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PERFECTIONNEMENTS AUX' SELS DE PENICILLINE INSOLUBLES DANS L'EAU, 'ET
PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
L'invention est relative aux dérivés d'éthylène diamine et ses homologues, et, plus particulièrement,à des nouveaux sels d'amino-alkylène diamine mono- et poly-substituée.
On a trouvé que certaines alkylène diamines substituées ont une action bronchodilatoire et antihistaminique, et qu'elles sont utiles é- galement comme produits intermédiaires dans la préparation de composés orga- niques désirés. En outre, on a découvert que beaucoup de ces composés sont utiles pour séparer la pénicilline de solutions aqueuses en formant un sel avec elle. Beaucoup de ces sels sont en substance insolubles, ou, tout au moins difficilement solubles dans un milieu aqueux.
On peut ainsi séparer et, si on le désire, purifier la pénicilline, car on a trouvé qu'on peut sé- parer cette dernière presque quantitativement de ses solutions par addition de deux molécules de pénicilline à ces diamines particulières,
On a trouvé en outre que ces sels en substance insolubles ou difficilement solubles de pénicilline ont de la valeur au point de vue phar- macologique parce qu'ils sont relativement inoffensifs et que, une fois en ' contact avec des humeurs du corps, ils libèrent lentement de la pénicilline servant à la lutte contre des infections bactériennes. On peut réaliser ain- si une action antibiotique prolongée sans difficulté.
En utilisant ces nou- veaux sels de pénicilline, on réduit grandement le nombre d'injections né- cessaires pour entretenir le niveau de concentration de pénicilline désiré dans le sang.
Suivant la présente invention, on produit comme composés nou- veaux des sels de pénicilline substantiellement insolubles dans l'eau, con- sistant en sels de pénicilline d'alkylène diamine mono- ou disubstituée.
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La présente invention procure aussi un procédé de prépara- tion de sels de pénicilline de diamine substantiellement insolubles dans l'eau, suivant lequel on forme un sel soluble dans l'eau d'une alkylène dia-
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mine en la faisant réagir avec un acide, on sépare le sel d'alkflène diami- ne soluble dans l'eau, on dissout ce sel dans un milieu aqueux, on ajoute à cette solution aqueuse un sel de pénicilline pour former un sel de pénicilline relativement insoluble dans l'eau de l'alkylène diamine et on précipi- te le sel de la solution aqueuse.
Les diamines utiles sont celles correspondant aux formules gé--
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nérales suivantes : R-NH(CH2) NH2; R-NH(CH2)nNH-RI et RR1N(H)nNHZ ou R, Ri peuvent représenter des radicaux aliphatiques, aromatiques, a7...eyclâ.ques ou hétérocycliques avec et sans substituants sur les noyaux. Dans la por- tion alkylène de la molécule, n représenté un nombre supérieur à 1, choi- si de préférence de 2 à 120
Des alkylène diamines importantes, utiles pour la séparation
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de sels de pénicilline, sont la N,N'-dlbenzyl éthylène diamine non-substi- tuée et les composés aralkylés ne contenant aucun substituant nuisible sur le noyau.
Ces substituants, qui peuvent exister également sur les noyaux alicycliques et hétérocycliques aussi bien que sur les chaînes ailles, peu- vent comprendre un ou plusieurs substituants d'alkyles, alkoxy, halogènes, nitro, amino, oxy ou hydroxy sur le noyau. En fait, on ne trouve aucun substituant qui nuise à la réaction des diamines secondaires N,N'-disubsti- tuées avec des sels de pénicilline pour former avec elles des produits de réaction.
@ Suivant un procédé de préparation des diamines disubstituées de cette invention, on part d'un aldéhyde ou d'une cétone, qui, si on le désire, peut être dissoute dans un solvant approprié tel que de l'alcool ou du benzène. On ajoute l'alkylène diamine à l'aldéhyde ou cétone, généra- lement en solution aqueuse. Le produit de réaction est une diamine et a pour
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formule R = N(CH2)n = Rl ou R, Rl et n sont les mêmes que ceux cités plus haut, on le sépare puis on l'hydrogénise par réduction catalytique ou par une combinaison métal-alcool ou métal-acide.
On peut encore préparer les bases polysubstituées par la réac-
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tion d'un dihalogénure d'alylène, tel que le dibromure, le dichlorure ou le diiodure avec l'amine appropriée.
On peut également préparer des sels d'éthylène diamine substi- tuée en faisant réagir des quantités approximativement équivalentes d'un sel d'éthylène diamine, tel que le dichlorhydrate, le dibromhydrate, le di-
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nitrate, le diform..ate, le diacétate ou d'autres sels appropriés d'éthylène diamine et un acide, avec de la formaldéhyde sous forme de sa solution aqueu- se ou sous sa forme polymérique solide, la paraformaldéhyde,, et avec un com- posé contenant un hydrogène actif tel que l'hydrogène alpha de thiophènes, picolines, quinaldines, phénols, composés nitrés aliphatiques, acides et es- ters organiques, et aldéhydes et cétones à chaîne ouverte et cycliques dans un solvant approprié tel que l'eau,
l'alcool ou d'autres solvants organiques ou leurs mélanges pour obtenir un sel d'éthylène diamine N,N'-disubstituée qu'on peut transformer en base libre par un traitement par un alcalio
On peut également préparer des éthylène diamines substituées ou leurs sels en faisant réagir ensemble de l'éthylène diamine ou son difor- miate avec un aldéhyde ou une cétone et de l'acide formique dans l'acide for- mique comme solvant.
Ce procédé est maintenant perfectionné par l'emploi du
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diformiate d'éthylène diamine, nouveau sel d'éthylène diamine, et le- rempla- cement de l'acide formique comme solvant par de l'éthanol, d'autres alcools ou des solvants organiques ou de l'eauo La réaction produit à la fois des
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éthylène diamines N-substituée et N,N'-disu.bstituée, et on peut choisir l'u- ne ou l'autre comme produit principal de la réaction en modifiant de façon appropriée la période de réaction et les proportions de corps réagissants :
des quantités équimoléculaires d'aldéhyde ou cétone et diformiate d'éthy-
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lène diamine favorisent la formation d"éthylène-diamines N-substituées, et
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en doublant la quantité d'aldéhyde ou de cétone,et augmentant la période de réaction, on favorise la formation d'éthylène diamines N, N'-disubstituées,
Si le produit doit servir à la préparation de composés de pé- nicilline, on l'utilise au mieux sous forme de sel plutôt que sous forme de la 'base libre. On peut former les sels à partir de la base libre si on dis- sout celle-ci dans un solvant tel que l'éther, auquel on ajoute l'acide ap- proprié, correspondant au sel particulier désiré.
Les sels formés peuvent être des monosels ou des disels suivant les quantités de base et d'acide utilisées. Ainsi, si on utilise un équiva- lent moléculaire d'acide et de base, on forme le mono-sel. D'autre part, si on utilise deux équivalents moléculaires ou un excès d'acide, avec une molé- cule de la diamine, on forme le disel. Pour préparer des sels de pénicilli- ne à partir des diamines, on préfère en général le double sel au mono-sel parce qu'on combine ainsi deux moles de pénicilline en utilisant le premier, et seulement une mole de pénicilline se combine dans le cas du mono-sel.
On peut utiliser des acides inorganiques ou organiques pour former les sels à partir de la base libre d'alkylène diamines substituées.
Comme exemple d'acides inorganiques utiles, on peut citer les acides chlor- hydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique ou bromhydrique. Des acides organiques qui se sont montrés utiles sont les acides acétique, lactique, succinique, malique, aconitique, aminoacétique et tartrique. Bien que d'au- tres forment des sels appropriés, les composés organiques cités forment des sels solubles hautement désirables dont la solubilité dans l'eau dépasse environ 5 % en poids par unité de volume liquide à environ 30 C.
Pour la préparation de sels de pénicilline, on dissout en géné- ral les sels de diamine dans un milieu aqueux et on les fait réagir avec une solution aqueuse de sel de pénicilline. Quand la réaction doit avoir lieu en milieu aqueux, on trouve avantageux d'utiliser des sels de diamine relativement solubles à la préparation de leurs sels de pénicilline parce que le volume de liquide à traiter est moindre et que par conséquent les per- tes ont tendance à etre moindres que si on utilise des sels relativement in- solubles. Bien qu'on puisse utiliser à la préparation des composés de péni- cilline, des sels préparés au moyen des acides inorganiques, on a trouvé que leur solubilité est très faible et bien en dessous de 5 % en poids.
Les diacétates qui ont une solubilité voisine d'environ 10% ou supérieure, sont particulièrement efficaces quand on désire traiter des. volumes de liquide relativement faibles, et par conséquent des concentrations élevées.
On peut utiliser n'importe quels sels solubles connus de péni- cilline pour les combiner aux diamines substituées. Ainsi on peut utiliser les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de pénicilline G, dihydro F, X ou pénicilline K pour les combiner à la diamine choisie. Cependant, les sels de pénicilline qu'on préfère surtout sont les sels de sodium ou de po- tassium de pénicilline G. Une ou deux molécules d'une quelconque des péni- cillines indiquées ci-dessus se combinent à une molécule de la diamine, sui- vant qu'on utilise le mono-sel ou le di-sel.
Les exemples suivants illustrent l'invention, mais il est bien entendu qu'ils ne doivent pas être considérés comme limitatifs.
E X E M P'L E 1 Préparation n 2 de N, N'-dibenzyléthylènediamine et de ses sels*
On ajoute goutte à goutte 15 gr. (0,25 mole) d'éthylène diamine à 100 ml d'acide formique à 98-100 % dans un flacon de 500 ml à deux -tubulu- res, muni d'un tube d'alimentation et d'un condenseur à reflux avec tube de séchage, refroidi dans un bain de glace. Après addition complète de la base, on ajoute en une fois 53 gr de benzaldéhyde (0,5 mole). On enlève le bain de glace et on chauffe le flacon à la température de reflux. Le débit ini- tial de dégagement de l'anhydride carbonique est trop rapide pour être mesu- ré. Après 20 minutes, le débit est environ de 100 ml par minute, et il dimi- nue rapidement à 8 ml par minute au bout d'une heure.
On continue à chauffer au reflux pendant 35 heures.
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Dans une seconde expérience, analogue, ne différant de la pre- mière que par le remplacement de 100 ml d'acide formique à 98-100% par 100 ml diacide formique à 88-90 %, l'anhydride carbonique se dégage à. un débit légèrement plus lente
On combine les deux produits et on sépare la plus grande par- tie de l'acide formique en excès sous pression réduite. On ajoute 200 ml d'a- cide chlorhydrique 6N au résidu ambré visqueux et on chauffe à reflux. Après 15 minutes, des secousses nécessitent le refroidissement et la filtration pour séparer le dichlorhydrate cristallisé, qu'on sèche après lavage au moyen d'isopropanol; il fond à environ 300 .
On reflue les liqueurs mères pendant 1 heure et on refroidit pour obtenir une quantité supplémentaire de produit, qui fond à environ 300 . On concentre le filtrat sous vide à 100 ml, on le refroidit et on le rend alcalin par du NaOH à 40 %. On extrait l'huile qui surnage par de l'éther, on sèche et on fractionne dans une cuve- colonne remplie de laine de verre et chauffée au bain de sable à 320 . La première fraction, obtenue à 106 sous 0,6-0,7 mm est de la N-benzylétbylène- diamine dont le dipicrate fond à 222 . On recueille la N, N'-dibenzyléthylè- nediamine à 177-206 . sous 0,6-1,0 mm sous forme de liquide incolore.
On transforme le dichlorhydrate cristallin en base libre par de l'hydroxyde de sodium aqueux et on distille sur de l'hydroxyde de sodium à 153-158 sous 0,5 mm. Le distillat incolore se solidifie en cristaux blancs qui fondent à 24-25 .
EXEMPLE 2 Préparation n 2 de N, N'-dipipéronyléthylènediamine et ses sels.
On prépare d'abord du diformiate d'éthylènediamine en ajoutant goutte à goutte 120 ml d'éthylènediamine brut dilué par 100 ml d'acétone à un mélange refroidi et remué de 200 ml d'acide formique à 88-90 % et 200 ml d'acétone. Quand l'addition est complète, on recueille le solide-précipité sur un filtre et on le lave à l'acétone. On pulvérise le produit dans un mortier pour faciliter le lavage par mise en suspension dans de l'acétone.
Après séchage, le produit pèse 200 gr. Un échantillon recristallisé à par- tir de méthanol forme des cristaux blancs ayant un point de fusion de 132 (bar)L'analyse calculée d'après la formule C4H12N2O4 donne N : 18,42; on trouve N : 18,43.
Ce sel n'a jamais été mentionné dans la littérature et on l'a préparé parce qu'il possède une utilité marquée dans certaines réactions d'alkylation. On peut l'obtenir et le maintenir sous forme anhydre beaucoup plus facilement que la base libre qu'on ne sèche que difficilement et qui est excessivement hygroscopiqueo L'utilisation du sel permet de peser une quantité exacte sans devoir estimer la teneur en eau, elle évite de diluer la réaction avec de l'eau qui a une influence nuisible, et évite l'addition lente, refroidie à la glace de la base libre à l'acide formique concentré dans le flacon de réaction.
