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Nouvelles compositions galéniques à base de calcitonine Invention de : Moise AZRIA et Thomas CAVANAK Revendication des priorites des demandes de brevets déposées en Grande Bretagne le 5 octobre 1982 sous le n 8228390, 1e 30 décembre 1982 sous le n 8236928, le 3 août 1983 sous le n 8320865 et le 22 août 1983 sous le n 8322528 au nom de SANDOZ S. A.
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La présente invention a pour objet des nouvelles compositons galéniques comprenant la calcitonine comme substance active.
Les calcitonines constituent une classe connue de polypeptides à longue chaine pharmacologiquement actifs, dont l'utilité a été bien décrite dans la littérature. Diverses calcitonines, y compris par exemple la calcitonine de saumon et del'anguille sont couramment utilisées pour le traitement, par exemple, de la maladie de Paget, de l'hypercalcémie et de l'ostéoporose.
Toutefois, comme c'est souvent le cas avec les polypeptides, la préparation d'un moyen d'administration des calcitonines qui soit approprié et efficace a posé de nombreuses difficultés. Les calcitonines étant des polypeptides, elles peuvent se dégrader facilement pendant leur administration et passent difficilement dans les liquides du corps. C'est pour cette raison que l'administration parentérale a été jusqu'ici la seule couramment utilisée car elle permettait un traitement efficace. D'une manière générale, l'administration se fait par injection. Un tel mode d'administration présente toujours des inconvénients et dans le cas d'une administration à intervalles réguliers, il peut provoquer de fortes douleurs chez le patient.
L'objectif principal depuis de nombreuses années est donc demeuré la découverte d'autres moyens d'administration provoquant moins de gêne aux patients et permettant de préférence une auto-médication facile tout en atteignant en même temps des niveaux suffisants de biodisponibilité pour un traitement clinique efficace. La Demanderesse a maintenant trouvé qu'un traitement clinique efficace peut être obtenu avec les calcitonines par administration par voie nasale, c'est-à-dire par application sur la muqueuse nasale.
Plus particulièrement, la Demanderesse a trouvé conformément aux enseignements particuliers de la présente invention, que des taux de biodisponibilité en calcitonine équivalant à ceux obtenus en administrant les doses habituelles par voie intra-musculaire, peuvent être obtenus par administration par voie nasale à des doses qui sont dans les limites de tolérance et
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de praticabilité.
La Demanderesse a de plus trouvé que les calcitonines de poissons et leur dérivés, par exemple la calcitonine de saumon et le dérivé de la calcitonine de l'anguille, la 1, 7-Asu-calcitonine de l'anguille, ci-après désignée Elcatonine, et en particulier la calcitonine de saumon, sont spécialement appropriées pour une
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application par voie nasale conformément aux enseignements de l'invention.
La voie nasale constitue un mode d'administration simple et indolore qui peut facilement être utilisé par le patient lui-même, par exemple sous forme d'un spray nasal ou de gouttes à l'aide d'un applicateur nasal. Ce mode d'administration présente assurément un grand avantage sur l'administration parentérale qui nécessite généralement une assistance médicale.
Alors que l'administration par voie nasale sera nettement préférée à l'administration parentérale, par exemple à l'injection, couramment pratiquée jusqu'ici, la préparation d'une composition appropriée pour une administration par voie nasale présente de nombreuses difficultés. L'une d'entre elles, particulièrement délicate en relation avec l'administration par voie nasale de principes actifs complexes tels que les calcitonines, est de trouver un moyen tout à fait compatible et efficace pour éviter la contamination due, par exemple, à des micro-organismes pathogènes ou a d'autres micro-organismes indésirables.
Le choix d'un agent de conservation approprié, efficace et compatible avec la substance active, pour protéger contre la contamination est particulièrement. critique pour une composition pharmaceutique administrable par voie nasale où le risque de contamination est particulièrement élevé.
L'agent de conservation doit permettre non seulement d'éviter la contamination initiale, par exemple pendant la formulation et le remplissage de la composition dans son récipient, mais aussi d'éviter la contamination pendant l'utilisation, en particulier dans le cas de doses multiples à partir d'un seul récipient/applicateur.
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Des problèmes surviennent particulièrement lorsque, par exemple, un applicateur nasal est ensuite stocké pendant des mois avant son utilisation, comme c'est souvent le cas. Pendant cette période,
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l'agent de conservation peut devenir inefficace par exemple par absorption sur les surfaces internes de l'applicateur, par dégradation par la chaleur, ou, si l'agent de conservation est un tant soit peu trop volatile, par suite d'une fuite dans l'applicateur.
De plus, pendant la phase réelle d'utilisation, et notamment lorsqu'on prévoit des doses multiples à partir d'un seul applicateur ceci peut s'étendre sur plusieurs jours ou plusieurs semaines, l'applicateur risque de fuir ou de laisser entrer des micro-organismes indésirables et autres organismes de contamination provenant de l'atmosphère extérieure, ou des narines. En outre, la composition peut être sensible à de brèves périodes de température élevée, par exemple pendant le transport ou le stockage.
En plus des difficultés mentionnées plus haut, il faut qu'une composition pharmaceutique mise au point pour une application nasale soit aussi bien tolérée en particulier à l'endroit même de l'application. Par exemple, elle ne doit ni causer d'irritation à la muqueuse nasale (elle ne doit pas, par exemple, provoquer une sensation forte de picotement) ni causer une réduction de la fréquence des battements ciliaires.
De très nombreux agents de conservation connus peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques contenant de la calcitonine. Cependant, des expériences ont montré qu'ils ne sont pas tous appropriés pour une utilisation pratique dans un spray nasal contenant de la calcitonine. Ainsi, le chlorobutanol dosé à 0,6% dans les compositions pharmaceutiques nasales contenant de la calcitonine a exercé une action insuffisante vis à vis du Pen. steckii qui servait de mycète d'essai, plus de 3 jours étant nécessaires pour réduire le nombre des cellules à moins de 0,1%. De plus, on a trouvé que le chlorobutanol attaquait les bouchons en caoutchouc et autres joints utilisés dans les applicateurs par voie nasale et situés entre la pompe de pulvérisation et le flacon.
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En outre, le chlorobutanol à une concentration de 0,6% inhibe la fréquence des battements ciliaires de la trachée du rat de plus de 50% après 20 minutes, comme déterminé par microphotooscillographe suivant la méthode décrite par L. Chevance et coll., dans Acta Otolaryng. 70, 16-28 (1970). Ceux-ci ne sont que quelques exemples des effets défavorables que l'on peut rencontrer.
La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante qu'il est possible d'obtenir des compositions pharmaceutiques contenant une calcitonine comme substance active, qui correspondent aux normes de stabilité et de tolérance exigées pour une administration par voie nasale et qui conviennent parfaitement, par exemple, pour une utilisation dans des applicateurs délivrant des doses multiples sous forme d'un spray, par exemple les applicateurs capables de délivrer une série de doses unitaires sur une période de plusieurs jours ou semaines, en utilisant le chlorure de benzalkonium comme co-ingrédient et agent de conservation.
La Demanderesse a également trouvé de façon surprenante que l'utilisation de chlorure de benzalkonium, même à la concentration très faible exigée pour son utilisation comme agent de conservation, peut présenter des avantages bénéfiques en ce qui concerne les propriétés de résorption nasale des compositions contenant de la calcitonine et peut de ce fait augmenter la biodisponibilité en calcitonine par application par voie nasale.
