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Procédé pour la fabrication de sels de pénicilline G de
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valeur thérapgütiquè;
Cette invention a pour but général de nouveaux pro- cédés pour la fabrication de sels de pénicilline G de valeur thérapeuthique. Plus particulièrement, elle a pour but un procédé perfectionné de préparation de sels de métaux alca- lins et alcalinoterreux de pénicilline G sous forme sensible- ment pure et avec de bons rendements à partir de matières premières aisément accessibles.
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Le procédé a pour but un procédé de préparation de sels de métaux alcalins et alcalinoterreux de pénicilline G qui comprend la réaction métathétique, en solution dans un solvant organique, d'un sel d'aminé de pénicilline G et d'un sel métallique choisi parmi les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux.
Lorsque-la. pénicilline G est préparée par des procédés de fer mentation microbiologiques, on l'obtient en solution aqueuse en mélange avec différentes autres pénicillines. Puisque la pénicilline G est supérieure aux autres pénicillines pour le traitement de certaines maladies, il est important de pouvoir préparer des sels de cette pénicilline G sous forme sensiblement pure, exempte des autres pénicillines. Les sels préférés pour l'administration théyapeuthique sont les sels de métaux alcalins et alcalinoterreux, spécialement le sel de sodâum ou de calcium de pénicilline G.
La pénicilline G peut être séparée d'un mélange con- tenant la pénicilline G avec d'autres pénicillines, sous la forme d'un sel d'aminé sensiblement pur. Cependant, des pro- cédés connus auparavant pour l'interconversion de sels de pénicilline comprennent l'acidification d'une solution aqueu- se de ce ssel, l'extraction dans un solvant de la forme acide de la pénicilline G, et le transfert en solution aqueuse par traitement par la base correspondant au camion désiré. Ce procédé et d'autres procédés analogues soumettent la pénicil- line à un traitement fortement acide et basique en solution aqueuse, et dans ces conditions la pénicilline est facilement détruite.
Il a cependant été découvert que des sels de métaux alcalins et alcalinoterreux de pénicilline G peuvent être ai- sément préparés à partir de ces sels d'amine avec un rende- ment pratiquement quantitatif en utilisant seulement des ré- actifs sensiblement neutres. Ceci s'obtient par réaction métathétique du sel d'amine de la pénicilline G et d'un sel
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de métal alcalin ou alcalinoterreux en solution dans un li- quide organique. Puisque les sels métalliques de pénicilli- ne G sont sensiblement insolubles dans les liquides organi- ques, le sel métallique de pénicilline G formé par la réac- tion ci-dessu-s, se précipite d'ordinaire et peut être obte- nu par des moyens usuels. la pénicilline G est stable dans les conditions appliquées pour la réaction .
Auparavant, il a toujours été considéré comme nécessaire 'd'effectuer l'interconversion de sels de pénicilline par des procédés utilisant la réfrigération. Lorsque le procédé actuel est appliqué, il est possible d'effectuer la réaction à une tem- pérature de 250 C ou même plus élevée, sans donner lieu à une décomposition notable de pénicilline G. De plus, -la présente invention effectue la conversion dos sels importants de sodium et d'autres métaux alcalins de pénicilline G sans faire usage de l'opération coûteuse de séchage par congéla- tion.
Les matières premières utilisées dans le procédé com- prennent les sels depénicilline G avec des alkyl amines, par exemple la triméthylamine, triéthylamine, etc.., ou avec des amines hétérocycliques, par exemple la N-méthyl-pipéridine, N-éthyl-pipéridine, N- méthyl-morpholine, N-éthyl-morpholine,-- etc. L'inventeur préfère utiliser les sels d'aminés tertiai- res de pénicillines G parce que ces composés se préparent facilement sous forme pure.
Tout liquide organique polaire sensiblement anhydre et sensiblement neutre, qui ne réagit pas avec la pénicilline G, peut être utilisé comme solvant de la réaction, car des liquides de cette classe ont une action solvante sur les sels d'amines de pénicilline G et les sels de métaux alcalins et alcalinoterreux employés comme réactifs.
On préfère d'or- dinaire employer des solvants chlorés, tels que le chloroforme
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les éthers!, ,ss'- dichlordialkylés, etc, les nitroparaffines telles que le nitrométhane, les dialkylcétones, telles que l'acétone, la methyl ethylcétone, etc, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des alcobls tels que le butanol, le 2- éthyl butanol, etc, des nitriles tels que l'acétonitrile, aussi bien que des mélanges contenant deux ou plusieurs solvants différents.
