PFIZER INC.
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dérivés, utilisables comme agents agissant sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et tranquillisants, comme agents hypotenseurs chez les mammifères et l'homme, comme agents permettant de traiter le glaucome et comme agents diurétiques ; et cette invention concerne également les intermédiaires appropriés et les procédés de préparation des composés susmentionnés.
Parmi ces composés actifs et leurs intermédiaires, se trouvent les composés de formule :
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dans laquelle A est choisi dans le groupe comprenant :
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et les cétals et thiocétals des composés dans lesquels A a la formule III', où la partie cétal a de deux à quatre atomes de carbone, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés dans lesquels A a la formule I' ou II', où -O-alkylène-O- est un groupement alkylènedioxy ayant de deux à
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précédents peuvent également être décrits comme représentés dans les formules I, II, III, IV, V, VI et II ci-dessous.
Une autre possibilité de nomenclature pour les composés décrits ici de formule I à IV est basée sur le remplacement de la
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méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)phénanthridine.
En dépit de la disponibilité actuelle d'ur certain nombre d'agents analgésiques, la recherche en vue de trouver de nouveaux agents améliorés se poursuit, ce qui met en évidence l'absence
d'un agent utilisable pour lutter contre les douleurs élevées avec un minimum d'effets secondaires. L'agent le plus couramment utilisé, l'aspirine, n'est pas d'un intérêt pratique pour lutter contre les douleurs élevées et on sait qu'il présente divers effets secondaires indésirables. D'autres agents analgésiques plus puissants
comme le d-propoxyphène, la codéine et la morphine, possèdent des propriétés d'accoutumance. Le besoin d'agents analgésiques améliorés et puissants et donc évident.
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le 11-hydroxy-A -THC, ont été décrites par Wilson and May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17,
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Les brevets des E.U.A. Nos 3.507.885 et 3.636.058 délivrés respectivement le 21 Avril 1970 et le 18 Janvier 1972, décrivent
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9 des substituants comme les groupements oxo, hydrocarbyle, et hydroxy ou chloro, hydrocarbylidène, et leurs intermédiaires appropriés.
Le brevet des E.U.A. N[deg.]3.649.650 délivré le 14 Mars 1972 décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6,9-trialkyl-6Hdibenzo[b,d]pyranne ayant en position 1 un groupement W-dialkylaminoalcoxy, actifs comme agents psychothérapeutiques.
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ou alkylëne, comme agents hypotenseurs, psychotropes, sédatifs et
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qu'elles ont la même utilité que les composés 9-hydroxylés correspondants, sont décrites dans la demande de brevet allemande N[deg.]2.451.932 publiée le 7 Mai 1975.
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décrit une série de 3-alcoxy-dibenzo[b,dJpyrannes ayant une activité anti-arthritique, anti-inflammatoire et une activité sur le système nerveux central.
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remplacement du groupement pentyle en position 3 du 7,8,9,10-
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un groupement alcoxy (butoxy, pentyloxy, hexyloxy et octyloxy) et ont trouvé qu'il conduit à une inactivité biologique. Il est indiqué que le dérivé hexyloxy présente une faible activité du
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d'activité à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg.
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1200-1206 (1973) décrivent une comparaison des 7,8,9,10-tétrahydro-
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fixée par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ; et 5 fois plus
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Mechoulam et Edery dans "Marijuana" édité par Mecoulam, Academic Press, New York, 1973, page 127, observent que les changements structuraux principaux dans la molécule de tétrahydrocannabinol semblent donner des réductions importantes de l'activité analgésique.
Paton dans Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) présente des généralisations sur les relations structure-action parmi les dérivés du type canhabinoide. La présence du groupement gem-diméthyle sur le cycle pyranne est cruciale pour l'activité du type cannabinoide et la substitution de N à 0 dans le cycle pyranne enlève l'activité.
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1-hydroxy-tétrahydroquinoléines (IV) sont efficaces comme agents agissant sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et tranquillisants, comme agents hypotenseurs, qui ne sont pas narcotiques et qui sont exempts d'accoutumance, comme agents pour le traitement du glaucome et comme agents diurétiques. Sont également compris dans cette invention divers dérivés desdits composés qui sont utilisables comme-formes posologiques et comme intermédiaires. Les composés susmentionnés et leurs dérivés ont
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des précurseurs des composés de formules II et I.
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R est choisi dans le groupe comprenant les groupements hydroxy, alcanoyloxy ayant de un à cinq atomes de carbone et hydroxyméthyle ;
R- est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements benzyle, benzoyle, alcanoyle ayant de un à
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dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ; ou bien R2 et R- pris avec l'atome d'azote auxquels ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons choisis dans le groupe comprenant les groupements pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et Nalkylpipérazino dont le groupement alkyle a de un à quatre atomes de carbone ;
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et les groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et <EMI ID=35.1>
R5 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements méthyle et éthyle ;
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de carbone dans le groupement alcoxy et y est 0 ou un entier de
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atomes de carbone, alkyle ayant de un à six atomes de carbone ; <EMI ID=39.1>
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méthylène et alkylènedioxy ayant de deux à quatre atomes de carbone ;
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Z est choisi dans le groupe comprenant :
(a) les groupements alkylëne ayant de un à neuf atomes de carbone <EMI ID=42.1>
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entier de 1 à 5 et b est 0 ou un entier de 1 à 5 ; pourvu que la somme de a et b ne soit supérieure à 5 ; et les cétals des composés de formulesII, IIII et IV dans lesquels la partie cétal a de deux
à quatre atomes de carbone.
Sont également compris dans cette invention les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formules I et II. Des exemples dé ces sels sont les sels d'acides minéraux comme le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate ; les sels d'acides organiques comme le citrate, l'acétate, le sulfosalicylate, le tartrate, le glycolate, le malonate, le maléate, le fumarate, le malate, le 2-hydroxy-3-naphtoate, le pamoate, le salicylate, le stéarate, le phtalate, le succinate, le
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Les composés de formules I, II et III ci-dessus présentent des centres asymétriques aux positions 6a et/ou 10a. Il peut exister des centres asymétriques supplémentaires dans le substituant en
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9 et en raison de leur activité biologique supérieure au point de vue quantitatif. Pour la même raison, les trans(6a,10a)diastéréoisomères des composés de formule I sont généralement préférés aux
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activité biologique. En ce qui concerne les composés de formule IV, des centres asymétriques existent en position 9 et dans les
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donné, l'un sera généralement préféré par rapport à l'autre et au racémique. en raison de sa plus grande activité. L'énantiomère préféré est déterminé par les modes opératoires décrits -ici. Par
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<EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1>
mélanges racémiques, des mélanges diastéréoisomères ainsi que des énantiomères et des diastéréoisomères purs est déterminée par les essais biologiques décrits ci-dessous.
En outre, divers intermédiaires utilisables dans la préparation des composés de formules I, II, III et IV sont également compris dans cette invention. Les intermédiaires ont les formules
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ment ;
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et les groupements formyle ; et
Y1 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements protecteurs du groupement hydroxy, en particulier les groupements méthyle, éthyle et benzyle.
Des centres asymétriques peuvent exister dans les intermédiaires V, VI et VII en position 2 et dans le substituant en position 7 (-Z-W) et évidemment à d'autres positions, par exemple dans le substituant en position 1. Les positions 2 et 7 des formules V à VII correspondent respectivement aux positions 6 et 3 des composés de formules I, II, III et IV.
En raison de leur plus grande activité biologique par rapport à celle d'autres composés décrits ici, on préfère les composés de
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précédemment ;
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éthyle ;
et chacun de R4 et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ;
Z et W ont les significations indiquées ci-dessous :
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Les composés préférés de formule I sont les composés préférés décrits ci-dessus où R représente un groupement hydroxy et qui ont la configuration trans. Les composés préférés de formule II sont
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On préfère particulièrement les composés préférés de formules I et II dans lesquelles :
R est un groupement hydroxy (formule I seulement) ;
R. est un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle
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R. est un groupement méthyle ou propyle ;
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quand Z est un groupement alkylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone, W est un groupement phényle ou 4-pyridyle ;
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est 1, (alk2)n est un groupement alkylène ayant de quatre à neuf atomes de carbone, W est un atome d'hydrogène ou un groupement phényle ; et
quand Z est un groupement alkylène ayant de cinq à neuf atomes de carbone, W est un atome d'hydrogène.
En outre, les catégories préférées d'intermédiaires de formules III, IV, V, VI et VII comprennent les composés ayant lesdites formules qui servent d'intermédiaires pour préparer les composés préférés de formules I et II.
<EMI ID=68.1> qu'un atome d'hydrogène, qu'un groupement alkyle et qu'un groupement
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de formules 1 et II dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou
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des anilines substituées de façon appropriée, par exemple les
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ment éliminable pour régénérer le groupement hydroxy. Les groupements protecteurs appropriés sont ceux qui ne gênent pas les réactions ultérieures desdites anilines 5 substituées et protégées en position 3, et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui ne provoquent pas des réactions indésirables à d'autres sites du ou desdits composés obtenus à partir de l'aniline. Les groupements
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benzyle, benzyle substitué dont le substituant est, par exemple, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène (Cl, Br, F, I) ou alcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone.
La structure chimique exacte du groupement protecteur n'est pas déterminante vis-à-vis de l'invention car son importance réside dans son aptitude à jouer le rôle décrit précédemment.
Le choix et l'identification du groupement protecteur appropriépauventfacilement et rapidement être faits par l'homme de l'art. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement comme groupement protecteur du groupement hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupement dans la séquence de réaction décrite ci-dessus. Ce doit donc être un groupement qui est facilement éliminé pour permettre la récupération des groupements hydroxy. Le groupement méthyle est favori comme groupement alkyle protecteur car on l'élimine facilement par traitement par le chlorhydrate de pyridine. Le groupement benzyle qui est également un groupement protecteur favori, est éliminé par hydrogénolyse catalytique ou hydrolyse acide.
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préférence un groupement benzyle ou benzyle substitué car il peut ensuite être éliminé sans nuire au groupement Z.
Le dérivé d'aniline protégé VIII est ensuite transformé en un composé de formule IX par des procédés connus, comme décrits ici.
On donne ci-dessous un schéma de réaction abrégé (Schéma A) de la préparation de composés représentatifs de.formule V, en partant d'une 3-(hydroxy protégé) -5- (Z-W-) aniline de formule VIII
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Schéma A
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R[deg.] dans le schéma précédent représente un groupement alkyle
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l'illustration dans le schéma global est représenté comme étant un
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méthyle ou éthyle).
Le substituant en position 5 des composés de formule VIII peut être le groupement -Z-W désiré dans les composés de formules II ou I, ou un groupement facilement transformable en ce composé.
<EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1> est 1, n est 0 et W est l'hydrogène, le substituant en position devient -(alkl)m-X-H. Le groupement -XH est avantageusement protégé de la manière décrite précédemment.
On fait réagir les 3-hydroxy-anilines 5-substituées appropriées décrites précédemment, de préférence-sous forme de dérivés dans lesquels le groupement 3-hydroxy (et le groupement 5-hydroxy s'il est présent) est protégé comme mentionné précédemment pour obtenir
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température de reflux du solvant dans les conditions qui entraînent l'élimination d'eau comme sous-produit. Le benzène et le toluène sont des solvants efficaces quand on.effectue la réaction à la température de reflux, car ils permettent l'élimination azéotrope
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moléculaires peuvent être utilisés, ainsi que d'autres solvants
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; Les groupements protecteurs favoris pour les réactifs 3-
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> catalyseur préféré est le dioxyde de platine car il permet d'effectuer commodément la réaction à de basses pressions, c'està-dire à des pressions inférieures à 3,5 kg/cm . D'autres catalyseurs comme les métals nobles, par exemple le platine, le palladium, le rhodium, sur support ou non, peuvent être utilisés avec des pressionsd'hydrogène allant de la pression atmosphérique à des pressions supérieures, par exemple 140 kg/cm . En plus de ces catalyseurs qui sont des catalyseurs hétérogènes, on peut effectuer cette étape en utilisant des catalyseurs homogènes comme le catalyseur de Wilkinson, le tris-(triphénylphosphine)chlororhodium
(I).
Evidemment, quand le ou les groupements protecteurs sont un groupement benzyle ou benzyle substitué, l'hydrogénation catalytique entraînera leur élimination. Pour cette raison, on préfère les groupements êthyle ou méthyle comme groupements protecteurs des groupements 3- et/ou 5-hydroxy des réactifs de formule VIII.
Ou bien, on peut préparer directement les composés de formule X à partir des composés de formule VIII, par réaction des composés
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acétique. On effectue commodément la réaction en faisant réagir
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température de reflux.
Ou bien-, on . peut préparer directement les composés de formule
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Puis on cyclise le 3-anilino-3-(R4)-propionate d'alkyle (X) en
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l'aide d'un agent de cyclisation approprié comme l'acide polyphosphorique (PPA), le mélange bromure d'hydrogène-acide acétique, l'acide sulfurique, un oléum (acide sulfurique fumant), le fluorure d'hydrogène, l'acide trifluoroacétique, le mélange acide phosphorique-acide formique, et d'autres agents de cyclisation connus de l'homme de l'art. Dans une modification de cette transformation, on peut transformer le 3-anilino-3-(R4)-propionate d'alkyle de formule (X) en acide correspondant, par exemple par saponification de l'ester suivie d'une acidification, avant cyclisation.
Les groupements protecteurs d'éther sont les groupements 3-
(et 5-)hydroxy peuvent être éliminés au moment de la cyclisation en utilisant de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique comme agent de cyclisation et agent de déblocage.. On utilise généralement de l'acide bromhydrique aqueux à 48 % car il fournit une cyclisation et un déblocage satisfaisants. On effectue la réaction à températures élevées et de préférence à la température
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conditions de cyclisation utilisant l'acide polyphosphorique ou l'acide trifluoroacëtique doivent être utilisées pour éviter la coupure de la liaison éther ou thioéther.
Ou bien, on peut enlever le ou les groupements protecteurs après la réaction de cyclisation. Le mélange acide bromhydriqueacide acétique est également un agent favori pour le déblocage à ce stade de la synthèse globale. On effectue la réaction comme décrit précédemment.
On peut utiliser d'autres réactifs comme l'acide iodhydrique, le chlorhydrate ou le bromhydrate de pyridine, pour enlever les groupements éther protecteurs comme les groupements méthyle et éthyle. Quand les groupements protecteurs sont les groupements benzyle ou benzyle substitués, on peut les enlever par hydrogéno- lyse catalytique. Les catalyseurs appropriés sont le palladium où le platine, en particulier sur support de charbon. Ou bien, on peut
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satisfaisants et permet l'utilisation de conditions relativement modérées, comporte la transformation des composés de formule X en dérivés N-carbalcoxy dans lesquels le groupement N-carbalcoxy a de deux à cinq atomes de carbone, par réaction avec le chloroformiate d'alkyle ou de benzyle appropriés. Le dérivé N-carbalcoxy ou N-carbobenzyloxy de formule X est ensuite cyclisé à l'aide d'un acide polyphosphorique en dérivé N-carbalcoxy ou carbobenzyloxy correspondant des composés de formule V. Les dérivés N-substitués des composés de formule X peuvent si on le désire être hydrolyses
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3-(R4)-propionique correspondant avant cyclisation. L'acide polyphosphorique donne généralement une cyclisation maximale et est un agent de cyclisation préféré.
On traite par le mélange acide bromhydrique-acide acétique, pour obtenir les composés de formule V-A, les composés de formule V dans lesquels le ou les groupements hydroxy sont protégés et dans lesquels l'atome d'azote est substitué par un groupement carbalcoxy. Quand le ou les groupements protecteurs du groupement hydroxy sont des groupements benzyle ou benzyle substitué, la régénération des groupements hydroxy est effectuée par hydrogénolyse catalytique. Un groupement carbalcoxy, s'il est présent sur l'atome d'azote, n'est pas modifié par cette réaction. Il peut si on le désire être ensuite éliminé par traitement par le mélange acide bromhydriqueacide acétique ou par l'un quelconque de divers acides ou bases.
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l'acide trifluoroacétique, élimine également tout groupement Ncarbalcoxy présent.
Quand le substituant -Z-W des composés de formule V est -XH
(X = 0 ou S) et que l'on désire que ce substituant zZ-W représente
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<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1>
0 ou 1 et W est autre qu'un atome d'hydrogène, est commodément effectuée à cette étape de la séquence de réaction, par l'intermédiaire de la réaction de Williamson.
Divers groupements, comme ceux inclus'dans la définition de R6' peuvent être utilisés à la place des groupements carbalcoxy ou carbobenzyloxy dans ce procédé préféré pour protéger l'azote de la protonation.
Le groupement R,- s'il n'est pas déjà présent dans les composés de formule V-A, V-B ou V-C, peut être introduit avant formation du dérivé à groupement hydroxyméthylène (formule VI) par réaction avec
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exemple acétyle, dans les produits de formules I ou II, ces groupements sont généralement introduits à ce moment de la séquence de réaction (schéma B) après formation des composés de formule II dans lesquels R6 est un atome d'hydrogène, par exemple par acylation avec l'halogénure d'acyle approprié selon des modes opératoires connus.
Les composés de formule V et évidemment de formule V-A, V-B et V-C, sont transformés par le schéma représentatif suivant (schéma
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représentation).
