uma mistura de hidróxido de sódio (1.160 mg) e água (15 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água (10 ml) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi ajustada em pH 6 com 2 mol/l de ácido clorídrico a uma temperatura interna de no máximo 10°C e extraída com solução de metanol-diclorometano a 20% (100 ml cada). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto título (660 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02-1,07 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,72-1,76 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,49-2,54 (1H, m), 7,24 (2H, s), 12,79 (1H, s). G) (trans-2-(2-metil-5-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-3-il) ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00283] Ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxílico (100 mg), 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (44,8 mg) e trietilamina (0,187 ml) foram dissolvidos em DMF (3,0 ml), e a mistura foi resfriada a 0°C. Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (153 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com solução aquosa saturada de hidrocarboneto de sódio e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila-THF, sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (64 mg). MS: [M+H]+ 395,2. H) dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00284] A uma mistura de (trans-2-(2-metil-5-((5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (64 mg), acetato de etila (5 ml) e metanol (2 ml), foi adicionado 4 mol/l de solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila (0,811 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para gerar o composto título (45 mg). EXEMPLO 2 Dicloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00285] A uma mistura de dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)- 5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (42 mg), hidrogenocarbonato de sódio (38,4 mg), THF (0,5 ml) e metanol (0,5 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (13 μl) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 50°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação, foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (8,8 μl) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C por 1,5 h sob uma atmosfera de nitrogênio e à temperatura ambiente por 30 min. Boroidreto de sódio (8,7 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada por 30 min sob uma atmosfera de nitrogênio. Sob resfriamento com gelo, foram adicionados à mistura acetato de etila (5 ml), água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e a camada aquosa foi extraída com uma mistura de acetato de etila e THF. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com uma mistura de acetato de etila e éter di- isopropílico e dissolvido em metanol. Uma solução de cloreto de hidrogênio/metanol a 2 mol/l (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol/éter di-isopropílico para gerar o composto título (25,9 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,33-0,43 (2H, m), 0,55-0,65 (2H, m), 1,06-1,14 (1H, m), 1,16-1,27 (1H, m), 1,53-1,62 (1H, m), 2,40-2,47 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,85-3,02 (3H, m), 7,85 (1H, brs), 9,24 (2H, brs), 12,66 (1H, brs). EXEMPLO 3 Cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida A) 1-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de metila
[00286] A uma mistura de 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (2,404 g), di-isopropiletilamina (5,38 ml) e DMF (24 ml), foi adicionada N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (6,05 g) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (3,92 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,69 (1H, s). B) 5-((1E)-3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de metila
[00287] Uma mistura de 1-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1H- pirazol-3-carboxilato de metila (890 mg), acrilato de terc-butila (1,35 ml), tri(o-tolil)fosfina (188 mg), acetato de paládio (69,3 mg), trietilamina (1,29 ml) e DMF (8 ml) foi agitada a 80°C por 3 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi vertida em água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (144 mg). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,53 (9H, s), 3,93 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,34 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,07 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 15,9 Hz). C) 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de metila
[00288] Por um método similar àquele do Exemplo 1, a etapa B, o composto título foi obtido. MS: [M+H]+ 281,2. D) Ácido 2-(3-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5- il)ciclopropanocarboxílico
[00289] A 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-1-metil- 1H-pirazol-3-carboxilato de metila (135 mg), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h e concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila, sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi separada, acidificada com ácido clorídrico a 2 mol/l e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com tolueno e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (100 mg). MS: [M+H]+225,1. E) cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
[00290] Por um método similar àquele do Exemplo 1, etapas D, F, G e H, e do Exemplo 2, o composto título foi obtido. EXEMPLO 4 Cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-1- metil-1H-pirazol-3-carboxamida
[00291] Por um método similar àquele do Exemplo 3, etapas A, B, C e D, e do Exemplo 1, etapas D, F, G e H, o composto título foi obtido. EXEMPLO 5 Dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 2-naftamida A) 3-bromo-N-metoxi-N-metil-1-naftamida
[00292] Ácido 3-bromo-1-naftoico (3,00 g), cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (1,32 g), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (2,80 g) e 1-hidroxibenzotriazol anidro (1,94 g) foram dissolvidos em DMF anidro (60,0 ml), trietilamina (4,16 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (2,69 g). MS: [M+H]+ 293,9. B) 3-bromo-1-naftaldeído
[00293] A uma solução de 3-bromo-N-metoxi-N-metil-1-naftamida (2,69 g) em THF (50,0 ml), foi adicionado lentamente solução de tolueno hidreto de di-isobutilalumínio a 1,5 mol/l (9,15 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura de reação, foi adicionado ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (1,52 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3)δ 7,57-7,66 (1H, m), 7,67-7,74 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,26 (1H, s), 9,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,36 (1H, s). C) 3-(3-bromonaftalen-1-il)acrilato de (E)-terc-butila
[00294] Cloreto de lítio (0,28 g) foi seco a vácuo, e acetonitrila (20,0 ml) foi adicionada. À mistura, foram adicionados 3-bromo-1-naftaldeído (1,52 g) e dietilfosfonoacetato de terc-butila (1,71 g) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 5 min sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura de reação, foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.02 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada à mistura de reação à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (1,93 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,57 (9H, s), 6,46 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,51-7,61 (2H, m), 7,75-7,82 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,10-8,16 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 15,9 Hz). D) dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)-2-naftamida
[00295] Por um método similar àquele do Exemplo 1, etapas B, D, E, F, G e H, e do Exemplo 3, etapa D, o composto título foi obtido. EXEMPLO 6 Cloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)-2-naftamida A) (trans-2-(3-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)naftalen-1-il) ciclopropil)((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)carbamato de terc-butilo
[00296] Dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)-2-naftamida (56,6 mg) e hidrogenocarbonato de sódio (35,9 mg) foram dissolvidos em THF (5,00 ml)/metanol (5,00 ml), e tetra-hidro-2H- piran-4-carbaldeído (19,5 mg) foi adicionado. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 3 h, e boroidreto de sódio (10,8 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, à mistura de reação, foi adicionado bicarbonato de di-terc-butila (0,099 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (33,5 mg). MS: [M+H]+ 523,1. B) cloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)-2-naftamida
[00297] Por um método similar àquele do Exemplo 1, a etapa H, o composto título foi obtido. Anal. Calculado para C23H26N4O2S HCl: C, 60,19; H, 5,93; N, 12,21. Encontrado: C, 59,52; H, 5,87; N, 11,88. EXEMPLO 7 Dicloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-naftamida
[00298] Por um método similar àquele do Exemplo 6, o composto título foi obtido. Anal. Calculado para C21H22N4OS 2HCl: C, 55,88; H, 5,36; N, 12,41. Encontrado: C, 56,60; H, 5,56; N, 12,39. EXEMPLO 8 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-4-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida A) (trans-2-(5-((4,4-difluorociclo-hexil)carbamoil)-2-metiltiofen-3- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00299] Ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxílico (100 mg), cloridrato de 4,4-difluorociclo- hexanamina (63,5 mg) e trietilamina (0,187 ml) foram dissolvidos em DMF (1,0 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (153 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto título (140 mg). MS: [M+H]+ 415,3. B) cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5- metiltiofeno-2-carboxamida
[00300] A uma solução (2,0 ml) de (trans-2-(5-((4,4-difluorociclo- hexil)carbamoil)-2-metiltiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (140 mg) em acetato de etila, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (2,0 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. O precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto título (90 mg). MS: [M-HCl+H]+ 315,2. C) cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-4-(trans-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida
[00301] A uma mistura de cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metiltiofeno-2-carboxamida (48,9 mg), hidrogenocarbonato de sódio (46,8 mg), THF (1 ml) e metanol (1 ml), foi adicionado tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (19,1 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (7,91 mg) foi adicionado a 0°C. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Foram adicionados à mistura acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). À fração obtida, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título (42,3 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,34 (3H, m), 1,54-2,12 (13H, m), 2,83-3,04 (4H, m), 3,21-3,34 (2H, m), 3,86 (3H, dd, J = 11,3, 2,3 Hz), 7,40 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,56 (1H, brs), 9,39 (2H, brs). EXEMPLO 9 Dicloridrato de 7-(trans-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxamida
[00302] Por um método similar àquele do Exemplo 1, o composto título foi obtido. EXEMPLO 10 Dicloridrato de 7-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxamida
[00303] Por um método similar àquele do Exemplo 2, o composto título foi obtido. EXEMPLO 11 Cloridrato de 7-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxamida
[00304] Por um método similar àquele do Exemplo 1, etapas G e H, e do Exemplo 2, o composto título foi obtido. EXEMPLO 12 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-7-(trans-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxamida
[00305] Por um método similar àquele do Exemplo 2, o composto título foi obtido. EXEMPLO 13 Dicloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-6- metilnicotinamida
[00306] Por um método similar àquele do Exemplo 1, o composto título foi obtido. EXEMPLO 14 Dicloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)-6-metilnicotinamida
[00307] Por um método similar àquele do Exemplo 2, o composto título foi obtido. EXEMPLO 15 Dicloridrato de 3-(trans-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 1-naftamida A) 3-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-1-naftoato de (E)-metila
[00308] Uma mistura de 3-bromo-1-naftoato de metila (500 mg), acrilato de terc-butila (0,422 ml), tri(o-tolil)fosfina (114 mg), acetato de paládio (43,2 mg), trietilamina (0,781 ml) e DMF anidro (3,00 ml) foi aquecida a 100°C por 1 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (575 mg). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3)δ1,56 (9H, s), 4,03 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52-7,59 (1H, m), 7,60-7,67 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,87 (1H, d, J = 8,7 Hz). B) dicloridrato de 3-(trans-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)-1-naftamida
[00309] Por um método similar àquele do Exemplo 1, etapas B, D, F, G e H, e do Exemplo 3, etapa D, o composto título foi obtido. Anal. Calculado para C17H16N4OS 2HCl H2O: C, 49,16; H, 4,85; N, 13,49. Encontrado: C, 49,12; H, 5,47; N, 13,12. EXEMPLO 16 Dicloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)-1-naftamida
[00310] Por um método similar àquele do Exemplo 6, o composto título foi obtido. Anal. Calculado para C23H26N4O2S 2HCl 1,4H2O: C, 53,06; H, 5,96; N, 10,76. Encontrado: C, 52,93; H, 5,96; N, 10,31. EXEMPLO 17 1/2 fumarato de 4-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00311] A uma mistura de dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)- 5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (45 mg), trietilamina (0,034 ml), ortoformato de trimetila (0,027 ml) e metanol (2,0 ml), foi adicionado ciclobutanona (0,014 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Boroidreto de sódio (9,3 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 min. Após agitação, água foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em acetato de etila, e uma solução de ácido fumárico (14,2 mg) em etanol foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 min, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto título (23 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78-0,88 (1H, m), 0,91-1,02 (1H, m), 1,52-1,83 (5H, m), 2,05-2,19 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,61 (3H, s), 6,57-6,62 (1H, m), 7,70-7,77 (1H, m). EXEMPLO 18 Fumarato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)-5-metiltiofeno-2-carboxamida
[00312] Por um método similar àquele do Exemplo 19, o composto título foi sintetizado. EXEMPLO 19 Fumarato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida A) (trans-2-(2-metil-5-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)tiofen-3- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00313] Ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxílico (100 mg), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (37,4 mg) e trietilamina (0,187 ml) foram dissolvidos em DMF (1,0 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (153 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto título (122 mg). MS: [M+H]+ 381,2. B) cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-5-metil-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00314] A uma mistura de (trans-2-(2-metil-5-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (122 mg) e acetato de etila (2 ml), foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (1,60 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto título (95 mg). MS: [M-HCl+H]+281,2. C) fumarato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00315] A uma mistura de cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)- 5-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida (45 mg), trietilamina (0,040 ml) e metanol (2,0 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (14,9 mg) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Boroidreto de sódio (10,8 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 min. Após agitação, água foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em acetato de etila, uma solução de ácido fumárico (13,5 mg) em etanol foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 30 min. Após agitação, o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto título (40 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,09-0,18 (2H, m), 0,38-0,47 (2H, m), 0,82-0,98 (2H, m), 1,02-1,13 (1H, m), 1,41-1,59 (2H, m), 1,66-1,77 (2H, m), 1,79-1,90 (1H, m), 2,36-2,45 (4H, m), 2,57 (2H, dd, J = 6,82, 1,89 Hz), 3,283,42 (2H, m), 3,80-3,96 (3H, m), 6,57 (2H, s), 7,26 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,57 Hz). EXEMPLO 20 Dicloridrato de 5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trans-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida
[00316] Por um método similar àquele do Exemplo 2, o composto título foi sintetizado. EXEMPLO 21 Fumarato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-4-(trans-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida
[00317] Cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)-5-metiltiofeno-2-carboxamida (49 mg) e complexo de borano-2-metilpiridina (44,8 mg) foram dissolvidos em metanol (2,0 ml)/ácido acético (0,20 ml), tetra-hidro-4H-piran-4-ona (21,0 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, foi adicionada à mistura solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, uma solução de ácido fumárico (9,32 mg) em etanol foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 30 min. Após agitação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título (12 mg). RMN de 1H (300 MHz, METANOL-d4) δ 1,04-1,15 (1H, m), 1,21-1,33 (1H, m), 1,41-2,16 (14H, m), 2,40 (3H, s), 2,64-2,74 (1H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 3,77-3,96 (3H, m), 6,58-6,64 (2H, m), 7,14-7,17 (1H, m). EXEMPLO 22 Dicloridrato de 4-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00318] A uma mistura de dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)- 5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida (50 mg), trietilamina (0,040 ml), ortoformato de trimetila (0,032 ml) e metanol (2,0 ml) foi adicionado ciclobutanona (15,1 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Boroidreto de sódio (10,8 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada por 10 min. Água foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). À fração obtida, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado a partir de etanol/heptano para gerar o composto título (10 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,12-1,22 (1H, m), 1,47-1,58 (1H, m), 1,75-1,91 (2H, m), 2,14-2,32 (4H, m), 2,35-2,44 (1H, m), 2,47-2,49 (3H, m), 2,71-2,85 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,82-3,92 (1H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 7,507,53 (1H, m), 7,89-7,95 (1H, m), 9,47-9,67 (2H, m) 10,25-10,32 (1H, m). EXEMPLO 23 Dicloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida A) (2E)-3-(4-bromotiofen-2-il)acrilato de etila
[00319] Cloreto de lítio (453 mg) foi seco a alto vácuo, e acetonitrila (40 ml) foi adicionada. A essa mistura, foram adicionados 4-bromotiofeno-2- carbaldeído (2,00 g) e dietilfosfonoacetato de etila (2,46 g) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 5 min sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura de reação, foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.66 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (2,52 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18-1,31 (3H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,07 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,90 Hz), 7,58-7,89 (3H, m). B) trans-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropanocarboxilato de etila
[00320] A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (2,54 g) e DMSO (20 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 461 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. À mistura de reação, foi adicionada uma solução de (2E)-3-(4-bromotiofen-2-il)acrilato de etila (2,51 g) em DMSO (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (1,27 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,35-1,54 (2H, m), 1,97 (1H, ddd, J = 8,42, 5,40, 3,98 Hz), 2,58-2,67 (1H, m), 4,05-4,16 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 1,51, 0,76 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,51 Hz). C) ácido trans-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropanocarboxílico
[00321] trans-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropanocarboxilato de etila (1,27 g) foi dissolvido em THF (5 ml) e etanol (5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 mol/l (1,44 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (1,11 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,50 (2H, m), 1,78-1,87 (1H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 1,51, 0,76 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,49 (1H, brs). D) (trans-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00322] A uma mistura de ácido trans-2-(4-bromotiofen-2- il)ciclopropanocarboxílico (1,10 g) e álcool terc-butílico (10 ml), foram adicionados trietilamina (0,745 ml) e azida de difenilfosforila (1,15 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, então, a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (930 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04-1,23 (2H, m), 1,38 (9H, s), 2,07 (1H, ddd, J = 9,09, 6,06, 3,03 Hz), 2,61 (1H, brs), 6,80 (1H, d, J = 0,76 Hz), 7,22-7,34 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,51 Hz). E) 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila
[00323] Uma mistura de (trans-2-(4-bromotiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (925 mg), trietilamina (0,810 ml), dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (425 mg) e metanol (100 ml) foi agitada a 90°C por 8 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (0,3 MPa (3 atm)). O material insolúvel foi removido por filtração e lavado com metanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (813 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,08-1,23 (2H, m), 1,39 (9H, s), 2,08 (1H, ddd, J = 9,18, 6,34, 3,03 Hz), 2,60 (1H, brs), 3,76 (3H, s), 7,08-7,15 (1H, m), 7,29 (1H, brs), 8,07 (1H, d, J = 1,51 Hz). F) cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila
[00324] A uma mistura de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino) ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (450 mg) e acetato de etila (5 ml), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (3,78 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol, e acetato de etila foi adicionado. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (320 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (1H, dt, J = 7,76, 6,15 Hz), 1,47 (1H, ddd, J = 10,13, 5,96, 4,73 Hz), 2,56 (1H, ddd, J = 9,75, 6,15, 3,79 Hz), 2,81-2,94 (1H, m), 3,73-3,80 (3H, m), 7,23 (1H, d, J = 0,76 Hz), 8,12-8,18 (1H, m), 8,51 (3H, brs). G) 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila
[00325] Uma mistura de cloridrato de 5-(trans-2- aminociclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (50,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (44,9 mg), THF (2 ml) e metanol (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e ciclopropanocarbaldeído (18,0 mg) foi adicionado. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 h, e boroidreto de sódio (12,1 mg) foi adicionado a 0°C. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h, e foram adicionados à mistura de reação acetato de etila e água sob resfriamento com gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em THF (3 ml). Trietilamina (0,037 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (0,077 ml) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (75,7 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,09-0,30 (2H, m), 0,34-0,52 (2H, m), 0,91-1,01 (1H, m), 1,20-1,28 (1H, m), 1,28-1,43 (10H, m), 2,23-2,38 (1H, m), 2,70-2,81 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J = 14,39, 7,19 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 14,20, 7,00 Hz), 3,73-3,80 (3H, m), 7,19 (1H, dd, J = 1,51, 0,76 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,51 Hz). H) ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino) ciclopropil)tiofeno-3-carboxílico
[00326] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino) ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (73,0 mg) foi dissolvido em THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (0,260 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (66,5 mg). MS: [M+2H-Boc]+ 238,2. I) (ciclopropilmetil)(trans-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen- 2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00327] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxílico (33,0 mg), 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- amina (12,4 mg) e trietilamina (0,027 ml) foram dissolvidos em DMF (2 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (44,6 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (27,4 mg). MS: [M+H]+ 435,3. J) dicloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida
[00328] A uma mistura de (ciclopropilmetil)(trans-2-(4-((5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (27,0 mg) e acetato de etila (2 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,310 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi fracionado com LC/MS (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0,1% de TFA)). A fração obtida foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (22,9 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,35-0,44 (2H, m), 0,53-0,64 (2H, m), 1,28-1,39 (1H, m), 1,63-1,75 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,80 (1H, ddd, J = 9,75, 6,15, 3,79 Hz), 2,90-2,99 (2H, m), 7,51 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 1,51 Hz), 9,57 (2H, brs), 10,08 (1H, brs), 12,36-13,00 (1H, m). EXEMPLO 24 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-(trans-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida A) ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxílico
[00329] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (450 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml) e THF (5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (1,89 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (385 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,02-1,23 (2H, m), 1,39 (9H, s), 2,07 (1H, ddd, J = 9,09, 6,25, 3,22 Hz), 2,59 (1H, brs), 7,07 (1H, d, J = 0,76 Hz), 7,28 (1H, brs), 7,97 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,61 (1H, brs). B) cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-(trans-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida
[00330] Por um método similar àquele do Exemplo 1, etapas G e H, e do Exemplo 2, o composto título foi obtido. EXEMPLO 25 Dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00331] Ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxílico (50 mg), cloridrato de 1-metil-1H-pirazol-4-amina (27 mg) e trietilamina (0,094 ml) foram dissolvidos em DMF (1,0 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (77 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e acetato de etila (2,0 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (2,0 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto título (55 mg). MS: [M-2HCl+H]+ 277,1. EXEMPLO 26 Fumarato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00332] A uma mistura de dicloridrato de 4-(trans-2- ((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida (15 mg) e acetato de etila, foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e acetato de etila, foi adicionada uma solução de ácido fumárico (4,13 mg) em etanol à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 30 min. O precipitado resultante foi coletado para gerar o composto título (9,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, METANOL-d4) δ 0,26-0,36 (2H, m), 0,58-0,69 (2H, m), 1,01-1,12 (1H, m), 1,13-1,22 (1H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,72-2,79 (1H, m), 2,83-2,90 (2H, m), 6,636,72 (1H, m), 7,52-7,65 (1H, m). EXEMPLO 27 Dicloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida A) (E)-3-(5-bromotiofen-3-il)acrilato de etila
[00333] A uma suspensão de cloreto de lítio (174 mg) e acetonitrila (15 ml), foram adicionados 5-bromotiofeno-3-carbaldeído (770 mg) e dietilfosfonoacetato de etila (0,840 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 10 min. À mistura de reação, foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (0,638 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (1,01 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19-1,29 (3H, m), 4,11-4,23 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 15,90 Hz), 7,53 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,51 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,51 Hz). B) trans-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropanocarboxilato de etila
[00334] A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (1,01 g) e DMSO (10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 184 mg) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. À mistura de reação, foi adicionada uma mistura de (E)-3-(5- bromotiofen-3-il)acrilato de etila (1,00 g) e DMSO (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada à mistura de reação à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (263 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16-1,24 (3H, m), 1,27-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, ddd, J = 8,33, 5,30, 4,16 Hz), 2,44 (1H, ddd, J = 9,18, 6,72, 4,16 Hz), 4,03-4,14 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,51 Hz). C) ácido trans-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropanocarboxílico
[00335] trans-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropanocarboxilato de etila (260 mg) foi dissolvido em THF (2 ml) e etanol (2 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol (1,18 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (215 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,40 (2H, m), 1,78 (1H, ddd, J = 8,33, 5,30, 4,16 Hz), 2,39 (1H, ddd, J = 9,09, 6,44, 4,16 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,51 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,35 (1H, brs). D) (trans-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00336] A uma mistura de ácido trans-2-(5-bromotiofen-3- il)ciclopropanocarboxílico (230 mg) e álcool terc-butílico (3 ml), foram adicionados trietilamina (0,156 ml) e azida de difenilfosforila (0,241 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, então, a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (205 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92-1,10 (2H, m), 1,34-1,41 (9H, m), 1,87 (1H, ddd, J = 9,28, 6,25, 3,41 Hz), 2,53-2,65 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 1,51 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,51 Hz), 7,20 (1H, brs). E) 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxilato de metila
[00337] Uma mistura de (trans-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila (330 mg), trietilamina (0,289 ml), dicloro(1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (152 mg) e metanol (30 ml) foi agitada a 90°C por 8 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (0,3 MPa (3 atm)). O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (253 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,12 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,88-1,98 (1H, m), 2,60 (1H, brs), 3,80 (3H, s), 7,22 (1H, brs), 7,50 (1H, d, J = 1,51 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,51 Hz). F) ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-2- carboxílico
[00338] 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-2- carboxilato de metila (250 mg) foi dissolvido em THF (4 ml) e metanol (4 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (1,05 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (235 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96-1,12 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,92 (1H, ddd, J = 9,18, 6,34, 3,03 Hz), 2,58 (1H, brs), 7,22 (1H, brs), 7,39-7,46 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,99 (1H, brs). G) (trans-2-(5-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila
[00339] Ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-2-carboxílico (80,0 mg), 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (35,8 mg) e trietilamina (0,079 ml) foram dissolvidos em DMF (3 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (129 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (58,2 mg). MS: [M+H]+ 381,2. H) di-cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida
[00340] A uma mistura de (trans-2-(5-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (55,0 mg) e acetato de etila (3 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,361 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (26,3 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,23 (1H, m), 1,44 (1H, ddd, J = 10,03, 5,87, 4,54 Hz), 2,43 (1H, ddd, J = 9,75, 6,15, 3,41 Hz), 2,62 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 7,76, 3,98 Hz), 7,73 (1H, s), 7,92-8,19 (1H, m), 8,54 (3H, brs). I) dicloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00341] A uma mistura de dicloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (24,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (14,3 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (5,71 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (3,86 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). À fração obtida, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (17,6 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,30-0,44 (2H, m), 0,50-0,68 (2H, m), 1,05-1,17 (1H, m), 1,19-1,32 (1H, m), 1,52-1,66 (1H, m), 2,55-2,67 (4H, m), 2,86-3,00 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, brs), 9,37-9,60 (2H, m). EXEMPLO 28 Cloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiofeno-2-carboxamida A) (trans-2-(5-((4,4-difluorociclo-hexil)carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila
[00342] Ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-2-carboxílico (150 mg), cloridrato de 4,4-difluorociclo-hexanamina (100 mg) e trietilamina (0,295 ml) foram dissolvidos em DMF (6 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (242 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. À mistura de reação, foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (211 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92-1,12 (2H, m), 1,33-1,42 (9H, m), 1,48-1,69 (2H, m), 1,79-2,14 (7H, m), 2,62 (1H, brs), 3,92 (1H, d, J = 7,57 Hz), 7,22 (1H, brs), 7,31 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 1,14 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,95 Hz). B) cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-2-carboxamida
[00343] A uma mistura de (trans-2-(5-((4,4-difluorociclo-hexil) carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (210 mg) e acetato de etila (3 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (1,31 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e seco sob pressão reduzida para gerar o composto título (108 mg). MS: [M-HCl+H]+ 301,2. C) cloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiofeno-2-carboxamida
[00344] A uma mistura de cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-2-carboxamida (30,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (18,7 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (7,49 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (5,05 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e seco sob pressão reduzida para gerar o composto título (18,1 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,36 (2H, brs), 0,59 (2H, brs), 0,97-1,34 (2H, m), 1,45-1,68 (3H, m), 1,80-2,13 (6H, m), 2,94 (3H, d, J = 7,57 Hz), 3,92 (2H, brs), 7,44-7,75 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,33 Hz), 9,19 (1H, brs). EXEMPLO 29 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-4-(trans-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida
[00345] A uma mistura de cloridrato de 4-(trans-2-aminociclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-2-carboxamida (30,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (18,7 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (10,7 mg). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (5,05 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (14,8 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,33 (1H, m), 1,42-2,20 (15H, m), 2,93 (1H, brs), 3,38-3,55 (2H, m), 3,92 (3H, d, J = 10,60 Hz), 7,43-7,71 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 6,82 Hz), 9,43 (1H, brs). EXEMPLO 30 Cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida A) (trans-2-(4-((4,4-difluorociclo-hexil)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila
[00346] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico (100 mg), cloridrato de 4,4-difluorociclo-hexanamina (66,6 mg) e trietilamina (0,197 ml) foram dissolvidos em DMF (4 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (161 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (92,1 mg). MS: [M+H]+ 401,2. B) cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-3-carboxamida
[00347] A uma mistura de (trans-2-(4-((4,4-difluorociclo-hexil) carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (90,0 mg) e acetato de etila (3 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,562 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (76,8 mg). MS: [M-HCl+H]+ 301,2. C) cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida
[00348] A uma mistura de cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida (30,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (18,7 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (7,49 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (5,05 mg) foi adicionado a 0°C. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (14,6 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,38 (2H, m, J = 3,41 Hz), 0,58 (2H, d, J = 6,44 Hz), 1,07 (1H, brs), 1,20-1,38 (1H, m), 1,45-1,68 (3H, m), 1,86 (3H, m), 2,03 (3H, m), 2,69 (2H, m), 2,95 (2H, d, J = 7,19 Hz), 3,93 (1H, brs), 7,28 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 7,95 Hz), 9,26 (2H, brs). EXEMPLO 31 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-(trans-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida
[00349] A uma mistura de cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida (30,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (18,7 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (10,7 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (5,05 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (18,1 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25-1,41 (1H, m), 1,62 (5H, d, J = 10,60 Hz), 1,77-2,15 (9H, m), 2,62-2,80 (1H, m), 2,89-3,08 (1H, m), 3,39-3,59 (1H, m), 3,92 (3H, d, J = 9,47 Hz), 7,28 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,95 Hz), 9,44 (2H, brs). EXEMPLO 32 Cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida A) (2-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila
[00350] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico (50,0 mg), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (19,6 mg) e trietilamina (0,049 ml) foram dissolvidos em DMF (2 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (81,0 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. À mistura de reação, foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (61,8 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,11 (1H, m), 1,12-1,21 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,44-1,62 (2H, m), 1,72 (2H, dd, J = 12,49, 2,27 Hz), 2,06 (1H, ddd, J = 8,99, 5,77, 3,41 Hz), 2,62 (1H, brs), 3,33-3,42 (2H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 7,17 (1H, s), 7,28 (1H, brs), 7,83 (1H, d, J = 1,51 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,95 Hz). B) cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida
[00351] A uma mistura de (2-(4-((4,4-difluorociclo-hexanamina) carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (59,0 mg) e acetato de etila (3 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,402 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (45,5 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17-1,31 (1H, m), 1,40-1,62 (3H, m), 1,64-1,79 (2H, m), 2,55 (1H, td, J = 6,44, 3,41 Hz), 2,75-2,88 (1H, m), 3,293,45 (2H, m), 3,79-4,01 (3H, m), 7,24-7,32 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 1,51 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,95 Hz), 8,55 (3H, d, J = 2,65 Hz). C) cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00352] A uma mistura de cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida (43,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (29,8 mg), THF (2 ml) e metanol (2 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (11,9 mg). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (8,06 mg) foi adicionado a 0°C. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada. O extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (29,8 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,31-0,44 (2H, m), 0,51-0,66 (2H, m), 0,98-1,15 (1H, m), 1,21-1,38 (1H, m), 1,42-1,66 (3H, m), 1,66-1,81 (2H, m), 2,70 (1H, ddd, J = 9,66, 6,25, 3,41 Hz), 2,91-3,01 (3H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,78-4,04 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 1,51 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,57 Hz), 9,30 (2H, brs). EXEMPLO 33 Dicloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida A) 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclobutil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila
[00353] A uma mistura de cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil) tiofeno-3-carboxilato de etila (100 mg), hidrogenocarbonato de sódio (90,0 mg), THF (4 ml) e metanol (4 ml) foi adicionado ciclobutanona (36,0 mg). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (24,3 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (3 ml), e trietilamina (0,090 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (0,120 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e a mistura foi extraída cm acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (98,9 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23-1,33 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,45-1,68 (2H, m), 2,01-2,32 (5H, m), 2,62 (1H, ddd, J = 7,10, 5,02, 3,41 Hz), 3,77 (3H, s), 3,92-4,09 (1H, m), 7,14-7,21 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 1,51 Hz). B) ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclobutil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico
[00354] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclobutil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila (95,0 mg) foi dissolvido em THF (2 ml) e metanol (2 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (0,338 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (90,1 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,32 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,48-1,67 (2H, m), 2,04-2,30 (5H, m), 2,61 (1H, ddd, J = 7,29, 4,45, 3,41 Hz), 3,94-4,07 (1H, m), 7,11-7,15 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,60 (1H, brs). C) ciclobutil(trans-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00355] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclobutil)amino) ciclopropil)tiofeno-3-carboxílico (45,0 mg), 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (18,4 mg) e trietilamina (0,028 ml) foram dissolvidos em DMF (3 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (60,8 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (38,3 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,14-1,43 (11H, m), 1,48-1,69 (2H, m), 2,04-2,34 (5H, m), 2,58-2,67 (4H, m), 4,03 (1H, quin, J = 8,52 Hz), 7,47 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 1,14 Hz), 12,64 (1H, brs). D) dicloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida
[00356] A uma mistura de ciclobutil(trans-2-(4-((5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (36,0 mg) e acetato de etila (2 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,207 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (26,5 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (1H, t, J = 7,00 Hz), 1,26-1,42 (1H, m),1,56-1,68 (1H, m), 1,74-1,92 (2H, m), 2,29 (4H, d, J = 13,63), 2,69-3,11 (3H, m), 3,60-4,26 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,45 (1H, brs), 9,67-10,18 (1H, m), 13,03 (1H, brs). EXEMPLO 34 Cloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)tiofeno-3-carboxamida A) ciclobutil(trans-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiofen-2-il) ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00357] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclobutil)amino) ciclopropil)tiofeno-3-carboxílico (45,0 mg), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (15,5 mg) e trietilamina (0,028 ml) foram dissolvidos em DMF (3 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (60,8 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (24,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,20-1,35 (2H, m), 1,36-1,42 (9H, m), 1,47-1,70 (2H, m), 2,01-2,34 (5H, m), 2,57-2,67 (1H, m), 3,76-3,85 (3H, m), 3,93-4,15 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 0,76 Hz), 7,50 (1H, s), 7,93 (2H, s), 10,11 (1H, s). B) cloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H- pirazol-4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00358] A uma mistura de ciclobutil(trans-2-(4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (22,0 mg) e acetato de etila (1 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,132 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (11,2 mg). RMN de1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24-1,38 (1H, m), 1,51-1,66 (1H, m), 1,72-1,90 (2H, m), 2,12-2,40 (4H, m), 2,74 (1H, ddd, J = 9,94, 6,15, 3,22 Hz), 2,82-2,96 (1H, m), 3,75-3,95 (4H, m), 7,29-8,12 (4H, m), 9,76 (2H, brs), 10,26 (1H, s). EXEMPLO 35 Cloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiazol-2-carboxamida A) (E)-3-(2-bromotiazol-4-il)acrilato de etila
[00359] A uma suspensão de cloreto de lítio (450 mg) em acetonitrila (30 ml), foram adicionados 2-bromotiazol-4-carbaldeído (2,00 g) e dietilfosfonoacetato de etila (2,17 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C por 5 min. À mistura de reação, foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,65 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (2,34 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (3H, t, J = 7,00 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,94 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,52 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,52 Hz), 8,14 (1H, s). B) trans-2-(2-bromotiazol-4-il)ciclopropanocarboxilato de etila
[00360] A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (2,35 g) e DMSO (20 ml), foi adicionado hidreto de sódio (50% em óleo, 512 mg) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. À mistura de reação, foi adicionada uma mistura de (E)-3-(2- bromotiazol-4-il)acrilato de etila (2,33 g) e DMSO (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (912 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16-1,23 (3H, m), 1,39-1,48 (2H, m), 1,93-2,03 (1H, m), 2,56-2,65 (1H, m), 4,09 (2H, q, J = 6,94 Hz), 7,56 (1H, s). C) ácido trans-2-(2-bromotiazol-4-il)ciclopropanocarboxílico
[00361] trans-2-(2-bromotiazol-4-il)ciclopropanocarboxilato de etila (905 mg) foi dissolvido em THF (5 ml) e etanol (5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol (4,10 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (809 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,45 (2H, m), 1,88 (1H, ddd, J = 8,24, 5,40, 4,16 Hz), 2,53-2,60 (1H, m), 7,54 (1H, s), 12,42 (1H, brs). D) (trans-2-(2-bromotiazol-4-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00362] A uma mistura de ácido trans-2-(2-bromotiazol-4- il)ciclopropanocarboxílico (805 mg) e álcool terc-butílico (10 ml), foram adicionados trietilamina (0,543 ml) e azida de difenilfosforila (0,838 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, então, a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (514 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,14 (2H, m), 1,37 (9H, s), 2,06 (1H, td, J = 7,57, 3,03 Hz), 2,79 (1H, brs), 7,24 (1H, brs), 7,36 (1H, s). E) cloridrato de trans-2-(2-bromotiazol-4-il)ciclopropanamina
[00363] A uma mistura de (trans-2-(2-bromotiazol-4- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (200 mg) e acetato de etila (3 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (1,57 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (158 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (1H, dt, J = 7,95, 6,06 Hz), 1,36-1,46 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J = 9,75, 6,15, 3,41 Hz), 2,81-2,95 (1H, m), 7,56 (1H, s), 8,54 (3H, brs). F) trans-2-(2-bromotiazol-4-il)-N-(ciclopropilmetil)ciclopropanamina
[00364] Uma mistura de cloridrato de trans-2-(2-bromotiazol-4- il)ciclopropanamina (100 mg), hidrogenocarbonato de sódio (131 mg), THF (3 ml) e metanol (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e ciclopropanocarbaldeído (32,9 mg) foi adicionado. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 h, e boroidreto de sódio (22,2 mg) foi adicionado a 0°C. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h, e foram adicionados acetato de etila e água à mistura de reação sob resfriamento com gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (84,4 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,02-0,09 (2H, m), 0,33-0,41 (2H, m), 0,76-0,89 (1H, m), 0,90-1,03 (2H, m), 1,87-2,02 (1H, m), 2,36-2,47 (4H, m), 7,27 (1H, s). G) (trans-2-(2-bromotiazol-4-il)ciclopropil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[00365] trans-2-(2-Bromotiazol-4-il)-N-(ciclopropilmetil) ciclopropanamina (81,0 mg) foi dissolvido em THF (4 ml), e trietilamina (0,062 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (0,103 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e extraída cm acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (106 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,06-0,28 (2H, m), 0,33-0,53 (2H, m), 0,87-1,03 (1H, m), 1,24 (2H, dd, J = 7,57, 6,44 Hz), 1,35 (9H, s), 2,18-2,33 (1H, m), 2,79-2,99 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J = 14,39, 6,82 Hz), 7,44 (1H, s). H) 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)tiazol- 2-carboxilato de metila
[00366] Uma mistura de (trans-2-(2-bromotiazol-4-il)ciclopropil) (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (80,0 mg), trietilamina (0,060 ml), dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (31,4 mg) e metanol (15 ml) foi agitada a 90°C por 8 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (0,3 MPa (3 atm)). Após resfriamento até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (76,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,05-0,28 (2H, m), 0,32-0,53 (2H, m), 0,87-1,05 (1H, m), 1,27-1,37 (11H, m), 2,36 (1H, td, J = 7,86, 3,22 Hz), 2,873,03 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J = 14,39, 6,82 Hz), 3,82-3,93 (3H, m), 7,85 (1H, s). I) ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino) ciclopropil) tiazol-2-carboxílico
[00367] 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino) ciclopropil)tiazol-2-carboxilato de metila (93,0 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (0,330 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (78,9 mg). MS: [M+H]+ 339,2. J) (ciclopropilmetil)(trans-2-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)carbamoil)tiazol-4- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00368] Ácido 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil))ciclopropilmetil) amino)ciclopropil)tiazol-2-carboxílico (38,0 mg), cloridrato de 4,4- difluorociclo-hexanamina (21,2 mg) e trietilamina (0,063 ml) foram dissolvidos em DMF (3 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (51,2 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (17,6 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,07-0,28 (2H, m), 0,32-0,54 (2H, m), 0,90-1,04 (1H, m), 1,23-1,42 (11H, m), 1,64-1,95 (5H, m), 1,99-2,12 (3H, m), 2,29 (1H, ddd, J = 9,47, 6,25, 3,22 Hz), 2,94-3,07 (2H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 7,95 Hz), 7,66 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 8,71 Hz). K) cloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiazol-2-carboxamida
[00369] A uma mistura de (ciclopropilmetil)(trans-2-(2-((4,4- difluorociclo-hexil)carbamoil)tiazol-4-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (16,0 mg) e acetato de etila (1,5 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,088 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (10,1 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,36 (2H, d, J = 4,16 Hz), 0,57 (2H, d, J = 6,44 Hz), 1,00-1,18 (1H, m), 1,33-1,49 (1H, m), 1,55-1,67 (1H, m), 1,681,87 (4H, m), 2,05 (3H, brs), 2,76-2,85 (1H, m), 2,94 (2H, d, J = 6,44 Hz), 3,13 (1H, brs), 3,97 (2H, brs), 7,78 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 8,71 Hz), 9,339,67 (2H, m). EXEMPLO 36 Cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiofeno-2-carboxamida A) ácido trans-2-(5-bromotiofen-2-il)ciclopropanocarboxílico
[00370] A uma mistura de hidróxido de lítio mono-hidrato (12,7 g), água (100 ml) e metanol (100 ml), foi adicionado trans-2-(5-bromotiofen-2- il)ciclopropanocarboxilato de etila (16,7 g) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente por 24 h, o metanol foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi lavada com diclorometano, acidificada com ácido clorídrico a 2 mol/l e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (14,7 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,35-1,40 (1H, m), 1,65-1,69 (1H, m), 1,901,94 (1H, m), 2,67-2,72 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,6 Hz). B) (2-(5-bromotiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00371] Ácido trans-2-(5-bromotiofen-2-il)ciclopropanecarboxílico (14,7 g) foi dissolvido em acetona (150 ml), trietilamina (9,03 g) foi adicionada, e, então, cloroformato de etila (9,68 g) foi adicionado a -20°C. Após agitação a -10°C a -20°C por 2 h, uma mistura de azida de sódio (6,57 g) e água (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a -10°C a -20°C por 3 h. A acetona foi evaporada por concentração sob pressão reduzida, e água (150 ml) e tolueno (150 ml) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída duas vezes com tolueno (100 ml). O extrato combinado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a 150 ml sob pressão reduzida. À mistura obtida, foi adicionado álcool terc-butílico (25 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 18 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto título (8,66 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 2,082,13 (1H, m), 2,67-2,74 (1H, m), 4,81 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,2 Hz). C) cloridrato de trans-2-(5-bromotiofen-2-il)ciclopropanamina
[00372] A uma mistura de (2-(5-bromotiofen-2-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila (200 mg) e acetato de etila (5 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (1,57 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (135 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (1H, dt, J = 7,95, 6,25 Hz), 1,36-1,51 (1H, m), 2,47-2,54 (1H, m), 2,73-2,85 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J = 3,79, 1,14 Hz), 6,99-7,10 (1H, m), 8,50 (2H, brs). D) (2-trans-(5-bromotiofen-2-il)ciclopropil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila
[00373] A uma mistura de cloridrato de trans-2-(5-bromotiofen-2- il)ciclopropanamina (130 mg), hidrocarbonato de sódio (107 mg), THF (4 ml) e metanol (4 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (43,0 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e, então, à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (29,0 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (5 ml), trietilamina (0,094 ml) e bicarbonato de di-terc- butila (0,156 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (160 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,08-0,27 (2H, m), 0,35-0,52 (2H, m), 0,88-1,06 (1H, m), 1,14-1,24 (1H, m), 1,25-1,34 (1H, m), 1,39 (9H, s), 2,202,32 (1H, m), 2,65-2,77 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J = 14,39, 6,82 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 14,39, 6,82 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 3,79, 0,76 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3,79 Hz). E) 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)ciclopropil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00374] Uma mistura de (2-trans-(5-bromotiofen-2-il)ciclopropil) (ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (155 mg), trietilamina (0,116 ml), dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (60,9 mg) e metanol (15 ml) foi agitada a 90°C por 8 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (3 atm). Após resfriamento até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (138 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,06-0,30 (2H, m), 0,33-0,52 (2H, m), 0,84-1,05 (1H, m), 1,23-1,33 (1H, m), 1,35-1,49 (10H, m), 2,39 (1H, ddd, J = 9,47, 6,25, 3,22 Hz), 2,76-2,87 (1H, m), 2,88-3,02 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 14,20, 7,00 Hz), 3,73-3,82 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 3,79 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,79 Hz). F) ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino)ciclopropil) tiofeno-2-carboxílico
[00375] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil)amino) ciclopropil)tiofeno-2-carboxilato de metila (130 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (0,462 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (125 mg). MS: [M+2H-(Boc)]+ 238,2. G) (ciclopropilmetil)(trans-2-(5-((4,4-difluorociclo-hexil)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00376] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil))ciclopropilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxílico (35,0 mg), cloridrato de 4,4- difluorociclo-hexanamina (19,6 mg) e trietilamina (0,058 ml) foram dissolvidos em DMF (3 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (47,3 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (42,3 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,08-0,28 (2H, m), 0,34-0,52 (2H, m), 0,88-1,04 (1H, m), 1,18-1,27 (1H, m), 1,32-1,42 (10H, m), 1,50-1,69 (2H, m), 1,77-1,96 (3H, m), 1,97-2,13 (3H, m), 2,32 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,893,04 (1H, m), 3,10-3,26 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 7,57 Hz), 6,86 (1H, d, J = 3,79 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,79 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,57 Hz). H) cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiofeno-2-carboxamida
[00377] (ciclopropilmetil)(trans-2-(5-((4,4-difluorociclo-hexil) carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (40,0 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,220 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (22,1 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,31-0,44 (2H, m), 0,51-0,64 (2H, m), 0,97-1,15 (1H, m), 1,23-1,40 (1H, m), 1,50-1,72 (3H, m), 1,78-2,10 (6H, m), 2,74 (1H, ddd, J = 9,84, 6,25, 3,60 Hz), 2,87-3,05 (3H, m), 3,82-4,00 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 3,79 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,79 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,95 Hz), 9,39 (2H, brs). EXEMPLO 37 Dicloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida A) (ciclopropilmetil)(trans-2-(5-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil) tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00378] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)(ciclopropilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxílico (35,0 mg), 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- amina (13,1 mg) e trietilamina (0,029 ml) foram dissolvidos em DMF (3 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (47,3 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (23,7 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,08-0,31 (2H, m), 0,35-0,53 (2H, m), 0,90-1,07 (1H, m), 1,20-1,50 (11H, m), 2,33-2,45 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,782,88 (1H, m), 2,90-3,07 (1H, m), 3,19 (1H, dd, J = 14,39, 6,82 Hz), 6,98 (1H, d, J = 3,79 Hz), 8,08 (1H, brs), 12,85 (1H, brs). B) dicloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00379] A uma mistura de (ciclopropilmetil)(trans-2-(5-((5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (22,0 mg) e acetato de etila (2 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,127 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila e metanol para gerar o composto título (10,2 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,32-0,44 (2H, m), 0,51-0,65 (2H, m), 0,97-1,19 (1H, m), 1,30-1,45 (1H, m), 1,65-1,81 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,782,90 (1H, m), 2,96 (2H, d, J = 5,68 Hz), 3,01-3,11 (1H, m), 3,86 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 3,79 Hz), 8,09 (1H, s), 9,55 (2H, brs). EXEMPLO 38 Cloridrato de N-ciclopentil-5-(trans-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5- (trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] A) 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo) B) 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto)
[00380] Um racemato (16,9 g) de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil) amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila foi fracionado por SFC (coluna: CHIRALPAK AD, 20 mm IDx250 mml, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 820/180), e a fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título (7,23 g) que tem um tempo de permanência curto e o composto título (7,39 g) que tem um tempo de permanência longo.
[00381] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo) RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,25 (2H, m), 1,39 (9H, s), 2,08 (1H, ddd, J = 9,09, 6,25, 3,22 Hz), 2,60 (1H, d, J = 5,30 Hz), 3,76 (3H, s), 7,08-7,14 (1H, m), 7,29 (1H, brs), 8,07 (1H, d, J = 1,14 Hz). tempo de permanência de HPLC 2,859 min (coluna: CHIRALPAK ADH (nome comercial), 4,6 mm IDx150 mml, fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 820/180, taxa de fluxo: 4,0 ml/min, temperatura: 35°C, detecção: UV 220 nm, concentração: 0,5 mg/ml, volume de injeção: 0,005 ml).
