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Nous référant à la demande de brevet introduite le wt ianvier 1963 par notre commettante la société dite AYERST,
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c NA k Hlt,Ri80N LIMITED pour Cyclohexanes d1substituésn, nous avons 1 'Honneur de vous signaler que les rectifications suivantes devraient être apportées au mémoire descriptif déposé à l'appui de cette demande : Page 2, formule, lire
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au lieu de
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Page 2 ligne 2 après la formule, lire ; R1 " au lieu de :
R " à Monsieur le Ministre des Affaires Economiques et de l'Energie Service de la Propriété Industrielle
Bruxelles.
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à Monsieur le Ministre des Affaires Economiques et de l'Energie Service de la Propriété Industrielle
Bruxelles
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à Monsieur le Ministre des Affaires
Economiques et do l'Energie
Service de la Propriété Industrielle
Bruxelles Page 6, avant-dernière ligne lire :
R5 " au lieu de R Page 7 ligne 8 lire ... composés V et VI ci-après :" au lieu de :... composés I et II ci-après "
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au lieu de
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Page 7 ligne 13 à partir du bas de la page i lire :" représente Alk-y ou CO-X et... " au lieu de " représente Alk-y ou Co-y et, ... Page 7, ligne 12 à partir du bas de la page lire ; " représente Alk-Y ou CO-X " au lieu de :
" représente Alk-X ou co-Y Page 7, ligne 10 à partir du bas de la page lire " ci-dessus, Y représente... " au lieu de" ci-dessus X représente.,, " Page 7 lingne 8 à partir du bas de la page lire 1 ",.. analogue, X représente ... " au lieu de 1 "... analogue, Y représente... "
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à Monsieur le Ministre des Affaires
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bonnointnilop I$Y#nOr ie t1ul'vl(1Q 1u 1.-. pr"{J'1t11..d Inl1ulltrt,11a bruxu1\'ffl Page 9, formula lire :
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au lieu de :
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Page 9, ligne 2 après la formule lire " et R6 représente ...
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au lieu de z "00 et Z7 représente ...
Page 18 ligne 4 lire :" de formule " " au lieu de " " de formule I "
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Supx.x 1 ch.''x romain 1 à côté de la formula
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Honaieup le Hintatra de Affaires ,.oncll1\qu"3 et (le l'Energie , LhJrvlut qç tu l'1!UprJ.6t.6 %1\\hutt'1.U.
1Il'uxoll ur..
Noua vous prions de bien vouloir faire annexer la pré- sente lettre rectificative au dossier de la demande de brevet pour valoir comme de droit et pour qu'une copie en soit jointe à toute copie du brevet qui sera demandée.
Avec nos remerciements anticipés, veuillez agréer Monsieur le Ministre, l'assurance de notre très haute considé- ration.
CD/RV OFFICE KIRKPATRICK
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Cyclohexanes disbustitués
La présente invention concerne des cyclohexanes disbusti tués, ainsi que leur préparation.
Plus part8culièrement l'invention concerne certains nouveaux composés chimiques qui sont des dériver d'aralkylamino alkylcyclohexanes substitués et leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables. Elle concerne également leur préparation..
Sous forme de buses, les nouveaux composés chimiques sui vant l'invention peuvent être représentés par la formule de struc ture générale:
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où les deux substituants sont attachés au cyclohexane central en positions 1,3 ou 1,4 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Inférieur , R2 n'et R4 représentent des atomes d'hydrogène des radicaux alkyle intérieurs, des atomes d'halogène, des radicaux hydroxyle, des radicaux alkoxy Inférieurs, benzyloxy amino, acylamino dialkylamino inférieurs, nitro ou alkylthio infé- rieurs,
et Alk représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone*
Il convient de remarquer que les composés de l'invention peuvent exister sous deux formes géométriques isomères, habituelle-,' ment appelées formes OIS et TRANS suivant . l'orientation des deux ; ., .r.¯, chaînas latérales attachées au cyclohexane central. En outre., lorsque les chaînes latérales sont attachées en position 1.3- TRANS au cyclohexane centrale les composés obtenus peuvent exister ; sous la forme de deux énantiomorphes optiques.
Il va de soi que l'invention concerne tant les isomères i géométriques de l'un ou l'autre des composés cités que leurs énan- tiomorphes optiques possibles.
Les composés de l'invention, sous la forme de bases li. bres ou de sels avec des acides pharmacologiquement acceptables, sont des agents pharmacologiques intéressants, qui inhibent la biosynthèse du cholestérol in vitro et abaissent le taux de cho- lestérol sanguin in vivo
On sait que des taux élevés de cholestérol sanguin sont susceptibles de léser le tissu artériel et que de telles lésions peuvent être une des causes des affections coronaires (voir exempt' Oould, Symposium on Atherosclerosis Publication n 338 of tho National Academy of Sciences - National Research Council 1955
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#ïolllffe, Circulation, vol. XX, July 1959, page .2. ou Keyes, Journal "f Chronic Diseases, vole 4$ 1956, pages 364).
On sait rueai que le tttgrd et la durée de l'hyperoholestérolémie sont les deux facteurs déterminants principaux du développement de lpathèrosoldrose expérimentale, (voir Adleraberg et Sobotka, "Cholestérol", Académie reoo$ N.Y., 1956, p. 405)* .4a relation entre l'inhibition jLn vjfro de la biosynthese du cholestérol, telle qu'elle apparaît par exemple dans le cas d'un extrait de foie homogénéisée l'abaissement du taux de chloesté rol chez des animaux de laboratoires, comme les rats ou les lapins, et l'efficacité clinique est également un fait établi* Le médica
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ment appelé Triparanol ou IMR-29, 1.
(r.d3,êthy.am,noéthoxyphsnr:1) 7,w-to.y.)-2-(-cla.orophényl,?-éthana,% a'est avéré inhiber la biosynthèse du cholestérol U MiU (voir Holmes, Chemical and Engi- neering News, April 10s 1961, page 45), abaisser le taux de cholea roi chez le rat (voir Blobm et MacKenzie, Archives ouf Biochemistry and Biophysics, vol. 05, 1959, page 245) et être un agent clinique efficace abaissant le taux de cholestérol chez l'homme. (voir Oaks, Lïsan et Moyer, American Médical Association Archives of 3fcterfiatlo al Medicine, vol. 104, 1959, page 527
De même, l'acide nicotinique s'est avéré inhiber la bio-
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synthèse du cholestérol n (voir Gamble et Wright, Proc. Soc.j Expo Biol. Med,, vol. 106; 196l, page 160), abaisser le taux de cholestérol chez le lapin (voir Merrill et Lemley-Stone, Circulation Research, vol.
IVe 1957, page bzz'), et être un médicament clt-' niquement efficace abaissant le taux de cholestérol sanguin chez l'homme (par-exemple Achor, Berge, Barker et McKenzie Circulation vole 17, 1958, page 497).
Les composés de l'invention sont efficaces pour inhiber
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jusqu'à 90% la biosynthèse du cholestérol la vitro a. des concentra-; tions molaires de 1 x J.0"', Ils sont également efficaces pour abalsj ser le taux de cholestérol chez le rat en administration orale ou parentérale à des doses de 1 à 75 micromoles par kilogramme. Par
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exemple, certains composés provoquent cher, le rat, en aûntn1stra- tion orale à des doses de 10 micromoles par kilogramme* un abaissement du taux de cholestérol sanguin atteignant 70% et en admi-
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nistration parentérale a des doses de 25 micromoles par k11ogr- me, un abaissement du taux de cholestérol atteignant 89% Par consé. quent,
les composés de l'invention pourraient être tres utiles pour abaisser le taux de cholestérol sanguin chez l'homme
Pour l'administration par voie orale, les substances acti ves de l'invention, sous l'une ou l'autre des formes décrites,
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peuvent 8tre mélangées avec un li"-- approprié et présentées en comprimés, capsules etc. Pour l'injection, elles xont, mélangées avec un véhicule aqueux pharmucoloc1queent acceptable.
En outre, les composés .suivant l'invention sont des agents antibactériens tr1choa.onicides et toiigistatiques intéressants* Comme tels ils se sont avérés inhiber la croissance d'organismes Gram-posit1fa par exemple Staph. pyoenes (tant les souches sens1- blés à la pénicilline que les résistantes a la pénicilline), Sarcina' Lutea, et Strept. faccalis et des organismes Gram-négatifs comme
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E. coli No. 198; 8* pullorum Aer. acrogenes1 Ps. aeruginosa, Pr. mirabilis et Pr. vulgaris à des concentrations atteignant plus de 1:20 x 10"' .
Le trichomonas v:::i.naJ.1s souche 0...1, est inhibé à des concentrations atte1cuvnt 1:40.000 et des champignons patho- gènes comme Candida albicans, Microsporum gypseum et Trichophyton
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granulosum sont inhibés par des concentrations atteignant .s3.0üD* Pour l'usage anti-microbien, les substances de l'inven- tion sous l'une ou l'autre des tonnes chimiques décrites, peuvent
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4tre présentées en préparations solides ou liquides Pbaaoeut1que-1 ment acceptables, par exemple à l'état de solution, décrûmes de pommades ou de poudres.
Les composés de l'invention peuvent être préparés en chauffant ensemble, de préférence en présence d'un solvant, 1 équi- valent molaire d'un composé de formule générale II
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où D représente CH2-NH-nl, CO-X ou CH2-Y' B1 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle intérieur, X représentant un atome d'halogène et Y représentant un atome d'halogène, ou un radical
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ntét.an.esu3.anyla ou toluènesulfonyle ou un radical analogue, et 2 équivalents molaires d'un composé de toruule générale III*
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OÙ R" R3 et R* ont les significations qui leur sont données eîdessus, E représente Alk-Y, CO-X,
àU-00-Xp CHO ou Alk-00-R R5 représentant un atome tl'l1ydroçène ou un radical alkyle inférieur et Alk X et Y ayant les significations qui leur sont données Ci dessus lorsque D représente CH2NH4 et lorsque E représente
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Alk-NaR'.. D représente CO-X ou CH2-Y' pour obtenir une aminé secondaîre ou tertiaire, un amide ou une base de Schlft de formule générale IV:
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où R2 n'et R4 ont les significations qui leur sont données ci-
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dessus et G représente OH2-NR1..Alk, OH2-Nal...co, CH,2 tml co àlk, 0%-Xu:cx# CIi2-N:
=CH...Alk, CH2-N=CR5...Alk ou C6-NR1...A.lk où it, R5 et Alk ont les significations qui leur sont données ci-dessus, et, lorsque le composé IV est un amide ou une base de Schiff, en le réduisant en amine secondaire ou tertiaire correspondantes ayant la structure indiquée par la formule I.