Conformément a ce qui précède, la présente invention a tout d'abord pour objet une composition pharmaceutique administrable par voie nasale et comprenant notamment i) une calcitonine, et ii) du chlorure de benzalkonium, dans iii) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour une application sur la muqueuse nasale.
L'expression"calcitonine", telle qu'utilisée dans la présente description, comprend dans un sens large non seulement les calcitonines naturelles, mais aussi leurs dérivés et analogues pharmacologiquement actifs, par exemple dans lequels un
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ou plusieurs des restes peptidiques présents dans le produit naturel est remplacé, ou dans lesquels le N ou le C terminal est modifié.
Les calcitonines préférées pour les compositions de l'invention sont les calcitonines de saumon, la calcitonine humaine, la calcitonine de porc et l'Elcatonine. Tous ces composés sont disponibles sur le marché et sont décrits dans la littérature ainsi que leur propriétés pharmacologiques.
Comme indiqué précédemment, la Demanderesse a trouvé que des résultats exceptionnellement bons, par exemple en termes de biodisponibilité et de durée de présence dans le plasma sanguin, sont obtenus en administrant de la calcitonine de saumon par voie nasale. La calcitonine de saumon est donc la calcitonine préférée pour une utilisation conforme à la présente invention.
On notera que les calcitonines utilisées selon l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe acceptable d'un point de vue pharmaceutique, par exemple sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De tels sels ou complexes sont connus et possèdent un degré équivalent d'activité et de tolérance à celui des formes libres. Les sels d'addition d'acides appropriés pour l'utilisation selon l'invention comprennent, par exemple, les chlorhydrates et les acétates.
Le chlorure de benzalkonium est le nom communément utilisé pour les mélanges connus de sels d'ammonium quaternaires de formule générale C6H5-CH2-NR (CH3) 2Cl, dans laquelle R représente C8H17 à C18H37. Une concentration préférée du chlorure de benzalkonium dans les compositions de l'invention est comprise entre environ 0,002 et environ 0,02, plus préférablement environ 0,01% (p/v) de toute la composition.
Conformément à l'invention, les compositions mentionnées plus haut peuvent être appliquées sur la muqueuse nasale, par exemple sous forme de gouttes ou de spray. Toutefois, comme décrit ci-après, elles sont plus préférablement appliquées sous forme de spray, par exemple sous forme de gouttelettes finement divisées.
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Les compositions de l'invention peuvent naturellement comprendre aussi d'autres substances, par exemple des composés appartenant au groupe des agents tensio-actifs classiques utilisables d'un point de vue pharmaceutique. A cet égard, la Demanderesse a trouvé que l'utilisation d'agents tensio-actifs pour l'administration par voie nasale des calcitonines, en particulier de la calcitonine de saumon, peut augmenter la résorption via la muqueuse nasale et peut de ce fait augmenter la biodisponibilité En conséquence, la présente invention a également pour objet une composition adaptée à l'administration par voie nasale sous forme d'un spray liquide comprenant notamment i) une calcitonine, et iv) un agent tensio-actif approprié pour une application sur la muqueuse nasale, éventuellement avec ii) du chlorure de benzalkonium, dans iii) un diluant ou véhicule liquide,
approprié pour une application sur la muqueuse nasale.
Le diluant ou véhicule liquide (iii) utilisé dans les compositions de l'invention, c'est-à-dire comprenant le chlorure de benzalkonium ii) et/ou l'agent tensio-actif iv) comme composant nécessaire, est de préférence l'eau (pour usage pharmaceutique).
Plus préférablement il s'agit d'une solution aqueuse saline. Les compositions de l'invention sont formulées pour permettre l'administration par voie nasale. Pour cette raison, elles peuvent aussi contenir, par exemple, des quantités minimales de toute substance ou excipient supplémentaire quelconque désiré, par exemple des agents de conservation ou par exemple des stimulants ciliaires tels que la caféine. D'une manière générale, un pH légèrement acide est préféré pour une administration par voie nasale. Le pH des compositions de l'invention est compris de préférence entre 3 et 5, plus préférablement entre environ 3,5 et environ 4,5. On peut régler le pH en ajoutant un acide approprié tel que l'acide chlorhydrique.
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Les compositions de l'invention possèdent également une isotonie et une viscosité appropriées. Leur pression osmotique est de préférence comprise entre environ 260 et environ 380 mOsm/litre. La viscosité préférée pour les compositions de l'invention dépendra de la forme particulière d'administration, à savoir des gouttes nasales ou un spray nasal. Pour les gouttes nasales, la viscosité appropriée est comprise entre environ 2 et environ 40 x 10-3 Pa. S., par exemple entre 4 et 2 x 10-3 Pa. S. Pour un spray nasal, la viscosité sera avantageusement inférieure à 2 x 10-3 Pa. S., et sera par exemple comprise entre 1 et 2 x 10-3 Pa. S.
Lorsque les compositions de l'invention comprennent un agent tensio-actif classique, qu'elles contiennent ou non du chlorure de benzalkonium, il s'agira de préférence d'un agent tensioactif non-ionique. Les éthers polyoxyalkyléniques d'alcools supérieurs sont spécialement préférés, en particulier ceux correspondant à la formule générale (I)
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dans laquelle RO représente le reste d'un alcool supérieur, spécialement un alcanol supérieur ou un alkylphénol tels que l'alcool laurique ou cétylique, ou un reste stérolique, en particulier du lanostérol, dihydrocholestérol ou cholestérol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.
Les éthers de polyoxyalkylène préférés pour une utilisation selon l'invention sont les éthers de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène, c'est-à-dire dans lesquels n signifie 2 ou 3 dans la formule ci-dessus, en particulier les éthers laurylique, cétylique et cholestérique de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.
Le groupe hydroxy en bout de chaîne de tels éthers peut être acylé partiellement ou complètement, par exemple, par des restes acylé d'acides carboxyliques aliphatiques tels que l'acide acétique.
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Les éthers préférés sont ceux ayant une valeur HLB (balance hydrophile-lipophile) comprise entre environ 10 et environ 20, spécialement entre environ 12 et environ 16.
Les éthers particulièrement appropriés sont ceux dans lesquels le nombre moyen des séquences du reste polyoxyalkylène, représenté par x dans la formule ci-dessus, est compris entre 4 et 75, avantageusement entre 8 et 30, plus spécialement entre 16 et 26. Ces éthers peuvent être obtenus selon des méthodes connues. Un grand nombre de ces produits est disponible sur le marché et commercialisé, par exemple, par la firme Amerchol sous la marque SolulanR, par les firmes KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques
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EmalexR, BrijR et LaurethR et par la firme Croda sous la marque CetomacrogolR-
Comme exemples d'éthers polyoxyalkylèniques appropriés on peut citer : (POE = éther polyoxyéthylénique ; POP = éther polyoxypropylénique ; x = Nombre moyen de séquences dans le reste POP/POE).