[00382] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto) RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,08-1,24 (2H, m), 1,39 (9H, s), 2,08 (1H, ddd, J = 8,99, 6,15, 3,03 Hz), 2,60 (1H, brs), 3,77 (3H, s), 7,12 (1H, dd, J = 1,51, 0,76 Hz), 7,29 (1H, brs), 8,07 (1H, d, J = 1,14 Hz). tempo de permanência de HPLC 1,950 min (coluna: CHIRALPAK ADH (nome comercial), 4,6 mm IDx150 mml, fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 820/180, taxa de fluxo: 4,0 ml/min, temperatura: 35°C, detecção: UV 220 nm, concentração: 0,5 mg/ml, volume de injeção: 0,005 ml).
[00383] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo) foi clarificado para ser 5-((1R,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila.
[00384] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto) foi clarificado para ser 5-((1S,2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila. C) ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxílico [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00385] 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo) (458 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (1,93 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (435 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,22 (2H, m), 1,39 (9H, s), 2,07 (1H, ddd, J = 9,09, 6,06, 3,03 Hz), 2,59 (1H, d, J = 7,57 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,28 (1H, brs), 7,97 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,61 (1H, brs).
[00386] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser ácido 5-((1R,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxílico. D) (trans-2-(4-(ciclopentilcarbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc- butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00387] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (70,0 mg), ciclopentanamina (23,1 mg) e trietilamina (0,069 ml) foram dissolvidos em DMF (3 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (113 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (77,8 mg). MS: [M+H]+ 351,3.
[00388] (trans-2-(4-(ciclopentilcarbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser((1R,2R)-2-(4-(ciclopentilcarbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila. E) cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N-ciclopentiltiofeno-3- carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00389] A uma mistura de (trans-2-(4-(ciclopentilcarbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (75,0 mg) e acetato de etila (2 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,535 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (56,2 mg). MS: [M+H-(HCl)]+ 251,2.
[00390] Cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N- ciclopentiltiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5- (trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser cloridrato de 5-((1R,2R)-2-aminociclopropil)-N-ciclopentiltiofeno-3- carboxamida. F) cloridrato de N-ciclopentil-5-(trans-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00391] A uma mistura de cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)- N-ciclopentiltiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (53,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (38,8 mg), THF (3 ml) e metanol (3 ml), foi adicionada di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (22,2 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (10,5 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (38,9 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,39 (1H, m), 1,39-1,75 (9H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 1,93-2,06 (2H, m), 2,73 (1H, ddd, J= 9,75, 6,34, 3,60 Hz), 2,99 (1H, brs), 3,24-3,34 (2H, m), 3,47 (1H, brs), 3,85-4,02 (2H, m), 4,15 (1H, sxt, J = 6,74 Hz), 7,29 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 1,14 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,19 Hz), 9,54 (2H, brs).
[00392] Cloridrato de N-ciclopentil-5-(trans-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser cloridrato de N-ciclopentil-5-((1R,2R)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 39 Cloridrato de N-ciclopentil-5-(trans-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5- (trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto)]
[00393] Por um método similar àquele do Exemplo 38, o composto título foi obtido.
[00394] Cloridrato de N-ciclopentil-5-(trans-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto)] foi clarificado para ser N-ciclopentil-5-((1S,2S)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida. EXEMPLO 40 Dicloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00395] A) (trans-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen- 2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00396] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (70,0 mg), 5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-amina (31,3 mg) e trietilamina (0,069 ml) foram dissolvidos em DMF (3 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (113 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (37,6 mg). MS: [M+H]+ 381,2.
[00397] (trans-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser ((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)carbamato e terc-butila. B) dicloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00398] A uma mistura de (trans-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (37,6 mg), acetato de etila (2 ml) e metanol (2 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/L (0,247 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (34,5 mg). MS: [M+H-(2HCl)]+ 281,1.
[00399] Cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N- ciclopentiltiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5- (trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser cloridrato de dicloridrato de 5-((1R,2R)-2-aminociclopropil)-N- ciclopentiltiofeno-3-carboxamida. C) dicloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00400] A uma mistura de dicloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (33,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (19,6 mg), THF (2 ml) e metanol (2 ml), foi adicionado tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (12,8 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (5,30 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (19,6 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16-1,41 (3H, m), 1,60-1,77 (3H, m), 1,84-2,06 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,70-2,84 (1H, m), 2,94-3,11 (3H, m), 3,29 (2H, t, J = 11,93 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 7,51 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,26 (2H, brs).
[00401] Dicloridrato de N-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trans-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser dicloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida. EXEMPLO 41 Dicloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto)]
[00402] Por um método similar àquele do Exemplo 40, o composto título foi obtido.
[00403] Dicloridrato de N-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trans-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil) amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto)] foi clarificado para ser dicloridrato de N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5-((1S,2S)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino) ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida. EXEMPLO 42 Cloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5- (trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] A) (trans-2-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00404] Ácido 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (70,0 mg) foi dissolvido em DMF (3 ml). Tetra-hidro-2H-piran-4-amina (27,5 mg), trietilamina (0,069 ml) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (113 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (71,8 mg). MS: [M+H]+ 367,2.
[00405] (trans-2-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser ((1R,2R)-2-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila. B) dicloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00406] A uma mistura de (trans-2-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (69,5 mg) e acetato de etila (2 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,474 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (53,6 mg). MS: [M+H-(2HCl)]+ 267,2.
[00407] Dicloridrato de 5-(trans-2-Aminociclopropil)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser dicloridrato de 5-((1R,2R)-2-aminociclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida. C) cloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5- (trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)]
[00408] A uma mistura de dicloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] (51,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (35,4 mg), THF (2 ml) e metanol (2 ml), foi adicionada ciclobutanona (14,2 mg) à temperatura ambiente. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (9,56 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (28,7 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (2H, d, J = 6,06 Hz), 1,22-1,36 (1H, m), 1,43-1,62 (3H, m), 1,65-1,91 (4H, m), 2,11-2,32 (4H, m), 2,65 (1H, brs), 2,85 (1H, d, J = 3,41 Hz), 3,77-4,00 (4H, m), 7,26 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 7,95 Hz), 9,49 (2H, brs).
[00409] Cloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] foi clarificado para ser cloridrato de 5-((1R,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida. EXEMPLO 43 Cloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5- (trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto)]
[00410] Por um método similar àquele do Exemplo 42, o composto título foi obtido.
[00411] Cloridrato de 5-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 5-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto)] foi clarificado para ser cloridrato de 5-((1S,2S)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida. EXEMPLO 44 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-((1R,2R)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida A) ((1R,2R)-2-(4-((4,4-difluorociclo-hexil)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila
[00412] Ácido 5-((1R,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico (400 mg) foi dissolvido em DMF (10 ml), cloridrato de 4,4-difluorociclo-hexanamina (291 mg), trietilamina (0,59 ml) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (644 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título (680 mg). O composto título foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS: [M-tBu(C4H9)+2H]+ 345,1. B) cloridrato de 5-((1R,2R)-2-aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-3-carboxamida
[00413] ((1R,2R)-2-(4-((4,4-difluorociclo-hexil)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (680 mg) e solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (1,7 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração para gerar o composto título (500 mg). MS: [M+H-(HCl)]+ 301,1. C) cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-((1R,2R)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida
[00414] A uma mistura de cloridrato de 5-((1R,2R)-2- aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida (62,0 mg), complexo de borano-2-picolina (29,5 mg), metanol (2,0 ml) e ácido acético (0,2 ml), foi adicionada di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (58,2 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a 0°C. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica NH (acetato de etila/hexano), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de etanol/heptano para gerar o composto título (40,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,41 (1H, m), 1,49-1,72 (5H, m), 1,77-2,16 (8H, m), 2,61-2,73 (1H, m), 2,89-3,08 (1H, m), 3,26-3,39 (2H, m), 3,40-3,55 (1H, m), 3,83-4,02 (3H, m), 7,24-7,31 (1H, m), 7,92-7,98 (1H, m), 7,99-8,08 (1H, m), 8,99-9,48 (2H, m).
[00415] Os compostos dos Exemplos 45 a 59 poderiam ser produzidos de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 45 Dicloridrato de 5-((1R,2R)-2-(cis-(4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N- (4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida ou Dicloridrato de 5-((1R,2R)-2-(trans-(4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 46 Dicloridrato de 5-((1R,2R)-2-(trans-(4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida ou Dicloridrato de 5-((1R,2R)-2-(cis-(4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N- (4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 47 Cloridrato de 5-((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 48 Dicloridrato de 5-((1R,2R)-2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 49 Cloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-((1R,2R)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 50 Cloridrato de N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-((1R,2R)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 51 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 52 Cloridrato de 5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino) ciclopropil)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 53 Dicloridrato de N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 54 Dicloridrato de N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 55 Dicloridrato de N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 56 Cloridrato de N-ciclopropil-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 57 Cloridrato de 4-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 58 Cloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 59 Dicloridrato de 4-(trans-2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N- (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 60 Tricloridrato de ácido 3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)carbamoil)-2-tienil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propanoico A) 4-((((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00416] Por um método similar àquele do Exemplo 2, o composto título foi obtido. MS: [M+H]+ 478,3. B) 4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)acetamido)metil)piperidina-1-carboxilate=o de terc-butila
[00417] A uma mistura de 4-((((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)amino)metil)piperidine-1-carboxilato de terc-butila (301 mg), trietilamina (127,0 mg) e THF (4,0 ml), foi adicionado anidrido trifluoroacético (355,0 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a 0°C. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (213,0 mg). MS: [M+H]+ 574,1. C) cloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-((1R,2R)-2-(2,2,2-trifluoro- N-(piperidin-4-ilmetil)acetamido)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida
[00418] Por um método similar àquele do Exemplo 1, a etapa H, o composto título foi obtido. MS: [M-HCl+H]+ 474,1. D) 3-(4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)propanoato de terc-butila
[00419] A uma mistura de cloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)-5-((1R,2R)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamido)ciclopropil) tiofeno-3-carboxamida (50,0 mg), trietilamina (10,9 mg) e etanol (2,0 ml), foi adicionado acrilato de terc-butila (12,6 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram adicionados ao resíduo acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sob sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (44,0 mg). MS: [M+H]+ 602,1. E) 3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2- il)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propanoato de terc-butila
[00420] A uma mistura de 3-(4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2R)-2-(4-((5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)acetamido)metil) piperidin-1-il)propanoato de terc-butila (44,0 mg), metanol (1,0 ml) e THF (1,0 ml), foi adicionado solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/l (1,0 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, e água foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto título (30,0 mg). MS: [M+H]+ 506,2. F) tricloridrato de ácido 3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)carbamoil)-2-tienil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propanoico
[00421] Uma mistura de 3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propanoato de terc-butila (30,0 mg) e solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (1,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto título (33,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,41 (1H, m), 1,44-1,64 (2H, m), 1,72 (1H, brs), 2,01 (3H, d, J = 12,49), 2,63 (3H, s), 2,76-3,08 (7H, m), 3,173,35 (3H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 7,51 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 1,14), 9,369,73 (2H, m), 9,96-12,92 (2H, m).
[00422] Os compostos dos Exemplos 61 a 66 poderiam ser produzidos de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 61 Dicloridrato de 4-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H- pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 62 Dicloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 63 Cloridrato de 4-(trans-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 64 Cloridrato de 4-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 65 Cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)-2-metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 66 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-metil-5-(trans-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 67 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-metil-5-(trans-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida
[00423] A uma mistura de cloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-metiltiofeno-3-carboxamida (30,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (10,8 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (9,48 μl). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, e boroidreto de sódio (4,85 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e diluída com acetato de etila. Água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). À fração obtida, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (15,6 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,36 (1H, m), 1,49-1,75 (5H, m), 1,78-2,09 (9H, m), 2,53 (3H, s), 2,64 (1H, brs), 2,89 (1H, brs), 3,45 (1H, brs), 3,93 (3H, d, J = 10,98 Hz), 7,06 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 7,95 Hz), 9,50 (2H, brs). EXEMPLO 68 Cloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00424] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 69 Dicloridrato de 5-(trans-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida
[00425] A uma mistura de dicloridrato de 5-(trans-2-aminociclopropil)- 2-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida (30,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (17,2 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (7,32 μl). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min. Boroidreto de sódio (4,63 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e diluída com acetato de etila. Água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). À fração obtida, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (22,1 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,35-0,45 (2H, m), 0,55-0,65 (2H, m), 1,03-1,20 (1H, m), 1,24-1,36 (1H, m), 1,59-1,70 (1H, m), 2,60-2,75 (8H, m), 2,86-3,02 (3H, m), 7,47 (1H, s), 9,51 (2H, d, J = 4,54 Hz). EXEMPLO 70 Dicloridrato de 2-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trans-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida
[00426] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 71 Cloridrato de 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida A) (1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropanocarboxilato de ((1R,4aS,10aR)-7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa- hidrofenantren-1-il)metanamina
[00427] ((1R,4aS,10aR)-7-Isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octa-hidrofenantren-1-il)metanamina (1,040 g) foi dissolvida em metanol (3,2 ml) e éster di-isopropílico (15,7 ml) a 40°C, e ácido trans-2-(4-bromotiofen-2- il)ciclopropanocarboxílico (900 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 5 min à mesma temperatura, e metanol (8 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 53°C para dissolver o precipitado. A mistura de reação foi resfriada a 46°C e agitada a 46 a 47°C por 2 h. A mistura de reação foi lentamente resfriada até a temperatura ambiente (28°C) e agitada de um dia para o outro. O precipitado foi coletado por filtração, e o sólido obtido foi lavado com solvente misturado de acetato de etila/hexano (1/5 = acetato de etila/hexano (v/v), 4 ml) para gerar o composto título (594 mg, 95,7%d.e.). MS: [M-H-(C20H31N)]- 245,0. Coluna: CHIROBIOTIC R 4,6 mm IDx250 mml Solvente eluente: Metanol/TEA/AA=1.000/3/1 (v/v/v) Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Tempo de permanência: 4,4 min. Temperatura: 30°C Detecção: UV 254 nm Concentração: 0,5 mg/ml Volume de injeção: 0,010 ml B) (1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropanocarboxilato de ((1R,4aS,10aR)-7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa- hidrofenantren-1-il)metanamina
[00428] (1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropanocarboxilato de ((1R,4aS,10aR)-7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa- hidrofenantren-1-il)metanamina (290 mg, 95,7%d.e.) foi dissolvido em etanol (3,77 ml) e éter di-isopropílico (1,45 ml) a 62°C, e o éter di-isopropílico (8,12 ml) foi, ainda, adicionado por gotejamento a 62°C. A mistura foi resfriada a 46°C e agitada a 45 a 47°C por 2 h. A mistura foi lentamente resfriada até a temperatura ambiente (28°C) e agitada de um dia para o outro. Além disso, a mistura foi agitada a 0°C por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração, e o sólido obtido foi lavado com acetato de etila/hexano (1/5 = acetato de etila/hexano (v/v), 2 ml) para gerar o composto título (246 mg, 99,6%d.e.). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (3H, s), 1,00-1,76 (19H, m), 2,212,38 (2H, m), 2,39-2,47 (2H, m), 2,71-2,87 (2H, m), 3,38-3,50 (2H, m), 6,81- 6,86 (1H, m), 6,88-6,92 (1H, m), 6,92-6,98 (1H, m), 7,10-7,19 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,5 Hz). Coluna: CHIROBIOTIC R 4,6 mm IDx250 mml Solvente eluente: Metanol/TEA/AA=1.000/3/1 (v/v/v) Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Tempo de permanência: 4,3 min. Temperatura: 30°C Detecção: UV 254 nm Concentração: 0,5 mg/ml Volume de injeção: 0,010 ml C) ácido (1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropanocarboxílico
[00429] A uma suspensão de (1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2- il)ciclopropanocarboxilato de ((1R,4aS,10aR)-7-isopropil-1,4a-dimetil- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantren-1-il)metanamina (26,8 g) em acetato de etila (300 ml), foram adicionadas solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/l (60,4 ml) e água (200 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 min. A camada aquosa foi separada e lavada com acetato de etila (200 ml, duas vezes). À camada aquosa, foi adicionado ácido clorídrico a 2 mol/l (35,2 ml) sob resfriamento com gelo a 0°C para ajustar a mistura de pH 2 para pH 3, e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml, duas vezes). A camada orgânica foi separada, e o extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto título (11,7 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (1H, ddd, J = 8,5, 6,4, 4,7 Hz), 1,641,73 (1H, m), 1,90-1,98 (1H, m), 2,66-2,78 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J = 1,5, 0,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,5 Hz). D) ((1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00430] A uma solução de ácido (1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2- il)ciclopropanocarboxílico (15 g) e álcool terc-butílico (150 ml), foram adicionadas trietilamina (10,15 ml) e azida de difenilfosforila (13,07 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e, então, a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (14,6 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04-1,24 (2H, m), 1,38 (9H, s), 2,07 (1H, ddd, J = 9,18, 6,15, 3,22 Hz), 2,61 (1H, brs), 6,80 (1H, d, J = 0,76 Hz), 7,27 (1H, brs), 7,38 (1H, d, J = 1,51 Hz). E) 5-((1R,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxilato de metila
[00431] A uma solução de ((1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila (7,2 g) em metanol (180 ml), foram adicionados trietilamina (6,31 ml) e dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (828 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 90°C por 6 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (0,3 MPa (3 atm)). A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os contaminantes na camada orgânica foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o resíduo A.
