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Nouveaux dérivées de la 1, 4-dihydropyridine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments
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La présente invention a pour objet de nouveaux dérives de la 1, 4-dihydropyridine sous forme optiquement active ou-sous forme racémique, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
Le brevet européen n 150 divulgue une large classe de dérivés de la 1, 4-dihydropyridine. La demande de brevet britannique n 2 037 766 A décrit d'autres exemples de cette classe.
La Demanderesse a maintenant trouvé qu'un groupe particulier de dérivés de la 1, 4-dihydropyridine optiquement actifs et racémiquesinconnus jusqu'à présent, qui ne sont pas décrits spécifiquement ou suggérés dans ces documents, présentent un profil pharmacologique particulièrement intéressant.
La présente invention concerne plus particu- lièrement les dérivés de la 1 4-dihydropyridine de formule 1
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dans laquelle l'un des substituants Rl et R2 signifie méthyle et l'autre isopropyle, n-butyle, isobutyle, cyclo- pentyle ou isopropoxyéthyle et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle
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en Cl-C6 i b soit sous forme optiquement-active lorsque signifie racémique ou optiquement active lorsque R3 a une signification autre que l'hydrogène, sous forme de baseslibresou de sels d'addition d'acides.
Ces composés seront désignés par la suite comme composes de l'invention.
Les composés de formule 1 contiennent un atome de carbone asymétrique en position 4 du cycle de la 1, 4-dihydropyridine, du fait de l'existence de doux groupes ester COORl et COOR2 différents.
Lorsque le groupe alkyle en Cl-C6 est substitué, le substituant est de préférence un groupe hydroxy, acétyloxy, méthoxy, éthynyle, diméthylamino ou morpholino.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels l'un des substituants Rl et R2 signifie méthyle et l'autre isopropyle, spécialement ceux dans lesquels R3 signifie alkyle en Cl-C6 ou l'hydrogène, spécialement méthyle ou l'hydrogène, en particulier méthyle.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel a) on alkyle sur l'atome d'azote en position 1 un composé de formule la
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dans laquelle Rl et R2 ont les significations données précédemment, ou b) dans un isomère optique d'un composé de formule II
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dans laquelle
Rl et R3 ont les significations données précédemment, et
R4 signifie un groupe éliminable, on échange le radical R4 par un radical OR2 où R2 -. a la signification donnée précédemment, et, lorsque le composé de formule 1. est basique, on récupère un tel composé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Le procédé deN-alkylation a) peut être effectué selon les méthodes classiques, en utilisation des
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agents d'alkylation appropriés, par exemple un halogénure d'alkyle, de préférence en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium. Lorsque le groupe alkyle est substitué et que le substituant est susceptible de réagir avec l'halogène, le substituant est de préférence protégé et le groupe. protecteur est ensuite éliminé après l'alkylation.
Le produit de N-alkylation peut être récupéré de manière classique. Lorsque le groupe alkyle situé sur l'atome d'azote en position 1 contient un groupe susceptible de former un sel, tel que le groupe diméthylamino ou morpholino, le produit de N-alkyla- tion peut être obtenu-sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous forme d'un sel avec un acide organique tel que l'acide fumarique, ou d'un sel avec un acide minéral comme un acide halogéno-hydrique tel que l'acide chlorhydrique. Les produits de départ dans le procédé a) sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits de départ connus.
Les produits de départ utilisés dans le procédé a) peuvent être préparés de manière analogue au procédé b), pour autant qu'ils soient optiquement actifs.
Le procédé b) peut être effectué de manière classique. Dans le composé de formule II, le groupe éliminable R4 est par exemple un groupe OH ou un radical azolyle. Les radicaux azolyle appropriés comprennent par exemple le radical imidazolyle de formule
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Il est connu que spécialement les groupes azondes, comme le groupe de formule
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sont très réactifs et échangent facilement leur reste azolyle, par exemple le reste lH-imidazol-l-yle, parle
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reste dérivant d'un groupe ester comme le reste du type OR2, exemple en ajoutant un alcool R20H et en faisant réagir les produits à une température parélevée, par exemple comprise entre 60 et 150 .
D'autres radicaux azolyle appropriés pour
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former un groupe azolide, sont par exemple les radicaux 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, benzotriazolyle, benzir. et tétrazolyle.
Le procédé b) peut également être effectué selon une autre méthode classique, en utilisant des produits de départ de formule 11 dans est un groupe OR5 oùR est un radical hydrocarboné lidazolylechiral de configuration déterminée contenant un ou plusieurs groupes attracteurs d'électrons, ou un radical hydrocarboné contenant un groupe amino.
Les groupes attracteurs d'électrons préférés comprennent le groupe phényle, le groupe méthoxy ou un groupe amino quaternisé. Les groupes amino préférés sont les groupes di (alkyleen C1-C4) amino. Les groupes amino quaternisés préférés sont les groupes tri- (alkyle en Cl-C4) amino. Le radical R5 est de préférence un radical éthyle substitue enposition par un groupe attracteur d'électrons ou par un groupe amino, comme le radical 2-(R)-CH3 0-2-phényl-éthyleou le radical triméthylammonio- éthyleou diméthylaminoéthyle.
Etant donné la présence des groupes attracteurs
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d'électrons ou du groupe amino, le groupe ester-COOR est facilement transformé en groupe-COOR, par exemple par réaction avec un alcool R20H, de préférence sous des conditions basiques. Les composés de formule II dans laquelle R4 signifie OH et les autres composés de formule II peuvent être mis à réagir de manière similaire. Les produits finals peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues ; si on le désire et si cela est possible, les produits peuvent être isolés et purifiés sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Dans les composés de formule II optiquement actifs utilisés dans le procédé b), R4 est de préférence
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un radical azolyle ou un tel groupe OR* où R* est un 5 5 radi : al hydrocarboné chiral de configuration déterminée, contenant un ou plusieurs groupes attracteurs d'électrons.
Des produits de départ de formule II représentatifs peuvent être préparés comme indiqué dans les schémas réactionnels suivants 1 et II ; ces schémas réactionnels illustrent l'obtention de deux formes optiquement actives IIb. 1. l (composé de formule II où Rl = isopropyle, R3 = H, R4 = OR*5 et R5 = 2- (R) -CH30- 2-phényl-éthyle) et IIb. 1. 2 (composés de formule II
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où Rl = isopropyle, R4 = lH-imidazol-l-yle et R3 = H) respectivement par séparation chromatographique et par cristallisation sélective.