1. Ethers du cholestérol : 1.1 SolulanR C-24-POE, x = 24.
2. Ethers d'alcools lanoliniques : 2.1 SolulanR 16-POE, x = 16.
2.2 SolulanR 25-POE, x = 25.
2.3 SolulanR 75-POE, x = 75.
2.4 SolulanR PB-10-POE, x = 10.
2.5 SolulanR 98-POE, x = 10 - acyle partiellement.
2.6 SolulanR 97-POE, x = 9 - complètement acylé.
3. Ethers d'alcool laurylique : 3.1 EmalexR 709/LaurethR 9-POE, x = 9.
3.2 LaurethR 4/BrijR 30-POE, x = 4.
3.3 LaurethR 23/BrijR 35-POE, x =23.
4. Ethers d'alcool cétylique : 4.1 CetomacrogolR-POE, x = 20 à 24.
Les alcools lanoliniques sont aussi connus comme alcools gras de la laine et sont un mélange de cholestérol, de dihydrocholestérol et de lanostérol.
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Les éthers que l'on préfère utiliser dans les compositions de l'invention sont les éthers polyoxyéthylèniques du cholestérol, c'est-à-dire de formule 1 ci-dessus dans laquelle n signifie 2 et RO représente un reste de cholestérol, spécialement les éthers dans lesquels le nombre de séquences dans le reste polyoxyéthylènique est compris entre 16 et 26, et est plus préférablement d'environ 24.
Plus préférablement, ces éthers ne contiennent aucune impureté provenant en particulier d'autres éthers polyoxyalkylèniques. Ils contiennent de préférence au moins 75%, plus préférablement au moins 85%, et tout particulièrement au moins 90% en poids d'éther polyoxyéthylèmque du cholestérol à l'état pur.
Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un éther polyoxyalkylénique, la quantité présente dans les compositions de l'invention variera en fonction de l'agent tensio-actif particulier choisi, du mode d'administration choisi, par exemple, des gouttes ou un spray, et de l'effet désiré. Toutefois, la quantité présente est en général comprise entre environ 2,0 et environ 200 (de préférence jusqu'à environ 100, plus préférablement jusqu'à environ 20), avantageusement comprise entre environ 5 et environ 30 (de préférence jusqu'à environ 15), et est tout particulièrement d'environ 10 mg/ml.
La quantité de calcitonine présente dans les compositions de l'invention dépendra, bien sur, du type de calcitonine choisi, de la maladie à traiter, de la fréquence désirée d'administration et de l'effet désiré.
Comme indiqué dans l'exemple 2 suivant, on a trouvé de façon surprenante que la biodisponibilité de la calcitonine, en particulier de la calcitonine de saumon, telle que déterminée en termes de concentration dans le plasma sanguin à la suite d'une
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administration par voie nasale, était élevée et correspondait généralement à environ 50% des niveaux atteints par une injection intra-musculaire. Dès lors, elle sera administrée à des doses qui sont 2 fois ou plus, par exemple environ 2 à 4 fois la dose nécessaire pour un traitement par administration intra-pariétale,
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par exemple intra-musculaire.
Jusqu'à présent, tout traitement à la calcitonine, par exemple la calcitonine de saumon, était effectué par injection intra-musculaire, et à des doses unitaires d'environ 50 à 100 MRC (unités du Medical Research Council) appliquées environ 1 fois par jour à environ 3 fois par semaine. Pour l'administration par voie nasale, le traitement approprié comprend l'administration de doses comprises entre environ 50 et environ 400 MRC, plus préférablement d'environ 100 à environ 200 RMC, la fréquence variant entre 1 fois par jour et environ 3 fois par semaine. Comme indiqué plus haut, les doses seront administrées en une seule application, c'est-à-dire que le traitement consistera a administrer une seule dose par voie nasale comprenant d'environ 50 à environ 400 MRC, de préférence d'environ 100 à environ 200 MRC de calcitonine.
De telles doses peuvent aussi être réparties, par exemple en 2 à 4 applications par jour, la dose contenue dans chaque application étant alors comprise entre environ 10 et environ 200 MRC, de préférence entre environ 25 et environ 100 MRC.
La quantité totale de composition administrée à chaque application par voie nasale est avantageusement d'environ 0,05 à 0,15 ml, spécialement d'environ O, lml, en particulier 0,09 ml. Les compositions utilisées selon l'invention comprennent donc avantageusement d'environ 150 à environ 8000 MRC, de préférence
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d'environ 500 à environ 4000, plus préférablement d'environ 500 à environ 2500, et tout particulièrement d'environ 1000 à environ 2000 MRC de calcitonine par ml, par exemple de calcitonine de saumon.
Pour une administration par voie nasale, les compositions de l'invention sont mises de préférence dans un récipient disposant de moyens permettant l'application sur la muqueuse nasale de la composition qu'ils contiennent, par exemple un dispositif pour l'application nasale. Les dispositifs appropriés sont connus des spécialistes et comprennent ceux adaptés pour l'administration de compositions liquides sur la muqueuse nasale sous forme de gouttes ou de spray. Attendu que la dose délivrée en calcitonine doit être
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contrôlée aussi soigneusement que possible, on doit généralement préférer l'utilisation de dispositifs délivrant un spray pour lesquels la quantité administrée est soumise à une réglementation précise.
De tels dispositifs comprennent, par exemple, les dispositifs de pulvérisation, par exemple les pulvérisateurs à pompes et les bombes aérosols. Dans ce dernier cas, le récipient contient une composition de l'invention ainsi qu'un propulseur approprié pour l'application par voie nasale. Le dispositif de pulvérisation comprend un bouton poussoir approprié permettant la libération de la composition sur la muqueuse nasale ; de tels dispositifs sont bien connus des spécialistes.
Le récipient, par exemple le dispositif pour l'application par voie nasale, peut contenir assez de composition pour une dose nasale unitaire ou pour fournir des doses multiples, par exemple pour plusieurs jours ou semaines. Les doses délivrées sont de préférence telles qu'indiquées plus haut.
Conformément à ce qui précède, la présente invention a également pour objet : A. Un récipient contenant une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie nasale comprenant i) une calcitonine, et ii) du chlorure de benzalkonium, dans iii) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour une application sur la muqueuse nasale, ledit récipient contenant des moyens permettant une application de la composition qu'il contient sur la muqueuse nasale, de préférence sous forme de spray ; B.
Un dispositif d'application contenant une composition pharmaceutique et des moyens permettant l'application de ladite composition sur la muqueuse nasale sous forme de spray, ladite composition comprenant i) une calcitonine, et iv) un agent tensio-actif approprié pour une application sur la muqueuse nasale, éventuellement avec ii) du chlorure de benzalkonium, dans
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iii) un diluant ou véhicule liquide approprié pour une application sur la muqueuse nasale ; Les récipients et dispositifs d'application tels que définis sous A et B sont avantageusement des dispositifs d'application de sprays par voie nasale. Ils permettent de préférence une application de la composition qu'ils contiennent en une quantité individuelle fixe, comprise entre environ 0,05 et environ 0,15 ml, par exemple d'environ 0,1 ml.
Les compositions appropriées ainsi que les divers composés (i), (ii), (iii) ou (iv) utilisés en relation avec les récipients/dispositifs d'application définis sous A et B sont décrits plus haut.
La présente invention comprend également un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique liquide destinée a une administration par voie nasale comprenant i) une calcitonine, et ii) du chlorure de benzalkonium, et/ou iv) un agent tensio-actif approprié pour une application sur la muqueuse nasale, dans iii) un diluant ou véhicule liquide approprié pour une application sur la muqueuse nasale, ledit procédé consistant à mélanger intimement un composé (i) et un composé (ii) et/ou un composé (iv), par exemple en solution dans un composé (iii), et si nécessaire à introduire la composition obtenue dans un récipient muni de moyens permettant l'application de ladite composition sur la muqueuse nasale, sous forme de spray.
