[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BR112015005894B1 - Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio mediado por vmat2 e formulação farmacêutica de liberação prolongada - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio mediado por vmat2 e formulação farmacêutica de liberação prolongada Download PDF

Info

Publication number
BR112015005894B1
BR112015005894B1 BR112015005894-9A BR112015005894A BR112015005894B1 BR 112015005894 B1 BR112015005894 B1 BR 112015005894B1 BR 112015005894 A BR112015005894 A BR 112015005894A BR 112015005894 B1 BR112015005894 B1 BR 112015005894B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
tetrabenazine
certain embodiments
deuterated
vmat2
dihydrotetrabenazine
Prior art date
Application number
BR112015005894-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112015005894A2 (pt
Inventor
Andreas Sommer
Chengzhi Zhang
John Carter
John Arthur
Margaret Bradbury
Thomas Gant
Manouchehr Shahbaz
Original Assignee
Auspex Pharmaceuticals, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50341905&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112015005894(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Auspex Pharmaceuticals, Inc filed Critical Auspex Pharmaceuticals, Inc
Publication of BR112015005894A2 publication Critical patent/BR112015005894A2/pt
Publication of BR112015005894B1 publication Critical patent/BR112015005894B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção relaciona-se a uma nova composição farmacêutica compreendendo compostos de benzoquinolina e métodos para inibir a atividade do transportador 2 de monoamino vesicular (VMAT2) em um indivíduo para o tratamento de distúrbios de movimentos hipercinéticos crônicos.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. N.° 61/702,586, depositado em 18 de Setembro de 2012, cuja divulgação incorpora-se aqui por referência tal como estivesse escrito nesse documento em sua totalidade.
[002] Encontram-se divulgadas neste documento novas composições farmacêuticas compreendendo compostos de benzoquinolina, métodos para inibir atividade do transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) em dado sujeito e métodos para tratamento de distúrbios de movimento hipercinético crônicos.
[003] A Tetrabenazina ((+/-)-cis-tetrabenazina, Nitoman®, Xenazine®, Ro 1-9569), é uma mistura racêmica de (3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-Hexaidro-9,10-dimetoxi-3-(2- methilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona, e (3S,11bS)- 1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilproil)-2H- benzo[a]quinolizin-2-ona. A Tetrabenazina é um inibidor de transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). Tetrabenazina é receitado geralmente para o tratamento da coreia associada à doença de Huntington (Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; and Kenneyet al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17).
Figure img0001
(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-dimetoxi-3-(2- metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
Figure img0002
(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-dimetoxi-3- (2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
[004] d6-Tetrabenazina ((+/-)-cis-d6- tetrabenazina) é uma mistura racêmica (3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b- hexaidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H- benzo[a]quinolizin-2-ona e (3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro- 9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2- ona. d6-Tetrabenazina é uma forma de tetrabenazina não- radioativa, estável e seletivamente substituída por deutério em que os seis átomos de hidrogênio nos dois grupos de metil O-ligados foram substituídos por átomos de deutério (isto é. unidades de -OCD3 em vez de -OCH3.
Figure img0003
(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi- d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
Figure img0004
(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi- d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
[005] A Tetrabenazina e seus principais metabólitos, alfa-diidrotetrabenazina (α-HTBZ) e beta- diidrotetrabenazina (β-HTBZ) são inibidores seletivos e potentes de VMAT2. Scherman et al., Mol. Pharmacol. 1988, 33(1):72-7. Em seres humanos, extensiva metabolização hepática de tetrabenazina para α-HTBZ e β-HTBZ por carbonil redutase resulta em concentrações plásmicas de tetrabenazina que são muito baixas e frequentemente encontram-se abaixo do limite de detecção. Deste modo, pensa-se que α-HTBZ e β-HTBZ conferem atividade terapêutica e farmacológica da tetrabenazina administrada oralmente a pacientes. No plasma humano, o α-HTBZ e o β-HTBZ têm meias-vidas de 7 horas e de 5 horas, respectivamente (Xenazine® U.S. Prescribing Information). Alpha(α)-HTBZ and β-HTBZ são individualmente metabolizados a pares de metabólitos mono-O-desmetil (9-O- desmetil-HTBZ and 10-O-desmetil-HTBZ) que são, por sua vez, conjugados por sulfonação e/ou glucuronidação para excreção. O metabólito 9-O-desmetil-β-HTBZ, que é derivado do β-HTBZ, é também metabólito circulante de importância. O CYP2D6 é primeiramente responsável pela O-desmetilação do α-HTBZ e do β-HTBZ em seres humanos.
[006] d6- Tetrabenazina foi projetada com a intenção de melhoras o perfil farmacinético dos metabólitos ativos α-HTBZ e β-HTBZ. A clivagem mediada por CYP das ligações carbono-deutério dentro dos grupos de metil trideuterados (CD3) de d6- tetrabenazina é mais lento do que a clivagem das ligações carbono-hidrogênio nos grupos metil (CH3) da tetrabenazina, um efeito que atenuou seletivamente a O-desmetilação do α-HTBZ deuterizado e o β-HTBZ (d6-α-HTBZ e d6-β-HTBZ) em estudos in vitro. Um aumento na estabilidade de α-HTBZ e β-HTBZ deuterados e uma redução correspondente de metabólitos de O-desmetil foram demonstrados em análises in vitro de metabolismo. Por contraste, a conversão de tetrabenazina a seus metabólitos HTBZ não envolve clivagem de ligação carbono-hidrogênio e, como tal, não é alterada pela presença de deutério na molécula.
[007] Espera-se que a gama de metabólitos produzidos por d6- o tetrabenazina seja similar à dos pacientes com metabolismo CYP2D6 reduzido que recebem tetrabenazina. Isto se fundamenta em estudos metabólicos in vitro do metabolismo e um estudo de interação medicamentosa de tetrabenazina e paroxetina. No estudo da interação medicamentosa, a coadministração de tetrabenazina e paroxetina aumentaram a exposição sistêmica aos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ de 3 a 9 vezes, respectivamente, em comparação com a tetrabenazina só (Xenazine® U.S. prescribing information). Estudos In vitro demonstraram que digestão de α-HTBZ deuterado e -β-HTBZ produziu de 69 a 87% menos metabólitos O-desmentil, comparados a α-HTBZ e β-HTBZ não- deuterados. Administração de d6-tetrabenazina a voluntários saudáveis conduziram a um aumento de cerca de duas vezes na exposição sistêmica a α-HTBZ e β-HTBZ e reduções proporcionais em metabólitos O-desmetill, em comparação com a tetrabenazina. A exposição aumentada ao α-HTBZ e ao β-HTBZ resultantes de deuteração não foi tão pronunciada quanto se mostrou quando a tetrabenazina foi administrada juntamente a um forte inibidor CYP2D6, tal como o paroxetine. Conseqüentemente, o perfil do metabólito associado a d6- o tetrabenazina deve ser qualitativamente similar àquele observado em sujeitos com metabolismo CYP2D6 reduzido que recebem tetrabenazina (por exemplo, pacientes que tomam paroxetina) e não se antecipa nenhum metabólito novo.
[008] d6- Tetrabenazina.foi formulada como um comprimido de liberação prolongada (ER). Espera-se que a liberação prolongada de d6- o tetrabenazina forneça um benefício aos pacientes, através de uma combinação de liberação lenta e metabolismo atenuado, ao reduzir-se a razão pico-a-vale e aprimorando-se a tolerabilidade, em comparação com a tetrabenazina. Posto que o efeito de deuteração, segundo se o esperado, seria reduzido em sujeitos sem metabolismo CYP2D6 funcional, por exemplo, sujeitos de metabolização pobre, é provável que a variabilidade inter- sujeitos nos farmacinéticos de α- e β-HTBZ seja mais baixa para d6- tetrabenazina do que para a tetrabenazina. Deste modo, a deuteração tem a o potencial de reduzir o impacto da interação medicamentosa e aprimorar ainda mais o perfil de segurança do comprimido de liberação prolongada de d6- tetrabenazina. Finalmente, a meia-vida aumentada da deuteração, em conjunto com a liberação prolongada fornecida pela formulação, tem também o potencial para reduzir a freqüência de dosagem e melhorar a conformidade geral do paciente, em comparação ao regime de dosagem TID comumente usado com a tetrabenazina.
[009] Novas composições farmacêuticas foram descobertas, juntamente com métodos de sintetizar e usar tais composições, incluindo métodos para o tratamento de distúrbios mediados por VMAT2 em dado paciente mediante a administração de composições conforme divulgado neste documento.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[010] A FIG. 1. Método de preparação de formulações de liberação prolongada de d6- o tetrabenazina e formulações de liberação prolongada de tetrabenazina.
[011] A FIG. 2: Dimensões do comprimido grande de liberação prolongada gastro-retentivo.
[012] A FIG. 3: Resultados de estudo farmacocinético de d6- tetrabenazina de liberação imediata e seus metabólitos d6- α-HTBZ e d6- β-HTBZ comparados aos equivalentes não-deuterados (tetrabenazina, α-HTBZ e β-HBZ) assim como seus metabólitos O-desmetil correspondentes.
[013] A FIG. 4. As concentrações médias de plasma do (α+β) - HTBZ total em cada um de um grupo em jejum de TBZ, um grupo alimentado com a formulação A, um grupo alimentado com a Formulação B, um grupo em jejum da Formulação A, um grupo em jejum da Formulação B.
[014] A FIG. 5 Concentrações médias de plasma de dosagem única do (α+β) - HTBZ total de 3 níveis de dosagem de d6- tetrabenazina ER e nível de dosagem único de tetrabenazina.
[015] A FIG. 6. Concentrações estáveis de plasma do (α+β) - HTBZ total de 3 níveis de dosagem de d6- tetrabenazina ER e um nível de dosagem de única de tetrabenazina.
[016] A FIG. 7. Perfil de análise termogravimétrica (TGA) de d6- tetrabenazina, Forma I.
[017] A FIG. 8: Perfil de varredura de calorimetria diferencial (DSC) de d6- tetrabenazina, Forma I.
[018] A FIG. 9: Perfil de difração de raio-X por método de pó (pXRD) de d6- o tetrabenazina, Forma I.
[019] A FIG. 10. Perfil de análise termogravimétrica (TGA) de d6- tetrabenazina, Forma II.
[020] A FIG. 11. Perfil de varredura de calorimetria diferencial (DSC) de d6- tetrabenazina, Forma II.
[021] A FIG. 12 Perfil de difração de raio-X por método de pó (pXRD) de d6- o tetrabenazina, Forma II.
[022] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica compreendendo um análogo deuterado de tetrabenazina que conduz a, quando administrado oralmente a dado sujeito, pelo menos um dos seguintes: um aumento da AUC da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada em pelo menos 50% em comparação a uma composição farmacêutica compreendendo uma soma equivalente de tetrabenazina não-deuterada; ou um aumento na meia-vida da diidrotetrabenazina deuterada em pelo menos 50%; em comparação a uma composição farmacêutica compreendendo uma soma equivalente de tetrabenazina não-deuterada.
[023] Em certas modalidades, a diidrotetrabenazina é alfa-diidrotetrabenazina deuteratada, beta-diidrotetrabenazina deuterateda, ou uma combinação de alfa-diidrotetrabenazina deuterateda e de beta- diidrotetrabenazina deuteratada.
[024] Em certas modalidades, o análogo deuterado da tetrabenazina é selecionado de um grupo que consiste em (3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi- d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona, (3R,11bS)- 1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)- 2H-benzo[a]quinolizin-2-ona, (3S,11bR)-1,3,4,6,7,11b- hexaidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H- benzo[a]quinolizin-2-ona, e (3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro- 9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2- ona.
[025] Em certas modalidades, o análogo deuterado de tetrabenazina é d6- tetrabenazina.
[026] Em certas modalidades, o análogo deuterado da tetrabenazina é (+/-)-trans-d6-tetrabenazina.
[027] Em certas modalidades, a composição farmcêutica rende um aumento da AUC da soma total combinada de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada e de beta- diidrotetrabenazina deuterada de pelo menos 100%; ou um aumento na meia-vida da soma total combinada de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada e de beta- diidrotetrabenazina deuteratada de pelo menos 70%; em comparação a uma formulação farmacêutica compreendendo uma soma equivalente de tetrabenazina não- deuterada.
[028] Em certas modalidades, a composição farmacêutica rende um aumento na meia-vida da soma total combinada de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta- diidrotetrabenazina deuteurada de pelo menos 100 %, em comparação a composições farmacêuticas compreendendo uma soma equivalente de tetrabenazina não-deuterada.
[029] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica rende redução de AUC ou Cmáx de metabólitos de O- desmetil de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada e de beta- diidrotetrabenazina deuteratada em comparação a uma composição farmacêutica compreendendo uma soma equivalente de tetrabenazina não-deuteratada.
[030] Em determinadas modalidades, a AUC dos metabólitos 9-O-desmetil de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada e de metabólitos 9- ou 10-O-desmetil de beta- diidrotetrabenazina deuteratada é reduzida em pelo menos 25%.
[031] Em determinadas modalidades, a AUC dos metabólitos 9-O-desmetill de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada e metabólitos 9- ou 10-O-desmetil de beta- diidrotetrabenazina deuteratada é reduzida em pelo menos 50%.
[032] Em determinadas modalidades, a AUC dos metabólitos 9-O-desmetill de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada e metabólitos 9- ou 10-O-desmetil de beta- diidrotetrabenazina deuteratada é reduzida em pelo menos 70%.
[033] Em determinadas modalidades, a Cmáx de metabólitos O-desmetil de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada and beta-diidrotetrabenazina deuteratada é reduzida em pelo menos 25%.
[034] Em determinadas modalidades, a Cmáx de metabólitos O-desmetil de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada and beta-diidrotetrabenazina deuteratada é reduzida em pelo menos 40%.
[035] Em determinadas modalidades, a Cmáx de metabólitos O-desmetil de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada and beta-diidrotetrabenazina deuteratada é reduzida em pelo menos 55%.
[036] Em certas modalidades, a composição farmacêutica rende uma razão reduzida de Cmáx para AUC da soma total combinada de alfa-diidrotetrabenazina deuteratada e beta-diidrotetrabenazina deuteratada em comparação com uma composição farmacêutica compreendendo tetrabenazina não- deuterada.
[037] Em certas modalidades, a razão da Cmáx para a AUC da soma total combinada de alfa- diidrotetrabenazina deuterada e beta-diidrotetrabenazina deuteurada é reduzida em pelo menos 20%, em comparação com uma composição farmacêutica compreendendo tetrabenazina não- deuterada.
[038] Em certas modalidades, a razão da Cmáx para a AUC da soma total combinada de alfa- diidrotetrabenazina deuterada e beta-diidrotetrabenazina deuteurada é reduzida em pelo menos 40%, em comparação com uma composição farmacêutica compreendendo tetrabenazina não- deuterada.
[039] Em certas modalidades, a Cmáx da soma total combinada de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta- diidrotetrabenazina deuteurada é reduzida em comparação à Cmáx da soma total combinada de alfa-diidrotetrabenazina e beta- diidrotetrabenazina em uma dosagem de tetrabenazina não- deuterada que rende uma AUC equivalente do total combinado de alfa-diidrotetrabenazina e beta-diidrotetrabenazina e do total combinado de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta- diidrotetrabenazina deuterada.
[040] Em determinadas modalidades, a Cmáx da soma total combinada de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta-diidrotetrabenazina deuteurada é reduzida em pelo menos 25 % em comparação à Cmáx da soma total combinada de alfa- diidrotetrabenazina e beta-diidrotetrabenazina em uma dosagem de tetrabenazina não-deuterada que rende uma AUC equivalente do total combinado de alfa-diidrotetrabenazina e beta- diidrotetrabenazina e do total combinado de alfa- diidrotetrabenazina deuterada e beta-diidrotetrabenazina deuterada.
[041] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica rende, quando administrada oralmente a uma população de pacientes, variabilidade reduzida interpacientes em uma AUC da soma total combinada de alfa- diidrotetrabenazina e beta-diidrotetrabenazina em comparação com tetrabenazina não-deuterada.
[042] Em certas modalidades, a composição farmacêutica rende, quando administrada oralmente a uma população de pacientes, variabilidade interpacientes reduzida em uma AUC da soma total combinada de alfa- diidrotetrabenazina e beta-diidrotetrabenazina entre sujeitos de baixa metabolização CYP2D6 e sujeitos de metabolização CYP2D6 prolongada ou intermediária, em comparação com tetrabenazina não-deuterada.
[043] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma formulação farmacêutica de liberação prolongada de d6- o tetrabenazina que permite uma redução na dosagem relativa à tetrabenazina não-deuterada mantendo simultaneamente uma AUC pelo menos equivalente do total combinado de alfa-diidrotetrabenazina e beta- diidrotetrabenazina.
[044] Em determinadas modalidades, a redução na dosagem é de pelo menos 30%.
[045] Em determinadas modalidades, a redução na dosagem é de pelo menos 40 %.
[046] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada rende um aumento na meia-vida do total combinado de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta-diidrotetrabenazina deuterada de pelo menos 65 % em relação à meia vida de alfa-diidrotetrabenazina e beta-diidrotetrabenazina resultantes da administração de uma formulação equivalente compreendendo tetrabenazina não- deuterada.
[047] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada rende uma redução na Cmáxdo total combinado de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta-diidrotetrabenazina deuterada de pelo menos 50 % com relação à Cmáx de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta- diidrotetrabenazina resultantes da administração de uma formulação equivalente compreendendo tetrabenazina não- deuterada.
[048] Em determinadas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada reduz a Cmáxdo total combinado alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta- diidrotetrabenazina deuterada em pelo menos 50% relativamente à Cmáx de alfa-diidrotetrabenazina e beta-diidrotetrabenazina atingida aquando da administração de uma formulação de tetrabenazina de liberação imediata que rende uma AUC pelo menos equivalente do total combinado de alfa- diidrotetrabenazina e beta-diidrotetrabenazina.