(Tableaux voir pages suivantes)
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Schéma N 0 ) . i 0 1 VII o N N Vil"0 VI 2 - . heny \ \ - -'-H, ' f hénYl 1 OCH N j N 3 phényl 0 +f-CH2 1 "" > -'r-c- Y Nl N 3 .
{0-CH ""0-CH2 0 3 (+)-
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Schéma . N 0 i n ) Q -OYO- ),-N > -OY-\.
0 'j' w H ou , . que VII i'/XcTstallisation H N- - 2 2 NH a 0- rO2 ) -N. C)- , (j ()- XII NaOH \ acides 3-carboxyliques xiii 'V' composés 3- (-I-)
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Tandis que les composés optiquement actifs IIb. l. l du schéma réactionnel 1 sont obtenus directement par séparation chromatographique du mélange correspondant d'esters diastéréoisomères, les composés optiquement actifs IIb. 1. 3 du schéma réactionnel II proviennent du mélange des sels diastéréoisomères IIb. 1. 2 dont les composants peuvent être séparés par cristallisation sélective.
On sépare les composés de préférence par cristallisation plutôt que par chromatographie lorsqu'on opère sur des quantités importantes.
Après la séparation, le même traitement est appliqué aux composés IIb. 1. 1 et IIb. 1.2 pour obtenir les produits finals de formule I.
Aussi bien le reste chiral du groupe ester des composés IIb. 1. 1 que le reste diméthylamino-éthyle protoné du groupe ester des composés IIb. 1.2 peuvent être transformés en reste OR2 du groupe ester final ; dans le schéma réactionnel II, ces groupes sont cependant transformés par une voie indirecte qui constitue le mode de préparation préféré.
Bien qu'il soit possible de préparer directement les composés finals de formule 1 par transestên- fiction des composés IIb. 1. 2 ou, plus préférablement, des composés XI, un mode préféré consiste à créer, en passant par les composés XI, un groupe plus électrophile par quaternisation (composés XII), permettant ainsi une seconde cristallisation et purification du sel.
Comme les composés IIb. 1. 2, ceux du type XII peuvent être transestérifiés directement en composés de formule I. Cependant, il est possible d'hydrolyser ces composés et de transformer les acides 3-carboxylique obtenus (composés XIII), soit directement, soit en passant par
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les 3-azolides IIb. 1.3, en produits finals de formule I.
Ces réactions peuvent être effectuées de manière classique et permettent la préparation des composés de formule I avec de bons rendements et à l'état très pur.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la. portée.
Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
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4- 1, carbonyl-1, 2, d'isopropyle [racémique, procédé a)] A une solution de 2, 5 g de 4- 1, 3-benzoxadiazol-4-yl) 6d'iméthy1-pyridihe-3-carboxy1ate 40 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute sous atmosphère d'azote 1,5 g d'hydroxyde de potassium solide pulvérisé et 0,84 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ambiante. Après une heure et demie, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide.
Le composé du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant, et est cristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. F = 125 .
Exemple 2
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(-)- 1, 3-benzoxadiazol-4-y1.) 4dihydro-5-méthxycarbonyl-l, hyl-pyridine- (S)- et (+)- (R)-4- (2,3-carboxylate d'isopropyle (composés de formule I, énantiomères)
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s)i+hIRh-et hh 13benzoxadazo14y114 ---------------------dihydro-5-soDropoxycarbony1-2, mêthy1Dyrdjne3 a) i2 : 12 : ¯ ! ¯ { : 2 : {2 : 1 : { ! ! ! : 29 ! 2 ! : : 12 : 1 ! 1 : carboxylate 2- -mêthoxy-2-phény1éthyle
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composé (+) IIb. l. l et composé (-) IIb. l. l] 1) On chauffe pendant 7 heures à 120 solution de 10, 5 9 de 4- 1, 3-benzoxadiazol-4-yl) 4dihydro-5- thyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (composé III) dans 35, 0 g de (R)-2-méthoxy-2-phényl- éthanol préparé comme décrit-par et col.. dans Chem. Ber. 108, 79 (1975)].
L'excès d'alcool optiquement actif est éliminé par distillation sous vide poussé à 80-110 . On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène
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et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N froid, on la sèche et on l'évapore à siccité sous vide.
2) On chauffe pendant 20 heures au reflux une solu- tion de 3,5 9 de 2-acétyl-3- (2, 1, 3-benzoxadiazol-
4-yl)-2-propénoate d'isopropyle (composé VII) [isomère (Z) ou (E) ou mélange d'isomères (Z) et (E)] et de 3,0 g de 3-amino-crotonate de 2-(R)-méthoxy-2-phényléthyle (composé VIII) dans 100 ml de dioxanne et on l'évapore à siccité sous vide.
Le mélange de diastêrêoisomèresobtenu selon le procédé 1) ou 2) est séparé par chromatographie sur gel de silice à 5 atmosphères avec un mélange 1,5 : 1 d'hexane et d'éther comme éluant.
Le premier composé élué est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.
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F = 89 ; La]- (dans l'éthanol) (composé S).
546
Le second composé é1ué est cristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane ou de méthanol
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et d'eau. F = 127 ; [a] . (dans l'éthanol) 546 (composé R).
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b) 213benzgxadazg14y14dihydrg5 --------------------d'-isopropyle 'iso2r2Eïl [composé de formule Ia, énantiomère, d'isoproeyle procédé b)] On chauffe pendant 50 heures au reflux et sous atmosphère d'azote 5, 3 g de (-) 3benzoxadiazol-4-yl) isopropoxycarbonyl- 2, 6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2- = +77 2-phényléthyle [composé IIb. l. l (-)] dans une solution de 0,3 g de sodium dans 100 ml de méthanol. On réduit le volume de la solution à 50% sous vide et on ajoute 100 ml d'eau glacée.
On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à basse pression en utilisant un mélange 1 : 4 d'hexane et d'éther comme éluant. L'énantiomère pur (+)- (4S) fond à 1420 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane.
