[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BR112014026933B1 - Formulação de fármaco de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada - Google Patents

Formulação de fármaco de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada Download PDF

Info

Publication number
BR112014026933B1
BR112014026933B1 BR112014026933-5A BR112014026933A BR112014026933B1 BR 112014026933 B1 BR112014026933 B1 BR 112014026933B1 BR 112014026933 A BR112014026933 A BR 112014026933A BR 112014026933 B1 BR112014026933 B1 BR 112014026933B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
polymeric material
eudragit
coating
polymer
drug formulation
Prior art date
Application number
BR112014026933-5A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014026933A2 (pt
Inventor
Roberto Carlos Bravo González
Thomas Buser
Frédéric Jean-Claude Goutte
Ana Cristina Freire
Felipe José Oliveria Varum
Abdul Waseh Basit
Original Assignee
Tillotts Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46025554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112014026933(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tillotts Pharma Ag filed Critical Tillotts Pharma Ag
Publication of BR112014026933A2 publication Critical patent/BR112014026933A2/pt
Publication of BR112014026933B1 publication Critical patent/BR112014026933B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Grain Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

FORMULAÇÃO DE DROGA DE LIBERAÇÃO RETARDADA, E, MÉTODO PARA PRODUZIR UMA FORMULAÇÃO DE DROGA DE LIBERAÇÃO RETARDADA A liberação retardada de um droga ao cólon é obtida a partir de uma formulação de liberação retardada que compreende um núcleo e um revestimento para o núcleo. O núcleo compreende uma droga e o revestimento compreende uma camada interna e uma camada externa. A camada externa compreende uma mistura de um primeiro material polimérico que é susceptível ao ataque pelas bactérias colônicas, e um segundo material polimérico que tem um limiar de pH em torno do pH 5 ou acima. A camada interna compreende um terceiro material polimérico que é solúvel no fluído intestinal ou fluído gastrointestinal, o dito terceiro material polimérico sendo selecionado de um ácido policarboxílico pelo menos parcialmente neutralizada e um polímero não iônico. Nas formas de realização em que o terceiro material polimérico é um polímero não iônico, a camada interna compreende pelo menos um de um agente tampão e uma base. As vantagens das formulações de acordo com a presente invenção incluem liberação acelerada do droga quando exposto às condições e redução ou eliminação de um efeito da alimentação e/ou álcool sobre a liberação do droga depois da administração.

