BR102019012701A2

BR102019012701A2 - composition and production process of controlled release systems containing agent for guided bone regeneration

Info

Publication number: BR102019012701A2
Application number: BR102019012701-5A
Authority: BR
Inventors: Kaline Do Nascimento Ferreira; Eliton Souto De Medeiros; Lúcio Roberto Cançado Castellano; Luiz Ricardo Goulart Filho; Letícia De Souza Castro Filice; Lorraine Braga Ferreira; Vivian Alonso Goulart; Isabela Lemos De Lima
Original assignee: Universidade Federal Da Paraiba; Universidade Federal de Uberlândia
Priority date: 2019-06-19
Filing date: 2019-06-19
Publication date: 2020-12-29
Also published as: WO2020255107A1

Abstract

A presente invenção trata de uma composição e processo de um dispositivo polimérico contendo agente(s) osteoindutivo(s) e osteocondutor(es) para o tratamento de fraturas ósseas para a engenharia de tecidos. Tal dispositivo é constituído por blendas poliméricas ao qual se atribuem características mecânicas, estruturais e hidrofóbicas/hidrofílicas apropriadas para a interação fluídica biológica. A invenção tem o objetivo de promover a cicatrização de fraturas através da formação óssea, potencializando a atividade osteoblástica, por conter sinalizadores celulares para estimulação, formação e regeneração tecidual óssea.

The present invention deals with a composition and process of a polymeric device containing osteoinductive agent (s) and osteoconductor (s) for the treatment of bone fractures for tissue engineering. Such a device consists of polymeric blends to which mechanical, structural and hydrophobic / hydrophilic characteristics are attributed appropriate for biological fluidic interaction. The invention aims to promote the healing of fractures through bone formation, enhancing osteoblastic activity, as it contains cellular signals for stimulation, formation and bone tissue regeneration.

Description

COMPOSITION AND PRODUCTION PROCESS OF CONTROLLED RELEASE SYSTEMS CONTAINING AGENT FOR GUIDED BONE REGENERATION

[001] A presente invenção trata de um implante artificial regenerativo manométrico por meio de uma composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo sinvastatina com aplicação na área de engenharia de biomateriais ou biotecidos medicinais, contendo ingredientes ativos orgânicos e polímeros sintéticos biocompatíveis e biorreabsorvíveis, caracterizados por formas físicas especiais visando comportar agentes osteoindutores e/ou osteocondutores utilizados como sinalizadores celulares para a formação, crescimento e regeneração tecidual em fraturas ósseas.[001] The present invention deals with a manometric regenerative artificial implant by means of a composition and production process of controlled release systems containing simvastatin with application in the engineering area of biomaterials or medicinal biotechnologies, containing organic active ingredients and synthetic biocompatible polymers and bioreabsorbable, characterized by special physical forms aiming to contain osteoinductive and / or osteoconductive agents used as cellular signalers for the formation, growth and tissue regeneration in bone fractures.

[002] Biomateriais são materiais que podem ser implantados para substituir ou reparar tecidos em falta. Durante anos, os biomateriais foram criados de modo que permanecessem inertes no organismo, com a finalidade de evitar e prevenir as respostas teciduais indesejáveis. Entretanto, na atualidade estão sendo desenvolvidos de forma que possuam interação efetiva, estimulando respostas fisiológicas como crescimento e/ou diferenciação celular no sítio de implantação.[002] Biomaterials are materials that can be implanted to replace or repair missing tissues. For years, biomaterials have been created so that they remain inert in the body, in order to prevent and prevent undesirable tissue responses. However, currently they are being developed in such a way that they have effective interaction, stimulating physiological responses such as cell growth and / or differentiation at the implantation site.

[003] Problemas degenerativos, inflamatórios e defeitos ósseos afetam milhares de pessoas em todo o mundo. Relacionados muitas vezes com a incidência de sucessivas perdas ósseas, como por exemplo, a osteoporose. Estes problemas ocorrem devido às alterações no processo de remodelação óssea, nas quais há um aumento da reabsorção e diminuição da formação do tecido ósseo. Tais disfunções levam a redução da qualidade de vida do indivíduo, tornando assim, a criação de dispositivos para a regeneração de regiões danificadas um objetivo.[003] Degenerative, inflammatory and bone defects affect thousands of people around the world. Often related to the incidence of successive bone loss, such as osteoporosis. These problems occur due to changes in the bone remodeling process, in which there is an increase in resorption and a decrease in the formation of bone tissue. Such dysfunctions lead to a reduction in the individual's quality of life, thus making the creation of devices for the regeneration of damaged regions an objective.