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Le composas suivant l'invention peuvent être avantageuse. ment prépares en chauffant du 1,3 ou 1,4-bi aminométhyl-ayclohexa ne avec deux équivalents molaires d'un aldéhyde aromatique ou d'une cétone ot en éliminant doux molécules d'eau du mélange de réaction.
Le dérivé de benzylidine ou de benylidin substituée obtenu (une base de Schiff peut être alors réduit en dérivé aminé secondaire correspondant à l'aide d'un réducteur, par exemple par traitement à l'aide de borohydrure de sodium; d'hydrogène et d'oxyde de platine; ou d'hydrure de lithium-aluminium Les réactions successives peuvent être représentées schématiquement de la façon suivante:
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où R2 R3 et R4 ont les significations qui leur sont donnies ci... dessus et R peut représenter un atome d'hydrogène ou un adical alkyle.,
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Le 1,3 ou 1,4-I>i3(arallcylaialnomé'fchyl)¯oyclohex in ou le 1,3 ou 14-bis(aralkylaminomethyl substitué)-cyolohexane peut être ensuite transforma en sel d'addition approprié d'acide pharmacau tiquement acceptable par des procédés classiques. Par exemple, les chlorhydrates peuvent être obtenus facilement en traitant la base libre par l'acide chlorhydrique en solution éthérée.
En. variante, les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction des composes 1 et 11 ci-après:
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pu, lorsque A représente Uk-NU-Ryj. B représente A3.X-X ou CQX et, lorsque R représente Aïk-NH-R', A représente Alk-X ou CO-Y, où R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;
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R2, Ru et ' ont les significations ci-dessus, X représente un atome d'halogène ou un radical méthanesulfonyle, taluèzaeau.t'ony.8 ou analogue, Y représente un atome d'halogène, et les chaînes latérales A peuvent être attachées au cyclohexane en positions 1,3 ou 1,4
Le procédé donne naissance à des amides et à des amines et les amides sont xéduits en amines correspondantes, de préférence
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parb1drure de lithium-aluminium. Ces amides peuvent avoir les formules générales suivan-
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tous Ces amides peuvent avoir les formules générales su1van-
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où :al, el n3, t K* et Alk ont les significations qui leur sont données ci-dessus.
Des aminés secondaires préparées par le procédé décrit ci-dessus, à savoir lorsque R représente un atome d'hydrogène, peuvent être transformées en aminés tertiaires correspondantes où R représente un radical alkyle inférieur en acylant les aminés secondaires par un halogénure d'acylo inférieur puis en réduisant l'ami
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de obtenu, de préférence à 1'1\",')(' (Vhydrure de l:1.thium..aJ'Om1n:J:um.
Ces amides ont la !.jrmu1.o gtÎ:Í1:t'ale suivante!
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ou ap R R4 et Alk ont les significations qui leur sont données ci-dessus et R7 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone.
En variante, si on désire que R représente un radical
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méthyles les aMines secondaires peuvent être traitées par du for" maldéhyde et de l'acide forMiqM par le procède classique de Bochweiler et Clarke pour donner les aminés tertiaires désirée!)* Les mines secondaires et tertiaires obtenues peuvent être égale* ment transformées en sels d'acides pharmacologiquement acceptables*
Les exemples suivants de procédés préfère illustrent da
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vantage l'inventlont m.,...
-bisfar&lkylidlneimiMnithyD-eyolohexanes.
De l'o-bromobonzaldéhyde (9p25 g) et du .,4-b.sam.nazthyZ. cyclohexane sont transformes en base double de Schiff correspondantte par ébullltion au reflux en solution benzénique jusque ce que le volume théorique d'eau soit collecté dans un piège Dean-Stark.
Le benzène ert séparé par distillation sous vide et le résidu est recristallisé dans le méthanol pour donner le 1$4-bin(o-bromobenty3,:Lm dineliiiinomèthyl)-cyclohexane x '. x10-.OEp.
Par un procède analogue à celui ci-dessus, on prépare les 1,-bis(aralky.idà.neixn.i.nomttylj-cyc,ahexanes, bases de 8chi.i'C des aldéhydes et de la cétone ci-après
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banaa,drde, V max. 1645 caT tglz foaqq X zozo 278 jyu(c 058O$ Xsaaia sis max* *w syu(!>34G0(j o-fluorobenzalddhydo# %j max' 1642 od*lo m-tluorobenzalddhydop max. 1646 CM p-flûpobenzaldëhyd9t À max* 246 x/u ( e 034350)* o-cM.oï'obenzf.Mhydet V mâx. 1638 cmM;±2C!|9 IXMU V raac.b6cm" t1 ax*l63acm'' N-'oltlopob<)Mald]:)yd<* p.'chlorobeazaldhyde* m-broMobanzaIddhyde A .47 mu ( *z9QtQ) p-broNLOb-saldde, P.?*! xaap.
2,4-dlchlorobenzaldhyde* 2,a..d,Ctt.Ox'abtïZlzF.ixci,lytt, , i xi"tt, N? max, 1650 cel 3.4dichlorobonzaldëhydop 'l max. 1640 csm 1 2-olîloro*g-iadtiiyll>ensaldélijrd9, P.F.t t x2wa.3a r maxq 1639 cm"1 2 ohloro*6*mthylbonzald<Shycl0| V zaxe 1640 OM710 o"Mtt]tylbenz<ildiydo. p m<5thylbenzaldéhyde 2,46-triMMiylbenzaldhyde P.F. 110 H2 , V max.1645 <m*''< o-m*5thQxybûn.zald(5Hyd0. p-loopropylbonzalddhydop ',"0 maze 1645 cà-1.
2#3-dîmthçsxybenzaldéhyd ,d.mthoxybnxaxdéhyde" '1 max. 1645 cel, "., 5w'xmthoxybanzaldhyd.
3,d.benzyxaxybanza.âhyüe o. ani.nobenxaldéhyde, max* bzz Buu Q5000) Vmax l633 cm"1 o-hydroxybenzald6hydee P.F.117-119 1 maxe 1633 =71 p-ae6ta-midobenzaldêhyde, 'V maac. 162 ON"''' p-dim6tliylaiaïnobonzaldéliyde., 'V max. 1642 cm"*'" o-nitrobenzald6hydep P.F. 148-155* 2-phénylpropionaldéhydea ph6nyla,uétone, V maxe 1660 ozn *Ie
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/f Ai jfoftx*- J|j <V #
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/ .4. Bi s f aralyantKy'X) -cyclohexanes.
,( Pu .,r.b,s(abromobeny:,nem.nom6thy.)Mayalahaxswa (11 est mis en suspension dans du méthanol et traita par portions par du borohydrure de sodium z.,9 g). Le mélange est
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chauffa au reflux pendant 4 heures, puis le méthanol est sépare*
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par dlftillation sous vide. Le résidu est soumis à unjïartition
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entre l'eau et le benzène. La couche benzénique est lavée avec de l'eau séchée sur sulfate de sodium et le benzène est sépare par
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distillation sous vide pour donner le lj4-ble(o-bromobenzylamillopoint de fusion ..7..21 C. Le dichlorhydrate
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est répare en dissolvant la base libre dans l'éther et en ajou-
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tant de I*acide-chlorhydrique en solution éthérée.
Le précipité
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obtenu est Isolé par filtration.Apres recristallisation dans un
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mélange méthanol-éther, il fond à 27.-275 C. L'analyse confirme ,a 'orru7.e empirique C22üCN2EczG2. yorme trans. X max. 262 m/u'( ±. "528) 274 m/u je m378).g / dictaorhydrate, P.F. 286-2880; 0 A max. 262 m/u m5O3),, 268 m/u ( .5L4.) dichlorhydrate, P.F.t s l.S-220.
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Par un procédé analogue à celui décrit ci-dessus, les
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bases doubles de Schiff de l'exemple 1 sont réduites en les N,N. bi.s(aralky7.)-l,l.bia(am.nomcthy7),ayclohexanes suivants ; benzyle; A max. 247 m/u(dem274)# 253 mu( 343),259 m/u (oEa%40$) dichlorhydrate P.F. 580dj forpie trans. X max 25 mu( 46?), d.ohlorhydrata P.F.58; ."g,y1 max.25 mu(.46), dichlorhydrate P.P.30710* 0-fluorobenzyle;,)max. 263 nyu (±, 1810), dichlorhydrate P.'.30$.
3090; orme transf >,Max. 263 m/u( E,=1.99a), 269 m/u( 6 "1890), dichlorhydrate '.F.3C1.3c2 .
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m...flucrobenzy1e; "m3.:<. 257 mru(,290): d1chi6rhydrate P.F.,3E.â3? p-fluorobenzyle; LYlax. 264 mu( xlb5) d1chlorhydrate P. F, 36.f,3b5 o-ah,7.orob:xlxy.e; Xmax. 285 mu(4b3) 264 mu(4+?), 273 nijl (±. 311), dichlorhydrate 1.F236-2$$ f fcy,a r;=n,,, m. . .0.-.U3 , d1chlorhydratt') P.F.298-3OO j "cx', rttux. d?2 au( =353 a d.ch orhydrate P. k'* 2â2-23 m-chlQrob(>l1.lyle; A roux. 255 mu( M52b), 262 mu(628), 276 Nu\ (f..:;;610).. dichlorhydrate P.P.314-3150, p-chlorobenzyle; À max. 262 rau(, 578), 268 mu(.=b71) 277 m/u (±=4'O), dichlorhydrate P. F. 360 , m-bromobensylej -N re:<:. 253 mu(,--.48), 267 mu(,.52) 276 m/u (l ;:.::387), =..chlorhydrate P.F.3120. p...bromobenzy1e;m..J.\'. 261 mfu( -$1), d1chlorhydrate P. '. 360a.