Description

PEDIDO DIVIDIDO DO BR112014026933-5 DE 29/04/2013
[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação de liberação retardada com um núcleo que compreende um fármaco e um revestimento de liberação retardada. Em particular, a mesma refere-se a uma formulação de liberação retardada para a dispensação de um fármaco ao cólon.
[0002] O alvejamento de fármacos ao intestino é bem conhecido e foi conhecido por mais de uma centena de anos. Habitualmente, o alvo dos fármacos é o intestino delgado embora o cólon pode ser utilizado como um meio de se obter terapia local ou tratamento sistêmico. As exigências para os revestimentos nos fármacos são diferentes dependendo do sítio alvo. De modo a atingir o cólon, é necessário que os fármacos passem através do intestino delgado, e, portanto, é uma exigência que um revestimento de liberação retardada intencionado a liberar o fármaco no cólon não libere o fármaco no intestino delgado.
[0003] Os produtos revestidos para a liberação no intestino delgado habitualmente usam revestimentos poliméricos que dissolvem ou desintegram em uma maneira dependente do pH. No ambiente de pH baixo do estômago, o revestimento polimérico é insolúvel. Entretanto, ao atingir o intestino delgado, o pH se eleva para 5 e acima e o revestimento polimérico se dissolve ou desintegra. Um revestimento habitualmente usado é um que contém grupos carboxílicos ionizáveis. Nos níveis de pH mais altos, os grupos carboxílicos ionizam, permitindo que os revestimentos poliméricos se desintegrem ou dissolvam. Os polímeros comuns deste tipo que são usados incluem Eudragit® L e Eudragit® S.
[0004] Vários métodos de melhorar a liberação no intestino delgado assegurando uma liberação mais cedo do fármaco são conhecidos. A US200810200482 é uma de várias referências que descrevem neutralizar parcialmente os grupos carboxílicos de modo a reduzir o pH no qual a desintegração ocorre. A WO2008/135090 descreve um tablete com um revestimento interno de material parcialmente neutralizado e um revestimento externo com menos ou nenhuma neutralização. isto é dito resultar na desintegração em um ponto de tempo mais cedo quando transferido do estômago.
[0005] A liberação de fármacos no cólon tipicamente requer um método alternativo. O cólon é susceptível a vários estados de doenças, que inclui doença do intestino inflamatório, síndrome do intestino irritável, constipação, diarréia, infecção e carcinoma. Em tais condições, o fármaco que alveja o cólon maximizaria a eficácia terapêutica do tratamento. O cólon também pode ser utilizado como um portal para a entrada de fármacos dentro da circulação sistêmica. Várias formulações foram desenvolvidas para a dispensação de fármaco colônico, que inclui pró-fármacos assim como formas de dosagem formuladas, com a última sendo mais popular visto que o conceito uma vez provado pode ser aplicado a outros fármacos.
[0006] A população bacteriana mais alta no cólon também foi explorada no desenvolvimento de formas de dosagem de dispensação colônica de fármaco através do uso, como materiais carregadores, de polissacarídeos que ocorrem naturalmente que constituem substratos para as numerosas enzimas das bactérias colônicas residentes. Estes materiais são capazes de passar através das regiões gastrintestinais superiores intactas, mas são digeridos na entrada no cólon. Aqueles estudados até agora incluem amilose, pectina, quitosano e galactomanana.
[0007] A amilose é resistente à digestão pelas enzimas do trato gastrontestinal superior. Ela é, entretanto, fermentada no cólon por enzimas α- amilase produzidas por mais da metade das 400 espécies de bactérias residentes no cólon.
[0008] Uma principal atração de usar polissacarídeos neste acesso de enzima bacteriana para a dispensação colônica de fármaco é que materiais usados são de grau alimentício e assim seriam seguros para o uso em seres humanos. Eles são usualmente aplicados como revestimentos ou incorporados no material do núcleo como um carregador matriz, e sua digestão na entrada no cólon pelas enzimas bacterianas colônicas leva à liberação da carga de fármaco. Um exemplo de uma tal formulação, que utiliza um revestimento de amilose, é descrito na EP0343993A (BTG International Limited).
[0009] Uma maior limitação com estes materiais que ocorrem naturalmente, entretanto, é que eles intumescem excessivamente em meios aquosos levando a lixiviação da carga de fármaco nas regiões gastrintestinais superiores. para contornar este problema, os materiais que ocorrem naturalmente foram utilizados em uma mistura com vários materiais impermeáveis.
[00010] A EP0502032A (British Technology Group Ltd) descreve o uso de um revestimento externo que compreende um material polimérico de celulose ou acrilato que forma película e amilose amorfa para um tablete que compreende um composto ativo. O material polimérico usado é um material polimérico de liberação independente do pH.
[00011] Um artigo no Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75-84) relata os resultados de investigações com respeito à incorporação de uma faixa de polímeros insolúveis em um revestimento de amilose de modo a controlar o intumescimento de amilose. Uma faixa de copolímeros com base em celulose e acrilato é avaliada, e um etil celulose comercialmente disponível (Ethocel®) é descoberto controlar o intumescimento o mais efetivamente. Um revestimento solúvel dependente do pH de Eudragit® L100 é utilizado, mas apenas em um sistema de camada múltipla que compreende um bioativo revestido com um revestimento interno de amilose e depois um revestimento externo de Eudragit® L100.
[00012] Uma outra composição de revestimento com base em amilose é descrita na WO99/21536A (BTG International Limited). A composição de revestimento compreende uma mistura de amilose e um polímero que forma película independente do pH insolúvel em água que é formado a partir de um material polimérico celulósico ou de acrilato insolúvel em água.
[00013] A WO99/25325A (BTG International Limited) também descreve um revestimento de liberação retardada que compreende amilose e (preferivelmente) etil celulose ou alternativamente um polímero de acrilato insolúvel. A composição de revestimento também inclui um plasticizante e o método encontra aplicação particular na preparação de formas de dosagem que compreendem materiais ativos que são instáveis nas temperaturas em excesso de 60°C, visto que a composição é formada em temperaturas mais baixas do que isto.
[00014] A WO03/068196A (Alizyme Therapeutics Ltd) descreve um revestimento de liberação retardada específico para a metassulfobenzoato de sódio de prednisolona bioativo que compreende amilose vítrea, etil celulose e sebacato de dibutila.
[00015] O uso dos polissacarídeos outros que não amilose amorfa em um revestimento de liberação retardada é descrito na GB2367002 (British Sugar PLC). Os exemplos incluem goma guar, goma karaya, goma tragacanto e goma xantana. As micropartículas destes polissacarídeos são dispersas em uma polímero matriz formadora de película insolúvel em água formada, por exemplo, a partir de um derivado de celulose, um polímero acrílico ou uma lignina.
[00016] A WO01/76562A (Tampereen Patenttitoimisto Oy) descreve uma formulação farmacêutica peroral que contém um fármaco e um quitosano (um polissacarídeo obtido a partir de quitina) para controlar sua liberação. O fármaco e o quitosano são misturados em uma mistura de pó mecânica homogênea que é granulada e depois opcionalmente tabletizada. A granulação pode ser realizada com um polímero entérico (tal como um copolímero do ácido metacrílico) ou os grânulos podem ser fornecidos com um revestimento entérico poroso.
[00017] A WO2004/052339A (Salvona LLC) descreve um sistema de liberação do fármaco dependente do pH que é um pó de fluxo livre das nano- esferas hidrofóbicas sólidas que compreende um fármaco encapsulado em uma microesfera sensível ao pH. As nano-esferas são formadas a partir do fármaco em combinação com um material ceroso, e a microesfera sensível ao pH formada a partir de um polímero sensível ao pH (tal como um polímero Eudragit®) em combinação com um material sensível a água tal como um polissacarídeo.
[00018] Um artigo no European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28 de março de 2006; 307-314) relata os resultados das investigações no uso de certos polímeros de polimetacrilato para, entre outras coisas, controlar o intumescimento da inulina. Os polímeros de polimetacrilato testados foram Eudragit® RS; Eudragit® RL; misturas de 1 : 1 de Eudragit® RS e Eudragit® RL; Eudragit® FS; e misturas de 1 : 1 de Eudragit® RS e Eudragit® S.
[00019] A US5422121 (Rohm GmbH) descreve uma forma de dosagem oral tendo um núcleo que contém pelo menos um ingrediente ativo incluído dentro de um material de casca que compreende um polissacarídeo que se decompõem no cólon em mistura com um polímero que forma película. A razão em peso do polissacarídeo para polímero que forma película é de 1:2 a 5:1, preferivelmente de 1:1 a 4:1. A difusão prematura do ingrediente ativo do núcleo pode ser suprimida usando uma camada isolante gástrico resistente. A referência exemplifica inter alia tabletes tendo uma camada isolante interna de Eudragit® L30D com uma camada externa que compreende Eudragit® L30D e goma guar (Exemplo 2).
[00020] A WO96/36321A descreve uma forma de dosagem oral que compreende um núcleo que contém bisacodil, e um revestimento polimérico entérico para o núcleo, o revestimento compreendendo pelo menos uma camada de revestimento interno e uma camada de revestimento externo. A ou cada camada de revestimento interno é um polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso em um pH de cerca de 5 a cerca de 6,3, e a camada de revestimento externo é um polímero entérico que começa a dissolver em um meio aquoso em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 7,2. Os materiais do revestimento polimérico entérico para a(s) camada(s) interna(s) são selecionados do grupo que consiste de acetato ftalato de celulose; acetato trimelitato de celulose; ftalato de hidroxipropil metilcelulose; acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose; acetato ftalato de polivinila; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1; poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1; e misturas compatíveis dos mesmos.
[00021] A WO2007/122374A descreve uma formulação de dispensação de fármaco colônico em que uma mistura de um material polimérico que forma película dependente do pH e um polissacarídeo tal como amido é usada. Embora seja conhecido que esta formulação apresenta liberação retardada seguida por uma liberação relativamente rápida do fármaco, seria preferido se a liberação do fármaco fosse mais rápida no cólon.
[00022] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma formulação do fármaco de liberação retardada para a administração oral para dispensação um fármaco ao cólon de um indivíduo, a dita formulação compreendendo um núcleo e um revestimento para o núcleo, o núcleo compreendendo um fármaco e o revestimento compreendendo uma camada externa e uma camada interna, em que a camada externa compreende uma mistura de um primeiro material polimérico que é susceptível ao ataque pelas bactérias colônicas e um segundo material polimérico que tem um limiar de pH em torno do pH 5 ou acima, e em que a camada interna compreende um terceiro material polimérico que é solúvel no fluído intestinal ou fluído gastrointestinal, o dito terceiro material polimérico sendo selecionado do grupo que consiste de um polímero do ácido policarboxílico que é pelo menos parcialmente neutralizado, e um polímero não iônico, contanto que, onde o dito terceiro material polimérico é um polímero não iônico, a dita camada interna compreende pelo menos um aditivo selecionado de um agente tampão e uma base.
[00023] Os inventores descobriram que um revestimento tendo uma camada interna que compreende um polímero que é solúvel no fluído intestinal ou fluído gastrointestinal, por exemplo um polímero do ácido policarboxílico parcial ou totalmente neutralizado, e uma camada externa de uma mistura de um primeiro material polimérico susceptível ao ataque pelas bactérias colônicas, por exemplo um polissacarídeo, e um segundo material polimérico que tem um limiar de pH em torno do pH 5 ou acima, por exemplo um polímero do ácido policarboxílico do mesmo tipo como o polímero da camada interna mas não neutralizado ou parcialmente neutralizado a um grau mais baixo do que o terceiro material polimérico, tem propriedades de liberação colônica superiores em relação aos revestimentos comparativos planejados para a liberação específica de sítio no cólon. Nesta conexão, a liberação do fármaco a partir das formulações de acordo com a presente invenção parece ser acelerada no cólon quando comparada com as formulações de liberação colônica comparativas. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, os inventores acreditam que, uma vez que o fluído intestinal ou fluído gastrointestinal penetre a camada externa, a camada interna começa a dissolver antes da camada externa para formar uma região de fluido entre o núcleo e a camada externa. A região de fluido não apenas facilita a dissolução e/ou desintegração da camada externa da parte de dentro, mas também amolece e começa a decompor o núcleo de modo que, quando a camada externa degrada, o fármaco é liberado do núcleo mais rapidamente.
[00024] É preferido que o primeiro material polimérico compreenda pelo menos um polissacarídeo selecionado do grupo que consiste em amido; amilose; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenina; escleroglicano; quitina; curdulano e levano. É particularmente preferido que o primeiro material polimérico seja amido.
[00025] Nas formas de realização preferidas, o segundo material polimérico é um material polimérico aniônico, e mais preferivelmente um copolímero aniônico de um ácido (met)acrílico e um alquil éster do ácido (met)acrílico.
[00026] O terceiro material polimérico é preferivelmente um material polimérico aniônico e mais preferivelmente um copolímero de um ácido (met)acrílico e um alquil éster do ácido (met)acrílico pelo menos parcialmente neutralizado, preferivelmente totalmente neutralizado.
[00027] Em uma forma de realização pretendida, o segundo material polimérico é o mesmo tipo de copolímero de um ácido (met)acrílico e um alquil éster do ácido (met)acrílico como o terceiro material polimérico antes da neutralização.
[00028] Em uma forma de realização particularmente favorável, a presente invenção refere-se a uma formulação de fármaco de liberação retardada que compreende um núcleo e um revestimento para o núcleo, o núcleo compreendendo um fármaco; e o revestimento compreendendo uma camada externa e uma camada interna, em que a camada externa compreende uma mistura de amido e um copolímero de um ácido (met)acrílico e um alquil éster C1-4 do ácido (met)acrílico; e a camada interna compreende um copolímero de um ácido (met)acrílico e um alquil éster C1-4 do ácido (met)acrílico totalmente neutralizados.
[00029] Alguns materiais que são susceptíveis ao ataque pelas bactérias colônicas, por exemplo amilose, intumescem quando expostos ao fluido aquoso, por exemplo fluído gastrointestinal. Tal intumescimento é indesejável visto que o mesmo resulta tipicamente na liberação prematura do fármaco. O intumescimento é controlado pela inclusão de um material dependente do pH tendo um limiar de pH de pH 5 ou acima.
[00030] Uma outra vantagem técnica da presente invenção (comparada, por exemplo, com a formulação descrita na WO 01/76562A) é que substancialmente nenhum fármaco é liberado por um período prolongado (isto é, embora o revestimento esteja intacto e esteja sendo dissolvido/desintegrado), seguindo que o fármaco é liberado de modo relativamente rápido. Isto está em contraste com os tabletes homogêneos a partir dos quais o perfil de liberação da fármaco é gradual do início ao invés de demorado depois pulsátil.
[00031] Ainda uma outra vantagem técnica da presente invenção comparada com a WO 2007/122374A é a liberação acelerada do fármaco uma vez que a formulação é exposta às condições do ambiente colônico.
Primeiro Material Polimérico
[00032] O primeiro material polimérico tipicamente compreende um polissacarídeo, preferivelmente contendo uma pluralidade de unidades de glicose, por exemplo um poliglicosídeo. Em uma forma de realização pretendida, o polissacarídeo é pelo menos um polissacarídeo selecionado do grupo que consistem de amido; amilose; amilopectina; quitosano; sulfato de chondroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenina; escleroglicano; quitina; curdulano e levano. É preferido ainda que o polissacarídeo seja amido, amilose ou amilopectina, o mais preferivelmente amido.
[00033] A pessoa habilitada na técnica é capaz de determinar se um material polimérico é suscetível ao ataque por bactérias colônicas usando as técnicas que compreendem parte do conhecimento geral comum. Por exemplo, uma quantidade pré-determinada de um dado material pode ser exposta a um ensaio que contém uma enzima a partir de uma bactéria encontrada no cólon e a mudança em peso do material durante o tempo pode ser medida.
[00034] O polissacarídeo é preferivelmente amido. Os amidos são usualmente extraídos de fontes naturais tais como cereais; legumes; e tubérculos. Os amidos adequados para o uso na presente invenção são tipicamente amidos de grau alimentício e incluem amido de arroz; amido de trigo; amido de milho; amido de ervilha; amido de batata; amido de batata doce; amido de tapioca; amido de sorgo; amido de sagu; e amido de araruta. O uso de amido do milho é exemplificado abaixo.
[00035] O amido é tipicamente uma mistura de dois polissacarídeos diferentes, isto é, amilose e amilopectina. Os amidos diferentes podem ter proporções diferentes destes dois polissacarídeos. Os amidos de milho mais naturais (não modificados) têm de cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso de amilose com o restante sendo pelo menos substancialmente feito de amilopectina. Os amidos adequados para o uso na presente invenção tipicamente têm pelo menos 0,1% em peso, por exemplo, pelo menos 10% ou 15%, preferivelmente pelo menos 35% em peso, de amilose.
[00036] Amidos de “amilose alta”, isto é, amidos tendo pelo menos 50% em peso de amilose, são adequados. Os amidos particularmente adequados têm de cerca de 55% em peso a cerca de 75% em peso, por exemplo de cerca de 60% em peso ou cerca de 70% em peso de amilose. Em particular, os amidos tendo de cerca de 50% em peso a cerca de 60% em peso de amilose também são adequados.
[00037] Os amidos adequados para o uso na presente invenção podem ter até 100% de amilopectina, mais tipicamente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 99,9% em peso de amilopectina. Os amidos de “amilose baixa”, isto é, os amidos não tendo mais do que 50% em peso de amilose e pelo menos 50% em peso de amilopectina, por exemplo até 75% em peso de amilopectina e mesmo tanto quanto até 99% em peso de amilopectina, são ainda adequados. O amido pode ser, por exemplo, amido de milho ceroso não modificado. Isto tipicamente compreende cerca de 100% de amilopectina.
[00038] Os amidos preferidos não têm mais do que 50% em peso de amilopectina. Como indicado acima, os amidos particularmente adequados são amidos de “amilose alta” que têm de cerca de 25% em peso a cerca de 45% em peso de amilopectina, por exemplo de cerca de 30% em peso ou cerca de 40% em peso de amilopectina. Em particular, amidos tendo de cerca de 40% em peso a cerca de 50% em peso de amilopectina também são adequados.
[00039] A pessoa habilitada na técnica é capaz de determinar as proporções relativas de amilose e amilopectina em qualquer amido dado. Por exemplo, a espectroscopia próxima ao infravermelho (“NIR”) pode ser usada para determinar o teor de amilose e amilopectina de um amido usando as curvas de calibração obtidas por NIR usando as misturas produzidas em laboratório de quantidades conhecidas destes dois componentes. Além disso, o amido pode ser hidrolisado à glicose usando amiloglicosidase. Uma série de reações de fosforilação e oxidação catalisadas pelas enzimas resultam na formação do fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídica (“NADPH”) reduzido. A quantidade de NADPH formado é estequiométrica com o teor de glicose original. Os kits de testes adequados para este procedimento estão disponíveis (por exemplo, da R-Biopharm GmbH, Alemanha). Um outro método que pode ser usado envolve submeter o revestimento à digestão através de enzimas bacterianas, por exemplo, α-amilase, para produzir ácidos graxos de cadeia curta (“SCFA”) que podem ser quantificados através da cromatografia gasosa-líquida usando uma coluna capilar.
[00040] Os amidos preferidos têm amilose na sua forma vítrea embora a amilose na sua forma amorfa também pode ser usada em conjunção com a presente invenção.
[00041] Os amidos preferidos são amidos “fora da prateleira”, isto é, amidos que não necessitam de nenhum processamento antes do uso no contexto da presente invenção. Os exemplos de amidos de “amilose alta” particularmente adequados incluem Hylon® VII (National Starch, Alemanha), Eurylon® 6 ou (VI) ou Amylo NI-460 ou Amylo NI-400 (Roquette, Lestrem, França) ou Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, EUA) todos os quais são exemplos de um amido de milho tendo de cerca de 50% em peso a cerca de 75% em peso de amilose.
Segundo material polimérico
[00042] A presente invenção envolve o uso de um segundo material polimérico que se dissolve em uma maneira dependente do pH. O segundo material é um polímero que forma película que é sensível ao pH, isto é, tem um “limiar de pH” que é o pH abaixo do qual o mesmo é insolúvel em meio aquoso e no ou acima do qual o mesmo é solúvel em meio aquoso. Assim, o pH do meio circundante deflagra a dissolução do segundo material polimérico e nenhum (ou essencialmente nenhum) do segundo material polimérico dissolve abaixo do limiar de pH. Uma vez que o pH do meio circundante atinge (ou excede) o limiar de pH, o segundo material polimérico torna-se solúvel.
[00043] Por todo o relatório descritivo, o termo “insolúvel” é usado para significar que 1 g de um material polimérico requer mais do que 10.000 ml de solvente ou “meio circundante” para se dissolver em um dado pH. Além disso, o termo “solúvel” é usado para significar que 1 g de um material polimérico requer menos do que 10.000 ml, preferivelmente menos do que 5.000 ml, mais preferivelmente menos do que 1000 ml, ainda mais preferivelmente menos do que 100 ml ou 10 ml de solvente ou meio circundante para se dissolver em um dado pH.
[00044] Por “meio circundante”, os inventores intencionam fluido gástrico e fluído intestinal, ou uma solução aquosa planejado para recriar fluido gástrico ou fluído intestinal in vitro.
[00045] O pH normal do suco gástrico está usualmente na faixa de pH de 1 a 3. O segundo material polimérico é insolúvel abaixo do pH 5 e solúvel em torno do pH 5 ou acima e, assim, é usualmente insolúvel em suco gástrico. Um tal material pode ser aludido como um material gastro-resistente ou um material “entérico”.
[00046] O segundo material polimérico tem um limiar de pH do pH 5 ou acima, por exemplo em torno do pH 5,5 ou acima, preferivelmente em torno do pH 6 ou acima e mais preferivelmente em torno do pH 6,5 ou acima. O segundo material polimérico tipicamente tem um limiar de pH de não mais do que cerca de pH 8, por exemplo não mais do que cerca de pH 7,5 e preferivelmente não mais do que cerca de pH 7,2. Preferivelmente, o segundo material polimérico tem um limiar de pH dentro da faixa de pH encontrada no fluído intestinal. O pH do fluído intestinal pode variar de uma pessoa para a outra, mas nos seres humanos saudáveis está no geral em torno do pH 5 a 6 no duodeno, em torno de 6 a 8 no jejuno, em torno de 7 a 8 no íleo, e em torno de 6 a 8 no cólon. O segundo material polimérico preferivelmente tem um limiar de pH em torno de 6,5, isto é insolúvel abaixo do pH 6,5 e solúvel em torno do pH 6,5 ou acima, e mais preferivelmente tem um limiar de pH em torno do 7, isto é insolúvel abaixo do pH 7 e solúvel em torno do pH 7 ou acima.
[00047] O limiar do pH no qual um material se torna solúvel pode ser determinado por uma técnica de titulação simples que seve ser parte do conhecimento geral comum para a pessoa habilitada na técnica.
[00048] O segundo material polimérico é tipicamente um material polimérico formador de película tal como um polímero de polimetacrilato, um polímero de celulose ou um polímero com base em polivinila. Os exemplos de polímeros de celulose adequados incluem ftalato de acetato de celulose (“CAP”); trimetilato de acetato de celulose (“CAT”); e succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose. Os exemplos de polímeros adequados com base em polivinila incluem ftalato de acetato de polivinila (“PVAP”).
[00049] O segundo material é preferivelmente um material polimérico “aniônico”, isto é um material polimérico que contém grupos que são ionizáveis em meio aquoso para formar ânions (ver abaixo), e mais preferivelmente um copolímero de um ácido (met)acrílico e um ácido alquil éster C1-4 do ácido (met)acrílico, por exemplo, um copolímero do ácido metacrílico e metil éster do ácido metacrílico. Um tal polímero é conhecido como um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila). Os exemplos adequados de tais copolímeros são usualmente aniônicos e polimetacrilatos de liberação não sustentada. A razão dos ácidos de grupo carbóxi para os grupos de metil éster (a “razão ácido:éster”) nestes copolímeros determina o pH no qual que o copolímero é solúvel. A razão ácido:éster pode ser de cerca de 2:1 para cerca de 1:3, por exemplo, cerca de 1:1 ou, preferivelmente, cerca de 1:2. O peso molecular (“MW”) de copolímeros aniônicos preferidos é usualmente de cerca de 120.000 a 150.000 g/mol, preferivelmente de cerca de 125.000 g/mol ou de cerca de 135.000 g/mol.
[00050] Os copolímeros do poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) aniônicos preferidos têm um peso molecular de cerca de 125.000 g/mol. Os exemplos adequados de tais polímeros têm uma razão de ácido:éster de cerca de 1:1 e um limiar de pH em torno do pH 6, ou têm uma razão de ácido:éster de cerca de 1:2 e um limiar de pH em torno do pH 7.
[00051] Um exemplo específico de um copolímero aniônico de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) adequado tendo um peso molecular de cerca de 125.000 g/mol, uma razão de ácido:éster de cerca de 1:1 e um limiar de pH em torno do pH 6 é vendido sob a marca comercial Eudragit® L. Este polímero está disponível na forma de um pó (Eudragit® L 100), ou como uma solução orgânica (12,5%) (Eudragit® L 12,5).