[049] Em certas modalidades, a Cmáxdo total combinado de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta- diidrotetrabenazina deuterada é reduzida em pelo menos 60 % com relação à Cmáx de alfa-diidrotetrabenazina e beta- diidrotetrabenazina.
[050] Em certas modalidades, a Cmáxdo total combinado de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta- diidrotetrabenazina deuterada é reduzida em pelo menos 70 % com relação à Cmáx de alfa-diidrotetrabenazina e beta- diidrotetrabenazina.
[051] Em certas modalidades, a Cmáxdo total combinado de alfa-diidrotetrabenazina deuterada e beta- diidrotetrabenazina deuterada é reduzida em pelo menos 75 com relação à Cmáx de alfa-diidrotetrabenazina e beta- diidrotetrabenazina.
[052] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma formulação farmacêutica de liberação prolongada compreendendo, em forma de dosagem sólida para consumo oral de entre cerca de 100 mg e certa de 1g de peso total. entre cerca de 2 e cerca de 18% de d6- tetrabenazina; entre cerca de 70% e cerca de 96% de um ou mais diluentes; entre cerca de 1% e cerca de 10% de um ligante solúvel em água e entre cerca de 0.5 e cerca de 2 & de um surfactante.
[053] Em determinadas modalidades, o peso total é cerca de 350 mg e cerca de 750 mg.
[054] Em determinadas modalidades, o diluente ou diluentes são escolhidos entre manitol, lactose e celulose microcristalina; o ligante é uma polivinilpirrolidona; e o surfactante é um polissorbato.
[055] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende entre cerca de 2.5% e cerca de 11% de d6- tetrabenazina.
[056] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende: entre cerca de 60% e cerca de 70 % de manitol ou lactose; entre cerca de 15% e cerca de 25 % de celulose microcristalina cerca de 5% de polivinilpirrolidona K29/32; e entre cerca de 1 e cerca de 2% de Tween 80.
[057] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende: entre cerca de 4 e cerca de 9% de uma d6- tetrabenazina; entre cerca de 60% e cerca de 70 % de manitol ou lactose; entre cerca de 20% e cerca de 25 % de celulose microcristalina cerca de 5% de polivinilpirrolidona K29/32; e cerca de 1.4% de Tween 80.
[058] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 7.5 mg de d6- tetrabenazina.
[059] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 15 mg de d6- tetrabenazina.
[060] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 19.5 mg de d6- tetrabenazina.
[061] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende, em forma de dosagem sólida para consumo oral de entre cerca de 100 mg e certa de 1g de peso total: entre cerca de 70 e cerca de 95% de uma granulação de d6- tetrabenazina, em que a d6- tetrabenazina compreende entre cerca de 1 e cerca de 15% da granulação; entre cerca de 5% e cerca de 15% de um ou mais diluentes; entre cerca de 5% e cerca de 20 % de um polímero de sustentação prolongada; e entre cerca de 0.5 e cerca de 2% de um lubrificante.
[062] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende: entre cerca de 5% e cerca de 15% de um ou mais manitóis secados a spray ou lactose secada a spray; entre cerca de 5% e cerca de 20 % de um polímero de sustentação prolongada; e entre cerca de 0.5 e cerca de 2% de um estearato do magnésio.
[063] Em certas modalidades, o polímero de sustentação prolongada é escolhido entre mistura de acetato- polivinilpirrolidona de polivinil o um polímero poli(óxido de etileno).
[064] Em certas modalidades, o polímero de liberação prolongada é escolhido entre Kollidon® SR, do POLYOX® N60K, e Carbopol®.
[065] Em determinadas modalidades, o polímero de liberação prolongada é Kollidon® SR.
[066] Em determinadas modalidades, o polímero de liberação prolongada é POLYOX® N60K.
[067] Em determinadas modalidades, o polímero de liberação prolongada é Carbopol®.
[068] Em determinadas modalidades, o peso total é cerca de 350 mg e cerca de 700 mg.
[069] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende entre cerca de 5 mg a cerca de 30 mg de d6- tetrabenazina.
[070] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 6 mg de d6- tetrabenazina.
[071] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 12 mg de d6- tetrabenazina.
[072] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 18 mg de d6- tetrabenazina.
[073] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 7.5 mg de d6- tetrabenazina.
[074] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 15 mg de d6- tetrabenazina.
[075] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica de liberação prolongada compreende cerca de 22.5 mg de d6- tetrabenazina.
[076] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 7.5 mg de d6- tetrabenazina em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 21.37 ± 6.78ng/mL.
[077] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 7.5 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é aproximadamente 21.37 ± 6.78 ng/mL.
[078] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 7.5 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 21.37 ± 6.78ng/mL.
[079] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 176.2 o ± 69.3 hr*ng/mL.
[080] Em certas modalidades, a AUC(0-12) da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 110.2 o ± 32.1 hr*ng/mL.
[081] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 3.17 ± 0.68 hr.
[082] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 7.18 ± 1.35 hr
[083] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 45.33 ± 8.31 ng/mL.
[084] Em certas modalidade, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é aproximadamente 45.33 ± 8.31ng/mL.
[085] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 45.33 ± 8.31 ng/mL.
[086] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 408.3 ± 147.2 hr*ng/mL.
[087] Em certas modalidades, a AUC(0-12) da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 250.4 ± 64.0 hr*ng/mL.
[088] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 3.21 ± 0.45 hr.
[089] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 7.66 ± 1.36 hr.
[090] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 22.5 mg de d6- tetrabenazina em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 67.49 ± 16.72 ng/mL.
[091] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 22.5 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 67.49 ± 16.72ng/mL.
[092] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 22.5 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 67.49 ± 16.72 ng/mL.
[093] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 610 ± 291hr*ng/mL.
[094] Em certas modalidades, a AUC(0-12) da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 370± 123.7 hr*ng/mL.
[095] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de3.79 ± 0.84 hr.
[096] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 8.38 ± 2.17 hr.
[097] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 6 mg de d6- tetrabenazina com alimento, em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 15.5 ± 3.5 ng/mL.
[098] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 6 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 15.5 ± 3.5 ng/mL.
[099] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 6 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 15.5 ± 3.5 ng/mL.
[0100] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 132 ± 47hr*ng/mL.
[0101] Em certas modalidades, a AUCt da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 122 ± 46hr*ng/mL.
[0102] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 3.74 ± 0.99 hr
[0103] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 8.64 ± 1.84 hr
[0104] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 12 mg de d6- tetrabenazina juntamente a algum alimento, em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 32.1 ± 8.1ng/mL.
[0105] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 12 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 32.1 ± 8.1 ng/mL.
[0106] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 12 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 32.1 ± 8.1 ng/mL.
[0107] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 289 ± 115hr*ng/mL.
[0108] Em certas modalidades, a AUCt da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 279 ± 114hr*ng/mL.
[0109] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 3.90 ± 1.27 hr.
[0110] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 9.79 ± 2.45 hr.
[0111] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 18 mg de d6- tetrabenazina juntamente a algum alimento, em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 47.8 ± 12 ng/mL.
[0112] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 18 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 47.8 ± 12 ng/mL.
[0113] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 18 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 47.8 ± 12 ng/mL.
[0114] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 419 ± 165hr*ng/mL.
[0115] Em certas modalidades, a AUCt da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 407 ± 163hr*ng/mL.
[0116] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 3.63 ± 0.85 hr.
[0117] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 10.2 ± 3.3 hr.
[0118] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 24 mg de d6- tetrabenazina juntamente a algum alimento, em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 60.9 ± 13.8 ng/mL.
[0119] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 24 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 60.9 ± 13.8 ng/mL.
[0120] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 24 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 60.9 ± 13.8 ng/mL.
[0121] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 580 ± 229hr*ng/mL.
[0122] Em certas modalidades, a AUCt da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 569 ± 225 hr*ng/mL.
[0123] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 3.92 ± 1.19 hr.
[0124] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 6.00 ± 1.60 hr.
[0125] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 18 mg de d6- tetrabenazina juntamente a uma refeição rica em gordura, em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 49.0 ±8.1 ng/mL.
[0126] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 18 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a uma refeição rica em gordura e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 49.0 ± 8.1 ng/mL
[0127] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 18 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a uma refeição rica em gordura e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 60.9 ± 13.8 ng/mL.
[0128] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 436 ± 129hr*ng/mL.
[0129] Em certas modalidades, a AUCt da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 425 ± 127hr*ng/mL.
[0130] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 4.09 ± 1.25 hr.
[0131] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 10.2 ± 2.5 h
[0132] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina juntamente a algum alimento, em que a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 33.3 ± 11 ng/mL.
[0133] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 33.3 ± 11 ng/mL.
[0134] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 33.3 ± 11 ng/mL
[0135] Em certas modalidades, a AUCinf da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 305 ± 141hr*ng/mL.
[0136] Em certas modalidades, a AUC(0-12) da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 189± 65 hr*ng/mL.
[0137] Em certas modalidades, a Tmáx da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 6.00 hr.
[0138] Em certas modalidades, a Tmetade da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 6.00 ± 1.60 hr.
[0139] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina juntamente a algum alimento, em que a Cmáx da razão alimento- jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0140] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da razão alimento-jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0141] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a Cmáx da razão alimento-jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0142] Em certas modalidades, a Cmáx da razão alimento-jejum é maior que cerca de 1.4.
[0143] Em certas modalidades, a Cmáx da razão alimento-jejum é maior que cerca de 1.9.
[0144] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina juntamente a algum alimento, em que a AUCinf da razão alimento-jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0145] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a AUCinf da razão alimento-jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0146] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a AUCinf da razão alimento-jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0147] Em certas modalidades, a AUCinf da razão alimento-jejum é maior que cerca de 1.1.
[0148] Em certas modalidades, a AUCinf da razão alimento-jejum é maior que cerca de 1.2.
[0149] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina juntamente a algum alimento, em que aAUCt da razão alimento- jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0150] Em certas modalidades, divulga-se aqui uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a AUCt da razão alimento-jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0151] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a composição farmacêutica é administrada juntamente a algum alimento e a AUCt da razão alimento-jejum da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é maior que 1.
[0152] Em certas modalidades, a AUCt da razão alimento-jejum é maior que cerca de 1.1.
[0153] Em certas modalidades, a AUCt da razão alimento-jejum é maior que cerca de 1.2.
[0154] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de múltiplas doses de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 7.5 mg de d6- tetrabenazina em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 31.5 ± 8.16 ng/mL.
[0155] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 7.5 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é aproximadamente 31.5 ± 8.16 ng/mL.
[0156] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 7.5 mg de d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 31.5 ± 8.16 ng/mL.
[0157] Em certas modalidades, a AUC(0-12) em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 203 ± 69.2 hr*ng/mL.
[0158] Em certas modalidades, a Tmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 3.17 ± 0.49 hr.
[0159] Em certas modalidades, a Tmetade em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de8.8 ± 1.97 hr.
[0160] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de múltiplas doses de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 72.0 ± 14.5 ng/mL.
[0161] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 72.0 ± 14.5 ng/mL.
[0162] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 15 mg de d6- tetrabenazina para uso na manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 72.0 ± 14.5 ng/mL
[0163] Em certas modalidades, a AUC(0-12) em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 443 ± 125.8 hr*ng/mL.
[0164] Em certas modalidades, a Tmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 2.78± 0.41 hr.
[0165] Em certas modalidades, a Tmetade em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 9.06 ± 2.53 hr.
[0166] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração de múltiplas doses de uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 22.5 mg de d6- tetrabenazina em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de111.0 ± 47.2 ng/mL.
[0167] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 22.5 mg de d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 111.0 ± 47.2 ng/mL.
[0168] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo 22.5 mg de d6- tetrabenazina para uso na manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em que a Cmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 111.0 ± 47.2 ng/mL
[0169] Em certas modalidades, a AUC(0-12) em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 769 ± 357 hr*ng/mL.
[0170] Em certas modalidades, a Tmáx em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 3.75± 0.79 hr.
[0171] Em certas modalidades, a Tmetade em estado estável da soma total combinada de diidrotetrabenazina deuterada é cerca de 9.50± 2.32 hr.
[0172] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é um distúrbio hipercinético do movimento crônico.
[0173] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é selecionado entre um grupo que consiste em doença de Huntington, hemibalismo, coreia senil, transtornos de tique, na discinesia tardia, distonia, síndrome de Tourette, depressão, câncer, artrite reumatoide, psicose, esclerose múltipla e asma.
[0174] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a doença de Huntington.
[0175] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é hemibalismo .
[0176] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a coreia senil.
[0177] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é um transtorno de tique.
[0178] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a discinesia tardia.
[0179] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a distonia.
[0180] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a síndrome de Tourette.
[0181] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a depressão .
[0182] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é o câncer.
[0183] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a atrite reumatoide.
[0184] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a psicose.
[0185] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a esclerose múltipla.
[0186] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por VMAT2 é a asma.
[0187] Em certas modalidades, divulga -se neste documento um composto que é o polimorfo forma I d6- tetrabenazina.
[0188] Em certas modalidades, o composto é identificável por referência a um difratograma de raio X que inclui os picos principais, em termos de 2D, em cerca de 8.3, cerca de 11.6, cerca de 13.9, cerca de 20.0, e cerca de 23.7.
[0189] Em certas modalidades, o composto é identificável por referência a um difratograma de raio X que inclui os picos principais, em termos de 2D, em cerca de 8.3, cerca de 9.8, cerca de 11.6, cerca de 12.0, cerca de 13.9, cerca de 20.0, cerca de 22.0, cerca de 23.7, cerca de 24.4, cerca de 33.5, e cerca de 42.3.
[0190] Em certas modalidades, o composto é identificável por referência a um padrão de difração de raio X de pó substancialmente como representado na FIG. 9.
[0191] Em certas modalidades, o composto tem um traço diferencial de calorimetria compreendendo um endotermo entre cerca de 115 e cerca de 135oC.
[0192] Em certas modalidades, o composto tem um traço diferencial de calorimetria substancialmente como representando na FIG. 8.
[0193] Em certas modalidades, o composto tem um perfil de análise termogravimétrica mostrando perda de massa de cerca de 1.5% abaixo de cerca de 150oC.
[0194] Em certas modalidades, o composto tem um perfil de análise termogravimétrica substancialmente como representado em. 7.
[0195] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um processo para preparar um composto que é o polimorfo Forma I d6-tetrabenazina, compreendendo a etapa de resfriamento de uma solução de etanol de d6-tetrabenazina.
[0196] Em certas modalidades, a d6-tetrabenazina é dissolvida em 3 volumes de etanol, depois resfriada até chegar à temperatura ambiente na velocidade de 20 oC/hr.
[0197] Em certas modalidades, o processo compreende ainda a formulação do polimorfo Forma I d6- tetrabenazina para render uma composição farmacêutica.
[0198] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto farmacêutico compreendendo que é o polimorfo Forma I d6-tetrabenazina, preparado por um processo que compreende a etapa de resfriar uma solução de etanol saturada de d6-tetrabenazina.
[0199] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto farmacêutico compreendendo d6- tetrabenazina.
[0200] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto farmacêutico compreendendo o polimorfo Forma I d6-tetrabenazina, em que o polimorfo Forma I d6- tetrabenazina é preparado por um processo que compreende a etapa de resfriar uma solução de etanol saturada de d6- tetrabenazina.
[0201] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 que compreende a administração, a um paciente disso necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo Forma I d6-tetrabenazina.
[0202] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração, a um paciente disso necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo Forma I d6-tetrabenazina preparado por um processo compreendendo a etapa de refrigerar uma solução de etanol saturada de d6- tetrabenazina.
[0203] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto que é o polimorfo Forma I d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2.
[0204] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica compreendendo um composto que é o polimorfo Forma I d6-tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2.
[0205] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de composto que é o polimorfo Forma I d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2.
[0206] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto que é o polimorfo Forma I d6-tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2.
[0207] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto que é o polimorfo forma II d6- tetrabenazina.
[0208] Em certas modalidades, o composto é identificável por referência a um difratograma de raio X que inclui os picos principais, em termos de 2D, em cerca de 8.3, cerca de 11.6, cerca de 13.9, cerca de 20.0, e cerca de 23.7.
[0209] Em certas modalidades, o composto é identificável por referência a um difratograma de raio X que inclui os picos principais, em termos de 2D, em cerca de 8.3, cerca de 9.8, cerca de 11.6, cerca de 12.0, cerca de 13.9, cerca de 20.0, cerca de 22.0, cerca de 23.7, cerca de 24.4, cerca de 33.5, e cerca de 42.3.
[0210] Em certas modalidades, o composto é identificável por referência a um padrão de difração de raio X de pó substancialmente como representado na FIG. 12.
[0211] Em certas modalidades, o composto tem um traço diferencial de calorimetria compreendendo um endotermo entre cerca de 120 e cerca de 140oC.
[0212] Em certas modalidades, o composto tem um traço diferencial de calorimetria substancialmente como representando na FIG. 11.
[0213] Em certas modalidades, o composto tem um perfil de análise termogravimétrica mostrando perda de massa de cerca de 1.5% abaixo de cerca de 160oC.
[0214] Em certas modalidades, o composto tem um perfil de análise termogravimétrica substancialmente como representado na FIG. 10.
[0215] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um processo para preparar um composto que é o polimorfo Forma II d6-tetrabenazina, compreendendo a etapa de evaporação de uma solução de etanol saturada de d6- tetrabenazina.
[0216] Em certas modalidades, a solução de metanol de d6-tetrabenazina é evaporada lentamente em temperatura e umidade ambientes.
[0217] Em certas modalidades, o processo compreende ainda a formulação do polimorfo Forma II d6- tetrabenazina para render uma composição farmacêutica.
[0218] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto que é o polimorfo Forma II d6- tetrabenazina, preparado por um processo compreendendo a etapa de evaporação de uma solução de etanol saturada de d6- tetrabenazina.
