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BR112015006176B1 - Uso de um agente terapêutico e de um agente de intensificação de permeação intracelular - Google Patents

Uso de um agente terapêutico e de um agente de intensificação de permeação intracelular Download PDF

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BR112015006176B1
BR112015006176B1 BR112015006176-1A BR112015006176A BR112015006176B1 BR 112015006176 B1 BR112015006176 B1 BR 112015006176B1 BR 112015006176 A BR112015006176 A BR 112015006176A BR 112015006176 B1 BR112015006176 B1 BR 112015006176B1
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cancer
acid
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Lewis Bender
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Intensity Therapeutics, Inc
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Publication date
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Application filed by Intensity Therapeutics, Inc filed Critical Intensity Therapeutics, Inc
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Abstract

USO DE UM AGENTE TERAPÊUTICO E DE UM AGENTE DE INTENSIFICAÇÃO DE PERMEAÇÃO INTRACELULAR A invenção provê um método para tratar câncer utilizando uma estratégia de administração concomitante que combina a liberação concomitante local de um agente terapêutico e um agente de intensificação de penetração intracelular e, opcionalmente, em combinação adicional com administração local de um agente imunoterapêutico, como uma vacina para câncer ou Agonista de NKT. A invenção também provê um método para tratar câncer utilizando um agente de intensificação de penetração intracelular. Os métodos da invenção visam matar e/ou destruir substancialmente as células tumorais alvo, assim como as células neoplásicas que se tornaram metastáticas a outras partes do corpo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Norte-Americano No 61/779.509, depositado em 13 de março de 2013, Pedido Provisório Norte-Americano No 61/707.733, depositado em 28 de setembro de 2012, e Pedido Provisório Norte-Americano No 61/703.890, depositado em 21 de setembro de 2012, cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua integridade.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO 1. CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere a métodos inovadores para tratar câncer. Os métodos envolvem o tratamento de um carcinoma ou sarcoma utilizando uma estratégia de administração concomitante que combina a liberação concomitante local de um agente terapêutico e um agente de intensificação de penetração intracelular, opcionalmente, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional (por exemplo, administração local ou sistêmica de um agente imunoterapêutico). Os métodos da invenção reduzem o crescimento, diminuem e/ou erradicam um tumor alvo, assim como as células neoplásicas que são metastáticas a outras partes do corpo.
2. HISTÓRICO
[003] Atualmente, acredita-se que células neoplásicas surgem rotineiramente em nossos corpos, mas são continuamente destruídas por um sistema imune saudável. Acredita-se que tumores de câncer se formam quando o sistema imune falhar em destruir essas células doentes formadas rotineiramente. A palavra “câncer” é utilizada para descrever diversas doenças nas quais há uma divisão descontrolada de células anormais. Câncer pode surgir inicialmente, de maneira virtual, em qualquer tecido ou órgão no corpo e se formar como um resultado de uma interação complexa de fatores genéticos inatos e fatores ambientais, como a dieta ou exposição de uma pessoa à radiação, toxinas, e similares. Apesar de avanços na medicina e do entendimento de base molecular do câncer, as causas exatas de qualquer determinado tipo de câncer são amplamente desconhecidas, especialmente, em um indivíduo particular. Dada essa falta de conhecimento, não é surpreendente que permaneça altamente difícil encontrar tratamentos eficazes para o câncer.
[004] A descoberta de tratamentos eficazes também se torna desafiadora, pois o câncer geralmente desenvolve resistência a diversas estratégias terapêuticas. Além disso, meios eficazes para tratar câncer se tornam um desafio ainda maior, tendo em vista a capacidade de determinados tipos de neoplasias se propagaram de sua origem principal. Esse processo, denominado metástase, permite que células neoplásicas espalhem a outras partes vitais do corpo por meio de sistemas sanguíneos e linfáticos. Alguns especialistas estimam que somente uma única célula em um milhão pode sobreviver tempo o suficiente para ajudar a formar um tumor metastático. Acredita- se que esses acidentes sejam atribuíveis aos desafios que as células metastáticas enfrentam no tecido de destino, incluindo hospedagem no tecido de destino, superando defesas imunes locais, e adquirindo seu próprio fornecimento sanguíneo e nutrientes por meio do processo de angiogênese. Independentemente, metástase permanece um motivo principal pelo qual os tratamentos de câncer eficazes são difíceis de desenvolver.
[005] Terapias de câncer existentes hoje em dia incluem múltiplas técnicas de ablação diferentes, como procedimentos cirúrgicos; métodos criogênicos ou de calor no tecido, ultrassonografia, radiofrequência, e radiação; métodos químicos, como agentes farmacêuticos, citotóxicos, anticorpos monoclonais; ou quimioimobilização transarterial (TACE), e combinações destes, em conformidade com os regimes específicos com base no tipo e estágio específicos do câncer em tratamento. Entretanto, essas terapias são associadas a custos substancialmente altos. Além disso, opções atuais de tratamento são altamente invasivas, são associadas a toxicidades significativas, e resultam em uma qualidade de vida geral ruim para os pacientes.
[006] Terapias de câncer de padrão de cuidados à saúde tipicamente unem a remoção cirúrgica do tecido afetado à quimioterapia ou tratamentos de radiação. Abordagens padrão para administrar produtos quimioterapêuticos são através do sangue, por exemplo, liberação sistêmica, que pode ser alcançada por diversas vias, como liberação intravenosa e/ou gastrointestinal. Entretanto, a toxicidade é uma desvantagem importante associada a medicamentos quimioterapêuticos liberados de maneira sistemática. Tratamentos cirúrgicos de padrão de cuidados à saúde também introduzem problemas, incluindo deslocamento de células neoplásicas no sangue e/ou sistemas linfáticos, o que resulta na oportunidade de as células neoplásicas se tornarem metastáticas a outros locais no corpo e fazerem com que se formem tumores adicionais.
[007] Quando não for possível cirurgia, o tratamento aceito para câncer é utilizar radiação ou quimioterapia. Mas as taxas de sobrevida para câncer inoperável são baixas comparadas à taxa de sobrevida para neoplasias que são removidas cirurgicamente antes da quimioterapia ou radiação.
[008] A quimioterapia regional representa um avanço recente no tratamento quimioterapêutico de câncer. Essa abordagem envolve a liberação do agente quimioterapêutico diretamente ao tumor, por exemplo, próximo, adjacente a este, ou via intratumoral, conforme oposto à introdução do agente tóxico no fluxo sanguíneo. Um objetivo da quimioterapia regional é minimizar os efeitos colaterais tóxicos tipicamente associados à administração quimioterapêutica sistêmica.
[009] Entretanto, abordagens quimioterapêuticas regionais geralmente não foram satisfatórias. Um problema geral com quimioterapia - incluindo quimioterapia regional - é que células neoplásicas são altamente resistentes a penetração por agentes quimioterapêuticos. Por exemplo, determinados compostos de platina são principalmente tomados nas células neoplásicas por um processo de transporte ativo utilizando a via CTR1 (vide Holzer et al., Molecular Pharmacology 70:1390-1394 (2006)). Além disso, agentes quimioterapêuticos geralmente são liberados pelo sangue, eles devem ser solúveis no sangue, tornando-os geralmente solúveis em água. Materiais solúveis em água, como agentes quimioterapêuticos, não passam efetivamente por meio de membranas celulares lipídicas passivamente e, portanto, não são prontamente liberáveis ao espaço intracelular de células neoplásicas, especialmente, em baixas concentrações. Ainda, umas vez dentro, células tumorais têm mecanismos e diversos processos designados a excretar os agentes quimioterapêuticos. Por exemplo, células tumorais são capazes de se libertarem de agentes químicos utilizando complexos de glutationa e/ou metalotioneínas e iniciarem seus mecanismos de reparo de DNA para superar as quimioterapias.
[010] Determinados tumores de câncer se assemelham ao tecido corporal e, assim, enfraquecem a capacidade de identificá-los e matá-los inata, de outra forma, do sistema imune. Diversas tecnologias de combate ao câncer (por exemplo, vacinas para câncer) visam estimular o sistema imune contra células neoplásicas. Embora esse produto seja atualmente aprovado para uso (PROVENGE® pela Dendreon Corporation, que é utilizado contra câncer de próstata), o sucesso de vacinas para câncer é limitado. As células tumorais são derivadas do indivíduo com câncer, células tumorais são bastante semelhantes às células da pessoa. A capacidade de montar ataque do sistema imune na célula tumoral é impedida devido à célula tumoral apresentar poucos, se houver antígenos que são estranhos aqueles indivíduos. Além disso, um tumor pode ter muitos tipos diferentes de células nele. Cada tipo celular tem diferentes antígenos de superfície celular, novamente, frustrando o ataque pelo sistema imune. Ademais, tumores podem secretar citosinas que inibem diretamente a atividade imune. Por fim, dependendo do estágio da doença, o tumor pode estar muito avançado (por exemplo, volumoso) para a vacina ser eficaz. Esses, assim como outros fatores, são pelos quais os tumores podem falta quantidades suficientes de antígenos (ou alvos) necessários para estimular um sistema imune suficiente.
[011] Quer dizer, é geralmente o caso, se o câncer for detectado precocemente, que os tratamentos padrão contra câncer sejam altamente eficazes. Entretanto, mesmo quando os melhores resultados forem obtidos, esses tratamentos são invasivos, tóxicos e danificam o corpo e demandam mentalmente do paciente. Se o câncer for detectado em estágio tardio, poucos tratamentos oferecem ao paciente muita esperança de sobrevida de longo prazo.
[012] Assim, continua havendo uma necessidade na técnica por identificar e desenvolver novas estratégias de combate ao câncer que são mais eficientes no tratamento da doença, e que apresentam custos menores aos indivíduos e sociedade em geral.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[013] É aqui revelado um método para tratar câncer. Em aspectos, a invenção provê métodos para tratar efetivamente um tumor sólido ao administrar concomitantemente de maneira local (por exemplo, proximal, local, diretamente ao, e similares) uma combinação de um agente terapêutico (por exemplo, uma pequena molécula, medicamente farmacêutico, anticorpo, e similares) junto a um agente de intensificação de penetração intracelular. O agente terapêutico e o agente de intensificação de penetração intracelular são administrados em quantidades e/ou em um regime que resulta em uma diminuição e/ou destruição do tumor substancial. O regime de administração exato pode variar, incluindo que os agentes podem ser liberados ao mesmo tempo ou concomitantes entre si (por exemplo, mesma injeção), ou em diferentes momentos e em qualquer ordem. Além disso, o regime de administração pode envolver múltiplas repetições ou voltas de administração, em que os agentes são liberados da mesma maneira ou maneiras diferentes múltiplas vezes em um único dia ou em dias separados. A administração de dosagem repetitiva por um período de tempo definido é geralmente mencionada como um ciclo de droga. Os métodos descritos também podem envolver múltiplos ciclos de droga. Os métodos também podem variar, dependendo do tipo de tumor. O método da invenção também envolve a intensificação dos efeitos de tratamento do agente terapêutico e agente de intensificação de penetração intracelular ao unir sua administração local com a administração de um agente de estímulo imune, como uma vacina para câncer ou agonista de célula T, que pode ser liberado antes, ao mesmo tempo ou aproximadamente ao mesmo tempo ou subsequente aos agentes terapêutico e de intensificação de penetração intracelular. Em realizações, o agente terapêutico pode ser uma combinação de dois ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em um agente quimioterapêutico, um anticorpo, e uma molécula de ácido nucléico.
[014] Em uma realização, o método da invenção também pode ser pensado como uma abordagem terapêutica de duas fases. Na primeira fase, um indivíduo é administrado concomitantemente, de maneira local, tanto com um agente terapêutico quanto um agente de intensificação de penetração intracelular de acordo com um regime de dosagem eficaz. Por exemplo, os agentes podem ser liberados ao mesmo tempo, ou aproximadamente ao mesmo tempo, a uma localização corporal que é na mesma região que o tumor alvo, ou que está no perímetro do tumor alvo, ou que está dentro do tumor sem si (intratumoral). O agente de intensificação de penetração intracelular, surpreendente e inesperadamente, resulta em um aumento substancialmente alto na permeabilidade da droga do agente terapêutico nas células tumorais. Na segunda fase, que pode se sobrepor, preceder ou suceder a primeira fase, um agente estimulador imune, como uma vacina para câncer, agente estimulador de célula CD4 ou NKT ou combinação de agentes, é administrado localmente ao indivíduo. Entretanto, descobriu-se inesperadamente que o agente de penetração intracelular em combinação com determinados agentes medicamentosos citotóxicos extraem uma resposta imune quando administrado via intratumoral, mesmo na ausência de agentes estimuladores imunes adicionais. A invenção também provê formulações para uso no tratamento de câncer, de acordo com os métodos da invenção. As formulações combinam, separadamente ou em união, um agente terapêutico e um agente de intensificação de penetração intracelular. Essas formulações podem ser administradas localmente, regionalmente ou via intratumoral a um tumor em um indivíduo. Em determinadas realizações, a invenção provê formulações que, ainda, combinam, separadamente ou juntos, um agente terapêutico, um agente de intensificação de penetração intracelular, e um agente imunoterapêutico, por exemplo, uma vacina para câncer. Essas formulações podem ser administradas localmente ou regionalmente ou via intratumoral a um tumor em um indivíduo.
[015] Da mesma forma, em aspectos, a invenção provê métodos para tratar um indivíduo na necessidade destes (por exemplo, um indivíduo com um ou mais tumores) com uma quantidade eficaz de um agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular. Em realizações, a administração do agente de permeação intracelular aumenta a probabilidade da eficácia do agente terapêutico. Em realizações relacionadas, a administração do agente de permeação intracelular aumenta a probabilidade da eficácia do agente terapêutico em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% ou mais (ou qualquer número entre estes), conforme comparado ao tratamento sem o agente de permeação intracelular.
[016] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para reduzir os efeitos colaterais de um agente terapêutico. Em realizações, o métodos envolve a administração de uma quantidade eficaz do agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com um tumor).
[017] Ainda, em outro aspecto, a invenção provê métodos para destruir células neoplásicas dentro de um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com um ou mais tumores). Em realizações, o métodos envolve a administração de uma quantidade eficaz de um agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular.
[018] Em um aspecto adicional, a invenção provê métodos para tratar um tumor em um indivíduo. Em realizações, os métodos envolvem a administração de uma quantidade eficaz de um agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular.
[019] Em outros aspectos, a invenção provê métodos para inibir o crescimento de um tumor em um indivíduo. Em realizações, os métodos envolvem a administração de uma quantidade eficaz de um agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular.
[020] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, o agente terapêutico pode ser administrado de maneira local, regional ou sistemática ao indivíduo.
[021] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, o agente de intensificação de permeação intracelular pode ser administrado de maneira local ou regional ao indivíduo.
[022] Em realizações, os métodos envolvem a administração concomitante de maneira local ou regional ao indivíduo de um agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular.
[023] Em realizações, o tumor é um tumor sólido. Em algumas realizações, o tumor é metastático.
[024] Em realizações, o tumor é um carcinoma ou sarcoma. Em realizações relacionadas, o tumor é um carcinoma ou sarcoma da pele, osso, músculo, mama, cavidade oral, cólon, órgão, rim, fígado, pulmão, vesícula biliar, pâncreas, cérebro, esôfago, bexiga, intestino grosso, intestino delgado, baço, estômago, próstata, testículos, ovários, ou útero. Em determinadas realizações, o tumor é um carcinoma do pâncreas, cólon, ou fígado.
[025] Em realizações, o agente terapêutico é administrado via intratumoral e/ou o agente de intensificação de permeação intracelular é administrado via intratumoral. Em algumas realizações, o agente terapêutico é administrado de maneira sistemática e o agente de intensificação de permeação intracelular é administrado via intratumoral.
[026] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, os métodos podem reduzir o crescimento do um ou mais tumores, diminuir o um ou mais tumores, ou erradicar o um ou mais tumores. Por exemplo, a massa tumoral não aumenta. Em determinadas realizações, o tumor diminui em 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95%, ou 99% ou mais (ou qualquer número entre estes) conforme comparado a sua massa original.
[027] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, os métodos podem impedir metástase de tumor.
[028] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, a quantidade eficaz do agente terapêutico pode ser selecionada com base no volume e tipo do tumor.
[029] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, a quantidade eficaz do agente de intensificação de permeação intracelular e/ou agente medicamentoso pode ser selecionado com base no volume e tipo do tumor.
[030] Em realizações, os métodos envolvem a administração do agente terapêutico em um primeiro dia e repetição da administração em um ou mais dias subsequentes. Em realizações relacionadas, o primeiro dia e um ou mais dias subsequentes são separados entre 1 dia e cerca de 3 semanas.
[031] Em realizações, os métodos envolvem a administração do agente de intensificação de permeação intracelular em um primeiro dia e repetição da administração em um ou mais dias subsequentes. Em realizações relacionadas, o primeiro dia e um ou mais dias subsequentes são separados entre 1 dia e cerca de 3 semanas. Em outra realização, o agente de intensificação de permeação intracelular pode ser administrado entre 3 e 5 dias consecutivamente ou com um dia de repouso dentro do período.
[032] Em determinadas realizações, os métodos envolvem a administração concomitante do agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular no primeiro dia e repetição da administração em um ou mais dias subsequentes. Em realizações relacionadas, o primeiro dia e um ou mais dias subsequentes são separados entre 1 dia e cerca de 3 semanas.
[033] Em algumas realizações, o agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular são administrados concomitantemente em uma proporção de cerca de 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, ou 1:200 (proporção de peso do agente terapêutico:agente de intensificação de permeação intracelular).
[034] Em algumas realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular é administrado em uma concentração entre cerca de 0,5 mgs por ml e cerca de 50 mgs por ml. Ainda, em outras realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular é administrado em uma concentração de entre cerca de 10 mgs por ml e cerca de 30 mgs por ml.
[035] Em determinadas realizações, o agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular são liberados simultaneamente em uma única formulação ou simultaneamente em formulações separadas. Em outras realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular é ad ministrado antes do agente terapêutico.
[036] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, o agente terapêutico pode ser um agente anti-neoplásico.
[037] Em algumas realizações, o agente anti- neoplásico é um agente quimioterapêutico (por exemplo, Acetato de Abiraterona, Afatinibe, Aldesleucina, Alemtuzumab, Alitretinoína, Altretamina, Amifostina, Aminoglutetimida Anagrelida, Anastrozol, Trióxido de Arsênio, Asparaginase, Azacitidine, Azatioprina, Bendamustina, Bevacizumabe, Bexarotene, Bicalutamida, Bleomicina, Bortezomibe, Busulfano, Capecitabina, Carboplatina, Carmustina, Cetuximab, Clorambucil, Cisplatina, Cladribina, Crizotinib, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Dasatinib, Daunorubicina, Denileucina diftitox, Decitabina, Docetaxel, Dexametasona, Doxifluridina, Doxorubicina, Epirrubicina, Epoetina Alfa, Epotilona, Erlotinib, Estramustina, Entinostat, Etoposida, Everolimo, Exemestano, Filgrastim, Floxuridina, Fludarabina, Fluoruracila, Fluoximesterona, Flutamida, alcalóides ligados a folato, Gefitinib, Gemcitabina, Gemtuzumab ozogamicina, GM-TC- 01, Goserelina, Hexametilmelamina, Hidroxiuréias, Ibritumomab, Idarrubicina, Ifosfamida, Imatinib, Interferon alfa, Interferon beta, Irinotecan, Ixabepilone, Lapatinib, Leucovorina, Leuprolida, Lenalidomida, Letrozol, Lomustina, Mecloretamina, Megestrol, Melfalano, Mercaptopurina, Metotrexato, Mitomicina, Mitoxantrona, Nelarabina, Nilotinibe, Nilutamida, Octreotide, Ofatumumab, Oprelvecina, Oxaliplatina, Paclitaxel, Panitumumab, Pemetrexede, Pentostatina, inibidores de polissacarídeo galectina, Procarbazine, Raloxifeno, Ácidos retinoicos, Rituximab, Romiplostim, Sargramostim, Sorafenib, Estreptozocina, Sunitinib, Tamoxifeno, Temsirolimo, Temozolamida, Teniposide, Talidomida, Tioguanina, Tiotepa, Tioguanina, Topotecan, Toremifeno, Tositumomab, Trametinib, Trastuzumab, Tretinoína, Valrubicina, inibidores e bloqueadores de VEGF, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Vintafolide (EC145), Vorinostat, um sal destes, ou qualquer combinação dos mencionados acima.
[038] Em outras realizações, o agente terapêutico é um anticorpo terapêutico ou uma combinação de dois ou mais anticorpos terapêuticos (por exemplo, Abagovomab, Alacizumab pegol, Alemtuzumab, Altumomab pentetato (Hybri-ceaker), Amatuximab, Anatumomab mafenatox, anticorpos anti-PD-1, Apolizumab, Arcitumomab (CEA-Scan), Belimumab, Bevacizumabe, Bivatuzumab mertansina, Blinatumomab, Brentuximab vedotina, Cantuzumab mertansina, Cantuzumab ravtansine, Capromab pendetida (Prostascint), Catumaxomab (Removab), Cetuximab (Erbitux), Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clivatuzumab tetraxetan (hPAM4-Cide), Conatumumab, Dalotuzumab, Denosumab, Drozitumab, Edrecolomab (Panorex), Enavatuzumab, Gemtuzumab, Ibritumomab tiuxetan, Ipilimumab (MDX-101), Ofatumumab, Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, Trastuzumab, ou qualquer combinação destes).
[039] Ainda, em outra realização, o agente terapêutico é uma molécula de ácido nucléico. Por exemplo, a molécula de ácido nucléico pode ser um RNA interferente (por exemplo, RNAi ou shRNA), um vetor de expressão de terapia genética, ou um vetor de silenciamento de gene.
[040] Em determinadas realizações, o agente terapêutico é um radioisotopo.
[041] Em determinadas realizações, o agente terapêutico é um inibidor de timidilato sintase.
[042] Em determinadas realizações, o agente terapêutico é um composto de platina.
[043] Em determinadas realizações, o agente terapêutico é um agente alcalóide da vinca.
[044] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, o agente de intensificação de permeação intracelular pode ser um composto químico que aprimora transporte passivo do composto terapêutico em uma célula.