[004] O uso de agentes osteoindutores e/ou osteocondutores correlacionados a um biomaterial polimérico nanométrico/micrométrico propicia a restituição do tecido ósseo, podendo aumentar efetivamente os processos básicos que regulam a sua reparação, garantindo uma estrutura física, características mecânicas e hidrofílicas apropriadas para a interação fluídica biológica.[004] The use of osteoinductive and / or osteoconductive agents correlated to a nanometric / micrometric polymeric biomaterial promotes the restoration of bone tissue, being able to effectively increase the basic processes that regulate its repair, ensuring a physical structure, mechanical and hydrophilic characteristics appropriate for biological fluid interaction.

[005] As estatinas são agentes hipolipemiantes, atuantes como inibidores competitivos da enzima 3-hidróxi-3-metilglutaril-Coezima A (HMG-CoA) redutase. A partir do bloqueio da transformação de HMG-CoA em ácido mevalônico ocorre o aumento da síntese dos receptores da lipoproteína de baixa densidade (Low Density Lipoproteins) LDL, ocasionando a redução da concentração do colesterol em níveis plasmáticos. Estudos mostram que as estatinas não só promovem a diminuição de LDL-colesterol, como possuem efeito pleiotrópico na estimulação de formação tecidual e consequente aumento da densidade óssea, através da indução da expressão da proteína morfogenética óssea (BMP)-2.[005] Statins are hypolipidemic agents, acting as competitive inhibitors of the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coezima A (HMG-CoA) reductase. From blocking the transformation of HMG-CoA into mevalonic acid, there is an increase in the synthesis of low density lipoprotein receptors (Low Density Lipoproteins) LDL, causing the reduction of cholesterol concentration in plasma levels. Studies show that statins not only promote a decrease in LDL-cholesterol, but have a pleiotropic effect in stimulating tissue formation and consequent increase in bone density, through the induction of bone morphogenetic protein (BMP) -2 expression.

[006] Os efeitos pleiotrópicos benéficos no metabolismo ósseo, incluindo, consolidação de fraturas ao lado da sua capacidade de reduzir doenças cardiovasculares vem sendo estudado desde 1999, comprovando a eficácia das estatinas para a promoção óssea. Mundy e colaboradores iniciaram os estudos através da comprovação da estimulação do aumento da densidade óssea a partir do uso das estatinas, in vitro e em roedores, reforçando a diferenciação osteoblástica.[006] The beneficial pleiotropic effects on bone metabolism, including fracture consolidation alongside its ability to reduce cardiovascular disease, have been studied since 1999, proving the efficacy of statins for bone promotion. Mundy and colleagues started the studies by proving the stimulation of increased bone density from the use of statins, in vitro and in rodents, reinforcing osteoblastic differentiation.

[007] O desenvolvimento de biomateriais como as mantas não tecidas vem ganhando atenção e grande interesse em aspectos relacionados à liberação de fármacos e como suporte para a regeneração tecidual, por formarem arcabouços celulares com porosidades. Com essas particularidades, as células encontram um ambiente tridimensional repleto de conjuntos de informações análogas ao tecido original. Em especial, as mantas produzidas pela técnica de Solution Blow Spinning (SBS) ou fiação por sopro em solução, são constituídas por fibras de diâmetros pequenos, vantajosas por possuírem uma grande área superficial por unidade de volume, flexíveis, porosas e capazes de misturar e dispersar outros materiais em sua estrutura.[007] The development of biomaterials such as non-woven blankets has been gaining attention and great interest in aspects related to the release of drugs and as a support for tissue regeneration, as they form cellular frameworks with porosities. With these particularities, the cells find a three-dimensional environment full of information sets analogous to the original tissue. In particular, blankets produced using the Solution Blow Spinning (SBS) technique or solution blowing spinning are made up of small diameter fibers, which are advantageous because they have a large surface area per unit volume, which are flexible, porous and capable of mixing and dispersing other materials in its structure.