La stabilité des compositions de l'invention peut être déterminée selon les méthodes habituelles.
La teneur en calcitonine de la composition de l'invention sous atmosphère d'azote inerte se dégradera de moins de 10% en 2 ans à 20 C, comme les essais standards d'analyse l'ont montré.
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Ainsi, par exemple, la composition de spray nasal de l'exemple 1 ci-après a été stockée pendant 2 mois à SoC, 200C et 300C sous azote dans un récipient en verre. Aucune dégradation détectable (moins de 1%) de la calcitonine n'a été observée à 5 C et
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20 C. A 300C on a observé une dégradation de 4%, ceci ne dépassant pas la valeur escomptée pour une solution aqueuse pure. Ces résultats indiquent une stabilité suffisante, c'est-à-dire une dégradation inférieure à 10% en l'espace de 2 ans sous azote et dans un récipient scellé.
Les compositions de l'invention contenant du chlorure de benzalkonium sont aussi stables vis à vis de la contamination par des microbes, comme l'indiquent des essais classiques, par exemple en suivant les procédés mis au point par S. Urban et coll., dans Zbl. Bakt. Hyg. 1 Abt. Orig. B. 1972, p. 478-484 (1981) et S. Urban, dans Acta Pharm. Technol. , p. 247-253 (1976). Par exemple, le nombre des cellules de bactéries classiques, à savoir E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668, et les mycètes classiques tels que Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 et Pen. steckii ATCC 10499, est réduit à 0,1% ou moins dans les 24 heures qui suivent l'inoculation, comme l'ont montré les essais classiques.
A l'occasion d'un essai de stabilité, la composition de spray nasal de l'exemple 1 ci-après a été stockée à 30 C pendant 3 mois sous atmosphère d'azote dans un récipient en verre. On a ajouté des bactéries telles que Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 et les mycètes Cand. Albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergilles niger ATCC 16404 et Pen. steckii ATCC 10499 pour obtenir un nombre de cellules d'environ 2 x 105 organismes dans le liquide inoculé. En l'espace de 2 heures, le nombre des cellules était passé à moins de 0,1% et 4
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semaines plus tard, aucune cellule ne pouvait être détectée.
De plus, les compositions sont bien tolérées comme l'indiquent les essais classiques, où l'on observe une inhibition de la fréquence des battements ciliaires inférieure à 50% jusqu'à 20 minutes après l'administration, comme déterminée par microphotooscillographie selon la méthode de L. Chevance et col1., décrite dans Acta Otolaryng. 70, p. 26-28 (1970).
Les essais cliniques classiques ont aussi indiqué qu'il n'y avait pas ou peu de sensation de picotement et que la stabilité contre la contamination pendant l'utilisation était bonne.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée.
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EXEMPLE 1 Composition contenant de la calcitonine de saumon appropriée pour une administration par voie nasale :
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<tb>
<tb> Composés <SEP> Quantité <SEP> (par <SEP> ml)
<tb> 1) <SEP> calcitonine <SEP> de <SEP> saumon <SEP> (substance <SEP> 0,1375 <SEP> mg
<tb> active)
<tb> excès <SEP> de <SEP> 10% <SEP> 0, <SEP> 01375mg
<tb> 0, <SEP> 15125mg
<tb> 2) <SEP> NaCl <SEP> 7,5 <SEP> mg
<tb> 3) <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> benzalkonium <SEP> 0,1 <SEP> mg
<tb> 4) <SEP> HCl <SEP> (IN) <SEP> ajouté <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 3,7
<tb> 5) <SEP> eau <SEP> distillée <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 1, <SEP> 0m') <SEP>
<tb>
Les composés 1 à 3 sont combinés sous protection d'azote (sur une balance afin d'obtenir un volume final de 2500 ml) selon les méthodes habituelles, et on ajoute 10% de calcitonine de saumon pour compenser la perte due à la filtration.
On ajoute ensuite le composé 4) pour amener le pH à 3,7 et de l'eau distillée pour obtenir un volume final de 2500 ml. On filtre la solution obtenue (par exemple en utilisant un filtre de 0,2 m) pour obtenir une composition appropriée pour l'application par voie nasale et pour le remplissage dans un dispositif d'application de spray par voie nasale avec 2 ml de solution. La composition contient environ 550 MRC de substance active par ml, et le dispositif libère 55 unités par application.
EXEMPLE 2 Etude de biodisponibilité relative : administration par voie nasale/injection intra-musculaire de calcitonine de saumon
L'étude est effectuée avec 12 volontaires en bonne santé, 6 hommes et 6 femmes, d'un poids de 50 à 85 kg. Chaque sujet reçoit 4 administrations de calcitonine de saumon, 1 par voie intra-musculaire et 3 par voie nasale, l'administration étant effectuée aux doses suivantes :
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A. par voie nasale : Al. 55 MRC
A2. 110 MRC
A3.220 MRC B. par voie intra-musculaire : 50 MRC
L'administration par voie nasale est effectuée en utilisant la composition de l'exemple 1 et un dispositif d'application libérant un aérosol de 55 MRC par dose. Pour l'administration le sujet est allongé sur le dos la tête inclinée en arrière pendant 5 minutes et doit se moucher le nez immédiatement avant.
L'administration intra-musculaire est effectuée par injection dans le muscle moyen fessier d'une seule dose de l ml d'une composition similaire à celle de l'exemple 1, mais sans chlorure de benzalkonium et contenant 50 MRC.
Chaque sujet reçoit les 4 administrations selon une liste de randomisation et on laisse au moins un intervalle de 3 jours entre les administrations consécutives. Chaque administration est effectuée le matin après un petit déjeuner léger, ne comportant ni lait, beurre ou fromage. Chaque sujet reçoit ensuite 100 ml d'eau ou de jus d'orange d'heure en heure afin de maintenir l'élimination urinaire mais toute nourriture lui est interdite pendant au moins 4 heures après le traitement.
Des prises de sang sont faites avant l'administration (contrôle) et à intervalles de 5,15, 30,60, 90,120, 180,240, 360 et 480 minutes après. Pour le contrôle, on prélève 20 ml de sang, alors que 2 ml suffisent pour chaque autre prise de sang.
La concentration de calcitonine de saumon dans chaque sérum est mesurée par la méthode radio-immunologique de dosage. On contrôle la tension pendant l'essai et on analyse l'urine pour détecter les réactions défavorables possibles. On note l'apparition d'effets secondaires, par exemple des symptômes de nausée.
L'aire sous la courbe (ASC) pour la concentration dans le plasma de calcitonine de saumon est calculée statistiquement, une fois en utilisant toutes les valeurs, y compris celles situées en dessous de la limite de détection de 26 pg/ml, une fois avec les
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valeurs situées en dessous de la limite de détection lue 0. On détermine également la concentration maximale de plasma et le moment où on Ta atteint. La biodisponibilité relative pour une administration par voie nasale est déterminée à partir de la
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dose relative normalisée ASC (c'est-à-dire basée sur 50 MRC) à la suite d'une administration par voie nasale et par voie intra-musculaire.