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On transforme les quinoléines de formule V en dérivés hydroxyméthylène de formule V par réaction avec le formiate d'éthyle et l'hydrure de sodium. Cette réaction, une réaction de formylation, fournit le dérivé bis-formylé de formule (VI) avec un excellent rendement. Le traitement du dérivé bis-formylé par la méthylvinylcétone donne un mélange du produit d'addition de Michael mono-Nformylé correspondant (VII) et du produit d'addition de Michael 1,3-bis-formylé. On sépare commodément les deux produits par chromatographie sur colonne de gel de silice.
On effectue la transformation des composés de formule VII en composés de formule III dans une condensation aldolique du composé mono-N-formylé de formule VII. Le produit d'addition de Michael 1,3-bis-formylé, quand on le soumet à la condensation aldolique, donne un produit de cyclisation spirannique (III-A) comme produit principal. Cependant, on peut transformer VII-A en VII par se eu- traitement par un équivalent de carbonate de potassium dans le méthanol.
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En plus du produit de cyclisation spirannique, on obtient également des petites quantités de l'énone désirée (formule III)
et du composé (V) .
On transforme l'énone de formule III par réduction de Birch en composé de formule II. On obtient les isomères cis et trans . On effectue commodément cette réduction en utilisant du lithium comme métal. On peut également utiliser du sodium ou du potassium. On effectue la réaction à une température d'environ -35[deg.]C à environ
-80[deg.]C. On préfère la réduction de Birch car elle permet une stéréosélectivité entraînant la formation de la trans-cétone désirée de formule II comme produit principal. La réduction catalytique sur métal noble est préférée quand on désire comme produit principal les cis-diastéréoisomères.
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instables. Au repos, ils subissent une oxydation comme le montre
la formation de colorations pourpre à rouge. La formation des sousproduits colorés se produit même quand l'hydroxy cétone est soumise à une réduction par le borohydrure de sodium. On a trouvé que l'on peut empêcher la formation des sous-produits colorés par acylation, et en particulier acétylation, du groupement 1-hydroxy (OR.) par l'anhydride acétique dans la pyridine, et par formation des sels d'addition d'acide, par exemple les chlorhydrates. Les dérivés acétylés sont stables au repos et même quand ils sont soumis à une réaction ultérieure.
On pense que les sous-produits colorés susmentionnés ont une
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hydroxy (OR1) en groupement oxo et l'introduction d'un second groupement oxo en position 2 ou 4. Les sous-produits ont par eux- <EMI ID=114.1>
mêmes une activité sur le système nerveux central, en particulier comme analgésiques et tranquillisants et comme agents hypotenseurs, et sont utilisés de la même manière et aux mêmes doses que le sont les composés de formules I et II.
La réduction du groupement 9-oxo des composés de formule II, et de préférence pour les raisons de stabilité mentionnées précédemment du dérivé acétylé de formule II, par réduction par un hydrure métallique fournit des composés de formule 1 dans lesquels le groupement hydroxy en position 1 est présent sous forme du dérivé acétylé. Le boro'hydrure de sodium est préféré comme agent de réduction dans cette étape car non seulement il fournit des rendements satisfaisants en produit mais il garde le groupement acétoxy en position 1 et réagit suffisamment lentement avec les solvants hydroxylés (méthanol, éthanol, eau) pour permettre leur utilisation comme solvants. On utilise généralement une température d'environ 0[deg.]C à environ 30[deg.]C.
On peut utiliser des températures inférieures allant même jusqu'à environ -70[deg.]C pour améliorer la sélectivité de la réduction. Des températures supérieures provoquent la réaction du borohydrure de sodium avec le solvant hydroxylé et la désacétylation. Si l'on désire des températures supérieures ou si elles sont nécessaires pour une réduction donnée, on utilise comme solvants l'alcool isopropylique ou l'éther diméthylique du diéthylène glycol. Un agent réducteur préféré est le tri-s-butyl borohydrure de sodium
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xy. On effectue la réduction dans le tétrahydrofuranne sec à une température inférieure à environ -50[deg.]C en utilisant des quantités équimolaires du composé 9-oxo et d'un agent réducteur.
Des agents réducteurs comme le borohydrure de lithium ou l'hydrure double de lithium et d'aluminium nécessitent des conditions anhydres et des solvants non hydroxylés, comme le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne, l'éther, l'éther diméthylique de
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Ou bien, et de préférence, on transforme les composés de formule III, en particulier ceux dans lesquels le groupement 1hydroxy est protégé par un ester ou un éther benzylique, en composés
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commode comprend l'hydrogénation catalytique sur palladium, par exemple palladium-sur-charbon ou sur un autre métal noble, sur support ou non.
Les dérivés -acétylés de formule I ainsi obtenus sont transfor- <EMI ID=118.1>
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obtenus dans les étapes de réduction décrites ci-dessus. Le traitement des composés cétoniques de formules II-IV par l'alkylèneglycol ou l'alkylènedithiol approprié ayant deux à quatre atomes de carbone, en présence d'un agent de déshydratation comme l'acide p-toluènesulfonique, ou un autre acide utilisé dans
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cétals correspondants (Fahrenholtz et 'al. , J. Am. Chem..'Soc., 89,
5934 1967 ).
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groupement hydroxyméthyle par l'intermédiaire de la réactionde <EMI ID=122.1>
On effectue la réaction dans des conditions relativement modérées
<EMI ID=123.1>
composé 9-méthylène par hydroboration-oxydation fournit ensuite
<EMI ID=124.1> commerce et donne des rendements satisfaisants en composé hydroxyméthyle désiré. On effectue cénéralement la réaction dans le <EMI ID=125.1>
Le produit de borane n'est pas isolé mais est directement oxydé
<EMI ID=126.1>
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schéma B) en cétals correspondants par réaction avec un alkylène glycol approprié (par exemple l'éthylèneglycol) en présence de quantités approximativement équivalentes d'acide p-toluènesulfonique ou d'un autre acide couramment utilisé pour la formation de cétal, comme décrit précédemment dans le benzène avec élimination azéotrope de l'eau. On obtient un mélange de deux cétals ; II-A la forme réduite et IV-A la forme oxydée. La formation de IV-A est favorisée par addition d' agents comme l'air, Pd/C, le soufre ou la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone au mélange réactionnel. L'exclusion d'agents oxydants du mélange réactionnel ou l'addition d'agents réducteurs au mélange réactionnel favorise la formation du composé II-A.
La décétalisation des composés de formules II-A et IV-A par des modes opératoires connus de l'homme de l'art fournit les composés de formules II et IV. Ces derniers composés sont ensuite transformés en composés de formules I et IV par les modes opératoires du schéma B.
Les composés de formule II-A réduits sont oxydés (déshydrogénés) par divers oxydants, y compris l'iode, par des techniques classiques pour former les composés de formule IV-A.
<EMI ID=130.1>
additionne facilement des réactifs organométalliques sur la liaison azométhine. Les réactifs organolithiens, par exemple le
<EMI ID=131.1>
donnant des produits d'addition de formule III-B. L'oxydation du produit d'addition ainsi formé à l'aide de divers agents oxydants, commodément l'air, aromatise le produit d'addition en donnant le composé-de formule IV-B substitué en position 6. Une réaction ultérieure des composes de formule IV-B 6 substitués avec des
<EMI ID=132.1>
formule'I]7-B.
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1>
réagissent facilement avec un excès d'un réactif organolithien ou d'un réactif de Grignard (voir Hoops, et al.,' J.- Org. Chem. 33,
2995-6, 1968) en formant les composés de formule II-B trisubstitués. L'hydrolyse des cétals de formules II-B et III-C fournit les énones correspondantes que l'on transforme en composés de formules II et I par les modes opératoires décrits précédemment.
<EMI ID=136.1>
est un groupement benzyle, la réduction par le lithium et l'ammoniaque de l'énone coupe également le groupement benzyle.
Un autre mode opératoire permettant d'introduire des groupements alkyle en position 6, avec production finale des composés de formules I et II, est celui du schéma D.
-Schéma D
<EMI ID=137.1>
...........
<EMI ID=138.1>
IV-C et IV-E à partir de composés de formules IV-A et IV-D, en les faisant réagir avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium à températures élevées, par exemple à environ 200[deg.]-300[deg.]C. La transformation en dérivés quaternaires de l'azote du composé IV-A, par réaction du composé IV-A avec l'iodure de méthyle ou d'éthyle, le bromure de benzyle ou un autre halogénure d'aralkyle, permet d'effectuer la réaction avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans des conditions plus modérées. Le produit d'addition intermédiaire formé est facilement oxydé par les agents oxydants modérés, comprenant l'air, en composé oxo de formule IV-E mais qui évidemment par suite de la réaction de formation de dérivés quaternaires, porte un substituant (méthyle, éthyle, aralkyle) sur l'atome d'azote.
Un autre mode opératoire consiste à traiter le composé IV-A par un peracide, par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque, l'acide peracétique, pour former le N-oxyde correspondant que l'on fait réagir ensuite avec l'anhydride acétique dans une transposition du N-oxyde pour donner le composé de formule IV-C (transposition de Boekelheide). D'autres procédés connus dans la technique peuvent être utilisés pour la transformation des N-oxydes en lactames.
On traite ensuite les composés de formule IV-C ou IV-E par un excès d'un réactif de Grignard approprié, par exemple le
<EMI ID=139.1>
dialkylé correspondant II-B.
On prépare les 3-hydroxy-5-(Z-W)anilines à partir des 5-(Z-W)résorcinols par la réaction de Bucherer, qui consiste à faire réagir le 5-(Z-W)résorcinol approprié avec le sulfite ou le bisulfite d'ammonium aqueux. On effectue la réaction dans un autoclave à températures élevées, par exemple d'environ 150 à environ
230[deg.]C. On isole l'aniline obtenue en acidifiant le mélange réactionnel refroidi et en extrayant le mélange acide avec, par exemple,de l'acétate d'éthyle. On neutralise la solution acide et on l'extrait avec un solvant approprié, par exemple le chloroforme, pour recueillir l'aniline obtenue. Ou bien, on isole l'aniline obtenue en extrayant le mélange réactionnel refroidi par un solvant approprié puis en effectuant une chromatographie sur colonne du produit brut.
Si les 5-(Z-W)résorcinols ne sont pas connus, on les prépare à partir de l'acide 3,5-dihydroxybenzolque. Le mode opératoires consiste à estérifier l'acide 3,5-dihydroxybenzolque dans lequel les groupements hydroxy sont protégés (par exemple sous forme d'éther méthylique, éthylique ou benzylique) ; ou bien à effectuer
<EMI ID=140.1>
La séquence globale abrégée est illustrée ci-dessous
(schéma E).
Schéma E
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On transforme la substance de départ, l'acide 3,5-dihydroxy- benzoïque XI, en un composé de formule XII dans laquelle Y2 représente un groupement alcoxy, de préférence un groupement méthoxy ou éthoxy pour des raisons de facilité de préparation,
<EMI ID=142.1>
groupement hydroxy, selon des procédés décrits dans la littérature.
On transforme ensuite le dérivé diprotégé d'acide benzoïque de formule XII en un composé de formule XIV par des procédés connus. Dans un mode opératoire, on hydrolyse le composé XII en <EMI ID=143.1>
réagir avec l'alkyl-lithium approprié pour produire i'alkyl -
(phényl disubstitué)-cétone (Y2 = alkyle). Quand on utilise le méthyl-lithium, le dérivé résultant d'acétophénone est traité par un réactif de Grignard (W-Z'-MgBr). On hydrolyse le produit d'addition intermédiaire en alcool correspondant que l'on hydro-
<EMI ID=144.1>
atome d'hydrogène. Ce mode opératoire est particulièrement utile pour les composés dans lesquels Z est un groupement alkylène.
On débloque les groupements éther par les moyens suivants :
traitement par le chlorhydrate de pyridine (Y. = méthyle) ou
<EMI ID=145.1>
acide comme l'acide trifluoroacétique, chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. La dëbenzylation acide est évidemment utilisée quand le groupement -Z-W contient du soufre.
Un autre procédé de transformation des composés de formule XII en ceux de formule XIV comprend la réaction d'une cétone de formule XII (Y2 = alkyle) avec le dérivé approprié de bromure de
<EMI ID=146.1>
par exemple l'hydrure de sodium. La réaction se fait par l'intermédiaire d'un alcène que l'on hydrogène ensuite par voie catalytique en alcane correspondant (Z-W) et que l'on débloque pour obtenir le composé dihydroxylé XIV. Evidemment, quand -Z- est
<EMI ID=147.1>
Ou bien, on peut effectuer la transformation des composés de
<EMI ID=148.1>
Dans cette séquence, on transforme le benzamide deux fois
protégé (XII, Y2 = NH2) en cétone (XII,Z' = Z moins un groupement CH2) par-réaction avec le réactif de Grignard approprié
(BrMg-Z'-W) puis réaction avec l'halogénure de méthyl- ou d'éthylmagnésium pour former l'alcool correspondant. La déshydratation de l'alcool, par exemple avec l'acide p-toluènesulfonique, fournit l'alcène correspondant que l'on hydrogène ensuite par voie catalytique (Pd/C) pour obtenir l'alcane (XIV) . On débloque
(on transforme en groupement hydroxy) les groupements éthers comme décrit précédemment.
<EMI ID=149.1>
groupement alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ou
<EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1>
effectuer un rôle particulier, c'est-à-dire la protection des groupements hydroxy, plutôt que sa structure qui est importante.
Le choix et l'identification des groupements protecteurs appropriés
<EMI ID=152.1>
Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement comme groupement protecteur du groupement hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupement dans la séquence de réaction décrite précédemment. Ce doit donc être un groupement qui est facilement
- éliminé pour permettre la restauration des groupements hydroxy. Le groupement méthyle est favori comme groupement alkyle protecteur car il est facilement' éliminé par traitement par le chlorhydrate de pyridine. Le groupement henzyle; si on l'utilise comme groupement protecteur, est enlevé par hydrogénolyse catalytique ou hydrolyse acide.
<EMI ID=153.1>
préférence un groupement benzyle ou benzyle substitué car il peut ensuite être éliminé sans nuire au groupement Z.
Les composés de formule VIII-A peuvent également être préparés à partir des acides 3-amino-5-hydroxybenzoique par le mode opératoire du schéma F ci-dessous.
Les composés de formule VIII-A dans lesquels -Z-W est un
<EMI ID=154.1>
W et n sont tels que définis précédemment et X' est 0 ou S, sont obtenus par le schéma suivant (schéma F) :
<EMI ID=155.1>
La première étape de la séquence précédente (réaction de
<EMI ID=156.1> <EMI ID=157.1>
ainsi obtenu est réduit en alcool saturé correspondant par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. La présence d'une petite quantité de chlorure d'aluminium accélère parfois
<EMI ID=158.1>
benzyle (par exemple méthyle), on produit l'alcool par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant du palladium sur charbon, puis en traitant l'ester saturé ainsi obtenu par l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de l'alcool en tosylate ou mésylate correspondant puis l'alkylation du tosylate ou du mésylate par un sel de métal alcalin du réactif
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
groupement méthyle.
Une variante de la séquence précédente comporte la bromation de l'alcool plutôt que sa transformation en tosylate ou mésylate.
Le tribrômure de phosphore est un agent de bromation approprié.
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
Williamson}.
Les composés bromes servent également d'intermédiaires Intéressants permettant d'augmenter la longueur de la chaîne de
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1> composés correspondants dans lesquels X est -S-. Le peroxyde d'hydrogène est un agent commode pour l'oxydation des thioéthers en sulfoxydes. L'oxydation des thioéthers en sulfones correspondantes est commodément effectuée à l'aide d'un peracide comme l'acide perbenzoïque, perphtalique ou m-chloroperbenzoïque. Ce dernier peracide est particulièrement utile car le sous-produit, l'acide m-chlorobenzoïque, est facilement éliminé.
On prépare facilement les esters des composés de formule II à IV où R. est un groupement alcanoyle ou -CO-(CH2)p-NR2R3, en faisant réagir les composés de formules II à IV avec l'acide
<EMI ID=168.1>
présence d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide. Ou bien, on les prépare par réaction d'un composé de formule II - IV avec le chlorure ou l'anhydride de l'acide alcanoique approprié, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, en présence d'une base comme la pyridine.
On prépare les esters des composés de formule I dans lesquels
<EMI ID=169.1>
les modes opératoires décrits précédemment. Les composés dans lesquels seul le groupement 9-hydroxy est acylé sont obtenus par hydrolyse modérée du dérivé 1,9-diacylé correspondant, en utilisant la plus grande facilité d'hydrolyse du groupement acyle phénoliqué; On obtient les composés de formule I dans lesquels seul le groupement 1-hydroxy est estérifié par réduction par le borohydrure de la cétone correspondante de formule II estérifiée
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
lequel les groupements esters en position 1 et 9 sont différents..
La présence d'un groupement basique dans la partie -ester,
(OR des composés de cette invention permet la formation de sels
<EMI ID=172.1> <EMI ID=173.1>
libre. On peut ensuite transformer la base libre en d'autres sels d'addition d'acide, par des modes opératoires connus.
Il est évidemment pour l'homme de l'art que les sels d'addition
<EMI ID=174.1>
quinoléine. Ces sels sont préparés par des modes opératoires classiques. Les dérivés esters basiques peuvent évidemment former des mono- ou di-sels d'addition d'acide, en raison de leur double fonction basique.