[008] Moduladores e direcionadores poliméricos de fármacos em sítios específicos no organismo tendem a ser influenciados pelo caráter hidrofílico/hidrofóbico do sistema. A interação polímero-célula é aperfeiçoada através da proporção adequada entre a hidrofilicidade/hidrofobicidade, facilitando inicialmente a resposta fisiológica tecidual por liberar rapidamente o principio ativo, dando inicio assim, ao processo regenerativo.[008] Polymeric modulators and drivers of drugs at specific sites in the body tend to be influenced by the hydrophilic / hydrophobic character of the system. The polymer-cell interaction is improved through the appropriate ratio between hydrophilicity / hydrophobicity, initially facilitating the tissue physiological response by quickly releasing the active principle, thus initiating the regenerative process.

[009] Atualmente, técnicas foram patenteadas ou referenciadas na literatura utilizando os seguintes sistemas, métodos de preparo e compostos, como descritos a seguir:[009] Currently, techniques have been patented or referenced in the literature using the following systems, preparation methods and compounds, as described below:

[010] A patente CN104587470 (A) reivindica uma composição farmacêutica que compreende o uso de estatinas e cetorolaco de trometamina para promover apenas a promoção da cicatrização óssea após a cirurgia de fratura osteoporótica. A reivindicação se limita a preparação oral, incluindo comprimidos, cápsulas, grânulos, suspensão seca e solução oral.[010] The patent CN104587470 (A) claims a pharmaceutical composition comprising the use of statins and tromethamine ketorolac to promote only the promotion of bone healing after osteoporotic fracture surgery. The claim is limited to oral preparation, including tablets, capsules, granules, dry suspension and oral solution.

[011] A patente CN105726532 (A) reivindica em particular uma composição de sinvastatina e 5-bromo-4-trifluorometilindazol e a sua utilização na preparação de um medicamento para promover a formação e transformação óssea, de modo a atingir o objetivo no tratamento de fraturas osteoporóticas. A composição farmacêutica restringe ao uso oral através da produção de comprimidos, cápsula ou grânulo.[011] The patent CN105726532 (A) claims in particular a composition of simvastatin and 5-bromo-4-trifluoromethylindazole and its use in the preparation of a medicine to promote bone formation and transformation, in order to achieve the objective in the treatment of osteoporotic fractures. The pharmaceutical composition is restricted to oral use through the production of tablets, capsules or granules.

[012] A patente CN103768653 (A) reivindica um implante artificial regenerativo e um método de preparação a base de titânio ou liga de titânio, com superfície revestida através do método de tratamento biomimético, modificado com sinvastatina e nanogrãos cobertos com cálcio e hidroxiapatita. A patente limita o uso da estatina apenas como revestimento para promover a formação óssea com efeitos terapêuticos para a osteoporose, porém, não menciona a cinética de liberação do fármaco.[012] The patent CN103768653 (A) claims a regenerative artificial implant and a preparation method based on titanium or titanium alloy, with a surface coated using the biomimetic treatment method, modified with simvastatin and nanogranules covered with calcium and hydroxyapatite. The patent limits the use of statin only as a coating to promote bone formation with therapeutic effects for osteoporosis, however, it does not mention the kinetics of drug release.

[013] A patente US2005112349 reivindica nanofibras formadas por polímeros não degradáveis ou degradáveis com polímeros orgânicos, inorgânicos/organometálicos, bem como nanofibras compostas com hidroxiapatitas, uteis para aplicações médicas, andaimes para engenharia de tecidos, sistemas de administração de fármacos controlados, entre outros. A patente detém desvantagens, pois o SBS produz fibras em forma 3d mais facilmente, facilitando assim a formação de arcabouços tridimensionais, enquanto que a que a técnica electrospinning usada na patente, possui a capacidade de produzir poucas fibras, a utilização de altas voltagens que limita o uso de vários solventes, dificultando assim, a produção em escala industrial.[013] The patent US2005112349 claims nanofibers formed by non-degradable or degradable polymers with organic, inorganic / organometallic polymers, as well as nanofibers composed of hydroxyapatites, useful for medical applications, scaffolding for tissue engineering, controlled drug delivery systems, among others . The patent has disadvantages, since the SBS produces fibers in 3d shape more easily, thus facilitating the formation of three-dimensional frameworks, whereas the electrospinning technique used in the patent, has the ability to produce few fibers, the use of high voltages that limits the use of various solvents, thus hampering production on an industrial scale.