[00052] Um exemplo específico de um copolímero aniônico de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) adequado tendo um peso molecular de cerca de 125.000 g/mol, uma razão de ácido:éster de cerca de 1:2 e um limiar de pH em torno do pH 7 é vendido sob a marca comercial Eudragit® S. Este polímero está disponível na forma de um pó (Eudragit® S 100) ou como uma solução orgânica (12,5%) (Eudragit®S 12,5).
[00053] O segundo material polimérico pode ser um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila. Os copolímeros de poli(ácido metacrílico/acrilato de etila) preferidos têm um peso molecular de cerca de 300.000 a 350.000 g/mol, por exemplo de cerca de 320.000 g/mol. Os exemplos adequados de tais copolímeros têm uma razão de ácido:éster de cerca de 1:1 e um limiar de pH em torno do pH 5,5.
[00054] Um exemplo específico de um copolímero aniônico de poli(ácido metacrílico/acrilato de etila) adequado está disponível na forma de um pó e vendido sob a marca comercial Eudragit® L 100-55, ou na forma de uma dispersão aquosa (30%) e vendido sob a marca comercial Eudragit® L 30 D-55.
[00055] O segundo material polimérico pode ser um copolímero de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico. Os copolímeros de poli(acrilato de metila/metacrilato de metila/ácido metacrílico) preferidos têm um peso molecular de cerca de 250.000 a cerca de 300.000 g/mol, por exemplo de cerca de 280.000 g/mol. Os exemplos adequados de tais copolímeros têm uma razão de acrilato de metila:metacrilato de metila:ácido metacrílico de cerca de 7:3:1 fornecendo deste modo uma razão de ácido:éster de cerca de 1:10 e um limiar de pH em torno do pH 7.
[00056] Um exemplo específico de um copolímero aniônico poli(acrilato de metila/metacrilato de metila/acrilato de etila) adequado está disponível na forma de uma dispersão aquosa (30%) e é vendido sob a marca comercial Eudragit® FS 30 D.
[00057] Os copolímeros Eudragit® são fabricados e/ou distribuídos pela Evonik GmbH, Darmstadt, Alemanha.
[00058] As misturas de materiais poliméricos que formam película podem ser usadas como apropriado. Por exemplo, o segundo material polimérico pode ser uma mistura de pelo menos dois polímeros diferentes tendo um limiar de pH em torno do pH 5 e acima. Preferivelmente, os polímeros na união são polímeros de polimetacrilato diferente. Nas formas de realização onde o segundo material polimérico é uma união de dois polímeros diferentes tendo um limiar de pH em torno do pH 5 ou acima, os polímeros podem estar presentes na união em uma polímero razão em peso de cerca de 1:99 a cerca de 99:1, por exemplo de cerca de 10:90 a cerca de 90:10, ou de 25:75 a cerca de 75:25, ou de cerca de 40:60 a cerca de 60:40, por exemplo de cerca de 50:50.
[00059] Um exemplo de uma mistura adequada incluiria uma mistura, por exemplo uma mistura 1:1, de Eudragit® L e Eudragit® S. Um outro exemplo incluiria uma união, por exemplo uma união 50:50, de Eudragit S e Eudragit FS.
[00060] Para se evitar dúvidas, os termos “mistura” e “união” no contexto de misturas ou uniões de polímeros que formam o segundo material polimérico, são aqui usados intercambiavelmente.
[00061] Entretanto, o uso de um material polimérico que forma película particular, por exemplo um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila), sozinho é preferido. O uso de Eudragit® S sozinho como o segundo material polimérico é particularmente preferido.
Camada externa
[00062] A proporção do primeiro material polimérico para o segundo material polimérico é tipicamente de pelo menos 1:99, por exemplo de pelo menos 10:90 e preferivelmente de pelo menos 25:75. Tipicamente a proporção não é maior do que 99:1, por exemplo não maior do que 75:25 e preferivelmente não maior do que 60:40. Em algumas formas de realização, a proporção pode ser não maior do que 35:65. Em algumas formas de realização preferidas, a proporção é de 10:90 a 75:25, por exemplo de 10:90 a 60:40 e preferivelmente de 25:75 a 60:40. Em algumas formas de realização particularmente preferidas, a proporção é de 15:85 a 35:65, por exemplo de 25:75 a 35:65 e preferivelmente de cerca de 30:70. Em outras formas de realização particularmente preferidas, a proporção é de 40:60 a cerca de 60:40, por exemplo de cerca de 50:50.
[00063] A mistura do primeiro e segundo materiais poliméricos é de modo preferivelmente substancial homogênea.
[00064] Opcionalmente, excipientes convencionais tais como aqueles excipientes selecionados de plasticizantes para a formação de película (por exemplo, citrato de trietila), agentes anti-pegajosidade (tais como monoestearato de glicerila ou GMS) e tensoativos (tais como polissorbato 80), podem ser incluídos em quantidades de até 30% em peso da composição final da preparação de revestimento externo.
[00065] A espessura do revestimento externo do núcleo é tipicamente de cerca de 10 μm a cerca de 150 μm. A espessura de um revestimento específico, entretanto, dependerá da composição do revestimento. Por exemplo, a espessura do revestimento é diretamente proporcional à quantidade de polissacarídeo no revestimento. Assim, nas formas de realização onde o revestimento compreende amido com amilose alta e Eudragit® S em uma razão de cerca de 30:70, a espessura do revestimento pode ser de cerca de 70 μm a cerca de 130 μm, e preferivelmente de cerca de 90 μm a cerca de 110 μm. A espessura (em μm) para uma dada composição de revestimento é independente do tamanho do núcleo.
[00066] A espessura do revestimento externo não está relacionado com o tamanho do núcleo mas é tipicamente equivalente de cerca de 2 mg/cm2 a cerca de 10 mg/cm2, preferivelmente de cerca de 2 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, e o mais preferivelmente de cerca de 4 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, com base no peso seco do material polimérico total, para os núcleos tendo um diâmetro de cerca de 5 x 10-4 m a cerca de 25 mm.
Terceiro Material Polimérico
[00067] A formulação de acordo com a presente invenção adicionalmente tem uma camada interna que é posicionada entre o núcleo e a camada externa. A camada interna compreende um terceiro material polimérico que pode ser insolúvel em fluido gástrico e solúvel no fluído intestinal, mas preferivelmente é solúvel tanto no fluido gástrico quanto no fluído intestinal (aqui aludido como fluído gastrointestinal).
[00068] Por “fluido gástrico”, os inventores intencionam o fluido aquoso no estômago de um mamífero, particularmente um ser humano. Os fluídos contêm até cerca de 0,1 N de ácido clorídrico e quantidades substanciais de cloreto de potássio e cloreto de sódio, e desempenha um papel chave na digestão pela ativação de enzimas digestivas e desnaturantes da proteína ingerida. O ácido gástrico é produzido pelas células que revestem o estômago e outras células produzem bicarbonato que atua como um tampão para impedir os fluidos gástricos de se tornaram muito ácidos.
[00069] Por “fluído intestinal”, os inventores intencionam os fluídos no lúmen do intestino de um mamífero, particularmente um ser humano. O fluído intestinal é um fluido aquoso amarelo claro secretado das glândulas que revestem as paredes do intestino. O fluído intestinal inclui o fluido encontrado no intestino delgado, isto é o fluido encontrado no duodeno (ou “fluido duodenal”), o fluido encontrado no jejuno (ou “fluido jejunal”) e o fluido encontrado no íleo (ou “fluido ileal”), e o fluido encontrado no intestino grosso, por exemplo “fluido colônico”.
[00070] A pessoa habilitada pode facilmente determinar se um polímero é solúvel no fluido gástrico e/ou fluído intestinal. Se um polímero é solúvel em água (ou solução aquosa), por exemplo uma solução tampão) em um pH de 1 a 3, então este polímero tipicamente seria solúvel no fluido gástrico. Similarmente se um polímero é solúvel em água (ou solução aquosa, por exemplo uma solução tampão) em um pH de 5 a 8, então este polímero tipicamente seria solúvel no fluído intestinal. Alternativamente, as composições de fluido gástrico e fluído intestinal são conhecidas e podem ser replicadas in vitro. Se um polímero é solúvel em fluido gástrico ou fluído intestinal artificial in vitro, então tipicamente o mesmo seria solúvel em fluido gástrico ou fluído intestinal respectivamente in vivo.
[00071] Qualquer polímero que forma película solúvel em água farmacologicamente aceitável é, em princípio, adequado para o uso como o terceiro material polimérico. A solubilidade dos polímeros solúveis em água pode ser dependente do pH, isto é o terceiro material polimérico pode ser um polímero sensível ao pH tendo um limiar de pH. Em tais formas de realização, o limiar de pH do terceiro material polimérico é menor do que, tipicamente pelo menos 0,5 unidades de pH menor do que, e preferivelmente de 0,5 a 3,5 unidades de pH menor do que, o limiar de pH do segundo material polimérico. O limiar de pH do terceiro material polimérico é tipicamente de cerca do pH 4,5 a cerca do pH 7,5.
[00072] O terceiro material polimérico pode ser solúvel em pelo menos um fluido selecionado de fluido gástrico, fluido duodenal, fluido jejunal e fluido ileal. Entretanto, nas formas de realização preferidas, a solubilidade do terceiro material polimérico em água não é dependente do pH; pelo menos não dentro da faixa de pH encontrada no intestino. Nas formas de realização preferidas, o terceiro material polimérico é solúvel em fluido em qualquer ponto no estômago e intestino, isto é, no fluído gastrointestinal.
[00073] Os polímeros adequados para o uso como o terceiro material polimérico preferivelmente contêm grupos que são ionizáveis em meio aquoso para formar ânions. Tais polímeros são conhecidos na técnica como polímeros “aniônicos”. Os polímeros aniônicos adequados incluem polímeros do ácido policarboxílico, isto é, polímeros ou copolímeros que contêm uma pluralidade de grupos funcionais do ácido carboxílico que são ionizáveis em meio aquoso tais como fluído intestinal, para formar ânions carboxilato.
[00074] Nas formas de realização em que o terceiro material polimérico é um polímero do ácido policarboxílico, é preferido que o terceiro material polimérico é pelo menos parcialmente neutralizado, isto é que pelo menos uma porção, por exemplo pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos 25%, mais preferivelmente pelo menos 50%, e o mais preferivelmente pelo menos 90%, dos grupos do ácido carboxílico estão na forma de ânions carboxilato. Em formas de realização particularmente preferidos, todos dos grupos do ácido carboxílico no terceiro material polimérico estão na forma de ânions carboxilato. Tais polímeros são aqui aludidos como “totalmente neutralizado”.
[00075] Nas formas de realização preferidas, o segundo e terceiro materiais poliméricos são com base no mesmo polímero do ácido policarboxílico com o terceiro material polimérico tendo um grau mais alto de neutralização do que o segundo material polimérico. Por exemplo, para um polímero do ácido policarboxílico particular, o segundo material polimérico pode estar na forma não neutralizada com o terceiro material polimérico na forma parcial ou totalmente neutralizada. Alternativamente, o segundo material polimérico pode estar na forma parcialmente neutralizada, com o terceiro material polimérico também na forma parcialmente neutralizada (embora parcialmente neutralizada a um grau maior), ou na forma totalmente neutralizada.
[00076] Os exemplos de polímeros do ácido policarboxílico adequados incluem acetato ftalato de celulose (CAP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-AS), acetato trimelitato de celulose (CAT), goma xantana, alginatos e goma laca. Entretanto, o polímero do ácido policarboxílico é preferivelmente selecionado de copolímeros de um ácido (met)acrílico e um ácido (met)acrílico alquila, por exemplo alquila C1-4, éster e um copolímero do ácido metacrílico e metil éster do ácido metacrílico é particularmente adequado. Um tal polímero é conhecido como um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) ou um “polimetacrilato”. A razão de grupos do ácido carboxílico para grupos do metil éster (a “razão de ácido:éster”) nestes copolímeros determina o pH no qual o copolímero é solúvel. A razão do ácido:éster pode ser de cerca de 2:1 a cerca de 1:3, por exemplo de cerca de 1:1 ou, preferivelmente, de cerca de 1:2. O peso molecular (“MW”) de copolímeros aniônicos preferidos é usualmente de cerca de 120.000 a 150.000, preferivelmente de cerca de 125.000 ou cerca de 135.000.
[00077] Os copolímeros preferidos para o terceiro material polimérico são debatidos em detalhes na seção acima que se refere ao segundo material polimérico, e incluem Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D-55; e Eudragit® L100-55.
[00078] Os polímeros exemplares podem ser usados como o terceiro material polimérico na forma não neutralizada (contanto que o limiar de pH do polímero seja menor do que o limiar de pH do segundo material polimérico - ver acima) ou pode ser usado na forma pelo menos parcialmente, de modo mais preferível totalmente, neutralizada.
[00079] Os polímeros parcialmente neutralizados adequados para o uso como o terceiro material polimérico, e seus métodos de produção, são conhecidos na técnica, por exemplo da US2008/0200482A e WO2008/135090A. Estes polímeros podem ser totalmente neutralizados pela adição de outra base às soluções de revestimento.
[00080] Nas formas de realização preferidas, o terceiro material polimérico é um copolímero pelo menos parcialmente, de modo preferível totalmente, neutralizado do ácido (met)acrílico e um alquil éster C1-4 do ácido (met)acrílico. Em formas de realização particularmente preferidas, o terceiro material polimérico é um copolímero totalmente neutralizado do ácido (met)acrílico e metil éster do ácido (met)acrílico, particularmente Eudragit® S.
[00081] Os inventores têm observado que Eudragit® S totalmente neutralizado é capaz de formar uma película e é fácil e completamente solúvel em água pelo menos independentemente da faixa de pH encontrada no intestino, por exemplo de cerca do pH 5 a cerca do pH 8. O Eudragit® S totalmente neutralizado é particularmente preferido para o uso como o terceiro material polimérico na presente invenção.
[00082] Outros polímeros adequados para o uso como o terceiro material polimérico incluem polímeros não iônicos farmacologicamente aceitáveis, isto é, polímeros farmacologicamente aceitáveis que não ionizam em meio aquoso. Nestas formas de realização, a camada interna adicionalmente compreende pelo menos um aditivo selecionado de um agente tampão e uma base. Em particular, a camada interna destas formas de realização preferivelmente compreende uma base e, opcionalmente, um agente tampão. Nas formas de realização preferidas, a camada interna compreende tanto um agente tampão quanto uma base. Os exemplos adequados de agentes tampão e bases são debatidas abaixo.
[00083] Os exemplos de polímeros não iônicos adequados incluem metilcelulose (MC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), copolímero de enxerto de álcool polivinílico-poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidinona (PVP), polietileno glicol (PEG) e álcool polivinílico (PVA).
[00084] As misturas de materiais poliméricos que formam película podem ser usadas como apropriado. Os componentes de polímero em tais misturas podem ser polímeros aniônicos, polímeros não iônicos, ou uma mistura de polímeros aniônicos e não iônicos. Um exemplo de uma mistura adequada incluiria uma mistura, por exemplo uma mistura 1:1, de Eudragit® L e Eudragit® S, e uma mistura, por exemplo uma mistura1:1, de Eudragit® S e HPMC. Entretanto, o uso de um material polimérico que forma película particular sozinho, por exemplo um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) e Eudragit® S em particular, é preferido.
Base
[00085] Nas formas de realização preferidas, a camada interna compreende pelo menos uma base. O propósito da base é fornecer um ambiente alcalino no lado de baixo da camada externa uma vez que o fluído intestinal começa a penetrar a camada externa. Sem estar ligado por qualquer teoria particular, os inventores acreditam que o ambiente alcalino facilita a dissolução e deste modo também a desintegração da camada externa visto que o pH do ambiente alcalino está acima do limiar de pH do segundo material polimérico, acelerando deste modo a liberação do fármaco da formulação uma vez que o revestimento externo é dissolvido e/ou desintegra.
[00086] Em princípio, qualquer base farmacologicamente aceitável pode ser usada. A base é tipicamente um composto não polimérico. As bases adequadas incluem bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de amônio, e bases orgânicas tais como trietanolamina, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de trissódio, citrato de trissódio ou aminas fisiologicamente toleradas tais como trietilamina. As bases de hidróxido no geral, e hidróxido de sódio em particular, são preferidos.
[00087] Nas formas de realização em que o terceiro material polimérico é um polímero do ácido policarboxílico totalmente neutralizado, a base aprisionada dentro da camada interna é usualmente a base que foi usada para neutralizar o polímero e para ajustar o pH da preparação de revestimento interno a um pH de cerca do pH 7,5 a cerca do pH 10 (ver abaixo).
[00088] Nas formas de realização em que o terceiro material polimérico é um polímero não iônico, a camada interna usualmente compreende uma base, ou mais tipicamente uma combinação de uma base e um agente tampão.
[00089] A quantidade de base presente na camada interna dependeria pelo menos em parte do pH final da preparação de revestimento interno antes do revestimento de um dado lote de núcleos; do número de núcleos a serem revestidos no lote; da quantidade da preparação de revestimento interno usada no processo de revestimento do lote; e da eficiência do processo de revestimento em termos da quantidade de preparação de revestimento gasta. Agente Tampão
[00090] O revestimento interno preferivelmente compreende pelo menos um agente tampão. O propósito do agente tampão é fornecer ou aumentar a capacidade tamponante de pH no lado de baixo da camada externa uma vez que o fluído intestinal começa a penetrar a camada externa. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, os inventores acreditam que o agente tampão aumente a capacidade tamponante na dissolução da camada interna e ajuda na ionização e dissolução do polímero na camada externa. Acredita-se que, para um dado pH, quanto mais alta a capacidade tamponante, mais rápida a taxa de dissolução do polímero. Nas formas de realização onde existe uma base na camada interna, o agente tampão ajuda a manter o ambiente alcalino sob a camada externa uma vez que o fluído intestinal penetra a camada externa.
[00091] O agente tampão pode ser um ácido orgânico tal como um ácido carboxílico não polimérico farmacologicamente aceitável, por exemplo um ácido carboxílico tendo de 1 a 16, preferivelmente de 1 a 3, átomos de carbono. Os ácidos carboxílicos adequados são descritos na WO2008/135090A. O ácido cítrico é um exemplo de um tal ácido carboxílico. Os ácidos carboxílicos podem ser usados na forma do sal de carboxilato, e misturas de ácidos carboxílicos, sais de carboxilato ou ambos também podem ser usados.
[00092] O agente tampão também pode ser um sal inorgânico tal como um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso, um sal de amônio, e um sal metálico solúvel. Como metais para os sais metálicos solúveis, manganês, ferro, cobre, zinco e molibdênio podem ser mencionados. Mais preferido, o sal inorgânico é selecionado de cloreto, fluoreto, brometo, iodeto, fosfato, nitrato, nitrito, sulfato e borato. Os fosfatos tais como diidrogeno fosfato de potássio são preferidos em outros sais de tampão inorgânico e tampões de ácido orgânico devido à sua maior capacidade tamponante no pH da solução de revestimento, por exemplo pH 8.
[00093] O(s) tampão(ões) está/estão usualmente presentes na camada interna em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, por exemplo de cerca de 0,1 a cerca de 4% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 3% em peso, e mais preferivelmente de cerca de 1% em peso, com base no peso seco do terceiro material polimérico.
Camada Interna
[00094] Além do agente tampão e/ou da base, a camada interna pode compreender excipientes convencionais para películas poliméricas, que inclui aqueles excipientes selecionados de plasticizantes (um tal citrato de trietila), agentes anti-pegajosidade (tal como GMS), e tensoativos (tais como polissorbato 80).
[00095] A espessura do revestimento interno do núcleo é tipicamente de cerca de 10 μm a cerca de 150 μm. Como com a camada externa, a espessura da camada interna não está relacionada com o tamanho do núcleo mas é tipicamente equivalente a cerca de 2 mg/cm2 a cerca de 10 mg/cm2, preferivelmente de cerca de 2 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, e o mais preferivelmente de cerca de 3 mg/cm2 a cerca de 7 mg/cm2, com base no peso seco do terceiro material polimérico, para os núcleos tendo um diâmetro de cerca de 0,2 mm a cerca de 30 mm.
Camadas Adicionais Opcionais
[00096] A formulação da presente invenção pode ter uma camada adicional (ou isolação) entre o núcleo ativo e a camada interna e/ou um revestimento da camada de revestimento de topo, a camada externa.
[00097] Podem haver formulações de acordo com a presente invenção em que a composição do núcleo é incompatível com o revestimento de liberação retardada. Em tais casos, pode ser desejável incluir uma camada de isolação para separar o núcleo do revestimento. Por exemplo, a presente invenção abrange as formas de realização em que a camada interna fornece um ambiente alcalino que é considerado ajudar na dissolução e degradação da camada externa. Entretanto, se o núcleo contém um fármaco tendo grupos ácidos, então a camada interna pode ser incompatível com o núcleo. Um exemplo de um fármaco tendo um grupo ácido seria 5ASA. Em tais casos, seria tipicamente apropriado incluir uma camada de isolação.
[00098] Qualquer camada de isolação adequada conhecida pela pessoa habilitada pode ser usada. Em uma forma de realização pretendida, a camada de isolação compreende um polímero não iônico. Os polímeros não iônicos adequados incluem metilcelulose (MC); hidroxipropil celulose (HPC); hidroxipropil metilcelulose (HPMC); copolímero de enxerto de álcool polivinílico-poli(óxido de etileno); polivinilpirrolidona (PVP); polietileno glicol (PEG); e álcool polivinílico (PVA). As misturas de polímeros não iônicos também podem ser usadas. HPMC ou PVA são preferidos. A camada de isolação pode adicionalmente compreender polietileno glicol.
[00099] A formulação também pode compreender uma camada intermediária entre as camadas externa e interna, contanto que a camada intermediária não afete adversamente as características de liberação da formulação. Entretanto, a camada externa é usualmente fornecida em contato com a camada interna, isto quer dizer que a camada externa é usualmente aplicada diretamente sobre a camada interna, isto é usualmente não existe nenhuma camada intermediária separando as camadas interna e externa.
O Núcleo
[000100] O “núcleo” é o corpo sólido sobre o qual a camada interna é aplicada. O núcleo pode ser qualquer forma de dosagem adequada, por exemplo, um tablete, uma pelota, um grânulo, uma micropartícula, uma cápsula dura ou mole, ou uma microcápsula. Nas formas de realização preferidas, o núcleo é um tablete ou uma cápsula.
[000101] O núcleo compreende o(s) fármaco(s). O(s) fármaco(s) pode(m) estar contido(s) dentro do corpo do núcleo, por exemplo dentro da matriz de um tablete ou pelota, ou dentro dos conteúdos encapsulados dentro de uma cápsula. Alternativamente, o fármaco pode estar em um revestimento aplicado ao núcleo, por exemplo onde o núcleo é uma pérola de material comestível tal como açúcar, por exemplo onde o núcleo está na forma de uma pérola ou drágea dessemelhante.
[000102] O núcleo pode consistir do(s) fármaco(s) sozinho(s), ou mais usualmente pode consistir do(s) fármaco(s) e pelo menos um excipiente farmacologicamente aceitável. Nesta conexão, o núcleo é tipicamente um tablete ou pelota e consiste de uma mistura do(s) fármaco(s) com um material enchedor ou diluente, por exemplo lactose ou material de celulose tal como celulose microcristalina; um aglutinante, por exemplo polivinilpirrolidona (“PVP”) ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC); um desintegrante, por exemplo croscarmelose sódica (por exemplo Ac-Di-Sol®) e amido glicolato de sódio (por exemplo Explotab®); e/ou um lubrificante, por exemplo estearato de magnésio e talco. O núcleo pode ser um granulado comprimido que compreende pelo menos alguns destes materiais.
[000103] O núcleo pode ser não revestido ou, como indicado acima, o núcleo pode por si só compreender um revestimento tal como uma camada de isolação sobre a qual a camada interna é aplicada.
[000104] O diâmetro mínimo de cada núcleo é tipicamente pelo menos cerca de 10-4 m, usualmente pelo menos cerca de 5 x 10-4m e, preferivelmente, pelo menos cerca de 10-3 m. o diâmetro máximo é usualmente de não maior do que 30 mm, tipicamente não maior do que 25 mm e, preferivelmente, não maior do que 20 mm. Em formas de realização preferidas, o núcleo tem um diâmetro de cerca de 0,2 mm a cerca de 25 mm, e preferivelmente de cerca de 0,2 mm a cerca de 4 mm (por exemplo, para pelotas ou mini tabletes) ou de cerca de 15 mm a cerca de 25 mm (por exemplo, para certos tabletes ou cápsulas). O termo “diâmetro” se refere à dimensão linear mais larga através do núcleo.
[000105] A formulação pode compreende uma pluralidade de núcleos revestidos de modo a fornecer uma dose única do(s) fármaco(s), particularmente em formas de realização em que o núcleo é “pequeno”, por exemplo, tendo um diâmetro de menos do que 5 mm. As formas de dosagem de múltiplas unidades que compreendem os núcleos revestidos tendo um diâmetro de menos do que 3 mm podem ser preferidos.
[000106] A presente invenção tem aplicação em uma formulação de liberação da fármaco de múltiplas fases que compreende pelo menos duas multiplicidades de núcleos revestidos, por exemplo, pelotas revestidas, na mesma forma de dosagem, por exemplo, uma cápsula, em que os núcleos revestidos de uma multiplicidade são diferenciados dos núcleos revestidos de ou cada outra multiplicidade pelo revestimento. Os revestimentos podem diferir-se de uma multiplicidade para a próxima em termos de espessura de revestimento ou composição, por exemplo, a razão e/ou identidade dos componentes. As formulações de liberação do fármaco de múltiplas fases devem ser particularmente adequadas para aqueles que sofrem da doença de Crohn que afeta as diferentes regiões ao longo do intestino.
