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BR112014011262B1 - Carboxamidas à base de pirazolila substituída e derivados de ureia, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Carboxamidas à base de pirazolila substituída e derivados de ureia, seu uso, e composição farmacêutica Download PDF

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BR112014011262B1
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Robert Frank-Foltyn
Thomas Christoph
Bernhard Lesch
Hannelore Stockhausen
Yong-Soo Kim
Klaus Schiene
Jean De Vry
Nils Damann
Gregor Bahrenberg
Derek John Saunders
Myeong-Seop Kim
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Medifron Dbt Inc
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Abstract

compostos substituídos de carbo-xamida à base de pirazolila substituída e derivados de ureia, seus usos, e composição farmacêutica. a presente invenção se refere a carboxamida à base de pirazolila substituída e derivados de ureia que portam uma porção de fenila substituída com um grupo contendo o como ligantes de receptor vaniloide, a composições farmacêuticas contendo esses compostos e também aos usos terapêuticos desses compostos para no tratamento e/ou profilaxia de dor e outras doenças e/ou desordens.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a carboxamida com base em pirazolila substituída e derivados de ureia que portam uma porção de fenila substituída com um grupo contendo O como ligantes de receptor vaniloide, a composições farmacêuticas contendo esses compostos e também a esses compostos para o uso no tratamento e/ou profilaxia de dor e outras doenças e/ou desordens.
Antecedentes da Invenção
[002] O tratamento de dor, em particular de dor neuropática, é muito importante na medicina. Há uma demanda mundial para terapias de dor eficazes. A necessidade urgente de ação para um tratamento focalizado ao paciente e orientado ao alvo de estados de dor crônico e não crônico esse sendo entendido como significando o tratamento bem sucedido e satisfatório de dor sendo entendido como significando um tratamento bem sucedido e satisfatório de dor para o paciente, é também documentado no grande número de estudos científicos que recentemente apareceu no campo de analgésicos aplicados ou pesquisa básica em nocicepção.
[003] O receptor vaniloide de subtipo 1 (VR1/TRPV1), que é fre quentemente chamado do receptor de capsaicina, é um ponto de partida adequado para o tratamento de dor, em particular de dor selecionado do grupo que consiste em dor aguda, crônica, neuropática e vis-ceral. Esse receptor é estimulado inter alia por vaniloides tais como capsaicina, calor e prótons e desempenha um papel central na formação de dor. Além disso, é importante para um grande número de outros processos fisiológicos e patofisiológicos e é um alvo adequado para a terapia de um grande número de outras desordens tais como, por exemplo, enxaqueca, depressão, doenças neurodegenerativas, desordens cognitivas, estados de ansiedade, epilepsia, tosses, diarreia, prurido, inflamações, desordens do sistema cardiovascular, de-sordens alimentares, dependência de medicação, abuso de medicação e incontinência urinária.
[004] Compostos que têm uma afinidade para o receptor vaniloi- de de subtipo 1 (VR1/TRPV1) são, por exemplo, conhecidos da WO 2010/127855-A2 e da WO 2010/127856-A2.
[005] Há uma demanda para outros compostos tendo proprieda des comparáveis ou melhores, não apenas com relação a afinidade para receptores vaniloides 1 (Receptores de VR1/TRPV1) per se (potência, eficácia).
[006] Assim, pode se vantajoso aperfeiçoar a estabilidade meta bólica, a solubilidade em meio aquoso ou a permeabilidade dos compostos. Esse fatores podem ter um efeito benéfico na biodisponibilida- de oral ou podem alterar o perfil PK/PD (farmacocinéti- co/farmacodinâmico); isso pode levar a um período mais eficaz benéfico, por exemplo.
[007] Uma interação fraca ou inexistente com moléculas transpor tadoras, que estão envolvidas na ingestão e a excreção das composições farmacêuticas, deve também ser levado em consideração uma indicação de biodisponibilidade aperfeiçoada e no máximo baixas inte-rações das composições farmacêuticas. Além do mais, as interações com as enzimas envolvidas na decomposição e na excreção das composições farmacêuticas também seriam tão baixas quanto possíveis, como tais resultados de teste também sugerem que no máximo baixas interações ou nenhuma interação sob qualquer condição, das composições farmacêuticas devem ser esperadas.
[008] Era portanto um objetivo da invenção sobre novos com postos, de preferência tendo vantagens sobre os compostos da técni- ca anterior. Os compostos seriam adequados em particular como ingredientes ativos farmacológicos nas composições farmacêuticas, de preferência nas composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de desordens ou doenças que são pelo menos parcialmente mediadas por receptores vaniloides 1 (Receptores de VR1/TRPV1).
[009] Esse objetivo é alcançado pelo objeto descrito aqui.
[0010] Surpreendentemente verificou-se que os compostos subs tituídos da Fórmula Geral (Q), como dados abaixo, exibem excepcionalmente boa afinidade para o receptor vaniloide de subtipo 1 (Receptor de VR1/TRPV1) e são portanto particularmente adequados para a profilaxia e/ou tratamento de desordens ou doenças que são pelo menos parcialmente mediadas por receptores vaniloides 1 (VR1/TRPV1).
[0011] Particularmente adequados são compostos substituídos da Fórmula Geral (Q), como dados abaixo, que além de sua atividade com relação à receptor de VR1 mostram uma ou mais propriedades vantajosas adicionais, por exemplo, potência adequada, eficácia adequada, nenhum aumento na temperatura de corpo e/ou limiar de dor de calor; solubilidade apropriada em meio biológico relevante tal como meio aquoso, em particular em meio aquoso em um valor de pH fisiologica- mente aceitável, tais como nos sistemas de tampão, por exemplo, nos sistemas de tampão de fosfato; diversidade e estabilidade metabólica adequadas (por exemplo, estabilidade suficiente em relação às capacidades oxidativas de enzimas hepáticas tais como enzimas de citocroma P450 (CYP) e diversidade suficiente com relação à eliminação metabólica via essas enzimas); e semelhantes.A presente invenção portanto se refere a um composto substituído da Fórmula Geral (Q),
Figure img0001
[0012] em que
[0013] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, OCF2H, OCF3, OH, NH2, uma C1-4 alquila, uma O-C1-4 alquila, uma NH- C1-4 alquila, e uma N(C1-4 alquila)2, em que a C1-4 alquila está em cada caso não substituída,
[0014] R2 representa CF3, uma C1-4 alquila não substituída ou uma C3-6 cicloalquila não substituída,
[0015] R7 e R9 são independentemente uns dos outros seleciona dos do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3, uma C1-4 alquila, e uma O-C1-4 alquila, em que a C1-4 alquila está em cada caso não substituída,
[0016] A significa N, CH ou C(CH3),
[0017] p significa 0 ou 1,
[0018] R115 representa H ou uma C1-6 alquila, que está não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em OH e OCH3,
[0019] B significa C(R116a)(R116b), em que
[0020] R116a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2OH e OH, e
[0021] R116b é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[0022] com a condição de que R116a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[0023] ou R116a e R116b juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma C3-6 cicloalquila não substituída ou uma he- terociclila de 3 a 6 membros não substituída, em que pelo menos um membro de anel da heterociclila é selecionada do grupo que consiste em O, S, N, NH e N(C1-4 alquila),
[0024] ou
[0025] B significa C(R116c)(R116d)-C(R117a)(R117b), em que
[0026] R116c é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2OH e OH, e
[0027] R116d é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[0028] ou R116c e R116d juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma C3-6 cicloalquila não substituída ou uma he- terociclila de 3 a 6 membros não substituída, em que pelo menos um membro de anel do heterociclila é selecionada do grupo que consiste em O, S, N, NH e N(C1-4 alquila),
[0029] R117a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2OH e OH, e
[0030] R117b é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[0031] com a condição de que R117a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[0032] ou R117a e R117b juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma C3-6 cicloalquila não substituída ou uma he- terociclila de 3 a 6 membros não substituída, em que pelo menos um membro de anel da heterociclila é selecionada do grupo que consiste em O, S, N, NH e N(C1-4 alquila), opcionalmente na forma de um este- reoisômero simples ou uma mistura de estereoisômeros, na forma do composto livre e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável e/ou um seu solvato fisiologicamente aceitável.
Descrição Detalhada
[0033] O termo "estereoisômero simples" de preferência significa no sentido da presente invenção um diastereômero ou enantiômero individual. O termo "mistura de estereoisômeros" significa no sentido dessa invenção o racemato e misturas de enantiômeros e/ou diaste- reômeros em qualquer razão de misturação.
[0034] O termo "sal fisiologicamente aceitável" de preferência compreende no sentido dessa invenção um sal de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e pelo menos um ácido ou base fisiologicamente aceitável.
[0035] Um sal fisiologicamente aceitável de pelo menos um com posto de acordo com a presente invenção e pelo menos um ácido fi- siologicamente aceitável de preferência se refere no sentido dessa invenção a um sal de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção com pelo menos um ácido orgânico ou inorgânico que é fisiologicamente aceitável - em particular quando usado em seres humanos e/ou outros mamíferos. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5- oxoprolina, ácido hexano-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 ou 4- aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido α-lipoico, acetil gli- cina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. Ácido cítrico e ácido clorídrico são particularmente preferidos. Sais clorídricos e sais de citrato são, portanto sais particularmente preferidos.
[0036] Um sal fisiologicamente aceitável de pelo menos um com- posto de acordo com a presente invenção e pelo menos uma base fi- siologicamente aceitável de preferência se refere no sentido dessa invenção a um sal de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção como um ânion com pelo menos um cátion de preferência inorgânico, que é fisiologicamente aceitável - em particular quando usado nos seres humanos e/ou outros mamíferos. Particularmente preferidos são os sais dos metais alcalinos e alcalino-terrosos mas também sais de amônio [NHxR4-x]+, em que x = 0, 1, 2, 3 ou 4 e R representa um resíduo de C1-4 alquila ramificado ou não ramificado, em particular sais de (mono-) ou (di)sódio, (mono-) ou (di)potássio, magnésio ou cálcio.
[0037] Os termos "alquila", "C1-6 alquila", e "C1-4 alquila" de prefe rência compreendem no sentido dessa invenção resíduos de hidrocar- boneto alifático saturado acíclico, que podem ser respectivamente ramificado ou não ramificado e podem ser não substituído ou pode ser mono- ou polissubstituído, por exemplo, mono-, di- ou trissubstituído, e que contêm de 1 a 6 átomos de carbono, isto é, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, respectivamente, isto é, resíduos de C1-6 alifáticos e resíduos de C1-4 alifáticos, isto é, C1-6 alcanilas bem como C1-4 alcanilas. Resíduos de C1-6 alcanila preferidos são selecionados do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, isobutila, sec.-butila, terc.- butila, n-pentila, isopentila, neopentila, e n-hexila. Resíduos de C1-4 alcanila preferidos são selecionados do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, isobutila, sec.-butila, e terc.-butila.
[0038] Em relação aos termos "alquila", "C1-6 alquila" e "C1-4 alqui la", o termo "monossubstituído" ou "polissubstituído" tal como di- ou tri- substituído se refere no sentido dessa invenção, com relação aos grupos ou resíduos correspondentes, à substituição simples ou substituição múltipla, por exemplo, dissubstituição ou trissubstituição, de um ou mais átomos de hidrogênio cada um independentemente uns dos outros por pelo menos um substituinte. O termo "polissubstituído" tal como di- ou tri-substituído com relação a resíduos e grupos polissubstitu- ídos tais como resíduos e grupos di- ou tri-substituídos inclui a polis- substituição desses resíduos e grupos ou em átomos iguais ou em átomos diferentes, por exemplo trissubstituído no mesmo átomo de carbono, como no caso de CF3 ou CH2CF3 ou em vários pontos, como no caso de CH(OH)-CH2CH2-CHCl2. A substituição múltipla pode ser realizada usando-se os substituintes iguais ou diferentes.
[0039] Os termos "cicloalquila" e "C3-6 cicloalquila" de preferência significam para as finalidades dessa invenção hidrocarbonetos alifáti- cos cíclicos (cicloalifático) contendo 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono, isto é, resíduos deC3-6-ciclo alifáticos, em que os hidrocarbonetos são saturados, que estão não substituídos. A cicloalquila pode ser ligada à estrutura geral superordenada respectiva via qualquer membro de anel desejado e possível do resíduo de cicloalquila. De preferência, cicloal- quila é selecionada do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, mais de preferência do grupo que consiste em ciclopropila e ciclobutila. Uma cicloalquila particularmente preferida é ciclopropila.
[0040] Os termos "heterociclila" e "heterociclila de 3 a 6 membros" de preferência compreendem no sentido dessa invenção heterociclo- alquilas alifáticas saturadas (mas não aromáticas) tendo de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5, ou 6, membros de anel, isto é, a heterociclila de acordo com a invenção é uma heterociclila de 3 a 6 membros, em que pelo menos um, se apropriado também dois ou três átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo ou um grupo heteroátomo cada um seleci-onado independentemente uns dos outros do grupo que consiste em O, S, N, NH e N(C1-8 alquila), de preferência O, em que os membros de anel são não substituído. Heterociclilas são assim resíduos de hete- rociclo alifáticos. A heterociclila pode estar ligada à estrutura geral su- per-ordenada via qualquer membro de anel desejado e possível do resíduo de heterociclila. Resíduos de heterociclila do grupo que consiste em azetidinila, aziridinila, ditiolanila, di-hidropirrolila, dioxanila, dioxolanila, di-hidropiridinila, di-hidrofuranila, imidazolidinila, isoxazoli- dinila, morfolinila, oxiranila, oxetanila, pirrolidinila, piperazinila, 4- metilpiperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila, tetra-hidropirrolila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra- hidrotiofenila, tiazolidinila e tiomorfolinila são preferidos. Particularmente preferidas são oxiranila e oxetanila, mais preferida é oxetanila.
[0041] Dentro do escopo da presente invenção, o símbolo
Figure img0002
[0042] usado nas fórmulas significa uma ligação de um resíduo correspondente à estrutura geral superordenada respectiva.
[0043] Em uma concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[0044] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2.
[0045] De preferência,
[0046] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2.
[0047] Mais de preferência,
[0048] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 e N(CH3)2.
[0049] Ainda mais de preferência,
[0050] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, e O-CH2CH3.
[0051] Ainda mais de preferência,
[0052] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 e O- CH3.
[0053] Particularmente,
[0054] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, CF3 e O-CH3.
[0055] Ainda mais particularmente preferidos
[0056] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl e O-CH3.
[0057] Em uma concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção pelo menos um de R101, R102 e R103 é # H.
[0058] Em outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção um ou dois de R101, R102 e R103, de preferência R102 e/ou R103, significa(m) H.
[0059] Em outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção um de R101, R102 e R103 representa H, de preferência R103 representa H.
[0060] Em outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[0061] R101 e R102 são independentemente uns dos outros selecio nados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O- CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2,
[0062] e R103 representa H.
[0063] De preferência,
[0064] R101 e R102 são independentemente uns dos outros selecio nados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2, mais de preferência são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 e N(CH3)2, ainda mais de preferência são independentemente uns dos outros se-lecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, e O-CH2CH3, ainda mais de preferência são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 e O-CH3, em particular são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, CF3 e O-CH3, ainda mais particularmente preferidos são indepen-dentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, e O-CH3,
[0065] e R103 representa H.
[0066] Em ainda outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[0067] R101 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2,
[0068] e tanto R102 quanto R103 representa H.
[0069] De preferência,
[0070] R101 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2, mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2- OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 e N(CH3)2, ainda mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, e O-CH2CH3, ainda mais de preferência é se- lecionado do grupo que consiste em F, Cl, CF3, OCF3, CH3 e O-CH3, em particular é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CF3 e O- CH3, ainda mais particularmente preferido é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e O-CH3,
[0071] e tanto R102 quanto R103 representa H.
[0072] Em ainda outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[0073] R102 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2,
[0074] e tanto R101 quanto R103 representa H.
[0075] De preferência,
[0076] R102 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2, mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2- OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 e N(CH3)2, ainda mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, e O-CH2CH3, ainda mais de preferência é se-lecionado do grupo que consiste em F, Cl, CF3, OCF3, CH3 e O-CH3, em particular é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CF3 e O- CH3, ainda mais particularmente preferido é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e O-CH3,
[0077] e tanto R101 quanto R103 representa H.
[0078] Em ainda outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[0079] R101 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2,
[0080] R102 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2,
[0081] e R103 representa H.
[0082] De preferência,
[0083] R101 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2, mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2- OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 e N(CH3)2, ainda mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, e O-CH2CH3, ainda mais de preferência é se-lecionado do grupo que consiste em F, Cl, CF3, OCF3, CH3 e O-CH3, em particular é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CF3 e O- CH3, ainda mais particularmente preferido é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e O-CH3,
[0084] R102 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2, mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2- OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 e N(CH3)2, ainda mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, e O-CH2CH3, ainda mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 e O- CH3, em particular é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, CF3 e O-CH3, ainda mais particularmente preferido é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, e O-CH3,
[0085] e R103 representa H.
[0086] Em uma outra concretização particularmente preferida de acordo com a presente invenção a estrutura da parte (QS2)
Figure img0003
(QS2),
[0087] é selecionada do grupo que consiste em
Figure img0004
[0088] Ainda mais particularmente preferida, a estrutura da parte
Figure img0005
[0089] é selecionada do grupo que consiste em
Figure img0006
[0090] Mais preferida, a estrutura da parte (QS2)
Figure img0007
[0091] é selecionada do grupo que consiste em
Figure img0008
[0092] de preferência selecionada do grupo que consiste em
Figure img0009
[0093] Em outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[0094] R2 representa CF3, metila, etila, n-propila, 2-propila, n- butila, iso-butila, sec.-butila, terc.-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila ou cicloexila.
[0095] De preferência,
[0096] R2 representa CF3, 2-propila, n-butila, iso-butila, sec.- butila, terc.-butila, ciclopropila, ou ciclobutila.
[0097] Mais de preferência,
[0098] R2 representa CF3, terc.-butila ou ciclopropila.
[0099] Em uma concretização particularmente preferida do com posto de acordo com a presente invenção R2 representa CF3.
[00100] Em outra concretização particularmente preferida do com posto de acordo com a presente invenção R2 representa terc.-butila.
[00101] Em uma outra concretização particularmente preferida do composto de acordo com a presente invenção R2 representa ciclopro- pila.
[00102] Em uma outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[00103] R7 e R9 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, e O-CH2CH3.
[00104] De preferência,
[00105] R7 e R9 são independentemente uns dos outros seleciona dos do grupo que consiste em H, F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, O- CH3, e O-CH2CH3.
[00106] Mais de preferência,
[00107] R7 e R9 são independentemente uns dos outros seleciona dos do grupo que consiste em H, F, Cl, CF3, OH, O-CH3, e O-CH2CH3.
[00108] Ainda mais de preferência,
[00109] R7 e R9 são independentemente uns dos outros seleciona dos do grupo que consiste em H, F, Cl, e O-CH3, ainda mais de preferência são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F e Cl.
[00110] Em ainda outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção pelo menos um de R7 e R9 é # H.
[00111] Em outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção R9 significa H.
[00112] Em ainda outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[00113] R7 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, e O-CH2CH3, de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, O-CH3, e O-CH2CH3, mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CF3, O-CH3, e O-CH2CH3, ainda mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e O-CH3, ainda mais de preferência é selecionado do grupo que consiste em F e Cl,
[00114] e R9 representa H.
[00115] Em outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção
[00116] A significa N ou C(CH3).
[00117] Em uma concretização particularmente preferida do composto de acordo com a presente invenção A significa N.
[00118] Em outra concretização particularmente preferida do composto de acordo com a presente invenção A significa C(CH3).
[00119] Em outra concretização preferida do composto de acordo com a presente invenção a estrutura da parte (QS1)
Figure img0010
[00120] representa
[00121] estrutura da parte (PQ1)
Figure img0011
[00122] em que
[00123] R115 representa H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3, CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OH, CH(OH)CH2OCH3, ou CH2CH2OCH3,
[00124] R116a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2OH e OH, e
[00125] R116b é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[00126] com a condição de que R116a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[00127] ou R116a e R116b juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma C3-6 cicloalquila não substituída ou uma he- terociclila de 3 a 6 membros não substituída, em que pelo menos um membro de anel da heterociclila é selecionada do grupo que consiste em O, S, N, NH e N(C1-4 alquila), de preferência um membro de anel da heterociclila é O,
[00128] ou
[00129] estrutura da parte (PQ2)
Figure img0012
[00130] em que
[00131] R115 representa H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3, CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OH, CH(OH)CH2OCH3, ou CH2CH2OCH3,
[00132] R116c é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2OH e OH, e
[00133] R116d é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[00134] ou R116c e R116d juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma C3-6 cicloalquila não substituída ou uma he- terociclila de 3 a 6 membros não substituída, em que pelo menos um membro de anel da heterociclila é selecionada do grupo que consiste em O, S, N, NH e N(C1-4 alquila), de preferência um membro de anel da heterociclila é O,
[00135] R117a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2OH e OH, e
[00136] R117b é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[00137] com a condição de que R117a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[00138] ou R117a e R117b juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma C3-6 cicloalquila não substituída ou uma he- terociclila de 3 a 6 membros não substituída, em que pelo menos um membro de anel da heterociclila é selecionada do grupo que consiste em O, S, N, NH e N(C1-4 alquila), de preferência um membro de anel da heterociclila é O,
[00139] ou, quando p é 0,
[00140] (c) OH, OCH3, OCH2CH3, ou estrutura da parte (PQ3), de preferência estrutura da parte (PQ3),
Figure img0013
[00141] em que
[00142] v significa 0 ou 1,
[00143] w significa 0 ou 1,
[00144] R118a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R118b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00145] R119a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R119b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00146] R120a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R120b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00147] R121 representa H ou CH3,
[00148] com a condição de que R120a não possa significar OH, quando R121 representa H.
[00149] De preferência,
[00150] a estrutura da parte (QS1)
[00151]
Figure img0014
[00152] (QS1),
[00153] representa
[00154] estrutura da parte (PQ1)
Figure img0015
[00155] em que
[00156] R115 representa H, CH2OH, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OH,
[00157] R116a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e OH, e
[00158] R116b é selecionado do grupo que consiste em H, e CH3,
[00159] com a condição de que R116a não possa significar OH, quando R115 representa H, e
[00160] ou R116a e R116b juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma porção não substituída selecionada do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, oxiranila e oxetanila,
[00161] ou
[00162] estrutura da parte (PQ2)
Figure img0016
[00163] em que
[00164] R115 representa H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3, CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OH, CH(OH)CH2OCH3, ou CH2CH2OCH3,
[00165] R116c é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e CH2OH, e
[00166] R116d é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[00167] R117a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2OH e OH, e
[00168] R117b é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[00169] com a condição de que R117a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[00170] ou, quando p é 0,
[00171] estrutura da parte (PQ3)
Figure img0017
[00172] em que
[00173] v significa 0 ou 1,
[00174] w significa 0 ou 1,
[00175] R118a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R118b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00176] R119a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R119b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00177] R120a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R120b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00178] R121 representa H ou CH3,
[00179] com a condição de que R120a não possa significar OH, quando R121 representa H.
[00180] Mais de preferência, a estrutura da parte (QS1)
[00181]
Figure img0018
[00182] (QS1),
[00183] representa
[00184] estrutura da parte (PQ1)
Figure img0019
[00185] em que
[00186] R115 representa H, CH2OH, ou CH2CH2OH,
[00187] R116a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e OH, e
[00188] R116b é selecionado do grupo que consiste em H, e CH3,
[00189] com a condição de que R116a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[00190] ou R116a e R116b juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma porção não substituída selecionada do gru- po que consiste em ciclopropila, ciclobutila, oxiranila e oxetanila,
[00191] ou
[00192] estrutura da parte (PQ2)
Figure img0020
[00193] em qu e
[00194] R115 CH(OH)CH2OH, representa H, CH2OH, CH2CH2OH, ou
[00195] R116c CH2OH, e é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, e
[00196] R116d CH2OH, é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e
[00197] R117a CH2OH e OH, e é selecionado do grupo que consiste em H, CH3,
[00198] R117b é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH,
[00199] com a condição de que R117a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[00200] ou, quando p é 0,
[00201] ou, quando p é 0, estrutura da parte (PQ3)
Figure img0021
[00202]em que
[00203] v significa 0 ou 1,
[00204] w significa 0 ou 1,
[00205] R118a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R118b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00206] R119a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R119b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00207] R120a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R120b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00208] R121 representa H ou CH3,
[00209] com a condição de que R120a não possa significar OH, quando R121 representa H.
[00210] Ainda mais de preferência, estrutura da parte (QS1)
Figure img0022
[00211] representa
[00212] estrutura da parte (PQ1)
Figure img0023
[00213] em que
[00214] R115 representa H, CH2OH, ou CH2CH2OH, de preferên cia representa H ou CH2CH2OH,
[00215] R116a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e OH, e
[00216] R116b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00217] com a condição de que R116a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[00218] ou R116a e R116b juntamente com o átomo de carbono que se ligam formam uma não substituída ciclopropila ou uma oxeta- nila não substituída,
[00219] ou
[00220] estrutura da parte (PQ2)
Figure img0024
[00221] em que
[00222] R115 representa H, CH2OH, ou CH2CH2OH, de preferên-
[00223] R116c é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2OH, e
[00224] CH2OH, R116d é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e
[00225] R117a é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2OH e OH, e
[00226] CH2OH, R117b é selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e
[00227] com a condição de que R117a não possa significar OH, quando R115 representa H,
[00228] ou, quando p é 0
[00229] estrutura da parte (PQ3)
Figure img0025
[00230] em que
[00231] vsignifica 0 ou i,
[00232] w significa 0 ou i,
[00233]Rii8a é selecionado do grupo que consiste em H e °H, e é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00234] R119a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R119b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00235] R120a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R120b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3,
[00236] R121 representa H,
[00237] com a condição de que R120a não possa significar OH, quando R121 representa H.
[00238] Ainda mais de preferência, a estrutura da parte (QS1)
Figure img0026
[00239] (QS1),
[00240] representa
[00241] estrutura da parte (PQ1-1)
Figure img0027
[00242] em que
[00243] R115 representa H, CH2°H, ou CH2CH2°H, de preferên cia H ou CH2CH2°H,
[00244] ou
[00245] estrutura da parte (PQ2-1)
Figure img0028
[00246] em que
[00247] R115 representa H, CH2°H, ou CH2CH2°H, de preferên cia H,
[00248] ou, quando p é 0,
[00249] estrutura da parte (PQ3-1)
Figure img0029
[00250] em que
[00251] vsignifica 0 ou 1,
[00252]w significa 0 ou 1,
[00253] R119a é selecionado do grupo que consiste em H e OH, e R119b é selecionado do grupo que consiste em H e CH3.
[00254] Em particular, a estrutura da parte (QS1)
Figure img0030
[00255] representa
[00256] estrutura da parte (PQ1-2) ou estrutura da parte (PQ1-3)
Figure img0031
[00257] (b) estrutura da parte (PQ2-1)
Figure img0032
[00258] ou, quando p é 0,
[00259] estrutura da parte (PQ3-2)
Figure img0033
[00260] em que
[00261] w significa 1, e R119a representa OH,
[00262] ou
[00263] w significa 0.
[00264] Em uma concretização particularmente preferida da presen te invenção,
[00265] R101, R102 e R103 são independentemente uns dos outros selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), e N(CH3)2,
[00266] de preferência, em que pelo menos um de R101, R102 e R103 é # H,
[00267] R2 representa CF3, terc.-butila ou ciclopropila,
[00268] R7 e R9 são independentemente uns dos outros seleciona dos do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, e O-CH2CH3,
[00269] de preferência, em que pelo menos um de R7 e R9 é # H,
[00270] A significa N, CH ou C(CH3), e
[00271] a estrutura da parte (QS1)
Figure img0034
[00272] representa
[00273] CH2°H ou CH2°-CH2CH2°H,
[00274] CH2CH2°H, ou
[00275] °-CH2CH2°H ou °-CH-CH(°H)-CH2°H.