Les résultats obtenus indiquent que les valeurs ASC après l'administration de 110 et 220 MRC par voie nasale, sont comparables à celles obtenues après l'administration de 50 MRC par voie intra-musculaire, les taux de sérum pour la calcitonine de saumon demeurant au dessus de la limite de détection 8 heures après l'application par voie nasale de 110 MRC et 6 heures après l'administration par voie intra-musculaire de 50 MRC. Aucun effet secondaire défavorable n'a été constaté après les administrations
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par voie nasale, même à la dose la plus élevée (220 MRC).
EXEMPLE 3 Compositions contenant de la calcitonine de saumon appropriées pour une administration par voie nasale Composition no Quantité de calcitonine de saumon utilisée
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<tb>
<tb> 3a <SEP> 0,06875 <SEP> mg/ml
<tb> 3b <SEP> 0,275 <SEP> mg/ml
<tb> 3c <SEP> 0,55 <SEP> mg/ml
<tb> 3d <SEP> 1,1 <SEP> mg/ml
<tb>
Les compositions sont préparées de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant les mêmes quantités de composés 2) et 3) (respectivement 7,5 mg et 0,1 mg/ml), en ajustant le pH à 3,7 avec le composé 4) et en ajoutant le composé 5) jusqu'à atteindre le volume final requis.
La composition obtenue contient environ 250 (composition 3a), 1000 (3b), 2000 (3c) et 4000 MRC (3d) de substance active/ml et est versée dans un dispositif d'application de spray par voie nasale libérant 0,2 ml de composition par pulvérisation, soit 25,100, 200 et 400 RMC/pulvérisation pour les compositions 3a, 3b, 3c et 3d
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respectivement. On notera bien sûr que lorsque des préparations de calcitonine de saumon de diverses activités sont utilisées, des quantités différentes peuvent être requises pour atteindre la concentration désirée exprimée en MRC.
EXEMPLE 4 Compositions contenant de la calcitonine de saumon et un agent tensio-actif non-ionique convenant pour une administration par voie nasale
Les compositions sont préparées de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais en ajoutant les composés suivants :
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<tb>
<tb> Composition <SEP> Compose <SEP> supplémentaire <SEP> quantité
<tb> 4a <SEP> éther <SEP> polyoxyéthylènique <SEP> du
<tb> cholestérol <SEP> : <SEP> x=24 <SEP> 30 <SEP> mg/ml
<tb> 4b <SEP> éther <SEP> polyoxyéthylènique <SEP> du
<tb> cholestérol <SEP> : <SEP> x=24 <SEP> 10 <SEP> mg/ml
<tb> 4c <SEP> éther <SEP> polyoxyéthylènique <SEP> de
<tb> l'alcool <SEP> cétylique <SEP> : <SEP> x=20 <SEP> à <SEP> 24 <SEP> 100 <SEP> mg/ml
<tb>
Les compositions sont versées dans un dispositif d'application par voie nasale comme décrit a l'exemple 1.
EXEMPLE 5 Etude comparative de biodisponibilité pour les compositions des exemples 1 et 4a
On administre par voie nasale à des singes rhésus 0,2 ml de la composition 1 ou 4a au moyen d'un dispositif d'application de spray par voie nasale (0,1 ml par narine) ce qui correspond à une dose d'environ 100 MRC de calcitonine de saumon par singe, et on mesure les taux de calcitonine de saumon dans le plasma pendant les 6 heures qui suivent. 3 essais sont effectués par composition, et les résultats combinés sont rapportés sur un graphique. Les résultats (voir le graphique ci-après) indiquent que la biodisponibilité des deux compositions (aire sous la courbe) est pratiquement équivalente, le niveau maximal étant atteint un peu plus tôt avec la composition de l'exemple 4a.
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New galenic compositions based on calcitonin Invention by: Moise AZRIA and Thomas CAVANAK Claiming the priority of patent applications filed in Great Britain on October 5, 1982 under the number 8228390, on December 30, 1982 under the number 8236928, on August 3, 1983 under the n 8320865 and on August 22, 1983 under n 8322528 in the name of SANDOZ SA
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The present invention relates to new galenical compositions comprising calcitonin as active substance.
Calcitonins are a known class of pharmacologically active long chain polypeptides, the utility of which has been well described in the literature. Various calcitonins, including for example salmon and eel calcitonin are commonly used for the treatment of, for example, Paget's disease, hypercalcemia and osteoporosis.
However, as is often the case with polypeptides, the preparation of an appropriate and effective means of administration of calcitonins has posed many difficulties. Since calcitonins are polypeptides, they can break down easily during administration and are difficult to pass through body fluids. It is for this reason that parenteral administration has so far been the only commonly used because it allows an effective treatment. Generally, administration is by injection. Such a mode of administration always has drawbacks and in the case of administration at regular intervals, it can cause severe pain in the patient.
The main objective for many years has therefore remained the discovery of other means of administration causing less discomfort to patients and preferably allowing easy self-medication while at the same time achieving sufficient levels of bioavailability for clinical treatment. effective. The Applicants have now found that an effective clinical treatment can be obtained with calcitonins by administration by the nasal route, that is to say by application to the nasal mucosa.
More particularly, the Applicant has found in accordance with the particular teachings of the present invention, that bioavailability rates of calcitonin equivalent to those obtained by administering the usual doses by the intramuscular route, can be obtained by administration by the nasal route at doses which are within tolerance limits and
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practicability.
The Applicant has moreover found that the fish calcitonins and their derivatives, for example salmon calcitonin and the eel calcitonin derivative, the 1, 7-Asu-eel calcitonin, hereinafter designated Elcatonin , and in particular salmon calcitonin, are especially suitable for
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nasal application in accordance with the teachings of the invention.
The nasal route is a simple and painless method of administration which can easily be used by the patient himself, for example in the form of a nasal spray or drops using a nasal applicator. This method of administration certainly has a great advantage over parenteral administration which generally requires medical assistance.
While administration by the nasal route will be much preferred over parenteral administration, for example by injection, hitherto commonly practiced, the preparation of a composition suitable for administration by nasal route presents many difficulties. One of them, which is particularly difficult in connection with the administration by the nasal route of complex active principles such as calcitonins, is to find a completely compatible and effective means to avoid contamination due, for example, to pathogenic microorganisms or other unwanted microorganisms.
The choice of an appropriate preservative, effective and compatible with the active substance, to protect against contamination is particularly important. critical for a pharmaceutical composition which can be administered via the nasal route where the risk of contamination is particularly high.
The preservative must make it possible not only to avoid the initial contamination, for example during the formulation and filling of the composition in its container, but also to avoid the contamination during use, in particular in the case of doses. multiples from a single container / applicator.
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Problems arise particularly when, for example, a nasal applicator is then stored for months before use, as is often the case. During this period,
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the preservative may become ineffective for example by absorption on the internal surfaces of the applicator, by degradation by heat, or, if the preservative is a little too volatile, due to a leak in the applicator.
In addition, during the actual phase of use, and in particular when multiple doses are planned from a single applicator, this may extend over several days or several weeks, the applicator may leak or allow undesirable microorganisms and other contaminating organisms from the outside atmosphere, or from the nostrils. In addition, the composition may be sensitive to brief periods of elevated temperature, for example during transportation or storage.
In addition to the difficulties mentioned above, a pharmaceutical composition developed for a nasal application must also be tolerated in particular at the site of the application. For example, it should not cause irritation to the nasal mucosa (it should not, for example, cause a strong tingling sensation) or cause a reduction in the frequency of ciliary beating.