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546"' c = 1, 5 g/dl) ? 20 la] = +6, 70 (éthanol, c = 1, 5 g/dl). c) 4 3benzoxadazg14-y14-d-ihydro5 mêthoxy-carbony1-1, ------- procédé procede
A une solution de 0,7 g de (+)- (4S)- (2, 1, 3- benzoxadiazol-4-yl) -1, 4-dihydro-5-méthoxycarbonyl- 2, 6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle dans 10 ml de diméthyl-sulfoxyde, on ajoute 0,43 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé. Après addition de 0,23 ml d'iodure de méthyle, on agite le mélange pendant 1 heure sous atmosphère d'azote puis on le
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verse dans de l'eau glacée. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice a basse pression en utilisant un mélange 49 : 1 de chlorure de méthylène et d'éther comme éluant. Après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, le composé du
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titre fond à 92 . Lod--3 546 c = 67 g/dl), -25 (chloroforme, 546 c ) R- 213 azo4y) 14dhydro5 méthoxy-carbony1-2, métnoxy-carbonyl-2, d'isoergpïle de formule Ia, énantiomère, procédé b)] Ce composé est préparé à partir de l'isomère (+)' obtenu sous a), en procédant de manière analogue à celle décrite sous b). Il fond à 1400 après cristallisation dans un mélange d'éther
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et d'hexane. [cdr. c = 1, 57 g/dl).
? [a c = 1, 67 g/dl). e) -4- 3-benzoxadiazol-4-y11, hydro-5- ¯ 1ate late-d'isopropyle [composé de formule I, énantiomère, late procédé a)]
Ce composé est préparé à partir de l'isomère (-)-(4R) obtenu sous d), de manière analogue à celle décrite sous c). Après cristallisation dans
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un mélange d'éther et d'hexane, il fond à 93 .
? [aJ6 = +3, 10 c = 0, 83 g/d1).
? [a] .- = +23 (chloroforme, c = 1, 1 g/dl).
546 nL'imidazolide (III), utilisé sous a) l) a un point d'ébullition de 166 et est préparé par réaction
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à 50 de l'acide 4- (2, 1 3-benzoxadiazol-4-yl)-1, 4dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3carboxylique (composé IV) avec un léger excès de 1 l carbonyldiimidazole dans le dioxanne.
L'acide IV (F = 213 ) est obtenu par
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hydrolyse diazol-4-yl) 4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-26diméthyl-pyridine-3-carboxy1ate de 2-cyanoéthyle (composé V) avec 3 moles de NaOH dans un mélange 2 : 1 d'eau et de 1, 2-diméthoxyéthane.
L'ester V (F = 125 ) est préparé par réaction de l'aminocrotonate de 2-cyanoéthyle (composé VI) avec le 2-acétyl-3- d'isopropyle (composé VII) dans le dioxanne.
L'ester VI (F = 88 ) est obtenu par réaction de l'acétoacétate de 2-cyano-éthyle en solution benzénique avec de l'ammoniac gazeux.
L'ester VII est préparé par condensation du 2, 1 3-benzoxadiazo1-4-carbaldéhyde avec l'acéto- acétate correspondant dans le benzène à l'ébullition > en présence de quantités catalytiques. de pi péri dîne et d'acide acétique.
L'ester VII cristallise sous forme d'un mélange qui peut être séparé en isomère E (F = 75 ) et en isomère Z (F = 55 ).
Exemple 3
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3-benzoxadiazol-4-yl)-l 5-méthoxycarbonyl-2, d'isopropyle [procédé b) a) 4-2, -1, carbony1-2, de de a. 1 On chauffe pendant 5 heures à la température d'ébullition 5. 0 g de 4- (2J, 3-benzoxadiazol-
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4-yl)-1. 2, 6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate
4-dihydro-5- (lH-imidazol-1-y1carbonyl)-(composé III) et 24,5 ml de 2-diméthylamino- éthanol dans 20 ml de dioxanne. On extrait le mélange avec de l'eau glacée et de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore à siccité sous vide et on purifie le résidu par chromatographie
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sur gel de silice. On utilise'., comme éluant, un mélange 4 : 1 de chlorure de méthylène et d'éther.
Le chlorhydrate est cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther ; il fond
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à 150 . a. 2- On chauffe pendant 16 heures à la température d'ébullition 182,6 g de 2-acetyl-3-(2, 1,3- benzoxadiazol-4-yl)-2-propénoate d'isopropyle (composé VII) (mélange des isomères Z et E) et 114,7 g de 3-aminocrotonate de 2-diméthylamino- éthyle dans un litre de dioxanne.
On évapore le mélange à siccité sous vide, on transforme le résidu en chlorhydrate et. on le fait cristalli-
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ser dans un mélange d'éthanol et d'éther. b) Lh) 23benzoxadazo14 14dhydro5 'isopropoxy-carbony26-dimêthy1-pyridine-3--carboxy 1ate late
On dissout 52,6 g du composé IX obtenu sous a) et 49, 6 9 d'acide (-)-di-O, O'p-toluoyl-(Lj-tar- trique dans 200 ml d'isopropanol chaud et on laisse reposer ; il se forme le di-O, O'-p-toluoyl-(L)-tar- trate (composé X). Après refroidissement à la température ambiante, on filtre les cristaux qui se sont formés et on les recristallise deux fois dans l'isopropanol. Le di-0, 0'-p-to1uoyl- (L) -tartrate est séché sous vide poussé à 900.
Il fond à 1460 ;
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[a] =-122 (éthanol, c = 1 g/dl), La] =-156 O 546=-1560 (éthanol, c = 1 g/dl). Le sel est transformé en composé du titre XI par addition d'hydroxyde de sodium dilué et est extrait avec de l'éther. Il se
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20 présente sous forme huileux. O= ? (éthanol, c = c = 1 g/dl). c) lodurede S-4- - 1, 2, methyDyr 1, dine-3-carboxylate de 2-trimêthylammomoêthyle c} 19¯¯¯9¯f : 2 : f2 : : f ! ! ! : 9 ! ! : : ! 2 : - d'un produit(composé XII)
On dissout 12, 4 g du composé XI obtenu sous b) dans 120 ml de méthanol. Après avoir ajouté 2, 34 ml d'iodure de méthyle, on laisse reposer la solution pendant 15 heures à la. température ambiante. On filtre les cristaux qui se sont formés et on les recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther.
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Le produit fond à 222 ; [a] 75' ? c = 1 g/dl), [a] 546 =-99 (éthanol, c = 1 g/dl).
Acide l-dhh il 19l lhl dhydro5-'isopropoxy-carbony-2, 3-carboxylique XIII)
On laisse reposer pendant 16 heures à. la température ambiante une solution de 15 g de l'iodomethylat XII obtenu sous c) dans 150 ml de dioxanne et 300 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Tout en agitant et en refroidissant, cn acidifie la solution en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir agité pendant 30 minutes dans un bain de glace, on filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave avec de l'eau glacée et on les sèche sous vide poussé à 80 .
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Le produit fond à 1680 ; [a]-. = +17 (éthanol, ? c = 1 g/d'i), lazzi = +27 (éthanol, c = 1 g/dl).
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e) 3-benzoxadiazol -1 5- -2, carboxytate carboxvlate On agite pendant 2 heures à une température du bain de 500 de 8, 6 g de l'acide XIII obtenu Ddazole dans 190 ml de dioxanne. On évapore la solution à siccité sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice sous légère pression, en utilisant un mélange 19 : 1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant. Le produit est cristallisé dans un mélange de chlorure de
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20 méthylène et d'éther.
Il fond à 182 ; Lcd =-50 (éthanol, c-1 54, 6 c f) '' 42, 3-benzoxadazol-4-y114dhydro 5-methoxy-carbonyl-2, 6d'imêthy1-pyridine-3-carboxylate 1 ate d'i sopropyl e¯ (composé de forn, ule I
On chauffe pendant 16 heures à la température du reflux une solution de 5 9 de l'imidazolide IIb. 1. 3 obtenu sous e) dans 50 m1 de méthanol et on évapore à siccité sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice sous légère pression, en utilisant un mélange 1 : 3 d'hexane et d'éther comme éluant.
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Le produit est cristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane. Il fond à 141 ; [a] = ? (éthanol, c = 1 g/d1), c = 1 g/dl).
En procédant d'une manière analogue à celle décrite a l'exemple 1, on obtient les composés de formule 1 suivants. Les produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus.
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Ex R R R, eacemimue 1 2 3 enantiomere 1 1 4CH, j 5 CH3 .
6CH 3 7CH- 8CH3 -OH o C'1. Il 3 i 93-i-propyt- ) -O-C-CHg 1 2 2 3 - 10 1 F = 1060 3 2) 2-0--CF'3 11 CH3 6) CH CH 12 CH-i-propy-)- ) -t F = 190 LH I 1 \ 3 2 2 r '1 atè) CH 3 14 rn '"3 1' .
(méthanol, ) (méthatiol, c='l g/ bromhydrat : r-)''U.
1 (meth5no'', 6 g/d1) ll
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Ex. énantiomère 9) 15 CH3 1-propyl o - rH CH3 CH3 (méthanol, c = bromhydrate : 20 20 [a] .-5 . -8" (méthanol, c=0, 6 g/dl) 1 avec CH o 'alkylation ' et scission de la liaison avec HCl 3) partir du composé de l'exemple 8 par l'anhydride 4) alkylation avec 5) alkylation avec Br-CH-C=CH 6) alkylation avec C1- 7) 7) alkylation 8) alkylation de l'exemple selon l'exemple 12 9)"2d 9)
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Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
Les composés de l'invention exercent les effets caractéristiques des antagonistes du calcium.
Ils exercent un effet myo-relaxant prononcé, en particulier sur les muscles, lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine dans les essais classiques. C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anesthésié selon la méthode décrite par R. Hof et coll. dans Basic Res. Cardiol. 75, 747-756 (1980) et 76 630-633 (1981) et par R. Hof et col. dans J. Cardiovasc.
Pharmacol. 4 352-362 (1982), on observe une dilatation des vaisseaux coronaires après administration par voie intraveineuse d'environ 5. à environ 200 lig/kg ou par administration intraduodénale d'environ 5 à environ 400 ug/kg de composé N-alkylé de formule 1 et après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 50 jg/kg ou par voie intraduodénale d'environ 10 à environ 200 g/kg de composé de formule I dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, On observe également une baisse de la pression sanguine après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 250} lg/kg de composé N-alkylé et après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 50 pg/kg de composé de formule I dans laquelle R3signifie l'hydrogène.
On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hypertenduselonlaméthodedécriteparM. Geroldetcoll. dans Arzneimittelforsch. 18 1285 (1968) après administration par voie sous-cutanée d'environ 0,1 à environ 50 g/kg de composé N-alkylé et après administration par voie
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sous-cutanée d'environ 0, 1 à environ 10 mg/kg de .'. composé de formule I dans laquelle R3 signifie l'hydrogène.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme antagonistes du cal. cium, pour la prévention et le traitement - des insuffisances coronaires, comme l'angine de poi- trine, - des insuffisances cérébrovasculaires, te 'Iles que les accidents cérébrovasculaires comme les attaques cérébrovasculaires, et des spasmes cérébro- vasculaires, - des troubles de la circulation périphérique, par exemple dans les membres tels que la claudication intermittente, et des spasmes des muscles lisses, par exemple des muscles du colon,
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- l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif l'effort, et -
Pour les utilisations thérapeutiques indiquées ci-dessus,
les composés N-alkylés seront administrés à une dose quotidienne comprise entre envi-
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ron 5 et environ 400 mg et les composés de formule I dans laquelle une dose dienne comprise entre environ 5 et environ 200 mg,
R3signifie l'hydrogène àavantageusement administrée, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires comprenant chacune entre environ 1, 25 et environ 200 mg de composé N-a1kylé et entre environ 1,25 et environ 100 mg de composé de formule I dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, ou sous une forme à libération retardée. Un exemple de dose quotidienne est compris entre environ 5 mg
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et environ 200 mg, de préférence entre environ 10 et environ 50 mg de compose de l'exemple 2c.
Les composés des exemples 2b et 2c sont les composés préférés.
Les composés de formule 1 alkylés sur l'atome d'azote en position 1, spécialement le composé de l'exemple 2c, ont l'avantage lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse, de présenter un lent début d'action et une longue durée d'action, en comparaison à l'administration intraduodénale.
Ils sont approximativement aussi actifs par voie intraduodénale que par voie intraveineuse.
Leur lent début d'action et leur longue durée d'action rendent ces substances, grâce à leurs effets secondaires moindres, plus sûrs que les autres 1, 4-dihydro-pyridines pour l'administration par voie intraveineuse.
Les composés ayant la configuration S, par exemple les composés des exemples 2b et 2c, présentent un meilleur profil pharmacologique en ce qui concerne leur activité que les composés R et les racémiques correspondants.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou, si possible et approprié, sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres correspondantes et peuvent être préparés selon les méthodes connues.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier pour le traitement des insuffisances
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coronaires, des insuffisances cérébrovasculaires, des troubles de la circulation périphérique ; de l'hypertension ou de l'asthme.
L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou sous. forme d'un sel d'addition d'acide acceptable. du point de vue pharmaceutique.
En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptables. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés.
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New 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their use as medicaments
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The subject of the present invention is new derivatives of 1,4-dihydropyridine in optically active form or in racemic form, their preparation and their use in therapy, as active principles of medicaments.
European Patent No. 150 discloses a broad class of 1,4-dihydropyridine derivatives. British patent application No. 2,037,766 A describes other examples of this class.
The Applicants have now found that a particular group of optically active and racemic 1, 4-dihydropyridine derivatives unknown hitherto, which are not specifically described or suggested in these documents, have a particularly interesting pharmacological profile.
The present invention relates more particularly to the 1 4-dihydropyridine derivatives of formula 1
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in which one of the substituents R1 and R2 signifies methyl and the other isopropyl, n-butyl, isobutyl, cyclopentyl or isopropoxyethyl and R3 signifies hydrogen or an alkyl group
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in Cl-C6 i b either in optically-active form when means racemic or optically active when R3 has a meaning other than hydrogen, in the form of free bases or of acid addition salts.
These compounds will hereinafter be designated as compounds of the invention.
The compounds of formula 1 contain an asymmetric carbon atom at position 4 of the 1,4-dihydropyridine ring, due to the existence of different COORl and COOR2 ester groups.
When the C1-C6 alkyl group is substituted, the substituent is preferably a hydroxy, acetyloxy, methoxy, ethynyl, dimethylamino or morpholino group.
The preferred compounds are those in which one of the substituents R1 and R2 signifies methyl and the other isopropyl, especially those in which R3 signifies C1-C6 alkyl or hydrogen, especially methyl or hydrogen, in particular methyl.
The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the invention, process according to which a) a compound of formula la is alkylated on the nitrogen atom in position 1
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in which R1 and R2 have the meanings given above, or b) in an optical isomer of a compound of formula II
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in which
Rl and R3 have the meanings given above, and
R4 signifies an eliminable group, the radical R4 is exchanged for a radical OR2 where R2 -. has the meaning given above, and, when the compound of formula 1. is basic, such a compound is recovered in the form of a free base or in the form of an acid addition salt.
The N-alkylation process a) can be carried out according to conventional methods, using the
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suitable alkylating agents, for example an alkyl halide, preferably in the presence of a base such as sodium hydroxide. When the alkyl group is substituted and the substituent is capable of reacting with the halogen, the substituent is preferably protected and the group. protector is then removed after alkylation.
The N-alkylation product can be recovered conventionally. When the alkyl group located on the nitrogen atom in position 1 contains a group capable of forming a salt, such as the dimethylamino or morpholino group, the N-alkylation product can be obtained in the form of a salt acid addition, for example in the form of a salt with an organic acid such as fumaric acid, or a salt with a mineral acid such as a hydrohalic acid such as hydrochloric acid. The starting materials in process a) are known or can be prepared according to known methods from known starting materials.
The starting materials used in process a) can be prepared analogously to process b), provided that they are optically active.
Method b) can be carried out in a conventional manner. In the compound of formula II, the eliminable group R4 is for example an OH group or an azolyl radical. Suitable azolyl radicals include, for example, the imidazolyl radical of the formula
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It is known that especially azonde groups, such as the group of formula
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are very reactive and easily exchange their azolyl residue, for example the rest lH-imidazol-l-yle, speak
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residue derived from an ester group like the rest of the OR2 type, for example by adding an alcohol R20H and reacting the products at a raised temperature, for example between 60 and 150.
Other azolyl radicals suitable for
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form an azolide group, are for example the radicals 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, benzotriazolyl, benzir. and tetrazolyl.
Process b) can also be carried out according to another conventional method, using starting materials of formula 11 in is an OR5 group whereR is a lidazolylechiral hydrocarbon radical of determined configuration containing one or more electron attracting groups, or a radical hydrocarbon containing an amino group.
Preferred electron attracting groups include the phenyl group, the methoxy group or a quaternized amino group. Preferred amino groups are di (C1-C4alkyl) amino groups. Preferred quaternized amino groups are tri- (C1-C4 alkyl) amino groups. The radical R5 is preferably an ethyl radical substituted in position by an electron attracting group or by an amino group, such as the 2- (R) -CH3 0-2-phenyl-ethyl radical or the trimethylammonioethyl or dimethylaminoethyl radical.
Given the presence of the attracting groups
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of electrons or of the amino group, the ester-COOR group is easily transformed into a COOR group, for example by reaction with an alcohol R20H, preferably under basic conditions. The compounds of formula II in which R4 signifies OH and the other compounds of formula II can be reacted in a similar manner. The final products can be isolated and purified according to known methods; if desired and possible, the products can be isolated and purified as an acid addition salt.
In the optically active compounds of formula II used in process b), R4 is preferably
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an azolyl radical or such a group OR * where R * is a 5 5 radi: al chiral hydrocarbon of determined configuration, containing one or more electron attracting groups.
Representative starting materials of formula II can be prepared as indicated in the following reaction schemes 1 and II; these reaction schemes illustrate the production of two optically active forms IIb. 1.1 (compound of formula II where R1 = isopropyl, R3 = H, R4 = OR * 5 and R5 = 2- (R) -CH30- 2-phenyl-ethyl) and IIb. 1.2 (compounds of formula II
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where R1 = isopropyl, R4 = 1H-imidazol-1-yl and R3 = H) respectively by chromatographic separation and by selective crystallization.
(Tables see following pages)
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Diagram N 0). i 0 1 VII o N N Vil "0 VI 2 -. heny \ \ - -'- H, 'f hénYl 1 OCH N j N 3 phenyl 0 + f-CH2 1" "> -'r-c- Y Nl N 3.
{0-CH "" 0-CH2 0 3 (+) -
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Diagram . N 0 i n) Q -OYO-), - N> -OY- \.
0 'i' w H or,. that VII i '/ Xc Installation H N- - 2 2 NH a 0- rO2) -N. C) -, (j () - XII NaOH \ 3-carboxylic acids xiii 'V' compounds 3- (-I-)
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While the optically active compounds IIb. l. l of reaction scheme 1 are obtained directly by chromatographic separation of the corresponding mixture of diastereoisomeric esters, the optically active compounds IIb. 1. 3 of reaction scheme II come from the mixture of diastereoisomeric salts IIb. 1.2 whose components can be separated by selective crystallization.
The compounds are preferably separated by crystallization rather than by chromatography when operating on large quantities.
After separation, the same treatment is applied to compounds IIb. 1.1 and IIb. 1.2 to obtain the final products of formula I.
Also the chiral remainder of the ester group of compounds IIb. 1.1 that the protonated dimethylaminoethyl residue of the ester group of the compounds IIb. 1.2 can be transformed into remainder OR2 of the final ester group; in reaction scheme II, these groups are however transformed by an indirect route which constitutes the preferred mode of preparation.
Although it is possible to directly prepare the final compounds of formula 1 by transesterin-fiction of compounds IIb. 1. 2 or, more preferably, compounds XI, a preferred method consists in creating, passing through the compounds XI, a more electrophilic group by quaternization (compounds XII), thus allowing a second crystallization and purification of the salt.
Like compounds IIb. 1.2, those of type XII can be transesterified directly into compounds of formula I. However, it is possible to hydrolyze these compounds and to transform the 3-carboxylic acids obtained (compounds XIII), either directly or by passing through
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the 3-azolides IIb. 1.3, in final products of formula I.
These reactions can be carried out in a conventional manner and allow the preparation of the compounds of formula I with good yields and in the very pure state.
The following examples illustrate the present invention without limiting it in any way. scope.
All temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
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4- 1, carbonyl-1, 2, isopropyl [racemic, process a)] To a solution of 2.5 g of 4- 1, 3-benzoxadiazol-4-yl) 6dimethy1-pyridihe-3-carboxy1ate 40 ml of dimethyl sulphoxide, 1.5 g of pulverized solid potassium hydroxide and 0.84 ml of methyl iodide are added under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at room temperature. After an hour and a half, the mixture is poured into ice water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The title compound is purified by chromatography on silica gel using methylene chloride as eluent, and is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether. F = 125.
Example 2
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(-) - 1, 3-benzoxadiazol-4-y1.) 4dihydro-5-methxycarbonyl-l, hyl-pyridine- (S) - and (+) - (R) -4- (2,3-carboxylate isopropyl (compounds of formula I, enantiomers)
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s) i + hIRh-and hh 13benzoxadazo14y114 --------------------- dihydro-5-soDropoxycarbony1-2, méthy1Dyrdjne3 a) i2: 12: ¯! ¯ {: 2: {2: 1: {! ! ! : 29! 2! :: 12: 1! 1: 2--methoxy-2-phenylethyl carboxylate
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compound (+) IIb. l. l and compound (-) IIb. l. l] 1) Heated for 7 hours at 120 solution of 10, 5 9 of 4- 1, 3-benzoxadiazol-4-yl) 4dihydro-5-thyl-pyridine-3-isopropylcarboxylate (compound III) in 35 , 0 g of (R) -2-methoxy-2-phenylethanol prepared as described by par and col .. in Chem. Ber. 108, 79 (1975)].
The excess of optically active alcohol is removed by distillation under a high vacuum at 80-110. The residue is dissolved in methylene chloride
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and the solution is washed with cold 2N hydrochloric acid, dried and evaporated to dryness in vacuo.
2) A 3.5% solution of 2-acetyl-3- (2, 1, 3-benzoxadiazol-) is heated for 20 hours at reflux.
Isopropyl 4-yl) -2-propenoate (compound VII) [(Z) or (E) isomer or mixture of (Z) and (E) isomers and 3.0 g of 3-amino-crotonate 2- (R) -methoxy-2-phenylethyl (compound VIII) in 100 ml of dioxane and evaporated to dryness under vacuum.
The mixture of diastereoisomers obtained according to method 1) or 2) is separated by chromatography on silica gel at 5 atmospheres with a 1.5: 1 mixture of hexane and ether as eluent.
The first eluted compound is crystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane.
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F = 89; La] - (in ethanol) (compound S).
546
The second eluted compound is crystallized from a mixture of ether and hexane or methanol
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and water. F = 127; [at] . (in ethanol) 546 (compound R).
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b) 213benzgxadazg14y14dihydrg5 -------------------- d'-isopropyle 'iso2r2Eïl [compound of formula Ia, enantiomer, of isoproeyle process b)] It is heated for 50 hours at reflux and under a nitrogen atmosphere 5.3 g of (-) 3benzoxadiazol-4-yl) isopropoxycarbonyl- 2,6-dimethyl-pyridine-3-carboxylate 2- = +77 2-phenylethyl [compound IIb. l. l (-)] in a solution of 0.3 g of sodium in 100 ml of methanol. The volume of the solution is reduced to 50% under vacuum and 100 ml of ice water are added.
The mixture is extracted with methylene chloride, the methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel at low pressure using a 1: 4 mixture of hexane and ether as eluent. The pure (+) - (4S) enantiomer melts at 1420 after crystallization from a mixture of ether and hexane.
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546 "'c = 1.5 g / dl)? 20 la] = +6.70 (ethanol, c = 1.5 g / dl). C) 4 3benzoxadazg14-y14-d-ihydro5 methoxy-carbony1-1, ------- process process
To a solution of 0.7 g of (+) - (4S) - (2, 1, 3-benzoxadiazol-4-yl) -1, 4-dihydro-5-methoxycarbonyl- 2, 6-dimethyl-pyridine-3 -isopropyl carboxylate in 10 ml of dimethyl sulfoxide, 0.43 g of pulverized potassium hydroxide is added. After adding 0.23 ml of methyl iodide, the mixture is stirred for 1 hour under a nitrogen atmosphere and then
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pour into ice water. The mixture is extracted with methylene chloride, the methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is purified by chromatography on silica gel at low pressure using a 49: 1 mixture of methylene chloride and ether as eluent. After crystallization from a mixture of ether and hexane, the compound of
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title melts at 92. Lod - 3,546 c = 67 g / dl), -25 (chloroform, 546 c) R- 213 azo4y) 14dhydro5 methoxy-carbony1-2, metnoxy-carbonyl-2, isoergpil of formula Ia, enantiomer, process b )] This compound is prepared from the (+) 'isomer obtained under a), by proceeding in a manner analogous to that described under b). It melts at 1400 after crystallization from a mixture of ether
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and hexane. [cdr. c = 1.57 g / dl).
? [a c = 1.67 g / dl). e) -4- 3-benzoxadiazol-4-y11, hydro-5- ¯ 1ate isopropylate (compound of formula I, enantiomer, late process a)]
This compound is prepared from the (-) - (4R) isomer obtained under d), in a similar manner to that described under c). After crystallization in
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a mixture of ether and hexane, it melts at 93.
? [aJ6 = +3, 10 c = 0.83 g / d1).
? [a] .- = +23 (chloroform, c = 1, 1 g / dl).
546 n Imidazolide (III), used under a) l) has a boiling point of 166 and is prepared by reaction
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at 50 of 4- (2, 1 3-benzoxadiazol-4-yl) -1, 4dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyridine-3carboxylic acid (compound IV) with a slight excess of 1 l carbonyldiimidazole in dioxane.
Acid IV (F = 213) is obtained by
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hydrolysis diazol-4-yl) 4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-26dimethyl-pyridine-3-carboxy-2-cyanoethylate (compound V) with 3 moles of NaOH in a 2: 1 mixture of water and 1, 2- dimethoxyethane.
Ester V (F = 125) is prepared by reaction of 2-cyanoethyl aminocrotonate (compound VI) with isopropyl 2-acetyl-3- (compound VII) in dioxane.
Ester VI (F = 88) is obtained by reaction of 2-cyano-ethyl acetoacetate in benzene solution with gaseous ammonia.
Ester VII is prepared by condensation of 2, 1 3-benzoxadiazo1-4-carbaldehyde with the corresponding acetoacetate in benzene at boiling point> in the presence of catalytic amounts. of peri-din and acetic acid.
Ester VII crystallizes in the form of a mixture which can be separated into the E isomer (F = 75) and the Z isomer (F = 55).
Example 3
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3-benzoxadiazol-4-yl) -1 5-methoxycarbonyl-2, isopropyl [method b) a) 4-2, -1, carbony1-2, from a. 1 It is heated for 5 hours at the boiling temperature 5. 0 g of 4- (2J, 3-benzoxadiazol-
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4-yl) -1. 2,6-dimethyl-pyridine-3-carboxylate
4-dihydro-5- (1H-imidazol-1-y1carbonyl) - (compound III) and 24.5 ml of 2-dimethylaminoethanol in 20 ml of dioxane. The mixture is extracted with ice water and ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness under vacuum and the residue is purified by chromatography
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on silica gel. A 4: 1 mixture of methylene chloride and ether is used as the eluent.
The hydrochloride is crystallized from a mixture of ethanol and ether; He melts
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to 150. at. 2- Heated for 16 hours at the boiling temperature 182.6 g of 2-acetyl-3- (2, 1,3-benzoxadiazol-4-yl) -2-isopropyl propenoate (compound VII) (mixture isomers Z and E) and 114.7 g of 2-dimethylaminoethyl 3-aminocrotonate in one liter of dioxane.
The mixture is evaporated to dryness under vacuum, the residue is converted into the hydrochloride and. we make it crystalli-
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ser in a mixture of ethanol and ether. b) Lh) 23benzoxadazo14 14dhydro5 'isopropoxy-carbony26-dimethyl1-pyridine-3 - carboxy 1ate late
52.6 g of the compound IX obtained under a) are dissolved and 49.6% of (-) - di-O, O'p-toluoyl- (Lj-tartric acid) are dissolved in 200 ml of hot isopropanol and leaves to stand, the di-O, O'-p-toluoyl- (L) -tartrate (compound X) is formed. After cooling to room temperature, the crystals which have formed are filtered and two recrystallized. times in isopropanol The di-0, 0'-p-to1uoyl- (L) -tartrate is dried under high vacuum to 900.
It melts at 1460;
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[a] = -122 (ethanol, c = 1 g / dl), La] = -156 O 546 = -1560 (ethanol, c = 1 g / dl). The salt is transformed into the title compound XI by addition of dilute sodium hydroxide and is extracted with ether. It is
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20 present in oily form. O =? (ethanol, c = c = 1 g / dl). c) loduree S-4- - 1, 2, methyDyr 1, 2-trimethylammomoethyl dine-3-carboxylate c} 19¯¯¯9¯f: 2: f2:: f! ! ! : 9! ! ::! 2: - of a product (compound XII)
12.4 g of compound XI obtained under b) are dissolved in 120 ml of methanol. After adding 2.34 ml of methyl iodide, the solution is left to stand for 15 hours. ambient temperature. The crystals which have formed are filtered and recrystallized from a mixture of methanol and ether.
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The product melts at 222; [a] 75 '? c = 1 g / dl), [a] 546 = -99 (ethanol, c = 1 g / dl).
Acid l-dhh il 19l lhl dhydro5-'isopropoxy-carbony-2, 3-carboxylic XIII)
It is left to stand for 16 hours at. at room temperature a solution of 15 g of iodomethylat XII obtained under c) in 150 ml of dioxane and 300 ml of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide. While stirring and cooling, the solution is acidified by adding concentrated hydrochloric acid dropwise. After having stirred for 30 minutes in an ice bath, the crystals which have formed are filtered, washed with ice water and dried under a high vacuum at 80.
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The product melts at 1680; [at]-. = +17 (ethanol,? C = 1 g / d), lazzi = +27 (ethanol, c = 1 g / dl).
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e) 3-benzoxadiazol -1 5- -2, carboxytate carboxvlate The mixture is stirred for 2 hours at a bath temperature of 500 of 8.66 g of the XIII acid obtained Ddazole in 190 ml of dioxane. The solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel under slight pressure, using a 19: 1 mixture of methylene chloride and ethanol as eluent. The product is crystallized from a mixture of chloride
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20 methylene and ether.
It melts at 182; Lcd = -50 (ethanol, c-1 54, 6 cf) '' 42, 3-benzoxadazol-4-y114dhydro 5-methoxy-carbonyl-2, 6d'imêthy1-pyridine-3-carboxylate 1 ate of sopropyl e ¯ (composed of forn, ule I
A 5% solution of imidazolide IIb is heated for 16 hours at reflux temperature. 1. 3 obtained under e) in 50 ml of methanol and evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified by chromatography on silica gel under slight pressure, using a 1: 3 mixture of hexane and ether as eluent.
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The product is crystallized from a mixture of ether and hexane. It melts at 141; [a] =? (ethanol, c = 1 g / d1), c = 1 g / dl).
By proceeding in a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds of formula 1 are obtained. The starting materials are known or can be prepared according to known methods from known products.
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Ex R R R, eacemimue 1 2 3 enantiomer 1 1 4CH, j 5 CH3.
6CH 3 7CH- 8CH3 -OH o C'1. Il 3 i 93-i-propyt-) -OC-CHg 1 2 2 3 - 10 1 F = 1060 3 2) 2-0 - CF'3 11 CH3 6) CH CH 12 CH-i-propy -) - ) -t F = 190 LH I 1 \ 3 2 2 r '1 atè) CH 3 14 rn' "3 1 '.
(methanol,) (methatiol, c = 'l g / hydrobromide: r -)' 'U.
1 (meth5no '', 6 g / d1) ll
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Ex. Enantiomer 9) 15 CH3 1-propyl o - rH CH3 CH3 (methanol, c = hydrobromide: 20 20 [a]. -5. -8 "(methanol, c = 0.6 g / dl) 1 with CH o 'alkylation' and cleavage of the bond with HCl 3) starting from the compound of Example 8 with the anhydride 4) alkylation with 5) alkylation with Br-CH-C = CH 6) alkylation with C1- 7) 7) alkylation 8) alkylation of the example according to example 12 9) "2d 9)
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The compounds of the invention are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used therapeutically as medicaments.
The compounds of the invention exert the characteristic effects of calcium antagonists.
They exert a pronounced myo-relaxing effect, in particular on the smooth muscles, as is apparent from vasodilation and the drop in blood pressure in conventional tests. Thus, for example, in the microsphere test carried out on the anesthetized cat according to the method described by R. Hof et al. in Basic Res. Cardiol. 75, 747-756 (1980) and 76 630-633 (1981) and by R. Hof et al. in J. Cardiovasc.
Pharmacol. 4 352-362 (1982), dilation of the coronary vessels is observed after intravenous administration of approximately 5 to approximately 200 μg / kg or by intraduodenal administration of approximately 5 to approximately 400 μg / kg of N-alkylated compound of formula 1 and after administration by the intravenous route of approximately 5 to approximately 50 μg / kg or by the intraduodenal route of approximately 10 to approximately 200 g / kg of compound of formula I in which R3 signifies hydrogen, There is also a drop in blood pressure after intravenous administration of about 5 to about 250 µg / kg of N-alkylated compound and after intravenous administration of about 5 to about 50 µg / kg of compound of formula I in which R3 stands for hydrogen.
A decrease in blood pressure is also observed in the aroused spontaneously hypertensive rat according to the method described by M. Geroldetcoll. in Arzneimittelforsch. 18 1285 (1968) after administration by the subcutaneous route of approximately 0.1 to approximately 50 g / kg of N-alkylated compound and after administration by the
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subcutaneous from about 0.1 to about 10 mg / kg of. '. compound of formula I in which R3 signifies hydrogen.
Thanks to these properties, the compounds of the invention can therefore be used in therapy as callus antagonists. cium, for prevention and treatment - coronary insufficiency, such as angina pectoris, - cerebrovascular insufficiency, such as cerebrovascular accidents such as cerebrovascular attacks, and cerebrovascular spasms, - disorders of peripheral circulation, for example in the limbs such as intermittent claudication, and spasms of smooth muscles, for example of the colon muscles,
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- asthma, for example from asthma consecutive to exertion, and -
For the therapeutic uses indicated above,
the N-alkylated compounds will be administered at a daily dose of between about
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ron 5 and about 400 mg and the compounds of formula I in which a dose of between about 5 and about 200 mg,
R3 signifies the hydrogen advantageously administered, for example by the oral route, in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each comprising between approximately 1.25 and approximately 200 mg of N-alkylated compound and between approximately 1.25 and about 100 mg of compound of formula I in which R3 signifies hydrogen, or in a delayed-release form. An example of daily dose is between approximately 5 mg
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and about 200 mg, preferably between about 10 and about 50 mg of compound of Example 2c.
The compounds of Examples 2b and 2c are the preferred compounds.
The compounds of formula 1 alkylated on the nitrogen atom in position 1, especially the compound of Example 2c, have the advantage when administered intravenously, of presenting a slow onset of action and a long duration of action, compared to intraduodenal administration.
They are approximately as active intraduodenally as they are intravenously.
Their slow onset of action and their long duration of action make these substances, thanks to their lesser side effects, safer than the other 1,4-dihydro-pyridines for administration by the intravenous route.
Compounds having the S configuration, for example the compounds of Examples 2b and 2c, have a better pharmacological profile with regard to their activity than the R compounds and the corresponding racemates.
The compounds of the invention can be administered in free form or, if possible and appropriate, in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts. Such salts exert the same order of activity as the corresponding free forms and can be prepared according to known methods.
The invention therefore relates to the compounds of the invention, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, for use as medicaments, in particular for the treatment of insufficiencies
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coronary, cerebrovascular insufficiency, peripheral circulation disorders; hypertension or asthma.
The invention also relates to a medicament containing, as active principle, a compound of the invention in free form or in. form of an acceptable acid addition salt. from the pharmaceutical point of view.
As medicaments, the compounds of the invention can be used in the form of pharmaceutical compositions containing a compound of the invention in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, in particular combination with a pharmaceutically acceptable diluent or vehicle. Such pharmaceutical compositions, which also form part of the present invention, can be prepared according to the usual methods and can be presented, for example, in the form of solutions, capsules or tablets.