[045] Em realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular é um cetoácido funcionalizado, ácido 6-Oxo-6-fenil-hexanoico, ácido 8-Oxo-8-fenil-octanoico, ácido 8-(2,5-Diclorofenil)-8-oxo-octanoico, um cetoéster ou aldeído funcionalizado, um aminoácido modificado, aminoácidos modificados, Ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino-octanoico, ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino-decanoico, ácido N-(5- clorosaliciloil)-8-amino-caprílico, ácido N-[4-(4-cloro-2- hidroxibenzoil)amino1 butanoico, 2-etil-hexil 2- hidroxibenzoato, ácido 5-ciclo-hexil-5-oxovalérico, ácido 6- ciclo-hexil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclo-hexil-7-oxo- heptanoico, ácido 8-ciclo-hexil-8-oxo-octanoico, ácido 4- ciclopentil-4-oxobutírico, ácido 5-ciclopentil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclopentil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclopentil-7-oxo- heptanoico, ácido 8-ciclopentil-8-oxo-octanoico, ácido 4- ciclobutil-4-oxobutírico, ácido 5-ciclobutil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclobutil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclobutil-7-oxo- heptanoico, ácido 8-ciclobutil-8-oxo-octanoico, ácido 4- ciclopropil-4-oxobutírico, ácido 5-ciclopropil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclopropil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclopropil-7-oxo- heptanoico, ácido 8-ciclopropil-8-oxo-octanoico, ácido 8-[(3- metilciclohexil)oxi]octanoico, ácido 7-[(3- metilciclohexil)oxi]heptanoico, ácido 6-[(3- metilciclohexil)oxi]hexanoico, ácido 5-[(3- metilciclohexil)oxi]pentanoico, ácido 4-[(3- metilciclohexil)oxi]butanoico, ácido 3-[(3- metilciclohexil)oxi]propanoico, octisalate, Dicetopiperazinas, saponina, uma acilcarnitina, um alcanoil-colina, a taurodihidrofusidato, a sulfóxido, uma oxazolidinona, uma pirrolidona, um álcool ou alcanol, um ácido benzoico, um glicol, um surfactante, um terpeno, um sal funcionalmente eficaz de qualquer um dos anteriores, um derivado de qualquer um dos anteriores, ou combinações destes. intensificação de permeação intracelular é ácido 6-Oxo-6-fenil- hexanoico, ácido 8-ciclo-hexil-8-oxo-octanoico, ácido N-[8-(2- hidroxibenzoil)amino-octanoico, um sal funcionalmente eficaz de qualquer um dos anteriores, um derivado de qualquer um dos anteriores, ou qualquer combinação destes.
[046] Em algumas realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular é ácido 6-Oxo-6-fenilhexanoico, ácido 8-ciclo-hexil-8-oxo-octanoico, ácido N-[8-(2- hidroxibenzoil)amino-octanoico, um sal funcionalmente eficaz de qualquer um dos anteriores, um derivado de qualquer um dos anteriores, ou qualquer combinação destes.
[047] Em determinadas realizações, o agente terapêutico é Cisplatina ou outro agente de platina (por exemplo, satraplatina, pcioplatina, nedaplatina, triplatina, Carboplatina ou oxaplatina), e em que o agente de intensificação de permeação intracelular é ácido 6-oxo-6 fenil- hexanoico, ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino-octanoico, um sal ou derivado de qualquer um dos anteriores, ou qualquer combinação destes.
[048] Em realizações, os métodos acima ainda envolvem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente imunoterapêutico. Em algumas realizações, o agente imunoterapêutico é uma vacina para câncer, hormônio, epítopo, citocina, antígeno tumoral, estimulante de célula CD4, agonista de célula NKT, ou adjuvante. Por exemplo, o agente imunoterapêutico pode ser um interferon, interleucina, fator de necrose tumoral, ovalabumina, Neuvenge®, Oncophage, CimaVax- EGF, Mobilan, glicolipídeo α-Gal, α-Galactosilceramida (α- GalCer), β-manosilceramida (β-ManCer), vacinas de liberação de adenovírus, CDX1307 e CDX1401 de Celldex; GRNVAC1, vacinas de base viral, MVA-BN, PROSTVAC®, Advaxis’; ADXS11-001, ADXS31- 001, ADXS31-164, BiovaxID, proteína de ligação de folato (E39), Fator estimulante de colônia de macrófagos e granulócitos (GM- CSF) com e sem E75 (NeuVax) ou OncoVEX, trastuzumab, Ae-37, IMA901, SC1B1, Stimuvax, peptídeos que podem provocar resposta de linfócitos citotóxicos, vacinas de peptídeo incluindo vacina de peptídeo telomerase (GV1001), peptídeo survinina, peptídeo MUC1, peptídeo ras, TARP 29-37-9V Peptídeo peptídeo aprimorado de epítopo, Vetor de DNA pPRA-PSM com peptídeos sintéticos E- PRA e E-PSM; vacina Ad.p53 DC, NY-ESO-1 Plasmid DNA (pPJV7611), células tumorais (humanas) alogênicas geneticamente modificadas para a expressão de IL-1, IL-7, GM-CSF, CD80 ou CD154, vacina para câncer Pancreático-HiperAgudo(R) (HAPa-1 e HAPa-2 componentes), Melaxin (vacina dendritoma autóloga) e BCG, GVAX (CG8123), fibroplastos cutâneos e células tumorais autólogos modificados de ligante CD40 e gene IL-2, ALVAC-hB7.1, VXM01 de Vaximm Gmbh, AlloStim-7 de Immunovative Therapies, ProstAtak™, TG4023 (MVA-FCU1), HSPPC-96 de Antigenic, DPX-0907 de Immunovaccine Technologies que consiste em peptídeos restritos de HLA-A2 específicos, a peptídeo T Auxiliar universal, a polinucleotídeo adjuvante, a lipossomo e Montanide (ISA51 VG), GSK2302032A, ISF35 de Memgen, OVax de Avax: vacina Ovariana Modificada por DNP, Autóloga, Theratope®, Ad100-gp96Ig-HLA A1, vacina de recombinante Humano rEGF-P64K/Montaine da Bioven, TARP 29-37, ou DN24-02 da Dendreon.
[049] Em determinadas realizações, o agente imunoterapêutico é um α-Gal glicolipídeo.
[050] Em determinadas realizações, o agente imunoterapêutico é um β-ManCer compreendendo uma parte de esfingosina e uma parte de ácido graxo compreendendo um grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada tendo de cerca de 8 a cerca de 49 átomos de carbono. Em realizações relacionadas, a parte de ácido graxo compreende um grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada tendo de cerca de 8 a cerca de 15 átomos de carbono. Em outras realizações relacionadas, a parte de ácido graxo compreende um grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada tendo de cerca de 18 a cerca de 30 átomos de carbono. O β-ManCer compreende a seguinte estrutura:
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[051] Nas realizações acima, o agente imunoterapêutico intensifica os efeitos terapêuticos do agente terapêutico. Por exemplo, o agente imunoterapêutico reduz mais o crescimento do tumor ou diminui mais o tumor.
[052] Em algumas realizações, o agente imunoterapêutico é administrado após a administração do agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular. Em outras realizações, o agente imunoterapêutico é administrado simultaneamente com a primeira administração do agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular.
[053] Em realizações, o agente imunoterapêutico é administrado de maneira local, regional ou sistemática. Por exemplo, o agente imunoterapêutico pode ser administrado via intraperitoneal. O agente imunoterapêutico também pode ser administrado via intratumoral.
[054] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, o agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular podem ser unidos.
[055] Em aspectos, os métodos acima podem ainda envolver a administração de uma terapia de padrão de cuidados à saúde ao indivíduo. Em realizações, a terapia de padrão de cuidados à saúde é cirurgia, radiação, radiofrequência, criogênica, ablação ultrassônica, quimioterapia sistêmica, ou uma combinação destes.
[056] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, a administração do agente terapêutico, o agente de intensificação de permeação intracelular, ou o agente imunoterapêutico pode ser conduzida com a ajuda de um sistema de formação de imagem (por exemplo, tomografia computadorizada (TC) de raios X, fluoroscopia, ressonância magnética (RM), ultrassonografia, ou tomografia por emissão de pósitron (PET)/tomografia computadorizada (TC)).
[057] Em outros aspectos, a invenção inclui métodos de formação de imagem de um ou mais tumores com um sistema de formação de imagem selecionado do grupo que consiste em tomografia computadorizada (TC) de raios X, fluoroscopia, ressonância magnética (RM), ultrassonografia, e tomografia por emissão de pósitron (PET)/tomografia computadorizada (TC), determinação do volume do um ou mais tumores; e cálculo, com base no volume de tumor determinado, de uma quantidade de dose específica por tumor terapeuticamente eficaz do agente terapêutico e do agente de intensificação de permeação intracelular. Em determinadas realizações, cada um ou alguns dentre o um ou mais tumores pode ser administrado concomitantemente via intratumoral com a dose específica por tumor terapeuticamente eficaz do agente terapêutico e do agente de intensificação de permeação intracelular calculada para aquele tumor.
[058] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, o indivíduo pode ser um mamífero (por exemplo, humano, cão, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, porco, camundongo, rato, porquinho-da-índia, ou macaco).
[059] A invenção também caracteriza métodos de tratamento de um indivíduo na necessidades destes (por exemplo, um indivíduo tendo um tumor) com uma quantidade eficaz de um agente de intensificação de permeação intracelular.
[060] Em alguns aspectos, a invenção provê métodos para destruir células neoplásicas dentro de um indivíduo (por exemplo, um indivíduo tendo um tumor). Em realizações, os métodos envolvem a administração de uma quantidade eficaz de um agente de intensificação de permeação intracelular.
[061] Em determinados aspectos, a invenção provê métodos para tratar um tumor em um indivíduo. Em realizações, os métodos envolvem a administração de uma quantidade eficaz de um agente de intensificação de permeação intracelular.
[062] Em determinados aspectos, a invenção provê métodos para inibir o crescimento de um tumor em um indivíduo. Em realizações, os métodos envolvem a administração de uma quantidade eficaz de um agente de intensificação de permeação intracelular.
[063] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, o agente de intensificação de permeação intracelular pode ser administrado de maneira local ou regional ao indivíduo.
[064] Em realizações, o tumor é um tumor sólido. Em algumas realizações, o tumor é metastático.
[065] Em realizações, o tumor é um carcinoma ou sarcoma. Em realizações relacionadas, o tumor é um carcinoma ou sarcoma da pele, osso, músculo, mama, cavidade oral, órgão, rim, fígado, pulmão, vesícula biliar, pâncreas, cérebro, esôfago, bexiga, intestino grosso, intestino delgado, baço, estômago, próstata, testículos, ovários, ou útero. Em determinadas realizações, o tumor é um carcinoma ou sarcoma do pâncreas.
[066] Em realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular é administrado via intratumoral.
[067] Nos aspectos e realizações acima, os métodos podem reduzir o crescimento do tumor, diminuir o tumor, ou erradicar o tumor. Por exemplo, a massa tumoral não aumenta. Em determinadas realizações, o tumor diminui em 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95%, ou 99% ou mais (ou qualquer número entre estes) conforme comparado a sua massa original.
[068] Nos aspectos e realizações acima, os métodos podem impedir metástase de tumor.
[069] Em quaisquer dos aspectos e realizações acima, a quantidade eficaz do agente de intensificação de permeação intracelular pode ser selecionada com base no volume e tipo do tumor.
[070] Em realizações, os métodos envolvem a administração do agente de intensificação de permeação intracelular em um primeiro dia e repetição da administração em um ou mais dias subsequentes. Em realizações relacionadas, o primeiro dia e um ou mais dias subsequentes são separados entre 1 dia e cerca de 3 semanas.
[071] Nos aspectos e realizações acima, o agente de intensificação de permeação intracelular pode ser um composto químico que aprimora o transporte passivo do composto terapêutico em uma célula.
[072] Em realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular é um cetoácido funcionalizado, ácido 6-Oxo-6-fenil-hexanoico, ácido 8-Oxo-8-fenil-octanoico, ácido 8-(2,5-Diclorofenil)-8-oxo-octanoico, a cetoéster ou aldeído funcionalizado, um aminoácido modificado, aminoácidos modificados, Ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino-octanoico, ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino-decanoico, ácido N-(5- clorosaliciloil)-8-amino-caprílico, ácido N-[4-(4-cloro-2- hidroxibenzoil)amino1 butanoico, 2-etil-hexil 2- hidroxibenzoato, ácido 5-ciclo-hexil-5-oxovalérico, ácido 6- ciclo-hexil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclo-hexil-7-oxo- heptanoico, ácido 8-ciclo-hexil-8-oxo-octanoico, ácido 4- ciclopentil-4-oxobutírico, ácido 5-ciclopentil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclopentil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclopentil-7-oxo- heptanoico, ácido 8-ciclopentil-8-oxo-octanoico, ácido 4- ciclobutil-4-oxobutírico, ácido 5-ciclobutil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclobutil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclobutil-7-oxo- heptanoico, ácido 8-ciclobutil-8-oxo-octanoico, ácido 4- ciclopropil-4-oxobutírico, ácido 5-ciclopropil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclopropil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclopropil-7-oxo- heptanoico, ácido 8-ciclopropil -8-oxo-octanoico, ácido 8-[(3- metilciclohexil)oxi]octanoico, ácido 7-[(3- metilciclohexil)oxi]heptanoico, ácido 6-[(3- metilciclohexil)oxi]hexanoico, ácido 5-[(3- metilciclohexil)oxi]pentanoico, ácido 4-[(3- metilciclohexil)oxi]butanoico, ácido 3-[(3- metilciclohexil)oxi]propanoico, octisalate, a Dicetopiperazinas, saponina, uma acilcarnitina, um alcanoil- colina, um taurodihidrofusidato, um sulfóxido, uma oxazolidinona, uma pirrolidona, um álcool ou alcanol, um ácido benzoico, um glicol, um surfactante, um terpeno ou um sal funcionalmente eficaz, derivado ou combinação destes.
[073] Em algumas realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular é ácido 6-Oxo-6-fenil- hexanoico, ácido 8-ciclo-hexil-8-oxo-octanoico, ácido N-[8-(2- hidroxibenzoil)amino-octanoico, ou um sal funcionalmente eficaz ou derivado deste.
[074] Nos aspectos e realizações acima, o indivíduo pode ser um mamífero (por exemplo, humano, cão, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, porco, camundongo, rato, porquinho-da-índia, ou macaco).
[075] A invenção ainda caracteriza composições farmacêuticas para conduzir o método aqui descrito. Em realizações, a composição é otimizada para administração intratumoral. Em outras realizações, o agente de intensificação de permeação intracelular e o agente terapêutico são administrados concomitantemente via intratumoral.
[076] Essas e outras realizações são reveladas ou são óbvias a partir e englobadas pela Descrição Detalhada a seguir. DEFINIÇÕES E USO DOS TERMOS
[077] A presente invenção pode ser entendida mais prontamente por referência à descrição detalhada a seguir da invenção e aos Exemplos nela incluídos. Antes de os presentes métodos e técnicas serem revelados e descritos, deve ser entendido que essa invenção não é limitada a métodos analíticos ou sintéticos específicos, uma vez que podem de fato, variar. Também deve ser entendido que a terminologia utilizada aqui é para o objetivo de descrever as realizações particulares somente e não é destinada a ser limitante. A menos que definidos de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o significado comumente entendido pelo técnico no assunto ao qual essa invenção pertence.
[078] Por “agente” ou “agente terapêutico” deve- se entender um pequeno composto químico de molécula, anticorpo, molécula de ácido nucléico, ou polipeptídeo, ou fragmentos destes.
[079] Por “melhorar” entende-se reduzir, suprimir, atenuar, diminuir, reprimir ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão de uma doença ou um sintoma desta.
[080] Por “análogo” entende-se uma molécula que não é idêntica, mas tem aspectos funcionais ou estruturais análogos. Por exemplo, um análogo de polipeptídeo retém a atividade biológica de um polipeptídeo que ocorre de maneira natural correspondente, enquanto tem determinadas modificações bioquímicas que intensificam a função do análogo em relação a um polipeptídeo que ocorre naturalmente. Essas modificações bioquímicas poderiam aumentar a resistência à protease do análogo, permeabilidade de membrana, ou meia-vida, sem alterar, por exemplo, a ligação de ligante. Um análogo pode incluir um aminoácido não natural.
[081] Conforme aqui utilizado “um RNA interferente” se refere a qualquer sequência de RNA dupla fita ou de cadeia única RNA, capaz -- direta ou indiretamente (isto é, mediante conversão) -- de inibição ou regular de maneira descendente a expressão de gene ao mediar interferência de RNA. RNA interferente inclui, entre outros, RNA interferente curto (“siRNA”) e RNA hairpin curto (“shRNA”). “Interferência de RNA” se refere à degradação seletiva de uma transcrição de RNA mensageiro compatível em sequência.
[082] Conforme aqui utilizado “um shRNA” (RNA hairpin curto) se refere a uma molécula de RNA compreendendo uma região anti-sentido, uma parte de loop e uma região de sentido, em que a região de sentido tem nucleotídeos complementares que pareiam em base com a região anti-sentido para formar uma ramificação dupla. Após o processamento pós- transcrição, o RNA hairpin curto é convertido em um RNA interferente curto por um evento de clivagem mediado pela enzima Dicer, que é um membro da família RNase III.
[083] Conforme aqui utilizado, “um RNAi” (RNA interferente) se refere a um mecanismo de silenciamento pós- transcrição iniciado por moléculas de RNA dupla fita que suprimem a expressão de genes com homologia de sequência.
[084] Conforme aqui utilizado, “terapia antitumor” se refere a qualquer terapia para reduzi o crescimento ou metástase tumoral, incluindo cirurgia, radiação, e/ou quimioterapia.
[085] Conforme aqui utilizado, “alterado comparado a um controle” de amostra ou indivíduo é entendido tendo um nível do indicador analítico ou diagnóstico ou terapêutico a ser detectado em um nível que é estatisticamente diferente de uma amostra dentre uma amostra normal, não tratada ou controle. Amostras controle incluem, por exemplo, células em cultura, um ou mais animais de teste laboratorial, ou um ou mais indivíduos humanos. Métodos para selecionar e testar amostras controle estão dentro da capacidade daqueles na técnica. Uma substância analítica pode ser uma substância que ocorre naturalmente que é expressa ou produzida de maneira característica pela célula ou organismo (por exemplo, anticorpos, peptídeos ou partículas patogênicas, e similares) ou uma substância produzida por um construção repórter (por exemplo, β-galactosidase ou luciferase). Dependendo do método utilizado para detecção, a quantidade e medição da alteração podem variar. A determinação de significância estatística está dentro da capacidade dos técnicos no assunto.
[086] Conforme aqui utilizado, o termo “administrando concomitantemente” ou “administração concomitante” e similares se referem à ação de administração de dois ou mais agentes (por exemplo, um agente terapêutico com um intensificador de penetração), compostos, terapias ou similares, ao mesmo tempo ou aproximadamente ao mesmo tempo. A ordem ou sequência de administração dos agentes diferentes da invenção, por exemplo, compostos quimioterapêuticos, agentes de intensificação de permeação intracelular, ou agentes imunoterapêuticos, pode variar e não é restrita a qualquer sequência particular. A administração concomitante também pode se referir à situação na qual dois ou mais agentes são administrados a diferentes regiões do corpo ou por meio de diferentes esquemas de liberação, por exemplo, em que um primeiro agente é administrado de maneira sistemática e um segundo agente é administrado via intratumoral, ou em que um primeiro agente é administrado via intratumoral e um segundo agente é administrado de maneira sistemática ao sangue ou de maneira proximal ao tumor. A administração concomitante também pode se referir a dois ou mais agentes administrados por meio do mesmo esquema de liberação, por exemplo, em que o primeiro agente é administrado via intratumoral e um segundo agente é administrado via intratumoral.
[087] Conforme aqui utilizado, os termos “compreende”, “compreendendo”, “contendo” e “tendo” e similares são irrestritos, conforme definido pela lei de Patente Norte- Americana e pode significar “inclui”, “incluindo” e similares; “consistindo essencialmente em” ou “consiste essencialmente”, da mesma forma, têm o significado previsto na lei de Patente Norte-Americana e o termo é irrestrito, permitindo a presença de mais do que é mencionado, contanto que as características básicas ou inovadoras do que é mencionado não sejam alteradas pela presença de mais do que é mencionado, mas excluam as realizações da técnica anterior.
[088] “Contatar uma célula” é entendido aqui como a provisão de um agente a uma célula, por exemplo, uma célula a ser tratada em cultura, ex vivo, ou em um animal, de modo que o agente possa interagir com a célula (por exemplo, célula a ser tratada), ser possivelmente captado pela célula, e ter um efeito na célula. O agente (por exemplo, um adjuvante) pode ser liberado à célula diretamente (por exemplo, pela adição do agente ao meio de cultura ou por injeção na célula, tecido, ou tumor de interesse), ou pela liberação ao organismo por uma via tópica ou parenteral de administração para liberação à celular por meios vasculares, linfáticos ou outros. Um técnico no assunto entenderá prontamente que a administração de um agente terapêutico a um indivíduo envolve o contato do agente terapêutico como uma célula, tumor, ou tecido do indivíduo.
[089] Conforme aqui utilizado, o termo “unido”, como em referência a dois ou mais agentes sendo “unidos” juntamente, refere-se à associação covalente ou, de outra forma, estável entre os dois ou mais agentes. Por exemplo, um agente terapêutico pode ser unido a um agente de intensificação de permeação intracelular por meio de uma ligação covalente, uma parte ligante aglutinada de maneira covalente, ou interações iônicas ou ligação de hidrogênio por meio não covalente. Um ou mais agentes que são unidos juntamente retêm suas mesmas funções e características independentes substanciais. Por exemplo, o agente terapêutico quando unido a outro agente pode reter sua mesma atividade, como se fosse independentes.
[090] Por “ciclo” ou “ciclo de droga” entende-se a administração de dosagem repetitiva por um período de tempo definido, que pode variar de minutos a horas a dias a semanas a meses ou mesmo anos.
[091] Por “citocina” entende-se um hormônio que age localmente e que modula uma resposta imune do indivíduo.
[092] Conforme aqui utilizado, um “agente citotóxico” se refere a qualquer agente capaz de destruir células, preferencialmente, dividir células como células neoplásicas.
[093] Conforme aqui utilizados, “detectando”, “detecção” e similares são entendidos que um teste realizado para determinar uma ou mais características de uma amostra, por exemplo, identificar a presença, ausência ou quantidade do analito a ser detectado. Por exemplo, detecção pode incluir a identificação de um analito específico em uma amostra ou uma atividade de um agente em uma amostra. Detecção pode incluir a determinação da presença de ácido nucléico, proteína (por exemplo, anticorpo, citocina, e similares) por PCR, imunoensaio (por exemplo, ELISA), microscopia, desafio de patógeno, e similares. A quantidade de analito ou atividade detectada na amostra pode ser nenhuma ou abaixo do nível de detecção do ensaio ou método.