Les propriétés analgésiques des composés de cette invention sont déterminées par des essais utilisant des stimulus nociceptifs thermiques, comme le mode opératoire de tressaillement de la
queue d'une souris, ou des stimulus nociceptifs chimiques, par exemple en mesurant l'aptitude d'un composé à supprimer les convulsions induites par un agent irritant qui est la phênylbenzoquinone, chez les souris. Ces essais et d'autres sont décrits cidessous.
Essais utilisant des stimulus nociceptifs thermiques a) Essai analgésique de la plaque chaude chez la souris
La méthode utilisée est modifiée d'après Woolfe et McDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). On applique un stimulus thermique déterminé sur les pattes des souris sur une plaque d'aluminium d'une épaisseur de 3,2 mm. Une lampe chauffante aux infrarouges, réflectrice, de 250 watts est placée sous la partie inférieure de la plaque d'aluminium. Un régulateur thermique, relié à des thermistors sur la surface de la plaque, programme la lampe de chauffage pour maintenir une température constante de
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
Une demi-heure et deux heures après le traitement par le composé,
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1> <EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
née appliquée à la queue. Chaque souris est placée dans un cylindre métallique étroit, la queue faisant saillie à une extrémité. Ce cylindre est placé de sorte que la queue repose à plat sur une lampe chauffante cachée. Au début de l'essai, on enlève un cache d'aluminium sur la lampe, en laissant le faisceau lumineux traverser la fente et se focaliser sur l'extrémité de la queue. On actionne simultanément un chronomètre. On détermine le temps d'attente pour un tressaillement soudain de la queue. Les souris non traitées réagissent habituellement dans les 3 à 4 secondes après l'exposition à la lampe. Le point final pour la protection est 10 secondes. Chaque souris est testée une demi-heure et
2 heures après traitement par de la morphine et le composé d'essai.
<EMI ID=182.1>
Essai utilisant des stimulus nociceptifs chimiques Suppression des convulsions induites par la phéhylbenzoguinone
On traite préalablement des groupes de 5 souris Carworth Farms CF-1, par voie sous-cutanée ou orale par une solution saline, de la morphine, de la codéine ou par le composé d'essai. Vingt minutes après (si on les traite par voie souscutanée) ou cinquante minutes après (si on les traite par voie orale), on traite chaque groupe par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, agent irritant produisant des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 minutes pour déterminer la présence ou l'absence des convulsions commençant 5 minutes après l'injection de l'agent
<EMI ID=183.1>
le médicament en ce qui concerne le blocage des convulsions.
Les résultats des essais précédents sont enregistrés comme le pourcentage de l'effet possible maximum (% MPE). On compare statistiquement le % MPE de chaque groupe au % MPE du produit de référence et du témoin avant médicament. Le % MPE est calculé comme suit :
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
Dans les tableaux ci-dessous, l'activité analgésique est
<EMI ID=186.1>
donné la moitié de l'effet analgésique possible maximal.
Les composés de la présente invention sont des analgésiques actifs par administration orale et parentérale et sont commodément administrés sous forme de composition. De telles compositions comprennent un support pharmaceutique choisi selon la voie <EMI ID=187.1>
exemple, on peut les administrer sous forme de comprimés, pilules, poudres ou granulés contenant des excipients comme l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc... On peut les administrer en capsules, en mélanges avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut également les administrer sous forme de suspensions, solutions, émulsions, sirops et élixirs destinés à la voie orale, qui peuvent contenir des agents aromatisants et colorants. Pour l'administration par voie orale des agents thérapeutiques de cette invention, des comprimés ou des capsules contenant d'environ 0,01 à environ 100 mg conviennent pour la plupart des applications.
Le médecin traitant déterminera la dose qui conviendra
le mieux au patient particulier, et cette dose variera avec l'âge, le poids et la réaction du patient particulier et la voie d'administration. Cependant, de manière générale, la dose analgésique initiale chez les adultes peut aller de 0,01 à 500 mg/jour, en une seule dose ou en plusieurs doses séparées. Dans la plupart des cas, il n'est pas nécessaire de dépasser 100 mg/jour. L'intervalle de dose orale favori est d'environ 0,01 à environ
300 mg/jour ; la dose préférée est d'environ 0,10 à environ
50 mg/jour. La dose parentérale favorite est d'environ 0,01 à environ 100 mg/jour, l'intervalle préféré va d'environ 0,01 à environ 20 mg/jour.
On a déterminé à l'aide des modes opératoires précédents l'activité analgésique de plusieurs composés de cette invention et de certains composés de la technique antérieure.
Dans les tableaux on utilise les abréviations suivantes :
PBQ = convulsion induite par la phénylbenzoquinone ; TQ tressaillement de la queue ; PC = plaque chaude.
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<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
aptitude ,\1' abaisser la tension sanguine de rats et-de chiens hypertendus conscients à un degré statistiquement significatif quand on les administre par voie orale aux hôtes aux doses susmentionnées.
Leur activité tranquillisante est démontrée par administration par voie orale à des rats à des doses d'environ 0,01 à 50 mg/kg, avec des diminutions subséquentes de l'activité motrice spontanée. La dose quotidienne chez les mammifères est d'environ 0,01 à environ 100 mg.
On pense que l'utilité de ces composés pour le traitement du glaucome est due à leur aptitude à réduire la pression intraoculaire. Leurs effets sur la pression intra-oculaire sont déterminés par des essais sur les chiens. Le médicament d'essai est instillé dans l'oeil d'un chien sous forme d'une solution ou est administré par voie générale à diverses périodes de temps, après quoi on anesthésie l'oeil par instillation de chlorhydrate de tétracalne, 0,5 %, 2 gouttes. Quelques minutes après cette anesthésie locale, on fait des mesures de pression intra-oculaire avec un tonomètre mécanique Schiotz, et après administration de fluorescéine avec un tonomètre à application manuelle Holberg.
Le médicament d'essai est utilisé de façon commode dans une solution comme la suivante: médicament d'essai (1 mg), éthanol
(0,05 ml), Tween 80 (dérivé de polyoxyalkylêne du mono-oléate de
<EMI ID=193.1>
19899, U.S.A.) (50 mg) et une solution saline (pour faire 1 ml), ou dans une solution plus concentrée où les ingrédients sont présents dans les proportions respectives de 10 mg, 0,10 ml, 100 mg et 1 ml. Pour l'utilisation chez l'homme, des concentrations de médicament de 0,01 mg/kg à 10 mg/kg-sont utilisables.-
Leur activité comme agents diurétiques est déterminée par le
<EMI ID=194.1>
qui utilise des rats comme animaux d'essai. L'intervalle de dose pour cette utilisation est la même que celle indiquée précédemment
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
comme indiqué précédemment, pour obtenir la dose quotidienne/ efficace pour une utilité particulière.
Les composés (médicaments) décrits ici peuvent être préparés pour l'administration sous forme solide ou liquide pour l'administration par voie orale ou parentérale. On prépare des capsules contenant des médicaments selon cette invention, c'est-à-dire des composés de formule I ou II, en mélangeant une partie en poids du médicament avec neuf parties d'excipient comme l'amidon ou le lactose puis en introduisant le mélange dans des capsules de gélatine s'emboîtant de sorte que chaque capsule contienne
100 parties du mélange. On prépare des comprimés contenant des composés de formule 1 ou II en mélangeant des mélanges appropriés du médicament et des ingrédients classiques utilisés dans la préparation des comprimés, comme l'amidon, les liants et les lubrifiants, de sorte que chaque comprimé contient de 0,01 à
100 mg de médicament.
Des suspensions et des solutions de ces médicaments, en
<EMI ID=197.1>
groupement hydroxy, sont généralement préparées juste avant utilisation pour éviter les problèmes de stabilité du médicament
<EMI ID=198.1>
exemple précipitation) du médicament au cours de sa conservation. Des compositions appropriées pour une telle utilisation sont généralement des compositions solides sèches que l'on reconstitue pour une administration par injection.
EXEMPLE 1
<EMI ID=199.1>
de 87,2 ml (0,670 mole) d'acétoacétate d'éthyle, de 535 ml et de 3,3 ml d'acide acétique glacial, et l'on recueille-l'eau à l'aide
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
filtre puis on le concentre sous pression réduite, ce qui donne
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1> <EMI ID=206.1>
et de 250 mg d'oxyde de platine. On filtre le mélange réactionnel sur un adjuvant de filtration, on ajoute 50 ml de benzène et on
<EMI ID=207.1>
reprend l'huile dans du chloroforme, on lave successivement la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium
(2 x 50 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium. Puis
on la sèche sur MgS04, on la filtre et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit sous forme d'une huile
(5,1 g).
La répétition du mode opératoire précédent mais en utilisant
168,7 g de 3-(3,5-diméthoxyanilino)-2-buténoate d'éthyle, 320 ml d'acide acétique glacial et 2,15 g d'oxyde de platine donne 160,8 g de produit.
EXEMPLE 2
dl-3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle
A une solution de 370 g (1,45 mole) de chlorhydrate de 3,5diméthoxyaniline, de 4,5 1 de méthanol réactif et de 286,3 g
(2,64 moles) d'acétoacétate d'éthyle dans un ballon à fond rond de
12 litres, à 3 tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on ajoute en une fois 54 g (0,76 mole) de cyanoborohydrure de sodium. Une fois que le reflux a repris (10 mn), on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 20 minutes supplémentaires. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 5,4 g
(0,07 mole) de cyanoborohydrure de sodium supplémentaire et 28,6 g
(0,26 mole) d'acétoacétate d'éthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes. On répète une fois supplémentaire cette dernière opération.
On isole le mélange réactionnel par portions en versant environ
500 ml dans 1 litre d'eau glacée mélangée à 500 ml de chlorure de méthylène, en séparant les couches et en lavant en retour la phase aqueuse avec 100 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. On répète ce processus en utilisant des portions de 500 ml jusqu'à traitement du mélange réactionnel entier.
On réunit les couches de chlorure de méthylène et on les sèche sur MgS04, on les décolore avec du charbon, on les filtre
et on les évapore ce qui donne une huile de couleur jaune.
On distille l'excès d'acétoacétate d'éthyle à une température du bain d'huile de 130[deg.]C et une pression de 1-5 mm, ce qui laisse
376 g (rendement de 72 %) du 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle brut qui est une huile visqueuse de couleur ambre que <EMI ID=208.1>
l'on utilise sans autre purification.
Le composé a les caractéristiques spectracles suivantes :
<EMI ID=209.1>
4,20 (q, 2H, méthylène de l'ester), 3,80-4,00 (m, 2H, -NH et N-CH-CH3), 3,78 (s, 6H, -OCH3), 2,40-2,55 (m, 2H, -CH2COOEt), 1,78
(d, 3H, méthyle) et 1,29 (t, 3H, méthyle).
EXEMPLE 3
dl-3-(3,5-diméthoxyanilino)hexanoate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, la condensation du chlorhydrate de 3,5-diméthoxyaniline et du butyrylacétate
<EMI ID=210.1>
On le transforme en chlorhydrate par addition de chlorure d'hydrogène à une solution de ce composé dans le chlorure de méthylène ; p.f. 127-129,5[deg.]C. La recristallisation dans un mélange 5:1 de cyclohexane et de benzène donne l'échantillon analytique, p.f. 126-128,5[deg.]C.
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
Trouvée :C, 57,89; H, 7,74;
N, 4,40 % m/e - 295 (m+)
<EMI ID=213.1>
2H, NH2+), 6,77 (d, J=2Hz,<3>2H, H en méta), 6,49, 6,45 (d de d,
<EMI ID=214.1>
environ 3,5-4,8 (m, 1H, CH-N), 2,90 (t, 2H, CH2-C=O), environ
<EMI ID=215.1>
-C-CH3) .
EXEMPLE 4
<EMI ID=216.1>
Méthode A -
On ajoute goutte à goutte en 45 mn 71,4 ml (0,75 mole) de chloroformiate'd'éthyle à un mélange de 159,8 g (0,598 mole) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle, de 100 ml de chlorure de méthylène et de 5 ml (1,24 mole) de pyridine à 0[deg.]C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 40 mn après l'addition du chloroformiate d'éthyle puis on le verse dans un mélange de 750 ml de chloroforme et de 500 ml d'eau glacée. On sépare la couche chloroformique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (3 x 500 ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (1 x 300 ml)et une solution saturée <EMI ID=217.1>
aqueuse de chlorure de sodium (1 x 400 ml) puis on la sèche sur MgS04. On la décolore ensuite avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile (215 g). On utilise le produit tel quel.
Méthode B
Sous atmosphère positive d'azote, on agite et on refroidit dans un bain de glace à 0-5[deg.]C un mélange de 376 g (1,4 mole) de 3-(3,5-diméthoxyanilino)butyrate d'éthyle, de 1,4 1 de chlorure
de méthylène et de 388,8 g (2,81 moles) de carbonate de potassium anhydre. On ajoute en une fois 153 g (1,41 mole) de chloroformiate d'éthyle. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en une heure, on ajoute une fois encore 153 g
(1,41 mole) de chloroformiate d'éthyle et on chauffe le mélange
à reflux au bain de vapeur pendant 1 heure. Puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante et on enlève par filtration le carbonate de potassium. On lave successivement le filtrat rouge avec de l'eau (2 x 1000 ml), une saumure (1 x 500 ml),
<EMI ID=218.1>
pression réduite, ce qui donne 439 g de produit brut que l'on utilise sans autre purification.
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
méthylène de l'ester), 3,70 (s, 6H, -OCH3), 2,30-2,60 (m, 2H,
-CH2COOEt), 1,00-1,40 (m, 9H, 3 méthyles).
EXEMPLE 5
<EMI ID=221.1>
Méthode A -
On réunit et on agite à la température ambiante pendant une
<EMI ID=222.1>
aniline)butyrate d'éthyle, 595 ml d'hydroxyde de sodium aqueux
<EMI ID=223.1>
volume d'environ 600 ml sous pression réduite, on dilue le concentré avec de l'eau jusqu'à un volume de 1200 ml et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 750 ml). Puis on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à pH 2 et on l'extrait de nouveau avec de l'acétate d'éthyle (3 x 750 ml). On réunit ces derniers extraits, on les lave avec une saumure, on
<EMI ID=224.1>
ce qui donne le produit cité en titre sous forme d'une huile
(163,5 g, 88,2 %).
<EMI ID=225.1>
On introduit dans un ballon à fond rond à trois tubulures, de 5 litres, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à
<EMI ID=226.1>
ajoute 2 1 d'hydroxyde de sodium IN et l'on chauffe le mélange à reflux sur un bain de vapeur pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur 5 1 d'eau glacée et on l'extrait par portions de
1 1 avec de l'éther diéthylique (500 ml par portion). On refroidit la couche aqueuse en ajoutant environ 1 1 de glace puis en acidi" fiant avec de l'acide chlorhydrique concentré (1,75 ml, 2,1 moles). On l'extrait en portions de 1 1 avec du chlorure de méthylène
(250 ml par portion). On réunit les couches de chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate de magnésium, on les décolore avec du charbon et on les évapore à siccité, ce qui donne une huile jaune visqueuse. La cristallisation dans un mélange 1:2 d'éther et de cyclohexane fournit 224 g (55,3 %) du produit cristallin, p.f. 78-80[deg.]C. Chutilise cette substance sans autre purification dans l'étape suivante.
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
2H, méthylène de l'ester� 3,78 (s, 6H, -OCH3), 2,40-2,60 (m, 2H,
-CH2COOH), 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, méthyle), 10,8 (s large, variable, 1H, COOH).
SM (ion moléculaire)m/e - 311.
Un échantillon analytique obtenu par recristallisation dans
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
N, 4,50 % Trouvée : C, 58,08; H, 6,65;
N, 4,46 % EXEMPLE 6
<EMI ID=231.1>
butyriques
On dissout dans 500 ml de chlorure de méthylène un mélange
<EMI ID=232.1>
(136,6 g, 0,44 mole) et de 1-éphédrine (72,5 g, 0,44 mole). Puis on chasse le chlorure de méthylène sous vide pour obtenir le sel
<EMI ID=233.1> <EMI ID=234.1>
102 g, p.f. 114[deg.]-116[deg.]C. La recristallisation dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit 71,1 g (34 %) du sel de
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
de 1000 ml d'acétate d'éthyle et de 400 ml d'acide chlorhydrique
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1> .-sèche et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile.
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1> <EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
EXEMPLE 7
3-(3,5-diméthoxyanilino)propionate de méthyle
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 3,5diméthoxyaniline (114,9 g, 0,75 mole), d'acrylate de méthyle
(69,73 g, 0,81 mole) et de 2 ml d'acide acétique glacial. On arrête le reflux et on concentre le mélange réactionnel puis on le distille sous vide, ce qui donne 106,8 g (73,9 %) du produit cité en titre, p.e. 174-179[deg.]C (0,7 mm).
<EMI ID=247.1>
3H, COOCH3), 3,41 et 2,59 (deux triplets de 2H, -NCH2CH2C02).
EXEMPLE 8
<EMI ID=249.1>
méthyle
On chauffe à 106-110[deg.]C pendant une nuit un mélange de 1,0 g
<EMI ID=250.1>
méthyle et de 0,1 ml d'acide acétique. On dissout le résidu refroidi dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Puis
<EMI ID=251.1>
résidu brut que l'on chromatographie sur 130 g de gel de silice
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1> <EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
chloroformiate d'éthyle puis à la température ambiante pendant
20 mn supplémentaires, et on le verse ensuite dans un mélange de
75 ml de chlorure de méthylène et de 50 ml d'eau glacée. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (2 x 50 ml), une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (1 x 30 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (1 x 40 ml) et on la sèche sur MgS04. Puis on la décolore avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite jusqu'à une huile
(2,72 g). On utilise le produit tel quel.