[014] A patente US2012310366 (A1) reivindica métodos e composições para estimular o crescimento ósseo com o uso de estatinas. Diante as reivindicações do pedido, se limita por não mencionar a produção de nanofibras através do método SBS, que é excelente para a produção em escala industrial comparada com os demais métodos.[014] The patent US2012310366 (A1) claims methods and compositions to stimulate bone growth with the use of statins. In view of the claims of the order, it is limited by not mentioning the production of nanofibers using the SBS method, which is excellent for production on an industrial scale compared to other methods.

[015] Sabe-se que o funcionamento destas formulações e métodos para liberação de fármacos exige uma concentração farmacológica considerada alta, quando se trata de dosagens sistêmicas, assim como métodos demorados de produção quando se trata da produção das nanofibras por técnica de electrospinning, inconvenientes sanados pelo método aqui proposto.[015] It is known that the operation of these formulations and methods for drug release requires a pharmacological concentration considered high, when it comes to systemic dosages, as well as lengthy production methods when it comes to the production of nanofibers by electrospinning technique, inconveniences remedied by the method proposed here.

[016] Com o intuito de solucionar tais problemas, a composição e método de produção de sistemas de liberação controlada micro e nanofibrosos com estatinas para regeneração óssea guiada foi desenvolvida a presente invenção, com o benefício de trazer melhorias e vantagens na biodisponibilidade da droga, na sua absorção, na manutenção da concentração do fármaco dentro da janela terapêutica e na redução dos efeitos colaterais do tratamento em comparação com os métodos administrativos comerciais, como também na ausência da necessidade de remoção do dispositivo no organismo, pois os materiais constituintes são biorreabsorvíveis.[016] In order to solve such problems, the composition and production method of micro and nanofiber controlled release systems with statins for guided bone regeneration was developed with the benefit of bringing improvements and advantages in the bioavailability of the drug, in its absorption, in maintaining the concentration of the drug within the therapeutic window and in reducing the side effects of the treatment in comparison with commercial administrative methods, as well as in the absence of the need to remove the device in the body, since the constituent materials are bioresorbable.

[017] O produto do presente invento foi obtido por Solution Blow Spinning (SBS), empregando sinvastatina e a associação de polímeros hidrofóbicos e polímeros hidrofílicos, poli(ácido lático), PLA, e poli(etileno glicol), PEG, em concentrações capazes de influenciar na taxa de degradação da fibra, na cinética de liberação de drogas e em seus efeitos associados. Na invenção, o implante com atividade regenerativa contendo sinvastatina é utilizado para promover a formação do tecido ósseo, indicadas assim para o tratamento de fraturas.[017] The product of the present invention was obtained by Solution Blow Spinning (SBS), employing simvastatin and the combination of hydrophobic polymers and hydrophilic polymers, poly (lactic acid), PLA, and poly (ethylene glycol), PEG, in concentrations capable to influence the rate of fiber degradation, the kinetics of drug release and its associated effects. In the invention, the implant with regenerative activity containing simvastatin is used to promote the formation of bone tissue, thus indicated for the treatment of fractures.

[018] Corroborando com as particularidades dessa invenção, um dos objetivos da composição e método do sistema de administração desenvolvido é melhorar a biodisponibilidade do fármaco no local da fratura óssea (por exemplo, fratura, vazios por perda óssea, etc.), sustentando sua concentração e a neoformação do tecido no local do implante, reduzindo o tempo da reconstituição, possuindo baixa sensibilidade a interferências, assim como, resolver os problemas atrelados às dosagens sistêmicas.[018] Corroborating with the particularities of this invention, one of the objectives of the composition and method of the developed administration system is to improve the bioavailability of the drug at the bone fracture site (for example, fracture, bone loss voids, etc.), supporting its concentration and neoformation of tissue at the implant site, reducing reconstitution time, having low sensitivity to interference, as well as solving problems related to systemic dosages.