[0219] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto farmacêutico compreendendo o polimorfo Forma II d6-tetrabenazina
[0220] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto farmacêutico compreendendo o polimorfo Forma II d6-tetrabenazina, em que o polimorfo Forma II d6- tetrabenazina é preparado por um processo que compreende a etapa de evaporar uma solução de metanol saturada de d6- tetrabenazina.
[0221] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método de tratar um distúrbio mediado por VMAT2 que compreende a administração, a um paciente disso necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo Forma II d6-tetrabenazina.
[0222] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um método para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração, a um paciente disso necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo Forma II d6-tetrabenazina preparado por um processo compreendendo a etapa de evaporar uma solução de metanol saturada de d6-tetrabenazina.
[0223] Em certas modalidades, divulga-se neste documento um composto que é o polimorfo Forma II d6- tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2.
[0224] Em certas modalidades, divulga-se neste documento uma composição farmacêutica compreendendo um composto que é o polimorfo Forma II d6-tetrabenazina para uso no tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2.
[0225] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de composto que é o polimorfo Forma I d6- tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2.
[0226] Em certas modalidades, divulga-se neste documento o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto que é o polimorfo Forma II d6-tetrabenazina para a manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2.
[0227] Em certas modalidades da presente invenção, as composições divulgadas neste documento compreendem compostos da Fórmula estrutural I:
Figure img0005
(I) ou um sal, solvato, ou uma pró-droga destes, em que: R1-R27 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio e deutério; e pelo menos um de R1- R27 é deutério.
[0228] Em certas modalidades da presente invenção, as composições divulgadas neste documento compreendem compostos de Fórmula estrutural II:
Figure img0006
(II) ou seu respectivo sal, onde: R1-R28 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio e deutério; R29 é selecionado de um grupo que consiste em hidrogênio, deutério, -C(O)O-alquil e -C(O)-C1-6aquil, ou um grupo clivável sob condições fisiológicas, em que o referido aquil ou C1-6alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados de um grupo consistindo em -NH- C(NH)NH2, -CO2H, -CO2alquil, -SH,-C(O)NH2, -NH2, fenil, -OH, 4-hidroxifenil, imidazolil, e indolil, e qualquer substituto R29é substituído ainda por deutério; e pelo menos um de R1- R29 é deutério deutério.
[0229] Em certas modalidades da invenção, as composições divulgadas neste compreendem o composto:
Figure img0007
[0230] Em certas modalidades da invenção, as composições divulgadas neste compreendem o composto:
Figure img0008
[0231] Em certas modalidades da invenção, as composições divulgadas neste compreendem um ou mais dos seguintes compostos: CD3
Figure img0009
Figure img0010
[0232] Em certas modalidades da invenção, as composições divulgadas neste compreendem um ou mais dos seguintes compostos:
Figure img0011
Figure img0012
[0233] Em certas modalidades da presente invenção, as composições divulgadas neste documento compreendem um ou mais dos seguintes compostos:
Figure img0013
Figure img0014
[0234] Em certas modalidades da invenção, as composições divulgadas neste compreendem um ou mais dos seguintes compostos:
Figure img0015
Figure img0016
[0235] Certos compostos divulgados neste documento podem possuir atividade inibidora de VMAT2 útil, e podem ser usados no tratamento ou na profilaxia de um distúrbio em que o VMAT2 possua um papel ativo. Deste modo, certas modalidades fornecem igualmente composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos divulgados neste documento em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável, assim como métodos de produzir e usar os compostos e composições. Certas modalidades fornecem métodos para inibir o VMAT2. Outras modalidades fornecem métodos para tratar um distúrbio mediado por VMAT2 em um paciente necessitado de tal tratamento, compreendendo a administração, ao referido paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção atual. Fornece-se também o uso de certos compostos divulgados neste documento para uso na manufatura de um medicamente para a prevenção ou o tratamento de um distúrbio melhorado pela inibição do VMAT2.
[0236] Os compostos, conforme divulgados neste documento, podem também conter isótopos menos prevalentes para outros elementos, incluindo, mas não se limitando a, 13C ou 14C for carbono, 33S, 34S, ou 36S para enxofre, 15N para nitrogênio, e 17O ou 18O para oxigênio.
[0237] Em certas modalidades, o composto divulgado neste documento pode expor um paciente a um máximo de cerca de 0.000005% D2O ou cerca 0.00001% DHO, supondo-se que todas ligações C-D no composto tal como divulgado neste documento sejam metabolizados e liberadas como D2O ou DHO. Em certas modalidades, os níveis de D2O que demonstradamente causam toxicidade em animais são muito maiores que até mesmo o limite máximo de exposição causada pela administração de um composto enriquecido por deutério tal como divulgado neste documento. Deste modo, em certas modalidades, o composto enriquecido por deutério divulgado neste documento não deve causar nenhuma toxicidade adicional devido à formação de D2O ou DHO aquando da metabolização da droga.
[0238] Em certas modalidades, os compostos deuterados divulgados neste documento mantêm os aspectos benéficos das moléculas não-isotopicamente enriquecidas correspondentes, aumentando-se ao mesmo tempo substancialmente a dosagem máxima tolerada, diminuindo a toxicidade, aumentando a meia-vida (T1/2), diminuindo a concentração máxima de plasma (Cmáx) da dosagem eficácia mínima (MED), diminuindo a dose eficaz e reduzindo assim a toxicidade não-relacionada-a-mecanismos, e/ou diminuindo a probabilidade de interação medicamentosa.
[0239] Todas as publicações e referências citadas neste documento são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade. Entretanto, com respeito a todos os termos similares ou idênticos encontrados tanto nas publicações incorporadas como nas referências e àqueles explicitamente apresentados ou definidos neste documento, então os termos, definições e significados explicitamente apresentados neste documento devem prevalecer em todos os respeitos.
[0240] Conforme utilizados neste documento, os termos abaixo têm os significados indicados.
[0241] As formas singulares “um,” e "o” podem aludir a artigos plurais a menos que indicado especificamente de outra maneira.
[0242] O termo “cerca de,” conforme utilizado neste documento, destina-se a qualificar os valores numéricos que modifica, denotando que certo valor é variável dentro de uma margem do erro. Quando nenhuma margem de erro específica, tal como um desvio padrão a um valor médio dado em um gráfico ou em uma tabela de dados, é referida, o termo “cerca de” deve ser compreendido como significando o intervalo que abrangeria o valor referido e o intervalo que seria incluído ao arredondar-se para cima ou para baixo aquele valor também, levando-se em consideração valores significativos.
[0243] Quando intervalos de valores são divulgados, e a notação “de n1 ... a n2” ou “n1- n2” é usada, onde n1 e n2 são os números, então, a não ser que se especifique de outra maneira, esta notação destina-se a incluir os números eles próprios e o intervalo entre eles. O intervalo por ser integral ou contínuo entre e incluindo os valores nas extremidades.
[0244] Os termos d6-tetrabenazina e (+/-)-cis-d6- tetrabenazina referem-se a uma mistura racêmica de (3R,11bR)- 1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metillpropil)- 2H-benzo[a]quinolizin-2-ona e (3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b- hexaidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H- benzo[a]quinolizin-2-ona, que têm as seguintes estruturas:
Figure img0017
(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi- d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
Figure img0018
(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi- d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
[0245] O termo (+/-)-trans-d6-tetrabenazina refere-se a uma mistura racêmica de (3R,11bS)-1,3,4,6,7,11b- hexahidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H- benzo[a]quinolizin-2-ona e (3S,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro- 9,10-di(metoxi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2- ona, que possuem as seguintes estruturas:
Figure img0019
(3R,11bS)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi- d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona o
Figure img0020
(3S,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-9,10-di(metoxi- d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
[0246] O termo “enriquecimento por deutério” refere-se à porcentagem de incorporação de deutério em dada posição numa molécula, em lugar de hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento por deutério em 1% em dada posição significa que 1 % de moléculas em uma dada amostra contém deutério em posições especificadas. Porque a distribuição natural de deutério é cerca de 0.0156%, o enriquecimento por deutério em qualquer posição em um composto sintetizado usando matérias- primas não-enriquecidas é cerca de 0.0156%. O enriquecimento por deutério pode ser determinado usando-se os métodos analíticos convencionais conhecidos àqueles que são moderadamente versados na técnica, incluindo espectometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
[0247] O termo “é/são deutério,” quando usado para descrever uma dada posição em uma molécula tal como R1- R29 ou o símbolo “D”, quando usado para representar uma dada posição no desenho de uma estrutura molecular, significa que a posição especificada está enriquecida com deutério acima da distribuição natural de deutério. Em certa modalidade, o enriquecimento por deutério não é menor que cerca de 1%, em outro não menor que cerca de 5%, em outro não menor que cerca de 10%, em outro não menor que cerca de 20%, em outro não menor que cerca de 50%, em outro não menor que cerca de 70%, em outro não menor que cerca de 80%, em outro não menor que cerca de 90% ou em outro não menor que cerca de 98% de deutério numa posição especificada.
[0248] O termo “enriquecimento isotópico” refere-se à porcentagem de incorporação de um isótopo menos prevalente de um elemento em uma dada posição em uma molécula no lugar do isótopo mais prevalente do elemento.
[0249] O termo "não-isotopicamente enriquecido” refere-se a uma molécula em que as porcentagens dos vários isótopes são substancialmente as mesmas que as porcentagens naturais.
[0250] Centros assimétricos ocorrem nos compostos divulgados neste documento. Estes centros são designados pelos símbolos “R” ou “S,” dependendo da configuração dos substitutos em torno do átomo de carbono quiral. Deve-se compreender que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo as formas diastereomérica, enantiomérica e epimérica, assim como D- isômeros e L-isômeros, e misturas destes. Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de matérias-primas comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou mediante a preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos de separação como a conversão para uma mistura de diastereômeros seguidos de separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido por aqueles versados na técnica. Compostos de partida de estereoquímica particular são ou comercialmente disponíveis ou passíveis de ser produzidos e resolvidos por técnicas conhecidas no âmbito. Adicionalmente, os compostos divulgados neste documento podem existir como isômeros geométricos. A invenção atual inclui todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), assim como misturas destes. Adicionalmente, os compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção. Adicionalmente, os compostos divulgados neste documento podem existir em formas não-solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais coo água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não-solvatadas.
[0251] O termo “ligação” refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos, ou duas unidades quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma substrutura maior. Uma ligação pode ser única, dupla ou tripla, a menos que se especifique outra coisa. Uma linha tracejada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente naquela posição.
[0252] O termo “distúrbio”, tal como empregado neste documento, destina-se a ser geralmente sinônimo de, e é usado de maneira permutável com, os termos “doença”, “síndrome”, e “condição” (como em "condições médicas"), no sentido de que tudo quanto reflete uma condição anormal do corpo humano ou animal ou uma de suas partes que prejudica o funcionamento normal manifesta-se tipicamente através de sinais e sintomas distintivos.
[0253] Os termos “trata,” “tratando,” e “tratamento” destinam-se a incluir a aliviação ou ab-rogação de um distúrbio ou um ou mais sintomas associados a um distúrbio; ou a aliviação ou erradicação das causas do próprio distúrbio. Conforme utilizada neste documento, menções a “tratamento” destinam-se a incluir prevenção. Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" referem-se a um método de atrasar ou impedir o aparecimento de um distúrbio; impedir o sujeito de adquirir um distúrbio ou reduzir o risco de um sujeito adquirir um distúrbio.
[0254] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de, ou aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas do distúrbio a ser tratado. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se igualmente à quantidade de um composto que é suficiente para provocar reação biológica ou médica por parte de uma célula, tecido, sistema, animal ou humano que esteja sendo solicitado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou clínico.
[0255] O termo “sujeito” refere-se a um animal, incluindo, mas não se limitando a, um primata (por exemplo, ser humano, macaco, chimpanzé, gorila, e semelhantes), roedores (por exemplo, ratos, camundungos, porquinhos-da- índia, hamsters, doninhas, e semelhantes), lagomorfos, suínos (por exemplo, porco, miniporco), equinos, caninos, felinos e semelhantes. Os termos “sujeito” e “paciente” são permutáveis entre si neste documento no que toca, por exemplo, a um sujeito mamífero, tal como um paciente humano.
[0256] O termo "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar um distúrbio terapêutico descrito na presente divulgação. Tal administração abrange a co-administração destes agentes terapêuticos em uma maneira substancialmente simultânea, tal como no caso de ter-se em uma única cápsula uma razão fixa de ingredientes ativos ou em muitas cápsulas separadas para cada ingrediente ativo. Adicionalmente, tal administração abrange também o uso de cada tipo de agente terapêutico em uma maneira sequencial. Em um ou outro caso, o regime de tratamento fornecerá efeitos benéficos da combinação de drogas no tratamento dos distúrbios descritos neste documento.
[0257] O termo “distúrbios hipercinéticos do movimento crônico” referem-se a distúrbios caracterizados por atos motores involuntários, repetitivos e desordenados, denominados variamente como “compulsivos”, “rítmicos”, ou “estereotipados”. Nos seres humanos, distúrbios hipercinéticos do movimento crônico podem ser psicogênicos ( por exemplo . tiques), idiopáticos (como nos casos, por exemplo . de Síndrome de Tourette e Mal de Parkingson), genéticos (como nos casos de, por exemplo , a coreia característica à Doença de Huntington), infecciosos (como no caso, por exemplo , da Coreia de Sydenham), ou, como na discinesia tardia, induzida por drogas. A menos que se especifique de outra maneira, "distúrbios hipercinéticos do movimento crônico“ referem-se a e incluem todos os distúrbios de movimento psicogênicos, idiopáticos, enéticos e induzidos por drogas.
[0258] O termo "estereotipado" refere-se a um comportamento repetido que surge repetidamente com variações mínimas ou, o que é menos comum, como uma complexa série de movimentos.
[0259] O termo “VMAT2” refere-se ao transportador vesicular de monoamina 2, uma membrana de proteína integral que atua transmitindo monoaminas - particularmente neurotransmissores tais como dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina - do citosol celular às vesículas sinápticas.
[0260] O termo “distúrbio mediado por VMAT2,” refere-se a um distúrbio que é caracterizado por atividade anormal do VMAT2. Um distúrbio mediado por VMAT2 pode ser completa ou parcialmente mediado ao modular-se o VMAT2. Especificamente, um distúrbio mediado por VMAT2 é um distúrbio em que a inibição de VMAT2 resulta em algum efeito sobre o distúrbio subjacente, por exemplo, administração de um inibidor de VMAT2 resultando em alguma melhoria em pelo menos alguns dos pacientes sendo tratados.
[0261] O termo "inibidor do VMAT2", “inibir VMAT2”, ou “inibição do VMAT2” referem-se à habilidade de um composto divulgado neste documento de alterar o funcionamento do VMAT2. Um inibidor VMAT2 pode obstruir ou reduzir a atividade do VMAT2 formando uma ligação covalente reversível ou irreversível entre o inibidor e o VMAT2 ou pela formação de um complexo não-covalentemente ligado. Tal inibição pode manifestar-se somente em tipos específicos de células ou ser contingente em um evento biológico particular. Os termos “inibidor de VMAT2”, “inibe VMAT2”, ou “inibição de VMAT2” referem-se igualmente a alterar a função do VMAT2, diminuindo a probabilidade de que um complexo se forme entre um VMAT2 e um substrato natural.
[0262] O termo “terapeuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos (ou sais, pró-drogas, tautômeros, formas zwitteriônicas, etc.) que são adequados para o uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação, reação alérgica ou imunogenicidade excessivas, são proporcionais com relação à razão benefício/risco, e são eficazes para seu uso originário.
[0263] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", “excipiente farmaceuticamente aceitável,” “veículo fisiologicamente aceitável,” ou “excipiente fisiologicamente aceitável” refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tais como enchimentos sólidos ou líquidos, diluentes, excipientes ou material encapsulante. Cada componente deve ser "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação farmacêutica. Deve também ser apropriado para o uso em contato com o tecido ou o órgão dos seres humanos e animais excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas e complicações, proporcionais a uma razão benefício/risco razoável. Ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; e Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).
[0264] Os termos “ingrediente ativo,” “composto ativo,” e “substância ativa” referem-se a um composto, que é administrado, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, a determinado sujeito para tratar, impedir, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio.
[0265] Os termos “droga,” “agente terapêutico,” e “agente quimioterapêutico” referem-se a um composto, ou a uma composição farmacêutica dele, que é administrada a determinado sujeito para tratar, impedir, ou melhorar um ou mais sintoma de um distúrbio.
[0266] O termo “excipiente de controle de liberação” refere-se a um excipiente cuja função primordial é a de modificar a duração ou o lugar da liberação da substância ativa a partir de uma forma de dosagem, em comparação a uma forma convencional de dosagem de liberação imediata.
[0267] O termo "excipiente de controle de não- liberação” refere-se a um excipiente cuja função primordial não inclui modificar a duração ou o lugar da liberação da substância ativa a partir de uma forma de dosagem, em comparação a uma forma convencional de dosagem de liberação imediata.