[00432] A uma solução de ((1R,2R)-2-(4-bromotiofen-2- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (7,2 g) em metanol (180 ml), foram adicionados trietilamina (6,31 ml) e dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (828 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 90°C por 6 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (0,3 MPa (3 atm)). A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os contaminantes na camada orgânica foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o resíduo B.
[00433] Os resíduos A e B foram combinados e purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (11,1 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,42 (9H, m), 2,08 (1H, ddd, J = 9,18, 6,34, 3,03 Hz), 2,60 (1H, brs), 3,76 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 0,76 Hz), 7,28 (1H, brs), 8,07 (1H, d, J = 1,51 Hz). F) ácido 5-((1R,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxílico
[00434] Por um método similar àquele do Exemplo 38, a etapa C, o composto título foi obtido. G) ((1R,2R)-2-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)tiofen-2-il) ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00435] Por um método similar àquele do Exemplo 42, a etapa A, o composto título foi obtido. H) dicloridrato de 5-((1R,2R)-2-aminociclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida
[00436] Por um método similar àquele do Exemplo 42, a etapa B, o composto título foi obtido. I) cloridrato de 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00437] A uma mistura de dicloridrato de 5-((1R,2R)-2- aminociclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida (1,54 g), trietilamina (2,12 ml), THF (20 ml) e metanol (20 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (0,428 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, e boroidreto de sódio (0,231 g) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 min e adicionada a água. O metanol e tetra-hidrofurano foram evaporados sob pressão reduzida, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sob sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). À fração obtida, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado a partir de etanol/heptano para gerar o composto título (1,04 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,33-0,43 (2H, m), 0,51-0,64 (2H, m), 0,99-1,15 (1H, m), 1,24-1,37 (1H, m), 1,42-1,65 (3H, m), 1,67-1,78 (2H, m), 2,64-2,75 (1H, m), 2,90-3,04 (3H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 3,79-4,00 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,25 (2H, brs).
[00438] Os compostos dos Exemplos 72 a 80 poderiam ser produzidos de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 72 Cloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((1S,2R)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 73 Cloridrato de 4-((1R,2S)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 74 Cloridrato de N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((1R,2S)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 75 Cloridrato de 4-((1R,2S)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 76 Cloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 77 Cloridrato de 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 78 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 79 Dicloridrato de 4-((1R,2S)-2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 80 Cloridrato de 5-((1R,2R)-2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)- N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 81 Cloridrato de N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida A) ((1R,2R)-2-(4-((5-metilisoxazol-3-il)carbamoil)tiofen-2-il)ciclopropil) ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)carbamato de terc-butila
[00439] A uma mistura de ácido 5-((1R,2R)-2- ((tercbutoxicarbonil)((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclopropil) tiofeno-3-carboxílico (50,0 mg) e THF (2 ml), foi adicionado cloreto de oxalila (0,014 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um intermediário de cloreto de ácido.
[00440] A uma mistura de 5-metilisoxazol-3-amina (19,3 mg), DMAP (8,01 mg) e piridina (2 ml), foi adicionada uma mistura do cloreto de ácido mencionado anteriormente e THF (1,5 ml) a 60°C, e a mistura foi agitada a 60°C por 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (17,2 mg). MS: [M-Boc+H]+ 362,3. B) cloridrato de N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida
[00441] Por um método similar àquele do Exemplo 1, a etapa H, o composto título foi obtido. EXEMPLO 82 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida A) (1R,2R)-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropanocarboxilato de (R)-2-amino-3- fenilpropan-1-ol
[00442] Ácido trans-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropanocarboxílico (47,8 g) e (R)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol (29,2 g) foram dissolvidos em etanol (480 ml) a 57°C, éter di-isopropílico (480 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada a 53°C. A mistura de reação foi agitada a 53°C por 1 h, resfriada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e agitada por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com solvente misturado de acetato de etila/hexano (1/2 = acetato de etila/hexano (v/v)) para gerar o composto título (32,6 g, >99%d.e.). MS: [M-H-(C9H13NO)]- 246,8. B) (1R,2R)-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropanocarboxilato de (R)-2-amino-3- fenilpropan-1-ol
[00443] (1R,2R)-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropanocarboxilato de (R)-2-Amino-3-fenilpropan-1-ol (32,5 g) foi dissolvido em etanol (430 ml) a 60°C, éter di-isopropílico (850 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada a 55°C. A mistura de reação foi agitada a 55°C por 1 h, resfriada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, agitada por 1 h, e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com solvente misturado de acetato de etila/hexano (1/2 = acetato de etila/hexano (v/v)) para gerar o composto título (27,5 g, >99%d.e.). MS: [M-H-(C9H13NO)]- 246,8. C) ácido (1R,2R)-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropanocarboxílico
[00444] A uma mistura de (1R,2R)-2-(5-bromotiofen-3- il)ciclopropanocarboxilato de (R)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol (26,0 g) e acetato de etila, foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 mol/l, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título (16,1 g). MS: [M-H]- 246,8. D) ((1R,2S)-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00445] A uma mistura de ácido (1R,2R)-2-(5-bromotiofen-3- il)ciclopropanocarboxílico (16,0 g) e álcool terc-butílico (200 ml), foram adicionadas trietilamina (10,8 ml) e azida de difenilfosforila (16,7 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, e a 80°C de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (18,1 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91-1,11 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,87 (1H, ddd, J = 9,28, 6,25, 3,41 Hz), 2,56 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,18 (1H, brs). E) 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxilato de metila
[00446] A uma mistura de ((1R,2S)-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila (9,00 g) e metanol (200 ml), foi adicionada trietilamina (7,88 ml) e dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) (1,04 g), e a mistura foi aquecida a 90°C por 6 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (0,3 MPa (3 atm)). O material insolúvel foi removido por filtração por celite e lavado com metanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e extraído com acetato de etila e água. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o resíduo A.
[00447] A uma mistura de ((1R,2S)-2-(5-bromotiofen-3-il)ciclopropil) carbamato de terc-butila (9,00 g) e metanol (200 ml), foi adicionada trietilamina (7,88 ml) e dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) (1,04 g), e a mistura foi agitada a 90°C por 6 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (0,3 MPa (3 atm)). O material insolúvel foi removido por filtração por celite e lavado com metanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e extraído com acetato de etila e água. O extrato e os resíduos A foram combinados, lavados com água de amônia a 5% (duas vezes), solução aquosa de N-acetil-L-cisteína (duas vezes), água e salmoura saturada e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto título (15,2 g). MS: [M-Boc+2H]+ 198,1. F) ácido 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-2- carboxílico
[00448] A uma solução de 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino) ciclopropil)tiofeno-2-carboxilato de metila (15,2 g) em THF (50 ml)/metanol (50 ml), foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (63,9 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l a 0°C e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com éter di-isopropílico para gerar o composto título (13,4 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00-1,11 (2H, m), 1,34-1,42 (9H, m), 1,92 (1H, ddd, J = 9,09, 6,25, 3,22 Hz), 2,54-2,66 (1H, m), 7,21 (1H, br. s.), 7,42 (1H, d, J = 1,14 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,99 (1H, brs). G) ((1R,2S)-2-(5-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)tiofen-3-il) ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00449] A uma solução de ácido 4-((1S,2R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxílico (13,3 g) em DMF (200 ml), foram adicionados 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (6.49 g), trietilamina (13,08 ml) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (21,42 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, foram adicionados água e acetato de etila, e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (12,1 g). O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico a 0,1 mol/l, solução aquosa saturada de hidrocarboneto de sódio, água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado acetato de etila, e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com acetato de etila para gerar o composto título (2,86 g). MS: [M+H]+ 381,1. H) dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00450] A uma suspensão de ((1R,2S)-2-(5-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (1,67 g) em acetato de etila (10 ml) e metanol (10 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (10,97 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (1,55 g). MS: [M+H-(2HCl)]+ 281,0. I) dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00451] A uma mistura de dicloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (1,00 g), hidrogenocarbonato de sódio (549 mg), THF (15 ml) e metanol (15 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (254 μl). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min. Boroidreto de sódio (161 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). À fração obtida, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l, e a mistura foi agitada de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de metanol/éter di-isopropílico para gerar o composto título (723 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,33-0,42 (2H, m), 0,54-0,65 (2H, m), 1,01-1,17 (1H, m), 1,20-1,32 (1H, m), 1,53-1,66 (1H, m), 2,56-2,65 (4H, m), 2,86-3,02 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, brs), 9,26-9,56 (2H, m). EXEMPLO 83 Dicloridrato de 4-((1R,2S)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00452] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 84 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00453] A uma mistura de dicloridrato de (1S,2R)-4-(2- aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (3,36 g), THF (30 ml) e metanol (30 ml), foi adicionado trietilamina (3.31 ml), ortoformato de trietila (2,10 ml) e ciclobutanona (0,856 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Boroidreto de sódio (540 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol). À fração obtida, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l, e a mistura foi agitada de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol/água/acetato de etila para gerar o composto título (2,17 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18-1,29 (1H, m), 1,48-1,60 (1H, m), 1,72-1,89 (2H, m), 2,12-2,39 (4H, m), 2,54-2,67 (4H, m), 2,74-2,86 (1H, m), 3,74-3,92 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 1,14 Hz), 8,06 (1H, s), 9,79 (2H, brs).
[00454] Os compostos dos Exemplos 85 a 92 poderiam ser produzidos de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 85 Dicloridrato de 4-((1R,2S)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 86 Dicloridrato de N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-((1R,2R)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 87 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 88 Dicloridrato de 4-((1R,2S)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 89 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H- pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 90 Dicloridrato de 4-((1R,2S)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H- pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 91 Cloridrato de 5-((1R,2R)-2-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(4,4- difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 92 Cloridrato de 5-((1R,2R)-2-((1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 93 Fumarato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-4-((1S,2R)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida Cloridrato de A) 4-((1S,2R)-2-aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)- 5-metiltiofeno-2-carboxamida
[00455] Ácido 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)- 5-metiltiofeno-2-carboxílico (50 mg), 4,4-difluorociclo-hexanamina (27,3 mg) e trietilamina (0,094 ml) foram dissolvidos em DMF (1 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (77 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido (70,5 mg) e a solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (4,0 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (51 mg). MS: [M-HCl+H]+ 315,1. B) fumarato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-4-((1S,2R)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida
[00456] A uma mistura de cloridrato de 4-((1S,2S)-2- aminociclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metiltiofeno-2-carboxamida (40,0 mg), complexo de borano-2-picolina (36,7 mg), metanol (2,0 ml) e ácido acético (0,2 ml), foi adicionada di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (17,1 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a 0°C. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de ácido fumárico (9,3 mg) em etanol foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto título (40,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76-0,91 (1H, m), 0,95-1,04 (1H, m), 1,21-1,40 (2H, m), 1,48-1,66 (2H, m), 1,69-2,11 (9H, m), 2,26-2,34 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,75-2,87 (1H, m), 3,23-3,34 (2H, m), 3,76-3,96 (3H, m), 6,60 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,94-8,05 (1H, m). EXEMPLO 94 Fumarato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-4-((1R,2S)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida
[00457] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 95 fumarato de 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida A) 4-((1S,2R)-2-aminociclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida
[00458] Ácido 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)- 5-metiltiofeno-2-carboxílico (150 mg), 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (69,7 mg) e trietilamina (0,281 ml) foram dissolvidos em DMF (5 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (230 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e o precipitado foi coletado por filtração para gerar o sólido A. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para gerar o sólido B. O sólido (197 mg) combinado com os sólidos obtidos A e B e solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (4 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (120 mg). MS: [M-HCl+H]+ 295,1. B) fumarato de 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00459] A uma mistura de cloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamida (40,0 mg), trietilamina (22,0 mg), THF (1,0 ml) e metanol (1,0 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (11,8 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1,5 h e agitada à temperatura ambiente por 1 h. Boroidreto de sódio (8,2 mg) foi adicionado a 0°C, a mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min, e acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrocarboneto de sódio foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila/THF, e o extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila), o resíduo obtido foi suspenso em acetato de etila, e uma solução de ácido fumárico (8,4 mg) em etanol foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e o sólido foi coletado por filtração para gerar o composto título (28,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,10-0,21 (2H, m), 0,37-0,49 (2H, m), 0,85-1,00 (2H, m), 1,04-1,16 (1H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 2,40-2,46 (1H, m), 2,48(3H, s), 2,56-2,60 (2H, m), 2,61 (3H, s), 6,58 (2H, s), 7,76 (1H, s). EXEMPLO 96 Fumarato de 4-((1R,2S)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00460] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 97 Cloridrato de 5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((1S,2R)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida
[00461] A uma mistura de cloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamida (40,0 mg), trietilamina (22,0 mg), THF (1,0 ml) e metanol (1,0 ml), foi adicionado tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (18,6 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, boroidreto de sódio (8,2 mg) foi adicionado a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 min. À mistura de reação, foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de etanol/heptano para gerar o composto título (31,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,14-1,35 (4H, m), 1,52-1,63 (1H, m), 1,64-1,76 (2H, m), 1,86-2,06 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,86-3,09 (3H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,79-3,95 (2H, m), 7,70-8,03 (1H, m), 8,94-9,41 (2H, m), 12,34-12,97 (1H, m). EXEMPLO 98 Cloridrato de 5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((1R,2S)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida
[00462] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 99 Cloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00463] A uma mistura de dicloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamida (40,0 mg), trietilamina (22,0 mg), ortoformato de trimetila (17,3 mg), metanol (1,0 ml) e THF (1,0 ml), foi adicionada ciclobutanona (11,8 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Boroidreto de sódio (8,2 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, a mistura de reação foi agitada por 30 min, e acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrocarboneto de sódio foram adicionados. A mistura foi extraída com acetato de etila/THF, e o extrato foi lavado com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi lavado com acetato de etila para gerar o composto título (18,0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,12-1,24 (1H, m), 1,45-1,57 (1H, m), 1,74-1,92 (2H, m), 2,17-2,31 (4H, m), 2,34-2,46 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,712,86 (1H,m), 3,31 (3H, s), 3,76-3,94 (1H, m), 7,70-7,91 (1H, m), 9,06-9,71 (2H, m), 12,20-13,03 (1H, m). EXEMPLO 100 Cloridrato de 4-((1R,2S)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00464] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 101
[00465] dicloridrato de ácido 4-((4-((((1R,2R)-2-(4-((4,4-difluorociclo- hexil)carbamoil)-2-tienil)ciclopropil)amino)metil)piperidin-1- il)metil)benzoico
[00466] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 102 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00467] A uma mistura de dicloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida (35,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (21,0 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (8,99 μl). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, boroidreto de sódio (5,69 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura foi agitada de um dia para o outro, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (32,6 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,33-0,45 (2H, m), 0,50-0,66 (2H, m), 1,00-1,26 (2H, m), 1,50-1,65 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,82-3,05 (3H, m), 3,80 (3H, s), 7,49-7,58 (2H, m), 7,92 (1H, s), 9,41 (2H, brs), 10,34 (1H, s). MS: [M-2HCl+H]+ 331,2. EXEMPLO 103 Dicloridrato de 4-((1R,2S)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00468] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 104 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00469] A uma mistura de dicloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida (35,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (21,0 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionado ciclobutanona (9,01 μl). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, boroidreto de sódio (5,69 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura foi agitada de um dia para o outro, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (29,6 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,24 (1H, m), 1,49-1,60 (1H, m), 1,72-1,89 (2H, m), 2,15-2,35 (4H, m), 2,39-2,48 (4H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 3,76-3,91 (4H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,92 (1H, s), 9,72 (2H, d, J = 3,79 Hz), 10,33 (1H, s).