Un avantage supplémentaire et peut-être plus important, actuellement à l'examen, consiste dans l'emploi du diformiate d'éthylène diamine pour introduire des équivalents exacts des corps réagis- sants dans des solvants autres que l'acide formique.
On mélange dans un flacon de 250 ml muni d'un condenseur à re- flux avec tube de séchage, 30 gro (0,2 mole) de pipéronal., 15,2 gro (0,1 mo- le) de diformiate de diétbylènediamine, et 50 ml d'acide formique à 98-100 %.
On chauffe le mélange de réaction au reflux; après 10 minutes, le débit d'anhydride carbonique qui se dégage est de 20 ml par minute, après 54 heures, le débit est de 0,3 ml par minute. On sépare la plus grande partie de l'a- cide formique en excès sous pression réduite. Puis on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 6N au résidu foncé et on chauffe sur un cone de vapeur pen- dant deux heures. Par refroidissement, il se forme des cristaux foncés. On les filtre et on les lave par de l'isopropanol pour obtenir des cristaux à peu près blancs, fondant à 300 (bar)On concentre les liqueurs mères à 50 ml et on dilue au moyen de 50 ml- d'eau quiprécipite une huile foncée qu'on sépare par extraction au moyen de benzène.
On dilue la phase aqueuse
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au moyen de 50 ml d'éthanol, on chauffe, on traite par du charbon de bois, et par concentration à environ 75 ml et refroidissement, on obtient une nouvelle quantité de cristaux. Une recristallisation à partir d'éthanol a- queux et d'eau n'élève pas le point de fusion du dichlorhydrate blanc, cris- tallin, au-delà de 300 .
On prépare le dinitrate en ajoutant de l'acide nitrique dilué au chlorhydrate aqueux. On fait recristalliser le précipité blanc à partir d'éthanol aqueux. Il fond à 263 (bar) .
On prépare le dipicrate en ajoutant du picrate de lithium aqueux au dichlorhydrate aqueux. On fait recristalliser le précipité jaune à partir d'éthanol. Il fond à 213 (bar).
EXEMPLE 3
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Préparation de N N9-dùrf léth lènedae et de ses sels.
On remue vigoureusement 170 gr. d' éthylènediamine à 78 % avec 500 cm3 de benzène dans une atmosphère d'azote pendant qu'on refroidit dans de la ;glace. On ajoute alors lentement 454 gr. de furfural et on remue une heure après addition complète. On sépare la couche de benzène et on la sè- che sur de l'hydroxyde de sodium solide.
Sans séparer le produit ci-dessus, on réduit une partie du benzène représentant 200 gr. de produit dans 3 litres d'alcool absolu par 350 gr. de sodium. On sépare partiellement l'alcool, on ajoute de l'eau et on extrait par l'éther. On sèche alors la couche d'éther, on sépare l'éther
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et on fractionne le résidu. La N,N'-difm±myléthylènediamine distille a 131-141 sous 0,15 mm. nD 22,5 1,5183.
Le diacétate se forme quand on le prépare par dissolution de la base dans l'éther et addition d'acide acétique suivie de recristallisa- tion du solide filtré à partir d'acétate d'éthyle. On obtient des aiguilles blanches qui fondent de façon peu nette à environ 100-104 . En calculant
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d'après la formule C16H24N206, on trouve : C: 56,5 ; H: 7,G6 ; N: 8,23. On trouve à l'ahâlyse C: 56,84 ; H: 7,02 ; N: 8,32.
On obtient le picrate sous forme de grands prismes jaune d'or, fondant à 165-167,5 ou sous forme de grandes tablettes jaune foncé limpi- des qui fondent à 178 en se décomposant. En calculant d'après la formule
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12H16Û2N2" 2 C6H3Û?N3 on trouve 0:42,5 ; H: 3,24.e On trouve à l'analyse C: 42,73 ; H: 3,11.
EXEMPLE 4.
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Préparation de 11.N'-bis-,(zanna-PhénYlProDYl)-éthYlènediamine et ses sels.
On ajoute lentement 44 gr. de cinnamaldéhyde à 15 cm3 d'azéo- trope d'éthr.èx.ed,.amne-eau. En un temps court, le mélange de réaction se solidifie. On ajoute du benzène pour dissoudre le corps solide et on éli- mine l'eau de réaction par séchage sur du chlorure de calcium. Après re- froidissement et addition d'une petite quantité d'éther, il se forme des cristaux brun blair qu'on filtre et sèche à l'air. On hydrogénise le corps solide dans du méthanol sur un catalyseur de platine d'Adam. et après absorp- tion de 5,4 kgr. (12 livres) (0,15 mole) de jauge d'hydrogène, on sépare le méthanol et on fractionne le résidu.
La première fraction consiste en gamma-
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phénylpropanol, bouillant à 101-1080/1 mm indice de-réfraction nf1 1,5309.
La seconde fraction consiste en N,N'-bis-(ga,a-phény7.prapyl)-étlylèned.a- mine, bouillant â 155-162 /0,25 mamy n0 1,5551. Le dichlorhydrate se dé- compose entre 260 et 270 , point de fusion 2740 (bar). En calculant d'après la formule C2Q2g120 2 HOI. on trouve a C: 65,0 ; H: 8,2 ; N: 7,6. On trou- ve à l'analyse : C: 66,43 ; H: 8,18 ; N: 7,30
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EXEMPLE 5.
Préparation de N, N'-dicyclohexyléthylènediamine et ses sels.
On chauffe au bain-marie pendant plusieurs heures 200 gr de cy- clohexylamine et 50 gr. de chlorure d'éthylène, juqu'à ce que la matière devienne solide. On ajoute de l'eau. chaude et on rend le mélange fortement alcalin. La couche huileuse commence à cristalliser aussitôt qu'elle s'est refroidie de quelques degrés, et on la sépare du liquide sous forme de grands cristaux incolores, ayant un point de fusion de 99 . Par recristallisation à partir d'alcool dilué, le solide obtenu fond à 82 , rendement 77,5 gr. En calculant d'après la formule C14H28N2.H2O, on trouve N: 11,6e L'analyse donne N.- 10,91.
On obtient les sels suivants en ajoutant les acides correspon- dants à une solution alcoolique de la base jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipitation, et en faisant recristalliser les produits bruts à partir d'eau : Dichlorhydrate, tablettes blanches, fondant à 315 (bar)
Calcul sur C14H28N2 2HCl : N 9,43; Analyse -N: 9,14
Dieromhydrate, tablettes blanches, fondant à 339 (bar) en se décomposant.
Dinitrate, petits cristaux blancs, fondant en se décomposant à 230 (bar)o
Diflavianate, petits cristaux jaunes, fondant à 312 (bar) en se décomposant.
Phosphate, tablettes blanches, fondant à 313 (bar).
Picrate, cristaux jaunes,fondant à 218 (bar) Sulfate, grandes tablettes blanches, fondant au-delà de 3500 (bar).
On prépare l'acétate à partir de la base et d'acide acétique dans l'éther sous forme de grands cristaux blancs, fondant à 144 .
Si on traite l'acétate en solution aqueuse par du cyanate de potassium, on obtient la bis-urée correspondante, sous forme de petits cristaux blancs à partir d'alcool dilué, fondant à 2480 (bar)
On prépare le composé dinitrosé à partir de l'acétate et de ni- trite de sodium dans l'eau. Paillettes blanches cristallines, fondant à 130-1 (bar)
EXEMPLE Préparation de N, N'-bis-(4-méthul-2-pentyl)-éthylènediamine.
On chauffe au bain-marie 200 gr. de 2-amino-4-méthyl-pentane et 94 grs de bromure d'éthylène. La réaction est très vigoureuse. On traite la matière par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait la couche huileuse foncée par l'éther.. On sèche la couche d' éther sur un alcali, on élimine l'éther et on fractionne le résidu. Après que l'on a porté la totalité de la matière à une température de bain de 200 à la pres- sion atmosphérique, la matière restante comprenant le produit désiré dis- tille entre 95 et 97 sous 1 mm, nD/25 1,4419.
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de p-chlorbenzyl, 5 gr. deéthylènediamine à peu près anhydre et 50 cri3 de :xylène. Il se forme graduellement un corps solide.
Pendant le refroidisse--- ment de la masse, on ajoute de l'eau puis une solution concentrée d'hydre- xyde de sodium. On extrait la couche huileuse par l'éther et on extrait en- suite la couche d'éther par de l'acide acétique dilué. On rend la couche acide alcaline et on extrait par l'éther. On sèche la couche d'éther sur du sulfate de magnésium et on filtre sur du carbone. On ajoute alors de l'a- cide acétique glacial à la solution d'éther aussi longtemps qu'il se forme un précipité, on sépare le précipité et on le fait recristalliser à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir de fins cristaux blancs qui fondent à 126
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(bar). En calculant d'après la formule G1H1N2G12.2GH3GOOH, on trouve N:.
7,8. L'analyse donne N: 7,21.
On obtient le picrate à partir d'une solution aqueuse de l'a- cétate en ajoutant du picrate de lithium. On obtient de fins cristaux jau-
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nes, fondant à l93 . (bar) e E X E M P L E 8.
Préparation de N N'-bi-. nitroben 1 -ét léned.amin.e et ses sels.
On introduit dans un flacon de 50 ml 'm1:Iid d'un condenseur à reflux et d'un tube de séchage, 3,0 gr. (0,02 mole) de p-nitrobenzaldéhyde,
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1,5 gr. (0,01 mole) de d3.for.m.ate d'éthylène-diamine et 10 ml d'acide for- mique à 98-100%. Au cours du chauffage pendant 30 heures, on recueille 385 ml (84%) d'anhydride carbonique dégagé. On ajoute 10 ml d'acide chlor- hydrique 6 N et on reflue le mélange pendant 1 1/2 heure. Après dilution par 10 ml d'eau et refroidissement, il se sépare des cristaux brun clair.
On recueille le dichlorhydrate sur un filtre, on lave à l'eau froide et
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on sèche. On obtient 2,5 gr. (62%). Une portion, recristallisée à partir d'éthanol aqueux (charbon de bois), produit des cristaux blancs qui fon- dent à 2900 (bar). En calculant sur la formule C16H2oN4OlA12, on. trouve : G: 47,66 ; H: 5500 ; N: 13,89 ; Cl : 17,54ç. L'analyse donne C: 47,73 ; H: 5,02; N : 13,87 ; Cl: 17,38.
On prépare le dinitrate en ajoutant de l'acide nitrique dilué au chlorhydrate aqueux. On fait recristalliser les cristaux blancs préci- pités à partir d'éthanol aqueux; ils fondent à 220 en se décomposant.
On peut également préparer la base libre en faisant réagir
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du chlorure de p-nitrobenzyl et de l"étbylènediamine dans du xylène de la façon décrite dans les exemples précédents. On peut préparer les différents sels comme on l'a déjà décrit. On peut préparer les composés de o- et m-nitrobenzyle par l'un ou l'autre procédé en partant de l'aldéhyde ou halogénure approprié. Les mêmes considérations s'appliquent aux composés di-nitro.
EXEMPLE 9.
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Préparation de N mono- dro ben 1 éth lénediamne et ses sels.
On ajoute goutte à goutte 30 gr. (0,5 mole) d'éthylène diami- ne à 150 ml d'acide formique à 98-100% dans un flacon de 500 ml à deux tubu- l'Ures, muni d'un tube de chargement et d'un condenseur à reflux à tube de séchage, plongeant dans un bain de glace. Apres addition complète, on ajoute en une fois 122 gr. (1,0 mole) de p-hydroxybenzaldéhyde, on remplace le bain de glace par un appareil de chauffage et on chauffe le mélange de réaction à reflux. Après 18 heures, le dégagement d'anhydride carbonique est tombé à 3,4 ml par minute. On sépare environ 65 ml d'acide formique sous pression réduite, et on verse le résidu rougeâtre dans 400 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on remue et reflue pendant une heure.
Après refroidissement et fil- tration pour séparer une écume rougeâtre, on dilue le filtrat par de l'acé-
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tone, en précipitant 25 gr. de dichlorhydrate d'éthylenediamine sous forme de cristaux blancs, fondant à 310 (bar). On évapore les liqueurs à sicci- té au bain-marié, et on obtient un résidu solide noir qu'on lixivie à l'eau chaude et filtre (en enlevant la couleur par du superfiltrol). On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite pour produire un résidu solide
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brun clair qu'on met en suspension dans l'alcool et qu'on filtre, pour ob- tenir des cristaux blancs, fondant à 208 o Un échantillon recristallisé à partir d'alcool aqueux fond à 214 (bar)
- et s'identifie comme dichlorhydra-
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te de N=mono- (p-hydroxybenzyl)..." éthylène=diamine
On prépare le dipicrate en ajoutant du picrate de lithium a-- queux à une solution aqueuse de dichlorhydrate; il fond à 214 . On fait cristalliser le précipité jaune deux fois à partir d'éthanol aqueux; il fond à 142 (bar).
EXEMPLE 10.
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Préparation de N,N'bis-(1J-'a:minobenz:vl)...éthvlènediamine et d'un de ses sels.
On introduit dans un flacon Erlenmeyer de 50 ml, avec 10 ml de méthanol, 0,43 gr. (1,16 millimole) d'acétate de N,N'-bis-(p=-nitroben2yl)- éthylenediaminey préparé en faisant réagir un équivalent molaire de base li bre avec une mole d'acide acétique, et 0,10 gr. d'oxyde de platine. On re- lie le flacon à un réservoir d'hydrogène, on le rince à l'hydrogène puis on le remue à la température ordinaire et à la pression atmosphérique. La ré- duction est complète en 70 minutes en absorbant la quantité théorique d'hy- drogène. On sépare le catalyseur par filtration, et on précipite le dichlor- hydrate en ajoutant 0,4 ml d'acide chlorhydrique 6 N au filtrat. On fait re- cristalliser les cristaux blancs à partir de méthanol aqueux; ils fondent au-delà de 3000.
EXEMPLE 11.
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Préparation de N N' bi m.étho ben 1 ét lènsd..amin.s et ses sels.
On ajoute goutte à goutte 30 gr. (0,5 mole) d'éthylène diamine à 150 ml d'acide formique à 98-100% dans un flacon de 500 ml à deux tubulu- res, muni d'un tube d'alimentation. et d'un condenseur à reflux avec tube de séchage, plongeant dans un bain de glace. Quand l'addition est complète,
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on ajoute en une fois 136 gro (1 mole) d'anisaldéhyde, on remplace le bain de glace par un appareil de chauffage, et on chauffe le mélange de réaction à reflux. On mesure de temps en temps le dégagement d'anhydride carbonique par le tube de séchage par déplacement d'eau. Dix minutes après avoir at- teint le reflux, le débit est de 175 ml par minute, après 1 heure, de 21 ml par minute, et après 17 heures de 3 ml par minute, et à ce moment, on cesse le chauffage.
On sépare l'excès d'acide formique sous pression rédui- te à la température du bain-marie. On reprend le résidu visqueux foncé dans 800 ml d'éthanol et 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on remue et reflue le mélange pendant six heures. On refroidit le mélange- résultant de solvant et de cristaux dans un bain de glace, on filtre et on lave les cristaux blancs par de l'éthanol. Le dichlorhydrate séché a un point de fusion de 278-280 .
Une partie recristallisée à partir d'alcool aqueux à 50% fond à
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2$7 o En calculant d'après la formule Gl$H26N2Ü2C12, on trouve ce . 57,90 ; H: 7,02 ; N: 7,51; Cl: 19,0. On trouve a l'analyse C: 58,41 ; H: 7,31 ; N : 7,37; Cl : 19,40
On prépare un dipicrate à partir d'une solution aqueuse de dichlorhydrate en ajoutant du picrate de lithium aqueux. On fait recristal- liser le précipité jaune d'abord à partir d'éthanol puis à partir d'acétone
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aqueux. Il fond à 215 o En calculant d'après la formule C3oH3oN8ÛJ.6, on trouve C: 47,50 ; H: 3,99 ; N: 14,77. On trouve à l'analyse D: 47,65 Es 4, 2' ; N: 14,53.
On prépare un dinitrate en ajoutant de l'acide nitrique dilué à une solution aqueuse du dichlorhydrateo On fait -recristalliser le préci- pité à partir d'eau; il fond à 220 en se décomposant. En calculant d'après la formule : C18H26N408, on trouve 0: 50,70 ; H: 6,15 ; N4 13,14. A l'analy- se, on trouve C: 50,97 ; H: 6,1l ; N : 13,44.
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EXEMPLE 12.
Préparation de N,N'-bis-(2-thényl)-éthylènediamine et un de ses sels.
On mélange dans un flacon de 500 ml à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un condenseur et d'un thermomètre, 42 gr. (0,5 mole) de thiophè- ne, 33 gr. (0,25 mole) de dichlorhydrate d'éthylènediamine et 43 ml de for- maldéhyde aqueux à 36 % (0,5 mole). On remue le mélange et on chauffe pour élever progressivement la température. Une réaction vigoureuse commence à 60 . On arrête le chauffage et on applique un bain de glace au flacon. La température intérieure monte à 73 et le mélange de réaction se solidifie.
On ajoute 200 ml d'alcool aqueux à 50 % et on remue et on chauffe le mélan- ge pendant 1 1/2 heure de plus. Après refroidissement, on filtre le produit de réaction et on le lave à l'eau. Le produit blanc obtenu est amorphe et ne se sèche pas bien; on ne peut pas non plus le faire cristalliser.
On le dissout dans 250 ml d'eau chaude, on refroidit et on le rend alcalin par de l'hydroxyde de sodium à 40 %. La base libre qui se sépa- re n'est pas très soluble dans l'éther; on la reprend dans du benzène,on la sèche sur de l'hydroxyde de sodium et on l'obtient sous forme d'huile vis- queuse incolore en éliminant le benzène dans le vide. On transforme 1*'huile en diacétate en la dissolvant dans 200 ml d'acétate d'éthyle, et en ajoutant 12 ml d'acide acétique glacial. On filtre le sel précipité, on lave au moyen d'acétate d'éthyle et on sèche. Il fond à 84 (bar).
De façon essentiellement semblable à ce qu'on décrit dans l'exem- ple 12, on peut également faire réagir une alkylène diamine telle que l'é- thylène diamine et un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique, sulfu- rique ou formique, pour former le sel di-acide de l'alkylène diamine, et si on utilise 0,25 mole du sel di-acide avec une demi-mole de formaldéhyde, on peut faire réagir avec ce mélange une demi-mole des composés suivants pour former les alkylène diamines di-substituées symétriques correspondantes cyclohexanone, 2,3 et 4-méthyl-cyclohexanone, 4-méthoxycyclohexanone, cyclo- pentanone, 2-méthyl-thiophène, isoquinoléine, 3-méthyl-isoquinoléine et quinaldine.
EXEMPLE 13.
Préparation de N-benzyl-N'-alpha-éthylbenzyl-éthylènediamine et ses sels.
On mélange 49 gr. (0,25 mole) de benzylaminoacétal diméthylique et 34 gr. (0,25 mole) de 1-phénylpropylamine dans un flacon de 500 ml muni d'un condenseur à reflux avec tube de séchage. On ajoute 75 ml d'acide for- mique à 98-100 % en une foiso Il se produit une réaction vigoureuse, le mé- lange devient foncé, il se dégage de la chaleur et de l'anhydride carboni- que. Quand la réaction initiale vigoureuse cesse, on chauffe le mélange. Dix minutes après avoir atteint le reflux, le débit de dégagement de CO2 est de 250 ml par minute, et il diminue à 0,6 ml par minute en deux heures. On éli- mine l'excès d'acide formique sous pression réduite, ce qui laisse un rési- du goudronneux foncé auquel on ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique 6 N.
A- près chauffage sous reflux pendant une heure, on refroidit au bain de glace et on rend alcalin.par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium à 50 %. On sépare la couche surnageante noire- produite, on dilue au moyen de 400 ml d'éther et on filtre pour enlever le goudron. On sèche le filtrat sur de,l'hydroxyde de sodium et on traite par de l'acide' chlorhydri- que dans le méthanol. On fait recristalliser le précipité brun résultant à partir d'isopropanol aqueux en présence de charbon de bois, et on forme du dichlorhydrate cristallisé blanc fondant au-delà de 3000.
Une partie recristallisée à partir de méthanol aqueux fond à 306 (bar). En calculant d'après la formule C18H26N2Cl2, on trouve- C.- 63,33; H: 7,68 ; N: 8,21. A l'analyse, on trouve C: 61,81; H: 6,96 ; Ns 8,28.
On prépare le dipicrate en ajoutant du picrate de lithium a- queux à du dichlorhydrate aqueux. On fait recristalliser les cristaux jaunes
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à partir d'éthanol aqueux. En calculant d'après la formule C3pH3oN$14s on trouve s Cs49,59 ; Hg 4el6 ; Ng 15,43. A l'analyse, on trouve Os 4,'; H: 3,70 ; N: 15,55.
On prépare le dinitrate par addition d'acide nitrique dilué à du dichlorhydrate aqueux. On fait recristalliser les cristaux blancs à par- tir d'éthanol aqueux; ils fondent à 278 C. En calculant d'après la formule
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Gl$H26406, on trouve G 54,80 ; Hg 6,65 ; Ng 14520. On trouve à l'analy- se: C: 52,85 ; H: 5,94 ; Ng 14,920
EXEMPLE 14.
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Préparation de N N'bis mét lben 1 éth lènediamine et ses selso
On reflue pendant une heure 6 gr. de p-xylylamine, 4,3 gr. de bromure d'éthylène et 10 cm3 de butanolo Par refroidissement, la solution devient solide. On sépare le solide par filtration, on lave au butanol et à l'éther et on sèche à la température.ordinaire. Après une recristallisa- tion à partir d'alcool dilué, il a un point de fusion de 296 (bar) @
On met le sel en suspension dans l'eau et on le'traite par une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %.
On extrait 1 'huile à l'éther, on sèche la couche d'éther sur du sulfate de sodium, on filtre et on sé- pare l'éthero On reprend le résidu dans un-petit peu d'éther, on ajoute de l'acide acétique glacial en quantité suffisante pour former le diacétate, on filtre le solide et on le recristallise à partir d'acétate d'éthyleo On obtient des cristaux blancs, qui fondent à 116 C.
On peut préparer de fagon semblable les composés ortho ou mé- ta-méthylbenzyl en partant de o- ou m-xylylamine.
EXEMPLE 15.
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Préparation de 1,10-bj,s(%kaàlwdno)-décane et ses sels On reflue pendant environ 4 à 5 heures une solution de 39,4
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gr. d'iodure de décaméthylène et 21,4 gro de benzylamine dans 200 cm d'.som propanol. En laissant reposer jusqu-au lendemain, il se sépare un solide cristallisé blanc qu'on filtre, lave à l'éther et sèche pour produire du
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diiodbydrate de l,l0abis(benzylamiuo)décane9 qui fond à 238 (bar). On peut en obtenir davantage par concentration de la liqueur mère.
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On met en suspension dans l'eau cinq grammes de l9iadhydraté et on traite par une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %, on extrait à l'éther et on évapore l'éthero L'huile à peu près incolore se solidifie en un corps solide incolore qui fond au voisinage de 40 .On reprend le solide dans l'éther et on ajoute de l'acide acétique glacial en quantité équivalen- te pour former un diacétateo Il se sépare un solide cristallin blanc qu'on fait recristalliser à partir d'acétate d'éthyleo On obtient des 'Paillettes blanches, brillantes, fondant à 99 (bar)o Si on calcule sur la formule
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C2t,I33N2o2CH3C00Hr on trouve Ns 5,94 ; l'analyse donne Ns 5,87.
EXEMPLE 16.
Préparation de 1 mbis benz lamino ro ane et ses sels..
On chauffe au bain-marié 45 gr. de benzylamine et 40,4 gro de bromure de triméthylène. Au bout de quelques minutes, il se produit une réaction vigoureuse, le liquide devient très visqueux puis se solidifie ra- pidement en une masse cristalline. On rend le mélange alcalin par une solu- tion d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther, on extrait la couche d'é- ther par l'acide acétique dilué. On rend la couche acide alcaline et on ex- trait à l'éthero On sèche la couche d'éther sur du sulfate de magnésium, on filtre sur du carbone, on enlève l'éther et on fractionne le résidu.
Le 1,3- bis-(benzylamino)-propane a un point de fusion de 124 sous 0,55 mm, n23/D 1,55800
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On prépare l'acétate par dissolution de la base dans l'éthen et addition d'acide acétique glacial aussi longtemps qu'il se forme un
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précipitéo On filtre le corps solide, on lave à l'éther et on recristalli- se à partir d'acétate d'éthyle. Il se forme de petites paillettes cristal- lines blanches, qui fondent à 132 . En calculant d'après la formule
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GI7N22N2a2CH3C0aH, on trouve Na 7,49 ; l'analyse donne Nus 7,29.
On obtient le bromhydrate en lavant une partie du produit de réaction initial solide original par de l'eau et recristallisant à partir d'eau puis à partir d'alcool.. Petites paillettes brillantes blanches, fon-
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dant à 2940. En calculant d'après la formule G17H22N2a2HBr, on trouve N: 6,73; Br: 38,4 ; l'analyse donne N: 7,0 ; Br: 38,4. Le picrate fond à 143 en se décomposant.
EXEMPLE 17.
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Préparation de N,N "-bis.-t(beta-j2hén,71étbvl) -é-h-vlènediamine et d'un de ses sels..
On chauffe au bain-marié 48,2 gr de bêta-phényléthylamine et 18,8 gr de bromure d'éthylène. La réaction est vigoureuse et après repos pendant quelque temps à la température ordinaire, la masse cristallise. On rend le produit de réaction alcalin, on extrait par l'éther et on extrait la couche d'éther par l'acide acétique dilué. On rend l'extrait acide al- calin, on l'extrait à l'éther; on sèche la couche d'éther sur du sulfate de magnésium, on filtre sur du carbone et on sépare l'éther. On distille alors le résidu; toutes les matières volatiles se dégagent jusque 210 sous 1,5 mm. On reprend le résidu dans l'éther et on traite par de l'acide acé- tique glacial.
On filtre la matière solide et on recristallise à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir de petites aiguilles blanches qui fondent à 114 .
En opérant de la manière décrite dans les exemples 5-6 et
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dans les exemples 16-17, on peut faire réagir un di-halogénure d'alkyl,êne tel que du 1,2-dichloréthane avec de .la laurylamine, 3-méthylcyclohexyla- mine, m-nitraniline, 2-amino-6-méthyl-pyridine, 2-enino-À-néthyl-pyridine, 2-amino-5-méthyl-pyridine, 2-amino-3-méthyl-pyridine,, 2-a.minothiazol ou 2- amino-5-méthyl-furane pour former l'alkylène diamine di-substituée symétri- que et ses sels désirés. Après l'avoir rendu fortement albasique par un alcali tel que l'hydroxyde de sodium, on peut extraire le mélange de réaction par l'éther et distiller l'extrait, d'éther pour obtenir le produit désiré sous forme de résidu cristallisé ou solide.
EXEMPLE 18.
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Préparation n 1 de N,N-bis-(P-hvdrozvbenul)éthy . lènediamine et ses sels.
On mélange 7,2 gr (0,03 mole) de dichlorhydrate de N-(p-hydro- xybenzyl)-éthylènedia-mine, 3,7 gr (0,03 mole) de p-hydroxybenzaldéhyde et 4 gr (0,06 mole) de formiate de sodium avec 25 ml d'acide formique à 98- 100% et on chauffe sous reflux pendant 20 heures. Il se dégage de l'anhy-
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dridecarbonique. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6N au mélange de réaction, on chauffe sous reflux pendant une heure puis on évapore à sicci- té sous pression réduite. On reprend le résidu solide dans de l'alcool chaud, on filtre pour séparer du chlorure de sodium, et on ajoute de l'acétone au filtrat chaud pour faire cristalliser le produit, de dichlorhydrate de N,N'-
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bism(;h-e'froxybenzrl)-éthlên.ediam.in.e, fondant à 242 (bar). On fait recria- talliser le dipicrate à partir d'alcool aqueux.
Il fond à 193 .
EXEMPLE 19.
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Préparation n 2 de N,N*'-Uis-(D--hzd-roxybenzyl)-ét ediamine et ses sels.
On chauffe sous reflux pendant plusieurs heures 10 gr de di- chlorhydrate de N.,N'-bis.-(p-méthoxybenzyl)-éthylenediamine., 50 ml d'acide bromhydrique à 48% et 15 ml d'acide acétique glacial. Après refroidissement,
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on sépare par filtration la matière de départ insoluble, et on évapore le filtrat à siccité au bain--marie. On reprend le résidu solide dans de l'iso- propanol chaud, on filtre pour séparer une certaine quantité de matière de départ, et on dilue le filtrat chaud par de 1 'hexane jusqu'au point de trouble. Par refroidissement, il cristallise du dibromhydrate de N,N'-bis-
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(p-hydroxybenzyl)-éthylènediamine, qui fond à 218 (bar).
On recristallise le dipicrate à partir d'alcool aqueux; il fond à 193 et il ne se produit aucun abaissement du point de fusion quand on le mélange au picrate de la préparation précédente.
En suivant les procédés décrits plus haut, on peut préparer les composés suivants qui rentrent dans le cadre général de l'invention* On considère également ces composés comme utiles sous forme de la base li- bre ou des sels d'addition d'acide, pour leur action thérapeutique, comme produits intermédiaires et pour servir à isoler des sels de pénicilline.
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<tb>
Diamines <SEP> mono <SEP> substituées <SEP> Matières <SEP> de <SEP> départ
<tb>
<tb> N-undécyléthylènediamine <SEP> undécylaldéhyde <SEP> et <SEP> diformia-
<tb>
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te d'éthylèned1RmTIe N-heptyléthylènediamine heptaldéhyde et dit'formiate d' éthylèned:i l3:rn:1ne N=(3, 5 , 5-triméthylhexYl) - 3, 5, 5mtro.éthylheal.déhyde
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<tb> éthylènediamine <SEP> et <SEP> diformiate <SEP> d'éthylènediamine
<tb>
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N-2-thényléthylènedimine thiophène, formaldéhyde,
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<tb> dichlorhydrate <SEP> d'éthylènediamine
<tb>
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N-p- hloroo ou p-bro+phényl N-phényléthylènediamine et éthy-lènediamine Cl ou Br ltvan.7.lyl éthylènediami.ne vanilline., difoirniate d'éthylènediamine N-2,4 ou autres dichlor-ou 1V ph.ényléthylèned3.an.e et dibropphényléthylènediaome 01 ou Br N-2- ou 4-pyridyléthyl- 2- ou 4-picoline,
f ormq 1 cl éthylenediamine de, dichlorhydrate d'éthyle- nediamine N-2- ou 4-quinoléyléthyléthylène 2- ou 4-quinaldine., fomaldé- diamine hyde, dichlorhydrate d'éthy= leiie#dia.cu-c.e N-4-méthoxycyclohexylétlène- 4manéthorcyclohexa,none et di-
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<tb> diamine <SEP> formiate <SEP> d'éthylènediamine
<tb>
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Diamines disubsituées N,N'-di-n-heptyléthylène- Heptaldéhyde, diformîate diamine d'éthylènedianine N,N'di undécyl éthylène- Undécylaldéhyde, diformiate diamine d'éthylènediam3..e N.9 N - di ryaloq entyl ep thyl %eno- Gyc.opentanone9 diformiate diamine d'éthylènedia±be N,N'-di=4-méthoxy cyclohexyl 4-mëthosy cyclohexanone, ,éthylènedimine diformiate detbylenediamine N,N9divanâ.llyle''Ghyléned.amia.e Vanilline., difxaniate d'éthy- lène diamine N-cyclohexyl-N' -éthyléthylène- Nmeycloheyléthylèneâiau.n.e,
diamine acëtaidéhyde, Ii2 (ns)
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N-benzyl-N -vanillylethylene- N-benzy3.ézhylèned.ae, diamine vanilline, acide foriqne Nnméthyl-N-phényléthylène- Méthyl aniline, chloracëtal diaìnu suivi de formiate ammoniaque-
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<tb> acide <SEP> formique.
<tb>
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de sels de pénicilline à partir des alkylènes diamines substituées correspondantes.
EXEMPLE 20.
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Préparation de N-mono--benz:vlé-thvlènediamine di-pénicilliI1E!" On dissout 224 mgr de diehlorhydrate de N-mono-benzyléthylène- diamine dans environ 2 cm3 d'eau. On y ajoute une solution de 712 mg de pé- nicilline de sodium dissoute dans 2 ou 3 cm3 d'eau. Il se forme une solution claire, de laquelle il se précipite une huile en quelques minutes. On décan- te la couche aqueuse et on place l'huile dans un exsiccateur sur du pentaoxy- de de phosphore. En un temps court, apparaissent des cristaux blancs et la totalité de l'huile se solidifie. Par chauffage à une température quelconque comprise entre 124 et 191 , cette substance fond et se solidifie immédiate- ment en une masse blanche mousseuse, très visqueuse.
A 191 (bar), le solide fond en un liquide qui devient foncé et se décomposa sans produire la masse mousseuse blanche.
EXEMPLE 21.
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Préparation de N-mono-- dro benz 1 -ét lènediamine di- p énicillîne.
On dissout 240 mgr de N mono-(p-hpdroxybenzyl)-éthylènediamine dichlorhydrate dans environ 2 cm3 d'eau. On ajoute à cette solution 712 mgr de pénicilline de sodium dissous dans environ 2 à 3 cm3 d'eau. Il se forme immédiatement un précipité granuleux blanc qu'on sépare par filtration, lave à l'eau et sèche sur du pentaoxyde de phosphore. Le point de fusion est de 131 (bar).
EXEMPLE 22.
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Préparation de N1N'-diben.zyléth:vlènedia:mine du-pénicilline
On ajoute goutte à goutte en remuant, à une solution de 60 gr. de pénicilline G de sodium dans 800 cm3 d'eau distillée refroidie à 0-4 dans un bain de glace, une solution de 35 gr de diacétate de N,N'-dibenzyl-
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éthylènediamine dans 200 cm3 d'eau distillée. On filtre la suspension épais- se en aspirante on lave deux fois au moyen de 100 cm3 d'eau froide, on sèche par aspiration et on étale en une couche mince pour compléter le séchage.
Le produit pèse 80 gr.
La poudre séchée à l'air a un point de fusion, étendu,- s'agglo- mère à 1000; fond au delà de 1100 en un liquide trouble qui devient clair à 135 . Il contient 7,7-9,6% d'eau de cristallisation qu'on peut enlever par séchage dans un pistolet de FISCHER. L'analyse de l'échantillon séché donne : C: 63,86; H: 6,41; S: 6,74.- En calculant d'après la formate
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2 C16H1804N2S" C16HZ0NZ9 on obtient : c: 63,$ ; H: 6,20; S: 7,08. La te- neur en cendres est négligeable. Un essai accuse sur base sèche 1235 uni- tés par mg (calculé 1307)
EXEMPLE 23.
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Préparation de N N'>di i éron léth lèned.iat.n.e di- énici3line
On ajoute lentement en remuant à une solution de 1,07 gr de pénicilline de sodium dans environ 2 ml d'eau froide, une solution de 0,7
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gr d'acétate de N,N'-dipipéron,yléthlèned.amine dans environ 2 ml d'eau froide. On filtre le corps solide blanc insoluble, on le lave à l'eau et on sèche sur du pentaoxyde de phosphore.
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EXEMPLE 24.
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Préparation de NtN'-dif'urfur:vléth:vlèneèJjRm:irte di- énicil.lineo
On dissout 1,07 gr de pénicilline de sodium dans environ 2 ml d'eau refroidie dans un bain de glace. On ajoute lentement à la solution
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claire, en remuant, 0, 5 gr d'acétate de N,K'-d5ùrfuryléthylèneUmdne dis- sous dans environ 2 ml d'eau froide. Il se forme une poudre cristalline blanche, insoluble qu'on filtre, lave à l'eau froide et sèche dans un exsic,- cateur sur du pentaoxyde de phosphore.
Il est évident que les sels de pénicilline de base organique insolubles formés contiennent deux moles de pénicilline par mole de base organique quand on utilise un di-sel de la diamine substituée,- et quand un excès de sel de pénicilline est présent, comme l'indiquent l'analyse du sel
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de N,N'-dibenzyléthvlènediamine les essais effectués sur les sels de pénx" cilline de N,N'-dibenzyl-N,N'-difurf11!'Yl et NN*-dipipéronyléthylene-diamine et Inobservation que, si on ajoute la solution de pénicilline aux sels de la base organique, il se forme un précipité immédiat qui se redissout quand on le remue. Il est également possible que le sel formé soit le mono-sel,
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c'est-à-dire la, combinaison d'une molécule de base organique à une molécule de pénicilline.
On peut alors séparer ce sel de mono-pénicilline si on le désire. En continuant à ajouter de la solution de pénicilline de sodium, il se forme un-précipité permanent qui est le di-sel, c'est-à-dire la combi- naison d'une mole de base organique à deux moles de pénicilline. On peut également préparer les sels de pénicilline en ajoutant des solutions non aqueuses de pénicilline libre à des solutions non aqueuses des bases orga- niques en utilisant des solvants appropriés tels que l'éther, l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'amyle, etc.
A côté des sels de pénicilline mentionnés ci-dessus, les sels de mono- et de di-pénicilline suivants sont également considérés comme u- tiles pour les. raisons indiquées.
N-octyléthylènediamine di-pénicilline.
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N,N'-di-n-(iso, sec. ou tert.) butyléthylenediamine d3-pénd- cilline.
N,,N*'-di-phényléthylènediamine di péni.c.llineo ' N,K '-di-1( ou 2) naphtyléthylènediamine di-pénicilline.
N,N' -di-2-pyridyléthylènediamine di-pénicillineo Nbenzhydryléthylènediaix.e di-pénicillineo N,N'-d benzhydrylé-hylé,nediamir3.e di-pénicilline N-vératryléthylenediamine di-pénicilline.
N, N'-di-vératryléthylenediamine di-pénicillinee N-benzyl-N'-p-méthoxybenWléthylenediamine du-pénicilline N,N'-dibénzyl-1-méthyl éthylènediamine di-pénicillineo N,N-dicyclohléthylènedj8mrte mono-pénicilline.
T,,Ndia,yl éthylènediamine mono-pénicilline.
N-thyl-N-phényléthylènedj arn:.111e mono-pénicilline.
Les sels de pénicilline correspondant aux exemples sont donnés dans la liste suivante, avec leurs points de fusion
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<tb> Sel <SEP> de <SEP> base <SEP> organique <SEP> Forme <SEP> du <SEP> sel <SEP> de <SEP> di- <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ "pénicilline QC-
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<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,N'-dibenzyl- <SEP> Poudre <SEP> cristalline <SEP> env.
<SEP> 110-135
<tb>
<tb> éthylènediamine <SEP> blanche
<tb>
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Diacétate de N,N'-dip.lpé- Poudre blanche ou ronyl éthylènediamine cristaux incolores 112-119 Diacétate de N N'mbis Cristaux blancs 110-117 (p-cblorbenzyl) éthylène-
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<tb> diamine
<tb>
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Diacétate de N,N '-bis- Prismes jaunâtres 95-100 (2,chlorbenzyl) éthylènediamine Diacétate de N Ne-bis..- Cristaux blancs 95-100 (p...nitrobenzyl)- éthylenediamine
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<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> N,N'-bis <SEP> Cristaux <SEP> blancs <SEP> 140-145
<tb>
<tb> (p-hydroxybenzyl) <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb> éthylènediamine
<tb>
<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,N'-bis- <SEP> Cristaux <SEP> blancs <SEP> 100-103
<tb>
<tb> (p-méthoxybenzyl)-
<tb>
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éthylènedianine Dichlorhydrate de N,N'-bis- Cristaux blancs 144-8 (p-aminobenzyl)
éthylène- granuleux
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<tb> diamine
<tb>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> N-benzyl- <SEP> Cristaux <SEP> blancs <SEP> 105-8
<tb>
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N'-( c-éthylbenzyl) ëthylenediamine Diacétate de'NN-1-bi,,:>- Cristaux blancs 95-102
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<tb> (bêta-phényléthyl)
<tb>
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éthylènediaÉàe Dichlorhydrate de NN'-bis- Cristaux blancs 78-83 (gamw-phénylpropyl ëthylenediandjae Diacétate de 1,3-bis- Cristaux blancs 100-102 (benzylmàbo)-propane Diacétate de 1,5-bis- Verre blanc 120-144 (benzyla.m.ino)-pentane Diacétate de N,N'-doem Poudre cristalline 83-86
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<tb> furyl <SEP> éthylènediamine <SEP> blanche
<tb>
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Diacétate de N,iI'-di-2- Cristaux blancs 145-7 thényl éthy1ènediamine
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<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,
N'-di- <SEP> Cristaux <SEP> blancs <SEP> 155-6
<tb> cyclohexyl <SEP> éthylènediamine
<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,N'-bis- <SEP> Solide <SEP> incolore <SEP> 165
<tb>
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(4.méthyl 2 pentyl)
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<tb> éthylènediamine
<tb>
<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,N'-bis- <SEP> Solide <SEP> cristallisé <SEP> 75-85
<tb>
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( 2-heptyl) ëthylëne- diamine N,N'-bzs(3,5,5--triméthyl Cristaux blancs 90-95 hexyl)éthy1ènediamine
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Diacétate de N,N'-bis- Cristaux blancs 90-97 (p-méthylbenzyl) éthylènediamine Diacétate de 1,10-bis Solide blanc 106.
(benzylamino)-décane
Ces sels sont insolubles dans la plupart des solvants' de labo- ratoire usuels,mais ont une solubilité très appréciable dans la diméthyl formamide. Si on précipite les sels à partir de ce solvant en ajoutant de l'eau judicieusement, on peut régler les dimensions des particules à toute grandeur désirée. On peut également effectuer la recristallisation à partir d'acétone et de formamide.
Les propriétés de solubilité des sels de pénicilline de la présente invention sont telles qu'on peut utiliser de nombreuses alkylène diamines substituées à une phase quelconque du procédé d'obtention pour la séparation de la pénicilline. Du fait qu'un nombre substantiel de composés, particulièrement ceux ayant des poids moléculaires plus élevés, sont ou bien insolubles ou seulement difficilement solubles dans l'eau, il est pos- sible d'effectuer une précipitation à partir de l'extrait de pénicilline tamponné. En ce qui concerne par exemple la N,N'-dibenzyléthylènediamine, on peut utiliser la base libre à la précipitation de pénicilline à partir des liqueurs d'extraction à l'acétate d'amyle puisque la base est soluble dans ce milieu.
On peut utiliser du reste le diacétate ou un autre sel quelconque soluble dans l'eau pour la précipitation aqueuse. La versatilité de ces composés est bien évidente.
Quand on utilise les sels de diamine pénicilline à des fins thérapeutiques, on peut les utiliser pour des injections avec un agent d'é- talement tel que l'hyaluronidase, avec un agent de suspension tel que la carboxyméthylcellulose ou la pectine, ou dans un véhicule d'huile végétale avec de la cire d'abeille ou du gel de monostéarate d'aluminium, la com- position étant préparée en substance de la même manière que tout autre sel de pénicilline peu soluble connu.
Les sels de diamine pénicilline décrits varient au point de vue de leur solubilité dans l'eau depuis une solubilité difficile jusqu'à une insolubilité substantielle. A cause de cette action, leurs effets théra- peutiques varient entre des niveaux dans le sang pouvant être mesurés rapi- dement jusqu'à ders mesures de niveau dans le sang retardées. Les cliniciens disposeront donc d'un grand choix de produits de pénicilline ayant diffé- rentes durées de mise en action. On peut obtenir d'autres variations en mé- langeant des composés à action rapide et à action lente, que ceci comporte des combinaisons de la pénicilline diamine ou des combinaisons de procaine pénicilline ou d'autres composés avec un ou plusieurs composés de l'inven- tion.
De nombreuses modifications peuvent évidemment être apportées sans sortir du cadre de l'invention- REVENDICATIONS.
1.- A titre de nouveaux composés des sels de pénicilline subs- tantiellement insolubles dans l'eau consistant en sels de pénicilline d'al- kylène diamine mono- ou disubstituée.
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IMPROVEMENTS TO 'WATER INSOLUBLE PENICILLIN SALTS,' AND
PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
The invention relates to ethylene diamine derivatives and its homologues, and more particularly to novel mono- and poly-substituted amino-alkylene diamine salts.
It has been found that certain substituted alkylene diamines have bronchodilatory and antihistamine action, and are also useful as intermediates in the preparation of desired organic compounds. Further, it has been found that many of these compounds are useful in separating penicillin from aqueous solutions by forming a salt with it. Many of these salts are substantially insoluble, or at least hardly soluble in an aqueous medium.
We can thus separate and, if desired, purify penicillin, because it has been found that the latter can be separated almost quantitatively from its solutions by adding two molecules of penicillin to these particular diamines,
These substantially insoluble or sparingly soluble salts of penicillin have further been found to be of pharmacological value because they are relatively harmless and when in contact with body fluids they liberate slowly penicillin used to fight bacterial infections. A prolonged antibiotic action can thus be achieved without difficulty.
By using these new penicillin salts, the number of injections required to maintain the desired level of penicillin concentration in the blood is greatly reduced.
According to the present invention, as novel compounds are produced substantially water-insoluble penicillin salts consisting of mono- or disubstituted alkylene diamine penicillin salts.
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The present invention also provides a process for the preparation of substantially water insoluble diamine penicillin salts, wherein a water soluble salt of an alkylene diamine is formed.
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mine by reacting it with an acid, the water-soluble alkflene diamine salt is separated, this salt is dissolved in an aqueous medium, a penicillin salt is added to this aqueous solution to form a penicillin salt relatively water insoluble alkylene diamine and the salt is precipitated from the aqueous solution.
The useful diamines are those corresponding to the general formulas
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: R-NH (CH2) NH2; R-NH (CH2) nNH-RI and RR1N (H) nNHZ or R, Ri can represent aliphatic, aromatic, α7 ... eyclâ.ques or heterocyclic radicals with and without substituents on the rings. In the alkylene portion of the molecule, n represents a number greater than 1, preferably chosen from 2 to 120
Important alkylene diamines, useful for the separation
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salts of penicillin are unsubstituted N, N'-dlbenzyl ethylenediamine and aralkyl compounds containing no harmful substituents on the ring.
These substituents, which can also exist on alicyclic and heterocyclic rings as well as on chain wings, can include one or more alkyl, alkoxy, halogen, nitro, amino, oxy or hydroxy substituents on the ring. In fact, no substituent is found which interferes with the reaction of the N, N'-disubstituted secondary diamines with penicillin salts to form reaction products with them.
@ According to a process for preparing the disubstituted diamines of this invention, one starts with an aldehyde or a ketone, which, if desired, can be dissolved in a suitable solvent such as alcohol or benzene. The alkylene diamine is added to the aldehyde or ketone, generally in aqueous solution. The reaction product is a diamine and has for
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formula R = N (CH2) n = Rl or R, Rl and n are the same as those mentioned above, it is separated and then hydrogenized by catalytic reduction or by a metal-alcohol or metal-acid combination.
The polysubstituted bases can also be prepared by the reaction
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tion of an alylene dihalide, such as dibromide, dichloride or diiodide with the appropriate amine.
Substituted ethylene diamine salts can also be prepared by reacting approximately equivalent amounts of an ethylene diamine salt, such as dihydrochloride, dihydrobromide, di-
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nitrate, diformate, diacetate or other suitable salts of ethylenediamine and an acid, with formaldehyde in the form of its aqueous solution or in its solid polymeric form, paraformaldehyde, and with a compound containing an active hydrogen such as the alpha hydrogen of thiophenes, picolines, quinaldines, phenols, nitro aliphatic compounds, organic acids and esters, and open chain and cyclic aldehydes and ketones in a suitable solvent such as water,
alcohol or other organic solvents or their mixtures to obtain an N, N'-disubstituted ethylene diamine salt which can be converted into the free base by treatment with an alkali
Substituted ethylenediamines or their salts can also be prepared by reacting together ethylenediamine or its diformate with an aldehyde or ketone and formic acid in formic acid as a solvent.
This process is now improved by the use of
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ethylenediamine diformate, a new ethylenediamine salt, and the replacement of formic acid as solvent with ethanol, other alcohols or organic solvents or water o times
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N-substituted and N, N'-disrupted ethylene diamines, and one or the other can be selected as the main reaction product by appropriately varying the reaction period and the proportions of reactants:
equimolecular amounts of aldehyde or ketone and ethyl diformate
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lene diamine promote the formation of N-substituted ethylene diamines, and
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by doubling the amount of aldehyde or ketone, and increasing the reaction period, the formation of N, N'-disubstituted ethylene diamines is promoted,
If the product is to be used in the preparation of penicillin compounds, it is best used as a salt rather than as the free base. The salts can be formed from the free base if it is dissolved in a solvent such as ether, to which is added the appropriate acid corresponding to the particular salt desired.
The salts formed can be monosalts or disalts depending on the amounts of base and acid used. Thus, if one uses a molecular equivalent of acid and base, the mono-salt is formed. On the other hand, if two molecular equivalents or an excess of acid are used with one molecule of the diamine, disalt is formed. In preparing penicillin salts from the diamines, the double salt is generally preferred to the mono-salt because two moles of penicillin are thus combined using the first, and only one mole of penicillin combines in the case of mono-salt.
Inorganic or organic acids can be used to form the salts from the free base of substituted alkylene diamines.
Examples of useful inorganic acids are hydrochloric, sulfuric, phosphoric, nitric or hydrobromic acids. Organic acids which have been shown to be useful are acetic, lactic, succinic, malic, aconitic, aminoacetic and tartaric acids. Although others form suitable salts, the recited organic compounds form highly desirable soluble salts having a solubility in water exceeding about 5% by weight per unit liquid volume at about 30 ° C.
For the preparation of penicillin salts, the diamine salts are generally dissolved in an aqueous medium and reacted with an aqueous solution of the penicillin salt. When the reaction is to take place in an aqueous medium, it is found advantageous to use relatively soluble diamine salts in the preparation of their penicillin salts because the volume of liquid to be treated is less and therefore losses tend. to be less than if relatively insoluble salts are used. Although salts prepared with the inorganic acids can be used in the preparation of penicillin compounds, it has been found that their solubility is very low and well below 5% by weight.
Diacetates which have a solubility in the region of about 10% or greater are particularly effective when it is desired to treat. relatively low liquid volumes, and therefore high concentrations.
Any known soluble salts of penicillin can be used to combine with the substituted diamines. Thus, the alkali metal or alkaline earth metal salts of penicillin G, dihydro F, X or penicillin K can be used in order to combine them with the chosen diamine. The most preferred penicillin salts, however, are the sodium or potassium salts of penicillin G. One or two molecules of any of the penicillins listed above combine with one molecule of the diamine. depending on whether the mono-salt or the di-salt is used.
The following examples illustrate the invention, but it is understood that they should not be considered as limiting.
E X E M P'L E 1 Preparation n 2 of N, N'-dibenzylethylenediamine and its salts *
15 g are added dropwise. (0.25 mol) of ethylene diamine in 100 ml of 98-100% formic acid in a 500 ml two-tube flask, fitted with a feed tube and a reflux condenser with drying tube, cooled in an ice bath. After complete addition of the base, 53 g of benzaldehyde (0.5 mol) are added all at once. The ice bath is removed and the flask is heated to reflux temperature. The initial rate of carbon dioxide evolution is too rapid to be measured. After 20 minutes the flow rate is about 100 ml per minute, and it decreases rapidly to 8 ml per minute after one hour.
Heating is continued under reflux for 35 hours.
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In a second experiment, analogous, differing from the first only by replacing 100 ml of 98-100% formic acid by 100 ml of 88-90% formic acid, carbon dioxide evolved. a slightly slower flow
The two products are combined and most of the excess formic acid is removed under reduced pressure. 200 ml of 6N hydrochloric acid are added to the viscous amber residue and the mixture is heated to reflux. After 15 minutes, shaking requires cooling and filtration to separate the crystallized dihydrochloride, which is dried after washing with isopropanol; it melts at around 300.
The mother liquors are refluxed for 1 hour and cooled to obtain additional product, which melts at about 300. The filtrate is concentrated in vacuo to 100 ml, cooled and made alkaline with 40% NaOH. The supernatant oil is extracted with ether, dried and fractionated in a column-vessel filled with glass wool and heated in a sand bath at 320. The first fraction, obtained at 106 under 0.6-0.7 mm, is N-benzyletbylenediamine, the dipicrate of which melts at 222. N, N'-dibenzylethylenediamine is collected at 177-206. in 0.6-1.0 mm as a colorless liquid.
The crystalline dihydrochloride is converted to the free base with aqueous sodium hydroxide and distilled over 153-158 sodium hydroxide at 0.5 mm. The colorless distillate solidifies into white crystals which melt at 24-25.
EXAMPLE 2 Preparation No. 2 of N, N'-dipiperonylethylenediamine and its salts.
Ethylenediamine diformate is first prepared by adding dropwise 120 ml of crude ethylenediamine diluted with 100 ml of acetone to a cooled and stirred mixture of 200 ml of 88-90% formic acid and 200 ml of 'acetone. When the addition is complete, the solid-precipitate is collected on a filter and washed with acetone. The product is sprayed into a mortar to facilitate washing by suspending it in acetone.
After drying, the product weighs 200 gr. A sample recrystallized from methanol forms white crystals having a melting point of 132 (bar) Analysis calculated according to the formula C4H12N2O4 gives N: 18.42; we find N: 18.43.
This salt has never been mentioned in the literature and was prepared because it has marked utility in certain alkylation reactions. It can be obtained and maintained in anhydrous form much more easily than the free base which is difficult to dry and which is excessively hygroscopic. The use of salt makes it possible to weigh an exact quantity without having to estimate the water content, it avoids diluting the reaction with water which has a deleterious influence, and avoids the slow, ice-cold addition of the free base to the concentrated formic acid in the reaction flask.
A further and perhaps more important advantage now under consideration is the use of ethylenediamine diformate to introduce exact equivalents of the reactants in solvents other than formic acid.
In a 250 ml flask fitted with a reflow condenser with drying tube, 30 gro (0.2 mol) of piperonal., 15.2 gro (0.1 mol) of diethylenediamine diformate are mixed. , and 50 ml of 98-100% formic acid.
The reaction mixture is heated to reflux; after 10 minutes, the flow of carbon dioxide released is 20 ml per minute, after 54 hours, the flow rate is 0.3 ml per minute. Most of the excess formic acid is removed under reduced pressure. Then 50 ml of 6N hydrochloric acid is added to the dark residue and the mixture is heated over a steam cone for two hours. On cooling, dark crystals form. They are filtered and washed with isopropanol to obtain almost white crystals, melting at 300 (bar). The mother liquors are concentrated to 50 ml and diluted with 50 ml of water which precipitates an oil. dark which is separated by extraction with benzene.
The aqueous phase is diluted
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by means of 50 ml of ethanol, it is heated, treated with charcoal, and by concentration to about 75 ml and cooling, a new quantity of crystals is obtained. Recrystallization from aqueous ethanol and water does not raise the melting point of the white, crystalline dihydrochloride above 300.
The dinitrate is prepared by adding nitric acid diluted with aqueous hydrochloride. The white precipitate is recrystallized from aqueous ethanol. It melts at 263 (bar).
The dipicrate is prepared by adding aqueous lithium picrate to the aqueous dihydrochloride. The yellow precipitate is recrystallized from ethanol. It melts at 213 (bar).
EXAMPLE 3
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Preparation of N N9-dùrf léth lenedae and its salts.
We stir vigorously 170 gr. 78% ethylenediamine with 500 cc of benzene in a nitrogen atmosphere while cooling in ice. Then slowly added 454 gr. of furfuraldehyde and stirred one hour after complete addition. The benzene layer is separated and dried over solid sodium hydroxide.
Without separating the above product, a portion of the benzene representing 200 gr is reduced. of product in 3 liters of absolute alcohol per 350 gr. sodium. The alcohol is partially separated, water is added and the mixture is extracted with ether. The ether layer is then dried, the ether is separated
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and the residue is fractionated. The N, N'-difm ± mylethylenediamine distilled at 131-141 under 0.15 mm. nD 22.5 1.5183.
Diacetate is formed when prepared by dissolving the base in ether and adding acetic acid followed by recrystallization of the filtered solid from ethyl acetate. White needles are obtained which melt inconspicuously at about 100-104. Calculating
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by formula C16H24N2O6, we find: C: 56.5; H: 7, G6; N: 8.23. We find at the alyse C: 56.84; H: 7.02; N: 8.32.
The picrate is obtained as large golden yellow prisms, melting at 165-167.5 or as large clear dark yellow tablets which melt at 178 on decomposition. By calculating according to the formula
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12H16O2N2 "2 C6H3O ?N3 was found 0: 42.5; H: 3.24.e Analysis was C: 42.73; H: 3.11.
EXAMPLE 4.
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Preparation of 11.N'-bis -, (zanna-PhenYlProDYl) -ethYlenediamine and its salts.
Slowly add 44 gr. of cinnamaldehyde to 15 cm3 of azeotrope of ethr.èx.ed, .amne-water. In a short time, the reaction mixture solidifies. Benzene is added to dissolve the solid and the water of reaction is removed by drying over calcium chloride. After cooling and adding a small amount of ether, blair brown crystals form which are filtered and air dried. The solid body is hydrogenated in methanol over an Adam platinum catalyst. and after absorption of 5.4 kgr. (12 lbs) (0.15 moles) of hydrogen gauge, the methanol is separated and the residue fractionated.
The first fraction consists of gamma-
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phenylpropanol, boiling at 101-1080 / 1 mm refractive index nf1 1.5309.
The second fraction consists of N, N'-bis- (ga, a-pheny7.prapyl) -etlylened.amine, boiling at 155-162 / 0.25 mamy n0 1.5551. The dihydrochloride breaks down between 260 and 270, melting point 2740 (bar). Calculating from the formula C2Q2g120 2 HOI. we find at C: 65.0; H: 8.2; N: 7.6. On analysis, the following are found: C: 66.43; H: 8.18; N: 7.30
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EXAMPLE 5.
Preparation of N, N'-dicyclohexylethylenediamine and its salts.
200 g of cyclohexylamine and 50 g are heated in a water bath for several hours. of ethylene chloride, until the material becomes solid. Water is added. hot and the mixture is made strongly alkaline. The oily layer begins to crystallize as soon as it has cooled a few degrees, and is separated from the liquid in the form of large colorless crystals, having a melting point of 99. By recrystallization from dilute alcohol, the solid obtained melts at 82, yield 77.5 gr. Calculating from the formula C14H28N2.H2O, we find N: 11.6e. Analysis gives N - 10.91.
The following salts are obtained by adding the corresponding acids to an alcoholic solution of the base until no further precipitation occurs, and by recrystallizing the crude products from water: Dihydrochloride, white tablets , melting at 315 (bar)
Calculation on C14H28N2 2HCl: N 9.43; Analysis -N: 9.14
Dieromhydrate, white tablets, melting at 339 (bar) on decomposition.
Dinitrate, small white crystals, melting on decomposition at 230 (bar) o
Diflavianate, small yellow crystals, melting at 312 (bar) on decomposition.
Phosphate, white tablets, melting at 313 (bar).
Picrate, yellow crystals, melting at 218 (bar) Sulfate, large white tablets, melting above 3500 (bar).
The acetate is prepared from the base and acetic acid in ether in the form of large white crystals, melting at 144.
If we treat the acetate in aqueous solution with potassium cyanate, we obtain the corresponding bis-urea, in the form of small white crystals from diluted alcohol, melting at 2480 (bar)
The dinitrose compound is prepared from acetate and sodium nitrite in water. Crystalline white glitter, melting at 130-1 (bar)
EXAMPLE Preparation of N, N'-bis- (4-methul-2-pentyl) -ethylenediamine.
We heat in a water bath 200 gr. of 2-amino-4-methyl-pentane and 94 grs of ethylene bromide. The reaction is very vigorous. The material is treated with a concentrated sodium hydroxide solution and the dark oily layer is extracted with ether. The ether layer is dried over an alkali, the ether is removed and the residue is fractionated. After all of the material has been brought to a bath temperature of 200 at atmospheric pressure, the remaining material comprising the desired product is between 95 and 97 under 1 mm, nD / 25 1.4419 .
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of p-chlorbenzyl, 5 gr. roughly anhydrous ethylenediamine and 50% of: xylene. Gradually a strong body is formed.
While the mass is cooling, water is added followed by a concentrated solution of sodium hydrochloride. The oily layer is extracted with ether and the ether layer is then extracted with dilute acetic acid. The acidic layer is made alkaline and extracted with ether. The ether layer is dried over magnesium sulfate and filtered through carbon. Glacial acetic acid is then added to the ether solution as long as a precipitate forms, the precipitate is separated and recrystallized from ethyl acetate to obtain fine white crystals. which melt at 126
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(bar). By calculating according to the formula G1H1N2G12.2GH3GOOH, we find N :.
7.8. Analysis gives N: 7.21.
The picrate is obtained from an aqueous solution of the acetate by adding lithium picrate. Fine yellow crystals are obtained.
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nes, melting at l93. (bar) e E X E M P L E 8.
Preparation of N N'-bi-. nitroben 1 -et léned.amin.e and its salts.
Into a 50 ml flask are introduced: Iid of a reflux condenser and a drying tube, 3.0 gr. (0.02 mole) of p-nitrobenzaldehyde,
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1.5 gr. (0.01 mol) of ethylenediamine d3.for.m.ate and 10 ml of 98-100% formic acid. On heating for 30 hours 385 ml (84%) of evolved carbon dioxide was collected. 10 ml of 6N hydrochloric acid are added and the mixture refluxed for 11/2 hours. After dilution with 10 ml of water and cooling, it separates light brown crystals.
The dihydrochloride is collected on a filter, washed with cold water and
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we dry. 2.5 g are obtained. (62%). One portion, recrystallized from aqueous ethanol (charcoal), produces white crystals which melt at 2900 (bar). By calculating on the formula C16H2oN4OlA12, we. found: G: 47.66; H: 5500; N: 13.89; Cl: 17.54c. Analysis gives C: 47.73; H: 5.02; N: 13.87; Cl: 17.38.
The dinitrate is prepared by adding nitric acid diluted with aqueous hydrochloride. The precipitated white crystals are recrystallized from aqueous ethanol; they melt at 220 as they decompose.
The free base can also be prepared by reacting
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p-nitrobenzyl chloride and ethylenediamine in xylene as described in the previous examples. The various salts can be prepared as already described. The o- and m-nitrobenzyl compounds can be prepared by either process starting with the appropriate aldehyde or halide The same considerations apply to di-nitro compounds.
EXAMPLE 9.
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Preparation of N mono-dro ben 1 eth lenediamne and its salts.
30 g are added dropwise. (0.5 mol) ethylene diamine in 150 ml of 98-100% formic acid in a 500 ml double-tube flask, fitted with a loading tube and a condenser reflux to drying tube, immersed in an ice bath. After complete addition, 122 g are added all at once. (1.0 mole) of p-hydroxybenzaldehyde, the ice bath is replaced by a heater and the reaction mixture is heated to reflux. After 18 hours, the evolution of carbon dioxide fell to 3.4 ml per minute. About 65 ml of formic acid are separated under reduced pressure, and the reddish residue is poured into 400 ml of 6N hydrochloric acid, stirred and refluxed for one hour.
After cooling and filtration to separate a reddish froth, the filtrate is diluted with acetic acid.
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tone, precipitating 25 gr. of ethylenediamine dihydrochloride in the form of white crystals, melting at 310 (bar). The liquors are evaporated to dryness in a water bath, and a black solid residue is obtained which is leached with hot water and filtered (removing the color with superfiltrol). The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure to produce a solid residue.
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light brown which is suspended in alcohol and filtered to obtain white crystals, melting at 208 o A sample recrystallized from aqueous alcohol melts at 214 (bar)
- and identifies as dichlorhydra-
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te of N = mono- (p-hydroxybenzyl) ... "ethylene = diamine
The dipicrate is prepared by adding aqueous lithium picrate to an aqueous solution of the dihydrochloride; it melts at 214. The yellow precipitate is crystallized twice from aqueous ethanol; it melts at 142 (bar).
EXAMPLE 10.
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Preparation of N, N'bis- (1J-'a: minobenz: vl) ... ethvlenediamine and one of its salts.
0.43 gr is introduced into a 50 ml Erlenmeyer flask with 10 ml of methanol. (1.16 millimoles) of N, N'-bis- (p = -nitroben2yl) - ethylenediaminey acetate prepared by reacting one molar equivalent of free base with one mole of acetic acid, and 0.10 gr. of platinum oxide. The flask is attached to a reservoir of hydrogen, rinsed with hydrogen and then stirred at room temperature and atmospheric pressure. The reduction is complete in 70 minutes by absorbing the theoretical amount of hydrogen. The catalyst is filtered off, and the dichlorohydrate is precipitated by adding 0.4 ml of 6N hydrochloric acid to the filtrate. The white crystals are recrystallized from aqueous methanol; they melt beyond 3000.
EXAMPLE 11.
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Preparation of N N 'bi m.étho ben 1 et lènsd..amin.s and its salts.
30 g are added dropwise. (0.5 mol) ethylene diamine in 150 ml 98-100% formic acid in a 500 ml double-ended flask fitted with a feed tube. and a reflux condenser with drying tube, immersed in an ice bath. When the addition is complete,
EMI8.4
136 g (1 mole) of anisaldehyde is added all at once, the ice bath is replaced by a heater, and the reaction mixture is heated to reflux. The evolution of carbon dioxide from the drying tube is measured from time to time by displacement of water. Ten minutes after reaching reflux the flow rate is 175 ml per minute, after 1 hour 21 ml per minute, and after 17 hours 3 ml per minute, and at this time the heating is stopped.
The excess formic acid is separated off under reduced pressure at water bath temperature. The dark viscous residue is taken up in 800 ml of ethanol and 500 ml of 6N hydrochloric acid and the mixture is stirred and refluxed for six hours. The resulting mixture of solvent and crystals is cooled in an ice bath, filtered and the white crystals washed with ethanol. The dried dihydrochloride has a melting point of 278-280.
A part recrystallized from 50% aqueous alcohol melts at
EMI8.5
2 $ 7 o By calculating according to the formula Gl $ H26N2Ü2C12, we find this. 57.90; H: 7.02; N: 7.51; Cl: 19.0. We find in analysis C: 58.41; H: 7.31; N: 7.37; Cl: 19.40
A dipicrate is prepared from an aqueous dihydrochloride solution by adding aqueous lithium picrate. The yellow precipitate is recrystallized first from ethanol and then from acetone.
EMI8.6
aqueous. It melts at 215 o By calculating according to the formula C3oH3oN8OJ.6, we find C: 47.50; H: 3.99; N: 14.77. On analysis D: 47.65 Es 4, 2 '; N: 14.53.
A dinitrate is prepared by adding dilute nitric acid to an aqueous solution of the dihydrochloride. The precipitate is recrystallized from water; it melts at 220 as it decomposes. Calculating from the formula: C18H26N4O8, we find 0: 50.70; H: 6.15; N4 13.14. On analysis, C: 50.97 is found; H: 6.1l; N: 13.44.
<Desc / Clms Page number 9>
EXAMPLE 12.
Preparation of N, N'-bis- (2-thenyl) -ethylenediamine and a salt thereof.
In a 500 ml bottle with three tubes, equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, 42 g are mixed. (0.5 mole) of thiophene, 33 gr. (0.25 mole) of ethylenediamine dihydrochloride and 43 ml of 36% aqueous formaldehyde (0.5 mole). The mixture is stirred and heated to gradually raise the temperature. A vigorous reaction begins at 60. The heating is turned off and an ice bath is applied to the flask. The interior temperature rises to 73 and the reaction mixture solidifies.
200 ml of 50% aqueous alcohol is added and the mixture is stirred and heated for an additional 11/2 hours. After cooling, the reaction product is filtered and washed with water. The white product obtained is amorphous and does not dry well; it cannot be crystallized either.
It is dissolved in 250 ml of hot water, cooled and made alkaline with 40% sodium hydroxide. The free base which separates is not very soluble in ether; it is taken up in benzene, dried over sodium hydroxide and obtained as a colorless viscous oil by removing the benzene in vacuo. The oil is converted into a diacetate by dissolving it in 200 ml of ethyl acetate, and adding 12 ml of glacial acetic acid. The precipitated salt is filtered off, washed with ethyl acetate and dried. It melts at 84 (bar).
In a manner substantially similar to that described in Example 12, it is also possible to react an alkylene diamine such as ethylene diamine and an acid, such as, for example, hydrochloric, sulfuric or acidic acid. formic, to form the di-acid salt of the alkylene diamine, and if 0.25 mole of the di-acid salt is used with half a mole of formaldehyde, half a mole of the following compounds can be reacted with this mixture to form the corresponding symmetrical di-substituted alkylene diamines cyclohexanone, 2,3 and 4-methyl-cyclohexanone, 4-methoxycyclohexanone, cyclopentanone, 2-methyl-thiophene, isoquinoline, 3-methyl-isoquinoline and quinaldine.
EXAMPLE 13.
Preparation of N-benzyl-N'-alpha-ethylbenzyl-ethylenediamine and its salts.
49 gr are mixed. (0.25 mole) of benzylaminoacetal dimethyl and 34 gr. (0.25 mol) of 1-phenylpropylamine in a 500 ml flask fitted with a reflux condenser with drying tube. 75 ml of 98-100% formic acid are added all at once. A vigorous reaction takes place, the mixture becomes dark, heat and carbon dioxide are evolved. When the vigorous initial reaction ceases, the mixture is heated. Ten minutes after reaching reflux, the CO 2 evolution rate is 250 ml per minute, and it decreases to 0.6 ml per minute in two hours. The excess formic acid is removed under reduced pressure, leaving a dark tarry residue to which 150 ml of 6 N hydrochloric acid is added.
After heating under reflux for one hour, the mixture is cooled in an ice bath and made alkaline by the addition of a 50% aqueous solution of sodium hydroxide. The black supernatant layer produced was separated, diluted with 400 ml of ether and filtered to remove tar. The filtrate is dried over sodium hydroxide and treated with hydrochloric acid in methanol. The resulting brown precipitate is recrystallized from aqueous isopropanol in the presence of charcoal, and white crystalline dihydrochloride is formed, melting above 3000.
A part recrystallized from aqueous methanol melts at 306 (bar). Calculating from the formula C18H26N2Cl2, we find - C.- 63.33; H: 7.68; N: 8.21. On analysis, we find C: 61.81; H: 6.96; Ns 8.28.
The dipicrate is prepared by adding aqueous lithium picrate to aqueous dihydrochloride. The yellow crystals are recrystallized
<Desc / Clms Page number 10>
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from aqueous ethanol. By calculating according to the formula C3pH3oN $ 14s we find s Cs49.59; Hg 416; Ng 15.43. On analysis, we find Os 4, '; H: 3.70; N: 15.55.
The dinitrate is prepared by adding dilute nitric acid to aqueous dihydrochloride. The white crystals are recrystallized from aqueous ethanol; they melt at 278 C. By calculating according to the formula
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Gl $ H26406, G 54.80 is found; Hg 6.65; Ng 14520. On analysis: C: 52.85; H: 5.94; Ng 14.920
EXAMPLE 14.
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Preparation of N N'bis met lben 1 eth lenediamine and its salts
6 g are refluxed for one hour. of p-xylylamine, 4.3 gr. of ethylene bromide and 10 cm3 of butanolo On cooling, the solution becomes solid. The solid is separated by filtration, washed with butanol and ether and dried at ordinary temperature. After recrystallization from dilute alcohol it has a melting point of 296 (bar) @
The salt is suspended in water and treated with 40% sodium hydroxide solution.
The oil is extracted with ether, the ether layer is dried over sodium sulfate, filtered and the ether is separated. The residue is taken up in a small amount of ether, and added. glacial acetic acid in sufficient quantity to form the diacetate, the solid is filtered and recrystallized from ethyl acetate. White crystals are obtained which melt at 116 ° C.
Ortho or meta-methylbenzyl compounds can be prepared in a similar fashion starting from o- or m-xylylamine.
EXAMPLE 15.
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Preparation of 1,10-bj, s (% kaàlwdno) -decane and its salts A solution of 39.4 is refluxed for approximately 4 to 5 hours.
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gr. of decamethylene iodide and 21.4 gro of benzylamine in 200 cm of som propanol. By leaving to stand overnight, a white crystalline solid separates which is filtered, washed with ether and dried to produce
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l0abis (benzylamiuo) decane9 diiodbydrate which melts at 238 (bar). More can be obtained by concentration of the mother liquor.
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Five grams of the iadhydrate are suspended in water and treated with 40% sodium hydroxide solution, extracted with ether and the ether evaporated. The almost colorless oil solidifies to a solid. colorless solid body which melts in the vicinity of 40. The solid is taken up in ether and glacial acetic acid is added in an equivalent quantity to form a diacetate. A white crystalline solid separates which is recrystallized from of ethyl acetate o We obtain 'White, shiny flakes, melting at 99 (bar) o If we calculate using the formula
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C2t, I33N202CH3COOHr is found Ns 5.94; analysis gives Ns 5.87.
EXAMPLE 16.
Preparation of 1 mbis benz lamino ro ane and its salts.
We heat in a married bath 45 gr. of benzylamine and 40.4 gro of trimethylene bromide. After a few minutes a vigorous reaction takes place, the liquid becomes very viscous and then quickly solidifies into a crystalline mass. The mixture is made alkaline with sodium hydroxide solution, extracted with ether, the ether layer is extracted with dilute acetic acid. The acidic layer is made alkaline and extracted with ether. The ether layer is dried over magnesium sulfate, filtered through carbon, the ether removed and the residue fractionated.
1,3- bis- (benzylamino) -propane has a melting point of 124 under 0.55 mm, n23 / D 1.55800
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The acetate is prepared by dissolving the base in ethen and adding glacial acetic acid as long as a
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precipitate The solid is filtered off, washed with ether and recrystallized from ethyl acetate. Small white crystalline spangles are formed, which melt at 132. By calculating according to the formula
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GI7N22N2a2CH3COaH, Na 7.49 is found; the analysis gives Nus 7.29.
The hydrobromide is obtained by washing part of the original solid initial reaction product with water and recrystallizing from water and then from alcohol. Small white shiny flakes, dark.
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dant at 2940. Calculating from the formula G17H22N2a2HBr, we find N: 6.73; Br: 38.4; analysis gives N: 7.0; Br: 38.4. The picrate melts at 143 as it decomposes.
EXAMPLE 17.
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Preparation of N, N "-bis.-t (beta-j2hén, 71étbvl) -é-h-vlenediamine and a salt thereof.
48.2 g of beta-phenylethylamine and 18.8 g of ethylene bromide are heated in a water bath. The reaction is vigorous and after standing for some time at room temperature the mass crystallizes. The reaction product is made alkaline, extracted with ether and the ether layer is extracted with dilute acetic acid. The extract is made alkaline acid, extracted with ether; the ether layer is dried over magnesium sulfate, filtered through carbon and the ether separated. The residue is then distilled; all volatile matter evolved up to 210 under 1.5 mm. The residue is taken up in ether and treated with glacial acetic acid.
The solid is filtered off and recrystallized from ethyl acetate to give small white needles which melt at 114.
By operating as described in Examples 5-6 and
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in Examples 16-17, an alkyl dihalide, such as 1,2-dichloroethane, can be reacted with laurylamine, 3-methylcyclohexylamine, m-nitraniline, 2-amino-6- methyl-pyridine, 2-enino-α-methyl-pyridine, 2-amino-5-methyl-pyridine, 2-amino-3-methyl-pyridine,, 2-a.minothiazol or 2-amino-5-methyl-furan to form the symmetrical di-substituted alkylene diamine and its desired salts. After having made it strongly albasic with an alkali such as sodium hydroxide, the reaction mixture can be extracted with ether and the extract from ether distilled to obtain the desired product as a crystalline or solid residue. .
EXAMPLE 18.
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Preparation No. 1 of N, N-bis- (P-hvdrozvbenul) ethy. lenediamine and its salts.
7.2 gr (0.03 mol) of N- (p-hydro-xybenzyl) -ethylenediamine dihydrochloride, 3.7 gr (0.03 mole) of p-hydroxybenzaldehyde and 4 gr (0.06 mole) of sodium formate with 25 ml of 98-100% formic acid and heated under reflux for 20 hours. It emerges from the anhy-
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dridecarbonic. 20 ml of 6N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, heated under reflux for one hour and then evaporated to dryness under reduced pressure. The solid residue is taken up in hot alcohol, filtered to separate sodium chloride, and acetone is added to the hot filtrate to crystallize the product, from N, N'- dihydrochloride.
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bism (; h-e'froxybenzrl) -éthlên.ediam.in.e, melting at 242 (bar). The dipicrate is recrystallized from aqueous alcohol.
It melts at 193.
EXAMPLE 19.
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Preparation No. 2 of N, N * '- Uis- (D - hzd-roxybenzyl) -et ediamine and its salts.
10 g of N., N'-bis .- (p-methoxybenzyl) -ethylenediamine dihydrochloride, 50 ml of 48% hydrobromic acid and 15 ml of glacial acetic acid are heated under reflux for several hours. After cooling,
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the insoluble starting material is filtered off, and the filtrate is evaporated to dryness in a water bath. The solid residue is taken up in hot isopropanol, filtered to remove a quantity of starting material, and the hot filtrate is diluted with hexane to the cloud point. On cooling, it crystallizes from N, N'-bis- dihydrobromide.
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(p-hydroxybenzyl) -ethylenediamine, which melts at 218 (bar).
The dipicrate is recrystallized from aqueous alcohol; it melts at 193 and no lowering of the melting point occurs when mixed with the picrate of the previous preparation.
By following the processes described above, the following compounds can be prepared which fall within the general scope of the invention. These compounds are also considered to be useful in the form of the free base or of the acid addition salts, for their therapeutic action, as intermediates and for use in the isolation of penicillin salts.
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<tb>
Substituted <SEP> mono <SEP> diamines <SEP> Starting <SEP> <SEP> materials
<tb>
<tb> N-undecylethylenediamine <SEP> undecylaldehyde <SEP> and <SEP> diformia-
<tb>
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ethylened1RmTIe N-heptylethylenediamine heptaldehyde and ethylenediamine formate: i l3: rn: 1ne N = (3, 5, 5-trimethylhexYl) - 3, 5, 5mtro.ethylheal.déhyde
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<tb> ethylenediamine <SEP> and <SEP> diformate <SEP> of ethylenediamine
<tb>
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N-2-thenylethylenedimine thiophene, formaldehyde,
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<tb> ethylenediamine dihydrochloride <SEP>
<tb>
EMI12.7
Np- hloroo or p-bro + phenyl N-phenylethylenediamine and ethylenediamine Cl or Br ltvan.7.lyl ethylenediami.ne vanillin., Ethylenediamine difoirniate N-2,4 or other dichlor- or 1V ph.énylethylened3.an .e and dibropphenylethylenedome 01 or Br N-2- or 4-pyridylethyl- 2- or 4-picoline,
f ormq 1 cl ethylenediamine, ethyl nediamine dihydrochloride N-2- or 4-quinolylethylene 2- or 4-quinaldine., fomaldehyde hyde, ethyl dihydrochloride # dia.cu-ce N-4- methoxycyclohexylethylene- 4manéthorcyclohexa, none and di-
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<tb> diamine <SEP> ethylenediamine <SEP> formate
<tb>
EMI12.9
Diamines disubstituted N, N'-Di-n-heptylethylene- Heptaldehyde, ethylenedianine diformate diamine N, N'di undecyl ethylene- Undecylaldehyde, diformate ethylenediamine diam3..e N.9 N - di ryaloq entyl ep thyl% eno - Gyc.opentanone9 diformate ethylenediamine diamine ± be N, N'-di = 4-methoxy cyclohexyl 4-methosy cyclohexanone,, ethylenedimine diformiate detbylenediamine N, N9divanâ.llyle''Ghyléned.amia.e Vanillin éthyx, difxanone - Lenediamine N-cyclohexyl-N '-ethylethylene- Nmeycloheyléthylèneâiau.ne,
diamine acëtaidehyde, Ii2 (ns)
<Desc / Clms Page number 13>
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N-benzyl-N -vanillylethylene- N-benzy3.ézhylened.ae, diamine vanillin, foriqne acid Nnmethyl-N-phenylethylene- Methyl aniline, chloracetal diaìnu followed by formate ammonia-
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<tb> formic acid <SEP>.
<tb>
The following examples illustrate the preparation of penicillin salts from the corresponding substituted alkylene diamines.
EXAMPLE 20.
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Preparation of N-mono-benz: vl-thylenediamine di-penicillium! "224 mg of N-mono-benzylethylene-diamine hydrochloride are dissolved in about 2 cm3 of water. A solution of 712 mg of pere is added thereto. sodium nicillin dissolved in 2 or 3 cm3 of water A clear solution forms, from which an oil precipitates in a few minutes The aqueous layer is decanted and the oil is placed in an exsiccator on pentaoxy - phosphorus. In a short time white crystals appear and all of the oil solidifies. On heating to any temperature between 124 and 191, this substance immediately melts and solidifies into a foamy white mass. , very viscous.
At 191 (bar) the solid melts to a liquid which becomes dark and decomposed without producing the white foamy mass.
EXAMPLE 21.
EMI13.4
Preparation of N-mono-dro benz 1 -et lenediamine di-p-enicillin.
240 mg of N mono- (p-hpdroxybenzyl) -ethylenediamine dihydrochloride are dissolved in approximately 2 cm3 of water. 712 mgr of sodium penicillin dissolved in approximately 2 to 3 cm3 of water are added to this solution. A white granular precipitate immediately forms which is separated by filtration, washed with water and dried over phosphorus pentoxide. The melting point is 131 (bar).
EXAMPLE 22.
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Preparation of N1N'-diben.zyleth: vlènedia: mine-penicillin
It is added dropwise, while stirring, to a solution of 60 gr. of sodium penicillin G in 800 cm3 of distilled water cooled to 0-4 in an ice bath, a solution of 35 g of N, N'-dibenzyl- diacetate
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ethylenediamine in 200 cm3 of distilled water. The thick suspension is suction filtered, washed twice with 100 cc of cold water, suction dried and spread in a thin layer to complete drying.
The product weighs 80 gr.
The air-dried powder has a melting point, extended, - agglomerates at 1000; melts above 1100 to a cloudy liquid which becomes clear at 135. It contains 7.7-9.6% water of crystallization which can be removed by drying in a FISCHER gun. Analysis of the dried sample gives: C: 63.86; H: 6.41; S: 6.74.- By calculating according to the format
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2 C16H1804N2S "C16HZ0NZ9 one obtains: c: 63, $; H: 6.20; S: 7.08. The ash content is negligible. A test shows on a dry basis 1235 units per mg (calculated 1307)
EXAMPLE 23.
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Preparation of N N '> di i eron léth lened.iat.n.e di- enici3line
To a solution of 1.07 g of sodium penicillin in about 2 ml of cold water, a solution of 0.7
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gr of N, N'-dipiperon, yléthlèned.amine acetate in about 2 ml of cold water. The insoluble white solid is filtered, washed with water and dried over phosphorus pentoxide.
<Desc / Clms Page number 14>
EXAMPLE 24.
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Preparation of NtN'-dif'urfur: vléth: vlèneèJjRm: irte di- enicil.lineo
1.07 g of sodium penicillin are dissolved in approximately 2 ml of water cooled in an ice bath. Slowly add to the solution
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Clear, with stirring, 0.5 g of N, K'-d5UrfurylethyleneUm acetate dissolved in about 2 ml of cold water. A white, insoluble crystalline powder is formed, which is filtered, washed with cold water and dried in exsiccator over phosphorus pentoxide.
It is evident that the insoluble organic base penicillin salts formed contain two moles of penicillin per mole of organic base when a di-salt of the substituted diamine is used, and when an excess of the salt of penicillin is present, such as indicate salt analysis
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of N, N'-dibenzyléthvlenediamine the tests carried out on the salts of penx "cillin of N, N'-dibenzyl-N, N'-difurf11! 'Yl and NN * -dipiperonylethylene-diamine and Observation that, if the solution is added from penicillin to the salts of the organic base, an immediate precipitate forms which redissolves when stirred. It is also possible that the salt formed is the mono-salt,
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that is, the combination of an organic base molecule with a penicillin molecule.
This mono-penicillin salt can then be separated if desired. By continuing to add the sodium penicillin solution, a permanent precipitate forms which is the di-salt, i.e. the combination of one mole of organic base with two moles of penicillin. Penicillin salts can also be prepared by adding non-aqueous solutions of free penicillin to non-aqueous solutions of the organic bases using suitable solvents such as ether, acetone, ethyl acetate, l. amyl acetate, etc.
Besides the penicillin salts mentioned above, the following mono- and di-penicillin salts are also considered useful for them. reasons given.
N-octylethylenediamine di-penicillin.
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N, N'-di-n- (iso, sec. Or tert.) Butylethylenediamine d3-pend-cillin.
N ,, N * '- di-phenylethylenediamine di-penicillin. N, K' -di-1 (or 2) naphthylethylenediamine di-penicillin.
N, N '-di-2-pyridylethylenediamine di-penicillino Nbenzhydrylethylenediamine di-penicillino N, N'-d benzhydrylé-hylé, nediamir3.e di-penicillin N-veratrylethylenediamine di-penicillin.
N, N'-di-veratrylethylenediamine di-penicilline N-benzyl-N'-p-methoxybenWlethylenediamine-penicillin N, N'-dibénzyl-1-methyl ethylenediamine di-penicillineo N, N-dicyclohléthylènedj8mrte mono-penicillin.
T ,, Ndia, yl ethylenediamine mono-penicillin.
N-thyl-N-phenylethylenedj arn: .111e mono-penicillin.
The penicillin salts corresponding to the examples are given in the following list, with their melting points
<Desc / Clms Page number 15>
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<tb> <SEP> salt of <SEP> base <SEP> organic <SEP> Form <SEP> of <SEP> salt <SEP> of <SEP> di- <SEP> Point <SEP> of <SEP> fusion
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ "penicillin QC-
EMI15.3
<tb> N, N'-Dibenzyl- <SEP> <SEP> diacetate <SEP> Crystalline <SEP> powder <SEP> approx.
<SEP> 110-135
<tb>
<tb> ethylenediamine <SEP> white
<tb>
EMI15.4
N, N'-dip.lpe- diacetate White powder or ronyl ethylenediamine colorless crystals 112-119 N N'mbis diacetate White crystals 110-117 (p-cblorbenzyl) ethylene-
EMI15.5
<tb> diamine
<tb>
EMI15.6
Diacetate of N, N '-bis- Yellowish prisms 95-100 (2, chlorbenzyl) ethylenediamine Diacetate of N Ne-bis ..- White crystals 95-100 (p ... nitrobenzyl) - ethylenediamine
EMI15.7
<tb> <SEP> N, N'-bis <SEP> dihydrochloride <SEP> White <SEP> crystals <SEP> 140-145
<tb>
<tb> (p-hydroxybenzyl) <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb> ethylenediamine
<tb>
<tb> Diacetate <SEP> of <SEP> N, N'-bis- <SEP> White <SEP> crystals <SEP> 100-103
<tb>
<tb> (p-methoxybenzyl) -
<tb>
EMI15.8
ethylenedianine N, N'-bis- dihydrochloride white 144-8 (p-aminobenzyl)
ethylene- granular
EMI15.9
<tb> diamine
<tb>
<tb> N-Benzyl- <SEP> <SEP> dihydrochloride <SEP> White <SEP> crystals <SEP> 105-8
<tb>
EMI15.10
N '- (c-ethylbenzyl) ethylenediamine Diacetate de'NN-1-bi ,,:> - White crystals 95-102
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<tb> (beta-phenylethyl)
<tb>
EMI15.12
ethylenediaÉàe NN'-bis dihydrochloride- White crystals 78-83 (gamw-phenylpropyl ëthylenediandjae 1,3-bis-diacetate- White crystals 100-102 (benzylmàbo) -propane 1,5-bis diacetate- White glass 120-144 ( benzyla.m.ino) -pentane N, N'-doem diacetate Crystalline powder 83-86
EMI15.13
<tb> furyl <SEP> ethylenediamine <SEP> white
<tb>
EMI15.14
N, iI'-di-2-diacetate White crystals 145-7 thenyl ethylenediamine
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<tb> Diacetate <SEP> of <SEP> N,
N'-di- <SEP> White <SEP> crystals <SEP> 155-6
<tb> cyclohexyl <SEP> ethylenediamine
<tb> Diacetate <SEP> of <SEP> N, N'-bis- <SEP> Colorless solid <SEP> <SEP> 165
<tb>
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(4.methyl 2 pentyl)
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<tb> ethylenediamine
<tb>
<tb> Diacetate <SEP> of <SEP> N, N'-bis- <SEP> Solid <SEP> crystallized <SEP> 75-85
<tb>
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(2-heptyl) ethylene diamine N, N'-bzs (3,5,5 - trimethyl White crystals 90-95 hexyl) ethylenediamine
<Desc / Clms Page number 16>
N, N'-bis- Diacetate White crystals 90-97 (p-methylbenzyl) ethylenediamine 1,10-bis diacetate White solid 106.
(benzylamino) -decane
These salts are insoluble in most common laboratory solvents, but have very appreciable solubility in dimethyl formamide. If the salts are precipitated from this solvent by judiciously adding water, the particle sizes can be adjusted to any desired size. The recrystallization can also be carried out from acetone and formamide.
The solubility properties of the penicillin salts of the present invention are such that many substituted alkylene diamines can be used in any phase of the production process for the separation of penicillin. Because a substantial number of compounds, particularly those with higher molecular weights, are either insoluble or only sparingly soluble in water, it is possible to precipitate from the penicillin extract. stamped. As regards, for example, N, N'-dibenzylethylenediamine, the free base can be used for the precipitation of penicillin from the amyl acetate extraction liquors since the base is soluble in this medium.
Moreover, the diacetate or any other water soluble salt can be used for the aqueous precipitation. The versatility of these compounds is quite obvious.
When the penicillin diamine salts are used therapeutically, they can be used for injections with a spreading agent such as hyaluronidase, with a suspending agent such as carboxymethylcellulose or pectin, or in a. vegetable oil vehicle with beeswax or aluminum monostearate gel, the composition being prepared in substantially the same manner as any other known poorly soluble penicillin salt.
The penicillin diamine salts described vary in their water solubility from difficult solubility to substantial insolubility. Because of this action, their therapeutic effects vary from levels in the blood that can be quickly measured up to delayed blood level measurements. Clinicians will therefore have a wide choice of penicillin products with different potency times. Other variations can be achieved by mixing fast and slow acting compounds, whether this includes combinations of penicillin diamine or combinations of procaine penicillin or other compounds with one or more compounds of the invention. - tion.
Many modifications can obviously be made without departing from the scope of the invention. CLAIMS.
1.- As new compounds, substantially water-insoluble penicillin salts consisting of mono- or disubstituted alkylene diamine penicillin salts.