[094] Por “doença” entende-se qualquer condição ou distúrbio que danifica ou interfere na função normal de uma célula, tecido ou órgão. Uma doença exemplar é câncer.
[095] Os termos “quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz”, conforme aqui utilizados, referem-se a uma quantidade de um agente ou composto que é suficiente para tratar um distúrbio, por exemplo, um câncer. Em algumas realizações, o resultado é uma redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de um distúrbio, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição compreendendo um composto, conforme revelado aqui, necessária para prover uma redução clinicamente significativa em um distúrbio. Uma “quantidade eficaz” ou quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ou combinação de agentes da invenção também pode ser aquela quantidade ou dose que é eficaz para diminuir ou destruir substancialmente um tumor, ou permitir sua remoção cirúrgica. Uma quantidade “eficaz” adequada em qualquer caso individual é determinada utilizando qualquer técnica adequada, (por exemplo, um estudo de escala de dose) e dependerá do julgamento do médico. Entretanto, variações de dosagem adequadas são prontamente determináveis por um técnico no assunto.
[096] Mais de uma dose pode ser necessária para prover uma dose eficaz. Entende-se que uma dose eficaz em uma população pode ou não ser suficiente em todas as populações. Assim, em conexão com a administração de um agente terapêutico, o agente terapêutico é “eficaz contra” uma doença ou condição quando a administração de maneira clinicamente adequada resultar em um efeito benéfico para pelo menos uma fração estatisticamente significativa de indivíduos, como uma prevenção de início de doença, melhoria de sintomas, uma cura, uma redução nos sinais ou sintomas de doença, extensão da vida, melhoria na qualidade de vida, ou outro efeito reconhecido geralmente como positivo por médicos familiarizados com o tratamento do tipo particular de doença ou condição.
[097] Por “intensifica” entende-se uma alteração positiva de pelo menos 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, ou qualquer número entre estes.
[098] Conforme aqui utilizado, o termo “crescimento” se refere a qualquer tecido ou órgão que compreende uma massa celular considerada por representar uma proliferação anormal. Esses crescimentos podem ser neoplásicos, não neoplásicos, malignos ou não malignos. Se esse crescimento compreender câncer, pode ser um tumor. Esses tumores podem ser sólidos ou não.
[099] Conforme aqui utilizado, um “imunoensaio” é um método de detecção com base na ligação específica de pelo menos um anticorpo a um antígeno, por exemplo, ELISA, RIA, ensaio de Western Blot, e similares.
[0100] Conforme aqui utilizado, “imunógeno”, “imunogênico”, e similares referem-se a substâncias que podem promover uma resposta imune, por exemplo, uma resposta imune com base em anticorpo ou mediada por célula, em pelo menos um organismo.
[0101] Por “composição imunogênica” entende-se uma composição compreendendo uma molécula capaz de induzir ou modular uma resposta imune em um indivíduo. Essa resposta imune pode ser uma resposta imune profilática ou terapêutica. Em realizações, a composição imunogênica é uma vacina ou agonista de célula T.
[0102] Conforme aqui utilizado, o termo “agente imunoterapêutico” se refere a qualquer agente, composto ou biológico que é capaz de modular o sistema imune do hospedeiro. Por exemplo, um agente imunoterapêutico é capaz de causar um estímulo do sistema imune contra uma célula tumoral.
[0103] Conforme aqui utilizado, “indução de imunidade” deve significar para se referir a qualquer resposta imune gerada contra um antígeno. Em realizações, a imunidade é mediada por anticorpos contra um agente infeccioso, que é apresentado por um vertebrado (por exemplo, um humano), que impede ou melhora uma infecção ou reduzir pelo menos um sintoma destes. As composições imunogênicas da invenção podem estimular a produção de anticorpos que, por exemplo, neutralizam agentes infecciosos, bloqueiam agentes infecciosos de células de entrada, bloqueiam a replicação de agentes infecciosos, e/ou protegem as células hospedeiras de infecção e destruição. O termo também pode se referir a uma resposta imune que é mediada por linfócitos T e/ou outros leucócitos contra um agente infeccioso, apresentada por um vertebrado (por exemplo, um humano), que impede ou melhora uma infecção ou reduz pelo menos um sintoma deste.
[0104] O termo “na/à”, conforme aqui utilizado, refere-se à penetração de sucesso de uma molécula através ou dentro de uma membrana celular. Por exemplo, um vetor viral pode ser introduzido em uma célula de tumor sólido sob condições, de modo que a célula tumoral seja transfectada. Em outro exemplo, um glicolipídeo pode ser introduzido em uma célula de tumor sólido sob condições, de modo que o glicolipídeo se torne inserido na membrana de duas camadas de fosfolipídeo da célula. Ainda, em outro exemplo, um antígeno — ou um vetor de codificação do antígeno — pode ser introduzido em uma célula de tumor sólido sob condições, de modo que o glicolipídeo se torne inserido na membrana de duas camadas de fosfolipídeo da célula.
[0105] Conforme aqui utilizado, o termo “agente de intensificação de permeação intracelular” se refere a um composto, molécula, substância, ou similares que aumentam a passagem de um agente terapêutico por uma membrana celular, por exemplo, uma célula de um tumor sólido e, assim, permite a exposição dos conteúdos (por exemplo, proteínas, DNA, maquinário celular) de ambiente intracelular ao agente terapêutico.
[0106] O termo “isolado/a”, conforme aqui utilizado, de refere a qualquer composição, molécula, ou mistura que se submeteu a um procedimento de purificação laboratorial, incluindo, entre outros, extração, centrifugação, separação cromatográfica (isto é, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho). Comumente, esse procedimento de purificação provê uma composição, molécula isolada, ou mistura com base em propriedades físicas, químicas ou elétricas. Dependendo da escolha do procedimento, uma composição, molécula isolada, ou mistura pode conter outras composições, compostos ou misturas tendo propriedades químicas celulares. Por exemplo, uma composição, molécula isolada, ou mistura pode conter entre 120%, 1-10%, ou 1-5% de composições ou misturas tendo propriedades químicas similares. Em uma realização, uma composição ou mistura isolada compreende uma mistura de glicolipídeos livres de colesterol e fosfolipídeos. Em uma realização, uma composição isolada ou mistura compreende glicolipídeos tendo entre 5-15 ligações glicosídicas...
[0107] Conforme aqui utilizado, o termo “local” ou “localmente”, como em administração local ou administração concomitante de um ou mais agentes terapêuticos, refere-se à liberação de um agente terapêutico a um local corporal que é próximo ou perto do local de um tumor, adjacente ou imediatamente perto do local do tumor, no perímetro de ou em contato com o tumor, ou dentro ou no interior do tumor. A liberação de um agente terapêutico dentro do tumor também pode ser mencionada como uma administração “intratumoral”. Administração local, geralmente, exclui vias de administração sistêmicas.
[0108] O termo “não ressecável”, conforme aqui utilizado refere-se a qualquer parte de um órgão ou estrutura corporal que não pode ser removida cirurgicamente. Por exemplo, um “tumor não ressecável” pode ser um tumor fisicamente inatingível por técnicas cirúrgicas convencionais ou um tumor no qual sua remoção não melhora a doença neoplásica geral do paciente.
[0109] Conforme aqui utilizado, “ácido nucléico” como em um ácido nucléico para liberação a uma célula é entendido por seu significado comum na técnica como um polinucleotídeo ou oligonucleotídeo que se refere a uma cadeia de pelo menos duas combinações de base de açúcar e fosfato. Nucleotídeos são as unidades monoméricas de polímeros de ácido nucléico. O termo inclui ácido desoxirribonucléico (DNA) e ácido ribonucléico (RNA) na forma de um RNA mensageiro de oligonucleotídeo, DNA de plasmídeo, anti-sentido, partes de um DNA de plasmídeo, material genético derivado de um vírus e similares. Polinucleotídeos incluem ácidos nucléicos de pelo menos dois monômeros. Polinucleotídeos anti-sentido são ácidos nucléicos que interferem na função de DNA ou RNA. Um siRNA ou um shRNA é um RNA dupla fita que inibe ou rompe a atividade ou translação, por exemplo, ao promover degradação de corte ou processamento do ácido nucléico celular, por exemplo, mRNA, microRNA, e similares, ao qual é focalizado. Conforme aqui utilizado, siRNA e shRNA incluem qualquer molécula de RNA dupla fita que pode modular a estabilidade, translação, ou corte de um RNA ao qual pelo menos uma cadeia do ácido nucléico dupla fita hibridiza. RNAs são bem conhecidos na técnica, vide, por exemplo, publicações de patente WO02/44321, WO/2003/099298, US 20050277610, US 20050244858; e Patentes Norte-Americanas 7,297,786, 7,560,438 e 7,056,704, todas as quais são aqui incorporadas por referência. Ácido nucléico, conforme aqui utilizado, é entendido por incluir nucleotídeos não naturais (que não ocorrem na natureza), por exemplo: um derivado de nucleotídeos naturais, como ácidos nucléicos fosfatados ou de peptídeo (como os descritos nas patentes e pedidos mencionados imediatamente acima). Um ácido nucléico pode ser liberado a uma célula, a fim de produzir uma alteração celular que é terapêutica. A liberação de um ácido nucléico ou outro material genético para fins terapêuticos é terapia de gene. O ácido nucléico pode expressar uma proteína ou polipeptídeo, por exemplo, uma proteína que está ausente ou não funcional na célula ou indivíduo. O ácido nucléico pode ser de cadeia única ou dupla fita, pode ser sentido ou anti-sentido, e pode ser liberado a uma célula como DNA desprotegido, em combinação com agentes para promover a absorção de ácido nucléico em uma célula (por exemplo, reagentes de transfecção), no contexto de um vetor viral, e similares. O ácido nucléico pode ser focalizado a uma ácido nucléico que é endógeno à célula (mRNA ou microRNA), ou um ácido nucléico heterólogo (por exemplo, ácido nucléico de um patógeno, como um gene viral). A liberação de um ácido nucléico significa transferir um ácido nucléico de fora de um indivíduo para dentro da membrana de célula externa de uma célula em um indivíduo.
[0110] “Obtenção” é entendida aqui como a fabricação, compra, sintetização, isolamento, purificação ou, de outra forma, ficar em posse de.
[0111] O termo “farmaceuticamente aceitável”, conforme aqui utilizado, refere-se a um material, (por exemplo, um carregador ou diluente), que não anula a atividade biológica ou propriedades dos compostos aqui descritos, e é relativamente não tóxico (isto é, o material é administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interação, de maneira prejudicial, com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido).
[0112] A frase “carregador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável” é reconhecido na técnica e inclui um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, adequado para administrar compostos da presente invenção a mamíferos. Conforme aqui utilizado, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa que é aprovado pela agência reguladora do governo Federal ou estadual ou listado na Farmacopéia Norte- Americana, Farmacopéia Européia ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em mamíferos, por exemplo, humanos.
[0113] Conforme aqui utilizado, o termo “regime farmaceuticamente eficaz” se refere a um plano sistemático para a administração de um ou mais agentes terapêuticos, que incluem aspectos, como tipo de agente terapêutico, concentrações de agente terapêutico, concentrações de intensificador intratumoral, quantidades ou níveis com base no tipo de tumor, localização ou tamanho, cronometragem e repetição e quaisquer alterações nele, feitas durante a evolução da administração da droga, que, quando administrada, é eficaz em tratar um tumor e/ou sua metástase. Essas considerações dependem do julgamento do médio e são prontamente determináveis por um técnico no assunto.
[0114] Conforme aqui utilizado, o termo “distúrbio proliferativo” se refere a um distúrbio em que o crescimento de uma população de células excede e não é coordenado com o das células ao redor. Em determinados casos, um distúrbio proliferativo leva à formação de um tumor. Em algumas realizações, o tumor é benigno, pré-maligno ou maligno. Em algumas realizações, o distúrbio proliferativo é um câncer pancreático. Em algumas realizações, o distúrbio proliferativo é um crescimento pré-maligno no pâncreas.
[0115] Um “polipeptídeo” ou “peptídeo”, conforme aqui utilizado, é entendido como dois ou mais aminoácidos naturais ou não naturais selecionados de maneira independente, unidos por uma ligação covalente (por exemplo, uma ligação de peptídeo). Um peptídeo pode incluir 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou mais aminoácidos naturais ou não naturais unidos por ligações de peptídeo. Polipeptídeos, conforme aqui descritos, incluem proteínas completas (por exemplo, proteínas completamente processadas), assim como sequências de aminoácidos menores (por exemplo, fragmentos de proteínas que ocorrem naturalmente ou fragmentos de polipeptídeo sintéticos).
[0116] As variações aqui providas são entendidas por serem abreviações para todos os valores dentro da variação. Por exemplo, uma variação de 1 a 50 é entendida por incluir qualquer número, combinação de números, ou subvariação do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ou 50, assim como todos os valores decimais intervenientes entre os números inteiros mencionados acima, como, por exemplo, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, e 1,9. Em relação a subvariações, “sub-variações embutidas” que se estendem do ponto final da variação são contemplados especificamente. Por exemplo, uma sub-variação embutida de uma variação exemplar de 1 a 50 pode compreender 1 a 10, 1 a 20, 1 a 30, e 1 a 40 em uma direção, ou 50 a 40, 50 a 30, 50 a 20, e 50 a 10 na outra direção.
[0117] Por “reduz” entende-se uma alteração negativa de pelo menos 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, ou qualquer número entre estes.
[0118] Por “referência” entende-se uma condição padrão ou controle.
[0119] Conforme aqui utilizado, o termo “regime” se refere a diversos parâmetros que caracterizam como uma droga ou agente é administrado, incluindo, o nível de dosagem, cronometragem, e iterações, assim como a proporção de diferentes drogas ou agentes um com outro. O termo “regime farmaceuticamente eficaz” se refere a um regime particular que provê um resultado ou efeito terapêutico desejado, incluindo diminuição e/ou destruição substancial do tumor ou células que são metastáticas deste. O termo “iterações” se refere ao conceito geral de conjuntos de repetições de administração de um ou mais agentes. Por exemplo, uma combinação da droga X e droga Y pode ser dada (administrada concomitantemente ou aproximadamente ao mesmo tempo e em qualquer ordem) a um paciente em um primeiro dia na dose Z. As drogas X e Y podem ser, então, administradas (administradas concomitantemente ao mesmo tempo ou aproximadamente ao mesmo tempo e em qualquer ordem) novamente na dose Z, ou outra dose, em num segundo dia. A cronometragem entre o primeiro e o segundo dias pode ser 1 dia ou qualquer uma até diversos dias, ou uma semana, ou diversas semanas, ou meses. As administrações iterativas também podem ocorrer no mesmo dia, separadas por um número específico de minutos (por exemplo, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos ou mais) ou horas (por exemplo, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas). Um regime de dosagem eficaz pode ser passível de determinação pelos técnicos no assunto, por exemplo, médico que faz a prescrição, utilizando práticas padrão.
[0120] Uma “amostra”, conforme aqui utilizada, refere-se a um material biológico que é isolado de seu ambiente (por exemplo, sangue ou tecido de um animal, células ou meios condicionados de cultura de tecido). Em realizações, a amostra é suspeita de conter, ou conhecida por conter um analito, como um agente infeccioso ou uma proteína de interesse (por exemplo, anticorpo, citocina e similares). Uma amostra também pode ser uma fração parcialmente purificada de um tecido ou fluido corporal. Uma amostra de referência pode ser uma amostra “normal”, de um doador que não tem a doença ou fluido de condição, ou de um tecido normal em um indivíduo tendo a doença ou condição, ou um indivíduo não tratado (por exemplo, um indivíduo não tratado com a vacina). Uma amostra de referência também pode ser obtida em um “timepoint zero” antes de contatar a célula ou indivíduo com o agente ou intervenção terapêutica a ser testada.
[0121] Conforme aqui utilizado, o termo “seletivamente” significa a tendência a ocorrer em uma frequência maior em uma população do que em outra população.
[0122] Conforme aqui utilizado, um “tumor sólido” se refere a uma massa anormal de tecido que comumente não contém cistos ou áreas líquidas. Tumores sólidos podem ser benignos (não neoplásicos), ou malignos (neoplásicos). Geralmente, um tumor sólido conota câncer de tecidos corporais que não sangue, medula óssea, ou sistema linfático.
[0123] Por “liga especificamente” entende-se o reconhecimento e ligação a um alvo (por exemplo, polipeptídeo, célula e similares), mas que não reconhece substancialmente e se liga a outras moléculas em uma amostra, por exemplo, uma amostra biológica.
[0124] O termo “indivíduo”, conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer organismo que é capaz de desenvolver um tumor sólido. Esses organismos incluem, entre outros, humano, cão, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, camundongo, rato, porquinho-da-índia, macaco, aves, répteis etc.
[0125] Conforme aqui utilizado, o termo “diminui ou destrói substancialmente” se refere a quanto o tamanho e/ou massa do tumor diminuiu ou erradicou ou matou completamente. No caso de diminuição de tumor, o tumor pode diminuir em pelo menos cerca de 10%, ou cerca de 25%, ou cerca de 50%, ou cerca de 75%, ou cerca de 85%, ou cerca de 90%, ou cerca de 95%, ou em 99%, ou mais, ou qualquer número entre estes. Em realizações, a diminuição é de modo que um tumor inoperável seja suficiente para permitir a ressecção, se desejado. O conceito de diminuição substancial também pode ser mencionado como “regressão”, que se refere à diminuição de um crescimento corporal, como um tumor. Essa diminuição pode ser determinada por uma redução em parâmetros medidos, como, entre outros, diâmetro, massa (isto é, peso), ou volume. Essa diminuição em nenhum sentido indica que o tamanho é completamente reduzido, somente que um parâmetro medido é menor quantitativamente que uma determinação anterior.
[0126] No caso de “destruir substancialmente” um tumor, esse termo pode se referir à erradicação substancial de células tumorais reais ou pode se referir a matar substancialmente as células tumorais, mas em que as células não são removidas ou erradicadas, mas permanecem no corpo como células e/ou tecido morto. No caso de erradicação substancial, o conceito se refere à quebra celular completa de um crescimento corporal, como, por exemplo, um tumor sólido. Essa destruição pode envolver apoptose intracelular e/ou fagocitose de macrófago, de modo que o crescimento corporal seja digerido e eliminado completamente do corpo.
[0127] Um indivíduo “que sofre de ou tem suspeita de sofrer de” uma doença, condição ou síndrome específica tem um número suficiente de fatores de risco ou apresenta um número suficiente ou combinação de sinais ou sintomas da doença, condição ou síndrome, de modo que um indivíduo competente diagnosticaria ou suspeitaria de sofrer da doença, condição ou síndrome. Métodos para identificação de indivíduos que sofrem de ou há suspeita de sofrerem de câncer estão dentro da capacidade dos técnicos no assunto. Indivíduos que sofrem de ou são suspeitos de sofrerem de uma doença, condição ou síndrome específica não são necessariamente dois grupos distintos.
[0128] Conforme aqui utilizados, “suscetível a” ou “propenso a” ou “predisposto a” uma doença ou condição específica e similares referem-se a um indivíduo que, com base em fatores genéticos, ambientais, de saúde e/ou outros riscos, é mais provável por desenvolver uma doença ou condição que a população geral. Um aumento na probabilidade de desenvolver uma doença pode ser um aumento de cerca de 10%, 20%, 50%, 100%, 150%, 200%, ou mais.
[0129] Conforme aqui utilizado, o termo “parte de focalização” é uma parte que é capaz de intensificar a capacidade de um agente terapêutico, ou outro agente da invenção (por exemplo, um agente de intensificação de penetração intracelular ou agente imunoterapêutico) ser focalizado a, ligar-se com ou entrar em uma célula alvo da invenção (por exemplo, uma célula tumoral neoplásica). Em determinadas realizações, partes de focalização são polipeptídeos, carboidratos ou lipídeos. Opcionalmente, as partes de focalização são anticorpos, fragmentos de anticorpo ou nanocorpos. Partes de focalização exemplares incluem partes de focalização de tumor, como somatostatina (sst2), bombesina/GRP, hormônio luteinizante de liberação de hormônio (LHRH), neuropeptídeo Y (NPY/Y1), neurotensina (NT1), polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP/VPAC1) e colecistocinina (CCK/CCK2). Em determinadas realizações, uma parte de focalização é associada de maneira não covalente a um agente da invenção.
[0130] Conforme aqui utilizados, os termos “tratamento”, “tratando”, e similares, referem-se à obtenção de um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de impedir completa ou parcialmente uma doença ou sintoma desta e/ou pode ser terapêutico em termos de cura parcial ou completa para uma doença e/ou efeito adverso atribuível à doença. “Para tratar um câncer ou um tumor” ou “Tratar um câncer ou um tumor” em um mamífero significa um ou mais dentre aliviar um sintoma, correção de um distúrbio molecular ou fisiológico de base, ou redução da frequência ou gravidade de uma consequência fisiológica patológica ou prejudicial de um câncer ou um tumor em um indivíduo. A título de exemplo e não por limitação, as consequências fisiológicas prejudiciais de um câncer ou um tumor podem incluir proliferação descontrolada, metástase e invasão de outros tecidos, e supressão de uma resposta imune. Assim, tratamento de um tumor inclui, entre outros, inibição de crescimento tumoral, inibição de proliferação de célula tumoral, redução de volume tumoral, ou inibição da propagação de células tumorais a outras partes do corpo (metástase).
[0131] O termo “epítopos α-gal”, conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer molécula, ou parte de uma molécula, com uma estrutura terminal compreendendo Galα 1-3Galβ 1-4GlcNAc-R, Gal α 1-3Galβ1-3GlcNAc-R, ou qualquer cadeia de carboidrato com Galα 1-3Gal terminal na extremidade sem redução.
[0132] O termo “glicolipídeos”, conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer molécula com pelo menos uma cadeia de carboidrato ligada a uma ceramida, uma cadeia de ácido graxo, ou qualquer outro lipídeo. De maneira alternativa, um glicolipídeo pode ser mencionado como um glicoesfingolipídeo.
[0133] O termo “α 1,3 galactosiltransferase” conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer enzima capaz de sintetizar epítopos α-gal.
[0134] O termo “epítopo de ligação anti-Gal”, conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer molécula ou parte de molécula que é capaz de ligação in vivo do anticorpo antiGal natural.
