BE888747A - Werkwijze voor het bereiden van n-(2-(((5-(dialkylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio)-ethyl)-n'-alkyl-2-nitro-1,1-etheendiaminen en hun tussenprodukten - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
voorstellen.

  
Deze verbindingen zijn bekend cm hun gunstige farmacologische eigenschappen. Zij kunnen worden bereid uitgaande van N-alkyl-1-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
857.388). De opbrengsten waren daarbij echter niet hoger dan 70% terwijl bovendien het dure cystesmine als bron van de groep S-C-C-N moest worden gebruikt.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
in hoge opbrengsten worden verkregen op een veel goedkopere wijze en wel door een reactie tussen verbindingen met de formules 2 en 3,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
een inert oplosmiddel als water, methanol, ethanol, dimethylformamide of acetonitrile, en bij aanwezigheid van basen als hydroxyden, methoxyden of ethoxyden, waarbij temperaturen van ca. -20 tot +6o[deg.]C worden gebruikt.

  
Het was reeds bekend (Gazz. Chim. Ital. 110, 345-350

  
 <EMI ID=7.1> 

  
dezelfde groep S-C-C-N opleveren. Er werd nu verrassenderwijs gevonden, dat hetzelfde reactieschema in principe kan worden toegepast bi j verbindingen met de formule 3, hoewel de nitroëtheengroep daarin op zichzelf zure eigenschappen bezit en algemeen gevoelig is (zie

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
Onverwacht bleek deze groep ook in een basisch medium stabiel te zijn, tenminste bij temperaturen die te pas komen bij de omzettingen volgens de uitvinding.

  
De opbrengsten bij de reactie tussen 2 en 3 liggen gewoonlijk  <EMI ID=10.1> 

  
voldoende concentratie van de metaalionen in oplossing en anderzijds de metaalmercaptiden kwantitatief doen neerslaan, bij reactietempera-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
met de formule 3 zijn nieuw en hun bereiding is niet eerder beschreven. De uitvinding betreft dus tevens verbindingen met de formule 3.

  
De onderhavige bereidingswijze heeft tevens het voordeel dat de

  
 <EMI ID=12.1> 

  
voorwaarden kan worden vervangen door een ethyleeniminegroep, waardoor een splitsing van de ethyleeniminering, die berucht instabiel is,kan worden verhinderd, en wel door de aanwezigheid van bepaalde metaal-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
(zie Streitweiser en Heathcock, Introduction to Organic Chmistry, Collier MaeMillan Int. Ed., 1976, New York en Londen, blz. 893-898 en Hendrickson, Cram, Hammond: Organic Chemistry, 3e druk (1970),

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Verrassenderwijze maakt het activerend effect van metaalionen op de koolstof-zwavelbinding in de verbindingen met de formule 4 een

  
 <EMI ID=15.1> 

  
atoom onder zeer milde voorwaarden mogelijk.

  
De uitvinding betreft tevens een werkwijze voor het bereiden  <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
verloopt de reactie met natrium- of kaliumwaterstofsulfide in protische oplosmiddelen, zoals lage alcoholen of water; is daarentegen X een

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
De genoemde verbindingen zijn bruikbare tussenprodukten bij de synthese van verbindingen die tegen, maagzweren kunnen worden gebruikt

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
waterige oplossing beschreven maar ook hier waren de opbrengsten niet hoger dan 50%.

  
Volgens een verdere karakteristiek van de uitvinding levert

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Als gezegd zijn de onderhavige verbindingen met de formule 1

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
moeten niet als limitatief worden beschouwd.

  
Voorbeeld I:

  
 <EMI ID=27.1>  

  
 <EMI ID=28.1> 

  
koken verden de afgescheiden kristallen uit. de hete oplossing afge-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
IR(KBr): 3180-3300 (brede band), 1625-1580, 1428, 1360-1380 (brede

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
een nacht gekoeld. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd en

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1>  (brede band), 1220 (brede band), 1010, 755 cm -1'

  
 <EMI ID=36.1> 

  
De gefilterde oplossing werd drooggedampt en het olievormig residu uit n-heptaan herkristalliseerd waarbij werd verkregen:

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
hydrochloride en 2,67 g (50,0 nmol) natriummethoxyde toegevoegd.