[019] A obtenção dos dispositivos micro e nanofibrosos basearam-se em uma solução contendo blendas poliméricas de um polímero hidrofóbico, o PLA, e um polímero hidrofílico, o PEG, com a sinvastatina nas concentrações de 2,5% a 7,5%. Produzidos através do SBS com bicos concêntricos, mas não limitados a essa configuração, ao qual as soluções foram injetadas através do bico interno a uma taxa fixa entre 50 e 200 uL/mim. Ao mesmo tempo, um sistema de gás comprimido (armazenado em cilindro ou produzido num compressor) injeta por esta mesma matriz o gás (com pressão de 20 a 80 psi) por meio do bico externo, que se encarrega de arrastar as soluções das blendas poliméricas (100/0 - 0/100% m/v ou v/v) e a solução de sinvastatina e/ou associações (2,5-7,5% m/m) e transformá-las em fibras que são ejetadas em direção ao coletor.[019] The obtaining of micro and nanofiber devices was based on a solution containing polymeric blends of a hydrophobic polymer, PLA, and a hydrophilic polymer, PEG, with simvastatin in concentrations of 2.5% to 7.5% . Produced through SBS with concentric nozzles, but not limited to this configuration, to which the solutions were injected through the internal nozzle at a fixed rate between 50 and 200 uL / me. At the same time, a compressed gas system (stored in a cylinder or produced in a compressor) injects gas (with a pressure of 20 to 80 psi) through the external nozzle through the external nozzle, which is responsible for dragging the solutions of the polymer blends (100/0 - 0/100% w / v or v / v) and the simvastatin solution and / or combinations (2.5-7.5% w / w) and transform them into fibers that are ejected towards to the collector.

[020] A formação das estruturas fibrosas pelo SBS ocorre quando a tensão superficial gerada pela solução polimérica é superada pelas forças aerodinâmicas provenientes do gás pressurizado, em seguida a solução polimérica é lançada ao coletor com velocidade de rotação controlável. Durante o processo o solvente evapora e mantas não tecidas são formadas em escalas micro ou nanométrica, dependendo das condições experimentais estabelecidas.[020] The formation of fibrous structures by the SBS occurs when the surface tension generated by the polymeric solution is overcome by the aerodynamic forces from the pressurized gas, then the polymeric solution is released to the collector with a controllable rotation speed. During the process the solvent evaporates and non-woven blankets are formed on micro or nanometric scales, depending on the established experimental conditions.

[021] Os dispositivos desta solicitação asseguram o controle temporal e espacial da concentração do agente osteoindutivo, osteocontudor, de forma a aperfeiçoar a administração e a ação terapêutica enquanto estimula a expressão da proteína morfogenética óssea 2 (BMP-2), melhorando a densidade óssea.[021] The devices in this request ensure temporal and spatial control of the concentration of the osteoinductive agent, osteocontudor, in order to improve administration and therapeutic action while stimulating the expression of bone morphogenetic protein 2 (BMP-2), improving bone density .

[022] À medida que a proporção dos polímeros hidrofílicos é modificada, pois, dependendo da massa molar, podendo ser encontrado no estado líquido ou sólido em temperatura ambiente, ocorre alteração das dimensões nanoestruturais, melhorando a adesão das células ósseas, assim como as condições do processo do SBS, resultando com as alterações dimensionais a redução do ângulo de contato dispositivo-fluido corporal, promovendo o controle da cinética de liberação, dessa forma, otimizando a promoção da regeneração óssea guiada.[022] As the proportion of hydrophilic polymers is modified, because, depending on the molar mass, which can be found in liquid or solid state at room temperature, the nanostructural dimensions change, improving the adhesion of bone cells, as well as the conditions of the SBS process, resulting in dimensional changes in the reduction of the device-body fluid contact angle, promoting the control of release kinetics, thereby optimizing the promotion of guided bone regeneration.

[023] O processo de preparação dos implantes manométricos regenerativos e indutivos ósseos compreende os seguintes passos: a) proporções de 90/10, 80/20 e 70/30 de PLA e PEG foram solubilizadas em cloroformio:acetona (3:1) até a completa solubilização polimérica; b) em seguida, 2,5% a 7,5% de sinvastatina foi adicionado na solução polimérica até a sua completa solubilização; c) as soluções foram colocadas em seringas e ejetadas através de bicos concêntricos do SBS e estiradas por intermédio de forças aerodinâmicas do gás pressurizado.[023] The process of preparing bone regenerative and inductive manometric implants comprises the following steps: a) proportions of 90/10, 80/20 and 70/30 of PLA and PEG were solubilized in chloroform: acetone (3: 1) until complete polymeric solubilization; b) then, 2.5% to 7.5% of simvastatin was added to the polymeric solution until complete solubilization; c) the solutions were placed in syringes and ejected through concentric nozzles of the SBS and stretched through aerodynamic forces of the pressurized gas.