2,4-dlehlorobeaayle, P.'.l.b-160 dichlorhydrate P.F.308-309û.
2,6-diciaopobenzyle, P,F,L1.-J.,S , dichlorhy,rute P.F.263-2640.
3,4-dichlorobenzyle,Araax, 264 mfu( $$4), 2?3 mu( w956) x$ mu (±.=826), dichlorhydrate P.F.328-330 .
2-eh.oro--5-mthy.beazyle P.F.122-1230, dichlorhydrate P.F.2?5-2?ti .
2-chloro-6-méthylbenzyle, F.F.10-.Q'l r dl chlorhydrate P.F. 360 . o-méthylbellyle, max. 263 M/U(é. :r.5J.5), 272 mu(40$) dichlorhydrate F.F. 320 (d.) P-m6thylbenzyle,max. 259 m/U(F-=506)p 264 mu ( E-=631) , 274 yn (=532) dichlorhydratè P.F.357-358 .
2,1,b-trim: thy.benzy.e, max.2b8 mlu( -580)" dichlorhydrate P.F.
\360". a-mthoxytaenx.y.e,1 rax. 273 znu( 1200)' 280 mu(â9.Q), d1chlor- hydrate P.F. 250-252*. p-1sopropylbcnzyle,,).. MaX. 264 M/U (t =593), diahlorhydrate 4'1F 321-322'.
2,'..UméthOXYbenzYle"111e.x. 277 m/n ( -3240), d101Üorhydrate '.'.29 , ,4...cU.II1.sthOXYbenYle,'\ mtlX. 230 m/u (E. 1600)s 281 mu (a m5690) dichlorhydrate, P . F, 239-24.
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3 4,5 't*'laé'thoxyb ns!yl , P F. 133 , d1ohlorbydrat., F.' 248.249-.
,,..d,benyarybensy.a 1 max. 228 =tu ( 819200), 284 ayu ( & # j$320), diehlQrhydr te,P.F. 186-188% o-aminobenzyle, P.E. 260. (0,5 mai), Id1mn16ate acide P.". 194** o-hydroxybenzyle. P.F. 1.t6.,t,9, diactate, P.F. xix9lS. p-acétam1dobenzyle, ;\ JI18.X. 247 m/u ( . "35800), dichlorhydratt P.P'. >360".
P-d1m6thylam1nObenzYl, Amax. 263 a/U (± "37100) 305 uytt ( ,060) ttraohxorhydrate P. ". 360*. o-n1trobenzyle, P.F. 105-10S., dictilorhydrate, P.F. 259-260% 2-phénylpropyle, h max. 258 /u ( . lr$0), 297 au ( .j" 99), ; dichlorhydrate, P.F. 291-292". l-phényl-2-propyle, max. 248 uyu (± 1250), dlclilorïiydrate, P.F. 360".
Tous les sols des composés ci-dessus sont également 1den- tit1ês par des analyses élémentaires*
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]ro'MPLE . - 3-Bs(al14ne1opt1)-cYclohexaD. lw3-Bsfaralkyld4rnP:[Pnoéy].)-çycloexaneg.
Suivant le procédé de l'exemple 1, on prépare le$ z, 1,3-tËs' (aralky1idineiminométhyl)-cyc1ohexanes, bases de Schiff des aldéhy- :
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des suivants:
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benzaldéhyde, " max. 1648 om-l. o-ohlorobonzald6byde, max. 163y cia
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EXEMPLE
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" # ' " i r 1 i - 1 - 1 (1L'b.Y.
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Suivant le procédé de l'exemple 2, on réduit les bases
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doubles de Schijf de l'exemple 3 pour obtenir les composés suivants! x,3-bisb3nxyxaminoraêthylcyclohaacane! i max. 258 m ju ( E.-412) dichlorhydrate, P.F. 160-162% l,3-bis(o-chlorobenzylamlnométhyl)-cyclohexane,Amax. 265 au (± 695), 'd.:1ma1éate acide, P.F. 179-179,*.
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Les sels ci-dessus sont identifiés par des analyses élémentaires.
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exemple 5>¯
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L'aldéhyde ci-dessus est préparé a'partir de 2-chloro-'?méthylanilino par un procédé décrit pour des composés analogues par Jolad et Raagopal, Naturwiss. 8 645 (1961).
La somioarbazone fond à 248-250*.
L'analyse confirme la formule empirique egalON30010 EXEMPLE 6,- 2..Chloro-6-méthylbenzaldéhyde.
Ce composé est préparé comme dans l'exemple 5* Il bout à 74 (0,4 mm) ut sa semicarbazone fond à 234-236*.
L'analyse confie la formule empirique CgH 1030010 .pLE - 3 ;,,, g',thv-) cvç'! ohexane, De la m-xylylnediamine (136 g) est hydrogénée en solution dans l'ettianol par un catalyseur au dioxyde de ruthénium (272 mg) à 200 c sous une pression 105 kg/cm..
La quantité théorique d'hydrogène est fixée en 12 heures* La séparation du catalyseur par filtration et la distillation frac- tionnée du filtrat donnent le composé ci-dessus sous la forme d'une
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huile, point d'ébullition 120 /15 mm. Le dichlorhydrate est prépa.. ré à l'aide d'acide chlorhydrique en solution éthérée. Ce sel recristallisé dans l'éthanolt éther fond à 2â-254 L'analyse confirme la formule empirique 08"2ON2Cl2- JZP-MPLE 8= JnSi, s (0-Phéné thylaipyioy tyl) #"gyci0hiey ftne Du bromure de 0-phénéthyle (27,8 g), du l,4-bls(aminoéthy!)- cyclohexane (64,0 g) et du carbonate de potassium anhydre (20,0 g) sont mélangés dans du benzène anhydre et chauffés au reflux pendant 18 heures sous agitation.
Le solide est séparé par filtration et le résidu est fractionné pour donner le composé recherché. Il bout à 224 sous 0,4 mm de mercure. Le composé est transformé en dichlorhydrate à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans
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l*éther et à un point de fusion supérieur à 360*0.
L'analyse confirme la formule empirique C3bN2Cl.. ffXBMPLE 9.*,-. ran.s-4.-bts(o-cMorobenzyln De l'o-chlorobensylamine (473 g) et du trans-7.b3s (m thaneg;ulfonyiméthyi)-cyclohexane (9#0 g) sont mélanges et chauffes à 130 pendant 6 heures. Le mélange est refroidie dissous dans le benzène et lave avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de so dium puis extrait par de l'acide chlorhydrique dilue.
L'extrait acide est rendu alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium et extrait par du benzène pour donner le composé recherché qui est analogue à celui de l'exemple 2 Le dichlorhydrate est pré-
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paré et reçristallisé dans un mélange méthanol-éther, Il est analogue à celui décrit dans l'exemple 2.
Iâ P"""0 i, à-Sj(.hñs.on9mtM.).-cxcA.oh8Mj3.
Du l>4.-bisamlnométhyloyolohexane (7el g) et du chlorure de bonzoyle (17s5 g) sont transformés en I,4 bis-(ben2oylamlnométhyl) - cyclohexane dans les conditions de la réaction de Sohotten-Baumann* II fond à 2b3-2b .
On prépare de m8me les bis-amides suivant si l,4-bis(oHaéthylthlobenzoylaminométhyl)-cyclohexane, p.', 172 173S4 Cis-l,4.-bl$ îO-fluorobenzoylamlnométhyl)-oyclohexane, P.F.171,$"I?9'.
Tous les composés ci-dessus sont identifiés également par des analyses élémentaires,
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XEMPLE U.- '"' s faralkylaminométhyl)-cyclohexanes.
Du .l.biawbenzoy.aminomthyx.cycxohexane(!0 8) est mis en suspension dans le tétrahydrofurane et chauffé au reflux avec de l'hydrure de lithium-aluminium 2,5 g) pendant 18 heures, L'excès d'hydrure est détruit par de l'eau et la couche organique
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est évaporée pour donner le .,-.bi.a (banxy,aminomthyl .cyo3.ahexanea max. 2920 cm"*1 et 1455 ce'$ dichlorhydrate, P.F. 9S7 . (dj
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On prépare de même les bis-amines suivantes
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1,4-.b,s(omêthy2thiabenzyamiromthylj-cyalahexane, ,t max. 3330 cm""1 et 1593 cm"1, d1chlorhydrate, Pu'. 27.272 .
C1p...J.,,4..bis(o...tluorobcnzylwll1nométhyl)...oyclohexano, max. 262 m/u ( bzz 1850), 268 mu ( 1705), dichlorhydrate,
P.F 287-9 ,
Tous les sels des composés sont également Identifiés par des analyses élémentaires.
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"1P;LE 12.-.
1.&.4..m (N-tl. L, bonYJ.am1nQl21âtwl) -S'ypl\9;zçanl.
Du 1,4"b1(#cnzylaminométhyl)..c1clohexane (21,4 e) est ajouta lentement sou refroidissement à de l'acide formique à 90% z85 8), Du tormnlùÓhyde à 3$% (13,16 g) est ensuite ajouté et le mélange est chauffa au bain de vapeur pendant 6 heures. Pendant les premières 30 minutes de chauffage a lieu un vif dégagement de gaz. Après le chauffage, 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés et le mélange est évaporé presque à siccité sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau, extrait trois fois avec du benzène et la couche aqueuse est rendue basique à l'aide d'hydro xyde de sodium et le composé recherché est extrait par du benzène.
Le composé est obtenu sotte tonne d'un liquide jaune paille vis-
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queux; > max. 252 m/u ( s... *<490), 2$9 syu ( '%462) et bzz nyu ( é.. p349).
Il est transformé en dichlorhydrate qui est recriatal11s4 dans un mélange isopropa1101-ôther. Point de fusion t6-4 .
L'analyse confirme la formule empirique 24%62<'*''2* .1LE P ,,:: xxans-,,4b.s LN-(n-butyryl)4 o-chlorobenzylam1nométbyJ7cyclohexane Du trans-1.4-bit(o-chbrobonzylamînomdthyl)-cyclohexane (15,0 g) est ajouté à un mélange d'hydroxyde de sodium (3,3 g) dans 100 on? d'eau et de 200 cm,3 de dichlorure d'éthylone.