[0268] O termo "pró-droga" refere-se a um composto funcional derivado de um composto conforme divulgado neste documento e é prontamente conversível a um composto de origem in vivo. As "pró-drogas" são frequentemente úteis porque, em algumas situações, elas podem ser mais fáceis de administrar do que o composto de origem. Elas podem, por exemplo, estar biodisponíveis por administração oral, enquanto que a droga de origem não está. A "pró-droga" também pode ter melhor solubilidade em composições farmacológicas quando comparada à droga de origem. Uma "pró-droga" pode ser convertida na droga de origem por vários mecanismos, incluindo processos enzimáticos e hidrólise metabólica. Ver Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in “Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; “Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; “Design of Prodrugs,” Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in “Transport Processes in Pharmaceutical Systems,” Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev.1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
[0269] Os compostos divulgados neste documento podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. O termo "sal terapeuticamente aceitável”, conforme utilizado neste documento, representa sais ou formas zwitteriônicas dos compostos divulgados neste documento que são terapeuticamente aceitáveis tal como definido neste documento. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e a purificação finais dos compostos ou separadamente, reagindo-se o composto apropriado com um ácido ou base apropriada. Sais terapeuticamente aceitáveis incluem ácido e sais de adição básica. Para uma discussão mais completa acerca da preparação e da seleção de sais, referir-se a “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,” Stah and Wermuth, Ed., (Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002) and Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[0270] Os ácidos apropriados para o uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilatados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenesulfonico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido bórico, (+) - ácido canfórico, ácido canfosulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor- 10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido ciclohexanesulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano- 1,2-disulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 2-hidroxi- etanosulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido D- glucônico, ácido D-glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido α- oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido hidroiódico, (+) - ácido L-láctico, (±) - ácido DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, (-) - ácido L-málico, ácido malônico, (±) - ácido DL-mandélico, ácido metanosulfônico, ácido de naftaleno-2-sulfônico, ácido de naftaleno-1,5- dissulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, (+) - ácido L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenesulfônico, ácido undecilênico, e ácido valérico.
[0271] As bases apropriadas para o uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitado a, bases inorgânicas, tais como o hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco, ou hidróxido de sódio; e bases orgânicas, tais como aminas primárias, secundárias, terciárias, quartenárias alifáticas e aromáticas, incluindo a L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenediamina, isopropilamine, N-methil-glucamina, hidrabamina, 1H- imidazola, L-lisina, morfolina, 4-(2- hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1 (2-hidroxietil) -pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N- metil-D-glucamina, 2 amino-2- (hidroximetil) - 1,3- propanediol, e trometamina.
[0272] Referências a um composto de uma fórmula e subgrupos incluem formas iônicas, polimorfas, pseudopolimorfas, formas amorfas, e solvatos destes. "Forma cristalina,” “polimorfo,” e “forma nova” podem ser usados de maneira intercambiável neste documento, e destina-se a incluir todas as formas amorfas e cristalinas do composto, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (incluindo hidratos), co-cristais, polimorfos não- solvatados (incluindo anidridos) polimorfos conformacionais, e formas amorfas, bem como misturas destes, a menos que se faça referência específica a alguma forma cristalina ou amorfa. Em certas modalidades, referências a um composto incluem polimorfos, solvatos e ou co-cristais destes. Em certas modalidades, referências a um composto de uma fórmula e seus respectivos subgrupos incluem polimorfos deste. Da mesma forma, o termo “sais” inclui polimorfos de sais de compostos.
Formulações Farmacêuticas
[0273] Embora seja possível para os compostos da presente invenção serem administrados como produto químico bruto, é possível também apresentá-los como composição farmacêutica. Da mesma maneira, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que compreendem um ou mais certos compostos divulgados neste documento, ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas, ou solvatos destes, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis destes e opcionalmente um ou mais ingredientes terapêuticos. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, veículos e excipientes mais conhecidos podem ser usados como apropriados e tal como compreendidos na técnica; por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences. As composições farmacêuticas divulgadas neste documento podem ser manufaturadas de todas as maneiras conhecidas na técnica, por exemplo, por meio de mistura convencional, dissolução, granulagem, feitura de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou processos de compressão. As composições farmacêuticas podem também ser formuladas em forma de dosagem de liberação modificada, incluindo atrasado, estendido-, prolongado-, sustentado-, pulsátil-, controlado-, acelerado- e, -acelerado- e -rápido-, alvejado-, de liberação-programada, e formas de dosagem de retenção gástrica. Estas formas de dosagem podem ser preparadas segundo métodos convencionais e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 2002; Vol. 126).
[0274] As composições incluem aquelas adequadas à administração oral. As composições podem convenientemente ser apresentadas sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparadas segundo qualquer um dos métodos conhecidos no âmbito da técnica farmacêutica. Tipicamente, estes métodos incluem a etapa de associar um composto da presente invenção ou um sal, pró-droga ou solvato deste ("ingrediente ativo") com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas associando de maneira uniforme e íntima o ingrediente ativo a veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto de modo que atinja a formulação desejada.
[0275] Formulações dos compostos divulgadas neste documento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou pastilhas, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou granulado; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida do tipo óleo- em-água ou ou uma emulsão líquida do tipo água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentado como bolo, electuário ou pasta.
[0276] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem pastilhas, cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas macias, vedadas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Pastilhas podem ser feitas por compressão ou moldagem, opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios. Pastilhas prensadas podem ser preparadas comprimindo, em máquina adequada, o ingrediente ativo até que tome uma forma de livre escoamento, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com ligantes, diluente inertes, ou agentes lubrificantes, tensioativos ou dispersante. Pastilhas moldadas podem ser produzidas moldando-se, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. As pastilhas, opcionalmente, podem ser revestidas ou marcadas e podem ser formuladas de modo a prover uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nelas contido. Todas as formulações para administração oral devem encontrar-se em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos na mistura com o preenchimento, tal como lactose, ligantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Os núcleos das drágeas são providos de revestimentos adequados. Para esta finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, que podem conter, opcionalmente, goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de pastilhas ou de drágeas para a identificação ou para caracterizar diferentes combinações das doses do composto ativo.
[0277] Em certas modalidades, os diluentes são selecionados de um grupo que consiste de manitol em pó, manitol secado por spray, celulose microcristalina, lactose, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, amido, amido pregelatinizado, açúcares compressíveis, celulose microcristalina silicificada e carbonato de cálcio.
[0278] Em certas modalidades, os surfactantes são selecionados de um grupo que consiste em Tween 80, lauriléter sulfato de sódio e docusato de sódio.
[0279] Em certas modalidades, os ligantes são selecionados de um grupo que consiste em povidona (PVP) K29/32, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose (EC), amido de milho, amido pregelatinizado, gelatina e açúcar.
[0280] Em certas modalidades, os lubrificantes são selecionados de um grupo que consiste em estearato de magnésio, ácido esteárico, fumarato estearil sódico, estearato de cálcio, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, polietilenoglicol, polietilenoglicol 4000-6000, talco e beenato de gliceril.
[0281] Em certas modalidades, os polímeros de liberação prolongada são selecionados de um grupo que consiste em POLYOX® (poli (óxido de etileno), POLYOX® grau N60K, Kollidon® SR, HPMC, HPMC (alta viscosidade), HPC, HPC (alta viscosidade), e Carbopol®.
[0282] Em certas modalidades, revestimentos de liberação prolongada/controlada são selecionados de um grupo de polímeros do etilcelulose, tais como ETHOCEL™ e Dispersões Aquosas de Etilcelulose Surelease®.
[0283] Em certas modalidades, os antioxidantes são selecionados de um grupo que consiste em hidroxianisola butilada (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, e α-tocoferol.
[0284] Em certas modalidades, revestimentos de pastilhas são selecionados de um grupo de Opadry® 200, Opadry® II, Opadry® fx, Opadry® amb, Opaglos® 2, Opadry® tm, Opadry®, Opadry® NS, Opalux®, Opatint®, Opaspray®, Nutraficient®.
[0285] Formulações de dosagem unitária preferenciais são aquelas que contêm uma dose eficaz, conforme recitado abaixo neste documento, ou fração apropriada de, do ingrediente ativo.
[0286] Os compostos podem ser administrados oralmente numa dose de 0.1 a 500 mg/kg por dia. O intervalo de dosagem para seres humanos adultos é geralmente entre 5 mg a 2 g/dia. Pastilhas ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas podem convenientemente conter uma quantidade de um ou mais compostos que seja eficaz numa dada dosagem, ou em dosagem múltipla da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, no mais dos casos em torno de 10 mg a 200 mg.
[0287] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veicular com finalidade de produzir uma forma de dosagem unitária variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo específico de administração.
[0288] A quantidade precisa de composto administrada a um paciente será responsabilidade do médico correspondente. O nível de dosagem específico para cada paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto empregado, a idade, o peso do corpo, o estado geral de saúde, o sexo, a alimentação, o tempo de administração, a via de administração, o índice de excreção, interação medicamentosa, o distúrbio específico que se está tratando e a severidade do distúrbio que se está tratando. Igualmente, a via de administração pode variar dependendo do distúrbio e de sua severidade.
[0289] No caso em que a condição de um paciente não melhora, segundo aconselhamento do médico, a administração dos compostos pode ser administrada cronicamente, ou seja, por um período prolongado de tempo, incluindo toda a extensão da vida do paciente, com a finalidade de aliviar ou então controlar ou limitar os sintomas do distúrbio do paciente.
[0290] No caso em que o quadro do paciente de fato apresenta melhoria, segundo aconselhamento do médico a administração do composto pode ser dada continuadamente ou temporariamente suspensa for certo período de tempo (isto é, um "feriado de medicamento").
[0291] Uma vez ocorrida melhoria nas condições do paciente, uma dose de manutenção será administrada, caso se mostre necessário. Subsequentemente, a dosagem ou freqüência da administração, ou ambos, podem ser reduzidos, em função dos sintomas, a um nível em que se retém o distúrbio melhorado. Os pacientes podem, entretanto, necessitar de tratamento intermitente a longo prazo em qualquer caso em que ocorram novamente os sintomas.
Indicações
[0292] São divulgados aqui métodos de tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 compreendendo a administração a um indivíduo que possua ou seja suspeito de possuir esse distúrbio de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme divulgado aqui ou de um sal, uma solução ou uma prodroga relacionados.
[0293] Os distúrbios mediados por VMAT2 incluem, mas não se limitam a, distúrbios de movimentos hipercinéticos crônicos, doença de Huntington, hemibalismo, coreia senil, distúrbios de tiques, discinesia tardia, distonia, síndrome de Tourette, depressão, câncer, artrite reumatoide, esclerose múltipla, asma e/ou qualquer distúrbio que não possa ser reduzido, amenizado ou evitado pela administração de um inibidor de VMAT2.
[0294] Em determinadas modalidades, um método de tratamento de um distúrbio mediado por VMAT2 compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou uma composição conforme divulgado aqui, ou de um sal, solução ou prodroga relacionados farmaceuticamente aceitáveis, de modo que afete: (1) variação interindividual diminuída nos níveis de plasma do composto ou de um metabólito relacionado; (2) níveis médios aumentados de plasma do composto ou níveis médios de plasma diminuídos de pelo menos um metabólito do composto por unidade de dosagem; (3) inibição diminuída de, e/o metabolismo por parte de pelo menos um citocromo P 450 ou isoforma da monoamina oxidase no indivíduo; (4) metabolismo diminuído via pelo menos um citocromo P 450 no indivíduo; (5) pelo menos um critério de avaliação estatisticamente significante de controle melhorado do distúrbio e/ou de erradicação do distúrbio; (6) um efeito clínico melhorado durante o tratamento do distúrbio; (7) prevenção da recorrência, ou retardo da diminuição ou da aparição de parâmetros alimentares anormais ou hepáticos como benefício clínico primário ou (8) redução ou eliminação de alterações deletérias em qualquer critério de avaliação de diagnóstico de função hepatobiliar, em comparação ao composto não- isotopicamente enriquecido.
[0295] Em determinadas modalidades, a variação interindividual nos níveis de plasma dos compostos aqui divulgados, ou metabólitos relacionados, é diminuída; os níveis médios de plasma do composto conforme divulgado aqui são diminuídos; os níveis médios de plasma de um metabólito do composto conforme divulgado aqui são diminuídos; a inibição de um citocromo P450 ou da isoforma da monoamina oxidase por um composto conforme divulgado aqui é diminuída; ou o metabolismo de um composto conforme divulgado aqui por pelo menos uma isoforma do citocromo P450 é diminuído; em mais do que aproximadamente 5%, mais do que aproximadamente 10%, mais do que aproximadamente 20%, mais do que aproximadamente 30%, mais do que aproximadamente 40% ou mais do que aproximadamente 50% em comparação aos compostos não- isotopicamente enriquecidos correspondentes.
[0296] Os níveis de plasma do composto conforme divulgados aqui, ou os metabólitos relacionados, podem ser medidos pela utilização dos métodos descritos por Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7; Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55; Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5; Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82; e quaisquer referências aqui citadas ou quaisquer modificações feitas nelas.
[0297] Exemplos de isoformas do citocromo P450 em um indivíduo mamí fero incluem, mas não se limitam a , CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13 , CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 , CYP17, CYP19 , CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46 e CYP51.
[0298] Exemplos de isoformas da monoamina oxidase em um indivíduo mamífero incluem, mas não se limitam a, MAOA e MAOB.
[0299] A inibição da isoforma do citocromo P450 é medida pelo método de Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351). A inibição da isoforma de MAOA é medida pelo método de Weyler et al. (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207). A inibição da isoforma de MAOB é medida pelo método de Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192).
[0300] Exemplos de isoformas de citocromo P450 manifestados polimoficamente em um indivíduo mamífero incluem, mas não se limitam a, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.
[0301] As atividades metabólicas dos microssomos do fígado, as isoformas do citocromo P450 e as isoformas da monoamina oxidase são medidas pelos métodos aqui descritos.
[0302] Os exemplos de critérios de avaliação de controle melhorado do distúrbio e/ou da erradicação do distúrbio, ou efeitos clínicos melhorados, incluem, mas não se limitam a, alteração na linha de base na contagem de coreia da Escala de Classificação Unificada da Doença de Huntington (UHDRS).
[0303] Os exemplos de critérios de avaliação de diagnóstico de função hepatobiliar incluem, mas não se limitam a, alanina aminotransferase ("ALT"), glutâmica pirúvica em soro ("SGPT"), aspartato aminotransferase ("AST" OU "SGOT"), coeficientes de ALT/AST, aldolase em soro, fosfatase alcalina ("ALP"), níveis de amônia, gama-glutamil transpeptidase ("GGTP", "Y-GTP" ou "GGT"), leucina aminopeptidase ("LAP"), biópsia do fígado, ultrassonografia do fígado, cintilografia do fígado, 5'-nucleotidase e proteínas do sangue. Os critérios de avaliação hepatobiliar são comparados aos níveis normais indicados conforme apresentados em “Diagnostic and Laboratory Test Reference”, 4th edition, Mosby, 1999. Essas análises são realizadas por laboratórios reconhecidos conforme os protocolos padrão.
[0304] Além de serem úteis para o tratamento de humanos, determinados compostos e formulações aqui expostas podem ser úteis para tratamento veterinário de animais domésticos, animais exóticos e animais de criação, incluindo mamíferos, roedores e semelhantes. Os animais de preferência incluem cavalos, cães e gatos.
Terapia de Combinação
[0305] Os compostos aqui divulgados podem também ser combinados ou utilizados em combinação com outros agentes úteis no tratamento de distúrbios mediados por VMAT2. Ou, somente a título de exemplo, a efetividade terapêutica de um dos compostos aqui descritos pode ser potencializada pela administração de um adjutor (isto é, o adjutor por si pode ter somente um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é potencializado).
[0306] Esses outros agentes, adjutores ou drogas podem ser administrados por uma via ou em uma quantidade comumente utilizadas para isso, simultânea ou sequencialmente com um composto conforme divulgado aqui. Quando um composto conforme aqui divulgado é utilizado ao mesmo tempo com uma ou mais drogas, uma composição farmacêutica contendo essas outras drogas em adição ao composto aqui divulgado pode ser utilizada, mas não é necessária.
[0307] Em determinadas modalidades, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com um ou mais antipsicóticos, incluindo, mas não se limitando a, clorpromazina, levomepromazina, promazina, acepromazina, triflupromazina, ciamemazina, clorproetazina, dixirazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato, trifluperazina, acetofenazina, tioproperazina, butaperazina, perazina, periciazina, tioridazina, mesoridazina, pipotiazina, haloperidol, trifluperidol, melperona, moperona, pipamperona, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanisona, oxipertina, molindona, sertindol, ziprasidona, flupentixol, clopentixol, amisulprida, veraliprida, levossulprida, lítio, protipendil, risperidona, clotiapina, mosapramina, zotepina, pripiprazol e paliperidona.
[0308] Em determinadas modalidades, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com uma ou mais benzodiazepinas ("tranquilizantes menores"), incluindo, mas não se limitando a, alprazolam, adinazolam, bromazepam, camazepam, clobazam, clonazepam, clotiazepam, cloxazolam, diazepam, etil loflazepato, estizolam, fludiazepam, flunitrazepam, halazepam, cetazolam, lorazepam, medazepam, dazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, potássio de clorazepato, pinazepam, prazepam, tofisopam, triazolam, temazepam e clordiazepoxida.
[0309] Em determinadas modalidades, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com olanzapina ou pimozida.
[0310] Os compostos aqui expostos também podem ser administrados em combinação com outras classes de compostos, incluindo, mas não se limitando a, agentes antiretrovirais; inibidores de CYP3A inhibitors; indutores de CYP3A; inibidores de protease; agonistas adrenérgicos; anticolinérgicos; estabilizadores de mastócitos; xantinas; antagonistas dos leucotrienos; tratamentos de glicocorticoides; anestésicos locais ou gerais; agentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), como naxopreno; agentes antibacterianos, como amoxilina; inibidores da proteína de transferência de éster de colesteril (CETP), como anacetrapib; agentes antifúngicos, como isoconazol; tratamentos de sepse, como drotrecogina-α; esteroidais, como hidrocortisona; anestésicos locais ou gerais, como cetamina; inibidores de recaptação de norepinefrina (NRIs), como atomoxetina; inibidores de recaptação de dopamine (DARIs), como metilfenidato; inibidores de recaptação de serotonina- norepinefrina (SNRIs), como milnacipran; sedativos, como diazepam; inibidores de recaptação de norepinefrina-dopamina, como bupropiona; inibidores de recaptação de serotonina- norepinefrina-dopamina (SNDRIs), como venlafaxina; inibidores de monoamina oxidase, como selegilina; fosfolipídios hipotalâmicos; inibidores da enzima de revestimento de endotelina (ECE), como fosforamidona; opioides, como tramadol; antagonistas do receptor de tromboxano, como ifetroban; abridores de canais de potássio; inibidores de trombina, como hirudina; fosfolipídios hipotalâmicos; inibidores de fator de crescimento, como os moduladores de atividade de PDGF; antagonistas do fator de ativação de plaquetas (PAF); agentes antiplaquetas, como GPIIb/bloqueadores de IIIa (por exemplo, abdximab, eptifibatida e tirofibano), antagonistas de P2Y(AC) (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina e CS-747)e aspirina; anticoagulantes, como varfarina; heparinas de baixo peso molecular, como enoxaparina; inibidores de Fator VIIa e de Fator X; inibidores de renina; inibidores de endopeptidase neutra (NEP); inibidores de vasopepsidase (inibidores de NEPACE duplo), como omapatrilato e gemopatrilato; inibidores de HMG CoA reductase, como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104 (também conhecido como itavastatina, nisvastatina ou nisbastatina) e ZD-4522 (também conhecido como rosuvastatina, atavastatina ou visastatina); inibidores de sintetase de esqualeno; fibratos; sequestrantes de ácido biliar, como questrano; niacina; antiateroscleróticos, como os inibidores de ACAT; inibidores de MTP; bloqueadores dos canais de cálcio, como o besilato de anlodipina; ativadores os canais de potássio; agentes alfamuscarínicos; agentes betamuscarínicos, como carvedilol e metoprolol; agentes antiarrítmicos; diuréticos, como clorotlazida, hidroquiorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triquiorometiazida, politiazida, benzotlazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosenilde, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida e espironolactona; agentes trombolíticos, como ativadores de plasminógenos do tecido (tPA), recombinantes tPA, estreptoquinase, uroquinase, prouroquinase e complexo ativador de estreptoquinase de plasminógeno anisolado (APSAC); agentes antidiabéticos, como biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose), insulinas, meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfonilúreas (por exemplo, glimepirida, gliburida e glipizida), tiozolidinedionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona) e agonistas de PPAR-gama; antagonistas do receptor de mineralocorticoide, como espironolactona e eplerenona; secretagogos de hormônios de crescimento; inibidores aP2; inibidores de fosfodiesterase, como os inibidores de PDE III (por exemplo, cilostazol) e inibidores de PDE V (por exemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil); inibidores da proteína tirosina quinase; antiinflamatórios; antiproliferativos, como metotrexato, FK506 (tacrolimo, Prograf), mofetil de micofenolato; agentes quimioterápicos; imunossupressores; agentes anticancerígenos e agentes citotóxicos (por exemplo, agentes alquilantes, como mostardas nitrogenadas, sulfonato de alquil, nitrossureias, etileniminas e triazenos); antimetabólitos, como os antagonistas do folato, análogos de purina e análogos de pirridina; antibióticos, como antraciclinas, bleomicinas, mitomicinas, dactinomicina e plicamicina; enzimas, como L-asparaginase; inibidores de transferase de proteína farnesil; agentes hormonais, como glicocorticoides (por exemplo, cortisona), estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas e antagonistas do hormônio de liberação do hormônio luteinizante e acetato de octreotida; agentes disruptores de microtúbulos, como ecteinascidinas; agentes estabilizadores de microtúbulos, como pacitaxel, docetaxel e epotilonas A-F; produtos derivados de plantas, como alcaloides vinca, epipodofilotoxinas e taxanos; e inibidores de topoisomerase; inibidores de transferase de proteína prenil; e cicloporinas; esteroides, como prednisona e dexametasona; drogas citotóxicas, como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-alfa, como tenidap; anticorpos anti-TNF ou receptores de TNF solúvel, como etanercepto, rapamicina e leflunimida; e inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2), como celecoxib e rofecoxib; e agentes diversos, como hidroxiúrea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, compostos de ouro, complexos de coordenação de platina, como cisplatina, satraplatina e carboplatina.
[0311] Assim, em outro aspecto, determinadas modalidades proporcionam métodos de tratamento de distúrbios mediados por VMAT2 em um indivíduo carente desse tratamento compreendendo a administração do indivíduo em questão de uma quantidade de um composto efetivo aqui exposto para reduzir ou prevenir o distúrbio no indivíduo, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do distúrbio em questão. Em um aspecto relacionado, determinadas modalidades proporcionam composições terapêuticas de pelo menos um composto aqui exposto em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por VMAT2. Métodos Sintéticos Gerais para Preparar Compostos
[0312] Os compostos conforme aqui divulgados pode ser preparados pelos métodos conhecidos para alguém versado na técnica e por modificações em sua rotina, e/ou seguindo procedimentos semelhantes àqueles descritos em US 20100130480 (parágrafos [0093]-[ 0121]), US 20120003330 (parágrafos [0104]-[ 0162]), WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585; Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004; DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44 (4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67 (6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55 (8), 1569-1572; E.U. 2.830.993; E.U. 3.045.021; WO 2007130365; WO 2008058261, que são aqui incorporadas em sua totalidade e as referências aqui citadas e as modificações de rotinas relacionadas.
[0313] O hidrogênio isotópico pode ser introduzido em um composto conforme aqui divulgado por técnicas sintéticas que empregam reagentes deuterados, por meio dos quais as taxas de incorporação são predeterminadas; e/ou pela troca de técnicas, em que as taxas de incorporação são determinadas pelas condições de equilíbrio, e podem ser altamente variáveis dependendo das condições de reação. As técnicas sintéticas, onde o trítio ou o deutério é diretamente e especificamente inserido por reagentes tritiados ou deuterados de conteúdo isotópico conhecido, pode render uma elevada quantidade de trítio e deutério, mas pode ser limitado pela química requerida. As técnicas da troca, por outro lado, podem render incorporações de trítio ou deutério menores, frequentemente com o isótopo sendo distribuído por vários locais na molécula.
[0314] Em determinadas modalidades, exemplos específicos de compostos da presente invenção incluem um composto selecionado da lista descrita no parágrafo [0122] de US 20100130480 e no parágrafo [0163] de US 20120003330, que são incorporados aqui por referência.
[0315] As mudanças nas propriedades metabólicas in vitro de determinados compostos aqui divulgados em comparação aos seus análogos enriquecidos de maneira não- isotópicas e os métodos para determinar essas mudanças foram descritas no parágrafo [0125] de US 20100130480 e nos parágrafos [0165]-[ 0185] de US 20120003330, que são incorporados aqui por referência.
[0316] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
[0317] Os exemplos 1-5, e outros exemplos aqui descritos, podem ser feitos pelos métodos divulgados na FIG. 1. EXEMPLO 1 15 mg de d6-Tetrabenazina Gastroerosional de Liberação prolongada (comprimido pequeno) (Formulação A)
[0318] A tabela 1 abaixo mostra os elementos de um comprimido de formulação de granulação gastroerosinal com peso total de 350 mg compreendendo 15 mg (RR, SS)- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-di(metóxi-d3)-3-(2-metilpropil)- 2H-benzo[a]quinolizina-2-ona. Tabela 1
Figure img0021
[0319] d6-Tetrabenazina (moída) é combinada com o manitol em pó, Celulose Microcristalina, o PVP K29/32 e o Tween 80 (Polissorbato 80) em um granulador de alto cisilhamento e inicialmente misturado a seco a uma velocidade elevada de impulsor e triturador por 5 minutos. Ao misturar em uma velocidade elevada de impulsor e uma velocidade reduzida de triturador, a Água Purificada é adicionada aos pós de mistura para granular o material. A adição adicional de mistura e de água com a velocidade elevada do impulsor e a velocidade elevada do triturador continua até que o ponto final da granulação desejada seja obtido. A granulação resultante passa por uma triagem por via úmida para romper com aglomerados excessivamente grandes e o material é adicionado a um secador de cama fluidizada e é secado a 60°C até a perda por secagem (L.O.D.) ser obtida. O material seco é peneirado através de uma tela de malha #20 e o material de tamanho excessivo moído até o tamanho de uma partícula de pouco menos de 20 malha. O material seco e dimensionado é combinado com o Manitol Seco em Spray e o POLYOX® N60K em um misturador difuso (V-Blender), onde é misturado por 15 minutos. O Estearato de Magnésio é então passado através de uma tela de malha #30 e adicionado ao material misturado no V-Blender. Os conteúdos são então lubrificados por 3 minutos e descarregados para a compressão do comprimido. Utilizando- se uma prensa rotativa de comprimidos equipada com perfuradores e matrizes da forma e do tamanho desejados, a mistura lubrificada é comprimida em comprimidos com um peso hipotético de 350 mg. EXEMPLO 2 7.5 mg de d6-Tetrabenazina Gastro-Erosional de Liberação prolongada (Comprimido pequeno) (Formulação A)
[0320] A tabela 2 abaixo apresenta os elementos de um comprimido de formulação de granulação gastroerosional de peso total de 350 mg compreendendo 7.5 mg d 6- tetrabenazina. Tabela 2
Figure img0022
[0321] O mesmo processo descrito no exemplo 1. EXEMPLO 3 15 mg de d6-Tetrabenazina gastrorretentora de Liberação prolongada (Comprimido Grande) (Formulação B)
[0322] A tabela 3 abaixo apresenta os elementos de um comprimido de formulação gastrorretentor de peso total de 700 mg compreendendo 15 mg de d6-tetrabenazina. O comprimido gastrorretentor é uma cápsula alongada que tem dimensões de aproximadamente 0.7087 pol. por 0.3071 pol., tendo extremidades arredondadas com uma profundidade de 0.0540 pol. em cada lado, conforme exibido na FIG. 2. Tabela 3
Figure img0023
[0323] O mesmo processo descrito no exemplo 1. Mas o peso hipotético da compressão é de 700 mg. EXEMPLO 4 7.5 mg de d6- Tetrabenazina Gastro-Retentiva de Liberação prolongada (Comprimido Grande) (Formulação B)
[0324] A tabela 4 abaixo apresenta os elementos de um comprimido de formulação gastrorretentor de peso total de 700 mg compreendendo 7.5 mg de d6-tetrabenazina. O comprimido gastrorretentor é uma cápsula alongada que tem dimensões de aproximadamente 0.7087 pol. por 0.3071 pol., tendo extremidades arredondadas com uma profundidade de 0.0540 pol. em cada lado, conforme exibido na FIG. 2. Tabela 4
Figure img0024
Figure img0025
O mesmo processo descrito no exemplo 1. Mas o peso hipotético da compressão é de 700 mg. EXEMPLO 5 Comprimido de 6mg de d6-tetrabenazina de Liberação Imediata
[0325] A tabela 5 abaixo apresenta os elementos de um comprimido de formulação gastrorretentor de peso total de 125 mg compreendendo 6 mg de d6-tetrabenazina. Tabela 5
Figure img0026
[0326] d6-Tetrabenazina (moída) é combinada com Manitol em Pó, Celulose Microcristalina, Glicolato de Amido de Sódio, PVP K29/32 e Tween 80 (Polissorbato 80) em um granulador de alto cisilhamento e inicialmente misturado a seco a uma velocidade elevada de impulsor e triturador por 5 minutos. Ao misturar em uma velocidade elevada de impulsor e uma velocidade reduzida de triturador, a Água Purificada é adicionada aos pós de mistura para granular o material. A adição de mistura e água adicionais com a velocidade elevada de impulsor e a velocidade elevada de triturador continua até que o ponto final da granulação elevada seja obtido. A granulação resultante passa por uma triagem por via úmida para romper com aglomerados excessivamente grandes e o material é adicionado a um secador de cama fluidizada e é secado a 60°C até a perda por secagem (L.O.D.) ser obtida. O material seco é peneirado através de uma tela de malha #20 e o material de tamanho excessivo moído até o tamanho de uma partícula de pouco menos de 20 malha. O material seco e dimensionado é combinado com o Manitol Seco em Spray e Glicolato de amido de Sódio em um misturador difuso (V- Blender), onde é misturado por 15 minutos. O Estearato de Magnésio é então passado através de uma tela de malha #30 e adicionado ao material misturado no V-Blender. Os conteúdos são então lubrificados por 3 minutos e descarregados para a compressão do comprimido. Utilizando-se uma prensa rotativa de comprimidos equipada com perfuradores e matrizes da forma e do tamanho desejados, a mistura lubrificada é comprimida em comprimidos com um peso hipotético de 125 mg. EXEMPLOS 6-8 6 mg, 12 mg e 18 mg de d6- Tetrabenazina Gastroerosional de Liberação prolongada (Comprimido Pequeno).
[0327] A tabela 6 apresenta as forças adicionais da formulação de comprimido de 350 mg de liberação sustentada contendo antioxidantes e um revestimento de película aquosa. Tabela 6
Figure img0027
Figure img0028
[0328] A d6-Tetrabenazina (moída) é combinada com Manitol em Pó, Celulose Microcristalina, o PVP K29/32, BHA e Tween 80 (Polissorbato 80) em um granulador de alto cisilhamento e inicialmente misturado a seco a uma velocidade elevada de impulsor e de triturador por 5 minutos. Ao misturar em uma velocidade elevada de impulsor e uma velocidade reduzida de triturador, a Água Purificada é adicionada aos pós de mistura para granular o material. A adição de mistura e água adicionais com a velocidade elevada de impulsor e a velocidade elevada de triturador continua até que o ponto final da granulação elevada seja obtido. A granulação resultante passa por uma triagem por via úmida para romper com aglomerados excessivamente grandes e o material é adicionado a um secador de cama fluidizada e é secado a 60°C até a perda por secagem (L.O.D.) ser obtida. O material seco é peneirado através de uma tela de malha #20 e o material de tamanho excessivo moído até o tamanho de uma partícula de pouco menos de 20 malha. O material seco e dimensionado é combinado com o Manitol Seco em Spray, BHT e POLYOX® N60K em um misturador difuso (V-Blender), onde é misturado por 15 minutos. O Estearato de Magnésio é então passado através de uma tela de malha #30 e adicionado ao material misturado no V-Blender. Os conteúdos são então lubrificados por 3 minutos e descarregados para a compressão do comprimido. Utilizando-se uma prensa rotativa de comprimidos equipada com perfuradores e matrizes da forma e do tamanho desejados, a mistura lubrificada é comprimida em comprimidos com um peso hipotético de 350 mg. Os núcleos dos comprimidos são então colocados em uma panela com revestimento, ventilada dos lados e toda perfurada, onde são revestidos com 20% de dispersões sólidas de Opadry® II 85F18422 White in Water até que um ganho de peso hipotético de 3% seja obtido.
[0329] Os exemplos a seguir podem ser feitos com várias quantidades de d6- tetrabenazina, e aumentando proporcionalmente a quantidade de material de preenchimento. Aqueles versados na técnica serão facilmente capazes de variar as proporções de glidantes, preenchimentos/diluentes, aglutinadores, desintegradores e outros ingredientes para otimizar a formulação e o seu método de manufatura. EXEMPLO 9 Comprimidos de 50 mg de d6-Tetrabenazina
[0330] Os comprimidos de d6-Tetrabenazina de pesos individuais totais de 250 mg e contendo 25 mg d6- tetrabenazina são preparados de acordo com o método de granulação por via seca definido abaixo. Todos os comprimidos contêm d6-tetrabenazina e outros excipientes em uma matriz contendo o agente de retardo de liberação hidroxipropilmetilcelulose.
[0331] Três formulações diferentes são empregadas, cada uma diferindo apenas no que diz respeito à classe da hidroxipropilmetilcelulose utilizada. As três classes são (a) HPMC (K4M), (b) HPMC (K100 LV) e (c) HPMC (E15LV), as propriedades de cada uma são definidas acima. Tabela 7
Figure img0029
[0332] d6-Tetrabenazina, lactose, amido e a classe escolhida de HPMC são peneirados através de uma peneira de mão com malha 30 em um recipiente apropriado. Os pós são então misturados em um misturador Hobart por 10 minutos com uma amassadeira frontal a velocidade baixa. O talco é transferido através de uma peneira de mão com malha 30 e dentro de um recipiente apropriado e o estearato de magnésio foi transferido e dirigido através de uma peneira de mão com malha 60 dentro de um recipiente apropriado. O talco peneirado e o estearato de magnésio são adicionados a d6- tetrabenazina, lactose, amido e HPMC no misturador Hobart e todos os ingredientes são misturados por 2 minutos com a amassadeira para frente na velocidade lenta para formar o granulado. A mistura do granulado é então escamada em recipientes de polietileno que tenham sido alinhados duplamente com sacos de polietileno. Os comprimidos de 250 mg são formados por compressão utilizando-se uma punção redonda de 8mm plana com borda biselada e com uma única linha de ruptura para as punções superiores e inferiores. Os comprimidos comprimidos de 250 mg são empacotados em garrafas de HDPE de 85 ml com tampas de polipropileno interno contendo um forro consistindo de uma membrana branqueada de kraft de Surylin I alumínio I polietileno I.
EXEMPLO 10 Preparação de comprimidos contendo d6-tetrabenazina 25 mg em uma matriz incluindo óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose e copolímero de bloqueio de polioxialquileno
[0333] Para a manufatura de um lote de 4kg de comprimidos de d6-tetrabenazina 25 mg, metade da quantidade requerida de celulose microcristalina, metade da quantidade requerida de lactose, metade da quantidade requerida de óxido de polietileno (PEO), metade da quantidade requerida de hidroxipopilmetilcelulose (HPMC) e metade da quantidade requerida de copolímero de bloqueio de polioxialqueno (Pluronic®) são depositadas em um misturador Pharmatech AB- 050 V Shell. Subsequentemente, d6-tetrabenazina, com a celulose microcristalina restante, lactose, PEO, HPMC e Pluronic®, é adicionada ao misturador. A mistura é então misturada então a 25 rpm por 10 minutos sem o uso de uma barra de intensificação. Depois de 10 minutos que misturam- se, o estearato de magnésio é adicionado à mistura, e a mistura é então despejada no V Blander por um minuto a 25 rpm sem o uso do intensificador. A mistura de comprimido é descarregada do V Blender e comprimida em comprimidos utilizando-se uma prensa de comprimido Riva Pi colla Rotary modelo B/10 equipado com ferramentas de 17 mm x 9mm para comprimidos em formato de cápsula. Os parâmetros da compressão são ajustados a fim de obter um peso de comprimido de 650mg e rigidez de 80-120N.