EXEMPLE 10
<EMI ID=257.1>
éthoxycarbonyl)anilino]propionate de méthyle, 8,4 ml d'hydroxyde
<EMI ID=258.1>
une nuit sous azote à la température ambiante. Puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à moitié volume, on dilue avec 35 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on extrait avec du chlorure de méthylène
(3 x 50 ml). On lave avec une saumure les extraits réunis, on les sèche sur MgS04 et on les.concentre, ce qui donne le produit sous
<EMI ID=259.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=260.1>
rique puis on refroidit à 0[deg.]C. On le reprend ensuite dans 200 ml d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'eau. On sépare la couche-organique et on extrait la phase aqueuse à nouveau avec du chlorure de méthylène (2 x 100 ml). On lave les extraits réunis.
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1> <EMI ID=263.1>
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 60 ml d'acide acétique glacial, de 60 ml d'acide bromhydrique à 48 % et
<EMI ID=264.1>
4-tétrahydroquinoléine puis on concentre sous vide jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans 50 ml d'eau et on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium IN.
On ajoute 50 ml d'une solution saturée de sel dans l'eau et l'on
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
sous pression réduite jusqu'à une huile. On reprend l'huile dans un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle et l'on charge la solution dans une colonne de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène égal au volume de la colonne puis avec
250 ml d'un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle puis
250 ml d'un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 75 ml. On réunit les fractions 4 à 9 et on les évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux dans un mélange 1:10 d'éthanol et d'hexane. On obtient 1,86 g, p.f. 166[deg.]-169[deg.]C.
Une recristallisation ultérieure élève le point de fusion à
171[deg.]-172,5[deg.]C.
<EMI ID=267.1>
Analyse: Calculée pour C9H903N: C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82%
Trouvée: C, 60,25; H, 4,94; N, 7,55% EXEMPLE 13
<EMI ID=268.1>
quinoléine
On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 4,0 g
<EMI ID=269.1>
butyrique dans 2 ml de chloroforme à 5,0 g d'acide polyphosphorique
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
(2 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis suc
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1> <EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
On effectue la purification par chromatographie sur colonne d'une solution benzénique de 2,5 g du produit, sur 95 g de gel de silice. On élue la colonne avec un volume de benzène égal à la moitié du volume de la colonne, puis par un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 40 ml. On réunit les fractions 9:18 et on les évapore sous vide, ce qui donne 1,55 g du produit que l'on purifie ensuite par recristallisation dans l'éther de pétrole, 1,33 g, p.f. 92,5-94[deg.]C.
La recristallisation de ce produit dans un mélange 1:1 chaud d'acétate d'éthyle et d'hexane fournit un échantillon analytique ; p.f. 94-95[deg.]C.
<EMI ID=278.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=279.1>
Méthode A -
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 240 ml d'acide acétique glacial, de 240 ml d'acide bromhydrique à 48 %
<EMI ID=280.1>
4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine puis on le concentre sous vide jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans 200 ml d'eau et l'on neutralise la solution aqueuse à pH 6-7 avec de l'hydroxyde de sodium IN. On ajoute une solution saturée de sel dans l'eau
(200 ml) et l'on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle (3 x 500 ml). On réunit les extraits, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile
<EMI ID=281.1>
d'acétate d'éthyle et l'on recueille par filtration les cristaux résultants, 3,8 g, p.f. 158[deg.]-165[deg.]C. La trituration des cristaux dans de l'acétate d'éthyle donne 1,65 g de produit, p.f. 165-168[deg.]C.
Du matériau supplémentaire se sépare des liqueurs mères
par repos (2,9 g, p.f. 168-17C[deg.]C). La chromatographie du filtrat sur.colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 1:1 de benzène et d'éther donne 4,6 g supplémentaires de produit, p.f. 167-169[deg.]C.
On.obtient une purification plus poussée en recristallisant
le produit dans l'acétate d'éthyle ; p.f. 173-174[deg.]C.
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
Méthode B -
On chauffe dans un bain d'huile à 110[deg.]C pendant 2 heures un
<EMI ID=285.1>
éthoxycarbonyl) anilino] butyrique, de 500 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de 300 ml d'acide acétique glacial. Puis on élève la température du bain d'huile à 145[deg.]C et l'on poursuit le chauffage pendant 2 heures supplémentaires. Pendant cette dernière période de chauffage, un mélange azéotrope distille (point d'ébulltion
<EMI ID=286.1>
rouge foncé se refroidir jusqu'à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau et de la glace (3 litres) et de l'éther
(2 litres), on sépare les couches et on lave la solution aqueuse avec de l'éther (2 x 1000 ml). On réunit les couches éthérées et on les lave successivement avec de l'eau (2 x 1000 ml), une saumure (1 x 500 ml), une solution saturée de NaHC03 (4 x 250 ml) et une saumure (1 x 500 ml) puis on les sèche (MgSO.) . La décoloration avec du charbon et l'évaporation de l'éther fournissent une mousse jaune que l'on recristallise dans environ 300 ml de chlorure de méthylène, ce qui donne 31,3 g (50,4 %) de 5,7-
<EMI ID=287.1>
peut isoler davantage de produit à partir de la liqueur mère par chromatographie sur gel de silice.
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
Trouvée : C, 62,01; H, 5,85; N, 7,02%
<EMI ID=292.1>
graphie sur colonne en utilisant du gel de silice et un mélange 5:1 de benzène et d'éther comme éluant.
m/e - 309 (ni )
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1> <EMI ID=295.1>
de méthylène).
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1>
3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 167-168[deg.]C.
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
hydroquinoléine ; p.f. 166[deg.]-168[deg.]C.
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
Trouvée : C, 61,82; H, 5,83; N, 7,22% EXEMPLE 15
<EMI ID=306.1>
On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 230 g
(1,5 mole) de 3,5-diméthoxyaniline, de 150 (1,5 mole) de crotonate de méthyle et de 90 g (1,5 mole) d'acide acétique glacial. On ajoute 90 g supplémentaires d'acide acétique glacial et l'on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. On ajoute 1000 ml d'une solution à 48 % d'acide bromhydrique et 850 ml d'acide acétique glacial au mélange réactionnel que l'on chauffe à reflux pendant 4 h 1/2. On isole le produit cité en titre et on le purifie selon le mode opératoire de l'Exemple 12. On obtient 36 g, p.f. 166-170[deg.]C.
EXEMPLE 16
<EMI ID=307.1>
On chauffe à l85-200[deg.]C pendant 45 minutes un mélange de 4,6 g
(0,03 mole) de 3,5-diméthoxyaniline, de 2,54 g (0,03 mole) d'acide protonique et de 3,0 g (1,26 mole) de chlorhydrate de pyridine. On met le mélange réactionnel refroidi en suspension dans 500 ml <EMI ID=308.1>
résultant pendant 10 minutes. On sépare la couche organique, on
<EMI ID=309.1>
jaune.
On chauffe un mélange de 110 ml d'acide acétique glacial, de
110 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de l'huile jaune pendant
1 heure puis on le concentre sous vide jusqu'à une huile foncée. On dissout l'huile dans de l'eau et l'on neutralise la solution
<EMI ID=310.1>
solution saturée de sel dans l'eau et on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée (2,8 g). Une chromatographie sur colonne de gel de silice du résidu brut en utilisant un mélange 4:1 de benzène et d'éther comme éluant donne 510 mg supplémentaires de produit, p.f. 168-170[deg.]C.
On obtient une purification supplémentaire en recristallisant le produit dans l'acétate d'éthyle, p.f. 173-174[deg.]C.
<EMI ID=311.1>
Trouvée : C, 62,00; H, 5,83; N, 7,14% m/e - 193 (m+), 178 (m+-méthyle, pic de base).
D'une manière similaire, l'acide 3,3-diméthylacrylique et la 3,5-diméthoxyaniline donnent après purification par chromatographie sur gel de silice (mélange 1:1 de benzène et d'éther comme éluant), la 5,7-dihydroxy-2,2-diméthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile jaune.
Analyse (SM)
Pic parent (m+)
<EMI ID=312.1>
Trouvée : 207,0895
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
Trouvée : 192,0655
De même, l'acide styrylacétique et la 3,5-diméthoxyaniline
<EMI ID=315.1>
3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile après purification en utilisant un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant.
m/e = 269 (m+) et 178 (m+-benzyl, pic de base)
RMN (CDC13) S (ppm) : 8,76 (s, 1H, 5-OH), 7,18-7,6 (m, 5H,
<EMI ID=316.1> <EMI ID=317.1>
quinoléine
On ajoute 325 mg (52 mmoles) de pastilles d'hydroxyde de potassium à une solution de 1,0 g (52 mmoles) de d,1-5,7-dihydroxy-
<EMI ID=318.1>
160 mg d'hydroxyde de potassium supplémentaires puis 500 mg de
<EMI ID=319.1>
taires l'addition de l'hydroxyde de potassium et du d,l-2-bromoheptane, en utilisant à chaque fois 80 ml d'hydroxyde de potassium et 250 mg de d,l-2-bromoheptane. On agite le mélange réactionnel 10 minutes supplémentaires puis on le refroidit. On ajoute 50 ml de chloroforme et 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux
<EMI ID=320.1>
couches. On répète l'extraction au chloroforme, on réunit les extraits, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile foncée. On chromatographie l'huile sur
120 g de .gel de silice en utilisant du benzène comme solvant. On recueille des fractions de 30 ml chaque. On combine les fractions
12-18 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile jaune claire (850 mg) qui cristallise au repos. On sépare par filtration le produit désiré et on le recristallise dans de
<EMI ID=321.1>
On répète le mode opératoire précédent sur une échelle
20 fois plus importante mais en utilisant comme solvant chromatographique un mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 750 ml chaque. La combinaison des fractions 2-6 fournit 32 g d'une huile qui.cristallise partiellement dans l'hexane par repos et refroidissement en donnant 18,2 g
<EMI ID=322.1> <EMI ID=323.1>
et 5,7 (d, 2H, J = 2Hz, aromatiques), 4,6 (s large, 1H, -NH), 4,1-4,6 (m, 1H, -0-CH-), 3,3 (t, 2H, J = 7Hz, -CH2-), 2,6 (t, 2H, J = 7Hz, -CH2-), 2,0-0,7 (m, protons restants).
EXEMPLE 18
<EMI ID=324.1>
tétrahydroquinoléine
On refroidit dans un bain de glace et d'eau un mélange de
16,4 g (5 mmoles) de 5-phényl-2-(R,S)-pentanol, de 28 ml (200mmoles) de triéthylamine et de 80 ml de tétrahydrofurane sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 8,5 ml (110 mmoles) de
chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de tétrahydrofurane sec
à une vitesse telle que la température reste essentiellement constante. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante puis on le filtre pour enlever le chorhydrate de triéthylamine. On lave le gâteau de filtration avec du tétrahydrofuranne sec et l'on évapore le liquide de lavage et le filtrat réunis,sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans 100 ml de chloroforme et on lave la solution à l'eau (2 x 100 ml) puis avec une saumure
saturée (1 x 20 ml). L'évaporation du solvant fournit 21,7 g
<EMI ID=325.1>
dans l'étape suivante sans autre purification.
On chauffe à 80-82[deg.]C dans un bain d'huile pendant 1 h 3/4 un
<EMI ID=326.1>
puis on le verse dans 300 ml de glace et d'eau. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et on lave les extraits réunis successivement avec de l'eau (3 x 50 ml)
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
<EMI ID=329.1>
pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, 612 ml de N,Ndiméthylformamide, 174,8 g (1,265 mole) de carbonate de potassium
<EMI ID=330.1>
On refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur 4 1 d'eau glacée et on extrait la solution aqueuse dans de l'acétate d'éthyle (2 x 4 1). On lave l'extrait réuni avec de l'eau (4 x 2 1) une saumure (1 x 2 1) et on le sèche sur MgS04' L'évaporation fournit 196 g du produit cité'en titre. On l'utilise sans autre purification.
<EMI ID=331.1>
aromatiques), 5,80 (d, J=3<3>Hz, 1H, H en mêla), 5,58 (d, J=3 Hz, 1H, H en méta), 1,25 (d, 6H, CH3-CH-N et CH3-CH-O-), 1,41-4,81 (m,
11H, protons restants).
EXEMPLE 19
<EMI ID=332.1>
quinoléine
La répétition du mode opératoire de l'Exemple 18 mais en
<EMI ID=333.1>
rendement de 74 %.
m/e - 325 (m+)
<EMI ID=334.1>
Trouvée : C, 73,69; H, 7,15; N, 4,08%
<EMI ID=335.1>
7,3 (s, 5H, aromatiques), 5,8 (d, 1H, aromatique, J = 2Hz), 5,6
(d, 1H, aromatique, J = 2Hz), 4,7-4,1 (m, 2H, NH et 0-CH), 3,5 (t, 2H, CH2' J = 7Hz), 3,1-2,1 (m, 4H, 2-CH2-), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH2), ; 1,3 (d, 3H, -CH-CH3' J = 6Hz).
<EMI ID=336.1>
2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec 35,2 g (0,154 mole)
<EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
dans un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane donne l'échan-
<EMI ID=339.1> <EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
1H, H en méta), 4,36 (s large, 1H, NH), 3,33-4,08 (m, 3H, -O-CH2,
-CH-N), 2,29-2,83 (m, 4H, -CH2-C=O, C6H5-CH2), 1,51-1,92 (m, 4H,
-[CH2]2 )' 1,<2>3 (d, 3H, CH3-) .
De la même manière, l'alkylation de la d-5,7-dihydroxy-4-oxo1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec le méthanesulfonate de d-2-octyle fournit la d-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-(R)-octyloxy)-4-oxo-1,2,3,4tétrahydroquinoléine, p.f. 64[deg.]-68[deg.]C.
<EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolé�ne dans 1140 g (14,6 moles) de formiate d'éthyle à 72 g d'hydrure de sodium (3,0 moles), obtenus en lavant 140 g d'une solution à 50 % d'hydrure de sodium avec
3 fois 500 ml d'hexane, en agitant bien. Après environ 1 h 1/2 quand on a ajouté les 2/3 de la solution de formiate d'éthyle, on arrête l'addition pour laisser se résorber la mousse importante
qui s'est formée. On ajoute 600 ml d'éther diéthylique et l'on agite le mélange pendant 15 minutes avant d'ajouter le reste de
la solution de formiate d'éthyle. Quand l'addition est terminée, on ajoute 600 ml d'éther diéthyliqùe, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes supplémentaires puis on le verse sur 2 1 d'eau glacée. On acidifie à pH 1 avec HCl à 10 % et l'on sépare la phase que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 2 1). On lave les solutions organiques réunies successivement avec de l'eau (2 x 2 1), une saumure (1 x 1 1) et on les sèche sur MgS04. La concentration donne 231 g d'une huile brun rouge que l'on utilise sans autre
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1>
<EMI ID=347.1> <EMI ID=348.1>
propyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine. On l'utilise dans les exemples suivants telle quelle.
EXEMPLE 21
<EMI ID=349.1>
A 18,2 g (0,38 mole) d'hydrure de sodium obtenus en lavant avec du pentane une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale, on ajoute goutte à goutte, en 1/2 heure, une solution de 11,1 g (0,038 mole) de d,l-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-
<EMI ID=350.1>
(1,48 mole) de formiate d'éthyle. Il se produit une réaction exothermique avec un dégagement vigoureux d'hydrogène et formation d'un précipité jaune. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute 150 ml d'éther puis on chauffe le mélange résultant à reflux et on agite pendant 3 heures. On refroidit ensuite à 0[deg.]C
<EMI ID=351.1>
On sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther (2 x 150 ml). On réunit les extraits éthérés, on les lave successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml) et une saumure (1 x 150 ml) puis on les sèche sur MgS04. La concentration de l'extrait séché fournit une mousse orange (10,8 g). On obtient 2,3 g supplémentaires en acidifiant les solutions de lavage au bicarbonate de sodium avec de l'acide chlorhydrique concentré puis en extrayant la solution acide avec de l'éther (2 x 100 ml). La concentration des extraits éthérés réunis, après séchage, donne 2,3 g de produit (au total 13,1 g). On utilise le produit tel quel.
<EMI ID=352.1>
que), 8,8-11,9 (m, 1H, variable, =COH), 8,73 (s, 1H, N-CHO), 7,41
(s, 1H, =CH), 6,32 (s, 2H,aromatiques), 5,52 (q, 1H, -CH-N), 4,18-
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
large, 1H, ArOH), 8,8-11,6 (variable, 1H, =COH), 8,64 (s, 1H, -CHO), <EMI ID=355.1>
6,17 (deux doublets de 1H, J = 2Hz, méta), 5,42 (q large, 1H,
<EMI ID=356.1>
(m, 4H, -(CH2)2-)' 1,29 (doublets se chevauchant, 6H, CH3-C-N et CH3-C-O).
<EMI ID=357.1>
7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile.
<EMI ID=358.1>
<EMI ID=359.1>
<EMI ID=360.1>
ques), 4,5 (s large, 2H, -CH2-), 4,2-4,8 (m, -O-CH2-), 2,0-0,7
(protons restants).
<EMI ID=361.1>
oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en d,l-l-formyl-5-hydroxy-3hydroxyméthylène-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine..
<EMI ID=362.1>
<EMI ID=363.1>
8,5 (s, 1H, CHO), 7,2 (m, 6H, aromatiques et =CH-), 6,2 (m, 2H, aromatiques), 4,5 (s, 2H, -CH2-), 4,4 (m, 1H, -CH-CH3) , 2,6 (bt, 2H, -CH2-), 1,7 (m, 5H, protons restants), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6Hz).
<EMI ID=364.1>
quinoléine, p.f. 132[deg.]-135[deg.]C (dans l'hexane). La recristallisation dans le méthanol chaud donne l'échantillon analytique, p.f. 131[deg.]-
132[deg.]C.
<EMI ID=365.1>
Trouvée : C, 69,25 ; H, 5,88 ; N, 3,88 %
<EMI ID=366.1>
<EMI ID=367.1>
<EMI ID=368.1>
<EMI ID=369.1>
<EMI ID=370.1>
2,02 (m, 4H, - CH2 2-), 1,27 (d, 3H, CH3).
<EMI ID=371.1>
ne (229 g, environ 0,58 mole) dans 880 ml de méthanol sous atmosphère d'azote, on ajoute 27,2 ml de triéthylamine en agitant. Puis on ajoute 97,0 ml de méthylvinylcétone et l'on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante.
La réaction est terminée à ce moment et comprend un mélange
<EMI ID=372.1>
méthyl-7-(5-phényl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4tétrahydroquinoléine. Les étapes suivantes sont nécessaires pour transformer le composé diformylé en composé désiré cité en titre.
On dilue le mélange réactionnel avec 6 1 d'éther puis on le lave successivement avec du carbonate de sodium aqueux à 10 %
(4 x 1700 ml), une saumure (1 x 2 1) puis on le sèche sur MgS04. La concentration de la solution fournit 238 g d'une huile brun rouge. On dissout l'huile dans 1920 ml de méthanol et on refroidit la solution à 0[deg.]C. On ajoute 21,2 g de carbonate de potassium,
on agite le mélange pendant 3 heures à 0[deg.]C puis on le traite par
18,7 g d'acide acétique. On chasse le méthanol sous pression réduite et on agite l'huile résultante avec 2 1 d'eau et 2 1 d'acétate d'éthyle pendant 10 minutes. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (1 x 2 1) et on lave les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec de l'eau (2 x 2 1), une saumure (1 x 2 1) et on les sèche sur MgS04' La concentration sous pression réduite et la chromatographie du concentré sur gel de silice (1,8 kg) donne 159 g du produit cité en titre.
<EMI ID=373.1>
<EMI ID=374.1>
1H, -CHO), 7,22 (s, 5H, aromatiques), 6,22 (s large, 2H, H en méta), 2,12, 2,07 (s, 3H, -CH3-CO-), 1,31 (d, 3H, -CH3-C-O-), et 1,575,23 (m, 13H, protons restants).
Le traitement similaire de 35 g (0,09 mole) de d,l-l-formyl-
<EMI ID=375.1>
1,2,3,4-tétrahydroquinoléine donne 22,7 g (60 %) de d,l-l-formyl5-hydroxy-2-méthyl-7-(4-phénylbutyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 101-103[deg.]C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, p.f. 104-105[deg.]C.
<EMI ID=376.1>
large, 1H, -CHO), 7,<2>9 (s,<3>5H, C6H5), 6,25 (s large, 2H, H en
<EMI ID=377.1>
<EMI ID=378.1>
CH3).
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine que l'on utilise telle quelle.
EXEMPLE 23
<EMI ID=381.1>
butyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine et d,l-l,3-diformyl-5-hydroxy2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine
A une solution de 13,1 g (37,7 mmoles) de d,l-5-hydroxy-3-
<EMI ID=382.1>
hydroquinoléine dans 56 ml de méthanol et 5,52 mg (68 mmoles) de méthylvinylcétone, on ajoute 1,3 ml (9,3 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 18 heures sous atmosphère d'azote à la température ambiante puis on le dilue avec 550 ml d'éther. On lave la solution avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium (4 x 60 ml), puis avec une saumure (1 x 100 ml) et on la sèche sur MgS04' L'élimination de l'éther par évaporation donne une huile foncée (16 g). On dissout l'huile dans un volume minimum de benzène et l'on charge la solution sur une colonne de
500 g de gel de silice. Puis on élue la colonne avec un volume de benzène égal au volume de la colonne.
On utilise alors comme solvant d'élution un mélange de benzène à 15 % d'éther et l'on recueille des fractions de 100 ml quand la première bande colorée commence à éluer de la colonne.On réunit les fractions 5 à 13 et
<EMI ID=383.1>
diformyl-5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)1,2-3,4-tétrahydroquinoléine sous forme d'une huile jaune (8,7 g).
On élue ensuite la colonne avec un mélange de 15 % d'éther et de benzène. On réunit les fractions 19 à 37 et on les concentre <EMI ID=384.1>
sous forme d'une huile (4,6 g). On obtient du produit monoformylé supplémentaire de la manière suivante :
On agite 1 g du produit diformylé avec 200 mg de carbonate de potassium dans 25 ml de méthanol pendant 2 heures à 0[deg.]C. Puis on évapore le solvant sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'éther et on filtre. On concentre le filtrat et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau. On sépare la couche organique, on. acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique a 10 % et on l'extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saline puis on
<EMI ID=385.1>
obtenir du produit monoformylé supplémentaire.
Le dérivé monoformylé a le spectre RMN suivant :
<EMI ID=386.1>
8,87 (S, 1H, N-CHO), 6,12 �S, 2H, Aromatiques), 4,78-5,50 (M, 1H, N-CH), 4,11-4,72 (M, 1H, -O-CH), 2,21 (S, 3H, CH3-C-C(=O), 0,633,12 (M, 22H, autres hydrogènes).
De même, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés :
<EMI ID=387.1>
1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, qui est une huile,
<EMI ID=388.1>
(S, 1H, N-CHO), 6,1 (S, 2H, aromatiques), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH),
<EMI ID=389.1>
<EMI ID=390.1>
On agite et on chauffe à reflux pendant 1 nuit sous atmosphère d'azote une solution de 174 g(0,398 mole) de d,l-l-formyl-
<EMI ID=391.1> 2N et 5,9 litres de méthanol. A la solution refroidie, on ajoute
708 g d'acide acétique goutte à goutte en agitant, en 15 minutes.
On concentre la solution résultante dans un évaporateur rotatif
(sous vide, trompe à eau) jusqu'à un semi-solide que l'on filtre et qu'on lave d'abord avec de l'eau pour enlever l'acétate de potassium puis avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que le goudron noir soit éliminé. On obtient 68 g (44 %) de solides jaunes, p.f.
188-190[deg.]C. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle chaud fournit le produit pur, p.f. 194-195[deg.]C.
<EMI ID=392.1>
<EMI ID=393.1>
Trouvée : C, 76,43; H, 7,48; N, 3,58 %
<EMI ID=394.1>
0,3 ml de CD3S(0)CD3) (ppm): 7,21 (s, 5H; aromatiques), 5,80 (s, 2H, H en méta), 1,20 (d, 6H, CH3-CHO et CH -CH-N).
A partir des liqueurs mères*, on obtient par évaporation une petite quantité du dérivé méthylé axial correspondant. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en
<EMI ID=395.1>
L'évaporation de l'éluat et la recristallisation du résidu dans un mélange 1:1 d'éther et d'hexane fournit une substance pure au point de vue analytique, p.f. 225[deg.]-228[deg.]C.
Son Rf par chromatographie sur couche mince de gel de silice
<EMI ID=396.1>
<EMI ID=397.1>
<EMI ID=398.1>
<EMI ID=399.1>
<EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1> <EMI ID=402.1>
one, p.f. 222-224[deg.]C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, p.f. 224[deg.]-225[deg.]C.
<EMI ID=403.1>
Trouvée : C, 76,03; H, 7,08; N, 3,68 %
<EMI ID=404.1>
<EMI ID=405.1>
<EMI ID=406.1>
L'évaporation de la liqueur mère donne 2,8 g (p.f. 185-195[deg.]C) de produit dont la RMN montre qu'il est un mélange du dérivé
<EMI ID=407.1>
one.
<EMI ID=408.1>
<EMI ID=409.1>
<EMI ID=410.1>
5-hydroxy-2-méthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4tétrahydroquinoléine dans 150 ml de méthanol par 150 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium méthanolique 2N. On agite ce mélange pendant une heure à la température ambiante puis on le chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On laisse le mélange rouge foncé se refroidir jusqu'à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique et on concentre sous pression à environ 100 ml. On dilue le concentré avec 400 ml d'eau et l'on sépare le solide rouge brun par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche (environ 6 g). On la triture d'abord dans l'éther puis dans le méthanol, on le filtre et on le sèche
(1,96 g) ; p.f. 223-229[deg.]C. La recristallisation dans le méthanol chaud fournit des cristaux fondant à 235-237[deg.]C.
<EMI ID=411.1>
Trouvée : C, 73,22; H, 8,30; N, 4,11% On recueille du matériau supplémentaire en évaporant toutes les liqueurs mères et en extrayant au chloroforme la solution aqueuse à partir de laquelle le produit brut rouge brun a été., obtenu et en:évaporant ensuite l'extrait. On purifie les résidus
<EMI ID=412.1>
<EMI ID=413.1>
<EMI ID=414.1>
le chloroforme).
<EMI ID=415.1>
Analyse: Calculée pour C24H2703N: C, 76,36; H, 7,21; N, 3,71%
Trouvée' : C, 76,38; H, 7,21; N, 3,85%
<EMI ID=416.1>
quinoléin-9(8H)-one; p.f. 208[deg.]-209[deg.]C.
<EMI ID=417.1>
Analyse: Calculée pour C20H2703N: C,72,92; H, 8,26; N, 4,25%
Trouvée : C,72,92; H, 8,31; N, 4,42%
<EMI ID=418.1>
Analyse: Calculée pour C27H3303N: C, 77,29; H, 7,93; N, 3,34%
Trouvée : C, 76,97; H, 7,98; N, 3,41%
<EMI ID=419.1>
<EMI ID=420.1>
<EMI ID=421.1>
Trouvée : C, 76,32; H, 7,36; N, 3,33%
<EMI ID=422.1>
méthylbenzo[c]quinoléin-9(8H)-one; p.f. 172[deg.]-174[deg.]C.
<EMI ID=423.1>
<EMI ID=424.1>
<EMI ID=425.1>
Trouvée : C, 76,40; H, 7,39; N, 3,51% EXEMPLE 26
<EMI ID=426.1>
On ajoute goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule
<EMI ID=427.1>
20 ml de tétrahydrofuranne, à une solution rapidement agitée de
<EMI ID=428.1>
travers des pastilles d'hydroxyde de potassium}. On rince l'ampoule
<EMI ID=429.1>
<EMI ID=430.1>
<EMI ID=431.1>
pour éliminer la couleur bleue. On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer et on reprend le résidu dans .100 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml).
<EMI ID=432.1>
MgS04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'1 un semisolide brun (1,35 g). La trituration du semi-solide dans un mélange 1:1 de pentane et d'éther donne un solide brun clair (0,884 g) ; p.f. 130-138[deg.]C.
<EMI ID=433.1>
de lithium, 140 ml d'ammoniac liquide et 45 ml de tétrahydrofuranne. On dissout dans du benzène le résidu (2,1 g) restant après évaporation de l'ammoniac et on l'introduit sur une colonne chromatographique (3,8 x 61 cm) contenant 250 g de gel de silice.
On élue la colonne avec un volume de benzène dégazé égal au volume de la colonne puis avec 1700 ml d'un mélange 9:1 de benzène dégazé et d'éther. Une élution continue (1100 ml) donne un éluat rouge brillant que l'on concentre à 580 mg d'un solide pourpre brillant sous pression réduite que l'on triture dans un mélange 1:1 de benzène
<EMI ID=434.1>
conserve sous azote et à l'obscurité. Les solides isolés sont des
<EMI ID=435.1>
m/e - 345 (m+)
<EMI ID=436.1>
CDC13
large, OH), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J = 2Hz, 2H au total, hydrogènes aromatiques du mélange cis/trans), 0,90 (t, 3H, CH- terminal), 1,12-4,43 (m, H restants).
EXEMPLE 27
<EMI ID=437.1>
acétique sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant une heure et demie à la température ambiante puis on le verse sur
50 ml de glace. On extrait avec de l'éther (3 x 50 ml) la gomme
qui se sépare et on lave les extraits réunis d'abord avec de l'eau
(4 x 50 ml) puis avec une saumure (1 x 60 ml). On sèche l'extrait sur MgS04 puis on l'évapore sous pression réduite jusqu'à une
huile rouge (250 mg),
On dissout l'huile dans un minimumd'éther chaud et on la charge sur une colonne de 45 g de gel de silice, garnie et éluée avec un mélange 3:1 de pentane et d'éther. On élue la colonne avec 200 Ml d'un mélange 3:1 de pentane et d'éther. On poursuit l'élution et
on recueille les fractions de 10 ml. On réunit les fractions 22-32
et on les concentre jusqu'à une mousse (113,5 mg) qui cristallise
<EMI ID=438.1> <EMI ID=439.1>
une mousse (89,7 mg) que l'on recristallise dans l'éther de pétrole sous forme de cristaux blancs ; pf 78-82[deg.]C.
Les produits sont les composants monoacétylés isomères.
EXEMPLE 28
<EMI ID=440.1>
benzo[c]quinoléine-9(8H)-one
On répète le mode opératoire de l'exemple 26 mais en utilisant le double des quantités de réactifs. On acyle ensuite directement le produit (2,22 g) selon le mode opératoire de l'exemple 34, ce qui donne 2,35 g du produit acétylé. On triture ce produit dans un mélange 3:1 de pentane et d'éther jusqu'à obtention d'un solide jaune brun (905 mg) qui, une fois recristallisé dans l'éthanol, donne 404 mg de cristaux jaune brun clair ; pf 112-113,5[deg.]C.
On réunit et on concentre les liqueurs mères à partir desquelles on a séparé chacun des solides précédents. On dissout le résidu dans un minimum d'un mélange 1:1:1 de benzène, d'éther, et de chlorure de méthylène et on l'introduit dans une colonne de 275 g de gel de silice (garnie et éluée avec un mélange de 3:1 d'éther de pétrole et d'éther). On élue d'abord la colonne avec 2 1 d'un mélange 3:1 d'éther de pétrole et d'éther, puis avec 1,5 1 d'un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'éther, puis avec 2 1 d'un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'éther. On réunit les fractions 2-11 (50 ml chacune) de l'éluat provenant du système de solvants
<EMI ID=441.1>
(496 mg). La cristallisation dans l'éther de pétrole fournit des cristaux blancs, pf 100-113[deg.]C (410 mg). La recristallisation dans
<EMI ID=442.1>
9(8H)-one fondant à 111-112[deg.]C.
<EMI ID=443.1>
Analyse calculée pour C 23 H 34 N : C, 71,29 ; H, 8,58 ; N, 3,61%
<EMI ID=444.1>
<EMI ID=445.1>
et on les concentre, ce qui donne 273 mg et 208 mg respectivement du produit acétylé. La cristallisation du résidu des fractions 19-27 dans l'éther de pétrole donne 119 mg de cristaux blancs, pf 84-88[deg.]C. La recristallisation dans un mélange 1:10 d'acétate d'éthyle et
<EMI ID=446.1>
<EMI ID=447.1>
<EMI ID=448.1>
trouvée : C, 71,05 ; H, 8,48 N, 3,56% De même , on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés :
<EMI ID=449.1>
m/e - 435 m )
Analyse calculée pour C27H3304N : C, 74,45 ; H, 7,64 ; N, 3,22%
trouvée ; C, 74,43 ; H, 7,73 ; N, 3,28%
<EMI ID=450.1>
79-80[deg.]C.
m/e - 463 (m )
<EMI ID=451.1>
sous forme du chlorhydrate.
<EMI ID=452.1>
<EMI ID=453.1>
sous forme du chlorhvdrate.
<EMI ID=454.1>
m/e - 435 (m ) N, 2,97 %
<EMI ID=455.1>
<EMI ID=456.1>
trouvée : C, 69,24 ; H, 7,30 , /
<EMI ID=457.1>
sous forme du chlorhydrate.
<EMI ID=458.1>
<EMI ID=459.1>
forme du chlorhydrate.
<EMI ID=460.1>
<EMI ID=461.1>
92[deg.]-96[deg.]C sous forme du chlorhydrate.
<EMI ID=462.1>
<EMI ID=463.1>
On condense directement 1150 ml d'ammoniac .sous atmosphère
<EMI ID=464.1> <EMI ID=465.1>
avec de l'eau et on lave les phases organiques réunies successivement avec de l'eau (quatre fois 1 litre) une solution saturée
de bicarbonate de sodium (1x1 1) , une solution saline (1 x 1 1);
on les sèche sur MgS04 et on les concentre jusqu'à une huile brun clair (environ 27 g). On chromatographie le résidu sur 1,8 g de
gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution du benzènel5/ acétate d'éthyle. On recueille des fractions d'un litre.
Après élution des impuretés non polaires, on réunit les
fractions 16-20 et on les évapore jusqu'à un résidu qu'on cristallise dans un mélange d'éther-et d'éther de pétrole, ce qui donne 5,6 g
(23,4%) de l'isomère trans du produit cité en titre. On réunit les fractions 21-27 et l'on obtient 7,6 g (rendement 31,8%) d'un
mélange des isomères trans et cis, et on réunit les fractions 28-32
ce qui donne 2,5 g (10,4%) de l'isomère cis du produit cité en
titre.
L'isomère trans présente les caractéristiques suivantes :
<EMI ID=466.1>
<EMI ID=467.1>
<EMI ID=468.1>
<EMI ID=469.1>
<EMI ID=470.1>
L'isomère cis a les caractéristiques suivantes :
<EMI ID=471.1>
<EMI ID=472.1>
<EMI ID=473.1> <EMI ID=474.1>
un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et de persane.
<EMI ID=475.1>
trouvée : C, 74,00 ; H, 7,47 ; N, 3,22%
<EMI ID=476.1>
Une purification plus poussée des dernières colonnes par chromatographie supplémentaire sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 1:1 de cyclohexane et d'éther,
<EMI ID=477.1>
95-96[deg.]C, après recristallisation dans un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane.
<EMI ID=478.1>
analyse calculée pour C26H3104N C, 74,08 ; H, 7,41 ; N, 3,32%
trouvée : C, 73,95 ; H, 7,51 ; N, 3,31%
EXEMPLE 31
<EMI ID=479.1>
quinoléine-9(8H)-one
On ajoute goutte à goutte une solution de 9,0 g de d,l-5,6,6a,
<EMI ID=480.1>
dans 100 ml de tétrahydrofuranne, à une solution rapidement agitée de 0,1 g de lithium dans 750 ml d'ammoniac liquide. On ajoute par portions 0,1 g supplémentaire de lithium pendant l'addition,
<EMI ID=481.1>
<EMI ID=482.1>
de chlorure d'ammonium. On laisse l'excès d'ammoniac s'évaporer
et on reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse deux
<EMI ID=483.1>
extraits réunis, avec une saumurer on les sèche sur MgSO et on les évapore, ce qui donne 8,45 g du produit brut sous forme d'un solide
<EMI ID=484.1> <EMI ID=485.1>
<EMI ID=486.1>
foncée qu'on chromatographie sur une colonne de 450 g de gel de silice. On élue la colonne successivement avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane, un mélange 2:1 d'éther et d'hexane, et
de l'éther. On recueille les fractions de 18 ml chacune. On réunit les fractions 176-224 et on les concentre jusqu'à une huile qu'on cristallise dans l'hexane, ce qui donne 3,24 g (32%) de l'isomère trans du composé cité en titre, sous forme de cristaux jaune clair, pf 65,5[deg.]-68[deg.]C.
<EMI ID=487.1>
<EMI ID=488.1>
On réunit les fractions 246-290 et on les concentre, ce qui donne 0,55 g (5%) de l'isomère cis brut du composé cité en titre sous forme d'une huile. On le purifie ensuite par chromatographie sur colonne comme décrit précédemment, pour obtenir l'isomère cis pure sous forme d'une huile.
<EMI ID=489.1>
<EMI ID=490.1>
<EMI ID=491.1>
<EMI ID=492.1>
trouvée : C, 70,90 H, 8,54 ; N, 3,79% On réunit les fractions 225-245 et on les évapore, ce qui donne 2,69 g (26%) d'un mélange des isomères cis et trans que l'on sépare par le mode opératoire décrit précédemment.
On prépare de manière similaire les composés suivants à partir
<EMI ID=493.1>
<EMI ID=494.1>
<EMI ID=495.1>
trouvée : C, 74,16 ; H, 7,59 ; N, 3,20%
<EMI ID=496.1>
<EMI ID=497.1>
<EMI ID=498.1> * * 9 iaie 0ç-
<EMI ID=499.1>
on transforme les produits isomères en leurs chlorhydrates comme décrit dans le mode opératoire général de formation de sels. Les caractéristiques des sels sont données ci-dessous :
<EMI ID=500.1>
(a) chromatographie sur couche mince dans benzène: éther 1:1
(b) calculée pour C27H3304N.CH1 : C, 68,71 ; H, 7,26 ; N, 2,96
EXEMPLE 32
<EMI ID=501.1>
benzo[c]quinoléine-9(8H)-one dans 10 ml d'éthanol à 0[deg.]C, on ajoute
40 mg de borohydrure de sodium. Après une demi-heure, on Verse le mélange réactionnel dans un mélange de 50 ml d'acide acétique à 5% et de 75 ml d'éther à la température de la glace. Après séparation de la couche éthérée, on extrait de nouveau la phase aqueuse avec
de l'éther (2 x 50 ml). On lave les extraits éthérés réunis successivement avec de l'eau (2 x 50 ml), du bicarbonate de sodium saturé
(1 x 50 ml), une saumure (1 x 75 ml), on les sèche sur MgS04, on
les filtre et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne
156 mg d'une mousse blanche contenant un mélange de l'alcool
axial (faible quantité) et de l'alcool équatorial (quantité prépon-
<EMI ID=502.1>
<EMI ID=503.1>
IR (CHCl3à 5,72,� (carbonyle de l'ester)
<EMI ID=504.1>
à 2,28 ppm pour le méthyle de l'acétate.
On sépare les isomères principal et mineur , de la manière suivante : on introduit 180 mg des alcools de la d,l-trans-5,6,6a,3- <EMI ID=505.1>
de silice et on élue avec un mélange solvant de 3 parties de benzène et 1 partie d'éther. On recueille des fractions de 15 ml. On réunit les fractions 6-8, on les concentre sous pression réduite, ce qui
<EMI ID=506.1>
D'autres composés préparés à partir des réactifs appropriés selon le mode opératoire précédent comprennent les suivants :
<EMI ID=507.1>
m/e - 437 (m )
<EMI ID=508.1>
La transformation en chlorhydrate fournit un solide,pf 188-190[deg.]C. Une recristallisation dans un mélange 25:1:100 d'acétone, de méthanol et d'éther fournit un échantillon analytique du 9�-alcool, pf 193-194[deg.]C.
<EMI ID=509.1>
La transformation en méthane sulfonate (avec l'acide méthanesulfonique dans le dichlorométhane) donne un solide que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle en obtenant des cristaux blancs, pf 110-114[deg.]C.
<EMI ID=510.1>
<EMI ID=511.1>
m/e - 437 (m+)
<EMI ID=512.1>
<EMI ID=513.1>
(déc.) sous forme de chlorhydrate.
nv
<EMI ID=514.1>
<EMI ID=515.1>
trouvée : C, 68,24 ; H,7,68;N,3,00%
<EMI ID=516.1>
125[deg.]C (déc.) sous forme du chlorhydrate.
<EMI ID=517.1>
<EMI ID=518.1>
<EMI ID=519.1>
trouvée : C, 68,41 ;H, 7,54;N,2,95% De la même manière, on prépare à partir des réactifs appropriés les composés donnés dans le tableau ci-dessous.
<EMI ID=520.1>
<EMI ID=521.1>
On ajoute 7,57 g (0,20 mole) de borohydrure de sodium à 200 ml de méthanol, sous atmosphère d'azote et on refroidit dans un bain d'acétone et de neige carbonique à environ -75[deg.]C. On agite le mélange pendant environ 20 minutes pour dissoudre la majeure partie si ce n'est tout du borohydrure de sodium. On refroidit à environ
-50[deg.]C une solution de 8,71 g (0,02 mole) de d,l-trans-5,6,6a�-7,10, <EMI ID=522.1>
joute goutte à goutte à 5-10 minutes à la solution de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel à environ 70[deg.]C pendant
30 minutes puis on le verse sur un mélange d'eau (1000 ml) contenant 45 g (0,81 mole) de chlorure d'ammonium, 250 ml de glace
<EMI ID=523.1>
extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). On lave à l'eau (1 x 100 ml) les extraits réunis et on les sèche sur
<EMI ID=524.1>
goutte à goutte en 15 minutes une solution d'acétate d'éthyle (15ml)/
<EMI ID=525.1>
chlorhydrate du produit cité en titre précipite. On agite le mélange
<EMI ID=526.1>
<EMI ID=527.1>
avec décomposition.
<EMI ID=528.1>
mode opératoire suivant.
On hydrogène à la température ambiante dans un appareil de
<EMI ID=529.1>
<EMI ID=530.1>
<EMI ID=531.1>
d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène acétate d'éthyle pour faire précipiter le chlorhydrate du produit cité en
<EMI ID=532.1> <EMI ID=533.1>
<EMI ID=534.1>
quinoléine-9(8H)-one dans 45 ml de pyridine à la température ambiante, on ajoute 45 ml d'anhydride acétique. On agite la solution résultante pendant 3 heures et demie puis on la verse sur
250 ml d'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'éther isopropylique (2 x 250ml). On lave à l'eau (3 x 200 ml) les extraits
<EMI ID=535.1>
réduite jusqu'à une huile brun jaune qui se solidifie lorsque l'on gratte les parois du flacon les contenant. La trituration du solide avec le n-heptane donne 2,0 g du dérivé 1-acétoxy (rendement de 40%). On le purifie par recristallisation dans un mélange
1:4 chaud de chloroforme et de n-hexane, ce qui donne l'ester pur pf 136-140[deg.]C..
m/e - 433 (la +
<EMI ID=536.1>
<EMI ID=537.1>
<EMI ID=538.1>
<EMI ID=539.1>
1,21 (d, J = 7Hz, 6H, CH3-C-N, CH3-C-O), 1,49-4,51 (m, 14H, protons restants).
EXEMPLE 34
<EMI ID=540.1>
<EMI ID=541.1>
butylborohydrure de potassium (2,296 mmoles) goutte à goutte en 5:minutés, On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes
<EMI ID=542.1>
<EMI ID=543.1>
<EMI ID=544.1>
<EMI ID=545.1>
<EMI ID=546.1> ...............
un mélange 3:1 de benzène et d'éther comme éluant. Après élution des impuretés moins polaires, on isole le composé en titre sous forme d'une huile limpide (700 mg). On dissout l'huile dans 35 ml
d'éther et on le traite par de l'éther saturé d'HCl gazeux pour obtenir le chlorhydrate du composé cité en titre (448 mg), pf
115-124[deg.]C après recristallisation dans un mélange d'éther et de chloroforme.
SM (ion moléculaire)
IR (KBr) 5,58 (>C = 0 de l'ester)
<EMI ID=547.1>
N, 2,96%
trouvée : C, 68,52 ; H, 7,91 ;
N, 2,73%
On prépare les composés suivants de la même manière à partir des réactifs appropriés :
<EMI ID=548.1>
chlorhydrate. Analyse :
<EMI ID=549.1>
N, 2,96%
trouvée C, 68,48 ; H, 7,57 ;
N, 2,93%
<EMI ID=550.1>
<EMI ID=551.1>
<EMI ID=552.1>
un excès d'anhydride acétique et de la pyridine pendant une nuit
à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on extrait le mélange aqueux avec de l'éther (3 x 100 ml) ,
et on lave les extraits réunis avec de l'eau , une saumure puis on les sèche sur MgS04 et on les évapore. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne (40 g de gel de silice, benzène:éther 9:1 comme solvant d'élution), ce qui donne 680 mg de la d; 1-trans-
<EMI ID=553.1>
d'hexane et d'acétate d'éthyle, pf 86-87[deg.]C.
<EMI ID=554.1>
<EMI ID=555.1>
<EMI ID=556.1>
<EMI ID=557.1>
0,8-5,0 (multiplets, protons restants);
<EMI ID=558.1>
trouvée : C, 69,51 ; H, 8,54 ; N, 3,14%
<EMI ID=559.1>
après recristallisation dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane.
<EMI ID=560.1>
Analyse calculée pour C28H3505N : C, 72,23 ; H, 7,58 ; N, 3,01%
trouvée : C, 72,17 ; H, 7,61 ; N, 3,08%
EXEMPLE 36
<EMI ID=561.1>
<EMI ID=562.1>
<EMI ID=563.1>
<EMI ID=564.1>
<EMI ID=565.1>
bicarbonate de sodium, 1 fois 40 ml de saumure, on le sèche sur Mg SO. et on le concentre sous pression réduite,ce qui donne
<EMI ID=566.1>
solide amorphe, pf 80-100[deg.]C avec décomposition.
<EMI ID=567.1>
Le spectre RMN (CDCl.., 60 MHz,) ne présente pas l'absorption
<EMI ID=568.1>
pas d'absorption pour un carbonyle dans l'ester.
De la même manière, on prépare le composé suivant en partant
<EMI ID=569.1>
<EMI ID=570.1>
<EMI ID=571.1>
La transformation en chlorhydrate donne une poudre, pf 151-
<EMI ID=572.1>
<EMI ID=573.1>
<EMI ID=574.1>
9(8H)-one en composé 1-hydroxy correspondant, pf 157-160[deg.]c.
<EMI ID=575.1>
<EMI ID=576.1>
trouvée : C, 73,16 ; H, 9,14 ; N, 3,85%
EXEMPLE 37
<EMI ID=577.1>
on ajoute 421 mg de chlorure de benzoyle dans 5 ml de chloroforme. Au bout de 2 heures, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau et une solution de bicarbonate
<EMI ID=578.1>
après concentration et cristallisation dans un mélange d'éther et
<EMI ID=579.1>
<EMI ID=580.1>
<EMI ID=581.1>
<EMI ID=582.1>
une quantité équivalente de chlorure d'acétyle à la place du chloru-
<EMI ID=583.1>
composé suivant :
<EMI ID=584.1>
m/e - 433 (m+)
EXEMPLE 38
<EMI ID=585.1>
(8H)-one dans 3 ml d'acétonitrile, refroidie à 15[deg.]C, on ajoute 0,5 ml de formaldéhyde aqueux à 37% puis 100 mg de cyanoborohydrure de sodium. On ajoute de l'acide acétique pour maintenir un pH neutre jusqu'à ce que la réaction soit terminée, comme le met en évidence l'absence de substances de départ dans une chromatographie sur couche mince. On isole le produit de la manière suivante.
On ajoute au mélange réactionnel de l'eau glacée et de l'éther, on sépare la couche éthérée/on extrait la phase aqueuse une fois supplémentaire avec de l'éther. On réunit les couches éthérées, on les sèche et on les évapore, ce qui donne la d,l-trans-5,6,6a�,
<EMI ID=586.1>
<EMI ID=587.1>
<EMI ID=588.1>
De la même manière, on prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés :
<EMI ID=589.1>
<EMI ID=590.1>
En outre, on prépare de la même manière, les composés suivants :
<EMI ID=591.1>
<EMI ID=592.1>
sous forme chlorhydrate
Analyse
<EMI ID=593.1>
trouvée : C, 68,72 ; H, 7,18 ; N, 2,74% <2>Analyse
Calculée pour : C28H3504N : C, 74,80 ; H, 7,85 ; N, 3,12% trouvée : C, 74,66 ; H, 8,05 ; N, 2,66% Analyse
Calculée pour : C27H3304N : C, 74,45 ; H, 7,64 ; N, 3,22% Trouvée : C, 73,89 ; H, 7,51 ; N, 3,04%
EXEMPLE 39
<EMI ID=594.1>
<EMI ID=595.1>
A une solution de 100 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec (refroidie dans un bain de glace et d'eau), on ajoute goutte à goutte une solution de 90 mg de
<EMI ID=596.1>
tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une heure puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute des quantités équivalentes d'eau puis d'hydroxyde de potassium 3N, on filtre le précipité résultant et on concentre le filtrat sous vide, ce
qui donne le dérivé N-éthylé désiré sous forme d'une huile.
m/e - 375 (m+) <EMI ID=597.1>
<EMI ID=598.1>
<EMI ID=599.1>
d'acétonitrile à la température ambiante, puis 0,262 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une heure, durée pendant laquelle on maintient le pH à la neutralité par addition d'acide acétique comme nécessaire. On ajoute 0,262 g
<EMI ID=600.1>
réactionnel que l'on acidifie ensuite à pH 3, que l'on agite pendant 2 heures et que l'on concentre sous pression réduite jusqu'à une huile. On dilue l'huile avec 50 ml d'eau, puis on ajuste le pH
à 9-10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium
et on extrait le mélanqe alcalin avec de l'éther (parfois 200 ml). On lave avec une saumure les extraits éthérés réunis, on les
sèche sur Na2S04 et on les concentre sous pression réduite jusqu'à une huile limpide. Puis on dissout l'huile dans un mélange à 50% d'éther et d'hexane et on l'introduit sur une colonne de gel de silice. On élue la colonne d'abord avec un mélange à 50% étherhexane puis avec des mélanges à 60%, 70% et 75% éther-hexane. On contrôle l'éluat par chromatographie sur couche mince (éther/ hexane 10:1). Le premier produit recueilli est la d,l-trans-5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-1-acétoxy-5-méthyl-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzo [c]quinoléine-9-(8H)-one (0,125 g).
<EMI ID=601.1>
<EMI ID=602.1>
N, 3,22 % trouvée : C, 74,06 ; H, 7,77 ;
N, 3,31%
Le second produit est le diastéréoisomère 9"-hydroxy du composé cité en titre (25 mg).
m/e - 437 (m )
<EMI ID=603.1>
N, 3,20%
trouvée C, 73,96 ; H, 8,34 ;
N, 3,00%.
Le troisième produit est le diastéréoisomère 9�-hydroxy du composé cité en titre (0,7 g) <EMI ID=604.1>
m/e - 387 (m+)
<EMI ID=605.1>
<EMI ID=606.1>
<EMI ID=607.1>
<EMI ID=608.1>
<EMI ID=609.1>
<EMI ID=610.1>
<EMI ID=611.1>
<EMI ID=612.1>
<EMI ID=613.1>
puis avec une saumure (1 fois 10 ml) et on les sèche sur MgS04.