Many known preservatives can be used in pharmaceutical compositions containing calcitonin. However, experiments have shown that not all of them are suitable for practical use in a nasal spray containing calcitonin. Thus, the chlorobutanol dosed at 0.6% in the nasal pharmaceutical compositions containing calcitonin exerted an insufficient action with respect to the Pen. steckii which served as a test fungus, more than 3 days being necessary to reduce the number of cells to less than 0.1%. In addition, chlorobutanol has been found to attack the rubber stoppers and other seals used in the nasal applicators located between the spray pump and the vial.
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In addition, chlorobutanol at a concentration of 0.6% inhibits the frequency of ciliary beating of the rat trachea by more than 50% after 20 minutes, as determined by microphotooscillograph according to the method described by L. Chevance et al., In Acta Otolaryng. 70, 16-28 (1970). These are just a few examples of the adverse effects that can be encountered.
The Applicant has now surprisingly found that it is possible to obtain pharmaceutical compositions containing a calcitonin as active substance, which correspond to the standards of stability and tolerance required for administration by nasal route and which are perfectly suitable, for example, for use in applicators delivering multiple doses in the form of a spray, for example applicators capable of delivering a series of unit doses over a period of several days or weeks, using benzalkonium chloride as co-ingredient and agent conservation.
The Applicant has also surprisingly found that the use of benzalkonium chloride, even at the very low concentration required for its use as a preservative, can have beneficial advantages as regards the nasal resorption properties of compositions containing calcitonin and can therefore increase the bioavailability of calcitonin by nasal application.
In accordance with the above, the subject of the present invention is first of all a pharmaceutical composition which can be administered by the nasal route and comprising in particular i) a calcitonin, and ii) benzalkonium chloride, in iii) a diluent or liquid vehicle, suitable for an application on the nasal mucosa.
The term "calcitonin", as used in the present description, broadly includes not only natural calcitonins, but also their pharmacologically active derivatives and analogs, for example in which a
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or more of the peptide residues present in the natural product is replaced, or in which the N or the C terminal is modified.
The preferred calcitonins for the compositions of the invention are salmon calcitonins, human calcitonin, pig calcitonin and Elcatonin. All these compounds are available on the market and are described in the literature as well as their pharmacological properties.
As indicated previously, the Applicant has found that exceptionally good results, for example in terms of bioavailability and duration of presence in the blood plasma, are obtained by administering salmon calcitonin by the nasal route. Salmon calcitonin is therefore the preferred calcitonin for use in accordance with the present invention.
It will be noted that the calcitonins used according to the invention can be in free form or in the form of a salt or complex acceptable from a pharmaceutical point of view, for example in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Such salts or complexes are known and have an equivalent degree of activity and tolerance to that of the free forms. Acid addition salts suitable for use according to the invention include, for example, hydrochlorides and acetates.
Benzalkonium chloride is the name commonly used for known mixtures of quaternary ammonium salts of general formula C6H5-CH2-NR (CH3) 2Cl, in which R represents C8H17 to C18H37. A preferred concentration of benzalkonium chloride in the compositions of the invention is between about 0.002 and about 0.02, more preferably about 0.01% (w / v) of the entire composition.
According to the invention, the compositions mentioned above can be applied to the nasal mucosa, for example in the form of drops or spray. However, as described below, they are more preferably applied in the form of a spray, for example in the form of finely divided droplets.
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The compositions of the invention may naturally also include other substances, for example compounds belonging to the group of conventional surfactants which can be used from a pharmaceutical point of view. In this regard, the Applicant has found that the use of surfactants for the nasal administration of calcitonins, in particular salmon calcitonin, can increase resorption via the nasal mucosa and can therefore increase bioavailability Consequently, the present invention also relates to a composition suitable for administration by the nasal route in the form of a liquid spray comprising in particular i) a calcitonin, and iv) a surfactant suitable for application to the nasal mucosa, optionally with ii) benzalkonium chloride, in iii) a diluent or liquid vehicle,
suitable for application to the nasal mucosa.
The diluent or liquid vehicle (iii) used in the compositions of the invention, that is to say comprising benzalkonium chloride ii) and / or the surfactant iv) as a necessary component, is preferably l water (for pharmaceutical use).
More preferably it is an aqueous saline solution. The compositions of the invention are formulated to permit administration by the nasal route. For this reason, they may also contain, for example, minimum amounts of any desired additional substance or excipient, for example preservatives or for example ciliary stimulants such as caffeine. Generally, a slightly acidic pH is preferred for nasal administration. The pH of the compositions of the invention is preferably between 3 and 5, more preferably between approximately 3.5 and approximately 4.5. The pH can be adjusted by adding an appropriate acid such as hydrochloric acid.
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The compositions of the invention also have an appropriate isotonia and viscosity. Their osmotic pressure is preferably between approximately 260 and approximately 380 mOsm / liter. The preferred viscosity for the compositions of the invention will depend on the particular form of administration, namely, nasal drops or a nasal spray. For nasal drops, the appropriate viscosity is between approximately 2 and approximately 40 x 10-3 Pa. S., for example between 4 and 2 x 10-3 Pa. S. For a nasal spray, the viscosity will advantageously be less than 2 x 10-3 Pa. S., and will for example be between 1 and 2 x 10-3 Pa. S.
When the compositions of the invention comprise a conventional surfactant, whether or not they contain benzalkonium chloride, it will preferably be a nonionic surfactant. Polyoxyalkylene ethers of higher alcohols are especially preferred, in particular those corresponding to the general formula (I)
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in which RO represents the residue of a higher alcohol, especially a higher alkanol or an alkylphenol such as lauric or cetyl alcohol, or a sterolic residue, in particular lanosterol, dihydrocholesterol or cholesterol, as well as mixtures of two or more of these ethers.
The polyoxyalkylene ethers preferred for use according to the invention are polyoxyethylene and polyoxypropylene ethers, that is to say in which n signifies 2 or 3 in the above formula, in particular lauryl, cetyl and cholesteric polyoxyethylene and polyoxypropylene, as well as mixtures of two or more of these ethers.
The hydroxy group at the chain end of such ethers can be acylated partially or completely, for example, by acylated residues of aliphatic carboxylic acids such as acetic acid.
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The preferred ethers are those having an HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value of between about 10 and about 20, especially between about 12 and about 16.
Particularly suitable ethers are those in which the average number of blocks of the polyoxyalkylene residue, represented by x in the above formula, is between 4 and 75, advantageously between 8 and 30, more especially between 16 and 26. These ethers can be obtained by known methods. A large number of these products are available on the market and marketed, for example, by the firm Amerchol under the brand SolulanR, by the firms KAO Soap, ICI and Atlas under the brands
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EmalexR, BrijR and LaurethR and by the company Croda under the brand CetomacrogolR-
As examples of suitable polyoxyalkylene ethers, mention may be made of: (POE = polyoxyethylene ether; POP = polyoxypropylene ether; x = Average number of sequences in the remainder POP / POE).