[00470] Os compostos dos Exemplos 105 a 107 poderiam ser produzidos de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 105 Dicloridrato de 4-((1R,2S)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida [isômero óptico, composto derivado de 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo)] EXEMPLO 106 Cloridrato de 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 107 Cloridrato de 4-((1R,2S)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 108 Cloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida A) ((1R,2S)-2-(2-metil-5-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil)tiofen-3- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00471] Ácido 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)- 5-metiltiofeno-2-carboxílico (100 mg), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,042 ml) e trietilamina (0,117 ml) foram dissolvidos em DMF (5 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (153 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (114 mg). MS: [M-HCl+H]+ 381,3. B) cloridrato de 4-((1S,2R)-2-aminociclopropil)-5-metil-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00472] A uma solução de ((1R,2S)-2-(2-metil-5-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (110 mg) em acetato de etila (3 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (0,723 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (92 mg). MS: [M-HCl+H]+ 281,2. C) cloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00473] A uma mistura de cloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-5-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2- carboxamida (35,0 mg), hidrogenocarbonato de sódio (13,9 mg), THF (1,5 ml) e metanol (1,5 ml), foi adicionada ciclobutanona (9,94 μl). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1,5 h e à temperatura ambiente por 30 min, boroidreto de sódio (6,27 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura foi agitada de um dia para o outro, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (29,7 mg). RMN de1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,19 (1H, m), 1,43-1,59 (3H, m), 1,67-1,87 (4H, m), 2,14-2,30 (4H, m), 2,34-2,43 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,692,81 (1H, m), 3,35-3,40 (1H, m), 3,76-3,97 (4H, m), 7,30-7,39 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 7,95 Hz), 9,56 (2H, brs). EXEMPLO 109 Cloridrato de 4-((1R,2S)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00474] O composto título poderia ser produzido de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo.
[00475] Os compostos dos Exemplos 110 e 111 poderiam ser produzidos de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 110 Ácido 4-((((1R,2R)-2-(4-((4,4-difluorociclo-hexil)carbamoil)-2-tienil) ciclopropil)amino)metil)benzoico EXEMPLO 111 5-((1R,2R)-2-(((5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)ciclopropil)-N- (4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 112 5-((1R,2R)-2-((ciclobutilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida
[00476] A uma mistura de dicloridrato de 5-((1R,2R)-2- aminociclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida (40 mg), trietilamina (0,055 ml), THF (1 ml) e metanol (1 ml), foi adicionado ciclobutanocarbaldeído (13,33 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 min, e boroidreto de sódio (7,5 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. À mistura de reação, foram adicionados água, acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída cm acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e foi adicionada à fração obtida solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi lavado com acetato de etila para gerar o composto título (31 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21-1,35 (1H, m), 1,44-1,65 (3H, m), 1,82 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,98-2,14 (2H, m), 2,57-2,79 (2H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 3,06-3,16 (2H, m), 3,35-3,42 (2H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,01-9,34 (2H, m). EXEMPLO 113 Malato de 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00477] A uma suspensão de ácido L-(-)-málico (50,2 mg, 0,37 mmol) em acetato de etila (2 ml), foi adicionada uma solução de 5-((1R,2R)-2- ((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3- carboxamida (120 mg, 0,37 mmol) em etanol (1 ml) a 60°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados acetato de etila (2 ml) e etanol (0,5 ml), e acetato de etila(2 ml) foi, ainda, adicionado. O precipitado foi coletado por filtração para gerar o composto título (106 mg). O composto título obtido (106 mg) foi recristalizado a partir de etanol (0,3 ml) e acetato de etila (1,2 ml) para gerar o composto título (65.0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,12-0,25 (2H, m), 0,37-0,54 (2H, m), 0,82-1,12 (2H, m), 1,23 (1H, dt, J = 9,6, 4,9 Hz), 1,41-1,62 (2H, m), 1,72 (2H, dd, J = 12,9, 2,3 Hz), 2,14-2,29 (1H, m), 2,33-2,43 (1H, m), 2,52-2,73 (4H, m), 3,17-3,46 (2H, m), 3,81-4,00 (3H, m), 4,06 (1H, dd, J = 7,6, 6,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,0 Hz). EXEMPLO 114 Succinato de 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00478] A uma solução de ácido succínico (36,9 mg, 0,31 mmol) em etanol (3 ml), foi adicionada 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino) ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida (100 mg, 0,31 mmol) a 60°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados acetato de etila (2 ml) e etanol (0,5 ml), e acetato de etila(2 ml) foi, ainda, adicionado. O precipitado foi coletado por filtração para gerar o composto título (105 mg). O composto título obtido (105 mg) foi recristalizado a partir de etanol (0,8 ml) e acetato de etila (1,2 ml) para gerar o composto título (62.0 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,06-0,19 (2H, m), 0,34-0,49 (2H, m), 0,78-1,15 (3H, m), 1,41-1,61 (2H, m), 1,64-1,78 (2H, m), 1,97-2,07 (1H, m), 2,32-2,43 (5H, m), 2,50-2,54 (2H, m), 3,30-3,52 (2H, m), 3,75-4,01 (3H, m), 7,13 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz). EXEMPLO 115 Fumarato de 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00479] A uma solução de ácido fumárico (42,7 mg, 0,37 mmol) em etanol (2 ml), foi adicionada uma solução de 5-((1R,2R)-2- ((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3- carboxamida (118 mg, 0,37 mmol) em acetato de etila (3 ml) a 60°C. À mistura de reação, foi adicionado acetato de etila (2 ml), a mistura foi agitada à temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração para gerar o composto título (122 mg). O composto título obtido (122 mg) foi recristalizado a partir de etanol (1,08 ml) e acetato de etila (1,8 ml) para gerar o composto título (85 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,06-0,17 (2H, m), 0,36-0,48 (2H, m), 0,82-1,18 (3H, m), 1,52 (2H, qd, J = 11,9, 4,4 Hz), 1,66-1,80 (2H, m), 2,002,12 (1H, m), 2,35-2,44 (1H, m), 2,50-2,57 (2H, m), 3,36 (2H, td, J = 11,5, 1,9 Hz), 3,75-4,01 (3H, m), 6,59 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz). EXEMPLO 116 Fosfato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00480] A uma mistura de 4-((1S,2R)-2- (ciclobutilamino)ciclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (100 mg) e etanol (4 ml), foi adicionada solução aquosa de ácido fosfórico a 1 mol/l (0,329 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e cristalizado a partir de etanol/água/éter di-isopropílico para gerar o composto título (97,0 mg).
[00481] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,90-1,12 (2H, m), 1,521,74 (2H, m), 1,77-1,94 (2H, m), 1,95-2,21 (3H, m), 2,32-2,39 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,34-3,50 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,98-8,04 (1H, m). EXEMPLO 117 Succinato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00482] A uma mistura de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (100 mg) e acetato de etila (4 ml), foi adicionada uma mistura de ácido succínico (35,3 mg) e etanol (1 ml) a 70°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e cristalizado a partir de etanol/água/éter di-isopropílico para gerar o composto título (78,2 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,83-1,02 (2H, m), 1,49-1,82 (4H, m), 1,82-1,91 (1H, m), 2,03-2,19 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,40 (4H, s), 2,62 (3H, s), 3,31 (2H, dt, J = 15,52, 7,76 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,14 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,14 Hz), 10,00 (2H, brs). EXEMPLO 118 Sulfato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida A) 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida
[00483] A uma suspensão de dicloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (13,3 g), THF (120 ml) e metanol (120 ml), foram adicionados trietilamina (15,7 ml), ortoformato de trietila (8,32 ml) e ciclobutanona (3,39 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Boroidreto de sódio (2,14 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 30 min. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e THF, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para gerar o composto título (6,35 g). MS: [M+H]+ 335,0. B) sulfato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[00484] A uma mistura de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (9,51 g) e THF (150 ml), foi adicionada solução aquosa de ácido sulfúrico a 10% (27,4 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, foi adicionado acetato de etila (100 ml), e a mistura foi, ainda, agitada por 1 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila. O sólido obtido (10,8 g) foi dissolvido em etanol (100 ml) e água (65 ml) a 65°C, e a mistura foi agitada a 65°C por 30 min. À mistura de reação, foi adicionado por gotejamento acetato de etila (250 ml). A mistura de reação foi lentamente resfriada até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (9,46 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21-1,32 (1H, m), 1,42 (1H, ddd, J = 10,22, 6,06, 4,54 Hz), 1,74-1,92 (2H, m), 2,06-2,31 (4H, m), 2,39-2,48 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,84 (1H, dt, J = 7,48, 4,02 Hz), 3,87 (1H, quin, J = 8,05 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,14 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,14 Hz). EXEMPLO 119 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida
[00485] A dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (650 mg), foram adicionados acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (523 mg). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82-1,00 (2H, m), 1,48-1,88 (5H, m), 2,01-2,17 (2H, m), 2,18-2,25 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,20-3,41 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,14 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,14 Hz). EXEMPLO 120 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00486] A cloridrato de 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino) ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida (600 mg), foram adicionados acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (520 mg). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,06-0,17 (2H, m), 0,42-0,55 (2H, m), 0,861,04 (2H, m), 1,10-1,22 (1H, m), 1,44-1,57 (2H, m), 1,91-2,13 (3H, m), 2,372,50 (1H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 3,45-3,61 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m), 4,064,25 (1H, m), 5,62-5,77 (1H, m), 6,92-6,98 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,5 Hz).
[00487] Os compostos dos Exemplos 121 e 122 poderiam ser produzidos de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 121 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-((ciclobutilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 122 Cloridrato de 4-((1S,2R)-2-((ciclobutilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 123 Cloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida A) 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2- carboxilato de metila
[00488] 4-(trans-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxilato de metila (8 g) foi fracionado por SFC (coluna: CHIRALPAK AD, 20 mm IDx250 mml, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 900/100), e a fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida para gerar 4-((1S,2R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto) (3,68 g) e 4-((1R,2S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo) (3,72 g). 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência curto) tempo de permanência de HPLC 4,834 min (coluna: CHIRALPAK ADH, 4,6 mm IDx150 mml, fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 900/100, taxa de fluxo: 2,5 ml/min, temperatura: 35°C, detecção: UV 220 nm, concentração: 0,5 mg/ml, volume de injeção: 0,005 ml). MS: [M-tBu+2H]+ 256,1. 4-((1R,2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2- carboxilato de metila (isômero óptico, tempo de permanência longo) tempo de permanência de HPLC 6,885 min (coluna: CHIRALPAK ADH, 4,6 mm IDx150 mml, fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 900/100, taxa de fluxo: 2,5 ml/min, temperatura: 35°C, detecção: UV 220 nm, concentração: 0,5 mg/ml, volume de injeção: 0,005 ml). MS: [M-tBu+2H]+ 256,1. Marcio B) ácido 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxílico
[00489] 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxilato de metila (3,2 g) foi dissolvido em metanol (20 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/l (12,9 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 mol/l e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (3,06 g). MS: [M-H]- 296,0. C) ((1R,2S)-2-(2-metil-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiofen-3- il)ciclopropil)carbamato de terc-butila
[00490] Ácido 4-((1S,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)- 5-metiltiofeno-2-carboxílico (3,06 g), cloridrato de 1-metil-1H-pirazol-4- amina (1,37 g) e trietilamina (5,73 ml) foram dissolvidos em DMF (30 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (4,69 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 40°C de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de hidrocarboneto de sódio, água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila e metanol/acetato de etila) para gerar o composto título (3,7 g). MS: [M+H]+ 377,1. D) dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-aminociclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H- pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00491] A uma suspensão de ((1R,2S)-2-(2-metil-5-((1-metil-1H- pirazol-4-il)carbamoil)tiofen-3-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila (3,7 g) em acetato de etila (45 ml) e metanol (25 ml), foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 mol/l (49,1 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar o composto título (3 g). MS: [M+H-2HCl]+ 277,1. E) 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00492] A uma suspensão de dicloridrato de 4-((1S,2R)-2- aminociclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida (3 g) em metanol (40 ml), foram adicionados trietilamina (2,99 ml, 21,5 mmoles), trimetoximetano (1,90 ml, 17,2 mmoles) e ciclobutanona (0,77 ml, 10,3 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e boroidreto de sódio (487 mg) foi adicionado sob resfriamento a -40°C. A mistura de reação foi agitada a - 40°C por 1 h, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sob sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para gerar o composto título (2 g). MS: [M+H]+ 331,1. F) cloridrato de 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida
[00493] Solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 N (6,08 ml, 24,33 mmoles) foi adicionada a uma solução de 4-((1S,2R)-2- (ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2- carboxamida (2,68 g, 8,11 mmoles) em acetato de etila (20 ml) a 0°C. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para gerar um sólido branco. O sólido branco obtido foi recristalizado a partir de etanol, água e acetato de etila para gerar o composto título (1,920 g) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,26 (1H, m), 1,51-1,55 (1H, m), 1,66-1,94 (2H, m), 2,14-2,36 (4H, m), 2,39-2,50 (4H, m), 2,76-2,81 (1H, m), 3,70-3,93 (4H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 7,92 (1H, s), 9,68 (2H, brs), 10,33 (1H, s).