[00276] Concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q0-a) e/ou (Q0-b):
Figure img0035
(Q0-a) (Q0-b),
[00277] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00278] Outras concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q1-a), (Q1-a-1) e/ou (Q1-a-2):
Figure img0036
[00279] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00280] Além do mais, concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q1-b), (Q1-b-1) e/ou (Q1-b-2):
Figure img0037
[00281] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00282] Além disso, concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q1-c), (Q1-c-1) e/ou (Q1-c-2):
Figure img0038
[00283] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00284] Ainda outras concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q1-d), (Q1-d-1) e/ou (Q1-d-2):
Figure img0039
(Q1-d-2),
[00285] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00286] Outras concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q2-a), (Q2-a-1) e/ou (Q2-a-2):
Figure img0040
[00287] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00288] Além do mais, concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q2-b), (Q2-b-1) e/ou (Q2-b-2):
Figure img0041
[00289] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00290] Ainda outras concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q2-c), (Q2-c-1) e/ou (Q2-c-2):
Figure img0042
[00291] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00292] Outras concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q3-a), (Q3-a-1) e/ou (Q3-a-2):
Figure img0043
[00293] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00294] Além do mais, concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q3-b), (Q3-b-1) e/ou (Q3-b-2):
Figure img0044
[00295] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00296] Além disso, concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q3-c), (Q3-c-1) e/ou (Q3-c-2):
Figure img0045
[00297] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00298] Ainda outras concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q3-d), (Q3-d-1) e/ou (Q3-d-2):
Figure img0046
Figure img0047
[00299] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00300] Ainda outras concretizações preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q3-e), (Q3-e-1) e/ou (Q3-e-2):
Figure img0048
[00301] em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00302] Concretizações especialmente preferidas do composto de acordo com a invenção da Fórmula Geral (Q) têm as Fórmulas Gerais (Q1-c), (Q1-c-1), (Q1-c-2), (Q1-d), (Q1-d-1), (Q1-d-2), (Q3-d), (Q3-d-1), (Q3-d-2) (Q3-e), (Q3-e-1) e/ou (Q3-e-2), em que os radicais, variáveis e índices particulares têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00303] Em concretizações particularmente preferidas da presente invenção radical R101 no composto da Fórmula Geral (Q), (Q0-a), (Q0- b), (Q1-a), (Q1-a-1), (Q1-a-2), (Q1-b), (Q1-b-1), (Q1-b-2), (Q1-c), (Q1- c-1), (Q1-c-2), (Q1-d), (Q1-d-1), (Q1-d-2), (Q2-a), (Q2-a-1), (Q2-a-2), (Q2-b), (Q2-b-1), (Q2-b-2), (Q2-c), (Q2-c-1), (Q2-c-2), (Q3-a), (Q3-a-1), (Q3-a-2), (Q3-b), (Q3-b-1), (Q3-b-2), (Q3-c), (Q3-c-1), (Q3-c-2), (Q3-d), (Q3-d-1), (Q3-d-2), (Q3-e), (Q3-e-1) e/ou (Q3-e-2) representa F, Cl, CF3 ou O-CH3, de preferência F ou Cl, mais de preferência Cl - de preferência quando R103 is H e R102 representa H, F, Cl, CF3 ou OCH3, mais de preferência quando R103 is H e R102 representa H, F ou Cl, ainda mais de preferência quando tanto R102 quanto R103 significam H - , e os radicais, variáveis e índices particulares restantes têm os significados descritos aqui em ligação com os compostos de acordo com a invenção e suas concretizações preferidas.
[00304] Em outras concretizações particularmente preferidas da presente invenção no composto da Fórmula Geral (Q1-b), (Q1-b-1) e/ou (Q1-b-2),
[00305] A significa N ou C(CH3),
[00306] R101 significa F, Cl ou OCH3,
[00307] R102 significa H ou F,
[00308] R103 significa H,
[00309] R2 representa CF3, terc.-butila, ou ciclopropila,
[00310] R7 significa H ou F,
[00311] R9 representa H, e
[00312] R115 significa H ou CH2CH2OH.
[00313] Em outras concretizações particularmente preferidas da presente invenção no composto da Fórmula Geral (Q3-b), (Q3-b-1) e/ou (Q3-b-2),
[00314] A significa N ou C(CH3),
[00315] R101 significa F, Cl ou OCH3,
[00316] R102 significa H ou F,
[00317] R103 significa H,
[00318] R2 representa CF3, terc.-butila, ou ciclopropila,
[00319] R7 significa H ou F,
[00320] R9 representa H,
[00321] R119a significa H ou OH
[00322] R119b significa H,
[00323] vsignifica 0 ou 1,
[00324] w significa 0 ou 1, e
[00325] R121 significa H.
[00326] Particularmente preferidos são compostos de acordo com a invenção do grupo
[00327] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3,5- diflúor-4-metóxi-fenil)-acetamida;
[00328] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- (3,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-acetamida;
[00329] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- (3,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-propionamida;
[00330] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3,5- diflúor-4-metóxi-fenil)-propionamida;
[00331] N-[[5-terc-Butil-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-(3,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-propionamida;
[00332] N-[[5-terc-Butil-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-(3,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-acetamida;
[00333] N-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-(3,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-acetamida;
[00334] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- (3,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-ureia;
[00335] N-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-(3,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-propionamida;
[00336] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- (3,5-diflúor-4-hidróxi-fenil)-propionamida;
[00337] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(3,5- diflúor-4-hidróxi-fenil)-ureia;
[00338] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- (3,5-diflúor-4-hidróxi-fenil)-ureia;
[00339] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(3,4- dimetoxifenil)-ureia;
[00340] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- (3,4-dimetoxifenil)-ureia;
[00341] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-ureia;
[00342] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- (3-hidróxi-4-metóxi-fenil)-ureia;
[00343] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-ureia;
[00344] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-ureia;
[00345] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-ureia;
[00346] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-ureia;
[00347] 1-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00348] 1-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-ureia;
[00349] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-fenil]-ureia;
[00350] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4- (2,3-di-hidróxi-propóxi)-3-flúor-fenil]-ureia;
[00351] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-3-flúor-fenil]-ureia;
[00352] 1-[4-(2,3-Di-hidróxi-propóxi)-fenil]-3-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00353] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4- (hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00354] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00355] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-acetamida;
[00356] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-acetamida
[00357] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00358] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00359] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00360] (2S)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00361] (2R)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00362] 2-[3-Cloro-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(3-clorofenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00363] N-[[5-terc-Butil-2-(3-flúorfenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00364] 2-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00365] N-[[5-terc-Butil-2-(3,4-diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00366] N-[[2-(3,4-Diflúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00367] N-[[5-terc-Butil-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00368] N-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00369] 2-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(3-metoxifenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00370] 2-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(3-isopropil-fenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00371] N-[[5-terc-Butil-2-(4-flúorfenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00372] 2-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(4-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00373] N-[[5-terc-Butil-2-[3-(triflúormetil)fenil]-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00374] 2-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[5-(triflúormetil)-2-[3- (triflúormetil)fenil]-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00375] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4- (hidroximetil)-3-metóxi-fenil]-propionamida;
[00376] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [4-(hidroximetil)-3-metóxi-fenil]-propionamida;
[00377] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- cloro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00378] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3,5-diflúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
[00379] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00380] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-flúorfenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00381] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00382] 1-[[5-terc-Butil-2-(m-tolil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4- (hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00383] 1-[[5-terc-Butil-2-(3,4-diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00384] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-fenil-5-(triflúormetil)- 2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00385] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00386] 1-[[2-(4-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00387] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(2-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00388] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00389] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00390] 1-[[2-(3,4-Diflúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00391] 1-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00392] 1-[[2-(3,5-Diflúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00393] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-metoxifenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00394] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-metoxifenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00395] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(o-tolil)-5-(triflúormetil)- 2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00396] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(m-tolil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00397] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(p-tolil)-5-(triflúormetil)- 2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00398] 1-[[2-(2,3-Dimetil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00399] 1-[[2-(3,5-Dimetil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00400] 1-[[2-(2,5-Dimetil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00401] 1-[[2-(3,4-Dimetil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00402] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(2-flúor-3-metil-fenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00403] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-flúor-5-metil-fenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00404] 1-[[2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00405] 1-[[2-(4-Etóxi-3-metil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00406] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-flúor-3-metil-fenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00407] 1-[[2-(4-Ciano-3-metil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00408] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-isopropil-fenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00409] 1-[[2-[3-(Diflúor-metil)-fenil]-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00410] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-[3-(metoximetil)-fenil]- 5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00411] 1-[[2-(3-Ciano-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00412] 1-[[2-(3-Dimetilamino-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00413] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-metóxi-3-metil- fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00414] 1-[[2-(2-Etóxi-5-metil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00415] 1-[[2-(2,3-Dicloro-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00416] 1-[[2-(3-Cloro-2-metóxi-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00417] 1-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00418] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-metóxi-5-metil- fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00419] 1-[[2-(3-Etóxi-5-metil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00420] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(2-metóxi-3-metil- fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00421] 1-[3-Flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)- 5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00422] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- cloro-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia;
[00423] 1-[3-Cloro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-clorofenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00424] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(1-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida;
[00425] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(1-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida;
[00426] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida;
[00427] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida;
[00428] 2-[3-Flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-N-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00429] 2-[3-Flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-N-[[2-(3- metoxifenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00430] N-[[2-(3,4-Diflúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida;
[00431] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-ureia;
[00432] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-ureia;
[00433] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(3- hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-ureia;
[00434] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [4-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-ureia;
[00435] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-ureia;
[00436] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-ureia;
[00437] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(2-metóxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00438] N-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(2-metóxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00439] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-acetamida;
[00440] 2-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-N-[[2-(3- metoxifenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00441] 2-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-N-[[2-(3-isopropil- fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00442] N-[[5-terc-Butil-2-(3-flúorfenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00443] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00444] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00445] (2S)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00446] (2R)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00447] N-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00448] 2-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-N-[[2-(3-flúorfenil)- 5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00449] 2-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-N-[[2-(m-tolil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00450] N-[[5-terc-Butil-2-(4-flúorfenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00451] N-[[5-terc-Butil-2-[3-(triflúormetilóxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00452] N-[[2-(3,5-Diflúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida;
[00453] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia;
[00454] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(2-metóxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia;
[00455] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia;
[00456] 1-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia;
[00457] 1-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-3-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00458] 1-[[2-(3,4-Diflúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia;
[00459] 1-[[2-(2,3-Dicloro-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia;
[00460] 1-[[5-terc-Butil-2-(4-flúorfenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia;
[00461] 1-[[2-(3-Etóxi-5-metil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia;
[00462] 2-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-N-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00463] 2-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-N-[[2-(3-isopropil-fenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00464] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [3-flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida;
[00465] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3- flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida;
[00466] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-ureia;
[00467] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-ureia;
[00468] 1-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-3-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00469] 1-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-3-[[2-(3-metoxifenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00470] 1-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-3-[[2-(m-tolil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-ureia;
[00471] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4- (1,2-di-hidróxi-etil)-3-flúor-fenil]-propionamida;
[00472] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [4-(1,2-di-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida;
[00473] N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4- (1,2-di-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida;
[00474] N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2- [4-(1,2-di-hidróxi-etil)-3-flúor-fenil]-propionamida;
[00475] 2-[4-(1,2-Di-hidróxi-etil)-3-flúor-fenil]-N-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
[00476] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4- (1,2-di-hidróxi-etil)-3-flúor-fenil]-ureia;
[00477] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [4-(1,2-di-hidróxi-etil)-3-flúor-fenil]-ureia;
[00478] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-ureia;
[00479] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-ureia;
[00480] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [3-flúor-4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-ureia;
[00481] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-ureia;
[00482] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-ureia;
[00483] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[2- hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-ureia;
[00484] 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3- [4-[1,2-di-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-ureia; e
[00485] 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4- [1,2-di-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-ureia;
[00486] Opcionalmente na forma de um único estereoisômero ou uma mistura de estereoisômeros, na forma do composto livre e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
[00487] Além do mais, preferência pode ser dada a compostos de acordo com a invenção que causam uma substituição de 50% de cap- saicina, que está presente a uma concentração de 100 nM, em um ensaio de FLIPR com células de CHO K1 que foram transfectadas com o gene de VR1 humano a uma concentração de menos do que 2 000 nM, de preferência menos do que 1 000 nM, particularmente de preferência menos do que 300 nM, mais particularmente de preferência menos do que 100 nM, ainda mais de preferência menos do que 75 nM, adicionalmente de preferência menos do que 50 nM, mais de preferência menos do que 10 nM.
[00488] No processo, o influxo de Ca2+ é quantificado no ensaio de FLIPR com o auxílio de um corante sensível a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Holanda) em uma leitora de placa de imagem fluorescente (FLIPR, Dispositivos moleculares, Sunnyvale, USA), como descrito aqui em seguida.
[00489] Os compostos substituídos de acordo com a invenção e estereoisômeros correspondentes e também os ácidos, bases, sais e solvatos correspondentes respectivos são toxicologicamente seguros e são, portanto adequados como ingredientes ativos farmacêuticos nas composições farmacêuticas.
[00490] A presente invenção, portanto ulteriormente se refere a uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção, em cada caso se apropriado na forma de um de seus estereoisômeros puros, em particular enantiômeros ou diaste- reômeros, seus racematos ou na forma de a mistura de estereoisôme- ros, em particular os enantiômeros e/ou diastereômeros, em qualquer razão de misturação desejada, ou respectivamente na forma de um sal correspondente, ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuti- camente aceitáveis.
[00491] Essas composições farmacêuticas de acordo com a invenção são adequadas em particular para regulação de receptor vaniloide 1-(VR1/TRPV1), de preferência para inibição de receptor vaniloide 1- (VR1/TRPV1) e/ou para estimulação de receptor vaniloide 1- (VR1/TRPV1), isto é, elas exercem um efeito agonístico ou antagonís- tico.
[00492] Do mesmo modo, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são de preferência adequadas para a profilaxia e/ou tratamento de desordens ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por receptores vaniloides 1.
[00493] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é adequada para a administração a adultos e crianças, incluindo crianças e bebês.
[00494] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser encontrada como uma forma farmacêutica líquida, semissólida ou sólida, por exemplo, na forma de soluções de injeção, colírios, sucos, xaropes, sprays, suspensões, comprimidos, esparadrapos, cápsulas, emplastros, supositórios, pomadas, cremes, loções, géis, emul- sões, aerosóis ou e forma em multipartículas, por exemplo na forma de pelotas ou grânulos, se apropriado prensada para formar comprimidos, decantada em cápsulas ou suspensa em um líquido, e também ser tanto administrada.
[00495] Além de pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção, se apropriado na forma de um de seus estereoisôme- ros puros, em particular enantiômeros ou diastereômeros, seu racemato ou na forma de misturas dos estereoisômeros, em particular os enantiômeros ou diastereômeros, em qualquer razão de misturação desejada, ou se apropriado na forma de um sal correspondente ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção convencionalmente contém outros auxiliares farmacêuticos fisiologicamente compatíveis que podem, por exemplo, ser selecionados do grupo que consiste em exci- pientes, materiais de enchimento, solventes, diluentes, substâncias tensoativas, corantes, preservativos, agentes de jateamento, aditivos de deslizamento, lubrificantes, aromas e aglutinantes.
[00496] A seleção dos auxiliares fisiologicamente compatíveis e também as suas quantidades a serem usadas dependem de se a composição farmacêutica deve ser aplicada oralmente, subcutanea- mente, parenteralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, in- tradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente, retalmente ou localmente, por exemplo, a infecções da pele, das membranas de mucosa e dos olhos. Preparações na forma de comprimidos, drágeas, cápsulas, grânulos, pelotas, colírios, sucos, xaropes são de preferência adequados para a aplicação oral; soluções, suspensões, preparações de corante facilmente reconstituíveis e também sprays são de preferência adequados para aplicação parenteral, tópica e inalável. Os compostos substituídos de acordo com a invenção usados na composição farmacêutica de acordo com a invenção em um repositório na forma dissolvida ou em um emplastro, agentes que promovem penetração na pele sendo adicionados se apropriados, são adequadas preparações de aplicação percutânea. Formas de preparação oralmente ou percutaneamente aplicáveis podem liberar o composto substituído respectivo de acordo com a invenção também de um modo retardado.
[00497] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas com o auxílio de meios, dispositivos, métodos e processo convencionais conhecidos na técnica, tais como são descritos, por exemplo, em „Remington’s Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, em particular na Parte 8, capítulos de 76 a 93. A descrição correspondente é introduzida juntamente à título de referência e faz parte da re-velação. A quantidade a ser administrada ao paciente dos compostos substituídos respectivos de acordo com a invenção da Fórmula Geral I indicada acima pode variar e é, por exemplo, dependente do peso ou idade do paciente ou age e também tipo de aplicação, da indicação e da severidade da desordem, Convencionalmente de 0,001 a 100 mg/kg, de preferência de 0,05 a 75 mg/kg, particularmente de preferência de 0,05 a 50 mg de pelo menos um tal composto de acordo com a invenção são aplicados por kg do peso do corpo do paciente.
[00498] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência adequada para o tratamento e/ou profilaxia de uma ou mais desordens e/ou doenças selecionadas do grupo que consiste em dor, de preferência dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor na junta; hipe- ralgesia; alodinia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, de preferência selecio-nado do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cogniti- vas, de preferência estados de deficiência cognitiva, particularmente de preferência desordens de memória; epilepsia; doenças respiratória, de preferência selecionadas do grupo que consiste em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga hipera- tiva (OAB); desordens e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenal; úlceras gástrica; síndrome do intestino irritável; acidentes vasculares cerebrais; irritações oculares; irritações na pele; doenças de pele neuróticas; doenças de pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simplex; inflamações, de preferência inflamações da membrana de mucosa no intestino, nos olhos, na bexiga, na pele ou nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; desordens alimentares, de preferência selecionadas do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância a medicação, de preferência a opioides natural ou sintético; dependência a fármaco; abuso de drogas; sintomas de abstinência na dependência a fármaco; dependência a álcool; abuso de álcool e sintomas de abstinência na dependência a álcool; para diurese; para antinatriurese; para a influência do sistema cardiovascular; para o aumento da vigilância; para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos cortados; para o aumento de libido; para a modulação de atividade de movimento; para a ansiólise; para anestesia local e/ou para a inibição de efeitos colaterais indesejáveis, de preferência selecionados do grupo que consiste em hipertermia, hipertensão e broncoconstrição, é disparada pela administração de agonistas de receptor vaniloide 1 (Receptor de VR1/TRPV1), de preferência selecionado do grupo que consiste em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ- 249665, SDZ-249482, nuvanila e capsavanila.
[00499] Particularmente de preferência, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é adequada para o tratamento e/ou profilaxia de uma ou mais desordens e/ou doenças selecionadas do grupo que consiste em dor, de preferência de dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor na junta; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, de preferência selecionado do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, de preferência estados de deficiência cognitiva, particularmente de preferência desordens de memória; inflamações, de preferência inflamações da membrana de mucosa no intestino, nos olhos, na bexiga, na pele ou nasal; incontinência urinária; bexiga hipe- rativa (OAB); dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância a medicação, de preferência desenvolvimento de tolerância a opioides natural ou sintético; dependência a fármaco; abuso de drogas; sintomas de abstinência na dependência a fármaco; dependência a álcool; abuso de álcool e sintomas de abstinência na dependência a álcool.
[00500] Mais particularmente de preferência, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é adequada para o tratamento e/ou profilaxia de dor, de preferência de dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral.
[00501] A presente invenção ulteriormente se refere a um composto substituído de acordo com a presente invenção e também se apropriado a um composto substituído de acordo com a presente invenção e um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para o uso na regulação de receptor vaniloide 1 (VR1/TRPV1) , de preferência para o uso na inibição de receptor vaniloide 1 (VR1/TRPV1) e/ou estimulação de receptor vaniloide 1 (VR1/TRPV1).
[00502] A presente invenção, portanto ulteriormente se refere a um composto substituído de acordo com a presente invenção e também se apropriado a um composto substituído de acordo com a presente invenção e um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para o uso na profilaxia e/ou no tratamento de desordens e/ou doenças que são mediados, pelo menos em parte, por receptores vaniloides 1.
[00503] Em particular, a presente invenção, portanto ulteriormente se refere a um composto substituído de acordo com a presente invenção e também se apropriado a um composto substituído de acordo com a presente invenção e um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para o uso na profilaxia e/ou tratamento de desordens e/ou doenças selecionadas do grupo que consiste em dor, de preferência dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor na junta; hiperalgesia; alodinia; causal- gia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, de preferência selecionado do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, de preferência estados de deficiência cognitiva, particularmente de preferência desordens de memória; epilepsia; doenças respiratória, de preferência selecionadas do grupo que consiste em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga hiperativa (OAB); desordens e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenal; úlceras gástrica; síndrome do intestino irritável; acidentes vasculares cerebrais; irritações oculares; irritações na pele; doenças de pele neuróticas; doenças de pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simplex; inflamações, de preferência inflamações da membrana de mucosa no intestino, nos olhos, na bexiga, na pele ou nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; desordens alimentares, de preferência selecionado do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância a medicação, de preferência a opioides natural ou sintético; dependência a fármaco; abuso de drogas; sintomas de abstinência na dependência a fármaco; dependência a álcool; abuso de álcool e sintomas de abstinência na dependência a álcool; para diurese; para a antinatriurese; para a influência do sistema cardiovascular; para o aumento da vigilância; para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos cortados; para o aumento de libido; para a modulação de atividade de movimento; para a ansióli- se; para anestesia local e/ou para a inibição de efeitos colaterais indesejáveis, de preferência selecionados do grupo que consiste em hiper- termia, hipertensão e broncoconstrição, disparado pela administração de agonistas de receptor vaniloide 1 (Receptor de VR1/TRPV1), de preferência selecionado do grupo que consiste em capsaicina, resinife- ratoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanila e cap- savanila.
[00504] Mais particularmente preferido é um composto substituído de acordo com a presente invenção e também se apropriado a um composto substituído de acordo com a presente invenção e um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para o uso na profilaxia e/ou tratamento de dor, de preferência de dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e do visceral.
[00505] A presente invenção ulteriormente se refere ao uso de pelo menos um composto substituído de acordo com a presente invenção e também se apropriado ao uso de pelo menos um composto substituído de acordo com a presente invenção de um ou mais auxiliares farma- ceuticamente aceitáveis para a preparação de uma composição farmacêutica para a regulação de receptor vaniloide 1-(VR1/TRPV1), de preferência para inibição de receptor vaniloide 1-(VR1/TRPV1) e/ou para estimulação de receptor vaniloide 1-(VR1/TRPV1), e, ulteriormen- te para a profilaxia e/ou tratamento de desordens e/ou doenças que são mediados, pelo menos em parte, por receptores vaniloides 1, tais como, por exemplo, desordens e/ou doenças selecionadas do grupo que consiste em dor, de preferência dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor na junta; hiperalgesia; alodinia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, de preferência selecionado do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, de preferência estados de deficiência cognitiva, particularmente de preferência desordens de memória; epilepsia; doenças respiratória, de preferência selecionadas do grupo que consiste em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga hiperativa (OAB); desordens e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenal; úlceras gástrica; síndrome do intestino irritável; acidentes vasculares cerebrais; irritações oculares; irritações na pele; doenças de pele neuróticas; doenças de pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simplex; inflamações, de preferência inflamações da membrana de mucosa no intestino, nos olhos, na bexiga, na pele ou nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; desordens alimentares, de preferência selecionado do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância a medicação, de preferência a opioides natural ou sintético; dependência a fár- maco; abuso de drogas; sintomas de abstinência na dependência a fármaco; dependência a álcool; abuso de álcool e sintomas de abstinência na dependência a álcool; para diurese; para antinatriurese; para a influência do sistema cardiovascular; para o aumento da vigilância; para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; para o trata- mento de nervos cortados; para o aumento de libido; para a modulação de atividade de movimento; para a ansiólise; para anestesia local e/ou para a inibição de efeitos colaterais indesejáveis, de preferência selecionados do grupo que consiste em hipertermia, hipertensão e broncoconstrição, disparado pela administração de agonistas de receptor vaniloide 1 (Receptor de VR1/TRPV1), de preferência selecionado do grupo que consiste em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanila e capsavanila.
[00506] Outro aspecto da presente invenção é um método para a regulação de receptor vaniloide 1-(VR1/TRPV1), de preferência para a inibição de receptor vaniloide 1-(VR1/TRPV1) e/ou para a estimulação de receptor vaniloide 1-(VR1/TRPV1), e, ulteriormente, um método de tratamento e/ou profilaxia de desordens e/ou doenças, que são mediados, pelo menos em parte, por receptores vaniloides 1, em um mamífero, de preferência de desordens e/ou doenças selecionadas do grupo que consiste em dor, de preferência dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, do crônica, do neuropática, do visceral e dor na junta; hiperalgesia; alodinia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, de preferência selecionado do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, de preferência estados de deficiência cognitiva, particularmente de preferência desordens de memória; epilepsia; doenças respiratória, de preferência selecionadas do grupo que consiste em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga hiperativa (OAB); desordens e/ou lesões do trato gastroi-ntestinal; úlceras duodenal; úlceras gástrica; síndrome do intestino irritável; acidentes vasculares cerebrais; irritações oculares; irritações na pele; doenças de pele neuróticas; doenças de pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simplex; inflamações, de preferência inflamações da membrana de mucosa no intestino, nos olhos, na bexiga, na pele ou nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; desordens alimentares, de preferência selecionado do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância a medicação, de preferência a opioides natural ou sintético; dependência a fár- maco; abuso de drogas; sintomas de abstinência na dependência a fármaco; dependência a álcool; abuso de álcool e sintomas de abstinência na dependência a álcool; para diurese; for antinatriurese; para a influência do sistema cardiovascular; para o aumento da vigilância; para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos cortados; para o aumento de libido; para a modulação de atividade de movimento; para a ansiólise; para anestesia local e/ou para a inibição de efeitos colaterais indesejáveis, de preferência selecionados do grupo que consiste em hipertermia, hipertensão e bronco- constrição, disparado pela administração de agonistas de receptor va- niloide 1 (Receptor de VR1/TRPV1), de preferência selecionado do grupo que consiste em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil e capsavanila, que compreende administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção ao mamífero.
[00507] A eficácia contra dor pode ser mostrada, por exemplo, no modelo Bennett ou Chung in the Bennett or Chung model (Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363) ou pelo teste de formalina (por exemplo, de acordo com D. Dubuisson e outros, Pain 1977, 4, 161-174).
[00508] A presente invenção ulteriormente se refere a processos para a preparação de compostos substituídos de acordo com a invenção.
[00509] Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por um processo de acordo com o qual pelo menos um composto da Fórmula Geral (Q-II),
Figure img0049
[00510] em que R101, R102, R103 e R2 têm um dos significados expostos acima, é reagido em um meio de reação, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado, se apropriado na presença de pelo menos uma base, com um composto da Fórmula Geral (Q-III) com D = OH ou Hal,
Figure img0050
[00511] em que Hal representa um halogênio, de preferência Br ou Cl, e R7, R9, B, R115 e p cada um têm um dos significados expostos acima e A significa CH ou C(CH3), em um meio de reação, se apropri- ado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento ade- quado, se apropriado na presença de pelo menos uma base, para formar um composto da Fórmula Geral (Q),
Figure img0051
[00512] em que A representa CH ou C(CH3) e R101, R102, R103 e R2 bem como R7, R9, B, R115 e p têm um dos significados expostos acima;
[00513] ou no fato de que pelo menos um composto da Fórmula Geral (Q-II),
Figure img0052
[00514] em que R101, R102, R103 e R2 têm um dos significados expostos acima, é reagido para formar um composto da Fórmula Geral (Q- IV),
Figure img0053
[00515] em que R101, R102, R103 e R2 têm um dos significados expostos acima, em um meio de reação, na presença de fenila cloroformiate, se apropriado na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um reagente de acoplamento, e o dito composto é se apropriado purificado e/ou isolado, e um composto da Fórmula Geral (Q-IV) é reagido com um composto da Fórmula Geral (Q-V),
Figure img0054
[00516] em que R7, R9, B, R115 e p têm um dos significados expostos acima, e A significa N, em um meio de reação, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado, se apropriado na presença de pelo menos uma base, para formar um composto da Fórmula Geral (Q),
Figure img0055
[00517] em que A representa N e R101, R102, R103 e R2 bem como R7, R9, B, R115 e p têm um dos significados expostos acima.
[00518] A reação de compostos da Fórmula Geral acima indicada (Q-II) com carboxilic ácidos da Fórmula Geral acima indicada (Q-III), particularmente com D = OH, para formar compostos da Fórmula Geral acima indicada (Q) é realizada de preferência em um meio de reação selecionado do grupo que consiste em éter de dietila, tetra- hidrofurano, acetonitrila, metanol, etanol, (1,2)-dicloroetano, dimetil- formamida, diclorometano e misturas correspondentes, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento, de preferência selecionado do grupo que consiste em hexaflúorfosfato de 1- benzotriazolilóxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP), dicicloexilcarbodi- himida (DCC), N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-himida (EDCI), di-hisopropilcarbodi-himida, 1,1'-carbonildi-himidazol (CDI), N-óxido de hexaflúorfosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridino-1- il-metileno]-N-metilmetanamínio (HATU), hexaflúorfosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU), tetraflúorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), N- hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt), se apropriado na presença de pelo menos uma base orgânica, de preferência selecionada do grupo que consiste em trietilamina, piridina, di- metilaminopiridina, N-metilmorfoline e di-hisopropiletilamina, de prefe-rência a temperaturas de desde -70°C a 100°C.
[00519] Alternativamente, a reação de compostos da Fórmula Geral acima indicada (Q-II) com haletos de ácido carboxílico da Fórmula Geral acima indicada (Q-III) com D = Hal, em que Hal representa um halogênio como o grupo de saída, de preferência um átomo de cloro ou de bromo, para formar compostos da Fórmula Geral acima indicada (Q) é realizada em um meio de reação de preferência selecionado do grupo que consiste em éter de dietila, tetra-hidrofurano, acetonitrila, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano e misturas correspondentes, se apropriado na presença de uma base orgânica ou inorgânica, de preferência selecionado do grupo que consiste em trietila- mina, dimetilaminopiridina, piridina e di-hisopropilamina, a temperaturas de desde -70°C a 100°C.
[00520] Os compostos das fórmulas indicadas acima (Q-II), (Q-III), (Q-IV), e (Q-V) estão cada um comercialmente disponível e/ou pode ser preparado usando-se processos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Em particular, processos para preparar esses compostos são, por exemplo, revelados na WO 2010/127855-A2, e WO 2010/127856-A2. As partes correspondentes dessas referências são aqui considerados como sendo parte da revelação.
[00521] Todas as reações as quais podem ser aplicadas para a sintetização dos compostos de acordo com a presente invenção podem cada um ser realizada sob as condições convencionais com as quais a pessoa versada na técnica é familiar, por exemplo com relação a pressão ou a ordem em que os componentes são adicionados. Se apropriado, a pessoa versada na técnica pode determinar o ótimo procedimento sob as condições respectivas por realização de testes preliminares simples. Os produtos finais e intermediário obtidos usando-se as reações descritas aqui mais acima podem cada uma ser purificada e/ou isolada, se desejado e/ou exigido, usando-se métodos convencionais conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Processos de purificação adequados são, por exemplo, processos por extração e cromatografia preparativa. Todas as etapas de processo das sequências de reação que podem ser aplicadas para a sintetização dos compostos de acordo com a presente invenção bem como a purificação e/ou isolamento respectivo de produtos finais ou intermediários, podem ser realizados parcialmente ou totalmente sob uma atmosfera de gás inerte, de preferência sob uma atmosfera de nitrogênio.
[00522] Os compostos substituídos de acordo com a invenção podem ser isolados tanto na forma de suas bases livres, quanto também na forma de sais correspondentes, em particular sais fisiologicamente aceitáveis, e ulteriormente na forma de um solvato tal como hidrato.
[00523] As bases livres dos compostos substituídos respectivos de acordo com a invenção podem ser convertidas nos sais correspondentes, de preferência sais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, de preferência com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfôni- co, ácido p-toluenossulfônico, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandéli- co, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 ou 4- aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido α-lipoico, acetil gli- cina, ácido hipúrico, ácido fosfórico e/ou ácido aspártico. As bases livres dos compostos substituídos inventivos respectivos e de estereoi- sômeros correspondentes podem do mesmo modo ser convertidos nos sais fisiologicamente aceitáveis correspondentes usando-se o ácido livre ou um sal de um aditivo de açúcar, tal como, por exemplo, sacarina, ciclamato ou acessulfama.
[00524] Correspondentemente, os compostos substituídos de acordo com a invenção tais como os ácidos livres dos compostos substituídos de acordo com a invenção podem ser convertidos nos sais fisiologicamente aceitáveis correspondentes por reação com uma base adequada. Exemplos incluem os sais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso ou sais de amônio [NHxR4-x]+, em que x = 0, 1, 2, 3 ou 4 e R representa um resíduo de C1-4 alquila ramificado ou não ramificado.
[00525] Os compostos substituídos de acordo com a invenção e do estereoisômeros correspondentes podem ser apropriados, como os ácidos correspondentes, as bases ou sais correspondentes desses compostos, também serem obtidos na forma de seus solvatos, de pre-ferência na forma de seus hidratos, usando-se métodos convencionais conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[00526] Se os compostos substituídos de acordo com a invenção forem obtidos, depois de sua preparação, na forma de a mistura de seus estereoisômeros, de preferência na forma de seus racematos ou outras misturas de seus vários enantiômeros e/ou diastereômeros, eles podem ser separados e se apropriados isolados usando-se processos convencionais conhecidos pela pessoa versada na técnica. Exemplos incluem processos de separação cromatográficos, em particular processos de cromatografia líquida sob pressão normal ou sob pressão elevada, de preferência processos de MPLC e HPLC, e também processos de cristalização funcional. Esses processos permitem enantiômeros individuais, por exemplo sais diastereoméricos formados por meio de HPLC de fase estacionária quiral ou por meio de cristalização com ácidos qui- rais, por exemplo, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico ou ácido (+)-10- canforsulfônico, a serem separados uns dos outros.
[00527] Os produtos químicos e componentes de reação usados nas reações e esquemas descritos abaixo estão disponíveis comercialmente ou em cada caso pode ser preparado por métodos convencionais conhecidos pela pessoa versada na técnica Esquema de reação geral 1 (Esquema 1):
Figure img0056
alkyl = alquil wherein = quando or = ou
[00528] Na etapa j01 um haleto de ácido J-0, em que Hal de preferência representa Cl ou Br, pode ser esterificado usando-se metanol para formar o composto J-I por meio de métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar.
[00529] Na etapa j02 o pivalato de metila J-I pode ser convertido em uma oxoalquilnitrila J-II por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, usando-se acetonitrila CH3- CN, se apropriado na presença de uma base.
[00530] Na etapa j03 o composto J-II pode ser convertido em um derivado de pirazolila amino-substituído J-III por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, usando-se hidrato de hidrazina, com ciclização.
[00531] Na etapa j04 o composto de amino J-III pode primeiramente ser convertido em um sal de diazônio por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, usando-se ni- trito, e o sal de diazônio pode ser convertido em um derivado de pira- zolila ciano-substituído J-IV com eliminação de nitrogênio usando-se um cianeto, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento.
[00532] Na etapa j05 o composto J-IV pode ser substituído na posição N por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, usando-se um haleto de estrutura da parte (QS2), isto é, Hal-(QS2), se apropriado na presença de a base e/ou um reagente de acoplamento, em que Hal é de preferência Cl, Br ou I, ou usando-se um ácido borônico B(OH)2(QS2) ou um éster de ácido borônico correspondente, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento e/ou uma base e o composto J-V podem desse modo ser obtidos.
[00533] Alternativamente, uma segunda trajetória de síntese, em que na etapa k01 um éster K-0 é primeiramente reduzido para formar o aldeído K-I por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo usando-se reagentes de hidrogenação adequados tais como hidretos de metal, é adequado para a preparação do composto J-V.
[00534] Na etapa k02 o aldeído K-I pode então ser reagido com uma hidrazina K-V, que pode ser obtido na etapa k05, que parte da amina primária K-IV, por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, para formar a hidrazina K-II por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica com eliminação de água.
[00535] Na etapa k03 a hidrazina K-II pode ser halogenada, de preferência clorada, por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica com a ligação dupla intacta, tal como, por exemplo, usando-se um reagente de cloração tal como NCS, e o composto K-III podem desse modo ser obtidos.
[00536] Na etapa k04 o haleto de hidrazonoila K-III pode ser convertido em um composto ciano-substituído J-V por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, usando-se uma nitrila halogênio-substituída, com ciclização.
[00537] Na etapa j06 o composto J-V pode ser hidrogenado por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, usando-se um catalisador adequado tal como paládio/carvão ativado ou usando-se reagentes de hidrogenação adequados, e o composto (Q-II) podem desse modo ser obtidos.
[00538] Na etapa j07 o composto (Q-II) pode ser convertido no composto (Q-IV) por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, usando-se cloroformeato de feni- la, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento e/ou uma base. Além dos métodos revelados no presente documento para a preparação de ureias assimétricas usando-se cloroformeato de feni- la, há ulteriormente processos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, com base no uso de derivados ácido carbônico ativado ou isocianatos, se apropriados.
[00539] Na etapa j08 a amina (Q-V) pode ser convertida no composto de ureia (Q) (em que A = N). Isso pode ser alcançado por reação com (Q-IV) por meio de métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, se apropriado na presença de uma base.
[00540] Na etapa j09 a amina (Q-II) pode ser convertida na amida (Q) (em que A = CH ou C(CH3)). Essa pode, por exemplo, ser alcançada por reação com um haleto de ácido, de preferência um cloreto da fórmula (Q-III) com D = Hal por meio de métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, se apropriado na presença de uma base ou por reação com um ácido da fórmula (Q-III) com D = OH, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento adequado, por exemplo, HATU ou CDI, se apropriado com a adição de uma base. Ulteriormente, a amina (Q-II) pode ser convertida na amida (Q) (em que A = CH ou C(CH3)) por reação de um composto (Q-IIIa) por meio de métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, se apropriado na presença de uma base.
[00541] Os compostos de acordo com general formula (Q), em que A = N, podem ser ulteriormente preparados por uma sequência de reação de acordo com esquema de reação geral 2. Esquema de reação geral 2 (esquema 2)
Figure img0057
Whrein = onde
[00542] Na etapa v1 o composto (Q-V) pode ser convertido no composto (Q-Va) por meio de métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, usando-se cloroformeato de feni- la, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento e/ou uma base. Além dos métodos revelados no presente documento para a preparação de ureias assimétricas usando-se cloroformeato de feni- la, há ulteriormente processos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, com base no uso de derivados de ácido carbônico ativados ou isocianatos, se apropriado.
[00543] Na etapa v2 a amina (Q-II) pode ser convertida no composto de ureia (Q) (em que A = N). Isso pode ser alcançado por reação com (Q-Va) por meio de métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, se apropriado na presença de uma base.
[00544] Os métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar para a realização das etapas de reação de j01 a j09 e também de k01 a k05 bem como v1 e v2 podem ser inferidos dos trabalhos padrão na química orgânica tal como, por exemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A e B, Springer, 5a edição, 2007; team of authors, Compendium of Organic Synthetic Métodos, Wiley & Sons. Além disso, outros métodos e também referências de literatura podem ser expedidas pelas bases de dados comuns tais como, por exemplo, a base de dados Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL ou the SciFinder® database of the American Chemical Society, Washington, US.
EXEMPLOS
[00545] Os seguintes exemplos ulteriormente ilustram a invenção, mas não devem ser interpretados como limitante de seu escopo.
[00546] A indicação "equivalentes" ("eq." ou "eq" ou "equiv.") significa equivalentes molares, "RT" ou "rt" significa temperatura ambiente (23 ± 7°C), "M" são indicações de concentração em mol/l, "aq." significa aquosa, "sat." significa saturada, "sol." significa solução, "conc." significa concentrada.
[00547] Outras abreviações:
[00548] d dias
[00549] AcOH ácido acético
[00550] BH3^S(CHβ)2 complexo de boro-sulfeto de metila (BH3-DMS)
[00551] BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila
[00552] salmoura solução de cloreto de sódio aquosa saturada
[00553] n-BuLi n-butillítio
[00554] CC cromatografia de coluna sobre sílica gel
[00555] CH3COOK acetato de potássio
[00556] DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en
[00557] DCM diclorometano
[00558] DIPEA di-hisopropiletilamina
[00559] DMA dimetilamina
[00560] DMAP 4-dimetilaminopiridina
[00561] DMF N,N-dimetilformamida
[00562] DMSO sulfóxido de dimetila
[00563] DPPF 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
[00564] EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-himida
[00565] himida EDCI cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodi-
[00566] éter éter de dietila
[00567] EtOAc acetato de etila
[00568] EtOH etanol
[00569] h hora(s)
[00570] GC cromatografia gasosa
[00571] HBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio hexa- flúorfosfato
[00572] HOBt N-hidroxibenzotriazol
[00573] H2O água
[00574] m/z razão de massa para carga
[00575] MeOH metanol
[00576] MeCN acetonitrila
[00577] min ou min. minutos
[00578] MS espectrometria de massa
[00579] NBS N-bromosuccinamida
[00580] TEA trietilamina
[00581] NiBr2 complexo de brometo de níquel(II) e 2,2'-bipiridina
[00582] NMO N-metilmorfolina-N-óxido
[00583] NMP N-metil-2-pirrolidon
[00584] Pd / C paládio sobre carvão vegetal
[00585] Pd2(dba)3 tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0)
[00586] Pd(dppf)Cl2 [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)
[00587] Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfine)paládio(0)
[00588] PE éter de petróleo
[00589] TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio
[00590] TBTU tetraflúorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurónio TBDMSCl Cloreto de terc-butildimetilsilila
[00591] TLC cromatografia de camada fina
[00592] TFA ácido triflúoracético
[00593] THF tetra-hidrofurano
[00594] v/v volume para volume
[00595] w/w peso em peso
[00596] Os rendimentos dos compostos preparados não foram oti-
[00597] Todas as temperaturas não são corrigidas
[00598] Todos os materiais de partida que não são explicitamente descritos foram ou comercialmente disponíveis (os detalhes dos fornecedores tais como, por exemplo, Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Ba- chem, Fluka, FlúorChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixSci- entific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood, etc. podem ser encontrados nas Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US ou nas SciFinder® Database da ACS, Washington DC, US, respectivamente, por exemplo) ou a sua síntese já foi descrita precisamente na literatura especialista (diretrizes experimentais podem ser encontradas nas Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL ou as SciFinder® Database da ACS, Washington DC, US, respectivamente, por exemplo) ou podem ser preparados usando-se os métodos conhecidos convencionais pela pessoa versada na técnica.
[00599] A fase estacionária usada para a cromatografia de coluna era sílica gel 60 (de 0,04 - 0,063 mm) da E. Merck, Darmstadt.
[00600] As razões de misturação de solventes ou eluentes para cromatografia são especificadas em v/v.
[00601] Todos os produtos de intermediário e compostos exemplares foram analiticamente caracterizados por meio de espectroscopia de 1H-RMN. Além disso, testes de espectrometria de massa (MS, m/z for [M+H]+) foram realizados para todos os compostos exemplares e produtos de intermediário selecionados.
[00602] Síntese de produtos de intermediário selecionados:
Síntese de (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (etapas j01-j06)
[00603] Etapa j01: Cloreto de pivaloíla (J-0) (1 eq., 60 g) foi adicionado gota a gota a uma solução de metanol (120 mL) no período de 30 min a 0°C e a mistura foi agitada por uma hora a temperatura ambiente. Depois da adição de água (120 mL), a fase orgânica separada foi lavada com água (120 mL), foi seca sobre sulfato de sódio e foi co- destilado com diclorometano (150 mL). O produto líquido J-I era capaz de ser obtido a 99% de pureza (57 g).
[00604] Etapa j02: NaH (50% em óleo de parafina) (1,2 equivalentes, 4,6 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (120 mL) e a mistura foi agitada por alguns minutos. Acetonitrila (1,2 equivalentes, 4,2 g) foi adicionada gota a gota no período de 15 min e a mistura foi agitada por outros 30 min. O pivalato de metila (J-I) (1 equivalentes, 10 g) foi adicionado gota a gota no período de 15 min e a mistura de reação foi submetida a refluxo por 3 h. Depois da reação completa, a mistura de reação foi colocada em água gelada (200 g), foi acidificada para pH 4,5 e foi extraída com diclorometano (12 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, foram destiladas e depois da recristalização a partir de n-hexano (100 mL) 5 g do produto (J-II) (51% de rendimento) era capaz de ser obtido como uma substância marrom sólida.
[00605] Etapa j03: A temperatura ambiente 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila (J-II) (1 equivalentes, 5 g) foi colocada em etanol (100 mL), foi misturada com hidrato de hidrazina (2 equivalentes, 4.42 g) e foi submetida a refluxo por 3 h. O resíduo obtido depois da remoção do etanol por destilação foi colocado em água (100 mL) e foi extraído com acetato de etila (300 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido sob vácuo e o produto (J- III) (5 g, 89% de rendimento) foi obtido como um sólido vermelho claro depois da recristalização a partir de n-hexano (200 mL).
[00606] Etapa j04: 3-Terc-butil-1H-pirazol-5-amina (J-III) (1 equivalentes, 40 g) foi dissolvida em HCl diluído (120 mL de HCl em 120 mL de água) e foi misturada gota a gota com NaNO2 (1,03 equivalentes, 25 g em 100 mL) a 0 - 5°C sobre um período de 30 min. Depois da agitação por 30 minutos, a mistura de reação foi neutralizada com Na2CO3. Um sal de diazônio obtido por reação de KCN (2,4 equivalentes, 48 g), água (120 mL) e CuCN (1,12 equivalentes, 31 g) foi adicionado gota a gota à mistura de reação no período de 30 min e a mistura foi agitada por a ulteriormente 30 min a 75°C. Depois da reação completa, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 500 mL), as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo. A purificação (sílica gel: 100200 malhas, eluente: 20% de acetato de etila/n-hexano) do resíduo por cromatografia de coluna produzia um sólido branco (J-IV) (6,5 g, 15%).
[00607] Etapa j05 (método 1):
[00608] 3-terc.-butil-1H-pirazol-5-carbonitrila (J-IV) (10 mmoles) foi adicionada a uma suspensão de NaH (60%) (12,5 mmoles) em dimetil- formamida (20 mL) a temperatura ambiente enquanto se agitando. Depois da agitação por 15 minutos, 1-iodo-3-clorobenzeno (37,5 mmoles) foi adicionado gota a gota a essa mistura de reação a temperatura ambiente. Depois da agitação por 30 min a 100°C, a mistura de reação foi misturada com água (150 mL) e foi extraída com diclorometano (3 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e solução de NaCl sat. (100 mL) e foi seca sobre sulfato de magnésio. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas, eluente: várias misturas de acetato de etila e cicloexano como o solvente móvel) e o produto J-V foi obtido.
[00609] Etapa j05 (método 2):
[00610] A mistura de 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carbonitrila (J-IV) (10 mmol), a ácido borônico B(OH)2(3-clorofenila) ou um éster de ácido borônico correspondente (20 mmoles) e acetato de cobre (II) (15 mmoles) é colocada em diclorometano (200 mL), é misturada com piridina (20 mmols) enquanto se agitando a temperatura ambiente e a mistura é agitada por 16 h. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas, eluente: várias misturas de acetato de etila e cicloexano como o solvente móvel) e o produto J-V é desse modo obtido.
[00611] Etapa j06: (método 1):
[00612] J-V foi dissolvido juntamente com paládio sobre carbono (10%, 500 mg) e HCl concentrado (3 mL) em metanol (30 mL) e foi exposto a uma atmosfera de hidrogênio por 6 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (sílica gel: 100-200 malhas, eluente: acetato de etila) e o produto (U-II) foi desse modo obtido.
[00613] Etapa j06: (método 2):
[00614] J-V foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e BH3^S(CH3)2 (2,0 M em tetra-hidrofurano, 3 mL, 3 equivalentes) foi adicionado ao mesmo. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 8 h, HCl a 2 N aq. (2 N) foi adicionado à mesma e a mistura de reação foi submetida a refluxo por a ulteriormente 30 minutos. A mistura de reação foi misturada com solução de NaOH aq. (2 N) e foi lavada com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl aq. saturada e foram secas sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas, eluente: várias misturas de diclorometano e metanol como o solvente móvel) e o produto (U-II) é desse modo obtido.
[00615] Os seguintes outros produtos de intermediário foram/podem ser sintetizados de um modo similar usando-se o processo descrito aqui mais acima sob 1.:
Figure img0058
[00616] 2. Síntese de 1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il- metanamina (etapas k01-k05 e j06)
[00617] Etapa k01: LAlH (hidreto de lítio alumínio) (0,25 equivalente, 0,7 g) foi dissolvido em éter de dietila seco (30 mL) sob uma atmosfera gasosa protetora e foi agitado por duas horas a temperatura ambiente. A suspensão obtida foi colocada em éter de dietila (20 mL). Etil-2,2,2-triflúoracetato (K-0) (1 equivalente, 10 g) foi colocado em éter de dietila seco (20 mL) e foi adicionado gota a gota à suspensão a -78°C sobre um período de uma hora. A mistura foi então agitada por umas outras d horas a -78°C. Etanol (95%) (2.5 mL) foi então adicionado gota a gota, a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e foi colocado em água gelada (30 mL) com H2SO4 concentrado (7,5 mL). A fase orgânica foi separada e foi concentrada sob vácuo e o produto de reação K-I foi imediatamente introduzido para den- tro da próxima etapa de reação k02.
[00618] Etapa k05: 3-cloroanilina (K-IV) (1 equivalente, 50 g) foi dissolvida a -5 até 0°C em HCl concentrado (300 mL) e foi agitada por 10 min. A mistura de NaNO2 (1,2 equivalentes, 32,4 g), água (30 mL), SnCl2^2H2O (2.2 equivalentes, 70.6 g) e HCl concentrado (100 mL) foi adicionado gota a gota sobre um período de 3 h enquanto mantendo- se a temperatura. Depois da agitação por outras duas horas a -5 até 0°C, a mistura de reação foi ajustada para pH 9 usando-se solução de NaOH e foi extraída com acetato de etila (250 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas, eluente: 8% de acetato de etila/n-hexano) produzia 40 g (72%) de (3-clorofenil)hidrazina (K-IV) como um óleo marrom.
[00619] Etapa k02: O aldeído (K-I) (2 equivalentes, 300 mL) obtido a partir de k01 e (3-clorofenil)hidrazina (K-IV) (1 equivalente, 20 g) foram colocados em etanol (200 mL) e foram submetidos a refluxo por 5 h. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas, eluente: n-hexano) e o produto (25 g, 72%) K-II foi obtido como um óleo marrom.
[00620] Etapa k03: A hidrazina K-II (1 equivalente, 25 g) foi dissolvida em dimetilformamida (125 mL). N-clorossuccinimida (1.3 equivalentes, 19,5 g) foi adicionada em porções a temperatura ambiente no período de 15 min e a mistura foi agitada por 3 h. A dimetilformamida foi removida por destilação e o resíduo foi colocado em acetato de eti- la. O acetato de etila foi removido sob vácuo, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas, eluen- te: n-hexano) e o produto K-III (26,5 g, 92%) foi obtido como um óleo de cor rosa.
[00621] Etapa k04: A temperatura ambiente o cloreto de hidrazonoi- la K-III (1 equivalente, 10 g) foi colocado em tolueno (150 mL) e foi misturado com 2-cloroacrilonitrila (2 equivalentes, 6,1 mL) e trietilami- na (2 equivalentes, 10,7 mL). Essa mistura de reação foi agitada por 20 h a 80°C. A mistura foi então diluída com água (200 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas, eluente: 5% de acetato de etila/n-hexano) e o produto (5.5 g, 52%) foi obtido como um sólido branco J-V.
[00622] Etapa j06 (método 3):
[00623] A carbonitrila J-V (1 equivalente, 1 g) foi dissolvida em solução de amônia metanólica (150 mL, 1:1) e foi hidrogenada em um cubo H (10 bar, 80°C, 1 mL/min, 0,25 mol/L). Depois da remoção do solvente sob vácuo, (1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metanamina (II) era capaz de ser obtida como um sólido branco (0,92 g, 91%).
[00624] A seguir outros produtos de intermediário foram/podem ser sintetizados de um modo similar usando-se o processo descrito aqui mais acima sob 2.:
Figure img0059
[00625] 3. Preparação de (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de metil fenila
Figure img0060
[00626] Etapa a: A uma solução de (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H- pirazol-5-il)metanamina (5 g, 18 mmoles) em dimetilformamida (25 mL), carbonato de potássio (9,16 g, 66 mmoles, 3,5 eq) foi adicionado e foi resfriado o conteúdo para 0°C. Então cloroformeato de fenila (3,28 g (2,65 mL), 20 mmoles, 1,1 equivalentes) foi adicionado gota a gota por 15 minutos e a mistura de reação total foi agitada por outros 15 minutos a 0°C. Progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila-n-hexano). Na conclusão da reação, conteúdo da reação foi filtrado, filtrado foi diluído com água fria (100 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 25 mL). Camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 mL), foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: 100200 malhas, eluente: 10% de acetato de etila em n-hexano) para fornecer o produto exigido como um sólido branco (3,2 g, 45%).
[00627] 4. Preparação de cloridrato de (1-(3-clorofenil)-3-ciclopropil- 1H-pirazol-5-il)metanamina
Figure img0061
[00628] Etapa a: A uma solução de etóxido de sódio (frescamente preparada por dissolução de sódio (1 g, 8,2 mmoles, 1,2 equivalentes) em etanol (30 mL)), oxalato de dietila (0,92 mL, 6,85 mmoles, 1 equivalente) foi adicionado a temperatura ambiente seguido pela adição de ciclopropil metil cetona (0,74 mL, 7,5 mmoles, 1,1 equivalentes) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada por 3 horas. Água fria (10 mL) foi adicionada e etanol foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi diluída com HCl aq. a 2 N (15 mL) e foi extraída com éter de dietila (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada para dar um líquido marrom pálido (400 mg, 31%).
[00629] Etapa b: A uma solução do produto da etapa-a (200 mg, 0,543 mmol, 1 equivalente) em etanol (8 mL), cloridrato de metoxilami- na (30% de solução em água, 0,4 mL, 0,651 mmol, 1,2 equivalentes) foi adicionado a temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por uma hora. etanol foi evaporado sob pressão reduzida e a camada aquosa residual foi extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para dar um líquido amarelo pálido (180 mg, 78%).
[00630] Etapa c:A mistura do produto da etapa-b (1,1 g, 5,164 mmoles, 1 equivalente) e cloridrato de 3-clorofenil hidrazina (1,84 g, 10,27 mmoles, 2 equivalentes) foi colocado em ácido acético (20 mL), 2-metóxi etanol (10 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 105°C por 3 h. Solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. Purificação por cromatografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas; eluente: ace- tato de etila-éter de petróleo (4:96)) forneceu um semi-sólido marrom pálido (1,15 g, 77%).
[00631] Etapa d: A uma solução do produto da etapa-c (2,5 g, 8,62 mmoles, 1 eq) em tetra-hidrofurano (15 mL) -metanol (9 mL) - água (3 mL), hidróxido de lítio (1,08 g, 25,71 mmoles, 3 equivalentes) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada por duas horas a temperatura ambiente. Solvente foi evaporado e pH do resíduo foi ajustado para 3~sing HCl aquoso a 2 N (1,2 mL). A camada aquosa ácida foi extraída com acetato de etila (2 x 60 mL); a camada orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido quase branca (1,4 g, 62%).
[00632] Etapa e: A uma solução do produto da etapa-d (1,4 g, 5,34 mmoles, 1 equivalente) em 1,4-dioxano (30 mL), piridina (0.25 mL, 3,2 mmoles, 0,6 equivalente) e di-terc-butil dicarbonato (1,4 mL, 6,37 mmoles, 1,2 equivalentes) foram adicionados a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos na mesma temperatura. Bicarbonato de amônio (0,84 g, 10,63 mmoles, 2 equivalentes) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl a 2 N (20 mL), água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. Purificação por cromatografia de coluna (sílica gel: 100-200 malhas; eluente: acetato de etila-éter de petróleo (16:84)) deu um sólido branco (1 g, 72%).
[00633] Etapa f: A uma solução do produto da etapa-e (2 g, 7,66 mmoles, 1 equivalente) em tetra-hidrofurano (25 mL), BH3.DMS (1,44 mL, 15,32 mmoles, 2 equivalentes) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi aquecida a 70°C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e metanol (15 mL) foi adicionado e mistura de reação foi aquecida até refluxo por uma hora. A mistura de reação foi trazida para a temperatura ambiente e solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter (15 mL), foi resfriado para 0°C e uma solução de HCl em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado (pH da mistura de reação ~4). O sólido precipitado foi filtrado e foi lavado com éter de dietila (5 mL, duas vezes) para dar o composto de sal de clori- drato como um sólido branco (600 mg, 28%).
[00634] Síntese de compostos exemplares:
[00635] Preparação de amidas (A = CH ou C(CH3))
[00636] Direções gerais para reação de aminas da Fórmula Geral (Q-II) com ácidos carboxílicos da Fórmula Geral ou derivados de ácido carboxílico da Fórmula Geral (Q-III) para formar compostos da Fórmula Geral (Q), em que A = CH ou C(CH3) (amidas), como no esquema 1 (etapa j09).
[00637] Método A:
[00638] O ácido da Fórmula Geral (Q-III) (1 equivalente), a amina da Fórmula Geral (Q-II) (1,2 equivalentes) e EDCI (1,2 equivalentes) são agitados em DMF (10 mmoles de ácido/20 mL) por 12 horas a RT e água é subsequentemente adicionada aos mesmos. A mistura de reação é repetidamente extraída com EtOAc, a fase aquosa é saturada com NaCl e subsequentemente é re-extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com HCl a 1 N e salmoura, foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido sob vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de flash (SiO2, EtO- Ac/hexano em razões diferentes tal como 1:2) e o produto (Q) é desse modo obtido.
[00639] Método B:
[00640] O ácido da Fórmula Geral (Q-III) (1 equivalente) e a amina da Fórmula Geral (Q-II) (1,1 equivalentes) são dissolvidos em dicloro- metano (1 mmol de ácido em 6 mL) e são misturados com EDCI (1,5 equivalentes), HOBt (1,4 equivalentes) e trietilamina (3 equivalentes) a 0°C. A mistura de reação é agitada por 20 horas a temperatura ambiente e o produto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano/EtOAc em razões diferentes tal como 2:1) e (Q) é desse modo obtido.
[00641] Método C:
[00642] O ácido da Fórmula Geral (Q-III) (1 equivalente) é primeiramente misturado com um agente de cloração, de preferência com cloreto de tionila e a mistura obtida desse modo é fervida sob refluxo e o ácido (Q-III) é desse modo convertido no cloreto de ácido correspondente. A amina da Fórmula Geral (Q-II) (1,1 equivalentes) é dissolvido em diclorometano (1 mmol de ácido em 6 mL) e é misturado com trieti- lamina (3 equivalentes) a 0°C. A mistura de reação é agitada por 20 horas a temperatura ambiente e o produto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano/EtOAc em razões diferentes tal como 2:1) e (Q) é desse modo obtido.
[00643] Método D:
[00644] O éster de fenila (Q-IIIa) (1 equivalente) e a amina correspondente (Q-II) (1,1 equivalentes) são dissolvidos em THF (10 mmoles da mistura de reação em 120 mL) e foram agitados por 16 h a temperatura ambiente depois da adição de DBU (1,5 equivalentes). Depois da remoção do solvente sob vácuo, o resíduo obtido é purificado por meio de cromatografia de flash (SiO2, EtOAc/hexano em razões diferentes tal como 1:1) e (Q) é desse modo obtido.
[00645] 2. Preparação de ureias (A = N)
[00646] Direções gerais para a reação de aminas da Fórmula Geral (Q-II) ou (Q-V) com cloroformeato de fenila para formar compostos da fórmula (Q-IV) ou (Q-Va) (esquema 1, etapa j07 e esquema 2, etapa v1) e subsequente reação de compostos da fórmula (Q-IV) com aminas da Fórmula Geral (Q-V) (esquema 1, etapa j08) ou dos compostos da fórmula (Q-Va) com aminas da Fórmula Geral (Q-II) (esquema 2, etapa v2) para formar compostos da Fórmula Geral (Q), em que A = N:
[00647] Etapa j07/etapa v1: A amina da Fórmula Geral (Q-II) ou (Q- V) (1 equivalente) é colocada em diclorometano (10 mmoles de amina em 70 mL) e cloroformeato de fenila (1,1 equivalentes) é adicionado à mesma a temperatura ambiente e a mistura é agitada por 30 minutos. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o resíduo é purificado por meio de cromatografia de flash (SiO2, éter de dietila/hexano em razões diferentes tal como 1:2) e (Q-IV) ou (Q-Va) é desse modo obtido.
[00648] Etapa j08/etapa v2: O éster de fenila de ácido carbâmico (Q-IV) ou (Q-Va) obtido (1 equivalente) e a amina correspondente (Q- V) ou (Q-II) (1.1 equivalentes) são dissolvidos em THF (10 mmoles da mistura de reação em 120 mL) e foram agitados por 16 horas a temperatura ambiente depois da adição de DBU (1,5 equivalentes). Depois da remoção do solvente sob vácuo, o resíduo obtido é purificado por meio de cromatografia de flash (SiO2, EtOAc/hexano em razões diferentes tal como 1:1) e (Q) é desse modo obtido.
[00649] Síntese dos compostos exemplares:
[00650] Os compostos exemplares de A1 a A159 foram obtidos por um dos métodos revelados antes e aqui em seguida. A pessoa versada na técnica está ciente que método tem de ser empregado para se obter um composto exemplar particular. Síntese Detalhada dos Compostos Selecionados Síntese de exemplo A17: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-ureia
Figure img0062
[00651] Etapa 1: A uma solução agitada de (3-terc-butil-1-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntese descrita, por exemplo, A18) (81 mg, 0,31 mmol, 1.0 eq.) em MeCN (7 mL) foi adicionado TEA (0,17 mL, 1,2 mmoles, 4,0 eq.) seguido por 3-flúor-4-(2- metoxietóxi)fenilcarbamato de fenila (95 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq.) a temperatura ambiente e foi agitada até o refluxo por 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc/n-hexano 1:1) para fornecer o exemplo A17 (121 mg; 83%). Síntese de exemplo A18: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol- 3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-ureia
Figure img0063
step = etapa
[00652] Etapa 1: A uma suspensão agitada de metil glicol (2,2 mL, 28,28 mmoles, 1,5 eq.) e K2CO3 (7,8 g, 56,60 mmoles, 3,0 eq.) em DMF (20 mL) foi adicionado 1,2-diflúor-4-nitrobenzeno (3,0 g, 18,85 mmoles, 1,0 eq.) e a mistura foi agitada por 16 h a 70°C. A mistura de reação foi resfriada e foi diluída com água (30 mL) e foi extraída com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi separada e foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), e foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto foi lavado com n-pentano (30 mL) para se obter 2-flúor-1-(2-metoxietóxi)-4- nitrobenzeno (3 g, 74%, como um sólido; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0,2).
[00653] Etapa 2: A uma solução agitada de 2-flúor-1-(2- metoxietóxi)-4-nitrobenzeno (2,5 g, 11,62 mmoles, 1,0 eq.) em etanol (20 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (500 mg) e foram agitados na atmosfera de gás de hidrogênio. O catalisador foi filtrado sobre uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para dar 3-flúor-4-(2- metoxietóxi)anilina (2.0 g, 93,9%; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,3).
[00654] Etapa 3: A uma solução agitada de 3-flúor-4-(2- metoxietóxi)anilina (2,0 g, 10,8 mmoles, 1,0 eq) em acetona (50 mL) foram adicionados piridina (2,5 mL, 32,4 mol, 3,0 eq.) e cloroformeato de fenila (1,36 mL, 10,8 mmoles, 1,0 eq.) a 0°C e foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL), foi lavado com água (100 mL), salmoura (20 mL) e foi evaporado novamente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando-se EtOAc/PE (1:4) como eluente para fornecer 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilcarbamato de fenila (2,7 g, 76,8%) como um sólido branco (sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,5).
[00655] Etapa 4: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (102 mg, 0,327 mmol, 1,0 eq.) em DCM (5,0 mL) foi adicionado TEA (1,36 mL, 0,981 mmol, 3,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilcarbamato de fenila (100 mg, 0,327 mmol, 1,0 eq.) a temperatura ambiente e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e foi extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (5 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidro, e o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna de alumina neutra usando-se MeOH/CHCl3 (1:9) como eluente para fornecer 1-((1-(3-clorofenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)- fenil)ureia (exemplo A18) (85 mg, 53%) como um sólido branco (sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:9), Rf: 0,5). Síntese de exemplo A25: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol- 3-il]-metil]-3-[4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-3-flúor-fenil]-ureia
Figure img0064
step = etapa
[00656] Etapa 1: A uma solução agitada de 1 (300 mg, 1,91 mmoles) em DMF anidro foi adicionado hidreto de sódio (99 mg, 2,48 mmoles) e 3-cloro-1,2-propanodiol 2 (0,21 mL, 2,48 mmoles).A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro sob refluxo. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente quando a reação esta- va acabada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi filtrada. O solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 3 (234 mg, 53%).
[00657] Etapa 2: Material de partida 3 (234 mg, 1,01 mmoles) foi dissolvido em MeOH. Pd/C (23 mg) foi adicionado a ele. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por duas horas sob H2. TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um composto desejado 4. (202 mg, 99 %)
[00658] Etapa 3: Composto 4 (202 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em MeCN. À mistura de reação foram adicionados a piridina (0,09 mL, 1,10 mmol) e cloroformeato de fenila (0,14 mL, 1,10 mmoles) e foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com água e foi extraída com EtOAc. A parte orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para dar um composto 5 puro. (81 mg, 25%)
[00659] Etapa 4: A uma solução de composto 5 (40 mg, 0,12 mmol) em DMF foi adicionado DMAP (15 mg, 0,12 mmol) e amina 6 (38 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 50°C de um dia para o outro (cerca de 12 - 15 h). TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com água e foi extraída com EtOAc. A parte orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir um composto puro 7 (57 mg, 90%).
[00660] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1 H, Ar-NH), 7,74 (s, 1 H, Ar-H), 7,61 (m, 3 H, Ar-H), 7,40 (dd, 1 H, J1 = 13,92 Hz, J2 = 2,19 Hz, Ar-H), 7,05 (t, 1 H, J = 9,15 Hz, Ar-H), 6,98 (m, 1 H, Ar-H), 6,81 (s, 1 H, Ar-H), 6,72 (t, 1 H, J = 5,49 Hz, Ar-H), 5,10 (m, 1 H, R- CH(OH)-R'), 4,60 (t, 1 H, J = 8,61 Hz, R-CH-O), 4,38 (m, 3 H, ArO-CH2 e R-CH(OH)-R’), 4,28 ~ 4,16 (m, 2 H, Ar-CH2) Síntese de exemplo A30: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-acetamida
Figure img0065
step = etapa
[00661] Etapa 1: A mistura de potássio terc-butóxido (5,58 g) em NMP (40 mL) foi resfriada sob nitrogênio para -20°C. A mistura de 2- flúornitrobenzeno (2 g) e terc-butilcloroacetato (3 mL) em NMP (40 mL) foi adicionado lentamente a -10°C até -20°C. Depois de 30 minutos, outra porção de terc-butóxido de potássio (1,59 g) foi adicionada. A massa de reação foi bruscamente resfriada em 30 mL de HCl a 2 M e 20 g de gelo triturado, então 40 mL de n-hexano foram adicionados e a mistura foi agitada por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com n-hexano (2x30 mL). A camada de n- hexano combinada foi lavada com salmoura (2x20 mL), então foi seca sobre sulfato de sódio anidro, então foi filtrada e foi lavada com 20 mL de hexano. O solvente foi então evaporado e foi purificado por CC para dar o composto desejado 2 (2.17 g) como um líquido amarelo por 60% de rendimento.
[00662] Etapa 2: 10% de Pd/C foi adicionado a uma solução de 2 (2,17 g) em metanol e a mistura foi carregada com H2 (gás). Depois da agitação da mistura de reação por duas horas, a mistura foi filtrada usando-se Celite e foi purificada por cromatografia de coluna. 3 (959 mg) foi obtido como um óleo amarelo de 44% de rendimento.
[00663] Etapa 3: A uma solução de p-TsOH^O (2,15 g, 11,28 mmoles) em MeCN (20 mL) foi adicionado 3 (959 mg, 3,76 mmoles). A suspensão resultante foi resfriada para 10-15°C e a essa foi adicionada, gradualmente, uma solução de NaNO2 (519 mg, 7,52 mmoles) e KI (1,56 g, 9,4 mmoles) em H2O. A mistura de reação foi agitada por 10 min então foi deixada ir para 20°C e foi agitada até que o material de partida fosse consumido. À mistura de reação foram então adicionados H2O (50 mL), NaHCOs (1 M; até pH = 9-10) e Na2S2Os (2 M, 10 mL). O iodeto aromático precipitado foi separado por filtração e a mistura foi extraída com EtOAc e foi purificada por cromato- grafia de coluna. 4 (474 mg) foi obtido como um óleo amarelo por 38% de rendimento.
[00664] Etapa 4: Composto 4 (474 mg), Pd2(dba)3 (2% em mol), dppf (4% em mol), pó de Zn (12% em mol) e Zn(CN)2 (1,5 equiv.) foram colocados em um frasco que foi lavado com N2. DMA (0,02 equiv.) foi adicionado via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 120°C sob N2 com agitação vigorosa até que TLC mostrasse o desa- parecimento de 4 (15 h). A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila (50 mL), e então foi lavada com solução de NH4OH a 2 N e salmoura. Depois da secagem sobre Na2SO4, a solução de acetato de etila foi concentrada por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por CC usando-se um solvente misto de acetato de etila e n-hexano para fornecer 5 (260 mg) como um sólido quase branco (78% de rendimento).
[00665] Etapa 5: Composto 5 (260 mg) e HCl a 4 M em 1,4-dioxano (7 mL) foram agitados por 18 horas a cerca de 25°C. Nitrogênio foi fervido através da mistura para remover HCl em excesso durante 7 horas, então a mistura foi concentrada. Tolueno (2 mL) foi separado por destilação então o resíduo foi agitado com hexano (2 mL) por 10 minutos. O hexano foi separado por decantação, e o resíduo foi agitado com hexano (1 mL) por 10 minutos. Então o hexano foi separado por decantação. O resíduo foi agitado com Tolueno (1,5 mL) por 2 h a cerca de 25°C. O sólido foi filtrado e foi lavado com 1:1 Tolueno/hexano (10 mL), então foi seco sob vácuo para dar o composto desejado 6 (160 mg) como um sólido marrom claro por 80% de rendimento.
[00666] Etapa 6: Uma solução do ácido carboxílico 6 (1,0 eq.) em DCM foi resfriada em um banho de água gelada e EDC (1,05 eq.), HOBt (1,05 eq.), TEA (3 equiv), e 7 (1,0 eq.) foram adicionados consecutivamente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com uma solução de NaHCO3 saturada, HCl a 0,5 N, e então água, e foram secos sobre MgSO4. Evaporação do solvente seguido por CC usando-se (EtOAc/n-hexano) forneceu o 8 (230 mg) como um sólido quase branco (62% de rendimento).
[00667] Etapa 7: Composto 8 (1,206 g) foi suspenso em 1:1 EtOH/NaOH a 4 N (20 mL) e foi aquecido para 80°C por 4 horas. Na conclusão, a reação foi concentrada para remover EtOH e então foi colocada em um banho de água gelada e foi neutralizada para pH=7 pela adição de HCl conc. O volume de reação foi dobrado pela adição de água, e foi deixado se resfriar no banho de água gelada antes da acidificação por HCl a 1 N para pH=4-5, foi extraído com EtOAc. A camada orgânica extraída foi seca sobre Na2SO4 e foi removida EtOAc por evaporação. A amida desejada 9 foi obtida como óleo marrom e foi realizada na próxima etapa sem outra purificação.
[00668] Etapa 8: A uma solução agitada de 9 (1 equiv) em metanol, sob resfriamento com gelo, foi adicionado cloreto de tionila (2.5 equiv) gota a gota sobre 15 minutos. Depois da agitação da mistura de reação por 15 minutos a 0°C, foi removida com banho de água gelada e a reação continua a 40°C por 4 h, metanol é separada por destilação e água é adicionada. A mistura é extraída com acetato de etila e é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, e salmoura. Secagem (MgSO4) e evaporação do acetato de etila e purificação por cro- matografia de coluna (EtOAc/n-hexano) deu o éster 10 (76 mg) na forma pura como um sólido marrom (30% de rendimento.
[00669] Etapa 9: Uma solução de composto 10 (76 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) em THF anidro foi adicionada gota a gota a hidreto de lítio alumínio (1,5 equiv) em THF anidro a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por duas horas. Depois daquilo, salmoura foi adicionada lentamente a 0°C, então THF foi removido por evaporação e a mistura foi extraída com acetato de etila e água. A camada orgânica extraída foi seca sobre Na2SO4 e acetato de etila foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado por CC (EtOAc/ n-hexano) e produto 11 (43 mg) foi obtido como um sólido branco por 60% de rendimento.
[00670] 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,58 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,45 (d, J = 2,19 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 2,19 Hz, 2H). Síntese de exemplo A33: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida
Figure img0066
step = etapa
[00671] Etapa 1: A uma solução agitada de 1 (6 g, 28,15 mmoles) em 60 mL de metanol, sob resfriamento com gelo, foi adicionado cloreto de tionila (5,12 mL, 70,37 mmoles) gota a gota sobre 15 minutos. Depois da agitação da mistura de reação por duas horas, metanol foi destilado e 60 mL de água foram adicionados. O resíduo foi extraído com acetato de etila e foi lavado com 50 mL of solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura. Depois da secagem (sobre MgSO4) e evaporação do acetato de etila e purificação do resíduo por CC, 2 foi obtido como um óleo amarelo em 98% de rendimento.
[00672] Etapa 2: 10% de Pd/C foi adicionado a uma solução de 2 em metanol e a mistura foi carregada com H2 (gás). Depois da agitação da mistura de reação por 6 h, a mistura foi filtrada usando-se Celi- te e o resíduo foi purificado por CC para se obter 3 obtido como um óleo amarelo por 90% de rendimento.
[00673] Etapa 3: A uma solução de p-TsOH.H2O (6,45 g, 34 mmoles) em Me CN (20 mL) foi adicionado 3 (11,3 mmols). A suspensão resultante foi resfriada para 10-15°C e a essa foi adicionado, gradualmente, uma solução de NaNO2 (1,56 g, 22,6 mmoles) e KI (4,69 g, 28,3 mmoles) em H2O. A mistura de reação foi agitada por 10 min então foi deixada ir para 20°C e foi agitada até que o material de partida fosse consumido. À mistura de reação foi então adicionada H2O (50 mL), NaHCO3 (1 M; até pH = 9-10) e Na2S2O3 (2 M, 10 mL). O sólido precipitado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca (MgSO4) e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por CC usando-se EtOAc/n-hexano como sistema de solvente para dar o produto desejado 4 como um óleo amarelo (2.19 g, 63% de rendimento).
[00674] Etapa 4: Composto 4, Pd2(dba)3 (2% em mol), dppf (4% em mol), pó de Zn (12% em mol) e Zn(CN)2 (1,5 equiv.) foram colocados em um frasco que foi lavado com N2. DMA (0,02 equiv.) foi adicionado via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 120°C sob N2 com agitação vigorosa até que TLC mostrasse o desaparecimento de 4 (15 h). A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila (50 mL), e então foi lavada com solução de NH4OH a 2 N e salmoura. Depois da secagem sobre Na2SO4, a solução de acetato de etila foi concentrada por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por CC usando-se um solvente misto de acetato de etila e n- hexano para fornecer 2-(4-ciano-3-flúorfenil)propanoato de metila 5 como um óleo amarelo (80% de rendimento).
[00675] Etapa 5: A uma solução de 5 (2,15 g, 10,4 mmoles) em THF (10 mL) foram adicionados 20 mL de solventes de misturas de THF e H2O (1:1), e LiOH^O (1,09 g, 26 mmoles). A mistura de rea-ção foi agitada a temperatura ambiente por duas horas. À mistura de reação foi então adicionado H2O (50 mL), foi resfriada, e foi acidificada por HCl diluído até um pH de 1-2. A mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca (Mg2SO4) e foi concentrada em vácuo para ganhar o produto 6 como um sólido quase branco (1,98 g, 99% de rendimento). O produto foi realizado na próxima etapa sem outra purificação
[00676] Etapa 6: Uma solução do ácido carboxílico 6 (1,0 eq.) em DCM foi resfriada em um banho de água gelada e EDC (1,05 eq.), HOBt (1,05 eq.), TEA (3 eq.), e 7 (1,0 eq.) foram adicionados consecutivamente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com uma solução de NaHCO3 saturada, HCl a 0,5 N, e então água, e foram secos sobre MgSO4. Evaporação do solvente seguido por CC (EtOAc/n-hexano) forneceu a amida desejada 8 como um sólido quase branco (60% de rendimento).
[00677] Etapa 7: Composto 8 (1,206 g) foi suspenso em 1:1 EtOH/NaOH a 4 N (20 mL) e a mistura foi aquecida para 80°C por 4 h. Na conclusão, a mistura foi concentrada para remover EtOH e então foi colocada em um banho de água gelada e foi neutralizada para pH=7 pela adição de HCl conc.. O volume de reação foi dobrado pela adição de água, e foi deixado se resfriar no banho de água gelada antes da acidificação por HCl a 1 N para pH=4-5, então a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica extraída foi seca sobre Na2SO4 e EtOAc foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado por CC (MeOH/DCM =1:10) e o produto desejado 9 foi obtido como um sólido quase branco (1,067 g, 85% de rendimento).
[00678] Etapa 8: A uma solução agitada de 9 (1 equiv.) em metanol, sob resfriamento com gelo, foi adicionado cloreto de tionila (2.5 equiv) gota a gota sobre 15 minutos. Depois da agitação da mistura de rea- ção por 15 minutos a 0°C, o banho de água gelada foi removido e agitação foi continuada a 40°C por 4 h, então metanol é destilado e água é adicionada. A mistura é extraída com acetato de etila e é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, e salmoura. Secagem (sobre MgSO4) e evaporação do acetato de etila e purificação por CC (EtOAc/n-hexano) deu o éster 10 na forma pura como um sólido branco (58% de rendimento).
[00679] Etapa 9: Uma solução de composto 10 (1 equiv) em THF anidro foi adicionada gota a gota a hidreto de lítio alumínio (1,5 equiv) em THF anidro a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por duas horas. Depois daquilo, salmoura foi adicionada lentamente a 0°C, então o THF foi removido por evaporação e o resíduo foi extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica extraída foi seca sobre Na2SO4 e acetato de etila foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado por CC (EtOAc/n-hexano) e o produto desejado 11 foi obtido como um sólido branco (85% de rendimento).
[00680] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,39-7,45 (m, 4H), 7,29 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,58 (s, NH), 4,76 (d, J = 5,85 Hz, 2H), 4,39-4,53 (m, 2H), 3,52 (q, J = 6,96 Hz, 1H), 1,84 (t, J = 6,04 Hz, OH), 1,49 (d, J = 7,14 Hz, 3H). Síntese de exemplo A46: 2-(3-flúor-4-(hidroximetil)fenil)-N-((1-(4- flúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanamida
Figure img0067
step = etapa
[00681] Etapa 1: À mistura (3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (501 mg, 1,89 mmoles, 1 equiv,), ácido 4-flúorfenil borônico (529 mg, 3,78 mmoles, 2 equiv,) e acetato de cobre (517 mg, 2,83 mmoles, 1,5 equiv.) em diclorometano (28 mL) foi adicionada piridina (301 mg, 0,301 mL, 3,78 mmoles, 2 equiv) e a mistura foi agitada na presença de ar por 2 d a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre sílica gel, a torta de filtragem foi lavada com 250 mL de diclorometano e o solvente do filtrado foi evaporado para dar (1-(4-flúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (501 mg, 74%).
[00682] Etapa 2: Em 9 mL de dioxano, (1-(4-flúorfenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (501 mg, 1,39 mmol) foi dissolvido e cloreto de hidrogênio em dioxano (2,27 mL, c = 4 moles/L, 9,06 mmL, 6,5 equiv,) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e foi filtrada, a torta de filtragem foi lavada com éter (2 x 15 mL) e foi seca para dar cloridrato de (1-(4-flúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (188 mg, 46%).
[00683] Etapa 3: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(4- flúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (101 mg, 0,342 mmol, 1,0 eq) em THF/DMF (1/20, v/v, 2,8 mL) foi adicionado ácido 2- (3-flúor-4-hidroximetil)fenil)propiônico (68 mg, 0,348 mmol, 1,02 equiv,), HOBt (46 mg, 0,342 mmol, 1 equiv.), TBTU (151 mg, 0,342 mmol, 1 equiv.) e DIPEA (0.232 mL, 176 mg, 1,37 mmoles, 4 equiv.) e a mistura foi agitada por 3 d a temperatura ambiente A mistura de reação foi diluída com 20 mL de EtOAc e é lavada com 20 mL de água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x 20 mL), as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtO- Ac/cicloexano (1:1) como eluente) para dar 2-(3-flúor-4- (hidroximetil)fenil)-N-((1-(4-flúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metil)propanamida (119 mg, 79%). Síntese de exemplo A50: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(hidroximetil)-3-metóxi-fenil]-propionamida
Figure img0068
step = etapa
[00684] Etapa 1: A uma solução agitada de 1 (3 g, 19,590 mmoles) em DMF foram adicionados terc-butóxido de potássio (8,792 g, 78,36 mmoles) e 2-cloropropionato de etila (2,5 mL, 19,59 mmoles) enquanto mantendo-se a temperatura abaixo de -30°C. A mistura de reação foi agitada por 5 min a - 30°C, então 2-cloropropionato de etila (0,25 mL, 1,959 mmoles) foi adicionado a mistura. A mistura de reação foi agitada por 10 min a temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e é lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e foi filtrada. O filtrado foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 2 (683 mg) foi obtido como 14% de rendimento.
[00685] Etapa 2: A uma solução agitada de 2 (683 mg, 2,697 mmoles) em tetra-hidrofurano e etanol como co-solvente foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (70 mg). A mistura foi carregada com balão de H2 (gás). A mistura resultante foi agitada por 15 h, então foi filtrada usando-se celite. O filtrado foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 3 (447 mg) foi obtido como 74% de rendimento.
[00686] Etapa 3: A uma solução agitada de 3 (447 mg, 2,002 mmoles) em MeCN e água foram adicionados p-TsOH^O (1,142 g, 6,006 mmoles), nitrito de sódio (276 mg, 4,004 mmoles) e iodeto de potássio (831 mg, 5,005 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. A mistura foi dissolvida em EtOAc e é lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e foi filtrada. O filtrado foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 4 (468 mg) foi obtido como 70% de rendimento.
[00687] Etapa 4: A uma solução agitada de 4 (626 mg, 1,873 mmoles) em DMF foram adicionados cianeto de zinco (227 mg, 1,929 mmoles) e Pd(PPh3)4 (216 mg, 0,1873 mmol). A mistura de reação foi agitada por 36 h a 120 °C, então foi resfriada para a temperatura ambiente, foi diluída com EtOAc. A mistura foi filtrada usando-se almofada de celite. O filtrado foi dissolvido em EtOAc e foi extraído com NaHCO3. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e foi filtrada. O filtrado foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 5 (222 mg) foi obtido como 51% de rendimento
[00688] Etapa 5: A uma solução agitada de 5 (222 mg, 0,952 mmol) em co-solvente com THF e água (1:1) foram adicionados sódio hidróxido (95 mg, 2,38 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 15 horas a temperatura ambiente, então foi acidificada para um pH de 3~4 com AcOH. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e é lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e foi filtrada. O filtrado foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna. 6 (188 mg) foi obtido em 96% de rendimento.
[00689] Etapa 6: A uma solução agitada de 6 (108 mg, 0,526 mmol) e 7 (160 mg, 0,578 mmol) em acetonitrila foram adicionados EDC (151 mg, 0,789 mmol), HOBt (106 mg, 0,789 mmol) e trietilamina (0,18 mL, 1,315 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 15 h a temperatura ambiente. O resíduo é dissolvido em EtOAc e é lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e foi filtrada. O filtrado foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna. 8 (194 mg) foi obtido como 80% de rendimento.
[00690] Etapa 7: A uma solução agitada de 8 (194 mg, 0,419 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado NaOH a 4 N (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 6 h a 80°C então foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi acidificada para um pH de 4~5 por HCl a 1 N. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e foi filtrada. O filtrado foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna. 9 (218 mg) foi obtido como 99 % de rendimento.
[00691] Etapa 8: A uma solução agitada de 9 (218 mg, 0,452 mmol) em metanol foi adicionado cloreto de tionila (0,08 mL, 1,131 mmoles) enquanto a temperatura se mantendo abaixo de 0°C. A mistura de reação foi agitada por 24 horas a 35°C, então foi resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado então o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A solução foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e foi filtrada. O solvente do filtrado foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 10 (145 mg) foi obtido como 65% de rendimento.
[00692] Etapa 9: A uma solução agitada de 10 (145 mg, 0,292 mmol) em tetra-hidrofurano, foi resfriada para 0°C, foram adicionados hidreto de lítio alumínio (17 mg, 0,438 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada por duas horas a 0°C. Água e NaOH a 4 N foram adicionados à mistura para o resfriamento brusco. O resíduo foi dissolvido em EtOAc então foi lavado com água. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e foi filtrada. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 11 (111 mg) foi obtido como 81% de rendimento.
[00693] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,42 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J=7,5 Hz), 6,74 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,67 (d, 2H, J=6,21 Hz), 4,44 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,53 (q, 1H), 2,24 (t, 1H), 1,50 (d, 3H). Síntese de exemplo A59: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol- 3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia
Figure img0069
step = etapa
[00694] Etapa 1: A uma solução agitada de 2-flúor-4-nitrobenzoato de metila (10,0 g, 49,7 mmols, 1 eq.) em metanol (100 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (9,40 g, 248,7 mmoles, 5 eq.) a temperatura ambiente e foi agitada por 4 h. O metanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL x 2) foi lavado com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada de acetato de etila foi seca sobre Na2SO4, foi evaporada sob vácuo para dar (2-flúor-4-nitrofenil)metanol (8 g, 94%, sólido quase branco; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,30).
[00695] Etapa 2: A uma solução agitada de (2-flúor-4- nitrofenil)metanol (3,0 g, 1,0 eq.) em EtOAc (30 mL) foi adicionado 10% de Pd-C e a mistura de reação foi agitada sob balão de gás de H2 a temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por coluna de alumina neutra usando-se PE/EtOAc (3:2) como eluente para dar (4-amino-2-flúorfenil)metanol (1.1 g, 48%) como um sólido; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,3).
[00696] Etapa 3: A uma solução agitada de (4-amino-2-flúorfenil) metanol (100 mg, 0,709 mmol, 1 eq.) em acetona (1,0 mL) foi adicionado piridina (0,17 mL, 2,12 mmoles, 3 eq.) seguido por cloroformeato de fenila (0,092 mL, 0,709 mmol, 1 eq.) a 0°C e foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por CC usando-se acetato de etila/PE (7:13) como eluente para dar 3-flúor-4-(hidroximetil)fenilcarbamato de fenila (110 mg, 60%, sólido quase branco; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,4).
[00697] Etapa 4: A uma solução agitada de (1-(3-clorofenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (100 mg, 0,316 mmol, 1,0 eq.) em DCM (2,0 mL) foi adicionado TEA (0,07 mL, 0,632 mmol, 3,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(hidroximetil)fenilcarbamato de fenila (82,4 mg, 0,316 mmol, 1,0 eq.) a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. Depois de conclusão da reação, um sólido precipitado foi filtrado e é lavado com DCM (2 mL) seguido por n-pentano (5 mL) e foi seco para dar 1-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3- (3-flúor-4-(hidroximetil)fenil)ureia (composto A59) (80 mg; 47%, sólido branco; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:2); Rf: 0,2). Síntese de exemplo A60: 1-[[2-(4-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol- 3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia
Figure img0070
step = etapa
[00698] Etapa 1: DMAP (4,25 g, 34 mmols, 0,01 eq) foi adicionado to DCM (3 L) e o conteúdo foi resfriado para -10°C. Anidrido triflúora- cético (triflíco) (765 g, 3,2 mols, 1,05 eq) foi adicionado seguido por éter de etil vinila (250 g, 3,04 mols) gota a gota por 45 min a -10°C. Então a mistura de reação total foi inicialmente agitada por 8 horas a 0°C e mais tarde de um dia para o outro a temperatura ambiente. Progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de eti- la/hexano, Rf~0,7). Na conclusão da reação, conteúdo da reação foi tratado com solução de NaHCO3 saturada (600 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 1 ltr), foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto como um líquido de cor marrom (450 g, bruto).
[00699] Etapa 2: Dicloridrato de hidrazina (225 g, 2,14 mol, 1,6 eq) em etanol (1400 mL) foi bem agitado, TEA (135,4 g (185,4 mL), 1,34 mol, 1 eq) foi adicionado gota a gota por 45 min a temperatura ambiente. Então 2 (225 g, bruto) foi adicionado gota a gota a temperatura ambiente e a mistura de reação total foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila/hexano, Rf~0,4). Na conclusão da reação, etanol foi separado por destilação total, resíduo foi colocado em água gelada (500 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 400 mL). O extrato combinado foi lavado com água gelada (300 mL), foi seco sobre sulfato de sódio e foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto exigido as a off sólido branco (175 g, bruto).
[00700] Etapa 3: NaH (33,08 g (19,85 moles, 60%), 1,5 eq) foi lavado com hexano, DMF seco (500 mL) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de N2 e foi bem agitado. Uma solução de 3 (75 g, 0,55 mol) em DMF (125 mL) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de N2. Então uma solução de cloreto de 4-metoxilbenzila (86,3 g, 0,55 mol, 1 eq) em DMF (125 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação total foi deixada se agitar por 12 horas a temperatura ambiente. Progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de eti- la/hexano, Rf~0.4). Na conclusão da reação, conteúdo da reação foi despejado para dentro de água gelada (500 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 400 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com HCl a 2 N (2x200mL). Então o conteúdo foi seco sobre sulfato de sódio e foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por sílica gel por cromatografia de coluna com 10% de acetato de etila/Hexano para fornecer o produto exigido como um líquido de cor marrom (98 g, 70% de rendimento).
[00701] Etapa 4: Di-hisopropila amina (28,4 moles, 39,4 mL), 1,2 eq) foi colocada em THF (500 mL), foi bem agitada e foi resfriada o conteúdo foi para 0°C. n-BuLi (234,4 mL, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota a 0°C e o conteúdo foi agitado por uma hora a 0°C. Então a mistura foi resfriada -78°C, uma solução de 4 (62 g, 0,24 mol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota por 30 min e o conteúdo foi agitado por uma outra h a -78°C. Então gás de CO2 seco foi fervido através da mistura de reação por 1,5 h. Progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,1). Na conclusão da reação, conteúdo da reação foi despejado para dentro de água gelada (300 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL) em condição básica. A camada aquosa foi acidificada com 20% de solução de HCl e foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto exigido como um sólido quase branco (40 g, 55% de rendimento).
[00702] Etapa 5: A uma solução de 5 (50 g, 0,16 mol) em DCM (750 mL, 15 vezes), uma quantidade catalítica de DMF foi adicionada e a mistura foi resfriada para 0°C. Cloreto de tionila (99,3 g (61 mL), 0,83 mol, 5 eq) foi adicionado gota a gota por 30 min a 0°C. A mistura de reação total foi aquecida até o refluxo e foi mantida nessa temperatura por 2 h. Progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,4). No desaparecimento do material de partida, DCM foi separado por destilação completa. Cloreto de ácido acima preparado foi dissolvido em DCM (500 mL) e foi adicionado gota a gota a solução de amônia aquosa (700 mL) a 0°C. A mistura de reação total foi deixada se agitar por uma hora e o progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,7). Na conclusão da reação, água fria (200 mL) foi adicionada e o produto foi ex- traído com acetato de etila (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto exigido como um sólido quase branco (37 g, bruto). O produto bruto obtido foi diretamente usado para a próxima etapa.
[00703] Etapa 6: Hidreto de lítio alumínio (LAH) (4,7 g, 0,12 mol, 1 eq) foi introduzido para dentro de um frasco. THF (250 mL) foi adicionado a 0°C. Então uma solução de 6 (37 g, 0,12 mol) em THF (120 mL) foi adicionado gota a gota por 30 min a 0°C e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 5 h. Progresso da reação foi monitorada por TLC (50% de acetato de etila/hexano, Rf~0,2). Uma vez que a reação não foi movida totalmente, LAH (2,3 g) foi adicionado novamente e a mistura foi submetida a refluxo por outra 4 h. Depois da conclusão da reação o conteúdo da reação foi lentamente adicionado a solução de sulfato de sódio saturada (1 L) e foi filtrada sobre celite e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 500 mL). Extrato combinado foi seco sobre sulfato de sódio e foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto como um sólido quase branco (32,5 g, bruto). O produto bruto obtido foi diretamente usado para a próxima etapa.
[00704] Etapa 7: A uma solução de 7 ((80 g, 0,28 mol) em DCM (600 mL) foi resfriada a 0°C, TEA (22,7 g (30,2 mL), 0,026 mol, 0,8 eq) foi adicionado gota a gota por 10 min. Então anidrido de Boc (Boc2O) (61,2 g (62,5 mL), 0,28 mol, 1 eq) foi adicionado gota a gota por 20 - 30 min a 0°C. A mistura de reação total inicialmente foi agitada por 30 min a 0°C e foi agitada por uma hora a temperatura ambiente. Progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de eti- la/hexano, Rf~0,6). Na conclusão da reação, DCM foi separado por destilação totalmente, e o resíduo foi colocado em água gelada (500 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (2x 300 mL). Extrato combinado foi seco sobre sulfato de sódio e foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi recristalizado a partir de n- hexano (200 mL) para fornecer o produto exigido como um sólido quase branco (80 g, 74% de rendimento).
[00705] Etapa 8: A uma solução agitada de 8 (20 g, 0,052 mol) em Tolueno (300 mL, 15 vezes), foi resfriada para 0°C, foi adicionado cloreto de alumínio (17,34 g, 0,129 mol, 2,5 eq) em porções por 30 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida para 50-60°C e foi deixada se agitar por duas horas na mesma temperatura. Progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de eti- la/hexano, Rf~0.1). Na conclusão da reação, conteúdo da reação foi tratado com HCl diluído, então água fria (300 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada aquosa foi basificada com solução de sódio hidróxido e foi extraída com acetato de etila e foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto como um sólido de cor marrom (4,6 g, bruto). O produto bruto obtido foi diretamente usado para a próxima etapa.
[00706] Etapa 9: 9 (7 g, 42,4 mmols, 1 eq.) foi dado em DCM (7 mL, 10 vezes) a temperatura ambiente, então àquele mistura TEA (5,86 mL, 72,4 mmoles,1eq ) foi adicionado a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 min e foi resfriada para 0-5°C, Boc2O (9,24 g, 42,4 mmoles, 1 eq) foi adicionado gota a gota a mistura de reação por 30 min e a temperatura foi mantida por 3 h a 0-5°C. Progresso da reação foi monitorado pelo TLC (30% de acetato de etila/Hexano). Na conclusão da reação, a mistura de reação foi trazida para a temperatura ambiente por duas horas e o DCM foi separado por destilação, o resíduo obtido foi tratado com água (50 mL) e foi extraído com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, então o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado com cromatografia de coluna para fornecer o produto exigido como um sólido de cor branco (5 g, rendimento de 44,48%).
[00707] Etapa 10: A uma solução agitada de composto 10 (5 g, 18,8 mmoles) em MeOH (36 mL) foi adicionado HCl em 2-propanol (5,8 mL, 29,2 mmoles) e a mistura foi agitada sobre 48 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, dietiléter (20 mL) foi adicionado e o precipitado obtido foi separado por filtração e é lavado com dietiléter (5 mL). Depois da secagem o produto desejado foi obtido em 97% de rendimento (3,67 g).
[00708] Etapa 11:A uma solução agitada de composto 11 (2,8 g, 13,9 mmoles) em DCM (76 mL) foi adicionado TEA (7 mL, 41,7 mmoles, 3,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(hidroximetil)fenil-carbamato de fenila (3,63 g, 31,9 mmols, 1,0 eq.) (síntese descrita para no exemplo A58) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 h. Depois da conclusão da reação, um sólido precipitado foi filtrado e é lavado com DCM (2 mL) seguido por n-pentano (5 mL) e foi seco para dar 12 (3,38 g, 73%).
[00709] Etapa 12: Ácido 4-cloro-fenil borônico (93 mg, 0,06 mmol), composto 12 (99 mg, 0,3 mmol) e acetato de cobre(II) (0,044 mL, 0,45 mmol) foram adicionados a DCM (4,5 mL). A temperatura ambiente foi adicionado piridina (0,48 mL, 6 mmoles) e a mistura foi agitada por 48 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, o sólido obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: cicloexano/acetato de etila (1:2)) para fornecer 1-((1-(4-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol- 5-il)metil)-3-(3-flúor-4-(hidroximetil)fenil)ureia (composto A60) (76 mg, 57%).
[00710] Exemplos 58, 61 - 88 e 92 - 95 foram preparados de um modo similar ou podem ser preparados analogamente de acordo com exemplo A60. Síntese de exemplo A89: 1-[[2-(2,3-Dicloro-fenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia
Figure img0071
step = etapa
[00711] Etapa 1: A uma suspensão agitada de 2,3-dicloroanilina (35 g, 216,02 mmoles, 1,0 eq.) em HCl conc. (150 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (17,9 g, 259,22 mmoles, 1,2 eq.) em água (50 mL) gota a gota a -5 até 0°C até que a mistura de reação formasse uma solução clara. A mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de SnCl2 (90,1 g, 475,24 mmoles, 2,2 eq.) em HCl conc. (300 mL) a -5°C por 30 min. Um precipitado sólido obtido foi separado por filtração e é lavado com excesso de água fria para dar (2,3- diclorofenil)hidrazina (45,8 g, 98% de sólido amarelo pálido; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7) Rf: 0,55).
[00712] Etapa 2: A uma suspensão agitada de 60% de NaH (33,80 g, 1,408 moles, 2 eq.) em dioxano (700 mL) foi adicionado acetonitrila (44,3 mL, 0,845 mol, 1,2 eq.) a 0°C sobre um período de 30 min seguido por triflúoracetato de etila (83,70 mL, 0,704 mol, 1,0 eq.). A mistura de reação foi lentamente e cuidadosamente foi aquecida para 100°C por 3 horas. O dioxano foi evaporado sob pressão reduzida e o pH foi ajustado para ~6 com HCl a 1 N e a mistura foi extraída com éter (200 mL x 4), foi seca (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob vácuo para dar 4,4,4-triflúor-3-oxobutanonitrila (95 g, bruto, óleo marrom).
[00713] Etapa 3: A uma suspensão agitada de 4,4,4-triflúor-3- oxobutanonitrila (20 g, 145,98 mmoles, 1,0 eq.) em etanol (200 mL) foi adicionada (2,3-diclorofenil)hidrazina (47,5 g, 145,98 mmoles, 1,0 eq) e foi submetida a refluxo por 3 horas. Etanol foi evaporado, o resíduo foi diluído com água e foi extraído com acetato de etila (300 mL x 2), foi seco (Na2SO4), e o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (3:7) como eluente para dar 1-(2,3-diclorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-amina (17,02 g, 39,65%, sólido amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1) Rf: 0,6).
[00714] Etapa 4: A uma suspensão agitada de KI (30,38 g, 186,03 mmol, 3,0 eq.) e isoamilnitrila (26,2 mL, 186,03 mmoles, 3,0 eq) em acetonitrila (150 mL) foi adicionada 1-(2,3-diclorofenil)-3-(triflúormetil)- 1H-pirazol-5-amina (18 g, 61,01 mmoles, 1,0 eq.) e foi submetida a refluxo por 12 horas. Acetonitrila foi evaporada, o resíduo foi diluído com água e foi extraído com acetato de etila (250 mL x 2), foi seco (Na2SO4), o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto foi puri-ficado por CC usando-se EtOAc/PE (1:9) para dar 1-(2,3-diclorofenil)- 5-iodo-3-(triflúormetil)-1H-pirazol (11.2 g, bruto, óleo amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9) Rf: 0,6).
[00715] Etapa 5: A uma solução agitada de 1-(2,3-diclorofenil)-5- iodo-3-(triflúormetil)-1H-pirazol (11,1 g, 27,58 mmoles, 1,0 eq) em NMP (50 mL) foi adicionado CuCN (2,39 g, 27,58 mmoles, 1,0 eq.) e foi aquecido para 200°C por duas horas. A mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e é lavada com excesso de acetato de etila. O filtrado foi lavado com água e a camada de acetato de etila foi separada, foi seca (Na2SO4), e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por CC usando-se acetato de etila/PE (1:9) para dar 1-(2,3-diclorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- carbonitrila (5,02 g, bruto, sólido amarelo) .
[00716] Etapa 6: A uma solução agitada de 1-(2,3-diclorofenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-carbonitrila (5,02 g, 16,46 mmoles, 1,0 eq.) em THF (50 mL) foi adicionado BH3^S(CH3)2 (3,74 g, 49,38 mmoles, 3,0 eq.) a 0°C e foi aquecida até o refluxo por uma hora. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e foi bruscamente resfriada com HCl a 1 N e foi basificada com solução de N de NaOH para um pH de ~10 e foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2), foi seca (Na2SO4), o sol-vente foi evaporado para dar um óleo amarelo pálido. O óleo foi tratado com HCl de éter para dar cloridrato de (1-(2,3-diclorofenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (1,15, 27% de rendimento sobre 3 etapas) como um sólido branco (sistema de TLC: CHCl3/MeOH (9:1), Rf 0,55).
[00717] Etapa 7: A uma solução agitada de 3-flúor-4- (hidroximetil)fenilcarbamato de fenila (0,175 g, 0,63 mmol, 1,0 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (0,25 mL, 1,9 mmoles, 3,0 eq.) seguido por composto de cloridrato de (1-(2,3-diclorofenil)-3-(triflúormetil)- 1H-pirazol-5-il)metanamina (0,218 mg, 0,63 mmol, 1,0 eq.) a temperatura ambiente e foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e foi extraída em DCM (25 mL).A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), foi seca sobre (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:1) como eluente para dar 1-((1-(2,3-diclorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4- (hidroximetil)fenil)ureia(70 mg; 23%) como um sólido branco (sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0,55). Síntese de exemplo A90: 1-[[2-(3-Cloro-2-metóxi-fenil)-5-(triflúormetil)- 2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidroximetil)-fenil]-ureia
Figure img0072
step = etapa
[00718] Etapa 1: A uma suspensão agitada de 3-cloro-2- metoxianilina (5 g, 31,7 mmoles, 1,0 eq) em HCl conc, (25 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (3,28 g, 47,55 mmoles, 1,5 eq.) em água (5 mL) gota a gota a -5 até 0°C até que a mistura de reação formasse uma solução clara. A mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de SnCl2 (13,24 g, 69,74 mmoles, 2,2 eq) em HCl conc. (50 mL) a -5°C por 30 min. Um precipitado sólido obtido foi separado por filtração e é lavado com excesso de água fria para dar (3-cloro-2-metoxifenil)hidrazina (6,049 g, 94%, sólido marrom; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7) Rf: 0,4).
[00719] Etapa 2: A uma suspensão agitada de 60% de NaH (33.80 g, 1.408 mol, 2 eq) em dioxano (700 mL) foi adicionada acetonitrila (44,3 mL, 0,845 mol, 1,2 eq.) a 0°C sobre um período de 30 min seguido triflúoracetato de etila (83,70 mL, 0,704 mol, 1,0 eq). A mistura de reação foi lentamente e cuidadosamente foi aquecido para 100°C por 3 h. O dioxano foi evaporado sob pressão reduzida e pH foi ajustado para ~6 com HCl a 1 N e foi extraído com éter (200 mL x 4), foi seco (MgSO4) e foi evaporado sob vácuo para dar 4,4,4-triflúor-3- oxobutanonitrila (95 g, bruto, óleo marrom). O composto foi confirmado por emparelhamento com o TLC de composto de referência.
[00720] Etapa 3: A uma solução agitada de 4,4,4-triflúor-3- oxobutanonitrila (1,64 g, 11,96 mmols, 1,0 eq) em etanol (15 mL) foi adicionada (3-cloro-2-metoxifenil)hidrazina (2,5 g, 11,96 mmols, 1,0 eq) e a mistura foi submetida a refluxo por 3 h. Etanol foi evaporado, a mistura foi diluída com água e foi extraída com acetato de etila (300 mL x 2), foi seca (Na2SO4), foi evaporada novamente sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:4) como eluente para dar 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- amina (0,84 g, 24% de óleo amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3) ,Rf: 0,5).
[00721] Etapa 4: A uma suspensão agitada de KI (1,36 g, 8,25 mmoles, 3,0 eq) e isoamilnitrila (1,1 mL, 8,25 mmoles, 3,0 eq) in ace- tonitrila (20 mL) foi adicionada 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(triflúormetil)- 1H-pirazol-5-amina (0,8 g, 2,75 mmoles, 1,0 eq) e foi submetida a refluxo por 12 h. Acetonitrila foi evaporada, a mistura foi diluída com água e foi extraída com acetato de etila (250 mL x 2), foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:19) para dar 1-(3-cloro-2- metoxifenil)-5-iodo-3-(triflúormetil)-1H-pirazol (0.2 g, bruto, óleo amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Rf: 0,75).
[00722] Etapa 5: A uma solução agitada de 1-(3-cloro-2- metoxifenil)-5-iodo-3-(triflúormetil)-1H-pirazol (0,2 g, 0,49 mmol, 1,0 eq) em NMP (5 mL) foi adicionado CuCN (0,044 g, 0,49 mmol, 1,0 eq) e foi aquecido para 200°C por 2h. A mistura de reação foi passada através de almofada de celite e é lavada com excesso de acetato de etila. O filtrado foi lavado com água e camada de acetato de etila foi separada, foi seca (Na2SO4), e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por CC usando-se acetato de etila/PE (1:19) para dar 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-carbonitrila (0,05 g, bruto, sólido amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9) Rf: 0,5).
[00723] Etapa 6: A uma solução agitada de 1-(3-cloro-2- metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-carbonitrila (2,03 g, 6,74 mmoles, 1,0 eq) em THF (20 mL) foi adicionado BH3-DMS (0,512 g, 6,74 mmoles, 1,0 eq) a 0°C e foi aquecida até o refluxo por 3 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e foi bruscamente resfriada com HCl a 1 N e foi basificada com solução de N de NaOH para um pH de ~10 e foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2), foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado para dar um óleo amarelo pálido. O óleo foi tratado com éter e HCl para dar cloridrato de (1-(3-cloro-2-metoxifenil)- 3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (0,20, 6% de rendimento sobre 3 etapas) como um sólido quase branco (sistema de TLC: CHCl3/MeOH (9:1), Rf 0,5).
[00724] Etapa 7: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3-cloro- 2-metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (100 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (0,16 mL, 1,14 mmoles, 3,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(hidroximetil)fenil-carbamato de fenila (131 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e foi agitada por 16h. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL), foi extraída com DCM (2x15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidra e foi evaporada. O produto bruto foi purificado por CC para dar 1-((1-(3-cloro-2- metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4- (hidroximetil)fenil)ureia (110 mg; 61%) como um sólido quase branco (sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:9); Rf: 0.55). Síntese de exemplo A91: 1-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)-5-(triflúormetil)-
Figure img0073
step = etapa
[00725] Etapa 1: A uma suspensão agitada de 5-cloro-2- metoxianilina (20,0 g, 126,98 mmoles, 1,0 eq) em HCl conc. (250 mL) foi adicionada a solução NaNO2 (10,5 g, 152,38 mmoles, 1,2 eq) em água (40 mL) gota a gota a -5-0°C até que a mistura de reação formasse uma solução clara. A mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de SnCl2 (52,90 g, 279,36 mmoles, 2,2 eq) em HCl conc. (250 mL) a -5°C por 30 min. O precipitado sólido obtido foi separado por filtração e é lavado com excesso de água fria para dar (5-cloro-2-metoxifenil)hidrazina (25,3 g, 92%, sólido quase branco; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7) Rf: 0,6).
[00726] Etapa 2: Como descrito, por exemplo, A89, etapa 2.
[00727] Etapa 3: A uma suspensão agitada de 4,4,4-triflúor-3- oxobutanonitrila (25,0 g, 182,44 mmoles, 1,0 eq) em etanol (500 mL) foi adicionado para conseguir (5-cloro-2-metoxifenil)hidrazina (38,13 g, 182,44 mmoles, 1,0 eq) e a mistura foram submetidos a refluxo por 3 h. Etanol foi evaporado, o resíduo foi diluído com água e foi extraído com acetato de etila (300 mL x 2), foi seco (Na2SO4), o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAC/PE (2:3) como eluente para dar 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-amina (13,09 g, 25%, sólido amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1) Rf: 0,6).
[00728] Etapa 4: A uma suspensão agitada de KI (17,11 g, 103,08 mmoles, 3,0 eq) e isoamilnitrila (13,9 mL, 103,8 mmoles, 3,0 eq) em acetonitrila (150 mL) foi adicionada 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-amina (10 g, 34,6 mmol, 1,0 eq) e a mistura foi submetida a refluxo por 12 h. Acetonitrila foi evaporada, a mistura foi diluída com água e foi extraída com acetato de etila (200 mL x 2), foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:3) para dar 1-(5-cloro- 2-metoxifenil)-5-iodo-3-(triflúormetil)-1H-pirazol (4,84 g, produto bruto, sólido amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:4) Rf: 0,65).
[00729] Etapa 5: A uma solução agitada de 1-(5-cloro-2- metoxifenil)-5-iodo-3-(triflúormetil)-1H-pirazol (4,83 g, 12,01 mmoles, 1,0 eq) em NMP (20 mL) foi adicionado CuCN (1,03 g, 12,01 mmoles, 1,0 eq) e a mistura foi aquecida para 200°C por 2 h. A mistura de reação foi passada através de uma almofada de celite e é lavada com excesso de acetato de etila. O filtrado foi lavado com água e a camada de acetato de etila foi separada, foi seca (Na2SO4), e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por CC usando-se acetato de etila/PE (1:19) para dar 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H- pirazol-5-carbonitrila (3,85 g, produto bruto, sólido amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:4) Rf: 0,65).
[00730] Etapa 6: A uma solução agitada de 1-(5-cloro-2- metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-carbonitrila (3,09 g, 10,27 mmoles, 1,0 eq) em THF (40 mL) foi adicionado BH3-DMS (2,30 g, 30,81 mmoles, 3,0 eq) a 0°C e foi aquecida até o refluxo por uma hora. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e foi bruscamente resfriada com HCl a 1 N e foi basificada com solução de N de NaOH to a pH de ~10 e a mistura foi extraída com acetato de etila (100mL x 2), foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado para dar um óleo amarelo pálido. O óleo foi tratado com éter e HCl para dar cloridrato de (1-(5-cloro-2- metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (1,3 g, 20% de rendimento sobre 3 etapas) como o sólido branco (sistema de TLC: CHCl3/MeOH (9:1), Rf 0,5).
[00731] Etapa 7: A uma solução agitada de 4-flúor-3- (hidroximetil)fenilcarbamato de fenila(0,2 g, 0,76 mmol, 1,0 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (0,2306 g, 2,28 mmoles, 3,0 eq) seguido por cloridrato de (1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(triflúormetil)-1H- pirazol-5-il)metanamina (0,2306 mg, 0,76 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. A mistura de solvente foi evaporada para dar um resíduo, foi diluída com EtOAC (25 mL), foi lavada com água (20 mL), salmoura (15 mL), foi seca sobre Na2SO4 e foi evaporada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa para dar 1-((1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(triflúormetil)- 1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-(hidroximetil)fenil)ureia (0,120 g; 33%) como o sólido branco (sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0,6). Síntese de exemplo A100: N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-2-[3-flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida
Figure img0074
step = etapa
[00732] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2-(4-(1-(terc- butildimetilsililóxi)ciclopropil)-3-flúorfenil)propanoico (135 mg, 0,400 mmol, 1 eq) em THF/DMF (3 mL/0,15 mL) foi adicionado DIPEA (0,271 mL, 1,6 mmoles, 4 eq) seguido por TBTU (131 mg, 0,400 mmol, 1eq) e HOBt (131 mg, 0,400 mmol, 1eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 3 h, então (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5- il)metanamina (175 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma outra 36 h. Depois da conclusão da reação a reação EtOAc foi adicionada e a mistura foi lavada com H2O (15 mL), foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/cicloexano (1:4) para dar N-((3-terc-butil-1-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(1-(terc-butildimetilsililóxi)ciclo- propil)-3-flúorfenil)propanamida (143 mg; 61%).
[00733] Etapa 2: A uma solução agitada de N-((3-terc-butil-1-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(1-(terc-butildimetilsililóxi)ciclo- propil)-3-flúorfenil)propanamida.
[00734] (141 mg, 0,240 mmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado TBAF (c = 1 mol/L em THF, 0,61 mL, 0,61 mmol, 2,6 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 5 h depois de que o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por CC usando-se EtO- Ac/cicloexano 1:3 como eluente para fornecer N-((3-terc-butil-1-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(1-hidroxiciclopropil)fenil)- propanamida (55 mg, 49%; sistema de TLC: metanol/CHCl3 (1: 9) Rf: 0,5). Síntese de exemplo A101: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida
Figure img0075
[00735] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 4-bromo-2- flúorbenzoico (15,0 g, 68,49 mmoles, 1 eq) em MeOH (150 mL), SOCl2 (23,09 mL, 136,9 mmoles, 2 eq) foi adicionado a 0°C por 15 min e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12 h. O MeOH foi eva- porado e o resíduo foi diluído com acetato de etila (250 mL), foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, salmoura (150 mL) e água (150 mL). A camada de acetato de etila foi seca sobre Na2SO4, foi evaporada sob vácuo para dar 4-bromo-2-flúorbenzoato de metila (15 g, 93%) como um sólido quase branco (pureza de LC-MS, 99%; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,8).
[00736] Etapa 2: A uma solução agitada de Ti(OiPr)4 (44,68 mL, 141,63 mmol, 1 eq) em éter de dietila (250 mL) foi adicionado iodeto de etil magnésio frescamente preparado (212,44 mL, 424,89 mmoles, 3 eq) em éter de dietila (220 mL) a -78°C por 45 min. A mistura de reação foi agitada por 90 min a -78°C, então 4-bromo-2-flúorbenzoato de metila (33,0 g, 141,63 mmoles, 1,0 eq) foi adicionado e a mistura foi deixada se agitar a temperatura ambiente por 16 h. NH4Cl aquoso sa-turado (30 mL) foi adicionado e a mistura foi passada através de almofada de celite. A camada de éter foi separada, foi lavada com HCl a 1 N (250 mL), salmoura (500 mL), água (750 mL), foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por CC usando-se PE/EtOAc (19:1) como eluente para dar 1-(4-bromo-2- flúorfenil)ciclopropanol (9,01 g, 28%; sistema de TLC: PE/EtOAc (9:1), Rf: 0,3).
[00737] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(4-bromo-2- flúorfenil)ciclopropanol (9,01 g, 39,0 mmoles, 1 eq) em DCM (100 mL) imidazol (5,33 g, 78 mmoles, 2eq) foi adicionado a 0°C seguido por TBDMSCl (7,08 g, 46,8 mmoles, 1,2 eq) e a mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado para dar (1-(4-bromo-2-flúorfenil)ciclopropóxi)(terc-butil)dimetilsilano que foi purificado por CC usando-se PE como eluente para fornecer (1-(4- bromo-2-flúorfenil)ciclopropóxi)(terc-butil)dimetilsilano puro (9,01 g, 67%; sistema de TLC: PE, Rf: 0,8) como um óleo incolor.
[00738] Etapa 4: A uma solução agitada ou desgaseificada (desga- seificada com argônio) de (1-(4-bromo-2-flúorfenil)ciclopropóxi)(terc- butil)dimetilsilano (9,87 g, 28,6 mmoles, 1 eq), KOAc (8,45 g, 85,8 mmoles, 3 eq) e bis-pinacolatodiboro (7,99 g, 31,46 mmoles, 1,1 eq) em dioxano (100 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (2,01 g, 2,86 mmoles, 0,1 eq) e a mistura foi aquecida para 90°C por 3 h. O dioxano foi evaporado e o resíduo obtido foi diluído com PE (30 mL) para filtra-lo através de almofada de flourosila e então foi evaporado para dar terc- butil(1-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)ciclopropóxi)dimetilsilano bruto (10,23 g) como um semi-sólido (sistema de TLC: PE, Rf: 0,3).
[00739] Etapa 5: Como descrito por exemplo A118, etapa 6.
[00740] Etapa 6: A uma suspensão agitada e desgaseificada (des- gaseificada com argônio) de terc-butil(1-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropóxi)-dimetilsilano (10,23 g, 26,09 mmoles, 1 eq), Cs2CO3 (30,69 g, 78,27 mmoles, 3 eq), e 2- bromoacrilato de benzila (9,59 g, 39,14 mmoles, 1,5 eq) em DMF (100 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (1,06 g, 1,305 mmol, 0,05 eq) e a mistura foi aquecida para 90-100°C por uma hora. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite, foi diluída com água (100 mL) e foi extraída com acetato de etila (250 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com água (150 mL), salmoura (200 mL), foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado para dar 2-(4-(1-(terc- butildimetilsililóxi)-ciclopropil)-3-flúorfenil)acrilato de benzila bruto (4,14 g) como um óleo amarelo que foi usado para o próximo estágio sem purificação (sistema de TLC: EtOAc/PE (1:49), Rf: 0,5).
[00741] Etapa 7: A uma solução agitada de 2-(4-(1-(terc- butildimetilsililóxi)ciclopropil)-3-flúorfenil)acrilato de benzila bruto (4,14 g) em EtOAc (30 mL) foi adicionado 20% de Pd(OH)2 (207 mg, 5% em mol.) e foi agitada sob balão de gás de hidrogênio a temperatura am- biente por uma hora. O Pd(OH)2 foi separado por filtração, filtrado foi evaporado e resíduo obtido foi purificado por coluna de sílica gel (neutral, 100-200) usando-se acetato de etila/PE (3:17) como eluente para dar ácido 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililóxi)ciclopropil)-3- flúorfenil)propanoico bruto (1,8 g, 64% LC-MS, pureza de HPLC) como um sólido quase branco. O produto bruto sobre purificação de HPLC prep proveu (1,23 g, 13% de rendimento sobre 3 etapas). [sistema de TLC: EtOAc/PE (1:5), Rf: 0,6].
[00742] Etapa 8: A uma solução agitada de ácido 2-(4-(1-(terc- butildimetilsililóxi)ciclopropil)-3-flúorfenil)propanoico (190 mg, 0,56 mmol, 1 eq) em DCM (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,29 mL, 1,68 mmoles, 3 eq) seguido por EDC,HCl (128 mg, 0,67 mmol, 1,2 eq) e HOBt (103 mg, 0,67 mmol, 1,2 eq) a temperatura ambiente e foi agitada por 10 min quando (1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metanamina (175 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 h. Depois da conclusão da reação a mistura de reação foi lavado com H2O (15 mL), salmoura (10 mL), foi seca (Na2SO4) e os solventes foram evaporados. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (3:7) para dar 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililóxi)- ciclopropil)-3-flúorfenil)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metil)propanamida (103 mg; 31%) como um sólido quase branco (sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7) Rf: 0,5).
[00743] Etapa 9: A uma solução agitada de 2-(4-(1-(terc- butildimetilsililóxi)ciclopropil)-3-flúorfenil)-N-((1-(3-clorofenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-propanamida (103 mg, 0,173 mmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado TBAF (90 mg, 0,346 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas depois do qual THF foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL), foi lavado com água (10 mL x 2), salmoura (10 mL) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por CC usando-se meta- nol/CHCl3 (1:9) como eluente para dar N-((1-(3-clorofenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(1- hidroxiciclopropil)fenil)propanamida (41 mg, 49%) como um sólido quase branco (sistema de TLC: metanol/CHCl3 (1:9) Rf: 0,5). Síntese de exemplo A105: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(1 -hidróxi-ciclopropil)-fenil]-ureia
Figure img0076
step = etapa
[00744] Etapa 1: A uma solução agitada de cloridrato de (3-terc- butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntese descrita por exemplo A106) (0,104 mg, 0,348 mmol, 1,0 eq) em MeCN (8 mL) foi adicionado TEA (0,193 mL, 1,39 mmoles, 4,0 eq) seguido por adição de 3-flúor-4-(1-hidroxiciclopropil)fenilcarbamato de fenila (0,10 mg, 0,355 mmol, 1,02 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada a refluxo de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o produto bruto foi purificado por CC (eluente EtOAc/cicloexano 1:2) para dar 1-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4- (1-hidroxiciclopropil)fenil)ureia (104 mg; 65%). Síntese de exemplo A106: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-
Figure img0077
step = etapa
[00745] Etapas 1-3: como descrito para a síntese de exemplo A101
[00746] Etapa 4: A uma suspensão desgaseificada de (1-(4-bromo- 2-flúorfenil)ciclopropóxi)(terc-butil)dimetilsilano (4,0 g, 11,59 mmoles, 1,0 eq) em Tolueno (50 mL), foi adicionado BINAP (0,261 g, 0,347 mmol, 0,03 eq), benzofenona imina (2,1 g, 11,59 mmoles, 1,0 eq) seguido por Cs2CO3 (5,64 g, 17,38 mmoles, 1,5 eq) em um tubo selado, então foi adicionado Pd2(dba)3 (0,138 g, 0,15 mmol, 0,013 eq) e a mistura foi aquecida para 100°C por 8 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (120 mL), foi lavada com água (25 mL x 2), salmoura (25 mL) e foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob vácuo para dar 4-(1-(terc-butildimetilsililóxi)ciclopropil)-N-(difenilmetileno)-3- flúoranilina (4.8 g) como um produto bruto como um óleo amarelo (sistema de TLC: EtOAc/PE (1:49), Rf: 0,75).
[00747] Etapa 5: A uma solução agitada de 4-(1-(terc- butildimetilsililóxi)ciclopropil)-N-(difenilmetileno)-3-flúoranilina (4,5 mg, 10,11 mmoles, 1,0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado HCl a 1 N (20 mL) e foi agitada vigorosamente por 1 h. A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi basificada com NaOH aq. a 1 N (30 mL) e foi extraída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com salmoura (20 mL) e foram secas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob vácuo; o resíduo resultante foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:1) como eluente para dar 1-(4-amino-2-flúorfenil)ciclopropanol (0,7 g, 49%, sólido amarelo; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,25).
[00748] Etapa 6: A uma solução agitada de 1-(4-amino-2- flúorfenil)ciclopropanol (0,7 mg, 4,19 mmols, 1,0 eq) em acetona (10 mL) foram adicionados piridina (0,33mL, 4,19 mmoles, 1,0 eq) e cloro- formeato de fenila (0,5 mL, 4,19 mmoles, 1,0 eq) e foi agitada a 0°C para a temperatura ambiente uma hora. O solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com água (10 mL x 2), foi extraído com EtOAc (25 mL), salmoura (10 mL) e foi seco sobre Na2SO4 e foi evaporado sob vácuo; o resíduo resultante foi purificado por CC usando-se EtO- Ac/PE (1:4 como eluente para dar 3-flúor-4-(1- hidroxiciclopropil)fenilcarbamato de fenila (0.9 g, 75%, sólido quase branco; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,6).
[00749] Etapa 7: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (0,141 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (0,137 mg, 1,35 mmoles, 3,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(1-hidroxiciclopropil)- fenilcarbamato de fenila (0,130 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), foi lavada com água (10 mL), salmoura (5 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidro e os solventes foram evaporados sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CC por uso de EtOAc/PE (1:1) para dar 1-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)- 3-(3-flúor-4-(1-hidroxiciclopropil)-fenil)ureia (0,0912 g; 43%) como um sólido amarelo pálido (sistema de TLC: EtOAc/PE (3:1); Rf: 0,45). Síntese de exemplo A107: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[4-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-ureia
Figure img0078
step = etapa
[00750] Etapa 1: A uma solução agitada de 4-(3-hidroxioxetan-3- il)fenilcarbamato de fenila(síntese descrita por exemplo A108) (97 mg, 0,34 mmol, 1,02 eq) e (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5- il)metanamina hidrocloride (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) em MeCN (8 mL) foi adicionado TEA (0,185 mL, 1,33 mmoles, 4,0 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada a refluxo de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o produto bruto foi purificado por CC (EtOAc/cicloexano 3:2 como eluente) para dar 1-((3-terc-butil-1-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)ureia (92 mg; 61%). Síntese de exemplo A108: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-ureia
Figure img0079
step = etapa
[00751] Etapa 1: A uma solução agitada de 4-bromoanilina (500 mg, 2,92 mmoles, 1,0 eq) e K2CO3 (1,21 g, 8,76 mmoles, 3,0 eq) em CH3CN (10 mL) foi adicionado brometo de benzila (1,24 g, 7,30 mmoles, 2,5 eq) e a mistura foi agitada por 16 horas a 80°C e foi resfriada para a temperatura ambiente. K2CO3 foi separado por filtração, o filtrado foi concentrado, o produto bruto resultante foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:19) para dar N,N-dibenzil-4-bromoanilina (900 mg, 87%; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,7).
[00752] Etapa 2: A uma solução agitada de N,N-dibenzil-4- bromoanilina (500 mg, 1,42 mmoles, 1,0 eq) em THF seco (20 mL), foi resfriada para -78°C, foi adicionado n-BuLi (118 g, 1,84 mmoles, 1,3 eq) lentamente e a mistura foi agitada a -78°C por 15 min, Então 3- oxatanona foi adicionada (103 g, 1,43 mmoles, 1,0 eq) e a temperatura foi elevada para -20°C. A mistura foi bruscamente resfriada com NH4Cl sat. (50 mL), foi extraída com EtOAC (50 mL x 2).A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidro, foi concentrada e o produto bruto resultante foi purificado por CC usando- se EtOAc/PE (1:4) para dar 3-(4-(dibenzilamino)fenil)oxetan-3-ol (320 mg 65%; sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Rf: 0,3).
[00753] Etapa 3: A uma solução agitada de 3-(4- (dibenzilamino)fenil)oxetan-3-ol (1,5 g, 5,217 mmoles, 1,0 eq) em THF (50 mL) e EtOH (50 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (300 mg) e a mistura foi agitada na atmosfera de hidrogênio a 40 psi (1 psi = 0,07 kg/cm2) de H2 por 5 h. A mistura foi passada através de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 3-(4- aminofenil)oxetan-3-ol (1,1 g, 77%; sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0,55).
[00754] Etapa 4: A uma solução agitada de 3-(4-aminofenil)oxetan- 3-ol (1,19 g, 6,66 mmoles, 1,0 eq) em acetona (20 mL) foi adicionada piridina (1,05 g, 13,29 mmoles, 2,0 eq) e cloroformeato de fenila (1,05 g, 6,68 mmoles, 1,1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 30 min. O solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (3:7) como eluente para dar 4-(3-hidroxioxetan- 3-il)fenilcarbamato de fenila (1,2 g, 63%) como um sólido branco (sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0,7).
[00755] Etapa 5: A uma solução agitada de 4-(3-hidroxioxetan-3- il)fenilcarbamato de fenila (100 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq) e cloridrato de (1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (119,3 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (106 mg, 1,049 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente e foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com DCM (30 mL) e é lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL) e foi seca sobre Na2SO4 anidro e foi concentrada. O produto bruto foi purificado por CC usando-se MeOH/CHCl3 (1:9) para dar 1-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)- 1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)ureia (100 mg; 61%) como um sólido branco (sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:9); Rf: 0,45). Síntese de exemplo A109: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-ureia
Figure img0080
step = etapa
[00756] Etapa 1: A uma solução agitada de cloridrato de (3-terc- butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (96 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq) em MeCN (8 mL) foi adicionado TEA (0,178 mL, 1,28 mmoles, 4,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenilcarbamato de fenila (99 mg, 0,33 mmol, 1,02 eq) a temperatura ambiente e foi agitada em refluxo por 16 h. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por CC (EtOAc/cicloexano 1:1 como eluente) para dar 1-((3-terc- butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-(3-hidroxioxetan- 3-il)fenil)ureia (116 mg; 77%). Síntese de exemplo A110: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(3-hidróxi-oxetan-3-il)-fenil]-ureia
Figure img0081
step = etapa
[00757] Etapa 1: A uma suspensão de 4-bromo-3-flúoranilina (10,0 g, 52,6 mmoles, 1,0 eq) e K2CO3 (21,7 g, 157,8 mmoles, 3,0 eq) em MeCN (10 mL) foi adicionado brometo de benzila (19,8 g, 115,8 mmoles, 2,2 eq) e a mistura foi agitada por 16 h a 80°C e então foi filtrada através de almofada de celite, e os solventes foram evaporados sob vácuo e foram lavados com PE (100 mL) para dar N,N-dibenzil-4- bromo-3-flúoranilina (13.8 g, 55%; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0,6).
[00758] Etapa 2: A uma solução agitada de N,N-dibenzil-4-bromo-3- flúoranilina (6,8 g, 18,38 mmoles, 1,0 eq) em THF seco (150 mL) foi resfriada para -78°C foi adicionado n-BuLi (1,4 g, 22,6 mmoles, 1,2 eq) lentamente e a mistura foi agitada a -78°C for 30 min., seguido por adição de 3-oxatanona (1,32 g, 18,38 mmol, 1,0 eq) e a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente. A mistura foi bruscamente resfriada com NH4Cl sat. (20 mL), foi diluída com água (50 mL) foi ex- traída com EtOAC (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidra e foi evaporada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (2:3) para dar 3-(4-(dibenzilamino)-2-flúorfenil)oxetan-3-ol (3,0 g, 45%; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,45).
[00759] Etapa 3: A uma solução agitada de 3-(4-(dibenzilamino)-2- flúorfenil)oxetan-3-ol (2,15 g, 5,92 mmoles, 1,0 eq) em THF (125 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (0.230 g) sob argônio e foi agitada sob pressão de balão de hidrogênio por 16 h. A mistura foi passada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (7:3) para dar 3- (4-amino-2-flúorfenil)oxetan-3-ol (0,9 g, 73%; sistema de TLC: EtOAc 100%, Rf: 0,5).
[00760] Etapa 4: A uma solução agitada de 3-(4-amino-2- flúorfenil)oxetan-3-ol (0,93 g, 5,08 mmoles, 1,0 eq) em acetona (10 mL) foram adicionados piridina (0,82 mL, 10,16 mmoles, 2,0 eq) e clo- roformeato de fenila (0,7 mL, 5,59 mmoles, 1,1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. Os solventes foram evaporados e o produto bruto foi extraído com EtOAC (25 mL), foi diluído com água (15 mL), foi lavado com salmoura (10 mL), foi seco sobre Na2SO4 anidro e foi evaporado sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com éter de dietila (25 mL) para dar 3-flúor-4-(3-hidroxioxetan- 3-il)fenilcarbamato de fenila (0,892 g, 59%) como um sólido quase branco (sistema de TLC: 100% de EtOAc, Rf: 0,55).
[00761] Etapa 5: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina
[00762] (0,206 mg, 0,66 mmol, 1,0 eq) em DCM (5 mL) foi adiciona do TEA (0,13 g, 1,32 mmoles, 2,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(3- hidroxioxetan-3-il)fenilcarbamato de fenila (0,2 g, 0,66 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi extraída com DCM (20 mL), foi lavada com água (15 mL), salmoura (15 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidro e foi evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (7:3) para dar 1-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-(3- hidroxioxetan-3-il)fenil)ureia (0.075 g; 23%) como um sólido quase branco (sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1); Rf: 0,55). Síntese de exemplo A111: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(2-metóxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida
Figure img0082
step = etapa
[00763] Etapa 1: como descrito para o exemplo A118, etapa 3
[00764] Etapa 2: A uma solução agitada de (4-bromo-2- flúorfenil)metanol (10 g, 49,02 mmoles) em THF (250 mL) a 0°C, foi adicionado 60% de NaH (2,93 g, 73,53 mmoles) lentamente em porções. Depois da adição, a suspensão foi aquecida para 50°C por 30 min, foi resfriada para a temperatura ambiente, então foi adicionado 1- bromo-2-metóxi etano (5 mL, 53,92 mmols) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 h até o consumo completo de (4-bromo- 2-flúorfenil)metanol, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi diluída com água fria (100 mL) e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo aquoso obtido foi extraído com EtOAc (2 x 150 mL); as camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL), foram secas sobre NaSO4 anidro, foram filtrada e foram concentradas. O composto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 5% de EtOAc em PE como eluente para fornecer 4- bromo-2-flúor-1-((2-metoxietóxi)metil)benzeno (6 g, 47%) como um líquido amarelo (sistema de solvente de TLC: 30% de EtOAc-PE; Rf: 0,4).
[00765] Etapa 3: Uma suspensão agitada de 4-bromo-2-flúor-1-((2- 22,8 mmol), bispinacolatodiboro (5,8 g, 22,8 mmoles), CH3COOK (6,7 g, 68,4 mmoles) em THF (50 mL) foi desoxigenada por purga com uma corrente de Argônio por 30 min, e Pd (PPh3)2Cl2 (36,5 mg, 0,228 mmoles) foi adicionado, e purga foi continuada for ulteriormente 10 min. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 1 h até o consumo completo de 4-bromo-2-flúor-1-((2-metoxietóxi)metil)benzeno, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi concentrada e o composto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 10% de EtOAc em PE como eluente para fornecer 2-(3-flúor-4-((2-metoxietóxi)metil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5 g, 62%) como um óleo amarelo pálido. (sistema de solvente de TLC: 30% de EtOAc-PE; Rf: 0.4).
[00766] Etapa 4: como descrito por exemplo A118, etapa 6
[00767] Etapa 5: Uma suspensão de 2-(3-flúor-4-((2- metoxietóxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5 g, 16,129 mmoles), Cs2CO3 (15,7 g, 48,38 mmoles) em DMF (50 mL) foi desoxigenada por purga Argônio por 30 min a temperatura ambiente. Pd(dppf)Cl2 (657 mg, 0,806 mmol) foi adicionado e purga foi continuada. Depois de 10 min, 2-bromoacrilato de benzila (4,6 g, 19,35 mmo- les) foi adicionado e foi agitado a 100°C por uma hora até o consumo completo de 2-(3-flúor-4-((2-metoxietóxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL), foi filtrada através de uma almofada de celite, foi lavada com acetato de etila (2x25 mL). O filtrado foi lavado com água (2x100mL), salmoura (50 mL), foi seco sobre NaSO4 anidro, foi filtrado e foi concentrado. O composto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 10% de acetato de etila em PE como eluente para fornecer 2-(3-flúor-4-((2- metoxietóxi)metil)fenil)acrilato de benzila (1,4 g, 25%) como um óleo marrom pálido (sistema de solvente de TLC: 30% de EtOAc-PE; Rf: 0,4).
[00768] Etapa 6: Uma suspensão de 2-(3-flúor-4-((2- metoxietóxi)metil)fenil)acrilato de benzila (2,8 g, 8,139 mmoles), 10% de Pd/C (300 mg) em MeOH (20 mL) foi hidrogenada (pressão de balão) a temperatura ambiente por uma hora até o consumo completo de 2-(3-flúor-4-((2-metoxietóxi)metil)fenil)acrilato de benzila, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite, foi lavada com MeOH (2x15 mL). O filtrado combinado foi concentrado e o produto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 30% de EtOAc em PE como eluente para fornecer ácido 2-(3-flúor-4-((2-metoxietóxi)metil)fenil)propanoico (1,2 g, 58%) como um óleo incolor (sistema de solvente de TLC: 30% de EtOAc-PE; Rf: 0,15).
[00769] Etapa 7: A uma solução de DCM (5, mL) agitada de ácido 2-(3-flúor-4-((2-metoxietóxi)metil)-fenil)propanoico (82,0 mg, 0,321 mmol, 1,0 eq), DIPEA (0,168 mL, 0,961 mmol, 3,0 eq), EDC, HCl (74,0 mg, 0,387 mmol, 1,2 eq) e HOBt (59,0 mg, 0,387 mmol, 1,2 eq) foram sequencialmente adicionados a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 15 min. (1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metanamina (100 mg, 0,321 mmol, 1 eq) foi então adicionada e a mistura foi agitada por 16 h. Na conclusão da reação a mistura foi lavada com H2O (20 mL), salmoura (10 mL), as camadas foram separadas, foram secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/CHCl3 (1:9) para dar N-((3-terc- butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-((2- metoxietóxi)metil)fenil)propanamida (115 mg; 70%, sólido branco; sistema de TLC: EtOAc/CHCl3 (1:9), Rf: 0,5). Síntese de exemplo A117: N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida
Figure img0083
[00770] A uma solução de THF/DMF agitado (2,0 mL/0,1 mL) de ácido 2-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)propanoico (síntese descrita por exemplo A118) (60,0 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq) DIPEA (0,169 mL, 0,13 mmol, 4,0 eq), TBTU (81 mg, 0,25 mmol, 1eq) e HOBt (33 mg, 0,25 mmol, 1 eq) foram sequencialmente adicionados a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 15 min. (3-terc- butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (65 mg, 0,25 mmol, 1 eq) foi então adicionada e a mistura foi agitada por 36 h. Depois da conclusão da reação o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/cicloexano (1:1) para dar N- ((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-((2- hidroxietóxi)metil)fenil)-propanamida (106 mg; 87%). Síntese de exemplo A118: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida
Figure img0084
step = etapa
[00771] Etapa 1: A uma solução de dietilengilcol (30 g, 483,87 mmoles) em THF (300 mL) a 0°C, a 60% de suspensão de NaH (9,67 g, 241,93 mmoles) foi lentamente adicionado em porções que foi seguido por a adição de brometo de benzila (28,9 mL, 241,93 mmols) depois da qual a suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas até o consumo completo do material de partida, como evidenci-ado pela análise de TLC. A mistura de reação foi então diluída com água fria (100 mL), foi extraída com EtOAc (3x250 mL) e as camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), foram secas sobre NaSO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada. O composto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 25% de EtOAc em PE como eluente para fornecer 2-(benzilóxi)etanol (25 g, 34%) como um líquido amarelo pálido (sistema de solvente de TLC: 40% de EtOAc em PE; Rf: 0,3).
[00772] Etapa 2: A uma solução agitada de 2-(benzilóxi)etanol (17,0 g, 111,84 mmoles) e PPh3 (35,0 g, 134,21 mmoles) em DCM (170 mL) a -10°C até -5°C, NBS (23,88 g, 134,21 mmoles) foi adicionado lentamente em porções mantendo-se a temperatura a -10°C até -5°C. Depois da adição, a mistura de reação foi deixada se agitar a temperatura ambiente por uma hora até o consumo completo material de partida, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi concentrada, o composto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 5% de EtOAc em PE como eluente para fornecer ((2- bromoetóxi)metil)benzeno (13,5 g, 56,2%) como um líquido amarelo pálido (sistema de solvente de TLC: 30% de EtOAc em PE; Rf: 0,7).
[00773] Etapa 3: A uma solução agitada de 4-Bromo-2-flúor benzal- deído (15 g, 79,36 mmoles) em MeOH (100 mL) a -5°C até 0°C foi adicionado NaBH4 (6,0 g, 158,73 mmoles) em porções iguais e foi agitada a temperatura ambiente por uma hora até que o material de partida fossse totalmente consumido, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi então diluída com água fria (100 mL) e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido na concentração foi extraído com EtOAc (2x200 mL) e foi separado. As camadas de EtO- Ac combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL), foram secas sobre NaSO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas para fornecer (4-bromo-2-flúorfenil)metanol (30 g, 99% (de duas cargas))] como um óleo incolor (sistema de solvente de TLC: 30% de EtOAc em PE; Rf: 0,3).
[00774] Etapa 4: A uma solução agitada de (4-bromo-2- flúorfenil)metanol( 5 g, 24,509 mmoles) em DMF (50 mL) a 0°C NaH (60% de suspensão em óleo mineral, 1,96 g, 49,018 mmoles) foi adicionado em porções. À suspensão resultante ((2- bromoetóxi)metil)benzeno (6,32 g, 29,41 mmoles) foi adicionado a 0°C, e a mistura de reação foi deixada se agitar a temperatura ambiente por 16 h até o consumo completo de (4-bromo-2-flúorfenil)metanol, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi bruscamente resfriada com MeOH (5 mL), foi diluída com água fria (50 mL) e foi extraída com EtOAc (3x100 mL). A camada de EtOAc combinada foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), foi seca sobre NaSO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada. O composto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 5% de EtOAc em PE como eluente para fornecer 1-((2-(benzilóxi)etóxi)metil)-4-bromo-2-flúorbenzeno (4,2 g, 51%) como um líquido amarelo (sistema de solvente de TLC: 30% de EtOAc em PE; Rf: 0,6).
[00775] Etapa 5: Uma suspensão de 1-((2-(benzilóxi)etóxi)metil)-4- bromo-2-flúorbenzeno (14,0 g, 41,297 mmoles), bis-pinacolatodiboro (20,9 g, 82,59 mmoles), CH3COOK (8,09 g, 82,59 mmoles) em 1, 4- dioxano (50 mL) foi desoxigenada por purga com uma corrente de argônio por 30 minutos à qual Pd(PPh3)2Cl2 (2,89 g, 4,129 mmoles) foi adicionado e purga foi continuada por ulteriormente 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 30 h até o consumo completo de 1-((2-(benzilóxi)etóxi)metil)-4-bromo-2-flúorbenzeno, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi concentrada e o composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (florosila 60-120 malhas) usando-se 5% de EtOAc em PE como eluente para fornecer 2-(4-((2-(benzilóxi)etóxi)metil)-3-flúorfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (12,5 g, 79%) como um óleo amarelo pálido (sistema de solvente de TLC: 30% de EtOAc em PE; Rf: 0,45).
[00776] Etapa 6: Uma suspensão de ácido 2-bromoacrílico (25,0 g, 166,66 mmoles), brometo de benzila(21,8,0 mL, 183,32 mmols) e K2CO3 (46 g, 333,32 mmoles) em acetonitrila (250 mL) foi agitado a 80°C por 3 horas até o consumo completo de ácido 2-bromoacrílico, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada. O composto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 5% de EtOAc em PE como eluente para fornecer 2- bromoacrilato de benzila (22 g, 53%) como um líquido amarelo (sistema de solvente de TLC: 5% de EtOAc in PE; Rf: 0,7).
[00777] Etapa 7: Uma suspensão de 2-(4-((2-(benzilóxi)etóxi)metil)- 3-flúorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (16 g, 41,45 mmoles), Cs2CO3 (40,5 g, 124,35 mmoles) em DMF (150 mL) foi desoxige- nada por purga argônio por 30 min a temperatura ambiente e Pd(dppf)Cl2 (1,69 g, 2,072 mmoles) foi adicionado e purga continuou. Depois de 10 min, 2-bromoacrilato de benzila (15,7 g, 62,17 mmoles) foi adicionado e foi agitado a 100°C por 1 h até o consumo completo de 2-(4-((2-(benzilóxi)etóxi)metil)-3-flúorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 mL), foi filtrada através de a Celite e é lavada com acetato de etila (2x50 mL). O filtrado combinado foi lavado com água (3x200 mL), salmoura (50 mL), foi seco sobre NaSO4 anidro, foi filtrado e foi concentrado. O composto bruto obtido foi purificado por CC usando-se 10% de acetato de etila em PE como eluente para fornecer 2-(4-((2-(benzilóxi)etóxi)metil)-3-flúorfenil)acrilato de benzila (2,8 g, 16%) como um óleo marrom pálido(sistema de solvente de TLC: 10% de EtOAc em PE; Rf: 0,3).
[00778] Etapa 8: Uma suspensão de 2-(4-((2-(benzilóxi)etóxi)metil)- 3-flúorfenil)acrilato de benzila (2,2 g, 5,23 mmoles), 10% de Pd(OH)2 (300 mg) em EtOAc (20 mL) foi hidrogenada (pressão de balão) a temperatura ambiente for duas horas até o consumo completo de 2-(4- ((2-(benzilóxi)etóxi)metil)-3-flúorfenil)acrilato de benzila, como evidenciado pela análise de TLC. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, foi lavada com MeOH (2x15 mL). O filtrado combinado foi concentrado e o composto bruto obtido foi purificado por dissolução em EtOAc (30 mL) e foi agitado com 10% de solução de NaHCO3 aq. (12 mL). A camada EtOAc foi separada; a camada aquosa foi acidificada com solução de ácido cítrico aq. (pH~5) e foi extraída com EtOAc (2x 30 mL). A camada de EtOAc combinada foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL) foi seca sobre NaSO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada para fornecer ácido 2-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil) pro- panoico (450 mg, 36%) como um óleo incolor (sistema de solvente de TLC: 100% de EtOAc; Rf: 0,15).
[00779] Etapa 9: A uma solução de DCM (5,0 mL) agitada de 2-(3- flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)-fenil)propanoico (116,0 mg, 0,481 mmol, 1,0 eq) DIPEA (0,34 mL, 1,924 mmoles, 4,0 eq), EDC,HCl (76,5 mg, 0,4 mmol, 1,2 eq) e HOBt (61,0 mg, 0,4 mmol, 1,2 eq) foram sequencialmente adicionados a temperatura ambiente e foi agitada por 15 min. (1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (150 mg, 0.481 mmol, 1 eq) foi então adicionada e o RM foi agitado por 3 horas. Depois da conclusão da reação o RM foi lavado com H2O (20 mL), salmoura (10 mL), foi separado, foi seco (Na2SO4) e foi evaporado. O produto bruto foi purificado CC usando-se EtOAc/PE (55:45) para dar N-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-((2- hidroxietóxi)metil)fenil)propanamida (85 mg; 35%, semi-sólido amarelo pálido; sistema de TLC: EtOAc/PE (4:1) Rf: 0,3). Síntese de exemplo A124: N-((3-terc-butil-1-(4-flúorfenil)-1H-pirazol-5- il)metil)-2-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)propanamida
Figure img0085
step = etapa
[00780] Etapa 1: À mistura de (3-terc-butil-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (501 mg, 1,98 mmoles, 1 equiv,), ácido 4-flúorfenil borônico (554 mg, 3,96 mmoles, 2 equiv,) e acetato de co- bre (541 mg, 2,97 mmoles, 1,5 equiv,) em diclorometano (30 mL) foi adicionada piridina (315 mg, 0,315 mL, 3,96 mmol, 2 equiv) e a mistura foi agitada na presença de ar por 2 d a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre sílica gel, a torta de filtragem foi lavada com diclorometano (250 mL) e o solvente do filtrado foi evaporado para dar (3-terc-butil-1-(4-flúorfenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (232 mg, 34%).
[00781] Etapa 2: Em 3 mL de diclorometano, (3-terc-butil-1-(4- flúorfenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (232 mg, 0,668 mmol, 1 equiv,) foi dissolvido e ácido triflúor acético (0,496 mg, 0,331 mL, 6,5 equiv,) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente, foi extraída com carbonato de sódio aquoso (c = 1 mol/L), foi seca sobre sulfato de magnésio e foi evaporada para dar (3-terc-butil-1-(4-flúorfenil)-1H-pirazol-5- il)metanamina (127 mg) que foi usada sem outra purificação.
[00782] Etapa 3: A uma solução agitada de (3-terc-butil-1-(4- flúorfenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (60 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq) em THF/DMF (1/20, v/v, 2 mL) foram adicionados ácido 2-(3-flúor-4-((2- hidroxietóxi)metil)fenil)propanoico (61 mg, 0,25 mmol, 1 equiv,), HOBt (35 mg, 0,25 mmol, 1 equiv,), TBTU (80 mg, 0,25 mmol, 1 equiv,) e DIPEA (0,168 mL, 127 mg, 1,01 mmoles, 4 equiv.) e a mistura foi agitada por 3 dias a temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/cicloexano (1:2) como eluente) para dar N-((3-terc-butil-1-(4- flúorfenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil) fe- nil)propanamida (93 mg, 78%). Síntese de exemplo A125: N-((3-terc-butil-1-(3-(triflúormetóxi)fenil)-1H- pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)propanamida
Figure img0086
step = etapa
[00783] Etapa 1: A uma mistura de (3-terc-butil-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (501 mg, 1,98 mmoles, 1 equiv,), ácido 3-(triflúormetóxi)-fenilborônico (814 mg, 3,96 mmoles, 2 equiv,) e acetato de cobre (541 mg, 2,97 mmoles, 1,5 equiv,) em diclorometano (30 mL) foi adicionada piridina (315 mg, 0,315 mL, 3,96 mmoles, 2 equiv.) e a mistura foi agitada na presença de ar por 2 dias a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre sílica gel, a torta de filtragem foi lavada com diclorometano (250 mL) e o solvente do filtrado foi evaporado para dar (3-terc-butil-1-(3-(triflúormetóxi)fenil)-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (294 mg, 36%).
[00784] Etapa 2: Em 4,7 mL de dioxano, (3-terc-butil-1-(3- (triflúormetóxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila(294 mg, 0,711 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido e cloreto de hidrogênio em dioxano (1,16 mL, c = 4 moles/L, 4,62 mmoles, 6,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente: A suspensão foi evaporada e o produto foi precipitado em éter/pentano (7 mL, 1/2.5, v/v). O precipitado foi separado por filtração, foi lavado com n-pentano (2 x 5 mL) e foi seco para o cloridrato de (3-terc-butil-1-(3-(triflúormetóxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (119 mg, 48%).
[00785] Etapa 3: A uma solução agitada de cloridrato de (3-terc- butil-1-(3-(triflúormetóxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (119 mg, 0,351 mmol, 1 eq) em THF/DMF (1/20, v/v, 3 mL) foi adicionado ácido 2-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)propanoico (84 mg, 0,35 mmol, 1 equiv,), HOBt (49 mg, 0,35 mmol, 1 equiv,), TBTU (112 mg, 0,351 mmol, 1 equiv,) e DIPEA (0,234 mL, 178 mg, 1,40 mmol, 4 equiv.) e a mistura foi agitada por a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (EtOAc/cicloexano (1:2) como eluente) para dar N-((3-terc-butil-1-(3-(triflúormetóxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor- 4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)propanamida (137 mg, 73%). Síntese de exemplo A126: N-((1-(3,5-diflúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H- pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)propanamida
Figure img0087
step = etapa
[00786] Etapa 1: A uma mistura de (3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (251 mg, 0,946 mmol, 1 equiv,), ácido 3,5-diflúorfenil borônico (299 mg, 1,89 mmol, 2 equiv,) e acetato de cobre (258 mg, 1,49 mmoles, 1,5 equiv,) em diclorometano (14 mL) foi adicionada piridina (151 mg, 0,151 mL, 1,89 mmoles, 2 equiv) e a mis- tura foi agitada na presença de ar por 2 d a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre sílica gel, a torta de filtragem foi lavada com diclorometano (250 mL) e o solvente do filtrado foi evaporado para dar (1-(3,5-diflúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (214 mg, 60%).
[00787] Etapa 2: Em 4 mL de dioxano, (1-(3,5-diflúorfenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (214 mg, 0,567 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido e cloreto de hidrogênio em dioxano (0,923 mL, c = 4 moles/L, 3,69 mmoles, 6,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente, o precipitado foi separado por filtração, foi lavado com dioxano (2 x 15 mL) e foi seco para dar cloridrato de (1-(3,5- diflúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (139 mg, 78%).
[00788] Etapa 3: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3,5- diflúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (16 mg, 0,050 mmol, 1,0 eq) em THF/DMF (1/20, v/v, 0,5 mL) foi adicionado ácido 2- (3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)propanoico (11 mg, 0,050 mmol, 1 equiv.), HOBt (7 mg, 0,05 mmol, 1 equiv,), TBTU (16 mg, 0,050 mmol, 1 equiv,) e DIPEA (0,033 mL, 25 mg, 0,20 mmol, 4 equiv.) e a mistura foi agitada por a temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente da mistura de reação foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/cicloexano (1:1) como eluente) para dar N-((1-(3,5-diflúorfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3- flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)propanamida (23 mg, 92%). Síntese de exemplo A127: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia
Figure img0088
step = etapa
[00789] Etapa 1: como descrito para o exemplo A59, etapa 1
[00790] Etapa 2: A uma solução resfriada (0°C) e agitada de DCM (100 mL) contendo (2-flúor-4-nitrofenil)metanol (9 g, 52,6 mmoles, 1 eq), trifenilfosfina (16,5 g, 63,1 mmoles, 1,2 eq) foi adicionada seguido por adição de NBS (11,24 g, 63,1 mmoles, 1,2 eq), a mistura foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por duas horas. O DCM foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por CC usando-se PE/EtOAc (9:1) como eluente para dar 1- (bromometil)-2-flúor-4-nitrobenzeno (10.50 g, 85%; sistema de TLC: PE/EtOAc (7:3), Rf: 0,6).
[00791] Etapa 3: A uma suspensão resfriada (0°C) de 60% de NaH (1,39 g, 57,8 mmoles, 1,5 eq) em etileno glicol (90 mL) 1-(bromometil)- 2-flúor-4-nitrobenzeno (9,0 g, 38,6 mmoles, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e foi extraída com EtOAc (30 mL X 2). As camadas de acetato de etila foram coletadas e foram secas (Na2SO4) e foram evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por CC usando-se PE/EtOAc (7:3) como eluente para dar 2-(2-flúor-4- nitrobenzilóxi)etanol (5 g, 67%, óleo; sistema de TLC: PE/ EtOAc (3:2), Rf: 0,3).
[00792] Etapa 4: A uma solução de THF (50 mL) agitada de 2-(2- flúor-4-nitrobenzilóxi)etanol (5,0 g, 1,0 eq) 10% de Pd/C foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob balão de gás de H2 por 16 h. A mistura de reação foi passada através de almofada de celite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por CC usando-se PE/EtOAc (3:2) como eluente para dar 2-(4-amino-2- flúorbenzilóxi)etanol (3,0 g, 60%, sólido; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:2), Rf: 0,3.).
[00793] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-amino-2- flúorbenzilóxi)etanol (2,5 g, 13,5 mmoles, 1eq) em acetona (25 mL) piridina (3,26 mL, 40,5 mmoles, 3 eq) foi adicionada seguido por cloro- formeato de fenila (1,7 mL, 13,5 mmoles, 1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi evaporado e resíduo obtido foi purificado por CC usando-se acetato de etila/PE (7:13) como eluente para dar 2-(4-(benzoiloxiamino)-2- flúorbenzilóxi)etanol (2,8 g, 70%, sólido branco; sistema de TLC: EtO- Ac/PE (1:1), Rf: 0,4).
[00794] Etapa 6: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (102 mg, 0,327 mmol, 1,0 eq) em DCM (2,0 mL) foi adicionado Et3N (0,09 mL, 0,654 mmol, 2,0 eq) seguido por 2-(4-(benzoiloxiamino)-2- flúorbenzilóxi)etanol (100 mg, 0,327 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi lavada com água (2 mL) e o solvente foi evaporado para dar 1-((1-(3-clorofenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)- metil)fenil)ureia (80 mg; 50%, sólido quase branco; sistema de TLC: EtOAc/ PE (3:2), Rf: 0,2). Síntese de exemplo A128: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-metóxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia
Figure img0089
step = etapa
[00795] Etapa 1: como descrito para o exemplo A59, etapa 1
[00796] Etapa 2: como descrito para o exemplo A127, etapa 2
[00797] Etapa 3: A uma suspensão de K2CO3 (8,8 g, 64,0 mmoles, 1,5 eq) em metoxietanol (100 mL) foi adicionado 1-(bromometil)-2- flúor-4-nitrobenzeno (10,0 g, 42,0 mmoles, 1 eq) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas de acetato de etila foram coletadas e foram secas (Na2SO4) e foram evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por CC usando-se PE/EtOAc (17:3) como um eluente para dar 2-flúor-1-((2- metoxietóxi)metil)-4-nitrobenzeno(4 g, 40%) como um óleo (sistema de TLC: PE/ EtOAc (7:3), Rf: 0,5).
[00798] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-flúor-1-((2- metoxietóxi)metil)-4-nitrobenzeno (4,0 g, 1,0 eq) em THF (50 mL) foi adicionado 10% de Pd-C e a mistura de reação foi agitada sob balão de gás de H2 a por 16 horas. A mistura de reação foi passada através de almofada de celite e o solvente foi evaporado para dar 3-flúor-4-((2- metoxietóxi)metil)anilina (2.50 g, 72%) como um sólido (sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,3).
[00799] Etapa 5: A uma solução agitada de 3-flúor-4-((2- metoxietóxi)metil)anilina (2,5 g, 13,0 mmoles, 1eq) em acetona (25 mL) foi adicionada piridina (3,15 mL, 39,0 mmoles, 3 eq) seguido por cloroformeato de fenila (1,64 mL, 13,0 mmoles, 1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi evaporado e resíduo obtido foi purificado por CC usando-se acetato de etila/PE (3:7) como eluente para dar O-benzoil-N-(3-flúor-4-((2- metoxietóxi)metil)fenil)hidroxilamina as sólido branco (sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,4).
[00800] Etapa 6: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (80 mg, 0,256 mmol, 1,0 eq) em DCM (2,0 mL) foi adicionado TEA (0,07 mL, 0,512 mmol, 2,0 eq) seguido por O-benzoil-N-(3-flúor-4-((2- metoxietóxi)metil)fenil)hidroxilamina (80,1 mg, 0,256 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 h. O sólido separado foi filtrado, foi lavado com DCM (2 mL) para dar 1-((1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-((2-metóxi- etóxi)metil)fenil)ureia (70 mg; 55%, sólido branco) (sistema de TLC: EtOAc/ PE (3:2); Rf: 0,2) Síntese de exemplo A129: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia
Figure img0090
step = etapa
[00801] Etapa 1: A uma solução agitada de ((3-terc-butil-1-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (108 mg, 0,409 mmol, 1,0 eq) em MeCN (7 mL) foi adicionado TEA (0,266 mL, 0,1:64 mmoles, 4,0 eq) seguido por 2-(4-(benzoiloxiamino)-2-flúorbenzilóxi)etanol (133 mg, 0,438 mmol, 1,07 eq) até o refluxo e foi agitada por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por CC (EtO- Ac/hexano 2:1) para dar 1-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5- il)metil)-3-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)ureia (96 mg; 49%). Síntese de exemplo A133: 1-[[2-(2,3-Dicloro-fenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-ureia
Figure img0091
step = etapa
[00802] Etapa 1: A uma solução agitada cloridrato de (1-(2,3- diclorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (101 mg, 0,291 mmol, 1,0 eq) em MeCN (7 mL) foi adicionado TEA (0,266 mL, 0,164 mmol, 4,0 eq) seguido por 2-(4-(benzoiloxiamino)-2- flúorbenzilóxi)etanol (90 mg, 0,297 mmol, 1,07 eq) até o refluxo e a mistura foi agitada por 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por CC (EtOAc/cicloexano 2:1) para dar 1-((1-(2,3- diclorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-((2- hidroxietóxi)metil)fenil)ureia (101 mg; 67%). Síntese de exemplo A134: 1-((3-terc-butil-1-(4-flúorfenil)-1H-pirazol-5- il)metil)-3-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)ureia
Figure img0092
step = etapa
[00803] Etapa 1:À mistura de (3-terc-butil-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (501 mg, 1,98 mmoles, 1 equiv,), ácido 4-flúorfenil borônico (554 mg, 3,96 mmoles, 2 equiv,) e acetato de cobre (541 mg, 2,97 mmoles, 1,5 equiv.) em diclorometano (30 mL) foi adicionada piridina (315 mg, 0,315 mL, 3,96 mmoles, 2 equiv) e a mistura foi agitada na presença de ar por 2 d a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre sílica gel, a torta de filtragem foi lavada com diclorometano (250 mL) e o solvente do filtrado foi evaporado para dar (3-terc-butil-1-(4-flúorfenil)-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (232 mg, 34%).
[00804] Etapa 2: Em 3 mL de diclorometano, (3-terc-butil-1-(4- flúorfenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (232 mg, 0,668 mmol, 1 equiv,) foi dissolvido e ácido triflúor acético (0,496 mg, 0,331 mmL, 6,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente, foi extraída com carbonato de sódio aquoso (c = 1 mol/L), foi seca sobre sulfato de magnésio e foi evaporada para dar (3-terc-butil-1-(4-flúorfenil)-1H-pirazol-5- il)metanamina (127 mg) que foi usada sem outra purificação.
[00805] Etapa 3: A uma solução agitada de (3-terc-butil-1-(4- flúorfenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (60 mg, 0,247 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado TEA (0,136 mL, 99 mg, 0,986 mmol, 4,0 eq) seguido por 3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)-fenilcarbamato de fenila(76 mg, 0,252 mmol, 1,02 eq.) e foi agitada até o refluxo for 16 h. O solvente da mistura de reação foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/cicloexano (1:2)) para dar 1- ((3-terc-butil-1-(4-flúorfenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-((2- hidroxietóxi)metil)fenil)ureia (83 mg, 73%). Síntese de exemplo A135: 1-((1-(3-etóxi-5-metilfenil)-3-(triflúormetil)- 1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)ureia
Figure img0093
step = etapa
[00806] Etapa 1:À mistura de (3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metilcarbamato de terc-butila (251 mg, 0,947 mmol, 1 equiv,), 3- etóxi-5-metilfenilácido borônico (341 mg, 1,89 mmoles, 2 equiv,) e acetato de cobre (259 mg, 1,42 mmoles, 1,5 equiv,) in diclorometano foi adicionado piridina (151 mg, 0,151 mL, 1,89 mmoles, 2 equiv) e a mistura foi agitada por 2 d a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre sílica gel, a torta de filtragem foi lavada com 250 mL de diclorometano e o filtrado foi evaporado para dar 1-(3-etóxi-5- metilfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (354 mg, 94%).
[00807] Etapa 2: Em 6 mL de dioxano, (1-(3-etóxi-5-metilfenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (354 mg, 0,886 mmol) foi dissolvido e cloreto de hidrogênio em dioxano (1,44 mL, c = 4 mol/L, 5,76 mmoles, 6,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e foi filtrada, a torta de filtragem foi lavado com dioxano (2 x 15 mL) e foi seca para dar cloridrato de (1-(3-etóxi-5-metilfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (211 mg, 71%).
[00808] Etapa 3: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3-etóxi- 5-metilfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (100 mg, 0,300 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (7 mL) foi adicionado TEA (0,166 mL, 1,20 mmoles, 4,0 eq) seguido por 3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)- fenilcarbamato de fenila (93 mg, 0,306 mmol, 1,02 eq) e foi agitada até o refluxo por 16 h. O solvente da mistura de reação foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/cicloexano (1:1)) para dar 1-((1-(3-etóxi-5-metilfenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metil)-3-(3-flúor-4-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)ureia (60 mg, 39%). Síntese de exemplo A140: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-ureia
Figure img0094
step = etapa
[00809] Etapa 1: A uma solução agitada de clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntese descrita por exemplo A141) (102 mg, 0,387mmol, 1,0 eq) em MeCN (9 mL) foi adicionado TEA (0,214 mL, 1,55 mmoles, 4,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(2- hidroxietil)fenilcarbamato de fenila (108 mg, 0,395 mmol, 1,02 eq) e a mistura foi agitada por 16 h até o refluxo. A mistura de reação foi con- centrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por CC usando-se EtO- Ac/hexano (2:1) como eluente para dar 1-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)- 1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-(2-hidroxietil)fenil)ureia (159 mg; 92%, sólido branco). Síntese de exemplo A138: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida
Figure img0095
step = etapa
[00810] Etapa 1: A uma solução agitada de 1 (2,5 g, 13,7 mmoles) em 25 mL de metanol, sob resfriamento com gelo, foi adicionado cloreto de tionila (1,5 mL, 20,5 mmoles) gota a gota sobre 10 minutos. Depois da agitação da mistura de reação por 2 h, metanol é separada por destilação e 30 mL of água é adicionada. O éster separado é extraída com acetato de etila e é lavada com 15 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada, e salmoura. Secagem (Mg2SO4) e evaporação do acetato de etila e purificação por CC forneceu (2,23 g) como um óleo amarelo por 83% de rendimento.
[00811] Etapa 2: A uma solução de p-TsOH^O (6,45 g, 34 mmoles) em MeCN (20 mL) foi adicionado 2 (11,3 mmoles), A suspensão resultante foi resfriada para 10-15°C e a essa foi adicionado, gradual- mente, uma solução de NaNO2 (1,56 g, 22,6 mmoles) e KI (4,69 g, 28,3 mmoles) em H2O. A mistura de reação foi agitada por 10 min então foi deixada ir para 20°C e foi agitada até que o material de partida fosse consumido. À mistura de reação foi então adicionado H2O (50 mL), NaHCO3 (1 M; até pH = 9-10) e Na2S2O3 (2 M, 10 mL). O iodeto aromático precipitado quando separado por filtração e a mistura foi extraída com EtOAc e foi purificada por cromatografia de coluna para fornecer 3 (1,43 g) como um óleo amarelo por 42% de rendimento.
[00812] Etapa 3: Um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo Pd(PPh3)4 (0,231 mmol), LiCl (5,56 mmol) e DMF (15,00 mL) foi purgado com gás de nitrogênio várias vezes. Ao frasco foram então adicionados 3 (4,63 mmoles) e tributil(vinil)estanho (5,56 mmoles). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 15 h. A mistura de reação foi então tratada com 10 mL de solução de CsF2 saturada e foi deixada se agitar por 30 min a temperatura ambiente, foi filtrada através de Celite e sílica gel, e foi diluída com 50 mL (3 vezes) de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca (Mg2SO4) e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por CC usando-se EtO- Ac/n-hexano como sistema de solvente para dar o produto desejado 4 como um óleo amarelo por 83% de rendimento (800 mg).
[00813] Etapa 4: A uma solução de 4 (800 mg, 3,84 mmoles) em THF (5 mL) foi adicionada a 10 mL de solventes de mistura de THF e H2O (1:1), e LiOH.H2O (403 mg, 9,61 mmoles). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. À mistura de reação foi então adicionado H2O (50 mL), a mistura foi resfriada, e foi acidificada por HCl diluído para um pH de 1-2. A mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca (Mg2SO4) e foi concentrada em vácuo. 5 (748 mg) foi obtido como um óleo amarelo por 99% de rendimento. O produto foi realizado na próxima etapa sem outra purificação.
[00814] Etapa 5: Uma solução do ácido carboxílico 5 (748 mg, 3,85 mmol) em DCM foi resfriada em um banho de água gelada e EDC (1,05 equiv), HOBt (1,05 equiv), TEA (3 equiv), e 6 (1 equiv) foram adicionados consecutivamente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com solução de NaHCO3 saturada (30 mL), HCl a 0,5 N (30 mL), e então água (30 mL), e foram secos sobre Mg2SO4. Evaporação do solvente seguido por CC purificação forneceu 7 (1,04 g) como um sólido quase branco por 60% de rendimento.
[00815] Etapa 6: Composto 7 (259 mg, 0,59 mmol) em BH3^SMe2 a 2 M em THF (0,53 mL) foi agitado por uma hora a 0°C, a temperatura ambiente. Uma solução de NaOH a 1 N (1,6 mL) foi adicionada à mistura de reação a 0°C, então uma solução de 30% de H2O2 (1,2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada 30 min a 0°C, então 30 min a temperatura ambiente. Acetato de etila (30 mL) foi adicionado, a camada orgânica foi separada, foi lavada com água (30 mL), NaCO3 saturado (30 mL), NaCl saturado (30 mL) e foi seca sobre Na2SO4. Depois de evaporação do solvente em vácuo, o produto bruto foi purificado por CC para fornecer 8 (131 mg) como um sólido branco por 47% de rendimento.
[00816] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,37-7,45 (m, 3H), 7,29 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (s, NH), 4,45-4,48 (dd, J1= 5,67 Hz, J2= 2,67 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 1,84 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 7,14 Hz, 3H). Síntese de exemplo A141: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-ureia
Figure img0096
step = etapa
[00817] Etapa 1: A uma solução agitada de malonato de dimetila (6,22g, 47,1 mmoles, 1,5 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (8,70 g, 63 mmoles, 2,0 eq) e foi aquecido para 50°C por 30 min quando 1,2-diflúor-4-nitrobenzeno( 5,0 g, 31,4 mmoles, 1,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 5 h a 50°C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, foi filtrada para remover K2CO3, e o DMF foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL), foi lavado com água, salmoura, foi seco sobre Na2SO4 e foi evaporado para dar 2-(2-flúor-4-nitrofenil)malonato de di- metila (6,5 g, 76%) como um sólido (sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,50).
[00818] Etapa 2: A uma solução agitada de 2-(2-flúor-4- nitrofenil)malonato de dimetila (5,0 g, 18,5 mmoles, 1,0 eq) em DMSO (30 mL) foram adicionados NaCl (1,07 g, 18,5 mmoles, 1,0 eq) e água (0,5 mL) e foi agitada a 120°C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), foi extraída com EtOAc (50 mL x 2), foi lavada com salmoura, foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado. o resíduo bruto foi purificado por CC usando-se PE/EtOAc (19:1) para dar 2-(2-flúor-4-nitrofenil)acetato de metila (2,5 g, 64%) como um óleo viscoso (sistema de TLC: EtOAc/PE (1:4), Rf: 0,55).
[00819] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-(2-flúor-4- nitrofenil)acetato de metila (3,0 g, 14,0 mmoles, 1,0 eq) em metanol (30 mL) foi adicionado NaBH4 (2,08 g, 36,3 mmoles, 4,0 eq) a 0°C e foi agitada a 70°C por 16 h, então o metanol foi evaporada e o resíduo foi diluído com água (30 mL), o pH foi ajustado para ser neutro com HCl a 2 N e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica foi separada, foi lavada com salmoura, foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado para fornecer 2-(2-flúor-4-nitrofenil)etanol (2,0 g, 77%) como um óleo viscoso (sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,3).
[00820] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-flúor-4- nitrofenil)etanol (200 mg, 0,94 mmol, 1,0 eq) em etanol (10 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (50 mg) e a mistura foi agitada sob um balão de gás de H2 a temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi passada através de um leito de celite e o solvente do filtrado foi evaporado para dar 2-(4-amino-2-flúorfenil)etanol (130 mg, 75%) como um óleo viscoso (sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,2).
[00821] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-amino-2- flúorfenil)etanol (1,3 g, 8,38 mmoles, 1,0 eq) em acetona (50 mL) foram adicionados piridina (1,32 g, 16,7 mmoles, 2,0 eq) e cloroformeato de fenila (1,45 g, 9,23 mmoles, 1,1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL), foi lavado com água (100 mL) seguido por salmoura e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:4) para dar 3-flúor-4-(2- hidroxietil)fenilcarbamato de fenila (1,5 g, 65%, sólido branco). (sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,3).
[00822] Etapa 6: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (227 mg, 0,73 mmol, 1,0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado TEA (147 mg, 1,45 mmoles, 2,0 eq) seguido por 3-flúor-4-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de fenila (200 mg, 0,73 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por CC usando-se alumina neutra e EtOAc/PE (3:2) como eluente), seguido por HPLC preparativa para dar 1-((1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-(2- hidroxietil)fenil)ureia (150 mg; 45%, sólido branco; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:2); Rf: 0,2). Síntese de exemplo A151: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-
Figure img0097
step = etapa
[00823] Etapa 1: A uma solução agitada de 1 (1 g, 4,54 mmoles) em THF anidro foi adicionado cloreto de lítio (962 mg, 22,7 mmoles), Pd(PPh3)4 (524 mg, 0,454 mmol) e tributilvinil estanho (1,59 mL, 5,45 mmoles) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro sob refluxo. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente até que a reação estivesse acabada. A mistura de reação foi filtrada no leito de celite, e então o solvente do filtrado foi reduzido em vácuo. O resíduo foi extraído com EtOAc e foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi filtrada. O solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 2 (285 mg) com 38% de rendimento.
[00824] Etapa 2: A uma solução agitada de 2 (285 mg, 1,70 mmoles) em água e acetona como co-solvente foram adicionados 0,5% de OsO4 em H2O e 50% de NMO em H2O. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi filtrada. O solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna para fornecer 3 (262 mg, 76%).
[00825] Etapa 3: A uma solução agitada de 3 (262 mg, 1,30 mmoles) em DCM foram adicionados p-TsOH^O (247 mg, 1,30 mmoles) e 2,2-dimetoxipropano (0,32 mL, 2,60 mmoles). A mistura de reação foi agitada por duas horas a temperatura ambiente. A mistura dissolvida em DCM e é lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi filtrada. O solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia de co-luna para produzir 4 (262 mg, 83%).
[00826] Etapa 4: Material de partida 4 (262 mg, 1,09 mmoles) foi dissolvido em MeOH. Pd/C (26 mg) foi adicionado a ele. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 h sob H2. TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer composto desejado 5 (227 mg, 99%).
[00827] Etapa 5: Composto 5 (227 mg, 1,07 mmoles) foi dissolvido em MeCN. A mistura de reação foi adicionada a piridina (0,09 mL, 1,18 mmoles) e cloroformeato de fenila (0,15 mL, 1,18 mmoles) e foi agitado a temperatura ambiente por 3 h. TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com água e foi extraída com EtOAc. A parte orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto 6 puro (403 mg, 99%).
[00828] Etapa 6: A uma solução de composto 6 (150 mg, 0,45 mmol) em DMF foram adicionados DMAP (55 mg, 0,45 mmol) e amina 7 (125 mg, 0,45 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 50°C de um dia para o outro (cerca de 12 - 15 h). TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com água e foi extraída com EtOAc. A parte orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por CC para produzir o composto 8 puro (213 mg, 92%).
[00829] Etapa 7: A uma solução agitada de 8 (78 mg, 0,20 mmol) em água foi adicionado HCl conc. (0,1 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com água e foi extraída com EtOAc. A parte orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer composto desejado 9 (55 mg, 76%).
[00830] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,86 (s, 1 H, Ar-NH), 7,76 (s, 1 H, Ar-H), 7,63 (m, 3 H, Ar-H), 7,36 ~ 7,27 (m, 2 H, Ar-H), 6,99 (dd, 1 H, J1 = 8,40 Hz, J2 = 2,40 Hz, Ar-H), 6,80 (m, 2 H, Ar-H e ArCH2-NH), 5,25 (d, 1 H, J = 4,20 Hz, Ar-CH), 4,74 (m, 2 H, R-CH2-O), 4,41 (d, 2 H, J = 5,40 Hz, Ar-CH2). Síntese de exemplo A152: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-ureia
Figure img0098
step = etapa
[00831] Etapa 1: A uma solução agitada de (3-terc-butil-1-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntese descrita por exemplo A153) (102 mg, 0,387 mmol, 1,0 eq) em MeCN (9 mL) foi adicionado TEA (0,2145 mL, 1,55 mmol, 4,0 eq) seguido por 4-(1,3-di- hidroxipropan-2-il)-3-flúorfenilcarbamato de fenila (120 mg, 0,395 mmol, 1,02 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada até o refluxo por 16 h. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc como eluente para dar 1-((3-terc-butil- 1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-3- flúorfenil)ureia (162 mg; 88%). Síntese de exemplo A153: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-ureia
Figure img0099
step = etapa
[00832] Etapa 1: como descrito para o exemplo A141, etapa 1
[00833] Etapa 2: A uma solução de etanol agitada (40 mL) de 2-(2- flúor-4-nitrofenil)malonato de dimetila (4,0 g, 14,76 mmoles, 1,0 eq) 10% de Pd-C (400 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob um balão de gás de H2 a temperatura ambiente por duas horas, então a mistura foi passada através de um leito de celite e o solvente do filtrado foi evaporado para dar 2-(4-amino-2-flúorfenil)malonato de dime- tila (3,2 g, 87%, sólido; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,3).
[00834] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-(4-amino-2- flúorfenil)malonato de dimetila (3,0 g, 12,448 mmoles, 1,0 eq) em acetona (30 mL) foi adicionado piridina (3,0 mL, 37,344 mmoles, 3,0 eq) e cloroformeato de fenila (1,89 mL, 14,937 mmoles, 1,2 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL), foi lavado com água (100 mL), salmoura (20 mL) e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:4) como eluente para dar 2-(2-flúor-4-(fenoxicarbonilamino)fenil)malonato de dimetila (3,5 g, 78%, sólido branco; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,5).
[00835] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-flúor-4- (fenoxicarbonilamino)-fenil)malonato de dimetila (3,0 g, 8,31 mmoles, 1,0 eq) em etanol (15 mL) e THF (15 mL) foi adicionado NaBH4 (621 mg, 16,62 mmoles, 2,0 eq) seguido por cloreto de lítio (705 g, 16,62 mmoles, 2,0 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com água (30 mL) e foi extraído com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi separada, foi lavada com salmoura, foi seca sobre Na2SO4 e foi evaporada. O resíduo foi purificado por CC usando-se MeOH/DCM (1:19) como eluente para dar 4-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-3-flúorfenilcarbamato de fenila (482 mg, 19%, sólido branco; sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0,6)
[00836] Etapa 5: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (153 mg, 0,4918 mmol, 1,0 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado TEA (0,205 mL, 1,4754 mmoles, 3,0 eq) seguido por 4-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-3- flúorfenilcarbamato de fenila (150 mg, 0,4918 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e foi extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (5 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidro, e foi evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de alumina neutra usando-se MeOH/CHCl3 (1:19) como eluente para dar 1-((1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-di- hidroxipropan-2-il)-3-flúorfenil)ureia (85,5 mg; 36%) como um sólido quase branco; sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:9); Rf: 0,5). Síntese de exemplo A154: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]- fenil]-ureia
Figure img0100
step = etapa
[00837] Etapa 1: como descrito para o exemplo A141, etapa 1
[00838] Etapa 2: A uma solução agitada de 2-(2-flúor-4- nitrofenil)malonato de dimetila (200 mg, 0,73 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (204 mg 1,47 mmoles 2,0 eq ) em DMF (5 mL), foi adicionado iodeto de metila (210 mg, 1,47 mmoles 2,0 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas. K2CO3 foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e foi extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada foi lavada com solução de salmoura, foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado para dar 2-(2- flúor-4-nitrofenil)-2-metilmalonato de dimetila (150 mg, 71%; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0,4).
[00839] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-(2-flúor-4-nitrofenil)-2- metilmalonato de dimetila(1,0 g, 3,50 mmoles, 1,0 eq) em metanol (20 mL) foi adicionado NaBH4 (0,67gm, 17,63 mmoles, 5,0 eq) a 0°C e foi agitada a temperatura ambiente for 16 h. A mistura foi diluído com água (20 mL), foi extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobreNa2SO4 anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (2:3) para dar 2-(2-flúor-4- nitrofenil)-2-metilpropano-1,3-diol (400 mg, 50%; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,3).
[00840] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-flúor-4-nitrofenil)-2- metilpropano-1,3-diol (100 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) em etanol foi adicionado 10% de Pd/C (30 mg) e a mistura foi agitada sob atmosfera de balão de gás de hidrogênio por 3 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 2-(4-amino-2-flúorfenil)-2- metilpropano-1,3-diol (65mg, 76%; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,4).
[00841] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-amino-2-flúorfenil)- 2-metilpropano-1,3-diol (1,5 g, 7,53 mmoles, 1,0 eq) em acetona (50 mL) foram adicionados piridina (1,2 g, 15,18 mmoles, 2,0 eq) e cloro- formeato de fenila (1,3 g, 8,28 mmoles, 1,1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente for uma hora. A acetona foi evaporada, e o resíduo obtido foi diluído com EtOAc (50 mL), foi lavado com água (100 mL), salmoura (20 mL) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por sílica CC usando-se EtOAc/PE (3:2) como eluente para dar 4-(1,3-di-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-3- flúorfenilcarbamato de fenila (1,7 g, 71%) como um sólido branco (sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0,55).
[00842] Etapa 6: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (195 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado TEA (190 mg, 1,24 mmoles, 2,0 eq) seguido por 4-(1,3-di-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-3- flúorfenilcarbamato de fenila (200 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de alumina neutra usando-se MeOH/CHCl3 (0.5: 9,5) como eluente para dar 1-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H- pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-di-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-3- flúorfenil)ureia (170 mg; 54%) como um sólido branco (sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:9); Rf: 0,45). Síntese de exemplo A155: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-ureia
Figure img0101
step = etapa
[00843] Etapa 1: A uma suspensão de malonato de dimetila (9,77 mL, 85,07 mmoles, 1,2 eq) em DMF (100 mL) e K2CO3 (29,36 g, 212,76 mmoles, 3,0 eq) foi adicionado 1-flúor-4-nitrobenzeno (7,51 mL, 70,91 mmoles, 1,0 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 horas a 70°C. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foi diluída com água (200 mL) e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas de acetato de etila foram coletadas, foram lavadas com água fria (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), foram secas sobre sulfato de sódio e foram evaporadas sob vácuo. O produto bruto foi lavado com n-pentano (50 mL) para dar 2- (4-nitrofenil)malonato de dimetila 14 g, 78%) como um sólido amarelo pálido (sistema de TLC: EtOAc /PE (3:7), Rf: 0,50).
[00844] Etapa 2: A uma solução agitada de 2-(4-nitrofenil)malonato de dimetila (10 g, 39,52 mmoles, 1,0 eq) e K2CO3 (10,9 g 79,05 mmoles 2,0 eq ) em DMF (40 mL), foi adicionado iodeto de metila (4,94 mL, 79,05 mmoles 2,0 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 h. K2CO3 foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (80 mL) e foi extraído com EtOAc (2 x 80 mL). A camada orgânica foi separada foi lavada com solução de salmoura, foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado para dar 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de dimetila (7 g, 66%; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,5.)
[00845] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-metil-2-(4- nitrofenil)malonato de dimetila (5 g, 18,72 mmoles, 1,0 eq) em metanol (50 mL) foi adicionado NaBH4 (2,12 g, 56,17 mmoles, 3,0 eq) a 0°C e foi agitada a temperatura ambiente for 16h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com água (50 mL). O produto foi extraído com EtOAc (2 x 60 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidro, foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por CC usando- se EtOAc/PE (1:1) para dar 2-metil-2-(4-nitrofenil)propano-1,3-diol (1,6 g 40%; sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,2).
[00846] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-metil-2-(4- nitrofenil)propano-1,3-diol (1,2 g, 5,68 mmoles, 1,0 eq) em etanol (30 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (300 mg) e a mistura foi agitada sob atmosfera de balão de gás de hidrogênio por 5 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 2-(4-aminofenil)-2- metilpropano-1,3-diol (1 g, 97%; sistema de TLC: clorofórmio /MeOH (9:1); Rf: 0,3).
[00847] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-aminofenil)-2- metilpropano-1,3-diol (1 g, 5,52 mmoles, 1,0 eq) em NaHCO3 aq. sat. (4 mL), água (2 mL) e THF (4 mL) foi adicionado cloroformeato de fenila (0,76 mL, 6,08 mmols, 1,1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 0,5 h. A mistura foi diluída com água (10 mL) e foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por CC usando-se clorofórmio/MeOH (95:5) como eluente para dar 4-(1,3-di-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenilcarbamato de fenila (1,1 g, 60%) como um sólido branco (sistema de TLC: clorofórmio - MeOH; 9:1; Rf: 0,4).
[00848] Etapa 6: A uma solução agitada de cloridrato de (1-(3- clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (103 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado TEA (0,092 mL, 0,66 mmol, 2,0 eq) seguido por 4-(1,3-di-hidróxi-2-metilpropan-2- il)fenilcarbamato de fenila (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) a 0°C e a mistura foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de alumina neutra usando-se MeOH/CHCl3 (0,5: 9,5) como eluente para dar 1-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5- il)metil)-3-(4-(1,3-di-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ureia (105 mg; 65%) como um sólido branco (sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:9), Rf: 0,3). Síntese de exemplo A156: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-ureia
Figure img0102
step = etapa
[00849] Etapa 1: A uma solução agitada de (1-(3-clorofenil)-3- (triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntese descrita por exemplo A154) (80 mg, 0,31mmol, 1,0 eq) em MeCN (7 mL) foi adicionado TEA (0,17 mL, 1,2 mmoles, 4 eq) seguido por 4-(1,3-di-hidróxi-2- metilpropan-2-il)-3-flúorfenilcarbamato de fenila (99 mg, 0,31mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 h até o re-fluxo. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e resíduo foi purificado por CC usando-se EtOAc/n-hexano (4:1) como eluente para dar 1-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-di- hidróxi-2-metilpropan-2-il)-3-flúorfenil)ureia (112 mg; 75%). Síntese de exemplo A157: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[4-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-ureia
Figure img0103
step = etapa
[00850] Etapa 1: A uma solução agitada de (3-terc-butil-1-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (80 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq) em MeCN (7 mL) foi adicionado TEA (0,17 mL, 1,2 mmoles, 4 eq) seguido por 4-(1,3-di-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenilcarbamato de fenila (94 mg, 0,31 mmol, 1 eq) e a mistura foi agitada por 16 h até o refluxo. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por CC usando-se EtOAc/n-hexano 1:1 como eluente para dar 1-((3-terc- butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-di-hidróxi-2- metilpropan-2-il)fenil)ureia (106 mg; 73%). Síntese de exemplo A158: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[1,2-di-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-ureia
Figure img0104
step = etapa
[00851] Etapa 1: A uma solução de MeOH agitada (100 mL) de ácido 2-(4-nitrofenil) acético (10,0 g, 55,202 mmoles, 1,0 eq), SOCl2 (6,7 mL, 110,045 mmoles, 2,0 eq) foi adicionado a 0°C por 10 minutos e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por duas horas, então excesso de SOCl2 foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAC (50 mL), foi lavado com água, NaHCO3 sat. (aq), foi seco (Na2SO4) e o solvente foi evaporado para dar 2-(4-nitrofenil)acetato de metila (10,5 g, 98%, sólido; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,60).
[00852] Etapa 2: A uma solução agitada de l 2-(4-nitrofenil)acetato de metila (8,0 g, 40,994 mmoles, 1,0 eq) em DMSO (40 mL) foi adicionado tetrametildiaminometano (8,38 mL, 61,491 mmoles, 1,5 eq) seguido por anidrido acético (12,78 mL, 135,17 mmoles, 3,3 eq) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (40 mL), foi extraída com éter (80mL x 2) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (1:9) como eluente) para dar 2-(4-nitrofenil)acrilato de metila (4,0 g, 47%, sólido; sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0,60).
[00853] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-(4-nitrofenil)acrilato de metila (4,0 g, 19,323 mmoles, 1,0 eq) em éter (40 mL) foi adicionado DIBALH (20% de solução em Tolueno) (40 mL, 57,97 mmoles, 3,0 eq) a -78°C, então a mistura foi deixada se aquecer para 0°C sobre um período de 2 h, então a mistura foi bruscamente resfriada com água (1,0 mL), solução de NaOH (15%) (3 mL), foi extraída com éter (20 mL x 2), foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), foi seca (MgSO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por CC usando-se EtOAc/PE (3:7) como eluente para dar 2-(4-nitrofenil)prop- 2-en-1-ol (1,5 g, 43%, óleo); sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0,4).
[00854] Etapa 4: A uma solução de acetona agitada (8,0 mL) contendo água (2,0 mL) 2-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ol (1,5 g, 8,379 mmoles, 1,0 eq), tetraóxido de ósmio (2,5% de solução em 2-metil-2- propanol) (1,4 mL, 0,141 mmol, 0,017 eq) e NMO (50% de solução aq.) (4 mL, 16,73 mmoles, 2 eq.) foram adicionados a 0°C e a mistura foi agitada por uma hora a temperatura ambiente, então solução de NaHCO3 saturada em água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL), foi lavada com água (5 mL), salmoura (5 mL), foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por CC usando-se MeOH/CHCl3 (1:19) como eluente para dar 2-(4-nitrofenil)propano-1,2,3-triol (1,1 g, 61%, sólido; sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1: 9), Rf: 0,5).
[00855] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-nitrofenil)propano- 1,2,3-triol (1,1 g, 5,164 mmoles, 1,0 eq) em etanol (25 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (200 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de gás de H2 a temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi passada através de um leito de celite e o solvente do filtrado foi evaporado para dar 2-(4-aminofenil)propano-1,2,3-triol (900 mg, 95%, sólido; sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:9), Rf: 0,3).
[00856] Etapa 6: A uma solução agitada de 2-(4- aminofenil)propano-1,2,3-triol (900 mg, 4,918 mmoles, 1,0 eq) em THF/H2O/NaHCO3 sat. (4 mL: 2 mL: 4 mL) foi adicionado cloroforme- ato de fenila (0,68mL, 5,367 mmoles, 1,1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 h, então o THF foi evaporado, o resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL), foi lavado com água (20 mL) seguido por salmoura e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por CC usando-se MeOH/CHCl3 (1:19) como eluente para dar 4-(1,2,3-tri-hidroxipropan-2-il)fenilcarbamato de feni- la (900 mg, 60%, sólido branco; sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:9), Rf: 0,4).
[00857] Etapa 7: A uma solução de THF agitada (10 mL) de clori- drato de (1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (102 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq), TEA (0,1 mL, 0,66 mmol, 2,0 eq) seguido por composto 4-(1,2,3-tri-hidroxipropan-2-il)fenilcarbamato de fenila (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) foi adicionado a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 h, então foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por CC usando-se MeOH/CHCl3 (3:17) como eluente para dar 1-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4- (1,2,3-tri-hidroxipropan-2-il)fenil)ureia (120 mg; 75%, sólido branco; sistema de TLC: MeOH/CHCl3 (1:4); Rf: 0,3). Síntese de exemplo A159: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[4-[1,2-di-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-ureia
Figure img0105
step = etapa
[00858] Etapa 1: A uma solução de MeCN agitada (9 mL) de (3- terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (102 mg, 0,387 mmol, 1,0 eq), TEA (0,214 mL, 1,55 mmoles, 4,0 eq) seguido por 4- (1,2,3-tri-hidroxipropan-2-il)fenilcarbamato de fenila (119 mg, 0,395 mmol, 1,02 eq) foi adicionado a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 h até o refluxo, então foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por CC usando-se EtOAc como eluente para dar 1- ((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,2,3-tri- hidroxipropan-2-il)fenil)ureia (122 mg; 67%).
[00859] Dados de espectrometria de massa são citados aqui em seguida a título de exemplo para os seguintes compostos exemplares (Tabela 1): Tabela 1
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Figure img0107
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Métodos Farmacológicos Testagem funcional realizada sobre o receptor vaniloide 1 (Receptor de VRI/TRPV1)
[00860] O efeito agonístico ou antagonístico das substâncias a serem testadas no receptor vaniloide 1 da espécie de rato (VR1/TRPV1) pode ser determinado usando-se o seguinte ensaio. Nesse ensaio, o influxo de Ca2+ através do canal de receptor é quantificado com o auxílio de um corante sensível a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, a Holanda) em uma leitora de placa de imagem fluorescente (FLIPR, Dispositivos moleculares, Sunnyvale, USA).
[00861] Método:
[00862] Meio completo: 50 mL de mistura de nutriente HAMS F12 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) com 1010% por volume de FCS (soro de bezerro fetal, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha, inativado por calor); L-glutamina a 2 mM (Sigma, Munich, Alemanha); 1% em peso de solução de AA (solução de antimióti- co/antibiótico, PAA, Pasching, Áustria) e 25 ng/mL de meio de NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha)
[00863] Placa de cultura de células: Placas de 96 cavidade negras, revestidas com Poly-D-lisina tendo uma base clara (placa negra/clara de 96 cavidades, BD Biosciences, Heidelberg, Alemanha) são adicionalmente revestidas com laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha), a laminina sendo diluída com PBS (PBS livre de Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) a uma concentração de 100 μg/mL. Alíquotas tendo uma concentração de laminina de 100 μg/mL são removidas e são armazenadas -20°C. As alíquotas são diluídas com PBS em uma razão de 1:10 para 10 μg/mL de laminina e respectivamente 50 μL da solução são pipetados para dentro de uma reentrância na placa de cultura de células. As placas de cultura de células são incubadas por pelo menos dias hs a 37°C, a solução em excesso é removida por sucção e as reentrâncias são cada uma lavada duas vezes com PBS. Uma placa de cultura de células revestida com PBS em excesso que não é removida até que exatamente antes da alimentação das células.
[00864] Preparação das células:
[00865] A coluna vertebral é removido a partir de ratos decapitados e são colocados imediatamente no tampão de HBSS frio (solução salina tamponada por Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha), isto é, tampão localizado em banho de gelo, é misturado com 1% em volume (percentagem por volume) de uma solução de AA (solução antimiótica/antibiótica, PAA, Pasching, Áustria). A coluna vertebral é cortada longitudinalmente e é removida juntamente com as fácias a partir do canal vertebral. Subsequentemente, os gânglios de raiz dorsal (DRG) são removidos e novamente são armazenados no tampão de HBSS frio misturado com 110% por volume de uma solução de AA. Os DRG, a partir dos quais a totalidade de sangue restante e nervos espinhais foram removidos, são transferidos em cada caso para 500 μL de colagenase de tipo 2 frio (PAA, Pasching, Áustria) e são incubados por 35 minutos a 37°C. Depois da adição de 2,510% por volume de tripsina (PAA, Pasching, Áustria), incubação é continuada por 10 minutos a 37°C. Depois da incubação completa, a solução de enzima cuidadosamente é removida por pipeta e 500 μL do meio completo são adicionados a cada um dos DRG remanescentes. Os DRG são res- pectivamente suspensos várias vezes, são removidos através de cânulas N°. 1, N°. 12 e N°. 16 usando-se uma seringa e são transferidos para um tubo Falcon de 50 mL que é enchido até 15 mL com meio completo. O conteúdo de cada tubo Falcon é respectivamente filtrado através de um elemento de filtro Falcon de 70 μm Falcon e é centrifugado por 10 minutos a 1.200 rpm e a temperatura ambiente. A pelota resultante é respectivamente colocada em 250 μL de meio completo e a contagem de células é determinada.
[00866] O número de células em uma suspensão é ajustado para 3 x 105 por mL e 150 μL dessa suspensão são em cada caso introduzidos para dentro de uma reentrância na placa de cultura de células revestida como descrito aqui mais acima. Na incubadora as placas são deixadas por dois a três dias a 37°C, 510% por volume de CO2 e 95% de umidade relativa. Subsequentemente, as células são carregadas com 2 μM de Fluo-4 e 0,0110% por volume de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) em um tampão de HBSS (solução salina tamponada por Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) por 30 min a 37°C, é lavado 3 vezes com tampão de HBSS e depois de outra incubação por 15 minutos a temperatura ambiente usada para a medição de Ca2+ em um ensaio de FLIPR. A fluorescência dependente de Ca2+ é nesse caso medida antes e depois da adição de substâncias (xex = 488 nm, xem = 540 nm). Quantificação é realizada por medição da intensidade de fluorescência mais alta (FC, contagens de fluorescência) sobre tempo.
[00867] Ensaio de FLIPR:
[00868] O protocolo de FLIPR consiste em 2 adições de substância. Em primeiro lugar os compostos a serem testados (10 μM) são pipeta- dos sobre as células e o influxo de Ca2+ é comparado com o controle (capsaicina 10 μM). Isso provê o resultado em % de ativação com base no sinal de Ca2+ depois da adição de 10 μM de capsaicina (CP). Depois de incubação por 5 minutos, 100 nM de capsaicina são aplicados e o influxo de Ca2+ é também determinado.
[00869] Agonistas e antagonistas de desensibilização levam a supressão do influxo de Ca2+. A % de inibição é calculada em comparação com a máxima inibição alcançável com 10 μM de capsazepina.
[00870] Análises triplas (n=3) são realizadas e são repetidas em pelo menos 3 experiências independentes (N=4).
[00871] Partindo da percentagem de deslocamento causada por diferentes concentrações dos compostos a serem testados da Fórmula Geral I, concentrações inibitórias de IC50 que causam um deslocamento de 50% de capsaicina foram calculadas. Valores de Ki para as substâncias de teste foram obtidos por conversão por meio da equação de Cheng- Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
[00872] II. Testagem funcional realizada sobre o receptor vaniloide 1 (Receptor de VRI/TRPV1)
[00873] O efeito agonístico ou antagonístico das substâncias a serem testadas no receptor vaniloide 1 (VR1) pode também ser determinado usando-se o seguinte ensaio. Nesse ensaio, o influxo de Ca2+ através do canal é quantificado com o auxílio de um corante sensível a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, a Holanda) em uma leitora de placa de imagem fluorescente (FLIPR, Dispositivos moleculares, Sunnyvale, USA).
[00874] Método:
[00875] Células de ovário de hamster Chinês (células de K1 de CHO, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Reino Unido) são estavelmente transfectadas com o gene de VR1. Para testagem funcional, essas células são laminadas sobre placas de 96 cavidades negras revestidas com poly-D-lisina tendo uma base clara (BD Biosciences, Heidelberg, Alemanha) a uma densidade de 25.000 célu- las/cavidade. As células são incubadas de um dia para o outro a 37°C e 5% de CO2 em um meio de cultura (mistura de nutriente de Ham's F12, 1010% por volume de FCS (soro de bezerro fetal), 18 μg/mL de L-prolina). O dia seguinte as células são incubadas com Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, 0.0110% por volume de Pluronic F127, Molecular Probes em HBSS (solução salina tamponada por Hank), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) por 30 minutos a 37°C. Subsequentemente, as placas são lavadas três vezes com tampão de HBSS e depois de outra incubação por 15 min. a temperatura ambiente usada para a medição de Ca2+ em um ensaio de FLIPR. A fluorescência dependente de Ca2+ é medida antes e depois da adição das substâncias a serem testadas (comprimento de onda de xex = 488 nm, xem = 540 nm). Quantificação é realizada por medição da intensidade de fluorescência mais alta (FC, contagens de fluorescência) sobre tempo.
[00876] Ensaio de FLIPR:
[00877] O protocolo FLIPR consiste em duas adições de substância. Em primeiro lugar os compostos a serem testados (10 μM) são pipetados sobre as células e o influxo de Ca2+ é comparado com o controle (capsaicina a 10 μM) (% de ativação com base no sinal de Ca2+ depois da adição de 10 μM de capsaicina). Depois de incubação por 5 minutos, 100 nM de capsaicina são aplicados e o influxo de Ca2+ é também determinado.
[00878] Agonistas e antagonistas de desensibilização levam a supressão do influxo de Ca2+. A % de inibição é calculada em comparação com a inibição máxima alcançável com 10 μM de capsazepina.
[00879] Partindo da percentagem de deslocamento causada pelas diferentes concentrações dos compostos a serem testados da Fórmula Geral I, concentrações inibitórias de IC50 que causam deslocamento de 50 por cento de capsaicina foram calculadas. Valores de Ki para as substâncias de teste foram obtidos por conversão por meio da equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099- 3108, 1973).
Dados Farmacológicos
[00880] A afinidade dos compostos de acordo com a invenção para o receptor vaniloide 1 (Receptor de VR1/TRPV1) foi determinada como descrita aqui mais acima (método farmacológico I ou II).
[00881] Os compostos de acordo com a invenção exibem excepcionalmente boa afinidade para o receptor de VR1/TRPV1 (Tabelas 2 e 3).
[00882] Nas Tabelas 2 e 3 as abreviações abaixo têm os seguintes significados:
[00883] Cap = capsaicina
[00884] AG = agonista
[00885] O valor depois do símbolo "@" indica a concentração em que a inibição (como uma percentagem) foi respectivamente determinado.
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Claims (3)

1. Composto, opcionalmente na forma de um estereoisôme- ro simples ou de uma mistura de estereoisômeros, na forma do composto livre e/ou de um sal farmaceuticamente aceitvável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: A19 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-uréia A21 1-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[[2-(3-flúorfenil)- 5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A27 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A29 N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-acetamida A31 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-propionamida A33 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-propionamida A35 (2R)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-2-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-propionamida A36 2-[3-Cloro-4-(hidróximetil)-fenil]-N-[[2-(3-clorofenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida A38 2-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-N-[[2-(3-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida A42 N-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-propionamida A44 2-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-N-[[2-(3-isopropil- fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida A45 N-[[5-terc-Butil-2-(4-flúorfenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-propionamida A50 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[4-(hidróximetil)-3-metóxi-fenil]-propionamida A54 1-[[5-terc-Butil-2-(3-flúorfenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A55 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A56 1-[[5-terc-Butil-2-(m-tolyl)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3- flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A57 1-[[5-terc-Butil-2-(3,4-diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A58 1-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-3-[[2-fenil-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A59 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A60 1-[[2-(4-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A63 1-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-3-[[2-(4-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A65 1-[[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A66 1-[[2-(3,5-Diflúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A68 1-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-3-[[2-(4-metóxifenil)- 5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A70 1-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-3-[[2-(m-tolyl)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A72 1-[[2-(2,3-Dimetil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A78 1-[[2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A80 1-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-3-[[2-(4-flúor-3-metil- fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A82 1-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-3-[[2-(3-isopropil- fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A83 1-[[2-[3-(Diflúor-metil)-fenil]-5-(triflúormetil)-2H- pirazol-3-il]-metil]-3-[3-flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A95 1-[3-Flúor-4-(hidróximetil)-fenil]-3-[[2-(3-flúor-4- metóxi-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A96 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 3-[3-cloro-4-(hidróximetil)-fenil]-uréia A97 1-[3-Cloro-4-(hidróximetil)-fenil]-3-[[2-(3-clorofenil)-5- (triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-uréia A99 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(1-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida A100 N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida A101 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida A102 2-[3-Flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-N-[[2-(3- flúorfenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida A104 N-[[2-(3,4-Diflúor-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-2-[3-flúor-4-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida A115 2-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-N-[[2-(3- isopropil-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida A117 N-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]- 2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida A120 (2R)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida A125 N-[[5-terc-Butil-2-[3-(triflúormetilóxi)-fenil]-2H-pirazol- 3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-propionamida A133 1-[[2-(2,3-Dicloro-fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3- il]-metil]-3-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etóxi-metil)-fenil]-uréia A137 2-[3-Flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-N-[[2-(3-isopropil- fenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida A138 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]- metil]-2-[3-flúor-4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-propionamida opcionalmente na forma de um único estereoisômero ou uma mistura de estereoisômeros, na forma do composto livre e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1.
3. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento e/ou profilaxia de uma ou mais doenças e/ou desordens selecionadas do grupo que consiste em dor, de preferência de dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, do crônica, do neuropática, do visceral e dor na junta; hiperalgesia; alodi- nia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axo- nais; doenças neurodegenerativas, de preferência selecionado do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, de preferência estados de deficiência cognitiva, particularmente de preferência desordens de memória; epilepsia; doenças respiratória, de preferência selecionadas do grupo que consiste em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga hiperativa (OAB); desordens e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenal; úlceras gástrica; síndrome do intestino irritável; acidentes vasculares cerebrais; irritações oculares; irritações na pele; doenças de pele neuróticas; doenças de pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simplex; inflamações, de preferência inflamações da membrana de mucosa no intestino, nos olhos, na bexiga, na pele ou nasal; diarreia; prurido; os- teoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; desordens alimentares, de preferência selecionado do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância a medicação, de preferência a opioides natural ou sintético; dependência a fármaco; abuso de drogas; sintomas de abstinência na dependência a fármaco; dependência a álcool; abuso de álcool e sintomas de abstinência na dependência a álcool; para diurese; para antinatriurese; para a influência do sistema cardiovascular; para o aumento da vigilância; para o tratamento de ferimen-tos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos cortados; para o aumento de libido; para a modulação de atividade de movimento; para a ansiólise; para anestesia local e/ou para a inibição de efeitos colaterais indesejáveis, de preferência selecionados do grupo que consiste em hipertermia, hipertensão e broncoconstrição, disparado pela administração de agonistas de receptor vaniloide 1 (Receptor de VR1/TRPV1), de preferência selecionado do grupo que consiste em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ- 249482, nuvanila e capsavanila.
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