1. Cholesterol ethers: 1.1 SolulanR C-24-POE, x = 24.
2. Ethers of lanolinic alcohols: 2.1 SolulanR 16-POE, x = 16.
2.2 SolulanR 25-POE, x = 25.
2.3 SolulanR 75-POE, x = 75.
2.4 SolulanR PB-10-POE, x = 10.
2.5 SolulanR 98-POE, x = 10 - partially acylated.
2.6 SolulanR 97-POE, x = 9 - completely acylated.
3. Ethers of lauryl alcohol: 3.1 EmalexR 709 / LaurethR 9-POE, x = 9.
3.2 LaurethR 4 / BrijR 30-POE, x = 4.
3.3 LaurethR 23 / BrijR 35-POE, x = 23.
4. Cetyl alcohol ethers: 4.1 CetomacrogolR-POE, x = 20 to 24.
Lanolin alcohols are also known as wool fatty alcohols and are a mixture of cholesterol, dihydrocholesterol and lanosterol.
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The ethers which are preferred to use in the compositions of the invention are the polyoxyethylene ethers of cholesterol, that is to say of formula 1 above in which n signifies 2 and RO represents a residue of cholesterol, especially the ethers in which the number of blocks in the polyoxyethylene residue is between 16 and 26, and is more preferably around 24.
More preferably, these ethers do not contain any impurities originating in particular from other polyoxyalkylene ethers. They preferably contain at least 75%, more preferably at least 85%, and very particularly at least 90% by weight of polyoxyethyl ether of cholesterol in the pure state.
When a surfactant is used, for example a polyoxyalkylene ether, the amount present in the compositions of the invention will vary depending on the particular surfactant chosen, the mode of administration chosen, for example, drops or spray, and the desired effect. However, the amount present is generally between approximately 2.0 and approximately 200 (preferably up to approximately 100, more preferably up to approximately 20), advantageously between approximately 5 and approximately 30 (preferably up to approximately 15), and is especially around 10 mg / ml.
The amount of calcitonin present in the compositions of the invention will depend, of course, on the type of calcitonin chosen, the disease to be treated, the desired frequency of administration and the desired effect.
As indicated in the following example 2, it was surprisingly found that the bioavailability of calcitonin, in particular salmon calcitonin, as determined in terms of concentration in the blood plasma following a
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nasal administration, was high and generally corresponded to approximately 50% of the levels reached by an intramuscular injection. Therefore, it will be administered in doses which are 2 or more times, for example about 2 to 4 times the dose necessary for treatment by intra-parietal administration,
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for example intramuscular.
Until now, any treatment with calcitonin, for example salmon calcitonin, has been carried out by intramuscular injection, and at unit doses of approximately 50 to 100 MRC (units of the Medical Research Council) applied approximately once per about 3 times a week. For nasal administration, the appropriate treatment includes the administration of doses between about 50 and about 400 MRC, more preferably about 100 to about 200 RMC, the frequency varying between 1 time per day and approximately 3 times per day. week. As indicated above, the doses will be administered in a single application, that is to say that the treatment will consist in administering a single dose by the nasal route comprising from approximately 50 to approximately 400 MRC, preferably from approximately 100 to approximately 200 RCM of calcitonin.
Such doses can also be divided, for example into 2 to 4 applications per day, the dose contained in each application then being between approximately 10 and approximately 200 MRC, preferably between approximately 25 and approximately 100 MRC.
The total amount of composition administered to each application by the nasal route is advantageously from about 0.05 to 0.15 ml, especially from about 0.1 ml, in particular 0.09 ml. The compositions used according to the invention therefore advantageously comprise from approximately 150 to approximately 8000 MRC, preferably
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from about 500 to about 4000, more preferably from about 500 to about 2500, and most preferably from about 1000 to about 2000 MRC of calcitonin per ml, for example salmon calcitonin.
For administration by nasal route, the compositions of the invention are preferably placed in a container having means allowing the application to the nasal mucosa of the composition which they contain, for example a device for nasal application. Appropriate devices are known to specialists and include those suitable for administering liquid compositions to the nasal mucosa in the form of drops or spray. Whereas the dose delivered with calcitonin must be
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Controlled as carefully as possible, one should generally prefer the use of devices delivering a spray for which the quantity administered is subject to precise regulations.
Such devices include, for example, spraying devices, for example pump sprayers and aerosol cans. In the latter case, the container contains a composition of the invention and a propellant suitable for application by the nasal route. The spray device comprises an appropriate push button allowing the release of the composition onto the nasal mucosa; such devices are well known to specialists.
The container, for example the device for nasal application, may contain enough composition for a single nasal dose or to provide multiple doses, for example for several days or weeks. The doses delivered are preferably as indicated above.
In accordance with the above, the subject of the present invention is also: A. A container containing a pharmaceutical composition intended for administration by the nasal route comprising i) a calcitonin, and ii) benzalkonium chloride, in iii) a diluent or liquid vehicle, suitable for application to the nasal mucosa, said container containing means allowing application of the composition which it contains to the nasal mucosa, preferably in the form of a spray; B.
An application device containing a pharmaceutical composition and means allowing the application of said composition to the nasal mucosa in the form of a spray, said composition comprising i) a calcitonin, and iv) a surfactant suitable for application to the nasal mucosa, optionally with ii) benzalkonium chloride, in
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iii) a diluent or liquid vehicle suitable for application to the nasal mucosa; The containers and application devices as defined under A and B are advantageously devices for applying nasal sprays. They preferably allow application of the composition which they contain in a fixed individual amount, of between approximately 0.05 and approximately 0.15 ml, for example approximately 0.1 ml.
The suitable compositions as well as the various compounds (i), (ii), (iii) or (iv) used in connection with the containers / application devices defined under A and B are described above.
The present invention also includes a process for preparing a liquid pharmaceutical composition for nasal administration comprising i) a calcitonin, and ii) benzalkonium chloride, and / or iv) a surfactant suitable for application on the nasal mucosa, in iii) a diluent or liquid vehicle suitable for application to the nasal mucosa, said method consisting in intimately mixing a compound (i) and a compound (ii) and / or a compound (iv), for example in solution in a compound (iii), and if necessary to introduce the composition obtained in a container provided with means allowing the application of said composition to the nasal mucosa, in the form of a spray.
The stability of the compositions of the invention can be determined according to the usual methods.
The calcitonin content of the composition of the invention under an inert nitrogen atmosphere will degrade by less than 10% in 2 years at 20 C, as standard analysis tests have shown.
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Thus, for example, the nasal spray composition of Example 1 below was stored for 2 months at SoC, 200C and 300C under nitrogen in a glass container. No detectable degradation (less than 1%) of calcitonin was observed at 5 C and
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20 C. At 300C a degradation of 4% was observed, this not exceeding the value expected for a pure aqueous solution. These results indicate sufficient stability, that is to say a degradation of less than 10% in the space of 2 years under nitrogen and in a sealed container.
The compositions of the invention containing benzalkonium chloride are also stable with respect to contamination by microbes, as indicated by conventional tests, for example by following the methods developed by S. Urban et al., In Zbl. Bakt. Hyg. 1 Abt. Orig. B. 1972, p. 478-484 (1981) and S. Urban, in Acta Pharm. Technol. , p. 247-253 (1976). For example, the number of cells of conventional bacteria, namely E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668, and conventional fungi such as Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 and Pen. steckii ATCC 10499, is reduced to 0.1% or less within 24 hours of inoculation, as shown in conventional tests.
During a stability test, the nasal spray composition of Example 1 below was stored at 30 C for 3 months under a nitrogen atmosphere in a glass container. Bacteria such as Pseud were added. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 and the fungi Cand. Albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergilles niger ATCC 16404 and Pen. steckii ATCC 10499 to obtain a cell number of approximately 2 x 105 organisms in the inoculated liquid. Within 2 hours, the number of cells had decreased to less than 0.1% and 4
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weeks later, no cells could be detected.