[00494] Os compostos dos Exemplos 124 e 125 poderiam ser produzidos de acordo com os métodos de produção descritos no presente relatório descritivo, um método mostrado nos Exemplos ou um método análogo ao mesmo. EXEMPLO 124 Dicloridrato de 4-((1S,2R)-2-aminociclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO 125 Cloridrato de 5-((1S,2S)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida
[00495] Os compostos de exemplo são mostrados nas Tabelas a seguir. MS nas Tabelas mostra os valores medidos. [TABELA 1-1] Exem plo No Nome IUPAC estrutura sal MS
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[00496] Outros exemplos específicos preferenciais do composto representado pela fórmula (I) incluem os seguintes compostos mostrados nos Exemplos, uma forma opticamente ativa dos mesmos e uma mistura de forma opticamente ativa dos mesmos. Os seguintes exemplos mostrados nos Exemplos, uma forma opticamente ativa dos mesmos e uma mistura de forma opticamente ativa dos mesmos podem ser produzidos de acordo com os métodos de produção mencionados anteriormente, um método mostrado nos Exemplos, ou um método análogo ao mesmo. A configuração relativa do substituinte no anel de ciclopropano é cis ou trans, de preferência, trans. EXEMPLO A1 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A2 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A3 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A4 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A5 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-ciclopentiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A6 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A7 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A8 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A9 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A10 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A11 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO A12 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A13 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO A14 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A15 N-ciclopentil-4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A16 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A17 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO A18 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO A19 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO A20 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(oxetan-3-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A21 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(3,3-difluorociclobutil)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO A22 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A23 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-2-tienil)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A24 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(piridin-4-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A25 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO A26 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-(trifluorometil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A27 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(3-metiloxetan-3-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A28 N-ciclopropil-4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A29 N-ciclopentil-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A30 N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A31 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A32 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A33 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A34 N-ciclopentil-4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A35 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A36 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A37 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A38 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(3-metil-1,2-oxazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A39 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A40 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A41 N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A42 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A43 N-ciclopentil-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO A44 4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A45 N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A46 N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A47 N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A48 N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A49 N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A50 N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A51 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A52 N-ciclopentil-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A53 N-(4,4-difluorociclo-hexil)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A54 N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A55 N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A56 N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A57 N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A58 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A59 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO A60 N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A61 N-(4,4-difluorociclo-hexil)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO A62 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B1 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B2 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida EXEMPLO B3 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B4 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B5 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-ciclopentil-5-metiltiofeno-2- carboxamida EXEMPLO B6 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metiltiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO B7 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B8 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO B9 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO B10 4-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO B11 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B12 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B13 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B14 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B15 N-ciclopentil-4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2- carboxamida EXEMPLO B16 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B17 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B18 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B19 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B20 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(oxetan-3-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO B21 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B22 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B23 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-2- tienil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B24 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(piridin-4-il)tiofeno-2- carboxamida EXEMPLO B25 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(2-metil-1,3-oxazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B26 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-(trifluorometil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B27 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(3-metiloxetan-3- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B28 N-ciclopropil-4-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-5-metiltiofeno-2- carboxamida EXEMPLO B29 N-ciclopentil-5-metil-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopropil) tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B30 5-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B31 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B32 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4- il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B33 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B34 N-ciclopentil-4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B35 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)-5-metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B36 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B37 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,2- oxazol-3-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B38 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(3-metil-1,2- oxazol-5-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B39 4-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(2-metil-1,3- tiazol-5-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B40 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-metil-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B41 N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-metil-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B42 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B43 N-ciclopentil-5-metil-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil) tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B44 5-metil-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B45 5-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B46 5-metil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B47 5-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-4-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B48 5-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B49 5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B50 N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-metil-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B51 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B52 N-ciclopentil-5-metil-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B53 N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-metil-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B54 5-metil-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-4-(2-((1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B55 5-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B56 5-metil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO B57 5-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-4-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO C1 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C2 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C3 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C4 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C5 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-ciclopentiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C6 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C7 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C8 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C9 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C10 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C11 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO C12 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C13 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO C14 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C15 N-ciclopentil-5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C16 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C17 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO C18 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO C19 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO C20 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(oxetan-3-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C21 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(3,3-difluorociclobutil)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO C22 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C23 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-2-tienil)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C24 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(piridin-4-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C25 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO C26 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(5-(trifluorometil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C27 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(3-metiloxetan-3-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C28 N-ciclopropil-5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C29 N-ciclopentil-5-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C30 N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C31 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C32 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C33 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C34 N-ciclopentil-5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO C35 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C36 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C37 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C38 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(3-metil-1,2-oxazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C39 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C40 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C41 N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C42 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C43 N-ciclopentil-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO C44 5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C45 N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C46 N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C47 N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C48 N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C49 N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C50 N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C51 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C52 N-ciclopentil-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C53 N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C54 N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C55 N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C56 N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO C57 N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D1 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D2 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metiltiofeno-3- carboxamida EXEMPLO D3 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D4 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D5 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-ciclopentil-2-metiltiofeno-3- carboxamida EXEMPLO D6 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-metiltiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO D7 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-2-metil-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D8 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO D9 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-2-metil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO D10 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO D11 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D12 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D13 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2- metiltiofeno-3-carboxamida Exemplo D14 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D15 N-ciclopentil-5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metiltiofeno-3- carboxamida EXEMPLO D16 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D17 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D18 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D19 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D20 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(oxetan-3-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO D21 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(3,3-difluorociclobutil)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D22 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D23 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-2- tienil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D24 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(piridin-4-il)tiofeno-3- carboxamida EXEMPLO D25 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(2-metil-1,3-oxazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D26 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-(trifluorometil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D27 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(3-metiloxetan-3- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D28 N-ciclopropil-5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metiltiofeno-3- carboxamida EXEMPLO D29 N-ciclopentil-2-metil-5-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D30 2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D31 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D32 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4- il)-2-metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D33 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)-2-metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D34 N-ciclopentil-5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D35 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)-2-metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D36 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D37 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,2- oxazol-3-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D38 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(3-metil-1,2- oxazol-5-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D39 5-(2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(2-metil-1,3- tiazol-5-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D40 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D41 N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D42 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D43 N-ciclopentil-2-metil-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D44 2-metil-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D45 2-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D46 2-metil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D47 2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D48 2-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D49 2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D50 N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D51 N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D52 N-ciclopentil-2-metil-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D53 N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-metil-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D54 2-metil-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-5-(2-((1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D55 2-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D56 2-metil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D57 2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-5-(2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D58 5-(2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D59 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D60 2-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D61 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D62 N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-metil-5-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D63 N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-metil-5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO D64 5-(2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E1 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E2 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E3 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E4 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E5 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E6 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E7 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E8 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E9 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)tiofeno- 2-carboxamida EXEMPLO E10 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E11 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E12 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)tiofeno- 3-carboxamida EXEMPLO E13 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E14 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E15 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E16 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E17 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E18 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E19 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E20 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E21 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E22 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E23 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E24 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E25 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E26 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 5-metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E27 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 2-metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E28 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida Exemplo E29 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E30 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 5-metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E31 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 2-metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E32 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E33 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E34 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)- 5-metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E35 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)- 2-metiltiofeno-3-carboxamida Exemplo E36 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E37 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E38 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)- 5-metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E39 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)- 2-metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E40 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E41 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E42 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E43 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E44 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E45 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E46 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-5- metiltiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E47 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2- metiltiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E48 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(4,4-difluorociclo- hexil)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E49 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E50 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E51 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E52 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E53 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E54 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol- 3-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E55 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol- 3-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E56 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E57 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E58 4-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E59 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E60 5-(2-((3-aminociclobutil)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E61 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E62 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E63 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E64 5-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E65 4-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E66 4-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E67 5-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E68 5-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E69 4-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E70 4-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-5-metil-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida EXEMPLO E71 5-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO E72 5-(2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclopropil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiofeno-3-carboxamida
EXEMPLO EXPERIMENTAL 1
[00497] O método de engenharia genética descrito abaixo foi realizado de acordo com o método descrito e um livro (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) ou o método descrito no protocolo anexado ao reagente.
(1) CONSTRUÇÃO DE VETOR DE EXPRESSÃO ETIQUETADO COM GST QUE TEM SEQUÊNCIA DE CLIVAGEM DE TEV PROTEASE
[00498] Um vetor de expressão etiquetado com GST que tem sequência de clivagem de TEV Protease foi construído por 2 tempos sucessivos de método de PCR. Primeiramente, a PCR foi realizada com o uso de pGEX6P1 (GE Healthcare) como um modelo, dois iniciadores GST-Sw-F: 5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’ [SEQ ID NO: 1] GST-Tv-R1: 5’-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGT CG-3’ [SEQ ID NO: 2] e PrimeStar GXL DNA Polymerase (Takara Bio Inc.). DNA Modelo 0,5 μl, Tampão PrimeStar GXL DNA Polymerase 10 μl, solução de dNTP a 2,5 mM 4 μl, solução de iniciador a 10 μM cada 1,5 μl, PrimeStar GXL DNA Polymerase 1 μl e água destilada esterilizada 31,5 μl foram misturados. Após um tratamento a 98°C por 1 min, a PCR foi iniciada com 35 repetições de reações a 98°C por 10 segundos, a 65°C por 5 segundos, e a 72°C por 25 segundos, seguidos por uma reação a 72°C por 1 min. Então, a PCR foi realizada com o uso do produto de PCR obtido como um modelo, dois iniciadores GST-Sw-F: 5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’ [SEQ ID NO: 1] GST-Tv-R2: 5’-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3’ [SEQ ID NO: 3] e PrimeStar GXL DNA Polymerase. DNA Modelo 0,5 μl, Tampão PrimeStar GXL DNA Polymerase 10 μl, solução de dNTP a 2,5 mM 4 μl, solução de iniciador a 10 μM cada 1,5 μl, PrimeStar GXL DNA Polymerase 1 μl e água destilada esterilizada 31,5 μl foram misturados. Após um tratamento a 98°C por 1 min, a PCR foi iniciada com 25 repetições de reações a 98°C por 10 segundos, a 65°C por 5 segundos, e a 72°C por 25 segundos, seguidos por uma reação a 72°C por 1 min. O produto de PCR obtido sofreu eletroforese em gel de agarose (1%), e um fragmento de DNA de cerca de 0,3 kbp contendo uma parte do gene GST foi recuperado do gel. O fragmento de DNA recuperado foi clivado com enzimas de restrição Swa I (New England Biolabs) e Bam HI (Takara Bio Inc.) e inserido no sítio Swa I/Bam HI de pGEX6P1 para construir um vetor de expressão pGEX7V1.
(2) CLONAGEM DE CDNA DE LSD1 HUMANA (AOF2)
[00499] cDNA de LSD1 humana foi clonado por método de PCR com o uso de biblioteca de cDNA cerebral (Takara Bio Inc.) como um modelo, dois iniciadores hLSD1-NheI-ko-F: 5’-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCA GC-3’ [SEQ ID NO: 4] hLSD1-St-NotI-R: 5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’ [SEQ ID NO: 5] e Pyrobest DNA Polymerase (Takara Bio Inc.). DNA Modelo 0,5 μl, Tampão Pyrobest GXL DNA Polymerase 5 μl, solução de dNTP a 2,5 mM 4 μl, solução de iniciador a 10 μM cada 2,5 μl, Pyrobest GXL DNA Polymerase 0,5 μl e água destilada esterilizada 35 μl foram misturados. Após uma reação a 98°C por 1 min, a PCR foi iniciada com 35 repetições de reações a 98°C por 10 segundos, a 68°C por 5 segundos, e a 72°C por 2,5 min, seguidos por uma reação a 72°C por 1 min. O produto de PCR obtido sofreu eletroforese em gel de agarose (1%), e um fragmento de DNA de cerca de 2,5 kbp contendo cDNA de LSD1 humana foi recuperado do gel. O fragmento de DNA recuperado foi clivado com enzimas de restrição Nhe I e Not I (Takara Bio Inc.) e inserido no sítio Nhe I/Not I de pcDNA3.1(+) (Invitrogen) para construir um plasmídeo de expressão pcDNA3.1/hLSD1.
(3) CONSTRUÇÃO DE PLASMÍDEO DE EXPRESSÃO PARA LSD1(172- 833) HUMANA EM ESCHERICHIA COLI
[00500] Um plasmídeo para expressão de LSD1(172-833) humana em Escherichia coli foi construído por método de PCR com o uso de pcDNA3.1/hLSD1 como um modelo, dois iniciadores hLSD1-172aa-Bgl2-F: 5’-ATAATAAGATCTTCGGGTGTGGAGGGCGCAGCTT-3’ [SEQ ID NO: 6] hLSD1-833aa-St-NotI-R: 5’-ATAATAGCGGCCGCCATGGCCCCCAAAAACTGGTCTGCA-3’ [SEQ ID NO: 7] e PrimeStar MAX DNA Polymerase (Takara Bio Inc.). DNA Modelo 1 μl, PrimeStar MAX DNA Polymerase Enzyme PreMix 25 μl, solução de iniciador a 10 μM cada 1,5 μ e água destilada esterilizada 21 μl foram misturados. Após uma reação a 98°C por 1 min, a PCR foi iniciada com 25 repetições de reações a 98°C por 10 segundos e a 68°C por 8 segundos, seguidos por uma reação a 72°C por 1 min. O produto de PCR obtido sofreu eletroforese em gel de agarose (1%), e um fragmento de DNA de cerca de 2 kbp contendo cDNA de LSD1(172-833) humana foi recuperado do gel. O fragmento de DNA recuperado foi clivado com enzimas de restrição Bgl II e Not I (Takara Bio Inc.) e inserido no sítio Bam HI/Not I de pGEX7V1 para construir um plasmídeo de expressão pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833).
(4) PREPARAÇÃO DE LSD1
[00501] Escherichia coli C43(DE3) pLysS foi transformado com o plasmídeo de expressão pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833). O Escherichia coli recombinante obtido foi inoculado em um meio TB (1,2% de triptona, 2,4% de extrato de levedura, 0,4% de glicerol, di-hidrogenofosfato de potássio a 17 mM e hidrogenofosfato de dipotássio a 72 mM) adicionado com ampicilina a 100 mg/l e cloranfenicol a 35 mg/l e cultivado a 37°C. Quando a turvação atingiu 500 unidades Klett, a temperatura de cultura foi alterada para 16°C, IPTG (Isopropil β-D-1-tiogalactopiranosideo) tendo uma concentração final de 0,5 mM foi adicionado para induzir a expressão, e as células foram cultivadas por mais 14 h. O meio de cultura foi centrifugado a 6.000 g por 15 min, e os glóbulos de Escherichia coli foram recuperados.
[00502] Os glóbulos de Escherichia coli para 12 l do meio de cultura foram suspensos em 1.000 ml de PBS (Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.), NaCl a 0,15 M, Glicerol (Tampão A) a 5%(V/V) e 5.000 unidades de Benzonase (Merck), 1.000 mg de Lisozima e 10 comprimidos de Inibidor de Protease (Roche) foram adicionados. Com o uso do desintegrador ultrassônico Branson, a suspensão foi perturbada por ultrassonicação por 3 min e centrifugada a 33.000 g por 60 min, e o sobrenadante foi recuperado. O sobrenadante foi aplicado a duas colunas de 5 ml GSTrap 4B (GE Healthcare) equilibradas antecipadamente com Tris a 0,1 M (pH 8,0), NaCl a 0,15 M, Glicerol (Tampão A) a 5% (V/V), e as colunas foram, cada uma, lavadas com 30 ml de Tampão B. GST-hLSD1(172-833) foi eluída a partir de cada coluna com Tampão B adicionado com 13 ml de GSH com a concentração final 20 mM, aplicada a duas colunas HiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) equilibradas antecipadamente com Tampão B e eluída com 380 ml de Tampão B. Um total de 60 ml de fração contendo GST-hLSD1(172-833) foi diluído 5 vezes com Tris a 20 mM (pH 8,0) (Tampão C), aplicado à coluna Mono Q 10/100 GL (GE Healthcare) equilibrada antecipadamente com Tampão C, e eluição de gradiente de NaCl a 0 a 500 mM foi realizada para gerar GST-hLSD1(172-833) purificada. 3,4 mg de His-TEV protease foram adicionados a cerca de 34 mg de GST-hLSD1(172-833), e a mistura foi tratada com Tris a 50 mM (pH 8,0), EDTA a 0,5 mM, DTT a 1 mM a 4°C por 16 h para clivar a etiqueta GST. A mistura de reação após a reação de clivagem foi aplicada a duas colunas acopladas em série com Ni-NTA Superflow Cartridges 1 ml (QIAGEN) e coluna GSTrap 4B 5 ml (GE Healthcare) equilibrada antecipadamente com Tampão A adicionado com Imidazol a uma concentração final de 20 mM, e uma fração de fluxo passante contendo hLSD1(172-833) livre de etiqueta GST foi recuperada. A mesma foi concentrada a 10 ml com AmiconUltra 15 (NWCO 30K) (Millipore Japan) e purificada com coluna HiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) equilibrada com Tampão A para gerar produto purificado de hLSD1 (8,4 mg). A concentração de proteína de hLSD1 fi medida pelo Kit de Ensaio de Proteína BCA (Thermo Fisher Scientific K.K.) com o uso de albumina sérica bovina como o padrão.