EXEMPLO 11 Preparação de comprimidos contendo d6-tetrabenazina em uma matriz incluindo óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose e copolímero de bloqueio de polioxialquileno - método de granulação de PVA A. Preparação dos grânulos de d6-tetrabenazina
[0334] Em um prodecimento alternativo àquele descrito no exemplo 10, a d6-tetrabenazina é granulada antes de ser misturada com outros excipientes do comprimido, de modo a melhorar o fluxo do pó durante a compressão. A granulação pode ser alcançada através da granulação por via úmida ou seca. Em uma modalidade alternativa da invenção, a fim manufaturar um lote de 30kg de comprimidos de d6- tetrabenazina de 50mg, a d6-tetrabenazina é primeiramente granulada por via úmida com lactose e Álcool polivinílico (PVA) como um aglutinador em um granulador de cama fluidizado Aeromatic Fielder MP3/2/3. Em suma, a solução aglutinadora de granulação é preparada através da dispersão do PVA em água fria, que é subsequentemente aquecida até aproximadamente 60°C para solubilizar o PVA. A solução é então deixava para esfriar por pelo menos 2 horas. A solução de granulação é então pulverizada por cima em uma cama fluidizada de 18 kg de d6-tetrabenazina e lactose (proporção de 58.41:41.59 de lactose: d6- tetrabenazina), fluidizada em um glanulador de cama fluidizada Aeromatic Fielder MP3/2/3 com as seguintes condições de processo: Tabela 8
Figure img0030
[0335] Após a aplicação de 252g do PVA à cama fluidizada, a pulverização é interrompida e os grânulos são mais fluidizados para secar os granulados a um teor de umidade de aproximadamente 1.5% p/p. B. Preparação dos comprimidos contendo d6- tetrabenazina
[0336] Para misturar a d6-tetrabenazina com os demais excipientes do comprimido, metade da quantidade de celulose microcristalina requerida, metade da quantidade de lactose requerida, metade da quantidade de PEO requerida, metade da quantidade de HPMC requerida e metade da quantidade de Pluronic® requerida são depositadas em um misturador Pharmatech AB-400 V Shell. Subsequentemente, a d6- tetrabenazina, com a celulose microcristalina restante, lactose, PEO, HPMC e Pluronic®, é adicionada ao misturador. A mistura de 30 kg é então misturada a 25 rpm por 10 minutos sem o uso de uma barra intensificadora. Depois de 10 minutos sendo misturado, o estearato de magnésio é adicionado à mistura, e a mistura é então despejada no V Blander por um minuto a 25 rpm sem o uso do intensificador. A mistura de comprimido é descarregada do V Blender e comprimida em comprimidos utilizando-se uma prensa de comprimido Fette 1200 com ferramentas de 17 mm x 9mm para comprimidos em formato de cápsula. Os parâmetros de compressão são ajustados a fim de obter um peso de comprimido de 650mg e rigidez de 80-120N.
EXEMPLO 12 Preparação de comprimidos contendo d6- tetrabenazina: Extrudado de Eudragit® E A. Manufatura de 30:70 d6-tetrabenazina: Extrudado de Eudragit® E
[0337] Cada zona de aquecimento de um extrusor de parafuso duplo APV Baker 19 mm é aquecida a uma temperatura de 70°C, 140°C, 140°C, 130°C e 100° para cada zona de aquecimento 1, 2, 3, 4 e 5, respectivamente. Os parafusos duplos do extrusor são girados a 140 rpm e uma mistura de 4.6 kg de d6-tetrabenazina e Eudragit® E, pré- misturada em um misturador Pharmatech AB-050 V por 5 minutos, é depositada na vasilha do extrusor até que as temperaturas das quatro zonas de aquecimento estejam em 5°C da temperatura alvo. A extrusão da mistura é continuada em 140 rpm e o extrudate moído é coletado em uma bandeja de aço inoxidável. B. Preparação dos comprimidos contendo o extrudido
[0338] Para a manufatura de um lote de 4kg de comprimidos de d6-tetrabenazina 50 mg, incluindo a extrusão por derretimento de (A) acima, metade da quantidade requerida de celulose microcristalina, metade da quantidade requerida de lactose, metade da quantidade requerida de PEO, metade da quantidade requerida de HPMC e metade da quantidade requerida de Pluronic® são depositadas em um misturador Pharmatech AB- 050 V Shell. Subsequentemente, a d6-tetrabenazina extrudida, com a celulose microcristalina restante, lactose, PEO, HPMC e Pluronic®, é adicionada ao misturador. A mistura é então misturada a 25 rpm por 10 minutos sem o uso de uma barra intensificadora. Depois de 10 minutos sendo misturado, o estearato de magnésio é adicionado à mistura, e a mistura é então despejada no V Blander por um minuto a 25 rpm sem o uso do intensificador. A mistura de comprimido é descarregada do V Blender e comprimida em comprimidos utilizando-se uma prensa de comprimido Riva Pi colla Rotary modelo B/10 equipado com ferramentas de 17 mm x 9mm para comprimidos em formato de cápsula. Os parâmetros da compressão são ajustados a fim de obter um peso de comprimido de 650mg e rigidez de 80-120N.
EXEMPLO 13 As formulações dos exemplos de 13A a 13C na tabela abaixo podem ser preparadas pelo método descrito no exemplo 11.
[0339] O exemplo 13A é uma formulação de matriz de comprimido de 650 mg, 17 mm x 9mm e 60-80 de rigidez, incluindo 50 mg de d6- tetrabenazina, 10% p/p de óxido de polietileno (PEO WSR Coag.), 10% p/p de 4,000 cps de HPMC (Methocel K4M) junto com 20% de copolímero de bloqueio de polioxialquileno (Pluronic® F127) como um modificador de liberação da droga.
[0340] O exemplo 13B é um comprimido de tamanho, forma e rigidez idênticos ao 5A, tem os mesmos níveis de K4M e PEO WSR Coag.,mas diferente pelo fato de que o Pluronic® F127 é substituído por lactose como um modificador de liberação da droga.
[0341] O exemplo 13C é um comprimido de tamanho, forma e rigidez idênticos ao 5A, tem os mesmos níveis de Methocal K4M e PEO WSR Coag., mas diferente tanto do 5A quanto do 5B pelo fato de que o Pluronic® F127 e a lactose estão presentes na formulação.
[0342] Os ingredientes das formulações de cada um dos exemplos de 13A a 13C são definidos na tabela abaixo como porcentagens. Tabela 9
Figure img0031
EXEMPLO 14 Os exemplos 14A e 14B são semelhantes àqueles apresentados no exemplo 13, mas utilizam uma classe de HPMC (100,000 cps) de maior viscosidade. Tabela 10
Figure img0032
Figure img0033
EXEMPLO 15 As tabelas a seguir trazem exemplos de formulação de diferentes potências de droga, incluindo d6-tetrabenazina e Pluronic®. As formulações mostradas abaixo podem ser preparadas primeiramente pela granulação da droga com um aglutinador (neste caso, o álcool polivinílico) para contribuir com o fluxo de pó durante a compressão. Tabela 11
Figure img0034
Figure img0035
EXEMPLO 16 Formulações do Retentor Gástrico
[0343] A tabela a seguir define alguns exemplos de formulações de retentor gástrico de acordo com a presente invenção. As formulações a seguir são de potências de droga diferentes e podem ser feitas por compressão direta, isto é: na ausência do Álcool polivinílico. Alguém versado na técnica apreciará que as formulações definidas abaixo demonstrarão que a taxa e a extensão da dissolução da droga independem da potência de droga na formulação.
Figure img0036
Figure img0037
EXEMPLO 17 A tabela a seguir define alguns exemplos de formulações contendo várias combinações de d6-tetrabenazina, PEO, HPMC e Poloxamer. Tabela 15
Figure img0038
EXEMPLO 18 A tabela a seguir define alguns exemplos de formulações de comprimido contendo d6- tetrabenazina: Extrudados de Eudragit® fundidos. Tabela 16
Figure img0039
EXEMPLO 19 A tabela a seguir define exemplos de formulações de comprimido contendo grânulos que incluem d6-tetrabenazina, hidrometilcelulose e hidroxietilcelulose.
[0344] A d6-Tetrabenazina é misturada com Methocel K100LV CR Premium, Methocel K15M Premium, Natrosol250HHX e Flowlac em um misturador de alto cisilhamento Diosna P1-6 por aproximadamente 5 minutos com o motor do triturador ajustado a aproximadamente 600 rpm e o motor do misturador ajustado a aproximadamente 400 rpm. A mistura é granulada com 2-propanol por aproximadamente 5 minutos e os grânulos são secados em um forno Carburt de secagem de fluxo laminar a 40°C por 18 h e selecionados através de uma tela de 800 μm. Os grânulos e o Ethocel 100FP são misturados em um V-type PK Blendmaster com um tempo de mistura de aproximadamente 5 minutos com velocidades programadas para o invólucro do misturador e para a barra intensificadora. O estearato de magnésio é adicionado à mistura e a combinação segue sendo misturada por aproximadamente 1.5 minutos com velocidade programada para o invólucro do misturador e a barra intensificadora desligada. A mistura é comprimida em comprimidos. Tabela 17
Figure img0040
Figure img0041
EXEMPLO 20 Formulação de Sistema Osmótico Unitário
[0345] Para produzir a formulação de sistema osmótico unitário a seguir, todos os ingredientes do comprimido são granulados, exceto o D-manitol e o lubrificante. O D-manitol e o lubrificante são então adicionados e comprimidos utilizando-se os meios convencionais. O núcleo é então revestido com a solução utilizando-se um processo de revestimento com panela ventilada para formar uma membrana semipermeável ao redor do núcleo. Tabela 18
Figure img0042
EXEMPLO 21 Formulação de Sistema Osmótico Multiparticulado
[0346] Para produzir a formulação de sistema osmótico multiparticulado a seguir, ingredientes em microesferas de d6-tetrabenazina são misturados sob alto cisilhamento e processados utilizando-se a tecnologia de processamento Ceform™. Microesferas são então colocadas em um revestidor de cama fluidizada à base de Wurster e é aplicado um revestimento de liberação sustentada. Tabela 19
Figure img0043
EXEMPLO 22 Sistema de Liberação Controlada de Núcleo Hidrófobo (lipídio)
[0347] Para produzir o sistema de liberação controlada de núcleo hidrófobo à base de lipídio a seguir, o granulado da droga, Lubritab, Áciro Fumárico, HPMC e HPC são fundidos a 80 graus celsius em um misturador de alto cisilhamento jaquetado. O granulado é então congelado e selecionado/moído/dimensionado; o lubrificante é então adicionado e a mistura é comprimida em comprimidos. Por fim, o revestimento cosmético é aplicado aos comprimidos utilizando-se uma panela de revestimento ventilada. Tabela 20
Figure img0044
EXEMPLO 23 Sistema de Liberação Controlada de Núcleo Hidrófobo (cera)
[0348] Para produzir o sistema de liberação controlada de núcleo hidrófobo à base de cera, o granulado da droga, cera de carnaúba, ácido cítrico e álcool estearílico são fundidos entre 95 e 100 graus celsius em um misturador de cisilhamento jaquetado. O granulado é então congelado e selecionado/moído/dimensionado; o lubrificante é então adicionado e a mistura é comprimida em comprimidos. Por fim, o revestimento cosmético é aplicado aos comprimidos utilizando-se uma panela de revestimento ventilada. Tabela 21
Figure img0045
Figure img0046
EXEMPLO 24 Sistema de Liberação Controlada de Núcleo Hidrófobo (Polímero Insolúvel)
[0349] Para produzir o sistema de liberação controlada de núcleo hidrófobo à base de polímero a seguir, d6-tetrabenazin e dióxido de silício são granulados utilizando-se uma solução de PVA em um granulador de cama fluidizada utilizando o método de pulverização por cima. O granulado, a etil celulose, o Ludipress, o ácido cítrico e o lubrificante são então comprimidos em comprimidos utilizando- se uma compressão rotativa. Tabela 22
Figure img0047
EXEMPLO 25 Revestimento Hidrófobo (lipídio)
[0350] d6-Tetrabenazina, ácido crítico e lactose são granulados com dióxido de silício coloidal utilizando-se uma solução de PVA sob um processo de cama de pulverização por cima. Lubrificante é adicionado para granular e comprimir utilizando-se um processo rotativo convencional. Minicomprimidos são então revestidos então com o revestimento fundido à base de lipídio em um processador de cama fluidizada Wurster equipado com um aparato de revestimento de fundição a quente. Tabela 23
Figure img0048
EXEMPLO 26 Revestimento hidrófobo (cera)
[0351] d6-Tetrabenazina e lactose são granulados com dióxido de silício coloidal utilizando-se uma solução de PVA sob um processo de cama de pulverização por cima. Lubrificante é adicionado para granular e comprimir utilizando-se um processo rotativo convencional. Os comprimidos são então revestidos com revestimento fundido à base de cera em um processador de cama fluidizada Wurster equipado com um aparato de revestimento de fundição a quente. Tabela 24
Figure img0049
EXEMPLO 27 Revestimento hidrófobo (polímero insolúvel)
[0352] d6-Tetrabenazina e lactose são granulados com dióxido de silício coloidal utilizando-se uma solução de PVA sob um processo de cama de pulverização por cima. Lubrificante é adicionado para granular e comprimir utilizando-se um processo rotativo convencional. Os comprimidos são então revestidos com solvente em um processador de cama fluidizada Wurster equipado com um aparato de revestimento de fundição a quente. Tabela 25
Figure img0050
Figure img0051
EXEMPLO 28 Núcleo Hidrofílico (Expansível)
[0353] Todos os ingredientes do comprimido, exceto o Eudragit E© e o lubrificante, são granulados no granulador de cama fluidizada de pulverização por cima. O Eudragit E© e o lubrificante são então adicionados e comprimidos em comprimidos utilizando-se os meios convencionais. Por fim, o revestimento cosmético é aplicado aos comprimidos utilizando-se uma panela de revestimento ventilada. Tabela 26
Figure img0052
EXEMPLO 29 Núcleo Hidrofílico (Polímero Solúvel)
[0354] Todos os ingredientes do comprimido, exceto o HPMC e o lubrificante, são granulados no granulador de cama fluidizada de pulverização por cima. O HPMC e o lubrificante são então adicionados e comprimidos em comprimidos utilizando-se os meios convencionais. Finalmente, o revestimento cosmético é aplicado aos comprimidos utilizando-se uma panela de revestimento ventilada. Tabela 27
Figure img0053
EXEMPLO 30 Revestimento Hidrofílico (Expansível)
[0355] d6-Tetrabenazina e ácido fumárico com dióxido de silício coloidal são granulados utilizando-se uma solução de PVA sob um processo de cama de pulverização por cima. Lubrificante é adicionado para granular e comprimir utilizando-se um processo rotativo convencional. O revestimento é aplicado aos comprimidos utilizando-se uma panela de revestimento. Tabela 28
Figure img0054
Figure img0055
EXEMPLO 31 Revestimento Hidrofílico (Polímero Solúvel)
[0356] d6-Tetrabenazina e lactose são granuladas com dióxido de silício coloidal utilizando-se uma solução de PVA sob o processo de cama de pulverização por cima. Lubrificante é adicionado para granular e comprimir utilizando-se um processo rotativo convencional. Uma quantidade suficiente de revestimento aquoso é utilizada para revestir os comprimidos em uma panela de revestimento ventilada convencional para sustentar a liberação da droga. Tabela 29
Figure img0056
Figure img0057
EXEMPLO 32 Comprimido de d6-Tetrabenazina revestida com AQ
[0357] d6-Tetrabenazina, lactose e ácido crítico são granulados com dióxido de silício coloidal utilizando-se uma solução de PVA sob o processo de cama de pulverização por cima. Lubrificante é adicionado para granular e comprimir utilizando-se um processo rotativo convencional. O comprimido é então revestida com uma dispersão/suspensão de revestimento de base aquosa em uma panela de revestimento ventilada convencional. Tabela 30
Figure img0058
Sistema de Liberação Retardada (Revestimento Entérico Reverso, núcleo hidrofílico)
[0358] d6-Tetrabenazina e lactose são granulados com dióxido de silício coloidal utilizando-se uma solução de PVA sob um processo de cama de pulverização por cima. Hipromelose, Ludipress e o lubrificante são adicionados ao granulado e comprimidos utilizando-se um processo rotativo convencional. As tabuletas são então revestidas com um revestimento entérico reverso em uma panela de revestimento convencional utilizando-se uma solução à base de álcool. Tabela 31
Figure img0059
EXEMPLO 34 Formulações de liberação sustentada (SR) de d6- Tetrabenazine, 12.5 mg e 25 mg
[0359] As formulações de liberação sustentada (SR) que utilizam multiparticulados para melhorar a solubilidade/distribuição da droga e essas partículas carregadas com a droga são incorporadas e liberadas a partir de um sistema de comprimido de matriz por uma combinação de gelificação e erosão do comprimido. As partículas carregadas com a droga podem ser ceform, shearform, grânulos de extrusão/esferonização, grânulos em camadas ou outra tecnologia de multiparticulados.