  
Het reactiemengsel werd 1 uur gekookt, afgekoeld en 50 cm 2 M azijnzuur toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden en de waterfase met

  
 <EMI ID=40.1> 

  
natriumsulfaat gedroogd, drooggedampt en het olievormige residu gezuiverd over een silicagelkolcm onder toepassing van ethylacetaat als

  
 <EMI ID=41.1>  ber.%: C 37,01; H 6,21; N 17,27.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
1,5 liter water .

  
Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het gevormde zilvermercaptide afgefiltreerd en met water gewassen. De gefiltreerde op-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
faat gedroogd en het olievormige residu uit ethylacetaat herkristalliseerd. Verkregen werd 30,7 g (86%) zuiver 1-ethyleenimino-l-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
IR)KBr): 3220, 1615, 1508, 1405, 1380, 1290, 1240, 1155, 1110,

  
 <EMI ID=47.1> 

  
van D20), 6,62 (s, 1H).

  
 <EMI ID=48.1> 

  
ber. %: C 41,95; H 6,34; N 29,35.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
acetaat herkristalliseerd tot 7,1 g van de bovenweergegeven zuivere

  
 <EMI ID=50.1>   <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
sche extracten met natriumaulfaat gedroogd en drocggedampt. Het olie-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
ethyleenimineoplossing in water. 3,80 g ZnCN2 en natriumchloride werden vervolgens toegevoegd en het verkregen mengsel 8 uren bij 35[deg.]C geroerd. Het neergeslagen zinkmercaptide werd afgefiltreerd en de gefiltreerde oplossing behandeld als beschreven in voorbeeld VI

  
 <EMI ID=54.1> 

  
Voorbeeld VIII:

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1>   <EMI ID=60.1> 

  
ber. :: C 51,07; H 7,86; N 29,78.

  
gev.: C 50,90; H 7,73: N 29,49.

  
Voorbeeld IX:

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
kamertemperatuur geroerd en daarna zachtjes gedurende 12 uren gekookt. De methanol werd in vacuo afgedestilleerd en het olievormig residu

  
 <EMI ID=63.1> 

  
heerd. De organische extracten werden samengevoegd, met natriumsulfaat gedroogd en drooggedampt. 77 g (99,4%) ruw produkt (rode olie) werd verkregen, die zonder verder zuiveren bij de volgende handelingen

  
 <EMI ID=64.1> 

  
(s, 2H).

  
Voorbeeld X:

  
 <EMI ID=65.1> 

  
methanol omgezet, vaarbij de voorwaarden van voorbeeld IX werden toegepast. 42 g (92%) zaiver produkt werd aldus verkregen.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
ber.%: C 65,57; H 9,33; N 7,64.

  
gev.: C 65,41; H 9,09; N 7,59. 

  
Voorbeeld XI:

  
 <EMI ID=67.1> 

  
oplosmiddel werd vervolgens afgedestilleerd en het vaste residu opgelost in 50 cm kokende 2-propanol. Uit deze oplossing kristalli-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
ber. %: C 45,73: H 6,23: N 6,66.

  
gev. : C &#65533;5,61; H 6,19; N 6,51.

  
Voorbeeld XIII: 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
gewassen met 3 x 30 cm<3> 2-propanol. Na vacuumdrogen werd 138 g (96,5%)

  
 <EMI ID=73.1> 

  
ber. %: C 37,76; H 5,98; N 14,67.

  
gev.: C 37,49; H 6,07; N 14,55.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
af gefiltreerd en de alcoholoplossing tot een klein volume geconcentreerd. 5,6 g van de titelverbinding -werd aldus verkregen.

  
Smpt. 129-130[deg.]C. (Opbr. 90%). IE (KBr): 2700-2500, 1550, 1&#65533;75, 1415,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
ber. %: C 38,06; H 5,59; S 12,71.

  
gev.: C 38,00; H 5,51; S 12,80. 

  
Voorbeeld XV: 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
Ber. %: C 46,25; H 6,79; S 15,&#65533;3.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
talliseerde door toevoeging van acetonitrile en leverde de gewenste

  
 <EMI ID=79.1> 

  
voorbeeld XIV.

  
Voorbeeld XVIII:

  
 <EMI ID=80.1> 

  
kaliumhydroxyde onder koken gedurende 30 minuten leverde de titel-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
Voorbeeld XIX: 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
zuiver produkt werd verkregen.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
een stikstof stroom bij -5 tot 0[deg.]C 1,12 g (20 mmol) vaste OH toegevoegd. Een oplossing van 3,08 g (18 mmol) l-ethyleenimino-l-propylamino-2-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
heet gefiltreerd met actieve kool en ingedampt tot begin van kristal-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
(m. 3H).

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1>  

  
Voorbeeld XXI:

  
 <EMI ID=91.1>  <EMI ID=92.1> 

  
Het aldus verkregen neerslag werd af gefiltreerd, met water

  
 <EMI ID=93.1> 

  
gefiltreerd. Door concentreren van de heldere oplossing begon het produkt te kristalliseren en werd 13,6 g (79%) met smpt. 70-73 [deg.]C verkregen.

  
Voorbeeld XXII: 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
nitroetheen.

  
Het produkt werd gewonnen volgens voorbeeld XIX. 2,76 g (88%) zuiver produkt werd verkregen; smpt. 71-73[deg.]C.

  
 <EMI ID=96.1> 

  
ber.% C 52,61; H 7,65; N 16,36.

  
gev.: C 52,38; H 7,41; N 16,09 en <EMI ID=97.1>  

  
 <EMI ID=98.1>  

  
 <EMI ID=99.1> 

  
3 koolstof atomen voorstellen, met het kenmerk, dat men verbindingen met de formule 2 omzet met verbindingen met de formule 3 volgens

  
 <EMI ID=100.1> 

  
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de reactie tussen 2 en 3 wordt uitgevoerd in een waterige oplossing, in een alcohol, liefst methanol of ethanol , in dimethylformamide of acetonitrile.

Claims (1)

1. 3. Werkwijze volgens conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat de reactor wordt gekatalyseerd door basen, zoals hydroacyde-ionen, methoxydeionen of ethoxyde-ionen. <EMI ID=101.1>

   reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20 en +50oC, liefst tussen -10 en +10[deg.]C.

   5. Werkwijze voor het bereiden van 1-ethyleenimino-l-alkylamino-

   <EMI ID=102.1>

   alkylgroep met ten hoogste 3 koolstof atomen voorstellen, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 4 met ethyleenimine bij aanwezigheid van een thiofiel metaalion omzet.

   6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men als

   <EMI ID=103.1>

   <EMI ID=104.1>

   <EMI ID=105.1>

   losmiddel acetonitrile, methanol of water wordt gekozen.

   9. Werkwijze volgens conclusies 5-8. met het kenmerk, dat de reactie

   <EMI ID=106.1>

   10. Werkwijze volgens conclusies 5-9, met het kenmerk, dat de reactieprodukten worden geïsoleerd na een kwantitatieve afscheiding van de <EMI ID=107.1>

   <EMI ID=108.1>

   gebracht, en wel door een uiteindelijke extractie van de produkten

   <EMI ID=109.1>

   met het kenmerk, dat een -verbinding met de formule 2, waarin R

   <EMI ID=110.1>

   <EMI ID=111.1>

   <EMI ID=112.1>

   12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat als

   <EMI ID=113.1>

   toegepast.

   13. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de

   <EMI ID=114.1>

   14. Werkwijze volgens conclusies 11-13, met het kenmerk, dat de

   <EMI ID=115.1>

   alcohol en/of water.

   <EMI ID=116.1>

   temperatuur wordt gekozen tussen de kamertemperatuur en de kooktem-

   <EMI ID=117.1>

   <EMI ID=118.1>

   verbindingen met de formule 2 in de vorm van stabiele zouten, zoals de hydrochloriden of hydrobromiden worden geïsoleerd.

   <EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1>

   additiezouten daarvan. <EMI ID=121.1>