[0135] O termo “β-ManCer” refere-se a uma β- manosilceramida contendo uma parte de esfingosina e uma parte de ácido graxo tendo um grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada tendo de cerca de 8 a cerca de 49 átomos de carbono, de cerca de 18 a cerca de 49 átomos de carbono, de cerca de 8 a cerca de 15 átomos de carbono, ou de cerca de 18 a cerca de 30 átomos de carbono. Em realizações, β-ManCer tem a seguinte estrutura:
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[0136] O termo “esfingosina”, conforme aqui utilizado, significa 2-amino-4-octadeceno-1,3-diol, que é um aminoálcool com 18 átomos de carbono com uma cadeia de hidrocarboneto que forma uma parte primária das moléculas de ceramida.
[0137] O termo “ceramida”, conforme aqui utilizado, significa uma de diversas classe de esfingolipídeos, derivados de N-acila com cadeias longas de ácidos graxos saturados ou insaturados. A parte de ácido graxo de ceramidas pode ter extensões de cadeia de carbono de pelo menos cerca de oito carbonos. Em realizações, a parte de ácido graxo de β- ManCer pode ter qualquer dentre pelo menos cerca de oito carbonos de extensão. Por exemplo, pode ter uma parte de ácido graxo entre cerca de 8 carbonos a cerca de 49 carbonos de extensão, ou, por exemplo, pode ter uma parte de ácido graxo entre cerca de 8 carbonos a cerca de 15 carbonos de extensão. Em outras realizações, o β-ManCer pode ter uma parte de ácido graxo entre cerca de 16 carbonos e cerca de 30 carbonos de extensão.
[0138] Conforme aqui utilizadas e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um/uma”, “e” e “o/a” incluem referências em plural, a menos que o contexto mencione claramente de outra forma. Assim, por exemplo, referência a “um gene” é uma referência a um ou mais genes e inclui seus equivalentes, conhecidos aos técnicos no assunto, e assim por diante.
[0139] A menos que declaro especificamente e óbvio a partir do contexto, conforme aqui utilizado, o termo “ou” é entendido para ser inclusivo.
[0140] A menos que declaro especificamente e óbvio a partir do contexto, conforme aqui utilizado, o termo “cerca de” é entendido como dentro de uma variação de tolerância normal na técnica, por exemplo, dentro de 2 desvios padrão da média. Cerca de pode ser entendido como dentro de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, ou 0,01% do valor declarado. A menos que de outra forma claro a partir do contexto, todos os valores numéricos providos aqui podem ser modificados pelo termo cerca de.
[0141] A declamação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições dessa variável como qualquer grupo isolado ou combinação de grupos listados. A declamação de uma realização para uma variável ou aspecto aqui inclui essa realização como qualquer realização isolada ou em combinação com quaisquer outras realizações ou portes destas.
[0142] outras definições aparecem no contexto ao longo de toda essa revelação.
[0143] Quaisquer agentes terapêuticos, composições, ou métodos providos aqui podem ser combinados com um ou mais de quaisquer outros agentes terapêuticos, composições, e métodos aqui providos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0144] A descrição detalhada a seguir, dada a título de exemplo, mas não destinada a limitar a invenção somente às realizações específicas descritas, pode ser mais bem entendida em conjunto com os desenhos anexos.
[0145] A Figura 1 provê fotos de imagens bioluminescentes de camundongos s.c.i.d. com tumores tratados com luciferase pancreática BxPc-3.
[0146] A Figura 2 é uma foto de um tecido tumoral BxPC excisado apresentando penetração em 50 microlitros de intensificador com corante. 50 microlitros de solução de tinta da Índia intensificadora foram distribuídos em 2 minutos, utilizando uma seringa programável em um tumor de camundongo s.c.i.d. BxPc de aproximadamente 500 mm3.
[0147] A Figura 3 é uma foto de um tecido tumoral BxPC excisado com penetração por 100 microlitros de intensificador com corante. 100 microlitros da solução de tinta da Índia intensificadora foram distribuídos em 2 minutos utilizando uma bomba de seringa programável em um tumor de camundongo s.c.i.d. BxPc-3 de aproximadamente 500 mm3.
[0148] A Figura 4 é um gráfico que apresenta as leituras de bioluminescência (BLI) para grupos de dosagem no Exemplo 8 do valor basal a 72 h.
[0149] A Figura 5 é um gráfico que apresenta a alteração relativa em bioluminescência (BLI) do valor basal a 72 horas.
[0150] A Figura 6 é um gráfico que apresenta os valores de bioluminescência (BLI) do valor basal ao dia 10 do Exemplo 10.
[0151] A Figura 7 é um gráfico que apresenta os valores de bioluminescência (BLI) relativos do valor basal ao dia 10 do Exemplo 10.
[0152] A Figura 8 é um gráfico que apresenta as alterações de pesos corporais do valor basal a dia 10 do Exemplo 10.
[0153] A Figura 9 é um gráfico que apresenta a progressão do volume de tumor para 120 animais que eram compatíveis em volume de tumor e colocados em 12 grupos com um volume tumoral médio inicial, pré-dose por animal por grupo variando de 341 mm3 a 349 mm3. A linha que representa cada grupo é mencionada na legenda.
[0154] A Figura 10 é um gráfico Kaplan-Meier que apresenta a capacidade de formulações intracelulares exemplares da invenção para estender a vida do animal.
[0155] As Figuras 11A-11C são gráficos que retratam resultados de um estudo exemplar, em que camundongos, cujos tumores regrediram a menos que 18 mm3, foram reinoculados com 1x106 células neoplásicas de cólon de camundongo CT26. A Figura 11A apresenta a progressão de um crescimento de tumor ao longo do tempo para animais individuais não tratados anteriormente. A Figura 11B apresenta a progressão de crescimento de tumor ao longo do tempo somente para animais individuais, administrados via IT, com resposta completa. A Figura 11C retrata um crescimento de tumor médio ao longo do tempo para um animal, administrado via IT, de resposta completa, de controle compatível de idade, e um animal, administrado via IT, de resposta completa, sem valor atípico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0156] A presente invenção provê novas abordagens regionais para tratar câncer.
[0157] A invenção tem base, pelo menos em parte, na descoberta de que agentes terapêuticos para câncer tradicionais são surpreendentemente mais eficazes quando administrados de maneira local ou regional em combinação com um agente de intensificação de penetração intracelular. A invenção também tem base na descoberta de que a administração de pelo menos um agente imunoterapêutico intensifica mais os efeitos anti-neoplásicos do agente terapêutico e do agente de intensificação de penetração intracelular (por exemplo, crescimento de tumor reduzido e/ou tamanho de tumor reduzido).
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0158] Cirurgia permanece um meio mais eficaz de tratamento de câncer; entretanto, muitos tumores são inoperáveis ou metastáticos (por exemplo, somente vinte por cento de neoplasias pancreáticas são ressecáveis). Além disso, apesar da ablação (isto é, remoção de todo tecido saudável ao redor), a cirurgia em si geralmente deixa células tumorais residuais no local ou faz com que as células escapem ao sistema sistêmico. Essas células livre geralmente levam à formação de tumores adicionais, local ou distalmente do local do tumor original.
[0159] Métodos adicionais para tratamento regional de tumores incluem liberação focalizada de agentes quimioterapêuticos a uma região neoplásica, sem exposição ao resto do corpo. Vide Collins, J.M., J. Clin. Oncol. 2:498-504 (1984); Markman, M., Semin. Oncolo. 12:38-42 (1985); e Publicação de Patente Norte-Americana No 2007/0196277; Patente Norte-Americana No 4.619.913 de outubro de 1986; Jia, Y: Int J Nanomedicine. 2012;7:1697-708, Kim JI: Biomaterials. 2012 Jun;33(19):4836-42; Hamstra, DA: J Neurooncol. 2005 Jul;73(3):225-38, McArdle Harwood Academic Publishers 2000 ISBN 90-5702-436-5). Dessa forma, os efeitos colaterais normais da quimioterapia, como náusea, vômito, perda de cabelo e infecção, podem ser reduzidos. Infelizmente, essas abordagens quimioterapêuticas regionais têm sucesso limitado, se houver, em resultados de melhora.
[0160] Conforme descrito em detalhes aqui, uma metodologia de dosagem e terapêutica para câncer regional inovadora foi descoberta, que supera as limitações associadas a métodos de tratamento atuais. Os métodos terapêuticos inovadores envolvem a administração concomitante de maneira local ou regional de um agente terapêutico e um agente de intensificação de penetração intracelular a um indivíduo, alcançando, com isso, altas concentrações do agente terapêutico nas células tumorais. Os métodos de liberação da presente invenção minimizam a exposição do resto do corpo do agente citotóxico terapêutico. Os métodos terapêuticos inovadores também envolvem a administração de um agente de imunoterapia. O agente de imunoterapia, que é administrado antes, durante ou depois dos agentes terapêutico e de intensificação de penetração intracelular, estimula o sistema imune e intensifica os efeitos anti-neoplásicos do agente terapêutico e do agente de intensificação de penetração intracelular.
[0161] Em aspectos, a invenção provê métodos para incluir uma resposta imune em um indivíduo. Os métodos envolvem a administração de uma quantidade eficaz de um agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular. Em realizações, o indivíduo tem um tumor. Em realizações, o agente terapêutico e/ou o agente de intensificação de permeação intracelular é administrado de maneira local ou regional ao indivíduo.
[0162] Em aspectos, a invenção provê métodos para modular uma resposta imune em um indivíduo. Os métodos envolvem a administração de uma quantidade eficaz de um agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular. Em realizações, o indivíduo tem um tumor. Em realizações, o agente terapêutico e/ou o agente de intensificação de permeação intracelular é administrado de maneira local ou regional ao indivíduo.
[0163] Em aspectos, a invenção provê métodos de tratamento de um tumor em um indivíduo. Os métodos envolvem a administração concomitante de maneira local ou regional ao indivíduo de um agente terapêutico e um agente de intensificação de permeação intracelular.
[0164] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o tumor pode ser um tumor sólido. Ainda, em outras realizações, o tumor se tornou metastático. Em realizações, o tumor é um carcinoma ou sarcoma. Em realizações relacionadas, o tumor é um carcinoma ou sarcoma da pele, osso, músculo, mama, cavidade oral, órgão, rim, fígado, pulmão, vesícula biliar, pâncreas, cérebro, esôfago, bexiga, intestino grosso, intestino delgado, baço, estômago, próstata, testículos, ovários, ou útero. Em determinadas realizações, o tumor é um carcinoma do pâncreas ou cólon.
[0165] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o agente terapêutico e/ou o agente de intensificação de permeação intracelular pode ser administrado via intratumoral.
[0166] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o método pode reduzir o crescimento do tumor, diminuir o tumor, ou erradicar o tumor. Em realizações relacionadas, o tumor diminui em 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95%, ou 99% ou mais, conforme comparado a seu tamanho original.
[0167] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, os métodos podem envolver a administração do agente terapêutico e/ou o agente de intensificação de permeação intracelular em um primeiro dia e repetição da administração em um ou mais dias subsequentes. Em realizações relacionadas, o agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular são administrados concomitantemente no primeiro dia e administrados novamente em um ou mais dias subsequentes. Ainda, em realizações adicionais relacionadas, o primeiro dia e um ou mais dias subsequentes são separados entre 1 dia e cerca de 3 semanas. Em realizações relacionadas, o agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular são administrados concomitantemente em uma proporção de cerca de 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200, ou qualquer proporção entre estes (proporção de peso de agente terapêutico:agente de intensificação de permeação intracelular). Ainda, é contemplado dentro do escopo da invenção que o agente terapêutico e/ou o agente de intensificação de permeação intracelular podem ser administrados ao longo do curso de um ou mais ciclos.
[0168] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular podem ser liberados simultaneamente.
[0169] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o agente de intensificação de permeação intracelular pode ser administrado antes do agente terapêutico.
[0170] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o agente terapêutico é qualquer agente terapêutico anti- neoplásico bem conhecido na técnica. Vide, por exemplo, Anticancer Drugs: Design, Delivery and Pharmacology (Cancer Etiology, Diagnosis and Treatments) (eds. Spencer, P. & Holt, W.) (Nova Science Publishers, 2011); Clinical Guide to Antineoplastic Therapy: A Chemotherapy Handbook (ed. Gullatte) (Oncology Nursing Society, 2007); Chemotherapy e Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (eds. Polovich, M. et al.) (Oncology Nursing Society, 2009); Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012 (eds. Chu, E. & DeVita, Jr., V.T.) (Jones & Bartlett Learning, 2011); DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles e Practice of Oncology (eds. DeVita, Jr., V.T. et al.) (Lippincott Williams & Wilkins, 2011); and Clinical Radiation Oncology (eds. Gunderson, L.L. & Tepper, J.E.) (Saunders) (2011), os conteúdos dos quais são aqui incorporados por referências em suas integridades.
[0171] Em determinadas realizações, o agente terapêutico é um agente anti-neoplásico. O agente anti- neoplásico pode ser qualquer agente anti-neoplásico bem conhecido na técnica, incluindo, entre outros, os agentes quimioterapêuticos aqui descritos.
[0172] Ainda, em outras realizações, o agente terapêutico é um anticorpo terapêutico. O anticorpo terapêutico pode ser qualquer anticorpo terapêutico bem conhecido na técnica, incluindo, entre outros, os descritos aqui.
[0173] Em realizações, o agente terapêutico é uma molécula de ácido nucléico terapêutica. A molécula de ácido nucléico terapêutica pode ser qualquer molécula de ácido nucléico terapêutica bem conhecida na técnica.
[0174] Em realizações, o agente terapêutico é um radioisotopo. O radioisotopo pode ser qualquer radioisotopo bem conhecido na técnica.
[0175] Em realizações, o agente terapêutico é um inibidor de timidilato
[0176] Em sintase. realizações, o agente terapêutico é um composto de platina
[0177] . Em realizações, o agente terapêutico é uma droga vinca.
[0178] Em outras realizações, o agente terapêutico é uma combinação de dois ou mais compostos medicamentosos.
[0179] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, os métodos envolvem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente imunoterapêutico. O agente imunoterapêutico pode ser qualquer meio adequado pelo qual desencadear uma resposta imune adicional que focaliza a destruição das células do tumor. Essa focalização pelo sistema imune também pode permitir sistema imune a células tumorais alvo que se tornaram metastáticas a outras regiões do corpo.
[0180] Em realizações, o agente imunoterapêutico intensifica os efeitos imunomoduladores do agente terapêutico e/ou do agente de intensificação de permeação intracelular. Em realizações relacionadas, o agente imunoterapêutico reduz mais o crescimento do tumor ou diminui mais o tumor.
[0181] O agente imunoterapêutico pode ser administrado antes, durante ou após o agente terapêutico e agente de intensificação de penetração intracelular terem sido administrados. Em realizações, o agente imunoterapêutico é administrado antes da primeira administração do agente terapêutico e do agente de intensificação de permeação intracelular. Em realizações, o agente imunoterapêutico é administrado simultaneamente com a primeira administração do agente terapêutico e do agente de intensificação de permeação intracelular.
[0182] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o agente terapêutico e o agente imunoterapêutico podem ser administrados em uma proporção de cerca de 1:2, 1:4, 1:10, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200, ou qualquer proporção entre estes (proporção de peso de agente terapêutico: agente imunoterapêutico).
[0183] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o agente de intensificação de permeação intracelular e o agente imunoterapêutico podem ser administrados em uma proporção de cerca de 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 1:100, ou qualquer proporção entre estes (proporção de peso de agente de intensificação de permeação intracelular:agente imunoterapêutico).
[0184] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o agente imunoterapêutico pode ser administrado via intraperitoneal; de maneira local ou regional; de maneira sistemática (por exemplo, via intravenosa); ou via intratumoral.
[0185] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular podem ser unidos.
[0186] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, o método pode envolver a administração adicional de uma terapia de padrão de cuidados à saúde ao indivíduo. Em realizações, a terapia de padrão de cuidados à saúde é cirurgia, radiação, quimioterapia sistêmica, ou uma combinação destes.
[0187] Em qualquer um dos aspectos ou realizações acima, a administração do agente terapêutico, do agente de intensificação de permeação intracelular, ou do agente imunoterapêutico pode ser conduzida com a ajuda de um sistema de formação de imagem. Por exemplo, um sistema de formação de imagem pode ser utilizado para calcular o volume de um determinado tumor, de modo que uma dose com base em volume tumoral dos agentes da invenção possa ser calculada. Adicionalmente, é contemplado dentro do escopo da invenção que esse sistema de formação de imagem pode ser utilizado para orientar uma agulha a um local de injeção específico dentro do tumor. O sistema de formação de imagem pode ser qualquer sistema de formação de imagem bem conhecido na técnica (vide, por exemplo, The MD Anderson Manual of Medical Oncology (eds. Kantarjian, H.M. et al.) (McGraw-Hill Professional, 2011), cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua integridade), e métodos para utilização de um sistema de formação de imagem para ajudar na administração de um agente terapêutico, um agente de intensificação de permeação intracelular, ou um agente imunoterapêutico também são conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Majumder, S. et al., Expert Rev. Gastroenterol Hepatol. 6:95-103 (2012); Liu, F. et al., J. Thorac. Oncol. 5:879-84 (2010); Schmuecking, M. et al., Int. J. Radiat. Biol. 85:814-24 (2009); Zhao, B. et al., Radiology 252:263-72 (2009); Thrall, M.M. et al., Gynecol. Oncol. 105:17-22 (2007); Bogoni. L. et al., Br. J. Radiol. 1:S57-62 (2005); Bluemke, D.A. et al., Radiographics 17:303-13 (1997); Arimoto, T., Cancer 72:2383-8 (1993); Feyerabend, T. et al., Strahlenther Onkol. 166:405-10 (1990); and Lee, N., IEEE Reviews 2:136-146 (2009), cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua integridade). Em realizações, o sistema de formação de imagem é tomografia computadorizada (TC) de raios X, fluoroscopia, ressonância magnética (RM), ultrassonografia, ou tomografia por emissão de pósitron (PET)/tomografia computadorizada (TC).
AGENTES TERAPÊUTICOS
[0188] A presente invenção contempla qualquer agente terapêutico adequado para uso nos métodos descritos aqui (por exemplo, qualquer tipo de agente anti-neoplásico para tratar câncer). Agentes terapêuticos adequados incluem, entre outros, drogas ou compostos farmacêuticos (isto é, drogas de pequena molécula), anticorpos terapêuticos, proteínas ou componentes biológicos terapêuticos (por exemplo, terapias de hormônio), e moléculas de ácido nucléico (por exemplo, siRNAs).
[0189] Em realizações, o agente terapêutico é um agente que se apresentou por ter propriedades citotóxicas contra células tumorais. Em realizações relacionadas, o agente terapêutico é uma droga farmacêutica aprovada pelo mercado existente ou outra composição aprovada pelo mercado para tratar câncer utilizando uma abordagem convencional.
[0190] O “agente quimioterapêutico” inclui reagentes químicos que inibem o crescimento de células de proliferação ou tecidos em que o crescimento dessas células ou tecidos é indesejável. Agentes quimioterapêuticos são bem conhecidos na técnica, e qualquer agente desse é adequado para uso na presente invenção. Vide, por exemplo, Anticancer Drugs: Design, Delivery and Pharmacology (Cancer Etiology, Diagnosis and Treatments) (eds. Spencer, P. & Holt, W.) (Nova Science Publishers, 2011); Clinical Guide to Antineoplastic Therapy: A Chemotherapy Handbook (ed. Gullatte) (Oncology Nursing Society, 2007); Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (eds. Polovich, M. et al.) (Oncology Nursing Society, 2009); Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012 (eds. Chu, E. & DeVita, Jr., V.T.) (Jones & Bartlett Learning, 2011); DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology (eds. DeVita, Jr., V.T. et al.) (Lippincott Williams & Wilkins, 2011); e Clinical Radiation Oncology (eds. Gunderson, L.L. & Tepper, J.E.) (Saunders) (2011), cujos conteúdos são aqui incorporados por referências em sua integridade.
[0191] Em uma realização, a droga farmacêutica pode ser um agente alquilante. Agentes alquilantes danificam diretamente DNA para impedir que a célula neoplásica se reproduza. Como uma classe das drogas, esses agentes não são específicos por fase; em outras palavras, eles funcionam em todas as fases do ciclo celular. Agentes alquilantes são utilizados para tratar muitas neoplasias diferentes, incluindo, entre outros, leucemia, linfoma, doença de Hodgkin, mieola múltiplo, sarcoma, assim como neoplasias de pulmão, mama, e ovário. Exemplos de agentes alquilantes incluem, por exemplo, mostardas de azoto (por exemplo, Mecloretamina, Clorambucil, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, e Melfalano), alquilsulfonatos (por exemplo, busulfano), triazinas (por exemplo, Dacarbazina (DTIC), temozolomida (Temodar®)), Nitrosureias (incluindo estreptozocina, Carmustina (BCNU), e Lomustina), e etileniminas (por exemplo, Tiotepa e altretamina). Além disso, drogas de platina (por exemplo, Cisplatina, Carboplatina, e oxalaplatina) são geralmente consideradas agentes alquilantes pois matam as células neoplásicas de maneira semelhante. A invenção contempla todas essas drogas, ou combinações destes...
[0192] Em outra realização, a invenção contempla qualquer droga anti-metabólica. Antimetabólitos são uma classe de drogas que interferem no crescimento de DNA e RNA ao substituir os blocos de construção normais de RNA e DNA. Esses agentes danificam as células durante a fase S. Eles são comumente utilizados para tratar leucemias, neoplasias da mama, ovário, e do trato intestinal, assim como outros tipos de câncer. Exemplos de antimetabólitos, incluindo, por exemplo, 5- fluoruracila (5-FU), 6-Mercaptopurina (6-MP), Capecitabina (Xeloda®), Cladribina, Clofarabina, Citarabina (Ara-C®), Floxuridina, Fludarabina, Gemcitabina (Gemzar®), Hidroxiureia, Metotrexato, Pemetrexede (Alimta®), Pentostatina, e Tioguanina.
[0193] A invenção também contempla o uso de um antibiótico anti-tumor, como antraciclinas. Antraciclinas são antibióticos anti-tumor que interferem com as enzimas envolvidas na replicação de DNA. Essas drogas funcionam em todas as fases do ciclo celular; Elas são amplamente utilizadas para uma variedade de neoplasias. Uma consideração importante ao administrar essas drogas é que podem danificar permanentemente o coração, se dadas em altas doses. Por esse motivo, os limites de dose do tempo de vida são geralmente colocados nessas drogas. Exemplos incluem Daunorubicina, ® Doxorubicina (Adriamicina®), Epirrubicina, e Idarrubicina. Outros antibióticos anti-tumor incluem, por exemplo, Actinomicina-D, Bleomicina, e Mitomicina-C.