La concentration de la solution chlorofomique sous vide donne
une huile jaune qui se solidifie au repos. La trituration du solide avec de l'hexane donne un solide cristallin blanc que l'on recueille par filtration et que l'on sèche (400 mg), pf 128-129[deg.]C.
La concentration du filtrat d'hexane donne 121 mg d'huile.
EXEMPLE 42
<EMI ID=614.1>
On ajoute lentement 38 mg (1,0 mmole) de borohydrure de sodium
<EMI ID=615.1>
d'éthanol absolu, à 5-10[deg.]C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On chasse l'éthanol par concentration sous pression réduite. On ajoute 10 ml d'eau à la solution résultante que l'on extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle (2 fois
50 ml). On combine les extraits, on les lave avec une saumure puis on les sèche, (MgSO.) . La concentration sous vide fournit le composé cité en titre sous forme d'un solide amorphe (213 mg)
que l'on utilise sans autre purification.
. EXEMPLE 43 <EMI ID=616.1> <EMI ID=617.1>
<EMI ID=618.1>
en agitant 1 ml d'anhydride acétique et on agite le mélange rëactionnel pendant 30 minutes à 0[deg.]C. On le verse ensuite dans 20 ml d'eau
<EMI ID=619.1>
On réunit les extraits, on les lave avec une saumure, on les sèche
<EMI ID=620.1>
On purge l'huile avec de l'azote et on la chromatoqraphie sur gel de silice (40 g) en utilisant un mélange 9:1 de benzène et d'éther comme éluant. On recueille des fractions de 10 ml chacune On réunit les fractions 2:10 et on les concentre jusqu'à une huile (109 mg).
<EMI ID=621.1>
<EMI ID=622.1>
trouvée : C, 74,33 ; H, 8,89 ; N, 2,23%
<EMI ID=623.1>
6,05 (d, 1H, aromatique), 5,90 (d, 1H, aromatique), 4,90 (s large, 1H) 4,30 (s large, 1H), 3,10 (d, 2H, N-CH2), 2,90 (d, 2H, N-CH2), 2,70 (s large, 2H),2,40 et 2,15 (s, 6H, 2-CH3-COO-), 1,85 (s large,
<EMI ID=624.1>
<EMI ID=625.1>
protons restants).
EXEMPLE 44
<EMI ID=626.1>
On ajoute 742 mg (2,12 mmoles) de bromure de triphénylméthylphosphonium à une solution de 0,95 g (2,0 mmoles) d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde à 50[deg.]C. Puis on chauffe le mélange réactionnel à 70[deg.]C pendant 3 heures, après quoi on ajoute
<EMI ID=627.1>
9(8H)-one dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On nnauffe le mélange réactionnel à 70[deg.]C pendant une nuit et on le refroidit et on le verse dans un mélange de glace et d'eau contenant 12,5 g de carbonate de sodium. On extrait le mélange aqueux avec du benzène, on le
<EMI ID=628.1>
le produit brut. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice dans un mélange 1:1 d'hexane et de benzène.
<EMI ID=629.1>
<EMI ID=630.1>
dans le tétrahydrofuranne (complexe borane-tétrahydrofuranne) (6 ml). Après addition, on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes puis on le traite avec de l'eau pour décomposer l'excès d'hydrure.
On réchauffe ensuite le mélange réactionnel à 50[deg.]C au bainmarie et l'on ajoute 3 ml d'hydroxyde de sodium 3N puis on ajoute goutte à goutte 3 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Après addition, on conserve le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on ajoute 1,5 g de carbonate de potassium, et on sépare
<EMI ID=631.1>
tétrahydrofuranne (3 fois 10 ml), on réunit les extraits, on les
<EMI ID=632.1>
effectue la purification par chromagraphie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange éther/hexane.
EXEMPLE 46
<EMI ID=633.1>
heptyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one, de 0,43 ml (7,70 mmoles) d'éthylèneglycol et de 0,28 g (1,46 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 25 ml de benzène. On élimine par voie azéotrope l'eau obtenue comme sous-produit. On reprend les suspensions foncées ainsi obtenues tans un mélanqe d'éther et d'une solution
<EMI ID=634.1>
on la lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.
<EMI ID=635.1>
<EMI ID=636.1>
<EMI ID=637.1>
<EMI ID=638.1>
<EMI ID=639.1> <EMI ID=640.1>
............ 8.).
<EMI ID=641.1>
<EMI ID=642.1>
(s, 4H, éthylène du cétal) et absorption pour les protons restants.
On réunit les fractions 42-65 et on les concentre ce qui donne 146 mg d'un solide jaune. La trituration du solide dans un mélange 1:1 d'éther et de pentane donne 85 mg du 7,10-dihydro-
<EMI ID=643.1>
pf 171-173[deg.]C.
<EMI ID=644.1>
<EMI ID=645.1>
6,6 et 7,0 (d large, 2H, aromatiques,), 4,1 (s large, 4H , éthylène du cétal),3,9 (s large, 2H, méthylène en C-10), 3,1 (t, 2H,
<EMI ID=646.1>
absorptions pour les protons restants.
Analyse calculée pour C22H2904N : C, 71,<1><3> ; H, 7,87 ; N, 3,77%
trouvée : C, 71,19 ; H, 7,67 ; N, 3,61% De la même manière, on transforme le d,l-5,6-6a,7,10,10a-hexa-
<EMI ID=647.1>
<EMI ID=648.1>
<EMI ID=649.1>
<EMI ID=650.1>
1H, aromatiques), 5,7 (s large, 1H, phénolique), 4,0 (/ , 4H, éthylène du cétal), 3,9 (s larqe, 2H, D-10-CH2-), 3,1 (t large,
<EMI ID=651.1>
<EMI ID=652.1>
EXEMPLE 47
<EMI ID=653.1>
On ajoute des quantités équimolaires d'acide m-chloroperben-
<EMI ID=654.1>
forme et d'acide acétique (2:1) et l'on agite le mélange réaction-
<EMI ID=655.1>
la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur MgS04 et on l'évapore à siccité pour obtenir le produit cité en titre.
<EMI ID=656.1>
On répète le mode opératoire de l'exemple 47 mais en utilisant 2 équivalents d'acide m-chloroperbenzoïque d'agent oxydant par mole de réactif thio-éther, pour obtenir le composé cité en titre.
EXEMPLE 49
<EMI ID=657.1>
(2-heptyloxy)benzo�c�quinolêine-9(8H)-one
<EMI ID=658.1>
one dans 25 ml de méthylène sec, on ajoute 0,315 g (1,5 mmole)
du chlorhydrate de l'acide 4-morpholinobutyrique et on agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute
<EMI ID=659.1>
du chlorure de méthylène (12,5 ml, 1,5 mmole) et on agite le mélange pendant 24 heures. On le filtre ensuite et on l'évapore pour obtenir le composé cité en titre que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice.
EXEMPLE 50
<EMI ID=660.1>
méthylène, on ajoute 0,524 g (2,53 mmoles) du chlorhydrate de l'acide 4-N-pipéridylbutyrique et 0,573 g (2,78 mmoles) de dicyclo-
<EMI ID=661.1>
6 heures puis on le refroidit pendant 12 heures et on le filtre. L'évaporation du filtrat et.la trituration du résidu avec de l'éther donne 1,3 g de solide qui est le monochlorhydrate.
<EMI ID=662.1>
Une chromatographie préparative sur couche mince d'une partie de ce solide sur du gel de silice de 0,5 irai d'épaisseur et l'élution avec un mélange à 10% de méthanol dans du dichlorure de méthylène fournit la base libre, la d,l-trans-5,6,6a�,7,8,9,10,10a�-octahy-
<EMI ID=663.1>
<EMI ID=664.1>
<EMI ID=665.1>
(s, 2H aromatiques) et 7,16 (s, 5H).
Le traitement de cette base libre par un excès de chlorure d'hydrogène dans l'éther fournit le dichlorhydrate sous forme d'une poudre hygroscopique.
EXEMPLE 51
<EMI ID=666.1>
one
A une solution à 25[deg.]C de 550 mg (1,41 mmole) de d,l-5,6,6a,7-
<EMI ID=667.1>
<EMI ID=668.1>
291 mg (1,41 mmole) de chlorhydrate d'acide 4-N-pipéridybutyrique et 319 mg (1,55 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite ce mélange réactionnel pendant 18 heures puis on le refroidit à 0[deg.]C et on le filtre. L'évaporation du filtrat et la trituration du résidu avec de l'éther donnent 800 mg du chlorhydrate de la d,l-
<EMI ID=669.1>
phényl-2-pentyloxy)benzo[c]quinoléine-9(8H)-one sous forme d'une
<EMI ID=670.1>
<EMI ID=671.1>
De la même manière, on prépare le chlorhydrate de la d,l-
<EMI ID=672.1>
IR (KBr) : 3,00, 3,75, 5,67 (ester), 6,15 et 6,30�..
EXEMPLE 52
<EMI ID=673.1>
pérature de la glace de 44 mg (2,0 mmoles) de méthyl-lithium dans
25 ml d'éther. On dissout dans de l'éther sec le dérivé 5-lithio6-méthylé ainsi obtenu et on le traite par de l'oxygène sec pour <EMI ID=674.1>
du solvant.
EXEMPLE 53
Formation générale des chlorhydrates
On fait passer un excès de chlorure d'hydrogène dans une
<EMI ID=675.1>
et l'on sépare le précipité résultant que l'on recristallise dans un solvant approprié par exemple un mélange 1:10 de méthanol et d'éther.
De cette manière, on prépare le sel suivant :
<EMI ID=676.1>
<EMI ID=677.1>
<EMI ID=678.1>
PREPARATION A
2-Bromo-5-phénylpentane
A du pentabromure de phosphore, préparé par addition de 9,0 g de brome dans 10 ml de chlorure de méthylène à 15,0 g de tribromure de phosphore dans 15 ml de chlorure de méthylène à 0[deg.]C, on ajoute
812 g de 5-phényl-2-pentanol dans du chlorure de méthylène à
<EMI ID=679.1>
le laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau, on agite le mélange pendant une heure et on sépare la couche de chlorure de méthylène. On répète l'extraction et on lave les extraits réunis avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure puis on les sèche sur sulfate de magnésium. La concentration des extraits séchés donne 12,4 g du produit cité en titre sous forme d'une huile jaune clair.
<EMI ID=680.1>
lène), 2,3-3,0 �T large, 2, méthylène benzylique), 3,7-4,2 (M,l, méthine), 6,9-7,4 (M,5, aromatiques).
PREPARATION B
2-(3,5-Diméthoxyphényl)-5-phénylpentane
On ajoute goutte à goutte en deux heures une solution de 51,7 g de 1-bromopropylbenzëne dans 234 ml d'éther à un mélange à reflux de 7,32 g de magnésium dans 78 ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes supplémentaires puis on ajoute goutte à goutte une solution de 50 g de 3,5-diméthoxyacétophénone dans 78 ml d'éther et on chauffe à reflux pendant une <EMI ID=681.1>
extrait la phase aqueuse avec de l'éther, (3 fois 200 ml). On
sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vide ce qui donne 81 g d'une huile. On hydrogène
40 g de l'huile dans un mélange contenant 300 ml d'éthanol,
2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 5 g de palladium sur charbon à 5%. On filtre le catalyseur et on élimine l'éthanol sous vide.
On distille le résidu sous vide, ce qui donne 28 g. de 2-(3,5diméthoxyphényl)�5-phénylpentane, pe à 0,125 mm, 154-159[deg.]C.
<EMI ID=682.1>
<EMI ID=683.1>
6,2-6,7 (M,3 aromatiques), 7,2 (S,S,aromatiques).
PREPARATION C
<EMI ID=684.1>
et de 94 g de chlorhydrate de pyridine sous azote. On refroidit le mélange réactionnel, on le dissout dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6N. et on le dilue avec de l'eau iusqu'à 600 ml. On extrait la solution aqueuse avec 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne 24 g de produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne
<EMI ID=685.1>
huile. ',-"_�-[.
<EMI ID=686.1>
<EMI ID=687.1>
aromatiques) 6,65 (S large, 2, hydroxyle), 7-7,4 (M, 5, aromatiques).
En suivant les modes opératoires des préparations B et C on Indiqués ci-dessous en substituant le 1-
<EMI ID=688.1>
<EMI ID=689.1>
<EMI ID=690.1>
<EMI ID=691.1>
2,15-2,7 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,3 (S, 3,aroma-
<EMI ID=692.1>
PREPARATION D
1-(3,5-Dihydroxyphényl)-2-méthyl-4-phénylbutane
On ajoute goutte à goutte 29 ml d'une solution 2,2M de nbutyl-lithium à 31,5 g de bromure de 3,5-diméthoxybenzyl triphénylphosphonium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, et l'on agite pendant une demi-heure la solution rouge foncée résultante. On ajoute goutte à goutte 9,4 g de benzylacétone et on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures. Puis on ajuste le pH à 7
par addition d'acide acétique et l'on concentre le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec du chlorure de méthylène
<EMI ID=693.1>
2-méthyl-4-phényl-1-butène brut sous forme d'une huile. On le purifie par chromatographie de 400 g sur gel de silice et par élution avec du benzène. On obtient 10 g sous forme d'une huile.
<EMI ID=694.1>
6,15-6,6 (M,3), 1,1-7,5 (M, 6).
On dissout dans 250 ml d'éthanol 9,4 g du l-(3,5-dimêthoxy-
<EMI ID=695.1>
catalytiquement à 3,15 kg/cm en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10% et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On obtient 9,4 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl-2-méthyl-4-phénylbutane sous forme d'une huile.
<EMI ID=696.1>
<EMI ID=697.1>
On le déméthyle selon le mode opératoire de la préparation C
<EMI ID=698.1>
nium en chauffant à reflux un mélange de 12 g de bromure de 3,5-
<EMI ID=699.1>
d'acétonitrile pendant une heure. Puis on refroidit le mélange
<EMI ID=700.1> <EMI ID=701.1>
l'éther et on le remplace par 50 ml de benzène sec et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 48 heures. On le décompose ensuite par traitement précautionneux avec de l'acide sulfurique dilué et on chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure. On extrait ensuite le mélange avec de l'éther, on sèche l'extrait sur MgS04 et on le concentre jusqu'à une huile. La distillation de l'huile sous vide
<EMI ID=702.1>
pe 168[deg.]C/0,2 mm, 2,32 g (60%).
On dissout 58 g de la pentanone ainsi obtenue dans 400 ml d'éther et on traite par 10 g de borohydrure de sodium à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 12 heures puis on le refroidit et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 6N. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on
<EMI ID=703.1>
<EMI ID=704.1>
<EMI ID=705.1>
On reprend 16 g du pentanol dans 100 ml d'éther et on le
fait réagir avec 2,5 g de potassium en poudre dans 200 ml d'éther. On ajoute une quantité équimolaire de disulfure de carbone par rapport au potassium et on agite le mélange pendant une demi-heure. Puis on ajoute 9,0 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 6 heures. On filtre la suspension résultante et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'éther, on ajoute 25 g de nickel de Raney et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures. L'évaporation de l'alcool et la distillation du résidu donne le 2-méthyl-2(3,5-
<EMI ID=706.1>
On hydrogène par voie catalytique le dérivé de pentène selon le mode opératoire de la préparation D et l'on déméthyle le
<EMI ID=707.1>
le mode opératoire de la préparation C pour obtenir le produit.
PREPARATION F
En une heure et demie, on ajoute 531 ml d'une solution de 2M de mëthyl-lithim (1,06 mole) sous atmosphère d'azote à une solution rapidement agitée de 175 g (0,531 mole) d'acide 3,5-
<EMI ID=708.1>
<EMI ID=709.1>
<EMI ID=710.1>
<EMI ID=711.1>
la couche aqueuse et on l'extrait avec de l'éther (3 x 250 ml).
On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 fois 300 ml), on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne une huile qui cristallise lentement dans l'éther isopropylique. On recristallise le produit brut dans de l'éther-hexane, ce qui donne
104, 7 g (59%) de produit, pf 59-61[deg.]C.
PREPARATION G
<EMI ID=712.1>
On chauffe sous atmosphère d'azote à 170[deg.]C pendant 4 heures un mélange de 43,2 g (0,13 mole) de 3,5-dibenzyloxyacétophénone
et de 90,5 g (0,26 mole) de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane On refroidit à la température ambiante la masse fondue limpide,
on la triture avec de l'éther, et l'on enlève par filtration le précipité d'oxyde de triphénylphosphine. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à un résidu huileux que l'on chromatographie sur
1500 g de gel de silice en éluant avec des solutions de benzène et d'hexane dont la concentration en benzène va croissant en partant de 40:60 et en finissant avec 100% de benzène. La concentration des fractions appropriées donne un résidu huileux que l'on cristallise dans l'hexane. On obtient 40,2 g (77%), pf 73-75[deg.]C.
Analyse calculée pour C26H2604 ' C, 77,58 ; H, 6,51 %
trouvée : C, 77,72 ; H, 6,60%
<EMI ID=713.1>
obtient 61,8 g, 86%, pe 146-162[deg.]C à 0,3 mm.
PREPARATION H
<EMI ID=714.1>
On ajoute une solution de 24,1 g (60 mmoles) de 3-(3,5dibenzyloxyphényl)crotonate d'éthyle dans 250 ml d'éther à un mélange de 3,42 g (90 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 250 ml d'éther. On ajoute 0,18 g (1,35 mmole) de chlorure d'aluminium et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures puis on le refroidit. Puis on ajoute successivement au mélange réactionnel 3,4 mi d'eau, 3,4 ml d'hydroxyde de sodium 6N et
10 ml d'eau. On filtre les sels minéraux qui précipitent puis on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne l'alcool désiré sous
<EMI ID=715.1>
<EMI ID=716.1>
<EMI ID=717.1>
Analyse calculée pour C24H2603 ' C, 79,53 ; H, 7,23%
trouvée : C, 79,37 ; H, 7,11%
<EMI ID=718.1>
crotonate d'éthyle (60,4 g) en 3-(3,5-dimëthoxyphënyl)butanol
(48,0 g, 90%).
PREPARATION 1
Tosylate de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)butyle
On ajoute 11,1 g (58,1 mmoles) de chlorure de tosyle à une solution de 20,7 g (57 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)-1butanol dans 90 ml de pyridine à -45[deg.]C. On maintient le mélange réactionnel à -35[deg.]C pendant 18 heures puis on le dilue avec 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N froid et on extrait avec de l'éther
(5 fois 250 ml). On lave les extraits réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 fois 250 ml) puis les sèche sur Na2S04. La concentration de l'extrait séché fournit le produit sous forme d'une huile. On le cristallise par traitement avec un mélange d'éther et d'hexane. On en obtient 24,63 g (84%).
<EMI ID=719.1>
trouvée : C, 72,05 ; H, 6,29%
PREPARATION J
<EMI ID=720.1>
On ajoute une solution de 4,56 g (48,6 mmoles) de phénol dans
40 ml de diméthylformamide, sous atmosphère d'azote, à une suspension de 2,32 g d'hydrure de sodium (48,6 mmoles d'un produit à
50% préalablement lavé au pentane) dans 70 ml de diméthylformamide
<EMI ID=721.1>
après quoi on ajoute une solution de 23,93 g (46,3 mmoles) de tosylate de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)butyle dans 80 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à 80[deg.]C pendant une demi-heure puis on le refroidit jusqu'à la température ambiante
on le dilue avec 500 ml d'eau froide et on l'extrait avec de l'éther, (4 fois 400 ml). On lave les extraits réunis successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N froid (2 fois 300 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium (3 fois 300 ml) puis on les sèche sur Na2S04. L'élimination du solvant sous pression réduite fournit le produit sous forme d'une huile. On dissout le résidu huileux dans du benzène et on le filtre sur gel de silice (100 g). La concentration du filtrat sous pression réduite donne un produit sous forme d'une huile, 14,86 g (73%).
Rf = 0,7 (gel de silice, benzène)
<EMI ID=722.1>
Analyse calculée pour C30H3003 ' C, 82,16 ; H, 6,89%
trouvée : C, 82,07 ; H, 6,84%
PREPARATION K
<EMI ID=723.1>
On hydrogène pendant 2 heures sous 4,2 kg/cm d'hydrogène
en présence de 1,5 g de palladium sur charbon à 10%
une solution de 14,7 g (133,5 mmoles) de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)-, 1-phénoxybutane dans un mélange de 110 ml d'acétate d'éthyle,
de 110 ml d'éthanol et de 0,7 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'élimination du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat donnent une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur 100 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène
et d'acétate d'éthyle comprenant de 0 à 10% d'acétate d'éthyle.
On réunit les fractions du milieu et on les concentre pour obtenir le produit cité en titre : 7,8 g (80%) sous forme d'une huile.
<EMI ID=724.1>
<EMI ID=725.1>
<EMI ID=726.1>
trouvée : C, 74,13 ; H, 7,00%
PREPARATION L
<EMI ID=727.1>
On ajoute une solution de 5,7 ml (0,06 mole) de tribromure de phosphore dans 30 ml d'éther à une solution de 30,0 g (0,143 mole)
<EMI ID=728.1>
température de -5[deg.]C à -10[deg.]C, et l'on agite le mélange réactionnel
à cette température pendant 2 heures et demie. Puis on le réchauffe jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes supplémentaires. On verse le mélange sur 200 g de glace,et on extrait le mélange résultant avec de l'éther (3 fois 50 ml).
On lave les extraits réunis avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium (3 fois 50 ml), une solution saturée de chlorure de sodium
(1 fois 50 ml) et on sèche sur Na2S04. L'élimination de l'éther
et la distillation sous vide du résidu fournissent le produit cité en titre ; 25 g (55%), pe 125-132[deg.]C à 0,4 mm.
PREPARATION M
4-(3,5-Dihydroxyphényl)-1-(4-pyridyl)pentane
<EMI ID=729.1>
<EMI ID=730.1>
diméthylsulfoxyde à 3,79 g (35,4 mmoles) de 4-pyridinecarboxaldéhyde dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Puis on ajoute le mélange résultant goutte à goutte à une suspension de 1,87 g (39 mmoles) d'hydure de sodium à 50% dans 20 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote à 0-5[deg.]C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant une heure à 0[deg.]-5[deg.]C puis on le concentre sous pression réduite. On dilue le concentré avec 200 ml d'eau
<EMI ID=731.1>
avec du benzène (4 fois 50 ml). Puis on l'alcalinise et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 50 ml). L'évaporation des extraits réunis après séchage (MgS04) fournit le 4-(3,5-
<EMI ID=732.1>
d'une huile.
L'hydrogénation catalytique du dérivé de pentène ainsi obtenu selon le mode opératoire de la préparation D, fournit le 4-(3,5-
<EMI ID=733.1>
pf 131-133[deg.]C.
On déméthyle le dérivé de pentane ainsi obtenu en chauffant
un mélange de 7,15 g (25 mmoles) du composé et de 105 g de chlorhydrate de pyridine sous atmosphère d'azote à 210[deg.]C pendant 8
heures. On verse le mélange chaud dans 40 ml d'eau et l'on alcanilise la solution résultante avec de l'hydroxyde de sodium 6N.
On chasse l'eau et la pyridine par distillation sous vide. On
ajoute au résidu 50 ml d'éthanol et l'on filtre les sels minéraux
qui précipitent. On concentre le filtrat sous vide et l'on chromatographie le résidu sous 150 g de gel de silice en utilisant comme agent d'élution 4 litres d'éthanol à 5% dans du benzène, un litre d'éthanol à 10% dans du benzène 1 1 d'éthanol à 13% dans du benzène et 5 1 d'éthanol à 16% dans du benzène. On isole le produit sous forme d'un solide vitreux, par concentration des fractions appropriées de l'éluat. On obtient 5,0 g (78%).
On prépare le bromure de 3-(3,5-diméthoxyphényl)butyltriphénylphosphonium en chauffant à reflux un mélange de 1-bromo-3-(3,5-
<EMI ID=734.1>
(20,5 g, 78,5 mmoles) dans 60 ml de xylène pendant 18 heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le filtre. On lave le gateau de filtration à l'éther et on le sèche dans un dessicateur sous vide ce qui donne 36, 4 g (86%)
<EMI ID=735.1>
PREPARATION N ..............
<EMI ID=736.1>
A une solution de 69,4 mmoles de méthylure de dimthylsulfoxonium, dans 65 ml de diméthylsulfoxyde à la température ambiante,
<EMI ID=737.1>
On aaite le mélanae réactionnel pendant une heure à 25[deg.]C, pendant une demi-heure à 50[deg.]C, puis on le refroidit. On dilue le mélange avec 50 ml d'eau et on l'ajoute à un mélange de 200 ml d'eau glacée, 250 ml d'éther et 25 ml d'éther de pétrole de bas point d'ébullition. On lave l'extrait organique deux fois avec de l'eau
(250 ml, on le sèche sur MgS04 et on l'évapore jusqu'à une huile. La distillation fractionnée de l'huile fournit 8,0 g (75%)
<EMI ID=738.1>
<EMI ID=739.1>
<EMI ID=740.1>
<EMI ID=741.1>
RMP (CDC13) (60 MHz) : � 1,70 (S, CH3-), 2,76 (d, J = 6 Hz,
<EMI ID=742.1>
2 Hz, ArH) et 6,58 (d, J = 2 Hz, ArH).
Analyse calculée pour C11H1403 : C, 68,02 ; H, 7,27%
<EMI ID=743.1>
<EMI ID=744.1>
Oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthylc
On chauffe à 110[deg.]C pendant 30 Minutes un mélange de 30 ml
(251 mmoles) de 2-phényléthanol sec et de 690 mg (30 mmoles) de sodium métallique. On refroidit à 60[deg.]C la solution 1M résultante
de 2-phényléthylate de sodium, on ajoute 2 g (10,3 mmoles)
<EMI ID=745.1>
réactionnel 15 heures à 60[deg.]C. On refroidit le mélange réactionnel
et on l'ajoute à un mélange d'éther et d'eau. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On chasse l'excès
de 2-phényléthanol par distillation sous vide (pe environ -65[deg.]C,
0,1 mm), ce qui laisse un résidu de 3,5 g. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice 60 de Merck
(330 g) et on élue en fractions de 15 ml avec un mélange de 60% d'éther dans du pentane. Les fractions 52-88 fournissent 2,9 g
(89%) d'oxyde de 2-(3,5-diméthoxyphényl-2-hydroxypropyle et de 2-phényléthyle.
<EMI ID=746.1>
<EMI ID=747.1> <EMI ID=748.1> 3,80 (S, OCH3)' 6,38 (t, J = 2Hz, ArH), 6,61 (d, J = 2Hz, ArH) et 7,23 (S, PhH).
<EMI ID=749.1>
trouvée : C, 71,92 ; H, 7,63%
PREPARATION P
<EMI ID=750.1>
<EMI ID=751.1>
hydroxypropyle et de 2-phényléthyle (550 mg, 1,74 mmole),
dans 2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 477 ml (5,22 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. On laisse ce mélange réaction-
<EMI ID=752.1>
<EMI ID=753.1>
150 ml d'éther et 100 ml de carbonate de sodium à 5%. On sépare la phase organique et on la lave avec du carbonate de sodium
<EMI ID=754.1>
l'évaporé jusqu'à une huile. On dissout l'huile dans 15 ml
<EMI ID=755.1>
<EMI ID=756.1>
gazeux. Quand la prise d'hydrogène cesse (26,5 ml, 20 minutes),
<EMI ID=757.1> <EMI ID=758.1>
phase aqueuse, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé jusqu'à une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur couche mince préparative sur plaques de gel de silice, on élue 6 fois avec un mélange à 30% d'éther dans du pentane, ce qui donne
<EMI ID=759.1>
2-phényléthyle.
<EMI ID=760.1>
<EMI ID=761.1>
<EMI ID=762.1>
(t, J = 7 Hz, -CH2Ph), 2,80 (H-C-Me), 3,4-3,8 (-CH2OCH2-) , 6,08
(t, J = 2Hz, ArH), 6,21 (d, J = 2Hz, ArH) et 7,16 (S, PhH).
PREPARATION R
<EMI ID=763.1>
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte en une heure trois quarts un mélange de 50,0 g (0,15 mole) de 3,5-
<EMI ID=764.1>
de 7,18 g (0,15 mole) de bromure de 3-phénoxypropyltriphénylphospho-
<EMI ID=765.1>
<EMI ID=766.1>
pentane) dans 75 ml de tétrahydrofuranne, maintenue à 0,5[deg.]C.
<EMI ID=767.1>
réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'agite soigneusement, dans 2000 ml d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (5 fois 400 ml). On lave les phases organiques réunies
<EMI ID=768.1>
on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide, ce qui donne une huile que l'on triture avec de l'éther pour faire
<EMI ID=769.1> <EMI ID=770.1>
de 160 ml d'éthanol absolu, de 160 ml d'acétate d'éthyle et de
0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'élimination du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat sous vide fournissent
30,8 g (100%) du produit sous forme d'une huile visqueuse.
Analyse calculée pour C17H2003 ; C, 74,97 , H, 7,40%
<EMI ID=771.1>
PREPARATION S
3-Hydroxy-5-pentylaniline
On réunit 1,8 g (0,01 mole) d'olivétol, 2,65 g (0,05 M) de chlorure d'ammonium, 5,2 g (0,05 mole) de bisulfite de sodium
et 12,5 ml d'hydroxyde d'ammonium et on les chauffe dans une bombe en acier à 230[deg.]C pendant une demi-heure. Puis on refroidit la bombe et on dissout le contenu dans 350 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute
300 ml d'acide chlorhydrique à 10%, on agite le mélange puis on sépare la couche organique. On répète l'extraction deux fois supplémentaires. On neutralise la solution acide aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 6N et on l'extrait avec du chloroforme
(3 fois 300 ml). On sèche et on concentre les extraits chloroformiques réunis. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle,
on le décolore avec du charbon et on le concentre. L'addition d'hexane au résidu le fait cristalliser : 270 mg ; pf 88-91[deg.]C. Quand on le recristallise dans un mélange 1:1 chaud d'acétate d'éthyle et d'hexane, il fond à 95-96[deg.]C.
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<EMI ID=773.1>
PREPARATION T
<EMI ID=774.1>
On agite à la température ambiante pendant 45 minutes, une solution de 2,4 g (9,5 mmoles) de d,l-3-hydroxy-5-(5-phényl-2- pentyl)aniline dans 24 ml. de pyridine et 24 ml d'anhydride acétique. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et 200 ml d'acê-
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organique- et on la lave successivement avec de l'eau (4 fois 100 ni),
<EMI ID=776.1>
<EMI ID=777.1> <EMI ID=778.1>
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une huile qui cristallise dans l'hexane en donnant 1,5 g de
<EMI ID=781.1>
<EMI ID=782.1>
<EMI ID=783.1>
7,12, 6,58 et 6,45 (s large, 1H variable, ArOH), 2,19-2,78
(m, 3H, Ar-CH, et Ar-CH2), 2,05 (s, 3H, CH3-C (=0)-), 1,3-
<EMI ID=784.1>
PREPARATION U
<EMI ID=785.1>
furanne, on ajoute 193 mg (4,03 mmoles) d'hydrure de sodium à
50%. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 1,38 g (8,06 mmoles) d'alpha-bromotoluène et l'on poursuit l'agitation pendant 16 heures. Puis on filtre le mélange réactionnel, on ajoute 1 ml d'acide acétique au filtrat que l'on concentre ensuite et que l'on chromatographie (gel de silice, benzène/éther 2:1 comme éluant)
<EMI ID=786.1>
aniline sous forme d'une huile.
m/e - 387 (m+)
<EMI ID=787.1>
7,20, 6,84, 6,59 (s larges3 , 5H, 6H, 1H, 1H, aromatiques), 5,0 (s, 2H, -O-CH2Ar), 2,21-2,98 (m, 3H, Ar-CH et Ar-CH2), 2,07
<EMI ID=788.1>
CH3-�'-Ar) �.
On chauffe à reflux sur un bain de vapeur pendant 4 jours une
<EMI ID=789.1>
aniline, de 14 ml d'hydroxyde de potassium à 20%, de 14 ml de méthanol et de 10 ml de 2-propanol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant
10 minutes. On sépare la phase organique et l'on extrait de nouveau, la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les solutions
<EMI ID=790.1>
et on les chromatographie sur 35 g de gel de silice en utilisant^ -
<EMI ID=791.1> <EMI ID=792.1>
<EMI ID=793.1>
7,13 (s large, 5H, aromatiques), 6,01-6,33 (m, 3H, aromatiques), 4,95 (s, 2H, ArCH20), 3,48 (s large, 2H, variable, NH2), 2,172,88 (m, 3H, Ar-CH et Ar-CH2), 1,32-1,76 (m, 4H, (CH2)2)'
1,14 (d, 3H, -C-CH3).
PREPARATION V
<EMI ID=794.1>
A une solution agitée de 482 g (2,94 moles) de 5-phënyl-2pentanol dans 2250 ml de tétrahydrofuranne à 0[deg.]C, on ajoute 300 Ml
de chlorure de mêthanesulfonyle , à une vitesse telle que la température interne ne s'élève pas au-dessus de 10[deg.]C (durée totale d'addition 4,5 heures). Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, et on poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire. On filtre le mélange réactionnel et on concentre la liqueur surnageante jusqu'à une huile jaune clair (2800 g) que l'on dissout dans 2 1
de chloroforme et qu'on lave avec de l'eau (4 fois 1 litre) une saumure (1 fois un litre), que l'on traite par 50 g de charbon,
que l'on sèche sur MgS04, que l'on filtre sur terre de diatomées,
et que l'on concentre jusqu'à une une huile orange clair (687 g, rendement de 95%). Ce matériau peut être utilisé sans autre purification.
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<EMI ID=796.1>
<EMI ID=797.1>
O-CH-CH3).
De même on prépare les mésylates suivants à partir des alcools appropriés :
mésylate de 4-phénylbutanol, huile jaune
<EMI ID=798.1>
<EMI ID=799.1>
<EMI ID=800.1>
<EMI ID=801.1>
Mésylate de 1-2-octanol, huile incolore
<EMI ID=802.1>
<EMI ID=803.1>
S,CH3) , 1,40 (d, 3H, CH3-CH), 0,87 (t, 3H, CH3-ché)' 1,0-2,0 (m,
<EMI ID=804.1>
Mésylate de d-2-octanol
<EMI ID=805.1>
<EMI ID=806.1>