Le mélange est additionné à la température ambiante, en 45 minutes sous
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bonne agitation, de chlorure de n-butyryle 9,7 g) dissouo dans 30 ON? de dichlorure d'éthylène. Le mélange est chauffé au reflux
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pendant 2 heures et refroidi et la couche organique est séparée,sécriée et évaporée pour donner un résidu solide qui est reoristallisé dans le dioxane pour donner le composé rechercha point de fusion 146-148
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L 'analyse confinée la foraule empirique CqHqKCI* Trans-1,4-bi !ce -(n-.butzll-jo-chlorobenzZlEt linométiiyl7.
Le diamide de l'exemple 13 est réduit à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium (2,2g) par chauffage au reflux dans le dixoa ne pendit 16 heures, Le composé recherche est obtenu sous la forme d'une huile* Bon spectre infrarouge présente des bandes à 3063 cm1
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2930 cm" et 1575 cm Le dichlorhydrate est préparé et roeristal- lied dans un mélange méthanol-éther. Il fond a 213-215 .
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L'analyse confirme la formule empirique 0,0"402Cl4ë, VEMPLE 1L. ' .CMh9'de, A une solution d'o-chlorobenzylamine (29,5 g) dans'a:ben.i zène (250 om3) on ajoute graduellement du cyclohexane-ZULS-1 bicarbonylchlorure 5,0 g). Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures puis refroidi. Le précipité est recueilli par filtra-
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tion.trituré avec de l'eau, puis séché et recristallisé dans le di-, m6thyltormamide pour donner le composé recherché, point de fusion 325-3270.
L'analyse confirme la formule empirique C22FI2N2C12?2.
#UPLE 6 N.N , urobenz:v.)-traxs-1.4-cyo.o,,,,,a"".y, r
Le diamide de l'exemple 15 1.0 g) est réduit à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium 1,0 g) dans le dioxane par le pro-
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cédé de oas:h7.et. Le composé recherché est isolé de la manière habi- tuelle et est identique à celui de l'exemple 2.
Le dichlorure est préparé et recristallisé dans un mélan
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ge méthanol-éthor Il est identique à celui décrit dans l'exemple 2
R E V E N D I C A T I O N S
1 Procédé de préparation d'un bis-aralkylaminoalkyl cyclohexane d formule 1
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ou les deux substituants sont attachés au cyclohexane central en positions 1,3 ou 1,4 R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur R2 R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, des atomes d'halogène, des radicaux hydroxyle, des radicaux alkoxy inférieurs, benzyloxy, amino, acylamino,
dialkylamino inférieurs, nitro ou alkylthio inférieurs et où lk représente une chaîne alkylène droite ou rami- fiée de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on chauffe ensemble 1 équivalent molaire d'un composé de formule il
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où u représente CR2-NR-R1 COX et CR2Y R1 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X représentant un atome d'halogène, et X représentant un atome d'halogène ou un radical méthanesulfonyle ou toluènesulfonyle avec 2 équivalents molaires d'un composé de formule 111
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0\ li,2, 1'l et R ont les significations qui leurs sont données cidessus et E représente Alk<ï, C4- Alk-CO...X,
CRO ou Alk-CO-K (où R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé
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rieur) lorsque JJ représente VÜ"'NH-l et lorsque K représente Alk.-,Na-h1e v représente va-A ou U.ti.., pour obtenir une amine, un amide ou une base de Schiff de formule générale IV
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où 2, tir et .t(4 ont les significations qui leur sont données ci.. dessus et u représente CJ:1-l'Hl"'Jlk.. Cl:J.;...!tl-uo, :üwiVn' CQ..a7.k,, CJ:i2-,WcCli, c.a2,,cC.li-Alk, 4k-rGX,A?v,ka CO-Nltl.A7.t (où K1 et I.1.S ont las significations qui leur sont données ci-dessus) et lorsque le
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composé JLV est un amide ou une base de Hchiff, on le réduit pour former une aminé secondaire ou tertiaire correspondante.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en
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ce que U représente ctl-ivHti' et ± représente ALk-X et le composé formé est une aminé de structure lv où U représente cat2..Ntt-a.k.
>. Procédé suivant la revendication 1$ caractérisé en ce que i) représente U.li2-tl.ti!tl et i± représente 4U-, et le composé formé est un amide de structure lv où u représente CH2-NR'-CO et on réduit l'amide pour former l'amine correspondante.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en
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ce que 1 représente GM2 NMit' et E représente Alk-CO-X et le composé
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formé est un amide de structure IV où G représente CH2-NH1-CO-ALKJ et on réduit l'amide pour former l'amine correspondante.
5. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que D représente CH2-NHR1 et E représente CHO et le composé formé est une base de Schiff de structure IV où G représente CH2-N=CH et on réduit la base de Schiff pour former l'amine correspondante.
6 Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que D représente CH2-NHR1 et E représente ALK-CO-R5 (où R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur) et le composé formé est une base de Schiff de structure IV où 0 représente CH2=N-CRT-ALK et on réduit la base de Schiff pour former l'aminé correspondante.
7. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que D représente CO-X et E représente ALK-NH-R1 et le composé formé est un amide de structure IV où G représente CO-NR1-ALK et on réduit l'amide pour former l'aminé correspondante.
8. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que D représente CH2-Y et E représente ALK-NH-R1 et le composé forné est une aminé de sutrure IV où G représente CH2-NH1-ALK
9. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'une amine secondaire est formée et traitée par un agent d'acy lation et un agent de réduction pour former l'aminé tertiaire cor- respondante.
10. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'une amine secondaire ou tertiaire est formée et mise à réagir avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour donner le sel correspondant.
11. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'aminé tertiaire est mise à réagir avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour former le sel correspondant.
12. Amines secondaires de formules
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ou Bs R3 et B* représentent des atomes d'h1dJ"oSrm., des radicaux alkyle inférieurs, des atomes d'halogène, des radicaux hydroxyle# des radicaux auoxy Inférieurs benflo1, mnino, acylamînov dlal- 1;11AII1:Lno 1nf'r1ourll, nitro ou alkylthio 1ru.'r1our:
J et 0 repr4gente C...NH-A1k où Alk représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition diacides phar
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macologiquoment acceptables. 13 Aminés tertiaires de formules
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ou e.
, n3 et fir représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle intérieurs, des atomes d'halogène, des radicaux hydroxyle, des radicaux alkoxy inférieurs, benxy.oxy,amino, aoy.ata,no, dialkylmaino inférieurs, nitro ou alkylthio Inférieurs et G représente CH2-NR l ...Alk où Alk représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée de 1 à 2 atomes de carbone et R1 représente un radical alkyle intérieur,
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ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharuiacoi.o3.ue.m,ent accep- tables.
14'-' Amides de formule:
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où IC, 11' et R4 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux des atomes d'halogène des radicaux hydroxyle,
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des 1nilUQnl\ tdhmy 1nt61'1t'.\t'n, lwuJ\²loxy, tMiMcylaMjt,Mt <ïi<'3.
kylwn.1no :Lnt611our... 1'11. tro ou iillcyltllio intdrieuvii et 0 reprdaente CII2-NR ..CO, C.-N-CO-AHc, CONRAlk où Alk repr61Sonte une chaîne alkrlèno droite ou ramifiée de 1 à 3 âtoatea de carbone et RI représente un atome d'l1)'drosèn, ou un rad1- Cal alkylo Inférieur.
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15*- Bases de Doh1t± de formulât
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où R2 R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux
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alkyle inférieurs, des atomes d$lialogêns,, des radicaux hydroxyle, das radicaux alkoxy inférieurs, benzyloxy, aminoo aoylamîno> diallcylamino intdrieura$ nitro ou alkylthio inférieurs et 0 représente Cfljj-ir m cn, CH-N-CH-Alk CH2-N CR5-AXk où ',A1II:
représenta une chaîne'alkylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radi- ' cal alkyle inférieur.
16 Aminés secondaires de formule! '
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où. R R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle inférieurs, des atomes d'halogène, des radicaux hydroxyle, des radicaux alkoxy inférieurs, benzyloxy, amino, acylamino, dial- kylamino inférieurs, nitro ou alkylthio inférieurs et G représente
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CI ...NI1..Alk où-Alk représente une chaîne alkylbne droite ou raoiflde de X à 3 atomes de carbone, caractérisées en ce qu'elles sont obtenues par un procédé suivant la revendication 1, R1 représentant un atome d'hy drogène,
D représentant CH2NHR1 lorsque 1 représente Alk-Y ou bien
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D représentant OH2-Y lorsque E représente Alk-1m-alJ ou poxilrdducio tion d'un amide suivant la revendication 14 ou d'une base de
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Schiff suivant la revendication 15.
17 Amines tertiaires de formule
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où R2R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle intérieurs,, des atomes d'halogène, des radicaux hydroxyle, des radicaux alkoxy intérieurs, betizyloxy, amino acylamino, dialkylamino Inférieurs, nitro ou alkylthio inférieurs et G représente CH2-NR1-ALK où Aile représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone et R1 représente un radical alkyle inférieur,
caractérisées en ce qu'elles sont obtenues par un procédé suivant la revendication 1 D représentant CH20NHR1 lorsque B représente Alk-Y ou bien D représentant CH2Y lorsque 1 représente ALK-NH-R1 ou par réduction 4'un amide suivant la revendication 14 ou encore par un traitement par un agent d'acylation et par un agent de réduc- tion d'aminés secondaires suivant la revendication 12.