[0194] Também contemplados são inibidores de topoisomerase. Essas drogas interferem nas enzimas denominadas topoisomerases, que ajudam a separar as cadeias de DNA, de modo que possam ser copiadas. Eles são utilizados para tratar determinadas leucemias, assim como neoplasias de pulmão, ovário, gastrointestinal, e outras. Exemplos de inibidores de topoisomerase I incluem topotecan e irinotecan (CPT-11). Exemplos de inibidores de topoisomerase II incluem Etoposida (VP-16) e teniposide. Mitoxantrona também inibe topoisomerase II. Tratamento com inibidores de topoisomerase II aumenta o risco de um segundo câncer - leucemia mieloide aguda (LMA). Com esse tipo de droga, uma leucemia secundária pode ser vista como tão cedo quanto 2 a 3 anos após a droga ser administrada.
[0195] A presente invenção também contempla a utilização de agentes terapêuticos conhecidos como inibidores mitóticos. Inibidores mitóticos são geralmente alcalóides vegetais e outros compostos derivados de produtos naturais. Eles param a mitose ou inibem enzimas, tornando as proteínas necessárias para reprodução celular. Essas drogas funciona, durante a fase M do ciclo celular, mas podem danificar células em todas as fases. Elas são utilizadas para tratar muitos tipos diferentes de câncer, incluindo mama, pulmão, mielomas, linfomas, e leucemias. Essas drogas são conhecidas por seu potencial para causar dano de nervo periférico, o que pode ser um efeito colateral de limitação de dose. Exemplos de inibidores mitóticos incluem Taxanos (por exemplo, paclitaxel (Taxol®) e docetaxel (Taxotere®)), Epotilonas (por exemplo, ixabepilona (Ixempra®)), alcalóides da Vinca (por exemplo, Vinblastina (Velban®), Vincristina (Oncovin®), e Vinorelbina (Navelbine®)), e Estramustina (Emcyt®).
[0196] Os agentes anti-neoplásicos também podem ser corticosteróides. Esteróides são hormônios naturais e drogas semelhantes a hormônio que são úteis no tratamento de alguns tipos de câncer (linfoma, leucemias, e mieola múltiplo), assim como outras doenças. Quando essas drogas forem utilizadas para matar células neoplásicas ou diminuir seu crescimento, elas são consideradas drogas de quimioterapia. Corticosteróides também são comumente utilizados como antieméticos para ajudar a impedir náusea e vômito causados pela quimioterapia. Eles são utilizados antes da quimioterapia para ajudar a prevenir reações alérgicas graves (reações de hipersensibilidade), também. Exemplos incluem prednisona, metilprednisolona (por exemplo, Solumedrol®), e Dexametasona (por exemplo, Decadron®).
[0197] Em determinadas realizações, o agente farmacêutico é selecionado do grupo que consiste em: Acetato de Abiraterona, Afatinibe, Aldesleucina, Alemtuzumab, Alitretinoína, Altretamina, Amifostina, Aminoglutetimida Anagrelida, Anastrozol, Trióxido de Arsênio, Asparaginase, Azacitidine, Azatioprina, Bendamustina, Bevacizumabe, Bexarotene, Bicalutamida, Bleomicina, Bortezomibe, Busulfano, Capecitabina, Carboplatina, Carmustina, Cetuximab, Clorambucil, Cisplatina, Cladribina, Crizotinib, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Dasatinib, Daunorubicina, Denileucina diftitox, Decitabina, Docetaxel, Dexametasona, Doxifluridina, Doxorubicina, Epirrubicina, Epoetina Alfa, Epotilona, Erlotinib, Estramustina, Entinostat, Etoposida, Everolimo, Exemestano, Filgrastim, Floxuridina, Fludarabina, Fluoruracila, Fluoximesterona, Flutamida, alcalóides ligados a folato, Gefitinib, Gemcitabina, Gemtuzumab ozogamicina, GM-TC- 01, Goserelina, Hexametilmelamina, Hidroxiuréias, Ibritumomab, Idarrubicina, Ifosfamida, Imatinib, Interferon alfa, Interferon beta, Irinotecan, Ixabepilone, Lapatinib, Leucovorina, Leuprolida, Lenalidomida, Letrozol, Lomustina, Mecloretamina, Megestrol, Melfalano, Mercaptopurina, Metotrexato, Mitomicina, Mitoxantrona, Nelarabina, Nilotinibe, Nilutamida, Octreotide, Ofatumumab, Oprelvecina, Oxaliplatina, Paclitaxel, Panitumumab, Pemetrexede, Pentostatina, inibidores de polissacarídeo galectina, Procarbazine, Raloxifeno, Ácidos retinoicos, Rituximab, Romiplostim, Sargramostim, Sorafenib, Estreptozocina, Sunitinib, Tamoxifeno, Temsirolimo, Temozolamida, Teniposide, Talidomida, Tioguanina, Tiotepa, Tioguanina, Topotecan, Toremifeno, Tositumomab, Trametinib, Trastuzumab, Tretinoína, Valrubicina, inibidores e bloqueadores de VEGF, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Vintafolide (EC145), Vorinostat, e seus derivados funcionalmente efetivos, formas peguiladas, sais, polimorfismos, formas quirais e combinações destes.
[0198] A invenção também contempla qualquer forma derivada dos agentes farmacêuticos e agentes terapêuticos mencionados acima. Derivações comuns podem incluir, por exemplo, adição de uma parte química para aprimorar a solubilidade e/ou estabilidade, ou uma parte de focalização, que permite focalização mais específica da molécula a uma célula ou região específica do corpo. Os agentes farmacêuticos também podem ser formulados em quaisquer combinações adequadas, em que as drigas podem ser misturadas de forma individual ou unidas juntamente, de maneira que retenha a funcionalidade de cada droga. As drogas também podem ser derivadas para incluir um radioisotopo ou outra parte de destruição de célula para tornar a molécula mais eficiente em destruir a célula. Além disso, as drogas, ou uma parte destas, podem ser modificadas com composto de fluorescência ou outras marcações detectáveis que podem permitir o rastreamento da droga ou agente no corpo ou dentro do tumor. A droga farmacêutica ou, de outra forma, qualquer um dos agentes terapêuticos mencionados acima podem ser providos em uma forma precursora, de modo que a droga somente obtenha suas atividade e função após ser processas de alguma maneira, por exemplo, metabolizada por uma célula.
[0199] Anticorpos terapêuticos contemplados pela presente invenção podem incluir qualquer isótopo (IgA, IgG, IgE, IgM, ou IgD) de um anticorpo anti-neoplásico ou fragmento imuno-ativo ou derivado deste. Esses fragmentos podem incluir, por exemplo, fragmentos variáveis de cadeia simples (scFv), fragmento de ligação de antígeno (Fab), fragmento cristalizável (Fc) modificado para conter uma região de ligação de antígeno ou epítopo, e anticorpos de domínio. Versões derivadas de anticorpos terapêuticos podem incluir, por exemplo, diacorpos, nanocorpos, e virtualmente qualquer estrutura derivada de anticorpo que contenha ou seja construída para conter um local de ligação de antígeno adequado e eficaz.
[0200] Exemplos de terapias anti-neoplásicas com base em anticorpo que podem ser utilizadas pela invenção podem incluir, por exemplo, Abagovomab, Alacizumab pegol, Alemtuzumab, Altumomab pentetato (Hybri-ceaker), Amatuximab, Anatumomab mafenatox, anticorpos anti-PD-1, Apolizumab, Arcitumomab (CEA-Scan), Belimumab, Bevacizumabe, Bivatuzumab mertansina, Blinatumomab, Brentuximab vedotina, Cantuzumab mertansina, Cantuzumab ravtansine, Capromab pendetida (Prostascint), Catumaxomab (Removab), Cetuximab (Erbitux), Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clivatuzumab tetraxetan (hPAM4-Cide), Conatumumab, Dalotuzumab, Denosumab, Drozitumab, Edrecolomab (Panorex), Enavatuzumab, Gemtuzumab, Ibritumomab tiuxetan, Ipilimumab (MDX-101), Ofatumumab, Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, e Trastuzumab.
[0201] A invenção também contempla qualquer componentes biológicos adequados, por exemplo terapia hormonal, que pode ser utilizada para tratar câncer. Em um exemplo não limitante, componentes biológicos adequados que podem ser utilizados incluem terapia hormonal. As drogas, nessa categoria, podem ser hormônios sexuais ou drogas semelhantes a hormônio, que alteram a ação ou produção de hormônios femininos ou masculinos. Eles podem ser utilizados para reduzir a velocidade do crescimento de neoplasias de mama, próstata, e endométrio (uterina), que crescem normalmente em resposta a hormônios naturais no corpo. Esses hormônios de tratamento de câncer não funcionam das mesmas maneiras que as drogas de quimioterapia padrão, mas, ao contrário, ao impedir que a célula neoplásica utilize um hormônio que precisa para crescer, ou ao impedir que o corpo faça os hormônios necessários para crescimento do câncer. Essas terapias hormonais podem incluir, por exemplo, anti-estrogênios (por exemplo, fulvestrant (Faslodex®), Tamoxifeno, e Toremifeno (Fareston®)), inibidores ® de Aromatase (por exemplo, Anastrozol (Arimidex®), Exemestano (Aromasin®), e Letrozol (Femara®)), Progestinas (por exemplo, acetato de megestrol (Megace®)), Estrogênios, Anti-androgênios (por exemplo, Bicalutamida (Casodex®), Flutamida (Eulexin®), e ® nilutamde (Nilandron®)), e hormônio de liberação de Gonadotropina (GnRH) (também conhecido como agonistas ou análogos de hormônio de liberação luteinizante (LHRH), por exemplo, Leuprolida (Lupron®) e Goserelina (Zoladex®)).
[0202] A invenção também contempla que o tratamento de câncer pode ser efetuado utilizando uma molécula de ácido nucléico que focaliza um “gene alvo” específico que tem uma função no câncer. O efeito da molécula de ácido nucléico no gene alvo pode incluir silenciamento de gene, destruição de mRNA ou transcrição inibida, ou similares, de modo que o nível de expressão e/ou conversão do gene alvo a um polipeptídeo codificado operável seja substancialmente afetado (de maneira ascendente ou descendente), de modo que o câncer seja inibido e/ou destruído pelo agente. O termo “gene alvo” se refere a sequências de ácido nucléico (por exemplo, DNAs ou mRNAs genômicos) que codificam uma proteína, peptídeo, ou polipeptídeo alvo, ou que codificam ou são reguladores de ácido nucléicos (por exemplo, um “gene alvo” para objetivo da invenção imediata, também pode ser um miRNA ou sequência de gene de codificação de miRNA) que têm um papel no câncer. Em determinadas realizações, o termo “gene alvo” também deve ser entendido para incluir isoformas, mutantes, polimorfismos, e variantes de junção de genes alvo.
[0203] Qualquer agente com base em ácido nucléico bem conhecido na técnica é adequado para uso da invenção. Tipos exemplares de agentes com base em ácido nucléico incluem, entre outros, agentes de ácido ribonucléico de cadeia simples (por exemplo, microRNAs), agentes de oligonucleotídeo de tipo anti- sentido, agentes de ácido ribonucléico dupla fita, e similares.
[0204] Métodos para construir ácidos nucléicos terapêuticos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, RNA interferente pode ser montado de dois oligonucleotídeos separados, em que uma cadeia é a cadeia de sentido e a outra é a cadeia anti-sentido, em que as cadeias anti-sentido e sentido são auto-complementares (isto é, cada cadeia compreende sequência de nucleotídeo que é complementar à sequência de nucleotídeo na outra cadeia; como em que a cadeia anti-sentido e cadeia sentido forma uma estrutura de cadeia dupla ou dupla fita); a cadeia anti-sentido compreende sequência de nucleotídeo que é complementar a uma sequência de nucleotídeo em uma molécula de ácido nucléico alvo ou uma parte deste e a cadeia de sentido compreende sequência de nucleotídeo correspondente à sequência de ácido nucléico alvo ou uma parte deste.
[0205] Alternativamente, RNA interferente é montado de um único oligonucleotídeo, em que as regiões de sentido e anti-sentido auto-complementares são ligados por meio de ligante(s) com base em ácido nucléico ou sem base em ácido. O RNA interferente pode ser um polinucleotídeo com uma estrutura dupla, assimétrica dupla, hairpin ou hairpin assimétrica secundária, tendo regiões sentido e anti-sentido auto-complementares, em que a região anti-sentido compreende uma sequência de nucleotídeo que é complementar à sequência de nucleotídeo em uma molécula de ácido nucléico alvo separada ou uma parte desta e a região de sentido tendo sequência de nucleotídeo correspondente à sequência de ácido nucléico alvo ou uma parte desta. A interferência pode ser um polinucleotídeo de cadeia simples circular tendo duas ou mais estruturas de loop e uma ramificação compreendendo regiões sentido e anti- sentido complementares, em que a região anti-sentido compreende sequência de nucleotídeo que é complementar à sequência de nucleotídeo em uma molécula de ácido nucléico alvo ou uma parte desta e a região de sentido tendo sequência de nucleotídeo correspondente à sequência ácido nucléico alvo ou uma parte deste, e em que o polinucleotídeo circular pode ser processado in vivo ou in vitro para gerar uma molécula de siRNA ativa, capaz de mediar interferência de RNA.
[0206] Métodos para administrar/liberar ácidos nucléicos terapêuticos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, moléculas de ácido nucléico terapêutico pode ser liberado em um veículo de liberação, como uma vesícula de lipídeos ou outro material carregador de polímero conhecido na técnica. Exemplos não limitantes de sistemas carregadores com base em lipídeos adicional (que podem ser preparados com pelo menos um lipídeo catiônico modificado da invenção) adequados para uso na presente invenção incluem lipoplexos (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana No 20030203865; e Zhang et al., J. Control Release, 100:165-180 (2004)), lipoplexos sensíveis a pH (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana No 2002/0192275), lipoplexos mascaroides de maneira reversível (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana No 2003/0180950), composições com base em lipídeo catiônicas (vide, por exemplo, Patente Norte-Americana No 6,756,054; e Publicação de Patente Norte-Americana No 2005/0234232), lipossomos catiônicos (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana Nos 2003/0229040, 2002/0160038, e 2002/0012998; Patente Norte- Americana No 5.908.635; e Publicação PCT No WO 01/72283), lipossomos aniônicos (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana No 2003/0026831), lipossomos sensíveis a pH (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana No 2002/0192274; e AU 2003/210303), lipossomos revestidos de anticorpo (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte- Americana No 2003/0108597; e Publicação PCT No WO 00/50008), lipossomos específicos a tipo celular (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana No 2003/0198664), lipossomos contendo ácido nucléico e peptídeos (vide, por exemplo, Patente Norte-Americana No 6.207.456), lipossomos contendo lipídeos derivados com polímeros hidrofílicos liberáveis (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte- Americana No 2003/0031704), ácido nucléico preso por lipídeo (vide, por exemplo, Publicação PCT Nos WO 03/057190 e WO 03/059322), ácido nucléico envolto por lipídeo (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana No 2003/0129221; e Patente Norte-Americana No 5.756.122), outras composições lipossômicas (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte- Americana Nos 2003/0035829 e 2003/0072794; e Patente Norte- Americana No 6.200.599), misturas estabilizadas de lipossomos e emulsões (vide, por exemplo, EP1304160), composições de emulsão (vide, por exemplo, Patente Norte-Americana No 6.747.014), e microemulsões de ácido nucléico (vide, por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana No 2005/0037086).
[0207] Se adequado, qualquer um dos agentes da invenção, incluindo drogas farmacêuticas, componentes biológicos e anticorpos terapêuticos, também podem ser liberados por meio dos sistemas carregadores descritos acima. Todos os sistemas carregadores podem ser adicionalmente modificados com uma parte de focalização ou similares, a fim de facilitar a liberação da composição a um tumor alvo de interesse.
[0208] Em uma realização, a presente invenção utiliza compostos de platina como o agente terapêutico. Composto contendo platina foi utilizando por diversos anos como um tratamento eficaz de diversos tipos de neoplasias. Compostos com base em platina (por exemplo, Carboplatina, Cisplatina, Oxaliplatina) são agentes anti-neoplásicos administrados por médicos via intravenosa (IV) para tratar diversas neoplasias. A administração intravenosa é geralmente utilizada, devido à biodisponibilidade oral de Carboplatina isoladamente ser baixa (aproximadamente 4%) e altamente variável. Produtos com base em platina destroem potencialmente rápida as células de divisão. Entretanto, a administração de Carboplatina por infusão intravenosa resulta na droga por todo corpo, matando as células de divisão saudáveis rápidas, incluindo e, especialmente, células de medula óssea. A administração intravenosa de resultados de Carboplatina em uma concentração de sangue diluta da droga que atinge o local do tumor. Além disso, devido à concentração de droga diluta, há má penetração às células tumorais.
[0209] Ao entrar nas células neoplásicas, esses compostos danificam o DNA e causam ligações cruzadas nas cadeias, impedindo, com isso, futura produção de DNA, que, por fim, resulta em morte da célula neoplásica. Esse efeito é aparentemente não específico ao ciclo celular. Quando administrada via intravenosa, a platina pode causar distúrbios sanguíneos graves (por exemplo, anemia, supressão de medula óssea) resultando em infecção ou problemas de sangramento. A via principal de eliminação dos dois compostos de platina principais é excreção renal. Cisplatina e Carboplatina são agentes quimioterapêuticos genéricos, com base em platina e amplamente disponíveis. O nome químico para Carboplatina é platina, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato (2-)-0,0']-(SP- 4-2). Carboplatina é um pós cristalino com a fórmula molecular de C6H12N2O4Pt e um peso molecular de 371,25. É solúvel em água em uma taxa de aproximadamente 14 mg/mL, e o pH de uma solução de 1% é de 5-7, enquanto a Cisplatina é solúvel em aproximadamente 1-2 mg/ML. Esses compostos são virtualmente insolúveis em etanol, acetona, e dimetilacetamida. Eles são atualmente administrados somente por infusão intravenosa.
[0210] Em outra realização, a presente invenção emprega inibidores de timidilato sintase. Esses agentes incluem o agente 5-FU (fluoruracila), que esteve em uso contra câncer por cerca de 40 anos. O composto age de diversas maneiras, mas, principalmente, como um inibidor de timidilato sintase, interrompendo a ação de uma enzima que é um fator crucial na síntese da pirimidina timina - que é importante na replicação de DNA. 5-FU não é absorvido via oral. Atualmente, a melhor terapia de tratamento para câncer pancreático é um ciclo de terapia utilizando Gemcitabina (Gemzar).
[0211] Como um análogo de pirimidina, esses compostos são transformados dentro da célula em diferentes metabólitos citotóxicos que são, então, incorporados em DNA e RNA, por fim, induzindo parada de ciclo celular e apoptose ao inibir a capacidade celular de sintetizar DNA. Esses compostos são tipicamente droga específica de fase S e somente ativos durante determinados ciclos celulares. Além de serem incorporados em DNA e RNA, essas drogas apresentaram inibir a atividade do complexo exosomo, um complexo exorribonuclease cuja atividade é essencial para sobrevida celular.
AGENTES DE INTENSIFICAÇÃO DE PENETRAÇÃO INTRACELULAR
[0212] A presente invenção tem base, em parte, em agentes de penetração, como ácidos alifáticos ligados a benzoato, cetoácidos funcionalizados (por exemplo ácido oxo-6- fenil-hexanoico), cetoésteres, aminoácidos acilados modificados (por exemplo, aminocaprilato de sódio N-[8-2-(2- hidroxibenzoil)), para intensificar substancialmente a permeabilidade da droga ou penetração em células neoplásicas para aumentar surpreendentemente e aprimorar inesperadamente a destruição de células neoplásicas. Assim, em um aspecto, a presente invenção provê um método para tratar câncer pela administração concomitante de maneira local ou regional de uma combinação de um agente terapêutico, como os descritos acima, junto a um agente de intensificação de penetração intracelular em quantidades e de maneira que resulte em diminuição e/ou destruição de tumor substancial.
[0213] A invenção contempla qualquer agente de intensificação de penetração intracelular adequado, conhecido ou ainda por ser descoberto ou desenvolvido.
[0214] Diversas empresas de liberação de droga desenvolveram esses compostos para aumentar a penetração celular para fins de liberação de compostos carregados ou de macromolécula ao fluxo sanguíneo por métodos sem injeção. Essas empresas incluem Emisphere Technologies, Acrux Pharma Pty, Ltd., Oramed Pharmaceuticals, Apollo Life Sciences, Diabetology, e Unigene. De modo geral, essas plataformas foram desenvolvidas para alcançar liberação sistêmica de componentes terapêuticos por meio de vias convencionais, como, oral, bucal, pulmonar ou dérmica; entretanto, nenhum contemplou o presente uso desses agentes de intensificação de penetração da maneira descrita em conjunto com a presente invenção.
[0215] Será apreciado que meios convencionais para liberar agentes ativos são geralmente limitados de maneira grave por barreiras biológicas, químicas e físicas. Tipicamente, essas barreiras são impostas pelo ambiente pelo qual essa liberação ocorre, o ambiente do alvo para liberação, ou o alvo em si. Agentes biológica ou quimicamente ativos são particularmente vulneráveis a essas barreiras. Na liberação a animais de agentes terapêuticos biologicamente ativos ou farmacológicos quimicamente ativos e, barreiras físicas e químicas são impostas pelo corpo. Exemplos de barreiras físicas são a pele e diversas membranas orgânicas que são atravessadas antes de atingir um alvo, e exemplos de barreiras químicas incluem, entre outros, variações em pH, bicamadas de lipídeos, e enzimas de degradação. A membrana celular também representa uma barreira importante tendo um efeito significativo na eficácia da liberação da droga.
[0216] A presente invenção tem base na combinação da liberação de um terapêutico anti-neoplásico com um agente de intensificação de penetração intracelular administrado localmente utilizando técnicas de formação de imagem avançadas para ajustar a dose e orientar a administração antes de ou ao mesmo tempo ou aproximadamente ao mesmo tempo que o agente terapêutico para intensificar substancialmente a penetração de membrana celular dos agentes anti-neoplásicos liberados localmente.
[0217] Da mesma forma, em um aspecto da invenção, o método aqui descrito envolve um “intensificador de penetração” ou carregador que transmite transporte celular aprimorado. Essas moléculas facilitam ou permitem a penetração e/ou transportam as moléculas terapêuticas pelas membranas biológicas nas células. Esse uso específico para esses compostos de penetração, como o descrito na Patente Norte- Americana da Emisphere Technologies No 5.650.386 (que é incorporada por referência em sua integridade), não foi contemplado anteriormente. Em outras palavras, a combinação de intensificadores de permeação capazes de facilitar o transporte intracelular de agentes anti-neoplásicos liberados localmente não foi considerada ou contemplada anteriormente na técnica.
[0218] Em uma realização, a presente invenção compreende ácido 6-oxo-6-fenil-hexanoico como o composto de intensificação de penetração intracelular ou um sal ou análogo deste,
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[0219] em um método para tratar câncer, por exemplo, um tumor sólido, compreendendo a administração concomitante de maneira local do composto acima e um agente anti-neoplásico terapêutico em quantidades terapeuticamente efetivas e de acordo com um regime que é eficaz para causar a diminuição substancial do tumor e/ou destruição do tumor.
[0220] Em outras realizações, o agente de intensificação de penetração intracelular é aminoácidos modificados, Ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino-octanoico,
Figure img0004
[0221] Ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino- decanoico, ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-amino-caprílico, ácido N-[4-(4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino1 butanoico, ácido 8-(N-2- hidroxi-4-metoxibenzoil)-aminocaprílico (4-MOAC), ácido 8-Oxo- 8-fenil-octanoico, ácido 8-(2,5-Diclorofenil)-8-oxo-octanoico, 2-etil-hexil 2-hidroxibenzoato, ácido 5-ciclo-hexil-5- oxovalérico, ácido 6-ciclo-hexil-6-oxo-hexanoico, ácido 7- ciclo-hexil-7-oxo-heptanoico, ácido 8-ciclo-hexil-8-oxo- octanoico, ácido 4-ciclopentil-4-oxobutírico, ácido 5- ciclopentil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclopentil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclopentil-7-oxo-heptanoico, ácido 8-ciclopentil-8- oxo-octanoico, ácido 4-ciclobutil-4-oxobutírico, ácido 5- ciclobutil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclobutil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclobutil-7-oxo-heptanoico, ácido 8-ciclobutil-8-oxo- octanoico, ácido 4-ciclopropil-4-oxobutírico, ácido 5- ciclopropil-5-oxovalérico, ácido 6-ciclopropil-6-oxo-hexanoico, ácido 7-ciclopropil-7-oxo-heptanoico, ácido 8-ciclopropil-8- oxo-octanoico, ácido 8-[(3-metilciclohexil)oxi]octanoico, ácido 7-[(3-metilciclohexil)oxi]heptanoico, ácido 6-[(3 metilciclohexil)oxi]hexanoico, ácido 5-[(3 metilciclohexil)oxi]pentanoico, ácido 4-[(3 metilciclohexil)oxi]butanoico, ácido 3-[(3- metilciclohexil)oxi]propanoico e outros sais farmaceuticamente aceitáveis destes, assim como octil salicilato ou, octisalato, Dicetopiperazinas, saponina, Acilcarnitinas, Alcanoilcolinas, taurodihidrofusidato, sulfóxidos, Oxazolidinonas, pirrolidonas, álcoois e alcanóis, ácido benzoico, glicóis, surfactantes, terpenos ou seus sais funcionalmente eficazes, derivados ou combinações destes.
[0222] Ainda, em realizações adicionais, o composto de intensificação de penetração intracelular é selecionado de qualquer um dos compostos descritos nas Patentes Norte-Americanas Nos 4.764.381; 4.783.450; 4.885.174; 4.983.396; 5.045.553; 5.118.845; 5.219.877; 5.401.516; 5.451.410; 5.540.939; 5.443.841; 5.541.155; 5.578.323; 5.601.839; 5.601.846; 5.627.270; 5.629.020; 5.643.957; 5.650.386; 5.693.338; 5.693.769; 5.709.861; 5.714.167; 5.773.647; 5.766.633; 5.776.888; 5.792.451; 5.804.688; 5.863.944; 5.866.536; 5.876.710; 5.879.681; 5.820.881; 5.834.010; 5.840.340; 5.935.601; 5.939.381; 5.955.503; 5.990.166; 5.958.457; 5.965.121; 5.972.387; 5.976.569; 5.989.539; 6.001.347; 6.051.258; 6.051.561; 6.060.513; 6.071.510; 6.090.958; 6.099.856; 6.100.298; 6.180.140; 6.221.367; 6.242.495; 6.245.359; 6.313.088; 6.331.318; 6.333.046; 6.344.213; 6.358.504; 6.395.774; 6.413.550; 6.428.780; 6.461.643; 6.525.020; 6.610.329; 6.623.731; 6.627.228; 6.642.411; 6.646.162; 6.663.887; 6.663.898; 6.693.208; 6.699.467; 6.673.574; 6.818.226; 6.846.844; 6.906.030; 6.916.489; 6.916.789; 6.960.355; 6.972.300; 6.991.798; 7.005.141; 7.067.119; 7.071.214; 7.084.279; 7.115.663; 7.125.910; 7.129.274; 7.138.546; 7.151.191; 7.186.414; 7.208.483; 7.217.703; 7.268.214; 7.276.534; 7.279.597; 7.297.794; 7.351.741; 7.384.982; 7.387.789; 7.390.834; 7.485.321; 7.491.796; 7.495.030; 7.553.872; 7.638.599; 7.670.626; 7.700.775; 7.727.558; 7.744.910; 7.820.722; 7.893.297; 7.951.971; 7.977.506; 8.003.697; 8.017.727; 8.026.392; 8. 088.734; e RE35 .862, cada uma das quais é aqui incorporada por referência.
[0223] Intensificadores de penetração intracelulares, em geral, têm pouca a nenhuma atividade farmacológica conhecida por si só. Essas tecnologias, como as descritas e apresentadas acima, tornam possível penetrar membranas para liberar um agente terapêutico sem alterar sua forma química ou integridade biológica. Esses intensificadores de penetração demonstraram absorção significativamente aumentada de diversos tipos diferentes de agentes.
AGENTE IMUNOTERAPÊUTICOS
[0224] Em outro aspecto, a invenção emprega um ou mais agentes imunoterapêuticos para intensificar mais os efeitos inibidores da célula tumoral e/ou destrutivos transmitidos pela combinação do agente anti-neoplásico terapêutico com o agente de intensificação de penetração intracelular. Por exemplo, o agente imunoterapêutico é liberado após os efeitos dos primeiros dois agentes terem se estabelecido, mas a invenção não é limitada a esse conceito. A invenção contempla qualquer regime de administração envolvendo todos os três agentes, contanto que os benefícios terapêuticos atribuíveis a cada um dos agentes possam ocorrer. Também é contemplado dentro do escopo da invenção que a administração do um ou mais agentes imunoterapêuticos tenha atividade imunoestimuladora que provê profilaxia contra a recorrência adicional de um câncer. Esse efeito imunoestimulante pode ser alcançado quando o agente for administrado via intratumoral ou intraperitoneal com ou sem um intensificador de penetração intracelular.
[0225] Os técnicos no assunto perceberão que um agente imunoterapêutico é um tratamento que visa utiliza o próprio sistema imune do indivíduo para combater câncer ou doença. Isso pode ser realizado ao estimular o próprio sistema imune do indivíduo ou para prover componentes suplementares de um sistema imune de outra forma falho ou defeituoso.
[0226] Imunoterapia é uma forma de terapia biológica que pode ser utilizada, na presente invenção, para suplementar e/ou intensificar os efeitos de tratamento com o agente terapêutico/tratamento de intensificação de penetração. De modo geral, há duas formas reconhecidas de imunoterapia, que são mencionadas como imunoterapias ativas e imunoterapias passivas. Imunoterapias ativas estimula o sistema imune próprio do corpo para combater a doença. Imunoterapias passivas utilizam componentes do sistema imune, como anticorpos, preparados fora do corpo, para intensificar o nível de resposta imune do corpo. Imunoterapias também podem funcionar ao focalizar determinados tipos de células ou antígenos (imunoterapias específicas) ou podem funcionar ao estimular de modo mais geral o sistema imune (imunoterapias não específicas ou, algumas vezes, mencionadas como adjuvantes). Alguns exemplos de imunoterapias contempladas pela invenção incluem terapia de anticorpo monoclonal (como rituximab e alemtuzumab), imunoterapias e adjuvantes não específicos (substâncias que auxiliam a resposta imune, como interleucina-2 e interferon- alfa), drogas imunomoduladoras (como Talidomida e Lenalidomida), e vacinas para câncer (por exemplo, agonistas de célula NKT, incluindo, entre outros α-GalCer, βManCer, ou glicolipídeos α-Gal).
[0227] Da mesma forma, agentes imunoterapêuticos, que também podem ser mencionados no mesmo significado que “imunomoduladores”, podem incluir, por exemplo, interleucinas (por exemplo, IL-2, IL-7, ou IL-12), determinadas outras citosinas (por exemplo, interferons, fator estimulador de colônia de crescimento (G-CSF), imiquimode), quimiocinas, e outros tipos de agentes, que podem incluir antígenos, epítopos, anticorpos, anticorpos monoclonais ou, ainda, um veículo de liberação para liberar um ou mais desses compostos, e ainda também podem incluir células de sistema imune recombinantes. Esses agentes imunoterapêuticos podem incluir formas recombinantes, formas sintéticas e preparações naturais (vide D’Alessandro, N. et al., Cancer Therapy: Differentiation, Immunomodulation and Angiogenesis, New York: Springer-Verlag, 1993).
[0228] Em determinadas realizações, o agente imunoterapêutico da invenção é uma vacina para câncer que pode incluir, por exemplo, Ovalabumina, Neuvenge®, Oncophage, CimaVax-EGF, Mobilan, glicolipídeos α-Gal, vacinas de liberação de adenovírus, CDX1307 e CDX1401 de Celldex; GRNVAC1, vacinas de base viral, MVA-BN, PROSTVAC®, Advaxis’; ADXS11-001, ADXS31- 001, ADXS31-164, BiovaxID, proteína de ligação de folato (E39), Fator estimulante de colônia de macrófagos e granulócitos (GM- CSF) com e sem E75 (NeuVax) ou OncoVEX, trastuzumab, Ae-37, IMA901, SC1B1, Stimuvax, peptídeos que podem provocar resposta de linfócitos citotóxicos, vacinas de peptídeo incluindo vacina de peptídeo telomerase (GV1001), peptídeo survinina, peptídeo MUC1, peptídeo ras, Peptídeo TARP 29-37-9V, peptídeo aprimorado de epítopo, Vetor de DNA pPRA-PSM com peptídeos sintéticos E- PRA e E-PSM; vacina Ad.p53 DC, NY-ESO-1 Plasmid DNA (pPJV7611), células tumorais (humanas) alogênicas geneticamente modificadas para a expressão de IL-1, IL-7, GM-CSF, CD80 ou CD154, vacina para câncer Pancreático-HiperAgudo(R) (HAPa-1 e HAPa-2 components), Melaxin (vacina dendritoma autóloga) e BCG, GVAX (CG8123), fibroplastos cutâneos e células tumorais autólogos modificados de ligante CD40 e gene IL-2, ALVAC-hB7.1, VXM01 de Vaximm Gmbh, AlloStim-7 de Immunovative Therapies, ProstAtak™, TG4023 (MVA-FCU1), HSPPC-96 de Antigenic, DPX-0907 de Immunovaccine Technologies que consiste em peptídeos restritos de HLA-A2 específicos, um peptídeo T Auxiliar universal, um polinucleotídeo adjuvante, um lipossomo e Montanide (ISA51 VG), GSK2302032A, ISF35 de Memgen, OVax de Avax: vacina Ovariana Modificada por DNP, Autóloga, Theratope®, Ad100-gp96Ig-HLA A1, vacina de recombinante Humano rEGF-P64K/Montaine da Bioven, TARP 29-37, ou DN24-02 da Dendreon.
[0229] Em outra realização, o agente imunoterapêutico leva vantagem do sistema imune inato do corpo e tem o efeito quando introduzido do desencadeador da resposta imune inata contra o câncer ou tumor indesejado. Em uma realização, em particular, a presente invenção utiliza um agente imunoterapêutico que converte efetivamente o tumor alvo em uma vacina in situ (por exemplo, utilização de um agente anti-tumor de células NKT).
[0230] Por exemplo, essa realização pode envolver a geração de antígenos associados a tumor autólogos (TAA) em pacientes tratados. Glicolipídeos α-Gal carregam o epítopo α- gal de carboidrato (Galα1-3β1-4GlcNac-R) que lida o anticorpo que ocorre naturalmente mais abundante em humanos - o anticorpo anti-Gal. O anticorpo anti-Gal está presente em altas concentrações devido à exposição contínua ao epítopo α-Gal devido a sua presença em bactérias. O tecido humano não contém epítopos α-gal naturais, uma vez que poderia causar um ataque pelo sistema imune naquele tecido. Assim, tumores não são vulneráveis a ataque pelos anticorpos anti-α-Gal que ocorrem naturalmente. O aspecto inventivo de base é que glicolipídeos α-Gal injetados como micelas inseridas me membranas de célula tumoral, resultando em expressão de epítopo α-Gal em células tumorais e, assim, a ligação do anticorpo anti-Gal natural. Dessa maneira, o tumor em si se torna uma vacina in situ. A interação de Ag-epítopo/Gal Ab ativa o complemento e gera fatores quimitáticos de clivagem complementar que recrutam células que apresentam antígeno (APC). APC transporta TAA internalizado a linfonodos regionais, processa e apresenta os múltiplos peptídeos de TAA para ativação de células T específicas de tumor. As células T proliferam, deixam o linfonodo e circulam para buscar e destruir o tumor e quaisquer micrometástases que apresentam TAA autólogo.
[0231] A tecnologia desmonstrou-se altamente eficaz in vivo. A injeção intratumoral de epítopos α-gal ligados a lipídeos em um modelo de camundongo knockout (isto é, camundongos com epítopo α-gal ausente) com tumores de adenocarcinoma desenvolvidos de tamanho significativo demonstrou regressão dos tumores e prevenção de metástase distal. Além disso, um estudo clínico de variação de dose em humano (ND depositado) que administrou lipídeos α-Gal produzidos por GMP a 11 pacientes com adenocarcinomas em estado tardio demonstrou a segurança do sistema e uma expectativa de vida aumentada para diversos pacientes, incluindo os com adenocarcinoma pancreático. Suporte descritivo adicional desse agente imunoterapêutico pode ser encontrado na Patente Norte- Americana No 7.820.628, que é incorporada por referência em sua integridade.
[0232] Em outra realização, a invenção envolve o uso de β-manosilceramida (β-ManCer) para tratar pacientes. β- ManCer é um Agonista de NKT que promove imunidade contra tumores e agentes infecciosos por meio de óxido nítrico e mecanismos dependentes de TNFα. β-ManCer também pode ser utilizado com α-GalCer para intensificar de maneira sinergística os efeitos de α-GalCer. O β-ManCer pode conter uma parte de esfingosina e uma parte de ácido graxo tendo um grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada tendo de cerca de 8 a cerca de 49 átomos de carbono, de cerca de 18 a cerca de 49 átomos de carbono, de cerca de 8 a cerca de 15 átomos de carbono, ou de cerca de 18 a cerca de 30 átomos de carbono. Em realizações relacionadas, β- ManCer tem a seguinte estrutura:
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[0233] Suporte descritivo adicional desse agente imunoterapêutico pode ser encontrado no Pedido de Patente Internacional No PCT/US2011/028024, que é incorporado por referência em sua integridade.
[0234] Da mesma forma, em um aspecto, a presente invenção compreende a administração concomitante de maneira local de um agente anti-neoplásico terapêutico e um agente de intensificação de penetração intracelular em quantidades terapeuticamente efetivas e de acordo com um regime que resulta em diminuição substancial e/ou destruição de um tumor alvo. O método da invenção ainda compreende a intensificação dos efeitos do agente terapêutico e do agente de intensificação de penetração intracelular ao administrar um agente imunoterapêutico. O tratamento resulta em diminuição e/ou destruição substancial de células tumorais, quaisquer micrometastases ou células metastáticas que foram recolocadas a outras parte do corpo. Em uma realização, o agente imunoterapêutico é uma vacina para câncer que faz com que o tumor funcione como uma vacina in situ, por exemplo, introdução dos epítopos α-gal no tumor.
[0235] A introdução dos agentes imunoterapêuticos da invenção, por exemplo, uma vacina para câncer (por exemplo, agonistas de célula T), pode ser alcançada utilizando qualquer abordagem adequada, incluindo por administração local ou regional do agente no, próximo ou dentro do tumor ou micrometástases. O agente também pode ser liberado, quando adequado, por meio de terapia de gene. Por exemplo, no caso de uma vacina para câncer que envolve a introdução de um antígeno de indução de anticorpo particular em um tumor, o antígeno de indução de anticorpo pode ser introduzido ao injetar ou, de outra forma, administrar diretamente um vetor genético ou, de outra forma, molécula de ácido nucléico capaz de expressão o antígeno desejado no tumor. Os antígenos em si também podem ser administrados diretamente no tecido alvo.
NEOPLASIAS ALVO
[0236] A presente invenção contempla o tratamento de uma ampla variação de doenças, incluindo tumores de todos os tipos, localizações, tamanhos e características. Por exemplo, o método da invenção é adequado para tratar, por exemplo, câncer pancreático e câncer de cólon.
[0237] Em outras realizações, virtualmente, qualquer tipo de câncer pode ser tratável pela presente invenção, incluindo as seguintes neoplasias: Leucemia mieloide aguda Carcinoma adrenocortical Neoplasias relacionadas à AIDS linfoma relacionado à AIDS Câncer anal Câncer do apêndice Astrocitoma, cerebelar ou cerebral infantil Carcinoma celular basal Câncer do duto biliar, extra-hepático Câncer de bexiga Câncer ósseo, Osteosarcoma/Histiocitoma fibroso maligno Glioma de tronco encefálico Tumor cerebral Tumor cerebral, astrocitoma cerebelar Tumor cerebral, astrocitoma/glioma maligno cerebral Tumor cerebral, ependimoma Tumor cerebral, meduloblastoma Tumor cerebral, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais Tumor cerebral, glioma de via visual e glioma hipotalámico Câncer de mama Adenomas brônquicos/carcinoides Linfoma Burkitt Tumor carcinoide, infantil Tumor carcinoide, gastrointestinal Carcinoma primário desconhecido Linfoma de sistema nervoso central, primário Astrocitoma cerebelar, infantil Astrocitoma cerebral/Glioma maligno, infantil Câncer cervical Neoplasias infantis Leucemia linfocítica crônica Leucemia mielogênica crônica Distúrbios mieloproliferativos crônicos Câncer de Cólon Linfoma de célula T cutâneo Tumor de célula pequena redonda desmoplásico Câncer do endométrio Ependimoma Câncer esofágico Sarcoma de Ewing na família Ewing de tumores Tumor de célula germinal extracraniano, Infantil Tumor de célula germinal extragonadal Câncer de duto biliar extra-hepático Câncer ocular, Melanoma Intraocular Câncer Ocular, Retinoblastoma Câncer de Vesícula Biliar Câncer Gástrico (Estômago) Tumor carcinoide gastrointestinal Tumor estromal gastrointestinal (GIST) Tumor de célula germinal: extracraniano, extragonadal, ou de ovário Tumor trofoblástico gestacional Glioma do tronco encefálico Glioma, Atrocitoma Cerebral Infantil Glioma, de Via Visual e Hipotalámico Infantil Carcinoide gástrico Leucemha de célula capilar Câncer da cabeça e pescoço Câncer do coração Câncer hepatocelular (fígado) Linfoma de Hodgkin Câncer Hipofaríngeo Glioma hipotalámico e de via visual infantil Melanoma Intraocular Carcinoma de Células de Ilhotas (Pâncreas Endócrino) Sarcoma de Kaposi Câncer dos rins (câncer de célula renal) Câncer de Laringe Leucemias Leucemia aguda linfoblástica (também denominada leucemia linfocítica aguda) Leucemia mieloide aguda (também denominada leucemia mieloide aguda) Leucemia linfocítica crônica (também denominada leucemia linfocítica crônica) Leucemia mielogênica crônica (também denominada leucemia mieloide crônica) Leucemia, célula capilar Câncer de lábio e cavidade oral Liposarcoma Câncer de Fígado (Primário) Câncer de Pulmão, célula não pequena Câncer de Pulmão, célula pequena Linfomas Linfoma, relacionado a AIDS Linfoma, Burkitt Linfoma, célula T cutânea Linfoma, Hodgkin Linfomas, Não Hodgkin (uma antiga classificação de todos os linfomas, exceto de Hodgkin) Linfoma, Sistema Nervoso Central Primário Macroglobulinemia, Waldenstrom Histocitoma Fibroso Maligno de Osso/Osteosarcoma Meduloblastoma, Infantil Melanoma Melanoma, Intraocular (Olho) Carcinoma de Célula de Merkel Mesotelioma, Maligno Adulto Mesotelioma, Infantil câncer do Pescoço Escamoso Metastático com Primário oculto Câncer da boca Síndrome de neoplasia Endócrina Múltipla, Infantil Mieola múltiplo/Neoplasma de Plasma celular Micose Fungoide Síndromes Mielodisplásicas Doenças Mielodisplásicas/Mieloproliferativas Leucemia Mielogênica, Crônica Leucemia Mieloide, Aguda adulta Leucemia Mieloide, Aguda Infantil Mieloma, Múltiplo (Câncer da Medula Óssea) Distúrbios mieloproliferativos, Crônicos Câncer de cavidade nasal e seio paranasal Carcinoma nasofaríngeo Neuroblastoma Linfoma Não Hodgkin Câncer de pulmão de células não pequenas Câncer Oral Câncer Orofaríngeo Osteosarcoma/Histiocitoma fibroso maligno do osso Câncer de ovário Câncer epitelial de ovário (Tumor epitelial-estromal de superfície) Tumor de célula germinal ovariano Tumor potencial maligno lento ovariano Câncer pancreático Câncer pancreático, célula da ilhota Câncer de seio paranasal e cavidade nasal Câncer de paratireóide Câncer Peniano Câncer Faríngeo Feocromocitoma Astrocitoma de glândula pineal Germinoma de glândula pineal Pineoblastoma e tumores neuroectoddérmicos primitivos supratentoriais, infantil Adenoma Pituitário Neoplasia de Célula Plasmática/Mieola múltiplo Blastoma Pleuropulmonar Linfoma de sistema nervoso central primário Câncer de Próstata Câncer Retal Carcinoma de Célula Renal (câncer de rim) Câncer de célula pelve renal e uretra, transicional Retinoblastoma Rabdomiosarcoma, infantil Câncer de glândula salivar Sarcoma, família Ewing de tumores Sarcoma, Kaposi Sarcoma, tecido mole Sarcoma, uterino Síndrome de Sézary Câncer de pele (não melanoma) Câncer de Pele (melanoma) Carcinoma de pele, célula Merkel Câncer de pulmão de células pequenas Câncer de intestino delgado Sarcoma de Tecido Mole Carcinoma de Célula Escamosa - vide Câncer de Pele (não melanoma) Câncer de Pescoço Escamoso com primário oculto, metastático Câncer de Estômago Tumor neuroecodérmico primitivo supratentorial, infantil Linfoma de célula T, cutâneo - vide Micose Fungoide e síndrome de Sézary Câncer de testículo Câncer de garganta Timoma, infantil Timoma e Carcinoma Tímico Câncer de Tireóide Câncer de Tireóide, infantil Câncer de célula transicional pelve renal e uretra Tumor trofoblástico, gestacional Carcinoma de local primário desconhecido, adulto Carcinoma de local primário desconhecido, infantil Câncer de célula transicional pelve renal e uretra Câncer uterino, endometrial Sarcoma uterino Câncer Vaginal Glioma de via visual e hipotalámico, infantil Câncer Vulvar Macroglobulinemia de Waldenstrom Tumor de Wilms (câncer de rins), infantil
[0238] Os técnicos no assunto perceberão como as neoplasias são classificadas. Tipicamente, neoplasias são classificadas pelo tipo de célula que a célula tumoral se assemelha e, portanto, presume-se ser a origem do tumor. Esses tipos incluem: • Carcinoma: Neoplasias derivadas de células epiteliais. Esse grupo inclui muitas das neoplasias mais comuns, particularmente, pessoas mais velhas e incluem quase todos se desenvolvendo na mama, próstata, pulmão, pâncreas, e cólon. • Sarcoma: Neoplasias que surgem do tecido conectivo (isto é osso, cartilagem, gordura, nervo), cada um dos quais se desenvolve de células que se originam em células mesenquimais fora da medula óssea. • Linfoma e leucemia: Essas duas classes de câncer surgem de células hematopoiéticas (formação de sangue) que deixam a medula e tendem a maturar em linfonodos e sangue, respectivamente. • Tumor de célula germinal: Neoplasias derivadas de células pluripotentes, a maioria geralmente apresentando-se no testículo ou no ovário (seminoma e disgerminoma, respectivamente). • Blastoma: Neoplasias derivadas de células “precursoras” imaturas ou tecido embrionário. Estes são mais comuns em crianças.