[000107] A liberação das formulações de acordo com a presente invenção é tipicamente retardada até pelo menos o íleo distal e, preferivelmente, o cólon. A liberação de certas formulações também pode ser prolongada. Entretanto, em formulações preferidas, a liberação é pulsátil.
[000108] O tempo entre a exposição inicial às condições adequadas para a liberação do fármaco e o início da liberação do fármaco é conhecido como o “tempo de atraso”. O tempo de atraso depende de vários fatores que incluem espessura e composição do revestimento e pode variar de um paciente para outro. As formulações de acordo com a presente invenção usualmente demonstram um tempo de atraso em condições colônicas de pelo menos 10 minutos. Na maioria das formas de realização, o tempo de atraso é de cerca de 10 minutos a cerca de 8 horas. Por exemplo, o tempo de atraso na pasta fluida fecal no pH 6,8 pode ser de cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas, por exemplo de cerca de 30 minutos a cerca de 1,5 hora. A liberação completa do fármaco pode ser obtida em não mais do que 5 horas, por exemplo não mais do que 4 horas, depois da exposição a estas condições.
[000109] Uma formulação é usualmente definida como resistente gástrico se existe menos do que 10% em peso de liberação do fármaco em meio ácido depois de 2 horas. As formulações de acordo com a presente invenção tipicamente demonstram muito menos do que 10% em peso de liberação do fármaco em meio ácido e podem ser consideradas ser resistentes gástricos. As formulações usualmente demonstram menos do que 1% em peso de liberação do fármaco em meio ácido e, tipicamente, não demonstram substancialmente nenhuma liberação do fármaco em meio ácido. Quando o amido é combinado com um material de acrilato formador de película para formar a camada externa do revestimento para o núcleo, tipicamente menos do que 5% de liberação do fármaco ocorre durante as 5 horas em condições que simulam o estômago e o intestino delgado.
[000110] Em uma forma de realização, o núcleo é um tablete tendo um diâmetro de 15 a 25 mm. A camada externa preferivelmente compreende uma mistura de 30:70 de amido com amilose alta, por exemplo Eurilon® VII ou VI, e um polímero de polimetacrilato, por exemplo Eudragit® S, e a camada interna preferivelmente compreende um polímero de polimetacrilato totalmente neutralizado, por exemplo Eudragit® S, aplicado a partir de uma preparação de revestimento interno tendo um pH de cerca de 8. O núcleo é preferivelmente revestido com a camada interna a uma espessura de cerca de 3 a cerca de 7 mg/cm2 (com base no peso seco do polímero de polimetacrilato) para formar uma núcleo revestido com a camada interna, que é depois revestida com a camada externa a uma espessura de cerca de 4 a cerca de 8 mg/cm2 (com base no peso seco do polímero de polimetacrilato). Aspectos Diferentes
[000111] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é fornecida uma formulação de acordo com o primeiro aspecto para o uso em um método de tratamento médico do corpo humano ou animal através da terapia.
[000112] O núcleo compreende pelo menos um fármaco. A formulação é usualmente usada para administrar um fármaco simples como o componente terapeuticamente ativo único. Entretanto, mais do que um fármaco pode ser administrada em uma formulação única.
[000113] A formulação da presente invenção é intencionada para administrar uma ampla faixa de fármacos. Os fármacos adequados incluem aqueles fármacos que são conhecidos para a administração intestinal usando as formulações oral de liberação retardada conhecidas. A presente invenção pode ser usada para administrar os fármacos tendo um local ou um efeito sistêmico.
[000114] A formulação da presente invenção tem aplicação particular na administração intestinal de um fármaco que compreende pelo menos um grupo ácido tal como um, grupo do ácido carboxílico. Tais fármacos podem ser fármacos ácidos ou fármacos zuiteriônicos. Um exemplo de uma tal fármaco é o ácido 5-amino-salicílico (5-ASA ou mesalazina).
[000115] A identidade do(s) fármaco(s) na formulação obviamente depende da condição a ser tratada. Em relação a isto, a formulação tem aplicação particular no tratamento da IBD (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa); IBS; constipação; diarréia; infecção; e carcinoma, particularmente câncer colônico ou colo-retal).
[000116] Para o tratamento ou prevenção da IBD, a formulação pode compreender pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consistem de agentes anti-inflamatórios (por exemplo 5ASA (de outro modo conhecido como mesalazina ou mesalamina), 4ASA, sulfassalazina e balsalazida); agentes antiinflamatórios não esteroidais (por exemplo ibuprofeno e diclofenaco); esteróides (por exemplo prednisolona; budesonida ou fluticasona); imunossupressores (por exemplo azatioprina; ciclosporina; e metotrexato); antibióticos; e agentes biológicos que incluem peptídeos, proteínas e fragmentos de anticorpo. Os exemplos adequados de agentes biológicos incluem fosfatase alcalina e anticorpos anti-TNF tais como infliximab, adalimumab, certulizumab pegol, golimumab e ustekinumab.
[000117] Para o tratamento ou prevenção do câncer, a formulação pode compreender pelo menos um agente antineoplástico. Os agentes antineoplásticos adequados incluem fluorouracila; metotrexato; dactinomicina; bleomicina; etoposídeo; taxol; vincristina; doxorrubicina; cisplatina; daunorrubicina; VP-16; raltitrexed; oxaliplatina; e derivados e sais farmacologicamente aceitáveis deste. Para a prevenção do câncer colônico ou câncer colo-retal, primeiramente em pacientes que sofrem de colite, a formulação pode compreender o agente anti-inflamatório, 5-ASA.
[000118] Para o tratamento ou prevenção da IBS, constipação, diarréia ou infecção, a formulação pode compreender pelo menos um agente ativo adequado para o tratamento ou prevenção destas condições.
[000119] Os derivados e/ou sais do fármacos farmacologicamente aceitáveis também podem ser usadas na formulação. Um exemplo de um sal adequado de prednisolona é succinato de metil prednisolona sódico. Um outro exemplo é propionato de fluticasona.
[000120] A presente invenção tem aplicação particular no tratamento da IBD (particularmente, colite ulcerativa) ou na prevenção do câncer colônico ou câncer colo-retal (primeiramente em pacientes de colite), ambos usando 5- ASA. Esta também tem aplicação como um portal de entrada de fármacos na circulação sistêmica por intermédio do cólon. isto é particularmente vantajoso para os fármacos peptídeos e proteicos que são instáveis no trato gastrintestinal superior. A presente invenção também pode ser utilizada para o propósito da cronoterapia.
[000121] Em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido um método de alvejar um fármaco ao cólon que compreende administrar a um paciente uma formulação como definido acima.
[000122] Em um quarto aspecto da invenção, é fornecido o uso de uma formulação como definido acima na fabricação de um fármaco para o tratamento ou prevenção da IBD (particularmente colite ulcerativa); IBS; constipação; diarréia; infecção; e câncer.
[000123] Também é fornecido o uso de pelo menos um fármaco selecionado de agente anti-inflamatórios e esteróides na fabricação de um fármaco que compreende uma formulação como definido acima para o uso no tratamento da IBD. Além disso, também é fornecido o uso de pelo menos um agente antineoplástico na fabricação de um fármaco que compreende uma formulação como definido acima para o uso no tratamento do carcinoma. Além disso, também é fornecido o uso de 5-ASA na fabricação de um fármaco que compreende uma formulação como definida acima para o uso na prevenção do câncer colônico ou câncer colorretal.
[000124] De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento médico ou prevenção de IBD ou carcinoma que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapêutica de uma formulação como definido acima.
[000125] A formulação tipicamente compreenderá uma quantidade terapeuticamente eficaz do ou de cada fármaco que pode ser de cerca de 0,01% em peso a cerca de 99% em peso, com base no peso total da formulação. A dosagem real seria determinada pelo técnico habilitado usando seu conhecimento geral comum. Entretanto, por via de exemplo, as formulações de “baixa” dosagem tipicamente compreendem não maior do que cerca de 20% em peso do fármaco, e preferivelmente compreendem de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 5% em peso, do fármaco. As formulações de “alta” dosagem tipicamente compreendem pelo menos 40% em peso do fármaco, e preferivelmente de cerca de 45% em peso a cerca de 85% em peso, por exemplo, cerca de 50% em peso ou cerca de 80% em peso.
Método
[000126] De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um método de produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada para a administração oral para dispensar de um fármaco ao cólon de acordo com o primeiro aspecto. O método compreende: formar um núcleo que compreenda um fármaco; revestir o núcleo usando uma preparação de revestimento interno que compreenda o terceiro material polimérico como definido acima, em um sistema de solvente para formar um núcleo interno revestido; revestir o núcleo interno revestido com uma preparação de revestimento externo que compreende um primeiro material polimérico que é susceptível ao ataque pelas bactérias colônicas e um segundo material polimérico que tenha um limiar de pH em torno do pH 5 ou acima em um sistema de solvente, para formar um núcleo revestido externo, em que, onde o terceiro material polimérico é um polímero não iônico, a preparação de revestimento interno compreende pelo menos um aditivo selecionado do grupo que consiste em um agente tampão e uma base.
[000127] O sistema de solvente da preparação de revestimento interno é preferivelmente aquoso.
[000128] Nas formas de realização onde o terceiro material polimérico é um polímero do ácido policarboxílico pelo menos parcialmente neutralizado, o dito método tipicamente compreende dispersar um polímero do ácido policarboxílico em um solvente, opcionalmente com um agente tampão, e adicionar base para pelo menos parcialmente neutralizar o polímero do ácido policarboxílico para formar a preparação de revestimento interno. Nas formas de realização preferidas, a quantidade de base adicionada é pelo menos suficiente para neutralizar totalmente o polímero do ácido policarboxílico.
[000129] Nas formas de realização onde o terceiro material polimérico é um polímero não iônico, o pH da preparação de revestimento interno é preferivelmente ajustado antes do revestimento para estar pelo menos 0,5 unidades de pH mais alto do que o limiar de pH do segundo material polimérico.
[000130] O pH da preparação de revestimento interno é preferivelmente ajustado para estar de cerca do pH 7,5 a cerca do pH 10, por exemplo de cerca do pH 7,5 a cerca do pH 8,5, preferivelmente de cerca do pH 7,8 a cerca do pH 8,2, e mais preferivelmente em torno do pH 8.
[000131] O revestimento externo pode ser aplicado usando o método descrito na WO2007/122374A.
Efeito do Alimento
[000132] O perfil de liberação do fármaco de uma forma de dosagem de liberação retardada convencional é frequentemente dependente do estado do estômago, isto é, se o estômago está no estado “alimentado” ou no estado de “jejum”. Em resumo, o “estado alimentado” leva ao tempo de residência gástrica realçado que pode influenciar tlag, isto é o tempo antes da liberação inicial do fármaco a partir da forma de dosagem. Além disso, dissolução in vivo rápida depois de deixar o estômago pode levar a um aumento no Cmax, ou na concentração plasmática sanguínea de pico para o fármaco.
[000133] A dependência da liberação da fármaco no estado do estômago é conhecido coloquialmente como o “efeito do alimento” e é a razão do porque as formas de dosagem convencionais devem ser frequentemente administradas com o estômago vazio, ou com alimento ou exatamente depois. Claramente, um efeito do alimento significante é indesejável como dita quando uma forma de dosagem oral pode ser administrada que teria um efeito adverso sobre a aquiescência do paciente devido à liberação prematura do fármaco.
[000134] Os estados de jejum e alimentado podem ser simulados in vitro pela exposição das formas de dosagem inicialmente ao HCl 0,1 N por 2 horas (estado jejuado) ou ao Fluido Gástrico Simulado do Estado Alimentado (FeSSGF) no pH 5 por 4 horas. Depois dos estados de jejum ou alimentado simulados, os tabletes são expostos ainda ao tampão de Hanks no pH 6,8 por pelo menos 4 horas, o que simula as condições no intestino delgado. Expor os tabletes por mais tempo do que 4 horas, por exemplo por 10 horas como nos exemplos debatidos abaixo, pode fornecer uma indicação da “robustez” dos tabletes.
[000135] Um exemplo de FeSSGF é descrito em Jantratid et al (2008) “Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: A update.” (Pharm. Res. 25(7): 1663-1676). Em resumo, este exemplo de FeSSGF é composto de uma mistura (50:50) de leite e tampão de ácido acético/acetato de sódio e cloreto de sódio.
[000136] Por via de exemplo, os inventores observaram que os tabletes revestidos 5ASA de 800 mg (revestidos com revestimento único de Eudragit S) demonstram tlag mais curto quando expostos in vitro a estas condições simuladas de estado alimentado comparado com as condições simuladas de estado jejuado. A libração inicial mais cedo de 5ASA pode resultar na absorção d fármaco no intestino delgado que levaria a um aumento nos efeitos colaterais sistêmicos. Um efeito similar também é observado tanto in vitro quanto in vivo para Lialda®/Mezavant®, uma formulação de tablete de 5ASA de 1200 mg da Cosmo Pharmaceuticals/Shire intencionada para a liberação colônica específica de sítio de 5ASA.
[000137] Os inventores descobriram que as formulações definidas acima de acordo com a presente invenção que a camada externa é aplicada a partir de preparação de revestimento “semi-orgânica” demonstra perfis de liberação similares depois das condições gástricas simuladas tanto de jejum quanto alimentada. O aumento no tlag no estado alimentado pelo menos reduz e possivelmente elimina o efeito indesejável do alimento, que por sua vez leva a uma redução na ocorrência de efeitos colaterais sistêmicos e potencialmente uma melhora na aquiescência do paciente visto que a forma de dose pode ser tomada em qualquer tempo, com ou sem alimento.
[000138] A preparação de revestimento “semi-orgânica” é preparada a partir de uma dispersão aquosa do primeiro material polimérico e uma solução orgânica (tipicamente, etanólica) do segundo material polimérico. O primeiro e segundo materiais poliméricos preferidos, e as suas proporções relativas, são como definidos acima.
Efeitos do Álcool
[000139] A liberação prematura induzida por álcool (descarregamento em massa de dose) foi observada para as formas de dosagem de 5ASA revestidas (ver Fadda et al (2008) “Impairment of drug release from modified release formulations in the presence of alcohol” Int. J. Pharm. 360; 171-176). Os estudos preliminares indicam que, quando exposto a 40% de etanol em HCl 0,1 N por 2 horas, as formulações de acordo com a presente invenção são mais resistentes à degradação induzida pelo álcool no estômago e consequentemente não sofrem significantemente de um efeito do álcool. Outros estudos são propostos para confirmar os resultados preliminares.
Exemplos
[000140] As formas de realização preferidas da presente invenção serão agora descritas com referência aos desenhos, em que:
[000141] A FIG. 1 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo de tabletes de 5ASA de 400 mg revestidos com (a) uma única camada de Eudragit® S sozinha (Exemplo Comparativo 1), (b) uma camada única de uma mistura 30:70 de amido e Eudragit® S (Exemplo Comparativo 2), (c) uma camada interna de Eudragit® S totalmente neutralizado e uma camada externa de Eudragit® S (Exemplo Comparativo 3), ou (d) uma camada interna de Eudragit® S totalmente neutralizado e uma camada externa de uma mistura 30:70 de amido e Eudragit® S (Exemplo 1), quando exposto ao HCl 0,1 N por 2 horas e depois tampão de Kreb (pH 7,4) por 8 horas;
[000142] A FIG. 2 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo de tabletes de 5ASA de 400 mg revestido com (a) uma camada única de uma mistura 30:70 de amido e Eudragit® S (Exemplo Comparativo 2), (b) uma camada interna de Eudragit® S totalmente neutralizado e uma camada externa de Eudragit® S (Exemplo Comparativo 3), ou (c) uma camada interna de Eudragit® S totalmente neutralizado e uma camada externa de uma mistura 30:70 de amido e Eudragit® S (Exemplo 1), quando expostos à pasta fluida fecal no pH 6,8 por 24 horas;
[000143] A FIG. 3 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 400 mg revestidos com (a) uma camada interna de Eudragit® S totalmente neutralizado e uma camada externa de Eudragit® S (Exemplo Comparativo 3), e (b) uma camada interna de Eudragit® S totalmente neutralizado e uma camada externa de uma mistura 30:70 de amido e Eudragit® S (Exemplo 1), quando exposto à pasta fluida fecal no pH 6,5 por 24 horas;
[000144] A FIG. 4 é um gráfico que representa a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 400 mg revestidos com uma camada interna de Eudragit® S totalmente neutralizado e uma camada externa de uma mistura 30:70 de amido e Eudragit® S (Exemplo 1), quando exposto ao tampão de Hanks no pH 6,8;
[000145] A FIG. 5 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo de tabletes de 5ASA de 1200 mg revestidos com (a) uma camada interna de Eudragit® L30D-55 totalmente neutralizado e uma camada externa de uma mistura 30:70 de amido e Eudragit® S (Exemplo 2) e (b) uma camada interna de Eudragit® L30D-55 (não neutralizado) e uma camada externa de uma mistura 30:70 de amido e Eudragit® S (Exemplo Comparativo 4), quando exposto ao HCl 0,1 N por 2 horas e depois tampão de Kreb (pH 7) por 10 horas;
[000146] A FIG. 6 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir dos tabletes do Exemplo 2 e Exemplo Comparativo 4, quando expostos à pasta fluida fecal no pH 6,5 por 24 horas;
[000147] A FIG. 7 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 1200 mg revestidos com (a) uma camada interna de Eudragit® L30D-55 neutralizado e uma camada externa de uma mistura 3:1 de goma guar e Eudragit® L30D-55 (Exemplo 3) e (b) uma camada interna de Eudragit® L30D-55 (não neutralizada) e uma camada externa de uma mistura 3:1 de goma guar e Eudragit® L30D-55 (Exemplo Comparativo 5) quando expostos ao HCl 0,1 N por 2 horas e depois tampão de Kreb (pH 7,4) por 10 horas;
[000148] A FIG. 8 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes do Exemplo 3 e Exemplo Comparativo 5 quando expostos ao HCl 0,1 N por 2 horas e depois tampão de Hank (pH 6,8) por 10 horas;
[000149] A FIG. 9 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes do Exemplo 3 e Exemplo Comparativo 5 quando expostos à pasta fluida fecal no pH 6,5 por 24 horas;
[000150] A FIG. 10 é um gráfico que compara a liberação do fármaco, como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 1200 mg revestidos com (a) um camada de isolação de álcool polivinílico (Opadry II 85F), uma camada interna de álcool polivinílico (Opadry II 85F) ajustada ao pH 8 e sal tampão a 20%, e uma camada externa de uma união de Eudragit® S/Eudragit® FS em uma mistura 70:30 com amido (Exemplo 4) e (b) uma camada de isolação feita de álcool polivinílico (Opadry II 85F) e uma camada externa feita de uma união de Eudragit® S/Eudragit® FS em uma mistura 70:30 com amido (Exemplo Comparativo 6) quando expostos ao HCl 0,1 N por 2 horas e depois tampão de Kreb (pH 7,4) por 10 horas;
[000151] A FIG. 11 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 1200 mg revestidos com uma camada de isolação de HPMC, uma camada interna de Eudragit® S neutralizado e uma camada externa de 30:70 amido:Eudragit® S aplicada a partir de uma preparação de revestimento “semi-orgânica” (Exemplo 5) quando exposto ao FeSSGF no pH 5 por 4 horas (estado alimentado), e depois ao tampão de Hank no pH 6,8 por 10 horas (apenas o estágio do tampão de Hank está apresentado);
[000152] A FIG. 12 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 1200 mg revestidos com uma camada de isolação de HPMC e uma camada externa de 30:70 amido:Eudragit® S aplicada a partir de uma preparação de revestimento “semi-orgânica” (Exemplo Comparativo 7) quando expostos ao (a) HCl 0,1 N por 2 horas (estado jejuado) ou (b) FeSSGF no pH 5 por 4 horas (estado alimentado), e depois ao tampão de Hank no pH 6,8 por 10 horas (apenas o estágio do tampão de Hank está apresentado);
[000153] A FIG. 13 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 1200 mg revestidos com uma camada de isolação de HPMC e uma camada externa de 30:70 amido:Eudragit® S aplicada a partir de uma preparação de revestimento aquosa (Exemplo Comparativo 8) quando expostos ao (a) HCl 0,1 N por 2 horas (estado jejuado) ou (b) FeSSGF no pH 5 por 4 horas (estado alimentado), e depois ao tampão de Hank no pH 6,8 por 10 horas (apenas o estágio do tampão de Hank está apresentado);
[000154] A FIG. 14 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 1200 mg revestidos com uma camada de isolação de HPMC, uma camada interna de Eudragit® S neutralizado e uma camada externa de 50:50 amido:Eudragit® S aplicada a partir de uma preparação de revestimento “semi-orgânica” (Exemplo 6) quando expostos ao (a) HCl 0,1 N por 2 horas (estado jejuado) ou (b) FeSSGF no pH 5 por 4 horas (estado alimentado), e depois ao tampão de Hank no pH 6,8 por 10 horas (apenas o estágio do tampão de Hank está apresentado);
[000155] A FIG. 15 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 400 mg revestidos com uma camada de isolação de HPMC, uma camada interna de Eudragit® S neutralizado e uma camada externa de 30:70 amido:Eudragit® S aplicada a partir de uma preparação de revestimento “semi-orgânica” (Exemplo 7) quando expostos ao (a) HCl 0,1 N por 2 horas (estado jejuado) ou (b) FeSSGF no pH 5 por 4 horas (estado alimentado), e depois ao tampão de Hank no pH 6,8 por 10 horas (apenas o estágio do tampão de Hank está apresentado);
[000156] A FIG. 16 é um gráfico que compara a liberação do fármaco como uma função do tempo a partir de tabletes de 5ASA de 400 mg revestidos com uma camada interna de Eudragit® S neutralizados e uma camada externa de 30:70 amido:Eudragit® S aplicada a partir de uma preparação de revestimento “semi-orgânica” (Exemplo 1) quando exposto ao (a) HCl 0,1 N por 2 horas (estado jejuado) ou (b) FeSSGF no pH 5 por 4 horas (estado alimentado), e depois ao tampão de Hank no pH 6,8 por 10 horas (apenas o estágio do tampão de Hank está apresentado); e
Materiais
[000157] O ácido 5-aminossalicílico (mesalazina EP) foi adquirido da Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Suécia. A Lactose (Tablettose 80) foi adquirido da Maggie, Hamburg, Alemanha. O amido glicolato de sódio (Explotab®) foi adquirido da JRS Pharma, Rosenberg, Alemanha. O talco foi adquirido da Luzenac Deutschland GmbH, Dusseldorf, Alemanha. A polivinilpirrolidona (PVP) foi adquirida da ISP Global Technologies, Koln, Alemanha. O estearato de magnésio foi adquirido da Peter Greven GmbH, Bad Munstereifel, Alemanha. O Eudragit® S 100, Eudragit® L 30 D-55 e Eudragit® FS 30 D foram todos adquiridos da Evonik GmbH, Darmstadt, Alemanha. O amido de milho (NI-460 e Eurilon VI ou 6) foi adquirido da Roquette, Lestrem, França. O Polissorbato 80, butan-1-ol e hidróxido de sódio foram todos adquiridos da Sigma-Aldrich, Buchs, Suíça. O diidrogeno fosfato de potássio, monoestearato de glicerila (GMS), citrato de trietila (TEC) e solução de amônia (25%) foram todos adquiridos da VWR International LTD, Poole, UK. Preparação de núcleos de tablete de 5ASA de 400 mg
[000158] Os núcleos de tablete de 5ASA de 400 mg na forma retangular com dimensões de 14,5 x 5,7 mm foram preparados pela granulação em leito fluídico seguido pela união e compressão. Cada tablete conteve 76,9% em peso de 5ASA (400 mg; fármaco); 14,7% em peso de lactose (enchedor); 1,7% em peso de PVP (aglutinante); 3,5% em peso de amido glicolato de sódio (desintegrante); e 2% em peso de talco e 1,2% em peso de estearato de magnésio (lubrificantes).
[000159] Os núcleos de tablete obtidos foram revestidos como debatido abaixo nos Exemplos 1, 8 e 9, e nos Exemplos Comparativos 1 a 3 e 9. Preparação de núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg
[000160] Núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg na forma retangular (tendo dimensões de 21 x 10 mm) foram preparados pela granulação úmida. Cada tablete conteve 85,7% em peso de 5ASA (1200 mg), 9,2% em peso de celulose microcristalina, 1,7% em peso de HPMC, 2,9% em peso de amido glicolato de sódio, e 0,5% em peso de estearato de sódio.
[000161] Os núcleos de tablete obtidos foram revestidos como debatido abaixo nos Exemplos 2 a 7 e 10, e nos Exemplo Comparativos de 4 a 7. EXEMPLO 1 (Camada interna de Eudragit® S neutralizado/camada externa de mistura 70:30 de Eudragit® S e amido)
Camada interna
[000162] A camada de revestimento interno foi aplicada usando uma preparação aquosa de Eudragit® S 100, onde o pH é ajustado até o pH 8. A composição da camada interna também inclui 50% de citrato de trietila (com base no peso do polímero seco), 10% de diidrogeno fosfato de potássio (com base no peso do polímero seco), 10% de monoestearato de glicerila (GMS; com base no peso do polímero seco) e 40% de o polissorbato 80 (com base no peso de GMS). O pH foi ajustado usando NaOH 1 M até que o PH foi obtido. O diidrogeno fosfato de potássio e citrato de trietila foram dissolvidos em água destilada, seguidos pela dispersão do Eudragit® S 100 sob a agitação mecânica. O pH da dispersão foi depois ajustado até o pH 8 com NaOH 1 M e deixado misturar por 1 hora.
[000163] Uma dispersão de GMS foi preparada em uma concentração de 10% p/p. O polissorbato 80 (40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão do GMS. A dispersão foi depois aquecida a 75°C por 15 minutos sob agitação magnética forte de modo a formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada até a temperatura ambiente e sob agitação.
[000164] A dispersão de GMS foi adicionada à solução de Eudragit® S 100 neutralizado e a preparação final foi revestida sobre núcleos de tablete de 5 ASA de 400 mg, usando uma máquina de revestimento por pulverização de leito fluido até que a quantidade de revestimento atingisse 5 mg de polímero/cm2. O teor de sólidos total da solução de revestimento é de 10%. Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 20 ml/min/kg de tabletes, pressão de atomização 20 kPa (0,2 bar) e temperatura do ar de entrada 40°C.
Camada externa
[000165] A camada de revestimento externo foi aplicada a partir de uma mistura de dispersão aquosa de amido e uma solução orgânica de Eudragit® S 100 .