[024] A invenção poderá ser melhor compreendida através da seguinte descrição detalhada, em consonância com as figuras em anexo, onde:[024] The invention can be better understood through the following detailed description, in line with the attached figures, where:

[025] A FIGURA 1 exibe a micrografia eletrônica da estrutura micro e nanofibrilar do material médico para implantes locais indutivos e regenerativos com sinvastatina, constatando as dimensões do dispositivo.[025] FIGURE 1 shows the electron micrograph of the micro and nanofibrillar structure of the medical material for local inductive and regenerative implants with simvastatin, verifying the dimensions of the device.

[026] A FIGURA 2 apresenta a micrografia eletrônica e o difratograma de raios-X da invenção em questão, após 7 dias com mantas imersas em fluido corporal simulado (SBF), indicando o surgimento de elementos referentes à deposição de hidroxiapatita à estrutura micro e nanofibrilar.[026] FIGURE 2 shows the electron micrograph and X-ray diffractogram of the invention in question, after 7 days with blankets immersed in simulated body fluid (SBF), indicating the appearance of elements related to the deposition of hydroxyapatite to the micro and nanofibrillar.

[027] A FIGURA 3 evidência os gráficos da Espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR), permitindo identificar as frequências de absorções dos grupos funcionais característicos dos materiais constituintes e dos dispositivos.[027] FIGURE 3 shows the Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) graphs, allowing the absorption frequencies of the functional groups characteristic of the constituent materials and devices to be identified.

[028] A FIGURA 4 apresenta as curvas térmicas obtidas por calorimetria exploratória diferencial (DSC), com o objetivo de avaliar o processamento dos materiais produzidos para a reivindicação em questão.[028] FIGURE 4 shows the thermal curves obtained by differential exploratory calorimetry (DSC), with the objective of evaluating the processing of the materials produced for the claim in question.

[029] A FIGURA 5 sumarizam as análises de termogravimetria (TGA) através dos gráficos de perda de massa e derivadas das perdas de massas dos materiais constituintes e dos dispositivos promotores e indutivos da regeneração óssea, evidenciando seus comportamentos térmicos até a degradação.[029] FIGURE 5 summarizes the thermogravimetry (TGA) analyzes through the mass loss graphs and derived from the mass losses of the constituent materials and the promoter and inductive devices of bone regeneration, showing their thermal behaviors until degradation.

[030] A FIGURA 6 exibe os gráficos referentes às propriedades cristalográficas dos materiais constituintes, através dos difratogramas de raios-X (DRX).[030] FIGURE 6 shows the graphs referring to the crystallographic properties of the constituent materials, through X-ray diffractograms (XRD).

[031] A FIGURA 7 apresenta a relação entre o ângulo de contato e o acréscimo da concentração do polímero hidrofílico, com as imagens das gotas depositadas durante a análise.[031] FIGURE 7 shows the relationship between the contact angle and the increase in the concentration of the hydrophilic polymer, with the images of the drops deposited during the analysis.

[032] A FIGURA 8 evidência os perfis de liberação da sinvastatina em função do tempo, proporcionado pelas blendas poliméricas com diferentes concentrações para fins comparativos das cinéticas de liberação. Os materiais sinvastatina foram colocados em 15 mL de uma solução de Tampão fosfato-salino (PBS), a 37°C e as absorbâncias foram lidas em comprimento de onda (λ) de 238 nm. A concentração do fármaco foi calculada nas diversas proporções de materiais, como demonstrado, a sinvastatina foi liberada até 21 dias de forma gradual, estável e eficaz.[032] FIGURE 8 shows the release profiles of simvastatin as a function of time, provided by polymer blends with different concentrations for comparative purposes of release kinetics. The simvastatin materials were placed in 15 mL of a phosphate-saline buffer (PBS) solution at 37 ° C and the absorbances were read at a wavelength (λ) of 238 nm. The drug concentration was calculated in different material proportions, as shown, simvastatin was released up to 21 days in a gradual, stable and effective way.