Un composé de ¯métal alcalin ou alcalino terreux quel- conque peut être utilisé, pourvu que l'anion de ce composé ne réagisse pas avec la pénicilline G, car des composés de cette classe produisent une solution contenant les cathions correspondants lorsqu'ils sont mélangés des liquides or- ganiques polaires. La réaction est conduite le mieux cepen- dant, en utilisant des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux ayant une solubilité dans le liquide organi- que employé, sensiblement plus élevée que la solubilité du sel métallique correspondant de pénicilline G.
Lorsqu'on fait réagir un sel de métal alcalin ou de métal alcalinoter- reux de cette classe avec un sel d'amine de pénicilline G, en utilisant seulement la quantité suffisante de liquide organique pour produire une solution sensiblement saturée du sel réagissant de ce métal., le sel de métal correspondant de pénicilline G formé par .métathèse se précipite nécessai- rement, et la réaction se produit, par suite de l'action de masse, sensiblement jusqu'à être complète.
Les- sels métal- liques utilisés ordinairement comprennent les halogénures de métaux alcalins et alcalinoterreux, tels que l'iondire de sodium, l'iodure de potassium, le chlorure de lithium, le bromure de calcium, etc, des sels de métaux alcalins d'aci- des aliphatiques carboxyliques tels que l'acétate de sodium hydraté, le 2-éthyl-hexoate de sodium, le 2-éthyl-hexoate de potassium etc, des dérivés de métaux alcalins de composés
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à groupes méthylènes actifs tels que l'ester acétoacétique de sodium, et les thiocyanates alcalins.
La réaction s'effectue de façon avantageuse en ajou- tant une solution de l'un des réactifs, en agitant, à une solution contenant l'autre réactif, et dans ces conditions le sel de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux de pé- nicilline G, formé par la réaction, se précipite d'ordinaire et peut être obtenu par des moyens usuels. Il est cependant bien entendu que tout procédé de mise en contact des ions réagissant l'un avec l'autre dans un liquide organique po- laire rentre dans le domaine de cette invention, puisque, dans ces conditions, les cathions du métal alcalin et du métal alcalinoterreux réagissent avec l'anion de pénicilline G pour donner le produit désiré.
Le sel cristallin de métal alcalin et de métal alcalinoterreux de pénicilline G est or- dinairement obtenu par filtration ou centrifugation et lavé complètement au moyen du solvant delà réaction ou d'un autre liquide organique sensiblement anhydre qui soit un solvant pour le sel d'amine formé comme sous-produit par la méta- thèse. Le produit peut alors être séché à la température ordinaire ou au-delà, mais de préférence dans le vide, pour produire sous forme sensiblement pure, le sel de métal al- calin ou de métal alcalinoterreux de pénicilline G. Le pro- duit peut être purifié (davantage si on le désire, par re- cristallisation à partir d'un solvant tel qu'une cétone dialkylique aqueuse.
Les exemples suivants illustrent des procédés d'ap- plication de la présente invention, mais il est bien enten- du que ces exemples sont donnés à titre d'illustration et non de limitation.
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Une solution de 5 grs de sel de N- éthylpipéridine de pénicilline G dans 30 ml de chloroforme est ajoutée à d'i o dure une solution de l, 68 grs/de sodium dans 30 ml d'acétone.
La cristallisation commence immédiatement ; après deux jours, la pénicilline G de sodium cristallisée incolore est filtrée, lavée complètement par de l'acétone et séchée dans levide, elle pèse 3,84 grs; rendement : 96% de la théorie: essai 23 = + 2850 biochimique 1654 u/mg contre le S. aureus; (a) D + 2850 Calcul analytique sur C16H17O4N2SNa: C 53,93; H 4,81; N 7,86; trouvés: C 54.05; H 4,84; N 7,72.
EXEMPLE 2
Une solution de 100 grs du sel de N-éthylpipéridine de pénicilline G dans 600 ml de chloroforme est ajoutée à une solution de 33,2 grs de 2-éthylhexoate de sodium dans 1500 ml d'acétone, en refroidissant pour maintenir la tempé- rature entre environ 25 C et 30 C. Après une heure le sel de sodium cristallisé de pénicilline G est recueilli par filtration, lavé à l'acétone et séché. Il pèse 76,6 grs, rendement 96,3%. de la théorie. La rotation optique est de (a) D + 3020.
Si on le désire, le produit peut être recristallisé à partir d'acétone aqueux.A $ne solution de 70 grs de pé- nicilline G de sodium dans 280 ml d'acétone-eau, préparée par mélange de 88 ml d'acétone à 12 ml d'eau, on ajoute 2030 ml d'acétone sèche. Après une heure, la pénicilline G de sodium cristalline pure qui cristallise est recueillie par filtration, lavée à l'acétone et séchée; poids 66,7 grs ; rendement 95,5% de la théorie; rotation optique (a) 23=+3000.
Calcul analytique pour C16H17O4N2SNa: C 53,93; H 4,81; N 7,86; on trouve C 53,90; H 4,77; N 7,75.
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EXEMPLE 3
Une solution de 5 grs du sel de N-éthylpipéridine de pénicilline G dans 23 ml de chloroforme est ajoutée à une solution de 1 gr. de thiocyanate de sodium dans 23 ml d'acé- tone. Après une ,heure, la pénicilline de sodium cristalli- ne G est recueillie par filtration, filtrée, lavée avec de l'acétone et séchée; poids 3,78 grs ; rendement 95%.
EXEMPLE 4
Une solution de 0,7 gr du sel de triéthylaaine de pé- nicilline G dans 3 ml de chloroforme est ajoutée à une solu- tion de 0,265 grs d'iodure de sodium dans 12 ml d'acétone.
Après une heure, la pénicilline de sodium G est recueillie par filtration, lavée à l'acétone et séchée; poids : 0,56 grs ; rendement 97,8%.
EXEMPLE 5
Une solution contenant environ 1,0 gr de sel de N- éthyl-pipéridine de pénicilline G dissous dans environ 5ml de chloroformées t ajoutée lentement à une solution satu- rée de chlorure de lithium dans l'acétone contenant environ 0,0952 grs de LiCl. En grattant les parois du vase, le sel de lithium de pénicilline G cristallise et est obtenu par filtration, lavé à l'acétone, et séché.
EXEMPLE 6
Une solution contenant environ 1,0 gr du sel de N- éthyl-pipéridine de pénicilline G dissous dans environ 5 ml de chloroforme est ajoutée lentement à une solution saturée de bromure de calcium dans l'acétone,, contenant environ 0,446 gr de CaBr2. Le sel de calcium de pénicilline G pré- cipite et est obtenu par filtration, lavé à l'acétone et séché.
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EXEMPLE 7
Une solution de 1, 1 gr de 2-éthyl hexoate de sodium dans 20 cm3 d'acétone est ajoutée à une solution de Igr. du
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sel de lî-êthylpipéridine de pénicilline G dans 5cm de chloroforme et le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée de 1 heure. La pénicilline de sodium cristalline qui se précipite est, obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que le produit est constitué de pénicilline G de sodium d'une pureté de 94-96%.
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Environ 1, 1 grs de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 de méthyl-éthyl-cétone, et la solution est ajoutée à une solution de 1 gr du sel de N-éthylpipéri- dine de pénicilline G dans 5 cm3 de chloroforme, et le mé- lange est remué de temps en temps pendant une durée de une heure. La pénicilline G de sodium cristalline qui précipite est obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que le produit est constitué de pénicilline G de sodium d'une pureté d'environ 95%.
EXEMPLE 9
1,1 gr. de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est ajoutée aune so- lution de 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 5 cm 3 de chloroforme, et le mélange est remué de temps en temps pendant une durée d'une ;heure . La pénicilline G de sodium qui précipite est obtenue par filtration et séchée et est trouvée consister en pénicilline G de sodium d'une pureté d'environ 94-96%.
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1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm 3 de 2-éthyl butanol, la solution est ajoutée à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G et le mélange est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure . La pénicilline de sodium G cristalline qui se précipite est obtenue par filtration et séchée. L'analysle indique que le sel de sodium ainsi prc duit consiste en pénicilline de sodium G d'une pureté de 94-96%.
EXEMPLE 11
Une solution de 1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium dans 20 cm3 de butanol est ajoutée à une solution de 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 5cm3 de chloroforme, et le mélange est remué de temps en temps pen- durée d'une dant une/heure. La pénicilline de sodium G cristallisée qui se précipite est obtenue par filtration et séchée et trouvée par analyse consister en pénicilline G de sodium d'une pu- reté de 94-96%.
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1, 1 gr. de 2-éthyl hexoate de sodium sont dissous dans 20 cm d'éther ss, ss '-dichlordiétyque, la solution est ajoutée à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pi- péridine de pénicilline G dans 5 cm3 de chloroforme, et le mélange est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. La pénicilline de sodium G cristalline est obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que le produit consiste en pénicilline G de sodium d'une pureté de 94-96%.
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EXEMPLE 13
Une solution de 1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium dans 20 cm3 d'acétonitrile est ajoutée à une solution de 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 5 cm 3 de chloroforme,et le mélange résultant est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. La pénicilline de so- dium G cristalline qui se précipite est obtenue par-filtra- tion et séchée, et est trouvée par analyse consister en péni- cilline G- de sodium d'une pureté de 94-96%.
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1,1 gr. de 2-éthylhexoate de .sodium sont ajoutés à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pé- nicilline G dissous dans 5 cm3 de chloroforme, et le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. Pendant ce temps, le 2-éthyl hexoate de sodium passe en solution et la pénicilline G de sodium cristallise. Ce produit cristallisé est obtenu par filtration et séché et est trouvé par analyse consister en pénicilline G de sodium pure d'une pureté de 94-96%.
EXEMPLE 15
Une solution de 1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium dans 20 cm3 d'acétone est ajoutée à une solution conteanUt 1 gr de solde N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 25 cm3 de nitrométhane, et le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. a pénicilline G de so- dium cristalline qui se précipite est obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que le produit consiste en pénicilline de sodium G d'une pureté d'environ 80-85%. Ce produit est purifié, si on le désire, par cristallisation à partir d'acétone aqueuse.
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EXEMPLE 16
1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 de méthyl-éthyl-cétone, la solution est ajoutée à une solution de 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pé- nicilline G dans 25 cm3 de nitrométhane, et le mélange ob- tenu est remué de temps en temps pendant une durée de une heure. a pénicilline G cristalline qui se précipite est obtenue par filtration et séchée. L'analyse indique que ce produit consiste en pénicilline G de sodium d'une pureté de 80-85% qui peut être purifiée davantage, si on le désire, par recristallisation à partir de méthyl-éthyl-cétone aqueuse.
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1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 de 2-éthyl-butanol, la solution est ajoutée à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dissous dans 25 cm3 de nitrométhane, et le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée de une heure. La pénicilline G de sodium cristalline qui se précipite est obtenue par filtration et séchée. Le sel de sodium ainsi produit est trouvé par l'analyse consister en pénicilline G de sodium d'une pureté d'environ 85%.
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1, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est ajoutée à une solution contenant 1 'gr de sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dissous dans 25 cm3 de nitrométhane. Le mélange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure, et la pénicilline G de sodium cristalline est obtenue par filtration et séchée. L'analyse montre que ce produit consiste en pénicilline G de sodium d'une pureté d'en viron 80-85%.
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Une solution de 1, 1 gr de 2-éthyl-hexoate de sodium dans 20 cm3 d'éther ss, ss, -dichlordiéthylique est ajoutée à une solution contenant 1-gr du sel de N-éthyl-pipérisline de pénicilline G dissous dans 25 cm3 de nitrométhane, et le mé- lange obtenu est remué de temps en temps pendant une durée d'une heure. Le produit cristallisé qui se précipite est obtenu par filtration et séché. L'analyse montre que cette substance consiste en pénicilline G de sodium d'une pureté d'environ 80-85%.
EXEMPLE 20 l, 1 gr de 2-éthylhexoate de sodium sont dissous dans 20 cm3 d'acétonitrile et la solution est ajoutée à une solution contenant 1 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de péni- cilline G dans 25 cm3 de nitrométhane. La solution obtenue est remuée de temps en temps pendant une durée de une heure.
Le produit cristallisé qui se précipite est obtenu par fil- tration et séché et est trouvé par analyse consister en pé- nicilline G de sodium d'une pureté de 80-85%. Ce produit peut être purifié davantage, si on le désire, par recristal- lisation à partir d'un solvant tel que l'acétone aqueux.
EXEMPLE 21
2,55 grs d'acétate de sodium anhydre sont dissous dans 1,7 gr d'eau pour former de l'hydrate d'acétate de so- dium et ce produit est dissous dans 210 cm 3 de butanol par chauffage à 60-70 C. On, y ajoute une suspension de 1. 40 gr du sel de N-éthyl-pipéridine de pénicilline G dans 100 cm3 de butanol et le tout est remué pendant une durée de une heure. La pénicilline G de sodium cristalline, ainsi pro- duite est obtenue par filtration et séchée.
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EXEMPLE 22
1 gr du sel de N-éthyl-morpholine de pénicilline G est dissous dans 10 cm3 de n-butanol, la solution est chauff. fée à environ 50 C et on y ajoute 2cm 3 d'une solution étha- nolique contenant 0,3 gr d'ester acétoacétique de sodium.
La cristallisation de la pénicilline G de sodium a lieu immédiatement et le produit cristallisé est filtré et séché pour produire environ 0,65 gr de pénicilline G de sodium sensiblement pure.
EXEMPLE 23
2,55 grs d'acétate de sodium anhydre sont dissous dans 1,7 grs d'eau pour former l'hydrate et ce produit est dissous dans 210 cm de butanol par chauffage à 60-70 C.
On ajoute une suspension de 14,0 grs de sel de cyclohexyla- mine de pénicilline (principalement G) dans 100cm de buta- nol et le tout est remué pendant la durée d'une ;heure.
La pénicilline de sodium ceistaliine ainsi produite est obtenue par filtration et séchée.
REVENDICATIONS.
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1.- Procédé de préparation de sels de métaux alcalins et alcalinoterreux de pénicilline G,caractérisé en ce qu'il comprend la réaction métathétique, en solution dans un sol- vant organique, d'un sel d'aminé de pénicilline G et d'un sel métallique choisi parmi des sels de métaux alcalins ou de métaux
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des sels/aicalïno-ter:eux.
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Process for the manufacture of penicillin G salts from
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therapeutic value;
The general object of this invention is to provide new methods for the manufacture of salts of penicillin G of therapeutic value. More particularly, it relates to an improved process for the preparation of alkali and alkaline earth metal salts of penicillin G in substantially pure form and in good yields from easily accessible raw materials.
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The object of the process is a process for the preparation of alkali and alkaline earth metal salts of penicillin G which comprises the metathetic reaction, in solution in an organic solvent, of an amine salt of penicillin G and of a metal salt selected from salts of alkali metals or alkaline earth metals.
When it. penicillin G is prepared by microbiological fermentation processes, it is obtained in aqueous solution mixed with various other penicillins. Since penicillin G is superior to other penicillins for the treatment of certain diseases, it is important to be able to prepare salts of this penicillin G in substantially pure form, free from other penicillins. The preferred salts for theapeuthic administration are the alkali and alkaline earth metal salts, especially the soda or calcium salt of penicillin G.
Penicillin G can be separated from a mixture containing penicillin G with other penicillins as a substantially pure amine salt. However, previously known methods for the interconversion of penicillin salts include acidifying an aqueous solution of this salt, extracting the acid form of penicillin G in a solvent, and transferring to it. aqueous solution by treatment with the base corresponding to the desired truck. This and other analogous methods subject penicillin to a strongly acidic and basic treatment in aqueous solution, and under these conditions penicillin is easily destroyed.
It has, however, been found that alkali and alkaline earth metal salts of penicillin G can be readily prepared from these amine salts in substantially quantitative yield using only substantially neutral reagents. This is achieved by metathetic reaction of the amine salt of penicillin G and a salt
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of alkali or alkaline earth metal in solution in an organic liquid. Since the metal salts of penicillin G are substantially insoluble in organic liquids, the metal salt of penicillin G formed by the above reaction usually precipitates and can be obtained by usual means. penicillin G is stable under the conditions applied for the reaction.
Heretofore, it has always been considered necessary to effect the interconversion of penicillin salts by methods using refrigeration. When the present process is applied, it is possible to carry out the reaction at a temperature of 250 ° C. or even higher, without giving rise to a noticeable decomposition of penicillin G. In addition, the present invention carries out the conversion back. important sodium and other alkali metal salts of penicillin G without making use of the expensive freeze-drying operation.
The raw materials used in the process include the salts of penicillin G with alkyl amines, for example trimethylamine, triethylamine, etc., or with heterocyclic amines, for example N-methyl-piperidine, N-ethyl-piperidine. , N-methyl-morpholine, N-ethyl-morpholine, - etc. The inventor prefers to use the tertiary amine salts of penicillins G because these compounds are easily prepared in pure form.
Any substantially anhydrous and substantially neutral polar organic liquid which does not react with penicillin G can be used as a reaction solvent, since liquids of this class have a solvent action on the amine salts of penicillin G and the salts. of alkali and alkaline earth metals used as reagents.
It is usually preferred to employ chlorinated solvents, such as chloroform.
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ethers !,, ss'- dichlordialkylated, etc., nitroparaffins such as nitromethane, dialkyl ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone, etc., esters such as ethyl acetate, alcohols such as butanol, 2-ethyl butanol, etc., nitriles such as acetonitrile, as well as mixtures containing two or more different solvents.
Any alkali metal or alkaline earth compound can be used, provided that the anion of this compound does not react with penicillin G, since compounds of this class produce a solution containing the corresponding cathions when mixed. polar organic liquids. The reaction is best carried out, however, using alkali metal or alkaline earth metal salts having a solubility in the organic liquid employed, significantly higher than the solubility of the corresponding metal salt of penicillin G.
When reacting an alkali metal or alkaline metal salt of this class with an amine salt of penicillin G, using only sufficient organic liquid to produce a substantially saturated solution of the reacting salt of that metal ., the corresponding metal salt of penicillin G formed by metathesis necessarily precipitates, and the reaction proceeds, as a result of the mass action, to substantially complete.
Commonly used metal salts include alkali and alkaline earth metal halides, such as sodium ion, potassium iodide, lithium chloride, calcium bromide, etc., alkali metal salts of. Aliphatic carboxylic acids such as sodium acetate hydrate, sodium 2-ethyl-hexoate, potassium 2-ethyl-hexoate etc, alkali metal derivatives of compounds
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with active methylene groups such as sodium acetoacetic ester, and alkali thiocyanates.
The reaction is advantageously carried out by adding a solution of one of the reactants, with stirring, to a solution containing the other reactant, and under these conditions the alkali metal or alkaline earth metal salt of penicillin. G, formed by the reaction, usually precipitates and can be obtained by usual means. It is, however, understood that any method of bringing ions reacting with each other into contact in a polar organic liquid falls within the scope of this invention, since, under these conditions, the cathions of the alkali metal and of the alkaline earth metal react with the penicillin G anion to give the desired product.
The crystalline alkali metal and alkaline earth metal salt of penicillin G is usually obtained by filtration or centrifugation and washed thoroughly with the reaction solvent or other substantially anhydrous organic liquid which is a solvent for the amine salt. formed as a by-product by the metathesis. The product can then be dried at room temperature or above, but preferably in a vacuum, to produce in substantially pure form the alkali metal or alkaline earth metal salt of penicillin G. The product can be. purified (further if desired, by recrystallization from a solvent such as an aqueous dialkyl ketone.
The following examples illustrate methods of applying the present invention, but it is understood that these examples are given by way of illustration and not of limitation.
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A solution of 5 grams of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 30 ml of chloroform is added to a hard solution of 1.68 grams / of sodium in 30 ml of acetone.
Crystallization begins immediately; after two days, the colorless crystallized sodium penicillin G is filtered, washed completely with acetone and dried in levide, it weighs 3.84 grs; yield: 96% of theory: test 23 = + 2850 biochemical 1654 u / mg against S. aureus; (a) D + 2850 Analytical calculation on C16H17O4N2SNa: C 53.93; H 4.81; N 7.86; found: C 54.05; H 4.84; N 7.72.
EXAMPLE 2
A solution of 100 grams of the N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 600 ml of chloroform is added to a solution of 33.2 grams of sodium 2-ethylhexoate in 1500 ml of acetone, while cooling to maintain the temperature. between about 25 C and 30 C. After one hour, the crystallized sodium salt of penicillin G is collected by filtration, washed with acetone and dried. It weighs 76.6 grs, yield 96.3%. of theory. The optical rotation is (a) D + 3020.
If desired, the product can be recrystallized from aqueous acetone. A solution of 70 grams of sodium penicillin G in 280 ml of acetone-water, prepared by mixing 88 ml of acetone with 12 ml of water, 2030 ml of dry acetone are added. After one hour, the pure crystalline sodium penicillin G which crystallizes is collected by filtration, washed with acetone and dried; weight 66.7 grs; yield 95.5% of theory; optical rotation (a) 23 = + 3000.
Analytical calculation for C16H17O4N2SNa: C 53.93; H 4.81; N 7.86; we find C 53.90; H 4.77; N 7.75.
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EXAMPLE 3
A solution of 5 g of the N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 23 ml of chloroform is added to a solution of 1 g. of sodium thiocyanate in 23 ml of acetone. After one hour, the crystalline sodium penicillin G is collected by filtration, filtered, washed with acetone and dried; weight 3.78 grs; 95% yield.
EXAMPLE 4
A solution of 0.7 g of the triethylaine salt of penicillin G in 3 ml of chloroform is added to a solution of 0.265 g of sodium iodide in 12 ml of acetone.
After one hour, the sodium penicillin G is collected by filtration, washed with acetone and dried; weight: 0.56 grs; yield 97.8%.
EXAMPLE 5
A solution containing approximately 1.0 g of N-ethyl-piperidine salt of penicillin G dissolved in approximately 5 ml of chloroforms t added slowly to a saturated solution of lithium chloride in acetone containing approximately 0.0952 g of LiCl . By scraping the walls of the vase, the lithium salt of penicillin G crystallizes and is obtained by filtration, washed with acetone, and dried.
EXAMPLE 6
A solution containing about 1.0 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G dissolved in about 5 ml of chloroform is slowly added to a saturated solution of calcium bromide in acetone containing about 0.446 g of CaBr2. The calcium salt of penicillin G precipitates and is obtained by filtration, washed with acetone and dried.
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EXAMPLE 7
A solution of 1.1 g of sodium 2-ethyl hexoate in 20 cm3 of acetone is added to a solution of Igr. of
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1-ethylpiperidine salt of penicillin G in 5 cm of chloroform and the mixture obtained is stirred from time to time for a period of 1 hour. The crystalline sodium penicillin which precipitates is, obtained by filtration and dried. Analysis indicates that the product consists of sodium penicillin G 94-96% purity.
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E X E M PJ. E 8
About 1.1 grams of sodium 2-ethylhexoate are dissolved in 20 cm3 of methyl-ethyl-ketone, and the solution is added to a solution of 1 gram of the N-ethyl piperidine salt of penicillin G in 5 cm3 of chloroform. , and the mixture is stirred from time to time for a period of one hour. The crystalline sodium penicillin G which precipitates is obtained by filtration and dried. Analysis indicates that the product consists of sodium penicillin G of approximately 95% purity.
EXAMPLE 9
1.1 gr. of sodium 2-ethylhexoate are dissolved in 20 cm3 of ethyl acetate, the solution is added to a solution of 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G in 5 cm 3 of chloroform, and the mixture is stirred from time to time for a period of one hour. The sodium penicillin G which precipitates is obtained by filtration and dried and is found to consist of sodium penicillin G of about 94-96% purity.
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E X E M P L E 10
1.1 g of sodium 2-ethylhexoate are dissolved in 20 cm 3 of 2-ethyl butanol, the solution is added to a solution containing 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G and the mixture is stirred from time to time in time for a period of one hour. The crystalline sodium penicillin G which precipitates is obtained by filtration and dried. Analysis indicates that the sodium salt thus prepared consists of sodium penicillin G of 94-96% purity.
EXAMPLE 11
A solution of 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate in 20 cm3 of butanol is added to a solution of 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G in 5 cm3 of chloroform, and the mixture is stirred from time to time. time lasting from one to one hour. The crystallized sodium penicillin G which precipitates is obtained by filtration and dried and found by analysis to consist of sodium penicillin G 94-96% purity.
E X E M P L E 12
1, 1 gr. of sodium 2-ethyl hexoate are dissolved in 20 cm of ss, ss' -dichlordietyl ether, the solution is added to a solution containing 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G in 5 cm3 of chloroform , and the mixture is stirred from time to time for a period of one hour. Crystalline sodium penicillin G is obtained by filtration and dried. Analysis indicates that the product is sodium penicillin G 94-96% purity.
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EXAMPLE 13
A solution of 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate in 20 cm3 of acetonitrile is added to a solution of 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G in 5 cm 3 of chloroform, and the resulting mixture is stirred occasionally for a period of one hour. The crystalline sodium penicillin G which precipitates is obtained by filtration and dried, and is found by analysis to consist of sodium penicillin G of 94-96% purity.
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1.1 gr. of sodium 2-ethylhexoate are added to a solution containing 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G dissolved in 5 cm3 of chloroform, and the resulting mixture is stirred from time to time for a period of time. one o'clock. During this time, sodium 2-ethyl hexoate goes into solution and sodium penicillin G crystallizes. This crystallized product is obtained by filtration and dried and is found by analysis to consist of pure sodium penicillin G with a purity of 94-96%.
EXAMPLE 15
A solution of 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate in 20 cm3 of acetone is added to a solution containing 1 g of N-ethyl-piperidine balance of penicillin G in 25 cm3 of nitromethane, and the mixture obtained is stirred with occasionally for a period of one hour. The precipitated crystalline sodium penicillin G is obtained by filtration and dried. Analysis indicates that the product consists of sodium penicillin G with a purity of about 80-85%. This product is purified, if desired, by crystallization from aqueous acetone.
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EXAMPLE 16
1.1 g of sodium 2-ethylhexoate are dissolved in 20 cm3 of methyl-ethyl-ketone, the solution is added to a solution of 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G in 25 cm3 of nitromethane , and the resulting mixture is stirred from time to time for a period of one hour. The crystalline penicillin G which precipitates is obtained by filtration and dried. Analysis indicates that this product consists of sodium penicillin G 80-85% purity which can be further purified, if desired, by recrystallization from aqueous methyl ethyl ketone.
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1.1 g of sodium 2-ethylhexoate are dissolved in 20 cm3 of 2-ethyl-butanol, the solution is added to a solution containing 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G dissolved in 25 cm3 of nitromethane, and the resulting mixture is stirred from time to time for a period of one hour. The crystalline sodium penicillin G which precipitates is obtained by filtration and dried. The sodium salt thus produced is found by analysis to consist of sodium penicillin G of about 85% purity.
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1.1 g of sodium 2-ethylhexoate are dissolved in 20 cm3 of ethyl acetate and the solution is added to a solution containing 1 g of N-ethyl-piperidine salt of penicillin G dissolved in 25 cm3 of nitromethane . The resulting mixture is stirred from time to time for a period of one hour, and the crystalline sodium penicillin G is obtained by filtration and dried. Analysis shows that this product consists of sodium penicillin G with a purity of about 80-85%.
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A solution of 1.1 g of sodium 2-ethyl-hexoate in 20 cm3 of ss, ss, -dichlordiethyl ether is added to a solution containing 1-g of the N-ethyl-piperisline salt of penicillin G dissolved in 25 cm3 of nitromethane, and the resulting mixture is stirred from time to time for a period of one hour. The crystalline product which precipitates is obtained by filtration and dried. Analysis shows that this substance consists of sodium penicillin G with a purity of about 80-85%.
EXAMPLE 20 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate are dissolved in 20 cm3 of acetonitrile and the solution is added to a solution containing 1 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G in 25 cm3 of nitromethane. The solution obtained is stirred from time to time for a period of one hour.
The crystalline product which precipitates is obtained by filtration and dried and is found by analysis to consist of sodium penicillin G of 80-85% purity. This product can be further purified, if desired, by recrystallization from a solvent such as aqueous acetone.
EXAMPLE 21
2.55 g of anhydrous sodium acetate are dissolved in 1.7 g of water to form sodium acetate hydrate and this product is dissolved in 210 cm 3 of butanol by heating at 60-70 C. A suspension of 1. 40 g of the N-ethyl-piperidine salt of penicillin G in 100 cm 3 of butanol is added thereto and the whole is stirred for a period of one hour. The crystalline sodium penicillin G thus produced is obtained by filtration and dried.
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EXAMPLE 22
1 g of the N-ethyl-morpholine salt of penicillin G is dissolved in 10 cm3 of n-butanol, the solution is heated. fairy at about 50 ° C. and 2 cm 3 of an ethanol solution containing 0.3 g of sodium acetoacetic ester are added thereto.
Crystallization of the sodium penicillin G takes place immediately and the crystallized product is filtered and dried to produce approximately 0.65 g of substantially pure sodium penicillin G.
EXAMPLE 23
2.55 g of anhydrous sodium acetate are dissolved in 1.7 g of water to form the hydrate and this product is dissolved in 210 cm of butanol by heating at 60-70 C.
A suspension of 14.0 g of cyclohexylamine salt of penicillin (mainly G) in 100 cm of butanol is added and the whole is stirred for a period of one hour.
The sodium ceistaliine penicillin thus produced is obtained by filtration and dried.
CLAIMS.
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1.- Process for the preparation of alkali and alkaline earth metal salts of penicillin G, characterized in that it comprises the metathetic reaction, in solution in an organic solvent, of an amine salt of penicillin G and of a metal salt chosen from alkali metal or metal salts
EMI13.2
salts / aicalïno-ter: them.