[000166] A dispersão aquosa de amido foi preparada pela dispersão de amido de milho em butan-1-ol, seguida pela água, sob agitação magnética. A razão de amido de milho:butan-1-ol:água foi de 1:2:22. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição e depois esfriada sob agitação durante a noite. A% de teor de sólidos da preparação esfriada foi calculada com base no peso final da dispersão (considerando a evaporação durante o aquecimento).
[000167] A solução orgânica de Eudragit® S 100 foi preparada pela dissolução de Eudragit® S 100 em 96% de etanol sob agitação de alta velocidade. A solução final conteve cerca de 6% de sólidos poliméricos. A dispersão de amido foi adicionada às gotas à solução de Eudragit® S 100 para se obter uma razão de amido:Eudragit® S de 30:70. A mistura foi misturada por 2 horas e 20% de citrato de trietila (com base no peso total de polímero) e 5% de monoestearato de glicerila (GMS, com base no peso total de polímero) foram adicionados e misturados por um adicional de 2 horas.
[000168] O GMS foi adicionado na forma de uma dispersão preparada em uma concentração de 5% p/p. O polissorbato 80 (40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão do GMS. Estas dispersões foram depois aquecidas a 75°C por 15 minutos sob agitação magnética forte de modo a formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada até a temperatura ambiente e sob agitação.
[000169] A preparação final foi revestida sobre os núcleos de tablete de 5ASA, previamente revestidos com a camada de revestimento interno, usando uma máquina de revestimento por pulverização de leito fluido até um revestimento tendo 7 mg do polímero total/cm2 foram obtidos. Os parâmetros de revestimento por pulverização foram como segue: razão de pulverização 14 ml/min/kg de tabletes, pressão de atomização 20 kPa (0,2 bar) e temperatura do ar de entrada 40°C. EXEMPLO 2 (camada de isolação/camada interna de Eudragit® L30D-55 neutralizado/camada externa de mistura 70:30 de Eudragit® S e amido) Camada de isolação
[000170] Uma camada de isolação foi usada que contém uma mistura de HPMC e 20% de polietileno glicol 6000 (PEG 6000), com base no peso do polímero seco.
[000171] A HPMC foi dissolvida em água sob agitação magnética e depois o PEG 6000 foi adicionado para formar uma preparação de revestimento. A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os núcleos de 5ASA de 1200 mg, usando uma máquina de revestimento por panela para se obter uma quantidade de revestimento de 3 mg de polímero/cm2 para formar tabletes revestidos com a camada de isolação.
[000172] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 3,1 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 70 kPa (0,7 bar); volume de ar de entrada 19 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 35°C.
Camada interna
[000173] A camada interna foi aplicada a partir de uma preparação aquosa de revestimento de Eudragit® L30D-55, onde o pH foi ajustado até o pH 8. A composição da camada interna também incluiu 20% de TEC (com base no peso do polímero seco), 1% de diidrogeno fosfato de potássio (com base no peso do polímero seco) e 50% de talco (com base no peso do polímero seco). O pH foi ajustado usando NaOH 1 M até que o pH 8 seja obtido.
[000174] O diidrogeno fosfato de potássio e TEC foram dissolvidos em água destilada por 15 minutos, depois que uma dispersão de Eudragit® L30D- 55 foi adicionada sob a agitação mecânica e misturada por 15 minutos. O pH foi depois ajustado até o pH 8 com NaOH 1 M e a solução foi deixada agitar por 1 hora. O talco foi depois adicionado à solução e a mistura continuou por um adicional de 30 minutos para formar a preparação de revestimento interno. A preparação de revestimento interno foi revestida sobre tabletes revestidos com a camada de isolação, usando uma máquina de revestimento por panela até que a quantidade de revestimento atingisse 5 mg de polímero/cm2 para formar tabletes revestidos com a camada interna. O teor total de sólidos da preparação de revestimento interno foi de 10% (em peso).
[000175] Como aqui usado, o “teor total de sólidos” de uma suspensão, dispersão ou outra preparação é o peso total de sólidos usado para formar a preparação como uma proporção do peso total da preparação (sólidos e solvente). O leitor habilitado avaliará que a dissolução de uma porção dos sólidos no solvente não afeta o teor total de sólidos da preparação.
[000176] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 6,75 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar); volume de ar de entrada 75 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 31°C.
Camada externa
[000177] A camada externa foi aplicada a partir de uma mistura de uma dispersão aquosa de amido e uma solução aquosa de Eudragit® S 100.
[000178] A dispersão aquosa de amido foi preparada pela dispersão de amido de milho em butan-1-ol, seguida pela água, sob agitação magnética. A razão de amido de milho:butan-1-ol:água foi 1:2:22. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição sob refluxo e depois esfriada sob agitação durante a noite.
[000179] A solução aquosa de Eudragit® S 100 foi preparada pela dispersão de Eudragit® S 100 em água sob agitação de alta velocidade seguida pela neutralização parcial (15 a 20%) com solução 1 N de amônia (obtida pela diluição da solução a 25% de amônia).
[000180] A solução aquosa de Eudragit® S 100 foi adicionada à dispersão de amido para se obter uma razão de amido:Eudragit® S de 30:70. A mistura foi agitada por 1 hora e 60% de TEC (com base no peso do polímero Eudragit® S), 50% de talco (com base no peso do polímero Eudragit® S), 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso do polímero Eudragit® S) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso do polímero Eudragit® S) foram adicionados e misturados por um adicional de 30 minutos.
[000181] A preparação final foi pulverizada sobre os tabletes revestidos com a camada interna, em uma maquina de revestimento por panela até que 7,14 mg do polímero total/cm2 fossem obtidos para produzir os tabletes de revestimento do Exemplo 2.
[000182] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 6,175 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 40 kPa (0,4 bar); volume de ar de entrada 100 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 35°C. EXEMPLO 3 (camada de isolação/camada interna de Eudragit® L30D-55 neutralizado/camada externa de mistura 1:3 de Eudragit® L30D-55 e goma guar)
Camada de isolação
[000183] A camada de isolação é formada por uma mistura de HPMC e 20% de polietileno glicol 6000 (PEG 6000), com base no peso do polímero seco.
[000184] O polímero de HPMC foi dissolvido em água sob agitação magnética e depois PEG 6000 foi adicionado para formar uma preparação de revestimento de camada de isolação. A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg, usando uma máquina de revestimento por panela para se obter uma quantidade de revestimento de 3 mg de polímero/cm2 para formar tabletes revestidos com a camada de isolação.
[000185] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 2,7 g/min. por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 70 kPa (0,7 bar); volume de ar de entrada 16 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 35°C.
Camada interna
[000186] A camada interna é aplicada a partir de uma preparação aquosa de Eudragit L30D-55, onde o pH é ajustado até o pH 8. A composição da camada interna também inclui 20% de TEC (com base no peso do polímero seco), 1% de diidrogeno fosfato de potássio (com base no peso do polímero seco), e 50% de talco (com base no peso do polímero seco). O pH é ajustado usando NaOH 1 M até que o pH 8 seja obtido.
[000187] O diidrogeno fosfato de potássio e TEC foram dissolvidos em água destilada com agitação por 15 minutos, depois que a dispersão de Eudragit L30D-55 foi adicionada sob a agitação mecânica e misturada por 15 minutos. O pH foi depois ajustado até o pH 8 com NaOH 1 M e a solução foi deixada misturar por 1 hora. O talco foi depois adicionado e a mistura foi continuada por um adicional de 30 minutos para formar a preparação do revestimento da camada interna. A preparação do revestimento da camada interna foi revestida sobre os tabletes revestidos com a camada de isolação usando uma máquina de revestimento por panela até que a quantidade de revestimento atingisse 5 mg de polímero/cm2 para formar tabletes revestidos com a camada interna. O teor total de sólidos da preparação final é 10%.
[000188] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 2,7 g/min. por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar); volume de ar de entrada 30 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 31°C.
Camada externa
[000189] A camada externa é aplicada a partir de uma mistura de Eudragit® L30D-55 e goma guar.
[000190] O Eudragit L30D-55 foi dissolvido em isopropanol. A goma guar foi dispersa com talco em uma mistura de água e isopropanol (50:50) por 15 minutos seguida pela homogeneização por 5 minutos. A solução de Eudragit L30D-55 foi depois adicionada à dispersão de goma guar e a mistura resultante foi agitada por 20 minutos para formar a preparação do revestimento da camada externa. A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os tabletes revestidos com a camada interna, em uma maquina de revestimento por panela até que a quantidade de revestimento atingisse 9,71 do polímero total/cm2 (razão em peso de 1:3 da substância seca). Os tabletes revestidos foram secados a 40°C por 2 horas para formar os tabletes do Exemplo 3.
[000191] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 8,0 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar); volume de ar de entrada 75 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 29°C. EXEMPLO 4 (camada de isolação/camada interna de PVA com tampão e base/Camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit® S & FS união (50:50) e amido)
Camada de isolação
[000192] A camada de isolação é composta de álcool polivinílico ou PVA (Opadry 85F).
[000193] O polímero foi colocado em suspensão em água sob agitação magnética para se obter uma concentração de 10% de sólidos do peso final da dispersão para formar uma preparação de revestimento de camada de isolação.
[000194] A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg, usando uma máquina de revestimento por panela para se obter uma quantidade de revestimento de 2%, com base no peso dos tabletes não revestidos para formar tabletes revestidos com a camada de isolação.
[000195] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 6,45 g/min por kg de tabletes; pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar); volume de ar de entrada 62,5 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 40°C.
Camada interna
[000196] A camada interna é composta de álcool polivinílico (Opadry 85F) e 20% de diidrogeno fosfato de potássio (com base em Opadry 85F).
[000197] O diidrogeno fosfato de potássio foi dissolvido em água sob agitação magnética e depois o álcool polivinílico (Opadry 85F) foi adicionado para formar uma suspensão. O pH da suspensão foi depois ajustado até o pH 8 com NaOH 1 M e a mistura foi deixada agitar por 1 hora para formar uma preparação do revestimento da camada interna. A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os tabletes revestidos com a camada de isolação usando uma máquina de revestimento por panela até que a quantidade de revestimento atingisse 2%, com base no peso dos tabletes não revestidos, para formar tabletes revestidos com a camada interna.
[000198] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 8,2 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 70 kPa (0,7 bar); volume de ar de entrada 62,5 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 40°C.
Camada externa
[000199] A formulação da camada externa é aplicada a partir de uma mistura de uma dispersão aquosa de amido e uma dispersão aquosa de uma união 50:50 (com base no polímero seco) de Eudragit® S 100 e Eudragit® FS 30D.
[000200] A dispersão aquosa de amido foi preparada pela dispersão de amido de milho (Eurilon 6) em butan-1-ol sob agitação magnética. A água foi adicionada enquanto a agitação foi continuada. A razão de amido de milho:butan-1-ol:água foi de 1:2:22. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição sob refluxo e depois esfriada sob agitação durante a noite.
[000201] Uma dispersão aquosa de Eudragit® S 100 foi preparada pela dispersão de Eudragit® S 100 em água sob agitação de alta velocidade seguida pela neutralização parcial (15 a 20%) com amônia 1 N (formada pela diluição da solução a 25% de amônia). O TEC foi adicionado à dispersão e misturado por 30 minutos. O Eudragit® FS 30D foi adicionado para formar uma união 50:50 com o Eudragit® S 100 e a mistura foi continuada por um adicional de 30 minutos.
[000202] A dispersão de amido foi adicionada na dispersão da união de Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D e a mistura foi agitada for um adicional de 30 minutos. A mistura conteve uma razão de amido:união de Eudragit S 100/Eudragit FS 30D de 30:70.
[000203] Uma suspensão de 50% de talco (com base no peso do polímero de Eudragit®), 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso do polímero de Eudragit®) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso do polímero de Eudragit®) em água foi formada sob homogeneização de alto cisalhamento e esta suspensão foi adicionada à união de amido/Eudragit® e a mistura foi continuada por um adicional de 30 minutos para formar uma preparação do revestimento da camada externa.
[000204] A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os tabletes revestidos com a camada interna em uma maquina de revestimento por panela até que 5,2 mg de união do polímero de Eudragit®/cm2 foram obtidos para formar os tabletes do Exemplo 4.
[000205] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 8,5 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 70 kPa (0,7 bar); volume de ar de entrada 62,5 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 41°C. EXEMPLO 5 (camada de isolação/camada interna de Eudragit® S neutralizado/camada externa de mistura 70:30 de Eudragit® S e amido) Camada de isolação
[000206] A camada de isolação foi formada como no Exemplo 3 embora os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 2,33 g/min. por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 70 kPa (0,7 bar); volume de ar de entrada 16,3 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 33°C.
Camada interna
[000207] A camada de revestimento interno foi formada como no Exemplo 1 com as exceções de que a composição da camada interna incluiu 70% (não 50%) de citrato de trietila (com base no peso do polímero seco) e 1% (não 10%) de diidrogeno fosfato de potássio (com base no peso do polímero seco), de que a preparação de revestimento foi revestido sobre a camada de isolação revestida 1200 mg de tabletes usando uma máquina revestidora por panela perfurado, e que os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 2,9 g/min/kg de tabletes, pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar), volume de ar de entrada foi 16,3 m3/h/kg de tabletes e que a temperatura do produto foi de 33°C.
Camada externa
[000208] A camada de revestimento externo foi formada como no Exemplo 1 com as exceções de que 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso de polímero de Eudragit) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso de polímero de Eudragit) foram colocados em suspensão no etanol sob a homogeneização de alto cisalhamento e esta suspensão foi adicionada à mistura de amido e Eudragit e o resultante misturado por um adicional de 30 minutos antes da adição do GMS, de que a preparação de revestimento foi aplicada sobre os tabletes revestidos com a camada interna de 5ASA de 1200 mg usando uma máquina revestidora por panela perfurado, e de que os parâmetros de revestimento por pulverização foram como segue: razão de pulverização 3,1 g/min/kg de tabletes, pressão de atomização 40 kPa (0,4 bar), volume de ar de entrada 21,7 m3/h/kg de tabletes e a temperatura do produto de 34°C. EXEMPLO 6 (camada de isolação/camada interna de Eudragit® S neutralizado/camada externa de mistura 50:50 de Eudragit® S e amido) Camada de isolação
[000209] A camada de isolação foi formada sobre os núcleos de tabletes de 5ASA de 1200 mg como descrito no Exemplo 3.
Camada interna
[000210] A camada interna foi formada sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 revestidos com camada de isolação como descrito no Exemplo 5.
Camada externa
[000211] A camada de revestimento externo foi formada sobre os núcleos de tablete de 5ASA revestidos com camada interna como descrito no Exemplo 5 com as exceções de que a razão de amido de milho:butan-1- ol:água foi 1:1:9,5, de que a razão de amido:Eudragit S foi 50:50, e de que os parâmetros da pulverização foram como segue: razão de pulverização 7,4 g/min/kg de tabletes, pressão de atomização 40 kPa (0,4 bar), volume de ar de entrada 40 m3/h/kg de tabletes e a temperatura do produto 34°C. EXEMPLO 7 (camada de isolação/camada interna de Eudragit® S neutralizado/camada externa de mistura 70:30 de Eudragit®S e amido) Camada de isolação
[000212] A camada de isolação foi aplicada aos núcleos de tablete de 5ASA de 400 mg usando o procedimento descrito no Exemplo 3 com as exceções de que um revestidor de pulverização com leito fluido foi usado e os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 3,1 g/min/kg de tabletes, pressão de atomização 20 kPa (0,2 bar), e temperatura do ar de entrada 40°C.
Camada interna
[000213] A camada de revestimento interno foi aplicada da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 com a exceção de que a composição da camada interna incluiu 70% (não 50%) de citrato de trietila (com base no peso do polímero seco) e 1% (não 10%) de diidrogeno fosfato de potássio (com base no peso do polímero seco). Além disso, a preparação da camada de revestimento interno foi revestida sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 400 mg revestidos com a camada de isolação.
Camada externa
[000214] A camada de revestimento externo foi formada como no Exemplo 1 com as exceções de que 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso de polímero de Eudragit) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso de polímero de Eudragit) foram colocados em suspensão no etanol sob a homogeneização de alto cisalhamento e esta suspensão foi adicionada à mistura de amido e Eudragit e o resultante misturado por um adicional de 30 minutos antes da adição do GMS, e que a preparação da camada de revestimento externo foi revestida sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 400 mg revestidos com a camada interna. Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 11 ml/min/kg de tabletes, pressão de atomização 20 kPa (0,2 bar), e temperatura do ar de entrada 40°C. EXEMPLO COMPARATIVO 1 (Revestimento de Eudragit® S de camada única)
[000215] A camada de revestimento que contém Eudragit® S 100 foi aplicada como uma composição de revestimento orgânico. A composição de revestimento conteve 20% de citrato de trietila (com base no peso do polímero seco), 10% de monoestearato de glicerila (com base no peso do polímero seco) e 40% do polissorbato 80 (com base no peso de GMS). Em resumo, citrato de trietila foi dissolvido em 96% de etanol seguido pela Eudragit® S 100 sob agitação mecânica e a mistura continuada por 1 hora.
[000216] O GMS foi adicionado na forma de uma dispersão preparada em uma concentração de 10% p/p. O polissorbato 80 (40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão de GMS. Esta preparação foi depois aquecida a 75°C por 15 minutos sob agitação magnética forte de modo a formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada até a temperatura ambiente e sob agitação.
[000217] A dispersão de GMS foi adicionada à solução orgânica de Eudragit® S e a solução final de revestimento foi revestida sobre os núcleos de tablete de 5ASA, usando uma máquina de revestimento por pulverização de leito fluido para se obter uma quantidade de revestimento de 5 mg de polímero/cm2. Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 16 ml/min/kg de tabletes, pressão de atomização 20 kPa (0,2 bar) e temperatura do ar de entrada 40°C.
EXEMPLO COMPARATIVO 2 (Revestimento de camada única de uma mistura 70:30 de Eudragit® S e amido)
[000218] A composição da camada de revestimento contém uma mistura de uma dispersão aquosa de amido e uma solução orgânica de Eudragit® S 100. A dispersão aquosa de amido foi preparada pela dispersão de amido de milho em butan-1-ol, seguida pela água, sob agitação magnética. A razão de amido de milho:butan-1-ol:água foi de 1:2:22. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição e depois esfriada sob agitação durante a noite. A% do teor de sólidos da preparação esfriada foi calculada com base no peso final da dispersão (considerando a evaporação durante o aquecimento).
[000219] A solução orgânica de Eudragit® S foi preparada pela dissolução de Eudragit® S 100 em 96% de etanol sob agitação de alta velocidade. A solução final conteve cerca de 6% de sólidos poliméricos. A dispersão de amido foi adicionada às gotas à solução de Eudragit® S 100 para se obter uma razão de amido:Eudragit S de 30:70. A mistura foi misturada por 2 horas e 20% de citrato de trietila (com base no peso total de polímero) e 5% de monoestearato de glicerila (com base no peso total de polímero) foram adicionados e a mistura foi misturada por um adicional de 2 horas.
[000220] O GMS foi adicionado na forma de uma dispersão preparada em uma concentração de 5% p/p. O polissorbato 80 (40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão de GMS. Esta preparação foi depois aquecida a 75°C por 15 minutos sob agitação magnética forte de modo a formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada até a temperatura ambiente e sob agitação.
[000221] A preparação final foi revestida sobre os núcleos de tablete de 5ASA em uma máquina de revestimento por pulverização em leito fluídico até que 7 mg de polímero Eudragit® S/cm2 fossem obtidos. Os parâmetros de revestimento por pulverização foram como segue: razão de pulverização 14 ml/min/kg de tabletes, pressão de atomização 20 kPa (0,2 bar) e temperatura do ar de entrada 40°C.
EXEMPLO COMPARATIVO 3 (Camada interna de Eudragit® S neutralizado/Camada externa de Eudragit® S) Camada interna
[000222] A camada de revestimento interno é composta por uma preparação aquosa de Eudragit® S 100, onde o pH é ajustado até o pH 8. A composição da camada interna também inclui 50% de citrato de trietila (com base no peso do polímero seco), 10% de diidrogeno fosfato de potássio (com base no peso do polímero seco), 10% de monoestearato de glicerila (com base no peso do polímero seco) e 40% do polissorbato 80 (com base no peso de GMS). O pH foi ajustado usando NaOH 1 M até que o pH 8 seja obtido. Diidrogeno fosfato de potássio e citrato de trietila foram dissolvidos em água destilada, seguidos pela dispersão do Eudragit® S 100 sob a agitação mecânica. O pH foi depois ajustado até o pH 8 com NaOH 1 M e deixado misturar por 1 hora.
[000223] Uma dispersão de GMS foi preparada em uma concentração de 10% p/p. O polissorbato 80 (40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão de GMS. Esta preparação foi depois aquecida a 75°C por 15 minutos sob agitação magnética forte de modo a formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada até a temperatura ambiente e sob agitação.
[000224] A dispersão de GMS foi adicionada à solução neutralizada de Eudragit® S e a preparação final foi revestida sobre os núcleos de tablete de 5ASA, usando uma máquina de revestimento por pulverização de leito fluido até que a quantidade de revestimento atingisse 5 mg de polímero/cm2. O teor total de sólidos da solução de revestimento é de 10%. Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 20 ml/min/kg de tabletes, pressão de atomização 20 kPa (0,2 bar) e temperatura do ar de entrada 40°C.
Camada externa
[000225] A camada de revestimento externo é composta de Eudragit® S 100, aplicada como uma solução orgânica. A solução de revestimento contém 20% de citrato de trietila (com base no peso do polímero seco), 10% de monoestearato de glicerila (com base no peso do polímero seco) e 40% do polissorbato 80 (com base no peso de GMS). Em resumo, citrato de trietila foi dissolvido em 96% de etanol seguido pelo Eudragit® S 100 sob a agitação mecânica e a mistura continuada por 1 hora.
[000226] Uma dispersão de GMS foi preparada em uma concentração de 10% p/p. O polissorbato 80 (40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão do GMS. Esta dispersão foi depois aquecida a 75°C por 15 minutos sob agitação magnética forte de modo a formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada até a temperatura ambiente e sob agitação.
[000227] A preparação de GMS foi adicionada à solução de Eudragit® S 100 e a solução final de revestimento foi revestida sobre os núcleos de tablete de 5ASA, previamente revestidos com a camada de revestimento interno, usando uma máquina de revestimento por pulverização de leito fluido para se obter uma quantidade de revestimento de 5 mg de polímero de Eudragit® S/cm2. Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 16 ml/min/kg de tabletes, pressão de atomização 20 kPa (0,2 bar) e temperatura do ar de entrada 40°C. EXEMPLO COMPARATIVO 4 (camada de isolação/camada interna de Eudragit® L30D-55/Camada externa de uma mistura 70:30 de Eudragit® S/amido)
Camada de isolação
[000228] A camada de isolação é formada a partir de uma mistura de HPMC e 20% de polietileno glicol 6000 (PEG6000), com base no peso do polímero seco.
[000229] O polímero foi dissolvido em água sob agitação magnética e depois PEG6000 foi adicionado para formar a preparação de revestimento de camada de isolação. A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg, usando uma máquina de revestimento por panela para se obter uma quantidade de revestimento de 3 mg de polímero/cm2 para formar tabletes revestidos com a camada de isolação.
[000230] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 2,7 g/min. por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 70 kPa (0,7 bar); volume de ar de entrada 16 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 35°C.
Camada interna
[000231] A camada interna é fabricada a partir de uma preparação aquosa (não neutralizada) padrão de Eudragit L30D-55. A composição da camada interna também inclui 20% de TEC (com base no peso do polímero seco) e 50% de talco (com base no peso do polímero seco).