(5) MEDIÇÃO DE ATIVIDADE INIBIDORA DE LSD1
[00503] Um composto de teste dissolvido em DMSO foi adicionado a uma solução de reação (Tris-HCl a 50 mM (pH 8,0), BSA a 0,1%, DTT a 1 mM) contendo enzima LSD1, e a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 60 min. Solução de peptídeo K4 monometilado com Biotina-histona H3 (NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(Biotina)-CONH2) foi adicionada para iniciar a reação. Após a reação à temperatura ambiente por 5 min, a solução de 2-PCPA foi adicionada para terminar a reação. Uma solução de detecção (fluoreto de potássio a 800 mM, BSA a 0,1%) contendo anticorpo anti-histona H3 identificado com európio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e Streptavidin-XL665 (Cisbio) foi, ainda, adicionada, e a mistura foi deixada em repouso por 60 min. Uma fluorescência resolvida no tempo (excitação 320 nm, emissão 615 nm, 665 nm) foi medida por Envision (PerkinElmer). A taxa inibidora de LSD1 (%) do composto de teste foi calculada pela fórmula a seguir. taxa inibidora (%) = (1 - (contagem de composto de teste - valor bruto) + (controle - valor bruto)) x 100
[00504] A contagem da mistura de reação de enzima LSD1 sob condições de não adição de composto é indicada como controle, e a contagem sob condições de não adição de composto e não adição de enzima LSD1 é indicada como valor bruto. Uma concentração necessária para atingir uma taxa inibidora de 50% foi tomada como o valor IC50. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
EXEMPLO EXPERIMENTAL 2 (1) MEDIÇÃO DE ATIVIDADE INIBIDORA DE MAO-A
[00505] A avaliação da atividade inibidora de MAO-A descrita abaixo seguiu o protocolo do Ensaio MAO-Glo (marca registrada) da Promega KK.
[00506] Um composto de teste dissolvido em DMSO foi adicionado a uma solução de reação (HEPES a 100 mM (pH 7,5), glicerol a 5%) contendo enzima MAO-A (Sigma-Aldrich Co. LLC.), e a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 15 min. O substrato MAO (Promega KK) foi adicionado para iniciar a reação. Após a reação à temperatura ambiente por 60 min, o reagente de detecção Luciferine (Promega KK) foi adicionado para terminar a reação. Após a reação à temperatura ambiente por 20 min com agitação, a luminescência foi medida por Envision (PerkinElmer). A taxa inibidora de MAO-A (%) do composto de teste foi calculada pela fórmula a seguir. taxa inibidora (%) = (1 - (contagem de composto de teste - valor bruto) + (controle - valor bruto)) x 100
[00507] A contagem da mistura de reação de enzima MAO-A sob condições de não adição de composto é indicada como controle, e a contagem sob condições de não adição de composto e não adição de enzima MAO-A é indicada como valor bruto. Uma concentração necessária para atingir uma taxa inibidora de 50% foi tomada como o valor IC50. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
(2) MEDIÇÃO DE ATIVIDADE INIBIDORA DE MAO-B
[00508] A avaliação da atividade inibidora de MAO-B descrita abaixo seguiu o protocolo do Ensaio MAO-Glo (marca registrada) da Promega KK.
[00509] Um composto de teste dissolvido em DMSO foi adicionado a uma solução de reação (HEPES a 100 mM (pH 7,5), glicerol a 5%, DMSO a 10%) contendo enzima MAO-B (Sigma-Aldrich Co. LLC.), e a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 15 min. O substrato MAO (Promega KK) foi adicionado para iniciar a reação. Após a reação à temperatura ambiente por 60 min, o reagente de detecção Luciferine (Promega KK) (50 μl) foi adicionado para terminar a reação. Após a reação à temperatura ambiente por 20 min com agitação, a luminescência foi medida por Envision (PerkinElmer). A taxa inibidora de MAO-B (%) do composto de teste foi calculada pela fórmula a seguir. taxa inibidora (%) = (1 - (contagem de composto de teste - valor bruto) + (controle - valor bruto)) x 100
[00510] A contagem da mistura de reação de enzima MAO-B sob condições de não adição de composto é indicada como controle, e a contagem sob condições de não adição de composto e não adição de enzima MAO-B é indicada como valor bruto. Uma concentração necessária para atingir uma taxa inibidora de 50% foi tomada como o valor IC50. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
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[00511] Conforme mostrado na Tabela 2, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora de LSD1 superior. Adicionalmente, a atividade inibidora de MAO-A e a atividade inibidora de MAO-B do composto da presente invenção são baixas, e o composto da presente invenção tem atividade inibidora de LSD1 seletiva.
EXEMPLO EXPERIMENTAL 3 ATIVIDADE DE INDUÇÃO DE METILAÇÃO DE GAD1 H3K4 EM NEURÔNIOS DE CULTURA PRIMÁRIA DE RATO MÉTODO EXPERIMENTAL
[00512] O hipocampo e o córtex cerebral foram isolados de rato SD fetal no dia embrionário 19, uma suspensão de células foi preparada com o uso do Meio de Dissociação de Célula Nervosa (SUMITOMO BAKELITE, MS-0006L) e colocada em placas em uma placa com 6 cavidades revestida com poli L-lisina (SUMITOMO BAKELITE, MS-0006L) a uma densidade de 900.000 células/cavidade. Sob as condições de 37°C e CO2 a 5%, as células foram cultivadas em um meio neurobasal (Invitrogen, n° 211103049) contendo suplemento B27 (Invitrogen, n° 17504044, diluição a 1:50 ), L- glutamina a 2 mM (Lonza, n° B76053), penicilina a 100 U/ml/estreptomicina a 100 μg/ml (Lonza, n° 17-602E), e sulfato de gentamicina a 20 μg/ml (Lonza, n° 17-519Z) por 10 dias.
[00513] Depois disso, o composto foi adicionado a concentrações finais de 10 μM, as células foram, ainda, cultivadas por 3 dias, e imunoprecipitação de cromatina foi realizada. A imunoprecipitação de cromatina foi realizada com o uso de ChIP-IT Express Enzymatic (Active Motif, n° 53009) e anticorpo H3K4me2 (Millipore, n° 07-030). O sobrenadante de cultura foi aspirado, PBS resfriado com gelo foi adicionado, e a suspensão de células foi coletada em gelo com o uso de CELL SCRAPER (IWAKI). O sobrenadante foi removido por centrifugação a 3.000 rpm, 4°C por 5 min. Tampão de lise (500 μl) foi adicionado ao precipitado, e as células foram lisadas por incubação por 30 min em gelo. Depois disso, a suspensão foi centrifugada a 2.400 g, 4°C por 10 min, o sobrenadante foi removido, o glóbulo foi suspenso em tampão de lise celular [60 mM de KCl, 15 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 0,1 mM de EGTA, 15 mM de Tris-HCl (pH 7,6), 1,2 M de sacarose, 0,5 mM de DTT, inibidor de protease (Roche, n° 4693132)] (500 μl), e a suspensão foi centrifugada a 10.000 g, 4°C por 10 min. O sobrenadante foi removido, e o glóbulo foi suspenso em tampão de digestão (120 μl) e pré-incubado a 37°C por 5 min. Um coquetel de cisalhamento foi adicionado, e a mistura foi incubada a 37°C por 20 min. 0,5 M de EDTA (2,4 μl) foi adicionado, e a mistura foi incubada por 10 min em gelo e centrifugada a 18.000 rpm, 4°C por 10 min. O sobrenadante foi coletado como uma fração de cromatina e submetido à imunoprecipitação.
[00514] Com o uso do DNA obtido pela imunoprecipitação de cromatina como um modelo, PCR quantitativa da região a montante do gene Gad1 foi realizada, e o valor de medição foi tomado como o nível de Gad1 H3K4me2. A PCR quantitativa foi realizada pelo Sistema de Detecção de Sequência ABI PRISM 7900HT (Applied Biosystems) com o uso do iniciador direto: 5’-TGATCTTTTCCCTGCTGTCA-3’ (SEQ ID NO: 8), iniciador reverso: 5’-TCCCATGAGTAATCCAGAACG-3’ (SEQ ID NO: 9), e SYBR Green Realtime PCR Master Mix-Plus- (TOYOBO, n° QPK-212). A indução de Gad1 H3K4me2 pelo composto foi expressa pelo nível de H3K4me2 quando o composto foi adicionado, em comparação ao nível de H3K4me2 do controle (sem adição do composto) como 100%.
[00515] A atividade de indução de Gad1 H3K4me2 (%) (indução de H3K4me2 expressa como porcentagem de controle) = (nível de H3K4me2 com adição de composto ^ nível e H3K4me2 sem adição de composto) x100
[00516] A atividade de indução de Gad1 H3K4me2 por cada composto, conforme medida pelo método mencionado acima, é mostrada na Tabela 3.
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[00517] A partir dos resultados da Tabela 3, foi esclarecido que o composto da presente invenção tem um efeito indutivo sobre a metilação de H3K4.
EXEMPLO EXPERIMENTAL 4 AVALIAÇÃO DO NÚMERO DE CÉLULAS SANGUÍNEAS EM CAMUNDONGO MÉTODO EXPERIMENTAL
[00518] Camundongos ICR macho (doravante camundongos) foram aclimatados por pelo menos uma semana em uma instalação de criação. Os camundongos foram criados em um ambiente de criação com temperatura e umidade controladas sob um ciclo de claro e escuro de 12:12 horas e deixados ingerir livremente alimento e água.
[00519] Os compostos foram suspensos em 0,5% de metilcelulose/0,5% ácido cítrico/água destilada e administrados por via oral. Todos os compostos foram administrados repetidamente aos camundongos a uma dose de 1 mg/kg, 10 mg/kg ou 100 mg/kg (peso corporal) por 7 ou 9 dias. Um dia após a administração final do composto, o sangue total foi coletado.
[00520] Com o uso do Sysmex XT-1800i (Sysmex Corporation), o número de glóbulos brancos, o número de glóbulos vermelhos e o número de plaquetas no sangue total coletado por volume de unidade foram medidos. A influência de cada composto em cada número de células sanguíneas foi determinada calculando-se o número com a média de cada número de células sanguíneas do camundongo sem administração do composto (0 mg/kg de grupo) e a média de cada número de células sanguíneas no sangue total de um camundongo com a administração do composto. Os valores dos números de células sanguíneas medidos pelo método mencionado acima são mostrados na Tabela 4.
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[00521] A partir dos resultados da Tabela 4, foi esclarecido que o composto da presente invenção reduz uma influência sobre o número de células de glóbulos brancos, o número de glóbulos vermelhos e o número de plaquetas.
EXEMPLO EXPERIMENTAL 5 AVALIAÇÃO DE DISTRIBUIÇÃO DE HIPOCAMPO EM CAMUNDONGO MÉTODO EXPERIMENTAL
[00522] Camundongos ICR macho (doravante camundongos) foram aclimatados por pelo menos uma semana em uma instalação de criação. Os camundongos foram criados em um ambiente de criação com temperatura e umidade controladas sob um ciclo de claro e escuro de 12:12 horas e deixados ingerir livremente alimento e água.
[00523] Os compostos foram suspensos em 0,5% de metilcelulose/0,5% ácido cítrico/água destilada e administrados por via oral. Todos os compostos foram administrados aos camundongos a uma dose de 10 mg/kg (peso corporal).
[00524] As amostras de sangue foram coletadas em 0,5 h ou 1 h da administração d composto, e o hipocampo foi isolado simultaneamente. A concentração plasmática e a concentração do hipocampo de cada composto de teste foram medidas pelo método LC/MS/MS, a razão (razão de concentração hipocampo/plasma) foi calculada, e a distribuição no hipocampo foi avaliada. Os resultados são mostrados na Tabela 5.
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[00525] Conforme mostrado na Tabela 5, foi confirmado que os compostos da presente invenção foram distribuídos no hipocampo.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1
[00526] Um medicamento contendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a seguinte formulação. 1. CÁPSULA (1) composto obtido no Exemplo 1 10 mg (2) lactose 90 mg (3) celulose cristalina 70 mg (4) estearato de magnésio 10 mg 1 cápsula 180 mg
[00527] A quantidade total de (1), (2) e (3) mencionados anteriormente e 5 mg de (4) é mesclada, e a mistura é granulada. À mesma, são adicionados os 5 mg restantes de (4), e tudo é vedado em uma cápsula de gelatina. 2. COMPRIMIDO (1) composto obtido no Exemplo 110 mg (2) lactose 35 mg (3) amido de milho 150 mg (4) celulose cristalina 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg 1 comprimido 230 mg
[00528] A quantidade total de (1), (2) e (3) mencionados anteriormente, 20 mg de (4) e 2,5 mg de (5) é mesclada, e a mistura é granulada. À mesma, são adicionados os 10 mg restantes de (4) e 2,5 mg de (5), e a mistura é moldada por compressão para gerar um comprimido.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00529] O composto da presente invenção tem uma ação inibidora de LSD1 superior e é útil como um medicamento, tal como um agente profilático ou terapêutico para câncer, esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, particularmente doenças que têm deficiência intelectual (por exemplo, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar (por exemplo, atrofia dentatorubro-palidoluisiana) e doença de Huntington (coreia de Huntington), epilepsia (por exemplo, síndrome de Dravet) ou dependência de drogas e similares.
[00530] Este pedido baseia-se no pedido de patente n° 2014-82057 depositado no Japão, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a título de referência.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado
Figure img0081
em que A é (1) um grupo piperidinila, um grupo isoxazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tiazolila, um grupo tetra- hidropiranila, um grupo oxetanila, um grupo oxadiazolila, um grupo tienila, um grupo piridila ou um grupo oxazolila, em que cada um é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6 opcionalmente substituído(s) por átomo(s) de halogênio, ou (2) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com átomo(s) de halogênio; B é um anel selecionado dentre tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, naftaleno e 2,3-di- hidrobenzofurano, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6, e que se liga, através de dois átomos de carbono adjacentes com um átomo no meio, a um grupo representado pela fórmula
Figure img0082
e a um grupo representado pela fórmula
Figure img0083
R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo cicloalquila C3-10, (b) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi, (c) um grupo tetra-hidropiranila ou um grupo piperidinila, cada um opcionalmente substituído com grupo(s) alquila C1-6 opcionalmente substituído(s) por um substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo carbóxi e um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com um grupo(s) carbóxi, e (d) um grupo oxadiazolila opcionalmente substituído com um grupo amino, (3) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo amino ou um átomo de halogênio, ou (4) um grupo tetra-hidropiranila ou um grupo piperidinila, cada um opcionalmente substituído com um substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio, (b) um grupo cicloalquila C3-10, (c) um grupo alquil-carbonila C1-6, e (d) um grupo cicloalquil-carbonila C3-10; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é (1) um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tetra-hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6, ou (2) um grupo ciclo-hexila opcionalmente substituído com um átomo(s) de halogênio; B é um anel de tiofeno, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6; R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo ciclopropilmetila, um grupo tetra- hidropiranilmetila, um grupo ciclobutilmetila, um grupo ciclobutila ou um grupo tetra-hidropiranila; e R4 é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um grupo pirazolila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tetra- hidropiranila, cada um opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C16, B é um anel de tiofeno, em que o anel é opcionalmente substituído com um grupo(s) alquila C1-6; R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo ciclopropilmetila ou um grupo ciclobutila; e R é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida, 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida, e 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-((1R,2R)-2-((ciclopropilmetil)amino)ciclopropil)-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida ou um sal do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida ou um sal do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-5-metil-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida ou um sal do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de (1) N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((1S,2R)-2-((tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida, (2) 5-((1R,2R)-2-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N- (4,4-difluorociclohexil)tiofeno-3-carboxamida, (3) 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmethil)amino)ciclopropil)-5-metil- N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida, (4) 4-((1S,2R)-2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)cclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida e (5) N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-((1R,2R)-2-((tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((1S,2R)-2-((tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-2-carboxamida.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 5-((1R,2R)-2-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)ciclopropil)-N- (4,4-difluorociclohexil)tiofeno-3-carboxamida.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 4-((1S,2R)-2-((ciclopropilmethil)amino)ciclopropil)-5-metil- N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiofeno-2-carboxamida.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 4-((1S,2R)-2-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)cclopropil)- N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-((1R,2R)-2-((tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)ciclopropil)tiofeno-3-carboxamida.
14. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na produção de um agente profilático ou terapêutico para esquizofrenia, distúrbios de desenvolvimento, distúrbios do espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome do X frágil, síndrome de Kleefstra, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan, esclerose tuberosa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração espinocerebelar, doença de Huntington, epilepsia ou dependência de drogas.
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