18 Amides de formule
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où. R2 R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène,des radicaux alkyle inférieurs, des atomes d'halogène, des radio aux hydroxyle, ' des radicaux alkoxy inférieurs, benzyloxy amino acylamino, dialkylamino inférieures nitro ou alkylthio inférieurs et G repré- sente CH2-NH1-CD, CH2-NH1-CO-ALK CO-NR1-ALK
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ou Aile représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène ou na radi cal alkyle inférieur, caractérisés.
en ce qu'ils sont obtenus par un procédé suivant la revendication 1 D représentant CH2NR2
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lorsque ± représente CO.K ou Alk-CQ-JC cuttenfî représentant C')-X lorsque E représente ALK-NH-R1
19. Bases de Schiff de formule
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où R2 R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle inférieurs, des atomes d'halogène, des radicaux hydroxyle, des radicaux alkoxy inférieurs, benzyloxy amino, .. ' ,
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acy-14iiiliio , d1alkyl:
iJJ11no intérieurs, nitro ou alkylth10 inférieur! et 0 représente CH2-N#ca, CH2.HCH-Alk, CH2 H*CH5-Alîc où Alk représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle intérieur, caractérisées en ce quelles sont obtenues
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par un procédé suivant la revendication 1,9 D représentant Cf12-1UI...l et E représentant CHO ou ALK-CO-R5 où R1 représente un atome d'hydrogèen
20. Sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accep- tables des aminés secondaires ou tertiaires suivant la revendication 12 ou 13.
21. Sels suivant la revendication 20, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus en faisant réagir les amines secondaires ou tertiaires suivant la revendication 12 ou 13 avec un acide pharma- ceutiquement acceptable.
22. Compositions pharmaceutiques pour l'administration
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orale caractérisées en ce qu'elles se présentent nous forme de comprimé., de capsules etc.. comprenant une ou plusieurs aminés secondaires ou tertiaires suivant la revendication 12 ou 13 ou leurs sels d'addition diacides suivant la revendication 20 et un véhicule approprie*
23 Compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'une ou plusieurs aminés secondaires ou tertiaires suivant la revendication 12 eu 13 ou d'un ou plusieurs de leurs sels d'addi- tion d'acides suivant la revendication 20 dans un véhicule aqueux
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pharmacologiquement acceptable.
24. Compositions pharmaceutiques à usage anti-microbien caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme quelconque telle que des solutions, crèmes, onguents etc.. comprenant une ou plusieurs aminés secondaires ou tertiaires suivant la revendication 12 ou 13 ou un ou plusieurs de leurs sels d'addition d'acides suivant la revendication 20.
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Referring to the patent application filed on wt ianvier 1963 by our principal the company known as AYERST,
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c NA k Hlt, Ri80N LIMITED for Substituted Cyclohexanes, we have the honor to inform you that the following corrections should be made to the specification filed in support of this application: Page 2, form, read
EMI1.2
instead of
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Page 2 line 2 after the formula, read; R1 "instead of:
R "to the Minister of Economic Affairs and Energy Industrial Property Department
Brussels.
<Desc / Clms Page number 2>
to the Minister of Economic Affairs and Energy Industrial Property Department
Brussels
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to the Minister of Business
Economic and Energy
Industrial Property Department
Brussels Page 6, penultimate line read:
R5 "instead of R page 7 line 8 read ... compounds V and VI below:" instead of: ... compounds I and II below "
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instead of
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Page 7 line 13 from bottom of page i read: "represents Alk-y or CO-X and ..." instead of "represents Alk-y or Co-y and, ... Page 7, line 12 from the bottom of the page read; "represents Alk-Y or CO-X" instead of:
"represents Alk-X or co-Y Page 7, line 10 from bottom of page read" above, Y represents ... "instead of" above X represents. ,, "Page 7 line 8 from the bottom of the page read 1 ", .. analog, X represents ..." instead of 1 "... analog, Y represents ..."
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to the Minister of Business
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bonnointnilop I $ Y # nOr ie t1ul'vl (1Q 1u 1.-. pr "{J'1t11..d Inl1ulltrt, 11a bruxu1 \ 'ffl Page 9, formula read:
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instead of :
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Page 9, line 2 after the formula read "and R6 represents ...
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instead of z "00 and Z7 represents ...
Page 18 line 4 read: "of formula" "instead of" "of formula I"
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Supx.x 1 ch. '' X romain 1 next to the formula
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Honaieup the Business Hintatra, .oncll1 \ qu "3 and (the Energy, LhJrvlut qç tu l'1! UprJ.6t.6% 1 \\ hutt'1.U.
1Il'uxoll ur ..
We kindly ask you to have this letter of amendment attached to the patent application file to be valid as of right and for a copy to be attached to any copy of the patent which may be requested.
With our anticipated thanks, please accept Mr. Minister, the assurance of our highest consideration.
CD / RV OFFICE KIRKPATRICK
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Disbustituted cyclohexanes
The present invention relates to killed cyclohexanes and their preparation.
More particularly the invention relates to certain novel chemical compounds which are derivatives of substituted aralkylamino alkylcyclohexanes and their addition salts with pharmacologically acceptable acids. It also concerns their preparation.
In the form of nozzles, the new chemical compounds according to the invention can be represented by the general structural formula:
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where the two substituents are attached to the central cyclohexane in positions 1,3 or 1,4 where R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R2 n and R4 represent hydrogen atoms inner alkyl radicals, atoms halogen, hydroxyl radicals, lower alkoxy, benzyloxy amino, acylamino dialkylamino, lower nitro or lower alkylthio radicals,
and Alk represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms *
It should be noted that the compounds of the invention can exist in two isomeric geometric forms, usually referred to as OIS and TRANS forms below. the orientation of both; ., .r.¯, lateral chains attached to the central cyclohexane. In addition., When the side chains are attached in the 1.3-TRANS position to the central cyclohexane, the compounds obtained may exist; in the form of two optical enantiomorphs.
It goes without saying that the invention relates both to the geometric i-isomers of one or other of the compounds mentioned and to their possible optical enantiomorphs.
The compounds of the invention, in the form of bases li. bres or salts with pharmacologically acceptable acids are valuable pharmacological agents which inhibit cholesterol biosynthesis in vitro and lower blood cholesterol levels in vivo
It is known that high blood cholesterol levels can damage arterial tissue and that such damage can be one of the causes of coronary diseases (see exempt 'Oould, Symposium on Atherosclerosis Publication No. 338 of tho National Academy of Sciences - National Research Council 1955
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# ïolllffe, Circulation, vol. XX, July 1959, page. 2. or Keyes, Journal "f Chronic Diseases, steals $ 4, 1956, pages 364).
It is well known that the tttgrd and the duration of hyperholesterolemia are the two main determining factors in the development of experimental atherosoldrosis (see Adleraberg and Sobotka, "Cholesterol", Académie reoo $ NY, 1956, p. 405) *. between the inhibition jLn vjfro of the biosynthesis of cholesterol, such as it appears for example in the case of a homogenized liver extract, the lowering of the level of chloroesterol in laboratory animals, such as rats or rabbits, and clinical efficacy is also an established fact * The drug
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known as Triparanol or IMR-29, 1.
(r.d3, ethy.am, noethoxyphsnr: 1) 7, w-to.y.) - 2 - (- cla.orophenyl,? - ethana,% a has been shown to inhibit U MiU cholesterol biosynthesis (see Holmes , Chemical and Engineering News, April 10s 1961, page 45), lower cholera king levels in rats (see Blobm and MacKenzie, Archives ouf Biochemistry and Biophysics, vol. 05, 1959, page 245) and be an agent effective clinical lowering cholesterol level in humans (see Oaks, Lïsan and Moyer, American Medical Association Archives of 3fcterfiatlo al Medicine, vol. 104, 1959, page 527
Likewise, nicotinic acid has been shown to inhibit bio-
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synthesis of cholesterol n (see Gamble and Wright, Proc. Soc.j Expo Biol. Med ,, vol. 106; 196l, page 160), lower cholesterol levels in rabbits (see Merrill and Lemley-Stone, Circulation Research, flight.
4th 1957, page bzz '), and be a clinically effective blood cholesterol lowering drug in humans (eg Achor, Berge, Barker and McKenzie Circulation vole 17, 1958, page 497).
The compounds of the invention are effective in inhibiting
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up to 90% cholesterol biosynthesis in vitro a. concentrates; They are also effective in reducing cholesterol levels in rats by oral or parenteral administration at doses of 1 to 75 micromoles per kilogram.
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For example, certain compounds cause, in the rat, in oral administration at doses of 10 micromoles per kilogram * a lowering of the blood cholesterol level of up to 70% and in administration.
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Parenteral administration at doses of 25 micromoles per k11ogr- m, lowering cholesterol levels up to 89%. quent,
the compounds of the invention could be very useful for lowering blood cholesterol levels in humans
For oral administration, the active substances of the invention, in one or other of the forms described,
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can be mixed with a suitable liquid and presented as tablets, capsules etc. For injection, they are mixed with a pharmaceutically acceptable aqueous carrier.
In addition, the compounds according to the invention are interesting tr1choa.onicides and antigistatic antibacterial agents. As such they have been shown to inhibit the growth of Gram-posit1fa organisms eg Staph. pyoenes (both penicillin-sensitive and penicillin-resistant strains), Sarcina 'Lutea, and Strept. faccalis and Gram-negative organisms such as
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E. coli No. 198; 8 * pullorum Aer. acrogenes1 Ps. aeruginosa, Pr. mirabilis, and Pr. vulgaris at concentrations greater than 1:20 x 10 "'.
Trichomonas v ::: i.naJ.1s strain 0 ... 1, is inhibited at concentrations up to 1: 40,000 and pathogenic fungi such as Candida albicans, Microsporum gypseum and Trichophyton
EMI9.5
granulosum are inhibited by concentrations up to .s3.0üD * For antimicrobial use, the substances of the invention in any of the chemical tons described, may
EMI9.6
4be presented in solid or liquid preparations Pbaaoeut1que-1 ment acceptable, for example in the form of solution, decays of ointments or powders.
The compounds of the invention can be prepared by heating together, preferably in the presence of a solvent, 1 molar equivalent of a compound of general formula II.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
where D represents CH2-NH-nl, CO-X or CH2-Y 'B1 representing a hydrogen atom or an interior alkyl radical, X representing a halogen atom and Y representing a halogen atom, or a radical
EMI10.3
ntét.an.esu3.anyla or toluenesulfonyl or an analogous radical, and 2 molar equivalents of a compound of general toruule III *
EMI10.4
EMI10.5
WHERE R "R3 and R * have the meanings given to them above, E represents Alk-Y, CO-X,
àU-00-Xp CHO or Alk-00-R R5 representing a tl'l1hydroçene atom or a lower alkyl radical and Alk X and Y having the meanings given to them Above when D represents CH2NH4 and when E represents
EMI10.6
Alk-NaR '.. D represents CO-X or CH2-Y' to obtain a secondary or tertiary amine, an amide or a Schlft base of general formula IV:
EMI10.7
where R2 n and R4 have the meanings given to them here-
EMI10.8
above and G represents OH2-NR1..Alk, OH2-Nal ... co, CH, 2 tml co àlk, 0% -Xu: cx # CIi2-N:
= CH ... Alk, CH2-N = CR5 ... Alk or C6-NR1 ... A.lk where it, R5 and Alk have the meanings given to them above, and, when compound IV is an amide or a Schiff base, reducing it to the corresponding secondary or tertiary amine having the structure indicated by formula I.
<Desc / Clms Page number 11>
The composas according to the invention can be advantageous. They are prepared by heating 1,3 or 1,4-bi-aminomethyl-ayclohexa ne with two molar equivalents of an aromatic aldehyde or ketone and removing soft water molecules from the reaction mixture.
The benzylidine or substituted benylidin derivative obtained (a Schiff base can then be reduced to the corresponding secondary amine derivative using a reducing agent, for example by treatment with sodium borohydride; hydrogen and d 'platinum oxide or lithium aluminum hydride The successive reactions can be represented schematically as follows:
EMI11.1
where R2 R3 and R4 have the meanings given to them above ... and R can represent a hydrogen atom or an adical alkyl.,
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
1,3 or 1,4-I> i3 (aralkylaialnomé'fchyl) ¯oyclohex in or 1,3 or 14-bis (substituted aralkylaminomethyl) -cyolohexane can then be converted into the pharmacologically appropriate addition salt of acid. acceptable by conventional methods. For example, hydrochlorides can be easily obtained by treating the free base with hydrochloric acid in ethereal solution.
In. variant, the compounds of the invention can be prepared by reaction of compounds 1 and 11 below:
EMI12.2
EMI12.3
pu, when A represents Uk-NU-Ryj. B represents A3.X-X or CQX and, when R represents Aik-NH-R ', A represents Alk-X or CO-Y, where R' represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical;
EMI12.4
R2, Ru and 'have the meanings above, X represents a halogen atom or a methanesulfonyl, taluezeau.t'ony. 8 or the like, Y represents a halogen atom, and the side chains A may be attached with cyclohexane in positions 1,3 or 1,4
The process gives rise to amides and amines and the amides are reduced to the corresponding amines, preferably.
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lithium aluminum parb1dride. These amides can have the following general formulas-
EMI12.6
all These amides can have the general formulas su1van-
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
where: al, el n3, t K * and Alk have the meanings given to them above.
Secondary amines prepared by the process described above, namely when R represents a hydrogen atom, can be transformed into corresponding tertiary amines where R represents a lower alkyl radical by acylating the secondary amines with a lower acyl halide then reducing the friend
EMI13.3
of obtained, preferably 1'1 ", ') (' (1: 1.thium hydride..aJ'Om1n: J: um.
These amides have the following! .Jrmu1.o gtÎ: Í1: tale!
<Desc / Clms Page number 14>
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EMI14.2
or ap R R4 and Alk have the meanings given to them above and R7 represents a lower alkyl radical of 1 to 3 carbon atoms.
As a variant, if it is desired that R represents a radical
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methylsecondary amines can be treated with formaldehyde and forMiqM acid by the conventional procedure of Bochweiler and Clarke to give the desired tertiary amines!) * The secondary and tertiary mines obtained can also be transformed into salts of 'pharmacologically acceptable acids *
The following examples of preferred methods illustrate da
EMI14.4
vantage invented it m., ...
-bisfar & lkylidlneimiMnithyD-eyolohexanes.
O-bromobonzaldehyde (9p25 g) and., 4-b.sam.nazthyZ. cyclohexane are converted to the corresponding Schiff's double base by refluxing in benzene solution until the theoretical volume of water is collected in a Dean-Stark trap.
The benzene is removed by vacuum distillation and the residue is recrystallized from methanol to give 1 $ 4-bin (o-bromobenty3,: Lm dineliiiinomethyl) -cyclohexane x '. x10-.OEp.
By a procedure analogous to that above, the 1, -bis (aralky.idà.neixn.i.nomttylj-cyc, ahexanes, 8chi.i'C bases of the aldehydes and of the ketone below are prepared
<Desc / Clms Page number 15>
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banaa, drde, V max. 1645 caT tglz foaqq X zozo 278 jyu (c 058O $ Xsaaia sis max * * w syu (!> 34G0 (j o-fluorobenzalddhydo #% j max '1642 od * lo m-tluorobenzalddhydop max. 1646 CM p-flûpobenzaldëhyd9t À max * 246 x / u (e 034350) * o-cM.oï'obenzf.Mhydet V mâx. 1638 cmM; ± 2C! | 9 IXMU V raac.b6cm "t1 ax * l63acm '' N-'oltlopob <) Mald]: ) yd <* p.'chlorobeazaldhyde * m-broMobanzaIddhyde A .47 mu (* z9QtQ) p-broNLOb-saldde, P.?*! xaap.
2,4-dlchlorobenzaldhyde * 2, a..d, Ctt.Ox'abtïZlzF.ixci, lytt,, i xi "tt, N? Max, 1650 cel 3.4dichlorobonzaldëhydop 'l max. 1640 csm 1 2-olîloro * g- iadtiiyll> ensaldélijrd9, PFt t x2wa.3a r maxq 1639 cm "1 2 ohloro * 6 * mthylbonzald <Shycl0 | V zaxe 1640 OM710 o "Mtt] tylbenz <ildiydo. Pm <5thylbenzaldehyde 2,46-triMMiylbenzaldhyde PF 110 H2, V max. 1645 <m * '' <om * 5thQxybûn.zald (5Hyd0. P-loopropylbonzalddhydop '," 0 maze 1645 cà-1.
2 # 3-dimethoxybenzaldehyde, d.mthoxybnxaxdehyde "'1 max. 1645 cel,". 5w'xmthoxybanzaldhyd.
3, d.benzyxaxybanza.âhyüe o. ani.nobenxaldehyde, max * bzz Buu Q5000) Vmax l633 cm "1 o-hydroxybenzald6hydee PF117-119 1 maxe 1633 = 71 p-ae6ta-midobenzaldehyde, 'V maac. 162 ON"' '' p-dim6tliylaiaïnobonzaldéliyde, max. 1642 cm "* '" o-nitrobenzald6hydep P.F. 148-155 * 2-phenylpropionaldehydea ph6nyla, uetone, V max 1660 ozn * Ie
<Desc / Clms Page number 16>
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/ f Ai jfoftx * - J | j <V #
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/. 4. Bi s f aralyantKy'X) -cyclohexanes.
, (Pu., R.b, s (abromobeny:, nem.nom6thy.) Mayalahaxswa (11 is suspended in methanol and treated in portions with sodium borohydride z., 9 g). The mixture is
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heated under reflux for 4 hours, then the methanol is separated *
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by vacuum dlftillation. The residue is subjected to an
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between water and benzene. The benzene layer is washed with water dried over sodium sulfate and the benzene is separated by
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vacuum distillation to give the lj4-ble (o-bromobenzylamillopoint ..7..21 C. The dihydrochloride
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is repaired by dissolving the free base in ether and adding
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so much hydrochloric acid in ethereal solution.
The precipitate
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obtained is isolated by filtration. After recrystallization in a
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methanol-ether mixture, it melts at 27.-275 C. Analysis confirms, a 'empirical orru7.e C22üCN2EczG2. yorme trans. X max. 262 m / u '(±. "528) 274 m / u i m378) .g / dictahydrate, PF 286-2880; 0 A max. 262 m / u m5O3) ,, 268 m / u (.5L4.) Dihydrochloride , PFt s LS-220.
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By a process similar to that described above, the
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Schiff's double bases of Example 1 are reduced to N, N. bi.s (aralky7.) - l, l.bia (am.nomcthy7), following ayclohexanes; benzyl; A max. 247 m / u (dem274) # 253 mu (343), 259 m / u (oEa% 40 $) dihydrochloride P.F. 580dj forpie trans. X max 25 mu (46?), D.hydrochloride m.p. 58; . "g, y1 max. 25 mu (.46), P.P. 30710 * O-fluorobenzyl dihydrochloride;,) max. 263 nyu (±, 1810), P. 'dihydrochloride. $ 30.
3090; elm transf>, Max. 263 m / u (E, = 1.99a), 269 m / u (6 "1890), dihydrochloride '.F.3C1.3c2.
<Desc / Clms Page number 17>
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m ... flucrobenzy1e; "m3.: <. 257 mru (, 290): hydrochloride PF, 3E.â3? p-fluorobenzyl; LYlax. 264 mu (xlb5) hydrochloride P. F, 36.f, 3b5 o-ah, 7.orob: xlxy .e; Xmax. 285 mu (4b3) 264 mu (4+?), 273 nijl (±. 311), dihydrochloride 1.F236-2 $$ f fcy, ar; = n ,,, m.. .0. -.U3, hydrochloride) PF298-3OO j "cx ', rttux. d? 2 au (= 353 a d.ch orhydrate P. k '* 2â2-23 m-chlQrob (> l1.lyle; A roux. 255 mu (M52b), 262 mu (628), 276 Nu \ (f. .: ;; 610) .. dihydrochloride PP314-3150, p-chlorobenzyl; At max. 262 rau (, 578), 268 mu (. = B71) 277 m / u (± = 4'O), dihydrochloride PF 360 , m-bromobensylej -N re: <:. 253 mu (, -. 48), 267 mu (,. 52) 276 m / u (l;:. :: 387), = .. hydrochloride PF3120. p ... bromobenzy1e; m..J. \ '. 261 mfu (- $ 1), hydrochloride P.'. 360a.
2,4-Dlehlorobeaayl, P. '. L.b-160 dihydrochloride P.F.308-309.
2,6-Diciaopobenzyl, P, F, L1.-J., S, dichlorhy, rute P.F. 263-2640.
3,4-Dichlorobenzyl, Araax, 264 mfu ($$ 4), 2? 3 mu (w956) x $ mu (±. = 826), dihydrochloride P.F. 328-330.
2-eh.oro - 5-mthy.beazyle P.F.122-1230, dihydrochloride P.F.2? 5-2? Ti.
2-Chloro-6-methylbenzyl, F.F. 10-.Q'l r dl hydrochloride M.P. 360. o-methylbellyl, max. 263 M / U (w .: r.5J.5), 272 mu ($ 40) F.F. 320 (d.) P-methylbenzyl dihydrochloride, max. 259 m / U (F- = 506) p 264 mu (E- = 631), 274 yn (= 532) dihydrochloride M.P. 357-358.
2,1, b-trim: thy.benzy.e, max.2b8 mlu (-580) "P.F.
\ 360 ". A-mthoxytaenx.ye, 1 rax. 273 znu (1200) '280 mu (â9.Q), hydrochloride PF 250-252 *. P-1sopropylbcnzyle ,,) .. MaX. 264 M / U (t = 593), 4'1F 321-322 'dihydrochloride.
2, '.. UmethOXYbenzYl "111e.x. 277 m / n (-3240), hydrofluoride'. '. 29,, 4 ... cU.II1.sthOXYbenYl,' \ mtlX. 230 m / u (E. 1600 ) s 281 mu (a m5690) dihydrochloride, P. F, 239-24.
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3 4,5 't *' laethoxyb ns! Yl, P F. 133, d1ohlorbydrat., F. ' 248.249-.
,, .. d, benyarybensy.a 1 max. 228 = tu (819200), 284 ayu (&# j $ 320), diehlQrhydr te, P.F. 186-188% o-aminobenzyl, PE 260. (May 0.5), P-acid Id1mn16ate. 194 ** o-hydroxybenzyl. PF 1.t6., T, 9, diactate, PF xix9lS. P-acetam1dobenzyl, ; \ JI18.X. 247 m / u (. "35800), P.P 'dihydrochloride. > 360 ".
P-d1m6thylam1nObenzYl, Amax. 263 a / U (± "37100) 305 uytt (. 060) ttraohxorhydrate P.". 360 *. o-n1trobenzyl, m.p. 105-10S., dictilhydrate, m.p. 259-260% 2-phenylpropyl, h max. 258 / u (. 1r $ 0), 297 au (.j "99),; dihydrochloride, m.p. 291-292". 1-phenyl-2-propyl, max. 248 uyu (± 1250), dlclilorohydrate, m.p. 360 ".
All the soils of the above compounds are also identified by elemental analyzes *
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] ro'MPLE. - 3-Bs (al14ne1opt1) -cYclohexaD. lw3-Bsfaralkyld4rnP: [Pnoéy].) - çycloexaneg.
Following the process of Example 1, $ z, 1,3-tEs' (aralkylidiniminomethyl) -cyc1ohexanes, Schiff bases of aldehy- is prepared:
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of the following:
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benzaldehyde, "max. 1648 om-l. o-ohlorobonzald6byde, max. 163y cia
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EXAMPLE
EMI18.7
"# '" i r 1 i - 1 - 1 (1L'b.Y.
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According to the process of Example 2, the bases are reduced
EMI18.9
Schijf doubles of Example 3 to obtain the following compounds! x, 3-bisb3nxyxaminoraethylcyclohaacane! i max. 258 m ju (E.-412) dihydrochloride, m.p. 160-162% 1,3-bis (o-chlorobenzylamlnomethyl) -cyclohexane, Amax. 265 to (± 695), d.:1 acidic acid, m.p. 179-179, *.
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The above salts are identified by elemental analyzes.
<Desc / Clms Page number 19>
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example 5> ¯
EMI19.2
The above aldehyde is prepared from 2-chloro-methylanilino by a method described for analogous compounds by Jolad and Raagopal, Naturwiss. 8,645 (1961).
Somioarbazone is melting at 248-250 *.
Analysis confirms the empirical formula egalON30010 EXAMPLE 6, - 2..Chloro-6-methylbenzaldehyde.
This compound is prepared as in Example 5 * It boils at 74 (0.4 mm) and its semicarbazone melts at 234-236 *.
The analysis gives the empirical formula CgH 1030010 .pLE - 3; ,,, g ', thv-) cvç'! ohexane, m-xylylnediamine (136 g) is hydrogenated in solution in ettianol with a ruthenium dioxide catalyst (272 mg) at 200 c under a pressure of 105 kg / cm.
The theoretical quantity of hydrogen is fixed in 12 hours. Separation of the catalyst by filtration and fractional distillation of the filtrate gives the above compound as a
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oil, boiling point 120/15 mm. The dihydrochloride is prepared using hydrochloric acid in ethereal solution. This salt recrystallized from ethanol and ether melts at 2â-254. Analysis confirms the empirical formula 08 "2ON2Cl2- JZP-MPLE 8 = JnSi, s (0-Phene thylaipyioy tyl) #" gyci0hiey ftne O-phenethyl bromide ( 27.8 g), 1,4-bls (aminoethyl!) - cyclohexane (64.0 g) and anhydrous potassium carbonate (20.0 g) are mixed in anhydrous benzene and heated under reflux for 18 hours under restlessness.
The solid is separated by filtration and the residue is fractionated to give the desired compound. It boils at 224 under 0.4 mm of mercury. The compound is converted into the dihydrochloride using a solution of hydrochloric acid in
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l * ether and at a melting point greater than 360 * 0.
The analysis confirms the empirical formula C3bN2Cl .. ffXBMPLE 9. *, -. ran.s-4.-bts (o-cMorobenzyln o-chlorobensylamine (473 g) and trans-7.b3s (m thaneg; ulfonyimethyl) -cyclohexane (9 # 0 g) are mixed and heated to 130 for 6 hours The mixture is cooled dissolved in benzene and washed with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and then extracted with dilute hydrochloric acid.
The acid extract is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with benzene to give the desired compound which is analogous to that of Example 2 The dihydrochloride is pre-
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trimmed and received crystallized in a methanol-ether mixture, It is similar to that described in Example 2.
Iâ P "" "0 i, to-Sj (.hñs.on9mtM.) .- cxcA.oh8Mj3.
L> 4.-bisamlnomethyloyolohexane (7el g) and bonzoyl chloride (17s5 g) are converted into I, 4 bis- (ben2oylamlnomethyl) - cyclohexane under the conditions of the Sohotten-Baumann * reaction II melts at 2b3-2b .
The following bis-amides are prepared in the same way if 1,4-bis (oHaethylthlobenzoylaminomethyl) -cyclohexane, p. ', 172 173S4 Cis-l, 4.-bl $ ÎO-fluorobenzoylamlnomethyl) -oyclohexane, PF171, $ "I? 9 '.
All of the above compounds are also identified by elemental analyzes,
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XAMPLE U.- '"' s faralkylaminomethyl) -cyclohexanes.
.L.biawbenzoy.aminomthyx.cycxohexane (! 0 8) is suspended in tetrahydrofuran and heated to reflux with lithium aluminum hydride 2.5 g) for 18 hours, the excess hydride is destroyed by water and organic layer
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is evaporated to give the., -. bi.a (banxy, aminomthyl .cyo3.ahexanea max. 2920 cm "* 1 and 1455 cc '$ dihydrochloride, m.p. 9S7. (dj
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The following bis-amines are also prepared
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1,4-.b, s (omethy2thiabenzyamiromthylj-cyalahexane,, t max. 3330 cm "" 1 and 1593 cm "1, hydrochloride, Pu '. 27.272.
C1p ... J. ,, 4..bis (o ... tluorobcnzylwll1nomethyl) ... oyclohexano, max. 262 m / u (bzz 1850), 268 mu (1705), dihydrochloride,
P.F 287-9,
All the salts of the compounds are also identified by elemental analyzes.
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"1P; THE 12.-.
1. &. 4..m (N-tl. L, bonYJ.am1nQl21âtwl) -S'ypl \ 9; zçanl.
1.4 "B1 (# cnzylaminomethyl) .. clohexane (21.4 e) was added slowly under cooling with 90% formic acid. (8). 3% tormnlùÓhyde (13.16 g) was added. then added and the mixture heated in a steam bath for 6 hours. During the first 30 minutes of heating there is a sharp evolution of gas. After heating, 20 cm3 of concentrated hydrochloric acid is added and the mixture is evaporated to almost The residue is dissolved in water, extracted three times with benzene and the aqueous layer is made basic with sodium hydroxide and the desired compound is extracted with benzene.
The compound is obtained silly ton of a vis-
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queux; > max. 252 m / u (s ... * <490), 2 $ 9 syu ('% 462) and bzz nyu (é .. p349).
It is converted into the dihydrochloride which is recriatal11s4 in an isopropa1101-ôther mixture. Melting point t6-4.
Analysis confirms the empirical formula 24% 62 <'*' '2 * .1LE P ,, :: xxans - ,, 4b.s LN- (n-butyryl) 4 o-chlorobenzylam1nométbyJ7cyclohexane Du trans-1.4-bit (o -chbrobonzylamînomdthyl) -cyclohexane (15.0 g) is added to a mixture of sodium hydroxide (3.3 g) in 100 oz. of water and 200 cm 3 of ethylone dichloride.
The mixture is added at room temperature over 45 minutes under
<Desc / Clms Page number 22>
good stirring, n-butyryl chloride 9.7 g) dissolved in 30 ON? of ethylene dichloride. The mixture is heated to reflux
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for 2 hours and cooled and the organic layer is separated, dried and evaporated to give a solid residue which is reoristallized from dioxane to give the desired compound mp 146-148
EMI22.2
The analysis confined the empirical foraul CqHqKCI * Trans-1,4-bi! Ce - (n-.butzll-jo-chlorobenzZlEt linométiiyl7.
The diamide of Example 13 is reduced using lithium aluminum hydride (2.2 g) by heating under reflux in the dixoa for 16 hours, the desired compound is obtained in the form of an oil * Good infrared spectrum shows bands at 3063 cm1
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2930 cm "and 1575 cm The dihydrochloride is prepared and roeristalted in a methanol-ether mixture. It melts at 213-215.
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The analysis confirms the empirical formula 0.0 "402Cl4", Example 1L. CMH9 ", To a solution of o-chlorobenzylamine (29.5 g) in a: benzene (250 om 3) is added. gradually cyclohexane-ZULS-1 bicarbonylchloride 5.0 g). The mixture is heated under reflux for 3 hours and then cooled. The precipitate is collected by filtration.
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tion.triturated with water, then dried and recrystallized from di-, methyltormamide to give the desired compound, melting point 325-3270.
The analysis confirms the empirical formula C22FI2N2C12? 2.
#UPLE 6 N.N, urobenz: v.) - traxs-1.4-cyo.o ,,,,, a "". Y, r
The diamide of Example 15 1.0 g) is reduced with lithium aluminum hydride 1.0 g) in dioxane by the pro-
EMI22.6
ceded from oas: h7.et. The desired compound is isolated in the usual manner and is identical to that of Example 2.
The dichloride is prepared and recrystallized in a melan
<Desc / Clms Page number 23>
ge methanol-ethor It is identical to that described in Example 2
R E V E N D I C A T I O N S
1 Process for preparing a bis-aralkylaminoalkyl cyclohexane of formula 1
EMI23.1
or the two substituents are attached to the central cyclohexane in positions 1,3 or 1,4 R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical R2 R3 and R4 represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals, atoms of halogen, hydroxyl radicals, lower alkoxy radicals, benzyloxy, amino, acylamino,
lower dialkylamino, nitro or lower alkylthio and where lk represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms, characterized in that together 1 molar equivalent of a compound of formula II is heated
EMI23.2
where u represents CR2-NR-R1 COX and CR2Y R1 representing a hydrogen atom or a lower alkyl radical, X representing a halogen atom, and X representing a halogen atom or a methanesulfonyl or toluenesulfonyl radical with 2 molar equivalents of a compound of formula 111
<Desc / Clms Page number 24>
EMI24.1
EMI24.2
0 \ li, 2, 1'l and R have the meanings given to them above and E represents Alk <ï, C4- Alk-CO ... X,
CRO or Alk-CO-K (where R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical infé
EMI24.3
laughing) when JJ represents V V "'NH-1 and when K represents Alk .-, Na-h1e v represents va-A or U.ti .., to obtain an amine, an amide or a Schiff base of general formula IV
EMI24.4
EMI24.5
where 2, tir and .t (4 have the meanings given to them above .. above and u represents CJ: 1-Hl "'Jlk .. Cl: J.; ...! tl-uo,: üwiVn 'CQ..a7.k ,, CJ: i2-, WcCli, c.a2,, cC.li-Alk, 4k-rGX, A? V, ka CO-Nltl.A7.t (where K1 and I.1 .S have the meanings given to them above) and when the
EMI24.6
compound JLV is an amide or a base of Hchiff, it is reduced to form a corresponding secondary or tertiary amine.
2. Method according to claim 1, characterized in
EMI24.7
that U represents ctl-ivHti 'and ± represents ALk-X and the compound formed is an amine of structure lv where U represents cat2..Ntt-a.k.
>. Process according to Claim 1, characterized in that i) represents U.li2-tl.ti! Tl and i ± represents 4U-, and the compound formed is an amide of structure lv where u represents CH2-NR'-CO and we reduces the amide to form the corresponding amine.
4. Method according to claim 1, characterized in
EMI24.8
what 1 represents GM2 NMit 'and E represents Alk-CO-X and the compound
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formed is an amide of structure IV where G represents CH2-NH1-CO-ALKJ and the amide is reduced to form the corresponding amine.
5. Method according to claim 1 characterized in that D represents CH2-NHR1 and E represents CHO and the compound formed is a Schiff base of structure IV where G represents CH2-N = CH and the Schiff base is reduced to form l corresponding amine.
6 The method of claim 1 characterized in that D represents CH2-NHR1 and E represents ALK-CO-R5 (where R5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical) and the compound formed is a Schiff base of structure IV where 0 represents CH2 = N-CRT-ALK and the Schiff base is reduced to form the corresponding amine.
7. Method according to claim 1 characterized in that D represents CO-X and E represents ALK-NH-R1 and the compound formed is an amide of structure IV where G represents CO-NR1-ALK and the amide is reduced to form the corresponding amine.
8. Process according to claim 1, characterized in that D represents CH2-Y and E represents ALK-NH-R1 and the formed compound is an amine of IV suture where G represents CH2-NH1-ALK
9. A process according to claim 1 characterized in that a secondary amine is formed and treated with an acylating agent and a reducing agent to form the corresponding tertiary amine.
10. The method of claim 1 characterized in that a secondary or tertiary amine is formed and reacted with a pharmaceutically acceptable acid to give the corresponding salt.
11. The method of claim 9, characterized in that the tertiary amine is reacted with a pharmaceutically acceptable acid to form the corresponding salt.
12. Secondary amines of formulas
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or Bs R3 and B * represent h1dJ "oSrm. atoms, lower alkyl radicals, halogen atoms, hydroxyl radicals # lower auoxy radicals benflo1, mnino, acylaminov dlal- 1; 11AII1: Lno 1nf'r1ourll , nitro or alkylthio 1ru.'r1our:
J and 0 represent C ... NH-A1k where Alk represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms, as well as their diacid addition salts phar
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macologically acceptable. 13 Tertiary amines of formulas
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or e.
, n3 and fir represent hydrogen atoms, interior alkyl radicals, halogen atoms, hydroxyl radicals, lower alkoxy radicals, benxy.oxy, amino, aoy.ata, no, lower dialkylmaino, lower nitro or lower alkylthio and G represents CH2-NR l ... Alk where Alk represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 2 carbon atoms and R1 represents an interior alkyl radical,
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as well as their acceptable pharuiacoi.o3.ue.m acid addition salts.
14'- 'Amides of formula:
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where IC, 11 'and R4 represent hydrogen atoms, radicals of halogen atoms of hydroxyl radicals,
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des 1nilUQnl \ tdhmy 1nt61'1t '. \ t'n, lwuJ \ ²loxy, tMiMcylaMjt, Mt <ïi <' 3.
kylwn.1no: Lnt611our ... 1'11. tro or iillcyltllio intdrieuvii and 0 represents CII2-NR ..CO, C.-N-CO-AHc, CONRAlk where Alk represents a straight or branched alkrlene chain of 1 to 3 carbon atoms and RI represents an atom of ll) ' drosen, or lower alkyl rad1- Cal.
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15 * - Bases of Doh1t ± of formula
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where R2 R3 and R4 represent hydrogen atoms, radicals
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lower alkyl, dialogen atoms, hydroxyl radicals, lower alkoxy radicals, benzyloxy, aminoo aoylamino> dialkylamino intdrieura $ nitro or lower alkylthio and 0 represents Cfljj-ir m cn, CH-N-CH-Alk CH2-N CR5-AXk where ', A1II:
represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms and R5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
16 Secondary Amines of Formula! '
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or. R R3 and R4 represent hydrogen atoms, lower alkyl radicals, halogen atoms, hydroxyl radicals, lower alkoxy, benzyloxy, amino, acylamino, lower dialkylamino, nitro or lower alkylthio radicals and G represents
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CI ... NI1..Alk where -Alk represents a straight alkyl or raoiflde chain of X with 3 carbon atoms, characterized in that they are obtained by a process according to claim 1, R1 representing a hydrogen atom ,
D representing CH2NHR1 when 1 represents Alk-Y or else
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D representing OH2-Y when E represents Alk-1m-alJ or a formulation of an amide according to claim 14 or a base of
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Schiff according to claim 15.
17 Tertiary amines of the formula
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where R2R3 and R4 represent hydrogen atoms, interior alkyl radicals, halogen atoms, hydroxyl radicals, interior alkoxy radicals, betizyloxy, amino acylamino, lower dialkylamino, nitro or lower alkylthio and G represents CH2-NR1 -ALK where Aile represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms and R1 represents a lower alkyl radical,
characterized in that they are obtained by a process according to claim 1 D representing CH20NHR1 when B represents Alk-Y or else D representing CH2Y when 1 represents ALK-NH-R1 or by reduction 4'an amide according to claim 14 or else by treatment with an acylating agent and a secondary amine reducing agent according to claim 12.
18 Amides of formula
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or. R2 R3 and R4 represent hydrogen atoms, lower alkyl radicals, halogen atoms, radios to hydroxyls, lower alkoxy, benzyloxy amino acylamino, lower dialkylamino, nitro or lower alkylthio radicals and G represents CH2- NH1-CD, CH2-NH1-CO-ALK CO-NR1-ALK
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or Aile represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms and R1 represents a hydrogen atom or na radi cal lower alkyl, characterized.
in that they are obtained by a process according to claim 1 D representing CH2NR2
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when ± represents CO.K or Alk-CQ-JC cuttenfî representing C ') - X when E represents ALK-NH-R1
19. Schiff bases of formula
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where R2 R3 and R4 represent hydrogen atoms, lower alkyl radicals, halogen atoms, hydroxyl radicals, lower alkoxy radicals, benzyloxy amino, .. ',
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acy-14iiiliio, d1alkyl:
iJJ11no interiors, nitro or lower alkylth10! and 0 represents CH2-N # ca, CH2.HCH-Alk, CH2 H * CH5-Alîc where Alk represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms and R5 represents a hydrogen atom or an interior alkyl radical , characterized in that they are obtained
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by a process according to claim 1,9 D representing Cf12-1UI ... l and E representing CHO or ALK-CO-R5 where R1 represents a hydrogen atom
20. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of secondary or tertiary amines according to claim 12 or 13.
21. Salts according to claim 20, characterized in that they are obtained by reacting the secondary or tertiary amines according to claim 12 or 13 with a pharmaceutically acceptable acid.
22. Pharmaceutical compositions for administration
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oral, characterized in that they are in the form of tablets, capsules, etc., comprising one or more secondary or tertiary amines according to Claim 12 or 13 or their diacid addition salts according to Claim 20 and a suitable vehicle *
23 Pharmaceutical compositions for parenteral administration, characterized in that they are provided in the form of one or more secondary or tertiary amines according to claim 12 or 13 or one or more of their acid addition salts according to claim 20 in an aqueous vehicle
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pharmacologically acceptable.
24. Pharmaceutical compositions for antimicrobial use, characterized in that they are provided in any form such as solutions, creams, ointments, etc., comprising one or more secondary or tertiary amines according to claim 12 or 13 or one or more their acid addition salts according to claim 20.