[000232] Eudragit L30D-55 foi diluído em água destilada e depois TEC e uma suspensão de talco foram adicionados e misturados por 1 hora para formar a preparação do revestimento da camada interna. A preparação de revestimento foi revestida sobre os tabletes revestidos com a camada de isolação usando uma máquina de revestimento por panela até que a quantidade de revestimento atingisse 5 mg de polímero/cm2 para formar tabletes revestidos com a camada interna. O teor total de sólidos da preparação final é de 10%.
[000233] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 6,125 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar); volume de ar de entrada 100 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 33°C.
Camada externa
[000234] A camada externa é fabricada a partir de uma mistura de dispersão aquosa de amido e uma redispersão de Eudragit®S 100 aquoso.
[000235] A dispersão aquosa de amido foi preparada pela dispersão de amido de milho em butan-1-ol, seguida pela água, sob agitação magnética. A razão de amido de milho:butan-1-ol:água foi de 1:2:22. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição sob refluxo e depois esfriada sob agitação durante a noite.
[000236] A redispersão de aquoso Eudragit® S foi preparada pela dispersão de Eudragit® S 100 em água sob agitação de alta velocidade seguida pela neutralização parcial (15 a 20%) com amônia 1 N (obtida pela diluição da solução a 25% de amônia).
[000237] A redispersão de Eudragit® S aquoso foi adicionada à dispersão de amido para se obter uma razão de amido:Eudragit S de 30:70. A mistura foi agitada por 1 hora e 60% de TEC (com base no peso do polímero Eudragit® S), 50% de talco (com base no peso do polímero Eudragit® S), 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso do polímero Eudragit® S) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso do polímero Eudragit® S) foram adicionados e a mistura foi agitada por um adicional de 30 minutos para formar uma preparação do revestimento da camada externa. A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os tabletes revestidos com a camada interna, em uma maquina de revestimento por panela até que 7,14 mg do polímero total/cm2 fosse obtida para produzir os tabletes do Exemplo Comparativo 4.
[000238] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 10,0 g/min; pressão de atomização 40 kPa (0,4 bar); volume de ar de entrada 100 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 35°C.
EXEMPLO COMPARATIVO 5 (camada de isolação/camada interna de Eudragit L30D-55/Camada externa de uma mistura 1:3 de Eudragit L30D- 55/goma guar) Camada de isolação
[000239] A camada de isolação é aplicada a partir de uma mistura de HPMC e 20% de polietileno glicol 6000 (PEG 6000), com base no peso do polímero seco.
[000240] O polímero de HPMC foi dissolvido em água sob agitação magnética e depois PEG 6000 foi adicionado para formar a preparação de revestimento de camada de isolação. A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg usando uma máquina de revestimento por panela para se obter uma quantidade de revestimento de 3 mg de polímero/cm2 para formar tabletes revestidos com a
camada de isolação.
[000241] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 2,7 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 70 kPa (0,7 bar); volume de ar de entrada 16 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 35°C.
Camada interna
[000242] A camada interna foi aplicada a partir de uma preparação aquosa (não neutralizada) padrão de Eudragit L30D-55. A composição da camada interna também incluiu 20% de TEC (com base no peso do polímero seco) e 50% de talco (com base no peso do polímero seco).
[000243] Eudragit L30D-55 foi diluído em água destilada e depois TEC e talco foram adicionados para formar uma mistura que foi agitada por 1 hora para formar uma preparação do revestimento da camada interna. A preparação de revestimento foi revestida sobre os tabletes revestidos com a camada de isolação usando uma máquina de revestimento por panela até que a quantidade de revestimento atingisse 5 mg de polímero/cm2 para formar os tabletes com a camada interna revestida. O teor total de sólidos da preparação final é de 10% com base no peso final da suspensão.
[000244] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 2,45 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar); volume de ar de entrada 25 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 33°C.
Camada externa
[000245] A camada externa contém uma mistura de Eudragit L30D-55 e goma guar.
[000246] Eudragit L30D-55 foi dissolvido em isopropanol, e a goma guar foi dispersada com talco em uma mistura de água e isopropanol (50,50) por 15 minutos seguido pela homogeneização por 5 minutos. A solução de Eudragit L30D-55 foi depois adicionada à dispersão de goma guar e agitados por 20 minutos para formar uma preparação do revestimento da camada externa. A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os tabletes revestidos com a camada interna em uma maquina de revestimento por panela até que 9,71 do polímero total/cm2 (razão em peso de 1:3 da substância seca) foi obtida. Os tabletes revestidos foram secados a 40°C por 2 horas para formar os tabletes do Exemplo Comparativo 5.
[000247] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 8,0 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar); volume de ar de entrada 75 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 29°C.
EXEMPLO COMPARATIVO 6 (camada de isolação/Camada externa de uma união 70:30 da combinação de Eudragit® S & FS (50:50) e amido) Camada de isolação
[000248] A camada de isolação foi composta de álcool polivinílico (Opadry 85F).
[000249] O álcool polivinílico (Opadry 85F) foi colocado em suspensão em água sob agitação magnética para se obter uma concentração de 10% de sólidos com base no peso final da suspensão para formar uma preparação de revestimento de camada de isolação.
[000250] A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg usando uma máquina de revestimento por panela para se obter uma quantidade de revestimento de 2%, com base no peso dos tabletes não revestidos, para formar tabletes revestidos com a camada de isolação.
[000251] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 6,45 g/min por kg de tabletes; pressão de atomização 60 kPa (0,6 bar); volume de ar de entrada 62,5 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 40°C.
Camada externa
[000252] A formulação da camada externa é aplicada a partir de uma mistura de uma dispersão aquosa de amido e uma dispersão aquosa de uma união 50:50 (com base no polímero seco) de Eudragit® S 100 e Eudragit® FS 30D.
[000253] A dispersão aquosa de amido foi preparada pela dispersão de amido de milho (Eurilon 6) em butan-1-ol sob agitação magnética. Água foi adicionada enquanto a agitação foi continuada. A razão de amido de milho:butan-1-ol:água foi de 1:2:22. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição sob refluxo e depois esfriada sob agitação durante a noite.
[000254] Uma dispersão aquosa de Eudragit® S 100 foi preparada pela dispersão de Eudragit® S 100 em água sob agitação de alta velocidade seguido pela neutralização parcial (15 a 20%) com amônia 1 N (formada pela diluição da solução a 25% de amônia). O TEC foi adicionado à dispersão e misturado por 30 minutos. Eudragit® FS 30D foi adicionado para formar uma união 50:50 com o Eudragit® S 100 e a mistura foi continuada por um adicional de 30 minutos.
[000255] A dispersão de amido foi adicionada na dispersão da união de Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D e a mistura foi agitada por um adicional de 30 minutos. A mistura conteve uma razão de amido:união de Eudragit S 100/Eudragit FS 30D de 30:70.
[000256] Uma suspensão de 50% de talco (com base no peso do polímero de Eudragit®), 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso do polímero de Eudragit®) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso do polímero de Eudragit®) em água foi formada sob homogeneização de alto cisalhamento e esta suspensão foi adicionada à união de amido/ Eudragit® e a mistura foi continuada por um adicional de 30 minutos para formar uma preparação do revestimento da camada externa.
[000257] A preparação de revestimento foi pulverizada sobre os tabletes revestidos com a camada de isolação em uma maquina de revestimento por panela até que 5,2 mg de união do polímero de Eudragit®/cm2 foram obtidos para formar os tabletes do Exemplo 4.
[000258] Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 8,5 g/min por kg de núcleos de tablete; pressão de atomização 70 kPa (0,7 bar); volume de ar de entrada 62,5 m3/h por kg de núcleos de tablete; e a temperatura do produto 41°C.
EXEMPLO COMPARATIVO 7 (camada de isolação/Camada externa de 30:70 amido:Eudragit S) Camada de isolação
[000259] Os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg revestido com a camada de isolação foram preparados como no Exemplo Comparativo 4.
Camada externa
[000260] A camada de revestimento externo foi aplicada aos núcleos de tablete revestidos interno a partir de uma mistura de dispersão aquosa de amido e uma solução orgânica de Eudragit® S 100.
[000261] A dispersão aquosa de amido foi preparada pela dispersão de amido de milho em butan-1-ol, seguida pela água, sob agitação magnética. A razão de amido de milho:butan-1-ol:água foi de 1:2:22. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição e depois esfriada sob agitação durante a noite. A% do teor de sólidos da preparação esfriada foi calculada com base no peso final da dispersão (considerando a evaporação durante o aquecimento).
[000262] A solução orgânica de Eudragit® S 100 foi preparada pela dissolução de Eudragit® S 100 em 96% de etanol sob agitação de alta velocidade. A solução final conteve cerca de 6% de sólidos poliméricos. A dispersão de amido foi adicionada às gotas à solução de Eudragit® S 100 para se obter uma razão de amido:Eudragit® S de 30:70.
[000263] A mistura foi misturada por 2 horas e 20% de citrato de trietila (com base no peso total de polímero) e 5% de monoestearato de glicerila (GMS, com base no peso total de polímero) foram adicionados e misturados por um adicional de 2 horas. 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso de polímero de Eudragit) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso de polímero de Eudragit) foram colocados em suspensão no etanol sob homogeneização de alto cisalhamento e esta suspensão foi adicionada à mistura de amido e Eudragit e misturado por um adicional de 30 minutos.
[000264] O GMS foi adicionado na forma de uma emulsão preparada em uma concentração de 5% p/p. O polissorbato 80 (40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão do GMS. Esta dispersão foi depois aquecida a 75°C por 15 minutos sob agitação magnética forte de modo a formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada até a temperatura ambiente e sob agitação. A preparação final foi revestida sobre os núcleos de tablete revestidos com camada de isolação usando uma máquina revestidora por panela perfurado até um revestimento tendo 5 mg de polímero Eudragit® S/cm2 foi obtida. Os parâmetros de revestimento por pulverização foram como segue: razão de pulverização 3,1 g/min/kg de tabletes, pressão de atomização 40 kPa (0,4 bar), volume de ar de entrada 21,7 m3/h/kg de tabletes e a temperatura do produto 34°C.
EXEMPLO COMPARATIVO 8 (camada de isolação/Camada externa de 30:70 amido:Eudragit S)
[000265] Os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg revestidos com camada de isolação foram preparados como no Exemplo Comparativo 4.
Camada externa
[000266] A camada externa é aplicada a partir de uma mistura de uma dispersão aquosa de amido e uma redispersão de Eudragit S 100 aquoso.
[000267] A dispersão aquosa de amido foi preparada como descrito no Exemplo 1.
[000268] A redispersão de Eudragit S aquoso foi preparada pela dispersão de Eudragit S 100 em água sob agitação de alta velocidade seguido pela neutralização parcial com NH3 1 N obtida pela diluição de amônia a 25%.
[000269] A redispersão de Eudragit S aquoso foi adicionada à dispersão de amido para se obter uma razão de amido para Eudragit S de 30:70. Isto foi misturado por 1 hora e 60% de TEC (com base no peso do polímero Eudragit S), 50% de talco (com base no peso do polímero Eudragit S), 13,18% de óxido de ferro vermelho (com base no peso do polímero Eudragit S) e 2,27% de óxido de ferro amarelo (com base no peso do polímero Eudragit S) foram adicionados e misturados por um adicional de 30 minutos para formar a preparação do revestimento da camada externa.
[000270] A preparação do revestimento da camada externa foi pulverizada sobre os núcleos de tablete de 5ASA de 1200 mg revestidos com a camada interna em uma máquina de revestimento por panela até que 7,14 mg do polímero total/cm2 fossem obtidos. Os parâmetros de revestimento foram como segue: razão de pulverização 6,175 g/min.kg de núcleos de tablete, pressão de atomização 40 kPa (0,4 bar), volume de ar de entrada 100 m3/h/kg de núcleos de tablete e a temperatura do produto 35°C.
Teste de liberação de fármaco #1 - efeito do pH sozinho
[000271] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de pá de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5°C. Os tabletes foram primeiro testados em HCl 0,1 M por 2 horas seguido por 8 ou 10 horas em tampão de Kreb (pH 7,4). O pH do tampão foi estabilizado a 7,4 ± 0,05 espargindo-se continuamente com 5% de CO2 / 95% O2. As medições de absorbância foram observadas em intervalos de 5 minutos, com um comprimento de onda de absorbância de 301 nm em HCl e 330 nm em tampão de Kreb. A composição por litro de tampão de Kreb é de 0,16 g de KH2PO4, 6,9 g de NaCl, 0,35 g de KCl, 0,29 g de MgSO4.7H2O, 0,376 g de CaCl2.2H2O e 2,1 g de NaHCO3. Apenas as medições observadas em intervalos de 15 minuto são representadas na Fig. 1. Teste de liberação de fármaco #2 - pasta fluida fecal no pH 6,8
[000272] Os ensaios de fermentação usados para testar as formulações foram com base no método descrito por Hughes et al. (“In vitro fermentation of oat and barley derived beta-glucans by human faecal microbiota” FEMS Microbiol. Ecol.; 2008; 64(3); pp 482 a 493).
[000273] O meio basal usado para permitir o crescimento bacteriano foi preparado de acordo com Hughes et al e misturado em uma razão de 1:1 com uma pasta fluida fecal, que foi preparada pela homogeneização de fezes humanas frescas (3 doadores diferentes) em solução salina tamponada com fosfato (pH 6,8) em uma concentração de 40% p/p. A concentração final da pasta fluida fecal preparada (diluída com meio basal) foi de 20% p/p. Os doadores não receberam tratamento com antibiótico durante pelo menos três meses antes da realização dos estudos usando a pasta fluida.
[000274] Os tabletes foram testados em 210 ml de pasta fluida fecal ajustada ao pH requerido e sob agitação contínua. Os testes foram realizados em uma câmara anaeróbica (a 37°C e 70% de UR). As amostras foram analisadas quanto ao teor de 5ASA pela HPLC com um detector de UV. Teste de liberação de fármaco #3 - pasta fluida fecal no pH 6,5
[000275] Como para o teste de liberação de fármaco #2, mas o pH da pasta fluida fecal foi mantido no pH 6,5. Teste de liberação de fármaco #4 - Dissolução em tampão de Hank pH 6,8
[000276] Estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de pá de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5°C. Os tabletes foram primeiro testados em HCl 0,1 M por 2 horas seguido por 8 ou 10 horas em tampão de Hank (pH 6,8). O pH do tampão foi estabilizado a 6,8 ± 0,05 espargindo-se continuamente com 5% de CO2 / 95% de O2. As medições de absorbância foram observadas em intervalos de 5 minutos, com um comprimento de onda de absorbância de 301 nm em HCl e 330 nm em tampão de Hank pH 6,8. A composição por litro de tampão de Hank é de 0,06 g de KH2PO4, 0,06 g de Na2HPO4.2H2O, 8,0 g de NaCl, 0,4 g de KCI, 0,2 g de MgSO4.7H2O, 0,139 g de CaCl2.2H2O e 0,350 g de NaHCO3. Teste de liberação de fármaco #5 - Estado alimentado/jejuado simulado depois Tampão de Hank pH 6,8
[000277] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de pá de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5°C. Quando da simulação do estado “jejuado”, os estudos foram realizados na maneira descrita para o teste de liberação de fármaco #4.
[000278] Quando da simulação do estado “alimentado”, os tabletes foram primeiro testados no Fluido Gástrico no Estado Alimentado Simulado (FeSSGF) no pH 5,0 por 4 h seguido pelas 10 horas em tampão de Hank (pH 6,8). O FeSSGF foi como descrito em Jantrid et al (2008) supra. Teste de liberação de fármaco #5 - 40% de etanol (v/v) em HCl 0,1 N
[000279] Os tabletes revestidos foram testados em um aparelho de desintegração usando uma solução hidro-alcoólica de HCl 0,1 N (40% de etanol) por 2 horas. No final de 2 horas, a morfologia dos tabletes foi avaliada visualmente quanto a presença de rachaduras e/ou intumescimento.
Resultados
[000280] Os resultados apresentados nas Figuras de 1 a 4 demonstram que os tabletes revestidos de acordo com a presente invenção são significantemente superiores aos tabletes dos Exemplos Comparativos. Nesta conexão, uma aceleração da liberação do fármaco é observada para os tabletes de acordo com a presente invenção, Tanto em um pH mais alto (pH 7,4) do que o limiar de pH (pH 7) do segundo material polimérico quanto em um pH mais baixo (pH 6,8 ou pH 6,5) do que o limiar de pH, em relação aos tabletes comparadores.
[000281] Em solução aquosa no pH 7,4 (liberação da fármaco teste #1; Fig. 1), não houve nenhuma liberação de 5ASA de nenhum dos tabletes testados nas 2 horas que os tabletes foram expostos às condições gástricas simuladas. Entretanto, deve ser mencionado que, uma vez que os tabletes foram expostos até o pH 7,4, a liberação inicial de 5ASA a partir dos tabletes do Exemplo 1 ocorreu significantemente mais cedo do que a partir do Exemplo Comparativo 1 (que é uma formulação de liberação colônica específica de sítio convencional) e a partir do Exemplo Comparativo 2 (que é uma formulação de liberação colônica específica de sítio descrita na WO2007/122374). O perfil de liberação de 5ASA do Exemplo 1 quase seguiu aquele para o Exemplo Comparativo 3. Os perfis de liberação similares podem ser explicados pelas similaridades nas próprias formulações (o Exemplo 1 diferindo apenas na presença de amido no revestimento externo) e à ausência de quaisquer enzimas colônicas no meio circundante para digerir o amido.
[000282] Na pasta fluida fecal no pH 6,8 (teste de liberação de fármaco #2; Fig. 2), a liberação inicial de 5ASA a partir dos tabletes do Exemplo 1 ocorreu depois de cerca de 1 hora, e a liberação completa ocorreu em cerca de 3 horas depois da liberação inicial. Ao contrário, a liberação inicial dos tabletes dos Exemplo Comparativos tanto 2 quanto 3 ocorreu depois de cerca de 2 horas, com liberação significante dos tabletes do Exemplo Comparativo 3 ocorrendo apenas depois de 6 horas. Além disso, enquanto os tabletes do Exemplo Comparativo 2 forneceram a liberação completa depois de cerca de 5 horas, os tabletes do Exemplo Comparativo 3 forneceram menos do que 40% de liberação em 24 horas. Os resultados indicam que a presença da camada interna solúvel acelera a liberação da fármaco sob condições colônicas a partir dos tabletes tendo uma camada externa que compreende uma mistura de amido e Eudragit S. Os resultados também indicam que, sem o polissacarídeo na camada externa (Exemplo Comparativo 3), a liberação sob condições colônicas não é completa.
[000283] Na pasta fluida fecal no pH 6,5 (teste de liberação de fármaco #3; Fig. 3), a liberação inicial de 5ASA a partir dos tabletes do Exemplo 1 ocorreu depois de cerca de 2 horas, ao passo que a liberação inicial dos tabletes comparadores ocorreu apenas depois de cerca de 8 horas. Além disso, embora o pH do meio circundante fosse significantemente abaixo do limiar de pH do Eudragit S, os tabletes de acordo com o Exemplo 1 tiveram liberação de cerca de 40% do 5ASA depois de cerca de 8 horas. Ao contrário, os tabletes do Exemplo Comparativo 3 tiveram menos do que 10% liberados do 5ASA depois de 24 horas. Estes resultados indicam que a presença de amido na camada externa permite a liberação de uma quantidade significante do ativo quando exposto às enzimas colônicas embora o pH do meio circundante esteja bem abaixo do limiar de pH do segundo material polimérico.
[000284] O leitor habilitado avaliará que, embora a integridade do revestimento no Exemplo 1 fosse comprometida, nem todo do ativo foi liberado depois de 8 horas. Os inventores acreditam que isto seja porque o teste é in vitro. In vivo, os tabletes seriam individualizados para pressão mecânica aplicada como um resultado da motilidade do cólon e que deve contribuir para a desintegração completa dos tabletes.
[000285] Os inventores também observaram que menos do que 10% de 5ASA são liberados a partir dos tabletes do Exemplo 1 quando expostos à solução aquosa no pH 6,8 por 24 horas (ver o teste de liberação de fármaco #4; Fig. 4). Este resultado demonstra a exigência quanto à presença de enzimas colônicas no meio circundante para se obter a liberação significante do ativo a partir dos tabletes de acordo com a presente invenção e a resistência às condições do intestino delgado, impedido eficientemente deste modo a liberação prematura do fármaco.
[000286] A liberação acelerada do fármaco sob condições colônicas também é observada para as formulações da presente invenção onde a camada interna compreende Eudragit® L30D-55 neutralizado e a camada externa compreende uma mistura 30:70 de amido/Eudragit® S 100 quando comparada com formulações equivalentes em que a camada interna não foi neutralizada. Como indicado na Fig. 5, nenhuma liberação é observada a partir de cada formulação quando exposta ao HCl 0,1 M por 2 horas. Entretanto, quando exposta ao tampão de Kreb no pH 7,4, a liberação inicial da formulação de acordo com a presente invenção (Exemplo 2) é observada depois de 30 minutos ao passo que a liberação inicial da formulação comparativa (Formulação Comparativa 4) não ocorre até cerca de 150 minutos. A aceleração similar da liberação inicial é observada quando estas formulações são expostas à pasta fluida fecal no pH 6,5 com a liberação inicial dos tabletes tendo a camada interna neutralizada (Exemplo 2) ocorrendo depois de cerca de 2 horas ao contrário de cerca de 4 horas para os tabletes com a camada interna não neutralizada (Exemplo Comparativo 4) (Fig. 6).
[000287] As formulações de acordo com a presente invenção também demonstram uma vantagem clara em relação à formulação exemplificada na US5422121. A este respeito, os inventores reproduziram tão rigorosamente quanto possível a formulação do Exemplo 2 da US5422121 em que um núcleo de tablete foi revestido primeiro com uma camada interna de Eudragit® L30D e depois com uma camada externa de uma mistura 1:3 de Eudragit® L30D e goma guar (Exemplo Comparativo 5), e a liberação comparada do fármaco com o tempo em condições diferentes desta formulação com uma formulação equivalente em que o Eudragit® L30D da camada interna foi totalmente neutralizado de acordo com uma forma de realização da presente invenção (Exemplo 3). Sob todas as condições colônicas testadas, a liberação inicial do fármaco foi acelerada para a formulação tendo a camada interna neutralizada (ver as Figs. 7 a 9).
[000288] As formulações tendo uma camada interna que compreende um polímero não iônico, uma base e um agente tampão também demonstraram liberação inicial acelerada do fármaco quando comparada com formulações equivalentes em que a camada interna não contém uma base ou um agente tampão. A este respeito, os inventores demonstraram que a liberação inicial pode ser reduzida de 4 horas para 3 horas quando exposto ao tampão de Kreb nas formas de realização tendo uma camada interna de polímero de PVA e uma camada externa que compreende uma mistura da união de 70:30 de Eudragit® S/ Eudragit® FS (50:50) e amido, contanto que a camada interna contenha uma base e um agente tampão (Fig. 10).
[000289] A liberação incompleta do fármaco foi observada em alguns dos testes conduzidos depois de 10 horas nas condições colônicas (ver em particular as Figs 8 e 9). Os inventores mencionam que esta observação pode ser explicada pelo fato de que tabletes de alta dosagem (1200 mg) foram testados nestas rodadas e condições de concentração zero podem não ser obtidas com os tampões de capacidade baixa (tampão Kreb e de Hank) usados, ou com o volume limitado (210 ml) da pasta fluida fecal usada.
[000290] Ao contrário, os tabletes dos Exemplos 5 a 7 não exibem liberação significante prematuramente quando expostos às condições de estado alimentado simuladas na duração do teste (Figs. 11, 14, 15). Além disso, os tabletes do Exemplo 7 não demonstram um “efeito do alimento” significante quando expostos aos estados alimentado e jejuado simulados na duração dos testes (Fig. 15). Em outras palavras, estes tabletes não apenas demonstram menos do que 10% de liberação do fármaco no final dos testes, mas os perfis de liberação nos estados simulados tanto alimentado quanto jejuado são muito similares (Exemplo 7; Fig. 15) ou quase idênticos (Exemplo 6; Fig. 14).
[000291] Os resultados parecem sustentar a conclusão de que um efeito do alimento associado com tabletes de 5ASA revestidos pode ser reduzido ou mesmo eliminado pelo fornecimento dos tabletes com um revestimento de acordo com a presente invenção. Em particular, os resultados parecem indicar que a aplicação do revestimento externo usando uma preparação de revestimento “semi orgânica” ao invés de uma preparação de revestimento aquosa pode eliminar o efeito do alimento (Exemplo 1; Fig. 16).
[000292] Pode ser observado, portanto que a formulação de liberação retardada de acordo com a presente invenção é significantemente superior às formulações comparativas.
[000293] Embora a invenção tenha sido descrita com referência a uma forma de realização preferida, será avaliado que várias modificações são possíveis dentro do espírito ou escopo da invenção como definido nas reivindicações que seguem.
[000294] Neste relatório descritivo, a menos que expressamente de outro modo indicado, a palavra ‘ou’ é usada no sentido de um operador que retorna um valor verdadeiro quando cada uma ou ambas das condições estabelecidas são atingidas, como oposto ao operador 'exclusivo ou' que requer que apenas uma das condições seja atingida. A palavra ‘compreendendo’ é usada no sentido de ‘incluindo’ ao invés de em significar ‘consistindo em’. Todas as descrições anteriores admitidas acima são por meio deste incorporadas por referência. Nenhuma admissão de qualquer documento anterior aqui publicado deve ser observada ser uma admissão ou representação de que cada descrição do mesmo fosse de conhecimento geral comum geral na Austrália ou em outro lugar na data deste.