[0239] Ademais, será apreciado que neoplasias são comumente denominadas utilizando -carcinoma, -sarcoma ou - blastoma como um sufixo, com a palavra Latina ou Grega para o órgão ou tecido de origem como uma raiz. Por exemplo, neoplasias da parênquima de fígado surgindo de células epiteliais malignas são denominadas hepatocarcinoma, enquanto uma malignidade que surge de células precursoras de fígado primitivas é denominada um hepatoblastoma, e um câncer que surge de células de gordura é denominado um liposarcoma. Para algumas neoplasias comuns, o nome do órgão em Inglês é utilizado. Por exemplo, o tipo mais comum de câncer de mama é denominado carcinoma ductal da mama. Aqui, o adjetivo ductal se refere à aparência do câncer sob microscópio, que sugere que se origina nos dutos de leite.
[0240] Tumores benignos (que não são neoplasias) são denominados utilizando -oma como um sufixo com o nome de órgão como a raiz. Por exemplo, um tumor benigno de células musculares moles é denominado leiomioma (o nome comum desse tumor benigno que ocorre frequentemente no útero é fibroide). De maneira confusa, alguns tipos de câncer também utilizam o sufixo -oma, exemplos incluindo melanoma e seminoma.
[0241] Alguns tipos de câncer são denominados pelo tamanho e forma das células sob um microscópio, como um carcinoma de célula gigante, carcinoma de células fusiformes, e carcinoma de células pequenas.
[0242] A presente invenção, de modo geral, pode tratar todas as formas das neoplasias acima. Por exemplo, o método da invenção pode tratar vantajosamente tumores sólidos que surgem em qualquer tecido do corpo, incluindo, entre outros, a pele, osso, músculo, mama, órgão, rim, fígado, pulmão, vesícula biliar, pâncreas, cérebro, esôfago, bexiga, intestino grosso, intestino delgado, baço, estômago, próstata, testículos, ovários, ou útero.
[0243] A presente invenção, de modo geral, também pode tratar todas as formas das neoplasias acima e onde o câncer está em qualquer estágio. O técnico no assunto perceberá que a gravidade do câncer é em estágios (I a IV) com prognóstico de sobrevida no estágio III e IV, sendo geralmente baixo para diversos tipos de câncer.
[0244] A presente invenção também pode ser efetiva contra tumores que surgem de metástase de outra fonte de tumor ou tumor primário. Os locais que sofreram metástase podem ser tumores visíveis, ou também podem ser no nível de células únicas ou micrometastases.
[0245] Em uma realização, a presente invenção é direcionada a um método para tratar um tumor pancreático ou tumor pancreático metastático.
[0246] Em uma realização exemplar, a presente invenção é direcionada a um método para tratar um tumor de cólon ou tumor de cólon metastático.
[0247] A redução do crescimento de tumor significa uma redução mensurável no crescimento do tumor de pelo menos cerca de 0,01 vez (por exemplo 0,01, 0,1, 1, 3, 4, 5, 10, 100, 1000 vezes ou mais) ou redução em pelo menos cerca de 0,01% (por exemplo 0,01, 0,1, 1, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99 ou 100%), conforme comparado ao crescimento medido ao longo do tempo antes do tratamento, conforme definido aqui.
[0248] A erradicação completa do tumor também pode ser alcançada por meio de métodos da invenção. Erradicação se refere à eliminação do tumor. O tumor é considerado por ser eliminado quando não for mais detectável, utilizando métodos de detecção conhecidos na técnica (por exemplo, formação de imagem).
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0249] A invenção provê composições farmacêuticas para uso em qualquer um dos métodos descritos aqui. As composições farmacêuticas contêm um agente terapêutico, um agente de intensificação de permeação intracelular, e/ou um agente imunoterapêutico.
[0250] Em realizações, as composições farmacêuticas incluem um carregador farmaceuticamente aceitável. O termo “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência regladora do governo Federal ou Estadual ou listada na Farmacopéia Norte-Americana ou outra farmacopéia reconhecida geralmente para uso em animais e, mais particularmente, em humanos. O termo “carregador” se refere a um diluente, adjuvante, excipiente, ou veículo com o qual o agente terapêutico é administrado. Esses carregadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo os de petróleo, origem animal, vegetal ou sintético, como um óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, óleo de oliva, gel (por exemplo, hidrogel), e similares. Solução fisiológica é um carregador preferido quando a composição farmacêutica for administrada via intravenosa. Soluções fisiológicas e soluções de dextrose e glicerol aquosas também podem ser empregada como carregadores líquidos, particularmente, para soluções injetáveis.
[0251] Excipientes farmacêuticos aceitáveis incluem amido, glicose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, flúor, giz, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato glicerol, talco, cloreto de sódio, leite magro seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol, e similares. A composição, Se desejado, também pode conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH. Essas composições podem ter a forma de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação sustentada e similares. Formulação oral pode incluir carregadores padrão, como graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio etc. Exemplos de carregadores farmacêuticos adequados são descritos em “Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martin, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua integridade. Essas composições, geralmente, conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente terapêutico, o agente de intensificação de permeação intracelular, e/ou o agente imunoterapêutico, em forma purificada, junto a uma quantidade adequada de carregador, de modo a prover a forma para administração adequada ao paciente. A formulação deve se adequar ao modo de administração.
[0252] Em realizações, o agente terapêutico, o agente de intensificação de permeação intracelular ou sua combinação, e/ou o agente imunoterapêutico são administrados de maneira local como uma composição de liberação imediata ou de liberação controlada, por exemplo, por dissolução controlada e/ou pela difusão da substância ativa. Liberação controlada por dissolução ou difusão pode ser alcançada ao incorporar a substância ativa em uma matriz adequada. Uma matriz de liberação controlada pode incluir um ou mais dentre goma-laca, cera de abelha, cera de glicose, cera de castor, cera carnaúba, álcool estearílico, monoestearato gliceril, diestearato gliceril, palmitoestearato gliceril, etilcelulose, resinas acrílicas, ácido L-polilático, acetato butirato de celulose, cloreto de polivinila, acetato de polivinila, pirrolidona vinil, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2- hidroximetacrilato, hidrogéis metacrilato, 1,3 butileno glicol, metacrilato etileno glicol e/ou polietilenos glicóis. Em uma formulação de matriz de liberação controlada, o material de matriz também pode incluir, por exemplo, metilcelulose hidratada, cera carnaúba e álcool estearílico, carbopol 934, silicone, triestearato gliceril, acrilato de metila-metacrilato de metila, cloreto de polivinila, polietileno e/ou fluorcarbono halogenado.
[0253] Em realizações relacionadas, a matriz de liberação contraída é um hidrogel. Um hidrogel é uma rede polimérica tridimensional, hidrofílica ou anfifílica capaz de captar grandes quantidades de água. As redes são compostas de homopolímeros ou copolímeros, que são insolúveis devido à presença de ligações cruzadas químicas ou físicas covalentes (por exemplo, interações, emaranhados iônicos, hidrofóbicos). As ligações cruzadas provêem a estrutura de rede e integridade física. Hidrogéis apresentam uma compatibilidade termodinâmica com água, o que permite que elas se avolumem em meio aquoso. As cadeias da rede são conectada de maneira que existam poros e que uma fração substancial desses poros sejam de dimensões entre 1 nm e 1000 nm.
[0254] Os hidrogéis podem ser preparados por biopolímeros ou polímeros sintéticos hidrofílicos de ligação cruzada. Exemplos dos hidrogéis formados de ligação cruzada física ou química de biopolímeros hidrofílicos, incluem, entre outros, hialuronanos, quitosanos, alginados, colágeno, dextrano, pectina, carragenina, polilisina, gelatina, agarose, (met)acrilato-oligolactídeo-PEO-oligolactídeo-(met)acrilato, poli(etileno glicol) (PEO), poli(propileno glicol) (PPO), copolímeros PEO-PPO-PEO (Plurônicos) , poli (fosfazeno), poli (metacrilatos), poli(N-vinilpirrolidona) , copolímeros PL(G)A-PEO-PL(G)A, poli(etileno imina), e similares. Vide Hennink and van Nostrum, Adv. Drug Del. Rev. 54:13-36 (2002); Hoffman, Adv. Drug Del. Rev. 43:3-12 (2002); Cadee et al., J Control. Release 78:1-13 (2002); Surini et al., J. Control. Release 90:291-301 (2003); e Patente Norte-Americana No 7.968.085, cada um dos quais é incorporado por referência em sua integridade. Esses materiais consistem em cadeias principais de alto peso molecular feitas de polissacarídeos ou polipeptídeos lineares ou ramificados.
[0255] A quantidade da composição farmacêutica da invenção que será efetiva no tratamento ou prevenção de um tumor sólido pode depender da natureza do tumor e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão, incluindo técnicas de formação de imagem. Além disso, testes in vitro podem ser opcionalmente empregados para identificar variações de dose ideais. A dose precisa a ser empregada na formulação também pode depender da via de administração, e da gravidade do tumor, e deve ser decidida de acordo com o julgamento do médico e circunstâncias de cada paciente. Doses efetivas podem ser extrapoladas das curvas de resposta de dose derivadas de sistemas de teste de modelo in vitro ou animais.
DOSAGENS E REGIMES DE ADMINISTRAÇÃO
[0256] Os agentes terapêuticos, agentes de imunoterapêuticos, ou composições contendo esses agentes são administrados de maneira compatível com a formulação de dosagem e, nessa quantidade, conforme pode ser terapeuticamente efetiva, protetora e imunogênica.
[0257] Os agentes e/ou composições podem ser administrados por meio de vias diferentes, incluindo, entre outros, oral, parenteral, bucal e sublingual, retal, aerossol, nasal, intramuscular, subcutânea, intradérmica e tópica. O termo parenteral, conforme aqui utilizado, inclui, por exemplo, injeção intraocular, subcutânea, intraperitoneal, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intralesional, e intracraniâna ou outras técnicas de infusão.
[0258] Em realizações, a administração dos agentes terapêuticos e/ou do agente de intensificação de permeação intracelular é liberada de maneira local ou regional (por exemplo, via intratumoral).
[0259] Em realizações, os agentes e/ou composições formulados, de acordo com a presente invenção, são formulados e liberados de maneira a evocar uma resposta imune sistêmica. Assim, em realizações, as formulações são preparadas ao colocar em associação, de maneira uniforme e íntima, o princípio ativo com carregadores líquidos. Formulações adequadas para administração incluem soluções estéreis aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que oferecem formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenados em uma condição seca por congelamento (liofilizada) precisando somente da adição do carregador líquido estéril, por exemplo, água, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos comumente utilizados por um técnico no assunto.
[0260] Os agentes e/ou composições podem ser administrados em diferentes formas, incluindo, entre outros, soluções, emulsões e suspensões, microesferas, partículas, micropartículas, nanopartículas, lipossomos e similares.
[0261] Os agentes e/ou composições são administrados de maneira compatível com a formulação de dosagem, e em uma quantidade, conforme pode ser terapeuticamente efetiva, imunogênica e protetora. A quantidade a ser administrada depende do indivíduo a ser tratado, incluindo, por exemplo, o tamanho do tumor, o estágio da doença, e a capacidade do sistema imune do indivíduo para sintetizar anticorpos e/ou para produzir uma resposta imune mediada por célula. Quantidades precisas de princípios ativos necessários para serem administrados dependem do julgamento do médico. Entretanto, variações de dosagem adequadas são prontamente determináveis por um técnico no assunto e podem ser da ordem de microgramas a miligramas do(s) princípio(s) ativo(s) por dose. A dosagem também pode depender da via de administração e pode variar de acordo com o tamanho do hospedeiro.
[0262] Os agentes e/ou composições devem ser administrados a um indivíduo em uma quantidade efetiva para estimular uma resposta imune protetora no indivíduo. Regimes de dosagem e tratamento específicos para qualquer indivíduo particular podem depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de droga, a gravidade e evolução da doença (incluindo tamanho do tumor), condição ou sintomas, a disposição do indivíduo para a doença, condição ou sintomas, método de administração, e o julgamento do médico do tratamento. As dosagens reais podem ser prontamente determinadas por um técnico no assunto.
[0263] Formulações de dosagem única exemplares são as contendo uma dose ou unidade, ou uma fração adequada desta, do ingrediente administrado. Deve ser entendido que, além dos ingredientes mencionados aqui, as formulações da presente invenção podem incluir outros agentes comumente utilizados por um técnico no assunto.
[0264] Tipicamente, em tratamentos administrados de maneira sistemática convencionais, uma dosagem terapeuticamente efetiva deve produzir uma concentração sérica de composto de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 50-100 μg/ml. As composições farmacêuticas tipicamente provêem uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de composto por quilograma de peso corporal por dia. Por exemplo, dosagens para administração sistêmica a um paciente humano pode variar de 110 μg/kg, 20-80 μg/kg, 5-50 μg/kg, 75-150 μg/kg, 100-500 μg/kg, 250-750 μg/kg, 500-1000 μg/kg, 1-10 mg/kg, 5-50 mg/kg, 25-75 mg/kg, 50-100 mg/kg, 100-250 mg/kg, 50-100 mg/kg, 250-500 mg/kg, 500-750 mg/kg, 750-1000 mg/kg, 1000-1500 mg/kg, 15002000 mg/kg, 5 mg/kg, 20 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 500 mg/kg, 1000 mg/kg, 1500 mg/kg, ou 2000 mg/kg. Formas unitárias de dosagem farmacêutica são preparadas para prover de cerca de 1 mg a cerca de 5000 mg, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 2500 mg do composto ou uma combinação de ingredientes essenciais por forma unitária de dosagem.
[0265] Em geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz do presentes compostos em forma de dosagem comumente varia de discretamente menos que cerca de 0,025 mg/kg/dia a cerca de 2,5 g/kg/dia, preferencialmente, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia do paciente ou consideravelmente mais, dependendo do composto utilizado, a condição ou infecção tratada e a via de administração, embora exceções a essa variação de dosagem possam ser contempladas pela presente invenção. Em uma realização exemplar, compostos de permeação intracelular, de acordo com a presente invenção, podem ser administrados via intratumoral em quantidades que variam de cerca de 0,5 mg/ml de solução de dosagem a cerca de 50 mg/ml. Em outra realização exemplar, compostos de permeação intracelular, de acordo com a presente invenção, podem ser administrados via intratumoral em quantidades que variam de cerca de 10 mg/ml a cerca de 30 mg/ml. A dosagem do(s) composto(s) de permeação intracelular pode depender do tipo de câncer sendo tratado, do composto particular utilizado, do agente terapêutico, e outros fatores e condições clínicas do paciente e a via de administração. Deve ser entendido que a presente invenção tem aplicação para uso tanto humano quanto veterinário.
[0266] Os agentes e/ou composições são administrados em uma ou mais doses, conforme necessário, para atingir o efeito desejado. Assim, os agentes e/ou composições podem ser administrados em 1, 2, 3, 4, 5, ou mais doses. Ainda, as doses podem ser separadas por qualquer período de tempo, por exemplo horas, dias, semanas, meses e anos.
[0267] Os agentes e/ou composições podem ser formulados como líquidos ou pós secos, ou na forma de microesferas.
[0268] Os agentes e/ou composições podem ser armazenados em temperaturas de cerca de -100 °C a cerca de 25 °C, dependendo da duração de armazenamento. Os agentes e/ou composições também podem ser armazenados em um estado liofilizado em diferentes temperaturas, incluindo temperatura ambiente. Os agentes e/ou composições podem ser esterilizados por meios convencionais conhecidos a um técnico no assunto. Esses meios incluem, entre outros, filtração. A composição também pode ser combinada a agentes bacteriostáticos para inibir o crescimento bacteriano.
[0269] A quantidade de princípio ativo que pode ser combinado a materiais carregadores para produzir uma forma de dosagem única pode variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Em realizações, uma preparação pode conter de cerca de 0,1% a cerca de 95% de composto ativo (m/m), de cerca de 20% a cerca de 80% composto ativo, ou de qualquer porcentagem entre estes.
[0270] Em realizações, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para intensificar a estabilidade do composto formulados ou sua forma de liberação.
[0271] Em realizações, os carregadores farmacêuticos podem ser na forma de uma preparação líquido estéril, por exemplo, como uma suspensão aquosa estéril ou oleaginosa.
[0272] Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico.
[0273] Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo insípido pode ser empregado, incluir mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, conforme são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como óleo de oliva ou óleo de castor, especialmente em suas versões polioxietilada. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, como emulsões e ou suspensões.
[0274] Outros surfactantes comumente utilizados, como TWEEN® ou SPAN® e/ou outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade similares que são comumente utilizados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados para fins de formulação.
[0275] Em realizações, os agentes e/ou composições podem ser liberados em um sistema de liberação exosomal. Exosomos são pequenas vesículas de membrana que são liberadas ao ambiente extracelular durante a fusão de corpos multivesiculares com membrana plasmática. Exosomos são secretados por diversos tipos celulares, incluindo células hematopoiéticas, células epiteliais normais e, até, algumas células tumorais. Exosomos são conhecidos por carregarem MHC classe I, diversas moléculas co-estimulantes e algumas tetraspaninas. Estudos recentes apresentaram o potencial utilizando exosomos nativos como estimuladores imunológicos.
[0276] Também contemplada pela invenção é a liberação dos agentes e/ou composições utilizando nanopartículas. Por exemplo, os agentes e/ou composições providos aqui podem conter nanopartículas tendo pelo menos um ou mais agentes ligados a elas, por exemplo, ligados à superfície da nanopartícula. Uma composição inclui tipicamente muitas nanopartículas com cada nanopartícula tendo pelo menos um ou mais agentes ligados a ela. Nanopartículas podem ser metais coloidais. Um metal coloidal inclui qualquer partícula de metal insolúvel em água ou composto metálico disperso em água em estado líquido. Tipicamente, um metal colóide é uma suspensão de partículas de metal em solução aquosa. Qualquer metal que pode ser feito na forma coloidal pode ser utilizado, incluindo ouro, prata, cobre, níquel, alumínio, zinco, cálcio, platina, paládio e ferro. Em alguns casos, nanopartículas de ouro são utilizadas, por exemplo, preparadas de HAuCl4. Nanopartículas podem ter qualquer forma e pode variar em tamanho de cerca de 1 nm a cerca de 10 nm em tamanho, por exemplo, cerca de 2 nm a cerca de 8 nm, cerca de 4 a cerca de 6 nm, ou cerca de 5 nm em tamanho. Métodos para fazer nanopartículas de metal coloidal, incluindo nanopartículas coloidais de ouro de HAuCl4, são conhecidos aos técnicos no assunto em questão. Por exemplo, os métodos aqui descritos assim como os descritos em qualquer parte (por exemplo, Publicação de Patente Norte-Americana Nos 2001/005581; 2003/0118657; e 2003/0053983, que são aqui incorporadas por referência) são úteis em orientação para fazer nanopartículas.
[0277] Em determinados casos, uma nanopartícula pode ter dois, três, quatro, cinco, seis ou mais agentes ativos ligados a sua superfície. Tipicamente, muitas moléculas de agentes ativos são ligados à superfície da nanopartícula em muitas localizações. Da mesma forma, quando uma nanopartícula for descrita como tendo, por exemplo, dois agentes ativos ligados ela, a nanopartícula tem dois agentes ativos, cada um tendo sua própria estrutura molecular exclusiva, ligada à sua superfície. Em alguns casos, uma molécula de um agente ativo pode ser ligada à nanopartícula pode meio de um único local de afixação ou por meio de múltiplos locais de afixação.
[0278] Um agente ativo pode ser ligado direta ou indiretamente a uma superfície de nanopartícula. Por exemplo, o agente ativo pode ser ligado diretamente à superfície de uma nanopartícula ou indiretamente pode meio de um ligante interferente.
[0279] Qualquer tipo de molécula pode ser utilizado como um ligante. Por exemplo, um ligante pode ser uma cadeia alifática incluindo pelo menos dois átomos de carbono (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais átomos de carbono), e pode ser substituída por um ou mais grupos funcionais, incluindo funcionalidades de cetona, éter, éster, amido, álcool, amina, uréia, toureia, sulfóxido, sulfona, sulfonamida e disulfeto. Em casos nos quais a nanopartícula inclui ouro, um ligante pode ser qualquer molécula contendo tiol. A reação de um grupo de tiol com ouro resulta em uma ligação de sulfeto covalente (-S-). O projeto e síntese de ligante são bem conhecidos na técnica.
[0280] Em realizações, a nanopartícula é ligada a um agente/parte de focalização. Uma funcionalidade de focalização pode permitir que nanopartículas se acumulem no alvo em concentrações maiores do que em outros tecidos. Em geral, uma molécula de focalização pode ser um membro de um par de ligação que inibe a afinidade e especificidade para um segundo membro de um par de ligação. Por exemplo, um agente terapêutico de anticorpo ou fragmento de anticorpo pode focalizar uma nanopartícula a uma região ou molécula em particular do corpo (por exemplo, a região ou molécula para a qual o anticorpo é específico), enquanto também realiza uma função terapêutica. Em alguns casos, um receptor ou fragmento receptor pode focalizar uma nanopartícula a uma região particular do corpo, por exemplo, a localização de seu membro de par de ligação. Outros agentes terapêuticos, como pequenas moléculas podem focalizar, de maneira semelhante, uma nanopartícula a um receptor, proteína, ou outro local de ligação tendo afinidade para o agente terapêutico.
[0281] Quando as composições dessa invenção compreenderem um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos adicionais, o agente terapêutico/de intensificação/imunoterapia e o agente adicional devem estar presentes em níveis de dosagem entre cerca de 0,1 a 100%, ou entre cerca de 5 a 95% da dosagem administrada normalmente em um regime de monoterapia. Os agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de dose múltipla, dos agentes dessa invenção. Alternativamente, esses agentes adicionais podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturada a outros agentes dessa invenção em uma única composição.
[0282] A administração dos agentes e/ou composições da invenção extrai uma resposta imune contra um imunógeno, por exemplo, um antígeno de câncer. Tipicamente, a dose pode ser ajustada dentro dessa variação, com base, por exemplo, da idade do indivíduo, da saúde e condição física do indivíduo, a capacidade do sistema imune do indivíduo para produzir uma resposta imune, o peso corporal do indivíduo, o sexo, dieta do indivíduo, tempo de administração, o grau de proteção desejado, e outros fatores clínicos. Os técnicos no assunto prontamente direcionarão parâmetros, como meia-vida biológica, biodisponibilidade, via de administração, e toxicidade ao formular os agentes e/ou composições da invenção.
[0283] Os exemplos a seguir ainda demonstram diversas realizações dessa invenção. Embora os exemplos ilustrem a invenção, eles não são destinados a limitá-la.
EXEMPLOS
[0284] As estruturas, materiais, composições, e métodos aqui descritos são destinados a serem exemplos representativos da invenção, e será entendido que o escopo da invenção não é limitado pelo escopo dos exemplos. Os técnicos no assunto reconhecerão que a invenção pode ser praticada com variações nas estruturas, materiais, composições e métodos revelados, e essas variações são consideradas dentro do âmbito da invenção.
EXEMPLO 1
[0285] Preparação de solução de dosagem 1: 167mg de NaOH foram dissolvidos em 20 ML de água deionizada para criar uma solução de hidróxido de sódio de 0,21 molar. Oitenta (80) mgs de ácido 6-Oxo-6-fenil-hexanoico (obtidos da Rieke Metals, Lincoln Nebraska) foram ponderados e dissolvidos em 2 ML do 0,21 de Solução de hidróxido de sódio normal. Em um recipiente separado, 6,2 mg de cis-Diaminodicloroplatina (obtida de Tocris Bioscience, Elisville MO) foram dissolvidos em 2.5ML de água deionizada. Cada material foi centrifugado por 1 minuto e sonicado por 15 minutos. 1,25ML da solução 6-Oxo-6- fenil-hexanoico foram misturados com 2,5ML de solução cis- Diaminodicloroplatina e centrifugados por 1 minuto. O pH da solução transparente resultante foi medido e descobriu-se ser de aproximadamente 5,5. Vinte (20) microlitros de 1N hidróxido de sódio foram adicionados à solução combinada. O pH foi medido e descobriu-se ser de aproximadamente 6,8. O volume foi ajustado a 5ML pela adição de aproximadamente 1,2ML de água deionizada.
EXEMPLO 2
[0286] Preparação de solução de dosagem 2: Oitenta (80) mgs de ácido 6-Oxo-6-fenil-hexanoico (obtido de Rieke Metals, Lincoln Nebraska) foram ponderados e dissolvidos em 2 ML do 0,21 de Solução de hidróxido de sódio normal, conforme descrito no exemplo 1. Em um recipiente separado, 20 mg de platina cis-Diamina(1,1-ciclobutanedicarboxilato) (Sigma Aldrich C2538) foram dissolvidos em 2,5ML de água deionizada. Cada material foi centrifugado por 1 minuto e sonicado por 15 minutos. 1,25MLs da solução 6-Oxo-6-fenil-hexanoico foram misturados com 2,5ML de solução de platina cis-Diamina(1,1- ciclobutanedicarboxilato) e centrifugados por 1 minuto. O pH da solução combinada transparente resultante foi medido e descobriu-se ser de aproximadamente 6,0. Dez (10) microlitros de 1N hidróxido de sódio foram adicionados à solução combinada. O pH foi medido e descobriu-se ser de aproximadamente 6,9. O volume foi ajustado a 5ML pela adição de aproximadamente 1,2ML de água deionizada.
EXEMPLO 3
[0287] Preparação de solução de dosagem 3: 137mg de NaOH foram dissolvidos em 20 ML de água deionizada para criar uma solução de hidróxido de sódio de 0,16 molar. Oitenta (80) microlitros de 2-etil-hexil 2-hidroxibenzoato (obtido de ChemPacific, Baltimore Maryland) foram ponderados e misturados com 2 ML de 0,16 de Solução de hidróxido de sódio normal. Em um recipiente separado 6,2 mg de cis-Diaminodicloroplatina (obtido de Tocris Bioscience, Elisville MO) foram dissolvidos em 2,5ML de água deionizada. Cada material foi centrifugado por 1 minuto e sonicado por 15 minutos. 1,25ML da solução de 2-etil-hexil 2- hidroxibenzoato foram misturados com 2,5ML de solução de cis- Diaminodicloroplatina e centrifugados por 1 minuto. O pH da solução transparente resultante foi medido e descobriu-se ser de aproximadamente 11. Diversas titulações utilizando 50% de solução de HCl e solução de 2N hidróxido de sódio foram adicionadas à solução combinada. Após diversas titulações, o pH foi medido e descobriu-se ser de aproximadamente 6,8.
EXEMPLO 4
[0288] Preparação de solução de dosagem 4: Oitenta (80) microlitros de 2-etil-hexil 2-hidroxibenzoato (obtido de ChemPacific, Baltimore Maryland) foram ponderados e misturados com 2 ML de 0,16 de Solução de hidróxido de sódio normal, conforme descrito no exemplo 3. Em um recipiente separado, 20 mg de platina cis-Diamina(1,1-ciclobutanedicarboxilato) (Sigma Aldrich C2538) foram dissolvidos em 2,5ML de água deionizada. Cada material foi centrifugado por 1 minuto e sonicado por 15 minutos. 1,25MLs solução de sal de 2-etil-hexil 2- hidroxibenzoato foram misturados com 2,5ML de solução de platina cis-Diamina(1,1-ciclobutanedicarboxilato) e centrifugados por 1 minuto. O pH da solução transparente resultante foi medido e descobriu-se ser de aproximadamente 11. Diversas titulações utilizando 50% de solução HCl e solução 2N hidróxido de sódio foram adicionadas à solução combinada. Após diversas titulações, o pH foi medido e descobriu-se ser de aproximadamente 6,8.
EXEMPLO 5
[0289] 30 mg de ácido 6-oxo-6 fenil-hexanoico foi adicionado a 1,5ml de 0,1 molar de hidróxido de sódio, e o pH foi ajustado a aproximadamente 7,0. Poucas gotas de tinta preta da Índia foram adicionadas a 7,0 de solução de tinta de intensificador de penetração. 2x106 BxPC-3-luc2 células foram inoculadas ao flanco direito de 9 camundongos C.B-17 fêmea. O crescimento tumoral foi monitorado uma ou duas vezes por semana por medições de calibrador até o tamanho de tumor ter atingido ~500mm3. Formação de imagem de bioluminescência in vivo foi realizada no dia da liberação de solução química de tinta, conforme apresentado na Figura 1. 50 microlitros da solução intensificadora foram injetados aos tumores subcutâneos BxPC de dois camundongos imunodeficientes gravemente comprometidos (scid) utilizando uma bomba de seringa programável com uma agulha borboleta. A agulha permaneceu nos tumores por aproximadamente 2 minutos adicionais. Mediante a remoção da agulha, os tumores foram imediatamente excisados e examinados; a eficácia de dispersão de tinta resultante foi observada e é apresentada na Figura 2.
EXEMPLO 6
[0290] Dois camundongos scid com tumores BxPC subcutâneos foram administrados via intratumoral de 100 microlitros da solução intensificadora de tinta Índia preparada no Exemplo 5 em dois minutos utilizando a bomba de seringa programável. A agulha permaneceu nos tumores por aproximadamente 2 minutos adicionais. Mediante a remoção da agulha, os tumores foram imediatamente excisados e examinados; a eficácia de dispersão de tinta resultante foi observada e é apresentada na figura 3.
EXEMPLO 7
[0291] 2x106 células BxPC-3-luc2 forma inoculadas ao flanco direito de 32 camundongos C.B-17 scid fêmea. Crescimento tumoral foi monitorado uma ou duas vezes por semana por medições de calibrador até o tamanho de tumor atingir ~500mm3. Vinte e quatro camundongos com tumores do tamanho adequado foram selecionados para dosagem. Cada animal selecionado foi numerado em seu rabo e orelha, identificado com mesmo número. Os agrupamentos finais são observados na Tabela 1.
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[0292] O tamanho tumoral de cada animal foi medido por calibrador e os animais divididos em quatro grupos, de modo que o volume tumoral médio (utilizando a medida de calibrador) para cada grupo foi semelhante. Os agrupamentos são apresentados na Tabela 2.
Figure img0008
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[0293] Os animais foram, então, injetados com luciferase 3 para obter uma medição de bioluminescência de tumor (BLI) utilizando um instrumento fotônico Xenogen (Xenogen se tornou uma divisão de Caliper Life Sciences). Os quatro grupos foram, então, atribuídos a um regime de tratamento. O grupo um foi tratado via intratumoral com 100 microlitros de ácido 6-oxo-6 fenil-hexanoico intensificador, preparado como sal de sódio em pH de aproximadamente 7,0 e concentração de 13,3 mg/ML. O grupo dois foi tratado com 100 microlitros de Cisplatina administrado via intravenosa na artéria do rabo em uma solução tamponada em concentração de 1,2 mg/ml. O grupo três foi tratado via intratumoral com 100 microlitros de Cisplatina em uma solução tamponada em uma dose de aproximadamente 0,45 mg/ml. O grupo 4 foi administrado via intratumoral com 100 microlitros da forma de sal de sódio de intensificador ácido 6-oxo-6 fenil-hexanoico preparado com uma concentração final de 13,3 mg/ml, combinado a Cisplatina em uma concentração final de 0,45 mg/ml.
EXEMPLO 8
[0294] Leituras de BLI para os animais administrados do Exemplo 7 foram obtidas em seis horas pós- dosagem, 24 horas pós-dosagem, e 72 horas pós-dosagem. As medições de calibrador dos tumores para os animais em todos os grupos foram obtidas pré-dose e 72 horas pós-dose. Os resultados comparando timepoints de BLI de valor basal, 6 horas, 24 horas e 72 horas para os animais são apresentados na Figura 4.
EXEMPLO 9
[0295] Os animais descritos no exemplo 7 foram administrados com um segundo conjunto de tratamentos após uma medição de sua bioluminescência tumoral em 72 horas. O grupo um foi tratado via intratumoral com 100 microlitros de intensificador ácido 6-oxo-6 fenil-hexanoico preparado como um sal de sódio em pH de aproximadamente 7,0 e concentração de 13,3 mg/ML. O grupo dois foi tratado com 100 microlitros de Cisplatina administrada via intravenosa à artéria do rabo como uma solução tamponada em concentração de 1,2 mg/ml. O grupo três foi tratado via intratumoral com 100 microlitros de Cisplatina em uma solução tamponada em uma dose de aproximadamente 1,2 mg/ml. O grupo 4 foi administrado via intratumoral com 100 microlitros da forma de sal de sódio do intensificador ácido 6-oxo-6 fenil-hexanoico preparado com uma concentração final de 13,3 mg/ml combinados com Cisplatina em uma concentração final de 1,2 mg/ml. Valores de BLI dessas doses intratumorais de Cisplatina foram avaliados até o dia 3 do estudo. Valores relativos dos resultados de BLI até o dia 3 são apresentados na Figura 5.
EXEMPLO 10
[0296] Os animais descritos no exemplo 7 foram administrados com um terceiro conjunto de tratamentos após uma medição de sua bioluminescência tumoral em 7 e 10 dias pós data basal. As doses administradas para o terceiro tratamento a cada grupo (1 a 4) foram idênticas às administradas no segundo tratamento descrito no Exemplo 9. Os valores de BLI ao longo de todo o estudo são apresentados na Figura 6. A alteração relativa nos valores de BLI por todo o estudo é apresentada na Figura 7. A Figura 8 apresenta as alterações em peso corporal da data basal ao dia 10.
EXEMPLO 11
[0297] Formulações foram preparadas para dosagem. Um exemplo é o do grupo 7, que é como segue: 11,8 mgs de grânulos de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 6,0 mls de água. A solução foi sonicada por 2 a 3 minutos. 80 mgs de ácido 8-[(2-hidroxibenzoil)amino] octanoico foram adicionados aos 6,0 mls de solução de hidróxido de sódio preparada acima, e sonicados por 2 minutos. 2,0 ml de uma solução de Tween 80 de uma solução mãe preparada (0,8mgs de Tween 80/ml) foram adicionados aos 6 mls da solução de sal intensificadora. Aos 8.0 ml de solução de sal intensificadora acima, 12,0 mgs de pó de Cisplatina que foi obtida de Tocris Bioscience foram adicionados e toda a solução foi sonicada, conforme necessário, para garantir a dissolução completa de todos os componentes. O pH foi ajustado para entre 6,8 e 7,2, utilizando uma solução de HCL ou 1 N hidróxido de sódio fraca. Uma vez que o pH foi corrigido, a solução foi filtrada utilizando uma peneira de 0,45 mícron. Esse material foi preparado para dosagem, conforme observado no exemplo 12.
EXEMPLO 12
[0298] 1x106 de células CT26 de Cólon foram inoculadas ao flanco de mais de 120 camundongos imunocompetentes balb/c fêmea. O crescimento tumoral foi monitorado uma ou duas vezes por semana por medições de calibrador até o maior tumor atingir ~500mm3. Após dezesseis dias, 120 camundongos com tumores foram selecionados para inclusão no estudo. Cada animal selecionado foi numerado e identificado com o número correspondente. Os animais foram, então, combinados pelo volume tumoral e colocados em 12 grupos, com um volume de tumor médio por animal, por grupo, variando de 341 mm3 a 349 mm3. Os animais foram tratados com 1 de 12 regimes diferentes e classificados como Grupo 1-12, respectivamente, com base nas características de identificação numeradas na Tabela 3.
Figure img0010
# - Grupo Controle * Dosador por 400 mm3 de volume tumoral Programação 2/1/3 significa 2 dias de dosagem, um sem dose, seguido por 3 dias de dosagem It significa intratumotal, ip significa intraperitoneal
[0299] Os resultados desse estudo são apresentados na Figura 9, que retrata o volume tumoral ao longo do tempo, para cada um dos 12 Grupos analisados pelo estudo. Além disso, conforme apresentado na Figura 10, diversas formulações intracelulares foram capazes de apresenta uma extensão significativa da vida animal versus grupos controle, e um benefício de sobrevida geral versus nenhum tratamento e, também, versus animais com a droga administrada isoladamente, de maneira sistemática. Formulações exemplares, de acordo com uma realização ilustrativa da invenção, são apresentadas na Tabela 4.
Figure img0011
EXEMPLO 13
[0300] Dez animais do estudo descrito no exemplo 12, que receberam droga administrada via intratumoral, tiveram o regresso de seus tumores a tamanhos abaixo de 18 mm3. Esses animais foram colocados em um novo estudo e junto a um grupo controle de animais não tratados anteriormente de idade correspondente. Ambos os grupos fora, então, inoculados com 1x106 células CT26 de cólon em seu flanco. Os animais que foram inoculados anteriormente, foram novamente inoculados no flanco oposto. Não foi provido tratamento medicamentoso a qualquer grupo. Crescimento tumoral foi inibido nos animais que demonstraram anteriormente uma regressão, enquanto animais não tratados anteriormente apresentaram crescimento tumoral significativo. As Figuras 11A-C apresentaram que 90% dos animais que apresentaram uma resposta completa foram completamente imunizados contra a recidiva do câncer. A figura superior (a) é a dos 10 animais do grupo controle. A segunda figura (b) é a dos animais que apresentam uma resposta completa no estudo descrito no exemplo 12. A figura inferior (c) é a dos valores médios e erro padrão dos meios para os dois grupos.
[0301] Tendo, portanto, descrito em detalhas as realizações preferidas da presente invenção, deve ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não deve ser limitada aos detalhes particulares estabelecidos na descrição acima, uma vez que muitas variações aparentes destes são possíveis sem desviar do escopo ou espírito da presente invenção.
[0302] Todos os documentos mencionados ou referenciados aqui e todos os documentos mencionados ou referenciados nos documentos aqui citados, junto a quaisquer instruções, descrições, especificações de produto de fabricante e documentos do produto para quaisquer produtos mencionados aqui ou em qualquer documento incorporado por referência aqui são aqui incorporados por referência e podem ser empregados na prática da invenção.

Claims (14)

1. USO DE UM AGENTE TERAPÊUTICO E DE UM AGENTE DE INTENSIFICAÇÃO DE PERMEAÇÃO INTRACELULAR, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento terapêutico de câncer em um sujeito, em que o agente terapêutico é cisplatina e vinblastina, em que o agente de intensificação de permeação intracelular é selecionado a partir de ácido 6-oxo-6-fenil-hexanoico, ácido 8-ciclo-hexil- 8-oxooctanoico, ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino-octanoico ou um sal funcionalmente eficaz de qualquer um dos anteriores, e em que o medicamento está em uma solução líquida e formulado para administração intratumoral.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo agente de permeação intracelular aumentar a eficácia terapêutica do agente terapêutico e o indivíduo ser um mamífero selecionado do grupo que consiste em um cachorro, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, porco, rato, porquinho-da-índia, macaco ou humano.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo câncer ser um ou mais tumores selecionados do grupo consistindo em um tumor sólido, carcinoma e um sarcoma.
4. USO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo tumor sólido, carcinoma, ou sarcoma ser cutâneo, ósseo, muscular, de mama, cavidade oral, cólon, órgão, rim, hepático, pulmonar, de vesícula biliar, pâncreas, cerebral, esofágico, de bexiga, de intestino grosso, intestino delgado, baço, estômago, próstata, testículos, ovários, colo do útero, reto ou útero.
5. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo um ou mais tumores serem metastáticos.
6. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo medicamento ser para reduzir a taxa de crescimento do um ou mais tumores, diminuir o um ou mais tumores, erradicar o um ou mais tumores, ou prevenir novos tumores.
7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo medicamento ser para prevenir metástase de tumor.
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo agente terapêutico e o agente de intensificação de permeação intracelular serem administrados concomitantemente em uma proporção de 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, ou 1:200 (proporção de peso de agente terapêutico:agente de intensificação de permeação intracelular).
9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo agente de intensificação de permeação intracelular ser administrado em uma concentração entre 0,5 mgs por ml de solução de dosagem e 50 mgs por ml de solução de dosagem.
10. USO DE UM AGENTE TERAPÊUTICO E DE UM AGENTE DE INTENSIFICAÇÃO DE PERMEAÇÃO INTRACELULAR, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento terapêutico de câncer em um sujeito, em que o agente terapêutico é cisplatina e vinblastina, em que o agente de intensificação de permeação intracelular é selecionado de ácido 6-oxo-6-fenil-hexanóico, ácido N-[8-(2- hidroxibenzoil)amino-octanoico, 2-etil-hexil 2- hidroxibenzoato, ácido 8-ciclo-hexil-8-oxooctanoico ou um sal funcionalmente eficaz dos anteriores, e em que o medicamento está na forma de uma formulação aquosa para administração intratumoral, em que o agente de permeação intracelular é para aumentar a eficácia terapêutica do agente terapêutico e o indivíduo é um mamífero selecionado do grupo que consiste em um cachorro, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, porco, rato, porquinho-da-índia, macaco ou humano, e em que o câncer é um ou mais tumores selecionados do grupo consistindo em um tumor sólido, carcinoma e um sarcoma.
11. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo medicamento estar na forma de formulação aquosa para administração intratumoral, e em que o agente de intensificação de permeação intracelular compreende ácido N- (8[2-hidroxibenzoil] amino)octanoico.
12. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela formulação ser dosada entre 0,1 ml per cc de volume tumoral e 1 ml per cc de volume tumoral.
13. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela formulação compreender 0,5 mg/ml de cisplatina com 10 mg/ml de ácido N-(8[2-hidroxibenzoil] amino)octanoico ou 0,5 mg/ml de cisplatina e 0,1 mg/ml de vinblastina com 10 mg/ml de ácido N-(8[2-hidroxibenzoil] amino)octanoico.
14. USO DE UM AGENTE TERAPÊUTICO E DE UM AGENTE DE INTENSIFICAÇÃO DE PERMEAÇÃO INTRACELULAR, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento terapêutico de câncer em um sujeito, em que o agente terapêutico é Cisplatina e Vinblastina, em que o agente de intensificação de permeação intracelular é selecionado a partir de ácido 6-oxo-6-fenil-hexanoico, ácido 8-ciclo-hexil- 8-oxooctanoico, ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino-octanoico ou um sal funcionalmente eficaz de qualquer um dos anteriores, e em que o medicamento está em uma solução líquida e formulado para administração intratumoral.
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