In addition, the compositions are well tolerated as indicated in conventional tests, in which an inhibition of the frequency of ciliary beats is observed of less than 50% up to 20 minutes after administration, as determined by microphotooscillography according to the method by L. Chevance et al., described in Acta Otolaryng. 70, p. 26-28 (1970).
Standard clinical trials have also indicated that there was little or no tingling sensation and that the stability against contamination during use was good.
The examples which follow illustrate the invention without limiting its scope.
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EXAMPLE 1 Composition containing salmon calcitonin suitable for administration by the nasal route:
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<tb>
<tb> Compounds <SEP> Quantity <SEP> (by <SEP> ml)
<tb> 1) <SEP> calcitonin <SEP> from <SEP> salmon <SEP> (substance <SEP> 0.1375 <SEP> mg
<tb> active)
<tb> excess <SEP> from <SEP> 10% <SEP> 0, <SEP> 01375mg
<tb> 0, <SEP> 15125mg
<tb> 2) <SEP> NaCl <SEP> 7.5 <SEP> mg
<tb> 3) <SEP> chloride <SEP> from <SEP> benzalkonium <SEP> 0.1 <SEP> mg
<tb> 4) <SEP> HCl <SEP> (IN) <SEP> added <SEP> up to <SEP> pH <SEP> 3.7
<tb> 5) <SEP> water <SEP> distilled <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 1, <SEP> 0m ') <SEP>
<tb>
Compounds 1 to 3 are combined under nitrogen protection (on a balance in order to obtain a final volume of 2500 ml) according to the usual methods, and 10% of salmon calcitonin is added to compensate for the loss due to filtration.
Compound 4 is then added to bring the pH to 3.7 and distilled water to obtain a final volume of 2500 ml. The solution obtained is filtered (for example using a 0.2 m filter) to obtain a composition suitable for nasal application and for filling in a nasal spray application device with 2 ml of solution . The composition contains approximately 550 MRC of active substance per ml, and the device releases 55 units per application.
EXAMPLE 2 Relative bioavailability study: nasal administration / intramuscular injection of salmon calcitonin
The study is carried out with 12 healthy volunteers, 6 men and 6 women, weighing 50 to 85 kg. Each subject receives 4 administrations of salmon calcitonin, 1 by intramuscular route and 3 by nasal route, the administration being carried out at the following doses:
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A. nasally: Al. 55 RCM
A2. 110 MRC
A3.220 RCM B. intramuscularly: 50 RCM
Administration by the nasal route is carried out using the composition of Example 1 and an application device releasing an aerosol of 55 MRC per dose. For administration the subject is laid on his back with his head tilted back for 5 minutes and must blow his nose immediately before.
The intramuscular administration is carried out by injection into the gluteus medius muscle of a single dose of 1 ml of a composition similar to that of Example 1, but without benzalkonium chloride and containing 50 MRC.
Each subject receives the 4 administrations according to a randomization list and there is at least an interval of 3 days between consecutive administrations. Each administration is carried out in the morning after a light breakfast, containing neither milk, butter or cheese. Each subject then receives 100 ml of water or orange juice hour by hour in order to maintain urinary elimination, but all food is prohibited for at least 4 hours after treatment.
Blood samples are taken before administration (control) and at intervals of 5.15, 30.60, 90.120, 180.240, 360 and 480 minutes after. For control, 20 ml of blood are taken, while 2 ml is sufficient for each other blood test.
The concentration of salmon calcitonin in each serum is measured by the radioimmunological assay method. The blood pressure is checked during the test and the urine is analyzed for possible adverse reactions. Note the appearance of side effects, for example symptoms of nausea.
The area under the curve (AUC) for plasma concentration of salmon calcitonin is calculated statistically, once using all values, including those below the detection limit of 26 pg / ml, once with the
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values located below the detection limit read 0. The maximum plasma concentration and the time when it is reached are also determined. The relative bioavailability for nasal administration is determined from the
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standardized AUC relative dose (i.e. based on 50 CRMs) following nasal and intramuscular administration.
The results obtained indicate that the AUC values after the administration of 110 and 220 MRC by the nasal route are comparable to those obtained after the administration of 50 MRC by the intramuscular route, the serum levels for salmon calcitonin remaining at above detection limit 8 hours after nasal application of 110 RCM and 6 hours after intramuscular administration of 50 RCM. No adverse side effects were seen after administrations
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nasally, even at the highest dose (220 MRC).
EXAMPLE 3 Compositions containing salmon calcitonin suitable for nasal administration Composition no Quantity of salmon calcitonin used
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<tb>
<tb> 3a <SEP> 0.06875 <SEP> mg / ml
<tb> 3b <SEP> 0.275 <SEP> mg / ml
<tb> 3c <SEP> 0.55 <SEP> mg / ml
<tb> 3d <SEP> 1.1 <SEP> mg / ml
<tb>
The compositions are prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the same amounts of compounds 2) and 3) (respectively 7.5 mg and 0.1 mg / ml), by adjusting the pH to 3.7 with compound 4) and adding compound 5) until the final volume required is reached.
The composition obtained contains approximately 250 (composition 3a), 1000 (3b), 2000 (3c) and 4000 MRC (3d) of active substance / ml and is poured into a spray application device via the nasal route releasing 0.2 ml composition by spraying, i.e. 25,100, 200 and 400 RMC / spraying for compositions 3a, 3b, 3c and 3d
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respectively. It will of course be appreciated that when preparations of salmon calcitonin of various activities are used, different amounts may be required to achieve the desired concentration expressed in CRMs.
EXAMPLE 4 Compositions Containing Salmon Calcitonin and a Nonionic Surfactant Suitable for Nasal Administration
The compositions are prepared in a similar manner to that described in Example 1 but by adding the following compounds:
EMI19.1
<tb>
<tb> Composition <SEP> Compose Additional <SEP> <SEP> quantity
<tb> 4a <SEP> ether <SEP> polyoxyethylene <SEP> from
<tb> cholesterol <SEP>: <SEP> x = 24 <SEP> 30 <SEP> mg / ml
<tb> 4b <SEP> ether <SEP> polyoxyethylene <SEP> from
<tb> cholesterol <SEP>: <SEP> x = 24 <SEP> 10 <SEP> mg / ml
<tb> 4c <SEP> ether <SEP> polyoxyethylene <SEP> from
<tb> alcohol <SEP> cetyl <SEP>: <SEP> x = 20 <SEP> to <SEP> 24 <SEP> 100 <SEP> mg / ml
<tb>
The compositions are poured into a nasal application device as described in Example 1.
EXAMPLE 5 Comparative bioavailability study for the compositions of Examples 1 and 4a
0.2 ml of composition 1 or 4a are administered nasally to rhesus monkeys by means of a nasal spray application device (0.1 ml per nostril), which corresponds to a dose of approximately 100 MRC of salmon calcitonin per monkey, and the plasma calcitonin levels of salmon are measured for the next 6 hours. 3 tests are carried out per composition, and the combined results are reported on a graph. The results (see the graph below) indicate that the bioavailability of the two compositions (area under the curve) is practically equivalent, the maximum level being reached a little earlier with the composition of Example 4a.