Claims (30)

1. Formulação de fármaco de liberação retardada para a administração oral para dispensar um fármaco ao cólon de um indivíduo, a dita formulação compreendendo: um núcleo e um revestimento para o núcleo, o núcleo compreendendo um fármaco e o revestimento compreendendo uma camada externa e uma camada interna, em que a camada externa compreende uma mistura de um primeiro material polimérico que é susceptível ao ataque pelas bactérias colônicas e um segundo material polimérico que tem um limiar de pH em um pH 6 ou acima, e em que a camada interna compreende um terceiro material polimérico que é solúvel no fluído intestinal ou fluído gastrointestinal, caracterizado pelo fato de que o dito terceiro material polimérico é um polímero do ácido policarboxílico que é pelo menos parcialmente neutralizado, em que pelo menos 10% dos grupos do ácido carboxílico do dito polímero do ácido policarboxílico estão na forma de ânions carboxilato, e em que o referido polímero de ácido policarboxílico é um polimetacrilato.
2. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 25%, preferivelmente pelo menos 50%, e o mais preferivelmente pelo menos 90%, dos grupos do ácido carboxílico do dito polímero do polimetacrilato estão na forma de ânions carboxilato.
3. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o dito polímero do polimetacrilato é totalmente neutralizado.
4. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o dito segundo material polimérico está fundamentado no mesmo polímero do polimetacrilato como o dito terceiro material polimérico, o dito terceiro material polimérico tendo um grau mais alto de neutralização do que o segundo material polimérico.
5. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o dito terceiro material polimérico é um copolímero pelo menos parcialmente neutralizado do ácido (met)acrílico e um alquil éster C1-4 do ácido (met)acrílico.
6. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o dito terceiro material polimérico é um copolímero totalmente neutralizado do ácido (met)acrílico e metil éster do ácido (met)acrílico.
7. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a camada interna compreende pelo menos um aditivo selecionado de um agente tampão e uma base.
8. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a dita camada interna compreende pelo menos um agente tampão e pelo menos uma base.
9. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que o agente tampão é selecionado do grupo que consiste em um ácido carboxílico tendo de 1 a 16 átomos de carbono, um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso, um sal de amônio e um sal metálico solúvel.
10. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente tampão é um sal de fosfato.
11. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizada pelo fato de que o agente tampão é diidrogeno fosfato de potássio.
12. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizada pelo fato de que o tampão está presente na camada interna em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 20% em peso com base no peso seco do terceiro material polimérico.
13. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada do grupo que consiste em bases de hidróxido, bicarbonatos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, fosfatos de metal alcalino, citratos de metal alcalino, ou aminas fisiologicamente toleradas.
14. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizada pelo fato de que a base é uma base de hidróxido.
15. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizada pelo fato de que a base é hidróxido de sódio.
16. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o segundo material polimérico é uma união de pelo menos dois polímeros diferentes tendo um limiar de pH em torno do pH 6 e acima.
17. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que os polímeros na união são polímeros de polimetacrilato diferentes.
18. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que existem dois polímeros diferentes na união em uma razão de cerca de 40:60 a cerca de 60:40, e preferivelmente de cerca de 50:50.
19. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o primeiro e segundo materiais poliméricos estão presentes na camada externa em uma razão de até cerca de 60:40.
20. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o primeiro e segundo materiais poliméricos estão presentes na camada externa em uma razão de cerca de 25:75 a cerca de 35:65, preferivelmente de cerca de 30:70.
21. Formulação de fármaco de liberação retardada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o primeiro e segundo materiais poliméricos estão presentes na camada externa em uma razão de cerca de 40:60 a cerca de 60:40, preferivelmente de cerca de 50:50.
22. Método para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada para a administração oral para dispensar um fármaco ao cólon como definida na reivindicação 1, o dito método compreendendo: formar um núcleo que compreende um fármaco; revestir o núcleo usando uma preparação de revestimento interno que compreende um terceiro material polimérico que é solúvel no fluído intestinal ou fluído gastrointestinal, em um sistema de solvente para formar um núcleo interno revestido e; revestir o núcleo interno revestido com uma preparação de revestimento externo que compreende um primeiro material polimérico que é suscetível ao ataque pelas bactérias colônicas e um segundo material polimérico que tem um limiar de pH em um pH 6 ou acima em um sistema de solvente, para formar um núcleo revestido externo, caracterizado pelo fato de que o terceiro material polimérico é um ácido policarboxílico que é pelo menos parcialmente neutralizado, em que pelo menos 10% dos grupos do ácido carboxílico do dito polímero do ácido policarboxílico estão na forma de ânions carboxilato, e em que o referido polímero de ácido policarboxílico é um polimetacrilato.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o sistema de solvente da preparação de revestimento interno é aquoso.
24. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende dispersar um polímero do polimetacrilato em um solvente, opcionalmente com um agente tampão, e adicionar base para neutralizar pelo menos parcialmente o polímero do polimetacrilato para formar a preparação de revestimento interno.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a quantidade de base adicionada é pelo menos suficiente para neutralizar pelo menos 25%, mais preferivelmente pelo menos 50%, e ainda mais preferivelmente pelo menos 90%, dos grupos do ácido carboxílico no polímero do polimetacrilato.
26. Método de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade de base adicionada é mais do que suficiente para neutralizar totalmente o polímero do ácido policarboxílico.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que o pH da preparação de revestimento interno é ajustada para ser de cerca do pH 7,5 a cerca do pH 10, preferivelmente de cerca do pH 7,5 a cerca do pH 8,5, mais preferivelmente em torno do pH 8.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada do grupo que consiste em bases de hidróxido, bicarbonatos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, fosfatos de metal alcalino, citratos de metal alcalino, ou aminas fisiologicamente toleradas.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que a base é um hidróxido.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que a base é hidróxido de sódio.
BR112014026933-5A 2012-04-30 2013-04-29 Formulação de fármaco de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada BR112014026933B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261640217P 2012-04-30 2012-04-30
EP12166110.2 2012-04-30
US61/640,217 2012-04-30
EP12166110.2A EP2659881B1 (en) 2012-04-30 2012-04-30 A delayed release drug formulation
PCT/EP2013/058921 WO2013164315A1 (en) 2012-04-30 2013-04-29 A delayed release drug formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112014026933A2 BR112014026933A2 (pt) 2017-06-27
BR112014026933B1 true BR112014026933B1 (pt) 2022-07-19