[0360] Os excipientes da droga e da microesfera são misturados e os multiparticulados processados para encapsular a droga. Os multiparticulados são então misturados com outros excipientes do comprimido e comprimidos em forma de comprimido por métodos padrões. Para forças de d6- tetrabenazina a 12.5 mg (375 mg peso total do comprimido) & 25 mg (750 mg peso total do comprimido), os tamanhos dos comprimidos são formulados de modo que sejam proporcionais à dose. Tabela 32
Figure img0060
[0361] d6-Tetrabenazina, lactose DC, amido 1500 & HPMC (K100LV) são peneirados através de uma tela de malha 30 (aproximadamente 600 microns) em contêineres apropriados. Os pós peneirados são então misturados em um misturador apropriado por 10 minutos a uma velocidade baixa. O talco peneirado através de uma tela de engranzamento 30 (aproximadamente 600 mícrons) e do estearato do magnésio peneirado através de uma tela de engranzamento 60 (aproximadamente 250 microns). O estearato de talco e de magnésio são adicionados ao misturador e misturados por 2 minutos a uma velocidade baixa. A mistura do pó é comprimida em uma máquina de compactar comprimido rotativa, utilizando perfuradores lisos de bordas chanfradas. Tabela 33.
Figure img0061
EXEMPLO 36 Exemplos de grânulos (multiparticulados) em camadas de drogas de liberação controlada (CR), solvente e de base aquosa 1. Cápsulas de Liberação Sustentada de d6- tetrabenazina
[0362] Os grânulos carregados com d6- tetrabenazina podem ser preparados a partir dos seguintes ingredientes. Tabela 34.
Figure img0062
[0363] A composição do revestimento contendo hipromelose, triacetina, ácido cítrico e sulfato lauril de sódio é preparada como uma suspensão aquosa de 10%. A suspensão é aplicada às esferas de açúcar utilizando-se um revestimento de suspensão a ar padrão à base de Wurster sob condições apropriadas para o revestimento à base de Hipromelose (alvo de entrada 50-70°C).
[0364] A compressão dos grânulos em comprimidos (tanto de liberação imediata quanto comprimidos do tipo matriz SR) é contemplada. São preferidos os grânulos carregados com d6-tetrabenazina feitos pela utilização da técnica de camadas em esferas de açúcar, mas também podem ser utilizados grânulos carregados com a droga, pelotas extrudadas/esferonizadas, microesferas de Ceform ou outros multiparticulados para o componente do núcleo da droga. O tamanho típico do grânulo é de aproximadamente 2 milímetros a aproximadamente 0.1 mm de diâmetro ou da dimensão mais longa antes do revestimento. Solubilizantes e ácidos (ou a ausência destes) podem também ser utilizados no componente do núcleo ou de revestimento dos grânulos carregados com a droga.
[0365] Grânulos de liberação sustentada com um segundo revestimento podem ser preparados a partir de esferas da droga tendo a seguinte composição. A composição de revestimento é preparada como uma solução de 15% de álcool/acetona que inclui os dois tipos de etilcelulose, hidroxipropil celulose e trietil citrato. A suspensão é aplicada às esferas de açúcar carregadas com d6-tetrabenazina utilizando-se um revestimento de suspensão a ar padrão à base de Wurster utilizando condições apropriadas para os revestimentos da base de Ethocel (alvo de entrada 45-65°C).
[0366] Os polímeros de revestimento funcionais para o revestimento de SR podem ser solventes ou de base aquosa, celulósicos, metacrílicos, independentes de pH ou dependentes de pH na natureza. Além da aplicação do polímero nos grânulos em camadas de droga, os grânulos de d6- tetrabenazina manufaturados por extrusão/esferonização também podem ser utilizados como um substrato. Tabela 35.
Figure img0063
Grânulos Recobertos de Liberação Imediata de Tetrabenzaína SR (opcionais)
[0367] Um revestimento final de liberação imediata (IR) (idêntico ao primeiro revestimento descrito acima em (A), mas empregado a uma porcentagem de revestimento diferente) é aplicado de maneira opcional às esferas de d6- tetrabenazina de SR para produzir um componente pulsado de droga de liberação imediata. A porcentagem da dose da parcela de IR poderia ser de 0-70%, de 5-50% ou de 10-30%. Os grânulos carregados com d6-tetrabenazina também poderiam ser fornecidos em uma cápsula contendo grânulos de IR e SR nas frações de dosagem selecionadas. Enchimento da cápsula dos grânulos contendo d6- tetrabenazina (de SR, SR/IR, IR)
[0368] Os grânulos revestidos de base aquosa podem então ser preenchidos com cápsulas de gelatina rígida de um tamanho apropriado. A invólucro da cápsula pode ser qualquer invólucro de cápsula aceitável farmaceuticamente, mas é preferível um invólucro de cápsula de gelatina rígida e de tamanho apropriado para conter entre aproximadamente 5 mg e aproximadamente 30 mg de d6-tetrabenazina. Para o preenchimento dos invólucros das cápsulas são utilizadas maquinaria e técnica convencionais. 2. Cápsulas de liberação sustentada de base aquosa de d6-tetrabenazina
[0369] Os grânulos carregados com d6- tetrabenazina podem ser preparados conforme exposto acima.
[0370] Grânulos de liberação sustentada com um segundo revestimento apresentando a composição a seguir podem ser preparados a partir das esferas da droga tendo a seguinte composição. Tabela 36.
Figure img0064
Figure img0065
[0371] A composição de revestimento de base aquosa contendo Eudragit, hipomelose e talco pode ser preparada como uma dispersão 20% aquosa. A dispersão pode então ser aplicada às esferas de açúcar carregadas com d6- tetrabenazina utilizando-se um revestimento de suspensão a ar padrão à base de Wurster e condições apropriadas para os revestimentos à base de Eudragit NE 30D (alvo de temperatura do produto 25-35°C). Os polímeros de revestimento funcionais para revestimento de SR podem ser solventes ou de base aquosa, celulósicos, metacrílicos, independentes de pH ou dependentes de pH na natureza.
[0372] Grânulos Recobertos de Liberação Imediata de Tetrabenzaína de SR (opcionais)
[0373] Um revestimento final de liberação imediata (IR) (idêntico ao primeiro revestimento descrito acima em (A), mas empregado a uma porcentagem de revestimento diferente) é aplicado de maneira opcional às esferas de d6- tetrabenazina de SR para produzir um componente pulsado de droga de liberação imediata. A porcentagem da dose da parcela de IR poderia ser de 0-70%, de 5-50% ou de 10-30%. Os grânulos carregados com d6-tetrabenazina também poderiam ser fornecidos em uma cápsula contendo grânulos de IR e SR nas frações de dosagem selecionadas.
[0374] Enchimento da cápsula dos grânulos contendo d6-tetrabenazina (de SR, SR/IR, IR)
[0375] Os grânulos revestidos de base aquosa podem então ser preenchidos com cápsulas de gelatina rígida de um tamanho apropriado. O invólucro da cápsula pode ser qualquer invólucro de cápsula aceitável farmaceuticamente, mas é preferível um invólucro de cápsula de gelatina rígida e de tamanho apropriado para conter entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 60 mg de d6-tetrabenazina. Para o preenchimento dos invólucros das cápsulas são utilizadas maquinaria e técnica convencionais.
[0376] A compressão dos grânulos em comprimidos (tanto de liberação imediata quanto comprimidos do tipo matriz de SR) também é contemplada. Os grânulos carregados com d6-tetrabenazina utilizando-se a técnica de camadas em esferas de açúcar podem ser utilizados, mas alternativamente também é possível utilizar grânulos carregados com a droga, pelotas extrudadas/esferonizadas, microesferas de Ceform ou outro multiparticulado para componente do núcleo da droga. O tamanho típico do grânulo é de aproximadamente 2 milímetros a aproximadamente 0.1 mm de diâmetro ou da dimensão mais longa antes do revestimento. Outros solubilizantes e ácidos (ou a ausência destes) podem também ser utilizados no componente do núcleo ou de revestimento dos grânulos carregados com a droga.
ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS Formulações de Liberação Imediata
[0377] Um estudo farmacocinético de fase 1 foi conduzido em 24 voluntários saudáveis com metabolizantes CYP2D6 extensivos ou intermediários recebendo doses orais de 25 mg de d6-tetrabenazina ou tetrabenazina para comparar a relativa bioavaliabilidade e a farmacocinética de doses orais avulsas de d6-tetrabenazina e seus metabólitos d6-α-HTBZ e d6- β-HTBZ com seus equivalentes non-deuterados (tetrabenazina, α-HTBZ e β-HBZ) assim como os metabólitos de O-desmetil correspondentes de α-HTBZ e β-HTBZ. Os indivíduos receberam uma dose oral avulsa de 25 mg de d6-tetrabenazina ou tetrabenazina após um jejum de uma noite, como pó em cápsula, no período 1 e seguiu-se um período de interrupção de pelo menos 7 dias. Os pacientes foram cruzados para receber o outro tratamento no período 2. Em cada período, foram coletadas amostras de plasma foram coletadas até 72 horas após a dose.
[0378] O metabolismo in vivo de α-HTBZ e β-HTBZ foi atenuado significativamente após a administração de d6- tetrabenazina, resultando em mais do que a duplicação da exposição sistêmica ao total (α + β)-HTBZ em comparação à exposição após a administração de tetrabenazina. Os resultados farmacocinéticos são mostrados abaixo, na tabela 37 e FIG. 3, os resultados são apresentados como o Meio (%CV) para Cmáx, AUC e t1/2 (AUC apresentado por último para a droga parental como AUCinf não calculável), e como Meio (escala) para Tmáx. A exposição aumentada foi principalmente atribuível aos aumentos na meia-vida e foi associada com reduções proporcionais nos metabólitos de O-desmetil de HTBZ. Tabela 37 - Sumário dos Parâmetros Farmacocinéticos após uma Dose Oral Avulsa de d6-Tetrabenazina 25 mg ou Tetrabenazina 25 mg
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
a n = 18 b n = 15 c n = 8 d n = 12 e Artigo de teste: d6-Tetrabenazina f Artigo de teste: Tetrabenazina N.C. = não calculável
[0379] Bioavaliabilidade Relativa de Metabólitos Deuterados e Não-deuterados. O efeito da deuteração em parâmetros farmacocinéticos chave foi avaliado pela comparação entre a d6-tetrabenazina (teste) à tetrabenazina (referência) utilizando-se um modelo de análise de variação (ANOVA) para um cruzamento de dois períodos, incluindo sequência de fatores, tratamento, período e indivíduo. Os parâmetros farmacocinéticos foram transformados em registro antes da análise. As estimativas de ponto e 2 limites de confiança parcial de 95% (CL) foram construídos e então transformados de volta. A estimativa do efeito de deuteração nesses parâmetros para α-HTBZ, β-HTBZ e o total (α + β)-HTBZ é mostrada na tabela 38. Tabela 38 - Proporção dos Parêmetros Farmacocinétos Médios Após uma Dose Oral Avulsa de d6-Tetrabenazina 25 mg ou Tetrabenazina 25 mg
Figure img0069
Formulações de Liberação prolongada
[0380] Um estudo de fase 1 aleatorizado, aberto e cruzado de 5 maneiras foi conduzido em metabolizantes extensivos CYP2D6 saudáveis (EMs) e metabolizantes intermediários (IMs). Indivíduos (n = 24 ao total) receberam uma dose avulsa da Formulação A (d6-tetrabenazina 15 mg em um comprimido redondo, 350 mg), Formulação B (d6-tetrabenazina 15 mg em um comprimido oval, 700 mg) ou tetrabenazina (25 mg em um comprimido de liberação imediata). A administração estava em um estado de jejum (de pelo menos 10 horas) ou em um estado de alimentação (café da manhã/refeição rica em gorduras e calorias após um jejum de pelo menos 10 horas). As amostras de sangue para medir os analitos do plasma incluindo um (α+β)-HTBZ total foram coletadas em intervalos periódicos de até 24 horas após a dose. Os resultados são exibidos na FIG. 3 e abaixo na tabela 39, mostrando parâmetros farmacocinéticos para d6-(α+β)-HTBZ total ou Total HTBZ. In vitro, a Formulação A liberou uma parcela substancial de d6-tetrabenazina por aproximadamente 4 horas; A Formulação B liberou uma parcela substancial de d6- tetrabenazina por aproximadamente 8 horas. Em cada célula, o valor máximo é o meio, o valor médio é o desvio padrão e o inferior é a variabilidade interpaciente percentual (% CV). Tabela 39 - Parâmetros Farmacocinéticos Após uma Dose Oral Avulsa de Formulações de Liberação prolongada de d6-Tetrabenazina ou Tetrabenazina 25 mg
Figure img0070
Figure img0071
[0381] Bioavaliabilidade Relativa de Metabólitos Deuterados e Não-deuterados. Em uma análise adicional, uma análise de variação foi conduzida para comparar as propriedades farmacocinéticas de uma formulação A e uma formulação B de liberação prolongada são administradas em estado de jejum ou sob alimentação. A administração de d6- tetrabenazina 15 mg com ambas as formulações de ER obteve uma exposição sistêmica ao total (α + β)-HTBZ comparável ou ligeiramente superior àquela após a tretabenazina 25 mg, mas com valores de Cmáx acentuadamente inferiores. As meias-vidas dos metabólitos de HTBZ deuterados foram mais longos do que aqueles observados para a tetrabenazina. Descobertas semelhantes foram observadas para α-HTBZ e β- HTBZ. A proporção dos meios de LS (teste/referência) para total HBTZ é dada como uma porcentagem na tabela 40 abaixo. O ND não indica dado algum. Tabela 40 - Parâmetros Farmacocinéticos Após uma Dose Avulsa de Formulações de Liberação Prolongada de d6- Tetrabenazina
Figure img0072
[0382] Um estudo adicional de fase 1 foi conduzido em metabolizadores extensivos CYP2D6 saudáveis (EMs) e em metabolizadores intermediários (IMs). Os indivíduos (n = 30 no total) receberam uma dose avulsa da Formulação A (d6-tetrabenazina de 6, 12, 18 ou 24 mg em um comprimido redondo). As administrações deram-se sob estado de alimentação (após uma refeição padrão ou rica em gordura). As amostras de sangue para medir os analitos do plasma incluindo um (α+β)-HTBZ total foram coletadas em intervalos periódicos de até 24 horas após a dose. Os resultados são exibidos abaixo na tabela 41, mostrando os parâmetros farmacocinéticos para d6-(α+β)-HTBZ total ou Total HTBZ. Em cada célula, o valor máximo é o meio, o valor médio é o desvio padrão e o inferior é a variabilidade interpaciente percentual (% CV). Tabela 41 - Parâmetros Farmacocinéticos Após uma Dose Avulsa de uma Formulação de d6-Tetrabenazina de Liberação Prolongada
Figure img0073
Farmacocinéticos em Estado Estacionário
[0383] Foi realizado um estudo de selo aberto avulso e de doses ascendentes múltiplas de d6-tetrabenazina de ER. Os indivíduos (n = 12) receberam d6-tetrabenazina de ER em níveis de dosagem de 7.5 mg, 15 mg e 22.5 ou tetrabenazina (25 mg em um comprimido de liberação imediata). A administração deu-se por uma dose avulsa ou por doses repetidas de até três dias, duas vezes diárias. As amostras de sangue para medir os analitos do plasma incluindo um (α+β)-HTBZ total foram coletadas em intervalos periódicos de até 24 horas após a dose. Os resultados da dose avulsa são mostradas na FIG. 3 e abaixo na tabela 42, mostrando os parâmetros farmacocinéticos para d6-(α+β)-HTBZ total ou Total HTBZ. Em cada célula, o valor máximo é o meio, o valor médio é o desvio padrão e o inferior é a variabilidade interpaciente percentual (% CV). Tabela 42 - Parâmetros Farmacocinéticos Após uma
Figure img0074
Figure img0075
[0384] Os resultados da dosagem em estado estacionário são exibidos na FIG. 3 e abaixo na tabela 43, mostrando os parâmetros farmacocinéticos para d6-(α+β)-HTBZ total ou Total HTBZ. Em cada célula, o valor máximo é o meio, o valor médio é o desvio padrão e o inferior é a variabilidade interpaciente percentual (% CV). Tabela 43 - Parâmetros Farmacocinéticos Após um Múltiplas Doses Orais da Formulação de d6-Tetrabenazina de Liberação Prolongada
Figure img0076
POLIMORFOS Exemplo 37 Forma de d6-Tetrabenazina I
[0385] A d6-Tetrabenazina foi dissolvida em 3 volumes de etanol e então a mistura foi aquecida até que o sólido foi dissolvido. A solução foi agitada e refrigerada à temperatura ambiente a uma taxa de 20°C/h. Então, a mistura foi agitada a 0°C por 1h. O sólido precipitado foi isolado por filtração e seco para dar d6-tetrabenazina, Forma I. Picos de difração de raio-X característicos são exibidos na tabela 44 e na FIG. 9. Tabela 44
Figure img0077
Figure img0078
[0386] foi analisada por são exibidos na FIG I foi analisada por Uma amostra de d6-tetrabenazina Forma I análise termogravimétrica. Os resultados . 7. Uma amostra de d6-tetrabenazina Forma calorimetria de varredura diferencial. Os resultados são exibidos na FIG. 8. Exemplo 38 d6-Tetrabenazina Forma II
[0387] A d6-Tetrabenazina foi dissolvida em metanol e precipitada por evaporação lenta em temperatura ambiente e umidade para dar d6- tetrabenazina, Forma II. Os picos característicos de difração em pó de raio-X são exibidos na tabela 45 e na FIG. 12. Tabela 45.
Figure img0079
Figure img0080
Uma amostra de d6-tetrabenazina Forma II foi analisada por análise termogravimétrica. Os resultados são exibidos na FIG. 10. Uma amostra de d6-tetrabenazina Forma II foi analisada por calorimetria de varredura diferencial. Os resultados são exibidos na FIG. 11. A partir da descrição anterior, alguém versado na técnica pode verificar as características essenciais dessa invenção e, sem desviar do espírito e do escopo dela, pode fazer várias mudanças e modificações na invenção para adaptá-la a vários usos e condições.

Claims (1)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA, caracterizada por compreender 1 a 15% em peso de d6- tetrabenzina em relação ao peso da composição; um polímero de liberação sustentada escolhido a partir de uma mistura de acetato de polivinil- polivinilpirrolidona, um polímero de poli(óxido de etileno), um polímero de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou um polímero de hidroxipropilcelulose (HPC); e em que d6-tetrabenazina é uma mistura racêmica de (3R, 11bR)-1,3,4,6,7,11bhexahidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2- metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona e (3S, 11bS)- 1,3,4,6,7,1lb-hexa-hidro-9,10-di(metoxi-d3)-3-(2- metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona.
BR112015005894-9A 2012-09-18 2013-09-18 Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio mediado por vmat2 e formulação farmacêutica de liberação prolongada BR112015005894B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261702586P 2012-09-18 2012-09-18
US61/702,586 2012-09-18
PCT/US2013/060387 WO2014047167A1 (en) 2012-09-18 2013-09-18 Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112015005894A2 BR112015005894A2 (pt) 2017-07-04
BR112015005894B1 true BR112015005894B1 (pt) 2022-03-29

Family

ID=50341905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015005894-9A BR112015005894B1 (pt) 2012-09-18 2013-09-18 Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio mediado por vmat2 e formulação farmacêutica de liberação prolongada

Country Status (11)

Country Link
US (10) US9346800B2 (pt)
EP (2) EP4345100A3 (pt)
JP (4) JP6362601B2 (pt)
CN (3) CN104684555A (pt)
AU (3) AU2013318182C1 (pt)
BR (1) BR112015005894B1 (pt)
CA (2) CA3124804C (pt)
HK (1) HK1212232A1 (pt)
IN (1) IN2015DN01662A (pt)
NZ (1) NZ705372A (pt)
WO (1) WO2014047167A1 (pt)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ705372A (en) 2012-09-18 2018-07-27 Auspex Pharmaceuticals Inc Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US9550780B2 (en) 2012-09-18 2017-01-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EA201791466A1 (ru) 2013-12-03 2017-11-30 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Способы получения соединений бензохинолина
CA2938244A1 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Auspex Pharamaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical formulations
RS62782B1 (sr) * 2014-05-06 2022-01-31 Neurocrine Biosciences Inc Režim doziranja valbenazina za lečenje poremećaja hiperkinetičkog kretanja
WO2015175505A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 Lundbeck Llc Tetrabenazine modified release formulation
MX2016014890A (es) 2014-06-06 2017-05-01 Res Triangle Inst Agonistas del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos.
CN107406413A (zh) 2015-01-30 2017-11-28 生物医学谷探索股份有限公司 C21H22Cl2N4O2的晶型
MA41557A (fr) 2015-02-18 2017-12-26 Auspex Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs diméthoxyphényles du transporteur vésiculaire des monoamines 2
CA2978006C (en) * 2015-03-06 2024-06-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
WO2016210180A2 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 Neurocrine Biosciences, Inc. Vmat2 inhibitors for treating neurological diseases or disorders
DK3875459T3 (da) 2015-10-30 2024-01-29 Neurocrine Biosciences Inc Valbenazin-dihydrochloridsalte og polymorfe deraf
EP3386976A1 (en) 2015-12-09 2018-10-17 Research Triangle Institute, International Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
MA44127A (fr) 2015-12-23 2018-10-31 Neurocrine Biosciences Inc Procédés de synthèse pour la préparation de di(4-méthylbenzènesulfonate) de 2-amino-3-méthylbutanoate de (s)-(2r,3r,11br)-3-isobutyl-9,10-diméthoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-pyrido[2,1,-a]isoquinoléin-2-yl
US10047077B2 (en) 2016-04-13 2018-08-14 Skyline Antiinfectives, Inc. Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams
WO2017221169A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Lupin Limited Premixes of deutetrabenazine
US11292783B2 (en) 2016-09-16 2022-04-05 Research Triangle Institute Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as kappa opioid antagonists
CN114507217A (zh) 2016-10-12 2022-05-17 三角研究所 杂环爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途
US20200078352A1 (en) 2016-12-02 2020-03-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of Valbenazine for Treating Schizophrenia or Schizoaffective Disorder
AU2017382217B2 (en) 2016-12-21 2021-07-08 Research Triangle Institute Diaryl purine derivatives with improved bioavailability
MX2019008868A (es) * 2017-01-27 2019-09-16 Neurocrine Biosciences Inc Metodos para la administracion de ciertos inhibidores de proteina transportadora transportador de monoamina vesicular (vmat2).
CN108395437B (zh) * 2017-02-06 2020-04-14 经路纬带信息咨询(北京)有限公司 氘代化合物及其医药用途
WO2018164996A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Dosing regimen for valbenazine
TWI772382B (zh) * 2017-03-15 2022-08-01 美商奧斯拜客斯製藥有限公司 氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)之類似物、其製備方法及用途
GB201705303D0 (en) * 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705306D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
JP7250692B2 (ja) * 2017-04-01 2023-04-03 アデプティオ ファーマシューティカルズ リミテッド 運動障害の治療における使用のためのジヒドロテトラベナジン
GB201705304D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705302D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
US20200179352A1 (en) 2017-04-26 2020-06-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
TW201906818A (zh) 2017-05-31 2019-02-16 美商５１１製藥公司 新穎氘取代之正子發射斷層掃描（ｐｅｔ）顯影劑及其藥理應用
IL273300B2 (en) 2017-09-21 2024-06-01 Neurocrine Biosciences Inc High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
SG11202003194YA (en) 2017-10-10 2020-05-28 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
BR112020010185A2 (pt) * 2017-11-22 2021-01-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas de n-(4-(4- (ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8- sulfonamida
EP3749290A4 (en) 2018-01-29 2022-01-26 Jonathan Sackner-Bernstein METHODS OF DOPAMINE MODULATION IN HUMAN NEUROLOGICAL DISEASES
US11013741B1 (en) * 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
US10632107B2 (en) 2018-05-14 2020-04-28 Apotex Inc. Crystalline forms of benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
GB201808464D0 (en) 2018-05-23 2018-07-11 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compounds for use in treating huntington's disease
SG11202011544UA (en) 2018-06-14 2020-12-30 Neurocrine Biosciences Inc Vmat2 inhibitor compounds, compositions, and methods relating thereto
KR20210044817A (ko) 2018-08-15 2021-04-23 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
WO2020070236A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Adeptio Pharmaceuticals Limited (+)-alpha-dihydrotetrabenazine dosage regimen for treating movement disorders
DK3866931T3 (da) 2018-10-18 2023-04-24 Oncopeptides Ab Forbindelser indeholdende deuterium
MX2021007063A (es) 2018-12-13 2021-12-10 Auspex Pharmaceuticals Inc Deutetrabenazina para el tratamiento de la discinesia en la paralisis cerebral.
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
JP7404828B2 (ja) * 2019-11-29 2023-12-26 ニプロ株式会社 経口医薬製剤およびその製造方法
JP7419571B2 (ja) 2020-06-10 2024-01-22 オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド デューテトラベナジンを含む浸透性剤形及びその使用方法
JP2023542676A (ja) 2020-09-17 2023-10-11 オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド デューテトラベナジンを含む多粒子投薬形態
IL301703A (en) * 2020-10-12 2023-05-01 Auspex Pharmaceuticals Inc Gastro retentive dosage forms comprising deutetrabenazine
CR20230448A (es) 2021-03-22 2023-10-27 Neurocrine Biosciences Inc Inhibidores de vmat2 y métodos de uso
AU2022301324A1 (en) 2021-06-30 2024-02-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine for use in the add-on treatment of schizophrenia
CA3231490A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Mayank Joshi Multiparticulate dosage forms comprising deutetrabenazine
KR20240149956A (ko) * 2022-02-15 2024-10-15 포시 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 결정질 (+)-테트라베나진
WO2023172849A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine, a vmat2 inhibitor, as a free base a tosylate or ditosylate salt, for use in the treatment of chorea associated with huntington's disease
CN119384270A (zh) 2022-06-08 2025-01-28 奥斯佩克斯医药公司 包含氘代丁苯那嗪的渗透剂型及其使用方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2843591A (en) 1958-07-15 Method for preparing same
US2830993A (en) 1958-04-15 Quinolizine derivatives
US3045021A (en) 1959-09-24 1962-07-17 Hoffmann La Roche Preparation of substituted 2-oxobenzoquinolizines
HU175890B (en) 1977-06-15 1980-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11-b-alpha-benzo-square bracket-a-square brecket closed-quinolyzine derivatives
US4543370A (en) 1979-11-29 1985-09-24 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4316897A (en) 1980-09-10 1982-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. Method of lowering serum prolactin
US5451409A (en) 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
BR9507200A (pt) 1994-03-25 1997-09-16 Isotechnika Inc Melhora da eficácia de drogas por deuteração
WO1997003665A1 (en) 1995-07-24 1997-02-06 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US6342507B1 (en) 1997-09-05 2002-01-29 Isotechnika, Inc. Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof
GB9817028D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7260823B2 (en) 2001-01-11 2007-08-21 Prime Research Alliance E., Inc. Profiling and identification of television viewers
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
DK1104760T3 (da) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
EP1134290A3 (en) 2000-03-14 2004-01-02 Pfizer Products Inc. Pharmacophore models for the identification of the CYP2D6 inhibitory potency of selective serotonin reuptake inhibitors
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US20020183553A1 (en) 2000-10-19 2002-12-05 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
CN1630631A (zh) 2001-12-05 2005-06-22 惠氏公司 新的文拉法星盐酸盐多晶型物及其制备方法
ITMI20012826A1 (it) 2001-12-28 2003-06-28 Nuovo Pignone Spa Elemento di tenuta ad usura ridotta in particolare per cilindri e pistoni di compressori alternativi
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
CA2529746C (en) 2003-06-16 2010-08-03 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
WO2005051426A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Memory Pharmaceutical Corporation Compositions and methods of treatment using l-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors
US7367953B2 (en) 2003-11-26 2008-05-06 Ge Medical Systems Global Technology Company Method and system for determining a period of interest using multiple inputs
US20100018408A1 (en) 2004-02-06 2010-01-28 Lassota Zbigniew G Brew basket assembly and brewer
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
GB2410947B (en) 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006053067A2 (en) 2004-11-09 2006-05-18 Prestwick Pharmaceuticals, Inc. Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders
NZ555947A (en) 2005-01-19 2010-11-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101163676A (zh) 2005-02-23 2008-04-16 普雷萨药品公司 用于治疗运动障碍及其它cns适应症的多巴胺转运蛋白抑制剂
US20070148238A1 (en) 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
US20080033011A1 (en) 2005-07-29 2008-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
ES2587368T3 (es) 2006-02-17 2016-10-24 Ratiopharm Gmbh Derivados deuterados de catecolamina y medicamentos que comprenden dichos compuestos
CN101484190B (zh) 2006-05-02 2011-07-20 宾夕法尼亚大学理事会 放射性标记的二氢丁苯那嗪衍生物及其作为显像剂的用途
HU227610B1 (en) 2006-09-18 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin potassium
MX2009003743A (es) 2006-10-12 2009-06-18 Novartis Ag Uso de ciclosporinas modificadas.
CA2668689C (en) 2006-11-08 2015-12-29 Neurocrine Biosciences Inc. Substituted 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto
JP5264759B2 (ja) 2006-11-21 2013-08-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ塩およびそれらの使用
US20100204258A1 (en) 2007-03-12 2010-08-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for modulating insulin secretion and glucose metabolism
ES2693948T3 (es) 2007-03-15 2018-12-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Fenetilamina sustituida con actividad serotoninérgica y/o norepinefrinérgica
US8008500B2 (en) 2007-06-08 2011-08-30 General Electric Company Intermediates useful for making tetrabenazine compounds
AU2008271911B2 (en) 2007-06-29 2014-08-07 Phovitreal Pty Ltd Treatment or prophylaxis or neurological or neuropsychiatric disorders via ocular administration
US8053578B2 (en) 2007-11-29 2011-11-08 General Electric Company Alpha-fluoroalkyl dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
US7902364B2 (en) 2007-11-29 2011-03-08 General Electric Company Alpha-fluoroalkyl tetrabenazine and dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
WO2009124357A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Malvin Leonard Eutick Fast dissolving oral formulations for critical drugs
WO2009126305A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 The Trustees Of Columbia University Glucose metabolism modulating compounds
JP5207852B2 (ja) 2008-06-30 2013-06-12 三洋電機株式会社 太陽電池及びその製造方法
ES2732453T3 (es) 2008-07-01 2019-11-22 Curemark Llc Métodos y composiciones para el tratamiento de síntomas de trastornos neurológicos y de salud mental
US20100018969A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Feature Foods, Inc. Packaging for food products
US20110053866A1 (en) * 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
LT3061760T (lt) 2008-09-18 2018-02-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterinti benzochinolizino dariniai kaip vezikuliarinio monoamino transporterio 2 slopikliai
US20100113496A1 (en) 2008-09-25 2010-05-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of vmat2
EP2396312A1 (en) * 2009-02-11 2011-12-21 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
EP2464340A2 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Valeant International (Barbados) SRL Pharmaceutical compositions with tetrabenazine
US8658236B2 (en) 2009-08-21 2014-02-25 Deuteria Beverages, Llc Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia
CA2790199A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Trimethoxyphenyl inhibitors of tyrosine kinase
US20110206782A1 (en) 2010-02-24 2011-08-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of dopamine receptor
EP2576552A4 (en) * 2010-06-01 2013-11-13 Aupex Pharmaceutical Inc BENZOQUINOLONE INHIBITORS OF VMAT2
US9321095B2 (en) 2010-06-30 2016-04-26 General Electric Company Apparatuses and methods for cutting porous substrates
WO2012006551A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Neuroprotective molecules and methods of treating neurological disorders and inducing stress granules
US20130197031A1 (en) 2010-09-03 2013-08-01 IVAX International GmbH Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
WO2012079022A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
WO2012081031A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Enaltec Labs Pvt. Ltd. Process for preparing tetrabenazine
RU2013135224A (ru) 2011-01-20 2015-03-10 Бионевиа Фармасьютикалс Инк. Композиции с модифицированным высвобождением эпалрестата или его производных и способы их использования
US20130332829A1 (en) 2011-01-22 2013-12-12 Filippo Costanzo Dynamic 2d and 3d gestural interfaces for audio video players capable of uninterrupted continuity of fruition of audio video feeds
CA2839481A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 The Directv Group, Inc. Method and system for obtaining viewing data and providing content recommendations at a set top box
US20130116215A1 (en) 2011-10-28 2013-05-09 Mireia Coma Combination therapies for treating neurological disorders
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
KR101362482B1 (ko) 2012-01-31 2014-02-12 한국과학기술연구원 테트라베나진과 다이하이드로테트라베나진의 제조방법
WO2013142816A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Cardero Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for the treatment of muscular disorders
NZ705372A (en) 2012-09-18 2018-07-27 Auspex Pharmaceuticals Inc Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
CN102936246A (zh) 2012-11-08 2013-02-20 江苏暨明医药科技有限公司 丁苯那嗪的合成方法
AU2014212586A1 (en) 2013-01-31 2015-08-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of VMAT2
CA2925562A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
JP2017503756A (ja) 2013-11-22 2017-02-02 オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 異常な筋活動を処置する方法
WO2015077521A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EA201791466A1 (ru) 2013-12-03 2017-11-30 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Способы получения соединений бензохинолина
KR20160111999A (ko) 2014-01-27 2016-09-27 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 소포성 모노아민 수송체 2의 벤조퀴놀린 억제제
CA2938244A1 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Auspex Pharamaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical formulations
CA2978006C (en) 2015-03-06 2024-06-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US11033540B2 (en) 2021-06-15
US20210244723A1 (en) 2021-08-12
CN111728971A (zh) 2020-10-02
AU2013318182B2 (en) 2018-06-21
AU2013318182A1 (en) 2015-03-19
CN116768882A (zh) 2023-09-19
CA2883641A1 (en) 2014-03-27
CA2883641C (en) 2021-09-14
US20160235733A1 (en) 2016-08-18
JP2015528516A (ja) 2015-09-28
CA3124804C (en) 2023-08-22
CN104684555A (zh) 2015-06-03
NZ705372A (en) 2018-07-27
EP4345100A2 (en) 2024-04-03
CA3124804A1 (en) 2014-03-27
AU2018222896B2 (en) 2020-05-07
JP2019059784A (ja) 2019-04-18
EP2897615A1 (en) 2015-07-29
US20190083484A1 (en) 2019-03-21
AU2020205297B2 (en) 2023-03-30
US20200289498A1 (en) 2020-09-17
EP4345100A3 (en) 2024-04-10
US9233959B2 (en) 2016-01-12
JP6362601B2 (ja) 2018-07-25
AU2020205297A1 (en) 2020-08-06
AU2018222896A1 (en) 2018-09-13
BR112015005894A2 (pt) 2017-07-04
HK1212232A1 (en) 2016-06-10
JP2020189871A (ja) 2020-11-26
US20200253952A1 (en) 2020-08-13
US9296739B2 (en) 2016-03-29
US20140341994A1 (en) 2014-11-20
US20240366591A1 (en) 2024-11-07
US9814708B2 (en) 2017-11-14
EP2897615A4 (en) 2016-04-27
JP6612420B2 (ja) 2019-11-27
AU2018222896C1 (en) 2022-01-20
US20170087147A1 (en) 2017-03-30
US20140336386A1 (en) 2014-11-13
US9346800B2 (en) 2016-05-24
IN2015DN01662A (pt) 2015-07-03
US11666566B2 (en) 2023-06-06
AU2013318182C1 (en) 2022-01-20
JP2018162287A (ja) 2018-10-18
WO2014047167A1 (en) 2014-03-27
US20150004231A1 (en) 2015-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11033540B2 (en) Formulations and pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US20230355514A1 (en) Pharmaceutical formulations
US9550780B2 (en) Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/09/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.