[033] As FIGURAS 9 e 10 apresentam as micrografias eletrônicas de varreduras das mantas poliméricas com regiões mineralizadas após o tratamento com células osteoblásticas, 7 e 14 dias respectivamente. Demostrando assim, que os implantes carregados com sinvastatina caracterizam como um novo dispositivo médico apto para a formação óssea com atividade regenerativa em fraturas.[033] FIGURES 9 and 10 show the electron micrographs of sweeps of polymeric blankets with mineralized regions after treatment with osteoblastic cells, 7 and 14 days respectively. Thus demonstrating that the implants loaded with simvastatin characterize it as a new medical device suitable for bone formation with regenerative activity in fractures.

[034] Estruturas micro e nanofibrilares exibem alta flexibilidade e elasticidade, garantindo uma grande facilidade de manipulação, podendo ser usadas em diversas finalidades sem se limitar a formas de uso convencionais e restritivas.[034] Micro and nanofibrillar structures exhibit high flexibility and elasticity, guaranteeing a great ease of manipulation, being able to be used in several purposes without being limited to conventional and restrictive forms of use.

[035] Embora a versão preferida tenha sido descrita, não há intenção de limitar a presente invenção às formas de realização e exemplares particulares. A área de aplicação da invenção engloba todas as modificações, equivalentes ou alterações feitas dentro do âmbito de utilidade da regeneração do tecido ósseo.[035] Although the preferred version has been described, there is no intention to limit the present invention to particular embodiments and examples. The area of application of the invention encompasses all modifications, equivalents or changes made within the scope of utility of bone tissue regeneration.

Claims

“Composition and production process of controlled release systems containing agent for guided bone regeneration” characterized by the following steps: a) the proportions of 90/10, 80/20 and 70/30 of PLA and PEG are solubilized in chloroform: acetone ( 3: 1) until complete polymeric solubilization; b) then, a proportion of the osteoinductive agent (s) and osteocontuder (s) is added to the polymeric solution until its complete solubilization; and c) the solutions are placed in syringes and ejected through Solution Blow Spinning (SBS) nozzles and stretched by means of aerodynamic forces of the pressurized gas.

"Composition and production process of controlled-release systems containing agent for guided bone regeneration", according to claim 1, characterized by obtaining micro and nanofiber devices based on a solution containing polymeric blends of a hydrophobic polymer, PLA , and a hydrophilic polymer, PEG, with the osteoinductive agent (s) and osteocontuder (s) in concentrations of 2.5% to 7.5% to be added, as step b.

“Composition and production process of controlled release systems containing agent for guided bone regeneration”, according to claim 1, characterized by the production, treated in step c, adopting the SBS method, preferably with concentric nozzles, which the solutions are injected through the internal nozzle at a rate between 50 and 200 uL / min and, simultaneously, through an external nozzle, the polymer blends, between 100 and 100 psi, drag between compressed gas, between 100 and 100 psi / 0 and 0/100% w / v or v / v, and the solution of osteoinductive agent (s) and osteocontuder (s) and / or combinations, between 2.5 and 7.5% w / w , to turn them into fibers.

“Composition and production process of controlled-release systems containing agent for guided bone regeneration” characterized by the composition being constituted by micro and nanofibrillar mat containing bioresorbable, biocompatible, hydrophilic, hydrophobic material and containing osteoinductive (s) and osteoconductive agent (s) ( es).

"Composition and production process of controlled release systems containing agent for guided bone regeneration", according to claim 4, characterized in that the composition is preferably of synthetic origin and is capable of undergoing degradation through hydrolytic and / or enzymatic processes.

“Composition and production process of controlled release systems containing agent for guided bone regeneration”, according to claim 4, characterized by the osteoinductive and osteoconductive agent (s) being chosen from the group consisting of in hypolipidemic and anti-inflammatory drugs of the statin class and preferably be simvastatin.

"Composition and production process of controlled-release systems containing agent for guided bone regeneration", according to claims 4 and 6, characterized by the osteoinductive (s) and osteoconductive agent (s) allowing local treatment of the injured bone tissue with the release to be modeled according to the polymeric molecular mass used and by the need through the control of the concentration and composition of the constituent fibers of the implant.