Family

ID=46025554

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014026933-5A BR112014026933B1 (pt) 2012-04-30 2013-04-29 Formulação de fármaco de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada
BR112014026935A BR112014026935A2 (pt) 2012-04-30 2013-04-29 formulação de droga de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de droga de liberação retardada
BR122019022551-6A BR122019022551B1 (pt) 2012-04-30 2013-04-29 Formulação de fármaco de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014026935A BR112014026935A2 (pt) 2012-04-30 2013-04-29 formulação de droga de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de droga de liberação retardada
BR122019022551-6A BR122019022551B1 (pt) 2012-04-30 2013-04-29 Formulação de fármaco de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada

Country Status (41)

Country Link
US (6) US10226430B2 (pt)
EP (6) EP2659881B1 (pt)
JP (2) JP6621662B2 (pt)
KR (6) KR20190127986A (pt)
CN (5) CN104302274A (pt)
AR (1) AR090898A1 (pt)
AU (4) AU2013255913B2 (pt)
BR (3) BR112014026933B1 (pt)
CA (4) CA3052460C (pt)
CL (2) CL2014002796A1 (pt)
CO (2) CO7141433A2 (pt)
CR (4) CR20190246A (pt)
CU (1) CU24304B1 (pt)
CY (4) CY1120215T1 (pt)
DK (5) DK2659881T3 (pt)
EA (2) EA032514B1 (pt)
ES (6) ES2655622T3 (pt)
GE (4) GEP201706753B (pt)
HR (2) HRP20180068T1 (pt)
HU (5) HUE036187T2 (pt)
JO (6) JOP20200144A1 (pt)
LT (5) LT2659881T (pt)
ME (2) ME03641B (pt)
MX (3) MX367127B (pt)
MY (3) MY169161A (pt)
NO (1) NO2659881T3 (pt)
NZ (3) NZ629260A (pt)
PE (3) PE20190625A1 (pt)
PH (2) PH12014502340B1 (pt)
PL (5) PL2659881T3 (pt)
PT (5) PT2659881T (pt)
RS (5) RS56839B1 (pt)
SA (2) SA113340508B1 (pt)
SG (2) SG11201406798WA (pt)
SI (5) SI2659881T1 (pt)
SM (5) SMT201800095T1 (pt)
TN (2) TN2014000441A1 (pt)
TR (3) TR201905226T4 (pt)
TW (3) TWI618547B (pt)
UY (1) UY34772A (pt)
WO (2) WO2013164316A1 (pt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2655622T3 (es) 2012-04-30 2018-02-20 Tillotts Pharma Ag Una formulación de fármaco de liberación retardada
CU24342B1 (es) * 2012-04-30 2018-05-08 Tillotts Pharma Ag Formulación de fármaco de liberación retardada
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
SG11201506653WA (en) * 2013-02-22 2015-09-29 Zeria Pharm Co Ltd Enteric coated tablet
NZ717159A (en) 2013-10-29 2019-06-28 Tillotts Pharma Ag A delayed release drug formulation
EA030615B1 (ru) 2013-12-24 2018-08-31 Сентисс Фарма Прайвет Лимитед Офтальмологический раствор бримонидина для местного применения
ES2898930T3 (es) 2015-06-01 2022-03-09 Xeno Biosciences Inc Composiciones para usar en la modulación de la microbiota intestinal y el manejo del peso
EP4119539A1 (en) 2015-09-23 2023-01-18 XWPharma Ltd. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
CN105816883B (zh) * 2016-02-03 2018-12-14 华南师范大学 一种负载抗癌药物姜黄素的益生菌叶酸靶向载体及其制备方法
EP3257501A1 (en) 2016-06-14 2017-12-20 Tillotts Pharma AG Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating
WO2018102469A1 (en) * 2016-11-30 2018-06-07 Xeno Biosciences Inc. Pharmaceutical preparations and methods to manage weight and to modulate the gut microbiota
EP3768302A4 (en) * 2018-03-20 2021-12-15 Synthetic Biologics, Inc. INTESTINAL ALKALINE PHOSPHATASE FORMULATIONS
WO2019183472A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific peptide formulations and methods for gastrointestinal tract-specific delivery
CA3120619A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
EP3662898A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Solid composition comprising mesalazine
EP3662902B1 (en) * 2018-12-07 2024-07-31 Tillotts Pharma AG Colonic drug delivery formulation
EP3662901B1 (en) * 2018-12-07 2025-01-01 Tillotts Pharma AG Delayed release drug formulation comprising an outerlayer with an enzymatically degradable polymer, its composition and its method of manufacturing
EP3662900A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Colonic drug delivery formulation
EP3662895A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG A process for manufacturing reducing sugar-free 5-asa tablet cores
ES2906316T3 (es) * 2018-12-10 2022-04-18 Aphaia Ip Ag Formas farmacéuticas de dosificación oral para el tratamiento de trastornos metabólicos y enfermedades relacionadas mediante la liberación orquestada de enterocinas
WO2020257017A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Progenity, Inc. Ingestible device with component capable of residing in the gastrointestinal tract
CN114340615A (zh) * 2019-08-12 2022-04-12 麻省理工学院 用于施用治疗剂的制品和方法
FR3102931B1 (fr) * 2019-11-13 2021-12-24 Ethypharm Sa Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique à administration orale et à délivrance colonique
CN115461046A (zh) * 2019-11-13 2022-12-09 爱的发制药集团 用于生产具有结肠递送的口服施用药物组合物的方法
EP3870261B1 (en) 2019-12-13 2024-01-31 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN111567678A (zh) * 2020-05-11 2020-08-25 四川英格瑞生物科技有限公司 无抗畜类肠道保健剂及其制备方法
US11426353B2 (en) * 2020-06-24 2022-08-30 13400719 Canada Inc. Composite coating for an active agent
CN118806729A (zh) * 2024-06-18 2024-10-22 海南合瑞制药股份有限公司 美沙拉秦肠溶缓释微丸及其制备方法

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5291419A (en) * 1976-01-28 1977-08-01 Fuji Yakuhin Kogyo Kk Coloring image forming photosensitive sheet
GB8812490D0 (en) 1988-05-26 1988-06-29 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
SE8903914D0 (sv) 1989-11-22 1989-11-22 Draco Ab Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases
GB8926639D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
US5422121A (en) 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
DE4217920C2 (de) * 1992-05-30 1996-05-09 Goldwell Gmbh Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Mitteln zum Blondieren von menschlichen Haaren
EP0667148B1 (en) * 1992-11-06 2002-07-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract
US5843479A (en) * 1993-02-26 1998-12-01 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5656290A (en) * 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
FR2711525B1 (fr) 1993-10-29 1996-01-12 Virbac Laboratoires Forme Galénique à administration orale pour animaux, son procédé de préparation et ses applications.
US5508276A (en) 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
CN1239425A (zh) * 1996-11-15 1999-12-22 普罗克特和甘保尔公司 供结肠释放的具有多层肠溶聚合物包衣的药剂
CA2236605A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-09 Yves Duccini Scale inhibitors
GB9722426D0 (en) 1997-10-23 1997-12-24 Univ London Pharmacy Controlled release formulations
GB9724186D0 (en) 1997-11-14 1998-01-14 British Tech Group Low temperature coatings
US6365185B1 (en) * 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
ATE238797T1 (de) * 1999-12-16 2003-05-15 Medinfar Produtos Farmaceutico Piroxicam enthaltende gastrointestinale zubereitung aus merheren einheiten bestehend
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
FI20000780A (fi) 2000-04-03 2001-10-04 Novasso Oy Peroraalinen lääkemuoto lääkeaineen hallituksi vapauttamiseksi
GB2367002A (en) 2000-09-25 2002-03-27 British Sugar Plc Coating composition
US6939920B2 (en) 2001-01-08 2005-09-06 The Goodyear Tire & Rubber Company Tire sidewall compounds having improved flex fatigue and tread compound having improved tear strength
US20030175349A1 (en) * 2001-01-30 2003-09-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
CN1293867C (zh) 2001-05-25 2007-01-10 爱诗爱诗制药株式会社 药物复合制剂
US7183321B2 (en) 2001-12-17 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Antidiabetic formulation and method
GB0203421D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Alizyme Therapeutics Ltd Composition
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
EP1560597A4 (en) * 2002-10-29 2007-06-27 Pharmacia Corp DIFFERENTIALLY EXPRESSED GENES INVOLVED IN CANCER, POLYPEPTIDES CODED THEREWITH, AND METHODS OF USING GENES
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
AU2002361495A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Lupin Limited Enteric coated fluoxetine composition
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
MXPA06009991A (es) * 2004-03-03 2007-04-10 Teva Pharma Una composicion farmaceutica estable que comprende un farmaco labil acido.
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
EP1904039A2 (en) 2005-06-20 2008-04-02 Cadila Healthcare Ltd. Controlled release dosage formulation of duloxetine
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
GB0607534D0 (en) 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
JP4984695B2 (ja) 2006-07-11 2012-07-25 株式会社明電舎 色素増感型太陽電池及びその製造方法
SK287622B6 (sk) * 2006-07-25 2011-04-05 Peter Pap Odkladacia schránka
US20090175935A1 (en) 2006-08-14 2009-07-09 Torrent Research Ltd. Pharmaceutical compositions of duloxetine
US20100055173A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-04 Adel Penhasi Release of statins in the intestine
US20100179170A1 (en) * 2006-12-05 2010-07-15 Lisa Claire Du Toit Heterogeneously configured multiparticulate gastrointestinal drug delivery system
TW200843802A (en) * 2007-02-09 2008-11-16 Drugtech Corp Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption
JP2008214249A (ja) 2007-03-02 2008-09-18 Takeda Chem Ind Ltd 製剤における溶出改善方法および溶出性の改善された製剤
AU2008230364A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Oral pharmaceutical preparation for colon-specific delivery
BRPI0721654B8 (pt) 2007-05-07 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh formas de dosagem sólida compreendendo um revestimento entérico com liberação acelerada do fármaco, seu método de fabricação e uso
US20090162434A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Disphar International Bv Mesalazine tablet
GB0808537D0 (en) 2008-05-12 2008-06-18 Archimedes Dev Ltd Compositions
US20110177164A1 (en) * 2008-10-06 2011-07-21 Gopal Rajan Pharmaceutical Compositions Comprising Amorphous Esomeprazole, Dosage Forms And Process Thereof
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
CN108096209A (zh) 2009-06-15 2018-06-01 阿马里纳制药公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法
DE102009033621A1 (de) 2009-07-17 2011-01-20 Add Technologies Ltd. Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen
EP2486918A4 (en) * 2009-10-09 2014-02-26 Yungjin Pharmaceutical Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH BOTH IMMEDIATE AND DELAYED RELEASE
EP2384746A3 (en) 2010-05-05 2012-03-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
WO2012075015A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral metronidazole pharmaceutical compositions
CA2885680C (en) 2011-09-07 2022-10-04 Roland Saur-Brosch Formulation for the controlled release of one or several substances in the digestive tract of a mammal.
CN102319218B (zh) 2011-09-22 2014-10-01 贝沃特医药技术(上海)有限公司 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法
ES2655622T3 (es) 2012-04-30 2018-02-20 Tillotts Pharma Ag Una formulación de fármaco de liberación retardada
US9844436B2 (en) 2012-10-26 2017-12-19 Edwards Lifesciences Corporation Aortic valve and conduit graft implant tool
NZ717159A (en) 2013-10-29 2019-06-28 Tillotts Pharma Ag A delayed release drug formulation

Also Published As

Publication number Publication date
NZ629262A (en) 2017-01-27
SI2844222T1 (sl) 2020-02-28
SI3189830T1 (en) 2018-08-31
CA2871016A1 (en) 2013-11-07
CN106983735A (zh) 2017-07-28
ES2655622T3 (es) 2018-02-20
CO7141433A2 (es) 2014-12-12
ES2987408T3 (es) 2024-11-14
US9364440B2 (en) 2016-06-14
JOP20200145B1 (ar) 2023-09-17
CA2871016C (en) 2023-03-21
SA115370043B1 (ar) 2016-05-24
EP3189830B1 (en) 2018-05-23
US9814681B2 (en) 2017-11-14
KR20190127984A (ko) 2019-11-13
HUE043238T2 (hu) 2019-08-28
HRP20180965T1 (hr) 2018-08-10
HUE042833T2 (hu) 2019-07-29
KR20200075024A (ko) 2020-06-25
ME03364B (me) 2019-10-20
CA2871017A1 (en) 2013-11-07
GEP201706753B (en) 2017-10-25
LT3189830T (lt) 2018-07-10
CN104302274A (zh) 2015-01-21
JOP20200144A1 (ar) 2017-06-16
TWI618547B (zh) 2018-03-21
KR20150004911A (ko) 2015-01-13
EA032811B1 (ru) 2019-07-31
PL2659881T3 (pl) 2018-05-30
TWI705833B (zh) 2020-10-01
US10226430B2 (en) 2019-03-12
SI3278792T1 (sl) 2019-06-28
US20170266117A1 (en) 2017-09-21
JOP20200145A1 (ar) 2022-10-30
SMT201800360T1 (it) 2018-09-13
CO7151506A2 (es) 2014-12-29
EP2659881B1 (en) 2017-11-29
HRP20180068T1 (hr) 2018-03-23
DK2659881T3 (en) 2018-02-05
GEP201706758B (en) 2017-10-25
EP2844220A1 (en) 2015-03-11
PH12014502340A1 (en) 2014-12-22
RS57431B1 (sr) 2018-09-28
JOP20200146B1 (ar) 2023-09-17
RS56839B1 (sr) 2018-04-30
CR20140486A (es) 2015-01-19
BR122019022551B1 (pt) 2022-07-19
CL2014002796A1 (es) 2015-02-06
PH12014502339A1 (en) 2014-12-22
CA3052460A1 (en) 2013-11-07
PL3189830T3 (pl) 2018-11-30
CN110200949A (zh) 2019-09-06
AU2017210571B2 (en) 2018-11-29
CN110237056A (zh) 2019-09-17
KR102177773B1 (ko) 2020-11-12
NO2659881T3 (pt) 2018-04-28
BR112014026935A2 (pt) 2017-06-27
CY1122475T1 (el) 2021-01-27
PT3278792T (pt) 2019-05-23
TN2014000441A1 (en) 2016-03-30
EP3187171C0 (en) 2024-09-25
AR090898A1 (es) 2014-12-17
BR112014026933A2 (pt) 2017-06-27
CR20190246A (es) 2019-09-03
EP3278792B1 (en) 2019-02-20
US20170035698A1 (en) 2017-02-09
PT2659881T (pt) 2018-01-29
HUE036187T2 (hu) 2018-06-28
TW201343202A (zh) 2013-11-01
JOP20200147A1 (ar) 2022-10-30
ES2761341T3 (es) 2020-05-19
TN2014000442A1 (en) 2016-03-30
PE20150129A1 (es) 2015-02-13
MX366677B (es) 2019-07-19
ME03641B (me) 2020-07-20
HUE046628T2 (hu) 2020-03-30
TW202037370A (zh) 2020-10-16
PL2844222T3 (pl) 2020-03-31
PH12014502339B1 (en) 2014-12-22
CA3052460C (en) 2022-06-07
JP2015515964A (ja) 2015-06-04
LT2844222T (lt) 2019-12-27
CY1121609T1 (el) 2020-05-29
EP3278792A1 (en) 2018-02-07
JP2015515965A (ja) 2015-06-04
PT3189830T (pt) 2018-10-19
SMT201900215T1 (it) 2019-05-10
CN104271113B (zh) 2019-03-22
AU2017210577A1 (en) 2017-08-24
US20150125525A1 (en) 2015-05-07
CY1120492T1 (el) 2019-07-10
PL3278792T3 (pl) 2019-09-30
CU20140123A7 (es) 2015-02-26
MX367127B (es) 2019-08-06
MY169161A (en) 2019-02-19
GEP201706759B (en) 2017-10-25
JOP20200148A1 (ar) 2022-10-30
US20150132380A1 (en) 2015-05-14
AU2013255914B2 (en) 2017-08-31
US20200214987A1 (en) 2020-07-09
SMT201900252T1 (it) 2019-07-11
CN104271113A (zh) 2015-01-07
KR20200073296A (ko) 2020-06-23
RS59697B1 (sr) 2020-01-31
LT2844220T (lt) 2019-04-10
EP3189830A1 (en) 2017-07-12
JO3574B1 (ar) 2020-07-05
NZ725409A (en) 2018-05-25
JP6621661B2 (ja) 2019-12-18
HUE037702T2 (hu) 2018-09-28
AU2017210571A1 (en) 2017-08-24
CR20190245A (es) 2019-07-29
US10272048B2 (en) 2019-04-30
US11534406B2 (en) 2022-12-27
RS58625B1 (sr) 2019-05-31
KR20190127986A (ko) 2019-11-13
NZ629260A (en) 2017-01-27
LT3278792T (lt) 2019-05-10
PT2844222T (pt) 2019-12-30
EA201491781A1 (ru) 2014-12-30
EP2844220B1 (en) 2019-01-23
US20140056980A1 (en) 2014-02-27
JOP20200146A1 (ar) 2022-10-30
EA201491783A1 (ru) 2014-12-30
ES2720258T3 (es) 2019-07-19
SMT201800095T1 (it) 2018-03-08
WO2013164316A1 (en) 2013-11-07
EP2659881A1 (en) 2013-11-06
SMT202000014T1 (it) 2020-03-13
UY34772A (es) 2013-11-29
DK3189830T3 (en) 2018-07-16
MX362529B (es) 2019-01-23
PE20142442A1 (es) 2015-01-28
MY190392A (en) 2022-04-20
TR201903569T4 (tr) 2019-04-22
TW201720430A (zh) 2017-06-16
CU24304B1 (es) 2018-01-10
CN110200949B (zh) 2021-11-16
PT2844220T (pt) 2019-03-27
SA113340508B1 (ar) 2016-02-07
SI2659881T1 (en) 2018-03-30
CY1120215T1 (el) 2018-12-12
SI2844220T1 (sl) 2019-05-31
EA032514B1 (ru) 2019-06-28
AU2013255914A1 (en) 2014-11-13
AU2013255913B2 (en) 2017-08-31
SG11201406798WA (en) 2014-11-27
CR20140485A (es) 2015-01-19
PH12014502340B1 (en) 2014-12-22
KR102104070B1 (ko) 2020-04-24
AU2013255913A1 (en) 2014-11-13
DK2844220T3 (en) 2019-04-08
GEP201706736B (en) 2017-09-25
MX2014012888A (es) 2015-04-13
MY169088A (en) 2019-02-15
EP3187171A1 (en) 2017-07-05
TR201905226T4 (tr) 2019-05-21
KR102198621B1 (ko) 2021-01-06
PL2844220T3 (pl) 2019-06-28
LT2659881T (lt) 2018-02-12
EP2844222A1 (en) 2015-03-11
CN110237056B (zh) 2022-03-08
PE20190625A1 (es) 2019-04-26
RS58735B1 (sr) 2019-06-28
MX2014012887A (es) 2015-05-08
WO2013164315A1 (en) 2013-11-07
CL2014002795A1 (es) 2015-02-13
JOP20200148B1 (ar) 2023-09-17
JOP20200147B1 (ar) 2023-09-17
KR102102198B1 (ko) 2020-04-21
CA3080035A1 (en) 2013-11-07
DK3278792T3 (da) 2019-05-06
TWI700102B (zh) 2020-08-01
AU2017210577B2 (en) 2018-11-29
EP2844222B1 (en) 2019-11-13
US11517534B2 (en) 2022-12-06
TR201809416T4 (tr) 2018-07-23
ES2673931T3 (es) 2018-06-26
JP6621662B2 (ja) 2019-12-18
SG11201406799XA (en) 2014-11-27
ES2714448T3 (es) 2019-05-28
KR20150004910A (ko) 2015-01-13
DK2844222T3 (da) 2019-12-09
EP3187171B1 (en) 2024-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11534406B2 (en) Delayed release drug formulation
KR102174942B1 (ko) 지연 방출 약물 제형
BRPI0710195B1 (pt) Formulação de medicamento de liberação retardada para dispensação de um medicamento ao cólon, uso de uma formulação, e, métodos para preparar uma formulação de medicamento de liberação retardada
JP2017145267A (ja) 遅延放出性薬物製剤
BR112021010914A2 (pt) Formulação de fármaco de liberação retardada que compreende uma camada externa com um polímero enzimaticamente degradável, sua composição e seu método de fabricação
BR112021010915A2 (pt) Formulação para entrega de fármacos colônicos
BR112021010913A2 (pt) Formulação para entrega de fármacos colônicos

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/04/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS